JP2010521461A - グルカン合成酵素阻害剤として有用であるピリダジノン誘導体 - Google Patents
グルカン合成酵素阻害剤として有用であるピリダジノン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、グルカン合成酵素阻害剤として有用である新規の化合物、上記化合物を含む薬学的組成物、および真菌感染を処置または予防する方法に関する。1つの実施形態においては、上記化合物は、ピペラジン置換ピリダジノン化合物である。
真菌の細胞壁の生合成に関与している酵素は、抗真菌介入のための魅力的な標的である。これらの酵素は真菌に特有であり、したがって、選択性の高い抗真菌標的を提供する。さらに、細胞壁合成の破壊は、一般的に、完全な壁を欠く細胞の浸透圧不安定性によって誘導される細胞の溶解が原因で、殺菌性応答をもたらす。真菌細胞壁の主要な構造成分は、β(1,3)−結合D−グルカンポリマーである。これらのポリマーは、真菌細胞の生存に必要な膜内在性タンパク質複合体であるβ(1,3)−D−グルカン合成酵素によって作製される。グルカン合成酵素の阻害剤として記載された化合物はこれまでに記載されている。非特許文献1を参照のこと。これには、以下の式の3−(2H)ピリダジノンが開示されている:
その多くの実施形態において、本発明により、新規のクラスの化合物、そのような化合物の調製方法、1つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物、1つ以上のそのような化合物と他の抗真菌剤、抗菌剤、およびステロイドの組み合わせを含む薬学的組成物、1つ以上のそのような化合物を含む薬学的処方物の調製方法、ならびに、そのような化合物または薬学的組成物を使用するグルカン合成酵素が関係している1つ以上の疾患の処置、予防、阻害、または改善の方法が提供される。
AはOまたはSである;
DおよびEは、独立して、CまたはNである;
ただし、Dが炭素である場合には、Dは、水素、アルキル、−Oアルキル、−Nアルキル、または−Sアルキルで置換される;
R3は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、アリールアルコキシルアルキル、アリールアルコキシルアルケニル、シクロアルコキシルアルキル、シクロアルコキシルアルケニル、シクロアルケノキシルアルキル、およびシクロアルケニオキシルアルキルからなる群より選択される部分である;
ここで、上記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、アリールアルコキシルアルキル、アリールアルコキシルアルケニル、シクロアルコキシルアルキル、シクロアルコキシルアルケニル、シクロアルケノキシルアルキル、シクロアルケニオキシルアルケニルはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい1つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−NR9 2、−OR9、−SR9、−NO2、−CN、−NR16COR9、−NR16SO2R9、−COR9、−CO2R9、−SO2R9、−CONR9R16、および−N=C=Oからなる群より別々に選択される;
Yは存在しても、存在していなくてもよく;あるいは、
Yは、
式中R10はHであり、R11は、ヒドロキシルまたはブチルアミンである;
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルケニル−O−アルキル、アルコキシアルケニル、アルケニル−O−アルケニル、アルキニル−O−アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルキル−S−アルキル、アルケニル−S−アルキル、アルキル−S−アルケニル、アルケニル−S−アルケニル、アルキル−SO−アルキル、アルケニル−SO−アルキル、アルキル−SO−アルケニル、アルケニル−SO−アルケニル、アルキル−SO2−アルキル、アルケニル−SO2−アルキル、アルキル−SO2−アルケニル、アルケニル−SO2−アルケニル、アルキル−NR9−アルキル、アルケニル−NR9−アルキル、アルキル−NR9−アルケニル、アルケニル−NR9−アルケニル、アルキル−CO2−アルキル、アルケニル−CO2−アルキル、アルキル−CO2−アルケニル、アルケニル−CO2−アルケニル、アルキル−O2C−アルキル、アルケニル−O2C−アルキル、アルキル−O2C−アルケニル、アルケニル−O2C−アルケニル、アルキル−NCO−アルキル、アルケニル−NCO−アルキル、アルキル−NCO−アルケニル、アルケニル−NCO−アルケニル、アルキル−CON−アルキル、アルケニル−CON−アルキル、アルキル−CON−アルケニル、アルケニル−CON−アルケニル、アルキル−NCON−アルキル、アルケニル−NCON−アルキル、アルキル−NCON−アルケニル、アルケニル−NCON−アルケニル、アルキル−CO−アルキル、アルケニル−CO−アルキル、アルキル−CO−アルケニル、アルケニル−CO−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロヘテロアリールアルキル、スピロヘテロアリールアルケニル、スピロヘテロシクレニルアルキル、スピロヘテロシクレニルアルケニル、スピロヘテロシクリルアルキル、スピロヘテロシクリルアルケニル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルキルアルキル、スピロシクロアルキルアルケニル、スピロシクレニル、スピロシクレニルアルキル、スピロシクレニルアルケニル、スピロアリール、スピロアリールアルキル、スピロアリールアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、へテロシクレニルアルキルヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキルアルキル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキルである;
ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルケニル−O−アルキル、アルコキシアルケニル、アルケニル−O−アルケニル、アルキニル−O−アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルキル−S−アルキル、アルケニル−S−アルキル、アルキル−S−アルケニル、アルケニル−S−アルケニル、アルキル−SO−アルキル、アルケニル−SO−アルキル、アルキル−SO−アルケニル、アルケニル−SO−アルケニル、アルキル−SO2−アルキル、アルケニル−SO2−アルキル、アルキル−SO2−アルケニル、アルケニル−SO2−アルケニル、アルキル−NR9−アルキル、アルケニル−NR9−アルキル、アルキル−NR9−アルケニル、アルケニル−NR9−アルケニル、アルキル−CO2−アルキル、アルケニル−CO2−アルキル、アルキル−CO2−アルケニル、アルケニル−CO2−アルケニル、アルキル−O2C−アルキル、アルケニル−O2C−アルキル、アルキル−O2C−アルケニル、アルケニル−O2C−アルケニル、アルキル−NCO−アルキル、アルケニル−NCO−アルキル、アルキル−NCO−アルケニル、アルケニル−NCO−アルケニル、アルキル−CON−アルキル、アルケニル−CON−アルキル、アルキル−CON−アルケニル、アルケニル−CON−アルケニル、アルキル−NCON−アルキル、アルケニル−NCON−アルキル、アルキル−NCON−アルケニル、アルケニル−NCON−アルケニル、アルキル−CO−アルキル、アルケニル−CO−アルキル、アルキル−CO−アルケニル、アルケニル−CO−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロヘテロアリールアルキル、スピロヘテロアリールアルケニル、スピロヘテロシクレニルアルキル、スピロヘテロシクレニルアルケニル、スピロヘテロシクリルアルキル、スピロヘテロシクリルアルケニル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルキルアルキル、スピロシクロアルキルアルケニル、スピロシクレニル、スピロシクレニルアルキル、スピロシクレニルアルケニル、スピロアリール、スピロアリールアルキル、スピロアリールアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキルアルキル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキルは、非置換であってよく、また、以下からなる群より別々に選択される少なくとも1つの部分で置換され得る:アルキル、アルケニル、アリール、OR9、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アルキルCO2アルキル−、ハロゲン、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、チオヒドロキシアルキル、チオヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、−CN、−NO2、−OSiR9 3、−NR16COR9、−OCONR9 2、−NR16CONR9 2、−NR16SO2R9、−NR9 2、−N=C=O、
Zは、式Iの親となる環にそのいずれかの末端で結合したリンカーであり、ここで、上記リンカーは以下からなる群より選択される:
さらに、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、またはヘテロアリールアルケニルはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい1つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、−OR9、アルキルOR9、アルキルCO2R9、アルキルNR16COR9、アルキルNR16CONR9、アルキルSO2R9、アルキルCOR9、アルキルSO2NR9 2、アルキルNR9 2、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルSR9、アルキルSOR9、−CN、−CO2R9、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−NR16COR9、−NR16CONR9 2、−NR16SO2−R13、−SO2R9、−COR9、−NO2、−SO2NR9 2、アリール、ヘテロアリール、−NR9 2、−SR9、−SOR9、−C(=NOH)−NR13、
あるいは、Yが−O−であり、R5が−SO2−である場合は、R4およびR5上の第2の末端置換基は、一緒に、−アルキル−、−アルケニル−、−アルキル−NH−、または−アルケニル−NH−であり、それらが結合した−O−および−SO2−基とともに環を形成する;
