CN112469713B - 芳基磷氧化物类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及芳基磷氧化物类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(IA)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为EGFR抑制剂在治疗癌症相关疾病中的用途。

Description

芳基磷氧化物类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种芳基磷氧化物类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜受体酪氨酸激酶ErbB家族中的一员，通过与其配体表皮生长因子(EGF)或转化生长因子α(TGFα)结合激活。激活的EGFR在细胞膜上形成同源二聚体，或与家族中其它受体(如ErbB-2，ErbB-3，或ErbB-4)形成异源二聚体，引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内下游信号通路，在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR的激活突变、过表达或基因扩增等可导致EGFR的过度激活，促进细胞向肿瘤细胞转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用，是抗癌药物特别是肺癌治疗药物开发的重要靶点。
第一代EGFR小分子抑制剂包括吉非替尼(易瑞沙)和厄洛替尼(特罗凯)在肺癌治疗中显示出良好的疗效，己作为一线药物用于治疗伴随EGFR激活突变(包括L858R和delE746_A750)的非小细胞肺癌(NSCLC)。但经第一代小分子EGFR抑制剂治疗10-12月后，几乎所有的NSCLC患者对第一代小分子抑制剂均产生耐药性，其耐药机制中有半数以上是由于EGFR看门基因残基T790M的继发突变导致。
奥希替尼(Osimertinib或AZD9291)是第三代EGFR TKI抑制剂，针对EGFR T790M突变导致的耐药具有高响应率和良好治疗效果，并于2015年11月获得美国FDA加速批准上市，其在临床上能有效治疗EGFR T790M耐药突变的晚期非小细胞肺癌患者。尽管奥希替尼在临床上治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌取得了巨大的成功，患者在经过9～14个月治疗后仍不可避免出现了耐药的现象。经研究表明，高达20～40％的耐药患者耐药是由于EGFRC797S突变导致。EGFR C797S突变使797位的半肮氨酸转变为丝氨酸，导致奥希替尼无法与EGFR蛋白形成共价结合健，从而引起耐药。目前临床还没有针对EGFR C797S耐药突变的有效抑制剂。因此，迫切需要开发新型高活性的EGFR抑制剂以解决EGFR C797S突变导致的药物耐药性问题。
诺华公司报道了针对EGFR C797S耐药的化合物EAI0450，属于一种EGFR变构抑制剂，在联合EGFR单抗药物如西妥昔单抗后，对L858R/T790M/C797S突变的小鼠体内药效模型中显示了较好的抗肿瘤效果，但该化合物单药无效且不能抑制含deIE746_A750的C797S耐药突变，未能进入临床研究。2017年Ken Uchibori等报道了Brigatinib(AP26113)和EGFR单抗(如西妥昔单抗)联用，能克服C797S这个突变导致的第三代EGFR抑制剂耐药，在PC9(EGFR-C797S/T790M/de119)小鼠药效模型显示了良好的抗肿瘤药效，但Brigatinib同样面临单药体外活性低和体内无显著抗肿瘤活性，同样未有进一步临床研究。
肺癌是威胁人类健康的重大疾病，肺癌死亡率己占所有恶性肿瘤首位。在我国，肺癌发病率逐年上升，每年新发病例70万左右。我国肺癌伴有EGFR激活性突变的病例占所有NSCLC约35％左右，使用第一代或第三代EGFR抑制剂能起到良好的治疗效果，但后期都会产生新的耐药突变，因此开发新一代抗耐药的EGFR抑制剂具有巨大的临床和市场价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(IA)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其化合物结构如下：
其中：
X1或Y1各自独立的选自键、-O-、-NRAA-、-S-或-CRAARBB-；优选键、-O-、-NH-、-NCH3-、-S-或-CH2-；
环A1、环B1或环C1各自独立的选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选进一步被选自氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)nP(＝O)RCCRDD、-(CH2)nP(＝S)RCCRDD、-(CH2)nS(O)mRCC、-(CH2)nORCC、-(CH2)nNRCCRDD、-(CH2)nNRCCC(O)RDD、-NRCCC(O)RDD、-C(O)NRCCRDD、-NRCCS(O)mRDD、-(CH2)nS(O)mNRCCRDD、-(CH2)nC(O)RCC、-NRCCC(O)ORDD、-(CH2)nS(O)mRCC或-(CH2)nNRCCS(O)mRDD中的一个或多个取代基所取代；
Ra选自氢、氘、羟基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORCC、-(CH2)nNRCCRDD、-(CH2)nNRCCC(O)RDD、-NRCCC(O)NRDDREE、-C(O)NRCCRDD、-NRCCS(O)mRDD、-(CH2)nS(O)mNRCCRDD、-(CH2)nC(O)RCC、-NRCCC(O)ORDD、-(CH2)nS(O)mRCC或-(CH2)nNRCCS(O)mRDD；-(CH2)mNRCCRDD、-(CH2)mNRCCC(O)RDD、，其中所述的羟基、氨基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、氘、烷基、卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、-(CH2)nC(O)RCC、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的氧代杂环基、螺环烷基、桥环烷基或稠环烷基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Ra与环A1链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、-(CH2)nRCC、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
RAA或RBB各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，RAA或RBB与环A1或B1可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选链接形成一个C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6芳基或3-6元杂芳基，更优选C5-6环烷基、5-6元杂环基、C5-6芳基或5-6元杂芳基；
RCC、RDD或REE各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，RCC、RDD或REE任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2；且
n为0、1或2。
本发明一个优选的实施方案中，环A1、环B1或环C1各自独立的选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选进一步被选自氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)nP(＝O)RCCRDD、-(CH2)nP(＝S)RCCRDD、-(CH2)nS(O)mnRCC、-(CH2)nORCC、-(CH2)nNRCCRDD、-(CH2)nNRCCC(O)RDD、-NRCCC(O)RDD、-C(O)NRCCRDD、-NRCCS(O)mRDD、-(CH2)nS(O)mNRCCRDD、-(CH2)nC(O)RCC、-NRCCC(O)ORDD、-(CH2)nS(O)mRCC、-(CH2)nNRCCS(O)mRDD或-(CH2)nC≡CRCC中的一个或多个取代基所取代；
RCC和RDD各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、三甲基硅基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，RCC和RDD可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明一个优选的实施方案在于提供通式(IB)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
其中：
X1或Y1各自独立的选自-O-、-NRAA-、-S-或-CRAARBB-，优选-O-、-NH-、-NCH3-、-S-或-CH2-；
M2、M3、M4或M5存在或不存在，存在时各自独立的选自N、S、CH、或CRaa，优选O、S、N或CH；
M0或M1存在或不存在，存在时各自独立的选自N、S、CH、NRaa或CRaaRbb，优选O、S、N或CH，更优选S、N或CH；
环A选自环烷基或芳基，优选苯基；
环D选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，优选取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的C5-6芳基或取代或未取代的5-6元杂芳基，更优选含有1-3个氮原子或氧原子的5-6元杂芳基或杂环基，进一步优选
R独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选氢、烷基或卤素，更优选氢、C1-6烷基、氟、氯、溴或碘，进一步优选氢、C1-3烷基、氟、氯或溴；
R1或R5各自独立的选自氢、氘、氧、氮、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORCC、-(CH2)nNRCCRDD、-(CH2)nNRCCC(O)RDD、-NRCCC(O)NRDDREE、-C(O)NRCCRDD、-NRCCS(O)mRDD、-(CH2)nS(O)mNRCCRDD、-(CH2)nC(O)RCC、-NRCCC(O)ORDD、-(CH2)nS(O)mRCC或-(CH2)nNRCCS(O)mRDD；其中所述的氧、氮、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、氘、烷基、卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、-(CH2)nC(O)RCC、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的氧代杂环基、螺环烷基、桥环烷基或稠环烷基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R1和R5，或两个相同或者不同的R5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、-(CH2)nRCC、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自-(CH2)nP(＝O)RaaRbb、(CH2)nP(＝S)RaaRbb或-(CH2)nS(O)mRaa；
R3和R4各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、烷基取代巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，优选氢、烷基、卤代烷基、卤素、羟基、巯基、烷氧基、-SRaa或取代或未取代的炔基，更优选氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、巯基、C1-6烷氧基、-SRaa、C2-6炔基、C2-6烯基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-SRaa、C2-6炔基、C2-6烯基，任选进一步被C3-6环烷基、C1-6烷基或卤素所取代，优选氢、氯、溴、-SCH3、 环丙基或-CF3；
或者，R3和R4、R3和Y1链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的C5-6芳基或取代或未取代的5-6元杂芳基，更优选取代或未取代的含1-2个N、O或S原子的5-6元杂芳基，进一步优选取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡啶基或取代或未取代的苯基；
Raa或Rbb各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选氢、烷基、环烷基、杂环基、氧代基或硫代基，更优选C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、氧代基或硫代基，进一步优选甲基、乙基、丙基、氧代基或硫代基；
或者，Raa或Rbb与磷原子链接形成一个杂环基或杂芳基，其中所述的杂环基和杂芳基，任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选3-6元杂环基，更优选
x为0、1或2；
y为0、1、2、3或4；
q为0、1或2；
m为0、1或2。
本发明进一步优选的实施方案中，R1或R5各自独立的选自氢、氘、氧、氮、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、螺环烷基、桥环烷基、稠环烷基、桥杂环基、螺杂环基、稠杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORCC、-(CH2)nNRCCRDD、-(CH2)nNRCCC(O)RDD、-NRCCC(O)NRDDREE、-C(O)NRCCRDD、-NRCCS(O)mRDD、-(CH2)nS(O)mNRCCRDD、-(CH2)nC(O)RCC、-NRCCC(O)ORDD、-(CH2)nS(O)mRCC、-(CH2)nNRCCS(O)mRDD或-(CH2)nC≡CRCC；其中所述的氧、氮、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、氘、烷基、卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、-(CH2)nC(O)RCC、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的氧代杂环基、螺环烷基、桥环烷基或稠环烷基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R1和R5，或两个相同或者不同的R5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、-(CH2)nRCC、-(CH2)nNRCCRDD、-(CH2)nC(O)RCC、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，通式(I)所示的化合物结构如下：
其中：
M1、M2和M3各自相同或者不同，各自独立的选自O、N、S、CH、NRaa或CRaaRbb；
环A选自环烷基或芳基；
R独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自-(CH2)nP(＝O)RaaRbb、(CH2)nP(＝S)RaaRbb或-(CH2)nS(O)mRaa；
R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb；
或者，R1和R5、或两个相同或者不同的R5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1或2；
y为0、1、2、3或4；
q为0、1或2；
n为0、1或2；且
m为0、1或2。
本发明进一步优选的实施方案中，R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaS(O)mRbb或-(CH2)nC≡CRCC，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、氧代基、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、取代或未取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-SRaa；
R5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaS(O)mRbb或-(CH2)nC≡CRaa；
