CN101730692A - 用作葡聚糖合成酶抑制剂的哒嗪酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
在本发明的许多实施方案中，本发明提供了作为葡聚糖合成酶抑制剂的取代的哒嗪酮化合物、制备该化合物的方法、包括一种或多种该类化合物的药物制剂、制备包括一种或多种该类化合物或一种或多种该类化合物与其他抗真菌药的药物制剂，以及使用该类化合物或药物组合物来治疗、预防、抑制或改善一种或多种与葡聚酶有关的真菌感染的方法。
Description
发明领域
本发明涉及用作葡聚糖合成酶抑制剂的新化合物、含有该化合物的药物组合物以及治疗或预防真菌感染的方法。在一个实施方案中，该化合物为哌嗪取代的哒嗪酮化合物。
发明背景
涉及真菌细胞壁生物发生的酶为抗真菌药介入的吸引人的靶点。这些酶对于真菌为唯一的，因此提供高度选择性的抗真菌靶点。此外，细胞壁合成的终端一般会导致杀真菌应答，这是由于缺乏完整壁的细胞的渗透不稳定性所诱发的细胞溶解所致。真菌细胞壁的主要结构成份为β(1，3)-连接的D-葡聚糖聚合物。这些聚合物由β(1，3)-D-葡聚糖合成酶(一种真菌细胞存活所需要的膜内在蛋白质复合物)产生。描述为葡聚糖合成酶抑制剂的化合物先前已有描述。参考文献为Károlyházy，László等的Arzneim.-Forsch./Drug Res.2003，第53卷，第10期，738-743，其公开了下式3-(2H)-哒嗪酮：
其中各种要素在文中有定义。该系列的一种示例性化合物为：
参考Kondoh，Osamu等，Biol.Pharm.Bull.2005，28，2138-2141，其公开了哌嗪丙醇衍生物。该系列的一种说明性化合物为：
参考Brayman Timothy等，抗微生物药与化学疗法(AntimicrobialAgents and Chemotherapy)2003，第47卷，第10期，3305-3310，其公开了已确认为葡聚糖合成酶抑制剂的数种化合物用于测定葡聚糖合成酶抑制剂抗真菌活性的测定法的用途，该测定法利用白念珠菌(Candida albicans)中的芽管形成作为终点。用于检测测定法的示例性化合物为：
参考Gomez，Gil等，ES 5408131985，其公开了1，2-二嗪-3(2H)-酮类，作为用作抗高血压要、β-肾上腺素能阻断剂、抗溃疡药的在药学上有意义的化合物或其中间体。该系列的一种示例性化合物为：
参考Pauline C.Ting与Scott S.Walker，″治疗威胁生命的真菌感染的新药物(New Agent to Treat Life-Threatening Fungal Infections″，Current Topics in Medicinal Chemistry，2008，其公开了为葡聚糖合成酶的抑制剂的抗真菌药。这些抗真菌药包括环六肽，其被批准用于抗真菌化学治疗(卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净)或在临床研发中(氨基坎定(aminocandin))。
发明概述
在本发明的许多实施方案中，本发明提供了一类新化合物，制备此类化合物的方法，包含一种或多种该化合物的药物组合物，包含一种或多种该化合物与其他抗真菌药、杀菌药及类固醇的组合的药物组合物，制备包含一种或多种该化合物的药物制剂的方法，以及使用此化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与葡聚糖合成酶有关疾病的方法。
式I化合物：
式I
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中：
根据化合价要求，表示双键或单键，前提条件是当E为N时，存在双键且不存在R6；
A为O或S；
D和E独立为C或N，前提条件是当D为碳时，D被氢、烷基、-O烷基、-N烷基或-S烷基取代；
R3为选自以下的部分：烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、环烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂环烯基链烯基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基链烯基、环烷氧基烷基、环烷氧基链烯基、环烯氧基烷基和环烯氧基链烯基，
其中所述各烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、环烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂环烯基链烯基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基链烯基、环烷氧基烷基、环烷氧基链烯基、环烯氧基烷基、环烯氧基链烯基可未经取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自：烷基、链烯基、炔基、环烷基、卤素、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、-NR9 2、-OR9、-SR9、-NO2、-CN、-NR16COR9、-NR16SO2R9、-COR9、-CO2R9、-SO2R9、-CONR9R16和-N＝C＝O；
Y可存在或不存在；或
Y为
-O-、-S-、
前提条件是，当Y为O时，Y-R4一起不为式
的烷氧基，其中-CH2R11与-OR10和它们所连接的CH一起形成被一个或多个可相同或不同的选自烷基和芳基的部分取代的杂环基，或
其中R10为H，R11为羟基或丁胺；
R4为烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、链烯基-O-烷基、烷氧基链烯基、链烯基-O-链烯基、炔基-O-烷基、羟基烷基、羟基链烯基、烷基-S-烷基、链烯基-S-烷基、烷基-S-链烯基、链烯基-S-链烯基、烷基-SO-烷基、链烯基-SO-烷基、烷基-SO-链烯基、链烯基-SO-链烯基、烷基-SO2-烷基、链烯基-SO2-烷基、烷基-SO2-链烯基、链烯基-SO2-链烯基、烷基-NR9-烷基、链烯基-NR9-烷基、烷基-NR9-链烯基、链烯基-NR9-链烯基、烷基-CO2-烷基、链烯基-CO2-烷基、烷基-CO2-链烯基、链烯基-CO2-链烯基、烷基-O2C-烷基、链烯基-O2C-烷基、烷基-O2C-链烯基、链烯基-O2C-链烯基、烷基-NCO-烷基、链烯基-NCO-烷基、烷基-NCO-链烯基、链烯基-NCO-链烯基、烷基-CON-烷基、链烯基-CON-烷基、烷基-CON-链烯基、链烯基-CON-链烯基、烷基-NCON-烷基、链烯基-NCON-烷基、烷基-NCON-链烯基、链烯基-NCON-链烯基、烷基-CO-烷基、链烯基-CO-烷基、烷基-CO-链烯基、链烯基-CO-链烯基、环烷基、环烷基烷基、螺杂芳基、螺杂环烯基、螺杂环基、螺杂芳基烷基、螺杂芳基链烯基、螺杂环烯基烷基、螺杂环烯基链烯基、螺杂环基烷基、螺杂环基链烯基、螺环烷基、螺环烷基烷基、螺环烷基链烯基、螺环烯基、螺环烯基烷基、螺环烯基链烯基、螺芳基、螺芳基烷基、螺芳基链烯基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基环烷基链烯基、环烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂环烯基链烯基、杂环基烷基、杂环基链烯基、苯并稠合-环烷基、苯并稠合-杂环烷基、苯并稠合-环烷基烷基或苯并稠合-杂环烷基烷基；
其中所述烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、链烯基-O-烷基、烷氧基链烯基、链烯基-O-链烯基、炔基-O-烷基、羟基烷基、羟基链烯基、烷基-S-烷基、链烯基-S-烷基、烷基-S-链烯基、链烯基-S-链烯基、烷基-SO-烷基、链烯基-SO-烷基、烷基-SO-链烯基、链烯基-SO-链烯基、烷基-SO2-烷基、链烯基-SO2-烷基、烷基-SO2-链烯基、链烯基-SO2-链烯基、烷基-NR9-烷基、链烯基-NR9-烷基、烷基-NR9-链烯基、链烯基-NR9-链烯基、烷基-CO2-烷基、链烯基-CO2-烷基、烷基-CO2-链烯基、链烯基-CO2-链烯基、烷基-O2C-烷基、链烯基-O2C-烷基、烷基-O2C-链烯基、链烯基-O2C-链烯基、烷基-NCO-烷基、链烯基-NCO-烷基、烷基-NCO-链烯基、链烯基-NCO-链烯基、烷基-CON-烷基、链烯基-CON-烷基、烷基-CON-链烯基、链烯基-CON-链烯基、烷基-NCON-烷基、链烯基-NCON-烷基、烷基-NCON-链烯基、链烯基-NCON-链烯基、烷基-CO-烷基、链烯基-CO-烷基、烷基-CO-链烯基、链烯基-CO-链烯基、环烷基、环烷基烷基、螺杂芳基、螺杂环烯基、螺杂环基、螺杂芳基烷基、螺杂芳基链烯基、螺杂环烯基烷基、螺杂环烯基链烯基、螺杂环基烷基、螺杂环基链烯基、螺环烷基、螺环烷基烷基、螺环烷基链烯基、螺环烯基、螺环烯基烷基、螺环烯基链烯基、螺芳基、螺芳基烷基、螺芳基链烯基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂环烯基链烯基、杂环基烷基、杂环基链烯基、苯并稠合-环烷基、苯并稠合-杂环烷基、苯并稠合-环烷基烷基或苯并稠合-杂环烷基烷基可未经取代或被至少一个独立选自以下的部分取代：烷基、链烯基、芳基、OR9、芳基烷基、芳基链烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、环烷基烷基、环烷基链烯基、烷基CO2烷基-、卤素、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、环烷基、环烯基、羟基烷基、羟基链烯基、硫代羟基烷基(thiohydroxyalkyl)、硫代羟基链烯基(thiohydroxyalkenyl)、羟基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-OSiR9 3、-NR16COR9、-OCONR9 2、-NR16CONR9 2、-NR16SO2R9、-NR9 2、-N＝C＝O、
-NR16CO2R9、-COR9、-CO2R9、-OCOR9、-SO2R9、-SOR9、-SR9、-SO2N(R9)2或-CONR9R16，其中所述各烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、环烷基烷基、环烷基链烯基、卤素、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、环烷基、环烯基、羟基烷基、羟基链烯基、硫代羟基烷基、硫代羟基链烯基、羟基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基可未经取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自R9；
Z为在其任一端与式I的母环连接的连接基，其中所述连接基选自：
其中
n为1至4，
p为0至2，
q为1至3；
R5为
-CR9 2-、-SO2NR13-烷基-C(O)-芳基、或杂芳基，其中所述各
或-CR9 2-在一端与Z连接而在第二端被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自：H、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、芳基链烯基、杂环基链烯基、杂环烯基链烯基、杂芳基链烯基、-OR9和-NR9 2，
并且，其中所述各烷基、链烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、芳基链烯基、杂环基链烯基、杂环烯基链烯基或杂芳基链烯基可未经取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自：卤素、烷基、链烯基、环烷基、-OR9、烷基OR9、烷基CO2R9、烷基NR16COR9、烷基NR16CONR9、烷基SO2R9、烷基COR9、烷基SO2NR9 2、烷基NR9 2、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基SR9、烷基SOR9、-CN、-CO2R9、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、-NR16COR9、-NR16CONR9 2、-NR16SO2-R13、-SO2R9、-COR9、-NO2、-SO2NR9 2、芳基、杂芳基、-NR9 2、-SR9、-SOR9、-C(＝NOH)-NR13、 
或Y-R4一起为H，前提条件是R6不为H；或Y-R4一起为H且R6为H，前提条件条件是当Z为
时，R8不为H；
或当Y为-O-且R5为-SO2-时，R4与R5上的第二端取代基一起为-烷基-、-链烯基-、-烷基-NH-或-链烯基-NH-，与它们所连接的-O-和-SO2-基团形成环；
或当R3为具有-OR9取代基的基团且Y为-O-时，R4与R3基团的R9部分一起为二价烷基，与它们所连接的-O-原子形成环；
或当Y为-O-且R5为-SO2-时，R4与R5的第二端取代基一起为-烷基-亚苯基-烷基-NR13-基团或-烷基-亚苯基-烷基-基团，与它们所连接的-O-和-SO2-基团形成环；
或当Y为-O-且R5为-SO2-时，R4与R5的第二端取代基一起为-烷基-亚杂芳基-烷基-基团或-烷基-亚杂芳基-烷基-NR13-基团，与它们所连接的-O-和-SO2-基团形成环；
或Z与R5一起为
其中
r为1或2；
s为0或1；
或-Y-R4、-ZR5和它们所连接的碳形成基团
其中J为-O-、-S-或-NR13；
R6为H、烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基链烯基、芳基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷氧基链烯基、环烷基烷氧基、环烯氧基、环烯氧基烷基、环烯氧基链烯基、-NR9 2、-OR9、-NO2、-NR16COR9、-NR16CON(R17)2、-NR16SO2R9、-COR9、-CO2R9或-CONR9R16；
其中所述各烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基链烯基、芳基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷氧基链烯基、环烷基烷氧基、环烯氧基、环烯氧基烷基、环烯氧基链烯基可未经取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自：卤素、烷基、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、-NR9 2、-OR9、-SR9、-NO2、-CN、-NR16COR9、-NR16SO2R9、-COR9、-CO2R9、-SO2R9、-CONR9R16和-NR16CON(R17)2；
各R7独立选自H和烷基；
R8为一个或多个可相同或不同的部分，其各自独立选自：H、芳基、芳基烷基、烷基、
芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、环烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、链烯基、炔基、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、-NR9 2、-OR9、-SR9、-NR16COR9、-NR16CON(R17)2、-NR16SO2R9、-COR9、-CO2R9、-SO2R9和-CONR9R16，
其中所述各芳基、芳基烷基、烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、环烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、链烯基和炔基可未经取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自：卤素、烷基、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、-NR9 2、-OR9、-SR9、-NO2、-CN、-NR16COR9、-NR16SO2R9、-COR9、-CO2R9、-SO2R9、-CONR9R16和-NR16CON(R17)2；
R9为一个或多个可相同或不同的部分，各部分独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、羟基烷基、羟基链烯基、烷硫基烷基(alkylthioalkyl)、烷硫基链烯基(alkylthioalkenyl)、链烯基硫基烷基(alkenylthioalkyl)、链烯基硫基链烯基(alkenylthioalkenyl)、烷氧基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、芳基链烯基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、杂环基链烯基、杂环烯基链烯基、杂芳基链烯基、烷氧基芳基、三卤代烷基、三卤代链烯基、二卤代烷基、二卤代链烯基、单卤代烷基和单卤代链烯基，
其中所述各烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、羟基烷基、羟基链烯基、烷氧基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、芳基链烯基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、杂环基链烯基、杂环烯基链烯基、杂芳基链烯基和烷氧基芳基可未经取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自：卤素、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、三卤代链烯基、二卤代链烯基、单卤代链烯基、羟基、烷氧基、羟基烷基、-N(R12)2、烷基、炔基、环烷基、链烯基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、杂环烯基烷基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、杂环烷基链烯基、杂环烯基链烯基、-CN、-NO2、-SO2R17、-C(O)N(R20)2、-CO2R19、-NR16-C(O)R19、-NR16CON(R17)2、-NR16SO2R17、三卤代烷氧基、二卤代烷氧基、单卤代烷氧基、
并且，其中当两个R9部分与N连接时，所述两个R9部分与它们所连接的N一起可形成4至7元的杂环基或杂环烯基环，其中1或2个所述环成员可为-O-、-S-或-NR18-，前提条件是没有相互邻近的杂原子；且其中所述杂环基或杂环烯基环在1或2个环碳原子上被独立选自烷基、烷氧基、-OH和-NR16的取代基任选取代，或在相同碳上的两个氢原子被＝O置换；
各R12独立选自：H、烷基、芳基和芳基烷基；
各R13独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基和环烷基烷基；
R14为烷基或烷氧基；
R15为芳基、芳基烷基、-N(R13)-芳基、-N(R13)-烷基芳基、-O-芳基或-O-烷基芳基；
R16独立选自H和烷基；
R17为烷基、芳基或芳基烷基；
R18为H、烷基、-COOR19、-COR17或-CON(R17)2；
各R19独立选自：H、烷基和芳基烷基；
各R20独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基和烷氧基烷基；
前提条件是式I不包括表A的化合物：
表A：
本发明还涉及一种人用或兽用药物组合物，所述组合物包含一种或多种式I化合物和药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种人用或兽用药物组合物，所述组合物包含一种或多种式I化合物和一种或多种其他抗真菌药的组合，包含或不包含药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗或预防真菌病原体在植物中生长的方法，以及一种降低或消除真菌在无生命表面上生长的方法，所述方法包括对所述植物或表面施用式I化合物。
本发明还涉及一种通过对所述表面施用一种或多种式I化合物来治疗或预防真菌病原体在无生命表面上生长的方法。
此外，本发明涉及一种通过与式I化合物一起施用其他抗真菌药来治疗或预防真菌病原体在无生命表面上生长的方法。
本发明还涉及一种通过给予人用或兽用药物组合物处理真菌病原体的方法，所述组合物包含一种或多种式I化合物和药学上可接受的载体。
本发明还涉及式I的葡聚糖合成酶抑制剂在制备用于治疗或预防真菌感染的药物中的用途。
本发明还涉及一种通过给予一种或多种式I化合物与一种或多种其他抗真菌药的组合来治疗或预防真菌感染的方法。
此外，本发明涉及一种通过给予人用或兽用药物组合物来治疗或预防真菌感染的方法，所述药物组合物包括在药学上可接受的载体中的一种或多种式I化合物与一种或多种其他抗真菌药。还考虑一种制备药盒的方法，该药盒在单一包装中包括：一个容器，该容器包括一种或多种在药学上可接受的载体中的式I化合物；和另一个单独的容器，该容器包括一种或多种在药学上可接受的载体中的其他抗真菌药，其中式I化合物与其他抗真菌药以使该组合治疗有效的量存在。
本发明还涉及一种抑制一种或多种葡聚糖合成酶的方法，所述方法包括给予需要此等抑制的患者至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
发明详述
在一个实施方案中，本发明提供了由结构式I表示的新化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯类或前药，其中各部分如上所述，前提条件是，式I化合物不包括上表A所列的化合物。
在另一个实施方案中，式I中的A为O。
在另一个实施方案中，式I中的D为N或C。
在另一个实施方案中，式I中的D为N。
在另一个实施方案中，式I中的D为C。
在另一个实施方案中，式I中的E为C。
在另一个实施方案中，式I中的Y为
-O-、-S-、
或不存在。
在另一个实施方案中，式I中的Y为S。
在另一个实施方案中，式I中的Y为O。
在另一个实施方案中，式I中的Y为
在另一个实施方案中，式I中的Y为
在另一个实施方案中，式I中的Y为
在另一个实施方案中，式I中的Y不存在。
在另一个实施方案中，式I中的Z为
在另一个实施方案中，式I中的Z为
在另一个实施方案中，式I中的Z为
在另一个实施方案中，式I中的Z为
在另一个实施方案中，式I中的R5为
-CR9 2-或杂芳基。
在另一个实施方案中，式I中的R5为
在另一个实施方案中，式I中的R5为
在另一个实施方案中，式I中的R5为-CR9 2-。
在另一个实施方案中，式I中的R5为杂芳基。
在另一个实施方案中，式I中的E为C且R6为H。
在另一个实施方案中，式I中的D为N，E为C，双键存在于D与E之间，且R6为H。
在另一个实施方案中，本发明公开了式A化合物：
式A
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中Y为-O-，
前提条件是，Y-R4一起不为式
的烷氧基，其中-CH2R11与-OR10和它们所连接的CH一起形成被一个或多个可相同或不同的选自烷基和芳基的部分取代的杂环基，或
其中R10为H，R11为羟基或丁胺(butylamine)；
Z为在其任一端与式A的母环连接的连接基，其中所述连接基选自：
其中
n为1至4，
p为0至2，
q为1至3；
R3、R4、R5、R7、R8、R9和R12如上式I中所述；
前提条件是，式A不包括如上定义的表A化合物。
在另一个实施方案中，本发明公开了式B化合物：
式B
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中
Y不存在；
R3、R4、R5、R7、R8、R9和R12如上式I中所述；
Z为在其任一端与式B的母环连接的连接基，其中所述连接基选自：
其中
n为1至4，
p为0至2，
q为1至3；
前提条件是，式B不包括如上定义的表A化合物。
在另一个实施方案中，本发明公开了式C化合物：
式C
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中
Y为S-、
R3、R4、R5、R7、R8、R9和R12如上式I中所述；
Z在其任一端与式C的母环连接的连接基，其中所述连接基选自：
其中
n为1至4，
p为0至2，
q为1至3；
前提条件是，式C不包括如上定义的表A化合物。
在另一个实施方案中，本发明公开了式D化合物：
式D
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中
Y为NR9 2；
R3、R4、R5、R7、R8、R9和R12如上式I中所述；
Z为在其任一端与式D的母环连接的连接基，其中所述连接基选自：
其中
n为1至4，
p为0至2，
q为1至3；
前提条件是，式D不包括如上定义的表A化合物。
在另一个实施方案中，本发明公开了式E化合物：
式E
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中
Y、R3、R4、R7、R8、R9和R12如上式I中所述；
Z为在其任一端与式E的母环连接的连接基，其中所述连接基选自：
其中
n为1至4，
p为0至2，
q为1至3；
R5为
其中所述各
于一端与Z连接且在第二端被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自H、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、芳基链烯基、杂环基链烯基、杂环烯基链烯基、杂芳基链烯基、-OR9和-NR9 2，
此外，其中所述各烷基、链烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、芳基链烯基、杂环基链烯基、杂环烯基链烯基或杂芳基链烯基可未经取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、链烯基、环烷基、-OR9、烷基OR9、烷基CO2R9、烷基NR16COR9、烷基NR16CONR9、烷基SO2R9、烷基COR9、烷基SO2NR9 2、烷基NR9 2、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基SR9、烷基SOR9、-CN、-CO2R9、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、-NR16COR9、-NR16CONR9 2、-NR16SO2-R13、-SO2R9、-COR9、-NO2、-SO2NR9 2、芳基、杂芳基、-NR9 2、-SR9、-SOR9、-C(＝NOH)-NR13、 
前提条件是，式E不包括如上定义的表A化合物。
在另一个实施方案中，本发明公开了式F化合物：
式F
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中
Y、R3、R4、R7、R8、R9和R12如上式I中所述；
Z为在其任一端与式F的母环连接的连接基，其中所述连接基选自：
其中
n为1至4，
p为0至2，
q为1至3；
R5为被1至3个环系取代基任选取代的杂芳基，前提条件是式F不包括如上定义的表A化合物。
在另一个实施方案中，本发明公开了式G化合物：
式G
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中：
Y、R3、R4、R7、R8、R9和R12如上式I中所述；
Z为在其任一端与式G的母环连接的连接基，其中所述连接基选自：
其中
n为1至4，
p为0至2，
q为1至3；
R5为
其中所述
于一端与Z连接且在第二端被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自H、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、芳基链烯基、杂环基链烯基、杂环烯基链烯基、杂芳基链烯基、-OR9和-NR9 2，
此外，其中所述各烷基、链烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、芳基链烯基、杂环基链烯基、杂环烯基链烯基或杂芳基链烯基可未经取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、链烯基、环烷基、-OR9、烷基OR9、烷基CO2R9、烷基NR16COR9、烷基NR16CONR9、烷基SO2R9、烷基COR9、烷基SO2NR9 2、烷基NR9 2、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基SR9、烷基SOR9、-CN、-CO2R9、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、-NR16COR9、-NR16CONR9 2、-NR16SO2-R13、-SO2R9、-COR9、-NO2、-SO2NR9 2、芳基、杂芳基、-NR9 2、-SR9、-SOR9、-C(＝NOH)-NR13、
前提条件是，所述式G不包括如上定义的表A化合物。
在另一个实施方案中，本发明公开了式H化合物：
式H
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中：
Y、R3、R4、R7、R8、R9和R12如上式I中所述；
Z为在其任一端与式H的母环连接的连接基，其中所述连接基选自：
其中
n为1至4，
p为0至2，
q为1至3；
R5为-CR9 2-，其中所述-CR9 2-于一端与Z连接且在第二端被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自H、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、芳基链烯基、杂环基链烯基、杂环烯基链烯基、杂芳基链烯基、-OR9和-NR9 2，此外，其中所述各烷基、链烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、芳基链烯基、杂环基链烯基、杂环烯基链烯基或杂芳基链烯基可未经取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、链烯基、环烷基、-OR9、烷基OR9、烷基CO2R9、烷基NR16COR9、烷基NR16CONR9、烷基SO2R9、烷基COR9、烷基SO2NR9 2、烷基NR9 2、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基SR9、烷基SOR9、-CN、-CO2R9、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、-NR16COR9、-NR16CONR9 2、-NR16SO2-R13、-SO2R9、-COR9、-NO2、-SO2NR9 2、芳基、杂芳基、-NR9 2、-SR9、-SOR9、-C(＝NOH)-NR13、
前提条件是，式H不包括如上定义的表A化合物。
在另一个实施方案中，本发明公开了式J化合物
式J
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中：
Y、R3、R4、R5、R8、R9和R12如上式I中所述；
其中
q为1，
p为0-1，
前提条件是，式J不包括如上定义的表A化合物。
在另一个实施方案中，本发明公开了式K化合物
式K
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中：
Y为-O-，R5为-SO2-，R4与R5上的第二端取代基一起为-烷基-、-链烯基-、-烷基-NH-或-链烯基-NH-，和它们所连接的-O-与-SO2-基团形成环；
或Y为-O-，R5为-SO2-，R4与R5的第二端取代基一起为-烷基-亚苯基-烷基-NR13-基团或-烷基-亚苯基-烷基-，和它们所连接的-O-与-SO2-基团形成环；
或Y为-O-，R5为-SO2-，R4与R5的第二端取代基一起为-烷基-亚杂芳基-烷基-或-烷基-亚杂芳基-烷基-NR13-基团，和它们所连接的-O-与-SO2-基团形成环；且
R3、R7、R8和R13如上式I中所述；
前提条件是，式K不包括如上定义的表A化合物。
在另一个实施方案中，本发明公开了式L化合物
式L
其中R3为单卤代苯基或二卤代苯基；
R4为烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苄基或任选取代的苯并稠合的环烷基；
R5为-SO2-，其中第二端取代基为烷基、卤代烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基；或-N(R9)2，其中一个R9为H而另一个为任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基；
或R4与R5上的第二端取代基一起为-链烯基-；
前提条件是，式L不包括如上定义的表A化合物。
在各式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L中，R3优选为任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基。R3更优选为任选取代的苯基，其中优选的任选取代基为1或2个卤原子。
在各式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L中，当R4基团具有包括R9基团的取代基时，R9优选为H、烷基、芳基或芳基烷基，更优选为H、烷基、苯基或苄基。
在各式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L中，R6优选为H、烷基或任选取代的烷基(例如-烷基-OR9)。当R6基团具有包括R9基团的取代基时，R9优选为H、烷基、芳基或芳基烷基，更优选为H、烷基、苯基或苄基。
在各式I、A、B、C、D、E、F、G、H和J中，R8优选为H或烷基。当R8基团具有包括R9基团的取代基时，R9优选为H、烷基、芳基或芳基烷基，更优选为H、烷基、苯基或苄基。
优选的式I化合物包括：
更优选的式I化合物包括：
此外，由结构式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L表示的本发明化合物为葡聚糖合成酶的抑制剂，并因此可用于治疗或预防由病原体所引起的真菌感染，该病原体例如为念珠菌属(Candida)、隐球菌属(Cryptococcus)、毕赤酵母属(Pichia)、红酵母属(Rhodotorula)、酵母属(Saccharomyces)、丝孢酵母属(Trichosporon)、梨头霉属(Absidia)、节壶霉属(Apophysomyces)、曲霉属(Aspergillus)、烟管菌属(Bjerkandera)、芽生酵母属(Blastomyces)、球孢子菌属(Coccidioides)、小克银汉霉属(Cunninghamella)、外瓶霉属(Exophiala)、镰孢属(Fusarium)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、小孢子菌属(Microsporum)、毛霉属(Mucor)、拟青霉(Paecilomyces)、青霉属(Penicillium)、Pseudallescheria属、Ramichloridium属、根毛霉属(Rhizomucor)、根霉属(Rhizopus)、瓶霉属(Saksenaea)、赛多孢属(Scedosporium)、孢子丝菌属(Sporothrix)、毛藓菌属(Trichophyton)、万氏霉属(Wangiella)、链格孢属(Alternaria)、丝囊霉属(Aphanomyces)、Ascophyta属、双极菌属(Biploaris)、葡萄孢属(Botrytis)、尾孢属(Cercospora)、麦角属(Claviceps)、旋孢腔菌属(Cochlioobolus)、刺盘孢属(Colletotrichum)、白粉菌属(Erysiphe)、赤霉属(Gibberella)、小丝壳属(Glomerella)、Gomyces属、球座菌属(Guignardia)、长蠕孢属(Helminthosporium)、小球腔菌属(Leptosphaeria)、Magnaporth e属、Microdochium属、Monolinia属、球腔菌属(Mycosphaerella)、丛赤壳属(Nectria)、青霉属(Penicillium)、单轴霉属(Plasmopara)、叉丝单囊壳属(Podosphaera)、柄锈菌属(Puccinia)、核腔菌属(Pyrenophora)、Pyricularia属、腐霉属(Pythium)、疫霉属(Phytophthora)、丝核菌属(Rhizoctonia)、核盘菌属(Sclerotina)、小核菌属(Sclerotium)、壳针孢属(Septoria)、Sphaerotheca属、单丝壳属(Thielaviopsis)、腥黑粉菌属(Tilletia)、钩丝壳属(Uncinula)、条黑粉菌属(Urocystis)、黑粉菌属(Ustilago)、黑星菌属(Venturia)、轮枝孢属(Verticillium)、小孢子菌属(Microsporum)、马拉色氏菌属(Malassezia)、巴西副球孢子菌素(Paracoccidioides)、丝孢酵母属(Trichosporon)、短梗霉属(Aureobasidium)、Etserophilum属和地霉属(Geotrichum)。
当于上文及在整个本公开中使用时，除非另有指出，否则以下术语应理解具有下述含义：
″患者″包括人类与动物。
″哺乳动物″意指人类及其他哺乳动物。
″烷基″意指脂族烃基，其可为直链或支链且在链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基基团在链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基基团在链中含有约1至约6个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)与线形烷基链连接。″低级烷基″意指在链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链。″烷基″可未经取代或被一个或多个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自：卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、胺(amine)、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基及-C(O)O-烷基。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基和叔丁基。
″链烯基″意指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其可为直链或支链且在链中包含约2至约15个碳原子。优选的链烯基在链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在链中为约2至约6个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)与线型链烯基链连接。″低级链烯基″意指在链中包含约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。″链烯基″可未经取代或可被一个或多个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自：卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基及-S(烷基)。合适链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基。
″亚烷基″意指从以上定义的烷基除去一个氢原子所得到的双官能性基团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
″炔基″意指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，其可为直链或支链且在链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基基团在链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在链中约2至约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)与线型炔基链连接。″低级炔基″意指在链中含有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。″炔基″可未经取代或可被一个或多个可相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自：烷基、芳基和环烷基。
″胺(amine)″为一种类型的官能团，其含有作为主要原子的氮。其结构上类似于氨，其中一个或多个氢原子被有机取代基(如烷基、环烷基、芳基或本文中定义的任何其他有机取代基)置换。″氨基(amino)″为作为官能团或取代基的如上文定义的胺。
″芳基″意指芳族单环或多环环系，所述环系包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子。芳基可被一个或多个可相同或不同且如文中定义的″环系取代基″任选取代。合适芳基的非限制性实例包括苯基与萘基。
″杂芳基″意指芳族单环或多环环系，所述环系包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子，其中一个或多个环原子为非碳元素，例如氮、氧或硫，以单独或组合形式。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。″杂芳基″可被一个或多个可相同或不同且如本文定义″环系取代基″任选取代。杂芳基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物。″杂芳基″还可包括与如上定义的芳基稠合的如上定义的杂芳基。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹噁啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、咔唑基等。术语″杂芳基″还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉、四氢喹啉基等。