あるいは、R3が−OR9置換基を有している基であり、Yが−O−である場合には、R4およびR3のR9部分が一緒に2価のアルキル基であり、それらが結合した−O−原子とともに環を形成する;
あるいは、Yが−O−であり、R5が−SO2−である場合には、R4およびR5の第2の末端置換基は一緒に、−アルキル−フェニレン−アルキル−NR13−基または−アルキル−フェニレン−アルキル−基であり、それらが結合した−O−および−SO2−基とともに環を形成する;
あるいは、Yが−O−であり、R5が−SO2−である場合には、R4およびR5の第2の末端置換基は、一緒に、−アルキル−ヘテロアリーレン−アルキル−基または−アルキル−ヘテロアリーレン−アルキル−NR13−基であり、それらが結合した−O−および−SO2−基とともに環を形成する;
あるいは、ZとR5が一緒に、以下であり:
R6は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アリールアルコキシルアルキル、アリールアルコキシルアルケニル、アリールアルコキシル、シクロアルコキシル、シクロアルコキシルアルキル、シクロアルコキシルアルケニル、シクロアルキルアルコキシル、シクロアルケノキシル、シクロアルケノキシルアルキル、シクロアルケニオキシルアルキル、−NR9 2、−OR9、−NO2、−NR16COR9、−NR16CON(R17)2、−NR16SO2R9、−COR9、−CO2R9、または−CONR9R16である;
式中、上記アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アリールアルコキシルアルキル、アリールアルコキシルアルケニル、アリールアルコキシル、シクロアルコキシル、シクロアルコキシルアルキル、シクロアルコキシルアルケニル、シクロアルキルアルコキシル、シクロアルケノキシル、シクロアルケノキシルアルキル、シクロアルケニオキシルアルケニルはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい1つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−NR9 2、−OR9、−SR9、−NO2、−CN、−NR16COR9、−NR16SO2R9、−COR9、−CO2R9、−SO2R9、−CONR9R16、および−NR16CON(R17)2からなる群より別々に選択される;
R7はそれぞれ、Hおよびアルキルからなる群より別々に選択される;
R8は、同じであっても、異なっていてもよい1つ以上の部分であり、それぞれの部分は、H、アリール、アリールアルキル、アルキル、
式中、上記アリール、アリールアルキル、アルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、アルケニル、およびアルキニルはそれぞれ非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい1つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−NR9 2、−OR9、−SR9、−NO2、−CN、−NR16COR9、−NR16SO2R9、−COR9、−CO2R9、−SO2R9、−CONR9R16、および−NR16CON(R17)2からなる群より別々に選択される;
R9は、同じであっても、異なっていてもよい1つ以上の部分であり、それぞれの部分は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルキル、アルケニルチオアルケニル、アルコキシルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アルコキシアリール、トリハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルキル、ジハロアルケニル、モノハロアルキル、およびモノハロアルケニルからなる群より別々に選択される;
ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、およびアルコキシアリールはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい1つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、ハロゲン、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−N(R12)2、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アルケニル、シクレニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、−CN、−NO2、−SO2R17、−C(O)N(R20)2、−CO2R19、
さらに式中、2つのR9部分がNに結合している場合には、2つのR9部分は、それらが結合したNとともに、4から7員のヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環を形成することができ、ここで、上記環メンバーの1つまたは2つが、互いに隣接するヘテロ原子が存在しないという条件で、−O−、−S−、または−NR18−であり得る;そしてここで、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環は、任意に、アルキル、アルコキシ、−OH、および−NR16からなる群より別々に選択される置換基によって、1個または2個の環炭素原子上で置換されるか、または同じ炭素上の2つの水素原子が=Oによって置き換えられる;
R12はそれぞれ、H、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より別々に選択される;
R13はそれぞれ、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より別々に選択される;
R14は、アルキルまたはアルコキシである;
R15は、アリール、アリールアルキル、−N(R13)−アリール、−N(R13)−アルキルアリール、−O−アリール、または−O−アルキルアリールである;
R16は、Hおよびアルキルからなる群より別々に選択される
R17は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである;
R18は、H、アルキル、−COOR19、−COR17、または−CON(R17)2である;
R19はそれぞれ、H、アルキル、およびアリールアルキルからなる群より別々に選択される;
R20はそれぞれ、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群より別々に選択される;
ただし、式1には表Aの化合物は含まれない:
1つの実施形態においては、本発明により、構造式Iによって示される新規の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグが提供される。ここで、式中の様々な部分は、式Iの化合物に上記に列挙された表Aの化合物が含まれないとの条件で、上記に記載されたとおりである。
式中、−CH2R11とOR10は、それらが結合したCHと一緒にヘテロシクリルを形成し、これは、アルキルおよびアリールからなる群より選択される同じであっても、異なっていてもよい1つ以上の部分で置換されるか、または、式中、R10はHであり、R11はヒドロキシルまたはブチルアミンである;
Zは、式Aの親となる環にそのいずれかの末端で連結されたリンカーであり、ここで、上記リンカーは、以下からなる群より選択される:
nは1から4であり、
pは0から2であり、
qは1から3である;
R3、R4、R5、R7、R8、R9、およびR12は、上記で式Iについて記載されたとおりであり;ただし、式Aには上記で定義されたように、表Aの化合物は含まれない。
Yは存在しない;
R3、R4、R5、R7、R8、R9、およびR12は式Iにおいて上記に記載されたとおりである;
Zは、式Bの親となる環にそのいずれかの末端で連結されたリンカーであり、式中、上記リンカーは、以下からなる群より選択され:
R3、R4、R5、R7、R8、R9、およびR12は、式Iにおいて上記に記載されたとおりである;
Zは、式Cの親となる環にそのいずれかの末端で連結されたリンカーであり、式中、上記リンカーは以下からなる群より選択され:
YはNR9 2であり;
R3、R4、R5、R7、R8、R9、およびR12は、式Iにおいて上記に記載されたとおりであり;
Zは、式Dの親となる環にそのいずれかの末端で連結されたリンカーであり、式中、上記リンカーは以下からなる群より選択され:
Y、R3、R4、R7、R8、R9、およびR12は式Iにおいて上記に記載されたとおりであり;
Zは、式Eの親となる環にそのいずれかの末端で連結されたリンカーであり、式中、上記リンカーは以下からなる群より選択され:
さらに、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、またはヘテロアリールアルケニルはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい1つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、−OR9、アルキルOR9、アルキルCO2R9、アルキルNR16COR9、アルキルNR16CONR9、アルキルSO2R9、アルキルCOR9、アルキルSO2NR9 2、アルキルNR9 2、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルSR9、アルキルSOR9、−CN、−CO2R9、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−NR16COR9、−NR16CONR9 2、−NR16SO2−R13、−SO2R9、−COR9、−NO2、−SO2NR9 2、アリール、ヘテロアリール、−NR9 2、−SR9、−SOR9、−C(=NOH)−NR13、
Y、R3、R4、R7、R8、R9、およびR12は、式Iにおいて上記に記載されたとおりであり;
Zは、式Fの親となる環にそのいずれかの末端で連結されたリンカーであり、式中、上記リンカーは以下からなる群より選択され:
nは1から4であり、
pは0から2であり、
qは1から3である;
R5は、1から3個の環系置換基によって任意に置換されたヘテロアリールであり、ただし、式Fには、上記で定義されたように、表Aの化合物は含まれない。
Y、R3、R4、R7、R8、R9、およびR12は、式Iにおいて上記に記載されたとおりであり;
Zは、式Gの親となる環にそのいずれかの末端で連結されたリンカーであり、式中、上記リンカーは以下からなる群より選択され:
さらに、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、またはヘテロアリールアルケニルはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい1つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、−OR9、アルキルOR9、アルキルCO2R9、アルキルNR16COR9、アルキルNR16CONR9、アルキルSO2R9、アルキルCOR9、アルキルSO2NR9 2、アルキルNR9 2、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルSR9、アルキルSOR9、−CN、−CO2R9、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−NR16COR9、−NR16CONR9 2、−NR16SO2−R13、−SO2R9、−COR9、−NO2、−SO2NR9 2、アリール、ヘテロアリール、−NR9 2、−SR9、−SOR9、−C(=NOH)−NR13、
Y、R3、R4、R7、R8、R9、およびR12は、式Iにおいて上記に記載されたとおりであり;
Zは、式Hの親となる環にそのいずれかの末端で連結されたリンカーであり、式中、上記リンカーは以下からなる群より選択され:
nは1から4であり、
pは0から2であり、
qは1から3であり;
R5は−CR9 2−であり、式中、上記−CR9 2−は、一方の末端でZに結合し、そして第2の末端は、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で置換され、それぞれの部分は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、−OR9、および−NR9 2からなる群より別々に選択され、
さらに、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、またはヘテロアリールアルケニルはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい1つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、−OR9、アルキルOR9、アルキルCO2R9、アルキルNR16COR9、アルキルNR16CONR9、アルキルSO2R9、アルキルCOR9、アルキルSO2NR9 2、アルキルNR9 2、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルSR9、アルキルSOR9、−CN、−CO2R9、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−NR16COR9、−NR16CONR9 2、−NR16SO2−R13、−SO2R9、−COR9、−NO2、−SO2NR9 2、アリール、ヘテロアリール、−NR9 2、−SR9、−SOR9、−C(=NOH)−NR13、
Y、R3、R4、R5、R8、R9、およびR12は、式Iにおいて上記に記載されたとおりであり;
ここで、
qは1であり、
pは0〜1であり、
ただし、式Jには、上記で定義されたように、表Aの化合物は含まれない。
Yは−O−であり、R5は−SO2−であり、そしてR4およびR5上の第2の末端置換基は、一緒に、−アルキル−、−アルケニル−、−アルキル−NH−、または−アルケニル−NH−であって、それらが結合した−O−および−SO2−基とともに環を形成するか;
または、Yは−O−であり、R5は−SO2−であり、そしてR4およびR5の第2の末端置換基は、−アルキル−フェニレン−アルキル−NR13−基、または−アルキル−フェニレン−アルキル−基であり、それらが結合した−O−および−SO2−基とともに環を形成するか;
または、Yは−O−であり、R5は−SO2−であり、そしてR4およびR5の第2の末端置換基は、一緒に、−アルキル−ヘテロアリーレン−アルキル−基または−アルキル−ヘテロアリーレン−アルキル−NR13−基であり、それらが結合した−O−および−SO2−基とともに環を形成し;そしてR3、R7、R8、およびR13は、式Iにおいて上記に記載されたとおりであり;
ただし、式Kには、上記で定義されたように、表Aの化合物は含まれない。
R4は、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたベンジル、または任意に置換されたベンゾ縮合シクロアルキルであり;
R5は、−SO2−である(ここで、第2の末端置換基は、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたヘテロアリールアルキルである)か;あるいは、−N(R9)2である(ここで、1つのR9がHであり、そして他は、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルである)か;
あるいは、R4とR5上の第2の末端置換基は、一緒に、−アルケニル−であり;
ただし、式Lには、上記で定義されたように、表Aの化合物は含まれない。
「ベンゾ縮合−シクロアルキル」および「ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル」は、ベンゼン環がシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環の2つの隣接する炭素原子と縮合していることを意味する。この基は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環の中の炭素原子を介して分子の残りに結合している。芳香環部分と飽和環部分の両方が、上記で定義された適切な環系によって任意に置換される。ベンゾ縮合−シクロアルキルおよびベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基の例は以下である:
本発明の方法に有用な化合物は、以下のアッセイにおいて抗真菌剤としての有用性を示すであろう。
1.透過性Saccharomyces cerevisiae細胞の調製
酵母細胞の透過化は、いくらかの変更を加えてCrottiら(Analytical Biochemistry、292、8−16、2001)にしたがって行った。OD600=3〜4の、YPD培地(1%の酵母抽出物、2%のバクトペプトン(bacto−peptone)、2%のデキストロース)の中のS.cerevisiae株の10mlの開始培養物を、1リットルのYPDに接種するために使用した。培養物を30℃で、OD600=0.8まで増殖させた。細胞を遠心分離によって回収し(4℃、5,300gで15分間)、緩衝液(40mMのEDTA、100mMのβ−メルカプトエタノール)中に、1gの細胞ペレット/3.5mlの緩衝液で再懸濁した。細胞懸濁液を30℃で30分間振盪させ、その後、4℃、12,000gで10分間遠心分離した。細胞ペレットを5mlの0.8Mソルビトールで洗浄し、6.8mlの2.9mMのクエン酸、11.3mMの第二リン酸ナトリウム、1mMのEDTA、0.8Mのソルビトールの中に、30℃で30分間定速で振盪させながら再懸濁させた。4℃、12,000gで10分間の遠心分離の後、ペレットを31.3mlの50mM Tris−HCl(pH7.0)の中に再懸濁させ、氷上で5分間インキュベートした。その後、混合物を、4℃、12,000gで10分間遠心分離し、ペレットを1mlの50mM Tris−HClおよび33%のグリセロール(pH7.5)の中に再懸濁させた。透過性細胞調製物を、アリコート中で−80℃で保存した。
プロトコールは、Douglasら(Journal of Bacteriology、176、5686−5696、1994)から変更した。S.cerevisiaeとC.albicansの膜画分の調製のために、0.02mg/mLのアデニンと0.08mg/mLのウラシルを補充した1リットルのYPDに、同じ培地中のPM503(OD600=4)またはC.albicans株BWP17(OD600=12)の10mLの開始培養物を接種し、OD600が約1に達するまで30℃で増殖させた。A.fumigatus(ND158株)の膜は、最初に、各傾斜培地に6mLの滅菌生理食塩水、0.1%のTween−20溶液を添加することにより寒天傾斜培地からスポア懸濁液を調製すること、ピペッティングと剥離によって再懸濁させることによって調製した。スポア懸濁液は、Sabouraudデキストロース培養培地を含む2つの200mLのフラスコに接種するために使用した。培養物を37℃、250rpmで約8時間インキュベートした。全ての細胞、S.cerevisiae、C.albicans、またはA.fumigatusを、4℃、5,300gで40分間の遠心分離によって回収した。100mLの切断緩衝液(0.1MのKPi(pH7.0)、1mMのEDTA、1mMのDTT)での洗浄後、細胞ペレットを50mlの氷冷した切断緩衝液の中に再懸濁させた。混合物を氷の中に詰めたbead−beaterチャンバー(BioSpec Products、Bartlesville、OK)に移した。各サンプル50mLに、50gの酸洗浄ガラスビーズ(0.45μM、Sigma)を加えた。細胞を、2分の冷却インターバルを用いて12×20秒間のパルスを使用して破壊した。細胞の破片を、4℃、3,000gで20分間の遠心分離によって除去し、上清を冷却し、4℃、100,000gで1時間遠心分離すると、膜画分がペレットとなった。このペレットを25%のグリセロールを含む5mLの氷冷した切断緩衝液中に再懸濁させ、Dounce組織ホモジナイザーでホモジナイズし、少量のアリコートとして−80℃で保存した。
このアッセイは、Moら(Journal of Biological Chemistry、269、31267−31274、1994)およびTaftら(The Journal of Antibiotics、47、1001−1009、1994)にしたがって、96−ウェルのOptiplate(PerkinElmer)の中で行った。個々のウェルに3μLの10×化合物ストック(100%のDMSO中)、または100%のDMSO中の3μLの30μg/mLのカスポファンギン(ポジティブ対照として)、または3μLの100% DMSO(ネガティブ対照として)を添加し、続いて、適量のグルカン合成酵素供給源(2μLの透過性PM503細胞、またはPM503、BWP17、もしくはND158のいずれかに由来する3μLの膜調製物)を添加した。反応は、25μLの反応緩衝液(0.6mMのUDP−グルコース、0.6nCi[U−14C]DUP−グルコース(327mCi/mmol、Amersham Bioscience)、20μMのGTP−γ−S、25mMのNaF、7.5mg/mLのBSA、75mMのTris−HCl(pH7.5)中の8%のグリセロール)の添加によって開始させた。プレートを室温で1.5時間、振盪機上でインキュベートし、その後、250μLの1%のTCA(トリクロロ酢酸)を用いてクエンチした。クエンチした反応物をピペッティングによって混合し、すぐに、洗浄緩衝液(5%のTCA、60mMのNaPPi)で予め湿らせておいた96ウェルフィルタープレート(0.65μMの親水性durapore膜上のガラス繊維B(Glass fiber B)、Millipore)に移した。グルカン生成物は、MultiScreen Resist Vacuum Manifold(Millipore)を使用してプレートに真空塗布してフィルター膜上で保持した。フィルタープレートを、200μLの洗浄緩衝液でさらに4回洗浄した。プレートを50℃で30分間乾燥させた。100μLのMicroscint−0(PerkinElmer)を各ウェルに添加しプレートをTopCount NXTプレートリーダー(PerkinElmer)の中でカウントした。
