RU2692485C2 - Противофиброзные пиридиноны - Google Patents
Противофиброзные пиридиноны Download PDFInfo
- Publication number
- RU2692485C2 RU2692485C2 RU2016137181A RU2016137181A RU2692485C2 RU 2692485 C2 RU2692485 C2 RU 2692485C2 RU 2016137181 A RU2016137181 A RU 2016137181A RU 2016137181 A RU2016137181 A RU 2016137181A RU 2692485 C2 RU2692485 C2 RU 2692485C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- alkyl
- group
- present
- aryl
- Prior art date
Links
- 150000005299 pyridinones Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 652
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 123
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 52
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 49
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 28
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 14
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 284
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical group FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 230
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 197
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 166
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 166
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 160
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 145
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 144
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 109
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 104
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 95
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 92
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 63
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 60
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 53
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 49
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 39
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 34
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 34
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 20
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 13
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 5
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N cyanogen fluoride Chemical compound FC#N CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 227
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 208
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 157
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 123
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 73
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 58
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 54
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 52
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 51
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 41
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 40
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 39
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 22
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 21
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 18
- 125000006537 (C6-C10)-aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 12
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 12
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 10
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 7
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 7
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 7
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 7
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical compound CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- BEEKRYUBQMLXQI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1N1C(=O)C(NC=C2)=C2C(Br)=C1 BEEKRYUBQMLXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- HUOFUOCSQCYFPW-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 HUOFUOCSQCYFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 4
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBEQXBKSJCOKJF-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxy-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(B(O)O)C(C)=C1 MBEQXBKSJCOKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100032341 PCNA-interacting partner Human genes 0.000 description 3
- 101710196737 PCNA-interacting partner Proteins 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 3
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 3
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- SRXXSLUUAWHGBZ-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1B(O)O SRXXSLUUAWHGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)oxane Chemical compound BrCCOC1CCCCO1 GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 description 2
- 101100459319 Arabidopsis thaliana VIII-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 2
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 2
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 2
- 201000011121 diffuse pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N dioxidochlorine(.) Chemical compound O=Cl=O OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 2
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N neopentane Chemical compound CC(C)(C)C CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 2
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 2
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- UDLLSOQWYYRFPP-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridazin-4-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=NN=C1 UDLLSOQWYYRFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N (1R)-2-acetyl-N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-5-methylsulfonyl-1,3-dihydroisoindole-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](C2=CC=C(C=C2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- DWDDRBRKQBGRAJ-ZARMYCFFSA-N (3s,6s)-3,6-bis[(2r,5s)-5-chloropiperidin-2-yl]piperazine-2,5-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].N1C[C@@H](Cl)CC[C@@H]1[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H]2[NH2+]C[C@@H](Cl)CC2)C(=O)N1 DWDDRBRKQBGRAJ-ZARMYCFFSA-N 0.000 description 1
- COIQUVGFTILYGA-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(O)C=C1 COIQUVGFTILYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006706 (C3-C6) carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolanyl Chemical group [CH]1SCCS1 FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFHQOZXAFUKFNB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolanyl Chemical group [CH]1OCCS1 KFHQOZXAFUKFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIWIOUAFBHZLNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyridin-3-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1Cl WIWIOUAFBHZLNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFVUKKYMCMEHC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyridin-3-yl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CN=C1Cl WRFVUKKYMCMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLYSZFOHZAXQRD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxyphenyl)-5-methylpyridin-2-one Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC(O)=C1 LLYSZFOHZAXQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBNPQVHJUYEJIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethoxy)-4-iodobenzene Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(I)C=C1 KBNPQVHJUYEJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- XGXUVRYKESTNGL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-bromo-6-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1N1C(=O)C(N(CC=2C=CC=CC=2)C=C2)=C2C(Br)=C1 XGXUVRYKESTNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxyethane Chemical compound COCCCl XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004812 1-ethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Cl)=C(Cl)C(=O)C2=C1 SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYUQZIGNZFZJS-KTKRTIGZSA-N 2-[2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCO MGYUQZIGNZFZJS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- JKXYOQDLERSFPT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-octadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO JKXYOQDLERSFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- REWCOXFGNNRNJM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-propan-1,1-diyl Chemical group [CH2]C([CH2+])=[CH-] REWCOXFGNNRNJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNNOXVRXAYZGIH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(2-ethoxyethyl)-6-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound O=C1C=2N(CCOCC)C=CC=2C(Br)=CN1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 GNNOXVRXAYZGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGRGPVPRZOCODS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(2-propan-2-yloxyethyl)-6-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound O=C1C=2N(CCOC(C)C)C=CC=2C(Br)=CN1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZGRGPVPRZOCODS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYUTYYPGHSVVHB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methyl-6h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound BrC1=CNC(=O)C2=C1C=CN2C GYUTYYPGHSVVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKFYPZUZLBKRKX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1N1C(=O)C(NCC2)=C2C(Br)=C1 CKFYPZUZLBKRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIXLSAWNYQEIJG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-chloro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C2=C1NC=C2 PIXLSAWNYQEIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSWOMKORDXSSKG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-tert-butyl-6-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC=1NC(=O)N(C(C)(C)C)C(=O)C=1Br BSWOMKORDXSSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- SOHMZGMHXUQHGE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=C(O)N=C1 SOHMZGMHXUQHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMQLJQOFOMARFJ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1,2-dimethyl-5-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]imidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound CN1C(C)=NC(C2=O)=C1C(Br)=CN2C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RMQLJQOFOMARFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXERNKSTSSWUPU-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-methyl-5h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound BrC1=CNC(=O)C2=C1N(C)C=N2 RXERNKSTSSWUPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCONNXLTYBGFFR-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-ethyl-5-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]imidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1C=2N(CC)C=NC=2C(Br)=CN1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 UCONNXLTYBGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMVXEZINBBSNRN-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-ethyl-5h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound BrC1=CNC(=O)C2=C1N=CN2CC KMVXEZINBBSNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 101001053395 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 4, vacuolar Proteins 0.000 description 1
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- UVXRCEYPEHANGP-UHFFFAOYSA-L B(O)O.C(C)(=O)[O-].[Cu+2].C(C)(=O)[O-] Chemical compound B(O)O.C(C)(=O)[O-].[Cu+2].C(C)(=O)[O-] UVXRCEYPEHANGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KUVSFEQEHRLGIV-UHFFFAOYSA-N BrC1=CN(C(C2=NC=CN=C21)=O)C2=CC=C(C=C2)OC(F)(F)F Chemical compound BrC1=CN(C(C2=NC=CN=C21)=O)C2=CC=C(C=C2)OC(F)(F)F KUVSFEQEHRLGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTYPPCRDHQSKT-UHFFFAOYSA-N BrC1=CN=C(C2=NC=CN=C21)O Chemical compound BrC1=CN=C(C2=NC=CN=C21)O PTTYPPCRDHQSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- UENQTDUEMJEYOP-UHFFFAOYSA-N CN1C(C)=NC2=C1C(Br)=CNC2=O Chemical compound CN1C(C)=NC2=C1C(Br)=CNC2=O UENQTDUEMJEYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004155 Chlorine dioxide Substances 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVCJGGJUHEUEW-UHFFFAOYSA-N OBO.C1=CC=C2NC=NC2=C1 Chemical class OBO.C1=CC=C2NC=NC2=C1 UKVCJGGJUHEUEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- 206010061924 Pulmonary toxicity Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBQCNZYJJMBDKY-UHFFFAOYSA-N Terbacil Chemical compound CC=1NC(=O)N(C(C)(C)C)C(=O)C=1Cl NBQCNZYJJMBDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCO WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- OTUYGJPXSNDMJM-UHFFFAOYSA-N [10-(carbamimidoylsulfanylmethyl)anthracen-9-yl]methyl carbamimidothioate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2C(CSC(=N)N)=C(C=CC=C3)C3=C(CSC(N)=N)C2=C1 OTUYGJPXSNDMJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N alpha-L-IdopA-(1->3)-beta-D-GalpNAc4S Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002300 anti-fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019398 chlorine dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001651 cyanato group Chemical group [*]OC#N 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-L dioxidosulfate(2-) Chemical compound [O-]S[O-] HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;sodium Chemical compound [Na].O=C ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001810 isothiocyanato group Chemical group *N=C=S 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- WQMNNHNWITXOAH-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC=[CH-] WQMNNHNWITXOAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C.CN(C)CCN(C)C FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1C(=O)NC(C(=C1)O)=CC=C1C=1C=NNC=1 IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYVXVLSZQHSNDK-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(C)=O OYVXVLSZQHSNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000374 pneumotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- IQQDNMHUOLMLNJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-3-ol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CN=C21 IQQDNMHUOLMLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxypropane-2-sulfonate Chemical compound [Na+].CC(C)(O)S([O-])(=O)=O YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000858 thiocyanato group Chemical group *SC#N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DBHSVKZZSWTSTN-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridazin-3-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CN=N1 DBHSVKZZSWTSTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
- C07C25/18—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям структурной формулы (III)или его фармацевтически приемлемым солям, где Rвыбран из группы, состоящей из 5-9-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, и необязательно замещенного одним или более R; Rвыбран из группы, состоящей из Cарила, необязательно замещенного одним или более R; кольцо А выбрано из группы, состоящей из 5-6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, необязательно замещенного одним или более R; Z выбран из кислорода и серы; каждый n независимо представляет собой целое число от 0 до 4; и связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи и двойной связи, при условии, что по меньшей мере один из атомов водорода Rили Rпредставляет собой дейтерий. Остальные значения радикалов представлены в п. 1 формулы изобретения. Заявленные соединения применяют для предотвращения или диагностики заболеваний, расстройств или состояний, связанных с фиброзом. 3 н. и 29 з.п. ф-лы, 3 табл., 31 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании заявки на патент США №61/974334, поданной 2 апреля 2014 г., полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область техники
[0002] Предложены пиридиноновые соединения, способ получения таких соединений, фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие такие соединения, а также способы применения таких соединений для лечения, предотвращения или диагностики заболеваний, расстройств или состояний, связанных с фиброзом.
Описание
[0003] Фиброз представляет собой образование избытка фиброзной соединительной ткани в органе или ткани при репаративном или реактивном процессе. Примеры фиброза включают, но не ограничиваются, фиброзом легких, фиброзом печени, фиброзом кожи и фиброзом почек. Фиброз легких, также называемый идиопатическим фиброзом легких (ИФЛ), интерстициальным диффузным фиброзом легких, воспалительным фиброзом легких или фиброзирующим альвеолитом, представляет собой расстройство легких и гетерогенную группу состояний, характеризующихся аномальным образованием фиброзной ткани между альвеолами, вызванным альвеолитом, включая клеточную инфильтрацию в перегородках альвеол с образующимся в результате фиброзом. Последствия ИФЛ являются хроническими, прогрессирующими и часто фатальными.
[0004] Продолжает существовать потребность в безопасных и эффективных лекарственных средствах для лечения фиброзных состояний, таких как идиопатический легочный фиброз.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0005] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения согласно настоящей заявке предложено соединение, имеющее структуру формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -C(O)R8, -SO2R16, C1-6алкила, необязательно замещенного одним или более R4, C2-6 алкенила, необязательно замещенного одним или более R4, C2-6 алкинила, необязательно замещенного одним или более R4, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R4, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R4, C3-10 карбоциклила, необязательно замещенного одним или более R4, и 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или более R4;
R2 выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7 и -C(O)R8;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, C6-10 арила, -(CH2)n-(5-10-членного гетероарила), -(CH2)n-(C3-10 карбоциклила) и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), каждый из которых необязательно замещен одним или более R9;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, -C(O)R8, -SO2R16, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6алкокси, необязательно замещенного C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R11, или независимо два R4, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;
каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), необязательно замещенного одним или более R10;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, (5-10-членного гетероарила)алкила, необязательно замещенного одним или более R11, -C(O)R8 и -C(O)OR5;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, (5-10-членного гетероарила)алкила, необязательно замещенного одним или более R11, -C(O)R8 и -C(O)OR5;
или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более R10;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 и -OR5;
каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6 алкилтио, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного C3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C6-10 арила, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -CN, -SO2R16 и -NO2;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила и необязательно замещенного C2-6 алкинила, или независимо два R10, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, -O-(CH2)n-C1-8 алкокси, -C(O)R8 и необязательно замещенного C1-6 алкокси;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, и C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
каждый R13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, и C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C6-10 арила и -C(O)R8;
R15 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C6-10 арила и -C(O)R8;
каждый R16 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 и -OR5;
Z выбран из кислорода и серы;
каждый n независимо представляет собой целое число от 0 до 4; и
связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи и двойной связи, при условии, что
если R3 представляет собой Н, то R1 выбран из C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R4, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R4;
если R3 представляет собой фенил; R2 представляет собой OR5 или NR6R7; то R1 не является триазолилом;
если R3 представляет собой 4-метилфенил, R2 представляет собой морфолинил, a Z представляет собой O; то R1 не является метилом; и
если R3 представляет собой 4-метилфенил, R2 представляет собой -N(CH3)2, Z представляет собой O; то R1 не является метилом.
[0006] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения согласно настоящей заявке предложено соединение, имеющее структуру формулы (II):
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R2 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила и необязательно замещенного C2-6 алкинила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, -(CH2)n-(C6-10 арила), -(CH2)n-(5-10-членного гетероарила), -(CH2)n-(C3-10 карбоциклила) и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), каждый из которых необязательно замещен одним или более R9;
Y выбран из N и CR4;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -ОН, -C(O)R8, -SO2R16, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6 алкокси, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R11,
или независимо два соседних R4 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного C3-7 карбоциклила и необязательно замещенного 3-7-членного гетероциклила;
каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6 алкилтио, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного C3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C6-10 арила, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -CN, -SO2R16 и -NO2;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-6 алкила, необязательно замещенного C6-10 арила и -C(O)R8;
R15 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C6-10 арила и -C(O)R8;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 и -OR5;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, и C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
каждый R13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, и C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), необязательно замещенного одним или более R10;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила и необязательно замещенного C2-6 алкинила, или независимо два R10, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила и необязательно замещенного C1-6 алкокси;
каждый R16 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, С7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 и -OR5;
Z выбран из кислорода и серы;
каждый m независимо представляет собой целое число от 0 до 4; и
связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи и двойной связи.
[0007] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения если R3 представляет собой водород, то представляет собой , а два соседних R4 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила или необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероциклила.
