ES2465673T3 - Derivados de pirimidina - Google Patents

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ES2465673T3 ES08745881.6T ES08745881T ES2465673T3 ES 2465673 T3 ES2465673 T3 ES 2465673T3 ES 08745881 T ES08745881 T ES 08745881T ES 2465673 T3 ES2465673 T3 ES 2465673T3
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Abstract

Un compuesto de la siguiente fórmula: **fÓRMULA** en la que: X es O u NH; Y es H; Z es CR', R' es H, halo o alquilo; V, U y T representan juntos cada uno de R1, R3, R4 y R6 es independientemente H, halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquitio, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo o aminosulfonilo; R2 es H, halo, nitro, amino, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquitio, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo, aminosulfonilo; R5 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R7 es alquilo, donde alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y alcoxi se sustituyen opcionalmente por al menos un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, amino, ciano, nitro, mercapto, alcoxicarbonilo, amido, carboxi, alcanosulfonilo, alquilcarbonilo, carbamido, carbamilo, carboxilo, tioureido, tiocianato, sulfonamido, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden además sustituirse; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Derivados de pirimidina
Antecedentes
La angiogénesis es un proceso fisiológico de crecimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes. Tiene lugar en un sujeto sano para curar heridas, esto es, restablecer el flujo sanguíneo en tejidos después de lesión o agresión.
El crecimiento de excesivos vasos sanguíneos puede estar provocado por ciertas condiciones patológicas tales como cáncer, degeneración macular asociada a la edad, artritis reumatoide y psoriasis. Como resultado, los nuevos vasos sanguíneos alimentan tejidos dañados y destruyen tejidos normales. En cáncer, los nuevos vasos sanguíneos también permiten que las células se escapen a la circulación y se alojen en otros órganos.
El factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV), una glicoproteína homodimérica, y sus receptores, por ejemplo, el receptor con dominio inserto-cinasa (RDC), constituyen una secuencia angiogénica importante. Estudios han demostrado que la inhibición de RDC dio como resultado apoptosis de célula endotelial y, de este modo, la supresión de angiogénesis. Véase Rubin M. Tuder, Chest, 2000; 117; 281. Los inhibidores de RDC son por lo tanto candidatos potenciales para tratar enfermedades relacionadas con angiogénesis.
Resumen
Esta invención se basa en el descubrimiento de que un número de compuestos de pirimidina inhiben la actividad de RDC.
Un aspecto de esta invención presenta compuestos de pirimidina de la siguiente fórmula (I):
en la que cada uno de X es O u NH; Y es H; Z es CR’, donde R’ es H, halo o alquilo; V, U y T representan
juntos ; cada uno de R1, R3, R4 y R6 es independientemente H, halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquitio, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo o aminosulfonilo; R2 es H, halo, nitro, amino, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquitio, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo, aminosulfonilo; R5 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R7 es alquilo.
En referencia a la fórmula (I), un subconjunto de compuestos presenta que R1, R2, R3 y R4 es H y R5 es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquiltio, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo o aminosulfonilo. Otro subconjunto presenta que X es O o NH; Y es
NH; V, U y T representan juntos
en el que R6 puede ser H y R7 puede ser metilo; o Z es CR’, en el que
R’ es H, halo o alquilo.
El término “alquilo” aquí se refiere a un hidrocarburo recto o ramificado, que contiene 1-10 carbonos, ejemplos de grupos alquilo incluyen, aunque no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y tbutilo. El término “alcoxi” se refiere a un –O-alquilo.
El término “arilo” se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 carbonos, bicíclico de 10 carbonos, tricíclico de 14 carbonos donde cada anillo puede tener de 1 a 4 sustituyentes. Ejemplos de grupos de arilo incluyen, aunque no se limitan a, fenilo, naftilo, y antracenilo;
El término “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos (tales como O, N o S). Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, furilo, imidaolilo, bencimidazolilo, pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, indolilo y tiazolilo. El término “heteroalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo heteroarilo.
El término “heterocicloalquilo” se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico de 5-8 miembros, biciclo de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos (tales como O, N o S). Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, aunque no se limitan a, piperacinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo y tetrahidrofuranilo. El heterocicloalquilo puede ser un anillo de sacárido, por ejemplo, glucosilo.
Alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y alcoxi aquí mencionados incluyendo porciones sustituidas y no sustituidas. Las sustituciones se seleccionan de halo, hidroxilo, amino, ciano, nitro, mecapto, alcoxicarbonilo, amido, carboxi, alquenosulfonilo, alquilcarbonilo, carbamido, carbamilo, carboxilo, tiouredio, tiocianato, sulfonamido, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden además sustituirse.
Los compuestos de pirimidina descritos anteriormente incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables, hidrato y profármaco, si es aplicable.
Otro aspecto de esta invención presenta un compuesto de la fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con angiogénesis (por ejemplo, cáncer o degeneración macular asociada a la edad). El método incluye la administración a un sujeto que tiene tal trastorno una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de pirimidina anteriormente descritos.
También aquí se describe un método para inhibir la actividad de receptor con dominio inserto-cinasa al contactar el receptor con una cantidad efectiva de un compuesto de pirimidina de la fórmula (II):
en la que R1 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; cada uno de R2 y R3 es independientemente H, halógeno, nitro, amino, CN, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilcarbonilo, carboxi o alcoxicarbonilo; cada uno de X e Y es independientemente O, S o NR4, donde R4 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloaqluilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo; y Ar es arilo o heteroarilo.
En referencia a la fórmula (II), un subconjunto de los compuestos presentan que Ar es indiolilo, indazolilo, benzoimidazolilo o benzoxazolilo; X es O o NH e Y es NH; o R1 es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alqulo, alquenilo, alquinilo, rilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquitio, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo o aminosulfonilo.
Los compuestos ejemplares 1-317 se muestran en la sección de Descripción Detallada más abajo. Los compuestos 18, 26, 27, 41, 45-47, 51, 60, 64, 74-76, 85, 88, 96, 98-100, 103, 110, 113, 114, 120, 123, 125-129, 131, 140-142, 147, 149, 151, 153, 155, 159-161, 171, 174, 176-178, 180, 182, 184, 204, 206, 207, 209, 210, 213, 215, 217, 222, 231-233, 235, 237, 238-240, 246-250, 254, 256, 259, 261, 262, 268, 270, 273-275, 277, 279, 281, 300, 306-308 y 310-317 se proporcionan como ejemplos comparativos.
También aquí se desvela un método para inhibir angiogénesis, o tratar degeneración macular asociada a la edad, administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de pirimidina de la fórmula
(II) como se ha descrito anteriormente.
También dentro del alcance de esta invención está (1) una composición que contiene uno o más de los compuestos de pirimidina de la fórmula (I) descritos anteriormente y un transportador farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con angiogénesis (por ejemplo, tal como cáncer o
Los detalles de una o más de las realizaciones de la invención se exponen en la descripción más abajo. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones.
Descripción Detallada
Los compuestos descritos anteriormente pueden sintetizarse a partir de materiales iniciales disponibles en el mercado mediante métodos bien conocidos en la técnica. Como ejemplo, se pueden sustituir los grupos que abandonan (por ejemplo, cloro. P-TsO, MeS o MeSO2) en las posiciones activas N2,N4 de un compuesto de pirimidina adecuado con grupos nucleofílicos tales como amino o hidroxil por medio de, por ejemplo, reacción de acoplamiento de Buchwald-Hartwig. La sustitución puede hacerse en primer lugar en la posición N2 o la posición N4.
Los compuestos así obtenidos pueden además modificarse en sus posiciones periféricas para proporcionar los compuestos deseado.
Las transformaciones con química sintética útiles en la síntesis de compuestos deseables de pirimidina se describen, por ejemplo, en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups en Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley y Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1995) y posteriores ediciones de los mismos.
Antes de su uso, los compuestos pueden purificarse mediante cromatografía de columna, cromatografía líquida de alta eficacia, cristalización u otros métodos adecuados.
Los compuestos de pirimidina descritos anteriormente, cuando contactan con RDC, inhiben la actividad del receptor. Una cantidad efectiva de uno o más de estos compuestos puede por lo tanto usarse para inhibir angiogénesis y tratar un sujeto que tiene un trastorno relacionado con angiogénesis.
