KR20100042287A - 항암요법으로서의 항-유사분열제 및 아우로라 키나제 억제제 조합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항-유사분열제의 전처리에 이어 아우로라 키나제 억제제로 처리함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 치료에 유용한 항유사분열제 및 아우로라 키나제 억제제에 대한 광범위한 설명이 제공된다.
Description
본 발명은 항-유사분열제로 전처리한 다음 아우로라 키나제 억제제로 처리함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 출원은 2007년 7월 31일자로 출원된 미국 가특허원 제60/953,087호의 우선권을 청구한다.
탁산, 예를 들면, 파클리탁셀 및 도세탁셀 및 빈카 알칼로이드 표적 미세소관은 딸세포 각각에 대해 복제된 자매 염색분체(sister chromatids)의 분포에 책임을 진다. 미세소관의 분열은 세포 분할을 억제할 수 있고, 세포자멸을 유도할 수 있다.
KSP 억제제는 유사분열 키네신의 기능을 간섭하고, 따라서, 정상적인 유사분열을 방해하며 세포 분열을 차단한다. Eg5로 알려진 유사분열 키네신-KSP는 중심체 분리를 필요로 한다. KSP 기능이 억제되는 세포는 유사분열에서 비분리된 중심체로 정지된다(참조: Blangy et al., Cell 1995, 83: 1159-1169, Heald, R., Cell 2000, 102, 399). 유사분열 정지는 종양 세포의 성장 억제를 유도한다(참조: Kaiser et al., J. Biol. Chem. 1999, 274: 18925-18931).
KSP 억제제와 같이, Cenp-E 억제제는 중심체 관련된 단백질 E를 억제함으로써 중심체 분리를 억제하여 양극성 유사분열 방추 및 조정불량의 염색체로 세포 주기 정지를 야기한다.
이스피네시브(Ispinesib) 및 모나스트롤(Monastrol)은 키네신 방추 단백질 억제제이다. 이들은 양극성 방추의 형성에 필수적인 키네신-관련된 동력 단백질을 분열시킴으로써 세포 주기 정지를 야기한다(참조: Mayer et al, Science 1999, Vol. 286, No. 5441, 971-974).
아우로라 키나제(Aurora-A, Aurora-B, Aurora-C)는 사람 암, 예를 들면, 결장, 유방 및 다른 고체 종양에서 암시된 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 다수의 사람 암에서, 아우로라 A 및/또는 아우로라 B의 과발현이 관찰되었다. 일부 경우에, 이는 유전자 증폭의 결과이다. 아우로라 키나제의 과발현은 좋지 않은 생존 진단과 상관성이 있다.
아우로라 키나제는 세포 주기를 조절하는 포스포릴화 사건에 관여한다. 세포 주기의 미조절은 세포 증식 및 기타 비정상을 유도할 수 있다. 아우로라 A는 중심립 성숙, 유사분열 개시, 양극성 방추 집결, 및 염색체 정렬을 조절한다. 아우로라 B는 염색질 리모델링, 동원체-방추 부착, 및 세포질분열을 조절한다. 아우로라 C 발현은 제한되어 있고, 이의 기능은 아우로라 B의 발현과 유사한 것으로 생각된다.
아우로라 키나제를 억제하는 소분자는 잠재적 항암제로서 개발되어 왔다. VX-680(Harrington 2004) 및 AT9283은 이중 아우로라 A/B 억제제이다. AZD1152는 아우로라 B 선택적 억제제(Morlock 2006)이고, MLN8054는 아우로라 A 특이적 억제제(Manfredi 2007)로 보고된다. 아우로라 B를 억제하는 화합물은 핵내배가(endoreduplication)의 유도를 야기하고, 세포는 세포 주기를 통해 세포질분열 없이 지속되며 DNA를 >4N 함량으로 축적한다(여기서, 2N DNA는 G1에서의 세포를 나타내고, 4N DNA는 유사분열에서의 세포를 나타낸다).
또한, 문헌[참조: R. R. Hoover. and M. W. Harding, Journal of Clinical Oncology, 2007 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting Proceedings Part I. Vol. 25, No. 18S (6월 20일자 보충), 2007: 14069]을 참조할 수 있고, 암 세포주 상에서 미세소관 표적된 제제, 탁소테레와 순차적으로 또는 동시에 조합하는 아우로라 A, B 및 C를 표적하는 시험관내 가역성 키나제 억제제(MK-0457)의 용도를 논의하고 있다. 단기간 생육성 검정에서는 상승작용이 화합물 둘 다에 순차적 또는 비동시적 노출과 발생하고, 장기간 생존 검정에서는 상승작용이 동시적 노출과 발생함을 언급하고 있다.
탁산과 조합한 아우로라 억제를 참조할 수 있다[참조: Proceedings from the American Association for Cancer Research 2007 Annual Meeting(2007년 4월 18일)]. 피 파탁 등[참조: P Phatak et al., (초록 제5746호)]은 현재 임상시험 중인 MK-0457, 및 비-소세포 폐암에서의 파클리탁셀과 유사한, 비-특이적 아우로라 키나제 억제제(VE-465)의 스케쥴 의존적 상승작용을 논의한다. VE-465 및 파클리탁셀이 세포주 상에서 의존성을 갖는 증강된 세포 사멸을 야기하는 스케쥴 의존적 상승작용을 나타냄을 언급하고 있다. 추가적으로, 초록 제4357호는 VX-680 및 탁소테레 조합이 증강된 세포 성장 억제를 나타냄을 결론지었고, 초록 제1819호는 VE-645 및 탁솔 조합이 증강된 세포 성장 억제를 나타내었음을 결론지었다. 초록 제4359호 및 제3263호는 탁솔과 조합한 AZD1152가 증강된 세포 성장 억제를 나타냄을 결론지었다.
선택적 아우로라 A 억제 및 탁산을 참조할 수 있다. 타나카 등[참조: Tanaka et al., (Clinical Cancer Research 2007; 13: 1331)]은 아우로라 A siRNA가 탁소테레와 조합하여 강화된 세포자멸을 야기하는 것으로 나타났다. 하타(Hata)(참조: Cancer Research 2005; 65: 2899) 등은 탁산과 조합한 아우로라 A siRNA가 증강된 세포독성을 나타냄을 입증하였다. 오쿠보 엠(Ohkubo M) 등은 선택적 아우로라 A 억제 효과를 갖는 신규한 아미노피리딘과 탁솔의 조합이 증강된 세포 성장 억제를 가짐을 특허에 기재하였다.
양 등[참조: Yang et al., (International Journal of Cancer 2006; 119:2304)]은 아우로라 A의 전위 발현이 세포가 탁솔과 같은 항암제에 대해 저항하게 함을 발견하였다. 유사하게, 아난드 등[참조: Anand et al., (Cancer Cell 2003; 3:51)]은 상승된 아우로라 A 발현이 탁솔에 의해 유도된 세포자멸에 대한 저항을 야기함을 발견하였다. 아난드 등(참조: 2005년 1월 13일자로 출원된 국제공개공보 제WO 05/002571호)은 아우로라 A의 과발현이 항암제에 대한 발현을 매개하고, 상기 저항이 아우로라 키나제를 억제함으로써 감소될 수 있거나, 또는 세포내에서 아우로라 키나제의 발현 또는 활성을 측정함으로서 예측할 수 있음을 기재하였다.
발명의 요약
본 발명은 항-유사분열제인 하나 이상의 제1 화합물 및 아우로라 키나제 억제제인 하나 이상의 제2 화합물을 포함하는, 암의 치료용 또는 완화용 약제학적 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 암을 치료하거나 또는 완화시킬 필요가 있는 포유동물에게 항-유사분열제인 특정한 양의 하나 이상의 제1 화합물을 투여한 다음, 아우로라 키나제 억제제인 특정한 양의 하나 이상의 제2 화합물을 투여함을 포함하여, 암을 치료하거나 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 다음 섹션은 항유사분열제 및 아우로라 키나제 억제제를 보다 상세하게 기술한다.
본 발명에 유용한 항-유사분열제의 비-제한적인 예는 탁산, 파클리탁셀, 도세탁셀, Cenp-E 억제제(예를 들면, GSK-923295), 아브락산, 에포틸론, 모나스트롤, 및 KSP 억제제를 포함한다. 유용한 KSP 억제제의 비-제한적인 예는 이스피네시브 SB-715992(제조원: Cytokinetics), 및 아래 단락 a 내지 d에 나타낸 화학식 A 내지 D의 화합물들을 포함한다:
a. 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
[화학식 A]
위의 화학식 A에서,
환 Y는 화학식 A에 나타낸 바와 같이 융합된 5원 또는 6원 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴에서, 각각의 치환가능한 환 탄소는 R2로 독립적으로 치환되고, 치환가능한 환 질소는 각각 R6으로 독립적으로 치환되고;
W는 N 또는 C(R12)이고;
X는 N 또는 N-옥사이드이고;
Z는 S, S(=O) 또는 S(=O)2이고;
R1은 H, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, -CN, -S(O)m-알킬, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)1-6OH, 또는 -NR4(CR9R10)1-2OR9이고;
R2는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(0)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(0)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R3은 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -OR7, -C(O)R7, 및 -C(O)OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R6은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 및 -SO2R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, H를 제외한 R7의 각각의 구성원은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되고;
R8은 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -NR10C(O)OR11, 및 -NR10C(O)R40으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 독립적으로 치환되거나; 또는
2개의 R8 그룹은 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O 또는 C=S 그룹을 형성하고;
R9는 각각 H, 알킬, 알콕시, OH, CN, 할로, -(CR10R11)0-4NR4R5, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, 및 -NR4C(O)NR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R11은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R10 및 R11은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R12는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되며;
R40은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 -CN, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 -NR10R11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 독립적으로 치환되고;
상기 (a)에서의 화학식 A의 이러한 화합물은 2006년 3월 7일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2006/098962호에 기재되어 있고, 이의 내용은 전문이 본원에 참조로 삽입되어 있다;
b. 화학식 B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
[화학식 B]
위의 화학식 B에서,
환 Y는 화학식 B에 나타낸 바와 같이 융합된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원 내지 7원 환이고, 여기서, 각각의 상기 5원 내지 7원 환에서, 각각의 치환가능한 환 탄소는 1 내지 2개의 R2 잔기로 독립적으로 치환되며, 치환가능한 환 헤테로원자는 각각 R6으로 독립적으로 치환되고;
W는 N 또는 C(R12)이고;
X는 N 또는 N-옥사이드이고;
Z는 S, S(=O) 또는 S(O)2이고;
R1은 H, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, -CN, -S(O)m-알킬, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)1-6OH, 또는 -NR4(CR9R10)1-20R9이고; 여기서, m은 0 내지 2이고;
R2는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알킬실릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, 및 -C(S)NR7(CH2)1-10OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되거나; 또는
동일한 탄소 원자 상의 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O, C=S 또는 에틸렌디옥시 그룹을 형성하고;
R3은 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)-(CR40R41)1-5-C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7, -C(S)NR7(CH2)1-5NR4R5, 및 -C(S)NR7(CH2)1-5OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -C(O)R7, 및 -C(O)OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R6은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 및 -SO2R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, H를 제외한 R7의 각각의 구성원은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되고;
R8은 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R42 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고; 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴이 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴 내에 어느 곳이든지 인접한 탄소 원자 상의 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 이러한 라디칼은 각각의 발생시 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 독립적으로 취해져서 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나; 또는
2개의 R8 그룹은 동일한 탄소에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O 또는 C=S 그룹을 형성하고;
R9는 각각 H, 알킬, 알콕시, OH, CN, 할로, -(CR10R11)0-4NR4R5, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, 및 -NR4C(O)NR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R11은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R10 및 R11은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 각각의 상기 R11 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로아릴은 -CN, -OH, -NH2, -N(H)알킬, -N(알킬)2, 할로, 할로알킬, CF3, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R12는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R40 및 R41은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R42는 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -N(R10)C(O)R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
단, W가 C(R12)인 경우, R12 및 R3은 이들이 부착되는 2개의 환 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 6원 환을 형성하고, 여기서, 상기 6원 환은 옥소, 티옥소, -OR11, -NR10R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R10)(R11), 또는 -N(R10)C(O)R11로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고;
상기 (b)에서의 화학식 B의 이러한 화합물은 2006년 3월 7일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2006/098961호에 기재되어 있고, 이의 내용은 전문이 본원에 참조로 삽입되어 있다;
c. 화학식 C의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
[화학식 C]
상기 (c)에서의 화학식 C의 이러한 화합물은 2006년 3월 7일자로 출원된 미국 공개특허공보 제2006/0258699호에 기재되어 있고, 이의 내용은 전문이 본원에 참조로 삽입되어 있으며;
d. 화학식 D의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
[화학식 D]
위의 화학식 D에서,
R은 H, 알킬, 시아노, 할로알킬, 할로, -SH, -S-알킬, -S-할로알킬, -S(=O)2알킬, -S(=O)2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), S(=O)2NH(사이클로알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S(=O)2헤테로사이클릴, -S(=O)2헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -NHC(=O)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)NH(사이클로알킬), -C(=O)N(알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)헤테로사이클릴, -C(=O)NH(아릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및 상기 R 그룹의 "헤테로사이클릴" 및 "아릴" 부분이 각각 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 여기서, 임의로 상기 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 갖는 앞서 언급된 R인 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴, 및 상기 R 그룹의 "알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클릴", 및 "아릴" 부분은 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록실, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -C(O)OH, -C(=O)O알킬, 및 -C(O)NH2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R1은 알킬, 헤테로사이클릴, -C(=O)아릴, -NH2, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)(사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -N(알킬)(헤테로사이클릴), N(알킬)2, -NH(아릴), -N(알킬)(아릴), -N(아릴)2, -NH(헤테로아릴), -N(알킬)(헤테로아릴), -NHC(=O)-알킬, -N(알킬)C(=O)-알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 앞서 언급된 알킬, 헤테로사이클릴, 및 상기 R1 그룹의 "알킬", "사이클로알킬", "아릴", 및 "헤테로아릴" 부분은 각각 할로, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴옥시, 시아노, -SH, -S-알킬, -S-할로알킬, -S(=O)2알킬, -S(=O)2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), S(=O)2NH(사이클로알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S(=O)2헤테로사이클릴, -S(=O)2헤테로아릴, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 알콕시, -NHC(=O)알킬, -C(=O)H, -C(=O)알킬, -C(=O)아릴, -C(=O)헤테로아릴, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH2, -C(O)NH알킬, -C(=O)N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 각각 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고;
R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 또는 -C(R2)(R3)-이 부재하고;
R4는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고; 여기서, 임의로 상기 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 갖는 앞서 언급된 R4인 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 시아노, 할로, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(=O)2알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S-알킬, -S-할로알킬, -C(=O)OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 및 -C(=O)O알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
상기 화학식 D로 본원에서 나타낸 화합물은 2008년 5월 21일자로 출원된 국제출원번호 제PCT/US2008/006472호에 기재되어 있고, 이의 내용은 전문이 본원에 참조로 삽입되어 있다;
본 발명에 유용한 적합한 아우로라 키나제 억제제의 비-제한적인 예는 단락 e 내지 k에서 아래 나타낸 화학식 E 내지 K의 화합물을 포함한다:
e. 화학식 E의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
[화학식 E]
위의 화학식 E에서,
R은 H, CN, -NR5R6, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴, -C(O)NR5R6, -N(R5)C(O)R6, 헤테로사이클릴, (CH2)1-3NR5R6으로 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 알킬, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이고, 여기서 각각의 잔기는 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -CH2OR5, -C(O)NR5R6, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5 및 -OR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 할로, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -CN, 아릴알킬, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
-R3에 대해 위에서 나타낸 상기 알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 -OR5, 알콕시, 헤테로아릴, 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
-R3에 대해 위에서 나타낸 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 할로, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴알킬로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 융합되고, 여기서, 각각의 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 및 헤테로아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 알킬, -OR5, -N(R5R6) 및 -S(O2)R5로부터 독립적으로 선택되며;
-R3에 대해 위에서 나타낸 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 임의로 융합될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 아미노, 알콕시카보닐, -OR5, 알킬, -CHO, -NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이며;
R6은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이고;
추가로, 여기서, 화학식 I의 임의의 -NR5R6에서, 상기 R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 임의로 결합하여 사이클릭 환을 형성할 수 있고;
상기 (e)에서의 화학식 E의 이러한 화합물은 2006년 11월 8일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2007/058942호에 기재되어 있고, 이의 내용은 전문이 본원에 참조로 삽입되어 있다;
f. 화학식 F의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
[화학식 F]
위의 화학식 F에서,
여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬, 알케닐, 헤테로사이클릴, 및 R에 대해 바로 위에서 나타낸 구조인 헤테로사이클릴 잔기는 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(O)R7, -NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -(CHR5)nOR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로겐 또는 알킬이고;
R2는 알킬이고;
R3은 H, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CHR5)n-아릴, -(CHR5)n-헤테로아릴, -(CHR5)n-OR6, -S(O2)R6, -C(O)R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)OR6, -C(O)NR5R6, 사이클로알킬, -CH(아릴)2, -(CH2)m-NR8, -(CHR5)n-CH(아릴)2, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -NR5R6, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H 또는 알킬이고;
R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 R6, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)R7, -C(O2)R6 , -S(O2)R7 및 -(CH2)-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 할로겐, CN, NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -OR6, -C(O)R7, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4이고;
n은 1 내지 4이며;
p는 0 내지 3이다.
상기 (f)의 화학식 F의 이러한 화합물은 2003년 9월 19일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2004/026877호에 기재되어 있고, 이의 내용은 전문이 본원에 참조로 삽입되어 있다;
g. 다음 화학식들의 화합물들로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
상기 (g)에서의 화학식 G의 이러한 화합물은 2006년 11월 8일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2007/058873호에 기재되어 있고, 이의 내용은 전문이 본원에 참조로 삽입되어 있다;
h. 화학식 H의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
[화학식 H]
위의 화학식 H에서,
L은 S, S(O) 및 S(O2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
G는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 -OR5, 할로, -CN, -C(O)NR5R6, -N(H)-C(O)R5, -N(H)-C(O)-NR5R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)R5, -C(O2)R5, -SR5, -S(O)R5, -S(O2)R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R1은 H, 할로, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)NR5R6 및 -OR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, R9, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, -CF3, -C(O)R7,
여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 및 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(O)R7, -NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, , -(CHR5)n-OR6, -S(O2)R6, -C(O)R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)OR6, -C(O)NR5R6, 사이클로알킬, -CH(아릴)2, -CH(헤테로아릴)2, -(CH2)m-NR8, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -NR5R6, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이며;
R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 R6, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)R7, -C(O2)R6, -S(O2)R7 및 -(CH2)-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 할로겐, CN, NR5R, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -OR6, -C(O)R7, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4이며;
p는 0 내지 3이다.
상기 (h)에서의 화학식 H의 이러한 화합물은 2007년 10월 29일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2008/054749호에 기재되어 있고, 이의 전문 내용이 본원에 참조로 삽입되어 있다;
i. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
[화학식 I]
위의 화학식 I에서,
R은 H, CN, -NR5R6, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴, -C(O)NR5R6, -N(R5)C(O)R6, 헤테로사이클릴, (CH2)1-3NR5R6으로 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 알킬, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이고, 여기서 각각의 잔기는 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -CH2OR5, -C(O)NR5R6, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5 및 -OR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 할로, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6 (여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -CN, 아릴알킬, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 헤테로사이클릴-(CR7R8)n-X, 헤테로사이클레닐-(CR7R8)n-X, 헤테로아릴-(CR7R8)n-X 또는 아릴-(CR7R8)n-X이고, 여기서, 상기 R3의 각각의 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클레닐-, 헤테로아릴- 또는 아릴- 잔기는 치환될 수 없거나, 또는 -CONR5R6, -OR5 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, n은 1 내지 6이고;
X는 -NR5R6, -OR5, -SO-R5, -SR5, SO2R5, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 헤테로아릴 또는 아릴은 치환될 수 없거나, 또는 -O-알킬, 알킬, 할로, 또는 NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클레닐, 헤테로사이클릴알콕실, -S-알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 알킬N(알킬)2, 알킬NH(알킬), 알킬N(알케닐)2, -알킬N(알콕실)2, -알킬-SH, 하이드록시알킬, 트리할로알킬, 디할로알킬, 모노할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클레닐, 헤테로사이클릴알콕실, -S-알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 알킬N(알킬)2, 알킬NH(알킬), 알킬N(알케닐)2, -알킬N(알콕실)2, -알킬-SH, 하이드록시알킬, 트리할로알킬, 디할로알킬, 모노할로알킬은 치환될 수 없거나, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클레닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클레닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬SH, 알콕실, -S-알킬, 하이드록시알킬, 및 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
R6은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클레닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클레닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬SH, 알콕실, -S-알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -알킬-OC(O)알킬, -알킬OC(O)사이클로알킬, -알킬OC(O)아릴, -알킬OC(O)아르알킬, -알킬OC(O)NR5아릴, -알킬OC(O)NR5알킬, -알킬OC(O)NR5헤테로사이클릴, -알킬OC(O)NR5헤테로아릴, -알킬OC(O)NR5사이클로알킬, -알킬OC(O)헤테로사이클릴, 알킬C(O)OH, 알킬C(O)O알킬, -알킬C(O)O사이클로알킬, -알킬C(O)O아릴, -알킬C(O)O아르알킬, -알킬C(O)ONR5아릴, -알킬C(O)ONR5알킬, -알킬C(O)ONR5헤테로사이클릴, -알킬C(O)ONR5헤테로아릴, -알킬C(O)ONR5사이클로알킬, -알킬C(O)O헤테로사이클릴, 알킬C(O)OH, 및 알킬C(O)O알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 사이클레닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클레닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, -알킬-OC(O)알킬, -알킬OC(O)사이클로알킬, -알킬OC(O)아릴, -알킬OC(O)아르알킬, -알킬OC(O)NR5아릴, -알킬OC(O)NR5알킬, -알킬OC(O)NR5헤테로사이클릴, -알킬OC(O)NR5헤테로아릴, -알킬OC(O)NR5사이클로알킬, -알킬OC(O)헤테로사이클릴, 알킬C(O)OH, 알킬C(O)O알킬, -알킬C(O)O사이클로알킬, -알킬C(O)O아릴, -알킬C(O)O아르알킬, -알킬C(O)ONR5아릴, -알킬C(O)ONR5알킬, -알킬C(O)ONR5헤테로사이클릴, -알킬C(O)ONR5헤테로아릴, -알킬C(O)ONR5사이클로알킬, -알킬C(O)O헤테로사이클릴, 알킬C(O)OH, 및 알킬C(O)O알킬은 치환될 수 없거나, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클레닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클레닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬SH, 알콕실, -S-알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아미노, 아미노디알킬, 아미노사이클로알킬, 할로, 트리할로알킬, 디할로알킬, 및 모노할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
추가로, 여기서, 화학식 I의 임의의 -NR5R6에서, 상기 R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 임의로 결합하여 사이클릭 환 또는 브릿지된 사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 각각의 상기 사이클릭 환 또는 브릿지된 사이클릭 환은 치환될 수 없거나, 또는 하이드록실, -SH, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, -알킬-SH, 알콕실, -S-알킬, -CO2-알킬, -CO2-알케닐, 아릴알킬, 사이클레닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 아릴, 사이클레닐, 사이클로알킬, 스피로헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클레닐, 스피로헤테로아릴, 스피로사이클릴, 스피로사이클레닐, 스피로아릴, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 할로, 트리할로알킬, 디할로알킬, CN 및 모노할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있다.
상기 (i)에서의 화학식 I의 이러한 화합물은 2008년 6월 11자로 출원된 국제출원번호 제PCT/US2008/007295호에 기재되어 있다;
j. 화학식 J의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체:
[화학식 J]
위의 화학식 J에서,
점선은 임의의 추가의 결합을 나타내고, 여기서,
R1은 질소-함유 헤테로아릴, 질소-함유 헤테로사이클릴, 질소-함유 벤조 융합된 헤테로아릴 또는 질소-함유 벤조 융합된 헤테로사이클릴이고, 여기서, R1은 환 질소 원자를 통해 화학식 I의 화합물의 나머지에 결합하고, 여기서, 질소-함유 헤테로아릴, 질소-함유 헤테로사이클릴, 질소-함유 벤조 융합된 헤테로아릴 또는 질소-함유 벤조 융합된 헤테로사이클릴 그룹의 하나 이상의 환 탄소 원자는 알킬, 아릴, 할로, -OH, -O-알킬, -O-아릴, -N(R8)2, -CF3, -NO2, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)2, -OC(O)R8 또는 -NHC(O)R8로부터 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 5개 이하의 치환체로 치환될 수 있고;
R2는 -H, -알킬, -NH2 또는 -CH2NH2이고;
R3은 -H, -알킬, -NH2 또는 -CH2NH2이고;
R4는 각각의 발생시, 독립적으로 -H, -알킬, -NH2, -OH, -알킬렌-OH, -CH2NH2, -C(O)R5, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)N(알킬)2, -NHC(O)R6 또는 -NHS(O)2R6이고;
R5는 -H, -알킬, -아릴, -헤테로아릴, -NHOH이고;
R6은 -H, -알킬 또는 -CF3이고;
R7은 -H, -OH, -C1-C6 알킬, -0-(C1-C6 알킬), 또는 -CF3이고;
R8은 -H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고;
Ar은 -아릴렌- 또는 -헤테로아릴렌-이고, 여기서, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 2개의 이의 인접한 환 탄소 원자를 통해 결합하며, 여기서, -아릴렌- 또는 -헤테로아릴렌-은 -할로, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)2, -NHC(O)R8, -CF3, -CN 또는 NO2로부터 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고, 단, Ar이 테트라하이드로나프틸렌인 경우, R1 및 R2는 둘 다 수소일 수 없고;
W는 -NH- 또는 -C(R4)2-이고, 여기서, R4 그룹 둘 다 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 결합하여 5 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있고;
Y는 -H, -할로, -알킬 또는 -CN이고;
Z는 임의의 추가의 결합이 부재한 경우 -CR7- 또는 -N-이고, 임의의 추가의 결합이 존재하는 경우 -C-이고;
n은 0 내지 2 범위의 정수이다.
상기 (j)에서의 화학식 J의 이러한 화합물은 2007년 10월 29일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2008/054749호에 기재되어 있다;
(k) 화학식 K의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체:
[화학식 K]
위의 화학식 K에서,
R은 H, 할로 또는 알킬이고;
R3은 헤테로아릴-X이고, 여기서, X는 헤테로사이클릴알킬-이고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 1 내지 4개의 알킬 잔기로 임의로 치환될 수 있고;
A는 -아릴-, -헤테로아릴-, -N(R1)-아릴- 또는 -N(R1)-헤테로아릴-이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 치환체는 각각 알킬, -NO2, 할로, 하이드록시, 트리할로알킬, 알콕시, 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
RA는 -(CH2)1-4-헤테로아릴, 또는 이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 아릴과 임의로 융합될 수 있고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 트리할로알킬, -NO2, 할로, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H 또는 알킬이고;
R2는 H, 하이드록시알킬-, 아릴알킬-, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴알킬-, 알킬, 디알킬아미노알킬-, 알킬아미노알킬-, 사이클로알킬알킬-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬- 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 아릴알킬의 아릴은 치환될 수 없거나, 또는 트리할로알킬, -NO2, 할로, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 디알킬아미노 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 알킬 또는 -SO2NH2로 치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬, 할로, 하이드록실, 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하이드록실로 치환되거나; 또는
Y는 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 디알킬아미노알킬 또는 알킬이고, 추가로, 여기서,
Y'는 하이드록실이다.
상기 단락 (k)의 화학식 K의 이러한 화합물은 2008년 1월 28일자로 출원된 미국 가특허원 제61/024010호에 기재되어 있다.
도 1은 HCT-116 결장암 세포의 FACS(유세포분석) 분석이다. 세포를 1000 nM 아우로라 키나제 억제제(화합물 X)(참조; 2007년 11월 6일자로 출원된 제WO 2008/057512호, 실시예 4-3 및 청구항 70, 및 이는 본 출원의 화학식 H, 및 표 2, 칼럼 2, 16열에 나타내어진다)로 약물이 세척되고 새로운 배지로 대체되는 지정된 시간 동안 처리하였다. 총 72시간 후 FACS를 분석하였다. 24시간 미만 동안의 노출은 핵내배가(>4N DNA 함량)를 유도하는데 불충분한 반면, 24, 48 또는 72시간 동안의 약물 노출은 핵내배가를 겪는 세포의 축적을 야기하였다.
도 2는 1000 nM 아우로라 키나제 억제제(화합물 X)로 약물이 세척되고 새로운 배지로 대체되는 지정된 시간 동안 처리한 HCT-116 결장암 세포의 FACS 분석이다. 총 24시간 후 FACS를 분석하였다. 24시간 처리는 핵내배가를 유도하는데 충분하였지만, 미만의 노출 시간은 핵내배가를 유도하는데 불충분하였다.
도 3은 DMSO로 16시간 동안 처리한 HCT-116 결장암 세포의 FACS 분석이다. 이후에, 세포를, 배지를 교환하는 4, 8 또는 24시간 동안 DMSO 또는 1000 nM 아우로라 키나제 억제제(화합물 X)에 노출시켰다. 모든 세포를 24-시간 말기에 분석하였다.
도 4는 5 nM 탁소테레로 16시간 동안 처리한 HCT-116 결장암 세포의 FACS 분석이다. 이후에, 세포를, 배지를 교환하는 4, 8 또는 24시간 동안 DMSO 또는 1000 nM 아우로라 키나제 억제제(화합물 X)에 노출시켰다. 모든 세포를 24-시간 말기에 분석하였다. 탁소테레에 이어 아우로라 키나제 억제제(화합물 X)는 핵내배가를 유도하였다. 심지어, 핵내배가는 아우로라 키나제 억제제(화합물 X) 노출이 4시간 정도로 작은 경우에도 관찰되었다.
도 5는 노코다졸로 16시간 동안 전-처리한 HCT-116 결장암세포의 FACS 분석이다. 이후에, 세포를, 배지를 교환하는 4, 8 또는 24시간 동안 DMSO, 또는 1000 nM 아우로라 키나제 억제제(화합물 X)에 노출시켰다. 모든 세포를 24-시간 말기에 분석하였다. 노코다졸에 이어 아우로라 키나제 억제제(화합물 X)에 대한 24시간 노출은 핵내배가를 유도하였지만, 아우로라 억제제(화합물 X)에 대한 4 또는 8시간 노출은 핵내배가를 유도하는데 불충분하였다.
도 6은 아우로라 키나제 억제제(화합물 X)로 탁소테레에 주어진 동일한 시간 동안 처리한 HCT-116 결장암 세포의 FACS 분석으로, 4시간 노출은 핵내배가를 유도하는데 불충분하였고, 24시간 노출이 핵내배가를 유도하는데 필요하였다.
도 7은 10 nM 이스피네시브(KSP 억제제)로 16시간 동안 처리한 HCT-116 결장암 세포의 FACS 분석이다. 이후에, 세포를, 배지를 교환하는 4, 8 또는 24시간 동안 DMSO 또는 1000 nM 아우로라 키나제 억제제(화합물 X)에 노출시켰다. 모든 세포를 24-시간 말기에 분석하였다. 이스피네시브에 이어 아우로라 키나제 억제제(화합물 X)는 핵내배가를 유도하였다. 심지어, 핵내배가는 아우로라 키나제 억제제(화합물 X) 노출이 4시간 정도로 작은 경우에도 관찰되었다.
도 8은 HCT-116 결장암 세포의 분석 FACS(유세포분석) 분석이다. 세포를, 25 nM 아우로라 키나제 억제제(화합물 Z)(참조; 2008년 6월 11일자로 출원된 국제출원번호 제PCT/US2008/007295호, 실시예 76-2 및 청구항 25, 7열, 칼럼 4 및 이는 본 출원의 표 13, 화합물 76-2에 나타내어진다)로 약물이 세척되고 새로운 배지로 대체되는 지정된 시간 동안 처리하였다. 총 72시간 후 FACS를 분석하였다. 24시간 미만 동안의 노출은 핵내배가(>4N DNA 함량)를 유도하는데 불충분한 반면, 24, 48 또는 72시간 동안의 약물 노출은 핵내배가를 겪는 세포의 축적을 야기하였다.
도 9는 25 nM 아우로라 키나제 억제제(화합물 Z)로 약물이 세척되고 새로운 배지로 대체되는 지정된 시간 동안 처리한 HCT-116 결장암 세포의 FACS 분석이다. 총 24시간 후 FACS를 분석하였다. 24시간 처리는 핵내배가를 유도하는데 충분하였지만, 미만의 노출 시간은 핵내배가를 유도하는데 불충분하였다.
도 10은 DMSO로 16시간 동안 처리한 HCT-116 결장암 세포의 FACS 분석이다. 이후에, 세포를, 배지를 교환하는 4, 8 또는 24시간 동안 DMSO, 또는 1000 nM 아우로라 키나제 억제제(화합물 Z)에 노출시켰다. 모든 세포를 24-시간 말기에 분석하였다.
도 11은 5 nM 탁소테레로 16시간 동안 처리한 HCT-116 결장암 세포의 FACS 분석이다. 이후에, 세포를, 배지를 교환하는 4, 8 또는 24시간 동안 DMSO 또는 25 nM 아우로라 키나제 억제제(화합물 Z)에 노출시켰다. 모든 세포를 24-시간 말기에 분석하였다. 탁소테레에 이어 아우로라 키나제 억제제(화합물 Z)는 핵내배가를 유도하였다. 심지어, 핵내배가는 아우로라 키나제 억제제(화합물 Z) 노출이 4시간 정도로 작은 경우에도 관찰되었다.
도 12는 아우로라 키나제 억제제(화합물 Z)로 탁소테레에 주어진 동일한 시간 동안 처리한 HCT-116 결장암 세포의 FACS 분석으로, 4시간 노출은 핵내배가를 유도하는데 불충분하였고, 24시간 노출이 핵내배가를 유도하는데 필요하였다.
도 13은 10 nM 이스피네시브(KSP 억제제)로 16시간 동안 처리한 HCT-116 결장암세포의 FACS 분석이다. 이후에, 세포를, 배지를 교환하는 4, 8 또는 24시간 동안 DMSO 또는 25 nM 아우로라 키나제 억제제(화합물 Z)에 노출시켰다. 모든 세포를 24-시간 말기에 분석하였다. 이스피네시브에 이어 아우로라 키나제 억제제(화합물 Z)는 핵내배가를 유도하였다. 심지어, 핵내배가는 아우로라 키나제 억제제(화합물 Z) 노출이 4시간 정도로 작은 경우에도 관찰되었다.
도 14는 10 nM 이스피네시브(KSP 억제제) 탁소테레에 주어진 동일한 시간 동안 처리한 HCT-116 결장암 세포의 FACS 분석으로, 4시간 노출은 핵내배가를 유도하는데 불충분하였고, 24시간 노출이 핵내배가를 유도하는데 필요하였다.
위에 기재된 도면들과 유사하게, 예를 들면, 아우로라 키나제 억제제가 화합물 X 또는 Z로부터 본 출원 어딘가에 기재된 기타 아우로라 키나제 억제제로 전환되는 경우, 다른 실험 결과가 수득되었다.
도 2는 1000 nM 아우로라 키나제 억제제(화합물 X)로 약물이 세척되고 새로운 배지로 대체되는 지정된 시간 동안 처리한 HCT-116 결장암 세포의 FACS 분석이다. 총 24시간 후 FACS를 분석하였다. 24시간 처리는 핵내배가를 유도하는데 충분하였지만, 미만의 노출 시간은 핵내배가를 유도하는데 불충분하였다.
도 3은 DMSO로 16시간 동안 처리한 HCT-116 결장암 세포의 FACS 분석이다. 이후에, 세포를, 배지를 교환하는 4, 8 또는 24시간 동안 DMSO 또는 1000 nM 아우로라 키나제 억제제(화합물 X)에 노출시켰다. 모든 세포를 24-시간 말기에 분석하였다.
도 4는 5 nM 탁소테레로 16시간 동안 처리한 HCT-116 결장암 세포의 FACS 분석이다. 이후에, 세포를, 배지를 교환하는 4, 8 또는 24시간 동안 DMSO 또는 1000 nM 아우로라 키나제 억제제(화합물 X)에 노출시켰다. 모든 세포를 24-시간 말기에 분석하였다. 탁소테레에 이어 아우로라 키나제 억제제(화합물 X)는 핵내배가를 유도하였다. 심지어, 핵내배가는 아우로라 키나제 억제제(화합물 X) 노출이 4시간 정도로 작은 경우에도 관찰되었다.
도 5는 노코다졸로 16시간 동안 전-처리한 HCT-116 결장암세포의 FACS 분석이다. 이후에, 세포를, 배지를 교환하는 4, 8 또는 24시간 동안 DMSO, 또는 1000 nM 아우로라 키나제 억제제(화합물 X)에 노출시켰다. 모든 세포를 24-시간 말기에 분석하였다. 노코다졸에 이어 아우로라 키나제 억제제(화합물 X)에 대한 24시간 노출은 핵내배가를 유도하였지만, 아우로라 억제제(화합물 X)에 대한 4 또는 8시간 노출은 핵내배가를 유도하는데 불충분하였다.
도 6은 아우로라 키나제 억제제(화합물 X)로 탁소테레에 주어진 동일한 시간 동안 처리한 HCT-116 결장암 세포의 FACS 분석으로, 4시간 노출은 핵내배가를 유도하는데 불충분하였고, 24시간 노출이 핵내배가를 유도하는데 필요하였다.
도 7은 10 nM 이스피네시브(KSP 억제제)로 16시간 동안 처리한 HCT-116 결장암 세포의 FACS 분석이다. 이후에, 세포를, 배지를 교환하는 4, 8 또는 24시간 동안 DMSO 또는 1000 nM 아우로라 키나제 억제제(화합물 X)에 노출시켰다. 모든 세포를 24-시간 말기에 분석하였다. 이스피네시브에 이어 아우로라 키나제 억제제(화합물 X)는 핵내배가를 유도하였다. 심지어, 핵내배가는 아우로라 키나제 억제제(화합물 X) 노출이 4시간 정도로 작은 경우에도 관찰되었다.
도 8은 HCT-116 결장암 세포의 분석 FACS(유세포분석) 분석이다. 세포를, 25 nM 아우로라 키나제 억제제(화합물 Z)(참조; 2008년 6월 11일자로 출원된 국제출원번호 제PCT/US2008/007295호, 실시예 76-2 및 청구항 25, 7열, 칼럼 4 및 이는 본 출원의 표 13, 화합물 76-2에 나타내어진다)로 약물이 세척되고 새로운 배지로 대체되는 지정된 시간 동안 처리하였다. 총 72시간 후 FACS를 분석하였다. 24시간 미만 동안의 노출은 핵내배가(>4N DNA 함량)를 유도하는데 불충분한 반면, 24, 48 또는 72시간 동안의 약물 노출은 핵내배가를 겪는 세포의 축적을 야기하였다.
도 9는 25 nM 아우로라 키나제 억제제(화합물 Z)로 약물이 세척되고 새로운 배지로 대체되는 지정된 시간 동안 처리한 HCT-116 결장암 세포의 FACS 분석이다. 총 24시간 후 FACS를 분석하였다. 24시간 처리는 핵내배가를 유도하는데 충분하였지만, 미만의 노출 시간은 핵내배가를 유도하는데 불충분하였다.
도 10은 DMSO로 16시간 동안 처리한 HCT-116 결장암 세포의 FACS 분석이다. 이후에, 세포를, 배지를 교환하는 4, 8 또는 24시간 동안 DMSO, 또는 1000 nM 아우로라 키나제 억제제(화합물 Z)에 노출시켰다. 모든 세포를 24-시간 말기에 분석하였다.
도 11은 5 nM 탁소테레로 16시간 동안 처리한 HCT-116 결장암 세포의 FACS 분석이다. 이후에, 세포를, 배지를 교환하는 4, 8 또는 24시간 동안 DMSO 또는 25 nM 아우로라 키나제 억제제(화합물 Z)에 노출시켰다. 모든 세포를 24-시간 말기에 분석하였다. 탁소테레에 이어 아우로라 키나제 억제제(화합물 Z)는 핵내배가를 유도하였다. 심지어, 핵내배가는 아우로라 키나제 억제제(화합물 Z) 노출이 4시간 정도로 작은 경우에도 관찰되었다.
도 12는 아우로라 키나제 억제제(화합물 Z)로 탁소테레에 주어진 동일한 시간 동안 처리한 HCT-116 결장암 세포의 FACS 분석으로, 4시간 노출은 핵내배가를 유도하는데 불충분하였고, 24시간 노출이 핵내배가를 유도하는데 필요하였다.
도 13은 10 nM 이스피네시브(KSP 억제제)로 16시간 동안 처리한 HCT-116 결장암세포의 FACS 분석이다. 이후에, 세포를, 배지를 교환하는 4, 8 또는 24시간 동안 DMSO 또는 25 nM 아우로라 키나제 억제제(화합물 Z)에 노출시켰다. 모든 세포를 24-시간 말기에 분석하였다. 이스피네시브에 이어 아우로라 키나제 억제제(화합물 Z)는 핵내배가를 유도하였다. 심지어, 핵내배가는 아우로라 키나제 억제제(화합물 Z) 노출이 4시간 정도로 작은 경우에도 관찰되었다.
도 14는 10 nM 이스피네시브(KSP 억제제) 탁소테레에 주어진 동일한 시간 동안 처리한 HCT-116 결장암 세포의 FACS 분석으로, 4시간 노출은 핵내배가를 유도하는데 불충분하였고, 24시간 노출이 핵내배가를 유도하는데 필요하였다.
위에 기재된 도면들과 유사하게, 예를 들면, 아우로라 키나제 억제제가 화합물 X 또는 Z로부터 본 출원 어딘가에 기재된 기타 아우로라 키나제 억제제로 전환되는 경우, 다른 실험 결과가 수득되었다.