[0008] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения согласно настоящей заявке предложено соединение, имеющее структуру формулы (III):
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 выбран из группы, состоящей из брома, хлора, фтора, -CN, -C(O)R8, -SO2R16, C1-6 алкила, необязательно замещенного одним или более R4, C2-6 алкенила, необязательно замещенного одним или более R4, C2-6 алкинила, необязательно замещенного одним или более R4, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R4, 5-9-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R4, C3-10 карбоциклила, необязательно замещенного одним или более R4, и 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или более R4;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, C6-10 арила, -(CH2)n-(5-10-членного гетероарила), -(CH2)n-(C3-10 карбоциклила) и 3-10-членного гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R9;
кольцо A выбрано из группы, состоящей из фенила, 5-6-членного гетероарила, C3-7 карбоциклила и 3-7-членного гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R4;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, -C(O)R8, -SO2R16, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6 алкокси, необязательно замещенного C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R11, или независимо два R4, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;
каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6 алкилтио, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного C3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C6-10 арила, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16, -CN и -NO2;
или независимо два соседних R9 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный конденсированный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный конденсированный 5-6-членный гетероциклил;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C6-10 арила и -C(O)R8;
R15 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C6-10 арила и -C(O)R8;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 и -OR5;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, и C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
каждый R13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R1и C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), необязательно замещенного одним или более R10;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила и необязательно замещенного C2-6 алкинила, или независимо два R10, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила и необязательно замещенного C1-6алкокси;
каждый R16 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 и -OR5;
Z выбран из кислорода и серы;
каждый n независимо представляет собой целое число от 0 до 4; и
связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи и двойной связи, при условии, что
если R3 представляет собой Н, то R1 выбран из C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R4, или 5-9-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R4;
если R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R9, a Z представляет собой O; то кольцо A не может представлять собой необязательно замещенный фенил;
если кольцо A выбрано из циклопентенила, необязательно замещенного пирролила или необязательно замещенного дигидропирролидинила, R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R9, a Z представляет собой O; то R1 не является бромом, хлором, фтором, 3-метоксифенилом или 3,5-диметоксифенилом;
если кольцо A представляет собой пиридил, R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, a Z представляет собой O; то n в R3 составляет ноль, и R3 не является галогензамещенным фенилом;
если кольцо A представляет собой необязательно замещенный пиримидил, R3 представляет собой фенил или бензил, a Z представляет собой O; то R1 не является метилом или бензилом;
если кольцо A представляет собой необязательно замещенный фуранил, R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R9, a Z представляет собой O; то R1 не является фтором;
если кольцо A представляет собой необязательно замещенный пирролил, R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R9, a Z представляет собой O; то R1 не является метилом;
если кольцо A представляет собой тетрагидрофуранил, R3 представляет собой фенил, a Z представляет собой O; то R1 не является метилом или фенилом; и
если кольцо A представляет собой пирадизинил, R3 представляет собой 4-NO2-фенил, a Z представляет собой O; то R1 не является метилом.
[0009] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения согласно настоящей заявке предложено соединение, имеющее структуру формулы (IV):
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, необязательно замещенного одним или более R4, C2-6 алкенила, необязательно замещенного одним или более R4, C2-6 алкинила, необязательно замещенного одним или более R4, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R4, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R4, C3-10 карбоциклила, необязательно замещенного одним или более R4, и 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или более R4;
каждый R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, -CN, -OR5, -NR6R7 и -C(O)R8,
или оба R2 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, 5-6-членного гетероарила, C3-7 карбоциклила и 3-7-членного гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R4;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила и необязательно замещенного C1-6алкокси;
каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), необязательно замещенного одним или более R10, и -(CH2)n-(C6-10 арила), необязательно замещенного одним или более R11;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, (5-10-членного гетероарила)алкила, необязательно замещенного одним или более R11, -C(O)R8 и -C(O)OR5;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного О-1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, (5-10-членного гетероарила)алкила, необязательно замещенного одним или более R11, -C(O)R8 и -C(O)OR5;
или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более R10;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, -NR12R13 и -OR5;
каждый Y независимо представляет собой N или CR9;
каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6 алкокси и -NR14R15,
или независимо два соседних R9 совместно с атомами кольца, к которым они присоединены, образуют конденсированный необязательно замещенный 3-10-членный гетероциклил или конденсированный необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из оксо, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила и необязательно замещенного C2-6 алкинила;
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила и необязательно замещенного C1-6 алкокси;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, и C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
каждый R13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, и C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C6-10 арила и -C(O)R8;
R15 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C6-10 арила и -C(O)R8;
Z выбран из кислорода и серы;
n представляет собой целое число от 0 до 4;
m представляет собой целое число от 1 до 4; и
связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи и двойной связи.
[0010] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения согласно настоящей заявке предложено соединение, имеющее структуру формулы (V):
или его фармацевтически приемлемая соль, где
А представляет собой C5-7 карбоциклил, необязательно замещенный одним или более R4;
каждый R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, -CN, -OR5, -NR6R7 и -C(O)R8,
или оба R2 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, 5-6-членного гетероарила, C3-7 карбоциклила и 3-7-членного гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R4;
R3 выбран из группы, состоящей из -(CH2)n-(C6-10 арила), -(CH2)n-(5-10-членного гетероарила), -(CH2)n-(C4-10 карбоциклила) и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), каждый из которых необязательно замещен одним или более R9;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, -C(O)R8, -SO2R16, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6алкокси, необязательно замещенного C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R11, или независимо два R4, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;
каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), необязательно замещенного одним или более R10;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, (5-10-членного гетероарила)алкила, необязательно замещенного одним или более R11, -C(O)R8 и -C(O)OR5;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, (5-10-членного гетероарила)алкила, необязательно замещенного одним или более R11, -C(O)R8 и -C(O)OR5;
или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более R10;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 и -OR5;
каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6 алкилтио, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного C3-10 карбоциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 и -NO2;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила и необязательно замещенного C2-6 алкинила, или независимо два R10, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила и необязательно замещенного C1-6 алкокси;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, и C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
каждый R13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, и C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C6-10 арила и -C(O)R8;
R15 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C6-10 арила и -C(O)R8;
каждый R16 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 и -OR5;
Z выбран из кислорода и серы;
каждый n независимо представляет собой целое число от 0 до 4; и
связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи и двойной связи.
[0011] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения согласно настоящей заявке предложено соединение, имеющее структуру формулы (VIa):
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой C4-7 карбоциклил, необязательно замещенный одним или более R4;
каждый R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, -CN, -OR5, -NR6R7 и -C(O)R8,
или оба R2 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, 5-6-членного гетероарила, C3-7 карбоциклила и 3-7-членного гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R4;
R3 выбран из группы, состоящей из -(CH2)n-(C6-10 арила), -(CH2)n-(5-10-членного гетероарила), -(CH2)n-(C3-10 карбоциклила) и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), каждый из которых необязательно замещен одним или более R9;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, -C(O)R8, -SO2R16, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6алкокси, необязательно замещенного C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R11, или независимо два R4, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;
каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), необязательно замещенного одним или более R10;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, (5-10-членного гетероарила)алкила, необязательно замещенного одним или более R11, -C(O)R8 и -C(O)OR5;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, (5-10-членного гетероарила)алкила, необязательно замещенного одним или более R11, -C(O)R8 и -C(O)OR5;
или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более R10;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 и -OR5;
каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6 алкилтио, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного C3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C6-10 арила, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 и -NO2;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила и необязательно замещенного C2-6 алкинила, или независимо два R10, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила и необязательно замещенного C1-6 алкокси;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, и C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
каждый R13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, и C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C6-10 арила и -C(O)R8;
R15 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C6-10 арила и -C(O)R8;
каждый R16 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 и -OR5;
Z выбран из кислорода и серы;
каждый n независимо представляет собой целое число от 0 до 4; и связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи и двойной связи.
[0012] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения согласно настоящей заявке предложено соединение, имеющее структуру формулы (VII):
или его фармацевтически приемлемая соль, где
каждый R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, -CN, -OR5, -NR6R7 и -C(O)R8,
или оба R2 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, 5-6-членного гетероарила, C3-7 карбоциклила и 3-7-членного гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R4;
R3 выбран из группы, состоящей из -(CH2)n-(C6-10 арила), -(CH2)n-(5-10-членного гетероарила), -(CH2)n-(C3-10 карбоциклила) и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), каждый из которых необязательно замещен одним или более R9;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, -C(O)R8, -SO2R16, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6алкокси, необязательно замещенного C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R11, или независимо два R4, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;
каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), необязательно замещенного одним или более R10;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, (5-10-членного гетероарила)алкила, необязательно замещенного одним или более R11, -C(O)R8 и -C(O)OR5;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, (5-10-членного гетероарила)алкила, необязательно замещенного одним или более R11, -C(O)R8 и -C(O)OR5;
или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более R10;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 и -OR5;
каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6 алкилтио, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного C3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C6-10 арила, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 и -NO2;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила и необязательно замещенного C2-6 алкинила, или независимо два R10, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила и необязательно замещенного C2-6 алкокси;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, и C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
каждый R13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, и C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C6-10 арила и -C(O)R8;
R15 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C6-10 арила и -C(O)R8;
Q выбран из C(O) и S(O)t;
каждый R16 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 и -OR5;
Z выбран из кислорода и серы;
каждый n независимо представляет собой целое число от 0 до 4;
t составляет 1 или 2; и
связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи и двойной связи.
[0013] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения согласно настоящей заявке предложено соединение, имеющее структуру формулы (VIb):
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 выбран из группы, состоящей из брома, хлора, фтора, -CN, -C(O)R8, -SO2R16, C1-6 алкила, необязательно замещенного одним или более R4, C2-6 алкенила, необязательно замещенного одним или более R4, C2-6 алкинила, необязательно замещенного одним или более R4, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R4, 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R4, C3-10 карбоциклила, необязательно замещенного одним или более R4, и 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или более R4;
каждый R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, -CN, -OR5, -NR6R7 и -C(O)R8,
или оба R2 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из группы, состоящей из 5-6-членного гетероарила, C3-7 карбоциклила и 3-7-членного гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R4;
R3 выбран из группы, состоящей из -(CH2)1-4-(C6-10 арила), -(CH2)1-4-(5-10-членного гетероарила), -(CH2)1-4-(C3-10 карбоциклила) и -(CH2)1-4-(3-10-членного гетероциклила), каждый из которых необязательно замещен одним или более R9;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, -C(O)R8, -SO2R16, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6алкокси, необязательно замещенного C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R11;
каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), необязательно замещенного одним или более R10;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, (5-10-членного гетероарила)алкила, необязательно замещенного одним или более R11, -C(O)R8 и -C(O)OR5;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, (5-10-членного гетероарила)алкила, необязательно замещенного одним или более R11, -C(O)R8 и -C(O)OR5;
или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более R10;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 и -OR5;
каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6 алкилтио, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного C3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C6-10 арила, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 и -NO2;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила и необязательно замещенного C2-6 алкинила, или независимо два R10, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила и необязательно замещенного C1-6 алкокси;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного С2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, и C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
каждый R13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, и C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C6-10 арила и -C(O)R8;
R15 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C6-10 арила и -C(O)R8;
каждый R16 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 и -OR5;
Z выбран из кислорода и серы;
каждый n независимо представляет собой целое число от 0 до 4; и
связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи и двойной связи; при условии, что
если R1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C6-10 арила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного гексила, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила; каждый из R2 представляет собой водород или один из R2 представляет собой водород, а оставшийся R2 представляет собой метил; a Z представляет собой O; то R3 не является -CH2-фенилом, замещенным одним или более атомов галогена; и при условии, что
R1 не является 4-метоксифенилом или трифторметилом.
[0014] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения согласно настоящей заявке предложено соединение, имеющее структуру формулы (VIII):
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, -(CH2)n-(C6-10 арила), необязательно замещенного одним или более R9, -(CH2)n-(5-10-членного гетероарила), необязательно замещенного одним или более R9, -(CH2)n-(C3-10 карбоциклила), необязательно замещенного одним или более R9, и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), необязательно замещенного одним или более R9;
каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6 алкилтио, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного C3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C6-10 арила, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 и -NO2;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C6-10 арила и -C(O)R8;
R15 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C6-10 арила и -C(O)R8;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 и -OR5;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, и C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
каждый R13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, и C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), необязательно замещенного одним или более R10;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила и необязательно замещенного C2-6 алкинила, или независимо два R10, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного С2-6 алкинила и необязательно замещенного C1-6 алкокси;
каждый R17 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, оксо, галогена, -CN, -C(O)R8, -SO2R16, C1-6 алкила, необязательно замещенного одним или более R4, C2-6 алкенила, необязательно замещенного одним или более R4, C2-6 алкинила, необязательно замещенного одним или более R4, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R4, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R4, C3-10 карбоциклила, необязательно замещенного одним или более R4, и 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или более R4,
или независимо два соседних R17 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированный фенил или 5-6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или более R4;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, -C(O)R8, -SO2R16, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного С2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6 алкокси, необязательно замещенного C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R11, или независимо два R4, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;
каждый R16 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 и -OR5;
Z выбран из кислорода и серы;
каждый n независимо представляет собой целое число от 0 до 4;
s составляет 0, 1 или 3; и
связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи и двойной связи.
[0015] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения согласно настоящей заявке предложено соединение, имеющее структуру формулы (IX):
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -C(O)R8, -SO2R16, C1-6 алкила, необязательно замещенного одним или более R4, C2-6 алкенила, необязательно замещенного одним или более R4, C2-6 алкинила, необязательно замещенного одним или более R4, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R4, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R4, C3-10 карбоциклила, необязательно замещенного одним или более R4, и 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или более R4;
каждый R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, -CN, -OR5, -NR6R7 и -C(O)R8,
или оба R2 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из группы, состоящей из C3-7 карбоциклила и 3-7-членного гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R4;
R3 выбран из группы, состоящей из -(CH2)n-(C6-10 арила), -(CH2)n-(5-10-членного гетероарила), -(CH2)n-(C3-10 карбоциклила) и -(CH2)n -(3-10-членного гетероциклила), каждый из которых необязательно замещен одним или более R9;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, -C(O)R8, -SO2R16, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6алкокси, необязательно замещенного C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R11, или независимо два R4, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;
каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), необязательно замещенного одним или более R10;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, (5-10-членного гетероарила)алкила, необязательно замещенного одним или более R11, -C(O)R8 и -C(O)OR5;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, (5-10-членного гетероарила)алкила, необязательно замещенного одним или более R11, -C(O)R8 и -C(O)OR5;
или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более R10;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 и -OR5;
каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6 алкилтио, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного C3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C6-10 арила, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 и -NO2;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила и необязательно замещенного C2-6 алкинила, или независимо два R10, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила необязательно замещенного C2-6 алкинила и необязательно замещенного C1-6 алкокси;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, и C7-14- аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
каждый R13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, и C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C6-10 арила и -C(O)R8;
R15 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C6-10 арила и -C(O)R8;
каждый R16 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила необязательно замещенного C2-6 алкинила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 и -OR5;
Z выбран из кислорода и серы; и
каждый n независимо представляет собой целое число от 0 до 4.