用量応答曲線を作成した阻害データからプロットした。IC50は、以下の方程式(4−パラメーターロジスティックモデル、ID Business Solutions XLfit 4.2)を用いて試験化合物のプロットの濃度に対してCPMをフィットさせることによって決定した。
以下の変更を加えて、酵母の感受性試験手順はNCCLSの文献M27−A2(Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts;Approved Standard−Second Edition(ISBN 1−56238−469−4).NCCLS、940 West Valley Road、Suite 1400 Wayne、Pennsylvania 19087−1898 USA、2002)にしたがった:
1.最終試験容量は100μLであり、規定された200μLではない。
1.最終試験容量は100μLであり、規定された200μLではない。
スキーム1
以下の化合物は、スキーム1の工程1、2、5、6、および7を使用して合成することができる。
以下の化合物は、スキーム3の複数の工程を使用して合成することができる。
以下の化合物は、スキーム4の複数の工程を使用して合成することができる。
表13A:スルホンアミドアナログ
以下の化合物は、スキーム6の複数の工程を使用して合成することができる。
表14:スルホンアミドアナログ
以下の化合物は、スキーム7の複数の工程を使用して合成することができる。
トルエン(5mL)中の化合物53(31.5mg、0.063mmol)の溶液に対して、ラヴェッソン試薬(Lawesson’s reagent)(26.0mg、0.064mmol)を添加した。反応混合物を加熱して48時間還流させ(120℃)、その後、室温に冷却し、濃縮した。Gilson逆相HPLCによって精製すると、化合物54(10.0mg)が淡黄色の油として得られた。MS(M+1):m/e 515。
THF(20mL)中の化合物53(100mg、0.201mmol)の溶液に対して、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(189.7mg、0.602mmol)を添加し、反応混合物を−78℃に冷却した。NaHMDS(1M、421.2μL、0.421mmol)を、30分間かけて反応混合物にゆっくりと添加し、その後、徐々に室温に温め、一晩(15時間)攪拌した。反応を、飽和NH4Cl(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。1つに合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。分取TLCによって精製する(1:2のヘキサン:酢酸エチル)と、化合物54(20.2mg)が黄色の固体として、そして化合物55(8.2mg)が黄色の油として得られた。MS(M+1):m/e 535、m/e 517。
上記と同様の手順を使用して、以下の化合物を合成した。
乾燥DMF(4mL)中に溶解させた化合物56(150mg、0.290mmol)の溶液に対して、ヨウ化メチル(124mg、0.054mL、0.871mmol)とカリウムt−ブトキシド(THF中の1M、0.87mL、0.87mmol)を、窒素雰囲気下で添加した。反応物を室温で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水(25mL)を添加し、そして、水溶液をCH2Cl2で抽出した。1つに合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。逆相クロマトグラフィーによって精製する(溶離液:0.1%のギ酸を含むアセトニトリル:水勾配)と、90mg(57%)の化合物57と37mg(24%)の化合物58が無色の油として得られた。MS(M+1):m/e 化合物57については545、そして化合物58については531。
上記と同様の手順を使用して、以下の化合物を合成した。
THF(20mL)中の2−ブロモ−4−メチルピリジン65(1.0g、5.81mmol)の溶液に対して、室温で、塩化イソプロピルマグネシウム(2M、3.2mL、6.40mmol)を添加した。反応混合物を3時間加熱して還流させ、その後、−40℃に冷却した。SO2(g)を5分間、反応混合物全体に泡立て、その後、−40℃で1時間攪拌した。SO2Cl2(607μL、7.49mmol)を添加し、そして、反応混合物を30分間攪拌した。次いで、BOCピペラジン(3.2g、17.2mmol)を添加し、反応混合物をゆっくりと室温に温め、17時間攪拌した。水を添加し、そして、水溶液をEtOAcで抽出した(3×30mL)。1つに合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(3:1から1:1のヘキサン:EtOAc)と、化合物67(1.41g)が無色の油として得られた。MS(M+1):m/e 342。
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
DMSO(5mL)中の無水KCN(0.065g、1.0mmol)と化合物90(0.451g、1.0mmol)の混合物を室温で24時間攪拌した。得られた溶液を氷H2O(10mL)に注ぐと、白色の沈殿が形成した。この固体を濾過し、減圧下で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(1:10のEtOAc:ヘキサン)と、生成物91が白色固体として得られた(0.320g、80%)。MS(M+1):m/e 400。
以下の化合物は、スキーム1の工程9の化合物95を使用して合成することができる。
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
スキーム2の工程14:
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
無水アセトニトリル(3mL)中の117(238mg、0.500mmol)、p−フルオロフェニルアセチレン(0.10mL、0.10g、0.87mmol)、トリエチルアミン(0.70mL、0.51g、5.0mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(20mg、0.028mmol)、およびヨウ化銅(I)(50mg、0.26mmol)を、窒素下でマイクロ波管の中に密封した。混合物を130℃に5分かけて加熱し、150℃で30分間、照射した。冷却した混合物を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。1つに合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する(溶離液:1:1の酢酸エチル:ヘキサン)と、生成物118(50mg、19%)が黄色の固体として得られた:MS(M+1):m/e 515。
スキーム1の工程6および9:
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
スキーム2の工程14:
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
DMSO(1mL)中の化合物174(430mg、0.88mmol)および化合物173(102mg、0.8mmol)の溶液を、DMSO(1.5mL)中の水酸化カリウム粉末(320mg、5.7mmol)の混合物に対して、室温で、滴下した。暗色の混合物を1時間攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ。沈殿を濾過によって回収した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液:0%〜40%のEtOAc−ヘキサン勾配)と、300mg(65%の収率)の生成物175が黄白色の発泡体として得られた。MS(M+1):m/e 580。
m−クロロ過安息香酸(77%、23mg、0.1mmol)を、CH2Cl2(1.5mL)中の化合物175(58mg、0.1mmol)に対して、0℃で添加した。混合物を25℃に温め、15時間攪拌した。第2の用量のm−クロロ過安息香酸(77%、23mg、0.1mmol)を添加した。5時間後、さらにCH2Cl2を添加し、そして、溶液を10%のチオ硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム、その後ブラインで洗浄した。乾燥させた(Na2SO4)有機層を濃縮すると、残渣が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液:0%〜100%のEtOAc−ヘキサン勾配)と、44mg(74%の収率)の生成物176がベージュ色の固体として得られた。MS(M+1):m/e 596。
m−クロロ過安息香酸(77%、48.6mg、0.22mmol)を、CH2Cl2(2mL)中の化合物175(53mg、0.09mmol)に対して25℃で添加した。混合物を12日間攪拌した。溶液をCH2Cl2で希釈し、10%のチオ硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。乾燥させた(Na2SO4)有機層を濃縮すると残渣が得られた。シリカゲル薄層クロマトグラフィー(60%のEtOAc−ヘキサン)を15時間行うと、32mg(65%の収率)の生成物179が固体として得られた。MS(M+1):m/e 550。
丸底フラスコに、化合物222(50mg、0.102mmol)、3−チエニルボロン酸(26.2mg、0.204mmol)、L−プロリン(2.82mg、0.0245mmol)、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(40.8mg、0.204mmol)、イソプロピルアルコール(0.5mL、6mmol)、およびニッケルクロリドジメトキシエタン(2.70mg、0.0123mmol)を充填した。反応物を窒素雰囲気下に置き、減圧下で3回脱気した。反応物を短いシリカゲルカラム経路を通して濾過し(溶離液:酢酸エチル)、溶媒を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液:1:2のヘキサン:EtOAc)と生成物が得られた。これをGilson逆相HPLC上でさらに精製する(溶離液:水:CH3CN勾配)と、5mg(9%の収率)の生成物223が得られた。MS(M+1):m/e 537。