或者，R1和R5，或两个相同或者不同的R5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、取代或未取代的杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nRaa、-(CH2)nNRaaRbb和-(CH2)nC(O)Raa中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、三甲基硅基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
所述可以为饱和或不饱和环。
本发明优选的实施方案为提供一种通式(IA)进一步为通式(G)所示：
其中：
环D选自杂环基；
环B存在或不存在，存在时选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选C3-8单环环烷基、桥环烷基、螺环烷基、稠环烷基、3-8元单环杂环基、桥杂环基、螺杂环基、稠杂环基、芳基或3-8元杂芳基；更优选含1-2个N或O原子的5-7元杂环基、桥杂环基、螺杂环基或稠杂环基；进一步优选以下基团：
R选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢、卤素或C1-6烷基；
R2选自-(CH2)nP(＝O)RaaRbb、(CH2)nP(＝S)RaaRbb或-(CH2)nS(O)m1Raa；
R3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、取代或未取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-SRaa；优选氢、卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、取代或未取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-SRaa；优选氢、卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R5选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-4炔基或-(CH2)nORaa；或者，两个R5相连形成一个C3-8环烷基或3-12元杂环基；
R8选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢、卤素、羟基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基或氧代基；
或者，R5和R8链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、-(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaS(O)mRbb或-(CH2)nNRaaC(O)Rbb；
优选氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷基氰基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C1-6羟基取代的烷基、C1-6氰基取代的烷基、-(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaS(O)mRbb或-(CH2)nNRaaC(O)Rbb；
进一步优选氢、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C1-3羟基取代的烷基、C1-3氰基取代的烷基、-(CH2)nOC1-3烷基、-(CH2)nC(O)C1-3烷基、-(CH2)nC(O)OC1-3烷基、-(CH2)nC(O)C3-6环烷基、-(CH2)nC(O)OC1-3烷基、-(CH2)nNC1-3-3-6元杂环基、-(CH2)nN(C1-3烷基)2、-(CH2)nNHC1-3烷基、-(CH2)nN(C1-3烷基)、-(CH2)nNHC(O)C1-3烷基或-(CH2)nS(O)2C1-3烷基；更优选氢、甲基、乙基、羧基、-CH2OH、HOCH2CH2-、CH3OCH2-、CH3OCH2CH2-、CH2FCH2-、CNCH2-、(CH3)2N-、(CH3CH2)2N-、(CH3)2SO2-、CH3CH2O-、CH3CH2NH-、CH3(O)C(CH3)N-、CH3(O)CNH-、(CH3CH2)(CH3)N-、CH3(O)C-、CH3O(O)C-、环丙基或甲酰基；
R13选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢、卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Raa、Rbb或Rcc各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、三甲基硅基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；优选氢、C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、一个或多个卤原子取代的C1-6烷基、取代或未取代的3-6元杂环基或取代或未取代的C3-6环烷基；更优选氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、三甲基硅基、氟、氯、溴、
y为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
m1为0、1、2、3或4；
z为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
u为0、1、2、3或4；且
q为0、1或2。
本发明更进一步优选的实施方案在于提供一种通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
本发明还提供了一种优选方案，其为通式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
本发明还提供了一种优选方案，通式(G)进一步为通式(G-1)所示：
本发明还提供另一优选的实施方案，其为通式(IG)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
其中：
R13选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
u为0、1、2、3或4；且
i为0、1或2。
本发明还提供另一优选的实施方案，其为通式(VII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
本发明还提供另一优选的实施方案，其为(VIII-B)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
其中：
环F选自取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基，优选取代或未取代的C4-7环烷基或取代或未取代的5-7元杂环基，进一步优选哌啶基、四氢吡咯基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
R12选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)nRaa、-(CH2)nNRaaRbb或-(CH2)nC(O)Raa，优选氢、C1-6烷基、取代或未取代的杂环基、-(CH2)nRaa、-(CH2)nNRaaRbb或-(CH2)nC(O)Raa；
s为0、1、2、3或4。
本发明还提供了一种优选方案，环B选自含有一个或两个选自氮原子或氧原子的4-6元单环杂环基或含有一个或两个选自氮原子或氧原子的7-9元稠环杂环基，优选含有一个选自氮原子或氧原子的4-6元单环杂环基或含有两个选自氮原子或氧原子的7-9元稠环杂环基。
本发明还提供了一种优选方案，所述的各通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(IB)以及通式(I)中：
环A选自如下基团：
通式(G)、通式(G-1)、通式(IG)以及通式(VII)中：
环B选自如下基团：
本发明还提供了一种优选方案，所述的各通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(IB)以及通式(I)：
环A选自如下基团：
通式(G)、通式(G-1)、通式(IG)以及通式(VII)中，
环B选自如下基团：
/>
本发明还提供了一种优选方案，所述环D选自3-8元杂环基；优选5-6元杂环基，更优选含有2-3个选自氮或氧原子的5-6元杂环基。
本发明还提供了一种优选方案，所述的各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nC(O)Raa、-(CH2)nC(O)ORaa、-(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nNRaaC(O)Rbb或-(CH2)nS(O)mRaa；
优选氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷基氰基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、卤素、羟基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nC(O)Raa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)ORaa、-(CH2)nNRaaC(O)Rbb或-(CH2)nS(O)mRaa；
进一步优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3烷基氰基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、卤素、羟基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、-(CH2)nOC1-3烷基、-(CH2)nC(O)C1-3烷基、-(CH2)nC(O)OC1-3烷基、-(CH2)nC(O)C3-6环烷基、-(CH2)nC(O)ORaa、-(CH2)nNHC3-6环烷基、-(CH2)nN(C1-3烷基)2、-(CH2)nNHC1-3烷基、-(CH2)nN(C1-3烷基)(C3-6环烷基)、-(CH2)nN(C1-3烷基)(C3-6杂环基)、-(CH2)nN(C1-3烷基)C(O)C1-3烷基、-(CH2)nNHC(O)C1-3烷基、-(CH2)nSC1-3烷基、-(CH2)nS(O)C1-3烷基或-(CH2)nS(O)2C1-3烷基。
本发明还提供了一种更优选方案，R9选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、-(CH2)nOC1-3烷基、-(CH2)nC(O)C1-3烷基、-(CH2)nC(O)OC1-3烷基、-(CH2)nC(O)C3-6环烷基、-(CH2)nC(O)OC1-3烷基、-(CH2)nNC1-3-3-6元杂环基、-(CH2)nN(C1-3烷基)2、-(CH2)nNHC1-3烷基、-(CH2)nN(C1-3烷基)、-(CH2)nNHC(O)C1-3烷基或-(CH2)nS(O)2C1-3烷基；
优选氢、甲基、乙基、羧基、-CH2OH、HOCH2CH2-、CH3OCH2-、CH3OCH2CH2-、CH2FCH2-、CNCH2-、(CH3)2N-、(CH3CH2)2N-、(CH3)2SO2-、CH3CH2O-、CH3CH2NH-、CH3(O)C(CH3)N-、CH3(O)CNH-、(CH3CH2)(CH3)N-、CH3(O)C-、CH3O(O)C-、环丙基或甲酰基。
本发明还提供了一种优选方案，Raa、Rbb或Rcc各自独立的选自氢、C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、一个或多个卤原子取代的C1-6烷基、取代或未取代的3-6元杂环基或取代或未取代的C3-6环烷基；更优选氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、三甲基硅基、氟、氯、溴、
本发明还提供了一种优选方案，所述的各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R选自氢、卤素或C1-6烷基；
R1选自取代的或未取代的3-12元杂环基、-(CH2)nORaa或-(CH2)nNRaaRbb；
R2选自-(CH2)nP(＝O)RaaRbb、(CH2)nP(＝S)RaaRbb或-(CH2)nS(O)mRaa；
R3选自氢或卤素；
R4选自氢；
R5选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-4炔基、卤素、氰基或-(CH2)nORaa，或者，两个R5相连形成一个C3-8环烷基或3-12元杂环基；
R6和R7自独立的选自氢或3-12元杂环基，其中所述的3-12元杂环基任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C3-8环烷基、3-12杂环基、-(CH2)nRaa、-(CH2)nC(O)Raa和-(CH2)nORaa中的一个或多个取代基所取代；
或者，R6和R7相连形成一个3-12元杂环基，其中所述的3-12元杂环基任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C3-8环烷基、3-12杂环基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nC(O)Raa和-(CH2)nORaa中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、羟基、氰基或氧代基；
或者，R5和R8链接形成一个C3-8环烷基，其中所述的C3-8环烷基任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、-(CH2)nC(O)Raa、-(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa或-(CH2)nNRaaRbb；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基或取代或未取代的C3-8环烷基。
本发明还提供了一种优选方案，所述的各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
环D为5-6元含氧杂环基；优选5-6元含双氧杂环基；更优选
环B为3-8元杂环基；优选3-8元单环杂环基或3-8元并环杂环基；跟优选
R选自氢、卤素或C1-6烷基；
R2选自-(CH2)nP(＝O)RaaRbb；
R3选自氢、卤素、-SRaa或C1-6卤代烷基；更优选溴；
R4选自氢；
R5选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-4炔基、卤素、氰基或-(CH2)nORaa，或者，两个R5相连形成一个C3-8环烷基或5-6元杂环基；
R8选自氢；
R9选自氢、氘、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6羟基取代烷基、C1-6氰基取代烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nC(O)Raa、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaRbb；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基或3-6元杂环基。
本发明还提供了一种更优选方案，通式(I)、通式(G)、通式(G-1)、通式(IG)以及通式(VII)中，
R2选自-P(＝O)(CH3)2或-P(＝S)(CH3)2；
R3选自氢或卤素；
R5选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、或C2-4炔基，或者，两个R5相连形成一个C3-8环烷基或3-12元杂环基；
R8选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、羟基、氰基或氧代基。
本发明还提供了一种更优选方案，通式(I)、通式(G)、通式(G-1)、通式(IG)以及通式(VII)中，
R2选自-P(＝O)(CH3)2或-P(＝S)(CH3)2；
R3选自氢或卤素；
R5选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C2-3烯基、或C2-4炔基，或者，两个R5相连形成一个C3-6环烷基或5-6元杂环基；
R8选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、羟基、氰基或氧代基。
本发明还涉及一种通式(A)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