La expresión “una cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a una cantidad de un compuesto de pirimidina que es necesaria para conferir el efecto planeado en el sujeto. Las cantidades efectivas pueden variar, como lo reconocen aquellos expertos en la técnica, dependiendo de la ruta de administración, uso de excipiente y la posibilidad de un co-uso con otros agentes. El término “tratamiento” se refiere a la administración de uno o más compuestos de pirimidina anteriormente descritos a un sujeto que tiene un trastorno relacionado con angiogénesis, o que tiene un síntoma del trastorno o tiene una predisposición hacia el trastorno, con el fin de curar, sanar, aliviar, calmar, alterar, remediar, recuperar, mejorar o afectar al trastorno, los síntomas del trastorno, o la predisposición hacia el trastorno.
Para practicar este método, una composición que tiene uno o más de los compuestos de pirimidina de esta invención puede administrarse oralmente, parenteralmente, mediante espray para inhalación, o mediante un depósito implantado. El término “parenteral” como aquí se usa incluye inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraternal, intratecal, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión.
Una composición oral puede ser cualquier forma de dosis oralmente aceptable que incluye, aunque no se limita a, comprimidos, cápsulas, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones. Los transportadores para comprimidos comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, se añaden típicamente a los comprimidos. Para administración oral en forma de una cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones orales o emulsiones se administran oralmente, el ingrediente activo puede suspenderse o disolverse en una fase aceitosa combinado con agentes emulsionantes o suspensores. Si se desea, pueden añadirse ciertos agentes endulzantes, aromatizantes o colorantes.
Puede formularse una composición inyectable estéril (por ejemplo, suspensión acuosa o oleaginosa) de acuerdo con técnica conocidas en la técnica usando agentes adecuados dispersantes o humectante (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes suspensores. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parentalmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están manitol, agua, solución Ringer y solución de cloruro sódico isotónico. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos como un medio disolvente o suspensor (por ejemplo, mono- o di-glicéridos sintéticos). Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como los son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares.
Puede prepararse una composición para inhalación de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y puede prepararse como solución en solución salina, empleando alcohol de bencilo u otro conservante adecuado, promotores de absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
Una composición tópica puede formularse en forma de aceite, crema, loción, pomada y similares. Los transportadores adecuados para la composición incluyen aceites vegetales o minerales, petrolato blanco (parafina blanda blanca), grasas y aceites de cadena ramificada, grasas animales y alcoholes de alto peso molecular (mayor que C12). Los transportadores preferentes son aquellos en los que el ingrediente activo es soluble. También pueden incluirse emulsionantes, estabilizantes, humectantes y antioxidantes así como agentes que imparten color o fragancia, si se desea. Además, los potenciadores de penetración transdérmica pueden emplearse en estas formulaciones tópicas. Ejemplos de tales potenciadores pueden encontrarse en las patentes de Estados Unidos
3.989.816 y 4.444.762. Las cremas se formulan preferentemente a partir de una mezcla de aceites minerales, cera de abeja autoemulsionante y agua en cuya mezcla se mezcla el ingrediente activo, disuelto en una pequeña cantidad de un aceite, tal como aceite de almendras. Un ejemplo de tal crema es una que incluye aproximadamente 40 partes de agua, aproximadamente 20 partes de cera de abeja, aproximadamente 40 partes de aceite mineral y aproximadamente 1 parte de aceite de almendras. Las pomadas pueden formularse mezclando una solución del ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como aceite de almendras, con parafina blanda templada y dejando la mezcla enfriar. Un ejemplo de tal pomada es la que incluye aproximadamente 30% por peso de almendras y aproximadamente 70% por peso de parafina blanda blanca.
Un transportador en una composición farmacéutica deber ser “aceptable” en el sentido de que sea compatible con ingredientes activos de la formulación (y preferentemente, capaz de estabilizarlos) y no perjudicial para el sujeto a ser tratado. Por ejemplo, agentes solubilizadores, tal como ciclodextrinas (que forman complejos específicos más solubles con uno o más de compuestos activos de pirimidina del extracto) pueden utilizarse como excipientes farmacéuticos para la administración de los ingredientes activos. Ejemplos de otros transportadores incluyen dióxido de silicio coloidal, estearato de calcio, celulosa, lauril sulfato de sodio y D&C Amarillo # 10.