본원에 기재된 하나 이상의 항-유사분열제에 이어 하나 이상의 아우로라 키나제 억제제의 순차적인 투여를 사용하는 치료 방법이 아래에 예시되어 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 탁산, 파클리탁셀, 도세탁셀, Cenp-E 억제제(예를 들면, GSK-923295, 제조원: Glaxo Smithkline), 아브락산, 에포틸론, 모나스트롤, 및 KSP 억제제, 예를 들면, 이스피네시브 SB-715992(제조원: 미국 캘리포니아주 South San Francisco 소재의 Cytokinetics), 및 아래 단락 a 내지 d에 나타낸 화학식 A 내지 D의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항-유사분열제를 포함하는, 암의 치료용 또는 완화용 약제학적 조성물을 기재하고 있다:
a. 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 A
위의 화학식 A에서,
환 Y는 화학식 A에 나타낸 바와 같이 융합된 5원 또는 6원 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴에서, 각각의 치환가능한 환 탄소는 R2로 독립적으로 치환되고, 치환가능한 환 질소는 각각 R6으로 독립적으로 치환되고;
W는 N 또는 C(R12)이고;
X는 N 또는 N-옥사이드이고;
Z는 S, S(=O) 또는 S(=O)2이고;
R1은 H, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, -CN, -S(O)m-알킬, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)1-6OH, 또는 -NR4(CR9R10)1-2OR9이고;
R2는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(0)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(0)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R3은 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -OR7, -C(O)R7, 및 -C(O)OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R6은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 및 -SO2R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, H를 제외한 R7의 각각의 구성원은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되고;
R8은 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -NR10C(O)OR11, 및 -NR10C(O)R40으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 독립적으로 치환되거나; 또는
2개의 R8 그룹은 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O 또는 C=S 그룹을 형성하고;
R9는 각각 H, 알킬, 알콕시, OH, CN, 할로, -(CR10R11)0-4NR4R5, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, 및 -NR4C(O)NR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R11은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R10 및 R11은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R12는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되며;
R40은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 -CN, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 -NR10R11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 독립적으로 치환된다; (참조: 2006년 3월 7일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2006/098962호);
b. 화학식 B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 B
위의 화학식 B에서,
환 Y는 화학식 B에 나타낸 바와 같이 융합된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원 내지 7원 환이고, 여기서, 각각의 상기 5원 내지 7원 환에서, 각각의 치환가능한 환 탄소는 1 내지 2개의 R2 잔기로 독립적으로 치환되며, 치환가능한 환 헤테로원자는 각각 R6으로 독립적으로 치환되고;
W는 N 또는 C(R12)이고;
X는 N 또는 N-옥사이드이고;
Z는 S, S(=O) 또는 S(O)2이고;
R1은 H, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, -CN, -S(O)m-알킬, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)1-6OH, 또는 -NR4(CR9R10)1-20R9이고; 여기서, m은 0 내지 2이고;
R2는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알킬실릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, 및 -C(S)NR7(CH2)1-10OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되거나; 또는
동일한 탄소 원자 상의 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O, C=S 또는 에틸렌디옥시 그룹을 형성하고;
R3은 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)-(CR40R41)1-5-C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7, -C(S)NR7(CH2)1-5NR4R5, 및 -C(S)NR7(CH2)1-5OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -C(O)R7, 및 -C(O)OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R6은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 및 -SO2R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, H를 제외한 R7의 각각의 구성원은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되고;
R8은 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R42 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고; 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴이 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴 내에 어느 곳이든지 인접한 탄소 원자 상의 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 이러한 라디칼은 각각의 발생시 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 독립적으로 취해져서 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나; 또는
2개의 R8 그룹은 동일한 탄소에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O 또는 C=S 그룹을 형성하고;
R9는 각각 H, 알킬, 알콕시, OH, CN, 할로, -(CR10R11)0-4NR4R5, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, 및 -NR4C(O)NR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R11은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R10 및 R11은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 각각의 상기 R11 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로아릴은 -CN, -OH, -NH2, -N(H)알킬, -N(알킬)2, 할로, 할로알킬, CF3, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R12는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R40 및 R41은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R42는 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -N(R10)C(O)R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
단, W가 C(R12)인 경우, R12 및 R3은 이들이 부착되는 2개의 환 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 6원 환을 형성하고, 여기서, 상기 6원 환은 옥소, 티옥소, -OR11, -NR10R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R10)(R11), 또는 -N(R10)C(O)R11로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환된다; (참조: 2006년 3월 7일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2006/098961호);
c. 화학식 C의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 C
(참조: 2006년 3월 7일자로 출원된 미국 공개공보 제2006/0258699호);
d. 화학식 D의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 D
위의 화학식 D에서,
R은 H, 알킬, 시아노, 할로알킬, 할로, -SH, -S-알킬, -S-할로알킬, -S(=O)2알킬, -S(=O)2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), S(=O)2NH(사이클로알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S(=O)2헤테로사이클릴, -S(=O)2헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -NHC(=O)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)NH(사이클로알킬), -C(=O)N(알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)헤테로사이클릴, -C(=O)NH(아릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및 상기 R 그룹의 "헤테로사이클릴" 및 "아릴" 부분이 각각 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 여기서, 임의로 상기 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 갖는 앞서 언급된 R인 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴, 및 상기 R 그룹의 "알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클릴", 및 "아릴" 부분은 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록실, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -C(O)OH, -C(=O)O알킬, 및 -C(O)NH2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R1은 알킬, 헤테로사이클릴, -C(=O)아릴, -NH2, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)(사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -N(알킬)(헤테로사이클릴), N(알킬)2, -NH(아릴), -N(알킬)(아릴), -N(아릴)2, -NH(헤테로아릴), -N(알킬)(헤테로아릴), -NHC(=O)-알킬, -N(알킬)C(=O)-알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 앞서 언급된 알킬, 헤테로사이클릴, 및 상기 R1 그룹의 "알킬", "사이클로알킬", "아릴", 및 "헤테로아릴" 부분은 각각 할로, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴옥시, 시아노, -SH, -S-알킬, -S-할로알킬, -S(=O)2알킬, -S(=O)2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), S(=O)2NH(사이클로알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S(=O)2헤테로사이클릴, -S(=O)2헤테로아릴, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 알콕시, -NHC(=O)알킬, -C(=O)H, -C(=O)알킬, -C(=O)아릴, -C(=O)헤테로아릴, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH2, -C(O)NH알킬, -C(=O)N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 각각 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고;
R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 또는 -C(R2)(R3)-이 부재하고;
R4는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고; 여기서, 임의로 상기 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 갖는 앞서 언급된 R4인 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 시아노, 할로, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(=O)2알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S-알킬, -S-할로알킬, -C(=O)OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 및 -C(=O)O알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
화학식 D로 본원에서 나타낸 화합물은 2008년 5월 21일자로 출원된 국제출원번호 제PCT/US2008/006472호에 기재되어 있다;
추가로, 화학식 E 내지 K로 나타낸 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아우로라 키나제 억제제인 하나 이상의 제2 화합물을 포함한다.
e. 화학식 E의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 E
위의 화학식 E에서,
R은 H, CN, -NR5R6, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴, -C(O)NR5R6, -N(R5)C(O)R6, 헤테로사이클릴, (CH2)1-3NR5R6으로 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 알킬, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이고, 여기서 각각의 잔기는 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -CH2OR5, -C(O)NR5R6, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5 및 -OR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 할로, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -CN, 아릴알킬, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
- R3에 대해 위에서 나타낸 상기 알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 -OR5, 알콕시, 헤테로아릴, 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R3에 대해 위에서 나타낸 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 할로, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴알킬로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 융합되고, 여기서, 각각의 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 및 헤테로아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 알킬, -OR5, -N(R5R6) 및 -S(O2)R5로부터 독립적으로 선택되며;
- R3에 대해 위에서 나타낸 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 임의로 융합될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 아미노, 알콕시카보닐, -OR5, 알킬, -CHO, -NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이며;
R6은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이고;
추가로, 여기서, 화학식 I의 임의의 -NR5R6에서, 상기 R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 임의로 결합하여 사이클릭 환을 형성할 수 있다; (참조: 2006년 11월 8일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2007/058942호);
f. 화학식 F의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 F
위의 화학식 F에서,
여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬, 알케닐, 헤테로사이클릴, 및 R에 대해 바로 위에서 나타낸 구조인 헤테로사이클릴 잔기는 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(O)R7, -NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -(CHR5)nOR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로겐 또는 알킬이고;
R2는 알킬이고;
R3은 H, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CHR5)n-아릴, -(CHR5)n-헤테로아릴, -(CHR5)n-OR6, -S(O2)R6, -C(O)R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)OR6, -C(O)NR5R6, 사이클로알킬, -CH(아릴)2, -(CH2)m-NR8, -(CHR5)n-CH(아릴)2, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -NR5R6, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H 또는 알킬이고;
R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 R6, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)R7, -C(O2)R6 , -S(O2)R7 및 -(CH2)-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 할로겐, CN, NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -OR6, -C(O)R7, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4이고;
n은 1 내지 4이며;
p는 0 내지 3이다; (참조: 2003년 9월 19일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2004/026877호);
g. 다음 화학식들의 화합물들로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
(참조: 2006년 11월 8일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2007/058873호);
h. 화학식 H의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 H
위의 화학식 H에서,
L은 S, S(O) 및 S(O2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
G는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 -OR5, 할로, -CN, -C(O)NR5R6, -N(H)-C(O)R5, -N(H)-C(O)-NR5R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)R5, -C(O2)R5, -SR5, -S(O)R5, -S(O2)R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R1은 H, 할로, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)NR5R6 및 -OR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, R9, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, -CF3, -C(O)R7,
로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 및 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(O)R7, -NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, , -(CHR5)n-OR6, -S(O2)R6, -C(O)R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)OR6, -C(O)NR5R6, 사이클로알킬, -CH(아릴)2, -CH(헤테로아릴)2, -(CH2)m-NR8, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -NR5R6, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이며;
R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 R6, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)R7, -C(O2)R6, -S(O2)R7 및 -(CH2)-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 할로겐, CN, NR5R, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -OR6, -C(O)R7, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4이며;
p는 0 내지 3이다; (참조: 2007년 10월 29일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2008/054749호);
i. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R은 H, CN, -NR5R6, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴, -C(O)NR5R6, -N(R5)C(O)R6, 헤테로사이클릴, (CH2)1-3NR5R6으로 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 알킬, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이고, 여기서 각각의 잔기는 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -CH2OR5, -C(O)NR5R6, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5 및 -OR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 할로, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6 (여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -CN, 아릴알킬, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 헤테로사이클릴-(CR7R8)n-X, 헤테로사이클레닐-(CR7R8)n-X, 헤테로아릴-(CR7R8)n-X 또는 아릴-(CR7R8)n-X이고, 여기서, 상기 R3의 각각의 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클레닐-, 헤테로아릴- 또는 아릴- 잔기는 치환될 수 없거나, 또는 -CONR5R6, -OR5 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, n은 1 내지 6이고;
X는 -NR5R6, -OR5, -SO-R5 및 -SR5로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클레닐, 헤테로사이클릴알콕실, -S-알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 알킬N(알킬)2, 알킬NH(알킬), 알킬N(알케닐)2, -알킬N(알콕실)2, -알킬-SH 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴알콕실, -S-알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐은 치환될 수 없거나, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬SH, 알콕실, -S-알킬, 하이드록시알킬, 및 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
R6은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬SH, 알콕실, -S-알킬, 하이드록시알킬 및 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬은 치환될 수 없거나, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬SH, 알콕실, -S-알킬, 하이드록시알킬 및 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
추가로, 여기서, 화학식 I의 임의의 -NR5R6에서, 상기 R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 임의로 결합하여 사이클릭 환 또는 브릿지된 사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 각각의 상기 사이클릭 환 또는 브릿지된 사이클릭 환은 치환될 수 없거나, 또는 하이드록실, -SH, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, -알킬-SH, 알콕실, -S-알킬, -CO2-알킬, -CO2-알케닐, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 스피로헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클레닐, 스피로헤테로아릴, 스피로사이클릴, 스피로사이클레닐, 스피로아릴, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있다; (참조: 2007년 11월 6일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2008/057512호, 및 2008년 6월 11자로 출원된 국제출원번호 제PCT/US2008/007295호);
j. 화학식 J의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체:
화학식 J
위의 화학식 J에서,
점선은 임의의 추가의 결합을 나타내고, 여기서,
R1은 질소-함유 헤테로아릴, 질소-함유 헤테로사이클릴, 질소-함유 벤조 융합된 헤테로아릴 또는 질소-함유 벤조 융합된 헤테로사이클릴이고, 여기서, R1은 환 질소 원자를 통해 화학식 I의 화합물의 나머지에 결합하고, 여기서, 질소-함유 헤테로아릴, 질소-함유 헤테로사이클릴, 질소-함유 벤조 융합된 헤테로아릴 또는 질소-함유 벤조 융합된 헤테로사이클릴 그룹의 하나 이상의 환 탄소 원자는 알킬, 아릴, 할로, -OH, -O-알킬, -O-아릴, -N(R8)2, -CF3, -NO2, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)2, -OC(O)R8 또는 -NHC(O)R8로부터 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 5개 이하의 치환체로 치환될 수 있고;
R2는 -H, -알킬, -NH2 또는 -CH2NH2이고;
R3은 -H, -알킬, -NH2 또는 -CH2NH2이고;
R4는 각각의 발생시, 독립적으로 -H, -알킬, -NH2, -OH, -알킬렌-OH, -CH2NH2, -C(O)R5, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)N(알킬)2, -NHC(O)R6 또는 -NHS(O)2R6이고;
R5는 -H, -알킬, -아릴, -헤테로아릴, -NHOH이고;
R6은 -H, -알킬 또는 -CF3이고;
R7은 -H, -OH, -C1-C6 알킬, -0-(C1-C6 알킬), 또는 -CF3이고;
R8은 -H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고;
Ar은 -아릴렌- 또는 -헤테로아릴렌-이고, 여기서, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 2개의 이의 인접한 환 탄소 원자를 통해 결합하며, 여기서, -아릴렌- 또는 -헤테로아릴렌-은 -할로, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)2, -NHC(O)R8, -CF3, -CN 또는 NO2로부터 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고, 단, Ar이 테트라하이드로나프틸렌인 경우, R1 및 R2는 둘 다 수소일 수 없고;
W는 -NH- 또는 -C(R4)2-이고, 여기서, R4 그룹 둘 다 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 결합하여 5 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있고;
Y는 -H, -할로, -알킬 또는 -CN이고;
Z는 임의의 추가의 결합이 부재한 경우 -CR7- 또는 -N-이고, 임의의 추가의 결합이 존재하는 경우 -C-이고;
n은 0 내지 2 범위의 정수이다; (참조: 2007년 10월 29일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2008/054749호);
(k) 화학식 K의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체:
화학식 K
위의 화학식 K에서,
R은 H, 할로 또는 알킬이고;
R3은 헤테로아릴-X이고, 여기서, X는 헤테로사이클릴알킬-이고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 1 내지 4개의 알킬 잔기로 임의로 치환될 수 있고;
A는 -아릴-, -헤테로아릴-, -N(R1)-아릴- 또는 -N(R1)-헤테로아릴-이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 치환체는 각각 알킬, -NO2, 할로, 하이드록시, 트리할로알킬, 알콕시, 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
RA는 -(CH2)1-4-헤테로아릴, 또는 이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 아릴과 임의로 융합될 수 있고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 트리할로알킬, -NO2, 할로, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H 또는 알킬이고;
R2는 H, 하이드록시알킬-, 아릴알킬-, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴알킬-, 알킬, 디알킬아미노알킬-, 알킬아미노알킬-, 사이클로알킬알킬-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬- 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 아릴알킬의 아릴은 치환될 수 없거나, 또는 트리할로알킬, -NO2, 할로, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 디알킬아미노 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 알킬 또는 -SO2NH2로 치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬, 할로, 하이드록실, 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하이드록실로 치환되거나; 또는
Y는 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 디알킬아미노알킬 또는 알킬이고, 추가로, 여기서,
Y'는 하이드록실이다.
상기 단락 (k)의 화학식 K의 이러한 화합물은 2008년 1월 28일자로 출원된 미국 가특허원 제61/024010호에 기재되어 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 실시에 유용한 KSP 억제제가 화학식 AI로 나타내어진다:
AI. 화학식 AI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 AI
위의 화학식 AI에서,
환 Y는 화학식 A에 나타낸 바와 같이 융합된 5원 또는 6원 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴에서, 각각의 치환가능한 환 탄소는 R2로 독립적으로 치환되고, 치환가능한 환 질소는 각각 R6으로 독립적으로 치환되고;
W는 N 또는 C(R12)이고;
X는 N 또는 N-옥사이드이고;
Z는 S, S(=O) 또는 S(=O)2이고;
R1은 H, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, -CN, -S(O)m-알킬, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)1-6OH, 또는 -NR4(CR9R10)1-2OR9이고;
R2는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(0)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(0)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R3은 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -OR7, -C(O)R7, 및 -C(O)OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R6은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 및 -SO2R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, H를 제외한 R7의 각각의 구성원은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되고;
R8은 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -NR10C(O)OR11, 및 -NR10C(O)R40으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 독립적으로 치환되거나; 또는
2개의 R8 그룹은 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O 또는 C=S 그룹을 형성하고;
R9는 각각 H, 알킬, 알콕시, OH, CN, 할로, -(CR10R11)0-4NR4R5, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, 및 -NR4C(O)NR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R11은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R10 및 R11은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R12는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되며;
R40은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 -CN, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 -NR10R11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 독립적으로 치환되고;
단, 화학식 AI의 화합물은 다음 중의 임의의 하나를 배제한다:
(4) , 여기서, R26은 -CO2Me, -CO2Et, -CO2H, -C(O)-페닐, -C(O)-p-메틸페닐, -C(O)-p-브로모페닐, -C(O)CH3, -CN, -C(O)NH-페닐, -C(O)NH-p-메톡시페닐, -C(O)NHNH2, -C(O)NH-p-클로로페닐, ;
R27은 H, -OH, -OCH3 또는 -OCH(CH3)2이고,
R28은 -OH, -OCH2CN 또는 -OC(O)NH(CH2)5CN이며,
R29는 -C(O)OCH(CH3)2 또는 -C(O)O-사이클로헥실이고;
R32는 H 또는 NO2이고,
R33 및 R34는 독립적으로 H, -OCH3 또는 -OC2H5이고,
R35는 H 또는 -OCH3이며,
R36은 H, CH3 또는 C6H5이고;
화학식 AI로 본원에 나타낸 화합물은 2006년 3월 7일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2006/098962호에 기재되어 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 실험에 유용한 KSP 억제제가 화학식 BI로 나타내어진다:
BI. 화학식 BI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 BI
위의 화학식 BI에서,
환 Y는 화학식 B에 나타낸 바와 같이 융합된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원 내지 7원 환이고, 여기서, 각각의 상기 5원 내지 7원 환에서, 각각의 치환가능한 환 탄소는 1 내지 2개의 R2 잔기로 독립적으로 치환되며, 치환가능한 환 헤테로원자는 각각 R6으로 독립적으로 치환되고;
W는 N 또는 C(R12)이고;
X는 N 또는 N-옥사이드이고;
Z는 S, S(=O) 또는 S(O)2이고;
R1은 H, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, -CN, -S(O)m-알킬, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)1-6OH, 또는 -NR4(CR9R10)1-20R9이고; 여기서, m은 0 내지 2이고;
R2는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알킬실릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, 및 -C(S)NR7(CH2)1-10OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되거나; 또는
동일한 탄소 원자 상의 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O, C=S 또는 에틸렌디옥시 그룹을 형성하고;
R3은 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)-(CR40R41)1-5-C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7, -C(S)NR7(CH2)1-5NR4R5, 및 -C(S)NR7(CH2)1-5OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -C(O)R7, 및 -C(O)OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R6은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 및 -SO2R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, H를 제외한 R7의 각각의 구성원은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되고;
R8은 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R42 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고; 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴이 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴 내에 어느 곳이든지 인접한 탄소 원자 상의 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 이러한 라디칼은 각각의 발생시 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 독립적으로 취해져서 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나; 또는
2개의 R8 그룹은 동일한 탄소에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O 또는 C=S 그룹을 형성하고;
R9는 각각 H, 알킬, 알콕시, OH, CN, 할로, -(CR10R11)0-4NR4R5, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, 및 -NR4C(O)NR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R11은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R10 및 R11은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 각각의 상기 R11 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로아릴은 -CN, -OH, -NH2, -N(H)알킬, -N(알킬)2, 할로, 할로알킬, CF3, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R12는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R40 및 R41은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R42는 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -N(R10)C(O)R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
단, W가 C(R12)인 경우, R12 및 R3은 이들이 부착되는 2개의 환 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 6원 환을 형성하고, 여기서, 상기 6원 환은 옥소, 티옥소, -OR11, -NR10R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R10)(R11), 또는 -N(R10)C(O)R11로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고;
단, 추가로, 화학식 BI의 화합물은 바로 아래에 나타낸 다음 화합물들 1 내지 9 중의 임의의 화합물 이외의 것이다:
R19는 -NHOH, -OMe, -OEt, -O-n-프로필, 또는 -O-i-프로필이고;
여기서,
R20은 -CN, -C(O)C6H5, -CO2C2H5, -CO2H 또는 -C(O)NH2이고;
R21은 4-ClC6H4C(O)- 또는 4-PhC6H4C(O)-이고;
R22는 -CN, -C(O)CH3 또는 -CO2C2H5이고;
R23은 -C(O)NH2, -C(O)NHPh 또는 벤조일이며, R24는 H 또는 메틸이고;
화학식 BI로 본원에 나타낸 화합물은 2006년 3월 7일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2006/098961호에 기재되어 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 실험에 유용한 KSP 억제제가 화학식 DI로 나타내어진다:
DI. 화학식 DI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 DI
위의 화학식 DI에서,
R은 H, 알킬, 시아노, 할로알킬, 할로, -SH, -S-알킬, -S-할로알킬, -S(=O)2알킬, -S(=O)2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), S(=O)2NH(사이클로알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S(=O)2헤테로사이클릴, -S(=O)2헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -NHC(=O)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)NH(사이클로알킬), -C(=O)N(알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)헤테로사이클릴, -C(=O)NH(아릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및 상기 R 그룹의 "헤테로사이클릴" 및 "아릴" 부분이 각각 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 여기서, 임의로 상기 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 갖는 앞서 언급된 R인 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴, 및 상기 R 그룹의 "알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클릴", 및 "아릴" 부분은 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록실, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -C(O)OH, -C(=O)O알킬, 및 -C(O)NH2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R1은 알킬, 헤테로사이클릴, -C(=O)아릴, -NH2, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)(사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -N(알킬)(헤테로사이클릴), N(알킬)2, -NH(아릴), -N(알킬)(아릴), -N(아릴)2, -NH(헤테로아릴), -N(알킬)(헤테로아릴), -NHC(=O)-알킬, -N(알킬)C(=O)-알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 앞서 언급된 알킬, 헤테로사이클릴, 및 상기 R1 그룹의 "알킬", "사이클로알킬", "아릴", 및 "헤테로아릴" 부분은 각각 할로, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴옥시, 시아노, -SH, -S-알킬, -S-할로알킬, -S(=O)2알킬, -S(=O)2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), S(=O)2NH(사이클로알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S(=O)2헤테로사이클릴, -S(=O)2헤테로아릴, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 알콕시, -NHC(=O)알킬, -C(=O)H, -C(=O)알킬, -C(=O)아릴, -C(=O)헤테로아릴, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH2, -C(O)NH알킬, -C(=O)N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 각각 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고;
R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 또는 -C(R2)(R3)-이 부재하고;
R4는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고; 여기서, 임의로 상기 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 갖는 앞서 언급된 R4인 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 시아노, 할로, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(=O)2알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S-알킬, -S-할로알킬, -C(=O)OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 및 -C(=O)O알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
단,
(1) R이 -C(=O)O알킬이고, R1이 NH(아릴)(여기서, 상기 아릴은 임의로 치환된다)이고, R2 및 R3이 둘 다 H이며, R4가 페닐인 경우, 상기 R4 페닐은 하나 이상의 할로알킬 그룹으로 치환되고;
(2) R이 -C(=O)O알킬이고, R1이 NH(아릴) 또는 NH(알킬)(여기서, 상기 R1의 "알킬" 및 "아릴" 부분은 독립적으로 임의로 치환된다)이고, R2 및 R3이 둘 다 H이며, R4가 임의로 치환된 헤테로아릴인 경우, 상기 R4 헤테로아릴은 티오페닐 및 푸라닐 이외의 것이고;
(3) R이 -C(=O)O알킬(여기서, 상기 알킬은 임의로 치환된다)이고, R1이 NH(아릴)(여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 할로, 니트로 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다)인 경우, R4는 치환되지 않은 사이클로알킬 이외의 것이고;
(4) R이 -C(=O)O알킬(여기서, 상기 알킬은 임의로 치환된다)이고, R1이 -NH2이며, -CR2R3이 부재한 경우, R4는 임의로 치환된 사이클로알킬 이외의 것이고;
(5) R이 -C(=O)NH2인 경우, R1은 -NH(알킬) 또는 -N(알킬)(아릴)이고, 여기서, 각각의 상기 알킬 및 아릴은 독립적으로 임의로 치환되고;
(6) R이 -COOH 또는 -C(=O)O알킬(여기서, 상기 알킬은 임의로 치환된다)이고, R1이 -NH(알킬), 또는 -N(알킬)2(여기서, 각각의 상기 R1의 "알킬" 부분은 임의로 치환된다)이며, -CR2R3이 부재한 경우, R4는 치환되지 않은 사이클로알킬 이외의 것이고;
(7) R이 -C(=O)O알킬(여기서, 상기 알킬은 임의로 치환된다)이고, R1이 -NH2, NH(알킬), 또는 NH(아릴)(여기서, 각각의 상기 R1의 "알킬" 및 "아릴" 부분은 임의로 독립적으로 치환된다)인 경우, R4는 치환되지 않은 알킬, 또는 알콕시, -N(알킬)2, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬 이외의 것이고;
(8) R이 -C(=O)O알킬(여기서, 상기 알킬은 임의로 치환된다)이고, R1이 -NH2이며, -C(R2)(R3)-이 부재한 경우, R4는 임의로 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 이외의 것이고;
(9) R이 -C(=O)O알킬(여기서, 상기 알킬은 임의로 치환된다)이고, R1이 NH(헤테로사이클릴)(여기서, 상기 헤테로사이클릴은 임의로 치환된다)이고, R2 및 R3이 둘 다 H인 경우, R4는 임의로 치환된 헤테로아릴 이외의 것이고;
(10) R이 -C(=O)O알킬(여기서, 상기 알킬은 임의로 치환된다)이고, R2 및 R3이 둘 다 H이며, R4가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, R1은 -NH2 또는NH(알킬) 이외의 것이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 치환되고;
(11) R이 -C(=O)OH이고, -C(R2)(R3)-은 부재하며, R4가 임의로 치환된 사이클로알킬인 경우, R1은 -NHC(=O)알킬, -NH(아릴), 또는 -N(알킬)(아릴) 이외의 것이고, 여기서, 상기 R1의 "알킬" 및 "아릴" 부분은 임의로 독립적으로 치환되고;
(12) R이 -C(=O)OH이고, R1이 -NH2이며, R2 및 R3이 둘 다 H인 경우, R4는 임의로 치환된 아릴 이외의 것이고;
(13) R이 -C(=O)O알킬(여기서, 상기 알킬은 임의로 치환된다)이고, R1이 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, R2 및 R3이 둘 다 H이며, R4가 아릴인 경우, 상기 R4 아릴은 하나 이상의 할로알킬 그룹으로 치환되고;
(14) R이 -C(O)OH이고, R1이 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고, R2 및 R3이 둘 다 H이며, R4가 아릴인 경우, 상기 R4 아릴은 하나 이상의 할로알킬 그룹으로 치환되거나; 또는
(15) R이 H 또는 할로이며, R4가 아릴인 경우, 상기 R4 아릴은 하나 이상의 할로알킬 그룹으로 치환되고,
(16) R이 H이고, R2 및 R3이 둘 다 H이고, R1이 -NH(아릴)이며, R4가 하나 이상의 할로알킬 그룹으로 치환된 아릴인 경우, R1의 상기 "아릴"은 할로 또는 할로알킬 이외의 그룹(들)로 치환되고;
(17) R이 -C(=O)NH(아릴) 또는 -C(=O)N(알킬)(아릴)인 경우, R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴 이외의 것이거나; 또는
(18) R이 H인 경우, R1은 -NH2 또는 -NH(헤테로사이클릴) 이외의 것이다.
화학식 DI로 본원에 나타낸 화합물은 2008년 6월 11일자로 출원된 국제출원번호 제PCT/US2008/007295호에 기재되어 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 제1 화합물의 양에 이어 하나 이상의 제2 화합물을 암을 치료하거나 또는 완화시킬 필요가 있는 포유동물에게 순차적으로 투여함을 포함하여, 암을 치료하거나 또는 완화시키는 방법을 기재하고 있고, 여기서, 상기 제1 화합물은 탁산, 파클리탁셀, 도세탁셀, Cenp-E 억제제(예를 들면, GSK-923295), 아브락산, 에포틸론, 모나스트롤, 및 KSP 억제제, 예를 들면, 이스피네시브 SB-715992(제조원: Cytokinetics), 및 위의 기재한 바와 같은 화학식 A 내지 D의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항유사분열제이고, 여기서, 상기 제2 화합물은 위의 기재한 바와 같은 화학식 E 내지 K의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아우로라 키나제 억제제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 항유사분열제로 암 세포를 전처리하고, 약 1 내지 12시간 동안, 예를 들면, 약 4시간 동안 아오로라 키나제 억제제에 순차적으로 노출시킴을 포함하여, 암 세포에서 핵내배가를 유도하는 방법을 기재하고 있고, 여기서, 상기 항-유사분열제는 탁산, 파클리탁셀, 도세탁셀, Cenp-E 억제제(예를 들면, GSK-923295), 아브락산, 에포틸론, 모나스트롤, 및 KSP 억제제, 예를 들면, 이스피네시브 SB-715992(제조원: Cytokinetics), 및 위의 기재한 바와 같은 화학식 A 내지 D의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 아우로라 키나제 억제제는 위의 기재한 바와 같은 화학식 E 내지 K의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는(이에 제한되지 않음) 암세포의 사멸을 생성하는 암세포의 핵내배가를 야기한다:
편평 세포 암종을 포함하는, 방광, 유방(BRCA-돌연변이된 유방암을 포함함), 결장직장, 결장, 신장, 간, 폐(소세포 폐암 및 비-소세포 폐암을 포함함), 머리 및 목, 식도, 방광, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부의 종양;
백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종, 외투세포림프종, 골수종, 및 버켓 림프종(Burkett's lymphoma);
만성 림프구성 백혈병("CLL"),
급성 및 만성 골수 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 전골수구 백혈병;
섬유육종, 횡문근육종;
외투세포림프종, 골수종;
별아교세포종, 신경모세포종, 교모세포종, 악성교종양, 간세포암종, 위장관기질종양("GIST") 및 신경초종;
흑색종, 다발골수종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성건피증, 각질가시세포종, 갑상샘소포암 및 카포시 육종.
추가로, 본 발명은 암 세포, 보다 바람직하게는, 결장암 세포, 유방암 세포, 폐암 세포, 전립선암 세포, 및 난소암 세포를 포함하는 암 세포의 핵내배가를 야기한다.
다른 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 항-유사분열제에 이어 하나 이상의 아우로라 키나제 억제제의 조합 요법의 투여는 암을 화학예방(chemoprevention)하는데 유용할 수 있다. 화학예방은 개시 돌연변이원성 사건을 차단하거나, 또는 이미 공격으로 고통받는 전-악성 세포의 진행을 차단하거나, 또는 종양 재발을 억제함으로써 침입성 암의 발현을 억제하는 것으로 정의된다.
또한, 본 발명의 조합요법은 종양 혈관형성 및 전이를 억제하는데 유용할 수 있다.
다른 양태에서, 암 세포는 바람직하게 약 1 내지 72시간 동안 하나 이상의 항-유사분열제로 전처리된다.
다른 양태에서, 암 세포는 바람직하게 약 12 내지 72시간 동안 하나 이상의 항-유사분열제로 전처리된다.
다른 양태에서, 암 세포는 바람직하게 약 12 내지 24시간 동안 하나 이상의 항-유사분열제로 전처리된다.
다른 양태에서, 암 세포는 바람직하게 약 16시간 동안 하나 이상의 항-유사분열제로 전처리된다.
다른 양태에서, 암 세포는 바람직하게 약 4시간 동안 하나 이상의 항-유사분열제로 전처리된다.
다른 양태에서, 암 세포는 바람직하게 약 2시간 동안 하나 이상의 항-유사분열제로 전처리된다.
다른 양태에서, 암 세포는 바람직하게 약 1시간 동안 하나 이상의 항-유사분열제로 전처리된다.
다른 양태에서, 암 세포는, 항유사분열제가 투여된 후 약 1 내지 72시간 동안 상기 아우로라 키나제 억제제에 노출된다.
다른 양태에서, 암 세포는, 항유사분열제가 투여된 후 약 2 내지 24시간 동안 상기 아우로라 키나제 억제제에 노출된다.
다른 양태에서, 암 세포는, 항유사분열제가 투여된 후 약 1 내지 12시간 동안 상기 아우로라 키나제 억제제에 노출된다.
다른 양태에서, 암 세포는, 항유사분열제가 투여된 후 약 1 내지 6시간 동안 상기 아우로라 키나제 억제제에 노출된다.
다른 양태에서, 암 세포는, 항유사분열제가 투여된 후 약 1 내지 4시간 동안 상기 아우로라 키나제 억제제에 노출된다.
다른 양태에서, 암 세포는, 항유사분열제가 투여된 후 약 2 내지 4시간 동안 상기 아우로라 키나제 억제제에 노출된다.
다른 양태에서, 암 세포는, 항유사분열제가 투여된 후 약 2시간 동안 상기 아우로라 키나제 억제제에 노출된다.
다른 양태에서, 암 세포는, 항유사분열제가 투여된 후 약 4시간 동안 상기 아우로라 키나제 억제제에 노출된다.
다른 양태에서, 암 세포는, 항유사분열제를 약 1 내지 16시간 동안 상기 암 세포에 투여한 후, 약 1 내지 4시간 동안 상기 아우로라 키나제 억제제에 노출된다.
다른 양태에서, 암 세포는, 항유사분열제를 약 2 내지 16시간 동안 상기 암 세포에 투여한 후, 약 1 내지 4시간 동안 상기 아우로라 키나제 억제제에 노출된다.
다른 양태에서, 암 세포는, 항유사분열제를 약 2시간 동안 상기 암 세포에 투여한 후, 약 1 내지 4시간 동안 상기 아우로라 키나제 억제제에 노출된다.
다른 양태에서, 암 세포는, 항유사분열제를 약 4시간 동안 상기 암 세포에 투여한 후, 약 1 내지 4시간 동안 상기 아우로라 키나제 억제제에 노출된다.
다른 양태에서, 암 세포는, 항유사분열제를 약 1시간 동안 상기 암 세포에 투여한 후, 약 1시간 동안 상기 아우로라 키나제 억제제에 노출된다.
다른 양태에서, 암 세포는, 항유사분열제를 약 2시간 동안 상기 암 세포에 투여한 후, 약 2시간 동안 상기 아우로라 키나제 억제제에 노출된다.
다른 양태에서, 암 세포는, 항유사분열제를 약 4시간 동안 상기 암 세포에 투여한 후, 약 4시간 동안 상기 아우로라 키나제 억제제에 노출된다.
다른 양태에서, 본 발명에 사용된 항-유사분열제는 탁산, 파클리탁셀, 도세탁셀, Cenp-E 억제제(예를 들면, GSK-923295), 아브락산, 에포틸론, 모나스트롤, 및 KSP 억제제, 예를 들면, 이스피네시브 SB-715992(제조원: Cytokinetics), 및 위의 기재한 바와 같은 화학식 A 내지 D의 화합물들을 포함한다.
또 다른 양태에서, (a) 생체내에서 탁산, 파클리탁셀, 도세탁셀, Cenp-E 억제제(예를 들면, GSK-923295), 아브락산, 에포틸론, 모나스트롤, 및 KSP 억제제, 예를 들면, 이스피네시브 SB-715992(제조원: Cytokinetics), 및 위의 기재한 바와 같은 화학식 A 내지 D의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항유사분열제를 종양에 먼저 투여하는 단계, 및 (b) 위의 기재한 바와 같은 화학식 E 내지 K의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아우로라 키나제 억제제를 상기 종양에 순차적으로 투여하는 단계를 포함하여, 생체내에서 종양의 성장을 지연시키는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 (a) 생체내에서 탁산, 파클리탁셀, 도세탁셀, Cenp-E 억제제(예를 들면, GSK-923295), 아브락산, 에포틸론, 모나스트롤, 및 KSP 억제제, 예를 들면, 이스피네시브 SB-715992(제조원: Cytokinetics), 및 위의 기재한 바와 같은 화학식 A 내지 D의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항유사분열제를 암 세포에 먼저 투여하는 단계, 및 (b) 위의 기재한 바와 같은 화학식 E 내지 K의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아우로라 키나제 억제제를 상기 암 세포에 순차적으로 투여하는 단계를 포함하여, 암 세포에서 다배수를 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는, 약제학적 조성물 및 치료 방법을 제공하고, 여기서, 화학식 A 내지 D의 화합물들은 바로 아래에 나타낸 표 1에 나열된 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
[표 1]
위의 표 1의 화합물은 다음 문헌[참조: 2006년 3월 7일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2006/098962호, 2006년 3월 7일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2006/098961호, 2006년 3월 7일자로 출원된 미국 공개특허공보 제2006/0258699호, 및 2007년 5월 24일자로 출원된 미국 특허원 제60/939963호]에 기재되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 앞서 기재된 바와 같은 약제학적 조성물 및 치료 방법을 제공하고, 여기서, 화학식 E 내지 K의 화합물은 바로 아래에 나타낸 표 2에 나열된 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물이다:
[표 2]
위의 표 2의 화합물은 다음 문헌[참조: 2006년 11월 8일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2007/058942호, 2003년 9월 19일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2004/026877호, 2006년 11월 8일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2007/058873호, 2007년 6월 14일자로 출원된 미국 특허원 제60/943999호, 2007년 11월 14일자로 출원된 미국 특허원 제60/987932호, 및 2006년 10월 31일자로 출원된 미국 특허원 제60/855421호, 및 본원과 동일자로 출원된 미국 가특허원 제------호(대리인 사건 번호: OC06760L01)에 기재되어 있다.
위에서 사용된 바와 같이, 기재 전반에 걸쳐서, 다음의 용어들이 달리 나타내지 않는 한, 언급된 그룹 또는 잔기의 임의의 가능한 치환을 포함하여, 다음의 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
"항유사분열제"는 세포 분할을 정지시킴으로서 세포 성장을 억제하는 화합물이다. 이들 화합물은 특이적으로 유사분열에서의 세포를 억제한다. 이들은 세포의 미세소관, 중심체 또는 방추를 표적하는 화합물을 포함한다.
"핵내배가"는 세포질분열(물리적 세포 분할)의 부재하에 진행되는 세포 주기의 결과로서 다배수 또는 비배수 DNA가 축적되는 세포내 프로세스이다.
"다배수(polyploidy)"는 염색체의 2개 이상의 DNA 완전 세트를 함유하는 세포이다.
"비배수(aneuploidy)"는 비정상적 염색체 함량을 함유하는 세포이다.
"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 다른 포유동물을 의미한다.
"알킬"은 쇄 내에 약 1개 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄 내에 약 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함한다. 보다 바람직한 알킬 그룹은 쇄 내에 약 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함한다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄 내에 약 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 의미한다. "알킬"은 치환될 수 없거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 각 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 옥심(예를 들면, =N-OH), -NH(알킬), -NH(사이클로알킬)-, N(알킬)2, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-사이클로알킬, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 및 t-부틸을 포함한다.
"알케닐"은 쇄 내에 약 2개 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄 내에 약 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 가지고; 보다 바람직하게는 쇄 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알케닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 의미한다. "알케닐"은 치환될 수 없거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 각 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 알콕시, 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적인 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데시닐을 포함한다.
"알킬렌"은 상기 정의된 알킬 그룹으로부터 하나의 수소 원자가 제거됨으로써 수득된 비작용적 그룹을 의미한다. 알킬렌의 비-제한적인 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 포함한다.
"알키닐"은 쇄 내에 약 2개 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 상기 쇄 내에 약 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 가지고; 보다 바람직하게는 쇄 내에 약 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알키닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. "알키닐"은 치환될 수 없거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 각 치환체는 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
"아릴"은 약 6개 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는, 약 6개 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는, 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 상기 아릴 그룹은 본원에서 정의한 바와 같고, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"브릿지된 사이클릭 환"은 원자가 결합 또는 원자 또는 환의 2개의 상이한 부분을 연결하는 원자들의 직쇄인 브릿지를 함유하는 탄화수소 환, 예를 들면, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아릴 또는 환을 함유하는 헤테로원자, 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴이다. 브릿지를 통해 결합한 2개의 3급 탄소 원자들은 "브릿지헤드(bridgehead)"로 명명된다.
"헤테로아릴"은 약 5개 내지 약 14개 환 원자, 바람직하게는, 약 5개 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 하나 이상의 환 원자들은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독이거나 또는 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5개 내지 약 6개의 환 원자를 갖는다. "헤테로아릴"은, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명 앞의 접두어 아자, 옥사, 또는 티아는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의 산화될 수 있다. "헤테로아릴"은 또한, 위에서 정의한 바와 같이 아릴 환에 융합된, 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적인 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥신돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등과 같은 부분 포화된 헤테로아릴 잔기를 나타낸다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 및 알킬이 앞서 기재된 바와 같은 아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적인 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"알킬아릴"은 상기 알킬 및 아릴이 앞서 기재된 바와 같은 알킬-아릴-그룹을 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비-제한적인 예는 톨릴이다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통한다.
"사이클로알킬"은 약 3개 내지 약 10개, 바람직하게는 약 5개 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 포함한다. 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있고 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적인 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같음)를 통해 모핵에 결합된 위에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 적합한 사이클로알킬알킬의 비-제한적인 예는 사이클로헥실메틸, 아다만틸메틸 등을 포함한다.
"사이클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 약 3개 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5개 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐 환은 약 5개 내지 약 7개의 환 원자를 갖는다. 사이클로알케닐은 동일하거나 상이할 수 있고 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적인 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타-1,3-디에닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적인 예는 노르보르닐레닐이다.
"사이클로알케닐알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같음)를 통해 모핵에 결합된 사이클로알케닐 잔기를 의미한다. 적합한 사이클로알케닐알킬의 비-제한적인 예는 사이클로펜테닐메틸, 사이클로헥세닐메틸 등을 포함한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다. 바람직한 것은 불소, 염소 및 브롬이다.
"환 시스템 치환체"는, 예를 들면, 환 시스템상의 이용 가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아미드, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-사이클로알킬, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), 옥심(예를 들면, =N-OH), Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- 및 SO2NY1Y2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템상의 2개의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 유용한 수소(각각의 탄소 상의 하나의 H)를 동시에 대체하는 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등이고, 이들은 예를 들면,
"헤테로아릴알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같은)를 통해 모핵에 결합된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴 잔기를 의미한다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적인 예는 2-피리디닐메틸, 퀴놀리닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 약 3개 내지 약 10개 환 원자, 바람직하게는 약 5개 내지 약 10개 환 원자를 포함하는 비-방향족 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 시스템을 의미하며, 환 시스템 중의 하나 이상의 원자들은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독이거나 또는 조합이다. 환 시스템 중에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 갖는다. 헤테로사이클릴 근명 앞의 접두어 아자, 옥사, 또는 티아는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴 환에서 임의의 -NH는, 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등으로서 보호되어 존재할 수 있으며; 이러한 보호된 헤테로사이클릴 그룹은 본 발명의 일부로서 고려된다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다. "헤테로사이클릴"은 환 시스템 상의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 동시에 대체하는 단일 잔기(예를 들면, 카보닐)를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 피롤리돈이다:
"헤테로사이클릴알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같은)를 통해 모핵에 결합된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴 잔기를 의미한다. 적합한 헤테로사이클릴알킬의 비-제한적인 예는 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로사이클레닐"은 약 3개 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5개 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 시스템을 의미하며, 환 시스템 중의 하나 이상의 원자들은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독이거나 또는 조합이며, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 포함한다. 환 시스템 중에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클레닐 환은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 갖는다. 헤테로사이클레닐 근명 앞의 접두어 아자, 옥사, 또는 티아는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클레닐은 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적인 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐, 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등을 포함한다. 또한, "헤테로사이클레닐"은 환 시스템 상의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 동시에 대체하는 단일 잔기(예를 들면, 카보닐)를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 피롤리디논이다:
"헤테로사이클레닐알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같은)를 통해 모 핵에 결합된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클레닐 잔기를 의미한다.
본 발명의 헤테로원자 함유 환 시스템에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자상에는 하이드록실 그룹이 존재하지 않을 뿐만 아니라, 다른 헤테로원자에 인접한 탄소상에는 N 또는 S 그룹도 존재하지 않는다. 따라서, 예를 들어, 다음 환에서:
2번 및 5번 탄소에 직접 부착되는 -OH 그룹은 존재하지 않는다.
"알키닐알킬"은, 알키닐 및 알킬이 앞서 기술된 바와 같은 알키닐-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 그룹을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다. 적합한 알키닐알킬 그룹의 비-제한적인 예는 프로파길메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기재된 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적인 예는 피리딜메틸, 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"스피로 환 시스템"은 하나의 공통 원자에 의해 결합된 2개 이상의 환을 갖는다. 바람직한 스피로 환 시스템은 스피로헤테로아릴, 스피로헤테로사이클레닐, 스피로헤테로사이클릴, 스피로사이클로알킬, 스피로사이클레닐, 및 스피로아릴을 포함한다. 스피로 환 시스템은 하나 이상의 환 시스템 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서, "환 시스템 치환체"는 위에 정의한 바와 같다. 적합한 스피로 환 시스템의 비-제한적인 예는 스피로[4.5]데칸, 8-아자스피로[4.5]덱-2-엔, 및 스피로[4.4]노나-2,7-디엔을 포함한다.
"하이드록시알킬"은 알킬이 앞서 정의한 바와 같은 HO-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적인 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미하며, 여기서, 각종 그룹은 앞서 기술한 바와 같다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적인 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아로일"은 아릴 그룹이 앞서 기재된 바와 같은 아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 적합한 그룹의 비-제한적인 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"알콕시"는 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아릴옥시"는 아릴 그룹이 앞서 기재된 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적인 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아르알콕시"는, 아르알킬 그룹이 상기한 바와 같은 아르알킬-O-그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시 그룹의 비-제한적인 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"알킬티오"는 알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은 알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적인 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아릴티오"는 아릴 그룹이 앞서 기재된 바와 같은 아릴-S-그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적인 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아르알킬티오"는 아르알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은 아르알킬-S-그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비-제한적인 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적인 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)-그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)-그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비-제한적인 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(02)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 그룹이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(02)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
용어 "치환된"은 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가, 나타낸 그룹으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하며, 단 존재하는 상황하의 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않으며, 치환에 의해 안정한 화합물이 생성되어야 한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용될 수 있다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"란 반응 혼합물로부터의 유용한 순도로의 분리 및 효과적인 치료제로의 제형화에 견디도록 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
용어 "임의 치환된"은 특정한 그룹, 라디칼 또는 잔기로 임의 치환됨을 의미한다.
화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리된 및 정제된 형태"는 합성 과정(예를 들어, 반응 혼합물로부터) 또는 천연 공급원 또는 이의 조합으로부터 분리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다. 따라서, 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리된 및 정제된 형태"는 본원에 기술되거나, 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도로, 본원에 기술되거나, 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 과정 또는 과정들(예를 들어, 크로마토그래피, 재결정 등)로부터 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다.
또한, 본원의 설명, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 지닌 임의의 탄소 원자 또는 헤테로 원자는 원자가를 충족시키기 위한 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 추정됨을 주목해야 한다.
화합물에서 작용 그룹이 "보호된"이라고 명명하는 경우, 이는 당해 그룹이, 화합물이 반응에 적용되는 경우 보호된 위치에서 바람직하지 않은 부반응을 방지하도록 개질된 형태임을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 인지될 것이며, 표준 문헌[참조: 예를 들면, T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조할 수도 있다.
특정한 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R2 등)가 임의의 구성성분 또는 화학식 A 내지 J 중의 임의의 화학식에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 발생시 이의 정의는 매번 기타의 발생 경우에서 이의 정의와 무관하다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은 명시된 양의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 특정 성분의 명시된 양의 조합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 특정 생성물을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 전구약물에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design , (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 의해 제공된다. 용어 "전구약물"은 화학식(I)의 화합물, 또는상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 수득하기 위한 생체 내 전환된 화합물(예: 약물 전구체)을 의미한다. 이러한 전환은 예를 들어, 혈액 내 가수분해를 통한 것과 같은 다양한 메카니즘(예: 대사공정 또는 화학공정)에 의해 발생할 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공된다.
예를 들면, 화학식 A 내지 J 중의 임의의 화합물, 또는상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 산 그룹의 수소 원자를, 예를 들면, (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티롤락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디 (C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 그룹으로 대체하여 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 화학식 A 내지 J 중의 임의의 화합물이 알콜 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 알콜 그룹의 수소 원자를, 예를 들면, (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실[여기서, 각각의 α-아미노아실 그룹은 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형의 하이드록실 그룹의 제거로 생성되는 라디칼) 중에서 독립적으로 선택된다]과 같은 그룹으로 치환시켜 형성할 수 있다.
화학식 A 내지 J 중의 임의의 화합물이 아민 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 아민 그룹 내 수소 원자를, 예를 들면, R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐과 같은 그룹으로 치환시켜 형성시킬 수 있으며, 여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C1O)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬 또는 벤질이거나, 또는 R-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY1[여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다], -C(OY2)Y3[여기서, Y2는 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다], -C(Y4)Y5[여기서, Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등이다]이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와 용매화된 형태 등으로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘다를 포함하는 것으로 의도된다. "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물과의 물리적 연합(physical association)을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정한 경우에, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우, 분리될 수 있다. "용매화물"은 용매-상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 망라한다. 적합한 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H20인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조가 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 문헌[참조: M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]에는 에틸 아세테이트에서 뿐만 아니라 물로부터의 항진균제 플루코나졸의 용매화물을 제조하는 것이 기술되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 문헌[참조: E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); and A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 전형적, 비-제한적 공정은 주변 온도 이상에서 바람직한 용매(유기 또는 물 또는 이의 혼합물)의 바람직한 양으로 본 발명의 화합물을 용해시키고, 결정을 형성하기에 충분한 비율에서 용액을 냉각시킨 이후에 표준 방법에 의해 분리하는 공정을 포함한다. 예를 들어, I. R. 분광법과 같은 분석 기술은 용매화물(또는 수화물)로서 결정 내 용매(또는 물)의 존재를 보여준다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 상기한 질환을 억제함으로써 목적하는 치료, 경감, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물, 또는조성물의 양을 의미한다.