R选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢、卤素或C1-6烷基；
R2选自-(CH2)nP(＝O)RaaRbb、(CH2)nP(＝S)RaaRbb或-(CH2)nS(O)m1Raa；
R13选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢、卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
i为0、1、2、3或4；
u为0、1、2、3或4；且
q为0、1或2。
本发明还涉及一种通式(A-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
X1为卤素、氨基、硼酸或硼酸酯；优选氯或溴；
R选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢、卤素或C1-6烷基；
R2选自-(CH2)nP(＝O)RaaRbb、(CH2)nP(＝S)RaaRbb或-(CH2)nS(O)m1Raa；
Raa或Rbb各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、三甲基硅基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，优选C1-3烷基。
R3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、取代或未取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-SRaa；优选氢、卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、取代或未取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-SRaa；优选氢、卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R13选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢、卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
i为0、1、2、3或4；
u为0、1、2、3或4；且
q为0、1或2。
本发明还涉及一种通式(A-2)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
R选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢、卤素或C1-6烷基；
R2选自-(CH2)nP(＝O)RaaRbb、(CH2)nP(＝S)RaaRbb或-(CH2)nS(O)m1Raa；
Raa或Rbb各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、三甲基硅基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，优选C1-3烷基。
R3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、取代或未取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-SRaa；优选氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-SRaa；
R4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、取代或未取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-SRaa；优选氢、卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氰基取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaS(O)mRbb或-(CH2)nC≡CRaa，优选氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、氰基取代的烷基、烯基、炔基、-NRaaC(O)Rbb或-(CH2)nC≡CRaa，更优选氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、氰基取代的烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-NRaaC(O)Rbb或-(CH2)nC≡CRaa，进一步优选氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、氰基、氨基、硝基、氟、氯、溴、卤代甲基、卤代乙基、-CH2CN、-NRaaC(O)Rbb或-(CH2)nC≡CRaa；
或者，两个相同或者不同的R5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nRaa、-(CH2)nNRaaRbb和-(CH2)nC(O)Raa中的一个或多个取代基所取代；优选C3-6环烷基、3-6元杂环基；更优选C4-6环烷基、5-6元杂环基；进一步优选环丁基、环戊基、哌啶基、四氢吡咯基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
R6和R7各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R6和R7链接形成一个氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基或氧代基；
Raa、Rbb或Rcc各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、三甲基硅基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，优选氢、C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、一个或多个卤原子取代的C1-6烷基、取代或未取代的3-6元杂环基或取代或未取代的C3-6环烷基，更优选氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、三甲基硅基、氟、氯、溴、
i为0、1、2、3或4；
u为0、1、2、3或4；
q为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1或2；
m1为0、1或2；
y为0、1、2、3或4；且
p为0、1或2。
本发明还涉及一种制备根据权利要求23所述的通式(A-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于包含如下步骤：
通式(A)所示的化合物与通式(A-3)所示的化合物反应，得到通式(A-1)所示的目标化合物；
其中：
X1为卤素、氨基、硼酸或硼酸酯；优选氯或溴；
X2为卤素、氨基、硼酸或硼酸酯；优选氯或溴。
本发明还涉及一种制备根据权利要求24所述的通式(A-2)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于包含如下步骤：
通式(A-1)所示的化合物与通式(A-4)所示的化合物反应，得到通式(A-2)所示的目标化合物；
其中：
X1为卤素、氨基、硼酸或硼酸酯；优选氯或溴；
X3为卤素、氨基、硼酸或硼酸酯；优选氯、溴或氨基。
本发明还涉及一种制备根据权利要求10所述的通式(G-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于包含如下步骤：
通式(A-2)所示的化合物与含环B的化合物反应，得到通式(G-1)所示的目标化合物；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选C3-8单环环烷基、桥环烷基、螺环烷基、稠环烷基、3-8元单环杂环基、桥杂环基、螺杂环基、稠杂环基、芳基或3-8元杂芳基；更优选含1-2个N或O原子的5-7元杂环基、桥杂环基、螺杂环基或稠杂环基；进一步优选以下基团：
本发明还提供了一种优选方案，还涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的所示的各通式所示化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的各通式化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备MEK抑制剂、EGFR抑制剂和EGFR单抗及其联用相关药物中的应用。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的各通式所示的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备治癌症相关疾病中的应用；其中所述癌症疾病选自肺癌。
本发明进一步涉及各通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症相关疾病的方法。
本发明还涉及治疗癌症相关疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如癌症相关病症的治疗。
以上方法所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤；优选非小细胞肺癌。
本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物中包括癌症相关疾病症的方法。该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，最优选5-6元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基、含氮稠杂环基、含氧单环杂环基、含氧螺杂环基或含氧稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选哌啶基和哌嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
/>
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并3-8元环烷基、苯并3-8元杂烷基，优选苯并3-6元环烷基、苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N，N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1，2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1，1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
中间体的制备1
(6-氨基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
第一步：2-溴-6-甲氧基-3-硝基苯酚的制备
往2-甲氧基-5-硝基苯酚(2g，11.8mmol)的DCM(20mL)溶液中加入NBS(2.1g，11.8mmol)，室温搅拌一小时后，向反应中加入CH2Cl2与水分液，有机相减压浓缩后柱层析分离得到标题化合物2-溴-6-甲氧基-3-硝基苯酚(1.5g，收率：51％)。
MS m/z(ESI)：245.9[M-H]-.
第二步：3-溴-4-硝基苯-1，2-二酚的制备
-78℃下往2-溴-6-甲氧基-3-硝基苯酚(500mg，2.0mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，加入BBr3(1M，2.6mL，2.6mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌2小时后，缓慢升至室温，搅拌过夜。冷却至0℃，向反应中缓慢滴加MeOH(5ml)，有机相减压浓缩后柱层析分离得到标题化合物3-溴-4-硝基苯-1，2-二酚(410mg，收率：87％)。
MS m/z(ESI)：231.9[M-H]-.
第三步：5-溴-6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英的制备
3-溴-4-硝基苯-1，2-二酚(410mg，1.75mmol)，碳酸钾(0.73g，5.26mmol)，1，2-二溴乙烷(1.32g，7.0mmol)混合于DMF(5mL)中，在90℃下搅拌过夜，冷却，加入大量乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗涤多次，然后无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析得到标题化合物5-溴-6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英(200mg，收率：44％)。
MS m/z(ESI)：257.9[M-H]-.
第四步：5-溴-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-胺的制备
5-溴-6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英(200mg，0.77mmol)溶于乙醇(9mL)和水(3mL)，加入还原铁粉(343mg，6.1mmol)和氯化铵(82mg，1.5mmol)，回流反应3h。反应液过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物5-溴-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-胺(170mg，收率：96％)。
MS m/z(ESI)：230.2[M+H]+.
第五步：(6-氨基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
5-溴-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-胺(0.16g，0.7mmol)，二甲基氧化磷(108mg，1.39mmol)，磷酸钾(295mg，1.39mmol)混合于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入醋酸钯(31mg，0.14mmol)和Xantphos(161mg，0.28mmol)，N2除氧5分钟，然后微波加热至145℃反应3小时。反应冷却至室温，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(6-氨基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化(83mg，收率：52％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72(s，3H)，1.75(s，3H)，4.09-4.13(m，2H)，4.15-4.23(m，2H)，5.41-5.85(m，2H)，6.07-6.15(m，1H)，6.72(d，J＝6.8，1H)；
MS m/z(ESI)：228.2[M+H]+.
中间体的制备2
2-甲氧基-5-甲基-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺
第一步：8-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
往1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(11g，5.9mmol)和4-哌啶酮缩乙二醇(3.4g，23.9mmol)的DMSO(15mL)溶液中加入K2CO3(1.6g，11.9mmol)，120℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物8-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.3g，收率：71％)。
MS m/z(ESI)：309.2[M+H]+.
第二步：2-甲氧基-5-甲基-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺的制备
8-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(500mg，1.62mmol)溶于甲醇(10mL)，四氢呋喃(3mL)中，加入Pd/C(100mg)，氢气氛围下室温搅拌5h。反应液过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物2-甲氧基-5-甲基-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺(433mg，收率：96％)。
MS m/z(ESI)：279.2[M+H]+.