Puede usarse ensayos in vitro adecuados para evaluar preliminarmente la eficacia de los compuestos de pirimidina anteriormente descritos e inhibir la actividad de RDC o inhibir la actividad de FCEV. El compuesto puede además examinarse para su eficacia en el tratamiento de trastorno relacionado con angiogénesis mediante ensayos in vivo. Por ejemplo, los compuestos pueden administrase a un animal (por ejemplo, un modelo de ratón) que tiene cáncer y después se accede a sus efectos terapéuticos. En base a los resultados, puede además administrase un rango de dosis y un ruta de administración apropiados.
Sin más elaboración, se cree que la descripción anterior ha posibilitado adecuadamente la presente invención. Por lo tanto, los siguientes ejemplos específicos deben interpretarse como meramente ilustrativos y no limitativos del resto de la divulgación de ninguna manera cualquiera que fuera.
Ejemplo 1: Síntesis de N4-(2-metil-1H-indol-5-il)-N2-fenilpirimidina-2,4-diamina (Compuesto 1)
Compuesto 1
Et3N (1 mmol) se añadió a una solución de 2,4-dicloropirimidina (1 mmol) y 5-amino-2-metilindol (1 mmol) en 5 ml EtOH. La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 5 horas. Después de la retirada del disolvente in vacuo y la adición de H2O, la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con solución de NaCL saturado, secó sobre Na2SO4 anhidro y concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna para dar N-(2-cloropirimidina-4-il)-2-metil-1H-indol-5-amina en una producción de 80%.
N-(2-cloropirimidina-4-il)-2-metil-1H-indol-5-amina (0,1 mmol) y anilina (0,1 mmol) se disolvieron en 0,5 ml DMF. A esto se añadió p-TsOH monohidrato (0,2 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 60 ºC durante 5 horas, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera secuencialmente, secó sobre Na2SO4 anhidro y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna para dar el producto del título en una producción de 85%.
Ejemplo 2-283: Síntesis de Compuestos 2-283
Los compuestos 2-283 se sintetizaron individualmente de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.
Ejemplo 284: Síntesis de 3-(4-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)pirimidina-2-il amino)fenol (Compuesto 284)
Compuesto 8 Compuesto 284
Una solución de N2-(3-metoxilfenil)-N4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidina-2-4-diamina (0,1 mmol) en 5 ml e CH2Cl2 se colocó en un baño de hielo. A esto se añadió BBr3 (0,5 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se vertió en agua helada, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el producto deseado en una producción de 83%.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ 10,501 (s, 1H), 9,115 (s, 1H), 8,946 (s, 1H), 8,868 (s, 1H), 7,908 (d, J=6 Hz, 1H), 7,716 (s, 1H), 7,271 (d, J=8Hz, 1H), 7,210 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,114 (d, J=8Hz, 1H), 6,698 (t, J=8Hz, 1H), 6,322 (dd, J=8,1, 6Hz, 1H), 6,097 (m, 2H), 2,377 (s, 3H); MS (m/e):331,4 (M+1).
Ejemplos 285-295: Síntesis de compuestos 285-295.
Los compuestos 285-295 se sintetizaron individualmente de una manera similar a la descrita en el Ejemplo
284.
La solución de 2-cloropirimidina-4-amina (1 mmol) y metóxido de sodio (1,5 mmol) en 10 ml metanol se sometió a reflujo durante 2 horas, después de retirar el disolvente, el residuo se disolvió en Ch2Cl2 y se lavó con agua, secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró in vacuo para dar 2-metoxipirimidina-4-amina.