화학식 A 내지 J 중의 임의의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이것 또한 본 발명의 영역내에 있다. 본원의 화학식 A 내지 J 중의 임의의 화합물을 언급하는 경우, 달리 제시하지 않는 한 이의 염에 대한 언급도 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 A 내지 J 중의 임의의 화합물이 이에 한정되지 않는 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 잔기와, 이에 한정되지 않는 카복실산과 같은 산성 잔기를 함유하는 경우, 양쪽성 이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에 사용되는 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하나, 약제학적으로 허용되는(예를 들면, 비독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 A 내지 J 중의 임의의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 A 내지 J 중의 임의의 화합물을 염이 침전되는 매질과 같은 매질 또는 수성 매질 속에서 등량과 같은 양의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로서 공지됨) 등을 포함한다. 또한, 염기성의 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성시키는데 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 예를 들면, 문헌[참조: P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. 이들의 웹사이트상]에 기술되어 있다. 이의 기술내용은 본원에서 이에 대한 참조로 삽입되어 있다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 및 기타와 같은 제제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역 내에서 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 고려되며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 (1) 하이드록시 그룹의 에스테르화에 의해 수득된 카복실산 에스테르, 여기서 에스테르 그룹화의 카복실산 부분의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄 알킬(예를 들어, 아세틸, n-프로필, t-부틸, 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예를 들어, 메톡시메틸), 아르알킬(예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬(예를 들어, 페녹시메틸), 아릴(예를 들어, 할로겐, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시 또는 아미노와 임의로 치환된 페닐); (2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예: 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르; (3) 아미노산 에스테르(예: L-발릴 또는 L-이소루실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르 그룹을 포함한다. 포스페이트 에스테르는 예를 들어, C1-C20 알콜 또는 이의 반응성 유도체, 또는 2,3-디-(C6-C24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화 될 수 있다.
화학식 A 내지 J 중의 임의의 화합물, 및 이의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 이의 호변이성체 형태(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)로 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성체 형태는 본원에서 본 발명의 일부로 고려된다.
화학식 A 내지 J 중의 임의의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 상이한 입체이성체 형태로 존재한다. 화학식 A 내지 J 중의 임의의 화합물의 모든 입체이성체 형태 및 라세믹 혼합물을 포함하는 이의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성체를 포함한다. 예를 들어, 화학식 A 내지 J 중의 임의의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘다, 및 혼합물은 본 발명의 영역내에 포함된다.
부분입체이성체 혼합물은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 이들의 물리 화학적 차이를 기준으로 이들 개개의 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 거울상이성체는 거울상이성체성 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물[예를 들면, 키랄 알콜 또는 모셔의 산 클로라이드(Mosher's acid chloride)와 같은 키랄 보조제]과의 반응에 의해 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하여 개개의 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환(예: 가수분해)시킴으로서 분리할 수 있다. 또한, 일부 화학식 A 내지 J 중의 임의의 화합물은 회전장애이성체(atropisomer)(예를 들면, 치환된 비아릴)일 수 있으며, 본 발명의 일부로 고려된다. 거울상이성체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.
화학식 A 내지 J 중의 임의의 화합물이 상이한 호변이성체 형태로 존재할 수 있음이 또한 가능하며, 모든 이러한 형태는 본 발명의 영역내에 포함된다. 또한, 예를 들어, 당해 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태는 본 발명에 포함된다.
거울상 이성체 형태(이는 비대칭 탄소의 부재하에도 존재할 수 있음), 회전이성체 형태, 회전장애이성체 형태 및 부분입체이성체 형태를 포함하는, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물(본 발명의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등)도 위치 이성체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜)과 같이 본 발명의 영역내에서 고려된다(예를 들어, 화학식 A 내지 J 중의 임의의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘다, 및 혼합물은 본 발명의 영역내에 포함된다. 또한, 예를 들어, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태도 본 발명에 포함된다). 본 발명의 화합물의 개별 입체이성체는, 예를 들면, 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않거나, 예를 들면, 라세미체로서 또는 다른 모든 입체이성체나 기타의 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권장서에 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체, 위치이성체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에도 동일하게 적용되는 것으로 한다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 언급된 것과 동일하지만 하나 이상의 원소가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다.
특정 동위원소-표지된 화학식 A 내지 J 중의 임의의 화합물(예를 들면, 3H 및 14C로 표지된 것)이 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 제조 용이성 및 검출능에 있어 특히 바람직하다. 추가로, 중수소(즉, 2H)와 같은 중질 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 특정 치료학적 잇점(예를 들면, 생체내 반감기 증가 또는 투여 필요량 감소)을 제공하며, 이에 따라 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 A 내지 J 중의 임의의 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 기재된 바와 유사한 과정에 따라, 동위원소-표지되지 않은 시약을 적당한 동위원소-표지된 시약으로 대체하여 제조할 수 있다.
화학식 A 내지 J 중의 임의의 화합물의 다형체 형태, 및 화학식 A 내지 J 중의 임의의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르, 및 전구약물은 본 발명 내에 포함되는 것으로 의도된다.
보다 구체적으로, 상기한 항-유사분열제의 제1 투여에 이어 화학식 E 내지 K 중의 임의의 화합물의 투여를 포함하는 본 발명의 조합 요법은 다음을 포함하는(이에 제한되지 않음) 각종 암의 치료에 유용할 수 있다:
편평 세포 암종을 포함하는, 방광, 유방(BRCA-돌연변이된 유방암을 포함함), 결장직장, 결장, 신장, 간, 폐(소세포 폐암 및 비-소세포 폐암을 포함함), 머리 및 목, 식도, 방광, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부의 종양;
백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종, 외투세포림프종, 골수종, 및 버켓 림프종(Burkett's lymphoma);
만성 림프구성 백혈병("CLL"),
급성 및 만성 골수 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 전골수구 백혈병;
섬유육종, 횡문근육종;
외투세포림프종, 골수종;
별아교세포종, 신경모세포종, 교모세포종, 악성교종양, 간세포암종, 위장관기질종양("GIST") 및 신경초종;
흑색종, 다발골수종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성건피증, 각질가시세포종, 갑상샘소포암 및 카포시 육종.
본 발명의 조합요법은 또한 암의 화학예방에 유용할 수 있다. 화학예방은 돌연변이원성 현상의 개시를 차단하거나, 또는 이미 발생한 전-악성 세포의 진행을 차단하거나 종양 재발을 억제함으로써 침입성 암의 진행을 억제하는 것으로 정의된다.
본 발명의 조합요법은 또한 종양 혈관형성 및 전이를 억제하는데 유용할 수 있다.
적합한 항-유사분열제의 비-제한적인 예는 탁소테레(도세탁셀), 탁솔(파클리탁셀), KSP 억제제[예를 들면, 본원에 기재된 화학식 A 내지 D 중의 화합물, 또는이스피네시브 SB-715992(제조원: Cytokinetics)], 및 단백질 E와 관련된 중심체("Cenp-E") 억제제(예를 들면, GSK-923295), 아브락산®(제조원: Abraxis BioScience Inc and AstraZeneca Pharmaceuticals), 및 에포틸론 A, B 또는 D를 포함하는 에포틸론으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 E 내지 K 중의 임의의 화학식의 하나 이상의 아우로라 키나제 억제제는 하나 이상의 항-유사분열제의 투여 이후에 투여될 수 있거나, 또는 하나 이상의 항-유사분열제 및 하나 이상의 아우로라 키나제 억제제의 조합 제형이 투여되는 경우, 항-유사분열제의 방출 이후에 아우로라 키나제 억제제는 방출될 것이다. 이러한 기술은 담당의 및 당해분야의 숙련가의 기술 내에 있다.
따라서, 하나의 국면에서, 본 발명은 위의 나열된 하나 이상의 항-유사분열제의 양 및 화학식 E 내지 K 중의 임의의 하나 이상의 화합물의 양, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 포함하는 조합물을 포함하고, 여기서, 또한 상기 조합물은 목적하는 치료학적 효과를 야기하는 양과 시간으로 항유사분열제 후 아우로라 키나제 억제제를 방출하는 지속 방출성 제제(time release agent)를 포함한다.
본 발명의 다른 국면은 위에 기재한 하나 이상의 항-유사분열제의 투여 후, 치료학적 유효량의 화학식 E 내지 K 중의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 하나 이상의 아우로라 키나제를 억제할 필요가 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 아우로라 키나제를 억제하는 방법이다.
본 발명의 다른 국면은 위에 기재한 하나 이상의 항-유사분열제의 투여 후, 치료학적 유효량의 화학식 E 내지 K 중의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 하나 이상의 아우로라 키나제와 관련된 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시킬 필요가 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 아우로라 키나제와 관련된 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시키는 방법이다.
본 발명의 또 다른 국면은 항-유사분열제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물인 제1 화합물의 양; 및 화학식 E 내지 K 중의 임의의 화합물인 제2 화합물의 양을 아우로라 키나제와 관련된 하나 이상의 질환을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 아우로라 키나제와 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법으로, 여기서, 상기 제1 화합물 및 제2 화합물의 양은 치료학적 효과를 야기한다.
본 발명의 다른 국면은 항-유사분열제에 이어 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 화학식 E 내지 K 중의 임의의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 조합함을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을, 하나 이상의 아우로라 키나제와 관련된 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시킬 필요가 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 하나 이상의 아우로라 키나제와 관련된 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시키는 방법이다.
위의 방법에서, 억제되는 아우로라 키나제는 아우로라 B 및/또는 아우로라 A/B, A/B/C 또는 B/C일 수 있다.
하나 이상의 항-유사분열제, 및 화학식 E 내지 K 중의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체의 약리학적 특성은 다수의 약리학적 검정으로 확인할 수 있다. 아래 본원에 기재된 예시적인 약리학적 검정은 본 발명에 따른 약제학적 조성물들을 사용하여 수행하였다.
본 발명은 또한 하나 이상의 항-유사분열제, 및 화학식 E 내지 K 중의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 별개로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제(cachet) 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들어, 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 용량형으로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 각종 조성물의 제조 방법의 예는 문헌[참조: A. Gennaro(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition,(1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백제 첨가제를 언급할 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 산제 형태의 고체를 포함할 수 있으며, 이들은 불활성의 압착 가스, 예를 들면 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 당해 목적을 위해 당해기술 분야에 통상적인 것으로서 매트릭스 또는 저장소(reservoir) 형태의 경피 패취(patch) 속에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피하로 전달될 수 있다.
바람직하게는 당해 화합물은 경구 또는 정맥내로 투여된다.
또한, 위의 나열한 전달 방법의 조합인 전달 방법들이 고려된다. 이러한 방법은 전형적으로 당해 분야의 숙련가들에 의해 결정된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 당해 제제는 적절한 양의 활성 성분, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기에 효과적인 양의 항유사분열제, 및 효과적인 양의 화학식 E 내지 J의 아우로라 키나제 억제제를 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 세분(subdividing)된다.
본 발명의 다른 국면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 항-유사분열제 및, 화학식 E 내지 K 중의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 별개로 포함하는 키트(kit)이다.
합성 실시예
본원의 출원서의 출원일현재 비공개된 단락 (d), (h), (i), (j) 및 (k)의 화합물들의 합성은 미국 가특허원 제60/939963호, 제60/858244호, 제60/987932호(및 제60/943999호), 제60/855421호 및 대리인 사건 번호: OC06760L01(본원과 동일자로 출원됨)에 각각 기재된 바와 같이 아래에 나타낸 바와 같다.
미국 가특허원 제60/939963호에 기재된 바와 같이, 단락 (d)의 화합물의 합성은 아래에 나타낸 바와 같다.
방법 A
벤즈이미다졸의 고체상 합성에 대한 표준 작동 과정(SOP)
4-플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드
4-플루오로-4-니트로벤조산(277 mg, 1.5 mmol)을 DCM(5mL) 중에 용해시킨 다음, 옥살릴 클로라이드(630μL, 5 당량)에 이어 DMF 2μL를 가하였다. 상기 용액을 rt에서 1시간 동안 교반한 후, 농축시켜 산 클로라이드 1.5 mmol를 수득하고, 이를 아르곤하에 저장한 다음, 다음 단계에서 신선하게 사용하여야만 한다.
수지 1
왕 수지(Wang resin)(3.0mmol)에 DMF(3OmL) 및 4-플루오로-3-니트로벤조산(1.66g, 9.0mmol), DIC(1.4mL, 9.0mmol) 및 DMAP(80mg)을 가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반한 다음, 여과시켰다. 수지를 DMF(4x), i-PrOH, DCM(각각 3x), Et2O로 세척한 다음, 진공하에 건조시켰다.
수지 2
Rink AM 수지(제조원: Novabiochem, 0.4 mmol)에 피페리딘 및 DMF(6mL, 50%)의 혼합물에 가한 다음, 상기 혼합물을 45분 동안 진탕시킨 다음, 여과시켰다. 수지를 DMF, i-PrOH, DCM(각각 3x), Et2O로 철저히 세척한 다음, 건조시켰다.
수지에 DCM(5mL), DIEA(315μL, l.8mmol), 및 DCM 3mL 중의 신선히 제조된 4-플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드(1.5mmol)를 가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반한 후, 여과시켰다. 수지를 DCM, i-PrOH, DCM(각각 3x), Et2O로 세척한 다음, 건조시켰다.
수지 3
Rink AM 수지(제조원: Novabiochem, 0.4 mmol)에 피페리딘 및 DMF의 혼합물(6mL, 50%)을 가한 다음, 상기 혼합물을 45분 동안 진탕시키고, 여과시켰다. 수지를 DMF, i-PrOH, DCM(각각 3x), Et2O로 세척한 다음, 건조시켰다.
수지에 THF(8mL), 알데히드의 혼합물(총 0.4 mmol)에 이어 아세트산 및 탈이온수의 혼합물(50%, 800 μL)을 가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 진탕시킨 후, THF 중의 NaCNBH3(1M, 400 μL)을 가하였다. 혼합물을 rt에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 여과시켰다(시아노보로하이드라이드로 인한 폐기물을 별도로 취급함). 수지를 THF, H2O, MeOH, THF, DCM(각각 3x), Et2O로 세척한 다음, 건조시켰다. 수지에 DCM(5mL), DIEA(315μL, 1.8mmol), 및 DCM 3mL 중의 신선히 제조된 4-플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드(1.5mmol)를 가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반한 후, 여과하였다. 수지를 DCM, i-PrOH, DCM(각각 3x), Et2O로 세척한 다음, 건조시켰다.
4-(R)아미노-3-니트로벤조산 유사체
수지(O.1mmol)에 DMF(1mL) 중의 5% DIEA, 및 아민(2.3 당량)을 가한 다음, 혼합물을 rt에서 밤새 진탕시켰다. 차단된 또는 느린 반응 제조 블록을 함유하는 용기에, 동일한 제조 블록 세트로부터의 빠른 반응 제조 블록(5 당량)을 가한 다음, 혼합물을 rt에서 3시간 동안 진탕시켰다(캡핑함). 수지를 여과시켜 버리고, DMF, i-PrOH, DCM(각각 3x), Et2O로 세척한 다음, 건조시켰다.
4-(R)아미노-3-아미노벤조산 유사체
(신선한 무수 주석(II)-클로라이드 및 DMF를 이 단계에 사용한다)
수지(O.1mmol)에 DMF(무수, 1mL) 중의 주석(II)-클로라이드(신선함, 무수) 2M 용액을 가한 다음, 혼합물을 rt에서 밤새 진탕시켰다. 수지를 여과시켜 버리고, DMF, i-PrOH, DCM(각각 3x), Et2O로 세척한 다음, 건조시켰다.
벤즈이미다졸 유사체
수지(O.1mmol)에 DMF(0.8mL) 및 이소티오시아네이트(0.5mmol)를 가한 다음, 상기 혼합물을 rt에서 1일 동안 진탕시켰다. DIC(79μL, 0.5mmol)를 주입한 다음, 혼합물을 rt에서 밤새 진탕시켰다. 수지를 여과하여 버리고, DMF, i-PrOH, DCM(각각 3x), Et2O로 세척한 다음, 건조시켰다.
수지(0.1-0.2 mmol)에 TFA/H2O(95:5, 1 mL)를 가한 다음, 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 수지를 여과시킨 다음, 아세토니트릴(2x2mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 생성물을 수득하였다.
방법 B
상기 프로토콜과 유사한 반응 시퀀스 및 조건을 사용하되, 반응을 용액 중에서 수행하였다.
방법 C
화합물을 방법 A에서의 절단 단계 이후 추가로 변형시켰다.
미국 특허원 제60/858244호에 기재된 바와 같이, 단락 (h)의 화합물의 합성은 아래에 나타낸 바와 같다.
화합물 (h)의 합성:
제조 실시예 1:
NMP(50 mL) 중의 탄산칼륨(5.85 g, 1.5 당량) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(5.48 g, 1.0 당량)의 현탁액에 rt에서 SEMCl(5.2 mL, 1.05 당량)을 가하였다(적당한 발열). 생성한 혼합물을 rt에서 추가 45분 동안 교반하도록 두었다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물(2x), 염수로 세정한 다음, 건조(황산나트륨)시켰다. 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. MH+ = 325.
제조 실시예 2
파트 A
DMF(50 mL) 중의 브로마이드(US2006/0106023)(2.00 g, 8.19 mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드(1.84 g, 8.19 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제시켜 화합물 4를 백색 고체 2.30 g(76%)으로서 수득하였다. 1H- NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 2.6 (s, 3H). MH+ = 371.
파트 B
플라스크를 파트 A로부터 제조된 요오다이드(1.83 g, 1.00 당량), 제조 실시예 1로부터 제조된 보로네이트(2.08 g, 1.3 당량), PdCl2(dppf)(0.4 g, 0.1 당량) 및 인산칼륨 모노하이드레이트(3.4 g, 3.0 당량)로 충전시켰다. 아르곤으로 플라스크릉 퍼징한 후, 1,4-디옥산(50 mL) 및 물(5 mL)을 가한 다음, 생성한 혼합물을 4O℃에서 밤새(23 시간) 가열하였다. 반응물을 rt로 냉각시켰다. EtOAc를 반응 혼합물에 가한 다음, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 농축 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 25% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(46%)을 수득하였다.
파트 C
DCM(10 mL) 중의 파트 B로부터 제조된 화합물(1.02 g, 1.0 당량)의 용액에 w-CPBA(1.1 g, 77%, 2.05 당량)를 한번에 가하였다. 생성한 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 후, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 NaHCO3(포화 수성 2회), 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시켰다. 농축 후, 조 생성물 화합물 6을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접적으로 사용하였다.
파트 D
DMSO(9 mL) 중의 5-아미노-3-메틸이소티아졸 하이드로클로라이드(0.135 g, 1.4 당량)의 용액에 rt에서 NaH(오일 중의 60% 현탁액 0.11 g, 3.0 당량)를 한번에 가하였다. 10분 후, 파트 C로부터 제조된 화합물(0.30 g, 1.00 당량)을 한번에 가하였다. rt에서 15분 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 퀀칭한 후, 에틸 아세테이트(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(x2), 염수로 세척한 다음, 건조(황산나트륨)시켰다. 조 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.18 g. 56%)을 수득하였다. MH+ = 506.
파트 E
1,2-디메톡시에탄(1mL) 중의 제조 실시예 3, 파트 D로부터 제조된 브로마이드(30 mg, 0.059 mmol, 1 당량), 나트륨 메탄티올레이트(1.4 당량), PdCl2(dppf)(0.07 당량), 나트륨 t-부톡사이드(1.1 당량)의 혼합물을 85℃에서 Ar 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, 여액을 농축하였다. 잔사를 다시 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 다음, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. MH+ = 488. THF(1 mL) 중의 조 화합물의 용액을 6O℃에서 디옥산 용액(1 mL) 중의 4N HCl로 10분 동안 처리하였다. 용매를 제거한 다음, 잔사를 제조-LC로 정제하였다. 염산염으로 전환시켜 표제 화합물을 수득하였다.
표 A에 아래 바로 나타낸 화합물을 제조 실시예 4에서 나타낸 바와 같은 본질적으로 동일한 과정에 의해 제조하였다.
표 A
(i)의 화합물의 합성:
2007년 6월 14일자로 출원된 미국 가특허원 제60/943999호 및 2007년 11월 14일자로 출원된 미국 가특허원 제60/987932호에 기재된 바와 같은 단락 (i)의 화합물의 합성은 아래에 나타낸 바와 같다.
실시예 1
파트 A: 제US20060106023호(A1)에 따라 제조됨.
파트 B: DMF(50 mL) 중의 실시예 1, 파트 A로부터 제조된 화합물(2.00 g, 8.19 mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드(1.84 g, 8.19 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 6O℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 소량의 메탄올을 가진 DCM 중에 용해시킨 후, 칼럼 상에 로딩시켰다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 화합물 4를 백색 고체 2.30 g(76%)으로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 2.6 (s, 3H). HPLC-MS tR = 1.87 분 (UV 254 nm). 화학식 C7H5BrIN3S에 대한 질량 계산치 370.01, 관측치 LC/MS m/z 370.9 (M+H).
파트 C: DMF(410 mL) 중의 파트 B로부터 제조된 브로마이드(45.6 g), Pd(PPh3)4(10.8 g), 탄산칼륨(77.4 g), 트리메틸보록신(46.9 g) 및 탄산칼륨(77.4 g)의 현탁액을 105℃에서 질소하에 밤새 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(1L)로 희석시키고, 염수(2 x 500 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키고, 여과시키고, 농축시킨 다음, 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 옅은 황색 고체(21.4 g, 64%)로서 수득하였다.
파트 D: 실시예 1, 파트 C로부터 제조한 화합물(21.8 g)의 DMF(400 mL) 용액에 N-요오도석신이미드(26.9 g)를 가한 다음, 생성한 혼합물을 6O℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 물(400 mL)을 가하였다. rt에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 탄산나트륨(250 mL)을 가한 다음, rt에서 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 물, 메탄올(100 mL)로 세척한 다음, 여액 케이크를 진공하에 밤새 건조시켰다. 갈색 고체(31.4 g, 87%)를 수득하였다.
파트 E: 플라스크를 파트 D로부터 제조한 요오다이드(1.00 당량), Bpin-화합물 5a(1.3 당량), PdCl2(dppf)(0.1 당량) 및 인산칼륨 모노하이드레이트(3.0 당량)로 충전하였다. 플라스크를 아르곤으로 퍼징한 후, 1,4-디옥산(50 mL) 및 물(5)을 가한 다음, 생성한 혼합물을 80℃에서 밤새(23 시간) 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. EtOAc를 반응 혼합물에 가한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 25% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
파트 F: DCM(10 mL) 중의 실시예 1, 파트 E로부터 제조한 화합물의 용액(1.0 당량)에 m-CPBA(2.05 당량)를 한번에 가하였다. 생성한 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 후, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 NaHCO3(포화 수성 2회), 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시켰다. 농축 후, 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다.
실시예 2
DMF 20 mL 중의 11(1.04 g, 5.98 mmol)의 용액에 K2CO3(2.48 g, 17.9 mmol) 및 MeI(1.27 g, 8.96 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 50% EtOAc/헥산 200 mL로 희석시킨 다음, 물(200 mL) 및 염수(10O mL)로 세척하였다. 유기물을 농축하였다. 잔사에 헥산 2O mL를 가하였다. 고체를 여과하여 수집하여 화합물 2를 수득하였다. 여액을 농축시킨 다음, 25% EtOAc/헥산으로 용출하는 칼럼에 의해 정제시켜 화합물 2의 추가량을 수득하였다. 화합물 2의 합한 양은 1.05 g이었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).
실시예 3
AcOH 6 mL 중의 화합물 2(260 mg, 1.38 mmol)의 용액에 철 가루(774 mg, 13.8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 70 내지 75℃에서 12분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, MeOH 20 mL를 가하였다. 생성한 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다(셀라이트를 추가량의 MeOH로 세정하였다). 여액을 농축시켜 AcOH의 대부분을 제거하였다. 잔사에 20% MeOH/CH2Cl2 15 mL에 이어 포화된 수성 NaHCO3 20 mL를 가하였다. 혼합물이 움직임을 멈출 때까지 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(60 mL x 2)로 추출하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔사에 에테르 5 mL에 이어 헥산 5 mL를 가하였다. 고체를 여과하여 수집하여 적은 아실화된 아민을 함유하지만 설폰 대체 반응에 충분한 순도를 함유한 조 3 160 mg을 수득하였다. 여액을 20%의 AcOEt/CH2Cl2로 칼럼으로 정제시켜 생성물 3을 추가 30 mg 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85 (s, 1H), 4.61 (brs, 2H), 3.92 (s, 3H).
실시예 4
DMF 2 mL 중의 화합물 3(89 mg, 0.56 mmol) 및 6-브로모-8-메탄설포닐-3-[l-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[l,2-a]피라진(258 mg, 0.55 mmol)의 용액에 NaH(오일 중의 60% 현탁액, 44 mg, 1.1 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이를 포화된 수성 NH4Cl 5 mL로 퀀칭한 다음, 물 30 mL로 희석하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 물 및 MeOH로 세척하였다. 이를 압력하에 건조시켜 화합물 4를 255 mg 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 1.83 (t, 2H), 0.00 (s, 9H).
실시예 5
단계 A: THF 6 mL 중의 화합물 4(76 mg, 0.14 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(16 mg, 0.014 mmol) 및 MeZnCl 0.35 mL(THF 중의 2M 용액, 0.69 mmol)를 가하였다. 반응물을 80℃에서 20분 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 다음, MeOH 0.5 mL를 가함으로써 퀀칭하였다. 이를 CH2Cl2 30 mL로 희석한 다음, 0.5N HCl 수용액 20 mL로 세척하였다. 용매를 압력하에 제거하였다. 잔사를 5% MeOH/CH2Cl2로 용출하여 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 소량의 트리페닐포스핀 옥사이드로 오염된 5-{6-메틸-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-이소티아졸-3-카복실산 메틸 에스테르 50 mg을 수득하였다.
단계 B: 상기 조 물질은 THF 5 mL 중에 용해시켰다. 상기 용액에 LiBHEt3(THF 중의 1M 용액) 0.5 mL를 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이를 포화 NH4Cl 수용액 5 mL를 가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 30 mL로 추출하였다. 유기물을 농축시킨 다음, 5% MeOH/CH2Cl2로 용출하는 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 화합물 5를 25 mg 수득하였다. NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.75 (brs, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.00 (t, 2H), 0.00 (s, 9H).
실시예 6
THF 20 mL 중의 화합물 5(200 mg, 0.438 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.21 mL, 1.5 mmol) 및 메탄설포닐클로라이드(0.10 mL, 1.3 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이를 MeOH 1 mL를 가함으로써 퀀칭하였다. 용액을 CH2Cl2 30 mL로 희석하고, 2N 수성 HCl, 물, 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 용매를 압력하에 제거하여 조 화합물 6을 230 mg 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 추가의 변화에 사용하였다.
실시예 7
단계 A: DMF 1 mL 중의 화합물 6(17 mg, 0.032 mmol) 및 나트륨 아지드(15 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 ㄴ내냉각시킨 다음, 물 10 mL를 가하였다. 수득한 고체를 여과하여 수집한 다음, 5% MeOH/CH2Cl2로 용출하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (3-아지도메틸-이소티아졸-5-일)-{6-메틸-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-아민 12 mg을 수득하였다.
단계 B: 상기 물질을 MeOH 3 mL 중에 용해시켰다. 이 용액에 10% wt. Pd/C 15 mg을 가하였다. 혼합물을 H2(1 기압) 하에 1시간 동안 교반하였다. 이를 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 압력하에 농축시켜 화합물 7을 12 mg 수득하였다. NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.00 (brs, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.00 (t, 2H), 0.00 (s, 9H).
실시예 8
70℃에서 가열한 THF 2 mL 중의 화합물 7(12 mg, 0.026 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4N HCl 0.5 mL를 가하였다. 생성한 혼합물에 균질해질 때까지 MeOH를 가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 수집한 다음, 에테르로 세척하여 화합물 8을 이의 HCl 염 형태로서 9mg 수득하였다. NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.59 (s, 3H). HPLC-MS tR = 1.82 분 (UV 254 nm). 화학식 C14H14N8S에 대한 질량 계산치 326.1; 관측치 MH+ (LCMS) 327.2 (m/z).
실시예 9
단계 A: MeOH/CH2Cl2(1:1) 1 mL 중의 화합물 7(9 mg, 0.02 mmol)의 용액에 포름알데히드(물 중의 40% wt. 6 mg, 0.2 mmol)를 가하였다. 이를 실온에서 15분 동안 교반하면서, NaBH4(16 mg, 0.4 mmol)를 두 부분으로 가하였다. 혼합물을 NH4Cl(수성)/MeOH/CH2Cl2(1:5:190)으로 용출하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (3-디메틸아미노메틸-이소티아졸-5-일)-{6-메틸-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[l,2-a]피라진-8-일}-아민 5 mg을 수득하였다.
단계 B: 이후에, 상기 물질을 THF 2 mL 중에 용해시켰다. 생성한 용액을 70℃에서 가열하면서, 디옥산 중의 4N HCl 0.5 mL를 가하였다. 생성한 혼합물에 MeOH 1 mL를 가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 일부분의 용매를 압력하에 제거하였다. 잔사에 에테르 5 mL를 가하였다. 고체를 여과하여 수집한 다음, 에테르로 세척하여 화합물 9를 이의 HCl 염 형태로서 5 mg을 수득하였다. NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.59 (s, 3H). HPLC-MS tR = 2.04 분 (UV 254nm). 화학식 C16H18N8S에 대한 질량 계산치 354.1; 관측치 MH+ (LCMS) 355.2 (m/z).
실시예 10
THF 100 mL 중의 화합물 5(2.50 g, 5.47 mmol)의 용액에 물 0.3 mL에 이어 데스-마틴 페리오디난(데스-마틴 페리오디난)(6.96 g, 16.4 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과시켰다. 여액을 CH2Cl2 200 mL로 희석시킨 다음, 포화 NH4Cl 수용액 100 mL로 세척하였다. 유기물을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔사에 아세토니트릴 30 mL를 가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 화합물 10 2.05 g을 수득하였다. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.83 (t, 2H), 0.00 (s, 9H).
실시예 11
단계 A: CH2Cl2 14 mL 중의 화합물 10(100 mg, 0.220 mmol) 및 피롤리딘(156 mg, 2.20 mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 용액에 아세트산을 2 방울 가하고, NaBH4(67 mg, 1.8 mmol)를 가하였다. 생성한 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, MeOH 3 mL를 가하였다. 추가 20분 동안 교반을 지속하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액 15 mL를 가함으로써 퀀칭하였다. CH2Cl2 20 mL로 희석한 후, 유기물을 분리시켰다. 용매를 압력하에 제거하였다. 잔사를 NH4Cl(수성)/MeOH/CH2Cl2(1:10:190)로 용출하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 {6-메틸-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-(3-피롤리딘-1-일메틸-이소티아졸-5-일)-아민 98 mg을 수득하였다. NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.70 (brs, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.85 (brs, 4H), 0.96 (t, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 B: 70℃에서 가열한 THF 8 mL 중의 {6-메틸-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-(3-피롤리딘-1-일메틸-이소티아졸-5-일)-아민(98 mg, 0.19 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4N HCl 2 mL를 가하였다. 생성한 혼합물에 균질해질 때까지 MeOH를 가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물에 에테르 3 mL를 가하였다. 고체를 여과하여 수집한 다음, 에테르로 세척하여 화합물 11을 이의 HCl 염 형태로서 79 mg을 수득하였다. NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.95-2.22 (m, 4H). HPLC-MS tR = 2.03 분 (UV 254nm). 화학식 C18H20N8S에 대한 질량 계산치 380.2; 관측치 MH+ (LCMS) 381.2 (m/z).
실시예 12
실시예 11에 기재된 바와 같은 본질적으로 동일한 과정에 의해, 단지 단계 A에서의 피롤리딘을 다른 각각의 지방족 아민으로 대체하여, 바로 아래에 나타낸 표 1의 칼럼 2에 나타낸 화합물을 제조하였다.
표 1
실시예 13
실시예 4에 기재된 바와 같은 본질적으로 동일한 과정에 의해, 단지 6-브로모-8-메탄설포닐-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진을 8-메탄설포닐-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진으로 대체하여, 화합물 13을 제조하였다. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.40 (s, 1H), 0.95 (t, 2H), 0.02 (s, 9H).
실시예 14
0℃에서 교반된 CH2Cl2 50 mL 중의 화합물 13(830 mg, 1.76 mmol)의 용액에 LiBHEt3(THF 중의 1M 용액) 7.05 mL를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이를 포화 NH4Cl 수용액을 가함으로써 퀀칭하였다. 유기물을 분리시킨 다음, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 용매를 압력하에 제거하였다. 잔사에 MeOH 10 mL를 가하였다. 고체를 여과하여 수집하고 화합물 14를 530 mg 수득하였다. NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 0.92 (t, 2H), 0.00 (s, 9H).
실시예 15
THF 20 mL 중의 화합물 14(258 mg, 0.582 mmol)의 용액에 물 0.05 mL에 이어 데스-마틴 페리오디난(740 mg, 1.75 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 CH2Cl2 100 mL로 희석시킨 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 압력하에 제거하고, 잔사를 5%의 MeOH/CH2Cl2로 용출하는 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 화합물 15를 230 mg 수득하였다.
실시예 16
실시예 11에 기재된 바와 본질적으로 동일한 과정에 의해, 표 2의 칼럼 2(바로 아래에 나타냄)에 나타낸 화합물을, 화합물 10을 화합물 15로 대체하고, 단계 A의 피롤리딘을 다른 각각의 지방족 아민으로 대체함으로써 제조하였다.
[표 2]
1) 문헌 참조: Walsh R. J. A.; Wooldridge, K. R. H. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1972, 1247.
실시예 17
파트 A: DMF(40 mL) 중의 에스테르(2.38 g, 4.91 mmol, 1 당량)의 용액을 NaH(오일 중의 60% 현탁액, 1.5 당량)로 실온에서 20분 동안 처리하고, 동시에, 반응 혼합물을 -1O℃에서 냉각시킨 다음, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(0.87 mL, 1 당량)을 반응 혼합물에 가하였다. 생성한 용액을 실온으로 천천히 가온하도록 둔 다음, 실온에서 추가 1시간 동안 교반하도록 유지하였다. LC-MS 분석으로 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 메탄올(15 mL)로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석한 다음, 포화 중탄산나트륨, 물, 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)시킨 다음, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고체 1.2 g(40%)으로서 수득하였다. HPLC-MS tR = 2.79 분 (UV 254nm). 화학식 C27H41N7O4SSi2에 대한 질량 계산치 615.25, 관측치 LC/MS m/z 616.2 (M+H).
파트 B: THF(100 mL) 중의 파트 A(1.2 g, 1.90 mmol, 1 당량)의 용액에 실온에서 초수화물 용액(4 당량)을 가하였다. 생성한 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, LC-MS 분석으로 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 퀀칭한 후, 디클로로메탄(x2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(황산나트륨)시킨 다음, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2 60 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 알콜을 투명 오일(47%)로서 수득하였다. HPLC-MS tR = 2.49 분 (UV 254nm). 화학식 C26H41N7O3SSi2에 대한 질량 계산치 587.25, 관측치 LC/MS m/z 588.3 (M+H).
파트 C: DCM(15 mL) 중의 파트 B(0.52 g, 0.88 mmol, 1 당량)로부터 제조된 알콜의 용액을 O℃(빙욕)에서 15분 동안 트리에틸아민(1.5 당량)으로 처리하고, 동시에, 메탄설포닐 클로라이드(1.2 당량)를 O℃에서 반응물에 가하였다. 생성한 용액을 실온으로 천천히 가온하도록 둔 다음, 실온에서 추가 3시간 동안 교반하도록 유지하였다. LC-MS 분석으로 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10OmL)로 희석시킨 다음, 물, 염수로 세척하고, 건조(무수 황산나트륨)시킨 다음, 농축시켜 메실레이트를 적/갈색 오일 0.59 g(100%)으로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. HPLC-MS tR = 2.66 분 (UV 254nm). 화학식 C27H43N7O5S2Si2에 대한 질량 계산치 665.23, 관측치 LC/MS m/z 666.1 (M+H).
파트 D: THF(1.5 mL) 중의 각각의 알콜(3 당량)의 용액을 실온에서 15분 동안 NaH(오일 중의 60% 현탁액, 2 당량)로 처리하고, 파트 C(40 mg, 0.06 mmol, 1 당량)로부터 제조한 메실레이트를 반응 혼합물에 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, LC-MS 분석으로 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 퀀칭한 후, 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(황산나트륨)시킨 다음, 농축시켜 조 에테르를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
파트 E: 1,4-디옥산(1 mL) 중의 파트 D로부터 제조한 화합물의 용액을 60℃에서 10분 동안 1,4-디옥산 용액(1 mL) 중의 4N HCl로 처리하고, HPLC-MS로 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거한 다음, 잔사를 제조-LC로 정제하였다. 염산염으로 전환하여 표 3에 나열된 화합물을 수득하였다(바로 아래에 나타냄):
[표 3]
실시예 18
제조 실시예 17에 주어진 본질적으로 동일한 과정에 의해, 표 4(바로 아래에 나타냄)에 주어진 화합물을 제조할 수 있다.
[표 4]
실시예 19
실시예 19를 실시예 4와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.4 (bs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
실시예 20
실시예 20을 실시예 17, 파트 A와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.74 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 0.94 (t, J= 8 Hz, 2H), -0.83 (s, 9H).
실시예 21
-78℃에서 테트라하이드로푸란(96 mL) 중의 에스테르(2.40 g, 4.40 mmol)의 교반한 용액에 디BAL-H(디클로로메탄 중의 1M, 11.0 mL, 11.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고, 박층 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산)로 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 교반한 포화 수성 나트륨칼륨타르트레이트 내로 재빨리 부은 다음, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x250 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 화합물 21을 황색 고체 2.20 g(97%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 3.74 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 0.94 (t, J= 8 Hz, 2H), -0.07 (s, 9H).
실시예 22
실온에서 1,2-디클로로에탄(17 mL) 중의 알데히드(1.30 g, 2.52 mmol), 피페리딘(257 mg, 3.02 mmol), 및 아세트산(150 μL, 2.52 mmol)의 교반한 용액에 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(801 mg, 3.78 mmol)를 한번에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 박층 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트/헥산)로 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 1N 수산화나트륨(25 mL)으로 퀀칭한 다음, 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 클로로포름(3x20 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 화합물 22를 황색 고체 1.35 g(92%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.58 (s, 2 H), 3.72 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.47 (m, 4H), 1.58 (m, 6H), 0.93 (t, J= 8 Hz, 2H), -0.086 (s, 9H).
실시예 23
실시예 23을, 피페리딘을 3-메틸피페리딘으로 치환하고, 실시예 22와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 3.72 (t, J= 8 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.65 (m, 6H), 0.93 (t, J= 8 Hz, 2H), 0.84 (d, J= 6 Hz, 3H), -0.076 (s, 9H).
실시예 24
실시예 24를, 피페리딘을 피롤리딘으로 치환하고, 실시예 23과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.61 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.81 (m, 4H), 0.92 (t, J= 8 Hz, 2H), -0.90 (s, 9H).
실시예 25
1,4-디옥산(1 mL) 중의 실시예 24로부터 제조한 요오다이드의 용액(20 mg, 0.035 mmol)을 1,4-디옥산(1 mL) 중의 4N HCl로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 30분 동안 초음파처리하고, HPLC로 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 생성한 잔사를 예비-HPLC로 정제시키고, 염산염으로 전환시켜 화합물 25를 백색 고체 15 mg(83%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.07 (m, 4H). HPLC tR = 4.83 분 (UV254nm). 화학식 C15H17IN6S에 대한 질량 계산치 440.03; 관측치 MH+ (MS) 441.5 (m/z).
실시예 26
실시예 26을 실시예 25와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.90 (m, 4H), 1.21 (m, 1H), 0.99 (d, J= 6 Hz, 3H). HPLC tR = 5.06 분 (UV 254nm). C17H21IN6S에 대한 질량 계산치 468.3; 관측치 MH+ (MS) 469.7 (m/z).
실시예 27
표 5의 칼럼 2에 나타낸 화합물(바로 아래에 나타냄)을 다음과 같이 제조하였다:
제조된 요오드화아릴 재료(실시예 22, 23, 또는 24로부터 제조된 화합물, 1 당량), 시판가능하거나 또는 1 내지 3단게에서 직접 제조되는 아릴/헤테로아릴/알킬 보론산/에스테르/보록신 또는 아릴/헤테로아릴/알킬 마그네슘 브로마이드 또는 아릴/헤테로아릴/알킬 아연 클로라이드(1.5 내지 3 당량), 인산칼륨 또는 탄산칼륨(2 내지 3 당량) 및 Pd(PPh3)4 또는 PdCl2dppf(0.05 내지 0.10 당량)를 함유하는 플라스크를 비우고, 질소로 다시 채우기를 반복하였다. 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 1,2-디메톡시에탄(1 내지 3 mL)을 가한 다음, 혼합물을, 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산) 또는 HPLC로 판단하여 반응이 완료될 때까지 50 내지 130℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(3 내지 10 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(2-3 x 10-30 mL)로 추출하였다. 유기 층은 합해지고, 염수(15 내지 30 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제시켰다. 수득한 생성물을 1,4-디옥산(1 mL) 중에 용해시킨 다음, 1,4-디옥산(1 mL) 중의 4N HCl로 처리하고, 실온에서 1 내지 5시간 동안 초음파처리하고, HPLC로 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 생성한 잔사를 예비-HPLC로 정제시키고, 염산 염으로 전환시켜 화합물 27-1 내지 27-7을 수득하였다.
[표 5]
실시예 28
요오다이드(60 mg, 0.103 mmol), 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(44 mg, 0.308 mmol), 요오드화구리(73 mg, 0.385 mmol), 칼륨 플루오라이드(15 mg, 0.257 mmol), 및 무수 DMF(1.0 mL)의 혼합물을 질소로 탈기한 후, 밀봉된 튜브에서 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 90:10:0.25 염화메틸렌/메탄올/농축된 수산화암모늄)로 정제하였다. 생성한 잔사를 무수 1,4-디옥산(1mL) 중에 용해시킨 다음, 디옥산(1 mL) 중의 4M HCl을 가하였다. 생성한 용액을 실온에서 2시간 동안 초음파처리한 다음, 감압하에 건조할 때까지 농축하였다. 제조 HPLC로 정제한 다음, 염산염으로 전환하여 표제 화합물을 회백색 고체 3.1 mg(6%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.61 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 3.07 (t, J= 12.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.75-2.03 (m, 5H), 1.56 (m, 1H). HPLC tR = 7.19 분. 화학식 C17H19F3N6S에 대한 질량 계산치 396.13; 관측치 MH+ 397.2 (m/z).
실시예 29
무수 THF(2.0 mL) 중의 요오다이드(100 mg, 0.171 mmol)의 혼합물을 78℃로 냉각시킨 다음, n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5M 용액, 89μL, 0.222 mmol)을 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, THF(1.0 mL) 중의 헥사클로로에탄(45 mg, 0.188 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 염화암모늄(3.0 mL) 포화수용액으로 퀀칭하고, 실온으로 가온하였다. 반응물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출한 다음, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 90:10:0.25 염화메틸렌/메탄올/농축된 수산화암모늄)로 정제하였다. 생성한 잔사를 무수 1,4-디옥산(1mL) 중에 용해시킨 다음, 디옥산(1 mL) 중의 4M HCl을 가하였다. 생성한 용액을 실온에서 2시간 동안 초음파처리한 다음, 감압하에 건조할 때까지 농축시켰다. 제조 HPLC로 정제하고, 염산염으로 전환시켜 표제 화합물을 회백색 고체 30 mg(40%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.59 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 3.08 (t, J= 12.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.75-2.03 (m, 5H), 1.56 (m, 1H). HPLC tR = 4.79 분. 화학식 C16H19ClN6S에 대한 질량 계산치 362.11 ; 관측치 MH+ 363.7 (m/z).
실시예 30
실시예 30을 실시예 29와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.77 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.47-3.67 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.77-2.01 (m, 4H), 1.20 (m, 1H), 1.00 (d, J= 6.4 Hz, 3H). HPLC tR = 4.98 분. 화학식 C17H21ClN6S에 대한 질량 계산치 376.12; 관측치 MH+ 377.6 (m/z).
실시예 31
실시예 31을 화합물 29와 유사한 방식으로 헥사클로로에탄을 테트라클로로디브로모에탄으로 치환하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.61 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.08 (t, J= 12.3 Hz, 2H), 2.57 (s 3H), 1.77-2.03 (m, 5H), 1.55 (m, 1H). HPLC tR = 5.19 분. 화학식 C16H19BrN6S에 대한 질량 계산치 406.06; 관측치 MH+ 407.4 (m/z).
실시예 32
무수 피리딘(2.0 mL) 중의 아미노피리미딘(100 mg, 0.452 mmol)의 용액에 3-플루오로벤조일 클로라이드(72 mg, 0.452 mmol)를 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 감압하에 농축시키고, 물(30 mL)로 희석한 다음, 염화메틸렌(100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체 124 mg(80%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 1.36 (s, 12H).
실시예 33
화합물 31과 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체 131 mg(80%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 1.34 (s, 12H).
실시예 34
무수 1,4-디옥산(1.0 mL) 중의 요오다이드(60 mg, 0.103 mmol), 트리-n-부틸(피리딜)주석(57 mg, 0.154 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(H) 디클로로메탄 부가물(8 mg, 0.0103 mmol), 및 칼륨 플루오라이드(18 mg, 0.309 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기한 후, 밀봉된 튜브에 85℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(30 mL)로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 이후에, 유기 층을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 90:10:0.25 염화메틸렌/메탄올/농축된 수산화암모늄)로 정제하였다. 이후에, 생성한 잔사를 무수 1,4-디옥산(1mL) 중에 용해시킨 다음, 디옥산(1 mL) 중의 4M HCl을 가하였다. 생성한 용액을 실온에서 2시간 동안 초음파처리한 후, 감압하에 건조할 때까지 농축시켰다. 제조 HPLC로 정제한 다음, 염산염으로 전환하여 탈-할로겐화된 생성물 3.2 mg(10%)을 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.72 (br s, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.05-2.18 (m, 4H). HPLC tR =3.49 분. 화학식 C15H16N6S에 대한 질량 계산치 314.13; 관측치 MH+ 315.2 (m/z).
또한, 커플링 생성물 5.0 mg(10%)을 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.86 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.28 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 1.99-2.30 (m, 4H). HPLC tR =4.80 분. 화학식 C20H21N7S에 대한 질량 계산치 391.16; 관측치 MH+ 392.5 (m/z).