窒素下の2−(ピリジン−2−イル)エタンスルホン酸(243)(60mg、0.32mmol)と塩化チオニル(2.3mL、31.6mmol)の混合物を、55℃で5時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、乾燥させるために減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエン(5mL)でさらに稀釈し、これを減圧下で除去すると、粗生成物2−(ピリジン−2−イル)エタンスルホニルクロリド(244)が細かい粉末として得られた。化合物244を塩化メチレン(2mL)で希釈し、溶液を0℃に冷却し、塩化メチレン(3mL)中の2−(3−クロロフェニル)−4−((1−メチルシクロプロピル)メトキシ)−5−(ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(120mg、0.32mmol)とトリエチルアミン(0.54mL、3.87mmol)の冷たい溶液を滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、全部で18時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCombiFlash Companionによって精製し(80gのシリカゲルカートリッジ)、酢酸エチル/ヘキサンで溶離させる(1:9から7:3)と、生成物245(66mg、38%)が白色固体として得られた。MS(M+1):m/e 544。
表35:環化スルホンアミドを持つ酸素アナログ
テトラヒドロフラン(5mL)中の(+/−)−2−(3−クロロフェニル)−5−(4−(3−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)−ベンジルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−4−((1−メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリダジン−3(2H)−オン316(43mg、0.071mmol)、カルボニルジイミダゾール(46mg、0.29mmol)、および4−ジメチルアミノピリジン(2mg、0.016mmol)の混合物を、80℃、窒素下で6時間加熱した。溶媒を冷却した混合物から減圧下で除去し、残渣をCombiFlash Companionによって精製し(4gのSiO2カートリッジ)、ヘキサン/酢酸エチル(1:19から1:1)で溶離させると、28mg(62%の収率)の生成物317が淡黄色の固体として得られた:MS(M+1):m/e 628。
塩化アセチル(22mg、0.28mmol)を、ピリジン(0.5mL)中の5−(4−(3−アミノベンジルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−2−(3−クロロフェニル)−4−((1−メチルシクロプロピル)−メトキシ)ピリダジン−3(2H)−オン318(125mg、0.23mmol)の混合物に対して、0℃、窒素下で一滴ずつ添加した。混合物をゆっくりと室温に温め、全部で22時間攪拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(25mL)で抽出した。1つに合わせた有機抽出物を、0.2NのHCl(4×50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、112mg(83%の収率)の生成物319が灰白色の発泡体として得られた:MS(M+1):m/e 586。
硫酸ジメチル(26mg、0.22mmol)を、ジメチルホルムアミド(0.5mL)中のN−(4−((4−(1−(3−クロロフェニル)−5−((1−メチルシクロプロピル)メトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)ピペラジン−1−イルスルホニル)メチル)フェニル)アセトアミド320(100mg、0.17mmol)、および水酸化カリウム(14mg、0.26mmol)の混合物に対して、室温、窒素下で添加し、混合物を15時間攪拌した。混合物を冷水(30mL)に注ぎ、固体を減圧下での濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上での分取TLCによって精製し、酢酸エチルで溶離させると、10mg(10%の収率)の生成物321が灰白色の固体として得られた:MS(M+1):m/e 600。
トルエン(0.5mL)中の2−(3−クロロフェニル)−5−(4−(4−ヨードベンジルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−4−((1−メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリダジン−3(2H)−オン322(66mg、0.10mmol)、n−ブタノール(15mg、0.20mmol)、ヨウ化銅(I)(2mg、0.01mmol)、炭酸セシウム(65mg、0.20mmol)、および1,10−フェナントロリン(4mg、0.02mmol)の混合物を、105℃、窒素下で16時間加熱した。その後、さらに1,10−フェナントロリン(8mg、0.04mmol)、炭酸セシウム(130mg、0.40mmol)、n−ブタノール(30mg、0.40mmol)、およびヨウ化銅(I)(4mg、0.02mmol)を添加し、反応物をさらに16時間加熱した。冷却した混合物を塩化メチレン(5mL)およびメタノール(5mL)とともに砕いて粉にし、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残渣をCombiFlash Companionによって精製し(12gのSiO2カートリッジ)、酢酸エチル/ヘキサン(1:19から2:3)で溶離させると、10mg(17%の収率)の生成物323が灰白色の固体として得られた:MS(M+1):m/e 601。副生成物324もまた白色固体として単離された:MS(M+1):m/e 589。
無水DMF(6.0mL)中の5−(4−(3−ブロモベンジルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−2−(3−クロロフェニル)−4−((1−メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリダジン−3(2H)−オン325(200mg、0.329mmol)の溶液に対して、Pd(dppf)Cl2(24.1mg、0.0329mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(94.4mg、0.372mmol)、および酢酸カリウム(96.7mg、0.987mmol)を添加し、反応混合物を95℃になるように18時間加熱した。LCMSによってホウ素エステル中間体を確認した。反応混合物に対して、Pd(dppf)Cl2(24.1mg、0.0329mmol)、2−クロロピリジン(56.0mg、0.494mmol)、および炭酸ナトリウム(0.5mL、2N)を添加した。反応混合物を95℃になるように全部で18時間加熱した。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水/ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を分取TLCによって精製し(AnaltechシリカゲルGF、200ミクロン)、ヘキサン/酢酸エチル(3:2)で溶離させると、14mg(7%の収率)の生成物326が白色固体として得られた:MS(M+1):m/e 606。
室温の、無水DMSO(12mL)中の2−(3−クロロフェニル)−5−(4−(3−ヨードベンジルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−4−((1−メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリダジン−3(2H)−オン310(200mg、0.305mmol)、モルホリン(39.9mg、0.458mmol)、およびPd(dppf)Cl2(22.3mg、0.03mmol)の混合物に、一酸化炭素雰囲気をチャージし、その後、混合物を80℃で16時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブラインで洗浄し(300mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上での分取TLCによって精製し、酢酸エチルで溶離させると、79mg(41%の収率)の生成物327が、薄茶色の固体として得られた。:MS(M+1):m/e 642。
α−トルエンスルホニルクロリド(0.81g、6.3mmol)を、CH2Cl2(50mL)中の化合物4および5(1.8g、5.2mmol)と、i−Pr2NEt(0.81g、6.3mmol)の溶液に対して0℃で添加し、続いて2時間かけてゆっくりと室温に温めた。溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する(溶離液:0〜40%のEtOAc/ヘキサン勾配)と、0.65g(25%の収率)の第1の異性体332が黄白色の固体として:MS(M+1):m/e 498;そして0.68g(26%の収率)の第2の異性体331が黄白色の固体として得られた:MS(M+1):m/e 498。
室温の、無水トルエン(2mL)中に溶解させた化合物339(45.4mg、0.0999mmol)および4−ブロモ−2−メチルアニソール(42.5mg、0.211mmol)に対して、THF中のリチウムヘキサメチルジシラジド(0.200mL、1.0M)、酢酸パラジウム(1.79mg、0.00799mmol)、およびトリフェニルホスフィン(6.55mg、0.0250mmol)を添加した。反応物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、100℃で一晩攪拌した。反応混合物を短いシリカカラム経路を通して濾過し、酢酸エチル(150mL)で洗浄した。溶媒を濃縮し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーする(溶離液:1:2のヘキサン:EtOAc)と、36mg(63%の収率)の生成物340が得られた。MS(M+1):m/e 575。
無水DMSO(0.5mL)中の2−(3−クロロフェニル)−5−(4−(3−ヨードベンジルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−4−((1−メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリダジン−3(2H)−オン344(100mg、0.153mmol)、メチルスルホニルナトリウム(19mg、0.18mmol)、ヨウ化銅(6mg、0.03mmol)、L−プロリン(7.0mg、0.06mmol)、および水酸化ナトリウム(3mg、0.06mmol)の混合物を、90℃、窒素下で17時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を分取TLCによって精製し(AnaltechシリカゲルGF、200ミクロン)、塩化メチレン/メタノール(19:1)で溶離させると、21.8mg(24%の収率)の生成物345が白色固体として得られた:MS(M+1):m/e 607。