A una solución de 2-metoxipirimidina-4-amina (1 mmol) y N-(2-cloropirimidina-4-il)-2-metil-1H-indol-5-amina (0,1 mmol) en 3 ml se añadieron dióxido, CsCO3, (0,2 mmol), Pd(OAc)2 (10 mmol%) y Xantphos (10 mmol%). La mezcla se agitó bajo radiación de microondas a 200 ºC durante 40 minutos. Después de enfriar la solución se filtró y el filtrado se concentró en vacuo, el residuo de purificó mediante cromatografía de columna (C-18) para dar N-(2metoxipirimidina-4-il)-N-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidina-2,4-diamina (producción 48%).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 10,839 (s, 1H), 9,718 (s, 1H), 9,281 (s, 1H), 8,162 (d, J=6,0Hz, 1H), 8,032 (m, 2H), 7,693 (s, 1H), 7,251 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,099 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,300 (d, J=6,0Hz, 1H), 6,107 (s, 1H), 3,863 (s, 3H), 2,383 (s, 2H), Ms (m/e): 348,2 (M+1).
Ejemplos 297-299: Síntesis de Compuestos 297-299
Los compuestos 297-299 se sintetizaron individualmente de una manera similar a la descrita en el Ejemplo
296.
Ejemplo 300: Síntesis de N-(2-(4-fluorofenoxi)pirimidina-4-il)-2-metil-1H-indol-5-amina (Compuesto 300)
Compuesto 300
N-(2-cloropirimidina-4-il)-2-metil-1H-indol-5 amina (0,1 mmol) y p-fluorofenol (0,1 mmol) se disolvieron en 0,5 ml DMF. A esto se añadió K2CO3 (0,2 mmol). Después de agitar a 60 ºC durante 5 horas, la mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera secuencialmente, se secó sobre Na2SO4 anhidro y concentró. El residuo de aceite resultante se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto 300 en una producción de 76%.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,802 (s, 1H), 9,491 (s, 1H), 7,990 (d, J=5,4 Hz 1H), 7,495 (s, 1H), 7,295 (m, J=8,4-3,6Hz, 4H), 7,236 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,133 (d, J=5,6 Hz, 1H), 6,486 (d, J=5,6 Hz, 1H), 5,902 (s, 1H), 2,402 (s, 3H); MS (m/e): 335,1 (M+1).
Ejemplo 301-303: Síntesis de Compuestos 301-303
Ejemplo 304: Síntesis de 5-(2-(3-metoxifenoxi)pirimidina-4-iloxi)-2-metil-1H-indol (Compuesto 304).
Compuesto 304
A una solución de 2,4-dicloropirimidina (1 mmol) y 5-hidroxi-2-metilindol (1 mmol) en 5 ml EtOH se añadió Et3N (1 mmol). La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 5 horas. Después de la retirada del disolvente in vacuo y la adición de H2O la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl, secaron sobre Na2SO4 anhidro y concentraron in vacuo. El residuo de aceite resultante se purificó mediante cromatografía de columna para dar en una producción de 75%.
5-(2-cloropirimidina-4-iloxi)-2-metil-1H-indol (0,1 mmol) y m-metoxifenol (0,1 mmol) se disolvieron en 0,5 ml DMF. Después se añadió K2CO3 (0,2 mmol). Después de agitar la mezcla de la reacción a 60 ºC durante 5 horas, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera secuencialmente, secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto 304 en una producción de 76%.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,303 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,084 (s, 1H), 7,305-7,262 (m, 3H), 6,908 (dd, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 6,816-6,764 (m, 3H), 6,463 (d, J=5,6 Hz, 1H), 6,226 (s, 1H), 3,780 (s, 3H), 2,465 (s, 3H), MS (m/e): 346,5 (M-1).
Compuesto 305
A una solución de 2,4-dicloropirimidina (1 mmol) y 5-Aminobencimidazol (1 mmol) en 5 ml de EtOH, se añadió Et3N (1 mmol). La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 5 horas. Después de la retirada del disolvente in vacuo y la adición de H2O, la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl, secaron sobre Na2SO4 anhidro y concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para dar N-(2-cloropirimidina-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5amina en una producción de 80%.