″芳烷基″或″芳基烷基″意指芳基-烷基-，其中芳基与烷基如前文所述。优选的芳基烷基包含低级烷基。合适芳基烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。芳基链烯基意指芳基-链烯基，其中芳基与链烯基如前文所述。分别通过烷基或链烯基与母体部分连接。
″烷基芳基″意指烷基-芳基-，其中烷基与芳基如前所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。通过芳基与母体部分连接。
″环烷基″意指非芳族单-或多环环系，所述环系包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个可相同或不同且如上定义的″环系取代基″取代。合适单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢化萘基、降冰片基、金刚烷基等。
″环烷基烷基″意指通过烷基部分(上文所定义)与母核连接的如上定义的环烷基部分。合适环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。
″环烷基链烯基″意指通过链烯基部分(上文所定义)与母核连接的如上定义的环烷基部分。
″环烯基″或″环状烯基″意指含有至少一个碳-碳双键的非芳族单或多环环系，所述环系包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基可被一个或多个可相同或不同且如上定义的″环系取代基″任选取代。合适单环状环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。合适多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。
″环烯基烷基″或″环状烯基烷基″意指通过烷基部分(上文所定义)与母核连接的如上定义的环状烯基或环烯基部分。合适环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
″环烯基链烯基″或″环状烯基链烯基″意指通过链烯基部分(上文所定义)与母核连接的如上定义的环状烯基或环烯基部分。
″卤素″意指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。
″环系取代基″意指与芳族或非芳族环系连接的取代基，其例如置换环系上的可用氢。环系取代基可相同或不同，各自独立选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、三卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基烷硫基、杂芳基烷硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、-NY1Y2、-烷基(aklkyl)-NY1Y2、-C(O)NY1Y2和-SO2NY1Y2，其中Y1与Y2可相同或不同且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳基烷基。″环系取代基″还可意指单一部分，其同时置换环系的两个相邻碳原子上的两个可用氢(每个碳上一个H)。这些部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其例如形成以下部分：
″杂芳基烷基″意指通过烷基部分(上文所定义)与母核连接的如上定义的杂芳基部分。合适的杂芳基烷基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
″杂烷基″为含有碳和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中一个或多个链原子为碳以外的元素例如氮、氧或硫，以单独或组合形式，其中两个杂原子不相邻。杂烷基链在链中含有2至15个、优选2至10个、更优选2至5个成员原子(碳与杂原子)。例如，烷氧基(即-O-烷基或-O-杂烷基)包括在杂烷基中。杂烷基链可为直链或支链。优选的支链杂烷基具有一个或两个分枝，优选一个分枝。优选的杂烷基为饱和。不饱和杂烷基具有一个或多个碳-碳双键和/或一个或多个碳-碳叁键。优选的不饱和杂烷基具有一个或两个双键或一个三键，更优选一个双键。杂烷基链可未经取代或被1至4个取代基取代。优选的取代的杂烷基为单-、二-或三-取代的。杂烷基可被以下基团取代：低级烷基、卤代烷基、卤素、羟基、芳氧基、杂芳基氧基、酰氧基、羧基、单环芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、螺环、胺、酰基氨基(acylamino)、酰氨基(amido)、酮、硫酮、氰基或其任何组合。
″杂环基″或″杂环烷基″意指非芳族饱和单环或多环环系，所述环系包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子，其中在该环系中的一个或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，以单独或组合形式。在环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环基环中的任何-NH可以被保护成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等而存在；这类保护也被认为是本发明的一部分。杂环基可被一个或多个可相同或不同且如文中定义的″环系取代基″任选取代。杂环基的氮或硫原子可被任选氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。″杂环基″还可意指杂环基环，其中单一部分(例如羰基)同时置换环系的相同碳原子上的两个可用氢。该部分的实例为吡咯烷酮：
″杂环基烷基″或″杂环烷基烷基″意指通过烷基部分(上文所定义)与母核连接的如上定义的杂环基部分。合适的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
″杂环基链烯基″或″杂环烷基链烯基″意指通过链烯基部分(上文所定义)与母核连接的如上定义的杂环基部分。
″杂环烯基″或″杂环状烯基″意指含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键的非芳族单环或多环环系，所述环系包含约3至约15个环原子，优选约5至约14个环原子，其中环系中的一个或多个原子为碳以外的元素例如氮、氧或硫原子，以单独或组合形式。在环系中不存在相邻氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5至约13个环原子。在杂环烯基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环烯基可被一个或多个环系取代基任选取代，其中″环系取代基″如上定义。杂环烯基的氮或硫原子可被任选氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。″杂环烯基″还可意指杂环烯基环，其中单一部分(例如羰基)同时置换环系的相同碳原子上的两个可用氢。此类部分的实例为吡咯啉酮(pyrrolidinone)：
″杂环烯基烷基″意指通过烷基部分(上文所定义)与母核连接的如上定义的杂环烯基部分。
″杂环烯基链烯基″意指通过链烯基部分(上文所定义)与母核连接的如上定义的杂环烯基部分。
应注意的是，在本发明含有杂原子的环系中在与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，以及在与另一个杂原子相邻的碳上没有N或S基团。因此，例如，在以下环中：
没有-OH与标示为2和5的碳直接连接。
还应注意的是，互变异构形式，例如以下部分：
在本发明的某些实施方案中被认为是相等的。
″杂环烯基链烯基″意指通过链烯基部分(上文所定义)与母核连接的如上定义的杂环烯基部分。
″杂烷基″为含有碳与至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中两个杂原子不相邻。杂烷基链在链中含有2至15个、优选2至10个、更优选2至5个成员原子(碳与杂原子)。例如，烷氧基(即-O-烷基或-O-杂烷基)包含在杂烷基中。杂烷基链可为直链或支链。优选的支链杂烷基具有一个或两个分枝，优选一个分枝。优选的杂烷基为饱和。不饱和杂烷基具有一个或多个碳-碳双键和/或一个或多个碳-碳三键。优选的不饱和杂烷基具有一或两个双键或一个三键，更优选一个双键。杂烷基链可未经取代或被1至4个取代基取代。优选的取代的杂烷基为单-、二-或三-取代。杂烷基可被以下基团取代：低级烷基、卤代烷基、卤素、羟基、芳氧基、杂芳基氧基、酰氧基、羧基、单环芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环、胺、酰基胺、酰氨基、酮、硫酮、氰基或其任何组合。
″炔基烷基″意指炔基-烷基-，其中炔基与烷基如前所述。优选的炔基烷基包含低级炔基与低级烷基。通过烷基与母体部分连接。合适的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
″杂芳基烷基″意指杂芳基-烷基-，其中杂芳基与烷基如前所述。优选的杂芳基烷基含有低级烷基。合适杂芳基烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分连接。
″羟基烷基″意指HO-烷基-，其中烷基如前定义。优选的羟基烷基包含低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟甲基与2-羟乙基。
″螺环系″具有通过一个共同原子连接的两个或多个环。优选的螺环系包括螺杂芳基、螺杂环烯基、螺杂环基、螺环烷基、螺环烯基和螺芳基。合适螺环系的非限制性实例包括
螺[4.5]癸烷、
8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯和螺[4.4]壬-2，7-二烯。
″酰基″意指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各基团如前所述。通过羰基与母体部分连接。优选的酰基含有低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
″芳酰基″意指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前所述。通过羰基与母体部分连接。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基与1-萘甲酰基。
″烷氧基″意指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母体部分连接。与另一个烷氧基直接连接的烷氧基为″烷氧基烷氧基″。
″芳氧基″意指芳基-O-基团，其中芳基如前所述。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分连接。
″芳烷氧基″意指芳基烷基-O-基团，其中芳基烷基如前所述。合适的芳烷氧基的非限制性实例包括苯甲氧基与1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与母体部分连接。
″烷硫基″或″硫代烷氧基″意指烷基-S-基团，其中烷基如前所述。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过硫与母体部分连接。
″芳硫基″意指芳基-S-基团，其中芳基如前所述。合适的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分连接。
″芳基烷硫基″意指芳基烷基-S-基团，其中芳基烷基如前所述。合适的芳基烷硫基的非限制性实例为苄基硫基。通过硫与母体部分连接。
″烷氧基羰基″意指烷基-O-CO-基团。合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基与乙氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。
″芳氧基羰基″意指芳基-O-C(O)-基团。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基与萘氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。
″芳烷氧基羰基″意指芳基烷基-O-C(O)-基团。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。
″烷基磺酰基″意指烷基-S(O2)-基团。优选的基团为其中烷基为低基烷基的那些。通过磺酰基与母体部分连接。
″芳基磺酰基″意指芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基与母体部分连接。
术语″亚芳基″与″亚杂芳基″意指二价芳基与杂芳基，例如
″苯并稠合-环烷基″和″苯并稠合-杂环烷基″意指苯环与环烷基或杂环烷基环的两个相邻碳原子稠合。此基团通过环烷基或杂环烷基环中的碳原子与分子的其余部分连接。芳环部分与饱和环部分两者任选被如上定义的合适环系取代基取代。苯并稠合-环烷基与苯并稠合-杂环烷基的实例为
在以上术语中，″氧基团(oxyl)″与″氧基(oxy)″相同，即烷氧基团与烷氧基均指烷基-O-基团。
在以上术语中，在氮原子出现在原子链中且在对该氮的第三个键上的取代基并未被指明的情况下，此第三个键应理解为氢，例如-烷基-N-烷基-为-烷基-NH-烷基。
在以上术语中，当在N上的两个R9基团形成环时，该类环的非限制性实例为
在以上术语中，当含氮基团写作例如-CONR9R16时，两个″R″基团各自与该氮连接，即
在以上定义中，值得注意的是在″R″基团中，在未存在连字号以表示连接点且此术语并未另外定义的情况下，此基团经过此术语的右侧上的基团与分子的其余部分连接，例如″烷基链烯基″为″烷基链烯基-″。
术语″取代的″意指在指定原子上的一个或多个氢被所选基团置换，前提条件是不会超过所指定原子现有情况下的正常价键，且该取代会产生稳定化合物。取代基及/或变量的组合，只有在此种组合会产生稳定化合物下才允许。″稳定化合物″或″稳定结构″意指化合物足够稳定而可自反应混合物分离至有用纯度并调配成有效治疗剂。
术语″任选取代的″意指被特定基团(group)、基团(radical)或部分(moiety)的任选取代。
术语″一个或多个″和″至少一个″，当指基团(例如烷基、芳基或杂芳基)上取代基的数目时，除非另有说明，否则意指1至6个取代基，优选1至3个取代基。
有关化合物的术语“纯化(的)”、“纯化形式(的)”或“分离和纯化形式(的)”是指所述化合物从合成过程(例如从反应混合物)或天然来源或其组合中分离后的物理状态。因此，有关化合物的术语“纯化(的)”、“纯化形式(的)”或“分离和纯化形式(的)”是指所述化合物在经过本文介绍的或本领域技术人员熟知的纯化工艺(例如色谱、重结晶等)后获得的物理状态，有足够的纯度，使得可用本文所介绍的或本领域技术人员熟知的标准分析技术来表征。
还应当注意的是，本说明书的正文、流程、实施例及表格中的未满足化合价的任何碳原子以及杂原子被假定有足够数目的氢原子来满足化合价。
如果化合物中的官能团被称为“保护(的)”，则这是指基团为修饰形式，以便在化合物进行反应时，排除被保护位置的不期望的副反应。合适的保护基为本领域普通技术人员所了解，另可参考标准教科书例如T.W.Greene等，有机合成中的保护基团(Protective Groups inorganic Synthesis)(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或在式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L中出现不止一次时，其每次出现时的定义都独立于其他各次出现时的定义。
本文使用的术语“组合物”意欲包括含规定量的规定成分的产品以及直接或间接地由规定量的规定成分组合而获得的任何产品。
文中还考虑本发明化合物的前药及溶剂合物。有关前药的论述参见T.Higuchi和V.Stella，作为新型递药系统的前药(Pro-drugs asNovel Delivery Systems)(1987)，A.C.S.专题论文系列第14卷；AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，Edward B.Roche编辑的在药物设计中的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers in DrugDesign)(1987)。术语“前药”是指化合物(例如药物前体)，它在体内转化为式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。可通过不同的机制(例如代谢过程或化学过程)产生这种转化，例如通过血液中的水解。前药用途的论述参见T.Higuchi和W.Stella的作为新型递药系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)(1987)，A.C.S.专题论文系列第14卷；American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，EdwardB.Roche编辑的在药物设计中的生物可逆性载体(BioreversibleCarriers in Drug Design)，1987。
例如，如果式I、式A、式B、式C、式D、式E、式F、式G、式H、式J、式K或式L化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包含该酸基团的氢原子被例如以下基团置换所形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
同样地，如果式I、式A、式B、式C、式D、式E、式F、式G、式H、式J、式K或式L化合物含有醇官能团，则可通过用例如以下的基团置换醇基的氢原子来形成前药：(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由半缩醛形式的糖去掉一个羟基产生的基团)等。
如果式I、式A、式B、式C、式D、式E、式F、式G、式H、式J、式K或式L化合物含有胺官能团，则可通过用例如以下基团置换胺基的氢原子来形成前药：R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基(其中R和R’各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R-羰基为天然的α-氨基酰基或天然的α-氨基酰基)、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基，Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基、单-N-(C1-C6)烷基氨基烷基或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基，Y5为单-N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。
一种或多种本发明化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在，且本发明意欲包括溶剂化形式和非溶剂化形式。“溶剂合物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括不同程度的离子键结合和共价键结合(包括氢键结合)。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺到结晶固体的晶格中时，能够分离出溶剂合物。“溶剂合物”既包括溶液相又包括可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是指其中溶剂分子是水的溶剂合物。
可将一种或多种本发明化合物任选转化成溶剂合物。溶剂合物的制备方法广为人知。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌药氟康唑的乙酸乙酯溶剂合物以及氟康唑水合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备法可参见E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，第12篇论文(2004)和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)。一个典型的非限制性方法包括在高于环境温度的温度下，将本发明的化合物溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，用足以形成晶体的速度使溶液冷却，然后用标准方法分离晶体。分析技术(例如红外光谱法)显示，作为溶剂合物(或水合物)的晶体中存在溶剂(或水)。
“有效量(的)”或“治疗有效量(的)”是指本发明的化合物或组合物有效地抑制上述疾病，从而产生所需的治疗、改善、抑制或预防效果的量。
式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L化合物形成的盐也包括在本发明范围内。就文中式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L化合物而言，应理解的是，除非另有说明，否则包括其盐。本文使用的术语“盐”是指与无机酸和/或有机酸形成的酸加成盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱加成盐。此外，当式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L化合物包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)以及酸性部分(例如但不限于羧酸)时，则可以形成两性离子(“内盐”)，这些盐也包括在本文使用的术语“盐”中。尽管其他的盐也是有用的，但是优选药学上可接受的(即无毒的生理上可接受的)盐。例如，式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L化合物的盐可以如下形成：将式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L化合物与一定量(例如1当量)的酸或碱在介质(例如盐在其中析出的介质)中反应，或者在水性介质中反应后冷冻干燥。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐等。此外，多个文献中论述了通常认为适于与碱性药物化合物形成药学上可用盐的酸，例如P.Stahl等，Camille G.(编辑)药用盐手册：性质、选择和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection andUse.)(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，药物化学实践(ThePractice of Medicinal Chemistry)(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.的网页)。这些文献的内容都通过引用结合到本文中。
示例性的碱加成盐包括铵盐、碱金属盐(如钠、锂或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、与有机碱(例如有机胺)如二环己基胺、叔丁基胺形成的盐和与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可用试剂如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基卤化物(例如苄基和苯乙基的溴化物)和其他进行季铵化。
所有这些酸加成盐及碱加成盐都意欲为本发明范围内的药学上可接受的盐，就本发明目的而言，所有的酸式盐及碱式盐均被视为等同于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下类型：(1)由羟基酯化所获得的羧酸酯，其中酯基团羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳基烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰基或芳基烷基磺酰基(例如甲磺酸基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可进一步用例如C1-20醇或其反应衍生物或者用2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可以其互变异构形式(例如为酰胺或亚氨基醚)存在。所有这些互变异构体都被考虑在本文中作为本发明的一部分。
式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L化合物可含有不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构形式。式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L化合物的所有立体异构形式及其混合物，包括外消旋混合物，组成本发明的一部分。另外，本发明包括所有的几何异构体和位置异构体。例如，如果式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L化合物含有双键或稠环，则顺式和反式以及混合物都包括在本发明范围内。
可以通过本领域技术人员熟知的方法(例如色谱法和/或分级结晶法)，根据非对映异构体的理化差异，将非对映异构体混合物分离成各个非对映异构体。可按以下方法分离对映异构体：使对映异构体混合物与合适的旋光化合物(例如手性醇或Mosher酰氯等手性助剂)反应，将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物后，分离非对映异构体，并将各个非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映异构体。同样，一些式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L化合物可以是阻转异构体(例如取代的二芳基化合物)，且被视为本发明的一部分。还可使用手性HPLC柱分离各对映异构体。
式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L化合物还可以不同互变异构形式存在，且所有这些形式都包括在本发明的范围内。同样，例如所述化合物的所有酮-烯醇与亚胺-烯胺形式也包括在本发明中。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯)所有的立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如由各种取代基上的不对称碳所致而存在的立体异构体，包括对映异构体(甚至在没有不对称碳的情况下也可能存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映异构体被考虑在本发明范围内，例如4-吡啶基和3-吡啶基为位置异构体。(例如，如果式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L化合物有双键或稠合环，则顺式和反式以及其混合物均包括在本发明范围内。同样本发明也包括例如化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式)。本发明化合物的各个立体异构体可以基本上不含其他异构体，或者可以是混合物，例如为外消旋物、与所有其他立体异构体的混合物或与所选的其他立体异构体的混合物。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations定义的S构型或R构型。所使用的“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等术语同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，该化合物与本文所述化合物相同，只是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然存在的原子质量或质量数的原子置换。可掺入到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L化合物(例如用3H和14C标记的化合物)用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备并具有可检测性，故是特别优选的。此外，用较重同位素例如氘(即2H)取代，由于更高的代谢稳定性(例如体内半衰期延长或剂量需求减少)，从而可提供某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。通常可根据类似于本文以下流程和/或实施例中所公开的方法，用合适的同位素标记的试剂置换非同位素标记的试剂，来制备同位素标记的式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L化合物。
式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L化合物的多晶型物，与式I、A、B、C、D、E、F、G、H、J、K和L化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶型物意欲被包括在本发明中。
胶囊是指用由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制备的特殊容器或外壳容纳或装包含活性成份的组合物。硬壳胶囊通常由相对较高凝胶强度的骨质与猪皮明胶的共混物制备。胶囊本身可含有少量染料、遮光剂、增塑剂及防腐剂。
片剂是指含有活性成份与合适稀释剂的经压缩或模制的固体剂型。片剂可由压制混合物或颗粒来制备，该颗粒由湿法制粒、干法制粒或经压实所获得。
口服凝胶是指活性成份分散或溶于亲水性半固体基质中。
冲调粉末是指含有活性成份与合适稀释剂的粉末掺合物，其可被悬浮于水或汁液中。
稀释剂是指通常构成组合物或剂型的主要部分的物质。合适的稀释剂包括糖类，如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；淀粉，衍生自小麦、玉米、稻米和马铃薯；以及纤维素如微晶纤维素。以总组合物的重量计，在组合物中稀释剂的量可为约10至约90重量％，优选为约25至约75重量％，更优选为约30至约60重量％，甚至更优选为约12至约60重量％。
崩解剂是指加入组合物中帮助破裂(崩解)并释出药物的物质。合适的崩解剂包括淀粉；″冷水溶性″改良淀粉，如羧甲基淀粉钠；天然与合成胶，如刺槐豆胶、刺梧桐胶、瓜尔胶、西黄蓍胶和琼脂；纤维素衍生物，如甲基纤维素与羧甲基纤维素钠；微晶纤维素与交联微晶纤维素，如交联羧甲基纤维素钠；海藻酸盐，如海藻酸与海藻酸钠；粘土，如膨润土；以及发泡剂混合物。以组合物的重量计，在组合物中崩解剂的量可为约2至约15重量％，更优选为约4至约10重量％。
粘合剂是指使粉末结合或″胶粘″在一起并通过形成颗粒使它们粘合的物质，因此在配方中用作″粘合剂″。用稀释剂或填充剂可获得一定的粘合强度，用粘合剂可进一步增加该粘合强度。合适的粘合剂包括糖类如蔗糖；淀粉，衍生自小麦、玉米、稻米及马铃薯；天然胶质如阿拉伯胶、明胶及西黄蓍树胶；海藻衍生物如海藻酸、海藻酸钠及藻酸铵钙；纤维素物质如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及羟丙甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；和无机物质如硅酸镁铝。以组合物的重量计，在组合物中粘合剂的量可为约2至约20％，更优选为约3至约10重量％，甚至更优选为约3至约6重量％。
润滑剂是指加入剂型中以使得片剂、颗粒等在被压缩后能够通过减少摩擦或磨损而自模具或模口释出的物质。合适的润滑剂包括金属硬脂酸盐如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡类；和水溶性润滑剂如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇和d，1-亮氨酸。润滑剂经常在压制前的最后步骤中加入，原因在于其必须存在于颗粒的表面上并位于它们与压片机部件之间。以组合物的重量计，在组合物中润滑剂的量可为约0.2至约5％，优选为约0.5至约2％，更优选为约0.3至约1.5重量％。
助流剂为预防成块并改善颗粒流动特性以致流动平滑且均匀的物质。合适助流剂包括二氧化硅与滑石。以总组合物的重量计，在组合物中助流剂的量可为约0.1％至约5％的范围，优选为约0.5至约2重量％。
着色剂为给组合物或剂型提供着色的赋形剂。该赋形剂可包括食品级染料，及被吸附至合适吸附剂如粘土或氧化铝上的食品级染料。以组合物的重量计，着色剂的量可从约0.1至约5％，优选为约0.1至约1％。
生物利用度-是指与标准物或对照物比较从所给予的剂型吸收活性药物成份或治疗部分至全身循环中的速率与程度。
制备片剂的常规方法为已知。这些方法包括干法如直接压制及经压实所制成颗粒的压制，或湿法或其他特殊方法。用于制备其他给药形式(例如胶囊、栓剂等)的常规方法也为众所周知的。
上列的化合物为葡聚糖合成酶的抑制剂，因此可用于治疗或预防因病原体引起的真菌感染，所述病原体例如为伞枝犁头霉(Absidiacorymbifera)；犁头霉属(Absidia spp)；枝顶孢霉属(Acremonium spp)；荚膜阿耶洛霉(Ajellomyces capsulatus)；皮炎阿耶洛霉(Ajellomycesdermatitidis)；链格孢属(Alternaria spp)；黄褐丝囊霉(Aphanoascusfulvescens)；节壶霉属(Apophysomyces spp)；本哈节皮菌(Arthrodermabenhamiae)；粉状节皮菌(Arthroderma fulvum)；石膏节皮菌(Arthroderma gypseum)；弯曲节皮菌(Arthroderma incurvatum)；太田节皮菌(Arthroderma otae)；万博节皮菌(Arthrodermavanbreuseghemii)；黄曲霉(Aspergillus flavus)；烟曲霉(Aspergillusfumigatus)；灰绿曲霉(Aspergillus glaucus)；构巢曲霉(Aspergillusnidulans)；黑曲霉(Aspergillus niger)；米曲霉(Aspergillus oryzae)；曲霉属(Aspergillus spp)；聚多曲霉(Aspergillus sydowi)；栖土曲霉(Aspergillus terreus)；焦曲霉(Aspergillus ustus)；杂色曲霉(Aspergillusversicolor)；出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)；担子菌纲(Basidiomycetes)；白僵菌属(Beauveria spp)；夏威夷双极菌(Bipolarishawaiiensis)；穗状双极菌(Bipolaris spicifera)；双极菌属(Bipolaris spp)；无烟管菌(Bjerkandera adusta)；皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)；头分裂芽生菌(Blastoschizomyces capitatus)；白念珠菌(Candidaalbicans)；白吉利丝孢酵母(Candida beigelii)；小丘念珠菌(Candidacolluculosa)；都柏林念珠菌(Candida dubliniensis)；都柏林念珠菌(Candida dubliniensis)；法氏念珠菌(Candida famata)；光滑念珠菌(Candida glabrata)；季也蒙念珠菌(Candida guilliermondii)；希木龙念珠菌(Candida haemulonii)；霍氏念珠菌(Candida holmii)；平常念珠菌(Candida inconspicua)；间型念珠菌(Candida intermedia)；乳酒念珠菌(Candida keyfyr)；克鲁斯念珠菌(Candida krusei)；郎比可念珠菌(Candida lambica)；解脂念珠菌(Candida lipolytica)；葡萄牙念珠菌(Candida lusitaniae)；Candida maris；口津念珠菌(Candidamelibiosica)；挪威念珠菌(Candida norvegensis)；近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)；角膜念珠菌(Candida pelliculosa)；假热带念珠菌(Candida pseudotropicalis)；铁红念珠菌(Candida pulcherrima)；皱落念珠菌(Candida rugosa)；清酒念珠菌(Candida sake)；园球形念珠菌(Candida sphaerica)；念珠菌属(Candida spp)；星形念珠菌(Candidastellatoidea)；热带念珠菌(Candida tropicalis)；维斯念珠菌(Candidaviswanathii)；涎沫念珠菌(Candida zeylanoides)；金孢子菌属(Chrysosporium spp)；斑替支化瓶霉(Cladophialophora bantiana)；卡氏支化瓶霉(Cladophialophora carrionii)；支孢属(Cladosporium spp)；粗球孢子菌(Coccidioides immitis)；Cokeromyces recurvatus；鬼伞属(Coprinus spp)；浅白隐球菌(Cryptococcus albidus)；新生隐球菌格梯变种(Cryptococcus gattii)；罗伦隐球菌(Cryptococcus laurentii)；新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)；灰色小克银汉霉(Cunninghamellabertholletiae)；小克银汉霉属(Cunninghamella spp)；弯孢(Curvularialunata)；弯孢属(Curvularia spp)；布鲁塞尔德克酵母(Dekkerabruxellensis)；絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)；皮炎外瓶霉(Exophiala dermatitidis)；甄氏外瓶霉(Exophiala jeanselmei)；念珠外瓶霉(Exophiala moniliae)；喙明脐霉(Exserohilum rostratum)；新生线黑粉菌(Filobasidiella neoformans)；裴氏着色霉(Fonsecaea pedrosoi)；双胞镰孢(Fusarium dimerum)；串珠镰孢(Fusarium moniliforme)；尖镰孢(Fusarium oxysporum)；增生镰刀霉(Fusarium proliferatum)；腐皮镰孢(Fusarium solani)；镰孢属(Fusarium spp)；白地霉(Geotrichumcandidum)；地霉属(Geotrichum spp)；荚膜组织孢浆菌(Histoplasmacapsulatum)；威尔尼克何德菌(Hortaea werneckii)；东方伊萨酵母(Issatschenkia orientalis)；乳酸克鲁维酵母(Kluveromyces lactis)；马克斯克鲁维酵母(Kluyveromyces marxianus)；灰色马杜拉菌(Madurellagrisae)；糠秕马拉色氏菌(Malassezia furfur)；球形马拉色菌(Malasseziaglobosa)；牡蛎状马拉色菌(Malassezia obtusa)；厚皮马拉色菌(Malassezia pachydermatis)；限制马拉色菌(Malassezia restricta)；史溶夫马拉色菌(Malassezia slooffiae)；合轴马拉色菌(Malasseziasympodialis)；绿僵菌(Metarrhizium anisopliae)；奥杜盎小孢子菌(Microsporum audouinii)；犬小孢子菌(Microsporum canis)；粉小孢子菌(Microsporum fulvum)；石膏状小孢子菌(Microsporum gypseum)；杂色小孢子菌(Microsporum persicolor)；卷枝毛霉(Mucor circinelloides)；冻土毛霉(Mucor hiemalis)；总状毛霉(Mucor racemosus)；鲁氏毛霉(Mucor rouxii)；毛霉属(Mucor spp)；芒果那特斯拉菌(Nattrassiamangiferae)；百香果丛赤壳(Nectria haematococca)；Onychocolacanadensis；淡紫拟青霉(Paecilomyces lilacinus)；拟青霉属(Paecilomyces spp)；多变拟青霉(Paecilomyces variotii)；巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)；马尔内菲青霉(Penicilliummarneffei)；青霉属(Penicillium spp)；瓶霉属(Phialophora spp)；疣状瓶霉(Phialophora verrucosa)；茎点霉属(Phoma spp)；异常毕赤酵母(Pichia anomala)；埃切毕赤酵母(Pichia etchellsii)；季也蒙毕赤酵母(Pichia guilliermondii)；奥默毕赤酵母(Pichia ohmeri)；皮思霉属(Pithomyces spp)；卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)；波氏足肿菌(Pseudallescheria boydii)；Ramichloridium obovoideum；曼赫根毛霉(Rizomucor miehei)；微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)；根毛霉属(Rhizomucor spp))；少根根霉(Rhizopus arrhizus)；小孢根霉(Rhizopusmicrosporus)；米根霉(Rhizopus oryzae)；Rhizopus schipperae；根霉属(Rhizopus spp)；胶红酵母(Rhodotorula mucilaginosa)；深红酵母(Rhodotorula rubra)；红酵母属(Rhodotorula spp)；酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)；酵母属(Saccharomyces spp)；Sagrahamala属；瓶霉(Saksenaea vasiformis)；尖端赛多孢(Scedosporiumapiospermum)；多育赛多孢(Scedosporium prolificans)；裂褶菌(Schizophyllum commune)；粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomycespombe)；短柄帚霉(Scopulariopsis brevicaulis)；双间柱顶孢(Scytalidiumdimidiatum)；单隔孢属(Ulocladium spp)；掷孢酵母属(Sporobolomycesspp)；申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)；木霉属(Trichoderma spp)；克林顿毛癣菌(Trichophyton krajdenii)；须毛癣菌(Trichophytonmentagrophytes)；鲁比切克毛癣菌(Trichophyton raubitschekii)；红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)；苏丹毛癣菌(Trichophyton soudanense)；毛癣菌属(Trichophyton spp)；土毛癣菌(Trichophyton terrestre)；断发毛癣菌(Trichophyton tonsurans)；疣状毛癣菌(Trichophytonverrucosum)；堇色毛癣菌(Trichophyton violaceum)；阿沙毛孢子菌(Trichosporon asahii)；白吉利丝孢酵母(Trichosporon beigelii)；头状丝孢酵母(Trichosporon capitatum)；丝孢酵母(Trichosporon cutaneum)；皮瘤丝孢酵母(Trichosporon inkin)；粘状毛孢子菌(Trichosporonmucoides)；丝孢酵母属(Trichosporon spp)；麦轴霉属(Tritirachiumspp)；皮炎万氏霉(Wangiella dermatitidis)和解脂耶洛酵母(Yarrowialipolytica)。