实施例1
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
第一步：(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
室温条件下，5-溴-2，4-二氯嘧啶(2.27g，10mmol)，(6-氨基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化(2.27g，10mmol)，磷酸钾(2.76g，20mmol)混合于叔戊醇(20mL)中，微波90℃反应1h。反应冷却至室温，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化(3.25g，收率：78％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.81(s，3H)，1.85(s，3H)，4.24-4.39(m，4H)，7.13(d，J＝9.2Hz，1H)，7.89-7.98(m，1H)，8.44(d，J＝1.8Hz，1H)，12.26(s，1H)；
MS m/z(ESI)：417.9[M+H]+.
第二步：(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
室温条件下，(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化(1.0g，2.4mmol)，2-甲氧基-5-甲基-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺(1.0g，3.6mmol)，对甲苯磺酸(0.62g，3.6mmol)混合于乙二醇(40mL)中，升温至90℃反应2h。反应冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，分离有机相并用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化(1.34g，收率：85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74-1.85(m，10H)，2.14(s，3H)，2.91(t，J＝5.4Hz，4H)，3.77(s，3H)，3.93(s，4H)，4.24(s，2H)，4.32(s，2H)，6.73(s，1H)，6.81(d，J＝9.2Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.94(d，J＝15.0Hz，2H)，8.10(s，1H)，11.62(s，1H)；
MS m/z(ESI)：660.2[M+H]+.
第三步：1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-酮的制备
室温条件下，(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化(1.34g，2.03mmol)混合于醋酸/水(12mL/12mL)中，升温至90℃反应2h。反应冷却至室温，减压浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-酮(1.2g，收率：96％)。
MS m/z(ESI)：616.2[M+H]+.
第四步：(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
室温条件下，1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-酮(0.8g，1.3mmol)，3-(甲氧基甲基)吖丁啶三氟醋酸盐(0.42g，1.95mmol)和醋酸(0.1mL)混溶于二氯乙烷(20mL)中，搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.55g，2.6mmol)室温搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化(0.56g，收率：62％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26-1.38(m，2H)，1.69-1.77(m，2H)，1.78(s，3H)，1.81(s，3H)，2.07-2.22(m，4H)，2.56-2.66(m，3H)，2.83-2.92(m，1H)，2.96-3.05(m，2H)，3.15-3.19(m，2H)，3.23-3.27(m，3H)，3.42-3.46(m，2H)，3.76(s，3H)，4.07-4.13(m，1H)，4.24(s，2H)，4.32(s，2H)，6.69(s，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.91-7.98(m，2H)，8.10(s，1H)，11.62(s，1H)；
MS m/z(ESI)：701.2[M+H]+.
实施例2
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
第一步：叔-丁基4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯的制备
室温条件下，将叔-丁基4-羰基哌啶-1-羧酸酯(500mg，2.51mmol)和N，N-二甲基吖丁啶-3-胺(302mg，3.01mmol)溶于1，2-二氯乙烷(15mL)中，加入2滴醋酸，搅拌5分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.06g，5.02mmol)，室温搅拌过夜，然后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂后减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物叔-丁基4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯(610mg，收率：86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.14-1.23(m，2H)，1.44(s，9H)，1.62-1.70(m，2H)，2.12(s，6H)，2.81-2.89(m，6H)，3.48-3.53(m，2H)，4.03-3.87(m，2H)；
MS m/z(ESI)：284.1[M+H]+.
第二步：N，N-二甲基-1-(哌啶-4-基)吖丁啶-3-胺的制备
室温条件下，将叔-丁基4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯(610mg，2.16mmol)溶于盐酸二氧六环(10mL)中，室温搅拌过夜，减压浓缩有机溶剂后得到标题化合物N，N-二甲基-1-(哌啶-4-基)吖丁啶-3-胺粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：184.1[M+H]+.
第三步：1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-N，N-二甲基吖丁啶-3-胺的制备
室温条件下，将1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(300mg，1.2mmol)N，N-二甲基-1-(哌啶-4-基)吖丁啶-3-胺粗品(220mg，1.2mmol)和碳酸钾(497mg，3.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中，升温至60℃搅拌过夜，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-N，N-二甲基吖丁啶-3-胺(430mg，收率：87％)。
MS m/z(ESI)：413.1[M+H]+.
第四步：1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-N，N-二甲基吖丁啶-3-胺的制备
室温条件下，将1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-N，N-二甲基吖丁啶-3-胺(430mg，1.04mmol)，乙烯基三氟硼酸钾(279mg，2.08mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(76mg，0.104mmol)，碳酸铯(1.01g，3.12mmol)溶于二氧六环/水(10mL/1.5mL)中，氮气置换三次，升温至90℃搅拌过夜，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-N，N-二甲基吖丁啶-3-胺(230mg，收率：61％)。
MS m/z(ESI)：361.1[M+H]+.
第五步：1-(1-(4-氨基-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-N，N-二甲基吖丁啶-3-胺的制备
室温条件下，将1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-N，N-二甲基吖丁啶-3-胺(230mg，0.64mmol)溶于甲醇(10mL)中，氮气置换三次，加入钯/碳(46mg)，氢气氛下室温搅拌过夜，过滤除去催化剂，减压浓缩有机溶剂得到标题化合物1-(1-(4-氨基-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-N，N-二甲基吖丁啶-3-胺(210mg，收率：98％)。
MS m/z(ESI)：333.1[M+H]+.
参考实施例1的第二步，将制备得到的1-(1-(4-氨基-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-N，N-二甲基吖丁啶-3-胺与(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化反应制备目标产物(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.98-1.07(m，3H)，1.47-1.60(m，2H)，1.87(s，3H)，1.91(s，3H)，1.96-2.05(m，2H)，2.24(s，6H)，2.50-2.59(m，2H)，2.71-2.83(m，4H)，3.03-3.10(m，2H)，3.12-3.19(m，1H)，3.47-3.58(m，2H)，3.84(d，J＝1.7Hz，2H)，3.90-3.97(m，2H)，4.26-4.32(m，2H)，4.33-4.39(m，2H)，6.77(s，1H)，6.88-6.94(m，1H)，7.75(d，J＝1.6Hz，1H)，7.79-7.84(m，1H)，8.07(s，1H)；
MS m/z(ESI)：714.2[M+H]+.
实施例3
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-8-氟-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-8-氟-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：732.2[M+H]+.
实施例4
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-7-氟-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-7-氟-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：732.2[M+H]+.
实施例5
(6-((5-溴-2-((5-乙基-3-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((5-乙基-3-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：732.2[M+H]+.
实施例6
(6-((5-溴-2-((3-乙基-2-氟-6-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((3-乙基-2-氟-6-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：732.2[M+H]+.
实施例7
(5-((5-溴-2-((5-乙炔基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d][1，3]二噁唑-4-基)二甲基膦氧化的制备
(5-((5-溴-2-((5-乙炔基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d][1，3]二噁唑-4-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：696.2[M+H]+.
实施例8
(5-((5-溴-2-((5-乙炔基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二氟苯并[d][1，3]二噁唑-4-基)二甲基膦氧化的制备
(5-((5-溴-2-((5-乙炔基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二氟苯并[d][1，3]二噁唑-4-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：732.2[M+H]+.
实施例9
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：726.3[M+H]+.
实施例10
(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：682.3[M+H]+.
实施例11
(6-((2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：716.3[M+H]+.
实施例12
2-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备
2-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.49-1.51(m，3H)，1.91-1.93(m，9H)，2.12(s，3H)，2.57-2.59(m，1H)，2.69-2.72(m，2H)，2.78-2.80(m，2H)，2.89-2.93(m，1H)，3.12-3.15(m，2H)，3.78-3.81(m，2H)，3.84(s，3H)，433-4.36(m，4H)，6.72(s，1H)，6.91-6.95(m，1H)，7.70-7.76(m，1H)，7.88-7.91(m，1H)，8.06(s，1H)；
MS m/z(ESI)：696.2[M+H]+.
实施例13
2-(1-(1-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备
2-(1-(1-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.46-1.49(m，2H)，1.90-1.93(m，8H)，2.15-2.19(m，3H)，2.37-2.39(m，1H)，2.62-2.78(m，4H)，2.85-2.89(m，1H)，3.06-3.21(m，4H)，3.63-3.66(m，2H)，3.83(s，3H)，4.32-4.38(m，4H)，672(s，1H)，6.89-6.91(m，1H)，7.69-7.73(m，1H)，7.96-8.10(m，2H)；
MS m/z(ESI)：652.3[M+H]+.
实施例14
2-(1-(1-(4-((4-((5-(二甲基磷基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备
2-(1-(1-(4-((4-((5-(二甲基磷基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：686.3[M+H]+.
实施例15
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.54-1.61(m，2H)，1.89-1.91(m，6H)，2.07-2.08(m，2H)，2.12(s，3H)，2.30(s，6H)，2.72-2.79(m，2H)，3.04-3.06(m，2H)，3.15-3.18(m，2H)，3.82-3.88(m，5H)，4.05-4.18(m，2H)，4.32-4.39(m，4H)，6.71(s，1H)，6.90-6.93(m，1H)，7.71(s，1H)，7.88-7.92(m，1H)，8.06(s，1H)；
MS m/z(ESI)：700.2[M+H]+.
实施例16
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD30D)δ1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，1.53-1.64(m，2H)，1.87(s，3H)，1.90(s，3H)，2.00-2.08(m，2H)，2.11(s，3H)，2.64-2.75(m，2H)，2.91-3.01(m，1H)，3.11-3.18(m，2H)，3.48-3.57(m，2H)，3.73-3.79(m，2H)，3.83(s，3H)，4.15-4.23(m，2H)，4.25-4.38(m，5H)，6.70(s，1H)，6.89(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.84-7.91(m，1H)，8.05(s，1H)；
MS m/z(ESI)：701.2[M+H]+.