[0016] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к способам лечения фиброзного состояния, включающим введение терапевтически эффективного количества соединения любой из формул (I), (II), (IIа), (III), (IV), (V), (Via), (VIb), (VII), (VIII) и (IX), соединения, выбранного из таблицы 1, их фармацевтически приемлемой соли или содержащей их фармацевтической композиции нуждающемуся в этом субъекту. В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает идентификацию субъекта как имеющего указанное фиброзное состояние или имеющее риск указанного фибротического состояния. В некоторых вариантах реализации соединение, его фармацевтически приемлемую соль или содержащую их фармацевтическую композицию вводят путем ингаляции. В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения фиброзное состояние выбрано из группы, состоящей из фиброза легких, фиброза кожи, фиброза поджелудочной железы, фиброза печени и фиброза почек. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фиброзное состояние представляет собой идиопатический фиброз легких. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения субъект, получающий лечение таким способом, представляет собой человека.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ
Определения
[0017] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют те же значения, которые обычно понимает средний специалист в данной области техники. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, ссылки на которые приведены в настоящем документе, полностью включены посредством ссылки, если не указано иное. В случае, если в настоящем документе встречается множество определений термина, приоритет имеют определения, приведенные в данном разделе, если не указано иное. При использовании в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения неопределенные и определенные формы терминов в единственном числе включают термины во множественном числе, если из контекста явным образом не следует иное. Если не указано иное, используют традиционные методы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белка, биохимии, методики с применением рекомбинантной ДНК и методы фармакологии. Применение «или» и «и» означает «и/или», если не указано иное. Кроме того, использование термина «включающий», а также других форм, таких как «включают», «включает» и «включенный» не является ограничивающим. При использовании в настоящем описании, вне зависимости от того, используются ли они в промежуточной фразе или в пункте формулы изобретения, термины «содержат» («содержит») и «содержащий» следует интерпретировать как имеющие открытое значение. Это означает, что данные термины следует интерпретировать синонимично с фразами «имеющий по меньшей мере» или «включающий по меньшей мере». При использовании в контексте способа термин «включающий» означает, что указанный способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать и дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения, композиции или устройства термин «содержащий» означает, что указанные соединение, композиция или устройства включают по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но может также включать дополнительные признаки или компоненты.
[0018] Заголовки разделов, используемые в настоящем документе, приведены исключительно для организационных целей, и их не следует трактовать как ограничивающие описанное.
[0019] В настоящем описании обычные сокращения, применяемые для органических соединений, определены следующим образом:
Ас | Ацетил |
Ac2O | Уксусный ангидрид |
водн. | Водный |
Bn | Бензил |
Bz | Бензоил |
ВОС или Boc | трет-Бутоксикарбонил |
Bu | н-Бутил |
кат. | Каталитическое количество |
Cbz | Карбобензилокси |
CDI | 1,1'-Карбонилдиимидазол |
°C | Температура в градусах Цельсия |
DBU | 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен |
ДХЭ | 1,2-Дихлорэтан |
ДХМ | Метиленхлорид |
DIEA | Диизопропилэтиламин |
ДМА | Диметилацетамид |
ДМЭ | Диметоксиэтан |
ДМФА | N,N'-Диметилформамид |
ДМСО | Диметилсульфоксид |
DPPA | Дифенилфосфорилазид |
ЭИ, % | Энантиомерный избыток |
Et | Этил |
EtOAc или | ЭА Этилацетат |
г | Грамм(ы) |
ч | Час(ы) |
HATU | 2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат |
НОВТ | N-Гидроксибензотриазол |
iPr | Изопропил |
ЖХМС | Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия |
LDA | Диизопропиламид лития |
LiHMDS | Бис(триметилсилил)амид лития |
мин | Минута(ы) |
mCPBA | мета-Хлорпероксибензойная кислота |
МеОН | Метанол |
MeCN | Ацетонитрил |
мл | Миллилитр(ы) |
МТВЕ | Метил-трет-бутиловый эфир |
NH4OAC | Ацетат аммония |
ПЭ | Петролейный эфир |
PG | Защитная группа |
Pd/C | Палладий на активированном угле |
Pd(dppf)Cl2 | 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) дихлорид |
Ph | Фенил |
ppt | Осадок |
РМВС | 4-Метоксибензилхлорид |
RCM | Метатезис с замыканием цикла |
к.т. | Комнатная температура |
sBuLi | втор-Бутиллитий |
СФХ | Сверхкритическая флюидная хроматография |
TBAF | Тетрабутиламмония фторид |
ТЭА | Триэтиламин |
TCDI | 1,1'-Тиокарбонилдиимидазол |
Трет, t | третичный |
ТФУ | Трифторуксусная кислота |
АТФУ | Ангидрид трифторуксусной кислоты |
ТГФ | Тетрагидрофуран |
ТСХ | Тонкослойная хроматография |
TMEDA | Тетраметилэтилендиамин |
TMSNCO | Триметилсилилизоцианат |
мкл | Микролитр(ы) |
[0020] Термин «сольват» относится к соединению, образованному путем взаимодействия растворителя и соединения, описанного в настоящем документе, или его соли. Подходящие сольваты представляют собой фармацевтически приемлемые сольваты, включая гидраты.
[0021] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства в соединении и, которые не являются биологически или иным образом нежелательными для использования в качестве фармацевтического средства. Во многих случаях соединения, раскрытые в настоящем документе, способны образовывать кислые и/или основные соли в силу наличия амино и/или карбоксильных групп или групп, подобных им. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, соляную кислоту, бром истово дородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, и-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту, и тому подобное. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и тому подобное; Особенно предпочтительными являются аммоний, калий, натрий, кальций и магний. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая существующие в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., в частности, такие, как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Многие такие соли известны в данной области техники, как описано в заявке WO 87/05297, Johnston et al., опубликованной 11 сентября 1987 г. (полностью включенной в настоящее описание посредством ссылки).
[0022] В настоящем описании обозначение «Cа-Cb» или «Cа-b», где «а» и «b» представляют собой целые числа, относится к числу атомов углерода в указанной группе. Это означает, что группа может содержать от «а» до «b», включительно, атомов углерода. Таким образом, например, «C1-С4 алкильная» или «C1-4 алкильная» группа относится ко всем алкильным группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, которые представляют собой CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2СН-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2СH(CH3)- и (CH3)3C-.
[0023] Термин «галоген» или «гало» при использовании в настоящем описании означает любой из нерадиоактивных атомов 7-го столбца Периодической системы элементов, например, фтор, хлор, бром или иод, причем предпочтительными являются фтор и хлор.
[0024] При использовании в настоящем описании «алкил» относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, которая содержит полностью насыщенную (то есть без двойных или тройных связей) углеводородную группу. Алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (в случаях, когда числовой диапазон встречается в настоящем документе, такой числовой диапазон, как «от 1 до 20» относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, «от 1 до 20 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д. до и включая 20 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает случаи термина «алкил», когда числовой диапазон не указан). Алкильная группа также может представлять собой алкил со средним размером цепи, содержащий от 1 до 9 атомов углерода. Алкильная группа также может представлять собой низший алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа соединений может быть указана как «C1-C4 алкил» или подобным образом. Исключительно в качестве примера, «C1-C4 алкил» означает, что в алкильной цепи содержится от одного до четырех атомов углерода, то есть алкильная цепь выбрана из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, emop-бутила и m-бутила. Типичные алкильные группы включают, но никаким образом не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил и т.п.
[0025] При использовании в настоящем описании «алкокси» относится к формуле -OR где R представляет собой алкил, определенный выше, такой как «C1-9 алкокси», включая, но не ограничиваясь ими, метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изобутокси, втор-бутоксн и трет-бутокси и т.п.
[0026] При использовании в настоящем описании «алкилтио» относится к формуле -SR, где R представляет собой алкил, определенный выше, такой как «C1-9 алкилтио» и т.п., включая, но не ограничиваясь ими, метилмеркапто, этилмеркапто, н-пропилмеркапто, 1-метилэтилмеркапто (изопропилмеркапто), н-бутилмеркапто, изобутилмеркапто, втор-бутилмеркапто, трет-бутилмеркапто и т.п.
[0027] При использовании в настоящем описании «алкенил» относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей одну или более двойных связей. Алкенильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает случаи термина «алкенил», когда числовой диапазон не указан. Алкенильная группа также может представлять собой алкенил со средним размером цепи, содержащий от 2 до 9 атомов углерода. Алкенильная группа также может представлять собой низший алкенил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода. Алкенильная группа может быть указана как «С2-4 алкенил» или подобным образом. Исключительно в качестве примера, «С2-4 алкенил» означает, что в алкенильной цепи содержится от двух до четырех атомов углерода, то есть алкенильная цепь выбрана из группы, состоящей из этенила, пропен-1-ила, пропен-2-ила, пропен-3-ила, бутен-1-ила, бутен-2-ила, бутен-3-ила, бутен-4-ила, 1-метилпропен-1-ила, 2-метилпропен-1-ила, 1-этилэтен-1-ила, 2-метилпропен-3-ила, бута-1,3-диенила, бута-1,2-диенила и бута-1,2-диен-4-ила. Типичные алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.
[0028] При использовании в настоящем описании «алкинил» относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей одну или более тройных связей. Алкинильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода, хотя настоящее описание также охватывает случаи термина «алкинил», когда числовой диапазон не указан. Алкинильная группа может также представлять собой алкинил со средним размером цепи, содержащий от 2 до 9 атомов углерода. Алкинильная группа может также представлять собой низший алкинил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода. Алкинильная группа может быть также указана как «С2-4 алкинил» или подобным образом. Исключительно в качестве примера, «С2-4 алкинил» означает, что в алкинильной цепи содержится от двух до четырех атомов углерода, то есть алкинильная цепь выбрана из группы, состоящей из этинила, пропин-1-ила, пропин-2-ила, бутин-1-ила, бутин-3-ила, бутин-4-ила и 2-бутинила. Типичные алкинильные группы включают, но никаким образом не ограничиваются ими, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п.
[0029] При использовании в настоящем описании «гетероалкил» относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей в основной цепи один или более гетероатомов, то есть элементов, отличных от углерода, включая, но не ограничиваясь ими, азот, кислород и серу. Гетероалкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина «гетероалкил», когда числовой диапазон не указан. Гетероалкильная группа может также представлять собой гетероалкил со средним размером цепи, содержащий от 1 до 9 атомов углерода. Гетероалкильная группа может также представлять собой низшую гетероалкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Гетероалкильная группа может быть указана как «С1-4 гетероалкил» или пободным образом. Гетероалкильная группа может содержать один или более гетероатомов. Исключительно в качестве примера, «С1-4 гетероалкил» означает, что в гетероалкильной цепи содержится от одного до четырех атомов углерода и дополнительно один или более гетероатомов в основной цепи указанной цепи.
[0030] При использовании в настоящем описании «алкилен» означает полностью насыщенную дирадикальную химическую группу с разветвленной или прямой цепью, содержащую только атомы углерода и водорода, которая присоединена к остальной молекуле посредством двух точек присоединения (то есть алкандиил). Алкиленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина алкилен, когда числовой диапазон не указан. Алкиленовая группа может также представлять собой алкилен со средним размером цепи, содержащий от 1 до 9 атомов углерода. Алкиленовая группа может также представлять собой низший алкилен, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Алкиленовая группа может быть указана как «С1-4 алкилен» или пободным образом. Исключительно в качестве примера, «С1-4 алкилен» означает, что в алкиленовой цепи содержится от одного до четырех атомов углерода, то есть алкиленовая цепь выбрана из группы, состоящей из метилена, этилена, этан-1,1-диила, пропилена, пропан-1,1-диила, пропан-2,2-диила, 1-метилэтилена, бутилена, бутан-1,1-диила, бутан-2,2-диила, 2-метилпропан-1,1-диила, 1-метилпропилена, 2-метилпропилена, 1,1-диметилэтилена, 1,2-диметилэтилена и 1-этилэтилена.
[0031] При использовании в настоящем описании «алкенилен» означает химическую дирадикальную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую только атомы углерода и водорода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, которая прислединена к остальной молекуле посредством двух точек присоединения. Алкениленовая группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода, хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина «алкенилен», когда числовой диапазон не указан. Алкениленовая группа может также представлять собой алкенилен со средним размером цепи, содержащий от 2 до 9 атомов углерода. Алкениленовая группа может также представлять собой низший алкенилен, содержащий от 2 до 4 атомов углерода. Алкениленовая группа может быть указана как «С2-4 алкенилен» или пободным образом. Исключительно в качестве примера, «С2-4 алкенилен» означает, что в алкениленовой цепи содержится от двух до четырех атомов углерода, то есть алкениленовая цепь выбрана из группы, состоящей из этенилена, этен-1,1-диила, пропилена, пропен-1,1-диила, проп-2-ен-1,1-диила, 1-метил-этенилена, бут-1-енилена, бут-2-енилена, бут-1,3-диенилена, бутен-1,1-диила, бут-1,3-диен-1,1-диила, бут-2-ен-1,1-диила, бут-3-ен-1,1-диила, 1-метилпроп-2-ен-1,1-диила, 2-метилпроп-2-ен-1,1-диила, 1-этил-этенилена, 1,2-диметилэтенилена, 1-метилпропилена, 2-метилпропилена, 3-метилпропилена, 2-метилпропен-1,1-диила и 2,2-диметилэтен-1,1-диила.
[0032] Термин «ароматический» относится к кольцу или системе колец, содержащих сопряженную пи-электронную систему и включает как карбоциклические ароматические (например, фенил), так и гетероциклические ароматические группы (например, пиридин). Данный термин включает моноциклические группы или полициклические группы с конденсированными кольцами (то есть кольца, которые имеют общие соседние пары атомов), при условии, что вся система колец является ароматической.