就药学用途而言，优选处理酵母(例如念珠菌属(Candida)、隐球菌属(Cryptococcus)、毕赤酵母属(Pichia)、红酵母属(Rhodotorula)、酵母属(Saccharomyces)和丝孢酵母属(Trichosporon))或霉菌(例如梨头霉属(Absidia)、链格孢属(Alternaria)、节壶霉属(Apophysomyces)、曲霉属(Aspergillus)、烟管菌属(Bjerkandera)、芽生酵母属(Blastomyces)、球孢子菌属(Coccidioides)、小克银汉霉属(Cunninghamella)、外瓶霉属(Exophiala)、镰孢属(Fusarium)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、小孢子菌属(Microsporum)、毛霉属(Mucor)、拟青霉(Paecilomyces)、青霉属(Penicillium)、Pseudallescheria属、Ramichloridium属、根毛霉属(Rhizomucor)、根霉属(Rhizopus)、瓶霉属(Saksenaea)、赛多孢属(Scedosporium)、孢子丝菌属(Sporothrix)、毛藓菌属(Trichophyton)和万氏霉属(Wangiella))。
文中使用的术语″治疗″或″进行治疗″意指消除真菌感染、降低真菌负担或使真菌生长的进展停止。
文中使用的术语″预防″或″进行预防″意指在暴露至潜在真菌病原体之前给予至少一种以上列出的化合物。例如，在器官移植手术(一种已知经常会造成真菌感染的操作)前可给予动物至少一种以上列出的化合物，或已知容易受到真菌感染的动物可在可能暴露前处理。在真菌植物病原体的情况中，可在潜在病原体可能对植物造成任何伤害前，在整个生长季节中有规律地将至少一种以上列出的化合物施用于植物。
当用于处理植物病原体时，可使用本领域众所周知的方法将至少一种上列化合物施用至植物的叶子与茎干，例如以局部喷雾剂(例如水溶液)或粉末形式，或以溶液或粉末形式加至土壤中来系统吸收。优选局部施用至植物。同样地，当被施用至无生命物体的表面以降低或消除真菌生长时，至少一种以上列出的化合物可以溶液、喷雾剂或粉末形式施用。
如上文所指，考虑可给予超过一种如上所列的化合物来治疗真菌感染。当文中使用时，术语″至少一种″或″一种或多种″优选意指给予1-3种上文所列的化合物，但更优选给予一种上文所列的化合物。当与另一种抗真菌药联合给予时，优选给予上文所列的一种化合物与一种其他抗真菌药。
联用的其他抗真菌药例如为：唑类(例如氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑)、埃琴肯定类(echinocandins)(例如卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净)、多烯类(例如两性霉素B包括两性霉素B的脂质体制剂，和制霉菌素)、烯丙基胺类(例如特比萘芬)、硫代氨基甲酸酯类(例如托萘酯)、尼柯霉素类、帕地霉素类、5-氟胞嘧啶类、氧杂硼杂环戊二烯类(oxaboroles)、环吡酮胺、灰黄霉素及吗啉类(例如丁苯吗啉(fenpropimorph))。
文中使用的″动物″意指哺乳动物或非哺乳动物(例如鸟类、鱼类、甲壳类动物、爬行类)物种，优选哺乳动物，更优选人类。文中使用的″患者″是指动物，更优选人类。
正如本领域众所周知的，自特定原子画出的键，其中没有部分描绘在键的末端，除非另有说明，否则表示甲基通过该键结合至此原子。例如：
还应注意的是，在本文的正文、流程、实施例、结构式以及任何表中，任何具有未满足价键的碳或杂原子被认为具有一个或多个氢原子以满足该价键。
文中使用的术语″组合物″意欲涵盖一种包含特定量的特定成份的产物，以及直接或间接由特定量的特定成份组合所形成的任何产物。
术语″药物组合物″还意欲涵盖散装组合物(bulk composition)与单个剂量单位两者，其包含多于一种(例如两种)药学活性剂，例如一种本发明化合物与另一种选自文中所列出的其他药物的药物以及任何药学上非活性赋形剂。大宗组合物与单个剂量单位可含有固定量的前述″多于一种药学活性剂″。散装组合物为尚未被制成单个剂量单位的物质。一种示例性剂量单位为口服剂量单位，如片剂、丸剂等。同样地，通过给予本发明的药物组合物来治疗患者的本文所述方法还意欲涵盖给予前述散装组合物和单个剂量单位。
实验方法
用于本发明方法的化合物在下述测定中表明可用作抗真菌药。
β(1，3)葡聚糖合成酶测定法：
1.透化的酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)细胞的制备
根据Crotti等人(Analytical Biochemistry，292，8-16，2001)的方案并进行一些修改进行酵母细胞的透化。将OD600＝3-4的酿酒酵母(S.cerevisiae)菌株在YPD培养基(1％酵母提取液，2％细菌用蛋白胨，2％右旋糖)中的10毫升起始培养物，用于接种1升YPD。使培养物于30℃下生长直至OD600＝0.8。通过离心(5,300g，15分钟，在4℃下)收集细胞，并以1g细胞沉淀物/3.5ml缓冲剂重新悬浮在缓冲剂(40mMEDTA，100mMβ-巯基乙醇)中。将细胞悬浮液于30℃下振摇30分钟，随后在4℃、12,000g下离心10分钟。细胞沉淀物用5ml 0.8M山梨醇洗涤，并重新悬浮在6.8ml的2.9mM柠檬酸、11.3mM磷酸氢二钠、1mM EDTA、0.8M山梨醇中，且在30℃下恒定振摇30分钟。在4℃、12,000g下离心10分钟后，将沉淀物重新悬浮在31.3ml 50mMTris-HCl(pH 7.0)中，并在冰上温育5分钟。随后在4℃、12,000g下将该混合物离心10分钟，并将沉淀物重新悬浮在1ml的50mM Tris-HCl和33％甘油(pH 7.5)中。将透化的细胞制备液分等份储存在-80℃下。
2.酵母细胞的细胞膜部分的制备
该方案由Douglas等(Journal of Bacteriology，176，5686-5696，1994)的方案修改。为了制备酿酒酵母(S.cerevisiae)与白念珠菌(C.albicans)细胞膜部分，将补充有0.02mg/ml腺嘌呤与0.08mg/ml尿嘧啶的1升YPD用PM503(OD600＝4)或白念珠菌(C.albicans)菌株BWP17(OD600＝12)在相同培养基中的10mL起始培养物接种，并在30℃下生长，直至OD600达到约1。制备烟曲霉(A.fumigatus)(菌株ND158)细胞膜，其方式是首先自琼脂斜面往各斜面加入6mL无菌盐水、0.1％Tween-20溶液并通过吸量管吸取与削刮而重新悬浮来制备孢子悬浮液。该孢子悬浮液用于接种两个200mL含有Sabouraud右旋糖肉汤培养基的烧瓶。在37℃、250rpm下将培养物培养约8小时。在4℃、5,300g下离心40分钟，收集所有细胞，酿酒酵母(S.cerevisiae)、白念珠菌(C.albicans)或烟曲霉(A.fumigatus)。在用100毫升破坏缓冲剂(0.1M KPi，pH 7.0，1mM EDTA，1mM DTT)洗涤后，将细胞沉淀物重新悬浮于50毫升冰冷的破坏缓冲剂中。将该混合物转移至装在冰的珠磨式研磨器箱(bead-beater chamber，BioSpecProducts，Bartlesville，OK)中。往各50mL样品中加入50g酸洗过的玻璃珠(0.45μM，Sigma)。使用12×20秒脉冲，伴随着2分钟冷却间隔，使细胞破裂。在4℃、3,000g下通过离心20分钟将细胞碎片移除，随后收集上清液，且在4℃、100,000g下离心1小时，以将细胞膜部分沉淀。将沉淀物重新悬浮于5mL冰冷的含有25％甘油的破坏缓冲剂中，用Dounce组织匀浆器匀化，并分小等份储存在-80℃下。
3.葡聚糖合成酶测定与化合物筛选
此测定根据Mo等(Journal of Biological Chemistry，269，31267-31274，1994)与Taft等(The Journal of Antibiotics，47，1001-1009，1994)的方案进行，在96孔Optiplate(PerkinElmer)中进行。往各孔中加入3μL 10x化合物储备液(在100％DMSO中)，或3μL在100％DMSO中的30μg/mL卡泊芬净(作为阳性对照物)，或3μL 100％DMSO(作为阴性对照物)，随后加入适量的葡聚糖合成酶源(2μL透化的PM503细胞，或3μL得自PM503、BWP17或ND158的细胞膜制备物)。反应通过加入25μL反应缓冲剂(0.6mM UDP-葡萄糖，0.6nCi[U-14C]DUP-葡萄糖(327mCi/mmol，Amersham Bioscience)，20μMGTP-γ-S，25mM NaF，7.5mg/mL BSA，在75mM Tris-HCl中的8％甘油，pH 7.5)引发。在室温下将板在振摇器上孵育1.5小时，随后用250mL 1％TCA(三氯醋酸)使反应猝灭。将已猝灭的反应物通过移液混合，立即转移至已用洗涤缓冲剂(5％TCA，60mM NaPPi)预润湿的96-孔滤板(在0.65μm亲水性微孔滤膜上的玻璃纤维B，Millipore)中。使用Muti Screen Resist Vacuum Manifold(Millipore)对板施加真空使葡聚糖产物保留在滤膜上。将滤板用200μL洗涤缓冲剂进一步洗涤4次。将板于50℃下干燥30分钟。往各孔中加入100μLMicroscint-0(PerkinElmer)，且将板在TopCount NXT读板器(PerkinElmer)中计数。
IC50测定：
剂量-响应曲线由所得到的抑制数据绘制。IC50通过下列等式(4-参数逻辑斯谛模型，ID Business Solutions XLfit4.2)拟合CPM-试验化合物浓度而测得。
微量肉汤敏感性测试方法
酵母敏感性测试方法按照NCCLS文献M27-A2(用于酵母的肉汤稀释抗真菌敏感测试的参考方法(Reference Method for Broth DilutionAntifungal Susceptibility Testing of Yeasts)；ApprovedStandard-Second Edition；公认标准-第二版(ISBN 1-56238-469-4)，NCCLS，940 West Valley Road，Suite 1400 Wayne，Pennsylvania19087-1898USA，2002)，进行下列修改：
1.最终试验体积为100μL，而非规定的200μL。
2.对于测试酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)菌株PM503，使用YPD代替RPMI 1640肉汤。
丝状真菌敏感测试方法按照NCCLS文献M38-A(用于丝状真菌的肉汤稀释抗真菌药敏感性测试的参考方法(Reference Method forBroth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi)；公认标准(ISBN 1-56238-470-8)，NCCLS，940West Valley Road，Suite1400Wayne，Pennsylvania 19087-1898USA，2002)，进行下列修改：
1.最后试验体积为100μL，而非如规定的200μL。
2.用以评估葡聚糖合成酶抑制剂的体外活性的终点可能需要显微镜评估试验孔中的细胞形态学(Kurtz等，Antimicrobial Agents andChemotherapy，38，1480-1489，1994；Arikan等，Antimicrobial Agentsand Chemotherapy，45，327-330，2001)。此终点，称为最小有效浓度(MEC)，其特征为改变真菌生长，造成缩短和高度分枝菌丝。
文中所公开的发明通过下述本发明化合物的制备与实施例举例说明，其不应被解释为限制公开内容的范围。备选的机制途径与类似结构对于本领域的技术人员而言是显而易见。
合成
流程1
步骤1：
往氢氧化钠(22.3g，0.559mol)的水(50mL)溶液中加入乙醇(300mL)与3-氯苯基肼·盐酸盐(100g，0.559mol)。在室温下将反应混合物搅拌15分钟，随后加入黏氯酸1(94.4g，0.559mol)。将得到的浆状物于100℃下加热24小时，随后冷却至室温。加入水(1500mL)。搅拌该浆状物，随后过滤。将黄色固体风干过夜，得到149.4g(97％)产物2，为黄色固体。MS(M+1)：m/e 277。
步骤2：
往化合物2(50.2g，0.182mol)的乙醇(300mL)溶液中加入N-BOC-哌嗪(36.3g，0.195mol)与三乙胺(22.1g，30.5mL，0.218mol)。将反应混合物于回流下加热19小时，随后冷却至室温。将溶剂蒸发，该固体与5％EtOH-Et2O(800mL)研磨。将产物过滤并风干，得到79.7g(99％)产物3，为棕灰色固体。MS(M+1)：m/e 425。
步骤3(方法1)：
在密封管中将化合物3A(484mg，1.18mmol)与吗啉(1.04mL，11.9mmol)在5mL甲苯中的溶液在138℃油浴中加热28小时。将该混合物冷却至室温并过滤。将溶剂蒸发。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：EtOAc-己烷梯度洗脱液)，得到60.7mg(11％产率)产物4A，为固体。MS(M+1)：m/e 460。
步骤3(方法2)：
在氮气气氛下，往化合物3B(1.5g，3.70mmol)的甲苯(35mL)溶液中加入3-乙氧基丙胺(0.46g，4.45mmol)、碳酸钾(2.6g，18.5mmol)、乙酸钯(33mg，0.15mmol)和外消旋BINAP(93mg，0.15mmol)。在120℃下将反应混合物加热40小时，随后冷却至室温。加入EtOAc，有机溶液用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：1-4％MeOH-CH2Cl2)，得到0.92g(53％)产物4B，为黄色泡沫状物质。MS(M+1)：m/e 472。
步骤4：
在氮气气氛下，经注射器往2-乙氧基乙醇(0.24g，2.69mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入六甲基二甲硅烷基氨基钠(1M，在THF中，2.3mL，2.30mmol)。在室温下将反应混合物搅拌15分钟，随后加入在无水THF(5mL)中的化合物3C(0.75g，1.92mmol)。在室温下将得到的溶液搅拌16小时。将溶剂蒸发，加入水(30mL)，水溶液用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：15-40％EtOAc-CH2Cl2)，得到0.66g(78％)产物5A，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 445。
步骤5：
往化合物3D(242mg，0.59mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入硫代甲醇钠(124mg，1.77mmol)。在回流下将反应混合物搅拌1小时。将溶剂蒸发。残留物在水与乙酸乙酯之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到248mg(100％)产物6A，为灰白色固体。MS(M+1)：m/e 421。
步骤6：
往化合物5A(0.65g，1.46mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入HCl-二噁烷(4N，3.7mL，14.6mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。将溶剂蒸发，随后在高真空下将产物干燥，得到0.56g(100％)为产物7A的HCl盐，为白色固体。MS(M+1)：m/e 345。
步骤7：
往化合物7B(107mg，0.30mmol)的1∶1DMF∶CH2Cl2(10mL)溶液中加入Hunig氏碱(116mg，0.16mL，0.90mmol)、HATU(171mg，0.45mmol)和BOC-甘氨酸(58mg，0.33mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。蒸发溶剂。加入水，随后用CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：10-25％EtOAc-CH2Cl2梯度洗脱液)，得到125mg(83％)产物8A。MS(M+1)：m/e 515。
步骤8：
往化合物7C(65mg，0.147mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(100μL)与异氰酸环己酯(28μL，0.22mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1.5小时。蒸发溶剂。将残留物溶于DMF(2mL)中，在C-18反相柱上色谱纯化(洗脱剂：乙腈/水梯度洗脱液，含0.1％甲酸)。将适当的流分合并，随后浓缩，得到61.7mg(79％)产物9A，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 532。
步骤9：
往化合物7A的HCl盐(75mg，0.197mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入Hunig氏碱(127mg，0.16mL，0.985mmol)与α-甲苯磺酰氯(56mg，0.295mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。产物在C-18反相柱上色谱纯化(洗脱剂：乙腈/水梯度洗脱液，含0.1％甲酸)，得到55mg(56％)产物10A，为奶油色的固体。MS(M+1)：m/e 499。
步骤10：
往化合物7D的TFA盐(130mg，0.26mmol)的甲苯(4mL)溶液中加入2，6-二氯苄基氯(65mg，0.33mmol)与Hunig氏碱(104μL，0.63mmol)。将反应混合物于回流下加热18小时。蒸发溶剂。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：10％MeOH/NH3-CH2Cl2)，得到50mg(36％)产物11A。MS(M+1)：m/e 539。
流程2
化合物12可使用流程1的步骤1和2合成。
步骤11：
将化合物12A(4.00g，9.41mmol)悬浮在CH2Cl2(100mL)中。加入在二噁烷中的HCl(4N，23.5mL，94.1mmol)。在室温下将反应混合物搅拌5小时并形成沉淀物。蒸发溶剂，在高真空下将固体干燥，得到3.40g(100％)产物13A，为黄色固体。MS(M+1)：m/e 327。
步骤12：
将化合物13A(3.40g，9.41mmol)悬浮在CH2Cl2(100mL)中并加入三乙胺(2.86g，3.9mL，28.2mmol)。将反应混合物冷却至0℃并加入异丙基磺酰氯(1.74g，1.4mL，12.2mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，随后在室温下搅拌24小时。加入水(100mL)，随后用CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：10-20％EtOAc-CH2Cl2)，得到2.47g(61％产率)产物14A，为黄色固体。MS(M+1)：m/e 431。
步骤13：
在250℃下将化合物14B(207mg，0.50mmol)与哌啶(170mg，2.0mmol)的二氯苯(5mL)溶液加热60分钟。将反应混合物冷却至室温。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：EtOAc-己烷梯度洗脱液)，得到112mg(48％)产物15A。MS(M+1)：m/e 464。
步骤14(方法1)：
往2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(244mg，0.24mL，2.03mmol)的无水THF(5mL)溶液中加入NaNTMS2(1M，在THF中，1.74mL，1.74mmol)。在室温下将反应混合物搅拌15分钟，随后加入化合物14A(250mg，0.580mmol)。将反应混合物于回流下加热5小时。蒸发溶剂。加入水(25mL)，随后用EtOAc萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：20-30％EtOAc-己烷)，得到233mg(78％)产物16A，为橙色固体。MS(M+1)：m/e 515。
步骤14(方法2)：
在室温下将无水碳酸铯(0.114g，3.5mmol)与苯酚(0.066g，7.0mmol)在无水甲醇(5mL)中的混合物搅拌30分钟。蒸发溶剂。在室温下往残留物中滴加化合物14A(0.086g，2.0mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液。在110℃下将得到的溶液搅拌8小时，随后蒸发溶剂。残留物用NH4Cl水溶液(10mL)猝灭并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液用H2O(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(1∶20EtOAc-己烷)，得到42mg(41％)产物16B，为无色油状物。MS(M+1)：m/e 489。
步骤15：
往化合物14C(240mg，0.50mmol)与碳酸钾(70mg，0.5mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入4-甲氧基苯硫醇(100μL，0.81mmol)。将反应混合物于回流下搅拌6小时。蒸发溶剂。将残留物在水与EtOAc之间分配。有机相依次用水、1N氢氧化钠及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：EtOAc-己烷梯度洗脱液)，得到272mg(93％产率)产物17A，为黄色固体。MS(M+1)：m/e 583。
步骤16：
将化合物14D(34mg，0.070mmol)、4-甲基苯基硼酸(14mg，0.11mmol)、Na2CO3(11mg，0.11mmol)和PdCl2(PPh3)2催化剂(2.5mg，0.004mmol)在5∶1乙腈∶水(2mL)中混合。在140℃下、微波中，将反应混合物加热20分钟，随后经过含CH2Cl2的Si-碳酸酯柱过滤。在C-18反相柱上色谱纯化(洗脱剂：乙腈/水梯度洗脱液，含0.1％甲酸)，得到22mg(59％)产物18A。MS(M+1)：m/e 537。
表1：具有酰胺的硫连接类似物
以下化合物可使用流程1的步骤1、2、5、6和7来合成。
表2：具有磺酰胺的硫连接类似物
以下化合物可使用流程1的步骤1、2、5、6和9或流程2的步骤11、12和15合成。
表3：具有酰胺的氮连接类似物
以下化合物可使用流程1的步骤1、2、3、6和7合成。
表4：具有磺酰胺的氮连接类似物
以下化合物可使用流程1的步骤1、2、3、6和9或流程2的步骤11、12和13合成。
表5：具有磺酰胺的碳类似物
以下化合物可使用流程2的步骤11、12和16合成。
表6：具有脲的氧连接类似物
以下化合物可使用流程1的步骤1、2、4、6和8合成。
表7：具有胺的氧类似物
以下化合物可使用流程1的步骤1、2、4、6和10合成。
表8：具有酰胺的氧连接类似物
以下化合物可使用流程1的步骤1、2、4、6和7合成。
表9：具有杂环的氧连接类似物
以下化合物可使用流程1的步骤1、2和4合成。
表10：具有磺酰胺的氧连接类似物
以下化合物可使用流程1的步骤1、2、4、6和9或流程2的步骤11、12和14合成。
表11：具有磺酰胺的氧连接类似物
以下化合物可使用流程1的步骤1、2、4、6和9或流程2的步骤11、12和14合成。
流程3
往搅拌的丙二酸二甲酯19(13.20g，0.10mol)在MeOH(100mL)中的溶液中滴加甲醇钠(220mL，0.5M，在MeOH中，0.11mol)，随后滴加在MeOH(30mL)中的庚基溴(16.90g，0.09mol)。将反应混合物加热，蒸发并往该混合物中加入CHCl3(50mL)，过滤除去得到的沉淀物。在真空(140℃/14mmHg)下将浓缩的滤液蒸馏，得到产物20，为无色油状物(21.0g，90.9％)。MS(M+1)：m/e 231。
步骤18：
往冷却至0℃的氯苯胺21(25.0g，0.20mol)与KSCN(30.0g，0.30mol)在无水THF(50mL)中的混合物中滴加4N HCl/二噁烷(50mL，0.20mol)。在80℃下将反应混合物加热20小时后，蒸发溶剂，随后往残留物中加入水(20mL)。在过滤后，沉淀物用水(20mL)洗涤，干燥，得到黄色固体。该固体进一步用热乙酸乙酯洗涤并干燥，得到产物22(20.5g，55％)，为白色固体。
步骤19：
往硫脲22(1.86g，0.010mol)的无水MeOH(20mL)溶液中一次性加入甲醇钠(1.08g，0.020mol)与化合物20(2.30g，0.010mol)。在65℃下将反应混合物加热3小时后，在50℃下将碘甲烷(1.42g，0.010mol)慢慢加入至反应混合物中，历经10分钟。在50℃下将反应混合物继续搅拌30分钟。蒸发溶剂，随后加入水(20mL)。在用冷乙酸中和后，将白色沉淀物过滤，随后真空干燥，得到所需化合物23(3.12g，85％)，为白色固体。MS(M+1)：m/e 367。
步骤20：
在-78℃下，往化合物23(1.46g，4.0mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液中滴加三氟甲烷磺酸(0.7mL，4.2mmol)与2，6-二甲基吡啶(0.93mL，8.0mmol)。在-78℃下将得到的溶液搅拌2小时，随后让其升至室温并保持12小时。用NH4Cl水溶液(10mL)使反应猝灭并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液用1N HCl(10mL)、H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：1∶10EtOAc∶己烷)，得到所需产物24，为白色固体(1.5g，75％)。MS(M+1)：m/e 499。
步骤21：
在微波管中，往化合物24(0.498g，0.001mol)在无水氯苯(10mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(1.29g，0.010mol)与苯磺酰基哌嗪(2.26g，0.010mol)。在160℃、微波照射下将反应混合物搅拌2小时后，将氯苯真空除去。经硅胶色谱纯化(1∶5EtOAc∶己烷)，得到所需化合物25(0.345g，60％)，为淡黄色油状物。MS(M+1)：m/e 575。
步骤22：
往化合物25(0.058g，0.1mmol)在无水3∶1MeOH∶THF(10mL)中的溶液中缓慢加入NiCl2·6H2O(0.237g，1.0mmol)与NaBH4(0.038g，1.0mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌1小时后，反应混合物经Celite硅藻土过滤，随后用1∶1MeOH∶THF(100mL)洗涤。蒸发溶剂，得到的残留物经硅胶色谱纯化(1∶5EtOAc∶己烷)，得到所需化合物26(0.030g，52％)，为淡黄色油状物。MS(M+1)：m/e 529。
表12：具有磺酰胺的碳连接类似物
以下化合物可使用流程3的步骤合成。
流程4
化合物27可使用流程1的步骤1和2以及流程2的步骤11和12合成。
步骤23：
在微波管中、氩气气氛下，往化合物27(0.290g，0.60mmol)、二异丙基乙胺(0.154g，1.2mmol)在4∶1α，α，α-三氟甲苯∶甲苯(10mL)中的溶液中依次加入烯丙基三丁基锡(0.397g，1.2mmol)与Pd(PPh3)4(0.080g，0.07mmol)。在165℃、微波照射下将反应混合物搅拌40分钟后，反应混合物经短径的硅胶过滤，随后将溶剂蒸发。经硅胶色谱纯化(1∶5EtOAc∶己烷)，得到所需化合物28(0.220g，87％)，为黄色油状物。MS(M+1)：m/e 421。
步骤24：
在20℃、氮气气氛下，往哒嗪酮28(0.210g，0.50mmol)在10∶1丙酮∶H2O(5mL)中的溶液中加入NMO(0.073g，1.5mmol)与OsO4(0.025g，0.1mmol)。在-20℃至0℃下将反应混合物搅拌2小时，随后用饱和Na2SO3水溶液(10mL)处理并用EtOAc(6×50mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：EtOAc)，得到产物29(0.182g，mg，80％)，为白色固体。(M+1)：m/e 456。
步骤25：
在0℃下，往化合物29(0.090g，0.20mmol)、二异丙基乙胺(0.077g，0.60mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入四氟硼酸三乙基氧鎓(0.114g，0.60mmol)。在0℃下经24小时将反应混合物搅拌至室温，随后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)处理，水相用CH2Cl2(50mL)萃取。合并的有机萃取液用H2O(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(1∶10EtOAc∶己烷)，得到所需化合物30(0.220g，87％)，为无色油状物。MS(M+1)：m/e 511。
表13：具有磺酰胺的碳连接类似物
以下化合物可使用流程4的步骤合成。
流程5
步骤26和27：
在室温下，往2，4-二羟基吡啶31(10g，0.090mol)和DMF(120mL)的溶液中分4批加入NaH(60％，4.32g，0.108mol)。将反应混合物冷却至0℃。随后分四批加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(35.4g，0.099mol)。将该反应升至室温并搅拌5小时，随后用饱和NH4Cl(50mL)使反应猝灭。加入EtOAc(200mL)，有机层用盐水(3×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。往粗制物中加入DMF(120mL)与BOC-哌嗪(21.1g，0.113mol)。将反应混合物加热至80℃并保持6小时，随后冷却至室温。加入EtOAc(200mL)，有机层用盐水(3×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：10-30％MeOH-EtOAc)，得到化合物32(21.3g)，为橙白色固体。MS(M+1)：m/e 280。
步骤28：
往化合物33(2.74g，9.81mmol)在CH2Cl2(120mL)中的溶液中加入苯基硼酸(2.40g，19.68mmol)、Cu(OAc)2(3.56g，19.560mmol)、4AMS(11g)、吡啶(1.6mL，19.78mmol)和三乙胺(2.7mL，19.37mmol)。在室温下将反应混合物搅拌72小时，然后经Celite硅藻土过滤，浓缩，随后经硅胶色谱纯化(1∶1己烷∶EtOAc至5％MeOH/EtOAc)，得到化合物34(1.65g)，为褐色油状物。MS(M+1)：m/e 356。
步骤29：
往化合物34(186.5mg，0.525mmol)在AcOH(8mL)中的溶液中加入NBS(121.4mg，0.682mmol)并在室温下搅拌3小时。将反应混合物蒸发并经硅胶色谱纯化(3∶1至1∶1己烷∶EtOAc)，得到化合物35(149.9mg)，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 434。
步骤30：
往化合物35(144.6mg)在经脱气的THF(10mL)中的溶液中加入LiCl(28mg，0.661mmol)、三丁基(4-氟苯基)锡烷(640mg，1.66mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(42mg，0.036mmol)。在回流下将反应混合物加热42小时。随后将该反应冷却至室温，用1N HCl(3mL)使反应猝灭，用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经制备TLC纯化(用在CH2Cl2中的5％丙酮洗脱两次)，得到化合物36(24.3mg)，为白色固体。MS(M+1)：m/e 450。
流程1的步骤6和9：
使用上述方法合成化合物37。MS(M+1)：m/e 504。
流程6
步骤31：
在60℃下，将化合物39(5.0g，0.030mol)在AcOH(20mL)中的溶液加热30分钟，随后冷却至室温。随后加入化合物38(4.33g，0.030mol)，在120℃下将反应混合物加热1小时。将反应混合物冷却至室温，随后将得到的固体过滤并用AcOH洗涤，得到化合物40(6.47g)，为白色固体。MS(M+1)：m/e 257。
步骤32：
往化合物40(1.0g，3.89mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入NaH(60％，233mg，5.83mmol)并在室温下搅拌15小时。随后该反应用饱和NH4Cl(10mL)猝灭。加入EtOAc(250mL)，有机层用盐水(3×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(8∶1己烷∶EtOAc)，得到化合物41(177.4mg)，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 533。
流程1的步骤2：
使用上述方法合成化合物42。MS(M+1)：m/e 480。
步骤33：
在室温、H2(50psi)下，往化合物42(94.3mg，0.197mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C(20％，70mg)并搅拌6小时，随后经Celite硅藻土过滤。蒸发溶剂，随后经硅胶色谱纯化(2∶1至1∶1己烷∶EtOAc)，得到化合物43(65.5mg)，为无色油状物。MS(M+1)：m/e445。
步骤34：
在室温下往化合物42(102.3mg，0.214mmol)和2-乙氧基乙醇(111.5μL，0.779mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入NaH(60％，37mg，0.925mmol)并搅拌17小时。反应用饱和NH4Cl(10mL)猝灭并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(3∶1至2∶1己烷∶EtOAc)，得到化合物44(98.2mg)，为无色油状物。MS(M+1)：m/e 533。
流程1的步骤6和9：
表13A：磺酰胺类似物
以下化合物可使用流程6的步骤合成。
流程7
步骤35：
在100℃下将化合物47(3.46g，0.013mol)在POCl3(25mL)中的溶液加热2小时。将反应混合物冷却至室温，随后浓缩。加入饱和NaHCO3(150mL)，水溶液用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(8∶1至1∶1己烷∶EtOAc的梯度洗脱液)，得到化合物48(2.82g)，为橙色固体。MS(M+1)：m/e 283。
流程1的步骤2：
使用上述方法合成化合物49。MS(M+1)：m/e 433。
步骤36：
在0℃下往化合物49(100mg，0.231mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入NaBH4(88mg，2.33mmol)。将反应混合物缓慢升至室温，随后搅拌17小时。在0℃下，用饱和Rochelle氏盐使反应猝灭并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(2∶1至1∶2己烷∶EtOAc)，得到化合物50，为白色泡沫状物。MS(M+1)：m/e 405。
步骤37：
在0℃下往化合物50(80.3mg，0.199mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入NaH(60％，24mg，0.600mmol)。随后加入溴乙基醚(134μL，1.19mmol)并在室温下将反应混合物搅拌17小时。用饱和NH4Cl(5mL)使反应猝灭并用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(3∶1至1∶1己烷∶EtOAc)，得到化合物51(93.9mg)，为淡黄色油状物。MS(M+1)：m/e 477。
流程1的步骤6和9：
表14：磺酰胺类似物
以下化合物可使用流程7的步骤合成。
流程8
化合物53可使用流程1的步骤1、2、4、6和9合成。
步骤38：
往化合物53(31.5mg，0.063mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入Lawesson氏试剂(26.0mg，0.064mmol)。将反应混合物加热至回流(120℃)并保持48小时，随后冷却至室温，随后浓缩。经Gilson反相HPLC纯化，得到化合物54(10.0mg)，为淡黄色油状物。MS(M+1)：m/e 515。
流程9
步骤39：
往化合物53(100mg，0.201mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入N-氟苯磺酰亚胺(189.7mg，0.602mmol)，并将反应混合物冷却至-78℃。经30分钟往反应混合物中缓慢加入NaHMDS(1M，421.2μL，0.421mmol)，随后将其逐渐升至室温并搅拌过夜，历经15小时。用饱和NH4Cl使反应猝灭(10mL)，随后用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经制备TLC纯化(1∶2己烷∶乙酸乙酯)，得到化合物54(20.2mg)，为黄色固体，并得到化合物55(8.2mg)，为黄色油状物。MS(M+1)：m/e 535，m/e517。
表15：具有磺酰胺的氧连接类似物
使用上述的类似方法合成以下化合物。
流程10
步骤40：
在氮气气氛下，往化合物56(150mg，0.290mmol)的无水DMF(4mL)溶液中加入碘甲烷(124mg，0.054mL，0.871mmol)与叔丁醇钾(1M，在THF中，0.87mL，0.87mmol)。在室温下将该反应搅拌24小时。蒸发溶剂，加入水(25mL)，随后用CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经反相色谱纯化(洗脱剂：乙腈∶水梯度洗脱液，含0.1％甲酸)，得到90mg(57％)化合物57与37mg(24％)化合物58，为无色油状物。MS(M+1)：m/e 545(化合物57)及531(化合物58)。
使用上述的类似方法合成以下化合物。
流程11
化合物59可使用流程1的步骤1、2、4、6和9合成。
步骤41：
往化合物59(150mg，0.289mmol)的无水THF(4mL)溶液中加入吡咯烷(103mg，0.12mL，1.44mmol)。将反应混合物于回流下加热18小时。蒸发溶剂，经硅胶色谱纯化(洗脱剂：5-10％MeOH/NH3-CH2Cl2)，得到133mg(83％)产物60，为无色油状物。MS(M+1)：m/e 554。
步骤42：