实施例17
(S)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(S)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.80-1.83(m，2H)，1.88-1.90(m，6H)，2.09-2.11(m，6H)，2.30(s，1H)，2.62(s，6H)，2.72-2.79(m，3H)，3.14-3.18(m，4H)，3.25-3.29(m，1H)，3.34-3.47(m，2H)，3.83(s，3H)，4.31-4.33(m，4H)，6.69(s，1H)，6.88-6.91(m，1H)，7.70(s，1H)，7.87-7.89(m，1H)，8.05(s，1H)；
MS m/z(ESI)：714.2[M+H]+.
实施例18
(R)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(R)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.80-1.83(m，2H)，1.88-1.90(m，6H)，2.09-2.11(m，6H)，2.30(s，1H)，2.62(s，6H)，2.72-2.79(m，3H)，3.14-3.18(m，4H)，3.25-3.29(m，1H)，3.34-3.47(m，2H)，3.83(s，3H)，4.31-4.33(m，4H)，6.69(s，1H)，6.88-6.91(m，1H)，7.70(s，1H)，7.87-7.89(m，1H)，8.05(s，1H)；
MS m/z(ESI)：714.2[M+H]+.
实施例19
(S)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(S)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，1.90-1.96(m，8H)，2.15(s，3H)，2.22-2.28(m，4H)，2.75-2.82(m，2H)，3.18-3.22(m，3H)，3.41-3.46(m，3H)，3.50-3.59(m，4H)，3.84(s，3H)，4.25-4.38(m，5H)，671(s，1H)，6.91-6.96(m，1H)，7.73(s，1H)，7.90-7.93(m，1H)，8.06(s，1H)；
MS m/z(ESI)：715.2[M+H]+.
实施例20
(R)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(R)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，1.90-1.96(m，8H)，2.15(s，3H)，2.22-2.28(m，4H)，2.75-2.82(m，2H)，3.18-3.22(m，3H)，3.41-3.46(m，3H)，3.50-3.59(m，4H)，3.84(s，3H)，4.25-4.38(m，5H)，671(s，1H)，6.91-6.96(m，1H)，7.73(s，1H)，7.90-7.93(m，1H)，8.06(s，1H)；
MS m/z(ESI)：715.2[M+H]+.
实施例21
(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.53-1.56(m，2H)，1.89-1.91(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)，2.14(s，3H)，2.23(s，6H)，2.69-2.71(m，3H)，3.06-3.22(m，3H)，3.40-3.51(m，2H)，3.79-3.91(m，5H)，4.22-4.38(m，4H)，6.72(s，1H)，6.89-6.91(m，1H)，7.70(s，1H)，7.95(s，1H)，8.03-8.09(m，1H)；
MS m/z(ESI)：656.2[M+H]+.
实施例22
(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：657.2[M+H]+.
实施例23
(S)-(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(S)-(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：670.2[M+H]+.
实施例24
(R)-(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(R)-(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：670.2[M+H]+.
实施例25
(S)-(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(S)-(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：671.2[M+H]+.
实施例26
(R)-(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(R)-(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：671.2[M+H]+.
实施例27
(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：690.2[M+H]+.
实施例28
(6-((2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：691.2[M+H]+.
实施例29
(S)-(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(S)-(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：704.2[M+H]+.
实施例30
(R)-(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(R)-(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：704.2[M+H]+.
实施例31
(S)-(6-((2-((4-(4-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(S)-(6-((2-((4-(4-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：705.2[M+H]+.
实施例32
(R)-(6-((2-((4-(4-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(R)-(6-((2-((4-(4-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：705.2[M+H]+.
实施例33
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2-(四氢呋喃-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2-(四氢呋喃-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：630.2[M+H]+.
实施例34
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：643.2[M+H]+.
实施例35
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：560.1[M+H]+.
实施例36
(6-((5-溴-2-((6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：560.1[M+H]+.
实施例37
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦硫化的制备
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦硫化的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：730.2[M+H]+.
实施例38
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(乙基(甲基)氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(乙基(甲基)氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，1.52-1.63(m，2H)，1.87(s，3H)，1.91(s，3H)，1.99-2.09(m，2H)，2.12(s，3H)，2.29(s，3H)，2.48-2.57(m，2H)，2.66-2.77(m，2H)，2.83-2.93(m，1H)，3.08-3.18(m，2H)，3.38-3.45(m，1H)，3.63-3.71(m，2H)，3.84(s，3H)，4.00-4.07(m，2H)，422-4.40(m，4H)，6.71(s，1H)，6.88-6.95(m，1H)，7.71(s，1H)，7.85-7.92(m，1H)，8.06(s，1H)；
MS m/z(ESI)：714.2[M+H]+.
实施例39
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1，4-重氮基庚环-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1，4-重氮基庚环-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.73-1.84(m，2H)，1.85-1.97(m，8H)，2.00-2.10(m，2H)，2.14(s，3H)，2.64-2.74(m，2H)，2.78-2.86(m，4H)，3.01-3.07(m，2H)，3.09-3.18(m，4H)，3.19-3.23(m，2H)，3.25-3.29(m，2H)，3.83(s，3H)，4.25-4.39(m，4H)，6.70(s，1H)，6.90(d，J＝9.1Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.86-7.93(m，1H)，8.05(s，1H)；
MS m/z(ESI)：714.2[M+H]+.
实施例40
(6-((2-((4-(4-(1，4-噁吖庚环-4-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((2-((4-(4-(1，4-噁吖庚环-4-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.84-1.94(m，8H)，2.02-2.10(m，4H)，2.15(s，3H)，2.69-2.79(m，2H)，3.08-3.26(m，7H)，3.80-3.88(m，7H)，4.26-4.39(m，4H)，6.72(s，1H)，6.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.86-7.92(m，1H)，8.06(s，1H)；
MS m/z(ESI)：701.2[M+H]+.
实施例41
(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz，CD30D)δ0.94-1.04(m，3H)，1.51-1.60(m，2H)，1.84(s，3H)，1.88(s，3H)，1.98-2.07(m，2H)，2.26(s，6H)，2.46-2.55(m，2H)，2.70-2.81(m，2H)，3.04-3.12(m，2H)，3.17-3.23(m，2H)，3.57-3.65(m，2H)，3.84(s，3H)，3.99(t，J＝8.1Hz，2H)，4.26-4.33(m，2H)，4.33-4.41(m，2H)，6.77(s，1H)，6.89(d，J＝9.1Hz，1H)，7.54-7.64(m，1H)，7.72(s，1H)，8.25(s，1H)；
MS m/z(ESI)：704.2[M+H]+.
实施例42
2-(1-(1-(4-((4-((5-(二甲基磷基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)-5-(甲硫基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备
2-(1-(1-(4-((4-((5-(二甲基磷基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)-5-(甲硫基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.51-1.61(m，2H)，1.87(s，3H)，1.91(s，3H)，1.99-2.07(m，2H)，2.13(s，3H)，2.29(s，3H)，2.67-2.76(m，2H)，2.81-2.95(m，3H)，3.07-3.19(m，3H)，3.65-3.73(m，2H)，3.85(s，3H)，4.02-4.10(m，2H)，4.26-4.31(m，4H)，6.72(s，1H)，6.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.89-7.96(m，1H)，8.11(s，1H)；
MS m/z(ESI)：664.2[M+H]+.
实施例43
(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.01(t，J＝7.5Hz，3H)，1.51-1.63(m，2H)，1.87(s，3H)，1.91(s，3H)，1.99-2.08(m，2H)，2.24-2.32(m，9H)，2.50-2.58(m，2H)，2.70-2.80(m，2H)，2.85-2.96(m，1H)，3.03-3.13(m，2H)，3.20-3.28(m，1H)，3.64-3.71(m，2H)，3.85(s，3H)，3.98-4.08(m，2H)，425-4.40(m，4H)，6.77(s，1H)，6.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.79-7.88(m，2H)，8.12(s，1H)；
MS m/z(ESI)：682.2[M+H]+.
实施例44
(6-((5-溴-2-((5-乙炔基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((5-乙炔基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：710.2[M+H]+.
实施例45
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.02(t，J＝7.5Hz，3H)，1.53-1.64(m，2H)，1.87(s，3H)，1.91(s，3H)，2.02-2.09(m，2H)，2.49-2.60(m，2H)，2.71-2.81(m，2H)，2.97-3.13(m，4H)，3.44(s，3H)，3.52(d，J＝4.5Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.87-3.91(m，2H)，4.08(t，J＝9.4Hz，2H)，4.26-4.33(m，2H)，4.33-4.40(m，2H)，6.77(s，1H)，6.91(d，J＝9.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.79-7.84(m，1H)，8.07(s，1H)；
MS m/z(ESI)：715.2[M+H]+.
实施例46
2-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备
2-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.01(t，J＝7.5Hz，3H)，1.50-1.60(m，2H)，1.87(s，3H)，1.91(s，3H)，1.96-2.04(m，2H)，2.50-2.58(m，2H)，2.71-2.79(m，2H)，2.80-2.87(m，3H)，3.03-3.12(m，3H)，3.58-3.68(m，2H)，3.84(s，3H)，3.97-4.06(m，2H)，4.25-4.31(m，4H)，6.76(s，1H)，6.90(d，J＝9.1Hz，1H)，7.74-7.83(m，2H)，8.07(s，1H)；
MS m/z(ESI)：710.2[M+H]+.