表40:生物学的データ
Claims (37)
- 式Iの化合物:
AはOまたはSである;
DおよびEは、独立して、CまたはNである;
ただし、Dが炭素である場合には、Dは、水素、アルキル、−Oアルキル、−Nアルキル、または−Sアルキルで置換される;
R3は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、アリールアルコキシルアルキル、アリールアルコキシルアルケニル、シクロアルコキシルアルキル、シクロアルコキシルアルケニル、シクロアルケノキシルアルキル、およびシクロアルケニオキシルアルキルからなる群より選択される部分である;
ここで、該アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、アリールアルコキシルアルキル、アリールアルコキシルアルケニル、シクロアルコキシルアルキル、シクロアルコキシルアルケニル、シクロアルケノキシルアルキル、シクロアルケニオキシルアルケニルはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい1つ以上の部分で置換され得置換され得、それぞれの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−NR9 2、−OR9、−SR9、−NO2、−CN、−NR16COR9、−NR16SO2R9、−COR9、−CO2R9、−SO2R9、−CONR9R16、および−N=C=Oからなる群より別々に選択される;
Yは存在しても、存在しなくてもよく;あるいは、
Yは、
式中、R10はHであり、R11は、ヒドロキシルまたはブチルアミンである;
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルケニル−O−アルキル、アルコキシアルケニル、アルケニル−O−アルケニル、アルキニル−O−アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルキル−S−アルキル、アルケニル−S−アルキル、アルキル−S−アルケニル、アルケニル−S−アルケニル、アルキル−SO−アルキル、アルケニル−SO−アルキル、アルキル−SO−アルケニル、アルケニル−SO−アルケニル、アルキル−SO2−アルキル、アルケニル−SO2−アルキル、アルキル−SO2−アルケニル、アルケニル−SO2−アルケニル、アルキル−NR9−アルキル、アルケニル−NR9−アルキル、アルキル−NR9−アルケニル、アルケニル−NR9−アルケニル、アルキル−CO2−アルキル、アルケニル−CO2−アルキル、アルキル−CO2−アルケニル、アルケニル−CO2−アルケニル、アルキル−O2C−アルキル、アルケニル−O2C−アルキル、アルキル−O2C−アルケニル、アルケニル−O2C−アルケニル、アルキル−NCO−アルキル、アルケニル−NCO−アルキル、アルキル−NCO−アルケニル、アルケニル−NCO−アルケニル、アルキル−CON−アルキル、アルケニル−CON−アルキル、アルキル−CON−アルケニル、アルケニル−CON−アルケニル、アルキル−NCON−アルキル、アルケニル−NCON−アルキル、アルキル−NCON−アルケニル、アルケニル−NCON−アルケニル、アルキル−CO−アルキル、アルケニル−CO−アルキル、アルキル−CO−アルケニル、アルケニル−CO−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロヘテロアリールアルキル、スピロヘテロアリールアルケニル、スピロヘテロシクレニルアルキル、スピロヘテロシクレニルアルケニル、スピロヘテロシクリルアルキル、スピロヘテロシクリルアルケニル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルキルアルキル、スピロシクロアルキルアルケニル、スピロシクレニル、スピロシクレニルアルキル、スピロシクレニルアルケニル、スピロアリール、スピロアリールアルキル、スピロアリールアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、へテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキルアルキル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキルである;
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルケニル−O−アルキル、アルコキシアルケニル、アルケニル−O−アルケニル、アルキニル−O−アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルキル−S−アルキル、アルケニル−S−アルキル、アルキル−S−アルケニル、アルケニル−S−アルケニル、アルキル−SO−アルキル、アルケニル−SO−アルキル、アルキル−SO−アルケニル、アルケニル−SO−アルケニル、アルキル−SO2−アルキル、アルケニル−SO2−アルキル、アルキル−SO2−アルケニル、アルケニル−SO2−アルケニル、アルキル−NR9−アルキル、アルケニル−NR9−アルキル、アルキル−NR9−アルケニル、アルケニル−NR9−アルケニル、アルキル−CO2−アルキル、アルケニル−CO2−アルキル、アルキル−CO2−アルケニル、アルケニル−CO2−アルケニル、アルキル−O2C−アルキル、アルケニル−O2C−アルキル、アルキル−O2C−アルケニル、アルケニル−O2C−アルケニル、アルキル−NCO−アルキル、アルケニル−NCO−アルキル、アルキル−NCO−アルケニル、アルケニル−NCO−アルケニル、アルキル−CON−アルキル、アルケニル−CON−アルキル、アルキル−CON−アルケニル、アルケニル−CON−アルケニル、アルキル−NCON−アルキル、アルケニル−NCON−アルキル、アルキル−NCON−アルケニル、アルケニル−NCON−アルケニル、アルキル−CO−アルキル、アルケニル−CO−アルキル、アルキル−CO−アルケニル、アルケニル−CO−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロヘテロアリールアルキル、スピロヘテロアリールアルケニル、スピロヘテロシクレニルアルキル、スピロヘテロシクレニルアルケニル、スピロヘテロシクリルアルキル、スピロヘテロシクリルアルケニル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルキルアルキル、スピロシクロアルキルアルケニル、スピロシクレニル、スピロシクレニルアルキル、スピロシクレニルアルケニル、スピロアリール、スピロアリールアルキル、スピロアリールアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキルアルキル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキルは、非置換であってよく、また、以下からなる群より別々に選択される少なくとも1つの部分で別々に置換され得る:アルキル、アルケニル、アリール、OR9、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アルキルCO2アルキル−、ハロゲン、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、チオヒドロキシアルキル、チオヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、−CN、−NO2、−OSiR9 3、−NR16COR9、−OCONR9 2、−NR16CONR9 2、−NR16SO2R9、−NR9 2、−N=C=O、
Zは、式Iの親となる環にそのいずれかの末端で結合したリンカーであり、ここで、該リンカーは以下からなる群より選択される:
nは1から4であり、
pは0から2であり、
qは1から3である;
R5は、
あるいは、R6がHではという条件で、Y−R4は一緒にHであり;また、Zが
あるいは、Yが−O−であり、R5が−SO2−であるという条件で、R4およびR5上の第2の末端置換基は、一緒に、−アルキル−、−アルケニル−、−アルキル−NH−、または−アルケニル−NH−であり、それらが結合した−O−および−SO2−基とともに環を形成する;
あるいは、R3が−OR9置換基を有している基であり、Yが−O−である場合には、R4およびR3基のR9部分が一緒に2価のアルキル基であり、それらが結合した−O−原子とともに環を形成する;
あるいは、Yが−O−であり、R5が−SO2−である場合には、R4およびR5の第2の末端置換基は一緒に、−アルキル−フェニレン−アルキル−NR13−基または−アルキル−フェニレン−アルキル−基であり、それらが結合した−O−および−SO2−基とともに環を形成する;
あるいは、Yが−O−であり、R5が−SO2−である場合には、R4およびR5の第2の末端置換基は、一緒に、−アルキル−ヘテロアリーレン−アルキル−基または−アルキル−ヘテロアリーレン−アルキル−NR13−基であり、それらが結合した−O−および−SO2−基とともに環を形成する;
あるいは、ZとR5が一緒に、以下であり:
rが1または2であり;
sが0または1であり:
または、−Y−R4、−ZR5と、それらが結合した炭素は以下の基を形成し:
R6は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アリールアルコキシルアルキル、アリールアルコキシルアルケニル、アリールアルコキシル、シクロアルコキシル、シクロアルコキシルアルキル、シクロアルコキシルアルケニル、シクロアルキルアルコキシル、シクロアルケノキシル、シクロアルケノキシルアルキル、シクロアルケニオキシルアルキル、−NR9 2、−OR9、−NO2、−NR16COR9、−NR16CON(R17)2、−NR16SO2R9、−COR9、−CO2R9、または−CONR9R16である;
式中、該アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アリールアルコキシルアルキル、アリールアルコキシルアルケニル、アリールアルコキシル、シクロアルコキシル、シクロアルコキシルアルキル、シクロアルコキシルアルケニル、シクロアルキルアルコキシル、シクロアルケノキシル、シクロアルケノキシルアルキル、シクロアルケニオキシルアルケニルはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい1つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−NR9 2、−OR9、−SR9、−NO2、−CN、−NR16COR9、−NR16SO2R9、−COR9、−CO2R9、−SO2R9、−CONR9R16、および−NR16CON(R17)2からなる群より別々に選択される;