往化合物59(250mg，0.481mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(200mg，1.44mmol)、碘化钾(20mg，0.120mmol)和苯酚(136mg，1.44mmol)。在100℃下将反应混合物加热16小时。蒸发溶剂，加入水(25mL)，随后用CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：20-30％EtOAc-己烷)，得到212mg(76％)产物61，为黄色固体。MS(M+1)：m/e 599。
表16：具有磺酰胺的氧连接类似物
使用上述的类似方法合成以下化合物。
流程12
化合物62可使用流程1的步骤1、2、4和6合成。
步骤43：
在室温、氮气下，往叔丁基亚磺酰氯(0.04mL，0.30mmol)与化合物62(150mg，0.36mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的悬浮液中加入二异丙基乙胺(0.17mL，1.0mmol)。将该混合物搅拌22小时，随后其经CombiFlash Companion直接纯化(40g硅胶柱，洗脱剂：2∶8至7∶3乙酸乙酯/己烷梯度洗脱液)，得到亚磺酰亚胺63(120mg，82％)，为白色固体：APCI MS m/z 479[M+H]+。
步骤44：
在室温、氮气下，往化合物63(310mg，0.65mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入间氯代过氧苯甲酸(190mg，0.78mmol)。将该混合物搅拌2.5小时，随后将其用CH2Cl2(50mL)稀释，用饱和亚硫酸氢钠水溶液(50mL)洗涤并蒸发溶剂。残留物经CombiFlashCompanion纯化(80g硅胶柱，洗脱剂1∶9至7∶3乙酸乙酯/己烷梯度洗脱液)，得到产物64(290mg，91％)，为白色固体：APCI MS m/z 495[M+H]+。
流程13
步骤45：
在室温下，往2-溴-4-甲基吡啶65(1.0g，5.81mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入异丙基氯化镁(2M，3.2mL，6.40mmol)。将反应混合物加热至回流并保持3小时，随后冷却至-40℃。往反应混合物中鼓泡通入SO2(气体)5分钟，随后在-40℃下搅拌1小时。加入SO2Cl2(607μL，7.49mmol)，随后将反应混合物搅拌30分钟。随后加入BOC-哌嗪(3.2g，17.2mmol)，将反应混合物缓慢升至室温并搅拌17小时。加入水，随后用EtOAc(3×30mL)萃取水溶液。合并的有机萃取液用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(3∶1至1∶1己烷∶EtOAc)，得到化合物67(1.41g)，为无色油状物。MS(M+1)：m/e 342。
流程1的步骤6、2和4：
表17：具有磺酰胺的氧连接类似物
使用上述方法合成以下化合物。
流程14
步骤46：
在0℃、氮气下，往N，N′-磺酰基二咪唑68(2.00g，10.1mmol)在无水二氯甲烷(40mL)中的溶液中滴加三氟甲磺酸甲酯(1.4mL，12.4mmol)。在0℃下将该混合物搅拌3小时，随后通过真空过滤收集固体，得到产物69(3.33g，91％)，为白色固体。
步骤47：
在室温、氮气下，往化合物69(2.09g，5.77mmol)在无水乙腈(15mL)中的溶液中加入N-甲基苯胺(414mg，3.86mmol)。将该混合物搅拌2.5小时，随后蒸发溶剂。残留物经CombiFlash Companion纯化(40g硅胶柱，洗脱剂9∶1至1∶1己烷/醋酸乙酯梯度洗脱液)，得到产物70(372mg，47％)，为粘稠橙色油状物。
步骤48：
在0℃、氮气下，往化合物70(372mg，1.57mmol)在无水二氯甲烷(7mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(0.25mL，2.21mmol)。在0℃下将该混合物搅拌2小时，随后将溶剂减压除去，得到产物71(373mg，59％)，为淡褐色固体。
步骤49：
在室温、氮气下，往化合物71(373mg，0.93mmol)在无水二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入化合物73(255mg，0.62mmol)与N，N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.631mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液。将该混合物搅拌6小时，随后将溶剂减压除去。残留物经CombiFlash Companion纯化(40g硅胶柱，洗脱剂9∶1至3∶1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱液)，得到产物72(249mg，74％)，为白色固体：APCI MS m/z 544[M+H]+。
表18：具有磺酰胺的氧连接类似物
使用上述方法合成以下化合物。
流程15
步骤50：
将在20mL无水二氯甲烷中的无水叔丁醇(0.96mL，10mmol)冷却至0℃。随后滴加异氰酸氯代磺酰酯74(0.9mL，10mmol)。在0℃下将得到的溶液搅拌30分钟，随后在室温下搅拌1小时。将该化合物75的0.5M溶液直接用于下一步骤中。
步骤51：
将在10mL无水二氯甲烷中的化合物76(0.43g，1.0mmol)与二异丙基乙基胺(0.52mL，3.0mmol)混合。滴加0.5M化合物75在二氯甲烷中的溶液(2.4mL，1.2mmol)。随后将得到的混合物于室温下搅拌16小时。加入EtOAc，有机溶液用1N HCl洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到定量产率的产物77，为白色固体。
步骤52：
在室温下往溶于二氯甲烷中的化合物77(1.0mmol)中加入4N HCl/二噁烷并搅拌过夜。将溶剂蒸发，经硅胶色谱纯化，得到0.45g(96％，得自化合物76)产物78，为白色固体。MS(M+1)：m/e 470。
步骤53：
往溶于DMF(1mL)中的化合物78(52mg，0.11mmol)中加入1，4-二碘丁烷(0.015mL，0.11mmol)和NaH(60％，10mg，0.22mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌16小时。加入EtOA，有机溶液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化，得到48mg(83％)产物79，为白色固体。MS(M+1)：m/e 524。
表19：具有磺酰胺的氧连接类似物
使用上述方法合成以下化合物。
步骤54：
将化合物78(50mg，0.1mmol)与4，6-二氯嘧啶(20mg，0.13mmol)在1mL无水DMF中混合。加入磷腈碱P1-t-Bu(0.038mL，0.15mmol)。在室温下将该混合物搅拌16小时。粗制混合物经制备HPLC纯化，得到0.033g产物80，为白色固体。MS(M+1)：m/e 582。
步骤55：
往无水DMF中的化合物80中加入碘甲烷(0.1mL)，随后在室温下将得到的混合物搅拌3天。粗制混合物经制备HPLC纯化，得到0.035g产物81，为白色固体。MS(M+1)：m/e 596。
流程16
步骤56：
将1-Boc-哌嗪82(25.0g，0.13mol)与二异丙基乙基胺(28mL，0.16mol)在无水二氯甲烷(40mL)中混合，将该混合物冷却至-25℃。滴加2-异丙磺酰氯(16.5mL，0.15mol)。将得到的混合物缓慢升至室温并搅拌16小时。将溶剂蒸发，加入EtOAc。有机溶液用1N HCl、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到39g产物83，为白色固体。MS(M+1)：m/e 293。
步骤57：
往溶于二氯甲烷(30mL)中的化合物83中加入4N HCl/二噁烷(100mL)。在室温下将所得到的混合物搅拌16小时。将溶剂蒸发，加入乙醚。通过过滤收集沉淀物并将其在50℃的真空烘箱中干燥两天，得到28.6g为HCl盐形式的产物84。MS(M+1)：m/e 193。
步骤58：
将化合物84(9.6g，42mmol)与4，5-二氯-3-羟基哒嗪(6.6g，40mmol)和TEA(11.4mL，82mmol)在乙醇(80mL)中混合。在70℃下将得到的混合物搅拌2天，随后冷却至室温并用水(160mL)稀释。通过过滤收集沉淀物，用水/乙醇(1∶1)洗涤，随后在50℃的真空烘箱中干燥2天，得到7.8g产物85，为白色固体。MS(M+1)：m/e 321。
步骤59：
往20mL微波反应小瓶中装入在1∶1CH3CN∶H2O(16mL)中的化合物85(1.92g，6.0mmol)、3，5-二氟苯基硼酸(1.04g，6.6mmol)、碳酸钠(1.33g，12.6mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.21g，0.3mmol)。将反应混合物在微波中在150℃下加热搅拌12分钟。在冷却至室温后，加入EtOAc。有机溶液用1N HCl、用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化，得到1.35g产物86，为白色固体。MS(M+1)：m/e 399。
步骤60：
往5mL微波反应小瓶中装入化合物86(50mg，0.125mmol)、3-甲氧基溴苯(0.12mL)、Cu粉(10mg)、无水碳酸钾(40mg)和无水吡啶(3mL)。将反应混合物在微波中190℃下加热搅拌15分钟。在冷却至室温后，将该混合物过滤，随后将该溶液浓缩。将残留物溶解在DMF中，在Gilson制备HPLC上经反相色谱纯化，得到50.5mg产物87，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 505。
步骤61：
往5mL微波反应小瓶中装入化合物85(100mg，0.3mmol)、3-溴吡啶(0.3mL)、Cu粉(20mg)、无水碳酸钾(100mg)和无水吡啶(4mL)。将反应混合物在微波中在200℃下加热搅拌30分钟。在冷却至室温后，将该混合物过滤，随后将该溶液浓缩。经硅胶色谱纯化，得到103mg产物88，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 398。
步骤62：
将化合物88(85mg，0.21mmol)与环戊醇(55mg，0.63mmol)在无水THF(2mL)中混合。加入氢化钠(60重量％，在油中，20mg)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。加入EtOAc，随后有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化，得到83mg产物89，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 448。
表20：具有磺酰胺的氧连接类似物
使用上述方法合成以下化合物。
流程17
化合物90可使用流程1的步骤1和2合成。
步骤63：
在室温下将无水KCN(0.065g，1.0mmol)与化合物90(0.451g，1.0mmol)在DMSO(5mL)中的混合物搅拌24小时。将得到的溶液倒入冰H2O(10mL)中，形成白色沉淀物。将固体过滤并真空干燥。经硅胶色谱纯化(1∶10EtOAc∶己烷)，得到产物91(0.320g，80％)，为白色固体。MS(M+1)：m/e 400。
流程1的步骤6和9：
使用上述方法合成化合物92。MS(M+1)：m/e 440。
流程18
步骤64：
在回流下将溶于H2O(100mL)中的2-氯乙基甲基醚93(25g)与Na2SO3(33g)的混合物加热24小时。在冷却至室温后，将固体过滤，用乙醚/甲苯(5∶1)洗涤，真空干燥，得到产物94。
步骤65：
往POCl3(60mL)中少量分次加入化合物94。在室温下将得到的不均匀混合物搅拌16小时，随后在回流下加热12小时。往反应混合物中加入CH2Cl2(100mL)。在过滤后，往残留物中加入乙酸乙酯，随后将其倒入碎冰中。将有机相分离并用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到产物95。
表21：具有磺酰胺的氧连接类似物
以下化合物可通过使用流程1的步骤9中的化合物95合成。
流程19
步骤66：
将化合物3(0.43g，1mmol)与Pd(OAc)2(4.5mg)、(±)BINAP(12.5mg)、Ph2C＝NH(0.2mL，1.2mmol)和碳酸钾(0.7g，5mmol)在无水甲苯(9mL)中混合。在110℃、氮气下将反应混合物加热2天。在冷却至室温后，过滤该混合物，随后用二氯甲烷洗涤固体。将合并的滤液浓缩，经硅胶色谱纯化，得到0.21g产物97和0.15g产物98。对于化合物97：MS(M+1)：m/e 570，对于化合物98：MS(M+1)：m/e 406。
步骤67：
溶于甲醇(2mL)中的化合物97(0.15mg)用2N HCl(4mL)处理，随后在室温下将反应混合物搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。将有机萃取液蒸发，经硅胶色谱纯化，得到产物3(100％)。
步骤68：
往化合物98(0.13g，0.3mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(0.2mL)与异丁酰氯(0.035mL，0.33mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3天。该混合物用乙酸乙酯稀释，随后用饱和碳酸氢钠溶液、水、1N HCl和盐水洗涤。将有机溶液蒸发，得到产物99，其无需进一步纯化用于下一步骤。
流程1的步骤6与9：
使用上述方法合成化合物100。MS(M+1)：m/e 530。
流程20
步骤69：
将在无水乙醚(2mL)中的氯磺酰基乙酰氯(0.16mL，1.5mmol)冷却至-78℃，随后加入在无水乙醚(1mL)中的甲醇(1.5mmol)。在升至室温后，将该混合物于室温下搅拌1小时，随后将其加入至化合物76与二异丙基乙基胺(0.88mL，5mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。在室温下将得到的混合物搅拌16小时。加入EtOAc，有机溶液用1N HCl和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。经硅胶色谱纯化，得到0.2g产物101，为白色固体。MS(M+1)：m/e 527。
步骤70：
往溶于THF(3.8mL)与水(1.5mL)中的化合物101(0.17g)中加入氢氧化锂(0.019g)。在室温下将得到的混合物搅拌3小时。加入1NHCl(5mL)，随后用EtOAc萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到产物102。MS(M+1)：m/e 513。
步骤71：
将化合物102(40mg)与乙胺(0.5mmol)、二异丙基乙基胺(0.1mL)和HATU(0.3g)在DMF(1mL)中混合。在室温下将该混合物搅拌16小时，然后用Gilson反相制备HPLC直接纯化(乙腈-水梯度洗脱液，含有0.1％甲酸)，得到21mg产物103，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 640。
表22：具有磺酰胺的氧连接类似物
使用上述方法合成以下化合物。
流程21
步骤72：
将化合物76(2.1g，5.1mmol)与二异丙基乙胺(2.1mL，12.7mmol)在1∶1 DMF∶CH2Cl2(20mL)中混合且冷却至-30℃。加入氯甲磺酰氯(0.91g，6.11mmol)，并将得到的混合物缓慢升至室温并搅拌16小时。加入EtOAc，有机溶液用1N HCl、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，随后浓缩。经硅胶色谱纯化，得到2.3g产物104，为白色固体，MS(M+1)：m/e 489。
步骤73：
将叔丁醇钾(0.22g，2mmol)溶于无水THF(4mL)中并冷却至-78℃。加入化合物104(0.24g，0.5mmol)与3，6-二氯哒嗪(0.10g，0.65mmol)的无水THF(2mL)溶液。在-78℃下将反应混合物搅拌1小时，随后加入1N HCl水溶液(4mL)。加入EtOAc，有机溶液用水与盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化，得到0.25g产物105，为白色固体。MS(M+1)：m/e 601。
步骤74：
在室温下往溶于DMSO(3mL)中的化合物104(0.24g，0.5mmol)与2-硝基吡啶(0.12g，1.0mmol)中分批加入叔丁醇钾(0.22g，2mmol)。在搅拌5分钟后，加入1N HCl水溶液(5mL)。加入EtOAc，有机溶液用水与盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(10％己烷/CH2CH2至10％EtOAc/CH2CH2)，得到0.12g产物106，为白色固体，0.065g产物107，为白色固体。
各异构体的结构由其1H NMR光谱证实。
MS(M+1)：m/e 577(化合物106)与577(化合物107)。
步骤75：
往溶于THF(10mL)中的化合物106(100mg)中加入10％Pd/C(200mg)。在室温、气囊提供的氢气气氛下将反应混合物搅拌2小时。通过过滤移除催化剂并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，经硅胶色谱纯化，得到0.085g产物108，为白色固体。MS(M+1)：m/e 547。
表23：具有磺酰胺的氧连接类似物
使用上述方法合成以下化合物。
流程22
步骤76：
在含有回流冷凝管、滴液漏斗、内部温度计的三颈烧瓶中，于50-60℃下往KOH(22.40g，0.400mol)在DMSO(30mL)中的悬浮液中加入酮110(2.64g，0.020mol)与MeI(10mL，0.160mol)的混合物。在该温度下将反应混合物搅拌1.5小时，随后将该浆状物倒入冰水中。该混合物用戊烷(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液用H2O(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(50∶1己烷∶EtOAc)，得到产物111，为无色油(2.10g，56％)。MS(M+1)：m/e187。
步骤77：
往溶于无水乙醚(20mL)中的化合物111(1.88g，10mmol)中加入氢化铝锂的溶液(5.0mL，1.0M，在THF中，5.0mmol)并冷却至0℃。将反应混合物搅拌4小时，随后依次加入水(0.2mL)、1N NaOH(0.2mL)和水(0.6mL)。该混合物经Celite硅藻土过滤并用乙醚洗涤。将滤液浓缩，经硅胶色谱纯化(20∶1己烷∶EtOAc)，得到1.0g(53％)产物112，为无色油状物。
步骤78：
在室温下将无水NaH(0.011g，0.30mmol，60％)与甲氧基茚醇(methoxylindanol)112(0.062g，0.33mmol)在无水THF(5mL)中的混合物搅拌10分钟。在室温下往该混合物中滴加化合物14A(0.070g，0.16mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。将得到的溶液回流8小时，随后将溶剂蒸发。加入NH4Cl水溶液(10mL)并用CH2Cl2(3×50mL)萃取水溶液。合并的有机萃取液用H2O(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(10∶1己烷∶EtOAc)，得到产物113，为无色油(0.042g，46％)。MS(M+1)：m/e 569。
流程23
步骤79：有机合成(Organic Syntheses)，第80卷，第111页(2003)。
在室温、氮气气氛下，经由注射泵往溶于无水乙醚(54mL)中的化合物114(2.0g，15.6mmol)与氯化三异丙氧基钛(11.2mL，11.2mmol，1M，在己烷中)中加入在乙醚中的正丁基氯化镁(1M，52mL，52mmol)，历经6.5小时。在加入完成后，将得到的黑色反应混合物继续搅拌20分钟，随后冷却至0℃。加入醚(50mL)，随后缓慢加入水(14mL)。在室温下将得到的混合物搅拌3小时。将有机相分离，随后用醚(3×100mL)萃取水相。合并的有机萃取液用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：5-10％乙醚/戊烷)，得到1.09g(71％)产物115，为无色油状物。
流程2的步骤14：
使用上述方法合成化合物116。MS(M+1)：m/e 477。
流程24
步骤80：
在0℃、氮气下，往环己烷-1，4-二醇(117，52g，0.45mol，顺式与反式异构体的混合物)在无水四氢呋喃(300mL)中的悬浮液中加入乙基乙烯基醚(43mL，0.45mol)，随后加入4-甲苯磺酸(15mg，催化量)。将该混合物升至室温并搅拌1小时，之后往该透明溶液中加入碳酸钠(30g)。通过过滤移除固体，将溶剂蒸发。经硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到缩醛118(19g，22％，顺式与反式异构体的混合物)，为无色油状物。
步骤81：
在室温、氮气下，往缩醛118(7.8g，41.3mmol，顺式与反式异构体的混合物)在无水甲苯(500mL)中的溶液中加入溴化甲基镁(55mL，165mmol，3.0M，在四氢呋喃中)，并在105℃下将该混合物加热36小时。将该混合物冷却至0℃，用水(100mL)稀释且用2N HCl调整pH值至4-5。该混合物用乙醚(100mL)萃取，有机萃取液用盐水(3×200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：1∶1乙酸乙酯∶己烷)，首先产生顺式化合物119a(1.8g，28％)，为无色油状物。另外的洗脱产生反式化合物119b(0.9g，14％)，为无色油状物。
表24：具有磺酰胺的氧连接类似物
流程2的步骤14：
使用上述方法合成以下化合物。
流程25
使用流程1的步骤1与2以及流程2的步骤11与12可合成化合物117。
步骤82：
在氮气下，将117(238mg，0.500mmol)、对-氟苯基乙炔(0.10mL，0.10g，0.87mmol)、三乙胺(0.70mL，0.51g，5.0mmol)、二氯化双(三苯膦)合钯(II)(20mg，0.028mmol)和碘化铜(I)(50mg，0.26mmol)在无水乙腈(3mL)中的混合物密封于微波管中。经5分钟将该混合物加热至130℃并在150℃下照射30分钟。将已冷却的混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到产物118(50mg，19％)，为黄色固体：MS(M+1)：m/e 515。
流程26
使用流程1的步骤1与2可合成化合物119。
使用流程1的步骤1、2和4可合成化合物121。
步骤83：
在室温、氮气下，往化合物119(1.00g，2.13mmol)与反式-苄基(氯代)双(三苯膦)合钯(II)(81mg，0.11mmol)在无水四氢呋喃(25mL)中的混合物中鼓泡通入氩气。将黄色溶液加热至回流，滴加对-氯苄基氯化锌(5.0mL，2.5mmol，0.5M，在四氢呋喃中)，之后将该混合物于回流下加热12小时。已冷却的混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)、随后用水(200mL)处理，该混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：0∶100至3∶7乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱液)，得到产物120(807mg，74％)，为白色固体：MS(M+1)：m/e 515。
步骤84：
在-78℃、氮气下，往121(350mg，0.832mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中以保持内部反应温度低于-70℃的速度加入环戊基氯化镁(0.85mL，1.7mmol，2.0M，在乙醚中)。将该混合物缓慢升至室温，搅拌总计18小时。该混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)和水(100mL)稀释，随后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：3∶7乙酸乙酯∶己烷)，得到产物122(351mg，92％)，为白色固体：MS(M+1)：m/e 459。
表25：具有磺酰胺的碳连接类似物
流程1的步骤6与9：
使用上述方法合成以下化合物。
流程27
步骤85：
在-78℃下，往SO2Cl2(0.08mL，1.0mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入化合物124(0.36g，1.0mmol)与Et3N(0.16mL，1.1mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。经1小时将该反应从-78℃缓慢升至-20℃。将溶剂蒸发，经硅胶色谱纯化(洗脱剂：20∶1CH2Cl2∶EtOAc)，得到82mg(18％)产物125，为白色固体。MS(M+1)：m/e 457。
步骤86：
往苯酚(47mg，0.50mmol)在无水THF(3mL)中的溶液中加入NaH(20mg，60重量％，在油中，0.50mmol)。在室温下将反应混合物搅拌15分钟。加入化合物125(0.11g，0.25mmol)在THF(2mL)中的溶液，随后将反应混合物搅拌1小时。该混合物用EtOAc(20mL)稀释并用1NHCl与盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：0-25％EtOAc/己烷)，得到40mg(31％)产物126，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 515。
流程28
步骤87：
往1，3-环戊二醇127(8.16g，80mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，2.40g，60mmol)，在室温下将该混合物搅拌15分钟。随后加入苄基溴(6.80g，40mmol)，随后在室温下将得到的混合物搅拌20小时。加入固态碳酸氢钠(10g)，并继续搅拌30分钟。将反应混合物过滤，随后将滤液浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：在己烷中的0-30％EtOAc)，得到3.5g(46％)产物128，为无色油状物。
步骤88：
往化合物128(2.77g，14.4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入Dess-Martin高价碘化物(periodinane)(12.22g，28.8mmol)，随后在室温下搅拌2小时。反应混合物用2.0M NaOH(50mL)处理。将有机相分离，水溶液用100mLEtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到2.5g(93％)产物129，为无色油状物。
步骤89：
在室温下，往化合物129(1.50g，7.9mmol)在1，2-二氯乙烷中的溶液中滴加DAST(3.18g，19.7mmol)。在90℃下将该反应加热24小时。在冷却至室温后，反应混合物经短硅胶塞过滤并用CH2Cl2洗涤。将滤液浓缩，经硅胶色谱纯化(洗脱剂：己烷)，得到0.99g(59％)产物130，为无色油状物。
步骤90：
往烧瓶中装入Pd/C(10重量％，1.00g)。在氮气下，加入溶于5∶1MeOH∶AcOH(30mL)中的化合物130(0.90g，4.3mmol)。在室温、氢(50psi)下将反应混合物振摇48小时。将Pd/C催化剂过滤并用CH2Cl2洗涤。在90℃下通过蒸馏将溶剂从滤液移除。残留物用Et2O稀释并在室温下用Na2CO3(4.5g)处理30分钟。将固体滤出，随后将滤液浓缩，得到0.37g(71％)产物131，为无色油状物。
步骤91：
将化合物129(0.49g，2.6mmol)在THF(10mL)中的溶液冷却至-78℃并滴加MeMgBr(1.4M，2.8mL，3.9mmol)。经1小时将反应混合物从-78℃缓慢升至-10℃。加入饱和NH4Cl溶液(5mL)，随后加入EtOAc。有机溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：在CH2Cl2中的0-10％EtOAc)，得到0.20g(37％)产物133，为无色油状物。
表26：具有磺酰胺的氧连接类似物
流程2的步骤14：
使用上述方法合成以下化合物。
步骤92：
往溶于CH2Cl2(5mL)中且冷却至-78℃的DAST(52mg，0.325mmol)溶液中滴加醇132(80mg，0.16mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。将反应混合物缓慢升至室温并搅拌3小时。加入饱和NaHCO3溶液(0.1mL)。该混合物经硅胶色谱的纯化(洗脱剂：在己烷中的0-35％EtOAc)，得到68mg(86％)产物133，为淡黄色固体(86％)。MS(M+1)：m/e 497。
流程29
步骤93：Tetrahedron第53卷，第1983页(1997)与Org.Process Res.Dev.第2卷，第357页(1998)
在0℃、氮气下，往1，3-环戊烷二醇127(28.1g，275mmol，顺式与反式异构体的混合物)在无水四氢呋喃(500mL)中的溶液中加入氢化钠(11.6g，289mmol，在矿油中的60％分散体)。将该混合物搅拌1小时，之后加入叔丁基二甲基氯代甲硅烷(49.8g，330mmol)在无水四氢呋喃(200mL)中的溶液。将该混合物缓慢升至室温并搅拌总计18小时，之后该混合物用盐水(500mL)稀释并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残留物分两批次经CombiFlash Companion纯化(330g硅胶柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶9至3∶7)洗脱，得到顺式异构体134A(2.45g，4％)，为无色油状物。后洗脱的反式异构体134B(15.18g，25％)也以无色油状物分离。
步骤94：
在室温、氮气下，往化合物134A(2.4g，11.1mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中加入六甲基二甲硅烷基氨基钠(12mL，12.1mmol，1.0M，在THF中)。将该混合物搅拌10分钟，之后分批加入氯代哒嗪酮(4.3g，10.1mmol)。将该混合物搅拌28小时，之后该混合物用盐水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(300mL)萃取。将有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残留物经CombiFlash Companion纯化(120g硅胶柱)，用乙酸乙酯/己烷(9∶1至8∶2)洗脱，得到产物135(4.3g，71％)，为灰白色固体。MS(M-H-SiMe2tBu)：m/e 491。
步骤95：
在0℃、氮气下，往化合物135(4.3g，7.1mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中加入氟化四正丁基铵(8.5mL，8.5mmol，1M，在THF中)，随后将该混合物缓慢升至室温并搅拌总计18小时。该混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经CombiFlash Companion纯化(80g硅胶柱)，用乙酸乙酯/己烷(2∶8至8∶2)洗脱，得到产物136(2.88g，82％)，为灰白色固体。MS(M-H)：m/e491。
步骤96：
在-20℃、氮气下，往化合物136(2.88g，5.8mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的溶液中滴加三氟化二乙氨基硫(DAST，1.2mL，8.8mmol)。将该混合物搅拌3.5小时，之后将其升至0℃并用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(100mL)洗涤，随后浓缩。经CombiFlash Companion纯化(80g硅胶柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶9至4∶6)洗脱，得到产物137(2.16g，75％)，为白色固体。MS(M+1)：m/e 495。
流程1的步骤6与9：
表27：具有磺酰胺的氧连接类似物
使用上述方法合成以下化合物。
使用流程29的方法，制备以上表10与11中所列的以下化合物：448Z、569Z、570Z、678Z、733Z、765Z、766Z、779Z、793Z、803Z、804Z、821Z、847Z、850Z、851Z、859Z、875Z、888Z、902Z、919Z、925Z、928Z、1055Z、1085Z、1089Z、1128Z、1132Z、1152Z、1173Z、1224Z和1477Z。
流程30
步骤97：
在室温、氮气下，往苯基乙酰氯(0.16mL，1.2mmol)和胺·盐酸盐62(500mg，1.2mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中加入二异丙基乙胺(0.50mL，3.0mmol)。将该混合物搅拌4小时，之后其经CombiFlash Companion直接纯化(80g硅胶柱)，用乙酸乙酯/己烷(2∶8至100％乙酸乙酯)洗脱，得到产物139(460mg，77％)，为灰白色固体：MS(M+1)：m/e 493。
步骤98：
在回流、氮气下，将苯甲酰胺139(400mg，0.81mmol)与对甲氧基苯基-硫代膦硫化物二聚体(thionophosphine sulfide)(Lawesson氏试剂，164mg，0.41mmol)在无水甲苯(10mL)中的混合物加热3小时。在减压下将溶剂从已冷却的混合物中移除，残留物经CombiFlash Companion纯化(80g硅胶柱)，用乙酸乙酯/己烷(2∶8至4∶6)洗脱，得到产物140(420mg，99％)，为淡黄色固体：MS(M+1)：m/e 509。
表28：具有磺酰胺的氧连接类似物
使用上述方法合成以下化合物。
流程31
步骤99：
在室温下在50mLCH2Cl2中的化合物141(20g)用150mL 4N HCl/二噁烷溶液处理2天。加入乙醚(300mL)，通过过滤收集沉淀物且用乙醚进一步洗涤。在50℃下的真空烘箱中，将白色固体干燥过夜，得到16.2g为HCl盐形式的产物142。MS(M+1)：m/e 325。
步骤100：
将化合物142(7.2g，20mmol)与甲基环丙烷甲醇(2.6g，30mmol)在100mL无水THF中混合。加入NaH(60％，2.0g，50mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌1小时，随后加热至70℃并保持30分钟。将反应混合物冷却至室温，随后加入水(100mL)。水溶液用乙醚(3×100mL)萃取。合并的有机溶液用盐水洗涤，浓缩，并通过与甲苯共蒸发进一步干燥，得到产物143，为游离胺，其无需进一步纯化用于下一步骤。
步骤101：
将在80mL无水CH2Cl2中的无水叔丁醇(4.0mL，42mmol)冷却至0℃。随后滴加异氰酸氯磺酰酯(3.5mL，40mmol)。在0℃下将得到的溶液搅拌3小时。将该BocNHSO2Cl的0.5M溶液直接使用于下一步骤。将在100mL无水CH2Cl2中的化合物143(20mmol)与异丙基二乙胺(7mL，40mmol)混合，随后在冰水浴中冷却至0℃。滴加BocNHSO2Cl的0.5M溶液(50mL，25mmol)。随后在室温下将得到的混合物搅拌过夜。该混合物用500mL CH2Cl2稀释，随后用0.5N HCl溶液和水洗涤。将有机层分离并经无水Na2SO4干燥。将该溶液浓缩至约70mL，随后通过过滤收集沉淀物，得到第一批产物144(在干燥后为9.1g)。将溶液进一步浓缩，得到另外的1.5g产物144。在50℃下将产物真空干燥2天，随后用于下一步骤。
步骤102：
将化合物144(0.11g，0.2mmol)与(4-溴甲基)-2-甲氧基-1-硝基苯(0.054g，0.22mmol)和磷腈碱P1-t-Bu(60μL，0.24mmol)在2mL无水THF中混合。在室温下将得到的混合物搅拌过夜，将整个混合物直接用于下一步骤。
步骤103：
往得自步骤104的反应混合物中加入水(0.5mL)。在微波反应器中将得到的混合物加热至155℃并保持5分钟。在冷却至室温后，将该混合物浓缩并经快速色谱纯化(洗脱剂：0％-10％EtOAc-CH2Cl2梯度洗脱液)，得到98mg化合物146，为黄色固体。MS(M+1)：m/e 619。
步骤104：
将化合物146(93mg)溶解在8mL EtOAc/MeOH(3∶1)混合溶剂体系中。加入PtO2(20mg)。在大气压H2下将该混合物搅拌1小时。将反应混合物浓缩，粗产物经快速色谱纯化(洗脱剂：0％-20％EtOAc-CH2Cl2梯度洗脱液)，得到75mg化合物147，为黄色固体。MS(M+1)：m/e 589。
步骤105：
将化合物144(0.11g，0.2mmol)与(4-羟甲基)-2-氨基-吡啶(37mg，0.3mmol)、三苯膦(0.12g，0.44mmol)和DEAD(88mg，0.48mmol)在2mL无水THF中混合。在室温下将混合物搅拌3天。加入水(0.5mL)，在微波反应器中将该混合物加热至155℃并保持5分钟。在冷却至室温后，将该混合物浓缩，经Gilson制备HPLC纯化，得到65mg(56％)化合物148，为白色固体。MS(M+1)：m/e 560。
使用上述方法合成以下化合物。
表29：具有磺酰胺尾(Sulfamide Tails)的氧类似物
使用上述方法合成以下化合物。
流程32
步骤106：
在室温下，往甲基磺酸氟丙酯149(4.7g，30mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(7g，60mmol)。将反应混合物升至70℃并保持12小时。在冷却至室温后，加入饱和NH4Cl水溶液，随后用EtOAc萃取水溶液。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：25％EtOAc-己烷)，得到5.2g(100％产率)产物150，为无色液体。
步骤107：
在6℃至9℃下，往搅拌的硫代乙酸氟丙酯150(2g，14.7mmol)在CH2Cl2(30mL)与H2O(6mL)中的溶液中鼓泡通入氯气。在化合物150完全消耗后，加入水和CH2Cl2，随后将CH2Cl2层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到2.3g(100％产率)产物151，为无色液体。
步骤108：
在0℃下，往氯代哒嗪酮142(468mg，1.29mmol，HCl盐)在CH2Cl2(5mL)中的悬浮液中加入iPR2NEt(673μL，3.87mmol)，随后经2分钟加入在CH2Cl2(2.5mL)中的氟丙基磺酰氯151(250mg，1.55mmol)。在0℃下保持2小时和在室温下保持1.5小时后，往反应混合物中加入水，随后水溶液用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到560mg(96％产率)产物152，为白色固体。MS(M+1)：449。
步骤109：
在室温下，经2分钟往3-甲基环戊醇(95mg，0.21mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入NaN(TMS)2(0.63mL，0.63mmol)。在15分钟后，一次性加入固体二氯哒嗪酮152。将反应混合物搅拌1小时并用饱和NH4Cl水溶液使反应猝灭，随后水溶液用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经由Gilson反相色谱纯化(洗脱剂：CH3CN-H2O)，得到82mg(80％产率)产物153，为白色固体。MS(M+1)：513。
使用上述方法合成以下化合物。
表30：具有氟丙基磺酰胺的氧类似物
流程33
步骤110：
在-35℃下，往氯代哒嗪酮154(1.95g，4.74mmol，HCl盐)在CH2Cl2(30mL)中的悬浮液中加入iPR2NEt(2.06mL，11.85mmol)，随后经20分钟加入在CH2Cl2(20mL)中的氯甲基磺酰氯(918mg，6.16mmol)。在-35℃至-10℃下保持2小时后，往反应混合物中加入水并用CH2Cl2萃取水溶液。合并的有机萃取液用1N HCl、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经ISCO硅胶色谱纯化(洗脱剂：EtOAc-己烷)，得到1.5g(65％产率)产物155，为白色泡沫状物质。MS(M+1)：487。
步骤111：
将氯代哒嗪酮155(292mg，0.6mmol)、苯硫酚(79mg，0.72mmol)和K2CO3(124mg，0.9mmol)在DMF(3mL)中的反应混合物经由微波辐射加热至80℃并保持30分钟。用饱和NH4Cl水溶液使反应混合物猝灭，随后用EtOAc萃取水溶液。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经Gilson反相色谱纯化(洗脱剂：CH3CN-H2O)，得到242mg(72％产率)产物156，为白色固体。MS(M+1)：561。
使用上述方法合成以下化合物。
表31：具有硫醚/醚磺酰胺的氧类似物
流程34
步骤112：
在0℃下，经10分钟往苯胺(2.3g，25.12mmol)与iPR2NEt(3.3mL，18.84mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入Cbz-哌啶基磺酰氯157(4.0g，12.56mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液。在0℃下1小时和在室温下2.5小时后，往反应混合物中加入水，随后用CH2Cl2萃取水溶液。合并的有机萃取液用1N HCl、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经ISCO硅胶色谱纯化(洗脱剂：EtOAc-己烷)，得到3.7g(79％产率)产物158，为白色固体。MS(M+1)：375。