실시예 35
나트륨 보로하이드라이드(3 mg, 0.073 mmol)를 실온에서 메탄올(1 mL) 중의 요오다이드(15 mg, 0.037)의 현탁액에 가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하도록 둔 후, 물(20 mL)로 퀀칭하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(20 mL)로 희석한 다음, 상을 분리하도록 두었다. 유기 층을 건조(황산나트륨)시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 보호된 탈-할로겐화된 중간체를 수득하였다. 환원된 생성물(7 mg, 0.017 mmol)을 앞서 개략된 산성 조건을 수행하여 표제 화합물을 황색 고체 2 mg(17%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). HPLC tR = 4.67 분 (UV 254 nm). 화학식 C12H11N5O2S에 대한 질량 계산치 289.06; 관측치 MH- (ESI MS) 288.0 (m/z).
실시예 36
실시예 36을 실시예 31과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.69-3.52 (m, 2H), 3.17-2.96 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.06-1.70 (m, 5H), 1.65-1.44 (m, 1H). HPLC tR = 5.00 분 (UV 254nm). 화학식 C16H19IN6S에 대한 질량 계산치 454.04; 관측치 MH+ (ESI MS) 455.0 (m/z).
실시예 37
Pd2(dba)3(5 mg, 0.005 mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(1 mL) 중의 DPPF(6 mg, 0.103 mmol)의 실온 용액에 가한 다음, 10분 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 N,N'디메틸포름아미드(4 mL) 중의 요오다이드(60 mg, 0.103 mmol), Zn(CN)2(12 mg, 0.103 mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 30분 동안 150℃로 가열하고, 실온으로 냉각한 후, 건조할 때까지 농축시켰다. 생성한 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2; 12 g; 염화메틸렌 중의 10% 메탄올)로 정제하여 불순한니트릴을 황색 고체로서 수득하였다. 불순한 니트릴(22 mg, 0.045 mmol)을 추가의 정제 없이 2N HCl(4 mL) 중에 용해시켰다. 생성한 용액을 45℃에서 2시간 동안 초음파처리하였다. 완료되면, 반응물을 건조할 때까지 농축시켰다. 생성한 잔사를 예비-HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체 8 mg(18%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.73-3.52 (m, 2H), 3.20-2.97 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.06-1.71 (m, 5H), 1.66-1.42 (m, 1H). HPLC tR = 4.50 분 (UV 254nm). 화학식 C17H19N7S에 대한 질량 계산치 353.14; 관측치 MH+ (ESI MS) 354.3 (m/z).
실시예 38
요오다이드(70 mg, 0.12 mmol), Pd(dppf)Cl2(9 mg, 0.012 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(35 mg, 0.36 mmol) 및 나트륨 티오메톡사이드(17 mg, 0.24 mmol)를 질소로 수세한 후, 1,4-디옥산(5 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 마이크로웨이브에서 95℃로 90분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척한 후, 건조(황산나트륨)시키고, 여과시킨 다음, 건조할 때까지 농축시켰다. 생성한 잔사를 예비-HPLC로 정제시켜 보호된 티오메틸에테르를 수득하였다. 티오메틸에테르(35 mg, 0.07 mmol)를 실시예 110에 개략된 반응 조건을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체 6 mg(11 %)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.18-2.98 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.05-1.71 (m, 5H), 1.65-1.44 (m, 1H). HPLC tR = 4.74 분 (UV 254nm). 화학식 C17H22N6S2에 대한 질량 계산치 374.13; 관측치 MH+ (ESI MS) 375.3 (m/z).
실시예 39
요오다이드(70 mg, 0.12 mmol), 나트륨 티오에톡사이드(20 mg, 0.24 mmol), Pd(dppf)Cl2(9 mg, 0.012 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(35 mg, 0.36 mmol)의 합한 혼합물을 질소 가스로 수세한 후, 1,4-디옥산(5 mL) 내로 용해시켰다. 반응물을 95℃로 가열시킨 다음, 72시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척한 후, 건조(황산나트륨)시키고, 여과시킨 다음, 건조할 때까지 농축시켰다. 생성한 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2; 12 g; 염화메틸렌 중의 0% 내지 10% 메탄올)로 정제하여 티오에틸에테르 중간체를 황색 고체로서 수득하였다. 티오에틸에테르(10 mg, 0.019 mmol)를 실시예 110에 개략된 반응 조건을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체 2 mg(4%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.17-3.01 (m, 2H), 2.90 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.07-1.71 (m, 5H), 1.65-1.42 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HPLC tR = 5.27 분 (UV 254nm). 화학식 C18H24N6S2에 대한 질량 계산치 388.15; 관측치 MH+ (ESI MS) 389.7 (m/z).
실시예 40
파트 A: t-부탄올(30 mL) 및 트리에틸 아민(1.5 mL, 10.57 mmol) 중의 2-브로모-티아졸-5-카복실산(2.0 g, 9.615 mmol)의 교반된 용액에 디페닐포스포릴 아지드(2.9 g, 10.57 mmol)를 가한 다음, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하고, LCMS로 출발 물질이 완전히 사라짐을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 압력하에 제거하고, 물(100 mL)을 가한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시키고, 조 물질을 실리카겔의 작은 패드를 통해 여과시킨 다음, 생성된 (2-브로모-티아졸-5-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(고체) 2.5 g(90%) 그대로를 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ 7.10 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 1.51 (s, 9H). 화학식 C8HnBrN2O2S에 대한 질량 계산치 277.97; 관측치 MH+ (LCMS) 279.0 (m/z).
파트 B: 1,4-디옥산(20.0 mL) 중의 (2-브로모-티아졸-5-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(2.5 g, 8.9928 mmol)의 교반된 용액에 트리부틸(비닐)주석(2.9 mL, 9.892 mmol), 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페놀(cat. amt) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(O)(506.0 mg, 0.4496 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열한 다음, 12시간 동안 교반하고, LCMS를 출발 물질이 완전히 사라짐을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시킨 다음, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여액(유기 용매)을 압력하에 제거하고, 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트 구배 0.0 내지 100 %를 사용하여 biotage HPLC로 정제하여 (2-비닐-티아졸-5-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(고체) 1.1 g(54%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ 7.27 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 7.19 (brs, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.87 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H). 화학식 C10H14N2O2S에 대한 질량 계산치 226.08; 관측치 MH+ (LCMS) 227.1 (m/z).
파트 C: 1,4-디옥산:물(30:9 mL) 중의 (2-비닐-티아졸-5-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.76 g, 2.857 mmol)의 교반된 용액에 과요오드산나트륨(2.5 g, 11.43 mmol) 오스뮴 테트록사이드(2-프로판올 중의 2.5% 용액)(0.5 mL) 및 2,6-루티딘(0.663 mL, 5.714 mmol)을 가한 다음, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, LCMS로 출발 물질이 거의 사라졌음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 높은 압력하에 농축시켜 알데히드 710 mg(92%)을 수득하였다. 조 생성물 그대로를 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ 11.45 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 1.40 (s, 9H). 화학식 C9H12N2O3S에 대한 질량 계산치 228.06; 관측치 MH+ (LCMS) 229.1 (m/z).
파트 D: 1,2-디클로로에탄(10 mL) 중의 (2-포밀-티아졸-5-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.76 g, 2.857 mmol)의 교반된 용액에 모르폴린(250 mg, 1.1135 mmol), 트리아세톡시나트륨 보로하이드라이드(472 mg, 2.227 mmol) 및 촉매량의 아세트산(3 방울)을 가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드(126 mg, 3.3405 mmol)를 가한 다음, 1시간 동안 교반하였다. LCMS로 출발 물질이 사라졌음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 높은 압력하에 농축시켜 (2-모르폴린-4-일메틸-티아졸-5-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르 298 mg(91%)을 수득하였다. 조 생성물 그대로를 다음 단계에 사용하였다. 화학식 C14H25N3O3S에 대한 질량 계산치 315.43; 관측치 MH+ (LCMS) 300.3 (m/z).
파트 E: 디클로로메탄(5 mL) 중의 (2-모르폴린-4-일메틸-티아졸-5-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(80.0 mg, 0.268 mmol)의 교반된 용액에 요오도티르메틸실란(44 μL, 0.321 mmol)을 가한 다음, 10분 동안 교반하였다. LCMS를 출발 물질이 사라졌음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(10 mL), 1N NaOH 수용액(5 mL)으로 희석시킨 다음, DCM(3 x 25 mL) 중의 10% 2-프로판올로 추출한 다음, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 높은 압력하에 농축시켜 2-모르폴린-4-일메틸-티아졸-5-일아민 30.0 mg(56%)을 수득하였다. 조 생성물 그대로를 다음 단계에 사용하였다. 화학식 C8H13N3OS에 대한 질량 계산치 199.27; 관측치 MH+ (LCMS) 200.1 (m/z).
파트 F: DMSO(2.5 mL) 중의 2-모르폴린-4-일메틸-티아졸-5-일아민(30.0 mg, 0.151 mmol)의 교반된 용액에 8-메탄설포닐-6-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진(25.0 mg, 0.09045 mmol)에 이어 광유(48 mg, 1.206 mmol) 중의 NaH 60%를 가한 다음, 30분 동안 교반하였다. LCMS로 출발 물질이 사라졌음을 나타내었다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 및 포화된 염화암모늄의 1:1 혼합물(10 mL)로 퀀칭한 다음, DCM(3 x 25 mL) 중의 10% 2-프로판올로 추출하고, 유기 층을 높은 압력하에 농축시켜 조 [6-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-모르폴린-4-일메틸-티아졸-5-일)-아민을 수득하여, 이를 연속적으로 포름산 방법을 사용하여 Agilent 역상 HPLC에 의해 정제하여 10 mg(28%)을 수득하였다. HPLC-MS(10분 방법) tR = 2.06 분 (UV 254nm). 화학식 C18H20N8OS에 대한 질량 계산치 396.47; 관측치 MH+ (LCMS) 397.5 (m/z).
표 6에 나타낸 화합물(바로 아래에 나타냄)을 실시예 40에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
[표 6]
실시예 41
디메틸포름아미드(40 mL) 중의 5-니트로티오펜-3-카복실산(5.00 g, 28.88 mmol)의 용액에 탄산칼륨(11.98 g, 86.71 mmol) 및 요오도메탄(2.70 mL, 43.37 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소비된 후, 반응물을 50% 에틸 아세테이트/헥산(350 mL)으로 희석한 다음, H2O(350 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(150 mL)로 세척한 다음, 농축시켰다. 헥산(50 mL)을 고체에 가한 다음, 다시 농축시켜 생성물 5.456 g(99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) CDCl3 δ 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 3.93 (s, 3H). 화학식 C6H5NO4S에 대한 질량 계산치 187.17; 관측치 M4H+ (MS) 191.15 (m/z).
실시예 42
TFA(15 mL) 중의 니트로-에스테르(1.006 g, 5.375 mmol), Fe 가루(1.5135 g, 27.10 mmol)의 용액을 환저 플라스크에 천천히 가하였다. 반응물을 60℃에서 45분 동안 가열하고, TLC(1:1, 에틸 아세테이트 내지 헥산)로 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, Fe를 여과하였다. 여액을 수성 Na2CO3으로 중화시킨 다음, 1시간 동안 교반하도록 두었다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 0.701 g(83%)의 황색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) CD3OD δ 7.29 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.79 (s, 3H). 화학식 C6H7NO2S에 대한 질량 계산치 157.19; 관측치 MH+ (LCMS) 158.1 (m/z).
실시예 43
DMF(35 mL) 중의 설폰(1.27 g, 3.11 mmol) 및 2-아미노티오펜-4-카복실레이트 메틸 에스테르(0.701 g, 4.46 mmol)의 용액을 실온에서 질량 분광법 및 박층 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)로 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 NaH(오일 중의 60% 현탁액, 0.402 g, 10.05 mmol)로 처리하였다. 포화된 염화암모늄(15 mL) 및 물(50 mL)을 반응물에 가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과를 통해 수집하여 목적하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) CDCl3 δ 8.78 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.16 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 0.97 (t, 2H), 0.01 (s, 9H). 화학식 C22H28N6O3SSi에 대한 질량 계산치 484.65; 관측치 MH+ (MS) 485.1 (m/z).
실시예 44
THF(10 mL) 및 MeOH(3 mL) 중의 실시예 43(0.565 g, 1.17 mmol)에서 제조된 에스테르 용액을 고체 NaOH(9 펠렛)에 이어 H2O(5 mL)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. THF 및 MeOH를 진공에서 제거한 다음, 잔사를 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 수성 상을 수성 HCl로 pH 3 내지 4로 제조하였다. 산성화된 수성 상을 EtOAc(5 x 20 mL)로 추출한 다음, 압력하에 농축시켜 목적하는 카복실산 0.393 g(71%)을 수득하였다.
실시예 45
DMF(3 mL) 중의 카복실산(실시예 4에서 제조됨)(0.054 g, 0.115 mmol)의 용액을 아민(0.03 mL, 0.262 mmol), NMM(0.07 mL, 0.637 mmol) 및 HATU(0.141 g, 0.372 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(15 mL)을 가한 다음, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과를 통해 수집하여 목적하는 아미드 0.038 g(60%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz) CDCl3 δ 9.13 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (s, 3H), 5.83 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.67 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.70 (m, 10H), 0.96 (t, 2H), 0.00 (s, 9H). 화학식 C27H37N7O2SSi에 대한 질량 계산치 551.78; 관측치 MH+ (MS) 552.1 (m/z).
실시예 45에 기재된 바와 같은 본질적으로 동일한 과정에 의해, 단지 표 7a의 칼럼 2(바로 아래에 나타냄)에 나타낸 아민을 치환함으로써, 칼럼 3의 화합물을 제조하였다:
[표 7a]
실시예 46
디클로로메탄(4 mL) 중의 아미드(0.038 g, 0.069 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.029 g, 0.775 mmol) 및 에틸 에테르(0.8 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반한 후, 40℃에서 5시간 동안 환류하였다. 반응물을 질량 분광법으로 모니터링하였다. 출발 아미드가 소모되면, 반응물을 RT로 냉각시킨 다음, H2O(2 mL)로 퀀칭하였다. 반응물을 DCM으로 희석시킨 다음, 여과시켰다. 여액을 H2O(< 8 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 아민 0.019 g(52 %)을 수득하였다. THF 중의 상기 아민을 60℃에서 1시간 동안 4N HCl/디옥산으로 추가로 처리하였다. RT로 냉각시키면, Et2O를 가한 다음, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 수집하여 목적하는 아민 13.9 mg(96 % 수율)을 수득하였다.
실시예 46에 기재된 바와 같은 본질적으로 동일한 과정에 의해, 표 7의 칼럼 2에 나타낸 다음의 화합물(바로 아래에 나타냄)을 제조하였다:
[표 7]
실시예 47
에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트(14.15 g, 86 mmol), 시아노아세트산(8.00 g, 86 mmol), NH4OAc(1.32 g, 17.2 mmol), AcOH(2.46 mL, 43 mmol), 및 벤젠(40 mL)을 딘-스타르크 트랩(Dean-Stark trap)으로 환류에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 1(9.29g, 58%)을 수득하였다. HPLC-MS tR =1.67 분 (UV 254nm). M+에 대한 질량 계산치 187.0, 관측치 LC/MS m/z 188.1(M+H).
실시예 48
모르폴린(580 μL, 6.65 mmol)을 EtOH(5 mL) 중의 에틸 3-(클로로메틸)-4-시아노부트-3-에노에이트(622 mg, 3.33 mmol) 및 S-박편(116 mg, 3.63mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 제조-LC로 정제하여 표제 화합물(182 mg, 20%)을 수득하였다. HPLC-MS tR = 0.80 분 (UV 254nm). M+에 대한 질량 계산치 270.1, 관측치 LC/MS m/z 271.1(M+H).
실시예 49
DMF(2 mL) 중의 에틸 5-아미노-3-(모르폴리노메틸)티오펜-2-카복실레이트(61.0 mg, 0.225 mmol) 및 설폰(71.0 mg, 0.173 mmol)의 용액을 실온에서 NaH(오일 중의 60% 현탁액, 20.9 mg, 0.521 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 LCMS로 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.79 분 (UV 254nm). M+에 대한 질량 계산치 597.2, 관측치 LC/MS m/z 598.3(M+H).
실시예 50
THF(0.78 μL, 1.56 mmol) 중의 i-PrMgCl의 용액을 -20℃에서 실시예 49(104.2 mg, 0.173 mmol)로부터 제조된 조 화합물의 용액 및 THF(3 mL) 중의 디에틸아민(91 μL, 0.782 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 실온 이하로 천천히 가온한 다음, 이 온도에서 LCMS로 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 포화 NH4Cl로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한 다음, 유기 층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 조 생성물 4를 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.81 분 (UV 254nm). M+에 대한 질량 계산치 624.3, 관측치 LC/MS m/z 625.3(M+H).
실시예 51
디옥산(1mL) 중의 4N HCl을 0℃에서 조 화합물 4(17mg, 0.027 mmol)에 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 이 온도에서 LCMS가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 교반하였다. 농축한 다음, 제조-LC로 정제하고, 염산염으로 전환시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.14 분 (UV 254nm). M+에 대한 질량 계산치 494.2, 관측치 LC/MS m/z 495.2(M+H).
본질적으로 동일한 과정에 의해, 표 8의 칼럼 2에 주어진 화합물(바로 아래에 나타냄)을 제조할 수 있다.
[표 8]
실시예 52
3급-부탄올(80 mL) 중의 티오펜-2,5-디카복실산(2.73 g, 15.84 mmol), 디페닐포스포릴 아지드(3.41 mL g, 15.84 mmol) 및 트리에틸아민(4.4 mL, 31.68 mmol)의 용액을 5시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다. HPLC-MS tR =1.52 분 (UV 254nm). M+에 대한 질량 계산치 243.0, 관측치 LC/MS m/z 244.1(M+H).
실시예 53
Et3N(1261.6 μL, 9.05 mmol)을 O℃에서 DMF(6ml) 중의 5-3급-부톡시카보닐아미노-티오펜-2-카복실산(550 mg, 2.26mmol), EDCI(1086 mg, 5.65 mmol), 및 피페리딘(447 μL, 4.52 mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온 이하로 가온한 다음, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수(2X)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. Biotage로 정제하여 화합물 2(368 mg, 53%)를 수득하였다. HPLC-MS tR =1.89 분 (UV 254nm). M+에 대한 질량 계산치 310.1, 관측치 LC/MS m/z 311.2(M+H). HPLC-MS tR =2.4 분 (UV 254nm).
실시예 54
실시예 53(90 mg, 0.29 mmol)으로부터 제조된 화합물을 실온에서 1시간 30분 동안 20% TFA/CH2Cl2 용액(5 mL) 중에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 3을 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다. HPLC-MS tR =1.16 분 (UV 254nm). M+에 대한 질량 계산치 210.0, 관측치 LC/MS m/z 211.1(M+H).
실시예 55
DMF(2 mL) 중의 실시예 54로부터 제조한 조 물질 및 설폰(98.0 mg, 0.241 mmol)의 용액을 실온에서 NaH(오일 중의 60% 현탁액, 29.0 mg, 0.725 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 LCMS로 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 조 생성물 4를 수득하였다. Biotage로 정제하여 표제 화합물(82 mg, 63%)을 수득하였다. HPLC-MS tR = 2.30 분 (UV 254nm). M+에 대한 질량 계산치 537.2, 관측치 LC/MS m/z 538.2(M+H).
실시예 56
디클로로메탄(5 mL) 중의 아미드(47.6 mg, 0.089 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(39.9 mg, 1.0 mmol) 및 에틸 에테르(1 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, LCMS로 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 40℃에서 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, H2O(0.5 mL)로 퀀칭하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.52 분 (UV 254nm). M+에 대한 질량 계산치 523.2, 관측치 LC/MS m/z 524.2 (M+H).
실시예 57
디옥산(2mL) 중의 4N HCl을 0℃에서 실시예 56으로부터 제조된 조 화합물에 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 이 온도에서 LCMS로 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 교반하였다. 농축하고, 조 표제 화합물을 수득하였다. 제조-LC로 정제한 다음, 염산염으로 전환하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC-MS tR = 0.91 분 (UV 254nm). M+에 대한 질량 계산치 393.1, 관측치 LC/MS m/z 394.1 (M+H).
실시예 58
디메틸 포름아미드(DMF; 0.8 mL) 중의 8-메탄설포닐-6-메틸-3-티아졸-2-일-이미다조[1, 2-a] 피라진(0.070 g; 0.24 mmol) 및 5-아미노-3-카보메톡시-이소티아졸(0.039g; 0.25 mmol)의 용액에 수소화나트륨(NaH; 오일 중의 60%; 0.024 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 염화암모늄(NH4Cl)의 포화수용액으로 퀀칭하였다. 더 많은 물로 희석한 다음, 여과하였다. 여액 케이크를 물 및 헥산으로 세척하였다. 여액을 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체(0.078 g; 87%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.85 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.85 (s, 3H) 2.5 (s, 3H). HPLC-MS tR = 4.35 (UV254nm). C15H12N6O2S2에 대한 질량 계산치 372.04; 관측치 MH+ (LCMS) 373.2 (m/z).
실시예 59
리튬 트리에틸보로하이드라이드(Super 하이드라이드; THF 중의 1M; 0.32 mL)의 용액을 무수 THF(0.8 mL) 중의 메틸 에스테르(0.03 g; 0.08 mmol)의 용액에 적가하였다. 실온에서 1시간 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(8 mL)으로 퀀칭한 다음, 물로 희석하였다. 적은 양의 침전된 황색 고체를 여과시킨 다음, 물 및 에테르로 세척하였다. 고체를 진공에서 건조시켜 알콜 약 10 mg(36%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 5.4 (t, 1H). 4.5 (d, 2H), 2.5 (s, 3H). HPLC-MS tR = 2.98 (UV254nm). C14H12N6OS2에 대한 질량 계산치 344.05; 관측치 MH+ (LCMS) 345.2 (m/z).
실시예 60
DMF(1.5 mL) 중의 에스테르(0.113 g; 0.3 mmol)의 용액을 NaH(오일 중의 60%; 0.03 g; 0.76 mmol)에 이어 2-(트리메틸실릴) 에톡시메틸 클로라이드(SEM-Cl; 0.1 mL; 0.61 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl 및 물로 퀀칭하였다. 침전된 황색 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켰다. 표제 화합물을 황색 고체(0.142 g; 92%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.1 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.0 (t, 2H), 0.0 (s, 9H). HPLC-MS tR = 5.98 (UV254nm). C21H26N6O3S2Si에 대한 질량 계산치 502.13; 관측치 MH+ (LCMS) 503.3 (m/z).
실시예 61
리튬 트리에틸보로하이드라이드(Super 하이드라이드; THF 중의 1M; 1 mL)의 용액을 무수 THF 중의 메틸 에스테르 2의 용액에 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(8 mL) 및 로셸 염(Rochelle salt)의 포화 수용액으로으로 퀀칭하였다. 유기 생성물을 디클로로메탄(CH2Cl2)으로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 진공하에 농축시켜 알콜 약 120 mg(100%)을 수득하였다.
HPLC-MS tR = 4.22 (UV254nm). C20H26N6O2S2Si에 대한 질량 계산치 474.13; 관측치 MH+ (LCMS) 475.3 (m/z).
실시예 62
데스-마틴 페리오디난(데스-마틴 페리오디난)(0.147 g; 0.35 mmol)을 무수 THF 중의 알콜(0.11 g; 0.23 mmol)의 용액에 가한 다음, 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 30 mL로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨(NaHCO3) 용액, 및 물로 세척하고, 건조시켰다. 농축하여 황색 고체를 수득하고, 이를 CH2Cl2 중에 용해시킨 다음, 여과시켰다. 여액을 농축시켜 조 표제 화합물 120 mg을 황색 고체로서 수득하고, 이를 그대로 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 6.6 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.0 (t, 2H), 0.0 (s, 9H). HPLC-MS tR = 6.14 (UV254nm). C20H24N6O2S2Si에 대한 질량 계산치 472.12; 관측치 MH+ (LCMS) 473.3 (m/z).
실시예 63
CH2Cl2(1 mL) 중의 알데히드(0.05 g; 0.1 mmol) 및 피페리딘(0.05 mL; 0.5 mmol)의 용액을 빙초산(AcOH; 1 방울)으로 처리한 다음, 실온(RT)에서 3시간 동안 교반하였다. 고체 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4; 0.016 g; 0.42 mmol)를 가한 다음, 반응 혼합물을 빙/염수 욕(-5℃) 중에 냉각시킨 다음, 메탄올(0.2 mL)을 적가하였다. 저온에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 퀀칭한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NH4Cl, 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 4% CH3OH 및 1% 수산화암모늄을 갖는 CH2Cl2를 사용하는 제조 박층 크로마토그래피(제조 TLC)로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 필름(25 mg; 45%)으로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.1 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.4 (s, 1H),7.3 (s, 1H), 6.6 (s, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.6 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.5 (br-s, 4H),1.7 (br-s, 4H), 1.45 (br-s, 2H), 0.98 (t, 2H), 0.0 (s, 9H). HPLC-MS tR = 3.82 (UV254nm). C25H35N7OS2Si에 대한 질량 계산치 541.21; 관측치 MH+ (LCMS) 542.3 (m/z).
실시예 64
THF 0.5 mL 중의 실시예 63(0.013 g; 0.02 mmol)의 용액을 디옥산(4M; 0.5 mL) 중의 HCl로 처리한 다음, 7O℃에서 오일욕 중에 위치시켰다. 30분 동안 가열한 후, 형성된 침전물을 메탄올 0.5 mL를 가하면서 용해시켰다. 반응 혼합물을 7O℃의 욕 온도에서 추가 1시간 동안 가열하였다. 반응 내용물을 RT로 냉각시킨 다음, 모든 휘발물을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔사를 THF 중에 현탁시킨 다음, 에테르로 배수(trituration)하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 에테르 약 10 mL로 세척한 다음, 공기(0.5 시간) 및 진공(16 시간) 중에 건조시켜 표제 화합물 10 mg(93%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 9.0 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.4 (s, 2H), 3.6 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.0 (d, 2H), 1.85 (t, 4H), 1.6 (t, 1H). HPLC-MS tR = 2.96 (UV254nm). C19H21N7S2에 대한 질량 계산치 411.13; 관측치 MH+ (LCMS) 412.2 (m/z).
표 9의 화합물(바로 아래에 나타냄)을 상기한 실시예와 같이 제조하였다.
[표 9]
실시예 65
파트 A: 리튬 헥사메틸디실아지드(THF 중의 1M; 0.18 mL)를 실온에서 THF 2 mL 중의 4-모르폴린-4-일메틸 페닐아민(0.013g; 0.068 mmol) 및 8-메탄설포닐-6-메틸-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-α]피라진(0.025g; 0.061 mmol)의 황갈색 용액에 가하여 암홍색 용액을 생성하였다. RT에서 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀칭하였다. 내용물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물로부터 조 물질을 제조 TLC(5% 메탄올-CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일(0.025 g; 80%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.75 (br-s, 4H), 3.7 (t, 2H), 3.5 (br-s, 2H), 2.5 (br-s, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.6 (br-s, 2H), 0.95 (t, 2H), 0.0 (s, 9H). HPLC-MS tR = 3.05 (UV254nm). C27H37N7O2Si에 대한 질량 계산치 519.27; 관측치 MH+ (LCMS) 520.3 (m/z).
파트 B: 파트 A(0.025g; 0.048 mmol)로부터 제조된 화합물을 무수 THF 중에 현탁시킨 다음, 디옥산(4M; 1 mL) 중의 HCl로 처리하고, 7O℃로 설정된 오일욕 중에 15분 동안 가열시켜 백색 고체를 형성하였다. 메탄올을 가하여 일부 고체를 용해시킨 다음, 반응 혼합물을 45분 이상 가열하도록 유지하였다. RT로 냉각한 후, 휘발물을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔사를 THF 중에 현탁시킨 다음, 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 에테르로 세척한 다음, 진공에서 밤새 건조시켰다. 표제 화합물을 담갈색 고체(14 mg; 78%)로서 분리시켰다. 표 10의 모든 유사체를 유사하게 제조하였다.
[표 10]
실시예 66
파트 A: 4-아미노-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.33 g; 2 mmol; 시판용 4-니트로-2-메틸-벤조산으로부터 제조됨) 및 8-메탄설포닐-6-브로모-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-α]피라진(0.472 g; 1.0 mmol)의 용액을 RT에서 LiHMDS(THF 중의 1M; 2 mL)로 처리하였다. 생성한 암홍색 용액을 RT에서 20분 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀칭하였다. 실시예 65에 기재된 표준 방법 및 섬광 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 25% EtOAc)를 수행하여 표제 화합물을 옅은 황색 발포체(0.48 g; 86%)로서 수득하였다. NMR (400 MHz, CDCl3): 8.18 (s, 1H), 8 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.5 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 2.6 (s, 3H), 0.98 (t, 2H), 0.0 (s, 9H). C24H29BrN6O3Si에 대한 질량 계산치 556.13; 관측치 MH+ (CI-MS) 557 / 559 (m/z).
파트 B: 무수 THF 2 mL 중의 파트 A로부터 제조된 화합물의 용액(0.48 g; 0.86 mmol)을 디메틸 아연(2M; 4 mL)의 용액으로 적가 처리하였다. 비등을 멈춘 후, 고체 Pd(PPh3)4를 가한 다음, 반응물을 질소로 수세하고, 환류 응축기와 맞춘 다음, 65 내지 7O℃에서 오일욕 중에 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물은 황색 오렌지에서 짙은 홍색으로 변하였고, 4시간 이상 후에는 불투명한 검은색으로 되었다. TLC(25% EtOAc-CH2Cl2)로 조금 더 많은 극점이 형성되는 것을 나타내었다. 반응물을 RT로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. 조 물질을 섬광 실리카겔 크로마토그래피하여 6-메틸 표제 화합물을 황색 고체(0.38 g; 90%)로서 수득하였다. NMR (400 MHz, CDCl3): 8.1 (s, 1H), 8 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 5.5 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 0.98 (t, 2H), 0.0 (s, 9H). C25H32N6O3Si에 대한 질량 계산치 492.23; 관측치 MH+ (CI-MS) 493.11 (m/z).
실시예 67
파트 A: 에스테르를 먼저 RT에서 THF 중의 LiBEt3H를 사용하여 알콜로 환원시킨 다음, 앞서 기재된 바와 같이 데스-마틴 페리오디난을 사용하여 알데히드로 산화하였다. 알데히드를 다양한 2급 아민으로 환원적 아민화를 수행하여 SEM-보호된 표제 화합물을 수득하였다. 앞서 기재된 조건하에 SEM 보호 그룹을 제거하였다. 또한, 유사한 방식으로, 표 11에 나열된 다른 3급 아민(바로 아래에 나타냄)을 상응하는 2급 아민을 갖는 유사한 반응식에 이어 SEM 보호 그룹을 제거함으로써 제조하였다.
[표 11]
실시예 68
실온에서 물질(1 g, 5.07 mmol)을 THF:H2O(12 mL, 1:1, v/v) 중에 용해시킨 다음, K2CO3(1.4 g, 10.15 mmol)으로 처리하였다. 이후에, THF(2 mL) 중의 벤질 클로로포르메이트(0.79 ml, 5.58 mmol)를 천천히 가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석하였다. 2개의 층을 분리시킨 다음,수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하였다.
실시예 69
실온에서 물질 아세탈(1.2 g, 3.64 g)을 아세톤(20 mL) 중에 용해시킨 다음, 1N 수성 HCl(2 mL)로 처리하고, 혼합물을 7시간 동안 교반하였다. 이후에, 아세톤을 증발시킨 다음, 잔사를 포화 수성 NaHCO3(30 mL)으로 희석시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 증발시켜 조 생성물을 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 70
1,2-디클로로에탄 중의 물질(1 당량), 아민(4 당량), 촉매 AcOH, NaB(OAc)3H(2 당량)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 나트륨 보로하이드라이드(3 당량)를 가한 다음, 혼합물을 30분 동안 교반하고, LC-MS 분석으로 생산한 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 이후에, 반응물을 2N 수성 NaOH로 퀀칭한 다음, 혼합물을 2개의 투명 층이 분리될 때까지 격렬하게 교반하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 생성물을 수득하였다.
조 생성물을 수소 1기압에서 10% Pd/C를 사용하여 에틸 아세테이트 중에 수소화반응시켰다. 촉매를 여과시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다.
실시예 71
파트 A: 1,2-디클로로에탄 중의 물질(1 당량), 아민(4 당량), 촉매 AcOH, NaB(OAc)3H를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 나트륨 보로하이드라이드(3 당량)를 가한 다음, 혼합물을 30분 동안 교반하고, LC-MS 분석으로 생산한 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 이후에, 반응물을 2N 수성 NaOH로 퀀칭한 다음, 혼합물을 2개의 투명 층이 분리될 때까지 격렬하게 교반하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 생성물을 수득하였다.
파트 B: 조 생성물을 수소 1기압에서 10% Pd/C를 사용하여 에틸 아세테이트 중에 수소화반응시켰다. 촉매를 여과시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다.
실시예 72
파트 A: 1,2-디클로로에탄 중의 물질(1 당량), 아민(4 당량), 촉매 AcOH, NaB(OAc)3H를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 나트륨 보로하이드라이드(3 당량)를 가한 다음, 혼합물을 30분 동안 교반하고, LC-MS 분석으로 생산한 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 이후에, 반응물을 2N 수성 NaOH로 퀀칭한 다음, 혼합물을 2개의 투명 층이 분리될 때까지 격렬하게 교반하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 생성물을 수득하였다.
파트 B: 조 생성물을 수소 1기압에서 10% Pd/C를 사용하여 에틸 아세테이트 중에 수소화반응시켰다. 촉매를 여과시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다.
실시예 73
파트 A: 물질(1 당량) 및 아민(1.5 내지 2 당량)을 아르곤 하에 DMSO 중에 용해시킨 다음, NaH(5 당량, 오일 중의 60% 현탁액)로 처리하였다. 30분 후, LC-MS 분석으로 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl-아세토니트릴(1:1, v/v)을 추가하여 퀀칭하였다. 2개의 층을 분리한 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.
파트 B: 물질을 디옥산 중의 4N HCl 중에 용해시킨 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 제조-LC로 정제하였다. 염산염으로 전환하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 표 12의 화합물(바로 아래에 나타냄)을 이에 따라 제조하였다:
[표 12]
실시예 74
파트 A: 실시예 1 및 13에 기재된 바와 같은 본질적으로 동일한 과정에 의해 제조하였다.
파트 B: THF (20 mL) 및 물(0.025 mL) 중의 파트 A, 실시예 74로부터 제조한 화합물(0.16 g, 0.57 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(3 당량)을 가하였다. 생성한 용액을 rt에서 1시간 30분 동안 교반하고, LC-MS 분석으로 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(75 mL)으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조(황산나트륨)시킨 다음, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2 10% 메탄올/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 0.08 g(49%)로서 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.59 분 (UV 254nm). 화학식 C13H11N5OS에 대한 질량 계산치 285.07, 관측치 LC/MS m/z 286.1 (M+H).
파트 C: 디클로로메탄:메탄올(5:1)(3 ml) 중의 파트 B로부터 제조한 화합물(30 mg, 0.105 mmol, 1 당량), 3-메틸피페리딘(10 당량)의 용액에 아세트산(1 방울)을 가하였다. 생성한 용액을 rt에서 30분 동안 교반한 후, 나트륨 보로하이드라이드(8 당량)를 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, LC-MS 분석으로 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 퀀칭한 후, 디클로로메탄(x2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(황산나트륨)시킨 다음, 농축시켰다. 제조-LC로 정제한 다음, 염산염으로 전환하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC-MS tR = 3.73 분 (UV 254nm). 화학식 C19H24N6S에 대한 질량 계산치 368.18, 관측치 LC/MS m/z 369.2 (M+H).
실시예 75
파트 A: 디클로로메탄:메탄올(5:1)(3 ml) 중의 화합물 1(30 mg, 0.105 mmol, 1 당량), 피페리딘(10 당량)의 용액에 아세트산(1 방울)을 가하였다. 생성한 용액을 rt에서 30분 동안 교반한 후, 나트륨 보로하이드라이드(8 당량)를 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, LC-MS 분석으로 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 수성 포화 중탄산나트륨으로 퀀칭한 후, 디클로로메탄(x2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(황산나트륨)시킨 다음, 농축시켰다. 제조-LC로 정제하고, 염산염으로 전환하여 화합물 2를 수득하였다. HPLC-MS tR = 3.47 분 (UV 254nm). 화학식 C18H22N6S에 대한 질량 계산치 354.16, 관측치 LC/MS m/z 355.1 (M+H).
실시예 76:
단계 A: 나트륨 하이드라이드(광유 중의 60% 현탁액, 6.68 g, 3.40 당량)를실온(실온 수욕)에서 DMF(490 mL) 중의 화합물 설폰(20.0 g, 1.00 당량) 및 아미노이소티아졸(11.5 g, 1.20 당량, HCl 염으로서)의 교반한 혼합물에 한번에 천천히 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하도록 두고, 이를 HPLC 분석으로 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨(200 mL)으로 조심스럽게 퀀칭한 후, 물(1L)로 희석하였다. 이 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반한 후, 생성한 침전물을 여과하여 수집하고, 물(200 mL)로 세척한 다음, 높은 압력하에 16시간 동안 건조시켰다. 생성한 밀랍성 고체를 1:1 클로로포름:메탄올 1.8 L 중에 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(22.3 g, 93%)을 흑황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ 12.3 (bs, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 0.88 (d, J= 8 Hz, 2H), -0.026 (s, 9H). 화학식 C21H27N7O3SSi에 대한 질량 계산치 485.63; 관측치 MH+ (MS) 486.6 (m/z).
단계 B: 단계 A(4.27g, 3.73 mmol)로부터 제조한 화합물의 혼합물을 THF 180 mL 중에 용해시켰다. 생성한 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, LiA1H4 가루(2.6 g, 68.5 mmol)를 조심스럽게 가하였다. 냉각한 욕조를 제거한 다음, 반응물을 RT에서 N2 대기하에 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 다음, H2O 2.6 mL; 15 % NaOH(수성) 2.6 mL; H2O 7.8 mL를 가하면서 조심스럽게 퀀칭하였다. 10분 동안 교반한 후, 반응물을 매우 얇은 셀라이트 패드를 통해 여과하였다(THF, EtOAc 및 DCM으로 세정함). 여액을 농축시켜 옅은 황색 고체를 수득하였다. 순수한 알콜(2.66 g, 66 % 수율)을 MeOH로 배수하여 수득하였고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 C: THF 45 mL 중의 단계 B(2.40 g, 4.49 mmol)로부터 제조한 화합물, 아민(1.57 g, 13.46 mmol), 및 NaI(63.0 mg, 0.449 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이를 CH2Cl2 200 mL로 희석시킨 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액 100 mL로 세척한 후, 염수(100 mL)로 세척하였다. 용매를 압력하에 제거하였다. 잔사를 5% 내지 10% MeOH/CH2Cl2로 용출하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.68 g을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (brs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.79 (brs, 3H), 3.67 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.02(t, J= 7.1 Hz, 2H), 0.96 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H). 80℃에서 교반된 MeOH/CH2Cl2(1:1) 36 mL 중의 Sem-보호된 화합물(2.0 g, 3.6 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4N HCl 36 mL를 가하였다. 반응물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 에테르 120 mL를 가하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 에테르로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 2.0 g을 이의 HCl 염 형태로서 수득하였다. 화학식 C20H26N8OS에 대한 질량 계산치 426.2; 관측치 MH+ (LCMS) 427.2 (m/z).
실시예 76에 기재된 바와 같은 본질적으로 동일한 과정을 사용하여, 표 13의 다음의 화합물(바로 아래에 나타냄)을 제조하였다.
[표 13]
실시예 76-1: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J= 4.8, 2H), 3.57 (q, J= 14.0, 6.8 Hz, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.38 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J= 6.8 Hz, 3H). HPLC-MS tR = 2.28 분 (UV254nm). 화학식 C20H26N8OS에 대한 질량 계산치 426.2; 관측치 MH+ (LCMS) 427.2 (m/z).
실시예 76-2: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.46 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 3.82 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H). HPLC-MS tR = 2.26 분(UV 254nm).
실시예 76-3: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.72 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J= 15.6, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.33-0.95 (8H), 1.17 (t, J= 6.8 Hz, 3H). HPLC-MS tR = 2.26 분 (UV 254 nm). 화학식 C20H26N8OS에 대한 질량 계산치 452.2; 관측치 MH+ (LCMS) 453.2 (m/z).
실시예 76-4: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.95 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J= 12.4 Hz 1H), 3.82 (d, J= 12.8 Hz 1H), 3.52 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.96-1.58 (10H), 1.26 (t, J= 6.8 Hz, 3H). HPLC-MS tR = 2.48 분 (UV 254nm). 화학식 C20H26N8OS에 대한 질량 계산치 466.3; 관측치 MH+ (LCMS) 467.3 (m/z).
실시예 76-5: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.65 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 14.0 Hz 1H), 3.85 (d, J= 18.0 Hz 1H), 3.65-3.44 (4H), 2.65 (s, 3H), 1.97-1.58 (6H), 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H). HPLC-MS tR = 2.35 분 (UV 254nm). 화학식 C20H26N8OS에 대한 질량 계산치 452.2; 관측치 MH+ (LCMS) 453.2 (m/z).
실시예 76-6 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.38 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 3.63 (d, J= 12.4 Hz 1H), 3.53 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.34 (s, 6H), 0.87 (t, J= 6.2 Hz, 3H). HPLC-MS tR = 2.39 분 (UV 254nm). 화학식 C20H26N8OS에 대한 질량 계산치 440.2; 관측치 MH+ (LCMS) 441.2 (m/z).
실시예 76-7: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 m (3H), 8.15 s (1H), 7.41 s (1H), 4.80 (d, 2H), 4.15 (d, 2H), 4.06 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.68 (d, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.81 (m, 6H) 및 1.45 (s, 3H). HPLC-MS tR =1.80분 (UV 254nm). 화학식 C21H26N8OS에 대한 질량 계산치 438.55, 관측치 LC/MS m/z 439.1 (M+H).
실시예 76-8: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 bs (1H), 9.2 bs (1H), 8.28 s (2H), 8.09 s (1H), 8.08 s (1H), 7.36 s (1H), 4.71 m (1H), 4.05 m (1H), 3.82 m (1H), 3.63 m (1H), 3.25 m (2H), 1.97 m (1H), 1.65 m (6H) 및 1.30 s (3H).
실시예 76-9: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H), 8.25 (2H), 8.08 (1 H), 7.32 (1 H), 4.71 (1 H), 4.08 (1 H), 3.84 (1 H), 3.52 (3 H), 3.46 (1 H), 2.63 (3 H), 2.17 (2 H), 1.87-1.73 (6 H), 1.45 (3 H).
실시예 76-10: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H), 8.25 (2H), 8.08 (1 H), 7.32 (1 H), 4.71 (1 H), 4.08 (1 H), 3.84 (1 H), 3.52 (3 H), 3.46 (1 H), 2.63 (3 H), 2.17 (2 H), 1.87-1.73 (6 H), 1.45 (3 H).
실시예 76-11 : 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.91-3.60 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 1.40 - 1.89 (m, 4H), 0.92 (s, 3H).
실시예 76-12: 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.91-3.60 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 1.40 - 1.89 (m, 4H), 0.92 (s, 3H).
실시예 77
요오도에탄(52.5 g, 336.5 mmol) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(30.0 g, 336.5 mmol)의 혼합물을 60℃에서 15분 동안 교반하였다. 이를 에테르 500 mL로 희석시킨 다음, pH = 10에 도달할 때까지 5N 수성 NaOH를 가함으로써 염기화하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에테르(500 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 100 mL, 및 염수 100 mL로 연속적으로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물 20 g을 수득하고, 이를 헥산 150 mL 중에 재결정시킴으로써 정제하여 백색 고체 13 g을 수득하였다. 고체를 감압하에 승화함으로써 추가로 정제하여 표제 화합물 12 g을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.28 (s, 2H), 2.54 (qt, J = 7.1 Hz, 2H), 1.09 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.07 (s, 6H).
실시예 78
단계 A: 물질(10 g)을 THF(200 mL) 중에 현탁시켰다. 이후에, 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(110 mL, THF 중의 2M)을 천천히 가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 포화 수성 Na2SO4(200 mL)를 천천히 가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, 여액 케이크를 에틸 아세테이트(400 mL)로 세척하였다. 유기 층을 물(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조(무수 Na2SO4)시키고, 여과시킨 다음, 증발시켜 아미노 알콜(6.9g)을 수득하였다. 아미노 알콜(6.9 g)을 실온에서 THF(80 mL) 및 물(80 mL) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨(14.76 g)을 가하였다. 이후에, THF(40 mL) 중의 벤질 클로로포르메이트(8.28 mL)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트(100 mL)를 가하였다. 2개의 층을 분리시킨 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 라세믹 아미노알콜을 SFC HPCL 방법에 의해 키랄적으로 분리하였다. 이후에, 피크(peak) 1 및 피크 2에 상응하는 거울상이성체를 분리하여 상응하는 빌딩 블록을 제조하였다.
단계 B: 단계 A로부터 제조된 알콜(1.936 g)을 디클로로메탄(80 mL) 중에 용해시킨 다음, 실온에서 양성자 스폰지(8.32 g)로 처리하였다. 이후에, 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(5.69 g)를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액(100 mL)으로 퀀칭하였다. 2개의 층을 분리한 다음, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염산(200 mL, 1 N), 포화 중탄산나트륨 용액(200 mL), 염수 (200 mL)로 연속으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 C: EtOH 중의 단계 B로부터 거울상으로 순수한 메틸 에스테르를 탄소(20% wt) 상의 Pd(OH)2로 처리한 다음, 실온에서 대기압에서 수소 대기 중에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음, 여액을 감압하에 증발시켜 아민을 수득하였다.
실시예 79
단계 A: -78℃에서, THF(50ml) 중의 에스테르(6359 mg, 24.7 mmol)를 THF (200ml) 중의 LDA(THF 중의 1.8 M, 27.5 ml, 49.4 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온한 다음, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 O℃로 냉각시킨 다음, 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭하였다. 혼합물을 H2O로 희석시킨 다음, EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6221 mg, 93%)을 수득하였다. LCMS tR =2.27 분. M+에 대한 질량 계산치 271.1, 관측치 LC/MS m/z 216.1 (M+H-C4H8). THF(300 ml) 중의 에스테르(4659 mg, 17.2 mmol)의 용액에 LiBHEt3(69 ml, THF 중의 1M)을 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이를 포화 NH4Cl을 가함으로써 퀀칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3032mg, 77%)을 수득하였다. LCMS tR =1.82 분. M+에 대한 질량 계산치 229.1, 관측치 LC/MS m/z 174.1 (M+H-C4H8).