[0033] При использовании в настоящем описании «арил» относится к ароматическому кольцу или системе колец (то есть двум или или более конденсированным кольцам, в которых два соседних атома углерода являются общими), содержащим только атомы углерода в основной цепи кольца. Если арил представляет собой систему колец, каждое кольцо в системе является ароматическим. Арильная группа может содержать от 6 до 18 атомов углерода, хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина «арила» когда числовой диапазон не указан. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода. Арильная группа может быть указана как «C6-10 арил», «С6 или С10 арил» или пободным образом. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, азуленил и антраценил.
[0034] При использовании в настоящем описании «арилокси» и «арилтио» относится к RO- и RS-, в которых R представляет собой арил, определенный выше, такой как «C6-10 арилокси» или «C6-10 арилтио» и т.п., включая, но не ограничиваясь ими, фенилокси.
[0035] «Аралкил» или «арилалкил» представляет собой арильную группу, присоединенную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу, такую как «C7-14 аралкил» и т.п., включая, но не ограничиваясь ими, бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и нафтилалкил. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой низшую алкиленовую группу (то есть С1-4 алкиленовую группу).
[0036] При использовании в настоящем описании «гетероарил» относится к ароматическому кольцу или системе колец (то есть двум или более конденсированным кольцам, в которых два соседних атома углерода являются общими), которые содержат в основной цепи кольца один или более гетероатомов, то есть элементов, отличных от углерода, включая, но не ограничиваясь ими, азот, кислород и серу. Если гетероарил представляет собой систему колец, каждое кольцо в системе является ароматическим. Гетероарильная группа может содержать 5-18 членов в кольце (то есть указано число атомов, составляющих основную цепь кольца, включая атомы углерода и гетероатомы), хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина «гетероарил» когда числовой диапазон не указан. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения гетероарильная группа содержит от 5 до 10 членов в кольце или от 5 до 7 членов в кольце. Гетероарильная группа может быть указана как «5-7-членный гетероарил», «5-10-членный гетероарил» или пободным образом. Примеры гетероарильного кольца включают, но не ограничиваются ими, фурил, тиенил, фталазинил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазоллил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, индолил, изоиндолил и бензотиенил.
[0037] «Гетероаралкил» или «гетероарилалкил» представляет собой гетероарильную группу, присоединенную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу. Примены включают, но не ограничиваются ими, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил, фурилметил, тиенилэтил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил и имидазолилалкил. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой низшую алкиленовую группу (то есть С1-4 алкиленовую группу).
[0038] При использовании в настоящем описании «карбоциклил» означает неароматическое циклическое кольцо или систему колец, содержащую только атомы углерода в основной цепи системы колец. Если карбоциклил представляет собой систему колец, два или более колец могут быть объединены конденсированным образом, с мостиками или иметь спиросоединение. Карбоциклилы могут иметь любую степень насыщения, при условии, что по меньшей мере одно кольцо в системе колец не является ароматическим. Таким образом, карбоциклилы включают циклоалкилы, циклоалкенилы и циклоалкинилы. Карбоциклильная группа может содержать от 3 до 20 атомов углерода, хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина «карбоциклил», когда числовой диапазон не указан. Карбоциклильная группа может также представлять собой карбоциклил со средним размером цепи, содержащий от 3 до 10 атомов углерода. Карбоциклильная группа может также представлять собой карбоциклил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. Карбоциклильная группа может быть указана как «С3-6 карбоциклил» или подобным образом. Примеры карбоциклильного кольца включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,3-дигидроинден, бицикло[2.2.2]октанил, адамантил и спиро[4.4]нонанил.
[0039] «(Карбоциклил)алкил» представляет собой карбоциклильную группу, присоединенную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу, такую как «С4-10 (карбоциклил)алкил» и т.п., включая, но не ограничиваясь ими, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопропилэтил, циклопропилбутил, циклобутилэтил, циклопропилизопропил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогептилметил, и т.п. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой низшую алкиленовую группу.
[0040] При использовании в настоящем описании «циклоалкил» означает полностью насыщенное карбоциклильное кольцо или систему колец. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
[0040] При использовании в настоящем описании «циклоалкенил» означает карбоциклильное кольцо или систему колец, содержащие по меньшей мере одну двойную связь, где ни одно кольцо в системе колец не является ароматическим. Примером является циклогексенил.
[0041] При использовании в настоящем описании «гетероциклил» означает неароматическое циклическое кольцо или систему колец, содержащую по меньшей мере один гетероатом в основной цепи кольца. Гетероциклилы могут быть объединены конденсированным образом, с мостиками или иметь спиросоединение. Гетероциклилы могут иметь любую степень насыщения при условии, что по меньшей мере одно кольцо в системе колец не является ароматическим. Гетероатом(ы) может (могут) присутствовать либо в неароматическом, либо в ароматическом кольце в кольцевой системе. Гетероциклильная группа может содержать от 3 до 20 членов в кольце (то есть указано число атомов, составляющих основную цепь кольца, включая атомы углерода и гетероатомы), хотя настоящее изобретение также охватывает случаи термина «гетероциклил», когда числовой диапазон не указан. Гетероциклильная группа может также представлять собой гетероциклил со средним размером цепи, содержащий от 3 до 10 членов в кольце. Гетероциклильная группа также может представлять собой гетероциклил, содержащий от 3 до 6 членов в кольце. Гетероциклильная группа может быть указана как «3-6-членный гетероциклил» или подобным образом. В предпочтительных шестичленных моноциклических гетероциклилах гетероатом(ы) выбран(ы) из одного-трех из O, N или S, и в предпочтительных пятичленных моноциклических гетероциклилах гетероатом(ы) выбран(ы) из одного или двух гетероатомов, выбранных из O, N или S. Примеры гетероциклильных колец включают, но не ограничиваются ими, азепинил, акридинил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, имидазолинил, имидазолидинил, морфолинил, оксиранил, оксапанил, тиепанил, пиперидинил, пиперазинил, диоксопиперазинил, пирролидинил, пирролидонил, пирролидионил, 4-пиперидонил, пиразолинил, пиразолидинил, 1,3-диоксинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксинил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатианил, 1,4-оксатиинил, 1,4-оксатианил, 2H-1,2-оксагинил, триоксанил, гексагидро-1,3,5-триазинил, 1,3-диоксолил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиолил, 1,3-дитиоланил, изоксазолинил, изоксазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксазолидинонил, тиазолинил, тиазолидинил, 1,3-оксатиоланил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидро-1,4-тиазинил, тиаморфолинил, дигидробензофуранил, бензимидазолидинил и тетрагидрохинолин.
[0043] «(Гетероциклила)алкил» представляет собой гетероциклильную группу, присоединенную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу. Примеры включают, но не ограничиваются ими, имидазолинилметил и индолинилэтил.
[0044] При использовании в настоящем описании «ацил» относится к -C(=O)R, где R представляет собой водород, C1-6 алкил, C1-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-7 карбоциклил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклил, определенные в настоящем документе. Неограничивающие примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил.
[0045] Группа «О-карбокси» относится к группе «-OC(=O)R», в которой R выбран из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 карбоциклила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0046] Группа «С-карбокси» относится к группе «-C(=O)OR», в которой R выбран из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 карбоциклила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе. Неограничивающий пример включает карбоксил (то есть -C(=O)ОН).
[0047] Группа «циано» относится к группе «-CN».
[0048] Группа «цианато» относится к группе «-OCN».
[0049] Группа «изоцианато» относится к группе «-NCO».
[0050] Группа «тиоцианато» относится к группе «-SCN».
[0051] Группа «изотиоцианато» относится к группе «-NCS».
[0052] Группа «сульфинил» относится к группе «-S(=O)R», в которой R выбран из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 карбоциклила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0053] Группа «сульфонил» относится к группе «-SO2R», в которой R выбран из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, С2-б алкинила, C3-7 карбоциклила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0054] Группа «S-сульфонамидо» относится к группе «-SO2NRARB», в которой каждый из RA и RB независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 карбоциклила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0055] Группа «N-сульфонамидо» относится к группе «-N(RA)SO2RB», в которой каждый из RA и RB независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 карбоциклила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0056] Группа «О-карбамил» относится к группе «-OC(=O)NRARB», в которой каждый из RA и RB независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 карбоциклила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0057] Группа «N-карбамил» относится к группе «-N(RA)OC(=O)RB», в которой каждый из RA и RB независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 карбоциклила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0058] Группа «О-тиокарбамил» относится к группе «-OC(=S)NRARB», в которой каждый из RA и RB независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 карбоциклила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0059] Группа «N-тиокарбамил» относится к группе «-N(RA)OC(=S)RB», в которой каждый из RA и RB независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 карбоциклила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0060] Группа «С-амидо» относится к группе «-C(=O)NRARB», в которой каждый из RA и RB независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, C3-7 карбоциклила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0061] Группа «N-амидо» относится к группе «-N(RA)C(=O)RB», в которой каждый из RA и RB независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 карбоциклила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе.
[0062] Группа «амино» относится к группе «-NRARB», в которой каждый из RA и RB независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 карбоциклила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе. Неограничивающий пример включает свободный амино (то есть -NH2).
[0063] «Аминоалкильная» группа относится к аминогруппе, присоединенной через алкиленовую группу.
[0064] «Алкоксиалкильная» группа относится к алкоксигруппе, присоединенной через алкиленовую группу, такой как «C2-8 алкоксиалкил» и т.п.
[0065] При использовании в настоящем описании замещенная группа получена из незамещенной исходной группы, в которой происходит обмен одного или более атомов водорода на другой атом или группу. Если не указано иное, если группа считается «замещенной», это означает, что указанная группа замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, C1-C6 алкенила, C1-C6 алкинила, C1-C6 гетероалкила, C3-C7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкокси, О-Сб галогеналкилом и C1-C6 галогеналкокси), С3-С7-карбоциклил-С1-С6-алкила (необязательно замещенного галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкилом и C1-C6 галогеналкокси), 5-10-членного гетероциклила (необязательно замещенного галогеном, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкилом и C1-C6 галогеналкокси), 5-10-членного гетероциклила-С1-С6-алкила (необязательно замещенного галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкилом и C1-C6 галогеналкокси), арила (необязательно замещенного галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкилом и C1-C6 галогеналкокси), арила(С1-С6)алкила (необязательно замещенного галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкилом и C1-C6 галогеналкокси), 5-10-членного гетероарила (необязательно замещенного галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкилом и C1-C6 галогеналкокси), 5-10-членного гетероарила(C1-C6)алкила (необязательно замещенного галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкилом и C1-C6 галогеналкокси), галогена, циано, гидрокси, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкокси(C1-C6)алкила (например, эфир), арилокси, сульфгидрила (меркапто), галоген(C1-C6)алкила (например, -CF3), галоген(C1-C6)алкокси (например, -OCF3), C1-C6 алкилтио, арилатио, амино, амино(С1-С6)алкила, нитро, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, ацила, цианато, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, сульфинила, сульфонила и оксо (=O). В тех случаях, когда группа описана как «необязательно замещенная», указанная группа может быть замещена указанными выше заместителями.
[0066] Следует понимать, что определенные способы наименования радикалов могут включать либо монорадикал, либо дирадикал, в зависимости от контекста. Например, в случае когда заместитель требует наличия двух точек присоединения к остальной части молекулы, следует понимать, что указанный заместитель представляет собой дирадикал. Например, заместитель, определенный как алкил, который требует наличия двух точек присоединения, включает в себя дирадикалы, такие как -CH2-, -CH2CH2-, -CH2СН(CH3)CH2- и т.п. Согласно другим способам наименования радикалов четко указано, что радикал представляет собой дирадикал, такой как «алкилен» или «алкенилен».
[0067] Если указано, что две группы R образуют кольцо (например, карбоциклильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо) «совместно с атомом, к которому они присоединены», это означает, что указанное объединенное звено, составленное из указанного атома и указанных двух групп R, представляет собой указанное кольцо. В иных случаях кольцо не ограничено определением каждой группы R, взятой по отдельности. Например, если присутствует следующая подструктура:
и R1 и R2 определены как выбранные из группы, состоящей из водорода и алкила, или R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, это означает, что R1 и R2 могут быть выбраны из водорода или алкила, или, в качестве альтернативы, указанная подструктура имеет структуру:
где кольцо A представляет собой гетероарильное кольцо, содержащее изображенный атом азота.
[0068] Аналогичным образом, если указано, что две «соседних» группы R образуют кольцо «совместно с атомом, к которому они присоединены», это означает, что указанное объединенное звено, составленное из атомов, связей между ними и указанных двух групп R, представляет собой указанное кольцо. Например, если присутствует следующая подструктура:
и R1 и R2 определены как выбранные из группы, состоящей из водорода и алкила, или R1 и R2 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют арил или карбоциклил, это означает, что R1 и R2 могут быть выбраны из водорода или алкила, или, в качестве альтернативы, указанная подструктура имеет структуру:
где A представляет собой арильное кольцо или карбоциклил, содержащий представленную двойную связь.
[0069] Во всех случаях, когда заместитель изображен как дирадикал (то есть имеет две точки присоединения к остальной молекуле), следует понимать, что указанный заместитель может быть присоединен в любом направлении, если не указано иное. Таким образом, например, заместитель, изображенный как -АЕ- или включает заместитель, ориентированный таким образом, что указанный А присоединен к крайней левой точке присоединения в молекуле, а также случай, в котором А присоединен к крайней правой точке присоединения в молекуле.
[0070] При использовании в настоящем описании «изостеры» химической группы представляют собой другие химические группы, которые характеризуются теми же или аналогичными свойствами. Например, тетразол представляет собой изостер карбоновой кислоты, поскольку он имитирует свойства карбоновой кислоты, даже если оба изостера имеют разные молекулярные формулы. Тетразол представляет собой одну из много численных замен для карбоновой кислоты. Другие предполагаемые изостеры карбоновых кислот включают -SO3H, -S-HNR, -PO2(R)2, -PO3(R)2, -CONHNHSO2R, -COHNSO2R и -CONRCN, где R выбран из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 карбоциклила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем документе. Кроме того, изостеры карбоновых кислот могут включать 5-7 членные карбоциклы или гетероциклы, содержащие любую комбинацию CH2, O, S или N в любой химически стабильной степени окисления, где любые атомы указанной кольцевой структуры необязательно замещены в одном или более положений. Следующие структуры представляют собой неограничивающие примеры предполагаемых карбоциклических и гетероциклических изостеров. Атомы указанной кольцевой структуры могут необязательно содержать в качестве заместителя в одном или более положений R, определенный выше.