步骤113：
往磺酰胺158(810mg，2.16mmol)在MeOH(50mL)与EtOAc(15mL)中的溶液中加入Pd/C(500mg)，随后用H2(44psi)处理反应混合物18小时。将反应混合物过滤，浓缩滤液，得到440mg(85％产率)产物159，为白色固体。MS(M+1)：241。
步骤114：
将磺酰胺159(400mg，1.67mmol)、二氯哒嗪酮(460mg，1.67mmol)和iPR2NEt(580μL，3.34mmol)在EtOH(8mL)中的反应混合物加热至92℃并保持15小时，随后浓缩，得到固体残留物。在以上残留物中加入饱和NH4Cl水溶液并用CH2Cl2萃取水溶液。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经ISCO硅胶色谱(洗脱剂：CH2Cl2-MeOH)，得到551mg(69％产率)产物160，为白色固体。MS(M+1)：480。
步骤115：
在室温下，经2分钟往甲基环丙基甲醇(158mg，1.84mmol)在THF(3mL)和DMF(1mL)中的溶液中加入NaN(TMS)2(1.84mL，1.84mmol)。在20分钟后，一次性加入固体二氯哒嗪酮160。将反应混合物搅拌1小时并用饱和NH4Cl水溶液使反应猝灭，随后用EtOAc萃取水溶液。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经Gilson反相色谱纯化(洗脱剂：CH3CN-H2O)，得到148mg(61％产率)产物161，为白色固体。MS(M+1)：529。
步骤116：
在室温下，往磺酰胺161(110mg，0.21mmol)在DMF(2mL)中的溶液中一次性加入NaH(17mg，0.42mmol，60％，在油中)。在25分钟后，一次性加入碘甲烷(60mg，0.42mmol)。1小时后，将反应混合物慢慢加入至饱和NH4Cl水溶液中，随后用EtOAc萃取水溶液。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经Gilson反相色谱纯化(洗脱剂：CH3CN-H2O)，得到85mg(79％产率)产物162，为白色固体。MS(M+1)：543。
步骤117：
在室温下将磺酰胺163(1.1g，2.83mmol)在33％HBr/HOAc(26mL)中的反应混合物搅拌2小时，随后将其倒入冰水中。往含水反应混合物中加入NaOH溶液，直到pH值＝12-13，随后用EtOAc萃取水溶液。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到固体。该固体用Et2O与己烷的混合物洗涤来除去苄基溴不纯物并干燥，得到530mg(68％产率)产物164，为白色固体。MS(M+1)：276。
使用上述方法合成以下化合物。
表32：具有反磺酰胺(Reverse Sulfonamide)的氧类似物
流程35
步骤118：
将4，5-二氯哒嗪酮(25g，150mmol)与二氢吡喃(41mL，450mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1.0g)在甲苯(120mL)与THF(20mL)的混合溶剂中混合。在回流下将该混合物加热4小时。在冷却后，将该混合物用300mLEtOAc与150mL水稀释。通过过滤移除固体。有机层用稀NaHCO3、随后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后浓缩。经快速色谱纯化，得到24.4g产物166，为油状物。
步骤119：
将化合物166(12.5g，50mmol)与1-(异丙基磺酰基)-哌嗪·HCl盐(16.8g，52.5mmol)和三乙胺(14.6mL，105mmol)在180mL乙醇中混合。将该混合物加热至70℃过夜。在冷却后，将溶剂蒸发。将粗产物在200mLMeOH/水(1∶1)中搅拌。通过过滤收集产物，用水和MeOH/水(1∶1)洗涤，随后在70℃下、真空烘箱中干燥3天，得到13.6g产物167。MS(M+1)：m/e 405。
步骤120：
将化合物167(6.1g，15mmol)与环戊醇(2.1mL，23mmol)在80mL无水THF中混合。加入NaH(60％，0.72g，18mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌过夜。该混合物用EtOAc稀释，随后用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产物168，为油状物，其在高真空下干燥过夜，随后用于下一步骤中。
步骤121：
将在150mL无水二氯甲烷中的化合物168(～15mmol)冷却至0℃。缓慢加入BF3·Et2O(5.6mL，45mmol)。随后在0℃下将该混合物搅拌1小时。加入冰水使反应猝灭。该混合物用二氯甲烷稀释，随后用水、稀碳酸氢钠及盐水洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。在真空烘箱中将产物进一步干燥，得到5.2g产物169，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 371。
步骤122(方法A)：
将化合物169(100mg)与2-碘-4-氟苯胺(100mg)、CuI(10mg)、8-羟基喹啉(10mmol)和碳酸钾(100mg)在3.5mL无水吡啶中混合。在微波反应器中将该混合物加热至175℃并保持30分钟。在冷却后，该混合物经Celite硅藻土过滤，将其用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，粗产物经Gilson制备HPLC纯化(洗脱剂：CH3CN-水梯度洗脱液，含0.1％HCOOH)，得到60mg纯产物170A，为浅色固体。MS(M+1)：m/e 480。
步骤122(方法B)：
将化合物169(100mg，0.27mmol)、2，4，6-三氟吡啶(53mg，0.4mmol)和磷腈碱P1-t-Bu(0.13mL，0.5mmol)在0.7mL无水DMF中混合。在室温下将该混合物搅拌过夜，随后用DMF稀释至4mL，经Gilson制备HPLC纯化(洗脱剂：CH3CN-水梯度洗脱液，含0.1％HCOOH)，得到51mg化合物170B，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 484。
使用上述方法合成以下化合物。
表33：R3取代基类似物
流程36
步骤123：
化合物173经William W.Paudler和The-Kuei Chen，J.Hetero.Chem.第7卷(1970)767-771的方法制备。
往置于冰浴中的S-甲基氨基硫代甲酰胺·氢碘酸盐171(9.32g，40mmol)的冰水(60mL)溶液中加入碳酸氢钠(3.7g，44mmol)和40％乙二醛172(7g，48mmol)在冰水(100mL)中的溶液。在冰箱(约-10℃)中将得到的混合物放置5小时。反应混合物用CH2Cl2萃取数次。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到油状物(4.37g，86％产率)。1H-NMR：9.0ppm s(1H)，8.4ppm s(1H)，2.7ppm s(3H)。
步骤124：
在室温下，往氢氧化钾粉末(320mg，5.7mmol)在DMSO(1.5mL)中的混合物中滴加化合物174(430mg，0.88mmol)和化合物173(102mg，0.8mmol)在DMSO(1mL)中的溶液。将变暗的混合物搅拌1小时，随后将其倒入饱和氯化铵溶液中。通过过滤收集沉淀物。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：0％-40％EtOAc-己烷梯度洗脱液)，得到300mg(65％产率)产物175，为淡黄色泡沫状物质。MS(M+1)：m/e 580。
使用上述方法合成以下化合物。
流程37
步骤125：
在0℃下，往在CH2Cl2(1.5mL)中的化合物175(58mg，0.1mmol)中加入间氯过苯甲酸(77％，23mg，0.1mmol)。让该混合物升至25℃并搅拌15小时。第二次加入间氯过苯甲酸(77％，23mg，0.1mmol)。在5小时后，加入另外的CH2Cl2，随后该溶液用10％硫代硫酸钠、饱和碳酸氢钠、随后用盐水洗涤。将已干燥(Na2SO4)的有机层浓缩成残留物。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：0％-100％EtOAc-己烷梯度洗脱液)，得到44mg(74％产率)产物176，为米色固体。MS(M+1)：m/e 596。
流程38
步骤126：
化合物177经William W.Paudler与The-Kuei Chen，J.Hetero.Chem.第7卷(1970)767-771的方法制备。
往在无水甲醇(35mL)中的化合物173(2.54g，20mmol)中加入甲醇钠(1.18g，21.8mmol)。将该混合物搅拌15小时。慢慢加入经磨碎的干冰，随后将该混合物过滤并用甲醇冲洗。将滤液浓缩成残留物。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：0％-40％EtOAc-己烷梯度洗脱液)，得到804mg(36％产率)产物177，为固体。MS(M+1)：m/e 112。
步骤127：
使用步骤124中所述的方法，用化合物174与177制备化合物178(53％产率)，为黄色固体。MS(M+1)：m/e 564。
流程39
步骤127：
在25℃下，往在CH2Cl2(2mL)中的化合物175(53mg，0.09mmol)中加入间氯过苯甲酸(77％，48.6mg，0.22mmol)。将该混合物搅拌12天。该溶液用CH2Cl2稀释，用10％硫代硫酸钠、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将已干燥(Na2SO4)的有机层浓缩成残留物。经硅胶薄层色谱(60％EtOAc-己烷)15小时，得到32mg(65％产率)产物179，为固体。MS(M+1)：m/e 550。
流程40
步骤128：
在氮气气氛下，往溶于无水THF(200mL)中的环丙烷二甲醇(11.2g，98.7mmol)中加入六甲基二甲硅烷基氨基钠(1.0M，在THF中，49mL，49mmol)。在室温下将混浊的反应混合物搅拌20分钟，随后加入氯代哒嗪酮180(10.4g，24.4mmol)。在室温下将反应混合物搅拌20分钟，随后在80℃下加热10小时。将溶剂从冷却的混合物中蒸发。加入水(300mL)，随后用CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：20％EtOAc-CH2Cl2)，得到8.8g(73％产率)产物181，为黄色固体。MS(M+1)：m/e 493。
步骤129：
往溶于CH2Cl2(40mL)中的化合物181(2.00g，4.06mmol)中加入二甲氨基吡啶(0.25g，2.03mmol)、三乙胺(1.23g，1.7mL，12.2mmol)，随后加入对甲苯磺酰氯(1.93g，10.2mmol)。在室温下将反应混合物搅拌24小时。加入水(50mL)，随后用CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：5％-10％EtOAc-CH2Cl2梯度洗脱液)，得到1.69g(64％产率)产物182，为黄色泡沫状物。MS(M+1)：m/e 647。
步骤130：
在氮气气氛下，经注射器往悬浮于无水乙醚(20mL)中并在-10℃异丙醇浴(Neslab乙二醇循环器)中冷却的碘化铜(1.48g，7.79mmol)中加入甲基锂(1.6M，在乙醚中，9.7mL，15.6mmol)。反应混合物变成混浊黄色，随后为无色，在-10℃的浴中搅拌30分钟。将甲苯磺酸酯化合物182(1.68g，2.60mmol)溶解在乙醚(50mL)中并通过加液漏斗加入。在-10℃浴中将反应混合物搅拌45分钟，随后慢慢升至室温，在室温下搅拌16小时。加入饱和NH4Cl(50mL)，随后用EtOAc萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：5％EtOAc-CH2Cl2)，得到0.51g(40％产率)产物183，为黄色油状物。MS(M+1)：m/e 491。
步骤131：
往溶于CH2Cl2(10mL)中且已冷却至0℃的化合物183(0.50g，1.02mmol)中加入三氟乙酸(2mL)。在0℃下将反应混合物搅拌2小时，随后蒸发溶剂。加入0.5N NaOH水溶液(15mL)，随后用CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到0.25g(63％产率)产物184，为黄色油状物。MS(M+1)：m/e 391。
步骤132：
往溶于CH2Cl2(8mL)中的化合物184(185mg，0.474mmol)中加入吡啶(0.11mL，1.4mmol)，随后加入(4-硝基苯基)甲磺酰氯(160mg，0.62mmol)。在室温下将反应混合物搅拌4小时。加入水并用CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：10％EtOAc-CH2Cl2)，得到110mg(39％产率)产物185，为黄色油状物。MS(M+1)：m/e 590。
步骤133：
往悬浮于EtOAc(20mL)与iPrOH(10mL)中的化合物185(116mg，0.197mmol)中加入氧化铂(26.7mg，0.098mmol)。在气囊提供的氢气气氛下将反应混合物搅拌4小时。通过过滤将氧化铂催化剂除去，用iPrOH洗涤，随后将滤液蒸发。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：40％EtOAc-己烷)，得到65mg(56％产率)产物186，为黄色泡沫状物质。MS(M+1)：m/e 560。
使用上述方法合成以下化合物。
流程41
步骤134：
往溶于乙醇(250mL)中的2-甲酰基-1-环丙烷羧酸乙酯187(10.00g，0.0703mol)中加入硼氢化钠(3.99g，0.106mol)。在室温下将反应混合物搅拌5小时。将溶剂蒸发，随后加入水(200mL)。用CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：5-8％MeOH-CH2Cl2)，得到9.19g(91％产率)产物188，为无色油状物。MS(M-17)：m/e 127。
步骤135：
往溶于CH2Cl2(50mL)中的化合物188(2.00g，13.9mmol)中加入二甲氨基吡啶(0.42g，3.47mmol)、三乙胺(2.11g，2.9mL，20.8mmol)及叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.72g，18.0mmol)。在室温下将反应混合物搅拌18小时。加入水(50mL)，随后水溶液用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：3％EtOAc-CH2Cl2)，得到3.59g(100％产率)产物189，为无色油状物。MS(M+1)：m/e 259。
步骤136：
往溶于无水THF(50mL)中的化合物189(3.59g，13.9mmol)中分批加入固体氢化铝锂(0.53g，13.9mmol)。在室温、氮气下将反应混合物搅拌16小时。小心地加入水(0.5mL)、1N NaOH(0.5mL)，随后加入水(1.5mL)使铝盐沉淀。加入另外的CH2Cl2(50mL)与MgSO4并搅拌。将该混合物过滤，随后用CH2Cl2洗涤铝盐。蒸发滤液。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：20％EtOAc-CH2Cl2)，得到2.15g(71％产率)产物190，为无色油状物。MS(M+1)：m/e 217。
步骤137：
经注射器往溶于无水THF(50mL)中的化合物190(2.14g，9.89mmol)中加入六甲基二甲硅烷基氨基钠(1.0M，在THF中，9.5mL，9.50mmol)。在室温、氮气下将反应混合物搅拌15分钟。加入氯代哒嗪酮180(3.52g，8.24mmol)，在80℃下将反应混合物加热1小时，随后在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂。加入水(75mL)，用CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：5-10％EtOAc-CH2Cl2)，得到4.94g(99％产率)产物191，为黄色油状物。MS(M+1)：m/e 607.8。
步骤138：
往溶于无水THF(60mL)中的化合物191(4.93g，8.12mmol)中加入氟化四丁基铵(1.0M，在THF中，12.2mL，12.2mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂。加入水(75mL)，用CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：5％MeOH-CH2Cl2)，得到4.00g(100％产率)产物192，为黄色油状物。MS(M+1)：m/e 493。
步骤139：
往溶于CH2Cl2(25mL)中的化合物192(1.07g，2.17mmol)中加入二甲氨基吡啶(0.053g，0.434mmol)、三乙胺(0.33g，0.45mL，3.26mmol)和甲磺酸酐(0.45g，2.61mmol)。在室温下将反应混合物搅拌5小时。加入饱和NaHCO3(30mL)，随后用CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到1.24g(100％产率)产物193，为黄色油状物。MS(M+1)：m/e 571。
步骤140：
往溶于无水THF(25mL)中的化合物193(1.24g，2.17mmol)中加入氟化四丁基铵(1.0M，在THF中，3.3mL，3.3mmol)。在45℃下将反应混合物加热4.5小时。蒸发溶剂。加入水(30mL)，随后用CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：5-10％EtOAc-CH2Cl2)，得到0.67g(63％产率)产物194，为黄色油状物。MS(M+1)：m/e 495。
步骤141：
往溶于CH2Cl2(15mL)中的化合物194(0.66g，1.33mmol)中加入三氟乙酸(2mL)。在室温下将反应混合物搅拌3.5小时，随后蒸发溶剂。加入0.5N NaOH水溶液(20mL)，随后用CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到0.52g(100％产率)产物195，为黄色油状物。MS(M+1)：m/e 395.7。
步骤142：
往溶于CH2Cl2(5mL)中的化合物195(100mg，0.254mmol)中加入吡啶(0.062mL，0.762mmol)，随后加入α-甲苯磺酰氯(63mg，0.33mmol)。在室温下将反应混合物搅拌7小时。加入水，随后用CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：5％EtOAc-CH2Cl2)，得到74mg(53％产率)产物196，为黄色油状物。MS(M+1)：m/e 549。
使用上述方法合成以下化合物。
流程42
步骤143：
往溶于CH2Cl2(200mL)中的化合物197(5.00g，45.0mmol)中加入二甲氨基吡啶(1.37g，11.2mmol)、三乙胺(6.83g，9.4mL，67.5mmol)及叔丁基二甲基甲硅烷基氯(8.82g，58.5mmol)。在室温下将反应混合物搅拌5小时。加入水(150mL)，随后用CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：3％EtOAc-CH2Cl2)，得到9.57g(94％产率)产物198，为无色油状物。MS(M+1)：m/e 226。
步骤144：
在氮气下，经加液漏斗往溶于CH2Cl2(150mL)中且已冷却至-78℃的化合物198(9.56g，42.4mmol)中加入氢化二异丁基铝(1M，在己烷中，46.7mL，46.7mmol)，历经10分钟。经45分钟使反应混合物慢慢温热至0℃，随后在0℃下搅拌30分钟。小心地加入1N HCl(200mL)，随后用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到9.69g(100％产率)产物199，为黄色油状物。MS(M+1)：m/e 228。
步骤145：
往溶于乙醇(200mL)中的化合物199(9.69g，42.4mmol)中加入硼氢化钠(2.41g，63.6mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。蒸发溶剂。加入水(200mL)，随后用CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：10％EtOAc-CH2Cl2)，得到6.86g(70％产率)产物200，为黄色油状物。MS(M+1)：m/e 231。
流程41的步骤137-142：
使用流程41步骤137-142的方法合成以下化合物。
步骤146：
在氮气下，经注射器往溶于无水THF(100mL)中的化合物200(5.45g，23.7mmol)中加入六甲基二甲硅烷基氨基钠。在室温下将反应混合物搅拌15分钟，随后加入对甲氧基苄基溴(6.18g，30.8mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌18小时。蒸发溶剂。加入水(100mL)，随后用CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：2％EtOAc-CH2Cl2)，得到7.59g(92％产率)产物202，为无色油状物。MS(M+1)：m/e 351。
步骤147：
往溶于无水THF(100mL)中的化合物202(7.58g，21.6mmol)中加入氟化四丁基铵(1.0M，在THF中，27.0mL，27.0mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂。加入水(100mL)，随后用CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：15％EtOAc-CH2Cl2)，得到5.03g(98％产率)产物203，为无色油状物。MS(M+1)：m/e 237。
步骤148：
经注射器往溶于无水THF(40mL)中的化合物203(2.16g，9.14mmol)中加入六甲基二甲硅烷基氨基钠(1.0M，在THF中，8.4mL，8.40mmol)。在室温、氮气下将反应混合物搅拌15分钟。加入氯代哒嗪酮180(3.00g，7.03mmol)，在80℃下将反应混合物加热1小时，随后在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂。加入水(50mL)，随后用EtOAc萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：5-15％EtOAc-CH2Cl2)，得到4.40g(100％产率)产物204，为黄色油状物。MS(M+1)：m/e 628。
步骤149：
往溶于CH2Cl2(50mL)与水(3mL)中的化合物204(4.40g，7.03mmol)中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-苯醌(1.92g，8.44mmol)。在室温下将反应混合物搅拌60分钟。加入饱和NaHCO3(100mL)，随后用EtOAc萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：15％EtOAc-CH2Cl2，随后为5％MeOH-CH2Cl2)，得到2.90g(81％产率)产物205，为白色泡沫状物质。MS(M+1)：m/e 508。
流程41的步骤139-142：
使用流程41步骤139-142的方法合成以下化合物。
流程43
步骤150：
将化合物207(1.0g，2.8mmol)与5-己烯-1-醇(0.83g，8.3mmol)在15mL无水THF中混合。加入NaH(60％，0.28g，7mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌过夜。用10mL水使反应猝灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，随后浓缩。粗产物经快速色谱纯化(洗脱剂：0-0.5％7M NH3/MeOH在CH2Cl2中的梯度洗脱液)，得到1.1g(100％)化合物208，为无色油状物。MS(M+1)：m/e 389。
步骤151：
将溶于10mL无水CH2Cl2中的化合物208(2.7mmol)与异丙基二乙胺(1.5mL，8.8mmol)混合，并用冰水浴冷却至0℃。滴加新鲜制备的BocNHSO2Cl在CH2Cl2中的0.5M溶液(8mL，4mmol)。随后在室温下将得到的混合物搅拌过夜。用500mLCH2Cl2稀释该混合物，并用1N HCl溶液、随后用水洗涤。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，随后浓缩。经快速色谱纯化，得到1.4g化合物209，为白色固体。MS(M+1)：m/e568。
步骤152：
将化合物209(0.38g，0.7mmol)与烯丙基溴(0.3mL)及磷腈碱P1-t-Bu(0.25mL，1mmol)在5mL无水THF中混合。在室温下将得到的混合物搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物，并用水、随后用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，随后浓缩。经快速色谱纯化，得到0.35g化合物210，为白色固体。MS(M+1)：m/e 608。
步骤153：
在氮气下，将在60mLCH2Cl2中的化合物210(92mg，0.15mmol)与25mg第2代Grubbs氏催化剂混合。随后在氮气下将混合物加热至50℃过夜。在冷却后，将该混合物浓缩。经快速色谱纯化(洗脱剂：10％-30％EtOAc-己烷梯度洗脱液)，得到81mg化合物211，为白色固体。MS(M+1)：m/e 580。
步骤154：
在室温下化合物211(70mg)用10mL4N HCl/二噁烷处理过夜。将该混合物浓缩，随后粗产物经快速色谱纯化(洗脱剂：10％-40％EtOAc-己烷梯度洗脱液)，得到51mg化合物212，为白色固体。MS(M+1)：m/e 480。
流程44
步骤155：
将化合物209(0.20g，0.35mmol)与3-丁烯-1-醇(0.06mL，0.7mmol)、三苯膦(0.18g，0.7mmol)和DIAD(0.14mL，0.7mmol)在3mL无水THF中混合。在室温下将混合物搅拌过夜，随后浓缩。经快速色谱纯化(洗脱剂：10％-30％EtOAc-己烷梯度洗脱液)，得到0.21g化合物213，为白色固体。MS(M+1)：m/e 622。
步骤153-154：
使用流程43步骤153-154的方法合成以下化合物。
流程45
步骤156：
在室温下化合物210(220mg)用10mL4N HCl/二噁烷处理过夜。将该混合物浓缩，粗制物经快速色谱纯化(洗脱剂：10％-40％EtOAc-己烷梯度洗脱液)，得到180mg化合物215，为白色固体。MS(M+1)：m/e508。
步骤157：
在0℃下，将在化合物215(0.11g，0.22mmol)与苄基溴(40mg，0.23mmol)和60％NaH(10mg，0.24mmol)在2mL无水DMF中混合。在室温下将得到的混合物搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物，用水、随后用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，随后浓缩。经快速色谱纯化，得到0.10g化合物216，为白色固体。MS(M+1)：m/e 598。
步骤158：
在氮气下，将50mLCH2Cl2中的化合物216(90mg，0.15mmol)与25mg第2代Grubbs氏催化剂混合。随后，在氮气下将混合物加热至50℃过夜。在冷却后，将该混合物浓缩，粗产物经Gilson制备HPLC纯化(洗脱剂：CH3CN-水梯度洗脱液)，得到69mg化合物217，为白色固体。MS(M+1)：m/e 570。
流程46
步骤159：
往圆底烧瓶中装入在1，4-二噁烷(20mL)中的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯合钯(II)与二氯甲烷(1∶1)复合物(6.70mg，0.00820mmol)；化合物218(100mg，0.164mmol)；二硼酸二频哪醇酯(50.0mg，0.197mmol)和乙酸钾(80.5mg，0.820mmol)。将反应混合物置于氮气气氛下，并在真空下脱气三次。在100℃下将反应物搅拌过夜。在冷却后，混合物经短径硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯)过滤。将溶剂浓缩，随后经快速色谱纯化(洗脱剂：1∶1己烷∶EtOAc)，得到75mg(70％产率)产物219。MS(M+1)：m/e 657。
步骤160：
将化合物219(80mg，0.1mmol)溶解在乙醇中，并在0℃下加入1M碳酸氢钠(200μL)和过氧化氢(50μL，0.5mmol)。在0℃下将反应物搅拌过夜，随后浓缩。加入1M氯化氢/水(5mL)，该混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取，经硫酸钠干燥，随后浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：1∶1己烷∶EtOAc)，得到42mg(63％产率)产物220。MS(M+1)：m/e 547。
使用上述方法合成以下化合物。
步骤161：
往圆底烧瓶中装入在1，4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的化合物218(70.0mg，0.115mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(5.69mg，0.00492mmol)、4-吡啶基硼酸(20.0mg，0.163mmol)和碳酸铯(38.5mg，0.118mmol)。将反应物置于氮气气氛下，并真空脱气三次。在100℃下将反应混合物搅拌过夜。在冷却后，该混合物经过短径硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯)过滤。将溶剂浓缩，经硅胶色谱纯化(洗脱剂：1∶2己烷∶EtOAc)，得到70mg(100％产率)产物221。MS(M+1)：m/e 608。
使用上述方法合成以下化合物。
流程47
步骤162：
往圆底烧瓶中装入化合物222(50mg，0.102mmol)、3-噻吩基硼酸(26.2mg，0.204mmol)、L-脯氨酸(2.82mg，0.0245mmol)、六甲基二甲硅烷基氨基钾(40.8mg，0.204mmol)、异丙醇(0.5mL，6mmol)和二氯化镍二甲氧基乙烷(2.70mg，0.0123mmol)。将反应物置于氮气气氛下，并真空脱气三次。反应物经短径硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯)过滤，随后将溶剂浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：1∶2己烷∶EtOAc)，得到产物，将其在Gilson反相HPLC上进一步纯化(洗脱剂：水∶CH3CN梯度洗脱液)，得到5mg(9％产率)产物223。MS(M+1)：m/e 537。
流程48
步骤163：
将甲苯(10mL)中的化合物224(100mg，0.216mmol)、碳酸钾(60mg，0.432mmol)和N-羟基亚氨代乙酰胺(18mg，0.24mmol)加热回流48小时。在冷却后，反应混合物经短径硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯)过滤。将溶剂浓缩，经硅胶色谱纯化(洗脱剂：1∶2己烷∶乙酸乙酯)，得到81mg(77％产率)产物225。MS(M+1)：m/e 487。
步骤164：
往在无水THF(6mL)中的甲基环丙烷甲醇(168mg，1.94mmol)中加入氢化钠(60.2mg，60重量％，在油中，1.50mmol)。在室温下将反应混合物搅拌10分钟，随后加入化合物225(50mg，0.103mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，随后将溶剂浓缩。加入水，随后用乙酸乙酯萃取水溶液。有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：1∶1己烷∶EtOAc)，得到30mg(54％产率)产物226。MS(M+1)：m/e 537。
流程49
步骤165：
往溶于无水THF(5mL)中的5-己烯-1-醇(48mg，0.483mmol)中加入1M六甲基二甲硅烷基氨基钠的THF溶液(0.323mL，0.323mmol)。在室温下将该反应物搅拌10分钟，随后加入化合物227(80.0mg，0.161mmol)。在室温下将该反应物搅拌过夜，随后将溶剂蒸发。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：1∶1己烷∶EtOAc)，得到80mg(89％产率)产物228。MS(M+1)：m/e 560。
步骤166：
往装有在二氯甲烷(10mL)中的二碘甲烷(0.034mL，0.43mmol)的Schlenk烧瓶内缓慢加入三氟乙酸(49mg，0.032mL，0.43mmol)，随后加入1.0M二乙锌的戊烷溶液(0.43mL，0.43mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟。加入在二氯甲烷中的化合物228(80mg，0.143mmol)。将反应混合物缓慢升至室温并搅拌过夜。加入饱和氯化铵，随后用二氯甲烷萃取水溶液，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：1∶1己烷∶EtOAc)，得到10mg(12％产率)产物229[MS(M+1)：m/e 574]与30mg(36％产率)产物230[MS(M+1)：m/e 588]。
使用上述方法合成以下化合物。
流程50
步骤167：
在氮气气氛下，往2-碘苯酚231(2.0g，9.09mmol)在无水DMF(40mL)中的溶液中加入K2CO3(4.93g，35.7mmol)和乙酸5-溴戊酯(4.16mL，25.0mmol)。将反应混合物加热至50℃并搅拌17小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，随后用盐水洗涤。有机萃取液经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：在己烷中的5％乙酸乙酯)，得到1.81g(57％产率)产物233，为黄色液体。
步骤168：
参考文献：Pu，Y.M.等，Tet.Lett.2006，47，149-153。
在密封烧瓶中往碘化物233(829.6mg，2.38mmol)与哒嗪酮234(500mg，1.59mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中加入K2CO3(329.3mg，2.38mmol)与Cu催化剂(69.2mg，0.159mmol)并用氮气冲洗。将反应混合物加热至120℃并保持17小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、随后用盐水洗涤。有机萃取液经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：在己烷中的50％乙酸乙酯)，得到81mg(10％)产物235，为黄色油状物。MS(M+1)：m/e 535。
步骤169：
在氮气气氛下，在乙酸酯235(81mg，0.151mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入水(3滴)和K2CO3(105mg，0.760mmol)。在室温下将反应混合物搅拌18小时。用饱和NH4Cl使反应混合物猝灭，随后用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：在己烷中的65％乙酸乙酯)，得到52.6mg(71％)产物236，为白色泡沫状物质。MS(M+1)：m/e 493。
步骤170：
在氮气气氛下，往醇236(42.3mg，0.086mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入NaH(60％，6.9mg，0.479mmol)。在室温下将反应混合物搅拌18小时。用饱和NH4Cl使反应混合物猝灭，随后用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：在己烷中的35％乙酸乙酯)，得到12mg(31％)产物237，为白色固体。MS(M+1)：m/e 457。
步骤171：
在氮气气氛下，往大环化合物237(52mg，0.114mmol)中加入4NHCl/二噁烷(5mL)。在室温下将反应混合物搅拌1.5小时。随后将反应物浓缩并在高真空下干燥。往该粗产物在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入异丙基磺酰氯(51.2μL，0.456mmol)和Hunig氏碱(119μL，0.683mmol)。在室温下将反应物搅拌17小时，随后浓缩。经硅胶色谱纯化，得到16.3mg(31％)产物238，为褐色固体。MS(M+1)：m/e 463。
流程51
步骤172：
在氮气气氛下，往2-碘苯酚231(2.0g，9.09mmol)在无水DMF(40mL)中的溶液中加入K2CO3(3.77g，27.3mmol)和1-碘辛烷(1.98mL，10.9mmol)。将反应混合物加热至40℃并搅拌17小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，随后用盐水洗涤。有机萃取液经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：在己烷中的3％乙酸乙酯)，得到3.02g(99％产率)产物239，为黄色液体。
步骤173：
在密封烧瓶中，往碘化物239(1.27g，3.82mmol)与哒嗪酮234(1g，3.18mmol)在无水DMF(14mL)中的溶液中加入K2CO3(483mg，3.50mmol)与Cu催化剂(139mg，0.319mmol)并用氮气冲洗。将反应混合物加热至120℃并保持17小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1NHCl、随后用盐水洗涤。有机萃取液经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：在己烷中的50％乙酸乙酯)，得到300mg(15％)产物240，为黄色油状物。MS(M+1)：m/e 519。
步骤174：
在氮气气氛下，往化合物240(50mg，0.096mmol)中加入4N HCl/二噁烷(5mL)。在室温下将反应混合物搅拌1.5小时。随后将反应物浓缩并在高真空下干燥。往此粗产物在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入α-甲苯磺酰氯(55.1mg，0.289mmol)和Hunig氏碱(100μL，0.574mmol)。在室温下将反应物搅拌17小时，随后浓缩。经硅胶色谱纯化，得到44.9mg(81％)产物241，为无色油状物。MS(M+1)：m/e 573。
步骤175：
在氮气气氛下，往苄醇(39.1mg，0.362mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入NaH(60％，在油中，11.6mg，0.290mmol)。往反应溶液中加入氯化物241(41.4mg，0.072mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌17小时。用饱和NH4Cl使反应猝灭，并用乙酸乙酯萃取。随后，将有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：在己烷中的65％乙酸乙酯)，得到34.6mg(74％)产物242，为褐色油状物。MS(M+1)：m/e 645。
流程52
步骤176与177：
在氮气、55℃下将2-(吡啶-2-基)乙磺酸(243)(60mg，0.32mmol)与亚硫酰氯(2.3mL，31.6mmol)的混合物搅拌5小时。将该混合物冷却至室温并减压浓缩至干。得到的残留物用甲苯(5mL)进一步稀释，将甲苯减压移去，得到粗制2-(吡啶-2-基)乙磺酰氯(244)，为微细粉末。化合物244用二氯甲烷(2mL)稀释，将该溶液冷却至0℃并滴加2-(3-氯苯基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(120mg，0.32mmol)与三乙胺(0.54mL，3.87mmol)在二氯甲烷(3mL)中的冷溶液。将反应混合物缓慢升至室温，搅拌总计18小时，随后减压除去溶剂。残留物经CombiFlash Companion纯化(80g硅胶柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶9至7∶3)洗脱，得到产物245(66mg，38％)，为白色固体。MS(M+1)：m/e 544。
流程53
步骤178：
在室温下将1-溴-4-甲基-2-硝基苯246(10.0g，46.29mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(9.06g，50.92mmol)和AIBN(0.76g，4.63mmol)在四氯化碳(50mL)中的混合物用氮吹扫(液面下鼓泡)10分钟，随后将该混合物加热至回流并搅拌17小时。将已冷却的混合物真空过滤，随后将滤液浓缩。得到的残留物经CombiFlash Companion纯化(330g硅胶柱)，用乙酸乙酯/己烷(3∶97至1∶9)洗脱，得到6.88g(50％产率)产物247，为黄色固体。