实施例47
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.51-1.62(m，2H)，1.88(s，3H)，1.91(s，3H)，2.00-2.07(m，2H)，2.28(s，6H)，2.85(t，J＝11.3Hz，2H)，2.91-3.02(m，1H)，3.04-3.12(m，2H)，3.21-3.27(m，1H)，3.67-3.75(m，2H)，3.94(s，3H)，4.02-4.08(m，2H)，4.26-4.32(m，2H)，4.33-4.39(m，2H)，6.89(d，J＝9.1Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.81-7.86(m，1H)，8.13(s，1H)，8.21(s，1H)；
MS m/z(ESI)：754.2[M+H]+.
实施例48
(5-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d][1，3]二噁唑-4-基)二甲基膦氧化的制备
(5-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d][1，3]二噁唑-4-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.58-1.61(m，2H)，1.86-1.88(m，6H)，1.90-1.92(m，1H)，2.04-2.07(m，2H)，2.12-2.15(m，3H)，2.20-2.37(m，6H)，2.70-2.75(m，2H)，2.92-2.95(m，1H)，3.13-3.16(m，2H)，3.61-3.77(m，2H)，3.84(s，3H)，3.97-4.14(m，2H)，6.07(s，2H)，6.71(s，1H)，6.92-6.95(m，1H)，7.70(s，1H)，7.74-7.87(m，1H)，8.07(s，1H)；
MS m/z(ESI)：686.2[M+H]+.
实施例49
(5-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d][1，3]二噁唑-4-基)二甲基膦氧化的制备
(5-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d][1，3]二噁唑-4-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.01(t，J＝7.2Hz，3H)，1.41-1.58(m，2H)，1.86-1.89(m，6H)，2.01-2.03(m，2H)，2.25(s，6H)，2.52-2.55(m，2H)，2.76-2.78(m，3H)，3.05-3.08(m，2H)，3.12-3.24(m，1H)，3.57-3.59(m，2H)，3.84(s，3H)，3.96-3.99(m，2H)，6.07(s，2H)，6.76(s，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.61-7.78(m，2H)，8.08(s，1H)；
MS m/z(ESI)：700.2[M+H]+.
实施例50
(6-((2-((5-溴-4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((2-((5-溴-4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：720.2[M+H]+.
实施例51
(6-((2-((5-溴-4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((2-((5-溴-4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：721.2[M+H]+.
实施例52
(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.96-1.11(m，3H)，1.48-1.63(m，2H)，1.88(s，3H)，1.91(s，3H)，1.99-2.08(m，2H)，2.27(s，6H)，2.50-2.64(m，2H)，2.66-2.96(m，4H)，3.04-3.12(m，2H)，3.16-3.25(m，2H)，3.55-3.66(m，2H)，3.85(s，3H)，3.94-4.05(m，2H)，4.23-4.31(m，2H)，4.33-4.40(m，2H)，6.78(s，1H)，6.86-6.93(m，1H)，7.76(d，J＝4.4Hz，1H)，7.93-8.01(m，2H)；
MS m/z(ESI)：670.2[M+H]+.
实施例53
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-氟-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-氟-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.38(m，2H)，1.79-1.81(m，8H)，2.11(s，3H)，2.22-2.25(m，1H)，2.58-2.71(m，3H)，2.96-3.01(m，5H)，3.68-2.71(m，2H)，3.76(s，3H)，4.28-4.31(m，4H)，6.70(s，1H)，6.80-6.83(m，1H)，7.43(s，1H)，7.93-7.95(m 2H)，8.10(s，1H)，11.62(s，1H)；
MS m/z(ESI)：705.2[M+H]+.
实施例54
(6-((5-溴-2-((5-乙基-4-(4-(3-氟-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((5-乙基-4-(4-(3-氟-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.02(t，J＝7.6Hz，3H)，1.49-1.64(m，2H)，1.87(s，3H)，1.91(s，3H)，2.00(d，J＝13.4Hz，2H)，2.54(q，J＝7.5Hz，2H)，2.75(t，J＝11.5Hz，3H)，3.07(d，J＝11.7Hz，2H)，3.71-3.85(m，7H)，3.97(dd，J＝15.7，10.4Hz，2H)，4.29(s，2H)，4.36(s，2H)，6.77(s，1H)，6.90(d，J＝9.1Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.81(dd，J＝9.2，4.5Hz，1H)，8.07(s，1H)；
MS m/z(ESI)：719.2[M+H]+.
实施例55
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：728.2[M+H]+.
实施例56
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：728.2[M+H]+.
实施例57
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
第一步：(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
室温条件下，1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-酮(0.25g，0.41mmol)，(3aR，6aS)-六氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯(0.07g，0.61mmol)和醋酸(3滴)混溶于二氯乙烷(10mL)中，搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.17g，0.81mmol)，室温搅拌过夜，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化(0.17g，收率：58％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49-1.62(m，2H)，1.78(s，3H)，1.81(s，3H)，1.89-1.95(m，2H)，2.04-2.15(m，4H)，2.38-2.43(m，2H)，2.58-2.72(m，6H)，3.02-3.07(m，2H)，3.35-3.43(m，2H)，3.72-3.80(m，5H)，4.24(s，2H)，4.32(s，2H)，6.70(s，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.91-7.97(m，2H)，8.10(s，1H)，11.62(s，1H)；
MS m/z(ESI)：713.2[M+H]+.
实施例58
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-((3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-((3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.03(t，J＝7.6Hz，3H)，1.87-1.91(m，8H)，2.17-2.19(m，2H)，2.56-2.58(m，2H)，2.77-2.79(m，2H)，2.90(s，3H)，3.08-3.11(m4H)，3.65-3.68(m，4H)，3.83-3.86(m，5H)，4.32-4.35(m，4H)，6.76(s，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.80-7.83(m，2H)，8.07(s，1H)；
MS m/z(ESI)：727.2[M+H]+.
实施例59
(6-((5-溴-2-((5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
第一步：5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃的制备
往5-甲基苯并呋喃(3.0g，22.7mmol)的甲醇溶液(30mL)中加入Pd/C(300mg，10wt％)，在氢气氛下，常温常压，搅拌过夜。用硅藻土滤除不溶物，滤液减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃(2.70g，收率：89％)。
第二步：5-甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃的制备
冰水浴下，往5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃(2.70g，20.1mmol)的TFA溶液(40mL)里分批加入NaNO2(1.36g，19.7mmol)，然后继续在冰水浴下搅拌两小时。向反应中加入冰水，然后用DCM萃取多次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物5-甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃(900mg，收率：25％)。
第三步：5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-胺的制备
往5-甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃(900mg，5.03mmol)的甲醇溶液(30mL)中加入Pd/C(100mg，10wt％)，在氢气氛下，常温常压，搅拌过夜。用硅藻土滤除不溶物，滤液浓缩，柱层析分离得到标题化合物5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-胺(670mg，收率：89％)。
MS m/z(ESI)：150.1[M+H]+.
第四步：4-溴-5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-胺的制备
-30℃下，往5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-胺(650mg，4.36mmol)的DMF溶液(20mL)里分批加入NBS(466mg，2.62mmol)，反应缓慢升至室温，并在室温下继续搅拌两小时。用EtOAc稀释反应液后，用饱和食盐水洗涤多次，滤液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物4-溴-5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-胺(600mg，收率：60％)。
MS m/z(ESI)：228.0[M+H]+.
第五步：N-(4-溴-5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)乙酰胺的制备
冰水浴下，往4-溴-5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-胺(400mg，1.75mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)里依次滴加入乙酸酐(0.233mL，2.46mmol)和DIPEA(0.864mL，5.25mmol)，反应然后缓慢升至室温，并在室温下继续搅拌两小时。减压浓缩反应液，柱层析分离纯化得到标题化合物N-(4-溴-5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)乙酰胺(385mg，收率：81％)。
MS m/z(ESI)：270.0[M+H]+.
第六步：N-(5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)乙酰胺的制备
往N-(4-溴-5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)乙酰胺(385mg，1.43mmol)和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(783mg，4.28mmol)的THF溶液(10mL)里，依次加入醋酸钯(48mg，0.215mmol)、Johnphos(128mg，0.430mmol)和LiHMDS(1M in THF，4.3mL)，氮气保护下，微波115℃下反应2小时。反应冷却至室温，浓缩反应液，柱层析分离得到标题化合物N-(5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)乙酰胺(225mg，收率：42％)。
MS m/z(ESI)：373.3[M+H]+.
第七步：5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-胺的制备
往N-(5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)乙酰胺(125mg，0.336mmol)的乙醇溶液(10mL)里小心加入浓硫酸(1mL)，加热回流下搅拌一小时，冷却，浓缩，用DCM溶解，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥，柱层析，得标题化合物5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-胺(80mg，收率：72％)。
MS m/z(ESI)：331.2[M+H]+.
(6-((5-溴-2-((5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.70(d，J＝12.0Hz，2H)，1.87(s，3H)，1.91(s，3H)，2.00(d，J＝13.2Hz，3H)，2.16(s，3H)，2.53(s，3H)，2.60-2.65(m，1H)，2.73-3.17(m，13H)，4.27(s，2H)，4.34(d，J＝4.3Hz，2H)，4.48(t，J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J＝9.3Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.97(d，J＝9.3Hz，1H)，8.03(s，1H)；
MS m/z(ESI)：712.2[M+H]+.
实施例60
1-((3aR，6aS)-5-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)乙烷-1-酮的制备
1-((3aR，6aS)-5-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)乙烷-1-酮的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.78-1.90(m，5H)，1.91(s，3H)，2.09(s，3H)，2.12-2.22(m，5H)，2.73(t，J＝11.8Hz，2H)，2.97-3.23(m，7H)，3.54-3.67(m，5H)，3.75-3.82(m，1H)，3.84(s，3H)，4.25-4.32(m，2H)，4.33-4.39(m，2H)，6.71(s，1H)，6.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.87-7.92(m，1H)，8.06(s，1H)；
MS m/z(ESI)：754.2[M+H]+.