[0071] Также предполагается, что если к изостерам карбоновых кислот добавлены химические заместители, полученное соединение сохраняет свойства изостера карбоновой кислоты. Предполагается, что если изостер карбоновой кислоты необязательно замещен одним или более фрагментов, выбранных из R, определенных выше, замещение и положение замещения выбрано таким образом, что оно не устраняет свойства соединения как изостера карбоновой кислоты. Аналогичным образом предполагается, что помещение одного или более заместителей R в карбоциклический или гетероциклический изостер карбоновой кислоты не является замещением одного или более атома(ов), которое сохраняет или является неотъемлемой частью в отношении свойств соединения как изостера карбоновой кислоты, если бы такой(ие) заместитель(и) нарушал(и) свойства соединения как изостера кислоты.
[0072] Другие изостеры карбоновых кислот, конкретно не приведенные в качестве примера в настоящем описании, также предполагаются настоящим изобретением.
[0073] Термин «субъект» при использовании в настоящем описании означает человека или отличное от человека млекопитающее, например собаку, кошку, мышь, крысу, корову, овцу, свинью, козы, отличного от человека примата или птицу, например курицу, а также любое другое позвоночное или беспозвоночное.
[0074] Термин «млекопитающее» используется в его обычном биологическом смысле. Таким образом, он конкретно включает, но не ограничивается ими, приматов, включая обезьян (simians) (шимпанзе, высших обезьян (apes), низших обезьян (monkeys)) и людей, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, грызунов, крыс, мышей, морских свинок и т.п.
[0075] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и задерживающие всасывание агенты и т.п. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением случаев, когда любая из традиционных сред или агентов несовместимы с активным ингредиентом, предполагается ее использование в терапевтических композициях. Кроме того, в настоящее изобретение могут быть включены различные адъюванты, которые обычно используются в данной области техники. Соображения для включения различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в источниках Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.
[0076] Терапевтический эффект подразумевает ослабление, в некоторой степени, одного или более симптомов заболевания или состояния и включает излечение заболевания или состояния. «Излечение» означает, что симптомы заболевания или состояния устранены; однако некоторые долгосрочные или постоянные эффекты могут существовать даже после получения лечения (такие как, значительное повреждение ткани).
[0077] Термины «лечить», «лечение» или «лечащий» при использовании в настоящем описании, относится к введению соединения или фармацевтической композиции субъекту в профилактических и/или терапевтических целях. Термин «профилактическое лечение» относится к лечению субъекта, у которого еще не проявляются симптомы заболевания или состояния, но который подвержен конкретному заболеванию или состоянию или имеет иной риск конкретного заболевания или состояния, при котором лечение уменьшает вероятность того, что у пациента будет развиваться указанное заболевание или состояние. Термин «терапевтическое лечение» относится к проведению лечения у субъекта, который уже страдает заболеванием или состоянием.
[0078] В тех случаях, когда соединения, раскрытые в настоящем документе, имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут существовать в виде отдельных энантиомеров и диастереомеров или в виде смесей таких изомеров, включая рацематы. Разделение индивидуальных изомеров или селективный синтез индивидуальных изомеров осуществляют путем применения различных методов, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Если не указано иное, все такие изомеры и их смеси включены в объем в соединений, раскрытых в настоящем документе. Кроме того, соединения, раскрытые в настоящем документе, могут существовать в одной или более кристаллических или аморфных форм. Если не указано иное, все такие формы включены в объем из соединений, раскрытых в настоящем документе, включая любые полиморфные формы. Кроме того, некоторые из соединений, раскрытые в настоящем документе, могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или с обычными органическими растворителями. Если не указано иное, такие сольваты включены в объем соединений, раскрытых в настоящем документе.
[0079] Специалисту в данной области будет понятно, что некоторые структуры, описанные в настоящем документе, могут представлять собой резонансные формы или таутомеры соединений, которые могут быть справедливо представлены другими химическими структурами, даже если с точки зрения кинетики специалисту понятно, что такие структуры могут представлять собой только очень небольшую часть образца такого(их) соединения(й). Такие соединения рассматриваются в рамках изображенных структур, хотя такие резонансные формы или таутомеры не представлены в настоящем документе.
[0080] В описанных соединениях могут присутствовать изотопы. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения может включать любой изотоп указанного элемента. Например, в структуре соединения атом водорода может быть раскрыт явно, или следует понимать, что он присутствует в соединении. В любом положении соединения, в котором может присутствовать атом водорода, указанный атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, включая, но не ограничиваясь ими, водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Таким образом, в настоящем документе ссылка на соединение охватывает все возможные изотопные формы, если из контекста явно не следует иное.
Соединения
Формула I
[0081] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (I), описанному выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
[0082] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем документе в отношении соединений формулы (I), R2 выбран из группы, состоящей из галогена, -OR5, -NR6R7 и -C(O)R8;R3 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, -(CH2)n-(5-10-членного гетероарила), -(CH2)n-(C3-10 карбоциклила) и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), каждый из которых необязательно замещен одним или более R9; каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6 алкилтио, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного C3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C6-10 арила, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 и -NO2; и каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила и необязательно замещенного C1-6 алкокси.
[0083] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой C6-10 арил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R4.
[0084] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых таких вариантах реализации R1 представляет собой пиразолил или 1-метилпиразолил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых таких вариантах реализации R1 представляет собой пиридазинил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых таких вариантах реализации R1 представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный одним или более R4.
[0085] В любых вариантах формулы (I), описанных в настоящем документе, каждый R4 независимо выбран из галогена или необязательно замещенного C1-6 алкила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 представляет собой замещенный C1-6 алкил. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R4 представляет собой незамещенный C1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 представляет собой фтор. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R4 представляет собой метил.
[0086] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой галоген. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R2 выбран из брома или хлора.
[0087] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой -CN.
[0088] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой -OR5. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 выбран из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), необязательно замещенного одним или более R10. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил. В некоторых таких вариантах реализации R5 представляет собой метил. В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой галогензамещенный этил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой C6-10 арил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых таких вариантах реализации R5 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых таких вариантах реализации R5 представляет собой незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой C7-14 аралкил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых таких вариантах реализации R5 представляет собой бензил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых таких вариантах реализации R5 представляет собой не замещенный бензил. В некоторых таких вариантах реализации R5 представляет собой необязательно замещенный C2-8 алкоксиалкил. В некоторых таких вариантах реализации R5 выбран из -(CH2)2ОCH3, -(CH2)2OC3Н7 или -(CH2)2O(CH2)ОCH3. В некоторых таких вариантах реализации R5 представляет собой -(CH2)n-(5- или 6-членный гетероциклил), необязательно замещенный одним или более R10. В некоторых таких вариантах реализации R5 представляет собой , необязательно замещенный одним или более R10. В некоторых таких вариантах реализации R5 выбран из , или , каждый из которых необязательно замещен одним или более R10. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 может представлять собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 может представлять собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 может представлять собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 может представлять собой необязательно замещенный. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 может представлять собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 может представлять собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 может представлять собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, приведенных в данном абзаце, n составляет 0. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, приведенных в данном абзаце, n составляет 1. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, приведенных в данном абзаце, R5 содержит один или более заместителей, выбранными из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 алкила, -O(CH2)2ОCH3, галогена или -C(O)NH2.
[0089] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой -NR6R7. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R6 и R7 независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11 (5-10-членного гетероарила)алкила, необязательно замещенного одним или более R11, -C(O)R8 или -C(O)OR5. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R6 представляет собой водород. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R6 представляет собой C1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой C1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой C6-10 арил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой незамещенный фенил.
[0090] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой C7-14 аралкил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой бензил или -(CH2)2Ph, каждый из которых необязательно замещен одним или более R11. В некоторых таких вариантах реализации R7 содержит один или более заместителей, выбранных из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 алкила, -O(CH2)2ОCH3, галогена или -CN. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой незамещенный бензил. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой незамещенный -(CH2)2Ph.
[0091] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой (6-членный гетероарил)алкил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой -CH2-пиридил, -CH2-пиримидинил или -CH2-пиразинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более R11. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой незамещенный -CH2-пиридил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой незамещенный -CH2-пиразинил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой незамещенный -CH2-пиримидинил.
[0092] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой -C(O)R8. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R8 выбран из C1-6 алкила, C6-10 арила или -NR12R13. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R8 выбран из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, пентила или фенила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R8 представляет собой метил. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R8 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R8 представляет собой -NR12R13. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R12 и R13 независимо выбран из водорода, C1-6 алкила или бензила.
[0093] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой -C(O)OR5. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 выбран из водорода, C1-6 алкила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, или C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 выбран из метила, этила, изопропила или бутила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 выбран из фенила или бензила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R11.
[0094] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более R10. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный гетероциклил, образованный R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, выбран из или , каждый из которых необязательно замещен одним или более R10. В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения указанный гетероциклил, образованный R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, может представлять собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения указанный гетероциклил, образованный R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, может представлять собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения указанный гетероциклил, образованный R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, может представлять собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения указанный гетероциклил, образованный R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, может представлять собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R10 представляет собой C1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения два R10, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения указанный гетероциклил, образованный R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, не замещен.
[0095] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой -SR5. В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой C6-10 арил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых других таких вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой необязательно замещенный фенил.
[0096] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой -C(O)R8. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R8 выбран из -NR12R13. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R12 и R13 независимо выбран из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, или C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R12 и R13 независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, фенила, необязательно замещенного одним или более R11, или бензила необязательно замещенного одним или более R11. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фенил или бензил не замещены.
[0097] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой -C(O)OR5. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой водород или C1-6 алкил.
[0098] В любых вариантах формулы (I), описанных в настоящем документе, каждый R11 независимо выбран из -CN, галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C1-6алкокси O-(CH2)n-C2-8 алкокси или -C(О) NR12R13. В некоторых таких вариантах реализации R11 выбран из -CN, -Cl, -F, -CH3, -ОCH3, -ОС2Н5, -CF3 или -OCF3. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R11 представляет собой -F. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R11 представляет собой -OCF3. B некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R11 представляет собой -OC2Н5. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R11 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R11 представляет собой -O-(CH2)2-ОCH3. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R11 представляет собой -C(O)NH2.
[0099] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем документе в отношении соединений формулы (I), R3 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, -(CH2)n-(5-10-членного гетероарила), -(CH2)n-(C3-10 карбоциклила) и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), каждый из которых необязательно замещен одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n составляет 0.
[0100] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой C6-10 арил, необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой незамещенный фенил. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой незамещенный фенил.
[0101] В любых вариантах формулы (I), описанных в настоящем документе, R9 выбран из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила или -OR5. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из фтора, хлора. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из метила, этила или трифторметила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой -OR5. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 выбран из водорода, C1-6 алкила или галогензамещенного C1-6 алкила. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R5 выбран из трифторметила или этила. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой необязательно замещенный C2-8 алкоксиалкил. В некоторых вариантах вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой NR14R15. В некоторых таких вариантах реализации R9 представляет собой -NH-C(O)R8. В некоторых других таких вариантах реализации R9 выбран из -NH-C(O)-C1-6 алкила или -NH-C(O)-NH2. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой гидрокси.
[0102] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, описанных в настоящем документе в отношении соединений формулы (I), R3 не замещен. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах реализации соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из Соединений 539, 542, 544, 710 и 711, представленных в таблице 1.
[0103] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой кислород.
[0104] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, представляют собой двойные связи. В некоторых таких вариантах реализации соединения формулы (I) также представлены
[0105] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из Соединений 85-162, 401-414, 523-545, 550, 551, 664, 696-707 и 710-714, представленных в таблице 1. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из Соединений 85-162, 401-414, 523-538, 540, 541, 543, 545, 550, 551, 664, 696-707 и 712-714, представленных в таблице 1.
[0106] В некоторых альтернативных вариантах реализации настоящего изобретения предложены соединения формулы (I), для которых значения переменных такие же, как определено выше, с тем исключением, что R2 выбран из 5-10-членного гетероарила или 3-10-членного гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R4. Один из неограничивающих примеров указанных альтернативных вариантов реализации настоящего изобретения представляет собой случай, когда соединение формулы (I) представляет собой Соединение 708, представленное в таблице 1.
Формула II
[0107] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (II), описанному выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
[0108] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе в отношении соединений формулы (II), формула (II) также представлена формулой (IIа):
где R3 выбран из группы, состоящей из -(CH2)n-(C6-10 арила), -(CH2)n-(5-10-членного гетероарила), -(CH2)n-(C3-10 карбоциклила) и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), каждый из которых необязательно замещен одним или более R9; и
каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6 алкилтио, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного C3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C6-10 арила, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 и -NO2.
[0109] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 выбран из необязательно замещенного C1-6 алкила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 выбран из метила, этила, изопропила или трифторметила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой метил.
[0110] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем документе в отношении соединений формулы (II), R3 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах реализации соединение формулы (II) выбрано из группы, состоящей из соединений 562-565, 567, 662 и 663, представленных в таблице 1.
[0111] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем документе в отношении соединений формулы (II), R3 выбран из группы, состоящей из -(CH2)n-(C6-10 арила), -(CH2)n-(5-10-членного гетероарила), -(CH2)n-(C3-10 карбоциклила) и -(CH2)n-(3-10-членного гетероциклила), каждый из которых необязательно замещен одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n составляет 0.
[0112] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 выбран из -(CH2)n-(C6-10 арила), необязательно замещенного одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой -(CH2)n-фенил, необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой незамещенный -(CH2)n-(C6-10 арил).
[0113] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 выбран из -(CH2)n-(9-членного гетероциклила), необязательно замещенного одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 выбран из , или , каждый из которых необязательно замещен одним или более R9. В некоторых таких вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 не замещен.
[0114] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 выбран из -(CH2)n-(10-членного гетероциклила), необязательно замещенного одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n составляет 0. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 выбран из или , каждый из которых необязательно замещен одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 не замещен.
[0115] В любых вариантах формулы (II), описанных в настоящем документе, каждый R9 независимо выбран из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, -OR5, -NR14R15 или -C(O)R8. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из метила, этила, пропила, изопропила или трифторметила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из фтора или хлора.
[0116] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой -OR5, и при этом R5 выбран из необязательно замещенного C1-6 алкила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой незамещенный C1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 выбран из метила, этила, пропила, изопропила или трифторметила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой метил. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R5 представляет собой трифторметил.