步骤179：
在55℃、氮气下将1-溴-4-(溴甲基)-2-硝基苯247(6.88g，23.33mmol)与硫代乙酸钾(3.46g，30.33mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液加热17小时。冷却的混合物用水(300mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机萃取液用水(3×50mL)、盐水(100mL)洗涤，随后浓缩，得到产物248(6.73g，99％产率)，为深红色油状物，其无需进一步纯化用于下一步骤。
步骤180：
在0℃下，往硫代乙酸S-4-溴-3-硝基苄酯8(6.73g，23.2mmol)在二氯甲烷(100mL)和水(20mL)中的两相混合物中鼓泡通入氯气45分钟，在此段时间内，溶液变成持久黄色。往该溶液中缓慢鼓泡通入氮气来置换氯气，反应混合物用二氯甲烷(100mL)萃取。水层用二氯甲烷(2×30mL)进一步萃取，合并的有机萃取液用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到(4-溴-3-硝基苯基)甲磺酰氯9(7.00g，96％产率)，为黄色固体，其无需进一步纯化用于下一步骤。
步骤181：
在0℃、氮气下，往2-(3-氯苯基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮250(2.21g，5.89mmol)与(4-溴-3-硝基苯基)甲磺酰氯249(1.86g，5.91mmol)在无水二氯甲烷(25mL)中的混合物中加入三乙胺(1.64mL，11.8mmol)。在0℃下将该混合物搅拌1小时，随后将其缓慢升至室温，搅拌总计16小时。该混合物用二氯甲烷(150mL)稀释，用水(50mL)、随后用盐水(50mL)洗涤，减压除去溶剂。残留物经CombiFlash Companion纯化(120g SiO2柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶9至4∶6)洗脱，得到980mg(25％产率)产物251，为黄色固体：MS(M+1)：m/e 652。
步骤182：
在室温、氮气下，往已脱气的5-(4-(4-溴-3-硝基苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮10(93mg，0.142mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入碳酸铯(46mg，0.14mmol)与碳酸钾(39mg，0.28mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(16mg，0.014mmol)和三甲基环硼氧烷(44μL，0.315mmol)。在回流下将反应混合物搅拌16小时，随后将已冷却的混合物浓缩。得到的残留物用水(30mL)稀释，随后用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，随后浓缩。残留物经CombiFlash Companion纯化(40gSiO2柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶9至4∶6)洗脱，得到75mg(90％产率)产物252，为黄色固体。MS(M+1)：m/e 588。
步骤183：
在室温及气囊提供的氢气气氛下，将2-(3-氯苯基)-5-(4-(4-甲基-3-硝基苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮252(75mg，0.13mmol)与氧化铂(II)(11mg，0.048mmol)在乙醇(5mL)与THF(5mL)中的混合物搅拌18小时。在减压下该混合物经Celite硅藻土塞过滤，随后将滤液浓缩。残留物经CombiFlash Companion纯化(40gSiO2柱)，用乙酸乙酯/己烷(15∶85至8∶2)洗脱，得到36mg(51％产率)产物253，为白色固体。MS(M+1)：m/e 558。
使用上述方法合成以下化合物。
表34：具有甲基-或甲氧基-取代的磺酰胺的氧类似物
流程54
步骤184：
在室温及气囊提供的氢气气氛下，将5-(4-(4-溴-3-硝基苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮251(49mg，0.075mmol)与氧化铂(II)(10mg，0.044mmol)在乙醇(5mL)与THF(2mL)中的混合物搅拌16小时。在减压下该混合物经Celite硅藻土塞过滤，随后将滤液浓缩。残留物经CombiFlash Companion纯化(40gSiO2柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶9至8∶2)洗脱，得到21mg(45％产率)产物254，为白色固体。MS(M+1)：m/e 622。
步骤185：
往已脱气的5-(4-(4-溴-3-硝基苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮251(92mg，0.141mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入磷酸钾(66mg，0.31mmol)在水(2mL)中的溶液，随后加入PdCl2(dppf)(8mg，0.01mmol)与三乙基甲硼烷(1.0M，在THF中，0.17mL，0.17mmol)，将混合物加热至回流，搅拌总计18小时。已冷却的混合物用水(30mL)稀释，随后用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，随后浓缩。残留物经CombiFlash Companion纯化(40g SiO2柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶9至4∶6)洗脱，得到34mg(40％产率)产物255，为黄色固体。MS(M+1)：m/e 602。
步骤184：
如上所述进行2-(3-氯苯基)-5-(4-(4-乙基-3-硝基苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮255(34mg，0.057mmol)的氢化，得到26mg(80％产率)产物256，为白色固体。MS(M+1)：m/e572。
使用上述方法合成以下化合物。
步骤186：
在室温、氮气下，往已脱气的5-(4-(4-溴-3-硝基苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮251(187mg，0.286mmol)在1，4-二噁烷(6mL)中的溶液中加入三丁基乙氧基乙烯基锡(126μL，0.373mmol)与PdCl2(PPh3)2(20mg，0.028mmol)，随后将混合物加热至回流，搅拌总计18小时。已冷却的混合物用1MHCl(4mL)稀释，在室温下再搅拌90分钟。加入氢氧化钠水溶液(1M，4.5mL)，随后用二氯甲烷(60mL×2)萃取混合物。将溶剂浓缩，残留物经CombiFlash Companion纯化(40g SiO2柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶9至6∶4)洗脱，得到139mg(79％产率)产物257，为白色固体。MS(M+1)：m/e 616。
步骤184：
如上所述进行5-(4-(4-乙酰基-3-硝基苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮257(139mg，0.226mmol)的氢化，得到99mg(74％产率)产物258，为黄色固体。MS(M+1)：m/e 586。
步骤187：
在室温、氮气下，往已脱气的5-(4-(3-氨基-4-溴苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮254(60mg，0.096mmol)在1，4-二噁烷(4mL)中的溶液中加入碳酸钠(2M，0.4mL，0.8mmol)与4-氟苯基硼酸(34mg，0.24mmol)的溶液，随后加入Pd(PPb3)4(20mg，0.017mmol)，在95℃下将混合物搅拌16小时。已冷却的混合物用二氯甲烷(150mL)稀释，用盐水(40mL)洗涤，随后浓缩。残留物经CombiFlash Companion纯化(40g SiO2柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶9至4∶6)洗脱，得到14mg(23％产率)产物259，为白色固体。MS(M+1)：m/e 638。
流程55
步骤188：
在室温、氮气下，往5-(4-(4-溴-3-硝基苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(3，5-二氟苯基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮260(105mg，0.160mmol)在THF(3mL)中的溶液中分批加入铁粉(448mg，8.02mmol)，随后缓慢加入乙酸(3.7mL，64mmol)。在室温下将反应混合物搅拌4小时，随后通过真空过滤除去固体。浓缩滤液，残留物经CombiFlash Companion纯化(40g SiO2柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶9至1∶1)洗脱，得到82mg(82％产率)产物261，为白色固体。MS(M+1)：m/z 624。
步骤189：
在室温、氮气下，往5-(4-(3-氨基-4-溴苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(3，5-二氟苯基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮261(82mg，0.131mmol)与三乙胺(110μL，0.79mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入乙酰氯(28μL，0.394mmol)，将混合物搅拌18小时，随后浓缩。粗产物经CombiFlash Companion纯化(40g SiO2柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶9至6∶4)洗脱，得到57mg(65％产率)产物262，为黄色固体。MS(M+1)：m/e 666。
流程56
步骤190：
在回流下将4-(羟甲基)-2-硝基苯酚263(3.27g，19.33mmol)、碳酸钾(5.34g，38.64mmol)及苄基溴(2.53mL，21.30mmol)在丙酮(200mL)中的混合物搅拌18小时。在冷却后，将溶剂浓缩，残留物与二氯甲烷(300mL)研磨，随后真空过滤。浓缩滤液，残留物经CombiFlashCompanion纯化(80g硅胶柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到5.49g(95％产率)产物264，为黄色固体。
步骤191：
在0℃及氮气下，往N-溴邻磺酰苯甲酰亚胺(11.11g，42.39mmol)在二氯甲烷(180mL)中的溶液中加入三苯膦(11.12g，42.39mmol)，将混合物搅拌5分钟。将该混合物升至室温，随后滴加(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)甲醇264(5.49g，21.17mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液。在室温下将该混合物搅拌1小时，随后在减压下通过过滤除去白色沉淀物。将滤液浓缩，残留物经CombiFlash Companion纯化(80g硅胶柱)，用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗脱，得到5.57g(82％产率)产物265，为黄色固体。
流程53中的步骤179-181：
使用关于流程53中的步骤179-181所述的方法合成化合物266。
MS(M+1)：m/e 682。
步骤192：
在室温、气囊提供的氢气气氛下，将5-(4-(4-(苄氧基)-3-硝基苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(3，5-二氟苯基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮266(166mg，0.244mmol)与氧化铂(II)(24mg，0.098mmol)在乙酸乙酯(6mL)与乙醇(6mL)中的混合物搅拌18小时。该混合物经Celite硅藻土塞过滤，随后将滤液浓缩。得到的残留物经CombiFlashCompanion纯化(40g SiO2柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶9至8∶2)洗脱，得到85mg(54％产率)产物267，为白色固体：MS(M+1)：m/e 652及10mg(7％产率)产物268：MS(M+1)：m/e 562。
步骤193：
在室温、氮气下，将5-(4-(3-氨基-4-羟苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(3，5-二氟苯基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮268(66mg，0.12mmol)与1，1′-硫代羰基二咪唑(42mg，0.24mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌24小时，随后该混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机萃取液用水(30mL×3)、随后用盐水(70mL)洗涤，将溶剂浓缩。得到的残留物经CombiFlashCompanion纯化(40g硅胶柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶9至6∶4)洗脱，得到56mg(79％产率)产物269，为白色固体。MS(M+1)：m/e 604。
使用上述方法合成以下化合物。
表35：具有环状磺酰胺的氧类似物
步骤194：
在100℃、氮气下，将5-(4-(3-氨基-4-羟苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(3，5-二氟苯基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮268(110mg，0.196mmol)与原甲酸三甲酯(4mL，36.6mmol)的混合物加热24小时。将冷却的混合物浓缩，得到的残留物经CombiFlashCompanion纯化(40g硅胶柱)，用乙酸乙酯/二氯甲烷(3∶7)洗脱，得到91mg(81％产率)产物270，为白色固体。MS(M+1)：m/e 572。
使用上述方法合成以下化合物。
表36：具有环状磺酰胺的氧类似物
流程57
步骤195：
在室温、氮气下，往已脱气的2-(3-氯苯基)-5-(4-(4-碘-3-硝基苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)-哒嗪-3(2H)-酮271(260mg，0.371mmol)在DMF(5mL)中溶液中加入固体Zn(CN)2(48mg，0.41mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(64mg，0.056mmol)，在85℃、氮气下将混合物搅拌18小时。冷却的混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(15mL×3)与盐水(75mL)洗涤，随后将溶剂浓缩。得到的残留物经CombiFlash Companion纯化(40g SiO2柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶9至1∶1)洗脱，得到196mg(88％产率)产物272，为黄色固体。MS(M+1)：m/e 599。
步骤196：
在室温、氢气气氛(45psi)下，将4-((4-(1-(3-氯苯基)-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)哌嗪-1-基磺酰基)甲基)-2-硝基苯甲腈272(172mg，0.287mmol)与钯/碳(100mg)在二氯甲烷(6mL)与甲醇(12mL)中的混合物搅拌3小时。在减压下该混合物经Celite硅藻土塞过滤，浓缩滤液。得到的残留物经CombiFlash Companion纯化(40gSiO2柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶9至1∶1)洗脱，得到95mg(58％产率)第一个产物274，为灰白色固体：MS(M+1)：m/e 569及27mg(18％产率)第二个产物273，为白色固体：MS(M+1)：m/e 535。
步骤197：
在室温、氮气下，往已脱气的2-(3-氯苯基)-5-(4-(4-碘-3-硝基苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮271(298mg，0.426mmol)在DMF(8mL)中溶液中依次加入碳酸氢钠(89mg，1.06mmol)、Bu4NBr(151mg，0.468mmol)、烯丙醇(102μL，1.50mmol)和Pd(OAc)2(8mg，0.03mmol)，随后在50℃下将该混合物搅拌24小时。冷却的混合物用水(80mL)稀释，随后用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合并的有机萃取液用水(30mL×3)与盐水(80mL)洗涤，随后将溶剂浓缩。得到的残留物经CombiFlash Companion纯化(40g SiO2柱)，用乙酸乙酯/二氯甲烷(5∶95至3∶7)洗脱，得到177mg(66％产率)产物275，为黄色固体。MS(M+1)：m/e 630。
步骤198：
在室温、气囊提供的氢气气氛下，将3-(4-((4-(1-(3-氯苯基)-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)哌嗪-1-基磺酰基)甲基)-2-硝基苯基)丙醛275(100mg，0.159mmol)与氧化铂(IV)(14mg，0.062mmol)在乙酸乙酯(8mL)与甲醇(8mL)中的混合物搅拌18小时。在减压下该混合物经Celite硅藻土塞过滤，随后将滤液浓缩。得到的残留物经CombiFlash Companion纯化(40g SiO2柱)，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶99至15∶85)洗脱，得到47mg(51％产率)产物276。MS(M+1)：m/e584。
步骤199：
在0℃、氮气下，往3-(4-((4-(1-(3-氯苯基)-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)哌嗪-1-基磺酰基)甲基)-2-硝基苯基)丙醛275(77mg，0.122mmol)在甲醇(8mL)中的溶液中加入硼氢化钠(14mg，0.37mmol)，将该混合物搅拌90分钟。加入水(0.5mL)，随后将该混合物浓缩。残留物用水(15mL)稀释，用1M HCl调整至pH约7，随后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机萃取液用盐水(30mL)洗涤，随后将溶剂浓缩。得到的残留物经CombiFlash Companion纯化(40g硅胶柱)，用乙酸乙酯/二氯甲烷(5∶95至3∶7)洗脱，得到56mg(72％产率)产物277，为白色固体。MS(M+1)：m/e 632。
步骤200：
在室温、气囊提供的氢气气氛下，将2-(3-氯苯基)-5-(4-(4-(3-羟丙基)-3-硝基苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮277(42mg，0.066mmol)与氧化铂(IV)(8mg，0.033mmol)在乙酸乙酯(6mL)和甲醇(6mL)中的混合物搅拌18小时。在减压下该混合物经Celite硅藻土塞过滤，随后将滤液浓缩。得到的残留物经CombiFlashCompanion纯化(40g硅胶柱)，用乙酸乙酯/二氯甲烷(5∶95至8∶2)洗脱，得到31mg(77％产率)产物278，为白色固体。MS(M+1)：m/e 602。
流程58
步骤201：
在室温、氮气下，往氰脲酰氯(1.84g，10.0mmol)在二甲基甲酰胺(1.90g，25.8mmol)中的溶液中加入二氯甲烷(30mL)，之后加入(4-氟-3-硝基苯基)甲醇279(2.22g，9.5mmol)。将该混合物搅拌3小时，用二氯甲烷稀释，随后依次用水(125mL)、饱和碳酸钠溶液(125mL)、1N盐酸(125mL)和盐水(150mL)洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经CombiFlash Companion纯化(40g硅胶柱)，用二氯甲烷洗脱，得到1.62g(90％产率)产物280，为透明油状物，其经冷冻固化，且无需纯化使用。
步骤202：
在回流、氮气下，将4-(氯甲基)-1-氟-2-硝基苯280(1.62g，8.54mmol)与硫脲(0.65g，8.54mmol)在乙醇(10mL)中的混合物加热15小时。在减压下将溶剂从冷却的混合物中除去，随后在室温下残留物与乙酸乙酯(75mL)研磨30分钟。通过过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤，随后减压干燥，得到1.32g(58％产率)产物281，为白色固体，其无需纯化使用。
步骤203：
在0℃下，将氯气流液面下引入至快速搅拌的氨基亚氨代甲酸S-4-氟-3-硝基苄酯·盐酸盐281(1.30g，4.96mmol)在1N盐酸(40mL)中悬浮液中历经30分钟，之后移除冰浴，随后加入氯再持续30分钟。在减压下通过过滤收集固体，用水洗涤，随后减压干燥，得到1.02g(81％产率)产物282，为白色固体，其无需纯化使用。
流程53中的步骤181与183：
使用流程53中的步骤181与183所述的方法合成化合物283。MS(M+1)：m/e 562。
使用上述方法合成以下化合物。
流程59
步骤204：
在氮气气氛下，经30分钟往1-Boc-4-哌啶酮284(1g，5.01mmol)在氯仿(20mL)中的溶液中慢慢加入溴(0.26mL，5.02mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时。过滤得到的固体并干燥，得到684mg(53％产率)产物285，为褐色固体。MS(M+1)：m/e 179。
步骤205：
在氮气气氛下，往溴化物285(494mg，1.91mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入硫代苯甲酰胺(314mg，2.29mmol)。将反应混合物加热至100℃并保持7小时，随后冷却至室温并搅拌11小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将含水萃取液浓缩，得到312mg(59％产率)噻唑286，为褐色油状物。MS(M+1)：m/e 217。
步骤206：
在氮气气氛下，往噻唑286(1.12g，5.18mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入哒嗪酮287(1.26g，4.57mmol)和三乙胺(960μL，6.89mmol)。将反应混合物加热至80℃并保持17小时。将该反应物浓缩，经硅胶色谱纯化(洗脱剂：在己烷中的25％乙酸乙酯)，得到816mg(39％产率)产物288，为褐色油状物。MS(M+1)：m/e 455。
步骤207：
在氮气气氛下，往环戊醇(47.3mg，0.549mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入NaH(60％，17.6mg，0.440mmol)。往该溶液中加入化合物288(50mg，0.110mmol)，随后在室温下将反应混合物搅拌17小时。用饱和NH4Cl使反应猝灭，随后用乙酸乙酯萃取。随后有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：在己烷中的25％乙酸乙酯)，得到23.5mg(42％产率)产物289，为褐色油状物。MS(M+1)：m/e 505。
流程60
步骤208：
在氮气气氛下，往磺酰氯(4.57mL，56.38mmol)在乙腈(9mL)中的溶液中极慢地加入异丙胺(1.44mL，16.91mmol)。随后将该反应物加热至55℃并保持17小时。将反应混合物浓缩，随后用水稀释并用乙醚萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到683mg(26％产率)产物291，为白色固体。
步骤209：
在氮气气氛下，往醚292(50mg，0.145mmol)中加入4N HCl/二噁烷(5mL)。在室温下将反应混合物搅拌1.5小时。随后将反应物浓缩并在高真空下干燥。往粗产物在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入氨磺酰氯291(51.3mg，0.325mmol)与Hunig氏碱(113.3μL，0.650mmol)。在室温下将该反应物搅拌17小时，随后浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：在己烷中的20％乙酸乙酯)，得到19.6mg(38％产率)产物293，为黄色油状物。MS(M+1)：m/e 482。
使用上述方法合成以下化合物。
流程61
步骤210：
在回流、氮气下，将4，5-二氯-2-(3-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮294(1.0g，3.6mmol)、二异丙基乙胺(1.0mL，5.43mmol)和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮295(1.0g，4.4mmol)在无水乙醇(15mL)中的混合物加热16小时。将该混合物冷却至室温并经CombiFlash Companion纯化(80g硅胶柱)，用乙酸乙酯洗脱，得到1.1g(64％产率)产物296，为灰白色固体。MS(M+1)：m/e 470。
步骤211：
在室温、氮气下，往1-甲基环丙基甲醇(55mg，0.64mmol)与8-(5-氯-1-(3-氯苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮296(200mg，0.43mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入氢化钠(45mg，1.1mmol，在矿油中的60％悬浮液)并将该混合物于回流下加热4小时。冷却的混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(100mL)与盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将溶剂浓缩，残留物经CombiFlash Companion纯化(40g硅胶柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶1至100％乙酸乙酯)洗脱，得到60mg(27％产率)产物297，为黄色固体。MS(M+1)：m/e 520。
使用上述方法合成以下化合物。
流程62
步骤212：
在室温、氮气下，往4-硝基苄基膦酸二乙酯298(546mg，2.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入草酰氯(4.8mL，9.6mmol，在二氯甲烷中的2M溶液)，随后将该混合物搅拌48小时。该混合物用氯仿(10mL)稀释，随后将溶剂浓缩，得到520mg(99％产率)4-硝基苄基氯代膦酸乙酯299，为粘稠黄色的油状物，其无需纯化即可用于下一步骤。
步骤213：
在0℃、氮气下，往4，5-二氯-2-(3-氯苯基)-哒嗪-3(2H)-酮·盐酸盐300(205mg，0.50mmol)与二异丙基乙胺(0.22mL，1.25mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中滴加4-硝基苄基氯代膦酸乙酯299(197mg，0.75mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，将该混合物缓慢升至室温，搅拌总计16小时。将溶剂浓缩，残留物经CombiFlash Companion纯化(12g硅胶柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶9至100％乙酸乙酯)洗脱，得到96mg(32％产率)产物301，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 600。
使用上述方法合成以下化合物。
步骤214：
在室温、气囊提供的氢气气氛下，将4-(1-(3-氯苯基)-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)哌嗪-1-基(4-硝基苄基)次磷酸乙酯301(130mg，0.22mmol)与氧化铂(II)(24mg，0.11mmol)在乙醇(4mL)和乙酸乙酯(4mL)中的混合物搅拌90分钟。在减压下该混合物经Celite硅藻土塞过滤，浓缩滤液。残留物经CombiFlash Companion纯化(40g SiO2柱)，用甲醇/二氯甲烷(1∶99至1∶9)洗脱，得到88mg(71％产率)产物302，为灰白色固体。MS(M+1)：m/e 572。
流程63
步骤215：
在室温、氮气下，往4，5-二氯-2-(3-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮·盐酸盐300(205mg，0.50mmol)和二异丙基乙胺(0.26mL，1.50mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加二氯代膦酸乙酯(ethylphosphorodichloridate)(90mg，0.55mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，之后将该混合物缓慢升至室温，搅拌总计16小时。将溶剂浓缩，残留物经CombiFlash Companion纯化(12g SiO2柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶9至2∶3)洗脱，得到121mg(48％产率)产物303，为粘稠黄色油状物，其无需纯化使用。
步骤216：
在0℃、氮气下，经10分钟往4-(1-(3-氯苯基)-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)哌嗪-1-基氯代膦酸乙酯303(110mg，0.22mmol)和(4-硝基苯基)甲胺·盐酸盐(38mg，0.20mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(84μL，0.48mmol)，随后将该混合物缓慢升至室温，搅拌总计16小时。将溶剂浓缩，残留物经CombiFlash Companion纯化(12g SiO2柱)，用乙酸乙酯/己烷(2∶3至100％乙酸乙酯)洗脱，得到96mg(78％产率)产物304，为淡黄色泡沫状物质。MS(M-1)：m/e 615。
使用上述方法合成以下化合物。
步骤214：
使用以上流程62中的步骤214所述的方法合成化合物305。MS(M+1)：m/e 587。
流程64
步骤217：
在室温、氮气下，往氰脲酰氯(1.83g，10.0mmol)在二甲基甲酰胺(1.89g，25.8mmol)中的混合物中加入二氯甲烷(30mL)，之后加入(3-碘苯基)甲醇306(2.22g，9.5mmol)，将该混合物搅拌1小时。该混合物依次用水(25mL)、饱和碳酸钠溶液(125mL)、1N盐酸(125mL)和盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经CombiFlashCompanion纯化(40g SiO2柱)，用己烷洗脱，得到1.64g(68％产率)产物307，为透明无色油状物。
步骤218：
在回流、氮气下，将1-(氯甲基)-3-碘苯307(1.64g，6.50mmol)和硫脲(0.49g，6.50mmol)在乙醇(10mL)中的混合物加热20小时，之后在减压下将溶剂从已冷却的混合物中除去。残留物与乙酸乙酯(75mL)研磨30分钟，之后通过过滤收集固体，用乙酸乙酯(75mL)洗涤并减压干燥，得到2.02g(94％产率)产物308，为白色固体，其无需纯化即可用于下一步骤。
步骤219：
在0℃下，将氯气流液面下引入至快速搅拌的氨基亚氨代甲酸S-3-碘苄酯·盐酸盐308(2.00g，6.09mmol)在1N盐酸(100mL)中的悬浮液中，历经30分钟，之后移除冰浴，加入氯再持续30分钟。在减压下通过过滤收集固体，用水洗涤，随后减压干燥。随后将已干燥的固体悬浮在热甲苯(45mL)中，通过倾析移除固体。滤液用己烷(15mL)稀释，在室温下将该混合物静置3小时，随后置于冰箱中并保持12小时。过滤收集得到的结晶，用己烷(75mL)洗涤，随后减压干燥，得到1.02g(53％产率)产物氯化物309，为不透明结晶。
步骤220：
在0℃、氮气下，往2-(3-氯苯基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮·盐酸盐(3.00g，7.30mmol)与(3-碘苯基)甲磺酰氯309(2.55g，8.03mmol)在无水二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中滴加二异丙基胺(2.80mL，16.60mmol)。将该混合物缓慢升至室温并搅拌总计17小时。将该混合物倒入经快速搅拌的冷水(200mL)中并搅拌30分钟。在减压下通过过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤，随后在45℃下减压干燥。粗产物经CombiFlash Companion纯化(40g SiO2柱)，用乙酸乙酯/二氯甲烷(100％二氯甲烷至1∶9)洗脱，得到2.48g(52％产率)产物310，为淡黄色泡沫状物质：MS(M+1)：m/e 655。
步骤221：
在95℃、氮气下，将已脱气的2-(3-氯苯基)-5-(4-(3-碘苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮310(150mg，0.23mmol)、(+/-)-1-氨基丙-2-醇(35mg，0.46mmol)、碘化铜(I)(11mg，0.06mmol)、L-脯氨酸(13mg，0.11mmol)和碳酸钾(63mg，0.46mmol)在无水二甲亚砜(1.0mL)中的混合物加热16小时。已冷却的混合物用二甲亚砜(3mL)稀释，在减压下经过Celite硅藻土垫过滤，随后用乙酸乙酯(35mL)洗涤。滤液用盐水(3×15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经CombiFlash Companion纯化(12g SiO2柱)，用己烷/乙酸乙酯(1∶4至1∶1)洗脱，得到88mg(64％产率)产物311，为白色固体：MS(M+1)：m/e 602。
步骤222：
在85℃下、可再密封的反应容器中，将已脱气的2-(3-氯苯基)-5-(4-(4-碘苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮312(328mg，0.50mmol)、乙酰胺(36mg，0.61mmol)、碘化铜(I)(18mg，0.09mmol)、N，N′-二甲基乙二胺(12mg，0.14mmol)和碳酸钾(212mg，2.0mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物加热18小时。已冷却的混合物用乙酸乙酯(35mL)稀释，用盐水(35mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经CombiFlash Companion纯化(40g SiO2柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶1至100％乙酸乙酯)洗脱，得到165mg(57％产率)产物313，为白色固体：MS(M+1)：m/e 586。
步骤223：
在105℃下、可再密封的反应容器中，将已脱气的5-(4-(4-溴苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮314(152mg，0.25mmol)、4-氨基吡啶(26mg，0.28mmol)、三(二苄叉基丙酮)合二钯(4mg，0.008mmol)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(XPhos，12mg，0.012mmol)和磷酸钾(74mg，0.35mmol)在无水1，4-二噁烷(1.0mL)中的混合物加热18小时。已冷却的混合物用乙酸乙酯(2mL)、二氯甲烷(2mL)和甲醇(2mL)稀释，在减压下经Celite硅藻土塞过滤，随后将滤液浓缩。残留物经CombiFlash Companion纯化(12g SiO2柱)，用甲醇/二氯甲烷(1∶99至1∶9)洗脱，得到35mg(23％产率)产物315，为淡褐色固体：MS(M+1)：m/e 621。
使用上述方法合成以下化合物。
表37：具有取代的磺酰胺的氧类似物
流程65
步骤224：
在80℃、氮气下，将(+/-)-2-(3-氯苯基)-5-(4-(3-(2-羟丙基氨基)-苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮316(43mg，0.071mmol)、羰基二咪唑(46mg，0.29mmol)和4-二甲氨基吡啶(2mg，0.016mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物加热6小时。在减压下将溶剂从已冷却的混合物中除去，残留物经CombiFlashCompanion纯化(4g SiO2柱)，用己烷/乙酸乙酯(1∶19至1∶1)洗脱，得到28mg(62％产率)产物317，为淡黄色固体：MS(M+1)：m/e 628。
流程66
步骤225：
在0℃、氮气下，往5-(4-(3-氨基苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯基)-4-((1-甲基环丙基)-甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮318(125mg，0.23mmol)在吡啶(0.5mL)中的混合物中滴加乙酰氯(22mg，0.28mmol)。将该混合物缓慢升至室温，搅拌总计22小时。该混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(25mL)萃取。合并的有机萃取用0.2N HCl(4×50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤液，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到112mg(83％产率)产物319，为灰白色泡沫状物质：MS(M+1)：m/e 586。
使用上述方法合成以下化合物。
流程67
步骤226：
在室温、氮气下，往N-(4-((4-(1-(3-氯苯基)-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)哌嗪-1-基磺酰基)甲基)苯基)乙酰胺320(100mg，0.17mmol)和氢氧化钾(14mg，0.26mmol)在二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物中加入硫酸二甲酯(26mg，0.22mmol)，随后将该混合物搅拌15小时。将该混合物倒入冷水(30mL)中，在减压下通过过滤移除固体。将滤液浓缩，残留物经硅胶制备TLC纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到10mg(10％产率)产物321，为灰白色固体：MS(M+1)：m/e600。
流程68
步骤227：
在105℃、氮气下，将2-(3-氯苯基)-5-(4-(4-碘苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮322(66mg，0.10mmol)、正丁醇(15mg，0.20mmol)、碘化铜(I)(2mg，0.01mmol)、碳酸铯(65mg，0.20mmol)和1，10-菲咯啉(4mg，0.02mmol)在甲苯(0.5mL)中的混合物加热16小时。随后加入另外的1，10-菲咯啉(8mg，0.04mmol)、碳酸铯(130mg，0.40mmol)、正丁醇(30mg，0.40mmol)和碘化铜(I)(4mg，0.02mmol)，随后将反应物继续加热16小时。冷却的混合物与二氯甲烷(5mL)和甲醇(5mL)研磨，随后通过过滤移除固体。将滤液浓缩，残留物经CombiFlash Companion纯化(12g SiO2柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶19至2∶3)洗脱，得到10mg(17％产率)产物323，为灰白色固体：MS(M+1)：m/e 601。分离副产物324，也为白色固体：MS(M+1)：m/e589。
使用上述方法合成以下化合物。
流程69
步骤228：