实施例61
1-((3aR，6aS)-5-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)乙烷-1-酮的制备
1-((3aR，6aS)-5-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)乙烷-1-酮的制备方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.02(t，J＝7.7Hz，3H)，1.81-1.93(m，8H)，2.09(s，3H)，2.18(d，J＝10.5Hz，2H)，2.56(q，J＝7.5Hz，2H)，2.78(t，J＝11.6Hz，2H)，2.95-3.20(m，7H)，3.52-3.68(m，5H)，3.77(d，J＝9.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，4.29(s，2H)，4.36(s，2H)，6.76(s，1H)，6.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.79-7.83(m，2H)，8.07(s，1H)；
MS m/z(ESI)：768.2[M+H]+
实施例62
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR，6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR，6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.85-1.97(m，8H)，2.14(s，3H)，2.17-2.30(m，2H)，2.74(t，J＝11.9Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.04-3.26(m，7H)，3.34-3.49(m，3H)，3.80-3.91(m，5H)，4.28(d，J＝4.9Hz，2H)，4.35(d，J＝4.9Hz，2H)，6.70(s，1H)，6.90(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.88(dd，J＝9.5，4.4Hz，1H)，8.06(s，1H)；
MS m/z(ESI)：790.2[M+H]+
实施例63
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-((3aR，6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-((3aR，6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：804.2[M+H]+
实施例64
(5-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d][1，3]二噁唑-4-基)二甲基膦氧化的制备
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(5-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d][1，3]二噁唑-4-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.53-1.64(m，2H)，1.84(s，3H)，1.88(s，3H)，2.03-2.14(m，5H)，2.72(t，J＝11.7Hz，2H)，3.06-3.19(m，3H)，3.49-3.58(m，2H)，3.84(s，3H)，3.88-3.95(m，2H)，425-4.38(m，3H)，6.07(s，2H)，6.71(s，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.74-7.81(m，1H)，8.08(s，1H)；
MS m/z(ESI)：687.2[M+H]+.
实施例65
(5-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d][1，3]二噁唑-4-基)二甲基膦氧化的制备
(5-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d][1，3]二噁唑-4-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.55-1.68(m，2H)，1.86-1.89(m，6H)，2.09-2.11(m，5H)，2.72-2.76(m，2H)，3.15-3.18(m，4H)，3.45(s，3H)，3.52-3.54(m，2H)，3.84(s，3H)，3.99-4.13(m，2H)，4.20-4.31(m，2H)，6.07-6.09(m，2H)，6.71(s，1H)，6.93-6.96(m，1H)，7.63-7.88(m，2H)，8.07(s，1H)；
MS m/z(ESI)：687.2[M+H]+.
实施例66
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.35(s，6H)，1.50-1.63(m，2H)，1.89(s，3H)，1.93(s，3H)，1.98-2.06(m，2H)，2.11(s，3H)，2.71(t，J＝11.7Hz，2H)，2.92-3.01(m，2H)，3.11-3.18(m，2H)，3.43(s，3H)，3.49-3.54(m，2H)，3.74-3.81(m，2H)，3.84(s，3H)，3.95-4.07(m，4H)，6.72(s，1H)，6.88(d，J＝9.1Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.87-7.93(m，1H)，8.06(s，1H)；
MS m/z(ESI)：687.2[M+H]+.
实施例67
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(3-(甲基(噁丁环-3-基)氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(3-(甲基(噁丁环-3-基)氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.50-1.65(m，2H)，1.87(s，3H)，1.91(s，3H)，1.99-2.07(m，2H)，2.11(s，3H)，2.22(s，3H)，2.64-2.74(m，2H)，2.90-3.00(m，1H)，3.08-3.18(m，2H)，3.37-3.46(m，1H)，3.73-3.81(m，3H)，3.83(s，3H)，3.95-4.04(m，2H)，4.24-4.39(m，4H)，4.60-4.70(m，4H)，6.69(s，1H)，6.89(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.84-7.91(m，1H)，8.05(s，1H)；
MS m/z(ESI)：742.2[M+H]+.
实施例68
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.23-1.25(m，6H)，1.63-1.65(m，2H)，1.89-1.91(m，6H)，2.02-2.21(m，5H)，2.71-2.73(m，2H)，3.12-3.16(m，3H)，3.84(s，3H)，4.11-4.13(m 2H)，4.36-4.39(m，6H)，6.72(s，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.72(s，1H)，7.87-7.89(m，1H)，8.06(s，1H)；
MS m/z(ESI)：733.2[M+H]+.
实施例69
(6-((5-溴-2-((5-乙基-4-(4-(3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((5-乙基-4-(4-(3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.03(t，J＝7.6Hz，3H)，1.23-1.26(m，6H)，1.60-1.65(m，2H)，1.91-1.93(m，6H)，2.03-2.05(m，2H)，2.56-2.58(m，2H)，2.75-2.78(m，3H)，3.08-3.12(m，2H)，3.78-3.96(m，5H)，4.12-4.16(m，2H)，4.22-4.48(m，4H)，6.78(s，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.63-7.90(m，2H)，8.08(s，1H)；
MS m/z(ESI)：747.2[M+H]+.
实施例70
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(2-氟乙基)-3-羟基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(2-氟乙基)-3-羟基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.56-1.67(m，2H)，1.88(s，3H)，1.92(s，3H)，2.03-2.11(m，2H)，2.12-2.18(m，4H)，2.20-2.26(m，1H)，2.73(t，J＝11.7Hz，3H)，3.11-3.20(m，2H)，3.81-3.89(m，4H)，4.08-4.14(m，2H)，4.25-4.31(m，2H)，4.33-4.38(m，2H)，4.55-4.66(m，3H)，4.75(t，J＝5.6Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.92(d，J＝9.2Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.87-7.93(m，1H)，8.07(s，1H)；
MS m/z(ESI)：719.2[M+H]+.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对EGFR野生型、EGFR del746-750/T790M/C797S和EGFRL858R/T790M/C797S突变激酶抑制活性的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对EGFR野生型、EGFR del746-750/T790M/C797S和EGFR L858R/T790M/C797S突变激酶的抑制活性。
实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：本实验采用Cisbio公司的HTRF激酶测定方法(Cisbio#62TKOPEB)，底物多肽TK和ATP在酪氨酸激酶EGFR野生型、EGFR del746-750/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突变存在的条件下发生催化反应，底物被磷酸化，通过测定反应中生成的磷酸化底物的含量来表征激酶的活性，并得出化合物对EGFR野生型、EGFR del746-750/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突变激酶活性抑制的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
激酶反应在白色384孔板(Perkin Elmer#6008280)中进行，每孔加入1～5μL用含1％DMSO的ddH2O稀释的不同浓度的化合物，阳性对照孔加入1～5μL含1％DMSO的ddH2O，然后每孔加入1～5μL用Dilution buffer(5×激酶缓冲液，MgCl26.65mM，MnCl21.33mM，DTT1.33mM)稀释的0.5～5nM 4×EGFR野生型、EGFR del746-750/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突变的激酶溶液，阴性对照孔加入1～5μL的Dilution buffer，所有孔加入1～5μL用10×Dilution buffer配制的4μM 4×底物TK溶液，最后加入1～5μL用Dilutionbuffer稀释的24μM 4×ATP溶液启动反应，室温反应120分钟后，每孔加入10μL检测液(TK抗体16nM，XL665 0.5μM)室温避光反应20分钟后用BioTek Synergy H1酶标仪检测化学发光值。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值，具体数据如下表所示：
/>
实验结论：
通过以上方案得出，本发明所示的实施例化合物对EGFR突变的激酶活性具有较强的抑制作用，而对EGFR野生型激酶活性抑制作用较小，对比数据可知，本发明系列实施例化合物对EGFR突变的/野生型激酶活性的抑制具有高选择性。
测试例2、本发明化合物对EGFR del746-750/C797S和EGFR L858R/C797S突变的激酶抑制活性的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对EGFR del746-750/C797S和EGFRL858R/C797S突变激酶的抑制活性。
实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：本实验采用Cisbio公司的HTRF激酶测定方法(Cisbio#62TKOPEB)，底物多肽TK和ATP在酪氨酸激酶EGFR del746-750/C797S或EGFR L858R/C797S突变存在的条件下发生催化反应，底物被磷酸化，通过测定反应中生成的磷酸化底物的含量来表征激酶的活性，并得出化合物对EGFR del746-750/C797S或EGFRL858R/C797S突变激酶活性抑制的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
激酶反应在白色384孔板(Perkin Elmer#6008280)中进行，每孔加入1～5μL用含1％DMSO的ddH2O稀释的不同浓度的化合物，阳性对照孔加入1～5μL含1％DMSO的ddH2O，然后每孔加入1～5μL用Dilution buffer(5×激酶缓冲液，MgCl26.65mM，MnCl21.33mM，DTT1.33mM)稀释的0.5～5nM 4×EGFR del746-750/C797S或EGFR L858R/C797S突变的激酶溶液，阴性对照孔加入1～5μL的Dilution buffer，所有孔加入1～5μL用10×Dilutionbuffer配制的4μM 4×底物TK溶液，最后加入1～5μL用Dilution buffer稀释的24μM 4×ATP溶液启动反应，室温反应120分钟后，每孔加入10μL检测液(TK抗体16nM，XL665 0.5μM)室温避光反应20分钟后用BioTek Synergy H1酶标仪检测化学发光值。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值，具体数据如下表所示：
/>
实验结论：
通过以上方案得出，本发明所示的实施例化合物对EGFR del746-750/C797S或EGFR L858R/C797S突变的激酶活性具有较强的抑制作用
测试例3：细胞增殖抑制实验
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对细胞的增殖抑制活性。
实验仪器：移液器购自Eppendorf公司，CO2培养箱购自美国Thermo公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：本实验采用CTG(CELL TITER-GLO)发光法检测化合物对A431细胞和Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)细胞的增殖抑制活性，并得出化合物对细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