N-(2-cloropirimidina-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-amina (0,1 mmol), 3-aminobenzonitrilo (0,1 mmol) y p-TsOH monohidrato (0,2 mmol) se disolvieron en 0,5 ml DMF. Después de agitar la mezcla de la reacción a 60 ºC durante 5 horas, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera secuencialmente, secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto 305 en una producción de 76%.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,178 (s, 1H), 7,942 (d, J=6 Hz, 2H), 7,825 (br, 1H), 7,633-7,603 (m, 2H), 7,469 (dd, J=8,8 Hz, 5 Hz, 1H); 7,212 (t, J=8,4 Hz, 1H); 7,074 (d, J=(8,0 Hz, 1H), 6,254 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,345 (s, 1H); MS: 327,2 (M+1).
Ejemplo 306: Síntesis de N2-(3-metoxifenil)-N4-(2-metilbenzol[d]oxazol-6-il) pirimidina-2,4-diamina (Compuesto 306).
Compuesto 306
A una solución de 2,4-dicloropirimidina (1 mmol) y 2-metil-1,3-benzoxazol-5-amina (1 mmol) en 5 ml de EtOH se añadió Et3N (1 mmol). La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 5 horas. Después de la retirada del disolvente in vacuo y la adición de H2O, la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl, secaron sobre Na2SO4 anhidro y concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para dar N-(2-cloropirimidina-4-il)-2metilbenzol[d]oxazol-6-amina en una producción de 73%.
N-(2-cloropirimidina-4-il)-2-metilbenzol[d]oxazol-6-amina (0,1 mmol), 3-metoxianilina (0,1 mmol), y p-TsOH monohidrato (0,2 mmol) se disolvieron en 0,5 ml DMF. Después de agitar la mezcla de la reacción a 60 ºC durante 5 horas, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera secuencialmente, secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo de aceite resultante se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto 306 en una producción de 82%.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,431 (s, 1H), 9,158 (s, 1H), 8,136 (s, 1H), 8,022 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,566 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,517 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,418 (s, 1H), 7,367 (d, J=8,0 Hz 1H), 7,126 (t, J=8,4 Hz, 1H), 6,490 (m, 1H), 6,224 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,674 (s, 3H), 2,609 (s, 3H); MS (m/e): 348,3 (M+1).
Ejemplo 307: Síntesis de N2-(3-etinilfenil)-N4-(2-metilbenzol[d]oxazol-6-il) pirimidina-2,4-diamina (Compuesto 307).
El compuesto 307 se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 306.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,566 (d, J=5,2 Hz, 1H), 9,309 (s, 1H), 8,099 (s, 1H), 8,038 (d, J=6,0, 1H), 7,917 (s, 1H), 7,805 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,574 (m, 2H), 7,231 (m, 1H), 6,996 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,278 (d, J=5,6 Hz, 1H); 4,059 (s, 1H), 2,608 (s, 3H); MS (m/e): 342,2 (M+1).
Compuesto 308
A una solución de 2,4-dicloropirimidina (1 mmol) y 5-aminoindazol (1 mmol) disuelto en 5 ml de EtOH se añadió Et3N (1 mmol). La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 5 horas. Después de la retirada del disolvente in vacuo y la adición de H2O, la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl, secaron sobre Na2SO4 anhidro y concentraron in vacuo. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía de columna para dar N-(2-cloropirimidina-4-il)-1H-imidazol-5amina en una producción de 80%.
N-(2-cloropirimidina-4-il)-1H-imidazol-5-amina (0,1 mmol), 3-etnilanilina (0,1 mmol), y p-TsOH (0,2 mmol, monohidrato) se disolvieron en 0,5 ml DMF. Después de agitar la mezcla de la reacción a 60 ºC durante 5 horas, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera secuencialmente, secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto 308 en una producción de 74%.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,966 (brs, 1H), 9,344 (brs, 1H), 9,234 (brs, 1H), 8,145 (s, 1H), 8,005 (m, 2H), 7,893 (s, 1H), 7,795 (d, 1H), 7,257 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,471 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,212 (t, 1H), 7,021 (d, 1H); 6,626 (d, 1H), 4,037 (s, 1H); MS (m/e): 327,2 (M+1)
Ejemplo 309: Síntesis de N2-(3-metoxilfenil)-N4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidina-2,4-diamina (Compuesto 309).