往5-(4-(3-溴苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮325(200mg，0.329mmol)在无水DMF(6.0mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(24.1mg，0.0329mmol)、二硼酸二频哪醇酯(94.4mg，0.372mmol)和乙酸钾(96.7mg，0.987mmol)，将反应混合物加热至95℃，总计18小时。LCMS证实该硼酸酯中间体。往反应混合物中加入Pd(dppf)Cl2(24.1mg，0.0329mmol)、2-氯吡啶(56.0mg，0.494mmol)和碳酸钠(0.5mL，2N)。将反应混合物加热至95℃，总计18小时。该混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水/盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经制备TLC纯化(Analtech硅胶GF，200μm)，用己烷/乙酸乙酯(3∶2)洗脱，得到14mg(7％产率)产物326，为白色固体：MS(M+1)：m/e 606。
使用上述方法合成以下化合物。
表38：具有C-连接的取代的磺酰胺的氧类似物
流程70
步骤229：
在室温下，往2-(3-氯苯基)-5-(4-(3-碘苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮310(200mg，0.305mmol)、吗啉(39.9mg，0.458mmol)和Pd(dppf)Cl2(22.3mg，0.03mmol)在无水DMSO(12mL)中混合物中装入一氧化碳气氛，随后在80℃下将该混合物加热16小时。已冷却的混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经硅胶制备TLC纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到79mg(41％产率)产物327，为淡褐色固体：MS(M+1)：m/e 642。
使用上述方法合成以下化合物。
表39：具有羰基取代的磺酰胺的氧类似物
流程71
步骤230：
在0℃下，往发烟H2SO4(30.0mL)与98％H2SO4(16.0mL)的混合物中分批加入KNO3(20.0g，mmol)，随后搅拌5分钟。随后加入4，5-二氯哒嗪酮328(1.0g，6.1mmol)，并将反应混合物于100℃下加热6小时。将反应混合物冷却至室温，倾入冰水中，随后搅拌5分钟来得到沉淀物。通过过滤收集沉淀物，用H2O(3×50mL)洗涤，随后在50℃的真空烘箱中干燥，得到5.2g(32％产率)粗产物329，为白色固体。
步骤231：
往3，4-二氢吡喃(24.7g，293mmol)与对甲苯硫酸一水合物(0.56g，2.93mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入化合物329(6.16g，29.3mmol)。在80℃下将该溶液回流29小时，随后冷却至室温，将溶剂浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：0-8％EtOAc/己烷梯度洗脱液)，得到6.5g(75％产率)产物330，为淡黄色固体。
步骤232：
在80℃下将化合物330(6.5g，22.1mmol)和哌嗪(3.8g，44.2mmol)在EtOH(100mL)中的溶液回流4小时，随后冷却至室温。将溶剂浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：4∶1至1∶2EtOAc/MeOH梯度洗脱液)，得到5.1g(67％产率)产物331和332的1∶1混合物，为黄色固体。MS(M+1)：m/e 344。
步骤233：
在0℃下，往化合物4和5(1.8g，5.2mmol)与i-PR2NEt(0.81g，6.3mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入α-甲苯磺酰氯(0.81g，6.3mmol)，随后经2小时缓慢升至室温。将溶剂浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：0-40％EtOAc/己烷梯度洗脱液)，得到0.65g(25％产率)第一种异构体332，为淡黄色固体，MS(M+1)：m/e 498；和0.68g(26％产率)第二种异构体331，为淡黄色固体，MS(M+1)：m/e 498。
步骤234：
在氢气气氛下将溶于EtOAc/MeOH(15/30mL)中的化合物333(0.68g，1.4mmol)与PtO2(68mg)搅拌。在室温下、气囊提供的氢气气氛下将该反应物搅拌过夜。溶液经Celite硅藻土过滤来除去PtO2。将滤液浓缩，随后产物经制备Gilson HPLC纯化，得到0.48g(75％产率)产物335，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 468。
步骤235：
往在MeOH(5mL)中的化合物335(0.24g，0.5mmol)中加入6M HCl水溶液(2.5mL)，随后在75℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，随后将溶剂浓缩。将残留物溶于EtOAc(25mL)中，随后用饱和NaHCO3(20mL)洗涤。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到75mg(39％产率)产物336，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 384。
步骤236：
在170℃下、微波反应器中，将化合物336(75mg，0.20mmol)、3，5-二氟碘苯(72mg，0.30mmol)、8-羟基喹啉(11mg，0.08mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)和K2CO3(55mg，0.40mmol)在吡啶(5mL)中的悬浮液加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，随后过滤溶液来除去固体。将滤液浓缩并通过制备Gilson HPLC纯化，得到51mg(52％产率)产物337，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 496。
步骤237：
将NaH(11mg，0.27mmol)加入至1-甲基环丙烷甲醇(26μL，0.27mmol)在THF(3.0mL)中的溶液中随后于室温下搅拌5分钟。随后加入化合物337(45mg，0.09mmol)，在75℃下将该反应物加热2小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩，随后经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：0-35％EtOAc/己烷梯度洗脱液)，得到24mg(49％产率)产物338，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 546。
使用上述方法合成以下化合物。
流程72
步骤238：
在室温下，往溶于无水甲苯(2mL)中的化合物339(45.4mg，0.0999mmol)和4-溴-2-甲基苯甲醚(42.5mg，0.211mmol)中加入在THF中的六甲基二甲硅烷基氨基锂(0.200mL，1.0M)、乙酸钯(1.79mg，0.00799mmol)和三苯膦(6.55mg，0.0250mmol)。将反应物脱气，置于氮气气氛下，随后在100℃下搅拌过夜。反应混合物经短径硅胶柱过滤并用乙酸乙酯(150mL)洗涤。将溶剂浓缩，产物经硅胶上色谱纯化(洗脱剂：1∶2己烷∶EtOAc)，得到36mg(63％产率)产物340。MS(M+1)：m/e 575。
使用上述方法合成以下化合物。
流程73
步骤239：
化合物341可根据流程34制备。
在室温下，往磺酰胺341(200mg，0.39mmol)在DMF(4mL)中的溶液中一次性加入NaH(39mg，0.98mmol，60％，在油中)。在搅拌20分钟后，一次性加入1，2-二溴乙烷(840mg，4.2mmol)，随后加入K2CO3(540mg，3.9mmol)。在120℃下将反应混合物加热8小时，随后冷却并缓慢将其加入至饱和NH4Cl水溶液中。水溶液用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经Gilson反相色谱纯化(洗脱剂：CH3CN-H2O)，得到180mg(74％产率)产物342，为白色固体。MS(M+1)：621。
步骤240：
在-78℃下，经2分钟往溴磺酰胺342(160mg，0.26mmol)在THF/HMPA(2mL/0.4mL)中的溶液中加入KN(TMS)2(1.55mL，0.77mmol)。在搅拌30分钟后，将反应混合物升至室温并搅拌过夜。随后加入饱和NH4Cl水溶液，用EtOAc萃取水溶液。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经Gilson反相色谱纯化(洗脱剂：CH3CN-H2O)，得到10mg(7.4％产率)产物343，为固体。MS(M+1)：539。
流程74
步骤241：
在90℃、氮气下，将2-(3-氯苯基)-5-(4-(3-碘苄基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-((1-甲基环丙基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮344(100mg，0.153mmol)、甲磺酰基钠(19mg，0.18mmol)、碘化铜(6mg，0.03mmol)、L-脯氨酸(7.0mg，0.06mmol)和氢氧化钠(3mg，0.06mmol)在无水DMSO(0.5mL)中的混合物加热17小时。已冷却的混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经制备TLC纯化(Analtech硅胶GF，200μm)，用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脱，得到21.8mg(24％产率)产物345，为白色固体：MS(M+1)：m/e 607。
流程75
步骤242：
化合物346可根据流程64合成。
在90℃、氮气下，将3-[(4-(1-(3-氯苯基]-5-[(1-甲基环丙基)甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)哌嗪-1-基磺酰基)甲基]苯甲腈346(100mg，0.180mmol)、叠氮化钠(36.6mg，0.564mmol)和三乙胺·盐酸盐(74.5mg，0.541mmol)在无水甲苯(1mL)中的混合物加热16小时。已冷却的混合物用盐水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(150mL)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经CombiFlash Companion纯化(40g硅胶柱)，用二氯甲烷/甲醇(19∶1至3∶1)洗脱，得到44mg(41％产率)产物347，为黄色固体：MS(M+1)：m/e 597。
步骤243：
在回流、氮气下，将3-[(4-(1-(3-氯苯基]-5-[(1-甲基环丙基)甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)哌嗪-1-基磺酰基)甲基]苯甲腈346(100mg，0.180mmol)、羟胺·盐酸盐(56.0mg，0.80mmol)和碳酸钠(84.0mg，1.01mmol)在水(3mL)、二氯甲烷(1mL)和乙醇(9mL)的两相混合物中的混合物加热19小时。已冷却的悬浮液用水(100mL)稀释，用二氯甲烷(100mL)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到透明油状物，将其与乙醚(20mL)研磨。在减压下收集得到的固体，得到130mg(64％产率)产物348，为黄色固体：MS(M+1)：m/e 587。
使用上述方法合成以下化合物。
流程76
步骤244：
在0℃和氮气下，往(+/-)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯349(216mg，1.0mmol)和二异丙基乙胺(0.35mL，2.0mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的混合物中滴加苄基磺酰氯(210mg，1.1mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液，随后将该混合物缓慢升至室温，搅拌总计2小时。将溶剂浓缩，残留物经CombiFlash Companion纯化(12g硅胶柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶19至1∶1)洗脱，得到102mg(28％产率)产物350，为白色固体。
步骤245：
在105℃、氮气下，将(+/-)-4-(苄基磺酰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯350(222mg，0.60mmol)与(氰基亚甲基)三丁基磷烷(0.30g，1.24mmol)在甲苯(5mL)中的溶液加热16小时。在减压下将溶剂从冷却的混合物中除去，残留物经CombiFlash Companion纯化(12g硅胶柱)，用乙酸乙酯/己烷(100％己烷至1∶1)洗脱，得到162mg(77％产率)产物351，为淡褐色油状物。
步骤246：
固体(+/-)-双环磺酰胺351(75mg，0.21mmol)用盐酸(2mL，8mmol，4N，在二噁烷中)处理，在室温下将混合物搅拌2小时。将粘稠的悬浮液溶于甲醇(25mL)中，随后减压除去溶剂，得到63mg(100％产率)产物352，为灰白色固体。
步骤247：
在室温、氮气下，往4，5-二氯-2-(3-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮(57mg，0.21mmol)与(+/-)-双环磺酰胺·盐酸盐352(60mg，0.21mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入二异丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol)并在95℃下将该混合物加热17小时。已冷却的混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释，用盐水(3×15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经CombiFlash Companion纯化(4g硅胶柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶19至1∶1)洗脱，得到61mg(59％产率)产物353，为黄褐色固体：MS(M+1)：m/e 491。
步骤248：
在室温、氮气下，往(+/-)-双环磺酰胺哒嗪酮353(55mg，0.11mmol)的THF(1mL)溶液中滴加混合在THF(1mL)中的(1-甲基环丙基)甲醇(20mg，0.23mmol)和六甲基二甲硅烷基氨基钠(0.17mL，0.17mmol，1N，在THF中)的溶液。在回流下将该混合物加热6小时，随后冷却至室温并浓缩。残留物经CombiFlash Companion纯化(12g硅胶柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶19至1∶1)洗脱，得到17mg(28％产率)产物354，为灰白色固体：MS(M+1)m/e 541。
流程77
步骤249：
在0℃、氮气下，往(+/-)-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯355(517mg，2.0mmol)和二异丙基乙胺(0.52mL，3.0mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的混合物中滴加苄基磺酰氯(458mg，2.4mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，之后将该混合物缓慢升至室温，搅拌总计5天。将溶剂减压除去，残留物经CombiFlash Companion纯化(40g硅胶柱)，用乙酸乙酯/己烷(100％己烷至2∶3)洗脱，得到450mg(55％产率)产物356，为白色泡沫状物质。
步骤250：
在回流、氮气下，将(+/-)-4-(苄基磺酰基)-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯356(1.29g，3.12mmol)和硼氢化钠在THF(25mL)中的混合物加热，之后少量分批加入甲醇(0.75mL)，历经1小时。将得到的混合物于回流下继续加热4小时，随后已冷却的混合物用盐水(15mL)和HCl水溶液(40mL，0.1N)稀释。该混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经CombiFlash Companion纯化(80g硅胶柱)，用乙酸乙酯/己烷(1∶9己烷至1∶1)洗脱，得到0.95g(79％产率)产物357，为无色粘稠油状物。
流程76的步骤245-248：
使用上述方法合成化合物358。MS(M+1)：m/e 555。
流程78
步骤251：
在室温下，往1，3-苯二乙酸359(0.80g，4.12mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加BH3·SMe2(1.65mL，16.5mmol)随后在75℃下加热3小时。在冷却后，反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用饱和NH4Cl水溶液处理。将有机相分离，水溶液用EtOAc(20mL)萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱纯化(洗脱剂：5∶1至1∶1CH2Cl2/EtOAc梯度洗脱液)，得到0.53g(78％产率)产物360，为白色固体。
步骤252：
在0℃下，往1，3-亚苯基二乙醇(diphenylenediethanol)360(0.53g，3.2mmol)在THF中的溶液中加入氢化钠(0.13mg，3.2mmol)随后搅拌15分钟。往上述混合物中加入化合物361(0.54g，1.5mmol)，随后在60℃下将反应物加热1小时。将反应混合物冷却，浓缩，经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：2∶1CH2Cl2/EtOAc，与在5-20％CH3OH中的2M氨混合的梯度洗脱液)，得到0.41g(60％产率)产物362，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 455。
步骤253：
在0℃下，往ClSO2NCO(127mg，0.9mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中滴加tBuOH(61mg，0.9mmol)，随后搅拌30分钟。随后在0℃下将得到的溶液加入至化合物362(410mg，0.9mmol)与i-PR2NEt(174mg，1.35mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中，随后搅拌2小时，与此同时将温度缓慢升至室温。将该混合物浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：0-60％EtOAc/己烷梯度洗脱液)，得到0.30g(53％产率)产物363，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 634。
步骤254：
在0℃下，往化合物363(140mg，0.22mmol)、DMAP(54mg，0.44mmol)和Et3N(5mL)在CH2Cl2中的溶液中加入甲磺酸酐(42mg，0.24mmol)。将反应混合物升至室温后，将反应物搅拌2小时。将溶剂浓缩，粗产物经制备Gilson HPLC纯化，得到0.12g(92％产率)产物364，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 612。
步骤255：
将化合物364(52mg，0.07mmol)、K2CO3(39mg，0.28mmol)和DMF(5mL)于微波反应小瓶中混合，随后将其加盖并在微波反应器中加热至90℃并保持1～2小时。经质谱数据监测反应的进程。在反应完成后，该混合物用EtOAc(25mL)稀释并用H2O(20mL)洗涤。将有机相分离，用EtOAc(20mL)萃取水溶液。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残留物经制备Gilson HPLC纯化，得到18mg(42％产率)产物365，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 616。
步骤256：
将化合物365(18mg，0.03mmol)与THF/H2O(4mL，3∶1)于微波反应小瓶中混合，随后将其加盖，在145℃下、微波反应器中加热20分钟。在冷却后，将反应混合物浓缩并经硅胶柱纯化(洗脱剂：0-35％EtOAc/己烷梯度洗脱液)，得到12mg(80％产率)产物366，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 516。
流程79
步骤257：
在0℃下将溶于CH2Cl2(20mL)中的化合物361(1.06g，2.9mmol)与二异丙基乙胺(0.6mL)混合。加入4-吡啶基甲磺酰氯TfOH(1.0g，2.9mmol)。将该混合物于室温下搅拌过夜，随后用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机溶液用水、随后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经快速色谱纯化，得到0.81g(59％产率)产物367，为固体。MS(M+1)：m/e 480。
步骤258：
将在无水THF(3mL)中的化合物367(0.1g，0.21mmol)和4-戊炔-1-醇(0.06mL，0.63mmol)与60％NaH(12mg，0.3mmol)混合。在室温下将该混合物搅拌2小时，随后用乙酸乙酯稀释。有机溶液用水、随后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经快速色谱纯化，得到0.081g(73％产率)产物368，为固体。MS(M+1)：m/e 528。
步骤259：
将无水THF(5mL)中的化合物368(90mg.0.17mmol)与TCNEO(四氰基环氧乙烷，0.1g)混合。随后在室温下将得到的混合物搅拌过夜，随后浓缩。经制备Gilson HPLC纯化，得到62mg(62％产率)产物369，为亮黄色固体。MS(M+1)：m/e 592。
步骤260：
将在3mL甲苯与0.5mL乙腈中的化合物369(20mg，0.034mmol)于微波反应器中加热至180℃并保持15分钟。将该混合物浓缩，随后经制备Gilson HPLC纯化，得到9.5mg(50％产率)产物370。MS(M+1)：m/e 565。
使用上述方法合成以下化合物。
流程80
步骤261：
将化合物371(2.15g，15mmol)与三苯膦(5.24g，20mmol)和硫基乙酸(1.2mL，16mmol)在无水THF(20mL)中混合。在0℃下加入DIAD(偶氮二羧酸二异丙酯，3.9mL，20mmol)。在室温下将该混合物搅拌6小时，随后浓缩。经快速色谱纯化，得到1.9g(63％产率)产物372，为固体。MS(M+1)：m/e 202。
步骤262：
将化合物372(0.35g，1.7mmol)与水(0.09mL，5mmol)和三氟甲烷磺酸(0.3mL，3.4mmol)在CH2Cl2(15mL)中混合并冷却至0℃。往该溶液中鼓泡通入氯气5分钟。在0℃下将黄色溶液搅拌1小时。将无水乙醚和己烷加入至该混合物中，将该混合物立即冷却至-78℃。在溶液的底部形成固体，随后将溶剂倾出。该固体用冷己烷再洗涤一次，冷却至-78℃，随后将溶剂倾出，得到磺酰氯产物373，为三氟甲烷磺酸盐，其立即用于下一步骤中。
步骤263：
在-78℃下，将化合物373(约1.7mmol)与化合物374(750mg，2mmol)和二异丙基乙胺(5mmol)在CH2Cl2(10mL)中混合。将混合物于室温下搅拌过夜，随后用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机溶液用水、随后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经快速色谱纯化，得到0.26g(27％产率)产物375，为固体。MS(M+1)：m/e 564。
步骤264：
将化合物375(35mg)与乙酸钯(0.5mg)、BINAP(1.5mg)、亚氨代二苯甲酮(20mg)和碳酸铯(100mg)混合。在90℃、氮气下将该混合物加热过夜，随后用EtOAc(50mL)稀释。有机溶液用水、随后用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩。粗产物376无需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤265：
在室温下，化合物376用乙酸钠(0.1g)和羟胺·盐酸盐(0.1g)在甲醇(3mL)中处理1小时。将该混合物浓缩，随后经制备Gilson HPLC纯化，得到12mg甲酸盐形式的产物377。MS(M+1)：m/e 545。
流程81
步骤266：
N-苄基羟甲基哌嗪据已报导的文献方法制备：A.Naylor等，J.Med.Chem.1993，36，2075-2083。在氩气气氛下，往化合物379(2.48g，12.00mmol)，在其即将使用之前通过在减压下与甲苯的共沸蒸馏作用干燥)溶于无水DMF(24mL)中依次加入N，N-二异丙基乙胺(3.15mL，17.95mmol)、
分子筛和二氯哒嗪酮378(1.68g，5.98mmol)。在100℃下将反应混合物加热23小时。在冷却至室温后，将该混合物倒入pH7磷酸盐缓冲水溶液(400mL)中并用乙酸乙酯(300mL)稀释。在倾析后，用乙酸乙酯(3×350mL)萃取水溶液。合并的有机萃取液依次用水(400mL)、随后用盐水(400mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗制油用沸腾的乙酸乙酯(250mL)重结晶，过滤并用冷二氯甲烷(70mL)漂洗，得到1.08g产物380(41％产率)，为灰白色固体。MS(M+1)：m/e447。
步骤267：
在室温下，往溶于乙酸乙酯(0.84mL)和甲醇(0.28mL)中的氯代哒嗪酮380(100.0mg，0.224mmol)中加入氧化铂(20.4mg，0.090mmol)。使用橡胶气囊作为气体来源引入氮气气氛，将反应混合物于室温下搅拌6小时。在氮的正压力下，粗制悬浮液经1/4英寸Celite硅藻土垫过滤，用甲醇(50mL)充分冲洗并浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：100％CH2Cl2至100％EtOAc梯度洗脱液)，得到19.6mg(20％产率)产物381，为淡黄色油状物。MS(M+1)：m/e 413。
步骤268：
在0℃、氩气气氛下，往溶于无水THF(0.45mL)中的化合物381(19.0mg，0.045mmol)中加入碘化四丁基铵(16.6mg，0.045mmol)，随后加入6-溴-1-己烯(30.1μL，0.225mmol)。随后加入氢化钠(在油中的60％分散体，3mg，约0.068mmol)。随后，将乳白色反应混合物于室温下剧烈搅拌。加入另外多份的6-溴-1-己烯(30.1μL，0.225mmol)与NaH(在油中的60％分散体，3mg，约0.068mmol)，直到TLC与MS显示起始物质完全消耗。反应混合物用Et2O(30mL)稀释并用pH 7磷酸盐缓冲水溶液(20mL)小心地使反应猝灭。用Et2O(3×30mL)萃取水溶液。合并的有机萃取液依次用pH 7磷酸盐缓冲水溶液(30mL)、随后用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到23.7mg(98％产率)产物382，为淡黄色油，其无需纯化即可用于下一步骤中。
MS(M+1)：m/e 495。
步骤269：
在室温下，往溶于甲酸的甲醇溶液(v/v，5％，0.45mL)中的化合物382(23.7mg，0.045mmol)中加入5％钯/碳(37.0mg)。将反应混合物剧烈搅拌4小时，随后加入另一份5％Pd-C(20mg)与甲酸的甲醇性溶液(v/v，5％，0.10mL)。在继续搅拌3小时后，于氮的正压力下粗制悬浮液经Celite硅藻土垫过滤，用甲醇(50mL)充分冲洗并浓缩，得到10.8mg含有产物383的粗制油状物。MS(M+1)：m/e 407。该物质无需纯化用于下一步骤中。
步骤270：
在0℃下往溶于CH2Cl2(0.25mL)中的化合物383(10.8mg粗制物质，得自步骤269，约0.045mmol)中依次加入三乙胺(10μL，0.062mmol)和α-甲苯磺酰氯(7.1mg，0.037mmol)。在室温下将反应混合物搅拌18小时，随后浓缩至干燥。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：100％己烷至100％EtOAc梯度洗脱液)，得到2.8mg(21％产率，经步骤267与270两步)产物384，为白色固体。MS(M+1)：m/e 561。
使用类似上述的方法合成以下化合物。
流程82
流程81的步骤266：
使用流程81步骤266的方法合成化合物386。MS(M+1)：m/e 457。
步骤271：
往溶于无水THF(10mL)的氯代哒嗪酮386(176mg，0.385mmol)中加入六甲基二甲硅烷基氨基钠(1.0M，在THF中，2.0mL，2.0mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。加入饱和NH4Cl(5mL)和水，随后用CH2Cl2萃取水溶液。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：EtOAc-己烷梯度洗脱液)，得到58mg(36％产率)产物387，为黄色固体。MS(M+1)：m/e 421。
流程40的步骤131-132：
使用流程40步骤131-132的方法合成化合物389。MS(M+1)：m/e427。
步骤272：
往溶于CH2Cl2(20mL)的化合物386(250mg，0.547mmol)中加入4NHCl/二噁烷(2mL，8mmol)。在室温下将反应混合物搅拌4小时，随后浓缩。加入另外的MeOH与CH2Cl2，并将该溶液再一次浓缩，得到215mg(100％产率)盐酸盐形式的产物390，为白色固体。MS(M+1)：m/e 357。
步骤273：
往溶于CH2Cl2(10mL)中的化合物390(108mg，0.275mmol)中加入Hunig氏碱(0.20mL，0.15g，1.1mmol)和异丙基磺酰氯(0.10mL，0.13g，0.89mmol)。在室温下将反应混合物搅拌4小时，随后加入水。水溶液用CH2Cl2萃取。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到156mg(100％产率)产物391，为橙色固体。MS(M+1)：m/e 569。
步骤274：
往溶于无水DMSO(3mL)中的化合物391(156mg，0.275mmol)中加入硫化二钠(108mg，0.450mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时，随后加入水。水溶液用EtOAc萃取。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：在己烷中的50％EtOAc)，得到30mg(25％产率)产物392，为油状物。MS(M+1)：m/e 443。
流程83
流程81的步骤266：
使用流程81步骤266的方法合成化合物386。MS(M+1)：m/e 457。
步骤275：
在-78℃下，往在无水二氯甲烷(0.20mL)中的草酰氯(33.0μL，0.394mmol)中滴加无水DMSO(58.0μL，0.788mmol)在无水二氯甲烷(0.20mL)中的溶液。在搅拌10分钟后，使用套管加入已悬浮于无水二氯甲烷(1.00mL)中的氯代哒嗪酮386(100.0mg，0.197mmol)。在-78℃下继续搅拌40分钟后，加入无水三乙胺(220.0μL，1.576mmol)，随后经1小时将反应混合物升至-10℃。随后用pH 7磷酸盐缓冲水溶液(20mL)使反应混合物猝灭并用乙酸乙酯(30mL)稀释。在倾析后，水溶液用乙醚(2×30mL)萃取，且最后一次用乙酸乙酯(30mL)萃取。合并的有机萃取液依次用pH 7磷酸盐缓冲水溶液(40mL)、水(40mL)、随后用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：EtOAc-二氯甲烷梯度洗脱液)，得到34.9mg(39％产率)产物393，为黄色固体。MS(M+1)：m/e 455。
步骤276：
在-40℃下，往溶于无水THF(1.20mL)中的氯代哒嗪酮393(63.5mg，0.138mmol，其在即将使用之前，在减压下通过与甲苯的共沸蒸馏作用干燥)中滴加溴化甲基镁溶液(116.0μL，3.0M，在乙醚中)。在40分钟后，在-40℃下，用pH 7磷酸盐缓冲水溶液(20mL)使反应混合物猝灭并用乙酸乙酯(20mL)稀释。在倾析后，水溶液用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并的有机萃取液依次用pH 7磷酸盐缓冲水溶液(40mL)、随后用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经MS与NMR，粗制物质(82.1mg，具有微量残留溶剂)显示只有产物394，且无需另外纯化用于下一步骤中。MS(M+1)：m/e 471
步骤277：
在室温下，往溶于无水THF(11.20mL)中化合物394(80.0mg，约0.112mmol粗制物，其在即将使用之前，在减压下通过与甲苯的共沸蒸馏作用干燥)中加入氢化钠(4.5mg，在油中的60％分散体，0.112mmol)，随后加入乙酸钯(1.3mg，0.0056mmol)和外消旋-BINAP(3.5mg，0.0056mmol)。在室温下搅拌3小时后，加入氢化钠(2.0mg，在油中的60％分散体，0.050mmol)，随后将该混合物加热至35℃再保持3小时。用pH 7磷酸盐缓冲水溶液(20mL)使反应混合物猝灭并用乙醚(30mL)稀释。在倾析后，水溶液用乙醚(2×30mL)萃取，且最后一次用乙酸乙酯(40mL)萃取。合并的有机萃取液依次用pH 7磷酸盐缓冲水溶液(20mL)，随后用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：EtOAc-二氯甲烷梯度洗脱液)，得到49.2mg醇394(31％产率，基于393)与产物395(40％产率，历经两个步骤)的混合物，为黄色油状物。对于395，MS(M+1)：m/e 435。可进一步纯化，但将该混合物本身用于下一步骤中。
步骤278：
往溶于无水二氯甲烷(0.80mL)中的化合物395(总计48.0mg，与394的混合物，0.098mmol)中加入TFA(0.14mL，1.88mmol)。在室温下将反应混合物搅拌70分钟，随后用饱和Na2CO3水溶液(30mL)使反应猝灭并用乙酸乙酯(30mL)稀释。水溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机萃取液依次用饱和Na2CO3水溶液(30mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到37.7mg黄色泡沫状物质，其无需纯化即可用于下一步骤中。MS分析只显示396和对应于残留394的胺。对于396，MS(M+1)：m/e 335。
步骤279：
往溶于无水CH2Cl2(0.30mL)中的化合物396(37.7mg混合物，总计约0.090mmol，其在即将使用之前，通过在减压下与甲苯的共沸蒸馏作用干燥)中加入无水二异丙基乙胺(0.235mL，1.35mmol)，随后加入α-甲苯磺酰氯(120.0mg，0.63mmol)。在室温下将反应混合物搅拌48小时，随后用pH 7磷酸盐缓冲水溶液(25mL)使反应猝灭并用乙醚(30mL)稀释。在倾析后，水溶液用乙酸乙酯(2×35mL)萃取。合并的有机萃取液依次用pH 7磷酸盐缓冲水溶液(30mL)、随后用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：EtOAc-二氯甲烷梯度洗脱液)，得到7.8mg(26％产率)产物397，为黄色玻璃状物。MS(M+1)：m/e 489。
流程84
步骤280：
往溶于无水DMF(13.90mL)中的氯代哒嗪酮2(955.4mg，3.47mmol)与N-BOC羟基哌嗪385(1.50g，6.936mmol)中加入
分子筛和无水二异丙基乙胺(1.81mL，10.40mmol)。在100℃下将反应混合物加热12小时，随后冷却至室温，将其倾倒在水(60mL)上并用乙酸乙酯(100mL)稀释。在倾析后，水溶液用乙酸乙酯(3×120mL)萃取。合并的有机萃取液依次用水(100mL)、随后用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：EtOAc-二氯甲烷梯度洗脱液)，得到1.10g(70％产率)产物398，为淡黄色固体。MS(M+1)：m/e 455。
步骤281：
在0℃下，往溶于无水二氯甲烷(1.05mL)中的氯代哒嗪酮398(100.0mg，0.210mmol)中加入无水三乙胺(117.0μL，0.840mmol)和甲磺酸酐(54.9mg，0.315mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，随后用pH 7磷酸盐缓冲水溶液(20mL)使反应猝灭并用乙酸乙酯(20mL)稀释。在倾析后，水溶液用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机萃取液依次用pH 7磷酸盐缓冲水溶液(30mL)、随后用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经MS与NMR分析，所得的粗制淡黄褐色固体(123.0mg，约99％产率)只显示甲磺酸酯399。MS(M+1)：m/e 533。
步骤282：
往溶于无水甲苯(1.50mL)中的氯代哒嗪酮399(115.0mg，0.210mmol)中加入乙酸钯(2.4mg，0.011mmol)和外消旋-BINAP(6.6mg，0.011mmol)，随后加入K2CO3(72.6mg，0.525mmol)和苯乙胺(132μL，1.05mmol)。在110℃下将反应混合物搅拌16小时，随后冷却至室温，用pH 7磷酸盐缓冲水溶液(20mL)使反应猝灭并用乙酸乙酯(20mL)稀释。在倾析后，水溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机萃取液依次用pH 7磷酸盐缓冲水溶液(30mL)、随后用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶色谱纯化(洗脱剂：己烷-乙酸乙酯梯度洗脱液)，得到30.0mg产物400(25％产率)，为淡黄褐色固体。MS(M+1)：m/e 522。
步骤283：
往溶于无水二氯甲烷(0.80mL)中的化合物400(28.0mg，0.051mmol)中加入TFA(0.135mL，1.79mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3.5小时，随后用饱和Na2CO3水溶液(20mL)使反应猝灭并用乙酸乙酯(30mL)稀释。水溶液用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机萃取液依次用水(20mL)与盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到23.6mg黄色泡沫状物，其无需纯化即可用于下一步骤中。MS与NMR分析只显示产物401(约91％产率，基于粗制物)。MS(M+1)：m/e422。
步骤284：
往溶于无水二氯甲烷(0.75mL)中的化合物401(23.5mg，0.045mmol，其在即将使用之前，通过在减压下与甲苯的共沸蒸馏作用干燥)中加入无水二异丙基乙胺(0.118mL，0.675mmol)，随后加入异丙基磺酰氯(36.0μL，0.315mmol)。在室温下将反应混合物搅拌48小时，随后用pH 7磷酸盐缓冲水溶液(40mL)使反应猝灭并用乙醚(25mL)稀释。在倾析后，水溶液用乙醚(3×30mL)萃取，且最后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机萃取液依次用pH 7磷酸盐缓冲水溶液(30mL)、随后用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经反相HPLC纯化(洗脱剂：H2O-乙腈梯度洗脱液)，得到7.0mg(28％产率)产物402，为淡黄色玻璃状物。MS(M+1)：m/e 528。
对于代表性的式I化合物的体外真菌酶活性测定的结果列于表40中：
表40：生物学数据
| 化合物编号 | IC50(μg/mL)酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae) | IC50(μg/mL)白念珠菌(Candida albicans) |
| 1Z | NT | 10 |
| 7Z | 0.34 | 1.1 |
| 11Z | 1.2 | 6.2 |
| 19Z | 0.081 | 1.7 |
| 25Z | NT | 48 |
| 30Z | 0.4 | 9 |
| 47Z | 0.025 | 0.23 |
| 61Z | 0.32 | 1.3 |
| 82Z | 0.048 | 0.45 |
| 96Z | 0.22 | 0.94 |
| 化合物编号 | IC50(μg/mL)酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae) | IC50(μg/mL)白念珠菌(Candida albicans) |