R7はそれぞれ、Hおよびアルキルからなる群より別々に選択される;
R8は、同じであっても、異なっていてもよい1つ以上の部分であり、それぞれの部分は、H、アリール、アリールアルキル、アルキル、
式中、該アリール、アリールアルキル、アルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、アルケニル、およびアルキニルはそれぞれ非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい1つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−NR9 2、−OR9、−SR9、−NO2、−CN、−NR16COR9、−NR16SO2R9、−COR9、−CO2R9、−SO2R9、−CONR9R16、および−NR16CON(R17)2からなる群より別々に選択される;
R9は、同じであっても、異なっていてもよい1つ以上の部分であり、それぞれの部分は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルキル、アルケニルチオアルケニル、アルコキシルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アルコキシアリール、トリハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルキル、ジハロアルケニル、モノハロアルキル、およびモノハロアルケニルからなる群より別々に選択される;
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、およびアルコキシアリールはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい1つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、ハロゲン、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−N(R12)2、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アルケニル、シクレニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、−CN、−NO2、−SO2R17、−C(O)N(R20)2、−CO2R19、
さらに式中、2つのR9部分がNに結合している場合には、2つのR9部分は、それらが結合したNとともに、4から7員のヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環を形成し得、ここで、該環員の1つまたは2つは、互いに隣接するヘテロ原子が存在しないという条件で、−O−、−S−、または−NR18−であり得;そしてここで、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環は、任意に、アルキル、アルコキシ、−OH、および−NR16からなる群より別々に選択される置換基によって、1個または2個の環炭素原子上で置換されるか、あるいは同じ炭素上の2つの水素原子が=Oによって置き換えられる;
R12はそれぞれ、H、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より別々に選択される;
R13はそれぞれ、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より別々に選択される;
R14は、アルキルまたはアルコキシである;
R15は、アリール、アリールアルキル、−N(R13)−アリール、−N(R13)−アルキルアリール、−O−アリール、または−O−アルキルアリールである;
R16は、Hおよびアルキルからなる群より別々に選択される
R17は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである;
R18は、H、アルキル、−COOR19、−COR17、または−CON(R17)2である;
R19はそれぞれ、H、アルキル、およびベンジルからなる群より別々に選択される;
R20はそれぞれ、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群より別々に選択される;
ただし、式1には表Aの化合物は含まれない:
- AがOである、請求項1に記載の化合物。
- DがNである、請求項1に記載の化合物。
- EがCである、請求項1に記載の化合物。
- YがOである、請求項1に記載の化合物。
- Yが存在しない、請求項1に記載の化合物。
- R5が−CR9 2−である、請求項1に記載の化合物。
- EがCであり、R6がHである、請求項1に記載の化合物。
- 以下の構造:
Yは−O−であり、R5は−SO2−であり、そしてR4とR5上の第2の末端置換基とは、一緒に、−アルキル−、−アルケニル−、−アルキル−NH−、または−アルケニル−NH−であり、それらが結合した−O−および−SO2−基とともに環を形成するか;
あるいは、Yは−O−であり、R5は−SO2−であり、そしてR4とR5の第2の末端置換基とは一緒に、−アルキル−フェニレン−アルキル−NR13−基または−アルキル−フェニレン−アルキル−基であり、それらが結合した−O−および−SO2−基とともに環を形成する;
あるいは、Yが−O−であり、R5が−SO2−である場合には、R4とR5の第2の末端置換基とは、一緒に、−アルキル−ヘテロアリーレン−アルキル−基または−アルキル−ヘテロアリーレン−アルキル−NR13−基であり、それらが結合した−O−および−SO2−基とともに環を形成する)
を有している、請求項1に記載の化合物。 - 以下の構造:
R3は、モノハロ−フェニルまたはジハロ−フェニルであり;
R4は、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたベンジル、または任意に置換されたベンゾ縮合シクロアルキルであり;
R5は、−SO2−であり、ここで、前記第2の末端置換基は、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたヘテロアリールアルキルであるか;あるいは、−N(R9)2であり、ここで、1つのR9がHであり、そしてその他は、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであるか;
あるいは、R4とR5上の第2の末端置換基とは、一緒に、−アルケニル−である)
を有している、請求項1に記載の化合物 - 真菌感染の処置または予防方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物をそのような処置が必要な動物または植物に投与する工程を含む方法。
- 真菌感染の処置または予防方法であって、有効量の請求項17に記載の化合物をそのような処置が必要な動物または植物に対して投与する工程を含む方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物とは異なる1種類以上の抗真菌剤をさらに含む、請求項21に記載の薬学的組成物。
- 前記1種類以上の抗真菌剤が、アゾール、エキノキャンディン、ポリエン、アリルアミン、チオカルバメート、ニッコマイシン、プラディマイシン、5−フルオロシトシン、オキサボロール、シクロピロキソールアミン、グリセオフルビン、およびモルホリンからなる群より選択される、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記1種類以上の抗真菌剤が、フルコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、アンホテリシンB、アンホテリシンBのリポソーム処方物、ナイスタチン、テルビナフィン、トルナフテート、シクロピロキソールアミン、グリセオフルビン、およびフェンプロピモルフからなる群より選択される、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 請求項1で定義された少なくとも1つの化合物が、酵母または糸状菌類による感染を処置または予防するために使用される、請求項19に記載の方法。
- 前記動物が、哺乳類、魚類、鳥類、甲殻類、爬虫類である、請求項19に記載の方法。
- 前記動物がヒトである、請求項19に記載の方法。
- 請求項1で定義された少なくとも1つの化合物を前記植物に塗布する工程を含む、植物における真菌類病原体の増殖の処置または予防方法。
- 薬学的に許容される担体中の請求項1で定義された1つ以上の化合物を含む1つの容器と、薬学的に許容される担体中に1種類以上のさらに別の抗真菌剤をそれぞれ含む1つ以上の別の容器とを、単一のパッケージ中に含む、真菌感染を処置または予防するためのキット。
- 真菌感染の処置または予防方法であって、有効量の請求項21で定義された薬学的組成物をそのような処置が必要な動物または植物に投与する工程を含む方法、。
- 真菌感染の処置または予防方法であって、有効量の請求項22で定義された薬学的組成物をそのような処置が必要な動物または植物に投与する工程を方法。。
- 真菌感染の処置または予防方法であって、有効量の請求項23で定義された薬学的組成物をそのような処置が必要な動物または植物に投与する工程を含む方法。
- 無生物表面上での真菌類病原体の増殖の処置または予防方法であって、請求項1に記載の1つ以上の化合物を該表面に塗布する工程を含む、方法。
- 他の抗真菌剤をさらに含む、請求項35に記載の方法。
- 1つ以上のグルカン合成酵素を阻害する方法であって、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、そのような阻害が必要な患者に投与する工程を含む方法。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013543512A (ja) * | 2010-10-11 | 2013-12-05 | アクシキン ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | アリールスルホンアミドccr3アンタゴニストの塩 |
JP2015519308A (ja) * | 2012-04-10 | 2015-07-09 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア | 癌治療用組成物および方法 |
WO2023204124A1 (ja) * | 2022-04-20 | 2023-10-26 | 日本曹達株式会社 | ピリダジノン化合物並びに農園芸用殺菌剤、殺線虫剤、および医療用・動物用抗真菌剤 |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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JO3115B1 (ar) * | 2011-08-22 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao |
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AU2013203000B9 (en) * | 2012-08-10 | 2017-02-02 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents |
CN103664795B (zh) * | 2012-09-06 | 2017-10-03 | 华东理工大学 | 哒嗪酮类化合物及其用途 |
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DE112013004898B4 (de) | 2012-10-05 | 2019-09-05 | Koninklijke Philips N.V. | Medizinisches Bilddarstellungssystem und Verfahren zur Bereitstellung eines verbesserten Röntgenstrahlbildes |
GB201222711D0 (en) * | 2012-12-17 | 2013-01-30 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
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US11039617B2 (en) | 2013-01-30 | 2021-06-22 | Agrofresh Inc. | Large scale methods of uniformly coating packaging surfaces with a volatile antimicrobial to preserve food freshness |
CN105612152A (zh) * | 2013-08-26 | 2016-05-25 | 普渡制药公司 | 氮杂螺[4.5]癸烷衍生物及其用途 |
RU2692485C2 (ru) | 2014-04-02 | 2019-06-25 | Интермьюн, Инк. | Противофиброзные пиридиноны |
EP3426029B1 (en) | 2016-03-07 | 2023-08-30 | AgroFresh Inc. | Synergistic methods of using benzoxaborole compounds and preservative gases as an antimicrobial for crops |
AU2018235937A1 (en) * | 2017-03-15 | 2019-09-19 | Lunella Biotech, Inc. | Mitoriboscins: mitochondrial-based therapeutics targeting cancer cells, bacteria, and pathogenic yeast |
US20210101874A1 (en) | 2017-04-03 | 2021-04-08 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
CN109912476A (zh) * | 2019-03-27 | 2019-06-21 | 南通宝凯化工有限公司 | 一种异丙氨基磺酰氯的生产工艺 |
WO2020253862A1 (zh) * | 2019-06-21 | 2020-12-24 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用 |
WO2021113625A1 (en) * | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor |
AU2021265110B2 (en) | 2020-04-30 | 2023-08-17 | Gilead Sciences, Inc. | Macrocyclic inhibitors of peptidylarginine deiminases |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS49109387A (ja) * | 1973-02-28 | 1974-10-17 | ||
WO2003064422A1 (fr) * | 2002-01-31 | 2003-08-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive imidazo[1,2-a]pyridine |
WO2003097612A1 (de) * | 2002-04-12 | 2003-11-27 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 2-phenyl-3(2h)-pyridazinone |
WO2007066119A2 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Ge Healthcare Limited | Novel imaging agents for fibrosis |
WO2008115385A2 (en) * | 2007-03-15 | 2008-09-25 | Schering Corporation | Piperazine-substituted pyridazinone derivatives useful as glucan synthase inhibitors |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3048487A1 (de) * | 1980-12-22 | 1982-07-29 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung |
ES540813A0 (es) | 1985-02-28 | 1985-11-16 | Abello Quimicos Farma Prod Sa | Procedimiento de obtencion de 1,2-diazin-3 (2h)-onas con interes farmaceutico |
JPH04235975A (ja) * | 1991-01-21 | 1992-08-25 | Nissan Chem Ind Ltd | ピリダジノン誘導体および害虫防除剤 |
GB2256587A (en) | 1991-06-11 | 1992-12-16 | American Cyanamid Co | Acetazolamide in sustained release form |
HU227237B1 (en) * | 2001-09-27 | 2010-12-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them |
US20050209278A1 (en) * | 2002-04-25 | 2005-09-22 | Mcdonald Joseph J | Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
UA77526C2 (en) * | 2002-06-07 | 2006-12-15 | Sanofi Aventis | Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy |
EP2251327B1 (en) * | 2003-11-19 | 2014-02-12 | Array Biopharma, Inc. | Heterocyclic inhibitors of mek |
US8076338B2 (en) * | 2004-04-23 | 2011-12-13 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
WO2007130383A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-15 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS49109387A (ja) * | 1973-02-28 | 1974-10-17 | ||
WO2003064422A1 (fr) * | 2002-01-31 | 2003-08-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive imidazo[1,2-a]pyridine |
WO2003097612A1 (de) * | 2002-04-12 | 2003-11-27 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 2-phenyl-3(2h)-pyridazinone |
WO2007066119A2 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Ge Healthcare Limited | Novel imaging agents for fibrosis |
WO2008115385A2 (en) * | 2007-03-15 | 2008-09-25 | Schering Corporation | Piperazine-substituted pyridazinone derivatives useful as glucan synthase inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN5010005529; KAROLYHAZY LASZLO: ARZNEIMITTEL-FORSCHUNG V53 N10, 2003, P738-743 * |
JPN6012031890; 高谷 昌弘ら: 薬学雑誌 Vol.114(2), 1994, p.94-110 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013543512A (ja) * | 2010-10-11 | 2013-12-05 | アクシキン ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | アリールスルホンアミドccr3アンタゴニストの塩 |
JP2015519308A (ja) * | 2012-04-10 | 2015-07-09 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア | 癌治療用組成物および方法 |
WO2023204124A1 (ja) * | 2022-04-20 | 2023-10-26 | 日本曹達株式会社 | ピリダジノン化合物並びに農園芸用殺菌剤、殺線虫剤、および医療用・動物用抗真菌剤 |
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