Compuesto 309
2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina (1 mmol) y 5-amino-2-metilindol (1,5 mmol) se disolvieron en 3 ml de CH3OH y 9 ml de H2O. Después de agitar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con H2O, acidificó con 2N HCl y se sometió a sonicación. La mezcla de la reacción después se filtró, lavó con H2O y secó para dar N(2-cloro-5-fluoropirimidina-4-il)-2-metil-1H-indol-5-amina en una producción de 78%.
N-(2-cloro-5-fluoropirimidina-4-il)-2-metil-1H-indol-5-amina (0,1 mmol). M-metoxianilina (0,1 mmol), p-TsOH monohidrato (0,2 mmol) se disolvieron en 0,5 ml DMF. Después de agitar la mezcla de la reacción a 60 ºC durante 5 horas, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera secuencialmente, secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto 309 en una producción de 60%.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz, δ ppm): 7,854 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,703 (d, J=1,6, 1H), 7,248 (s, 2H); 7,177 (br, 2H), 7,054 (t, J=4,2 Hz, 2H), 6,942 (s, 2H), 3,506 (s, 3H), 2,235 (s, 3H); MS (m/e): 364,2 (M+1).
Compuesto 310
2-Metil-2-tiopseudoruea (5 mmol) etoximetilenocianoacetato de etilo (5 mmol) se disolvieron en 20 ml de EtOH. A esto se añadió K2CO3 (10 mmol). Después la mezcla se sometió a reflujo durante 48 horas, se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El disolvente se concentró in vacuo y purificó mediante cromatografía de columna para dar 4-hidroxi-2-(metiltio) pirimidina-5-carbonitrilo en una producción de 65%.
4-Hidroxi-2-(metiltio) pirimidina-5-carbonitrilo (3 mmol) y m-anisidina (3 mmol) en penta-1-ol se sometió a reflujo durante 40 horas bajo nitrógeno. La mezcla de la reacción se concentró in vacuo. El residuo se lavó con agua y se secó para ofrecer 4-hidroxi-2-(3-metoxifenilamino)piridimina-5-carbonitrilo.
A una solución de 4-hidroxi-2-(3-metoxifenilamino)piridimina-5-carbonitrilo en POCl3 se añadió DMF 0,5 ml. La solución se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua helada. La solución se ajustó a pH=8,9 mediante solución acuosa de carbonato sódico y se extrajo con diclorometano. La capas orgánicas se combinaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron in vacuo para ofrecer 4-cloro-2-(3-metoxifenilamino)pirimidina-5-carbonitrilo.
4-Cloro-2-(3-metoxifenilamino)pirimidina-5-carbonitrilo se convirtió en el compuesto 310 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,925 (s, 1H), 9,710 (d, J=11,2 Hz, 1H), 9,349 (d, J=10,4 Hz), 8,441 (s, 1H), 7,474 (s, 1H), 7,252 (s, 1H), 7,223 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,187 (s, 1H), 7,062 (m, J=1H), 6,923 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,485 (t, 1H); 6,098 (s, 1H); 3,453 (s, 3H), 2,387 (s, 3H); MS (m/e): 371,2 (M+1).
Ejemplos 311-317: Síntesis de Compuestos 311-317
Los compuestos 311-317 se prepararon de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 310.
La inhibición de actividad de Cinasa de un dominio catalítico de RDC (Invitrogen, Carlsbad, CA, U.S.A, Cat. PV3660) se determinó usando el kit de ensayo Z’-LYTE™ Tyrl Peptide (Invitrogen, Cat. PV3660) en una p lca negra de 384 pozos (Thermo labsystems, Cambridge, U.K., Cat. 7805). El ensayo se realizó de acuerdo con los procedimientos recomendados por el fabricante.