단계 B: NaH(1324 mg, 광유 중의 60% 현탁액, 33.1 mmol)를 O℃에서 단계 A로부터 제조한 화합물 및 DMF(66 mL) 중의 MeI(3.3 ml, 52.9 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온 이하로 천천히 가온한 다음, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 O℃로 냉각시킨 다음, 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭하였다. 혼합물을 H2O로 희석시킨 다음, EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(2633 mg, 82%)을 수득하였다. LCMS tR =2.32 분. M+에 대한 질량 계산치 243.1, 관측치 LC/MS m/z 188.1 (M+H-C4H8). 화합물 4(901 mg, 3.71 mmol)의 용액을 O℃에서 CH2Cl2(20 mL) 중의 20% TFA 중에 30분 동안 교반한 후, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 잔사를 추가 정제없이 실시예에 사용하였다. LCMS tR =0.26 분. M+에 대한 질량 계산치 143.1, 관측치 LC/MS m/z 144.1 (M+H).
단계 C: THF(1 ml) 중의 CbzCl(604 μl, 4.08 mmol)를 O℃에서 THF(20 ml) 및 H2O(20 ml) 중의 단계 B로부터 제조된 화합물 및 K2CO3(1125 mg, 8.15 mmol)의 혼합물에 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(965mg, 94%)을 수득하였다. LCMS tR =2.28 분 (UV 254nm). M+에 대한 질량 계산치 277.1, 관측치 LC/MS m/z 278.1 (M+H). 표제 아민을 HPLC 성능을 갖는 Gilson GX-281 liquid handling 시스템을 이용하여 키랄적으로 분리하였다. 다음의 조건으로 분리를 수행하였다: Chiral Technologies Chiral PAK AD 칼럼(5 x 50 cm; 20 μ; flow = 50 mL/분; 헥산(동용매) 중의 7.5% 이소프로판올; 210 nm에서 관측함.
단계 D: 단계 C로부터 제조된 거울상으로 순수한 이성체를 EtOH(6 ml) 중의 (1mmol, 277 mg)에 용해시키고, 20% Pd(OH)2(51mg)와 합한 다음, 실온에서 H2 벌룬하에 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS tR =0.26 분. M+에 대한 질량 계산치 143.1, 관측치 LC/MS m/z 144.1 (M+H).
미국 가특허원 제60/855421호에 보고된 바와 같은, 단락 (j)의 화합물의 합성은 아래에 나타낸 바와 같다:
실시예 1
중간체 화합물 JA의 제조
DMF(10 mL) 중의 2-브로모-티아졸-4-카복실산(2.0 mmol, 0.42 g), N,N-디이소프로필에틸아민(3.0 mmol, 0.52 mL) 및 HATU(2.0 mmol, 0.76 g)의 용액에 4-(2-아미노페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(2.0 mmol, 0.56 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔사를 실리카겔 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피(용출: 헥산:EtOAc(4.5:1))를 사용하여 정제하여 화합물 JA를 황색 고체(0.67 g, 72%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.38 (s, 1H), 8.49 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.23-7.10 (m, 3 H), 3.72 (br s, 4H), 2.89-2.87 (m, 4H), 1.50 (s, 9H). HPLC-MS RT= 2.39 분, 화학식 C19H23BrN4O3S에 대한 질량 계산치 466.07, 관측치 LCMS m/z 467.05 (M+H).
실시예 2
화합물 1의 제조
DMF(1 mL) 중의 화합물 JA(0.050 mmol, 23 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(0.20 mmol, 35 μL) 및 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(0.1 mmol)의 용액을 마이크로파를 사용하여 180℃의 온도에서 15분 동안 방사선조사하였다. 이후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 생성한 잔사에 TFA(0.5 mL)를 가하였다. 생성한 용액을 실온에서 10분 동안 교반하도록 둔 후, 진공에서 농축시켰다. 생성한 잔사를 역상 HPLC를 사용하여 정제시켜 화합물 1을 수득하였다.
실시예 3
화합물 2의 제조
실시예 2에 기재된 방법을 사용하고, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘을 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린으로 치환하여, 화합물 2를 제조하였다.
실시예 4
화합물 3의 제조
실시예 2에 기재된 방법을 사용하고, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘을 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린으로 치환하여, 화합물 3을 제조하였다.
실시예 5
화합물 4의 제조
실시예 2에 기재된 방법을 사용하고, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘을 2-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸로 치환하여, 화합물 4를 제조하였다.
실시예 6
화합물 5의 제조
실시예 2에 기재된 방법을 사용하고, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘을 5,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린으로 치환하여, 화합물 5를 제조하였다.
실시예 7
화합물 6의 제조
실시예 2에 기재된 방법을 사용하고, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘을 3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘으로 치환하여, 화합물 6을 제조하였다.
실시예 8
화합물 7의 제조
실시예 2에 기재된 방법을 사용하고, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘을 1,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피라졸로 치환하여, 화합물 7을 제조하였다.
실시예 9
화합물 8의 제조
실시예 2에 기재된 방법을 사용하고, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘을 2,3-디하이드로-1H-이소인돌로 치환하여, 화합물 8을 제조하였다.
실시예 10
화합물 9의 제조
실시예 2에 기재된 방법을 사용하고, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘을 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘으로 치환하여, 화합물 9를 제조하였다.
실시예 11
화합물 10의 제조
실시예 2에 기재된 방법을 사용하고, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘을 5,6-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌로 치환하여, 화합물 10을 제조하였다.
실시예 12
화합물 11의 제조
실시예 2에 기재된 방법을 사용하고, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘을 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-티에노[3,2-c]피리딘으로 치환하여, 화합물 11을 제조하였다.
실시예 13
화합물 12의 제조
실시예 2에 기재된 방법을 사용하고, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘을 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로 치환하여, 화합물 12를 제조하였다.
실시예 14
화합물 13의 제조
실시예 2에 기재된 방법을 사용하고, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘을 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸[3,4-c]피리딘으로 치환하여, 화합물 13을 제조하였다.
실시예 15
화합물 14의 제조
교반 바를 함유하는 튜브를 디옥산(1 mL) 중의 화합물 JA(0.050 mmol, 23 mg), Pd2(DBA)3(5.0 μmol, 4.6 mg), 및 X-Phos(0.010 mmol, 4.8 mg)의 용액으로 충전하였다. K3PO4(0.10 mmol, 21 mg)를 용액에 가한 다음, 생성한 반응물을 질소 대기하에 두었다. 모르폴린(8.7 mg, 0.10 mmol)을 N2 대기하에 시린지를 통해 반응 혼합물에 가하였다. 튜브를 100℃에서 오일 욕 중에 둔 다음, 반응물을 이 온도에서 약 15시간 동안 교반하도록 둔 후, 실온으로 냉각시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 아세토니트릴(5 mL)로 희석시키고, 생성한 용액을 약 2시간 동안 약 1000 rpm의 속도에서 원심분리한 다음, 상층액을 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 생성한 잔사에 TFA(0.5 mL)를 가한 다음, 생성한 용액을 10분 동안 정치하도록 둔 후, 진공에서 농축시켰다. 생성한 잔사를 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 14를 수득하였다.
실시예 16
화합물 15의 제조
실시예 15에 기재된 방법을 사용하고, 모르폴린을 6-메톡시-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온으로 치환하여, 화합물 15를 제조하였다.
실시예 17
화합물 16의 제조
교반 바를 함유하는 튜브를 디옥산(1 mL) 중의 4-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민(0.10 mmol), Pd2(DBA)3(5.0 μmol, 4.6 mg), 잔트포스(0.010 mmol, 5.8 mg) 및 화합물 JA(0.050 mmol, 23 mg)의 용액으로 충전하였다. 이후에, 용액에 K3PO4(0.10 mmol, 21 mg)를 가한 다음, 반응 튜브를 N2로 수세한 후, 단단히 밀봉하였다. 생성한 반응물을 100℃로 가열한 다음, 이 온도에서 약 15시간 동안 교반하도록 둔 후, 실온으로 냉각시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 아세토니트릴(5 mL)로 희석하고, 생성한 용액을 약 1000 rpm의 속도에서 약 2시간 동안 원심분리한 다음, 상층액을 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 생성한 잔사에 TFA(0.5 mL)를 가한 다음, 생성한 용액을 10분 동안 정치시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 생성한 잔사를 역상 HPLC를 사용하여 정제시켜 화합물 16을 수득하였다.
실시예 18
화합물 17의 제조
실시예 17에 기재된 방법을 사용하고, 4-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 4-(4-브로모-페닐)-2H-피라졸-3-일아민으로 치환하여, 화합물 17을 제조하였다.
실시예 19
화합물 18의 제조
실시예 17에 기재된 방법을 사용하고, 4-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 4-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일아민으로 치환하여, 화합물 18을 제조하였다.
실시예 20
화합물 19의 제조
실시예 17에 기재된 방법을 사용하고, 4-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 6-브로모-1H-인다졸-3-일아민으로 치환하여, 화합물 19를 제조하였다.
실시예 21
화합물 20의 제조
실시예 17에 기재된 방법을 사용하고, 4-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 5-브로모-1H-인다졸-3-일아민으로 치환하여, 화합물 20을 제조하였다.
실시예 22
화합물 21의 제조
단계 1 - 중간체 화합물 B의 합성
디옥산(2 mL) 중의 4-클로로-3-니트로-피리딘(2.0 mmol, 0.32 g), 트리에틸아민(3.0 mmol, 0.42 mL) 및 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(2.5 mmol, 0.47 g)의 용액을 마이크로파를 사용하여 150℃의 온도에서 8분 동안 방사선조사하였다. 이후에, 용액을. 실온으로 냉각시킨 다음, 진공에서 농축시킨 다음, 생성한 잔사를 실리카겔 상의 섬광 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 4-(3-니트로-피리딘-4-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 고체(633 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.40 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.68-3.56 (m, 4H), 3.32-3.18 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
이후에, 4-(3-니트로-피리딘-4-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(633 mg)를 MeOH/EtOAc(1:1, 10 mL)로 희석시킨 다음, 생성한 용액에 탄소 상의 Pd(5% Pd)를 가하였다. 생성한 반응 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 수소 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 다음, 여액을 진공에서 농축시켜 4-(3-아미노-피리딘-4-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 고체 형태로서 수득하였다. HPLC-MS RT= 1.10 분, 화학식 C14H22N4O2 에 대한 질량 계산치 278.17, 관측치 LCMS m/z 279.28 (M+H).
DMF(10 mL) 중의 2-브로모-티아졸-4-카복실산(0.78 mmol, 0.16 g), N,N-디이소프로필에틸아민(1.5 mmol, 0.26 mL) 및 HATU(0.78 mmol, 0.30 g)의 용액에 4-(3-아미노-피리딘-4-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.78 mmol, 0.22 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열한 다음, 이 온도에서 약 15시간 동안 교반하도록 둔 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 생성한 조 잔사를 실리카겔 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제시켜 화합물 B를 황색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS RT= 1.40 분, 화학식 C18H22BrN5O3S에 대한 질량 계산치 467.06, 관측치 LCMS m/z 468.05 (M+H).
단계 2 - 화합물 21의 합성
실시예 2에 기재된 방법을 사용하고, 화합물 A를 화합물 B로 치환하고, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘을 2,3-디하이드로-1H-이소인돌로 치환하여, 화합물 21을 제조하였다.
실시예 23
화합물 22의 제조
단계 1 - 화합물 C의 합성
벤조트리아졸(1.20 mmol, 143 mg), K3PO4(1.5 mmol, 0.32 g), Pd2(DBA)3(40.0 μmol, 36.6 mg), X-Phos(0.12 mmol, 57 mg) 및 2-브로모-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르(1.00 mmol, 236 mg)를 교반 바를 함유하는 슐렌크 튜브(Schlenk tube) 내로 로딩하였다. 슐렌크 튜브를 고무 격막으로 캡핑하고, 비운 다음, 질소 대기하에 두었다. 톨루엔(2 mL)을 시린지를 통해 격막을 통해 가한 후, 튜브를 질소 유동하에 테플론 스크류 캡(Teflon screw cap)으로 밀봉한 다음, 오일욕 내로 100℃에 두었다. 반응물을 100℃로 가열한 다음, 이 온도에서 약 15시간 동안 교반하도록 둔 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시킨 다음, 생성한 잔사를 실리카겔 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피(용출제: 헥산/EtOAc (6:1))를 사용하여 정제하여 2-벤조트리아졸-1-일-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J- 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 4.46 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.45 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
2-벤조트리아졸-1-일-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 농축된 수성 염산으로 희석시킨 다음, 생성한 용액을 환류하도록 가열하고, 이 온도에서 약 15시간 동안 교반하도록 두었다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 동결건조시켜 화합물 C를 염화암모늄 염으로서 수득하였다.
단계 2 - 화합물 22의 합성
DMF (0.5 mL) 중의 2-벤조트리아졸-1-일-티아졸-4-카복실산(0.050 mmol, 14 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(0.25 mmol, 44 μL) 및 HATU(0.050 mmol, 19 mg)의 용액에 4-(2-아미노페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.10 mmol, 28 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열한 다음, 이 온도에서 약 15시간 동안 교반하도록 둔 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 생성한 고체 잔사에 TFA(0.5 mL)를 가한 다음, 생성한 용액을 10 분 동안 정치시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 생성한 잔사를 역상 HPLC를 사용하여 정제시켜 화합물 22를 수득하였다.
실시예 24
화합물 23의 제조
교반 바를 함유하는 20 mL 바이알(바이알 1)에 4-{2-[(2-브로모-티아졸-4-카보닐)-아미노]-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 산(107 μmol, 50 mg) 및 1,4-디옥산(1 mL)의 용액으로 충전하였다. 교반 바를 함유하는 제2의 20 mL 바이알(바이알 2)를 피라졸(4 eq, 428 μmol, 29.1 mg) 및 1,-4 디옥산(2 mL)으로 충전하였다. 바이알 2 중의 상기 용액에 NaH(광유 중의 60% 현탁액, 4 eq, 428 μmol, 17.2 mg)를 가하였다. 생성한 반응물을 15분 동안 교반하도록 둔 후, 바이알 1 중의 상기 용액에 가하였다. 바이알 1을 밀봉한 다음, 바이알 1 내에 생성한 반응물을 100℃로 가열한 다음, 이 온도에서 약 18시간 동안 교반하도록 두었다. LC/MS 분석으로 출발 물질이 사라짐을 확인한 다음, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성한 조 잔사를 디클로로메탄(2 mL)으로 희석시키고, 셀라이트를 ㅌ토통해 여과시킨 다음, 여액을 실리카겔 상의 섬광 칼럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 100% 헥산 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 중간체 백색 고체 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 10.35-10.25 (br s, 1H), 8.49-8.46 (dd, J= 8, 1.6 Hz, 1H), 8.39-8.37 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.30-7.27 (dd, J= 8, 1.6 Hz, 1H), 7.25-7.20 (td, J= 8, 1.6 Hz, 1H), 7.18-7.13 (td, J= 8, 1.6 Hz, 1H), 3.70-3.63 (br t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.91- 2.86 (m, J= 4.8 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H). 중간체 백색 고체 생성물을 9:1 용액의 TFA:H2O(2 mL)로 희석시켰다. 생성한 용액을 실온에서 2시간 동안 진탕시킨 다음, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성한 잔사 역상 HPLC를 사용하여 정제시킨 다음, 수성 HCl(1 M)로 동결건조시켜 화합물 23을 디하이드로클로라이드 염(15.43 mg)으로서 수득하였다.
적절한 반응물과 상기 방법을 사용하여 본 발명의 다음의 예시적인 화합물을 제조하였다.
실시예 25
화합물 24의 제조
실시예 24에 기재된 방법을 사용하고, 피라졸을 인다졸로 치환하여, 화합물 24를 디하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 26
화합물 25의 제조
실시예 24에 기재된 방법을 사용하고, 피라졸을 이미다졸로 치환하여, 화합물 25를 디하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 27
화합물 26의 제조
실시예 24에 기재된 방법을 사용하고, 피라졸을 2-메틸-6,7-디하이드로-5H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 디하이드로클로라이드로 치환하여, 화합물 26을 디하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 28
화합물 27의 제조
교반 바를 함유하는 20 mL 바이알을 4-{2-[(2-브로모-티아졸-4-카보닐)-아미노]-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(107 μmol, 50 mg), Pd2(DBA)3(0.05 eq, 5.4 μmol, 4.9 mg), 잔트-포스(0.1 eq, 10.7 μmol, 6.2 mg), K3PO4(2 eq, 214 μmol, 45.5 mg), 3-아미노인다졸(2 eq, 214 μmol, 28.5 mg) 및 톨루엔(3 mL)으로 충전시켰다. 바이알을 아르곤으로 수세하고, 캡핑한 다음, 밀봉한 후, 오일욕 중에 140℃에 두었다. 이후에, 반응물을 이 온도에서 약 18시간 동안 교반하도록 두었다. LC/MS로 2개의 생성물이 존재함을 확인하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 생성한 잔사를 디클로로메탄(2 mL)으로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 이후에, 여액을 역상 HPLC를 사용하여 정제한 다음, 제2 분리된 생성물을 LC/MS(제1 생성물은 보유시간 = 5.76 분, 및 m+1=520.24를 갖고; 제2 생성물은 보유 시간 = 5.99 분, 및 m+1=520.35를 갖는다)를 사용하여 특성화시켰다. 제2 생성물을 9:1 혼합물의 TFA:H2O(2 mL)로 희석시킨 다음, 생성한 용액을 실온에서 2시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 생성한 잔사를 역상 HPLC를 사용하여 정제시키고, 수성 HCl(1M)로 동결건조시켜 화합물 27을 디하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 29
화합물 28의 제조
실시예 24에 기재된 방법을 사용하고, 4-{2-[(2-브로모-티아졸-4-카보닐)- 아미노]-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 산을 4-{3-[(2-브로모-티아졸-4-카보닐)-아미노]-피리딘-4-일}-1-Boc-피페라진으로 치환하고, 피라졸은 인다졸로 치환하여, 화합물 28을 디하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 30
화합물 29의 제조
교반 바를 함유하는 20 mL 바이알(바이알 1)을 4-{2-[(2-브로모-티아졸-4-카보닐)-아미노]-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 산(321 μmol, 150 mg)의 용액으로 충전하였다. 여기에 1,4-디옥산 2 mL를 가하였다. 교반 바를 함유하는 제2의 20 mL 바이알(바이알 2)을 인다졸(3 eq, 963 μmol, 114 mg) 및 1,4-디옥산 4 mL의 용액으로 충전하였다. 이후에, 바이알 2 중의 상기 용액에 NaH(광유 중의 60% 현탁액, 3 eq, 963 μmol, 38.5 mg)를 가하였다. 생성한 반응물을 실온에서 약 15분 동안 교반하도록 둔 후, 반응 혼합물을 바이알 1 중의 상기 용액에 가하였다. 이후에, 바이알 1을 밀봉하고, 오일욕에서 100℃에서 위치시킨 다음, 반응 혼합물을 이 온도에서 약 5시간 동안 교반하도록 두었다. 이후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 생성한 잔사를 디클로로메탄(2 mL)으로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 생성한 잔사를 실리카겔 상의 섬광 칼럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 100% 헥산 내지 70% 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 수집한 다음, TFA:H2O(3 mL)의 9:1 혼합물로 희석시킨 다음, 생성한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하도록 두고, 진공에서 농축시킨 다음, 생성한 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 2개의 생성물을 함유하는 것으로 나타났다. 제1 생성물은 보유 시간 3.73 분, 가시 질량 m+1=405.23을 갖는다. 본 생성물을 수성 HCl로 동결건조시켜 화합물 29를 디하이드로클로라이드 염(12.45 mg)으로서 수득하였다.
실시예 31
화합물 30의 제조
2 mL 마이크로파 바이알을 아세토니트릴(2 mL) 중의 4-{2-[(2-브로모-티아졸-4-카보닐)-아미노]-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(107 μmol, 50 mg)의 용액으로 충전하였다. 상기 용액에 DIEA(160 μmol, 28 μL) 중의 1-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피페라진(160 μmol, 38 mg)의 용액을 가한 다음, 생성한 반응물을 180℃에서 약 15분 동안 마이크로파를 주었다. 이후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성한 잔사를 TFA:H2O(2 mL)의 9:1 혼합물로 희석시킨 다음, 생성한 용액을 실온에서 약 2시간 동안 진탕시켰다.
이후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 생성한 잔사를 역상 HPLC를 사용하여 정제시키고, 수성 HCl로 동결건조시켜 화합물 30을 디하이드로클로라이드 염(53.34 mg)으로서 수득하였다.
예시적인 아닐리노피페라진 유도체에 대한 LCMS 데이타 및 HPLC 보유 시간이 아래 표에 제공되며, 여기서 표 1의 화합물 번호는 명세서 내 화합물 번호매김과 상응한다.
NA= 이용가능하지 않음
실시예 32
화합물 45의 제조
실시예 24에 기재된 방법을 사용하고, 4-{2-[(2-브로모-티아졸-4-카보닐)- 아미노]-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 산(화합물 B), 및 6-메톡시-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 4-{3-[(2-브로모-티아졸-4-카보닐)-아미노]-피리딘-4-일}-1-Boc-피페라진으로 치환하여, 화합물 45를 디하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 33
화합물 43의 제조
실시예 24에 기재된 방법을 사용하고, 4-{2-[(2-브로모-티아졸-4-카보닐)-아미노]-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 산 및 3-아미노인다졸을 4-{3-[(2-브로모-티아졸-4-카보닐)-아미노]-피리딘-4-일}-1-Boc-피페라진으로 치환하여, 화합물 43을 트리하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
동일한 과정 및 적절한 반응물을 사용하여, 다음의 화합물을 제조하였다.
실시예 34
중간체 화합물 34C의 제조
12mL(1:1 벤젠/메탄올) 혼합물 중의 2-메틸-5-메틸설파닐-벤조산(250mg, 1.37mmol)의 용액 내로 (트리메틸실릴)디아조메탄 2.74mmol을 가하였다. 반응물을 1시간 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 화합물 34A(2-메틸-5-메틸설파닐-벤조산 메틸 에스테르)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음의 단계에 사용하였다.
사염화탄소 15 mL 중의 화합물 34A(1.034g, 5.27mmol)의 용액 내로 N-브로모석신이미드(0.685g, 3.85mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(46.63mg, 0.19mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 침전물을 여과를 통해 제거하였다. 유기 층을 수집한 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성한 조 화합물 34B를 메탄올(2OmL) 중의 7N NH3 중에 용해시킨 다음, 밀봉된 용기 내에서 약 15시간 동안 85℃로 가열하였다. 용매를 제거한 다음, 조를 에틸 아세테이트/헥산 용매 시스템을 사용하여 섬광 실리카 칼럼 상에 정제하여 화합물 34 A 158 mg을 백색 가루로서 수득하였다. NMR (H1) δ 2.51(3H), 4.30(2 H), 7.45-7.47(m,3H).
실시예 35
중간체 화합물 35A의 제조
디클로로메탄 5 mL 중의 화합물 34C(40mg, 0.223mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(55mg, 0.223mmol)을 가한 다음, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨 다음, 형성된 침전물을 여과를 통해 제거하였다. 여액을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공에서 농축시켜 화합물 35A를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 조의 NMR로 S-CH3 피크가 2.51에서 2.84ppm로 이동하였음을 나타내었다.
실시예
36
중간체 화합물 36A의 제조
실시예 35에 기재된 방법을 사용하고, 화합물 35A를 화합물 36A로 변환하였다.
실시예 37
중간체 화합물 37A의 제조
디옥산(80 mL) 중의 2-브로모-4-카보메톡시티아졸(1.5 g, 6.78 mmol)의 용액에 실온에서 1-메틸-2벤즈이미다졸(1.0 g, 6.78 mmol)에 이어 CuI(0.13 g, 0.68 mmol), K2CO3(1.0 g, 7.47 mmol), 트랜스-N,N-디메틸사이클로헥산(0.21 mL, 1.35 mmol)을 가하였다. 혼합물을 하우스 진공하에 탈기한 다음, N2로 6회 채우고, 90℃로 가열하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, rt로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2/Me0H 20:1 혼합물을 사용하여 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 표제 화합물 1.8 g(92% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+H] = 290.2; 98% 순도.
실시예 38
중간체 화합물 38A의 제조
THF(1.5 mL) 중의 화합물 37A(0.18 g, 0.59 mmol)의 용액에 0℃에서 LiOH(1.18 mL) 1M 용액을 적가하였다. 생성한 반응물을 실온으로 가온하도록 둔 다음, 12시간 동안 교반하도록 두었다. 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, H2O(2 mL) 중에 용해하였다. 혼합물을 pH = 4를 수득할 때까지 농축된 HCl로 처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 화합물 38A(0.15 g, 92% 수율)를 적황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LC-MS [M+H] = 276.2; 96% 순도
실시예 39
중간체 화합물 39A의 제조
2-브로모-4-카보에톡시티아졸(2.5 g, 10.6 mmol) 및 교반 바로 충전된 압력 튜브에 6-메톡시이소인돌린-1-온(2.1 g, 12.7 mmol), K3PO4(4.9 g, 23.3 mmol), Pd2(dba)3(0.58 g, 0.64 mmol), 잔트-포스(0.62g, 1.1 mmol)를 가하였다. 디옥산(20 mL)을 가한 다음, 용기를 캡핑하기 전에 N2를 상기 용액을 통해 10분 동안 버블링 시켰다. 혼합물을 105℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 다음, CH2Cl2/Me0H(20:1; 2 x 10 mL)로 세척하였다. 생성한 여액을 감압하에 농축시킨 다음, 높은 압력하에 위치시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2 내지 97:3 CH2Cl2/아세톤의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 화합물 39A를 갈색 고체로서 3.1 g(91% 수율)을 수득하였다. LC-MS [M+H] = 400.2; 98% 순도.
실시예 40
중간체 화합물 4OA의 제조
THF/MeOH/H2O(2:2:1;12.5 mL 총) 중의 화합물 39A(0.67 g, 2.1 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH H2O(97 mg, 2.3 mmol)를 한번에 가하였다. 생성한 용액을 40℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 H2O(20 mL) 중에 용해시킨 다음, pH 3을 수득할 때까지 농축 HCl로 처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 화합물 4OA를 옅은 백색 고체로서 0.58 g(95 % 수율)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS [M+H] = 290.9
실시예 41
중간체 화합물 41A의 제조
디옥산(25 mL) 중의 4-클로로-3-니트로피리딘(2.0 g, 12.5 mmol)의 용액에 DIPEA(3.2 mL, 18.7 mmol)에 이어 Boc-호모피페라진(3.0 g, 15.0 mmol)을 가하였다. 생성한 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하고, rt로 냉각시킨 다음, 건조할 때까지 농축시켰다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(4 mL) 및 CH2Cl2(15 mL) 사이에 분배시킨 다음, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2 x 15 mL)로 추출한 다음, 유기 층을 합하였다. 유기 층을 염수(1 x 4 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2/Me0H 50:1 혼합물을 사용하여 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 화합물 41A를 황색 고체로서 3.7g(93% 수율) 수득하였다. LC-MS [M+H] = 323.2; 98% 순도.
실시예 42
중간체 화합물 42A 내지 42D의 제조
아래 표에 나타낸 중간체 화합물 42A-42D를 실시예 41에 기재된 방법에 따라, 지정된 클로로 유도체를 지정된 아민과 반응시킴으로써 제조하였다.
실시예 43
중간체 화합물 43A의 제조
MeOH/EtOAc(1:1; 100 mL) 중의 화합물 41A(3.5 g, 11.1 mmol)의 혼합물에 실온에서 5% Pd/C(1.2 g)를 가하였다. 생성한 혼합물을 탈기한 다음, N2로 채우고, 마지막으로 H2(벌룬)로 채웠다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, N2로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, 이를 MeOH/EtOAc(1:1; 3 x 25 mL)로 세척하였다. 생성한 여액을 감압하에 농축시킨 다음, 높은 압력 하에 위치시켜 화합물 43A를 황색 반고체로서 3.2 g(99% 수율) 수득하였다. LC-MS [M+H] = 293.2; 87% 순도. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 44
중간체 화합물 44A 내지 44C의 제조
실시예 43에 기재된 방법에 따라, 지정된 니트로 유도체를 상응하는 아미노 유도체 44A 내지 44C로 전환하였다.
실시예 45
중간체 화합물 45A의 제조
THF(15 mL) 중의 화합물 42D(0.5 g, 1.5 mmol)의 혼합물에 실온에서 암모늄 포르메이트(0.95 g, 15.1 mmol)에 이어 10% Pd/C(50 mg)을 가하였다. 생성한 혼합물을 65℃로 가열하고, 30분 동안 교반한 다음, rt로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 이를 EtOH(2 x 5 mL) 및 CH2Cl2(2 x 5 mL)로 세척하였다. 생성한 여액을 감압하에 농축시킨 다음, 높은 압력하에 위치시켜 화합물 45A의 0.46 g(99% 수율)을 황색 반고체로서 수득하였다. LC-MS [M+H] = 303.2; 99% 순도. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 46
중간체 화합물 46A의 제조
DMF(10 mL) 중의 화합물 43A(1.1 g, 5.2 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.7 ml, 15.4 mmol)을 가한 다음, DMF(10 mL) 중의 HATU(2.2 g, 5.6 mmol)를 제조 실시예 10으로부터 제조된 아닐린(1.5 g, 5.2 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 EtOAc(50 mL) 중에 용해시킨 다음, 포화 수성 NaHCO3(2 mL)을 가하였다. 층을 분리시킨 다음, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3(1 x 2 mL) 및 염수(1 x 2 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2/MeOH 40:1 혼합물을 사용하여 제조 박층 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 화합물 46A 1.9 g(75% 수율)을 표제 화합물로서 옅은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+H] = 483.2; 89% 순도.
실시예 47
중간체 화합물 47A 내지 47C의 제조
실시예 46에 기재된 방법에 따라, 2-브로모-티아졸-4-카복실산 및 지정된 아민을 사용하여, 중간체 화합물 47A 내지 47C를 제조하였다.
실시예 48
중간체 화합물 48A의 제조
화합물 48A를 미국 특허 공보 제2007/0072928호에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 49
중간체 화합물 49A의 제조
화합물 49A를 미국 특허 공보 제2007/0072928호에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 50
중간체 화합물 5OA의 제조
화합물 5OA를 문헌[참조: J. Med. Chem. 1986, 29, 1832]에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 51
중간체 화합물 51A의 제조
화합물 47A(0.35 g, 0.75 mmol)의 용액에 화합물 48A(0.12 g, 0.75 mmol), CuI(14 mg, 0.075 mmol), K2CO3(114 mg, 0.83 mmol), 및 트랜스-N,N-디메틸사이클로헥산(23 μL, 0.15 mmol)을 가하였다. 혼합물을 하우스 진공하에 탈기한 다음, N2로 6회 채우고 90℃로 가열하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, rt로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc(2 mL) 중에 용해시킨 다음, 여과시켰다. 생성한 고체를 EtOAc(2 x 2 mL) 및 H2O(2 x 2 mL)로 세척한 후, 높은 압력 하에 건조시켜 화합물 51A의 0.25 g(61% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS (M+H) = 550.2.
실시예 52
중간체 화합물 52A의 제조
화합물 47A(0.35 g, 0.75 mmol)를 실시예 51에 기재된 방법에 따라 화합물 49A(0.12 g, 0.75 mmol)와 반응시켜 화합물 52A의 0.28 g(66% 수율)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. MS (M+H) = 562.3.
실시예 53
중간체 화합물 53A의 제조
화합물 47C(0.35 g, 0.72 mmol)를 실시예 51에 기재된 방법에 따라 화합물 49A(0.13 g, 0.72 mmol)와 반응시켜 화합물 53A의 0.28 g(66% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. MS (M+H) = 579.1.
실시예 54
중간체 화합물 54A의 제조
화합물 47C(0.35 g, 0.72 mmol)를 실시예 51에 기재된 방법에 따라 화합물 48A(0.12 g, 0.72 mmol)와 반응시켜 화합물 54A의 0.29 g(71% 수율)을 적황색 고체로서 수득하였다. MS (M+H) = 567.1.
실시예 55
중간체 화합물 55A의 제조
화합물 46A(0.10 g, 0.21 mmol)를 실시예 51에 기재된 방법에 따라 1-메틸-2-벤즈이미다졸론(31 mg, 0.21 mmol)과 반응시켜 화합물 55A의 0.11 g(95% 수율)을 적황색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+H] = 550.3; 99% 순도.
실시예 56
중간체 화합물 56A의 제조
화합물 46A(0.25 g, 0.52 mmol)를 실시예 51에 기재된 방법에 따라 6-메톡시이소인돌린-1-온(93 mg, 0.57 mmol)과 반응시켜 화합물 56A의 0.28 g(96% 수율)을 적황색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+H] = 565.3; 80% 순도.
실시예 57
중간체 화합물 57A의 제조
화합물 38A(0.15 g, 0.55 mmol)를 아래 실시예 58에 기재된 방법에 따라 화합물 44C(0.12 g, 0.72 mmol)와 반응시켜 화합물 57A의 0.29 g(71% 수율)을 적황색 고체로서 수득하였다. MS (M+H) = 567.1.
실시예 58
중간체 화합물 58A의 제조
CH2Cl2(4 mL) 중의 화합물 38A(0.10 g, 0.36 mmol)의 용액에 실온에서 옥살릴 클로라이드(61 μL, 0.72 mmol)에 이어 DMF(3 방울)를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 옥살릴 클로라이드(61 μL, 0.72 mmol) 및 DMF(3 방울)의 추가량을 가하였다. 추가 1시간 동안, 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, CH2Cl2(3 mL) 중에 재용해시켰다. DIPEA(0.19 mL, 1.1 mmol)를 가하고, 화합물 45A(0.12 g, 0.42 mmol)를 추가로 가한 다음, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조할 때까지 농축시킨 다음, 포화 수성 NaHCO3(3 mL) 및 CH2Cl2(10 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2(2 x 10 mL)로 추출한 다음, 유기 층을 합하였다. 유기 층을 염수(1 x 4 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2/Me0H의 50:1 혼합물을 사용하여 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 화합물 58A의 0.10(50% 수율)을 황색 반고체로서 수득하였다. MS [M+H] = 560.2.
실시예 59
중간체 화합물 59A의 제조
DMF(2 mL) 중의 화합물 4OA(0.15 g, 0.52 mmol)의 용액에 화합물 44C(0.17 g, 0.57 mmol)에 이어 N-메틸모르폴린(0.17 mL, 1.56 mmol) 및 PyBop(0.54 g, 1.1 mmol)를 가하였다. 생성한 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 조 잔사를 EtOAc(8 mL) 중에 용해시킨 다음, 포화 수성 NaHCO3(3 mL)을 가하였다. 층을 분리한 다음, 수성 층을 EtOAc(2 x 8 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합한 다음, 염수(1 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로서 헥산/EtOAc의 2:1 혼합물을 사용하여 제조 박층 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 화합물 59A의 40 mg (14% 수율)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+H] = 568.3; 89% 순도.
실시예 60
중간체 화합물 6OA의 제조
화합물 47C(0.30 g, 0.61 mmol)의 용액에 화합물 5OA(98 mg, 0.61 mmol), CuI(58 mg, 0.31 mmol), K3PO4(263 mg, 1.24 mmol), 및 1,2-트랜스-디아미노 사이클로헥산(73 μL, 0.61 mmol)을 가하였다. 혼합물을 디옥산(4 mL)으로 희석시킨 다음, 하우스 진공하에 탈기하고, N2로 6회 채웠다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하고, rt로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH(5 mL)의 20:1 혼합물 중에 용해시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 여액으로부터의 잔사를 용출제로서 헥산/EtOAc의 3:1 혼합물을 사용하여 제조 박층 크로마토그래피로 정제시켜 화합물 6OA의 125 mg(36% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+H] = 566.3; 98% 순도.
실시예 61
중간체 화합물 61A의 제조
실시예 60에 기재된 방법을 사용하고, 화합물 47A(0.35 g, 0.75 mmol)를 화합물 5OA(0.12 g, 0.75 mmol)와 반응시켜 화합물 61A의 0.15 g(36% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+H] = 549.3; 90% 순도.
실시예
62
화합물 258의 제조
CH2Cl2(3 mL) 중의 화합물 55A(42 mg, 0.08 mmol)의 용액에 실온에서 TFA(1 mL)를 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH(5 mL) 중의 7M NH3 중에 용해시키고, 2시간 동안 교반시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2/MeOH(7M NH3) 12:1 혼합물을 사용하여 제조 박층 크로마토그래피로 정제시켜 화합물 258의 29 mg(85% 수율)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. mp 152-155℃, LC-MS [M+H] = 450.1; 95% 순도.
실시예 63
화합물 229 내지 232, 239, 256, 288, 301 및 313의 제조
실시예 60 및 62에 기재된 방법을 사용하고, 지정된 Boc 부가물을 사용하여, 본 발명의 다음의 예시적인 화합물을 제조하였다.
실시예 64
화합물 64A의 제조
실시예 60 및 62에 기재된 방법을 사용하고, 화합물 47A(0.15 g, 0.32 mmol)를 디옥산(2 mL) 중의 피페라진-2-온(96 mg, 0.96 mmol)과 반응시켜 화합물 64A의 84 mg(54% 수율)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+H] = 488.3; 98% 순도.
실시예 65
화합물 112의 제조
CH2Cl2(3 mL) 중의 화합물 65A(0.13 g, 0.22 mmol)의 용액에 실온에서 TFA(1 mL)를 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH(3 mL) 중의 2M 암모니아 중에 용해시키고, 2시간 동안 교반시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2/Me0H(7M NH3)의 11:1 혼합물을 사용하여 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 화합물 112의 63 mg(64% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. mp 116-118 ℃, LC-MS [M+H] = 450.2; 95% 순도.
상기한 방법을 사용하여, 지정된 Boc 부가물을 탈보호시켜 아래 표에 주어진 예시적인 화합물 96, 101 및 111을 수득하였다.
실시예 66
화합물 82의 제조
단계 A:
3-클로로인다졸(305 mg, 2.0 mmol) 및 2-클로로티아졸(355 mg, 2.0 mmol)을 DMF(20 mL) 중에 용해시켰다. NaH(80 mg, 오일 중의 60%, 2.0 mmol)를 조심스럽게 가한 다음, 생성한 혼합물을 60℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, NH4Cl(수성)을 조심스럽게 가한 다음, 생성한 용액을 EtOAc(60 mL x 3)로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 실리카겔(EtOAc/헥산 = 30:70) 상의 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 66A(503 mg)를 갈색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS tR = 2.24 분 (UV254nm); 화학식 C12H8ClN3O2S에 대한 질량 계산치 293.0, 관측치 LCMS m/z 294.0 (M+H).
단계 B:
화합물 66A(503 mg, 1.7 mmol)를 THF(10 mL)로 희석시킨 다음, 생성한 용액에 LiOH(1N, 3.0 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 수득한 잔사를 H2O(5 mL)로 희석시켰다. 1N HCl을 가하여 pH 5로 조절한 다음, 형성된 고체를 여과하여 수집한 후, 물로 세척한 다음, 공기-건조시켜 화합물 66B를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. HPLC-MS tR = 1.71 분 (UV254nm); 화학식 C11H6ClN3O2S에 대한 질량 계산치 279.0, 관측치 LCMS m/z 280.0 (M+H).
단계 C:
화합물 66C를 실시예 59에 기재된 방법을 사용하여 화합물 66B으로부터 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.75 분 (UV254nm); 화학식 C25H26ClN7O3S에 대한 질량 계산치 539.2, 관측치 LCMS m/z 540.1 (M+H).
단계 D:
화합물 82를 실시예 62에 기재된 방법을 사용하여 화합물 66C로부터 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.10 분 (UV254nm); 화학식 C20H18ClN7OS에 대한 질량 계산치 439.1, 관측치 LCMS m/z 440.0 (M+H).
실시예 67
화합물 78의 제조
단계 A:
화합물 66C(270 mg, 0.5 mmol), 이소티아졸 HCl 염(300 mg, 2.0 mmol), Pd2(dba)3(45 mg, 0.05 mmol), 2-디-t-부틸포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1-비페닐(42 mg, 0.1 mmol) 및 K3PO4(616 mg, 3.0 mmol)로 충전된 25 ml들이 환저 플라스크에, 톨루엔(10 mL)을 가하였다. 플라스크를 진공 및 아르곤으로 교호적으로 연결시킴으로써 혼합물을 철저히 탈기시켰다. 이후에, 상기 생성한 혼합물을 90℃로 가열한 다음, 약 15시간 동안 교반한 후, EtOAc(40 mL)로 희석시킨 다음, 염수로 세척하였다. 농축 후, 수득한 잔사를 제조 액체 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 67A를 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.49 분 (UV254nm); 화학식 C29H31N9O3S2에 대한 질량 계산치 617.2, 관측치 LCMS m/z 618.1 (M+H).
단계 B:
화합물 78을 실시예 62에 기재된 방법을 사용하고, 화합물 67A로부터 제조된 Boc 보호 그룹을 제거함으로써 제조하였다. HPLC-MS tR = 0.97 분 (UV254nm); 화학식 C24H23N9OS2에 대한 질량 계산치 517.1, 관측치 LCMS m/z 518.1 (M+H).
실시예 68
화합물 90의 제조
단계 A:
화합물 47A(100 mg, 0.22 mmol), 벤즈이미다졸론(45 mg, 0.3 mmol), CuI(10 mg, 0.05 mmol), 트랜스-1,2-디메틸아미노사이클로헥산(13 mg, 0.1) 및 K2CO3(51 mg, 0.3 mmol)로 충전한 25 mL들이 환저 플라스크에 디옥산(10 mL)을 가하였다. 플라스크를 진공 및 아르곤으로 교호적으로 연결시킴으로써 혼합물을 철저히 탈기시켰다. 이후에, 상기 생성한 혼합물을 80℃에서 약 15시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 수득한 잔사를 H2O(5 mL)로 희석시킨 다음, 조 고체 화합물 68A를 여과하여 수집한 다음, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. HPLC-MS tR = 1.42 분 (UV254nm); 화학식 C26H29N7O4S에 대한 질량 계산치 535.2, 관측치 LCMS m/z 536.2 (M+H).
단계 B:
화합물 90을 실시예 62에 기재된 방법을 사용하고, 화합물 68A로부터 Boc 보호 그룹을 제거함으로써 제조하였다. HPLC-MS tR = 0.83 분 (UV254nm); 화학식 C21H21N7O2S에 대한 질량 계산치 435.1, 관측치 LCMS m/z 436.1 (M+H).
상기 단계 A 및 B에 기재된 방법을 사용하고, 단계 A에서의 적절한 커플링 파트너를 사용하여, 다음의 예시적인 화합물을 제조하였다.
실시예 69
화합물 69B의 제조
단계 A:
디옥산(2mL) 중의 4-클로로-3-니트로-피리딘(2.0 mmol, 0.32 g), 디에틸이소프로필 아민(3.0 mmol, 0.52 mL) 및 2(s)-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(2.5 mmol, 0.50 g)의 용액을 마이크로파를 사용하여 120℃의 온도에서 20분 동안 방사선조사하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 생성한 잔사를 실리카겔(용출제: 에틸 아세테이트) 상의 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 69A를 황색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. HPLC-MS RT= 1.42 분, 화학식 C15H22N4O4에 대한 질량 계산치 322.16, 관측치 LCMS m/z 323.1 (M+H).
단계 B:
에탄올/EtOAc(1:1, 10 mL) 중의 화합물 69A(600 mg)의 용액에 탄소 상의 Pd(5% Pd)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 약 15시간 동안 교반한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 화합물 69B를 고체로서 수득하였다. HPLC-MS RT= 1.10 분, 화학식 C15H24N4O2에 대한 질량 계산치 292.19, 관측치 LCMS m/z 293.20 (M+H).
위의 단계 A 및 B에 기재된 방법을 사용하고, 적절한 반응물을 사용하여 다음의 중간체 화합물을 제조하였다:
실시예
70
화합물 7OB의 제조
단계 A:
디클로로메탄(5 mL) 중의 2,4-디클로로-6-메틸-3-니트로-피리딘(2.0 mmol, 0.42 g), 디에틸이소프로필 아민(3.0 mmol, 0.52 mL) 및 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(2. mmol, 0.372 g)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 생성한 잔사를 실리카겔(용출제: 헥산 및 에틸 아세테이트) 상의 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7OA를 황색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. HPLC-MS RT= 2.1 분, 화학식 C15H21ClN4O4에 대한 질량 계산치 356.13, 관측치 LCMS m/z 357.1 (M+H).
단계 B:
에탄올/EtOAc(1:1, 10 mL) 중의 화합물 7OA(600 mg)의 용액에 탄소 상의 Pd(5% Pd)를 가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 40psi에서 약 15시간 동안 교반한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 화합물 7OB를 고체로서 수득하였다. HPLC-MS RT= 1.10 분, 화학식 C15H24N4O2에 대한 질량 계산치 292.19, 관측치 LCMS m/z 293.20 (M+H).
위의 단계 A 및 B에 기재된 방법을 사용하고, 적절한 반응물을 사용하여, 다음의 중간체 화합물을 제조하였다:
실시예 71
화합물 71D의 제조
단계 A: 디옥산(2 mL) 중의 3,6-디클로로 피리다진-4-카복실산 메틸 에스테르(2.0 mmol, 0.41 g), 디에틸이소프로필 아민(3.0 mmol, 0.52 mL) 및 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(2 mmol, 0.37 g)의 용액을 마이크로파를 사용하여 80℃에서 20분 동안 방사선조사하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 생성한 잔사를 실리카겔(용출제: 에틸 아세테이트) 상의 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 71A를 황색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. HPLC-MS RT= 1.9 분, 화학식 C15H21ClN4O4에 대한 질량 계산치 356.13, 관측치 LCMS m/z 357.1 (M+H).
단계 B:
THF 4 ml 중의 화합물 71A(2.0 mmol. .714 g)의 용액에 1N을 가하였다. 물 4 mL 중의 LiOH 용액을 실온에서 약 15시간 동안 교반하였다. THF를 제거한 다음, pH를 2로 산성화하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과시킨 다음, 농축시켜 화합물 71B를 수득하였다. HPLC-MS RT= 1.3 분, 화학식 C14H19ClN4O4에 대한 질량 계산치 342.11, 관측치 LCMS m/z 343.1 (M+H).