[0117] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой -NR14R15, а каждый R14 и R15 независимо выбран из водорода, C1-6 алкила или -C(O)R8. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R8 выбран из необязательно замещенного C1-6 алкила, -OR5 или -NR12R13. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R12 и R13 независимо выбран из водорода или C1-6 алкила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R12 и R13 независимо выбран из водорода или метил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 выбран из водорода или C1-6 алкила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R14 и R15 независимо выбран из водорода, метила, этила, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2,-C(O)OH или -C(O)OEt.
[0118] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой -C(O)R8. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R8 выбран из необязательно замещенного C1-6 алкила или -NR12R13. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R8 выбран из метила, -NH2 или -NHCH3.
[0119] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения все Y представляют собой CR4.
[0120] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один Y в представляет собой N. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения выбран из или , каждый из которых необязательно замещен одним-четырьмя R4. В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный
[0121] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один Y в представляет собой N. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения выбран из или , каждый из которых необязательно замещен одним-четырьмя R4. В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный
[0122] В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения два Y в представляют собой N. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения выбран из или , каждый из которых необязательно замещен одним-тремя R4. В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный
[0123] В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения два Y в представляют собой N. В некоторых таких вариантах реализации выбран из или , каждый из которых необязательно замещен одним-тремя R4. В некоторых таких других вариантах реализации настоящего изобретения выбран из или , каждый необязательно замещенного одним-тремя R4. В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный . В некоторых таких вариантах реализации представляет собой необязательно замещенный .
[0124] В любых вариантах или формулы (II) или (IIа), описанных в настоящем документе, R4 выбран из водорода, галогена, -CN, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C1-6 алкокси или 5-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R11. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 выбран из водорода, фтора, хлора, метила, этила, метокси, этокси или тиазолила.
[0125] В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения два соседних R4 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила или необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероциклила.
[0126] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, образованный двумя соседними R4 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, выбран из , или , где каждый R17 независимо выбран из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C3-6 циклоалкила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, или необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила. В некоторых таких вариантах реализации R17 выбран из водорода, метила, этила, -(CH2)2ОН или -(СН2)2ОCH3. В некоторых других таких вариантах реализации настоящего изобретения указанный необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил выбран из , или . В некоторых других таких вариантах реализации настоящего изобретения указанный необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил выбран из или . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил содержит один или более заместителей, выбранных из C1-6 алкила или галогена. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения указанный 5- или 6-членный гетероциклил не замещен.
[0127] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, образованный двумя соседними R4 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, выбран из , или , где каждый R18 независимо выбран из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C3-6 циклоалкила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, или необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила. В некоторых таких вариантах реализации R18 выбран из водорода или метила. В некоторых других таких вариантах реализации настоящего изобретения указанный необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил выбран из или . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил содержит один или более заместителей, выбранных из C1-6 алкила или галогена. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения указанный 5- или 6-членный гетероциклил не замещен.
[0128] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения заместитель при 5- или 6-членном гетероариле или 5- или 6-членном гетероциклиле, образованном двумя соседними R4 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, выбран из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, оксо или галогена. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения указанный заместитель выбран из метила, фтора или оксо. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный заместитель представляет собой оксо. В некоторых таких вариантах реализации указанный 5- или 6-членный гетероарил или 5- или 6-членный гетероциклил выбраны из или . В некоторых вариантах или R17 представляет собой алкил.
[0129] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой кислород.
[0130] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, представляют собой двойные связи, при условии, что если указанный необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, образованный двумя соседними R4 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, выбран из , или , одна из связей, представленных сплошной и пунктирной линиями, в представляет собой одинарную связь. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в формуле (IIа) связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, представляют собой двойные связи. В некоторых таких вариантах реализации соединения формулы (II) также представлены формулой . В некоторых таких вариантах реализации соединения формулы (IIа) также представлены формулой .
[0131] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (II) выбрано из группы, состоящей из Соединений 163-216, 241-243, 245, 246, 248-252, 254, 255, 258-261, 263, 415-430, 432, 552-567, 629, 662 и 663, представленных в таблице 1. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (II) выбран из группы, состоящей из Соединений 163-216, 241-243, 245, 246, 248-252, 254, 255, 258-261, 263, 415-430, 432, 552-561, 566 и 629, представленных в таблице 1.
Формула III
[0132] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (III), описанному выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
[0133] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем документе в отношении соединений формулы (III), R3 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, -(CH2)n-(5-10-членного гетероарила), -(CH2)n-(C3-10 карбоциклила) и 3-10-членного гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R9; и каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6 алкилтио, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного C3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C6-10 арила, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 и -NO2.
[0134] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем документе в отношении соединений формулы (III), R3 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, C3-10 карбоциклила и 3-10-членного гетероциклила, каждый из которых замещен по меньшей мере двумя соседними R9; причем указанные два соседних R9 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный конденсированный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный конденсированный 5-6-членный гетероциклил; и при этом R3 дополнительно необязательно замещен дополнительными одним или более R9, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила, необязательно замещенного C2-6 алкинила, необязательно замещенного C1-6 алкилтио, необязательно замещенного С2-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного C3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C6-10 арила, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16, -CN и -NO2. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила или 5-10-членного гетероарила.
[0135] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем документе в отношении соединений формулы (III), R1 представляет собой 9-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более R4, при условии, что, если R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R9 и Z представляет собой O; то кольцо A не может представлять собой необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 выбран из группы, состоящей из водорода, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, C3-10 карбоциклила и 3-10-членного гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R9.
[0136] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем документе в отношении соединений формулы (III), по меньшей мере один из атомов водорода R1 или R3 представляет собой дейтерий. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, C3-10 карбоциклила и 3-10-членного гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один из атомов водорода R1 представляет собой дейтерий. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один атом водорода кольца A представляет собой дейтерий.
[0137] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 выбран из брома, хлора, фтора, С1-6 алкила, необязательно замещенного одним или более R4, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R4, или 5-9-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой бром или фтор. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой метил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой имидазо[1,2-а]пиридинил. В некоторых вариантах неализации настоящего изобретения R1 представляет собой 5-9- или 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой 9-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой пиридазинил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой пиразолил или 1-метилпиразолил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой пиридил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых таких вариантах реализации по меньшей мере один из атомов водорода R1 представляет собой дейтерий. В некоторых других таких вариантах реализации R1 представляет собой 1-CD3-пиразолил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 выбран из галогена.
[0138] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем документе в отношении соединений формулы (III), R3 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, -(CH2)n-(5-10-членного гетероарила), -(CH2)n-(C3-10 карбоциклила) и 3-10-членного гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n равен 0.
[0139] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 выбран из C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R9.
[0140] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой незамещенный фенил.
[0141] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой фенил, замещенный по меньшей мере двумя соседними R9, и при этом указанные два соседних R9 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный конденсированный 5-6-членный гетероарил. В некоторых таких вариантах реализации указанный 5-6-членный гетероарил выбран из имидазолила или оксазолила.
[0142] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, раскрытых в настоящем документе в отношении соединений формулы (III), R3 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах реализации указанное соединение формулы (III) выбрано из группы, состоящей из соединений 576, 578, 590, 595, 611-613, 616, 618, 621-623, 637 и 638, представленных в таблице 1.
[0143] В некоторых вариантах формулы (III), описанных в настоящем документе, R9 выбран из циано, галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила или необязательно замещенного C1-6 алкокси. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из циано, фтор, хлор, метил, этил, этокси, метокси, трифторметил или трифторметокси. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой этокси. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой трифторметокси. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой дифторметокси. В некоторых других вариантах реализации два соседних R9 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать возможно замещенный 5-6-членный гетроарил. В некоторых таких вариантах реализации указанный 5-6-членный гетероарил выбран из имидазолила или оксазолила. В некоторых таких вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный C6-10 арил, например, фенил.
[0144] В любых вариантах формулы (III), описанных в настоящем документе, кольцо A выбрано из 6-членного карбоциклила, 5-членного гетероарила, 6-членного гетероарила, 5-членного гетероциклила или 6-членного гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R4.
[0145] В некоторых таких вариантах реализации кольцо A выбрано из , или , каждый из которых необязательно замещен одним или более R4; и где каждый R17 независимо выбран из водорода, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного С3-6 циклоалкила, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного С-карбокси, ацила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, или C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11.
[0146] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A выбрано из или каждый из которых необязательно замещен одним или более R4.
[0147] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A выбрано из или , каждый из которых необязательно замещен одним или более R4.
[0148] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой необязательно замещенный . В любых вариантах кольца А, описанных в настоящем документе для формулы (III), R17 выбран из водорода, метила, этила, изопропила, циклопропила, -(CH2)2F, -(CH2)2ОН, -(CH2)2ОCH3, -(CH2)2OС2Н5, -(CH2)2OC3H7, -C(O)O'Bu, -С(O)CH3 или бензила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения один из атомов водорода в R17 представляет собой дейтерий.
[0149] В некоторых других таких вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A выбрано из или , каждый из которых необязательно замещен одним или более R4.
[0150] В некоторых таких других вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A выбрано из или , каждый из которых необязательно замещен одним или более R4.
[0151] В любом из вариантов реализации кольца A из соединения формулы (III), описанного в настоящем документе, по меньшей мере один атом водорода кольца A может представлять собой дейтерий. В некоторых таких вариантах реализации кольцо A выбрано из или , и при этом каждый R17 представляет собой -CD3.
[0152] В любых вариантах формулы (III), описанных в настоящем документе, R4 выбран из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, или C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, или два R4, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R4 выбран из фтора, метила, трифторметила или бензила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения два R4, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо.
[0153] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A не замещено.
[0154] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой кислород.
[0155] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, представляют собой двойные связи, при условии, что если кольцо A представляет собой или , одна из связей, представленных сплошной и пунктирной линиями, представляет собой одинарную связь. В некоторых таких вариантах реализации соединения формулы (III) также представлены формулой .
[0156] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (III) выбрано из группы, состоящей из Соединений 29-63, 392-400, 568, 569, 571-574, 576-584, 586-608, 611-626, 631, 634-638, 640, 642-655, 657-661, 665, 669-695 и 717-738, представленных в таблице 1. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (III) выбрано из группы, состоящей из Соединений 29-63, 392-400, 568, 569, 571-574, 577, 579-584, 586-589, 591-594, 596-608, 614, 615, 617, 619, 620, 624-626, 631, 634-636, 640, 642-655, 657-661, 665, 669-695 и 717-738, представленных в таблице 1. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (III) выбрано из группы, состоящей из соединений 727, 728, 733, 734, 737 и 738, представленных в таблице 1. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (III) выбрано из группы, состоящей из соединений 723 и 732, представленных в таблице 1. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (III) представляет собой соединение 724, представленное в таблице 1.
Формула IV
[0157] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (IV), описанному выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
[0158] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, необязательно замещенного одним или более R4, или 5-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R4.
[0159] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 выбран из метила, фенила, пиразолила или 1-метилпиразолила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой незамещенный пиразолил. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой незамещенный 1-метилпиразолил.
[0160] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 выбран из водорода или необязательно замещенного C1-6 алкила.
[0161] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения все Y представляют собой CR4. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один Y представляет собой азот.
[0162] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 выбран из галогена, C1-6 алкила или C1-6 алкокси. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 выбран из фтора или метила.
[0163] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения m равен 1. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения m равен 2. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения m равен 3.
[0164] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой кислород.
[0165] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, представляют собой двойные связи.
[0166] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (IV) выбрано из группы, состоящей из Соединений 21-26, представленных в таблице 1.
Формула V
[0167] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (V), описанному выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
[0168] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R2 независимо выбран из водорода, C1-6 алкила или -OR5.
[0169] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R2 представляет собой водород.
[0170] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой -(CH2)n-(C6-10 арил), необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой незамещенный фенил.
[0171] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, -OR5 или -NR14R15. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из фтора, хлора, метила, этила, метокси, этокси, трифторметила, трифторметокси, -NHCH3, -NH2 или -NHC(O)CH3. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой трифторметокси.
[0172] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой С5 карбоциклил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой С6 карбоциклил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A не замещено.
[0173] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения где R4 выбран из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C1-6 алкокси, или независимо два R4, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо.
[0174] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо A представляет собой незамещенный C5-7 карбоциклил.
[0175] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой кислород.
[0176] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, представляют собой двойные связи.
[0177] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (V) выбран из группы, состоящей из Соединений 27 и 28, представленных в таблице 1.
Формула VIa
[0178] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (VIa), описанному выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
[0179] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой C4 карбоциклил, необязательно замещенный одним или более R4.
[0180] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой C5 карбоциклил, необязательно замещенный одним или более R4.
[0181] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой C6 карбоциклил, необязательно замещенный одним или более R4.
[0182] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 выбран из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила или необязательно замещенного C1-6 алкокси. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 выбран из фтора, хлора, метила, метокси, этокси, трифторметила или трифторметокси.
[0183] В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R1 не замещен.
[0184] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R2 независимо выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного С1-6 алкила, -OR5 или -NR6R7. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой галоген.
[0185] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой метил. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой трифторметил.
[0186] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 выбран из -(CH2)n-(C6-10 арила), необязательно замещенного одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R9.
[0187] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, -OR5 или -NR14R15. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из фтора, хлора, метила, этила, метокси, этокси, трифторметила, трифторметокси, -NHCH3, -NH2 или -NHC(O)CH3.
[0188] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой незамещенный фенил.
[0189] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой кислород.
[0190] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, представляют собой двойные связи.
[0191] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (VIa) выбран из группы, состоящей из Соединений 64-66, представленных в таблице 1.
Формула VII
[0192] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (VII), описанному выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
[0193] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R2 независимо выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, -OR5 или -NR6R7. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой метил или трифторметил.
[0194] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 выбран из -(CH2)n-(С6-10 арила), необязательно замещенного одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R9.
[0195] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, -OR5 или -NR14R15. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из фтора, хлора, метила, этила, метокси, этокси, трифторметила, трифторметокси, -NHCH3, -NH2 или -NHC(O)CH3.
[0196] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой незамещенный фенил.
[0197] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Q представляет собой C(О). В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения Q представляет собой S(O)t. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения t составляет 2.