En resumne, un compueseto del test (10 mM de existencias en DMSO) se diluyó en 1:4 con agua destilada que contenía 8% DMSO. La solución se colocó-o en un pozo de test y tres pozos de control (C1, C2 y C3) en 2,5 µl/pozo. El sustrato de péptido con doble etiquetado de cumarina-fluoresceína se mezcló con el dominio catalítico de RDC (“Cinasa”). 5 μl de la mezcla Cinasa/péptido se añadio a cada uno de los pozos de test C1 y C2 pero no al C3 (Concentración final: 0,3 µg/ml de Cinasa, 2 µM de péptido). 5 µl de péptido Phosphor-Tirl se añadió al pozo C3. 2,5 µl de 40 µM ATP se añadió al pozo del test y al pozo C2 y 2,5 µl de 1,33 x tampón de Cinasa (1 x tampón: 50 mM HEPES, pH 7,5, 0,01% Brij-35, 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, y 1 mM EGTA) se añadió a los pozos C1 y C3. La placa giró brevemente a 1000 rpm para fijar la solución en el fono de los pozos y después se selló y agitó a 250 rpm y 25 ºC durante 1 hora.
Un reactivo de desarrollo se diluyó en 1:128 de acuerdo con la recomendación del fabricante. 5 µl del reactivo de desarrollo diluido se añadió a cada pozo. La placa giró a 1000 rpm para fijar toda la solución en los pozos, y después se selló y agitó a 250 rpm a 25 ºC durante 1 horas.
Se añadieron 5 µl de reactivo de parada a cada pozo. La placa giró a 1000 rpm para fijar toda la solución en los pozos, y después se selló a 250 rpm a 25 ºC durante 2 minutos. La emulsión de la solución en cada pozo se midió con un lector de microplaca VictorTM3 en Excitación 440m/Emisión 445 nm y 520 nm. El porcentaje de proporción de emisión y fosforilación (Fos) se calculó mediante las siguientes ecuaciones.
donde: C100% = Señal de emisión media de cumarina del 100% de control de Fosf. C0% = Señal de emisión media de cumarina del 0% de control de Fosf. F100% = Señal de emisión media de fluoresceína del 100% de control de Fosf. F0% = Señal de emisión media de fluoresceína del 0% de control de Fosf.
La proporción de inhibición se calculó de la siguiente manera:
% Inhibición = (Fosf. en pozo C2 – Fosf. en pozo de test) / (Fosf. en pozo C2) x 100%
l resultado mostró que todos los compuestos probados inhibieron la actividad de RDC. Los valores IC50 oscilaron entre 0,001 y 10 µM.
Otras realizaciones
A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de la presente invención, y puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones. Por ejemplo, pueden hacerse y usarse compuestos estructuralmente análogos a los compuestos de esta invención.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la siguiente fórmula:
    en la que: X es O u NH; Y es H;
    Z es CR’, R’ es H, halo o alquilo;
    V, U y T representan juntos cada uno de R1, R3, R4 y R6 es independientemente H, halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquitio, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo o aminosulfonilo; R2 es H, halo, nitro, amino, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquitio, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo, aminosulfonilo; R5 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R7 es alquilo, donde alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y alcoxi se sustituyen opcionalmente por al menos un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, amino, ciano, nitro, mercapto, alcoxicarbonilo, amido, carboxi, alcanosulfonilo, alquilcarbonilo, carbamido, carbamilo, carboxilo, tioureido, tiocianato, sulfonamido, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden además sustituirse;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2.
    El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquier reivindicación precedente, donde R6 es H y R7 es metilo.
  3. 3.
    El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquier reivindicación precedente, donde R5 es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquiltio, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo o aminosulfonilo.
  4. 4.
    El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, donde el compuesto es uno de los siguientes compuestos:
    (continua)
  5. 5.
    Uso de una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno relacionado con angiogénesis.
  6. 6.
    El uso de la reivindicación 5, donde el trastorno relacionado con angiogénesis es cáncer o degeneración macular asociada a la edad.
  7. 7.
    Uso de una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para inhibir angiogénesis en un sujeto.
  8. 8.
    Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con angiogénesis.
  9. 9.
    El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 8, donde el trastorno relacionado con angiogénesis es cáncer o degeneración macular asociada a la edad.
  10. 10.
    Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en la inhibición de angiogénesis en un sujeto.
  11. 11.
    Un método no terapéutico para inhibir la actividad de receptor con dominio inserto-cinasa que comprende contactar el receptor con una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
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