对于A431细胞：第一天，在96孔检测板中铺入90μL A431细胞悬液，每孔细胞个数为3000个，其中阴性对照不加细胞，将板放入含5％CO2的37℃培养箱中培养过夜。第二天，每孔加入10μL梯度稀释好的化合物溶液，阳性和阴性对照孔只加入含DMSO的10μL培养基，将板放入二氧化碳培养箱孵育72小时。培养72h后，向细胞板的每个孔中加入50μL CellTiter Glo，避光震荡2min后静置10min；之后在BioTek Synergy H1酶标仪检测发光值，通过化学发光信号值计算抑制率，根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
对于Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)悬浮细胞：
在96孔检测板中铺入90μL Ba/F3细胞悬液，每孔细胞个数为3000个，其中阴性对照不加细胞；静置2h后每孔加入10μL梯度稀释好的化合物溶液，阳性和阴性对照孔只加入含DMSO的10μL培养基，放入二氧化碳培养箱培养72小时后同前述A431细胞的方法进行CTG检测。
实验数据处理方法：
通过板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不加细胞)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值，具体数据如下表所示：
/>
实验结论：
通过以上方案得出，本发明所示的实施例化合物在Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)突变细胞增殖活性的抑制试验中具有良好的抑制作用，而对A431细胞具有较弱的抑制作用，对比数据可知，本发明系列实施例化合物对Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)突变细胞增殖活性的抑制具有高选择性。
测试例4、本发明化合物对细胞EGFR磷酸化抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对细胞EGFR磷酸化的抑制活性。
实验仪器：微孔板振荡器(88880024)购自Thermo ScientificTM公司，离心机(5702R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf公司，酶标仪购自美国Biotech公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验试剂：Phospho-EGFR(Tyr1068)LANCE Ultra TR-FRET Cellular DetectionKit(Perkin Elmer TRF4016C)内含(5X)LANCE Ultra Lysis Buffer 1，LANCE Ultra Eu-labeled Anti-EGFR(Y1068)Antibody，LANCE Ultra ULight-labeled Anti-EGFRAntibody，EGF(Thermo fisher PHG0311)；
实验方法：本实验采用Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)细胞系，通过EGF刺激激活EGFR信号通路，检测化合物对其下游EGFR(Y1068)磷酸化的抑制活性，并得出化合物对EGFR信号通路活性的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
384孔检测板中铺入Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)细胞3-12μL，每孔细胞个数为100-300K，加入2μL梯度稀释好的化合物溶液，室温，350rpm，孵育2小时。2小时后加入2μL EGF，EGF终浓度50nM，室温震荡15min。加入2-5μL(5X)LANCE Ultra Lysis Buffer1溶液，室温震荡2h。2h后加入5μL终浓度为0.5nM的LANCE Ultra Eu-labeled Anti-EGFR(Y1068)Antibody(PerkinElmer)和终浓度为5nM的LANCE Ultra ULight-labeled Anti-EGFR Antibody(PerkinElmer)溶液，室温孵育过夜。酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值，通过荧光信号值计算抑制率，根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不加细胞)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
实施例编号 Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)pEGFR IC50(nM)
实施例1 0.06
实施例2 0.39
实施例12 2.57
实施例13 1.65
实施例15 5.00
实施例16 0.21
实施例20 1.74
实施例38 1.15
实施例42 6.93
实施例48 2.65
实施例52 5.00
实施例57 0.82
实施例58 0.95
实施例59 2.63
实施例60 1.57
实施例61 0.88
实施例65 0.11
实验结论：
通过以上方案得出，本发明所示的实施例化合物对Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)细胞的EGFR磷酸化具有良好的抑制作用。
测试例5：Balb/C小鼠药代动力学测定
5.1研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究化合物实施例，在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
5.2试验方案
5.2.1试验药品：
本发明实施例化合物，自制。
5.2.2试验动物：
Balb/C Mouse(6只/实施例)，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
5.2.3制剂处方：
0.5％CMC-Na(1％Tween80)，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
5.2.4给药：
Balb/C小鼠(6只/实施例)，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
5.2.5样品采集：
小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用眼眶采血0.1mL，置于EDTA-K2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
5.2.6样品处理：
1)血浆样品40μL加入160μL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
5.2.7液相分析
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●质谱条件：AB Sciex API 4000质谱仪
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
5.3试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表：
注：FA为相应化合物的甲酸盐。
实验结论：
从表中小鼠药代实验结果可以看出，本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
测试例6：本发明实施例化合物的体内药效试验
6.1实验目的
通过体内药效实验筛选出药效较为明显且毒副作用较小的化合物。
6.2实验主要仪器和材料
6.2.1仪器：
6.2.2试剂：
6.2.3动物：
NOD/SCID小鼠，6-8周，♀，购自江苏集萃药康生物科技有限公司。
6.3实验步骤
6.3.1细胞培养
PC9(EGFR Del19/T790M/C797S)细胞培养在含10％胎牛血清的RPMI1640培养液中。收集指数生长期的PC9(EGFR Del19/T790M/C797S)细胞。
6.3.2细胞接种
实验小鼠于右侧背部皮下(小鼠右侧背部，前肢附近的皮下)接种1×107PC9(EGFRDel19/T790M/C797S)细胞，细胞重悬在1∶1的PBS与基质胶中(0.1ml/只)，定期观察肿瘤生长情况，肿瘤细胞接种当天定义为第0天。
6.3.3荷瘤鼠量瘤、分组、给药
a，day7测量肿瘤体积数据，并选择肿瘤体积在100-200mm3范围的小鼠，按照平均体积140mm3，根据肿瘤大小和小鼠体重随机分组给药。
c，根据分组结果，开始给予测试药物(给药方式：口服给药；给药体积：10mL/kg；给药频率：1次/天；给药周期：21天；溶媒：0.5％HPMC)。
d，开始给予测试药物后每周两次量瘤、称重。
e，实验结束后安乐死动物。
f，用Excel等软件处理数据。化合物抑瘤率TGI(％)的计算：TGI％＝[1-(Ti-T0)/(Ci-C0)]×100％；其中，Ti为给药组第i天瘤体积，T0为给药组分组当天瘤体积，Ci为溶剂对照组第i天瘤体积，C0为溶剂对照组分组当天瘤体积。
6.4试验数据如下表：
6.5实验结果
从上述结果中可以看出，本专利的上述化合物有较好的抑瘤率，且安全性较好。

Claims (21)

1.通式(IG)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
R13为氢；
R为氢；
R2选自P(＝O)RaaRbb；
R3为卤素；
R5各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素或-ORaa；
R8为氢；
环B选自含有一个或两个选自氮原子或氧原子的4-6元单环杂环基或含有一个或两个选自氮原子或氧原子的7-8元稠环杂环基；
R9选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基氰基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6羟烷基、-(CH2)nORaa、-C(O)Raa、-NRaaRbb或-S(O)2Raa；
Raa和Rbb各自独立地为C1-6烷基；
p为0-1的整数；
n为0-2的整数；
q为0-1的整数；
y为0-2的整数；
z为0-2的整数；
u为0-1的整数；且
i为0-1的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式进一步为通式(VII)所示：
3.通式(IG)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
环B选自如下基团：
R、R2、R3、R5、R8、R9、R13、u、i、q、y、p、z如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
R9选自氢、C1-3烷基、C1-3烷基氰基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤素、羟基、C1-3羟烷基、-(CH2)nOC1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NHC1-3烷基或-S(O)2C1-3烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R9选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、-C(O)C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2或-NHC1-3烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
R9选自氢、甲基、乙基、-CH2OH、HOCH2CH2-、CH3OCH2-、CH3OCH2CH2-、CH2FCH2-、CNCH2-、(CH3)2N-、(CH3CH2)2N-、(CH3)2SO2-、CH3CH2O-、CH3CH2NH-或CH3(O)C-。
7.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Raa或Rbb各自独立的选自选甲基或乙基。
8.据权利要求3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，环B为
9.如下所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物具体结构如下：
10.一种通式(A)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
R、R2、R13如权利要求1所定义；
i为0-1的整数；
u为0-1的整数；且
q为0-1的整数。
11.一种通式(A-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
X1为卤素；
R4为氢；
R、R2、R3、R13如权利要求1所定义；
i为0-1的整数；
u为0-1的整数；且
q为0-1的整数。
12.根据权利要求11所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
X1为氯或溴。
13.一种通式(A-2)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
R4为氢；
R6和R7链接形成一个氧代基；
R、R2、R3、R5、R8、R13如权利要求1所定义；
i为0-1的整数；
u为0-1的整数；
q为0-1的整数；
y为0-2的整数；且
p为0-1的整数。
14.一种制备根据权利要求11所述的通式(A-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含如下步骤：
通式(A)所示的化合物与通式(A-3)所示的化合物反应，得到通式(A-1)所示的目标化合物；
其中：
X1为卤素；
X2为卤素。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，
X1为氯或溴；
X2为氯或溴。
16.一种制备根据权利要求13所述的通式(A-2)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含如下步骤：
通式(A-1)所示的化合物与通式(A-4)所示的化合物反应，得到通式(A-2)所示的目标化合物；
其中：
X1为卤素；
X3为氨基。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，
X1为氯或溴；
X3为氨基。
18.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～9中所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
19.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求18所述的药物组合物在制备EGFR抑制剂药物中的应用。
20.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求18所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用，其中所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
21.根据权利要求20所述的应用，其中所述的癌症选自非小细胞肺癌和神经胶母细胞瘤。
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