| 119Z | 0.063 | 0.81 |
| 197Z | 0.078 | 1.9 |
| 204Z | 103 | 35 |
| 208Z | 0.11 | 1.4 |
| 214Z | 0.75 | 0.28 |
| 227Z | 152 | 152 |
| 232Z | 2 | 8.2 |
| 240Z | 98 | 98 |
| 244Z | 0.093 | 0.41 |
| 402Z | 0.073 | 0.38 |
| 553Z | 0.11 | 0.21 |
| 1402Z | 0.02 | 0.06 |
| 974Z | 0.13 | 0.33 |
| 1035Z | 0.04 | 0.03 |
| 1122Z | 0.03 | 0.03 |
| 1267Z | 0.11 | 0.35 |
| 738Z | 0.04 | 0.07 |
| 801Z | 0.01 | 0.03 |
| 808Z | 0.03 | 0.05 |
| 化合物编号 | IC50(μg/mL)酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae) | IC50(μg/mL)白念珠菌(Candida albicans) |
| 1629Z | 0.02 | 0.05 |
| 1734Z | 0.06 | 0.13 |
| 1574Zq | 0.04 | 0.08 |
| 312* | 0.06 | 0.07 |
| 1529Z-33 | 0.01 | 0.02 |
| 1633Z | 0.08 | 0.05 |
| 1634Z | 0.17 | 0.11 |
| 1529Z-56 | 0.17 | 0.06 |
| 1574ZI | 0.05 | 0.05 |
| 1529Z-150 | 0.04 | 0.10 |
| 1574Z-82 | 0.16 | 0.29 |
| 1529Z-180 | 0.001 | 0.003 |
| 1529Z-182 | 0.001 | 0.01 |
| 1529Z-185 | 0.006 | 0.02 |
| 1675Z | 0.08 | 0.20 |
| 1529Z-191 | 0.11 | 0.02 |
| 1712Z | 0.08 | 0.06 |
| 1761Z | 0.07 | 0.16 |
| 1574Z-82 | 0.16 | 0.29 |
| 270* | 0.03 | 0.02 |
| 1891Z | 0.05 | 0.07 |
| 1898Z | 0.05 | 0.06 |
| 1743Z | 0.07 | 0.06 |
| 2022Z | 0.04 | 0.08 |
| 745Z | 0.04 | 0.06 |
| 755Z | 0.05 | 0.04 |
| 767Z | 0.05 | 0.13 |
| 809Z | 0.04 | 0.11 |
| 932Z | 0.04 | 0.13 |
| 1529Z-6 | 0.02 | 0.06 |
| 1574Zo | 0.03 | 0.04 |
| 1529Z-19 | 0.04 | 0.13 |
| 1529Z-40 | 0.03 | 0.03 |
| 1574Zr | 0.06 | 0.13 |
| 1529Z-70 | 0.07 | 0.08 |
| 1529Z-73 | 0.09 | 0.19 |
| 1951Z | 0.06 | 0.05 |
| 1869Z | 0.03 | 0.08 |
| 1864Z | 0.06 | 0.05 |
| 1574Z-82 | 0.16 | 0.29 |
| 1529Z-151 | 0.07 | 0.09 |
| 1529Z-174 | 0.07 | 0.10 |
| 186* | 0.05 | 0.12 |
| 1529Z-190 | 0.05 | 0.12 |
| 1683Z | 0.08 | 0.07 |
| 1870Z | 0.03 | 0.07 |
| 1969Z | 0.12 | 0.12 |
| 1715Z | 0.10 | 0.31 |
| 1529Z-131 | 0.03 | 0.06 |
| 1904Z | 0.06 | 0.08 |
| 971Zbb | 0.33 | 1.6 |
NT＝未测试；*数字是指反应流程中的结构
上列化合物可以经口、静脉内、皮下、鞘内、吸入(例如治疗肺部真菌感染)或局部方式(例如治疗皮肤或粘膜的真菌感染)给予动物。上列本发明化合物优选口服或静脉内给予，更优选口服给予。
对于由本发明方法中可用化合物制备药物组合物而言，惰性药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂与片剂可包含约0.1至约99％的活性组分。合适的固体载体为本领域已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可作为适于口服给予的固体剂型使用。
为制备栓剂，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔解，并如通过搅拌使活性组分均匀地分散于其中。随后将熔融态均匀混合物倒入合宜大小的模具中，使其冷却并由此固化。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可提及的实例是用于胃肠道外注射剂的水或水-丙二醇溶液。
液体形式的制剂还可包括鼻内给药的溶液。
适合吸入的气雾剂可包括溶液剂和粉末形式的固体剂，其可与药学上可接受的载体如惰性压缩气体组合。
还包括固体形式制剂，其在临用前被转化成用于口服或非胃肠道的液体制剂。该液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
用于本发明方法中的化合物还可经皮递药。透皮组合物可呈乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可包入骨架型或贮库型的透皮贴剂中，正如本领域此目的的常规作法一样。
优选药物制剂为单位剂量形式。在此种形式中，制剂被分成含有适当量活性组分的单位剂量，例如达成所要目的的有效量。
根据具体应用，上列化合物在单位剂量制剂中的量可用在约0.1mg至约1000mg，更优选约1mg至300mg内改变或调整。
所采用的实际剂量可依病患的需要和所治症状的严重性而改变。对于具体情况的适当剂量的确定在本领域的技术范围内。一般而言，治疗从较少剂量开始，该量低于该化合物的最佳剂量。此后，以小增量逐步增加该剂量，直至达到在该状况下的最佳效果。为方便起见，如需要可将总日剂量分开并在一天内分次给予。
根据负责临床师的判断，考虑到一些因素如患者的年龄、症状和胖瘦以及所治症状的严重性，调整可用于本发明方法中的上列化合物的给药量和频率。对于上列化合物的典型建议剂量方案为口服给予约10mg至2000mg/天，优选10至1000mg/天，分2-4个剂量口服给予，来减轻真菌感染。
当本发明包括一种或多种上列的化合物与一种或多种其他抗真菌药的组合时，该活性组分可同时或序贯地联合给予，或可给予在药学上可接受的载体中包含一种或多种上列的化合物与一种或多种其他抗真菌药的单一药物组合物。组合的各组分可分别或一起以任何常规剂型给予，如胶囊剂、片剂、散剂、扁囊剂、混悬剂、溶液剂、栓剂、鼻喷雾剂等。其他抗真菌药的剂量可由公开的文献确定，且可为1至1000mg/剂量的范围。当联合给予时，优选各个组分的剂量水平低于所建议的各个剂量，原因在于组合的有利作用。
当给予上列化合物和其他抗真菌药的分开的药物组合物时，其以药盒形式给予，该药盒在单一包装中包含一个容器与另一个容器，其中一个容器包括在药学上可接受的载体中的一或多种以上所列的本发明化合物，另一个容器包括在药学上可接受的载体中的一种或多种其他抗真菌药，其中上列化合物与其他抗真菌药以获得联用疗效的有效量存在。当例如各组分必须在不同时间间隔给予时或当其为不同剂型时，药盒有利于给予一种组合。
虽然本发明结合上文所提出的具体实施方案加以描述，但许多替代方式、修正和变化将对本领域一般技术人员显而易见。所有这些替代方式、修正和变化意欲包括在本发明的精神与范围内。
Claims (37)
1.式I的化合物：
式I
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中：
根据化合价要求，
表示双键或单键，前提条件是当E为N时，存在双键且不存在R6；
A为O或S；
D和E独立为C或N，前提条件是当D为碳时，D被氢、烷基、-O烷基、-N烷基或-S烷基取代；
R3为选自以下的部分：烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、环烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂环烯基链烯基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基链烯基、环烷氧基烷基、环烷氧基链烯基、环烯氧基烷基和环烯氧基链烯基，
其中所述各烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、环烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂环烯基链烯基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基链烯基、环烷氧基烷基、环烷氧基链烯基、环烯氧基烷基、环烯氧基链烯基可未经取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自：烷基、链烯基、炔基、环烷基、卤素、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、-NR9 2、-OR9、-SR9、-NO2、-CN、-NR16COR9、-NR16SO2R9、-COR9、-CO2R9、-SO2R9、-CONR9R16和-N＝C＝O；
Y可存在或不存在；或
Y为
-O-、-S-、
前提条件是，当Y为O时，Y-R4一起不为式
的烷氧基，其中-CH2R11与-OR10和它们所连接的CH一起形成被一个或多个可相同或不同的选自烷基和芳基的部分取代的杂环基，或
其中R10为H，R11为羟基或丁胺；
R4为烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、链烯基-O-烷基、烷氧基链烯基、链烯基-O-链烯基、炔基-O-烷基、羟基烷基、羟基链烯基、烷基-S-烷基、链烯基-S-烷基、烷基-S-链烯基、链烯基-S-链烯基、烷基-SO-烷基、链烯基-SO-烷基、烷基-SO-链烯基、链烯基-SO-链烯基、烷基-SO2-烷基、链烯基-SO2-烷基、烷基-SO2-链烯基、链烯基-SO2-链烯基、烷基-NR9-烷基、链烯基-NR9-烷基、烷基-NR9-链烯基、链烯基-NR9-链烯基、烷基-CO2-烷基、链烯基-CO2-烷基、烷基-CO2-链烯基、链烯基-CO2-链烯基、烷基-O2C-烷基、链烯基-O2C-烷基、烷基-O2C-链烯基、链烯基-O2C-链烯基、烷基-NCO-烷基、链烯基-NCO-烷基、烷基-NCO-链烯基、链烯基-NCO-链烯基、烷基-CON-烷基、链烯基-CON-烷基、烷基-CON-链烯基、链烯基-CON-链烯基、烷基-NCON-烷基、链烯基-NCON-烷基、烷基-NCON-链烯基、链烯基-NCON-链烯基、烷基-CO-烷基、链烯基-CO-烷基、烷基-CO-链烯基、链烯基-CO-链烯基、环烷基、环烷基烷基、螺杂芳基、螺杂环烯基、螺杂环基、螺杂芳基烷基、螺杂芳基链烯基、螺杂环烯基烷基、螺杂环烯基链烯基、螺杂环基烷基、螺杂环基链烯基、螺环烷基、螺环烷基烷基、螺环烷基链烯基、螺环烯基、螺环烯基烷基、螺环烯基链烯基、螺芳基、螺芳基烷基、螺芳基链烯基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基环烷基链烯基、环烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂环烯基链烯基、杂环基烷基、杂环基链烯基、苯并稠合-环烷基、苯并稠合-杂环烷基、苯并稠合-环烷基烷基或苯并稠合-杂环烷基烷基；
其中所述烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、链烯基-O-烷基、烷氧基链烯基、链烯基-O-链烯基、炔基-O-烷基、羟基烷基、羟基链烯基、烷基-S-烷基、链烯基-S-烷基、烷基-S-链烯基、链烯基-S-链烯基、烷基-SO-烷基、链烯基-SO-烷基、烷基-SO-链烯基、链烯基-SO-链烯基、烷基-SO2-烷基、链烯基-SO2-烷基、烷基-SO2-链烯基、链烯基-SO2-链烯基、烷基-NR9-烷基、链烯基-NR9-烷基、烷基-NR9-链烯基、链烯基-NR9-链烯基、烷基-CO2-烷基、链烯基-CO2-烷基、烷基-CO2-链烯基、链烯基-CO2-链烯基、烷基-O2C-烷基、链烯基-O2C-烷基、烷基-O2C-链烯基、链烯基-O2C-链烯基、烷基-NCO-烷基、链烯基-NCO-烷基、烷基-NCO-链烯基、链烯基-NCO-链烯基、烷基-CON-烷基、链烯基-CON-烷基、烷基-CON-链烯基、链烯基-CON-链烯基、烷基-NCON-烷基、链烯基-NCON-烷基、烷基-NCON-链烯基、链烯基-NCON-链烯基、烷基-CO-烷基、链烯基-CO-烷基、烷基-CO-链烯基、链烯基-CO-链烯基、环烷基、环烷基烷基、螺杂芳基、螺杂环烯基、螺杂环基、螺杂芳基烷基、螺杂芳基链烯基、螺杂环烯基烷基、螺杂环烯基链烯基、螺杂环基烷基、螺杂环基链烯基、螺环烷基、螺环烷基烷基、螺环烷基链烯基、螺环烯基、螺环烯基烷基、螺环烯基链烯基、螺芳基、螺芳基烷基、螺芳基链烯基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂环烯基链烯基、杂环基烷基、杂环基链烯基、苯并稠合-环烷基、苯并稠合-杂环烷基、苯并稠合-环烷基烷基或苯并稠合-杂环烷基烷基可未经取代或被至少一个独立选自以下的部分取代：烷基、链烯基、芳基、OR9、芳基烷基、芳基链烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、环烷基烷基、环烷基链烯基、烷基CO2烷基-、卤素、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、环烷基、环烯基、羟基烷基、羟基链烯基、硫代羟基烷基、硫代羟基链烯基、羟基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-OSiR9 3、-NR16COR9、-OCONR9 2、-NR16CONR9 2、-NR16SO2R9、-NR9 2、-N＝C＝O、
-NR16CO2R9、-COR9、-CO2R9、-OCOR9、-SO2R9、-SOR9、-SR9、-SO2N(R9)2或-CONR9R16，其中所述各烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、环烷基烷基、环烷基链烯基、卤素、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、环烷基、环烯基、羟基烷基、羟基链烯基、硫代羟基烷基、硫代羟基链烯基、羟基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基可未经取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自R9；
Z为在其任一端与式I的母环连接的连接基，其中所述连接基选自：
其中
n为1至4，
p为0至2，
q为1至3；
R5为
-CR9 2-、-SO2N R13-烷基-C(O)-芳基、或杂芳基，其中所述各
或-CR9 2-在一端与Z连接而在第二端被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自：H、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、芳基链烯基、杂环基链烯基、杂环烯基链烯基、杂芳基链烯基、-OR9和-NR9 2，
并且，其中所述各烷基、链烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、芳基链烯基、杂环基链烯基、杂环烯基链烯基或杂芳基链烯基可未经取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自：卤素、烷基、链烯基、环烷基、-OR9、烷基OR9、烷基CO2R9、烷基NR16COR9、烷基NR16CONR9、烷基SO2R9、烷基COR9、烷基SO2NR9 2、烷基NR9 2、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基SR9、烷基SOR9、-CN、-CO2R9、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、-NR16COR9、-NR16CONR9 2、-NR16SO2-R13、-SO2R9、-COR9、-NO2、-SO2NR9 2、芳基、杂芳基、-NR9 2、-SR9、-SOR9、-C(＝NOH)-NR13、
或Y-R4一起为H，前提条件是R6不为H；或Y-R4一起为H且R6为H，前提条件条件是当Z为
时，R8不为H；
或当Y为-O-且R5为-SO2-时，R4与R5上的第二端取代基一起为-烷基-、-链烯基-、-烷基-NH-或-链烯基-NH-，与它们所连接的-O-和-SO2-基团形成环；
或当R3为具有-OR9取代基的基团且Y为-O-时，R4与R3基团的R9部分一起为二价烷基，与它们所连接的-O-原子形成环；
或当Y为-O-且R5为-SO2-时，R4与R5的第二端取代基一起为-烷基-亚苯基-烷基-NR13-基团或-烷基-亚苯基-烷基-基团，与它们所连接的-O-和-SO2-基团形成环；
或当Y为-O-且R5为-SO2-时，R4与R5的第二端取代基一起为-烷基-亚杂芳基-烷基-基团或-烷基-亚杂芳基-烷基-NR13-基团，与它们所连接的-O-和-SO2-基团形成环；
或Z与R5一起为
其中
r为1或2；
s为0或1；
或-Y-R4、-ZR5和它们所连接的碳形成基团
其中J为-O-、-S-或-NR13；
R6为H、烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基链烯基、芳基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷氧基链烯基、环烷基烷氧基、环烯氧基、环烯氧基烷基、环烯氧基链烯基、-NR9 2、-OR9、-NO2、-NR16COR9、-NR16CON(R17)2、-NR16SO2R9、-COR9、-CO2R9或-CONR9R16；
其中所述各烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基链烯基、芳基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷氧基链烯基、环烷基烷氧基、环烯氧基、环烯氧基烷基、环烯氧基链烯基可未经取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自：卤素、烷基、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、-NR9 2、-OR9、-SR9、-NO2、-CN、-NR16COR9、-NR16SO2R9、-COR9、-CO2R9、-SO2R9、-CONR9R16和-NR16CON(R17)2；
各R7独立选自H和烷基；
R8为一个或多个可相同或不同的部分，其各自独立选自：H、芳基、芳基烷基、烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、环烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、链烯基、炔基、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、-NR9 2、-OR9、-SR9、-NR16COR9、-NR16CON(R17)2、-NR16SO2R9、-COR9、-CO2R9、-SO2R9和-CONR9R16，
其中所述各芳基、芳基烷基、烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、环烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、链烯基和炔基可未经取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自：卤素、烷基、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、-NR9 2、-OR9、-SR9、-NO2、-CN、-NR16COR9、-NR16SO2R9、-COR9、-CO2R9、-SO2R9、-CONR9R16和-NR16CON(R17)2；
R9为一个或多个可相同或不同的部分，各部分独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、羟基烷基、羟基链烯基、烷硫基烷基、烷硫基链烯基、链烯基硫基烷基、链烯基硫基链烯基、烷氧基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、芳基链烯基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、杂环基链烯基、杂环烯基链烯基、杂芳基链烯基、烷氧基芳基、三卤代烷基、三卤代链烯基、二卤代烷基、二卤代链烯基、单卤代烷基和单卤代链烯基，
其中所述各烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、羟基烷基、羟基链烯基、烷氧基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、芳基链烯基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、杂环基链烯基、杂环烯基链烯基、杂芳基链烯基和烷氧基芳基可未经取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自：卤素、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、三卤代链烯基、二卤代链烯基、单卤代链烯基、羟基、烷氧基、羟基烷基、-N(R12)2、烷基、炔基、环烷基、链烯基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、杂环烯基烷基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、杂环烷基链烯基、杂环烯基链烯基、-CN、-NO2、-SO2R17、-C(O)N(R20)2、-CO2R19、
-NR16-C(O)R19、-NR16CON(R17)2、-NR16SO2R17、三卤代烷氧基、二卤代烷氧基、单卤代烷氧基、
并且，其中当两个R9部分与N连接时，所述两个R9部分与它们所连接的N一起可形成4至7元的杂环基或杂环烯基环，其中1或2个所述环成员可为-O-、-S-或-NR18-，前提条件是没有相互邻近的杂原子；且其中所述杂环基或杂环烯基环在1或2个环碳原子上被独立选自烷基、烷氧基、-OH和-NR16的取代基任选取代，或在相同碳上的两个氢原子被＝O置换；
各R12独立选自：H、烷基、芳基和芳基烷基；
各R13独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基和环烷基烷基；
R14为烷基或烷氧基；
R15为芳基、芳基烷基、-N(R13)-芳基、-N(R13)-烷基芳基、-O-芳基或-O-烷基芳基；
R16独立选自H和烷基；
R17为烷基、芳基或芳基烷基；
R18为H、烷基、-COOR19、-COR17或-CON(R17)2；
各R19独立选自：H、烷基和苄基；
各R20独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基和烷氧基烷基；
前提条件是式I不包括表A的化合物：
表A：
2.权利要求1的化合物，其中A为O。
3.权利要求1的化合物，其中D为N。
4.权利要求1的化合物，其中E为C。
5.权利要求1的化合物，其中Y为O。
6.权利要求1的化合物，其中Y为
7.权利要求1的化合物，其中Y为-S-、
8.权利要求1的化合物，其中Y不存在。
9.权利要求1的化合物，其中Z为
10.权利要求1的化合物，其中R5为
-CR9 2-或杂芳基。
11.权利要求1的化合物，其中R5为
12.权利要求1的化合物，其中R5为
13.权利要求1的化合物，其中R5为-CR9 2-。
14.权利要求1的化合物，其中E为C且R6为H。
15.权利要求1的化合物，所述化合物具有以下结构：
其中
Y为-O-且R5为-SO2-，R4与R5上的第二端取代基一起为-烷基-、-链烯基-、-烷基-NH-或-链烯基-NH-，与它们所连接的-O-和-SO2-基团形成环；
或Y为-O-且R5为-SO2-，R4与R5的第二端取代基一起为-烷基-亚苯基-烷基-NR13-基团或-烷基-亚苯基-烷基-基团，与它们所连接的-O-和-SO2-基团形成环；
或Y为-O-且R5为-SO2-，R4与R5的第二端取代基一起为-烷基-亚杂芳基-烷基-基团或-烷基-亚杂芳基-烷基-NR13-基团，与它们所连接的-O-和-SO2-基团形成环。
16.权利要求1的化合物，所述化合物具有以下结构：
其中R3为单卤代苯基或二卤代苯基；
R4为烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苄基或任选取代的苯稠合的环烷基；
R5为-SO2-，其中第二端取代基为烷基、卤代烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基；或-N(R9)2，其中一个R9为H而另一个为任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基；
或R4与R5上的第二端取代基一起为-链烯基-。
17.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
18.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
19.一种治疗或预防真菌感染的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的动物或植物有效量的权利要求1的化合物。
20.一种治疗或预防真菌感染的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的动物或植物有效量的权利要求17的化合物。
21.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药以及至少一种药学上可接受的载体。
22.权利要求21的药物组合物，所述组合物还包括一种或多种不同于权利要求1的化合物的抗真菌药。
23.权利要求22的药物组合物，其中所述一种或多种抗真菌药选自唑类、埃琴肯定类、多烯类、烯丙基胺类、硫代氨基甲酸酯类、尼柯霉素类、帕地霉素类、5-氟胞嘧啶类、氧杂硼杂环戊二烯类、环吡酮胺、灰黄霉素和吗啉类。
24.权利要求22的药物组合物，其中所述一种或多种抗真菌药选自氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、两性霉素B、两性霉素B的脂质体制剂、制霉菌素、特比萘芬、托萘酯、环吡酮胺、灰黄霉素和丁苯吗啉。
25.权利要求19的方法，其中至少一种权利要求1定义的化合物用于治疗或预防酵母菌或霉菌感染。
26.权利要求25的方法，其中酵母菌选自：念珠菌属(Candida)、隐球菌属(Cryptococcus)、马拉色氏菌属(Malassezia)、毕赤酵母属(Pichia)、红酵母属(Rhodotorula)、酵母属(Saccharomyces)、丝孢酵母属(Trichosporon)，或者霉菌选自：梨头霉属(Absidia)、链格孢属(Alternaria)、节壶霉属(Apophysomyces)、曲霉属(Aspergillus)、烟管菌属(Bjerkandera)、芽生酵母属(Blastomyces)、球孢子菌属(Coccidioides)、小克银汉霉属(Cunninghamella)、外瓶霉属(Exophiala)、镰孢属(Fusarium)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、小孢子菌属(Microsporum)、毛霉属(Mucor)、拟青霉(Paecilomyces)、青霉属(Penicillium)、Pseudallescheria属、Ramichloridium属、根毛霉属(Rhizomucor)、根霉属(Rhizopus)、瓶霉属(Saksenaea)、赛多孢属(Scedosporium)、孢子丝菌属(Sporothrix)、毛藓菌属(Trichophyton)和万氏霉属(Wangiella)。
27.权利要求19的方法，其中所述动物为哺乳动物、鱼类、鸟类、甲壳类或爬行动物。
28.权利要求19的方法，其中所述动物为人。
29.一种治疗或预防植物中真菌病原体生长的方法，所述方法包括对所述植物施用至少一种权利要求1中定义的化合物。
30.权利要求19的方法，其中将至少一种权利要求1中定义的化合物用于治疗或预防真菌感染，所述真菌感染包括伞枝犁头霉(Absidia corymbifera)；犁头霉属(Absidia spp)；枝顶孢霉属(Acremonium spp)；荚膜阿耶洛霉(Ajellomyces capsulatus)；皮炎阿耶洛霉(Ajellomyces dermatitidis)；链格孢属(Alternaria spp)；黄褐丝囊霉(Aphanoascus fulvescens)；节壶霉属(Apophysomyces spp)；本哈节皮菌(Arthroderma benhamiae)；粉状节皮菌(Arthroderma fulvum)；石膏节皮菌(Arthroderma gypseum)；弯曲节皮菌(Arthrodermaincurvatum)；太田节皮菌(Arthroderma otae)；万博节皮菌(Arthroderma vanbreuseghemii)；黄曲霉(Aspergillus flavus)；烟曲霉(Aspergillus fumigatus)；灰绿曲霉(Aspergillus glaucus)；构巢曲霉(Aspergillus nidulans)；黑曲霉(Aspergillus niger)；米曲霉(Aspergillusoryzae)；曲霉属(Aspergillus spp)；聚多曲霉(Aspergillus sydowi)；栖土曲霉(Aspergillus terreus)；焦曲霉(Aspergillus ustus)；杂色曲霉(Aspergillus versicolor)；出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)；担子菌纲(Basidiomycetes)；白僵菌属(Beauveria spp)；夏威夷双极菌(Bipolaris hawaiiensis)；穗状双极菌(Bipolaris spicifera)；双极菌属(Bipolaris spp)；无烟管菌(Bjerkandera adusta)；皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)；头分裂芽生菌(Blastoschizomycescapitatus)；白念珠菌(Candida albicans)；白吉利丝孢酵母(Candidabeigelii)；小丘念珠菌(Candida colluculosa)；都柏林念珠菌(Candidadubliniensis)；都柏林念珠菌(Candida dubliniensis)；法氏念珠菌(Candida famata)；光滑念珠菌(Candida glabrata)；季也蒙念珠菌(Candida guilliermondii)；希木龙念珠菌(Candida haemulonii)；霍氏念珠菌(Candida holmii)；平常念珠菌(Candida inconspicua)；间型念珠菌(Candida intermedia)；乳酒念珠菌(Candida keyfyr)；克鲁斯念珠菌(Candida krusei)；郎比可念珠菌(Candida lambica)；解脂念珠菌(Candida lipolytica)；葡萄牙念珠菌(Candida lusitaniae)；Candidamaris；口津念珠菌(Candida melibiosica)；挪威念珠菌(Candidanorvegensis)；近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)；角膜念珠菌(Candida pelliculosa)；假热带念珠菌(Candida pseudotropicalis)；铁红念珠菌(Candida pulcherrima)；皱落念珠菌(Candida rugosa)；清酒念珠菌(Candida sake)；园球形念珠菌(Candida sphaerica)；念珠菌属(Candida spp)；星形念珠菌(Candida stellatoidea)；热带念珠菌(Candida tropicalis)；维斯念珠菌(Candida viswanathii)；涎沫念珠菌(Candida zeylanoides)；金孢子菌属(Chrysosporium spp)；斑替支化瓶霉(Cladophialophora bantiana)；卡氏支化瓶霉(Cladophialophoracarrionii)；支孢属(Cladosporium spp)；粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis)；Cokeromyces recurvatus；鬼伞属(Coprinus spp)；浅白隐球菌(Cryptococcus albidus)；新生隐球菌格梯变种(Cryptococcusgattii)；罗伦隐球菌(Cryptococcus laurentii)；新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)；灰色小克银汉霉(Cunninghameliabertholletiae)；小克银汉霉属(Cunninghamelia spp)；弯孢(Curvularialunata)；弯孢属(Curvularia spp)；布鲁塞尔德克酵母(Dekkerabruxellensis)；絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)；皮炎外瓶霉(Exophiala dermatitidis)；甄氏外瓶霉(Exophiala jeanselmei)；念珠外瓶霉(Exophiala moniliae)；喙明脐霉(Exserohilum rostratum)；新生线黑粉菌(Filobasidiella neoformans)；裴氏着色霉(Fonsecaeapedrosoi)；双胞镰孢(Fusarium dimerum)；串珠镰孢(Fusariummoniliforme)；尖镰孢(Fusarium oxysporum)；增生镰刀霉(Fusariumproliferatum)；腐皮镰孢(Fusarium solani)；镰孢属(Fusarium spp)；白地霉(Geotrichum candidum)；地霉属(Geotrichum spp)；荚膜组织孢浆菌(Histoplasma capsulatum)；威尔尼克何德菌(Hortaea werneckii)；东方伊萨酵母(Issatschenkia orientalis)；乳酸克鲁维酵母(Kluveromyces lactis)；马克斯克鲁维酵母(Kluyveromycesmarxianus)；灰色马杜拉菌(Madurella grisae)；糠秕马拉色氏菌(Malassezia furfur)；球形马拉色菌(Malassezia globosa)；牡蛎状马拉色菌(Malassezia obtusa)；厚皮马拉色菌(Malassezia pachydermatis)；限制马拉色菌(Malassezia restricta)；史溶夫马拉色菌(Malasseziaslooffiae)；合轴马拉色菌(Malassezia sympodialis)；绿僵菌(Metarrhizium anisopliae)；奥杜盎小孢子菌(Microsporumaudouinii)；犬小孢子菌(Microsporum canis)；粉小孢子菌(Microsporum fulvum)；石膏状小孢子菌(Microsporum gypseum)；杂色小孢子菌(Microsporum persicolor)；卷枝毛霉(Mucorcircinelloides)；冻土毛霉(Mucor hiemalis)；总状毛霉(Mucorracemosus)；鲁氏毛霉(Mucor rouxii)；毛霉属(Mucor spp)；芒果那特斯拉菌(Nattrassia mangiferae)；百香果丛赤壳(Nectriahaematococca)；Onychocola canadensis；淡紫拟青霉(Paecilomyceslilacinus)；拟青霉属(Paecilomyces spp)；多变拟青霉(Paecilomycesvariotii)；巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)；马尔内菲青霉(Penicillium marneffei)；青霉属(Penicillium spp)；瓶霉属(Phialophora spp)；疣状瓶霉(Phialophora verrucosa)；茎点霉属(Phoma spp)；异常毕赤酵母(Pichia anomala)；埃切毕赤酵母(Pichiaetchellsii)；季也蒙毕赤酵母(Pichia guilliermondii)；奥默毕赤酵母(Pichia ohmeri)；皮思霉属(Pithomyces spp)；卡氏肺囊虫(Pneum ocystis carinii)；波氏足肿菌(Pseudallescheria boydii)；Ramichloridium obovoideum；曼赫根毛霉(Rhizomucor miehei)；微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)；根毛霉属(Rhizomucor spp))；少根根霉(Rhizopus arrhizus)；小孢根霉(Rhizopus microsporus)；米根霉(Rhizopus oryzae)；Rhizopus schipperae；根霉属(Rhizopus spp)；胶红酵母(Rhodotorula mucilaginosa)；深红酵母(Rhodotorula rubra)；红酵母属(Rhodotorula spp)；酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)；酵母属(Saccharomyces spp)；Sagrahamala属；瓶霉(Saksenaea vasiformis)；尖端赛多孢(Scedosporium apiospermum)；多育赛多孢(Scedosporiumprolificans)；裂褶菌(Schizophyllum commune)；粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)；短柄帚霉(Scopulariopsis brevicaulis)；双间柱顶孢(Scytalidium dimidiatum)；单隔孢属(Ulocladium spp)；掷孢酵母属(Sporobolomyces spp)；申克孢子丝菌(Sporothrixschenckii)；木霉属(Trichoderma spp)；克林顿毛癣菌(Trichophytonkrajdenii)；须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)；鲁比切克毛癣菌(Trichophyton raubitschekii)；红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)；苏丹毛癣菌(Trichophyton soudanense)；毛癣菌属(Trichophyton spp)；土毛癣菌(Trichophyton terrestre)；断发毛癣菌(Trichophytontonsurans)；疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)；堇色毛癣菌(Trichophyton violaceum)；阿沙毛孢子菌(Trichosporon asahii)；白吉利丝孢酵母(Trichosporon beigelii)；头状丝孢酵母(Trichosporoncapitatum)；丝孢酵母(Trichosporon cutaneum)；皮瘤丝孢酵母(Trichosporon inkin)；粘状毛孢子菌(Trichosporon mucoides)；丝孢酵母属(Trichosporon spp)；麦轴霉属(Tritirachium spp)；皮炎万氏霉(Wangiella dermatitidis)和解脂耶洛酵母(Yarrowia lipolytica)。
31.一种用于治疗或预防真菌感染的药盒，所述药盒在单一包装中包括：一个容器，该容器包括一种或多种在药学上可接受的载体中的权利要求1中定义的化合物；和一个或多个单独容器，各容器包括一种或多种在药学上可接受的载体中的其他抗真菌药。
32.一种治疗或预防真菌感染的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的动物或植物有效量的权利要求21中定义的药物组合物。
33.一种治疗或预防真菌感染的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的动物或植物有效量的权利要求22中定义的药物组合物。
34.一种治疗或预防真菌感染的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的动物或植物有效量的权利要求23中定义的药物组合物。
35.一种治疗或预防真菌病原体在无生命表面上生长的方法，所述方法包括在所述表面施用一种或多种权利要求1的化合物。
36.权利要求35的方法，所述方法进一步包括其他抗真菌药。
37.一种抑制一种或多种葡聚糖合成酶的方法，所述方法包括给予需要此等抑制的患者至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
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