[0198] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R16 выбран из необязательно замещенного C1-6 алкила, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R11, C7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 или -OR5. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R16 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R16 выбран из метила, этила, пропила, изопропила или бутила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R16 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R16 представляет собой незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R16 представляет собой бензил, необязательно замещенный одним или более R11. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R16 представляет собой незамещенный бензил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R16 представляет собой -NR12R13. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый из R12 и R13 независимо выбран из водорода или необязательно замещенного C1-6 алкила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R16 представляет собой -OR5. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R5 выбран из водорода или необязательно замещенного C1-6 алкила. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R5 выбран из метила, этила, пропила, изопропила или бутила.
[0199] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой кислород.
[0200] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, представляют собой двойные связи.
[0201] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (VII) выбрано из группы, состоящей из Соединений 67-76, представленных в таблице 1.
Формула VIb
[0202] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (VIb), описанному выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
[0203] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 выбран из C1-6 алкила, необязательно замещенного одним или более R4, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R4, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 выбран из C1-6 алкила, необязательно замещенного одним или более R4. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R1 выбран из метила, этила, пропила или изопропила. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 выбран из 5- или 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R4. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R1 выбран из пиразолила или 1-метилпиразолила, каждый из которых необязательно замещен одним или более R4. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R1 не замещен.
[0204] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 выбран из галогена или необязательно замещенного C1-6 алкила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 представляет собой фтор.
[0205] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R2 независимо выбран из водорода, галогена или необязательно замещенного C1-6 алкила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой водород.
[0206] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой -(CH2)1-4-(C6-10 арил), необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой -(CH2)1-4-фенил, необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 не замещен. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой -(CH2)-фенил, необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой -(CH2)2-фенил, необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 не замещен.
[0207] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, -OR5, -C(O)R8 или -NR14R15. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из фтора, хлора, метила, этила, метокси, этокси, трифторметила, трифторметокси, -C(O)CH3, -NHCH3, -NH2 или -NHC(O)CH3.
[0208] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой кислород.
[0209] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, представляют собой двойные связи.
[0210] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (VIb) выбран из группы, состоящей из Соединений 77-80, представленных в таблице 1.
Формула VIII
[0211] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (VIII), описанному выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
[0212] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 выбран из необязательно замещенного C1-6 алкила или -(CH2)n-(C6-10 арила), необязательно замещенного одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой -(CH2)n-(C6-10 арил), необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R9.
[0213] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, -OR5, -C(O)R8 или -NR14R15. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из фтора, хлора, метила, этила, метокси, этокси, трифторметила, трифторметокси, -С(O)CH3, -NHCH3, -NH2 или -NHC(O)CH3. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 представляет собой трифторметокси.
[0214] В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой незамещенный фенил.
[0215] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой C1-6 алкил.
[0216] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R17 независимо выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного О-в алкила или оксо. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R17 представляет собой водород.
[0217] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения два соседних R17 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированный фенил необязательно замещенного одним или более R4. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один R17 представляет собой оксо. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один R17 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный конденсированный фенил не замещен.
[0218] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения два соседних R17 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированный 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один R17 представляет собой оксо. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один R17 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный конденсированный 5-6-членный гетероарил не замещен.
[0219] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 выбран из галогена или необязательно замещенного C1-6 алкила.
[0220] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n равен 0. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения n равен 1. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения n равен 3.
[0221] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой кислород.
[0222] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (VIII) выбран из группы, состоящей из Соединений 81, 82 и 513-519, представленных в таблице 1.
Формула IX
[0223] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к соединению формулы (IX), описанному выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
[0224] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 выбран из C1-6 алкила, необязательно замещенного одним или более R4, C6-10 арила, необязательно замещенного одним или более R4, или 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой C6-10 арил, необязательно замещенный одним или более R4.
[0225] В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более R4. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой пиразолил или 1-метилпиразолил, необязательно замещенный одним или более R4.
[0226] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R4 выбран из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила или необязательно замещенного C1-6 алкокси.
[0227] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 не замещен.
[0228] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый R2 независимо выбран из водорода, галогена или необязательно замещенного C1-6 алкила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой водород.
[0229] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой -(CH2)n-(C6-10 арил), необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R9. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R3 не замещен.
[0230] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-8 алкоксиалкила, -OR5, -C(O)R8 или -NR14R15. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения R9 выбран из фтора, хлора, метила, этила, метокси, этокси, трифторметила, трифторметокси, -C(O)CH3, -NHCH3, -NF2, или -NHC(O)CH3.
[0231] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой кислород.
[0232] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (IX) выбран из группы, состоящей из Соединений 83, 84, 520-522, представленных в таблице 1.
[0233] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или более соединений, выбранным из группы, состоящей из Соединений 1-20, 217-240, 244, 247, 253, 256, 257, 262, 264-283, 285, 287-339, 341-391, 431, 433, 434, 438-440, 442, 446-512, 546-549, 575, 585, 609, 610, 627, 628, 630, 632, 633, 639, 641, 656, 666-668, 708, 709, 715 и 716, представленных в таблице 1, или их фармацевтически приемлемых солей.
[0234] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения выбраны из следующих соединений, перечисленных в таблице 1.
Введение и фармацевтические композиции
[0235] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают фармацевтические композиции, содержащие: (а) безопасное и терапевтически эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе (включая энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, полиморфы и сольваты), или их фармацевтически приемлемые соли; и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.
[0236] Соединения вводят в их терапевтически эффективной дозировке, например, дозировке, достаточной для обеспечения лечения болезненных состояний, описанных ранее. Несмотря на то, что уровни дозировок для людей еще не оптимизированы для соединений согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения, в общем, дневная доза для большинства из соединений, описанных в настоящем документе составляет от примерно 0,25 мг/кг до примерно 120 мг/кг массы тела или более, от примерно 0,5 мг/кг или менее до примерно 70 мг/кг, от примерно 1,0 мг/кг до примерно 50 мг/кг массы тела, или от примерно 1,5 мг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела. Таким образом, для введения субъекту весом 70 кг диапазон дозировок будет составлять от примерно 17 мг в день до примерно 8000 мг в день, от примерно 35 мг в день или менее до примерно 7000 мг в день или более, от примерно 70 мг в день до примерно 6000 мг в день, от примерно 100 мг в день до примерно 5000 мг в день или от примерно 200 мг до примерно 3000 мг в день. Количество вводимого активного соединения будет, естественно, зависеть от субъекта и болезненного состояния, подлежащего лечению, тяжести заболевания, способа и режима введения и решения лечащего врача.
[0237] Введение соединений, раскрытых в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, может быть произведено любым приемлемым способом введения агентов аналогичного назначения, включая, но не ограничиваясь только ими, введение перорально, подкожно, внутривенно, интраназально, местно, трансдермально, внутрибрюшинно, внутримышечно, внутрилегочно, вагинально, ректально или внутриглазным образом. Пероральное и парентеральное введения являются обычными при лечении показаний, относящихся к предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения.
[0238] Соединения, подходящие для применения, описанного выше, могут быть приготовлены в фармацевтических композициях для применения для лечения указанных состояний. Используются стандартные фармацевтические методы приготовления составов, такие как те, которые раскрыты в источнике Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), полное содержание которого включено посредством ссылки.
[0239] В дополнение к выбранным соединениям, подходящим для применения, как описано выше, варианты реализации настоящего изобретения включают композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель. Термин «фармацевтически приемлемый носитель» при использовании в настоящем описании означает один или более совместимых твердых или жидких наполнителей-разбавителей или инкапсулирующих веществ, которые подходят для введения млекопитающему. Термин «совместимый» при использовании в настоящем описании означает, что компоненты композиции способны смешиваться с целевым соединением и любым другим, таким образом, что не существует никакого взаимодействия, которое существенно снижало бы фармацевтическую эффективность композиции в обычных случаях применения. Фармацевтически приемлемые носители должны, конечно, иметь достаточно высокую чистоту и достаточно низкую токсичность, чтобы стать пригодными для введения, предпочтительно животному, предпочтительно млекопитающему, подвергаемому лечению.
[0240] Некоторыми примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей или их компонентов, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как Твины; смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия; окрашивающие агенты; ароматизирующие агенты; агенты для таблетирования, стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенная вода; изотонический солевой раствор и фосфатные буферные растворы.
[0241] Выбор фармацевтически приемлемого носителя для использования в сочетании с целевым соединением в основном определяется тем, как указанное соединение должно быть введено.
[0242] Композиции, описанные в настоящем документе, предпочтительно представлены в виде единичной лекарственной формы. При использовании в настоящем описании «единичная лекарственная форма» представляет собой композицию, содержащую количество соединения, которое подходит для введения субъекту-животному, предпочтительно субъекту-млекопитающему, в однократной дозе, в соответствии с хорошей медицинской практикой (good medical practice). Получение однократной или единичной лекарственной формы, однако, не означает, что указанную лекарственную форму вводят один раз в день или один раз на курс терапии. Такие лекарственные формы рассматриваются как предполагаемые к введению один, два, три или более раз в день, и могут быть введены в виде инфузии в течение некоторого периода времени (например, от примерно 30 минут до примерно 2-6 часов), или введены в виде непрерывной инфузии, и могут быть даны более одного раза в ходе курса терапии, хотя и однократное введение конкретно не исключено. Специалисту в данной области будет понятно, что указанный состав не включает конкретно полный курс терапии, и такие решения остаются на усмотрение специалистов в области лечения, а не в области приготовления составов.
[0243] Композиции, подходящие описанным выше образом, могут находиться в любой из множества подходящих форм для различных путей введения, например, для перорального, назального, ректального, местного (включая трансдермальное), глазного, внутримозгового, внутричерепного, интратекального, внутриартериального, внутривенного, внутримышечного или других парентеральных путей введения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что композиции для перорального и назального введения включают композиции, которые вводят путем ингаляции, и они приготовлены с использованием доступных методик. В зависимости от конкретного желаемого пути введения могут быть использованы разнообразные фармацевтически приемлемые носители, хорошо известные в данной области техники. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя, например, твердые или жидкие наполнители, разбавители, гидротропные агенты, поверхностно-активные агенты и инкапсулирующие вещества. Могут быть включены необязательные фармацевтически активные вещества, которые по существу не мешают ингибирующей активности соединения. Количество носителя, используемое в сочетании с соединением, является достаточным для обеспечения практического количества материала для введения на единичную дозу соединения. Методы и композиции для приготовления лекарственных форм, подходящих для применения в способах, описанных в настоящем документе, описаны в следующих источниках: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et ai, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004), причем содержание всех из указанных источников включено в настоящее описание посредством ссылки.
[0244] Могут быть использованы различные пероральные лекарственные формы, включая твердые формы, как таблетки, капсулы, гранулы и объемные порошки. Таблетки могут быть представлять собой спрессованые измельченные порошки для таблеток, могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием, покрыты сахаром, покрыты пленкой или могут быть спрессованы по несколько, могут содержать подходящие связующие, смазывающие агенты, разбавители, разрыхляющие агенты, окрашивающие агенты, ароматизирующие агенты, агенты, вызывающие текучесть, и агенты, способствующие плавлению. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстановленные из шипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, разбавители, подсластители, агенты, способствующие плавлению, окрашивающие агенты и ароматизирующие агенты.
[0245] Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для приготовления единичных лекарственных форм для перорального введения, хорошо известны в данной области техники. Таблетки обычно содержат традиционные фармацевтически совместимые адъюванты, такие как инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующие, такие как крахмал, желатин и сахароза; разрыхлители, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармеллоза; смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Для улучшения характеристик текучести порошковой смеси могут быть использованы вещества, способствующие скольжению, такие как диоксид кремния. Для обеспечения внешнего вида могут быть добавлены окрашивающие агенты, такие как красители для пищевых продуктов, лекарств и косметики (FD&C, англ.: food, drugs and cosmetic). Подсластители и ароматизирующие агенты, такие как аспартам, сахарин, ментол, перечная мята и фруктовые отдушки, являются ценными адъювантами для жевательных таблеток. Капсулы обычно содержат один или более твердых разбавителей, раскрытых выше. Выбор компонентов носителей зависит от второстепенных соображений, таких как вкус, стоимость и стабильность при хранении, которые не являются критическими, и может быть легко сделан специалистом в данной области техники.
[0246] Композиции для перорального введения также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и т.п. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения таких композиций, хорошо известны в данной области техники. Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Для суспензий типичные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, АВИЦЕЛ RC-591 (AVICEL RC-591), трагакант и альгинат натрия; типичные смачивающие агенты включают лецитин и полисорбат 80; а типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Жидкие композиции для перорального введения могут также содержать один или более компонентов, таких как подсластители, ароматизирующие агенты и красители, описанные выше.
[0247] Такие композиции могут быть также покрыты с помощью традиционных методов, обычно зависимыми от pH или времени покрытиями, такими что целевое соединение высвобождается в желудочно-кишечном тракте в непосредственной близости от желаемого местного применения или в разное время, чтобы пролонгировать желаемое действие. Такие лекарственные формы обычно включают, но не ограничиваются ими, один или более из фталата ацетата целлюлозы, фталата поливинилацетата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, покрытий Эудрагита (Eudragit), восков и шеллака.
[0248] Композиции, описанные в настоящем документе, могут необязательно включать другие активные лекарственные вещества. Составы для ингаляций
[0249] В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем документе, может быть получено в составах для ингаляций для введения посредством распылителя. Распылитель позволяет обеспечить движение потока воздуха с высокой скоростью на кончике трубки, погруженной в раствор. Давление на кончике трубки снижено, и раствор втягивается в воздушный поток. Раствор рассеивается в виде мелких брызг или капель, которые переносятся во вдыхаемый поток воздуха.
[0250] В некоторых вариантах реализации составы, представляющие собой растворы для ингаляций, описанные в настоящем документе, вводят посредством небулайзера, который помещают в рот. Спрей, аэрозоль (mist) или мелкие капли, полученные посредством распылителей или небулайзеров, позволяют соединению, описанному в настоящем документе, достичь бронхиол в легких. Различные небулайзеры, подходящие для такого применения, включают струйные небулайзеры, ультразвуковые небулайзеры и небулайзеры с вибрирующей сеткой (меш-небулайзеры). В струйном небулайзере используется изменение давления водного раствора посредством воздуха с получением капель аэрозоля. В ультразвуковом небулайзере используется расщепление водного раствора с помощью пьезоэлектрического кристалла. Действие небулайзеров с вибрирующей сеткой основано на пьезоэлектрических или механических импульсах для получения вдыхаемых капель жидкости. Небулайзер с вибрирующей сеткой состоит из емкости для хранения жидкости в жидкостном контакте с диафрагмой и клапанов для вдоха и выдоха. Коммерческие примеры небулайзеров, которые могут быть применены, включают Respirgard II®, Aeroneb®, Aeroneb® Pro и Aeroneb® Go производства компании Aerogen; AERx® и AERx Essence™ производства компании Aradigm; Porta-Neb®, Freeway Freedom™, Sidestream, Ventstream и I-neb производства компании Respironics, Inc. и PARI LC-Plus®, PARI LC-Star® и e-Flow7m производства компании PARI, GmbH.