단계 C:
DMF(5mL) 중의 화합물 71B(1 mmol, 0.34 g.)의 용액에 DPPA(1 mmol, 0.275 g.) 및 트리에틸아민(1.1 mmol, 0.16 mL)을 가한 다음, Ar하에 4시간 동안 교반한 후, 물 1 ml를 가한 다음, 65℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 다음, 탄산칼륨을 가함으로써 pH를 9로 조절하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 화합물 71C를 수득하였다. HPLC-MS RT= 1.35 분, 화학식 C13H20ClN5O2에 대한 질량 계산치 313.13, 관측치 LCMS m/z 314.2 (M+H).
단계 D:
에탄올/EtOAc(1:1, 10 mL) 중의 화합물 71C(150 mg)의 용액에 탄소 상의 Pd(5% Pd)를 가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 40 psi에서 약 15시간 동안 교반한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 화합물 71D를 고체로서 수득하였다. HPLC-MS RT= 1.0 분, 화학식 C13H21N5O2에 대한 질량 계산치 279.17, 관측치 LCMS m/z 280.30 (M+H).
실시예 72
화합물 72B의 제조
단계 A:
디메틸아세트아미드(2 mL) 중의 1-브로모-2-니트로-벤젠(2.0 mmol, 0.4 g), 디에틸이소프로필 아민(3.0 mmol, 0.52 mL) 및 화합물(2.5 mmol, 0.50 g)의 용액을 마이크로파를 사용하여 200℃의 온도에서 30분 동안 방사선조사하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 생성한 잔사를 실리카겔(용출제: 에틸 아세테이트) 상의 섬광 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 72A를 고체로서 수득하였다. HPLC-MS RT= 2.15 분, 화학식 C16H23N3O4에 대한 질량 계산치 321.17, 관측치 LCMS m/z 322.2 (M+H).
단계 B:
에탄올/EtOAc(1:1, 10 mL) 중의 화합물 72A(400 mg)에 탄소 상의 Pd(5% Pd)를 가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 약 15시간 동안 교반한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 화합물 72B를 고체로서 수득하였다. HPLC-MS RT= 1.70 분, 화학식 C16H25N3O2에 대한 질량 계산치 291.19, 관측치 LCMS m/z 292.20 (M+H).
위의 단계 A 및 B에 기재된 방법을 사용하고, 화합물 72B의 거울상이성체를 사용하여, 다음의 중간체 화합물을 제조하였다:
실시예 73
중간체 화합물 73A 내지 73Q의 제조
위의 실시예 46에 기재된 방법을 사용하고, 적절한 반응물을 사용하여, 다음의 중간체 화합물을 제조하였다:
실시예 74
화합물 74A의 제조
에탄올 2 mL 중의 화합물 73J(0.2 mmol, 0.1 g.)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(0.8 mmol, 0.03 g.)를 가한 다음, 약 15시간 동안 교반하였다. 물을 가한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공에서 농축시켜 생성물 75A를 수득하였다. HPLC-MS RT= 1.10 분, 화학식 C19H24BrN5O4S에 대한 질량 계산치 497.07, 관측치 LCMS m/z 498.1 (M+H).
상기 방법을 사용하고, 화합물 74B를 화합물 73K로부터 합성하였다.
실시예 75
화합물 65, 71, 75, 81, 83, 86, 87, 151 내지 153, 201, 202, 240, 241, 257, 317, 320 내지 322 및 324의 제조
아래 나타낸 화합물을, 실시예 51에 기재된 방법을 사용하고, 적절한 반응물을 사용하여 제조하였다.
실시예
76
화합물 76A 및 76B의 제조
무수 디옥산(5 mL) 중의 NaH(오일 중의 60% 현탁액, 10 mmol, 0.48 g.)의 현탁액에 디옥산(5 mL) 중의 인다졸(10 mmol, 1.18 g)의 용액을 가한 다음, 생성한 반응물을 30분 동안 교반하도록 두었다. 이후에, 디옥산(5 mL) 중의 2-브로모-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르(10.0 mmol, 2.22 g)의 용액을 적가한 다음, 반응 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 퀀칭한 다음, 용액을 1N HCl을 사용하여 pH 2로 조절하였다. 생성한 염기성 용액을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 생성한 잔사의 LCMS로 산에 대한 2개의 피크를 나타내어 2개의 활성 이성체(화합물 76A 및 76B)가 형성되었을 나타내었다. HPLC-MS RT= 1.35 분 및 1.45 분, 화학식 C11H7N3O2S에 대한 질량 계산치 245.03, 관측치 LCMS m/z 246.1 (M+H).
실시예 77
화합물 33, 40, 53, 59, 60, 76, 173, 176 및 179의 제조
아래 나타낸 화합물을, 실시예 66의 단계 C 및 D에 기재된 방법을 사용하여, 화합물 76A 또는 76B를 적절한 커플링 파트너와 반응시킴으로써 제조하였다.
실시예 78
화합물 78B의 제조
단계 A: 바이알에 4-클로로-3-니트로 피리딘(2 mmol) 및 스피로사이클릭 아민(2 mmol)을 가하였다. 출발 물질을 디클로로메탄 4 mL 중에 용해시킨 다음, DIPEA(6 mmol)를 가하였다. 반응물을 60℃에서 약 15시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 제조 액체 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 0 내지 5% 메탄올)를 사용하여 화합물 78A를 수득하였다. 274의 1.6 mmol(80%)를 회수하였다. 화학식 C17H24N4O4에 대한 질량 계산치 348.18, 관측치 LCMS m/z 348.20 (M+H).
단계 B:
환저 플라스크에 에틸 아세테이트 중의 화합물 78A의 용액을 가하였다. 다음으로, Pd/C를 혼합물에 가하였다. 플라스크를 격막으로 밀봉한 다음, 비웠다. 혼합물을 벌룬을 사용하여 약 15시간 동안 수소화반응시켰다. 생성물을 LCMS로 확인하였다. Pd/C를 셀라이트를 사용하여 여과시킨 다음, 여액을 진공에서 농축시켜 화합물 78B를 정량적 수율로 수득하였다. 화학식 C17H26N4O2에 대한 질량 계산치 318.21, 관측치 LCMS m/z 319.20 (M+H). 275에 대한 LCMS 계산치: 318.21.
위의 단계 A 및 B에 기재된 방법을 사용하고, 적절한 반응물을 사용하여, 다음의 중간체 화합물을 제조하였다:
실시예 79
화합물 79A의 제조
DMF 1 mL 중의 2-브로모 티아졸-5 카복실산(0.57 mmol) 및 HATU(0.68 mmol)의 용액에 DIPEA(3 당량, 1.6 mmol)를 가한 다음, 생성한 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물에 화합물 DMF 0.5mL 중의 화합물 78B(0.57 mmol)의 용액을 가한 다음, 생성한 반응물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 수득한 잔사를 제조 액체 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5 내지 10% 메탄올)를 사용하여 정제하여 화합물 79A의 0.54 mmol(95%)을 수득하였다.
실시예 80
화합물 221의 제조
화합물 79A(0.15 mmol), 1-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온(0.1 mmol), Pd2dba3(0.01 mmol), 잔트포스(0.02 mmol), 및 K3PO4(0.3 mmol)를 바이알에 정치시킨 다음, 디옥산(1 mL)으로 희석시켰다. 생성한 용액을 탈기한 다음, 아르곤으로 수세한 후, 캡핑한 다음, 초음파처리하였다. 반응물을 90℃로 가열한 다음, 이 온도에서 2시간 동안 교반하도록 둔 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 포화된 NaHCO3(수성), 염수, 및 물로 세척하였다. 이후에, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음,진공에서 농축시켰다. 수득한 조 잔사를 제조 액체 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5 내지 10% 메탄올)를 사용하여 정제시켰다. 이후에, 수득한 생성물을 동결건조시킨 다음, 수득한 고체 물질을 디옥산 중의 과량의 2M HCl로 처리하여 화합물 221을 수득하였다.
위의 기재된 방법을 사용하여, 다음의 예시적인 화합물을 제조하였다:
실시예 81
화합물 81B의 제조
실시예 24에 기재된 방법을 사용하고, 화합물 81A를 4-요오도피라졸과 반응시켜 화합물 81B를 제조하였다. 화학식 C21H24N7O2SI에 대한 질량 계산치 581.0, 관측치 LCMS m/z 582.20 (M+H).
실시예 82
화합물 62, 63, 66, 70, 272, 277 및 283의 제조
일반적인 과정:
화합물 81B(0.30 mmol), 대표적인 보론산 또는 에스테르(0.34 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.034 mmol), 및 K3PO4(0.9 mmol)를 디옥산 2 mL 및 물 300 μL 중에 용해시켰다. 생성한 용액을 탈기한 다음, 아르곤으로 수세한 후, 90℃로 가열시킨 다음, 이 온도에서 약 2시간 동안 교반하도록 두었다. 이후에, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 유기 상을 포화된 수성 NaHCO3 및 물로 순차적으로 세척하였다. 이후에, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔사를 제조 HPLC를 사용하여 정제시켜 화학식 82A의 화합물을 수득할 수 있고, 이를 동결건조시킨 다음, 이후에 정제된 생성물을 4N HCl로 처리하여 Boc 그룹을 제거한 다음, 목적하는 생성물 82B를 수득하였다.
상기 방법을 사용하여, 다음의 예시적인 화합물을 제조하였다.
실시예 83
화합물 128의 제조
단계 A:
DMF(10 mL) 중의 메틸-2-아미노-4-카복실레이트(634 mg, 3.69 mmol), DIEA(0.7 mL, 4.0 mmol) 및 3-메톡시벤조산(561 mg, 3.69 mmol)의 혼합물에 HATU(1.52 g, 4.0 mmol)를 가하였다. 생성한 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반한 다음, 물(60 mL)을 가하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집한 다음, 물로 세척하고, 공기하에 건조시켰다. 조 생성물 83A를 임의의 추가 정제없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. HPLC-MS tR = 1.71 분 (UV254nm); 화학식 C14H14N2O4S에 대한 질량 계산치 306.1, 관측치 LCMS m/z 307.1 (M+H).
단계 B:
화합물 83B를 위의 실시예 50에 기재된 방법을 사용하여 화합물 83A를 가수분해시킴으로써 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.45 분 (UV254 nm); 화학식 C12H10N2O4S에 대한 질량 계산치 278.0, 관측치 LCMS m/z 279.1 (M+H).
단계 C:
화합물 83C를 위의 실시예 58에 기재된 방법에 따라 화합물 83B를 적절한 커플링 파트너와 반응시킴으로써 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.50 분(UV254 nm); 화학식 C26H30N6O5S에 대한 질량 계산치 538.2, 관측치 LCMS m/z 539.2 (M+H).
단계 D:
화합물 128을 위의 실시예 62에 기재된 방법을 사용하여 화합물 83C를 탈보호시킴으로써 제조하였다. HPLC-MS tR = 0.94 분 (UV254 nm); 화학식 C21H22N6O3S에 대한 질량 계산치 438.1, 관측치 LCMS m/z 439.1 (M+H).
본원과 동일자로 출원된 미국 가특허원, 대리인 사건 번호: OC06760L01로부터 화합물 (k)의 합성이 아래 기재되어 있다:
실시예 1
파트 A: 표제 화합물을 제US20060106023호(A1)에 따라 제조하였다.
파트 B: DMF(50 mL) 중의 실시예 1, 파트 A로부터 제조된 화합물(2.00 g, 8.19 mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드(1.84 g, 8.19 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 6O℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 소량의 메탄올과 함께 DCM 중에 용해시킨 후, 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 화합물을 백색 고체 2.30 g(76%)로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 2.6 (s, 3H). HPLC-MS tR = 1.87 분 (UV 254nm). 화학식 C7H5BrIN3S에 대한 질량 계산치 370.01, 관측치 LC/MS m/z 370.9 (M+H).
파트 C: DMF(410 mL) 중의 파트 A로부터 제조한 브로마이드(45.6 g), Pd(PPh3)4(10.8 g), 탄산칼륨(77.4 g), 트리메틸보록신(46.9 g) 및 탄산칼륨(77.4 g)의 현탁액을 질소하에 105℃에서 밤새 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(1L)로 희석시키고, 염수(2 x 500 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키고, 여과시키고, 농축시킨 다음, 실리카겔 상에 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 옅은 황색 고체(21.4 g, 64%)로서 수득하였다.
파트 D: 실시예 1, 파트 C(21.8 g)로부터 제조한 화합물의 DMF(400 mL) 용액에 N-요오도석신이미드(26.9 g)를 가한 다음, 생성한 혼합물을 6O℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 물(400 mL)을 가하였다. rt에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 탄산나트륨(250 mL)을 가한 다음, rt에서 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 물, 메탄올(100 mL)로 세척한 다음, 여액 케이크를 진공하에 밤새 건조시켰다. 갈색 고체(31.4 g, 87%)를 수득하였다.
실시예 2
1,4-디옥산(3 mL) 및 물(0.30 mL) 중의 3급-부틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트(318 mg, 1.03 mmol)의 용액을 실시예 1, 파트 B로부터 제조된 아르곤 탈기된 혼합물(292 mg, 0.79 mmol), Pd(dppf)Cl2(58 mg, 0.079 mmol) 및 인산칼륨(503 mg, 2.37 mmol)에 가하였다. 반응물을 40℃로 가열한 다음, 12시간 동안 교반하도록 두었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 용출하는 셀라이트를 통해 여과시킨 후, 건조할 때까지 농축시켰다. 조 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 12 g; 헥산 중의 5% 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 244 mg(73%)을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
실시예 3
3-클로로퍼옥시벤조산(204 mg, 1.18 mmol)을 염화메틸렌(3 mL) 중의 실시예 2(244 mg, 0.58 mmol)로부터 제조된 에스테르 용액을 실온에서 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하도록 두었다. 완료시, 반응물을 건조할 때까지 농축시킨 후, 에틸 아세테이트(50 mL) 내로 용해시켰다. 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액(50 mL) 및 염수(2 x 50 mL)로 세척한 후, 건조(황산나트륨)시키고, 여과시킨 다음, 건조할 때까지 농축시켜 조 설폭사이드 220 mg을 수득하였다. 디메틸설폭사이드(2.5 mL) 중의 조 설폭사이드(220 mg, 0.48 mmol)를 디메틸설폭사이드(2.5 mL) 중의 수소화나트륨(106 mg, 1.45 mmol) 및 2-아미노-4-메틸이소티아졸(78 mg, 0.68 mmol)의 예비혼합된 용액에 가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 후, 포화 수성 염화암모늄(50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 디에틸 에테르(2 * 50 mL) 및 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과시킨 다음, 건조할 때까지 농축시켰다. 수득한 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 12 g; 염화메틸렌 중의 5% 내지 40 % 에틸 아세테이트)로 정제시킨 후, 예비-HPLC 상에서 표제 화합물 2 mg(0.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). HPLC tR = 4.62 분(UV 254nm). 화학식 C19H16BrN9OS2에 대한 질량 계산치 529.01; 관측치 MH+ (APCI MS) 531.1 (m/z).
실시예 4
1,4-디옥산(3 mL) 및 물(0.30 mL) 중의 3급-부틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트(135 mg, 0.44 mmol)의 용액을 요오다이드의 질소 수세된 혼합물(200 mg, 0.34 mmol), Pd(dppf)Cl2(25 mg, 0.034 mmol) 및 인산칼륨(216 mg, 1.02 mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열한 다음, 12시간 동안 교반하도록 두었다. 완료시, 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 건조할 때까지 농축시켰다. 수득한 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2; 12 g; 염화메틸렌 중의 10% 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 목적하는 커플링된 중간체를 수득하였다. 트리플루오로아세트산(1 mL)을 염화메틸렌(3 mL) 중의 목적하는 커플링된 에스테르(80 mg, 0.125 mmol)의 실온 용액에 가하였다. 반응물을 12시간 동안 교반한 후, 건조할 때까지 농축시켰다. 수득한 잔사를 예비-HPLC로 정제시켜 표제 화합물 40 mg(45%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.17-2.99 (m, 2H), 2.71-2.55 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.06-1.71 (m, 5H), 1.65-1.46 (m, 1H). HPLC tR = 3.82 분 (UV 254nm). 화학식 C21H24N8O2S에 대한 질량 계산치 452.17; 관측치 MH+ (ESI MS) 453.1 (m/z).
실시예 5
실시예 5를 실시예 4와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.17-2.99 (m, 2H), 2.71-2.55 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.06-1.71 (m, 5H), 1.65-1.46 (m, 1H). HPLC tR = 3.82 분 (UV 254nm). 화학식 C21H24N8O2S에 대한 질량 계산치 452.17; 관측치 MH+ (ESI MS) 453.1 (m/z).
실시예 6
표 1(바로 아래에 나타냄)의 칼럼 2에서 나타낸 화합물을 다음과 같이 제조하였다:
무수 DMF(500 μL) 중의 산(1 당량), 각각의 아민(1.5 당량), HATU(1.5 당량), 및 디이소프로필에틸아민(3 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응물을 감압하에 농축시키고, 예비 HPLC로 정제시킨 다음, 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 표 1의 칼럼 2(바로 아래에 나타냄)에서 나타낸 화합물을 수득하였다:
[표 1]
실시예 7
파트 A: DMA (5 mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(2.2 g, 11.32) 및 브로마이드(2.83 g, 11.32 mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.9 g, 13.6 mmol)을 가하였다. 혼합물을 6O℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 반포화된 염화암모늄 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 유기 상을 물(2x), 염수로 세척한 다음, 건조(황산나트륨)시켰다. 농축시킨 다음, 크로마토그래피(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고체(2.1 g, 51%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (1H, br s), 7.95 (1H, s), 7.7-7.6 (1H, app t), 7.59 (1H, s), 7.1-7.2 (1H, m), 5.12 (s, 2H), 1.23 (s, 12H).
파트 B: DME(45 mL) 및 물(5 mL) 중의 실시예 1, 파트 D(1.49 g), 실시예 7, 파트 A로부터 제조된 보로네이트(2.13 g), PdC12(dppf)(0.398 g), 인산칼륨(2.07 g)의 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 물, 염수로 세척한 다음, 건조(황산나트륨)시켰다. 크로마토그래피로 표제 화합물을 수득하였다.
파트 C: THF(25 mL) 중의 실시예 7, 파트 B(260 mg)로부터 제조된 화합물의 용액을 실온에서 MCPBA(288 mg)에 한번에 가하였다. 실온에서 1시간 후, 에틸 아세테이트를 가한 다음, 포화 중탄산나트륨(2x), 염수로 세척한 다음, 건조(황산나트륨)시켰다. 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
파트 D: NMP 중의 실시예 7, 파트 C로부터 제조된 화합물(1 당량), 아민(5 당량), 디EA(5 당량)의 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 제조-LC로 정제하였다. 일반적인 과정을 사용하여 표 2(바로 아래에 나타냄)에 나열된 화합물을 제조하였다.
[표 2]
실시예 8
디클로로메탄 중의 카복실산(1 당량)의 교반한 현탁액에 0℃에서 1-클로로-N,N-2-트리메틸-1-프로페닐아민(5 당량)을 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 아민을 디클로로메탄 또는 피리딘 중의 용액으로서 가하였다. 반응물을 HPLC로 완전히 분석하고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 제조-HPLC로 정제한 다음, 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 표 3(바로 아래에 나타냄)에 나열된 화합물을 수득하였다.
[표 3]
실시예 9
리튬 알루미늄 하이드라이드(2 mg, 2.2 당량)를 실온에서 THF(1 mL) 중의 아미드(14 mg, 1 당량)의 교반한 현탁액에 가하였다. 15분 후, HPLC 분석으로 출발 물질이 존재하지 않음을 나타내었고, 반응물을 메탄올로 퀀칭하고, 감압하에 농축시켜 예비-HPLC로 정제시킨 다음, 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 표제 화합물 6.5 mg(47%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 12.3 (s, 1H), 10.1 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.55 (m, 2H), 4.39 (m, 4H), 3.67 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.79 (m, 4H), 1.05 (m, 1H), 0.89 (m, 3H). HPLC tR = 5.58 분 (UV 254nm). 화학식 C28H31F2N9S에 대한 질량 계산치 563.24; 관측치 MH+ (ESI MS) 564.8 (m/z).
실시예 10
파트 A: 수산화칼륨(1.45 g, 10.0 당량)을 실온에서 DMSO(5 mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(500 mg, 1.00 당량)의 교반한 용액에 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 1,2-디브로모에탄(9.69 g, 20.0 당량)을 가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하여 TLC로 출발 물질이 남아 있지 않음을 확인하고, 반응물을 물(10 mL)로 퀀칭한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(12g SiO2, 디클로로메탄 중의 디클로로메탄 내지 5% 메탄올)로 정제하여 목적하는 보로네이트를 황색 오일 350 mg(45%)으로서 수득하였다.
파트 B: DMSO(2 mL) 중의 실시예 10 파트 A(250 mg, 1.00 당량)로부터 제조한 보로네이트, 나트륨 아지드(108 mg, 2.00 당량), 및 요오드화나트륨(124 mg, 1.00 당량)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하여 TLC로 출발 물질이 남아 있지 않음을 확인하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키도록 둔 후, 물(8 mL)로 퀀칭한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(15 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(12g SiO2, 디클로로메탄 중의 디클로로메탄 내지 5% 메탄올)로 정제하여 목적하는 보로네이트를 황색 고체 170 mg(78%)로서 수득하였다.
파트 C: 파트 B(315 mg, 1.00 당량)로부터 제조한 요오드화아릴, PdCl2(dppf)(39 mg, 0.10 당량), 및 인산칼륨(228 mg, 2.00 당량)의 혼합물에 질소하에 1,4-디옥산(1.5 mL) 중의 파트 B(170 mg, 1.20 당량)로부터 제조한 보로네이트의 용액에 이어 물(0.15 mL)을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 17시간 동안 교반하여 TLC로 출발 물질이 남아있지 않음을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키도록 둔 후, 에틸 아세테이트(8 mL)로 희석시킨 다음, 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(12g SiO2, 디클로로메탄 중의 디클로로메탄 내지 5% 메탄올)로 정제시켜 목적하는 아지드를 갈색 고체 125 mg(39%)로서 수득하였다.
파트 D: 1,4-디옥산(2 mL) 및 물(0.2 mL) 중의 파트 C(125 mg, 1.00 당량)로부터 제조한 아지드의 교반한 용액에 폴리-스티렌 결합 트리페닐포스핀(84 mg, 1.20 당량)을 가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하여 TLC로 출발 물질이 남아 있지 않음을 확인하였다. 혼합물을 여과하고, 모액을 감압하에 농축시킨 다음, 수득한 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(12 g SiO2, 디클로로메탄 중의 디클로로메탄 내지 10% 메탄올)로 정제하여 목적하는 아민을 갈색 오일 77 mg(64%)로서 수득하였다.
실시예 11
N-메틸 모르폴린(14 mg, 2.00 당량)을 DMF(0.5 mL) 중의 카복실산(14 mg, 1.50 당량) 및 HATU(39 mg, 1.50 당량)의 교반한 혼합물에 가하였다. 30분 후, 실시예 10(38.5 mg, 1.00 당량)으로부터 제조한 아민을 DMF(0.5 mL) 중의 용액으로서 가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하여 HPLC로 출발 물질이 남아 있지 않음을 확인하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 잔사를 1,4-디옥산(1 mL) 중에 용해시켰다. 디옥산(1 mL, 디옥산 중의 4M) 중의 HCl 상의 용액을 가한 다음, 혼합물을 1시간 30분 동안 초음파처리하여 HPLC로 출발 물질이 남아 있지 않음을 확인하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 예비-HPLC로 정제시킨 다음, HCl 염으로 전환시켜 목적하는 화합물을 황색 고체 6 mg(14%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.90 (m, 1H), 8.72 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01(m, 3H), 7.32 (s, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.81 (m, 6H), 1.55 (m, 2H). HPLC tR = 3.97 분 (UV 254nm). 화학식 C27H29FN10OS에 대한 질량 계산치 560.22; 관측치 MH+ (ESI MS) 561.3 (m/z).
실시예 12
디클로로메탄(0.75 mL) 중의 실시예 10(38.5 mg, 1.00 당량) 밑 트리에틸아민(14 mg, 2.00 당량)의 교반한 용액에 2,3-디플루오로벤조일클로라이드(13 mg, 1.10 당량)를 적가하였다. 4시간 후, HPLC 분석으로 출발 물질이 남아 있지 않음을 나타내고, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨(2 mL)으로 퀀칭한 후, 디클로로메탄(3 x 1mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 농축시킨 다음, 수득한 잔사를 1,4-디옥산(1 mL) 중에 용해시키고, 디옥산(1 mL, 디옥산 중의 4M 디옥산) 중의 HCl 상의 용액을 가한 다음, 혼합물을 1시간 30분 동안 초음파처리하여 HPLC로 출발 물질이 남아 있지 않음을 확인하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 예비-HPLC로 정제시킨 다음, HCl 염으로 전환시켜 목적하는 화합물을 황색 고체 5 mg(11%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.36 (2, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.78 (m, 6H). HPLC tR = 4.61 분 (UV 254nm). 화학식 C28H29F2N9OS에 대한 질량 계산치 577.22; 관측치 MH+ (ESI MS) 578.8 (m/z).
실시예 13
나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(1.50 당량)를 실온에서 1,2-디클로로에탄 중의 알데히드(1.00 당량), 아민(1.20 당량), 및 아세트산(1.00 당량)의 교반한 혼합물에 가하였다. 혼합물을 TLC로 판단하여 출발 물질이 남아 있지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 반응물을 1N NaOH로 퀀칭한 다음, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 이후에, 잔사를 디옥산(1 당량) 중의 용액으로서 질소하에 보로네이트의 혼합물(1.50 당량), PdCl2(dppf)(0.10 당량), 및 인산칼륨(2.00 당량)에 가하였다. 물을 가한 다음, 혼합물을 90℃에서 17시간 동안 교반하여 HPLC로 출발 물질이 남아있지 않음을 확인하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키도록 하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 커플링된 생성물을 수득하였다. 이 물질을 1,4-디옥산 중에 용해시키고, HCl(디옥산 중의 4N)을 가한 다음, 혼합물을 HPLC로 출발 물질이 남아있지 않음을 확인할 때까지 초음파처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 예비-HPLC로 정제시킨 다음, 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 표 4(바로 아래에 나타냄)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다:
[표 4]
실시예 14
파트 A: 클로로아세트산(5.11 g, 1.3 당량)을 6N 염산(28 mL) 중의 2-아미노-3,4-디플루오로아닐린(6.00 g, 1 당량)의 교반한 용액에 가하였다. 95℃에서, 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 탄산칼륨으로 염기화시킨 다음, 에틸 아세테이트(850 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(12O g SiO2, 헥산 중의 헥산 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 목적하는 벤즈이미다졸을 분홍색 고체 6.24 g(74%)로서 수득하였다.
파트 B: DMF(50 mL) 중의 실시예 14 파트 A(4.18 g, 1.00 당량)로부터 제조한 벤즈이미다졸, 탄산칼륨(8.53 g, 3.00 당량)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하여 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(4.0 mL, 1.1 당량)를 가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 수용액(40 mL)으로 퀀칭한 다음, 감압하에 잔사로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석시킨 다음, 물(150 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(12O g SiO2, 헥산 중의 에틸 아세테이트 50%)로 정제하여 목적하는 벤즈이미다졸을 갈색 오일 3.11 g(45%)으로서 수득하였다.
파트 C: DMA(57 mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.65 g, 1 당량), 실시예 14 파트 B로부터 제조한 벤즈이미다졸(3.11 g, 1.1 당량)의 용액에 탄산칼륨(3.51 g, 3 당량)을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(250 mL) 내로 붓고, 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하고, 유기 상을 염수(250 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(80 g SiO2, 헥산 내지 헥산 중의 에틸 아세테이트 50%)로 정제시켜 목적하는 보로네이트를 회백색 고체 2.67 g(64%)로서 수득하였다.
실시예 15
요오드화아릴(100 mg, 1.00 당량), PdCl2(dppf)(12 mg, 0.10 당량), 및 인산칼륨(71 mg, 2.00 당량)의 혼합물에 질소하에 1,4-디옥산(2.0 mL) 중의 실시예 14 파트 C(123 mg, 1.20 당량)로부터 제조한 보로네이트 용액에 이어 물(0.2 mL)을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하여 TLC로 출발 물질이 남아있지 않음을 확인하였다. 반응물을 실온으로 냉각하도록 둔 후, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시킨 다음, 물(3OmL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(12 g SiO2, 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중의 10% 메탄올)로 정제하여 목적하는 커플링된 생성물을 수득하였다. 이 물질을 1,4-디옥산 중에 용해시키고, HCl(디옥산 중의 4N)을 가한 다음, 혼합물을 HPLC로 출발 물질이 남아있지 않음을 확인할 때까지 초음파처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 예비-HPLC로 정제시킨 다음, 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 표 5(바로 아래에 나타냄)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다:
[표 5]
실시예 16
요오드화아릴(2.15 g, 1.00 당량), PdCl2(dppf)(288 mg, 0.10 당량), 및 인산칼륨(1.67 mg, 2.00 당량)의 혼합물에 질소하에 1,4-디옥산(47 mL) 중의 실시예 14 파트 C(2.51 g, 1.20 당량)로부터 제조된 보로네이트의 용액에 이어 물(4.7mL)을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하여 TLC로 출발 물질이 남아있지 않음을 확인하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키도록 둔 후, 에틸 아세테이트(700 mL)로 희석시킨 다음, 물(250 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(12O g SiO2, 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 커플링된 생성물을 갈색 폼(foam) 2.04 g(66%)으로서 수득하였다.
실시예 17
파트 A: 테트라하이드로푸란(63 mL) 중의 실시예 16(2.04 g, 1 당량)으로부터 제조된 커플링 생성물의 교반한 용액에 -78℃에서 디BAL-H(디클로로메탄 중의 1M, 6.5 mL, 2.5 당량)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5시간 동안 교반하여 박층 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산)로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 혼합물을 교반한 포화된 수성 나트륨칼륨타르트레이트 내로 재빨리 부은 다음, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 알데히드를 갈색 폼 1.96 g(100%)으로서 수득하였다.
파트 B: 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(1.50 당량)를 실온에서 1,2-디클로로에탄알데히드(1.00 당량) 중의 아민(1.20 당량), 및 아세트산(1.00 당량)의 교반한 혼합물에 가하였다. 혼합물을 TLC로 판단하여 출발 물질이 남아있지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 반응물을 1N NaOH로 퀀칭한 다음, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 이 물질을 1,4-디옥산 중에 용해시키고, HCl(디옥산 중의 4N)을 가한 다음, 혼합물을 HPLC로 출발 물질이 남아있지 않음을 확인할 때까지 초음파처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 예비-HPLC로 정제시킨 다음, 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 표 6(바로 아래에 나타냄)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다:
[표 6]
실시예 18
파트 A: 나트륨 보로하이드라이드(2.0 당량)를 실온에서 1,2-디클로로메탄(17 mL) 중의 아세트산(5.7 mL) 중의 실시예 17 파트 A(1.00 당량)로부터 제조된 알데히드의 교반한 혼합물에 가하였다. 혼합물을 TLC로 판단하여 출발 물질이 남아있지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 반응물을 2N NaOH(11 mL), 및 수성 중탄산나트륨(35 mL)의 포화된 용액으로 퀀칭하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 상을 분리시킨 다음, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 알콜을 갈색 폼 1.01 g(100%)으로서 수득하였다.
파트 B: 메탄 설포닐 클로라이드(2 당량)를 THF(40 mL) 중의 실시예 18 파트 A(1 당량)로부터 제조된 알콜 및 트리에틸아민(4 당량)의 교반한 용액에 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 염화암모늄(14 mL) 및 물(14 mL)의 포화 수용액으로 퀀칭하고, 디클로로메탄(2x80 mL)으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 메실레이트를 갈색 폼 1.04 g(90%)으로서 수득하였다.
파트 C: THF (1.0 mL) 중의 실시예 18 파트 B로부터 제조한 메실레이트(1 당량), 아민(3 당량), 요오드화나트륨(0.5 당량)의 교반한 용액에 디이소프로필에틸아민(3 당량)을 가한 다음, 반응물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄(50 mL)으로 희석시킨 다음, 유기 층을 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 이 물질을 1,4-디옥산 중에 용해시키고, HCl(디옥산 중의 4N)을 가한 다음, 혼합물을 HPLC로 출발 물질이 남아있지 않을 때까지 초음파 처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 예비-HPLC로 정제시킨 다음, 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 표 7(바로 아래에 나타냄)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다:
[표 7]
실시예 19
표 8(바로 아래에 나타냄)의 다음의 화합물을 실시예 18에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
[표 8]
실시예 20
트리에틸아민(0.5 mL) 중의 트리메틸실릴 아세틸렌(46 mg, 0.46 mmol)의 용액을 요오다이드(136 mg, 0.23 mmol), 팔라듐(O)트리페닐포스핀(26 mg, 0.02 mmol) 및 요오드화구리(I)(8.6 mg, 0.4 mmol)의 질소 수세된 혼합물에 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석하였다. 반응 내용물을 셀라이트를 통해 통과시키고, 농축시킨 다음, 칼럼(SiO2; 12g; 헥산 중의 10% 내지 50% 에틸 아세테이트) 상으로 위치시켜 목적하는 커플링된 중간체를 수득하였다. 중간체는 메탄올(8 mL) 중에 용해시킨 후, 탄산칼륨(790 mg)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 염화메틸렌(50 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨(50 mL)으로 세척하고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과시킨 다음, 건조할 때까지 농축시켰다. 수득한 잔사를 섬광 칼럼(SiO2; 4 g; 헥산 중의 10% 내지 50% 에틸 아세테이트) 내로 위치시켜 표제 화합물을 백색 고체 19 mg(17%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.03-2.87 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.19-1.99 (m, 2H), 1.85-1.63 (m, 5H), 1.01 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 0.93 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 0.00 (s, 9H).
실시예 21
나트륨 아지드(116 mg, 1.79 mmol)를 디메틸포름아미드(30 mL) 중의 브로마이드(408 mg, 1.63 mmol)의 용액에 가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 60℃로 가열한 다음, 12시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 수득한 잔사를 에틸 아세테이트(75 mL) 내로 용해 시킨 후, 중탄산나트륨(50 mL), 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 이후에, 유기 층을 건조(황산나트륨)시키고, 여과시킨 다음, 건조할 때까지 농축시켰다. 수득한 고체를 섬광 칼럼(SiO2; 12 g; 헥산 중의 10% 내지 50% 에틸 아세테이트) 상에 위치시켜 표제 화합물을 백색 고체 240 mg(69%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (br s, 1H), 8.12-7.96 (m, 1H), 7.16-7.02 (m, 1H), 7.01-6.87 (m, 1H), 4.20 (s, 2H).
실시예 22
구리 파우더(5 mg, 0.08 mmol)를 t-부틸 알콜(0.3 mL) 및 물(0.6 mL) 중의 실시예 21로부터 제조된 알킨(19 mg, 0.04 mmol) 및 실시예 22로부터 제조된 아지드(16 mg, 0.08 mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 희석시킨 후, 건조(황산나트륨)시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 수득한 잔사를 섬광 칼럼(SiO2; 4 g; 염화메틸렌 중의 0% 내지 10% 메탄올) 상에 위치시켜 커플링된 중간체를 수득하였다. 이후에, 목적하는 중간체를 디옥산(2 mL) 중에 용해시킨 다음, 디옥산(2 mL) 중의 4N HCl로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 초음파 처리하였다. 용매를 제거한 다음, 잔사를 예비-HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 95:5 내지 5:95 물/아세토니트릴)로 정제시켰다. 분획을 수집하고, 건조시킨 다음, 잔사를 0.2N HCl로 처리한 다음, 냉동-건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 6.9 mg(28%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17-7.04 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.71-3.46 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.06-1.74 (m, 4H), 1.32-1.11 (m, 1H), 1.00 (d, J= 6.4 Hz, 3H). HPLC tR = 5.45 분 (UV 254nm). 화학식 C27H28F2N10OS에 대한 질량 계산치 578.2; 관측치 MH+ (ESI MS) 579.8 (m/z).
실시예 23
실시예 24를 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.31-5.22 (m, 1H), 4.49-4.37 (m, 4H), 3.91 (s, 4H), 3.69-3.46 (m, 2H), 3.10-2.91 (m, 1H), 2.80-2.66 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.07-1.74 (m. 4H), 1.39-1.12 (m, 1H), 1.00 (d, J= 6.5 Hz, 3H). HPLC tR = 7.36 분 (UV 2S4nm). 화학식 C24H30N8O2S에 대한 질량 계산치 494.2; 관측치 MH+ (ESI MS) 495.8 (m/z).
실시예 24
실시예 25를 실시예 6과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.37 (br s, 2H), 4.17-3.81 (m, 2H), 3.71-3.40 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 1H), 3.03-2.84 (m, 2H), 2.79-2.62 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 4H), 1.97-1.69 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.32-1.14 (m, 1H), 1.00 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
실시예 25
트리플루오로아세트산(2 mL)을 염화메틸렌(2 mL) 중의 아미드(20 mg, 0.02 mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하도록 두었다. 용매를 제거한 다음, 수득한 잔사를 예비-HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 95:5 내지 40:60 물/아세토니트릴) 상에 위치시켰다. 수집한 분획을 농축시킨 후, 0.2N HCl로 처리한 다음, 냉동-건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 3.2 mg(23%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.39 (br s, 2H), 4.09-3.93 (m, 1H), 3.68-3.39 (m, 4H), 3.20-3.04 (m, 2H), 3.04-2.89 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.24-2.09 (m, 2H), 2.05-1.67 (m, 6H), 1.32-1.12 (m, 1H), 1.01 (d, J= 6.4 Hz, 3H). HPLC tR = 3.47 분 (UV 254nm). 화학식 C27H36Ni0OS에 대한 질량 계산치 548.3; 관측치 MH+ (ESI MS) 549.9 (m/z).
실시예 26
파트 A: CH2Cl2 10 mL 중의 요오다이드(390 mg, 0.757 mmol)의 용액에 AcOH 8 mL를 가하였다. 이후에, NaBH4(57 mg, 1.51 mmol)를 한번에 가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이를 CH2Cl2 100 mL로 희석시킨 다음, 5N NaOH(수성)에 의해 중화시켰다. 혼합물에 포화된 수성 NaHCO3 100 ml를 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리시켰다. 이를 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 60% EtOAc/CH2Cl2로 용출하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 390 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.58 (brs, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 0.95 (t, 2H), -0.10 (s, 9H).
파트 B: 파트 A(80 mg, 0.15 mmol)로부터 제조된 알콜, 실시예 7, 파트 A(84 mg, 0.23 mmol)로부터 제조된 보로네이트, 및 Pd(PPh3)4(17.8 mg, 0.015 mmol)의 혼합물에 DMF 2 mL에 이어 3M K3PO4 수용액(0.21 mL, 0.63 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이를 EtOAc 30 mL로 희석시킨 다음, 1N NH4Cl 수용액(20 mL x 2)으로 세척하였다. 유기 층을 압력하에 농축시켰다. 잔사를 4% MeOH/CH2Cl2로 용출하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5를 68 mg 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (brs, 1H), 8.02-8.12 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90-7.13 (m, 2H), 6.65 (brs, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.75-4.81 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 2.80 (brs, 1H), 2.60 (s, 3H), 0.95 (t, 2H), -0.10 (s, 9H).
파트 C: THF 1.5 mL 중의 파트 B로부터 제조된 알콜(31 mg, 0.049 mmol)의 용액에 물 3 mL에 이어 데스-마틴 페리오디난(데스-마틴 페리오디난)(64 mg, 0.15 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이를 THF 5 mL로 희석하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 CH2Cl2 20 mL로 희석한 다음, 포화된 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 이를 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켜 표제 화합물 30 mg을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음의 반응에 사용하였다.
파트 D: CH2Cl2 1 mL 중의 알데히드(12 mg, 0.019 mmol), 3,3-디메틸피페리딘(22 mg, 0.19 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액에 NaBH4(3.6 mg, 0.096 mmol)에 이어 MeOH 0.3 mL를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 CH2Cl2 10 mL 및 포화된 NaHCO3 수용액 10 mL로 희석시켰다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 유기물을 분리시킨 다음, 압력하에 농축시켰다. 잔사를 NH4OH(수성)/MeOH/CH2Cl2(1:10:190)로 용출하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 SEM-보호된 표제 화합물 10 mg을 수득하였다. THF 2 mL 중의 SEM-보호된 물질(10 mg, 0.014 mmol)의 용액에 80℃에서 가열하고, 디옥산 중의 4N HCl 0.2 mL를 가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 에테르 8 mL를 가하였다. 고체를 여과시켜 수집한 다음, 에테르로 세척하여 표제 화합물 8.7 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72-7.81 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.03-7.20 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.35-4.60 (m, 2H), 3.55-3.65 (d, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.80-2.90 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.81-2.10 (m, 2H), 1.40-1.69 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.00 (s, 3H). HPLC-MS tR = 2.96 분 (UV 254nm). 화학식 C29H31F2N9OS에 대한 질량 계산치 591.2; 관측치 MH+ (LCMS) 592.3 (m/z).
실시예 27
실시예 26에 기재된 본질적으로 동일한 과정에 의해, 단지 3,3-디메틸피페리딘을 파트 A의 다른 각각의 아민들로 대체하여, 표 9의 칼럼 2(바로 아래에 나타냄)에 나타낸 화합물들을 제조하였다.
[표 9]
실시예 28
파트 A: THF 1.5 mL 중의 실시예 26, 파트 B(30 mg, 0.047 mmol)로부터 제조된 알콜의 용액에 트리에틸아민(9.5 mg, 0.094 mmol)에 이어 메탄설포닐클로라이드(7.3 mL, 0.094 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이를 CH2Cl2 10 mL로 희석시키고, 1N 수성 HCl 5 mL로 세척하였다. 유기물을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 표제 화합물 31 mg을 조 물질로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음의 반응에 사용하였다.
파트 B: THF 1 mL 중의 파트 A(9.6 mg, 0.014 mmol)로부터 제조된 메실레이트, N,N-디에틸이소프로필아민(6.0 mg, 0.068 mmol) 및 NaI(4.1 mg, 0.027 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 CH2Cl2 10 mL로 희석시킨 다음, 물로 세척하였다. 유기물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 NH4OH(수성)/MeOH/CH2Cl2(1:10:190)로 용출하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-(2,3-디플루오로-페닐)-2-(4-{8-[{3-[(에틸-이소프로필-아미노)-메틸]-이소티아졸-5-일}-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-아미노]-6-메틸-이미다조[l,2-a]피라진-3-일}-피라졸-1-일)-아세트아미드 8 mg을 수득하였다. THF 2 mL 중의 N-(2,3-디플루오로-페닐)-2-(4-{8-[{3-[(에틸-이소프로필-아미노)-메틸]-이소티아졸-5-일}-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-아미노]-6-메틸-이미다조[l,2-a]피라진-3-일}-피라졸-1-일)-아세트아미드(8.0 mg, 0.011 mmol)의 용액에 80℃에서 가열하고, 디옥산 중의 4N HCl 0.2 mL을 가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 에테르 8 mL를 가하였다. 고체를 여과시켜 수집한 다음, 에테르로 세척하여 표제 화합물 5.8 mg을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.95-8.10 (m, 3H), 7.70-7.82 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00-7.20 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.30-4.60 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.30-1.50 (m, 9H). HPLC-MS tR = 2.80 분 (UV 254nm). 화학식 C27H29F2N9OS에 대한 질량 계산치 565.2; 관측치 MH+ (LCMS) 566.3 (m/z).
실시예 29
파트 A: THF 20 mL 중의 4-아미노-3-플루오로 피리딘(560 mg, 5.0 mmol) 및 Et3N(760 mg, 7.5 mmol)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드(622 mg, 5.5 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 교반한 다음, 박층 크로마토그래피로 모니터링하였다. 추가의 클로로아세틸 클로라이드를, 4-아미노-3-플루오로 피리딘이 소모될 때까지 가하였다. 이를 포화된 수성 NaHCO3 20 mL를 가하면서 퀀칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 150 mL로 희석하였다. 유기 층을 농축시킨 다음, 35% EtOAc/CH2Cl2로 용출하는 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 850 mg을 수득하였다. NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (brs, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 4.20 (s, 2H).
파트 B: DMSO 2 mL 중의 파트 A(106 mg, 0.55 mmol)로부터 제조된 아미드 및 Cs2CO3(326 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5분 동안 가열하였다. 혼합물에 4-피라졸보론산 피나콜 에스테르(94 mg, 0.50 mmol)를 가하였다. 반응물을 100℃에서 20분 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 다음, CH2Cl2 30 mL로 희석하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기물을 농축시킨 다음, 2% MeOH/EtOAc로 용출하는 퀵 칼럼으로 정제시켜 표제 화합물 52 mg을 수득하였다. NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (brs, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.20-8.30 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 1.24 (s, 12H).
실시예 30
파트 A: 바이알에서 요오다이드(43 mg, 0.083 mmol), 실시예 29, 파트 B로부터 제조된 보로네이트(43 mg, 0.124 mmol) 및 Pd(PPh3)4(14 mg, 0.012 mmol)의 혼합물에 DMF 1.1 mL에 이어 3M K3PO4 수용액(0.33 mmol) 0.11 mL를 가하였다. 바이알을 밀봉한 다음, 65℃에서 밤새 교반하였다. 이를 EtOAc 30 mL로 희석시킨 다음, 물로 세척하였다. 이를 농축시킨 다음, 7% MeOH/DCM으로 용출하여 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 24 mg을 수득하였다. NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (brs, 1H), 8.25-8.43 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.75 (JOTS, 1H), 2.48 (s, 3H), 0.90 (t, 2H), -0.14 (s, 9H).
파트 B: THF 5 mL 중의 파트 A로부터 제조된 알콜(102 mg, 0.17 mmol)의 용액에 NEt3(0.094 mL, 0.67 mmol)에 이어 메탄설포닐클로라이드(0.029 mL, 0.37 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이를 박층 크로마토그래피로 모니터링한 다음, 출발 알콜이 완전히 소모되지는 않았음이 밝혀졌다. 추가의 메탄설포닐클로라이드(0.0035 mL, 0.039 mmol)를 가하였다. 5분 동안 교반을 계속하였다. 이를 포화된 NH4Cl(수성) 2 mL 및 물 2 mL를 가함으로써 퀀칭하였다. 유기 층을 수집하였다. 목적하는 생성물이 수성 층에 남아있지 않을 때까지 수성 층을 CH2Cl2(10 mL X 3)로 추출하였다. 추가로 합한 유기물을 MeOH/CH2Cl2(1:10)로 용출하는 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 63.3 mg을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.70 (brs, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 0.85 (t, 2H), -0.10 (s, 9H).
파트 C: THF 1.5 mL 중의 파트 B로부터 제조된 메실레이트(24.7 mg, 0.036 mmol), N,N-디에틸이소프로필아민(7.8 mg, 0.089 mmol) 및 NaI(1 mg, 0.007 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 CH2Cl2 10 mL로 희석시킨 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 이를 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기물을 압력하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1:30) 중의 7N NH3으로 용출하는 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 2-(4-{8-[{3-[(에틸-이소프로필-아미노)-메틸]-이소티아졸-5-일}-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-아미노]-6-메틸-이미다조[l,2-a]피라진-3-일}-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-아세트아미드 11.5 mg을 수득하였다. NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (brs, 1H), 8.30-8.48 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 3.60-3.85 (m, 4H), 2.96-3.15 (brs, 3H), 2.40-2.68 (m, 5H), 0.90-1.20 (m, 12H), 0.00 (s, 9H). THF 0.4 mL 중의 2-(4-{8-[{3-[(에틸-이소프로필-아미노)-메틸]-이소티아졸-5-일}-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-아미노]-6-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-3-일}-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-아세트아미드(11.5 mg, 0.0169 mmol)의 용액에 80℃에서 가열한 다음, 디옥산 중의 4N HCl 0.4 mL를 가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 에테르 8 mL를 가하였다. 고체를 여과하여 수집한 다음, 에테르로 세척하여 표제 화합물 10 mg을 수득하였다. HPLC-MS tR = 2.18 분(UV 254nm). 화학식 C26H29FN10OS에 대한 질량 계산치 548.2; 관측치 MH+ (LCMS) 549.3 (m/z).
실시예 31
실시예 30에 기재된 본질적으로 동일한 과정에 의해, 단지 에틸이소프로필아민을 파트 C의 다른 각각의 아민들로 대체하여, 표 10의 칼럼 2(바로 아래에 나타냄)에 나타낸 화합물을 제조하였다.
[표 10]
실시예
비동기 세포(asynchronous cell)는 핵내배가(>4N DNA 함량) 또는 세포자멸을 유도하기 위해 아우로라 키나제 억제제[예를 들면, 250 nM VX-680 또는 1000 nM 화합물 X(화합물 X는 2007년 11월 6일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2008/057512호, 실시예 4-3 및 청구항 70에 기재되어 있고 아래에 나타나 있으며, 본 출원의 화학식 H 및 표 2, 칼럼 2, 17열에 나타내어져 있음) 또는 25 nM 화합물 Z(화합물 Z는 2008년 6월 11일에 출원된 국제출원번호 제PCT/US2008/007295호, 실시예 76-2 및 청구항 25, 7열, 칼럼 4에 기재되어 있고, 본 출원의 표 13, 화합물 76-2로 나타내어져 있음)]에 24시간 노출시킴을 필요로 한다. 예를 들면, HCT-116 결장암 세포를, 약물이 세척되고 새로운 배지로 대체되는 제시된 시간 동안 1000 nM 화합물 X 또는 25 nM 화합물 Z로 처리하였다(각각 도 1 및 도 8 참조). 세포를 총 72시간 후 FACS로 분석하였다. 24시간 미만의 노출로는 핵내배가(>4N DNA 함량)를 유도하기에 불충분한 반면, 24, 48 또는 72시간 동안의 약물 노출은 핵내배가를 겪는 세포의 축적을 야기하였다. 유사한 관찰사항은 HT29 결장, MCF-7 및 T47D 유방, NCI-460 및 A549 폐, PC3, DU145, LNCAp 전립선, A2780, SKOV3, PA1, TOV112D 및 ES2 난소 세포에서도 발견되었다.
비동기 세포를 24시간째에 FACS로 분석하는 경우, 아우로라 키나제 억제제(예를 들면, 250 nM VX-680 또는 1000 nM 화합물 X)에 대한 24시간 노출은 핵내배가를 유도하기에 충분하였다. 그러나, 보다 적은 노출 시간은 핵내배가를 유도하기에 불충분하였다. 예를 들면, HCT-116 결장암 세포를 약물이 세척되어 새로운 배지로 대체되는 제시된 시간 동안 1000 nM 화합물 X 또는 25 nM 화합물 Z로 처리하였다(각각 도 2 및 도 9 참조). 세포를 총 24시간 후 FACS로 분석하였다. 24시간 미만의 노출로는 핵내배가(>4N DNA 함량)를 유도하기에 불충분한 반면, 전체 24시간 동안의 약물 노출은 핵내배가를 겪는 세포의 축적을 야기하였다.
흥미롭게도, 탁산(탁솔 또는 탁소테레) 또는 KSP 억제제, 이스피네시브(Ispinesib) SB-715992 또는 화합물 A(화합물 A는 2006년 3월 7일자로 출원된 국제공개공보 제WO 2006/098,961호, 실시예 263, 청구항 51에 기재된 KSP 억제제이고, 아래에 나타낸 화합물 A는 본원에서 화학식 B 및 표 1, 칼럼 2, 7열에 나타내어져 있음)로 16시간 전처리한다. HCT-116 결장암 세포를 탁산 또는 상기한 KSP 억제제로 전처리한 후, 핵내배가를 유도하는데 요구되는 아우로라 키나제 억제제, 화합물 X 또는 Z에 대한 노출 시간은 4시간 미만으로 감소되었다.
예를 들면, HCT-116 결장암 세포를 DMSO(도 3) 또는 5 nM 탁소테레로 16시간 동안 처리한 다음 4, 8 및 24시간 동안 DMSO 또는 1000 nM 화합물 X 또는 25 nM 화합물 Z에 노출시켰다. 4시간 또는 8시간 후, 화합물 X 또는 화합물 Z를 세척하고 새로운 배지를 세포에 가하였다. 24시간 후 세포를 수확하고, FACS로 분석하였다(각각 도 4 및 도 11 참조). DMSO 전처리 후, DMSO는 세포 주기 분포에 영향을 주지 않았다. DMSO 전처리에 이은 화합물 X 또는 화합물 Z는 핵내배가를 유도하지만, 화합물 X 또는 화합물 Z 노출이 24시간인 경우에만 도 2의 결과와 유사하였다. 탁소테레 전처리(0시간으로 표지됨) 세포는 유사분열을 축적시켰다(4N DNA). 시간 경과에 따라, DMSO로 방출되는 경우, 세포가 유사분열을 빠져나왔다. 탁소테레에 이은 화합물 X 또는 화합물 Z는 핵내배가를 유도하였다. 핵내배가는 화합물 X 또는 화합물 Z 노출이 4시간 정도로 작은 경우에도 관찰되었다. 핵내배가를 유도하기 위해 세포에 노출되는 아우로라 키나제 억제제에 대해 요구되는 시간의 유사한 단축이 5 nM 탁솔 또는 10 내지 50 nM KSP 억제제로의 전처리 후에도 관찰되었다.
그러나, 외피 형성(incrusting)을 위한 노코다졸로의 16시간 전처리 후, 핵내배가를 유도하기 위해 아우로라 억제제(예를 들면, 250 nM VX-680 또는 1000 nM 화합물 X 또는 화합물 Z)에 대해 요구되는 시간은 감소하지 않았다. 예를 들면, HCT-116 결장암 세포를 16시간 동안 0.4㎍/ml 노코다졸(도 5 참조)로 처리한 다음, 4, 8 또는 24시간 동안 DMSO 또는 1000 nM 화합물 X 또는 화합물 Z에 노출시켰다. 4시간 또는 8시간 후, 화합물 X 또는 화합물 Z를 세척하고 새로운 배지를 세포에 가하였다. 24시간 후 세포를 수확하고, FACS로 분석하였다. 노코다졸 전처리(0시간으로 표지됨) 후, 세포가 유사분열(4N DNA)에서 축적되었다. 시간 경과에 따라, DMSO로 방출되는 경우, 세포는 유사분열을 빠져나왔다. 노코다졸에 이은 화합물 X 또는 화합물 Z에 대한 24시간 노출은 핵내배가를 유도하지만, 화합물 X 또는 화합물 Z에 대한 4시간 또는 8시간 노출은 핵내배가를 유도하기에는 불충분하였다.
탁소테레와의 조합을 더 조사하기 위해, 아우로라 키나제 억제제, 화합물 X 또는 화합물 Z로의 동시 처리를 분석하였다. 아우로라 키나제 억제제가 탁소테레와 동시에 제공되는 경우, 4시간 노출은 충분하지 않으며 핵내배가를 유도하기 위해서는 24시간 노출이 필요하다. 예를 들면, 전처리하지 않은 HCT-116 결장암 세포를 4, 8 또는 24시간 동안 5 nM 탁소테레 + DMSO 또는 1000 nM 화합물 X 또는 화합물 Z로 동시에 처리하였다. 제시된 시간에, 배지를 제거하고, 새로운 배지로 대체하고, 탁소테레를 이들 세포에 다시 가하였다. 24시간 후 세포를 수확하고 FACS로 분석하였다(각각 도 6 및 도 12 참조). 이러한 데이타는 동시 처리가 핵내배가를 유도하기 위해 아우로라 키나제 억제제에 요구되는 노출 시간을 감소시키는데 충분하지 않음을 시사한다.
단일 제제 아우로라 키나제 억제제는 비동기 세포에서 핵내배가를 유도하는데 24시간의 약물 노출 시간을 필요로 한다. 탁산 또는 KSP 억제제로의 16시간 전처리는 핵내배가를 유도하기 위해 아우로라 키나제 억제제에 대해 요구되는 시간을 감소시키는데 충분하지만, 시험된 다른 항-유사분열제(노코다졸 및 빈크리스틴)로의 전처리는 요구되는 노출 시간에 있어서 동일한 감소를 야기하지 않았다. 아우로라 키나제 억제제(예를 들면, VX-680 및 화합물 X 및 화합물 Z)는 탁산, KSP 억제제 및 노코다졸에 의해 자극된 히스톤 H3의 포스포릴화(세린-10에서)를 억제시킬 수 있다. 따라서, 이것은 차이를 설명하지 못한다. 본 발명자들은 아우로라 키나제 억제제가 탁산 및 KSP 유도된 정지(arrest)에 대한 반응으로, phos-MPM2 마커에 의해 측정되는 바와 같이, 유사분열로부터의 퇴장을 촉진시키지만, 노코다졸은 그러하지 않다는 것을 밝혀냈다. 이러한 효과는 이중 아우로라 A/B 억제제, 예를 들면, VX-680, 화합물 X, 화합물 Z 및 AT9283 뿐만 아니라 아우로라 B 선택적 억제제 AZD1152에서도 알 수 있다.
노코다졸은 그러하지 않지만 탁산으로부터의 촉진은 유사한 관찰사항의 공개된 보고를 확인시켜준다. 모로우 등(Morrow et al. Journal of Cell Science 2005; 118: 3639) 및 디치필드 등(Ditchfield et. al. Journal of Cell Biology 2003; 161: 267)은 아우로라 키나제 억제제 ZM4477439가 탁솔에 의해 유도되지만 노코다졸에 의해서는 유도되지 않는 유사분열 정지를 저지시킴을 나타내었다. 전자 그룹은 이것이 탁솔 유도된 정지로부터의 촉진된 퇴장에 의해 야기된다고 제안하였다. 호프 등(Hauf et al, Journal of Cell Biology 2003; 161: 281)은 비선택적 아우로라 키나제 억제제인 헤스페라딘(Hesperadin)이 탁솔 또는 모나스트롤(KSP의 억제제)에 의해 정지된 세포가 1시간 미만내에 후기(anaphase)로 들어가도록 하는 반면, 노코다졸에서의 세포는 3 내지 5시간 동안 정지된 채로 있음을 입증하였다. 유사하게, 카발호 등(Carvalho et al, Journal of Cell Science 2003; 116: 2987)은 siRNA에 의해 서바이빙(Surviving)(아우로라 B의 조절제)이 고갈된 세포가 노코다졸의 존재하에서는 유사분열을 정지시키지만 탁솔의 경우에는 그러하지 않다고 보고하였다.
본 발명자들의 데이타는 탁산 처리가 선행한다면 아우로라 키나제 억제제에 대한 암세포의 보다 짧은 노출이 요구될 수 있음을 임상적으로 시사한다. 아우로라 키나제 억제제로의 암세포의 이상적인 처리는 탁산과 같은 항-유사분열제로의 암세포의 처리를 뒤따른다.
상기 설명은 본 발명의 모든 변형 및 변화를 상세하게 설명하기 위한 것은 아니다. 본 발명의 개념을 벗어나지 않으면서 상기한 양태에 대해 변화가 이루어질 수 있음이 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 인지될 것이다. 따라서, 본 발명은 상기한 특정 양태로 제한되는 것이 아니라 다음의 청구의 범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 취지 및 범위내에 있는 변화들을 포함하는 것으로 의도된다.
Claims (19)
- (a) 탁산, 파클리탁셀, 도세탁셀, Cenp-E 억제제, 아브락산, 에포틸론, 모나스트롤, KSP 억제제, 이스피네시브, 및 아래 단락 a 내지 d에 나타낸 화학식 A 내지 D의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항-유사분열제, 및 (b) 아래 단락 e 내지 k에 나타낸 화학식 E 내지 K의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아우로라 키나제 억제제인 하나 이상의 제2 화합물을 조합함을 포함하는, 암 치료용 또는 완화용 약제학적 조성물:
a. 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 A
위의 화학식 A에서,
환 Y는 화학식 A에 나타낸 바와 같이 융합된 5원 또는 6원 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴에서, 각각의 치환가능한 환 탄소는 R2로 독립적으로 치환되고, 치환가능한 환 질소는 각각 R6으로 독립적으로 치환되고;
W는 N 또는 C(R12)이고;
X는 N 또는 N-옥사이드이고;
Z는 S, S(=O) 또는 S(=O)2이고;
R1은 H, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, -CN, -S(O)m-알킬, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)1-6OH, 또는 -NR4(CR9R10)1-2OR9이고;
R2는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(0)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(0)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R3은 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -OR7, -C(O)R7, 및 -C(O)OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R6은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 및 -SO2R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, H를 제외한 R7의 각각의 구성원은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되고;
R8은 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -NR10C(O)OR11, 및 -NR10C(O)R40으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 독립적으로 치환되거나; 또는
2개의 R8 그룹은 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O 또는 C=S 그룹을 형성하고;
R9는 각각 H, 알킬, 알콕시, OH, CN, 할로, -(CR10R11)0-4NR4R5, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, 및 -NR4C(O)NR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R11은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R10 및 R11은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R12는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되며;
R40은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 -CN, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 -NR10R11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 독립적으로 치환되고;
b. 화학식 B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 B
위의 화학식 B에서,
환 Y는 화학식 B에 나타낸 바와 같이 융합된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원 내지 7원 환이고, 여기서, 각각의 상기 5원 내지 7원 환에서, 각각의 치환가능한 환 탄소는 1 내지 2개의 R2 잔기로 독립적으로 치환되며, 치환가능한 환 헤테로원자는 각각 R6으로 독립적으로 치환되고;
W는 N 또는 C(R12)이고;
X는 N 또는 N-옥사이드이고;
Z는 S, S(=O) 또는 S(O)2이고;
R1은 H, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, -CN, -S(O)m-알킬, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)1-6OH, 또는 -NR4(CR9R10)1-20R9이고; 여기서, m은 0 내지 2이고;
R2는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알킬실릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, 및 -C(S)NR7(CH2)1-10OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되거나; 또는
동일한 탄소 원자 상의 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O, C=S 또는 에틸렌디옥시 그룹을 형성하고;
R3은 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)-(CR40R41)1-5-C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7, -C(S)NR7(CH2)1-5NR4R5, 및 -C(S)NR7(CH2)1-5OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -C(O)R7, 및 -C(O)OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R6은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 및 -SO2R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, H를 제외한 R7의 각각의 구성원은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되고;
R8은 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R42 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고; 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴이 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴 내에 어느 곳이든지 인접한 탄소 원자 상의 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 이러한 라디칼은 각각의 발생시 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 독립적으로 취해져서 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나; 또는
2개의 R8 그룹은 동일한 탄소에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O 또는 C=S 그룹을 형성하고;
R9는 각각 H, 알킬, 알콕시, OH, CN, 할로, -(CR10R11)0-4NR4R5, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, 및 -NR4C(O)NR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R11은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R10 및 R11은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 각각의 상기 R11 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로아릴은 -CN, -OH, -NH2, -N(H)알킬, -N(알킬)2, 할로, 할로알킬, CF3, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R12는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R40 및 R41은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R42는 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -N(R10)C(O)R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
단, W가 C(R12)인 경우, R12 및 R3은 이들이 부착되는 2개의 환 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 6원 환을 형성하고, 여기서, 상기 6원 환은 옥소, 티옥소, -OR11, -NR10R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R10)(R11), 또는 -N(R10)C(O)R11로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고;
c. 화학식 C의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르; 및
화학식 C
d. 화학식 D의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 D
위의 화학식 D에서,
R은 H, 알킬, 시아노, 할로알킬, 할로, -SH, -S-알킬, -S-할로알킬, -S(=O)2알킬, -S(=O)2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), S(=O)2NH(사이클로알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S(=O)2헤테로사이클릴, -S(=O)2헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -NHC(=O)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)NH(사이클로알킬), -C(=O)N(알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)헤테로사이클릴, -C(=O)NH(아릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및 상기 R 그룹의 "헤테로사이클릴" 및 "아릴" 부분이 각각 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 여기서, 임의로 상기 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 갖는 앞서 언급된 R인 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴, 및 상기 R 그룹의 "알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클릴", 및 "아릴" 부분은 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록실, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -C(O)OH, -C(=O)O알킬, 및 -C(O)NH2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R1은 알킬, 헤테로사이클릴, -C(=O)아릴, -NH2, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)(사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -N(알킬)(헤테로사이클릴), N(알킬)2, -NH(아릴), -N(알킬)(아릴), -N(아릴)2, -NH(헤테로아릴), -N(알킬)(헤테로아릴), -NHC(=O)-알킬, -N(알킬)C(=O)-알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 앞서 언급된 알킬, 헤테로사이클릴, 및 상기 R1 그룹의 "알킬", "사이클로알킬", "아릴", 및 "헤테로아릴" 부분은 각각 할로, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴옥시, 시아노, -SH, -S-알킬, -S-할로알킬, -S(=O)2알킬, -S(=O)2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), S(=O)2NH(사이클로알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S(=O)2헤테로사이클릴, -S(=O)2헤테로아릴, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 알콕시, -NHC(=O)알킬, -C(=O)H, -C(=O)알킬, -C(=O)아릴, -C(=O)헤테로아릴, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH2, -C(O)NH알킬, -C(=O)N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 각각 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고;
R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 또는 -C(R2)(R3)-이 부재하고;
R4는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고; 여기서, 임의로 상기 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 갖는 앞서 언급된 R4인 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 시아노, 할로, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(=O)2알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S-알킬, -S-할로알킬, -C(=O)OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 및 -C(=O)O알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
e. 화학식 E의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 E
위의 화학식 E에서,
R은 H, CN, -NR5R6, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴, -C(O)NR5R6, -N(R5)C(O)R6, 헤테로사이클릴, (CH2)1-3NR5R6으로 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 알킬, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이고, 여기서 각각의 잔기는 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -CH2OR5, -C(O)NR5R6, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5 및 -OR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 할로, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -CN, 아릴알킬, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
- R3에 대해 위에서 나타낸 상기 알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 -OR5, 알콕시, 헤테로아릴, 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R3에 대해 위에서 나타낸 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 할로, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴알킬로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 융합되고, 여기서, 각각의 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 및 헤테로아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 알킬, -OR5, -N(R5R6) 및 -S(O2)R5로부터 독립적으로 선택되며;
- R3에 대해 위에서 나타낸 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 임의로 융합될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 아미노, 알콕시카보닐, -OR5, 알킬, -CHO, -NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이며;
R6은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이고;
추가로, 여기서, 화학식 I의 임의의 -NR5R6에서, 상기 R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 임의로 결합하여 사이클릭 환을 형성할 수 있고;
f. 화학식 F의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 F
위의 화학식 F에서,
R은 H, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R7, 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬, 알케닐, 헤테로사이클릴, 및 R에 대해 바로 위에서 나타낸 구조인 헤테로사이클릴 잔기는 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(O)R7, -NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -(CHR5)nOR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로겐 또는 알킬이고;
R2는 알킬이고;
R3은 H, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CHR5)n-아릴, -(CHR5)n-헤테로아릴, -(CHR5)n-OR6, -S(O2)R6, -C(O)R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)OR6, -C(O)NR5R6, 사이클로알킬, -CH(아릴)2, -(CH2)m-NR8, -(CHR5)n-CH(아릴)2, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -NR5R6, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H 또는 알킬이고;
R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 R6, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)R7, -C(O2)R6 , -S(O2)R7 및 -(CH2)-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 할로겐, CN, NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -OR6, -C(O)R7, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4이고;
n은 1 내지 4이며;
p는 0 내지 3이고;
g. 다음 화학식들의 화합물들로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
h. 화학식 H의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 H
위의 화학식 H에서,
L은 S, S(O) 및 S(O2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
G는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 -OR5, 할로, -CN, -C(O)NR5R6, -N(H)-C(O)R5, -N(H)-C(O)-NR5R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)R5, -C(O2)R5, -SR5, -S(O)R5, -S(O2)R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R1은 H, 할로, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)NR5R6 및 -OR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, R9, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, -CF3, -C(O)R7,
,
동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 6개의 R9 그룹으로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R9는 각각
로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 및 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(O)R7, -NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, , -(CHR5)n-OR6, -S(O2)R6, -C(O)R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)OR6, -C(O)NR5R6, 사이클로알킬, -CH(아릴)2, -CH(헤테로아릴)2, -(CH2)m-NR8, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -NR5R6, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이며;
R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 R6, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)R7, -C(O2)R6, -S(O2)R7 및 -(CH2)-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 할로겐, CN, NR5R, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -OR6, -C(O)R7, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4이며;
p는 0 내지 3이고;
i. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R은 H, CN, -NR5R6, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴, -C(O)NR5R6, -N(R5)C(O)R6, 헤테로사이클릴, (CH2)1-3NR5R6으로 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 알킬, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이고, 여기서 각각의 잔기는 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -CH2OR5, -C(O)NR5R6, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5 및 -OR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 할로, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6 (여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -CN, 아릴알킬, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 헤테로사이클릴-(CR7R8)n-X, 헤테로사이클레닐-(CR7R8)n-X, 헤테로아릴-(CR7R8)n-X 또는 아릴-(CR7R8)n-X이고, 여기서, 상기 R3의 각각의 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클레닐-, 헤테로아릴- 또는 아릴- 잔기는 치환될 수 없거나, 또는 -CONR5R6, -OR5 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, n은 1 내지 6이고;
X는 -NR5R6, -OR5, -SO-R5, -SR5, SO2R5, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 헤테로아릴 또는 아릴은 치환될 수 없거나, 또는 -O-알킬, 알킬, 할로, 또는 NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클레닐, 헤테로사이클릴알콕실, -S-알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 알킬N(알킬)2, 알킬NH(알킬), 알킬N(알케닐)2, -알킬N(알콕실)2, -알킬-SH, 하이드록시알킬, 트리할로알킬, 디할로알킬, 모노할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클레닐, 헤테로사이클릴알콕실, -S-알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 알킬N(알킬)2, 알킬NH(알킬), 알킬N(알케닐)2, -알킬N(알콕실)2, -알킬-SH, 하이드록시알킬, 트리할로알킬, 디할로알킬, 모노할로알킬은 치환될 수 없거나, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클레닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클레닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬SH, 알콕실, -S-알킬, 하이드록시알킬, 및 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
R6은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클레닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클레닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬SH, 알콕실, -S-알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -알킬-OC(O)알킬, -알킬OC(O)사이클로알킬, -알킬OC(O)아릴, -알킬OC(O)아르알킬, -알킬OC(O)NR5아릴, -알킬OC(O)NR5알킬, -알킬OC(O)NR5헤테로사이클릴, -알킬OC(O)NR5헤테로아릴, -알킬OC(O)NR5사이클로알킬, -알킬OC(O)헤테로사이클릴, 알킬C(O)OH, 알킬C(O)O알킬, -알킬C(O)O사이클로알킬, -알킬C(O)O아릴, -알킬C(O)O아르알킬, -알킬C(O)ONR5아릴, -알킬C(O)ONR5알킬, -알킬C(O)ONR5헤테로사이클릴, -알킬C(O)ONR5헤테로아릴, -알킬C(O)ONR5사이클로알킬, -알킬C(O)O헤테로사이클릴, 알킬C(O)OH, 및 알킬C(O)O알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 사이클레닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클레닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, -알킬-OC(O)알킬, -알킬OC(O)사이클로알킬, -알킬OC(O)아릴, -알킬OC(O)아르알킬, -알킬OC(O)NR5아릴, -알킬OC(O)NR5알킬, -알킬OC(O)NR5헤테로사이클릴, -알킬OC(O)NR5헤테로아릴, -알킬OC(O)NR5사이클로알킬, -알킬OC(O)헤테로사이클릴, 알킬C(O)OH, 알킬C(O)O알킬, -알킬C(O)O사이클로알킬, -알킬C(O)O아릴, -알킬C(O)O아르알킬, -알킬C(O)ONR5아릴, -알킬C(O)ONR5알킬, -알킬C(O)ONR5헤테로사이클릴, -알킬C(O)ONR5헤테로아릴, -알킬C(O)ONR5사이클로알킬, -알킬C(O)O헤테로사이클릴, 알킬C(O)OH, 및 알킬C(O)O알킬은 치환될 수 없거나, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클레닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클레닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬SH, 알콕실, -S-알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아미노, 아미노디알킬, 아미노사이클로알킬, 할로, 트리할로알킬, 디할로알킬, 및 모노할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
추가로, 여기서, 화학식 I의 임의의 -NR5R6에서, 상기 R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 임의로 결합하여 사이클릭 환 또는 브릿지된 사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 각각의 상기 사이클릭 환 또는 브릿지된 사이클릭 환은 치환될 수 없거나, 또는 하이드록실, -SH, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, -알킬-SH, 알콕실, -S-알킬, -CO2-알킬, -CO2-알케닐, 아릴알킬, 사이클레닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 아릴, 사이클레닐, 사이클로알킬, 스피로헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클레닐, 스피로헤테로아릴, 스피로사이클릴, 스피로사이클레닐, 스피로아릴, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 할로, 트리할로알킬, 디할로알킬, CN 및 모노할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
j. 화학식 J의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체:
화학식 J
위의 화학식 J에서,
점선은 임의의 추가의 결합을 나타내고, 여기서,
R1은 질소-함유 헤테로아릴, 질소-함유 헤테로사이클릴, 질소-함유 벤조 융합된 헤테로아릴 또는 질소-함유 벤조 융합된 헤테로사이클릴이고, 여기서, R1은 환 질소 원자를 통해 화학식 I의 화합물의 나머지에 결합하고, 여기서, 질소-함유 헤테로아릴, 질소-함유 헤테로사이클릴, 질소-함유 벤조 융합된 헤테로아릴 또는 질소-함유 벤조 융합된 헤테로사이클릴 그룹의 하나 이상의 환 탄소 원자는 알킬, 아릴, 할로, -OH, -O-알킬, -O-아릴, -N(R8)2, -CF3, -NO2, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)2, -OC(O)R8 또는 -NHC(O)R8로부터 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 5개 이하의 치환체로 치환될 수 있고;
R2는 -H, -알킬, -NH2 또는 -CH2NH2이고;
R3은 -H, -알킬, -NH2 또는 -CH2NH2이고;
R4는 각각의 발생시, 독립적으로 -H, -알킬, -NH2, -OH, -알킬렌-OH, -CH2NH2, -C(O)R5, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)N(알킬)2, -NHC(O)R6 또는 -NHS(O)2R6이고;
R5는 -H, -알킬, -아릴, -헤테로아릴, -NHOH이고;
R6은 -H, -알킬 또는 -CF3이고;
R7은 -H, -OH, -C1-C6 알킬, -0-(C1-C6 알킬), 또는 -CF3이고;
R8은 -H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고;
Ar은 -아릴렌- 또는 -헤테로아릴렌-이고, 여기서, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 2개의 이의 인접한 환 탄소 원자를 통해 결합하며, 여기서, -아릴렌- 또는 -헤테로아릴렌-은 -할로, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)2, -NHC(O)R8, -CF3, -CN 또는 NO2로부터 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고, 단, Ar이 테트라하이드로나프틸렌인 경우, R1 및 R2는 둘 다 수소일 수 없고;
W는 -NH- 또는 -C(R4)2-이고, 여기서, R4 그룹 둘 다 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 결합하여 5 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있고;
Y는 -H, -할로, -알킬 또는 -CN이고;
Z는 임의의 추가의 결합이 부재한 경우 -CR7- 또는 -N-이고, 임의의 추가의 결합이 존재하는 경우 -C-이고;
n은 0 내지 2 범위의 정수이며;
(k) 화학식 K의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체:
화학식 K
위의 화학식 K에서,
R은 H, 할로 또는 알킬이고;
R3은 헤테로아릴-X이고, 여기서, X는 헤테로사이클릴알킬-이고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 1 내지 4개의 알킬 잔기로 임의로 치환될 수 있고;
A는 -아릴-, -헤테로아릴-, -N(R1)-아릴- 또는 -N(R1)-헤테로아릴-이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 치환체는 각각 알킬, -NO2, 할로, 하이드록시, 트리할로알킬, 알콕시, 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
RA는 -(CH2)1-4-헤테로아릴, 또는 이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 아릴과 임의로 융합될 수 있고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 트리할로알킬, -NO2, 할로, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H 또는 알킬이고;
R2는 H, 하이드록시알킬-, 아릴알킬-, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴알킬-, 알킬, 디알킬아미노알킬-, 알킬아미노알킬-, 사이클로알킬알킬-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬- 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 아릴알킬의 아릴은 치환될 수 없거나, 또는 트리할로알킬, -NO2, 할로, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 디알킬아미노 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 알킬 또는 -SO2NH2로 치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬, 할로, 하이드록실, 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하이드록실로 치환되거나; 또는
R1 및 R2는 각각이 부착되는 N과 함께, 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서,
Y는 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 디알킬아미노알킬 또는 알킬이고, 추가로, 여기서,
Y'는 하이드록실이다. - (a) 탁산, 파클리탁셀, 도세탁셀, Cenp-E 억제제, 아브락산, 에포틸론, 모나스트롤, KSP 억제제, 이스피네시브, 및 아래 단락 a 내지 d에 나타낸 화학식 A 내지 D의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항-유사분열제인 하나 이상의 제1 화합물, 및 (b) 아래 단락 e 내지 k에 나타낸 화학식 E 내지 K의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아우로라 키나제 억제제인 하나 이상의 제2 화합물을, 각각 치료학적 효과를 야기하는 양으로, 암의 치료 또는 완화를 필요로 하는 포유동물에게 순차적으로 투여함을 포함하여, 암을 치료하거나 또는 완화시키는 방법:
a. 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 A
위의 화학식 A에서,
환 Y는 화학식 A에 나타낸 바와 같이 융합된 5원 또는 6원 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴에서, 각각의 치환가능한 환 탄소는 R2로 독립적으로 치환되고, 치환가능한 환 질소는 각각 R6으로 독립적으로 치환되고;
W는 N 또는 C(R12)이고;
X는 N 또는 N-옥사이드이고;
Z는 S, S(=O) 또는 S(=O)2이고;
R1은 H, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, -CN, -S(O)m-알킬, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)1-6OH, 또는 -NR4(CR9R10)1-2OR9이고;
R2는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(0)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(0)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R3은 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -OR7, -C(O)R7, 및 -C(O)OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R6은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 및 -SO2R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, H를 제외한 R7의 각각의 구성원은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되고;
R8은 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -NR10C(O)OR11, 및 -NR10C(O)R40으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 독립적으로 치환되거나; 또는
2개의 R8 그룹은 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O 또는 C=S 그룹을 형성하고;
R9는 각각 H, 알킬, 알콕시, OH, CN, 할로, -(CR10R11)0-4NR4R5, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, 및 -NR4C(O)NR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R11은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R10 및 R11은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R12는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되며;
R40은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 -CN, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 -NR10R11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 독립적으로 치환되고;
b. 화학식 B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 B
위의 화학식 B에서,
환 Y는 화학식 B에 나타낸 바와 같이 융합된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원 내지 7원 환이고, 여기서, 각각의 상기 5원 내지 7원 환에서, 각각의 치환가능한 환 탄소는 1 내지 2개의 R2 잔기로 독립적으로 치환되며, 치환가능한 환 헤테로원자는 각각 R6으로 독립적으로 치환되고;
W는 N 또는 C(R12)이고;
X는 N 또는 N-옥사이드이고;
Z는 S, S(=O) 또는 S(O)2이고;
R1은 H, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, -CN, -S(O)m-알킬, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)1-6OH, 또는 -NR4(CR9R10)1-20R9이고; 여기서, m은 0 내지 2이고;
R2는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알킬실릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, 및 -C(S)NR7(CH2)1-10OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되거나; 또는
동일한 탄소 원자 상의 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O, C=S 또는 에틸렌디옥시 그룹을 형성하고;
R3은 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)-(CR40R41)1-5-C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7, -C(S)NR7(CH2)1-5NR4R5, 및 -C(S)NR7(CH2)1-5OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -C(O)R7, 및 -C(O)OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R6은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 및 -SO2R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, H를 제외한 R7의 각각의 구성원은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되고;
R8은 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R42 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고; 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴이 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴 내에 어느 곳이든지 인접한 탄소 원자 상의 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 이러한 라디칼은 각각의 발생시 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 독립적으로 취해져서 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나; 또는
2개의 R8 그룹은 동일한 탄소에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O 또는 C=S 그룹을 형성하고;
R9는 각각 H, 알킬, 알콕시, OH, CN, 할로, -(CR10R11)0-4NR4R5, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, 및 -NR4C(O)NR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R11은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R10 및 R11은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 각각의 상기 R11 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로아릴은 -CN, -OH, -NH2, -N(H)알킬, -N(알킬)2, 할로, 할로알킬, CF3, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R12는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R40 및 R41은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R42는 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -N(R10)C(O)R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
단, W가 C(R12)인 경우, R12 및 R3은 이들이 부착되는 2개의 환 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 6원 환을 형성하고, 여기서, 상기 6원 환은 옥소, 티옥소, -OR11, -NR10R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R10)(R11), 또는 -N(R10)C(O)R11로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고;
c. 화학식 C의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르: 및
화학식 C
d. 화학식 D의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 D
위의 화학식 D에서,
R은 H, 알킬, 시아노, 할로알킬, 할로, -SH, -S-알킬, -S-할로알킬, -S(=O)2알킬, -S(=O)2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), S(=O)2NH(사이클로알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S(=O)2헤테로사이클릴, -S(=O)2헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -NHC(=O)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)NH(사이클로알킬), -C(=O)N(알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)헤테로사이클릴, -C(=O)NH(아릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및 상기 R 그룹의 "헤테로사이클릴" 및 "아릴" 부분이 각각 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 여기서, 임의로 상기 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 갖는 앞서 언급된 R인 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴, 및 상기 R 그룹의 "알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클릴", 및 "아릴" 부분은 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록실, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -C(O)OH, -C(=O)O알킬, 및 -C(O)NH2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R1은 알킬, 헤테로사이클릴, -C(=O)아릴, -NH2, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)(사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -N(알킬)(헤테로사이클릴), N(알킬)2, -NH(아릴), -N(알킬)(아릴), -N(아릴)2, -NH(헤테로아릴), -N(알킬)(헤테로아릴), -NHC(=O)-알킬, -N(알킬)C(=O)-알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 앞서 언급된 알킬, 헤테로사이클릴, 및 상기 R1 그룹의 "알킬", "사이클로알킬", "아릴", 및 "헤테로아릴" 부분은 각각 할로, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴옥시, 시아노, -SH, -S-알킬, -S-할로알킬, -S(=O)2알킬, -S(=O)2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), S(=O)2NH(사이클로알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S(=O)2헤테로사이클릴, -S(=O)2헤테로아릴, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 알콕시, -NHC(=O)알킬, -C(=O)H, -C(=O)알킬, -C(=O)아릴, -C(=O)헤테로아릴, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH2, -C(O)NH알킬, -C(=O)N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 각각 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고;
R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 또는 -C(R2)(R3)-이 부재하고;
R4는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고; 여기서, 임의로 상기 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 갖는 앞서 언급된 R4인 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 시아노, 할로, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(=O)2알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S-알킬, -S-할로알킬, -C(=O)OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 및 -C(=O)O알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
e. 화학식 E의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 E
위의 화학식 E에서,
R은 H, CN, -NR5R6, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴, -C(O)NR5R6, -N(R5)C(O)R6, 헤테로사이클릴, (CH2)1-3NR5R6으로 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 알킬, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이고, 여기서 각각의 잔기는 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -CH2OR5, -C(O)NR5R6, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5 및 -OR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 할로, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -CN, 아릴알킬, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
- R3에 대해 위에서 나타낸 상기 알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 -OR5, 알콕시, 헤테로아릴, 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R3에 대해 위에서 나타낸 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 할로, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴알킬로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 융합되고, 여기서, 각각의 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 및 헤테로아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 알킬, -OR5, -N(R5R6) 및 -S(O2)R5로부터 독립적으로 선택되며;
- R3에 대해 위에서 나타낸 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 임의로 융합될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 아미노, 알콕시카보닐, -OR5, 알킬, -CHO, -NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이며;
R6은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이고;
추가로, 여기서, 화학식 I의 임의의 -NR5R6에서, 상기 R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 임의로 결합하여 사이클릭 환을 형성할 수 있고;
f. 화학식 F의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 F
위의 화학식 F에서,
R은 H, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R7, 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬, 알케닐, 헤테로사이클릴, 및 R에 대해 바로 위에서 나타낸 구조인 헤테로사이클릴 잔기는 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(O)R7, -NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -(CHR5)nOR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로겐 또는 알킬이고;
R2는 알킬이고;
R3은 H, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CHR5)n-아릴, -(CHR5)n-헤테로아릴, -(CHR5)n-OR6, -S(O2)R6, -C(O)R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)OR6, -C(O)NR5R6, 사이클로알킬, -CH(아릴)2, -(CH2)m-NR8, -(CHR5)n-CH(아릴)2, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -NR5R6, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H 또는 알킬이고;
R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 R6, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)R7, -C(O2)R6 , -S(O2)R7 및 -(CH2)-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 할로겐, CN, NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -OR6, -C(O)R7, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4이고;
n은 1 내지 4이며;
p는 0 내지 3이고;
g. 다음 화학식들의 화합물들로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
h. 화학식 H의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 H
위의 화학식 H에서,
L은 S, S(O) 및 S(O2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
G는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 -OR5, 할로, -CN, -C(O)NR5R6, -N(H)-C(O)R5, -N(H)-C(O)-NR5R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)R5, -C(O2)R5, -SR5, -S(O)R5, -S(O2)R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R1은 H, 할로, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)NR5R6 및 -OR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, R9, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, -CF3, -C(O)R7,
,
동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 6개의 R9 그룹으로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R9는 각각
로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 및 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(O)R7, -NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, , -(CHR5)n-OR6, -S(O2)R6, -C(O)R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)OR6, -C(O)NR5R6, 사이클로알킬, -CH(아릴)2, -CH(헤테로아릴)2, -(CH2)m-NR8, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -NR5R6, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이며;
R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 R6, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)R7, -C(O2)R6, -S(O2)R7 및 -(CH2)-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 할로겐, CN, NR5R, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -OR6, -C(O)R7, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4이며;
p는 0 내지 3이고;
i. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R은 H, CN, -NR5R6, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴, -C(O)NR5R6, -N(R5)C(O)R6, 헤테로사이클릴, (CH2)1-3NR5R6으로 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 알킬, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이고, 여기서 각각의 잔기는 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -CH2OR5, -C(O)NR5R6, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5 및 -OR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 할로, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6 (여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -CN, 아릴알킬, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 헤테로사이클릴-(CR7R8)n-X, 헤테로사이클레닐-(CR7R8)n-X, 헤테로아릴-(CR7R8)n-X 또는 아릴-(CR7R8)n-X이고, 여기서, 상기 R3의 각각의 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클레닐-, 헤테로아릴- 또는 아릴- 잔기는 치환될 수 없거나, 또는 -CONR5R6, -OR5 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, n은 1 내지 6이고;
X는 -NR5R6, -OR5, -SO-R5, 및 -SR5로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클레닐, 헤테로사이클릴알콕실, -S-알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 알킬N(알킬)2, 알킬NH(알킬), 알킬N(알케닐)2, -알킬N(알콕실)2, -알킬-SH 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴알콕실, -S-알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐은 치환될 수 없거나, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬SH, 알콕실, -S-알킬, 하이드록시알킬, 및 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
R6은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬SH, 알콕실, -S-알킬, 하이드록시알킬 및 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬은 치환될 수 없거나, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬SH, 알콕실, -S-알킬, 하이드록시알킬 및 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
추가로, 여기서, 화학식 I의 임의의 -NR5R6에서, 상기 R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 임의로 결합하여 사이클릭 환 또는 브릿지된 사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 각각의 상기 사이클릭 환 또는 브릿지된 사이클릭 환은 치환될 수 없거나, 또는 하이드록실, -SH, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, -알킬-SH, 알콕실, -S-알킬, -CO2-알킬, -CO2-알케닐, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 스피로헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클레닐, 스피로헤테로아릴, 스피로사이클릴, 스피로사이클레닐, 스피로아릴, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
j. 화학식 J의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체:
화학식 J
위의 화학식 J에서,
점선은 임의의 추가의 결합을 나타내고, 여기서,
R1은 질소-함유 헤테로아릴, 질소-함유 헤테로사이클릴, 질소-함유 벤조 융합된 헤테로아릴 또는 질소-함유 벤조 융합된 헤테로사이클릴이고, 여기서, R1은 환 질소 원자를 통해 화학식 I의 화합물의 나머지에 결합하고, 여기서, 질소-함유 헤테로아릴, 질소-함유 헤테로사이클릴, 질소-함유 벤조 융합된 헤테로아릴 또는 질소-함유 벤조 융합된 헤테로사이클릴 그룹의 하나 이상의 환 탄소 원자는 알킬, 아릴, 할로, -OH, -O-알킬, -O-아릴, -N(R8)2, -CF3, -NO2, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)2, -OC(O)R8 또는 -NHC(O)R8로부터 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 5개 이하의 치환체로 치환될 수 있고;
R2는 -H, -알킬, -NH2 또는 -CH2NH2이고;
R3은 -H, -알킬, -NH2 또는 -CH2NH2이고;
R4는 각각의 발생시, 독립적으로 -H, -알킬, -NH2, -OH, -알킬렌-OH, -CH2NH2, -C(O)R5, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)N(알킬)2, -NHC(O)R6 또는 -NHS(O)2R6이고;
R5는 -H, -알킬, -아릴, -헤테로아릴, -NHOH이고;
R6은 -H, -알킬 또는 -CF3이고;
R7은 -H, -OH, -C1-C6 알킬, -0-(C1-C6 알킬), 또는 -CF3이고;
R8은 -H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고;
Ar은 -아릴렌- 또는 -헤테로아릴렌-이고, 여기서, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 2개의 이의 인접한 환 탄소 원자를 통해 결합하며, 여기서, -아릴렌- 또는 -헤테로아릴렌-은 -할로, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)2, -NHC(O)R8, -CF3, -CN 또는 NO2로부터 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고, 단, Ar이 테트라하이드로나프틸렌인 경우, R1 및 R2는 둘 다 수소일 수 없고;
W는 -NH- 또는 -C(R4)2-이고, 여기서, R4 그룹 둘 다 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 결합하여 5 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있고;
Y는 -H, -할로, -알킬 또는 -CN이고;
Z는 임의의 추가의 결합이 부재한 경우 -CR7- 또는 -N-이고, 임의의 추가의 결합이 존재하는 경우 -C-이고;
n은 0 내지 2 범위의 정수이며;
(k) 화학식 K의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체:
화학식 K
위의 화학식 K에서,
R은 H, 할로 또는 알킬이고;
R3은 헤테로아릴-X이고, 여기서, X는 헤테로사이클릴알킬-이고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 1 내지 4개의 알킬 잔기로 임의로 치환될 수 있고;
A는 -아릴-, -헤테로아릴-, -N(R1)-아릴- 또는 -N(R1)-헤테로아릴-이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 치환체는 각각 알킬, -NO2, 할로, 하이드록시, 트리할로알킬, 알콕시, 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
RA는 -(CH2)1-4-헤테로아릴, 또는 이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 아릴과 임의로 융합될 수 있고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 트리할로알킬, -NO2, 할로, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H 또는 알킬이고;
R2는 H, 하이드록시알킬-, 아릴알킬-, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴알킬-, 알킬, 디알킬아미노알킬-, 알킬아미노알킬-, 사이클로알킬알킬-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬- 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 아릴알킬의 아릴은 치환될 수 없거나, 또는 트리할로알킬, -NO2, 할로, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 디알킬아미노 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 알킬 또는 -SO2NH2로 치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬, 할로, 하이드록실, 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하이드록실로 치환되거나; 또는
R1 및 R2는 각각이 부착되는 N과 함께, 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서,
Y는 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 디알킬아미노알킬 또는 알킬이고, 추가로, 여기서,
Y'는 하이드록실이다. - 탁산, 파클리탁셀, 도세탁셀, Cenp-E 억제제, 아브락산, 에포틸론, 모나스트롤, KSP 억제제, 이스피네시브, 및 아래 단락 a 내지 d에 나타낸 화학식 A 내지 D의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항-유사분열제로 암 세포를 전처리한 다음, 아래 단락 e 내지 k에 나타낸 화학식 E 내지 K의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아우로라 키나제 억제제인 하나 이상의 제2 화합물을 투여함을 포함하여, 암 세포에서 핵내배가(endoreduplication)를 유도하는 방법:
a. 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 A
위의 화학식 A에서,
환 Y는 화학식 A에 나타낸 바와 같이 융합된 5원 또는 6원 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴에서, 각각의 치환가능한 환 탄소는 R2로 독립적으로 치환되고, 치환가능한 환 질소는 각각 R6으로 독립적으로 치환되고;
W는 N 또는 C(R12)이고;
X는 N 또는 N-옥사이드이고;
Z는 S, S(=O) 또는 S(=O)2이고;
R1은 H, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, -CN, -S(O)m-알킬, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)1-6OH, 또는 -NR4(CR9R10)1-2OR9이고;
R2는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(0)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(0)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R3은 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -OR7, -C(O)R7, 및 -C(O)OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R6은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 및 -SO2R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, H를 제외한 R7의 각각의 구성원은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되고;
R8은 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -NR10C(O)OR11, 및 -NR10C(O)R40으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 독립적으로 치환되거나; 또는
2개의 R8 그룹은 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O 또는 C=S 그룹을 형성하고;
R9는 각각 H, 알킬, 알콕시, OH, CN, 할로, -(CR10R11)0-4NR4R5, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, 및 -NR4C(O)NR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R11은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R10 및 R11은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R12는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되며;
R40은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 -CN, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 -NR10R11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 독립적으로 치환되고;
b. 화학식 B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 B
위의 화학식 B에서,
환 Y는 화학식 B에 나타낸 바와 같이 융합된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원 내지 7원 환이고, 여기서, 각각의 상기 5원 내지 7원 환에서, 각각의 치환가능한 환 탄소는 1 내지 2개의 R2 잔기로 독립적으로 치환되며, 치환가능한 환 헤테로원자는 각각 R6으로 독립적으로 치환되고;
W는 N 또는 C(R12)이고;
X는 N 또는 N-옥사이드이고;
Z는 S, S(=O) 또는 S(O)2이고;
R1은 H, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, -CN, -S(O)m-알킬, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)1-6OH, 또는 -NR4(CR9R10)1-20R9이고; 여기서, m은 0 내지 2이고;
R2는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알킬실릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, 및 -C(S)NR7(CH2)1-10OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되거나; 또는
동일한 탄소 원자 상의 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O, C=S 또는 에틸렌디옥시 그룹을 형성하고;
R3은 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)-(CR40R41)1-5-C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7, -C(S)NR7(CH2)1-5NR4R5, 및 -C(S)NR7(CH2)1-5OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -C(O)R7, 및 -C(O)OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R6은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 및 -SO2R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, H를 제외한 R7의 각각의 구성원은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되고;
R8은 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R42 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고; 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴이 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴 내에 어느 곳이든지 인접한 탄소 원자 상의 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 이러한 라디칼은 각각의 발생시 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 독립적으로 취해져서 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나; 또는
2개의 R8 그룹은 동일한 탄소에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O 또는 C=S 그룹을 형성하고;
R9는 각각 H, 알킬, 알콕시, OH, CN, 할로, -(CR10R11)0-4NR4R5, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, 및 -NR4C(O)NR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R11은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R10 및 R11은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 각각의 상기 R11 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로아릴은 -CN, -OH, -NH2, -N(H)알킬, -N(알킬)2, 할로, 할로알킬, CF3, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R12는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R40 및 R41은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R42는 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -N(R10)C(O)R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
단, W가 C(R12)인 경우, R12 및 R3은 이들이 부착되는 2개의 환 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 6원 환을 형성하고, 여기서, 상기 6원 환은 옥소, 티옥소, -OR11, -NR10R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R10)(R11), 또는 -N(R10)C(O)R11로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고;
c. 화학식 C의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르: 및
화학식 C
d. 화학식 D의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 D
위의 화학식 D에서,
R은 H, 알킬, 시아노, 할로알킬, 할로, -SH, -S-알킬, -S-할로알킬, -S(=O)2알킬, -S(=O)2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), S(=O)2NH(사이클로알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S(=O)2헤테로사이클릴, -S(=O)2헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -NHC(=O)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)NH(사이클로알킬), -C(=O)N(알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)헤테로사이클릴, -C(=O)NH(아릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및 상기 R 그룹의 "헤테로사이클릴" 및 "아릴" 부분이 각각 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 여기서, 임의로 상기 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 갖는 앞서 언급된 R인 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴, 및 상기 R 그룹의 "알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클릴", 및 "아릴" 부분은 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록실, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -C(O)OH, -C(=O)O알킬, 및 -C(O)NH2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R1은 알킬, 헤테로사이클릴, -C(=O)아릴, -NH2, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)(사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -N(알킬)(헤테로사이클릴), N(알킬)2, -NH(아릴), -N(알킬)(아릴), -N(아릴)2, -NH(헤테로아릴), -N(알킬)(헤테로아릴), -NHC(=O)-알킬, -N(알킬)C(=O)-알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 앞서 언급된 알킬, 헤테로사이클릴, 및 상기 R1 그룹의 "알킬", "사이클로알킬", "아릴", 및 "헤테로아릴" 부분은 각각 할로, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴옥시, 시아노, -SH, -S-알킬, -S-할로알킬, -S(=O)2알킬, -S(=O)2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), S(=O)2NH(사이클로알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S(=O)2헤테로사이클릴, -S(=O)2헤테로아릴, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 알콕시, -NHC(=O)알킬, -C(=O)H, -C(=O)알킬, -C(=O)아릴, -C(=O)헤테로아릴, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH2, -C(O)NH알킬, -C(=O)N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 각각 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고;
R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 또는 -C(R2)(R3)-이 부재하고;
R4는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고; 여기서, 임의로 상기 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 갖는 앞서 언급된 R4인 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 시아노, 할로, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(=O)2알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S-알킬, -S-할로알킬, -C(=O)OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 및 -C(=O)O알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
e. 화학식 E의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 E
위의 화학식 E에서,
R은 H, CN, -NR5R6, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴, -C(O)NR5R6, -N(R5)C(O)R6, 헤테로사이클릴, (CH2)1-3NR5R6으로 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 알킬, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이고, 여기서 각각의 잔기는 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -CH2OR5, -C(O)NR5R6, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5 및 -OR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 할로, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -CN, 아릴알킬, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
- R3에 대해 위에서 나타낸 상기 알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 -OR5, 알콕시, 헤테로아릴, 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R3에 대해 위에서 나타낸 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 할로, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴알킬로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 융합되고, 여기서, 각각의 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 및 헤테로아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 알킬, -OR5, -N(R5R6) 및 -S(O2)R5로부터 독립적으로 선택되며;
- R3에 대해 위에서 나타낸 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 임의로 융합될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 아미노, 알콕시카보닐, -OR5, 알킬, -CHO, -NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이며;
R6은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이고;
추가로, 여기서, 화학식 I의 임의의 -NR5R6에서, 상기 R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 임의로 결합하여 사이클릭 환을 형성할 수 있고;
f. 화학식 F의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 F
위의 화학식 F에서,
R은 H, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R7, 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬, 알케닐, 헤테로사이클릴, 및 R에 대해 바로 위에서 나타낸 구조인 헤테로사이클릴 잔기는 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(O)R7, -NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -(CHR5)nOR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로겐 또는 알킬이고;
R2는 알킬이고;
R3은 H, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CHR5)n-아릴, -(CHR5)n-헤테로아릴, -(CHR5)n-OR6, -S(O2)R6, -C(O)R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)OR6, -C(O)NR5R6, 사이클로알킬, -CH(아릴)2, -(CH2)m-NR8, -(CHR5)n-CH(아릴)2, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -NR5R6, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H 또는 알킬이고;
R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 R6, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)R7, -C(O2)R6 , -S(O2)R7 및 -(CH2)-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 할로겐, CN, NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -OR6, -C(O)R7, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4이고;
n은 1 내지 4이며;
p는 0 내지 3이고;
g. 다음 화학식들의 화합물들로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
h. 화학식 H의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 H
위의 화학식 H에서,
L은 S, S(O) 및 S(O2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
G는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 -OR5, 할로, -CN, -C(O)NR5R6, -N(H)-C(O)R5, -N(H)-C(O)-NR5R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)R5, -C(O2)R5, -SR5, -S(O)R5, -S(O2)R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R1은 H, 할로, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)NR5R6 및 -OR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, R9, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, -CF3, -C(O)R7,
,
동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 6개의 R9 그룹으로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R9는 각각
로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 및 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(O)R7, -NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, , -(CHR5)n-OR6, -S(O2)R6, -C(O)R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)OR6, -C(O)NR5R6, 사이클로알킬, -CH(아릴)2, -CH(헤테로아릴)2, -(CH2)m-NR8, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -NR5R6, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이며;
R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 R6, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)R7, -C(O2)R6, -S(O2)R7 및 -(CH2)-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 할로겐, CN, NR5R, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -OR6, -C(O)R7, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4이며;
p는 0 내지 3이고;
i. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R은 H, CN, -NR5R6, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴, -C(O)NR5R6, -N(R5)C(O)R6, 헤테로사이클릴, (CH2)1-3NR5R6으로 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 알킬, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이고, 여기서 각각의 잔기는 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -CH2OR5, -C(O)NR5R6, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5 및 -OR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 할로, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6 (여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -CN, 아릴알킬, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 헤테로사이클릴-(CR7R8)n-X, 헤테로사이클레닐-(CR7R8)n-X, 헤테로아릴-(CR7R8)n-X 또는 아릴-(CR7R8)n-X이고, 여기서, 상기 R3의 각각의 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클레닐-, 헤테로아릴- 또는 아릴- 잔기는 치환될 수 없거나, 또는 -CONR5R6, -OR5 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, n은 1 내지 6이고;
X는 -NR5R6, -OR5, -SO-R5, 및 -SR5로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클레닐, 헤테로사이클릴알콕실, -S-알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 알킬N(알킬)2, 알킬NH(알킬), 알킬N(알케닐)2, -알킬N(알콕실)2, -알킬-SH 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴알콕실, -S-알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐은 치환될 수 없거나, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬SH, 알콕실, -S-알킬, 하이드록시알킬, 및 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
R6은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬SH, 알콕실, -S-알킬, 하이드록시알킬 및 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬은 치환될 수 없거나, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬SH, 알콕실, -S-알킬, 하이드록시알킬 및 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
추가로, 여기서, 화학식 I의 임의의 -NR5R6에서, 상기 R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 임의로 결합하여 사이클릭 환 또는 브릿지된 사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 각각의 상기 사이클릭 환 또는 브릿지된 사이클릭 환은 치환될 수 없거나, 또는 하이드록실, -SH, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, -알킬-SH, 알콕실, -S-알킬, -CO2-알킬, -CO2-알케닐, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 스피로헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클레닐, 스피로헤테로아릴, 스피로사이클릴, 스피로사이클레닐, 스피로아릴, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
j. 화학식 J의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체:
화학식 J
위의 화학식 J에서,
점선은 임의의 추가의 결합을 나타내고, 여기서,
R1은 질소-함유 헤테로아릴, 질소-함유 헤테로사이클릴, 질소-함유 벤조 융합된 헤테로아릴 또는 질소-함유 벤조 융합된 헤테로사이클릴이고, 여기서, R1은 환 질소 원자를 통해 화학식 I의 화합물의 나머지에 결합하고, 여기서, 질소-함유 헤테로아릴, 질소-함유 헤테로사이클릴, 질소-함유 벤조 융합된 헤테로아릴 또는 질소-함유 벤조 융합된 헤테로사이클릴 그룹의 하나 이상의 환 탄소 원자는 알킬, 아릴, 할로, -OH, -O-알킬, -O-아릴, -N(R8)2, -CF3, -NO2, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)2, -OC(O)R8 또는 -NHC(O)R8로부터 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 5개 이하의 치환체로 치환될 수 있고;
R2는 -H, -알킬, -NH2 또는 -CH2NH2이고;
R3은 -H, -알킬, -NH2 또는 -CH2NH2이고;
R4는 각각의 발생시, 독립적으로 -H, -알킬, -NH2, -OH, -알킬렌-OH, -CH2NH2, -C(O)R5, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)N(알킬)2, -NHC(O)R6 또는 -NHS(O)2R6이고;
R5는 -H, -알킬, -아릴, -헤테로아릴, -NHOH이고;
R6은 -H, -알킬 또는 -CF3이고;
R7은 -H, -OH, -C1-C6 알킬, -0-(C1-C6 알킬), 또는 -CF3이고;
R8은 -H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고;
Ar은 -아릴렌- 또는 -헤테로아릴렌-이고, 여기서, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 2개의 이의 인접한 환 탄소 원자를 통해 결합하며, 여기서, -아릴렌- 또는 -헤테로아릴렌-은 -할로, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)2, -NHC(O)R8, -CF3, -CN 또는 NO2로부터 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고, 단, Ar이 테트라하이드로나프틸렌인 경우, R1 및 R2는 둘 다 수소일 수 없고;
W는 -NH- 또는 -C(R4)2-이고, 여기서, R4 그룹 둘 다 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 결합하여 5 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있고;
Y는 -H, -할로, -알킬 또는 -CN이고;
Z는 임의의 추가의 결합이 부재한 경우 -CR7- 또는 -N-이고, 임의의 추가의 결합이 존재하는 경우 -C-이고;
n은 0 내지 2 범위의 정수이며;
(k) 화학식 K의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체:
화학식 K
위의 화학식 K에서,
R은 H, 할로 또는 알킬이고;
R3은 헤테로아릴-X이고, 여기서, X는 헤테로사이클릴알킬-이고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 1 내지 4개의 알킬 잔기로 임의로 치환될 수 있고;
A는 -아릴-, -헤테로아릴-, -N(R1)-아릴- 또는 -N(R1)-헤테로아릴-이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 치환체는 각각 알킬, -NO2, 할로, 하이드록시, 트리할로알킬, 알콕시, 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
RA는 -(CH2)1-4-헤테로아릴, 또는 이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 아릴과 임의로 융합될 수 있고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 트리할로알킬, -NO2, 할로, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H 또는 알킬이고;
R2는 H, 하이드록시알킬-, 아릴알킬-, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴알킬-, 알킬, 디알킬아미노알킬-, 알킬아미노알킬-, 사이클로알킬알킬-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬- 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 아릴알킬의 아릴은 치환될 수 없거나, 또는 트리할로알킬, -NO2, 할로, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 디알킬아미노 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 알킬 또는 -SO2NH2로 치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬, 할로, 하이드록실, 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하이드록실로 치환되거나; 또는
R1 및 R2는 각각이 부착되는 N과 함께, 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서,
Y는 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 디알킬아미노알킬 또는 알킬이고, 추가로, 여기서,
Y'는 하이드록실이다. - 제3항에 있어서, 암 세포에서의 핵내배가가 암 세포자멸을 야기하고, 여기서, 상기 암 세포가 편평 세포 암종을 포함하는, 방광, 유방(BRCA-돌연변이된 유방암을 포함함), 결장직장, 결장, 신장, 간, 폐(소세포 폐암 및 비-소세포 폐암을 포함함), 머리 및 목, 식도, 방광, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부의 종양;
백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종, 외투세포림프종, 골수종, 및 버켓 림프종(Burkett's lymphoma);
만성 림프구 백혈병("CLL"),
급성 및 만성 골수 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 전골수구 백혈병;
섬유육종, 횡문근육종;
외투세포림프종, 골수종;
별아교세포종, 신경모세포종, 교모세포종, 악성교종양, 간세포암종, 위장관기질종양("GIST") 및 신경초종;
흑색종, 다발골수종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성건피증, 각질가시세포종, 갑상샘소포암 및 카포시 육종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법. - 제4항에 있어서, 상기 암 세포가 결장암 세포, 유방암 세포, 폐암 세포, 전립선암 세포, 및 난소암 세포로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제3항에 있어서, 암 세포와 상기 하나 이상의 항유사분열제의 상기 전처리 가 약 12 내지 24시간 이상 동안인 방법.
- 제6항에 있어서, 암 세포와 상기 하나 이상의 항유사분열제의 상기 전처리 가 약 16시간 이상 동안인 방법.
- 제6항에 있어서, 암 세포와 상기 항유사분열제의 상기 전처리 후, 암 세포가 약 2 내지 12시간 동안 하나 이상의 아우로라 키나제 억제제에 노출되는 방법.
- 제7항에 있어서, 암 세포와 상기 항유사분열제의 상기 전처리 후, 암 세포가 약 4시간 동안 하나 이상의 아우로라 키나제 억제제에 노출되는 방법.
- (a) 생체내에서 탁산, 파클리탁셀, 도세탁셀, Cenp-E 억제제, 아브락산, 에포틸론, 모나스트롤, KSP 억제제, 이스피네시브, 및 아래 단락 a 내지 d에 나타낸 화학식 A 내지 D의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항-유사분열제를 종양에 먼저 투여하는 단계, 및 (b) 아래 단락 e 내지 k에 나타낸 화학식 E 내지 K의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아우로라 키나제 억제제를 상기 종양에 순차적으로 투여하는 단계를 포함하여, 생체내에서 종양의 성장을 지연시키는 방법:
a. 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 A
위의 화학식 A에서,
환 Y는 화학식 A에 나타낸 바와 같이 융합된 5원 또는 6원 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴에서, 각각의 치환가능한 환 탄소는 R2로 독립적으로 치환되고, 치환가능한 환 질소는 각각 R6으로 독립적으로 치환되고;
W는 N 또는 C(R12)이고;
X는 N 또는 N-옥사이드이고;
Z는 S, S(=O) 또는 S(=O)2이고;
R1은 H, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, -CN, -S(O)m-알킬, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)1-6OH, 또는 -NR4(CR9R10)1-2OR9이고;
R2는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(0)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(0)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R3은 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -OR7, -C(O)R7, 및 -C(O)OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R6은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 및 -SO2R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, H를 제외한 R7의 각각의 구성원은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되고;
R8은 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -NR10C(O)OR11, 및 -NR10C(O)R40으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 독립적으로 치환되거나; 또는
2개의 R8 그룹은 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O 또는 C=S 그룹을 형성하고;
R9는 각각 H, 알킬, 알콕시, OH, CN, 할로, -(CR10R11)0-4NR4R5, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, 및 -NR4C(O)NR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R11은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R10 및 R11은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R12는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되며;
R40은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 -CN, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 -NR10R11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 독립적으로 치환되고;
b. 화학식 B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 B
위의 화학식 B에서,
환 Y는 화학식 B에 나타낸 바와 같이 융합된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원 내지 7원 환이고, 여기서, 각각의 상기 5원 내지 7원 환에서, 각각의 치환가능한 환 탄소는 1 내지 2개의 R2 잔기로 독립적으로 치환되며, 치환가능한 환 헤테로원자는 각각 R6으로 독립적으로 치환되고;
W는 N 또는 C(R12)이고;
X는 N 또는 N-옥사이드이고;
Z는 S, S(=O) 또는 S(O)2이고;
R1은 H, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, -CN, -S(O)m-알킬, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)1-6OH, 또는 -NR4(CR9R10)1-20R9이고; 여기서, m은 0 내지 2이고;
R2는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알킬실릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, 및 -C(S)NR7(CH2)1-10OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되거나; 또는
동일한 탄소 원자 상의 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O, C=S 또는 에틸렌디옥시 그룹을 형성하고;
R3은 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)-(CR40R41)1-5-C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7, -C(S)NR7(CH2)1-5NR4R5, 및 -C(S)NR7(CH2)1-5OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -C(O)R7, 및 -C(O)OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R6은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 및 -SO2R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, H를 제외한 R7의 각각의 구성원은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되고;
R8은 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R42 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고; 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴이 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴 내에 어느 곳이든지 인접한 탄소 원자 상의 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 이러한 라디칼은 각각의 발생시 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 독립적으로 취해져서 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나; 또는
2개의 R8 그룹은 동일한 탄소에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O 또는 C=S 그룹을 형성하고;
R9는 각각 H, 알킬, 알콕시, OH, CN, 할로, -(CR10R11)0-4NR4R5, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, 및 -NR4C(O)NR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R11은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R10 및 R11은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 각각의 상기 R11 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로아릴은 -CN, -OH, -NH2, -N(H)알킬, -N(알킬)2, 할로, 할로알킬, CF3, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R12는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R40 및 R41은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R42는 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -N(R10)C(O)R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
단, W가 C(R12)인 경우, R12 및 R3은 이들이 부착되는 2개의 환 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 6원 환을 형성하고, 여기서, 상기 6원 환은 옥소, 티옥소, -OR11, -NR10R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R10)(R11), 또는 -N(R10)C(O)R11로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고;
c. 화학식 C의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르: 및
화학식 C
d. 화학식 D의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 D
위의 화학식 D에서,
R은 H, 알킬, 시아노, 할로알킬, 할로, -SH, -S-알킬, -S-할로알킬, -S(=O)2알킬, -S(=O)2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), S(=O)2NH(사이클로알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S(=O)2헤테로사이클릴, -S(=O)2헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -NHC(=O)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)NH(사이클로알킬), -C(=O)N(알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)헤테로사이클릴, -C(=O)NH(아릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및 상기 R 그룹의 "헤테로사이클릴" 및 "아릴" 부분이 각각 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 여기서, 임의로 상기 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 갖는 앞서 언급된 R인 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴, 및 상기 R 그룹의 "알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클릴", 및 "아릴" 부분은 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록실, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -C(O)OH, -C(=O)O알킬, 및 -C(O)NH2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R1은 알킬, 헤테로사이클릴, -C(=O)아릴, -NH2, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)(사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -N(알킬)(헤테로사이클릴), N(알킬)2, -NH(아릴), -N(알킬)(아릴), -N(아릴)2, -NH(헤테로아릴), -N(알킬)(헤테로아릴), -NHC(=O)-알킬, -N(알킬)C(=O)-알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 앞서 언급된 알킬, 헤테로사이클릴, 및 상기 R1 그룹의 "알킬", "사이클로알킬", "아릴", 및 "헤테로아릴" 부분은 각각 할로, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴옥시, 시아노, -SH, -S-알킬, -S-할로알킬, -S(=O)2알킬, -S(=O)2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), S(=O)2NH(사이클로알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S(=O)2헤테로사이클릴, -S(=O)2헤테로아릴, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 알콕시, -NHC(=O)알킬, -C(=O)H, -C(=O)알킬, -C(=O)아릴, -C(=O)헤테로아릴, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH2, -C(O)NH알킬, -C(=O)N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 각각 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고;
R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 또는 -C(R2)(R3)-이 부재하고;
R4는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고; 여기서, 임의로 상기 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 갖는 앞서 언급된 R4인 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 시아노, 할로, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(=O)2알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S-알킬, -S-할로알킬, -C(=O)OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 및 -C(=O)O알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
e. 화학식 E의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 E
위의 화학식 E에서,
R은 H, CN, -NR5R6, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴, -C(O)NR5R6, -N(R5)C(O)R6, 헤테로사이클릴, (CH2)1-3NR5R6으로 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 알킬, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이고, 여기서 각각의 잔기는 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -CH2OR5, -C(O)NR5R6, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5 및 -OR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 할로, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -CN, 아릴알킬, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
- R3에 대해 위에서 나타낸 상기 알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 -OR5, 알콕시, 헤테로아릴, 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R3에 대해 위에서 나타낸 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 할로, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴알킬로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 융합되고, 여기서, 각각의 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 및 헤테로아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 알킬, -OR5, -N(R5R6) 및 -S(O2)R5로부터 독립적으로 선택되며;
- R3에 대해 위에서 나타낸 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 임의로 융합될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 아미노, 알콕시카보닐, -OR5, 알킬, -CHO, -NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이며;
R6은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이고;
추가로, 여기서, 화학식 I의 임의의 -NR5R6에서, 상기 R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 임의로 결합하여 사이클릭 환을 형성할 수 있고;
f. 화학식 F의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 F
위의 화학식 F에서,
R은 H, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R7, 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬, 알케닐, 헤테로사이클릴, 및 R에 대해 바로 위에서 나타낸 구조인 헤테로사이클릴 잔기는 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(O)R7, -NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -(CHR5)nOR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로겐 또는 알킬이고;
R2는 알킬이고;
R3은 H, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CHR5)n-아릴, -(CHR5)n-헤테로아릴, -(CHR5)n-OR6, -S(O2)R6, -C(O)R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)OR6, -C(O)NR5R6, 사이클로알킬, -CH(아릴)2, -(CH2)m-NR8, -(CHR5)n-CH(아릴)2, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -NR5R6, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H 또는 알킬이고;
R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 R6, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)R7, -C(O2)R6 , -S(O2)R7 및 -(CH2)-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 할로겐, CN, NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -OR6, -C(O)R7, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4이고;
n은 1 내지 4이며;
p는 0 내지 3이고;
g. 다음 화학식들의 화합물들로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
h. 화학식 H의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 H
위의 화학식 H에서,
L은 S, S(O) 및 S(O2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
G는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 -OR5, 할로, -CN, -C(O)NR5R6, -N(H)-C(O)R5, -N(H)-C(O)-NR5R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)R5, -C(O2)R5, -SR5, -S(O)R5, -S(O2)R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R1은 H, 할로, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)NR5R6 및 -OR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, R9, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, -CF3, -C(O)R7,
,
동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 6개의 R9 그룹으로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R9는 각각
로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 및 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(O)R7, -NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, , -(CHR5)n-OR6, -S(O2)R6, -C(O)R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)OR6, -C(O)NR5R6, 사이클로알킬, -CH(아릴)2, -CH(헤테로아릴)2, -(CH2)m-NR8, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -NR5R6, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이며;
R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 R6, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)R7, -C(O2)R6, -S(O2)R7 및 -(CH2)-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 할로겐, CN, NR5R, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -OR6, -C(O)R7, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4이며;
p는 0 내지 3이고;
i. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R은 H, CN, -NR5R6, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴, -C(O)NR5R6, -N(R5)C(O)R6, 헤테로사이클릴, (CH2)1-3NR5R6으로 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 알킬, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이고, 여기서 각각의 잔기는 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -CH2OR5, -C(O)NR5R6, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5 및 -OR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 할로, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6 (여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -CN, 아릴알킬, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 헤테로사이클릴-(CR7R8)n-X, 헤테로사이클레닐-(CR7R8)n-X, 헤테로아릴-(CR7R8)n-X 또는 아릴-(CR7R8)n-X이고, 여기서, 상기 R3의 각각의 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클레닐-, 헤테로아릴- 또는 아릴- 잔기는 치환될 수 없거나, 또는 -CONR5R6, -OR5 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, n은 1 내지 6이고;
X는 -NR5R6, -OR5, -SO-R5, 및 -SR5로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클레닐, 헤테로사이클릴알콕실, -S-알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 알킬N(알킬)2, 알킬NH(알킬), 알킬N(알케닐)2, -알킬N(알콕실)2, -알킬-SH 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴알콕실, -S-알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐은 치환될 수 없거나, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬SH, 알콕실, -S-알킬, 하이드록시알킬, 및 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
R6은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬SH, 알콕실, -S-알킬, 하이드록시알킬 및 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬은 치환될 수 없거나, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬SH, 알콕실, -S-알킬, 하이드록시알킬 및 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
추가로, 여기서, 화학식 I의 임의의 -NR5R6에서, 상기 R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 임의로 결합하여 사이클릭 환 또는 브릿지된 사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 각각의 상기 사이클릭 환 또는 브릿지된 사이클릭 환은 치환될 수 없거나, 또는 하이드록실, -SH, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, -알킬-SH, 알콕실, -S-알킬, -CO2-알킬, -CO2-알케닐, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 스피로헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클레닐, 스피로헤테로아릴, 스피로사이클릴, 스피로사이클레닐, 스피로아릴, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
j. 화학식 J의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체:
화학식 J
위의 화학식 J에서,
점선은 임의의 추가의 결합을 나타내고, 여기서,
R1은 질소-함유 헤테로아릴, 질소-함유 헤테로사이클릴, 질소-함유 벤조 융합된 헤테로아릴 또는 질소-함유 벤조 융합된 헤테로사이클릴이고, 여기서, R1은 환 질소 원자를 통해 화학식 I의 화합물의 나머지에 결합하고, 여기서, 질소-함유 헤테로아릴, 질소-함유 헤테로사이클릴, 질소-함유 벤조 융합된 헤테로아릴 또는 질소-함유 벤조 융합된 헤테로사이클릴 그룹의 하나 이상의 환 탄소 원자는 알킬, 아릴, 할로, -OH, -O-알킬, -O-아릴, -N(R8)2, -CF3, -NO2, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)2, -OC(O)R8 또는 -NHC(O)R8로부터 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 5개 이하의 치환체로 치환될 수 있고;
R2는 -H, -알킬, -NH2 또는 -CH2NH2이고;
R3은 -H, -알킬, -NH2 또는 -CH2NH2이고;
R4는 각각의 발생시, 독립적으로 -H, -알킬, -NH2, -OH, -알킬렌-OH, -CH2NH2, -C(O)R5, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)N(알킬)2, -NHC(O)R6 또는 -NHS(O)2R6이고;
R5는 -H, -알킬, -아릴, -헤테로아릴, -NHOH이고;
R6은 -H, -알킬 또는 -CF3이고;
R7은 -H, -OH, -C1-C6 알킬, -0-(C1-C6 알킬), 또는 -CF3이고;
R8은 -H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고;
Ar은 -아릴렌- 또는 -헤테로아릴렌-이고, 여기서, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 2개의 이의 인접한 환 탄소 원자를 통해 결합하며, 여기서, -아릴렌- 또는 -헤테로아릴렌-은 -할로, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)2, -NHC(O)R8, -CF3, -CN 또는 NO2로부터 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고, 단, Ar이 테트라하이드로나프틸렌인 경우, R1 및 R2는 둘 다 수소일 수 없고;
W는 -NH- 또는 -C(R4)2-이고, 여기서, R4 그룹 둘 다 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 결합하여 5 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있고;
Y는 -H, -할로, -알킬 또는 -CN이고;
Z는 임의의 추가의 결합이 부재한 경우 -CR7- 또는 -N-이고, 임의의 추가의 결합이 존재하는 경우 -C-이고;
n은 0 내지 2 범위의 정수이며;
(k) 화학식 K의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체:
화학식 K
위의 화학식 K에서,
R은 H, 할로 또는 알킬이고;
R3은 헤테로아릴-X이고, 여기서, X는 헤테로사이클릴알킬-이고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 1 내지 4개의 알킬 잔기로 임의로 치환될 수 있고;
A는 -아릴-, -헤테로아릴-, -N(R1)-아릴- 또는 -N(R1)-헤테로아릴-이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 치환체는 각각 알킬, -NO2, 할로, 하이드록시, 트리할로알킬, 알콕시, 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
RA는 -(CH2)1-4-헤테로아릴, 또는 이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 아릴과 임의로 융합될 수 있고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 트리할로알킬, -NO2, 할로, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H 또는 알킬이고;
R2는 H, 하이드록시알킬-, 아릴알킬-, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴알킬-, 알킬, 디알킬아미노알킬-, 알킬아미노알킬-, 사이클로알킬알킬-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬- 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 아릴알킬의 아릴은 치환될 수 없거나, 또는 트리할로알킬, -NO2, 할로, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 디알킬아미노 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 알킬 또는 -SO2NH2로 치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬, 할로, 하이드록실, 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하이드록실로 치환되거나; 또는
R1 및 R2는 각각이 부착되는 N과 함께, 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서,
Y는 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 디알킬아미노알킬 또는 알킬이고, 추가로, 여기서,
Y'는 하이드록실이다. - (a) 생체내에서 탁산, 파클리탁셀, 도세탁셀, Cenp-E 억제제, 아브락산, 에포틸론, 모나스트롤, 이스피네시브 SB-715992(제조원: Cytokinetics)를 포함하는 KSP 억제제, 및 아래 단락 a 내지 d에 나타낸 화학식 A 내지 D의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항-유사분열제를 암 세포에 먼저 투여하는 단계, 및 (b) 아래 단락 e 내지 k에 나타낸 화학식 E 내지 K의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아우로라 키나제 억제제를 상기 암 세포에 순차적으로 투여하는 단계를 포함하여, 암 세포에서 다배수(polyploidy)를 유도하는 방법:
a. 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 A
위의 화학식 A에서,
환 Y는 화학식 A에 나타낸 바와 같이 융합된 5원 또는 6원 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴에서, 각각의 치환가능한 환 탄소는 R2로 독립적으로 치환되고, 치환가능한 환 질소는 각각 R6으로 독립적으로 치환되고;
W는 N 또는 C(R12)이고;
X는 N 또는 N-옥사이드이고;
Z는 S, S(=O) 또는 S(=O)2이고;
R1은 H, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, -CN, -S(O)m-알킬, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)1-6OH, 또는 -NR4(CR9R10)1-2OR9이고;
R2는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(0)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(0)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R3은 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -OR7, -C(O)R7, 및 -C(O)OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R6은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 및 -SO2R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, H를 제외한 R7의 각각의 구성원은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되고;
R8은 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -NR10C(O)OR11, 및 -NR10C(O)R40으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 독립적으로 치환되거나; 또는
2개의 R8 그룹은 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O 또는 C=S 그룹을 형성하고;
R9는 각각 H, 알킬, 알콕시, OH, CN, 할로, -(CR10R11)0-4NR4R5, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, 및 -NR4C(O)NR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R11은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R10 및 R11은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R12는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되며;
R40은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 -CN, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 -NR10R11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 독립적으로 치환되고;
b. 화학식 B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 B
위의 화학식 B에서,
환 Y는 화학식 B에 나타낸 바와 같이 융합된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원 내지 7원 환이고, 여기서, 각각의 상기 5원 내지 7원 환에서, 각각의 치환가능한 환 탄소는 1 내지 2개의 R2 잔기로 독립적으로 치환되며, 치환가능한 환 헤테로원자는 각각 R6으로 독립적으로 치환되고;
W는 N 또는 C(R12)이고;
X는 N 또는 N-옥사이드이고;
Z는 S, S(=O) 또는 S(O)2이고;
R1은 H, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, -CN, -S(O)m-알킬, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)1-6OH, 또는 -NR4(CR9R10)1-20R9이고; 여기서, m은 0 내지 2이고;
R2는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알킬실릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, 및 -C(S)NR7(CH2)1-10OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되거나; 또는
동일한 탄소 원자 상의 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O, C=S 또는 에틸렌디옥시 그룹을 형성하고;
R3은 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)-(CR40R41)1-5-C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7, -C(S)NR7(CH2)1-5NR4R5, 및 -C(S)NR7(CH2)1-5OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -C(O)R7, 및 -C(O)OR7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R6은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 및 -SO2R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, H를 제외한 R7의 각각의 구성원은 1 내지 4개의 R8 잔기로 임의로 치환되고;
R8은 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R42 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고; 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴이 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴 내에 어느 곳이든지 인접한 탄소 원자 상의 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 이러한 라디칼은 각각의 발생시 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 독립적으로 취해져서 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나; 또는
2개의 R8 그룹은 동일한 탄소에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 C=O 또는 C=S 그룹을 형성하고;
R9는 각각 H, 알킬, 알콕시, OH, CN, 할로, -(CR10R11)0-4NR4R5, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, 및 -NR4C(O)NR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R11은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R10 및 R11은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해져서 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 각각의 상기 R11 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로아릴은 -CN, -OH, -NH2, -N(H)알킬, -N(알킬)2, 할로, 할로알킬, CF3, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R12는 각각 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, 할로알킬 및 알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬은 1 내지 5개의 R9 잔기로 독립적으로 임의로 치환되고;
R40 및 R41은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R42는 각각 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -OR10, -(C1-C6 알킬)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -N(R10)C(O)R11, 및 -NR10C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
단, W가 C(R12)인 경우, R12 및 R3은 이들이 부착되는 2개의 환 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 6원 환을 형성하고, 여기서, 상기 6원 환은 옥소, 티옥소, -OR11, -NR10R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R10)(R11), 또는 -N(R10)C(O)R11로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 임의로 치환되고;
c. 화학식 C의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르: 및
화학식 C
d. 화학식 D의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
화학식 D
위의 화학식 D에서,
R은 H, 알킬, 시아노, 할로알킬, 할로, -SH, -S-알킬, -S-할로알킬, -S(=O)2알킬, -S(=O)2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), S(=O)2NH(사이클로알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S(=O)2헤테로사이클릴, -S(=O)2헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -NHC(=O)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)NH(사이클로알킬), -C(=O)N(알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)헤테로사이클릴, -C(=O)NH(아릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및 상기 R 그룹의 "헤테로사이클릴" 및 "아릴" 부분이 각각 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 여기서, 임의로 상기 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 갖는 앞서 언급된 R인 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴, 및 상기 R 그룹의 "알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클릴", 및 "아릴" 부분은 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록실, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -C(O)OH, -C(=O)O알킬, 및 -C(O)NH2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R1은 알킬, 헤테로사이클릴, -C(=O)아릴, -NH2, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)(사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -N(알킬)(헤테로사이클릴), N(알킬)2, -NH(아릴), -N(알킬)(아릴), -N(아릴)2, -NH(헤테로아릴), -N(알킬)(헤테로아릴), -NHC(=O)-알킬, -N(알킬)C(=O)-알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 앞서 언급된 알킬, 헤테로사이클릴, 및 상기 R1 그룹의 "알킬", "사이클로알킬", "아릴", 및 "헤테로아릴" 부분은 각각 할로, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴옥시, 시아노, -SH, -S-알킬, -S-할로알킬, -S(=O)2알킬, -S(=O)2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), S(=O)2NH(사이클로알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S(=O)2헤테로사이클릴, -S(=O)2헤테로아릴, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 알콕시, -NHC(=O)알킬, -C(=O)H, -C(=O)알킬, -C(=O)아릴, -C(=O)헤테로아릴, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH2, -C(O)NH알킬, -C(=O)N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 각각 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고;
R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 또는 -C(R2)(R3)-이 부재하고;
R4는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고; 여기서, 임의로 상기 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 갖는 앞서 언급된 R4인 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 시아노, 할로, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(=O)2알킬, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -S-알킬, -S-할로알킬, -C(=O)OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 및 -C(=O)O알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
e. 화학식 E의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 E
위의 화학식 E에서,
R은 H, CN, -NR5R6, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴, -C(O)NR5R6, -N(R5)C(O)R6, 헤테로사이클릴, (CH2)1-3NR5R6으로 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 알킬, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이고, 여기서 각각의 잔기는 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -CH2OR5, -C(O)NR5R6, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5 및 -OR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 할로, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -CN, 아릴알킬, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
- R3에 대해 위에서 나타낸 상기 알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 -OR5, 알콕시, 헤테로아릴, 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
- R3에 대해 위에서 나타낸 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 할로, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴알킬로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 융합되고, 여기서, 각각의 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 및 헤테로아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 알킬, -OR5, -N(R5R6) 및 -S(O2)R5로부터 독립적으로 선택되며;
- R3에 대해 위에서 나타낸 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 임의로 융합될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 아미노, 알콕시카보닐, -OR5, 알킬, -CHO, -NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이며;
R6은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이고;
추가로, 여기서, 화학식 I의 임의의 -NR5R6에서, 상기 R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 임의로 결합하여 사이클릭 환을 형성할 수 있고;
f. 화학식 F의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 F
위의 화학식 F에서,
R은 H, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R7, 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬, 알케닐, 헤테로사이클릴, 및 R에 대해 바로 위에서 나타낸 구조인 헤테로사이클릴 잔기는 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(O)R7, -NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -(CHR5)nOR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로겐 또는 알킬이고;
R2는 알킬이고;
R3은 H, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CHR5)n-아릴, -(CHR5)n-헤테로아릴, -(CHR5)n-OR6, -S(O2)R6, -C(O)R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)OR6, -C(O)NR5R6, 사이클로알킬, -CH(아릴)2, -(CH2)m-NR8, -(CHR5)n-CH(아릴)2, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -NR5R6, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H 또는 알킬이고;
R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 R6, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)R7, -C(O2)R6 , -S(O2)R7 및 -(CH2)-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 할로겐, CN, NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -OR6, -C(O)R7, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4이고;
n은 1 내지 4이며;
p는 0 내지 3이고;
g. 다음 화학식들의 화합물들로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
h. 화학식 H의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 H
위의 화학식 H에서,
L은 S, S(O) 및 S(O2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
G는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐 또는 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 -OR5, 할로, -CN, -C(O)NR5R6, -N(H)-C(O)R5, -N(H)-C(O)-NR5R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)R5, -C(O2)R5, -SR5, -S(O)R5, -S(O2)R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R1은 H, 할로, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)NR5R6 및 -OR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, R9, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, -CF3, -C(O)R7,
,
동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 6개의 R9 그룹으로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R9는 각각
로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 및 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(O)R7, -NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, , -(CHR5)n-OR6, -S(O2)R6, -C(O)R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)OR6, -C(O)NR5R6, 사이클로알킬, -CH(아릴)2, -CH(헤테로아릴)2, -(CH2)m-NR8, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -NR5R6, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이며;
R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 R6, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6, -C(O)R7, -C(O2)R6, -S(O2)R7 및 -(CH2)-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 할로겐, CN, NR5R, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -OR6, -C(O)R7, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 및 -N(R5)C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4이며;
p는 0 내지 3이고;
i. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R은 H, CN, -NR5R6, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴, -C(O)NR5R6, -N(R5)C(O)R6, 헤테로사이클릴, (CH2)1-3NR5R6으로 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 알킬, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이고, 여기서 각각의 잔기는 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -CH2OR5, -C(O)NR5R6, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5 및 -OR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 할로, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 할로, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6 (여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -CN, 아릴알킬, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 헤테로사이클릴-(CR7R8)n-X, 헤테로사이클레닐-(CR7R8)n-X, 헤테로아릴-(CR7R8)n-X 또는 아릴-(CR7R8)n-X이고, 여기서, 상기 R3의 각각의 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클레닐-, 헤테로아릴- 또는 아릴- 잔기는 치환될 수 없거나, 또는 -CONR5R6, -OR5 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, n은 1 내지 6이고;
X는 -NR5R6, -OR5, -SO-R5, 및 -SR5로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클레닐, 헤테로사이클릴알콕실, -S-알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 알킬N(알킬)2, 알킬NH(알킬), 알킬N(알케닐)2, -알킬N(알콕실)2, -알킬-SH 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴알콕실, -S-알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐은 치환될 수 없거나, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬SH, 알콕실, -S-알킬, 하이드록시알킬, 및 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
R6은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬SH, 알콕실, -S-알킬, 하이드록시알킬 및 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬은 치환될 수 없거나, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬SH, 알콕실, -S-알킬, 하이드록시알킬 및 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
추가로, 여기서, 화학식 I의 임의의 -NR5R6에서, 상기 R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 임의로 결합하여 사이클릭 환 또는 브릿지된 사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 각각의 상기 사이클릭 환 또는 브릿지된 사이클릭 환은 치환될 수 없거나, 또는 하이드록실, -SH, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, -알킬-SH, 알콕실, -S-알킬, -CO2-알킬, -CO2-알케닐, 아릴알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클레닐알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 스피로헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클레닐, 스피로헤테로아릴, 스피로사이클릴, 스피로사이클레닐, 스피로아릴, 알콕시알킬, -알킬-S-알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
j. 화학식 J의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체:
화학식 J
위의 화학식 J에서,
점선은 임의의 추가의 결합을 나타내고, 여기서,
R1은 질소-함유 헤테로아릴, 질소-함유 헤테로사이클릴, 질소-함유 벤조 융합된 헤테로아릴 또는 질소-함유 벤조 융합된 헤테로사이클릴이고, 여기서, R1은 환 질소 원자를 통해 화학식 I의 화합물의 나머지에 결합하고, 여기서, 질소-함유 헤테로아릴, 질소-함유 헤테로사이클릴, 질소-함유 벤조 융합된 헤테로아릴 또는 질소-함유 벤조 융합된 헤테로사이클릴 그룹의 하나 이상의 환 탄소 원자는 알킬, 아릴, 할로, -OH, -O-알킬, -O-아릴, -N(R8)2, -CF3, -NO2, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)2, -OC(O)R8 또는 -NHC(O)R8로부터 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 5개 이하의 치환체로 치환될 수 있고;
R2는 -H, -알킬, -NH2 또는 -CH2NH2이고;
R3은 -H, -알킬, -NH2 또는 -CH2NH2이고;
R4는 각각의 발생시, 독립적으로 -H, -알킬, -NH2, -OH, -알킬렌-OH, -CH2NH2, -C(O)R5, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)N(알킬)2, -NHC(O)R6 또는 -NHS(O)2R6이고;
R5는 -H, -알킬, -아릴, -헤테로아릴, -NHOH이고;
R6은 -H, -알킬 또는 -CF3이고;
R7은 -H, -OH, -C1-C6 알킬, -0-(C1-C6 알킬), 또는 -CF3이고;
R8은 -H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고;
Ar은 -아릴렌- 또는 -헤테로아릴렌-이고, 여기서, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 2개의 이의 인접한 환 탄소 원자를 통해 결합하며, 여기서, -아릴렌- 또는 -헤테로아릴렌-은 -할로, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)2, -NHC(O)R8, -CF3, -CN 또는 NO2로부터 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고, 단, Ar이 테트라하이드로나프틸렌인 경우, R1 및 R2는 둘 다 수소일 수 없고;
W는 -NH- 또는 -C(R4)2-이고, 여기서, R4 그룹 둘 다 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 결합하여 5 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있고;
Y는 -H, -할로, -알킬 또는 -CN이고;
Z는 임의의 추가의 결합이 부재한 경우 -CR7- 또는 -N-이고, 임의의 추가의 결합이 존재하는 경우 -C-이고;
n은 0 내지 2 범위의 정수이며;
(k) 화학식 K의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체:
화학식 K
위의 화학식 K에서,
R은 H, 할로 또는 알킬이고;
R3은 헤테로아릴-X이고, 여기서, X는 헤테로사이클릴알킬-이고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴은 치환될 수 없거나, 또는 1 내지 4개의 알킬 잔기로 임의로 치환될 수 있고;
A는 -아릴-, -헤테로아릴-, -N(R1)-아릴- 또는 -N(R1)-헤테로아릴-이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 치환체는 각각 알킬, -NO2, 할로, 하이드록시, 트리할로알킬, 알콕시, 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
RA는 -(CH2)1-4-헤테로아릴, 또는 이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 아릴과 임의로 융합될 수 있고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 트리할로알킬, -NO2, 할로, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H 또는 알킬이고;
R2는 H, 하이드록시알킬-, 아릴알킬-, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴알킬-, 알킬, 디알킬아미노알킬-, 알킬아미노알킬-, 사이클로알킬알킬-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬- 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 아릴알킬의 아릴은 치환될 수 없거나, 또는 트리할로알킬, -NO2, 할로, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 디알킬아미노 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴알킬은 치환될 수 없거나, 또는 알킬 또는 -SO2NH2로 치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴은 치환될 수 없거나, 또는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 잔기는 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬, 할로, 하이드록실, 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하이드록실로 치환되거나; 또는
R1 및 R2는 각각이 부착되는 N과 함께, 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서,
Y는 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 디알킬아미노알킬 또는 알킬이고, 추가로, 여기서,
Y'는 하이드록실이다. - 제1항에 있어서, 상기 아우로라 키나제 억제제가 상기 항-유사분열제의 방출 후 방출되는 지속 방출성 제제(time release agent)를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 아우로라 키나제 억제제가 상기 항-유사분열제의 방출 후 방출되는 지속 방출성 제제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 암을 치료하거나 또는 완화시키는 방법.
- 제17항의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 암을 치료하거나 또는 완화시키는 방법.
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