[0251] В качестве неограничивающего примера, соединение, раскрытое в настоящем описании, помещают в ингалятор с распылением жидкости и готовят в дозировках для доставки от примерно 7 до примерно 700 мг из дозируемого раствора объемом от примерно 1 до примерно 5 мл, предпочтительно от примерно 14 до примерно 350 мг в объеме от примерно 1 до примерно 5 мл и наиболее предпочтительно от примерно 28 до примерно 280 мг в объеме от примерно 1 до примерно 5 мл, получая частицы с размером, при котором их масс-медианный аэродинамический диаметр (MMAD, англ.: mass median aerodynamic diameter) составляет от примерно 2 до примерно 5 мкм.
[0252] В качестве неограничивающего примера, распыляемое соединение, раскрытое в настоящем описании, может быть введено в предписанной доставляемой путем вдыхания дозе менее чем за примерно 20 мин, предпочтительно менее чем за примерно 10 мин, более предпочтительно менее чем за примерно 7 мин, более предпочтительно менее чем за примерно 5 мин, более предпочтительно менее чем за примерно 3 мин и в некоторых случая наиболее предпочтительно, если это время составляет менее чем примерно 2 мин.
[0253] В некоторых вариантах реализации составы для ингаляций, описанные в настоящем документе, включают пропелллент и упакованы под давлением для введения соединения, описанного в настоящем документе, с использованием аэрозолей, находящихся под давлением. В случае аэрозолей, находящихся под давлением, единица дозы может быть определена путем обеспечения доставки отмеренного количества через клапан.
[0254] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения составы для ингаляций, описанные в настоящем документе, вводят при помощи распылителем с отмеренной дозой (metered dose spray bottle), который позволяет доставить конкретный объем раствора, суспензии, эмульсии или коллоидной дисперсии для ингаляции.
[0255] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения составы для ингаляций в виде сухого порошка вводят посредством инсуфлятора. Инсуффлятор состоит из резинового баллона, соединенного с емкостью и трубкой для доставки. При сжимании баллона воздух продувается через емкость и вызывает движение порошка. Частицы проходят через трубку для доставки и вдыхаются.
[0256] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения составы для ингаляций в виде сухого порошка вводят посредством устройства типа «puffer». Сухой порошок помещают в устройство типа «puffer», и устройство сжимают. Часть порошка выходит носика в воздух и вдыхается. Капсулы и картриджи, такие как, только в качестве примера, капсулы и картриджи желатина для применения в ингаляторе или инсуфляторе могут быть приготовлены содержащими состав в виде сухого порошка.
[0257] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ингалятор, работающий под действием пропеллента (pMDI), обеспечивает высвобождение отмеренной дозы соединения, описанного в настоящем документе, при каждом нажатии. В таких видах применения соединение может быть приготовлено в виде суспензии или раствора лекарственного вещества в подходящем пропелленте, таком как галогенированный углеводород. Пропелленты для применения в ингаляторах типа MDI могут представлять собой любые пропелленты, известные в данной области техники. Примеры пропеллентов включают хлорфторуглероды (CFCs, англ.: chlorojluorocarbons), такие как дихлордифторметан, трихлорфторметан и дихлортетрафторэтан; гидрофторалканы (HFAs, англ.: hydrofluoroalkanes) и диоксид углерода.
Вспомогательные вещества
[0258] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения, описанные в настоящем документе, вводят в виде состава для ингаляций, содержащего одно или более вспомогательных веществ. В качестве альтернативы указанные соединения могут быть введены без вспомогательных веществ.
Вспомогательные вещества, описанные в настоящем документе, включают, но не ограничиваются ими, углеводы фармацевтической чистоты (моносахариды, дисахариды, полисахариды, такие как гиалуроновая кислота, гепарин/гепарансульфат, дерматансульфат, хондроитинсульфат, кератинсульфат, альгиновую кислоту и ее соли и целлюлозу; олигосахариды, полиолы и их комбинации и производные), органические и неорганические соли, полимеры, включая натуральные биоразлагаемые белковые полимеры, натуральные биоразлагаемые полисахаридные полимеры, синтетические полимеры и синтетические биоразлагаемые полимеры, аминозкислоты, фосфолипиды, смачивающие агенты, эмульгаторы, поверхностно-активные вещества, полоксамеры, плюроники и ионообменные смолы и их комбинации.
[0259] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение, описанное в настоящем документе, находится в составе для ингаляций для доставки в легкие, который включает один или более агентов, регулирующих pH. Примеры агентов, регулирующих рН, или буферных агентов включают, но не ограничиваются ими, кислоты, такие как уксусная, борная, лимонная, молочная, фосфорная и хлористоводородная кислоты; основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия и трис-гидроксиметиламинометан; и буферы, такие как цитрат/декстроза, бикарбонат натрия и хлорид аммония. Такие кислоты, основания и буферы включены в количестве, требуемом для поддержания рН композиции в приемлемом диапазоне.
[0260] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение, описанное в настоящем документе, находится в составе для ингаляций для доставки в легкие млекопитающего, и указанный состав содержит один или более агентов, регулирующих тоничность. Агенты, регулирующие тоничность, применяют для регуляции состава указанного состава с получением тоничности из желаемого диапазона изотоничности. Агенты, регулирующие тоничность, включают одну или более солей в количестве, требуемом для приведения осмолярности композиции в пределы приемлемого диапазона. Неограничивающие примеры данных солей включают соли, содержащие катионы натрия, калия или аммония и хлоридный, цитратный, аскорбатный, боратный, фосфатный, бикарбонатный, сульфатный, тиосульфатный или бисульфатный анионы; подходящие соли включают хлорид натрия, хлорид калия, тиосульфат натрия, бисульфит натрия и сульфат аммония. Другие иллюстративные агенты, регулирующие тоничность, включают маннитол, декстрозу.
[0261] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение, описанное в настоящем документе, находится в составе для ингаляций для доставки в легкие млекопитающего, и указанный состав содержит один или более консервантов для подавления микробной активности. Неограничивающие примеры подходящих консервантов включают бензойную кислоту, борную кислоту, n-гидроксибензоаты, спирты, ртутьсодержащие вещества, такие как мерфен и тиомерсал; стабилизированный диоксид хлора и четвертичные аммонийные соединения, такие как бензалкония хлорид, цетилтриметиламмония бромид и цетилпиридиния хлорид.
[0262] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения составы, описанные в настоящем документе, необязательно содержат один или более стабилизаторов (например, антиоксиданты) для повышения химической стабильности в случаях, когда это необходимо. Неограничивающие примеры подходящих антиоксидантов включают аскорбиновую кислоту, метионин, тиосульфат натрия и метабисульфит натрия. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения антиоксиданты выбраны из металлхелатирующих агентов, тиолсодержащих соединений и других агентов, обладающих общим стабилизирующим действием.
[0263] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение, описанное в настоящем документе, находится в составе для ингаляций для доставки в легкие, и указанный состав содержит один или более пропеллентов. Неограничивающие примеры иллюстративных пропеллентов включают один или смесь хлорфторуглеродов, таких как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан или тому подобные, а также гидрофторуглероды, такие как 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFC-134a) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFC-227) или тому подобные, диоксид углерода или другой подходящий газ. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения пропелленты используются в качестве сорастворителя. Неограничивающие примеры иллюстративных сорастворителей включают спирты, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, пропиленгликоль, углеводороды, такие как пропан, бутан, изобутан, пентан, изопентан, неопентан и другие пропелленты, такие как пропелленты, обычно обозначаемые как Пропелленты 11, 12, 114, 113, 142b, 152а 124, и диметиловый эфир.
[0264] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение, описанное в настоящем документе, находится в составе для ингаляций для доставки в легкие, и указанный состав содержит одно или более поверхностно-активных веществ. Неограничивающие примеры поверхностно-активных веществ для составов для ингаляций включают, и не ограничиваются ими, масла, полученные из натуральных источников, такие как кукурузное масло, оливковое масло, хлопковое масло и подсолнечное масло; сложные эфиры сорбитана, такие как сорбитантриолеат, доступный под торговым наименованием Спан 85 (Span 85), сорбитанмоноолеат, доступный под торговым наименованием Спан 80 (Span 80), сорбитанмонолаурат, доступный под торговым наименованием Спан 20 (Span 20), полиоксиэтилен (20)-сорбитанмонолаурат, доступный под торговым наименованием Твин 20 (Tween 20), полиоксиэтилен (20)-сорбитанмоноолеат, доступный под торговым наименованием Твин 80 (Tween 80); лецитины, полученные из натуральных источников, такие как лецитины, доступные под торговым наименованием Эпикурон, в частности Эпикурон 200, олеилполиоксиэтилен (2), также доступный под торговым наименованием Бридж 92 (Brij 92), стеарилполиоксиэтилен (2), доступный под торговым наименованием Бридж 72 (Brij 72), лаурилполиоксиэтилен (4), также доступный под торговым наименованием Бридж 30 (Brij 30), олеилполиоксиэтилен (2), также доступный под торговым наименованием Генапол 0-020 (Genapol 0-020), блок-сополимеры оксиэтилена и оксипропилена, доступные под торговым наименованием Синпероник (Synperonic), олеиновую кислоту, синтетический лецитин, диэтиленгликольдиолеат, тетрагидрофурилолеат, этилолеат, изопропилмиристат, глицерилтриолеат, глицерилмонолаурат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетиловый спирт, стеариловый спирт, полиэтиленгликоль 400 и цетилпиридиния хлорид.
[0265] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения составы в виде раствора, эмульсии, суспензии и/или коллоидной дисперсии также включают инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и/или эмульгаторы. Неограничивающие примеры иллюстративных эмульгаторов включают этиловый спирт, изопропиловый спирт, этил карбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, лаурилсульфат натрия, докузат натрия, холестерин, сложные эфиры холестерина, таурохолевая кислота, фосфотидилхолин, масла, такие как хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло (corn germ oil), оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана или смеси указанных веществ и т.п.
[0266] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения составы для ингаляций, описанные в настоящем документе, являются стабильными (например, в отношении рН, активный ингредиент) в течение любого периода, выбранного из по меньшей мере примерно 1 суток, по меньшей мере примерно 2 суток, по меньшей мере примерно 3 суток, по меньшей мере примерно 4 суток, по меньшей мере примерно 5 суток, по меньшей мере примерно 6 суток, по меньшей мере примерно 1 недели, по меньшей мере примерно 2 недель, по меньшей мере примерно 4 недель, по меньшей мере примерно 6 недель, по меньшей мере примерно 8 недель, по меньшей мере примерно 4 месяцев, по меньшей мере примерно 5 месяцев, по меньшей мере примерно 6 месяцев или более чем 6 месяцев.
[0267] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения составы для ингаляций, описанные в настоящем документе, приготовлены таким образом, что обеспечивают минимальную токсичность для легких, минимальное раздражение и/или минимальную аллергическую реакцию для тканей легких, и включают, например, малые количества вспомогательных веществ, таких как поверхностно-активные вещества, консерванты и/или сорастворители.
[0268] Другие композиции, подходящие для достижения системной доставки целевых соединений, включают лекарственные формы для сублингвального, буккального и назального введения. Такие композиции обычно содержат одно или более растворимых веществ-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит, и связующие вещества, такие как аравийская камедь (acacia), микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также могут быть включены вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества, подсластители, красители, антиоксиданты и ароматизирующие агенты, раскрытые выше.
[0269] Жидкую композицию, которая разработана для местного офтальмологического применения, готовят таким образом, чтобы ее можно было вводить местно на глаз. Комфорт должен быть максимальным, насколько это возможно, хотя иногда из соображений приготовления (например, стабильности лекарственного средства) может быть необходимо, чтобы комфорт оказался меньше оптимального. В том случае, если комфорт не может быть максимизирован, жидкость должна быть приготовлена таким образом, чтобы такая жидкость переносилась пациентом при местном офтальмологическом применении. Кроме того, офтальмологически приемлемая жидкость должна либо быть упакована для однократного применения, либо должна содержать консервант для предотвращения загрязнения в течение нескольких применений.
[0270] Растворы или лекарственные средства для офтальмологического применения часто готовят с использованием физиологического раствора в качестве основного носителя. Офтальмологические растворы должны предпочтительно поддерживаться при комфортном рН с помощью подходящей буферной системы. Составы могут также содержать обычные фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.
[0271] Консерванты, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях, раскрытых в настоящем документе, включают, но не ограничиваются ими, бензалкония хлорид, жидкий дезинфектант без хлора (РНМВ), хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенилртути и нитрат фенилртути. Подходящим поверхностно-активным веществом является, например, Твин 80. Кроме того, в офтальмологических препаратах, раскрытых в настоящем документе, могут быть использованы различные подходящие носители (vehicles). Эти носители включают, но не ограничиваются ими, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду.
[0272] При необходимости или для удобства могут быть добавлены регуляторы тоничности. Они включают, но не ограничиваются ими, соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин или любой другой офтальмологически подходящий регулятор тоничности.
[0273] Для регулирования pH могут быть использованы различные буферы и средства, при условии, что полученный в результате препарат будет офтальмологически приемлемым. Для многих композиций pH будет составлять от 4 до 9. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Для регулирования pH этих составов при необходимости могут быть использованы кислоты или основания.
[0274] В том же ключе, офтальмически приемлемый антиоксидант включает, но не ограничивается ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.
[0275] Другими вспомогательными компонентами, которые могут быть включены в офтальмологические препараты, являются хелатирующие агенты. Подходящим хелатирующим агентом является эдетат динатрия, хотя вместо него или в сочетании с ним могут быть также использованы и другие хелатирующие агенты.
[0276] Для местного применения используют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединение, раскрытое в настоящем документе. Композиции для местного применения обычно могут содержать фармацевтический носитель, сорастворитель, эмульгатор, усилитель проникновения, консервирующую систему и смягчающее средство.
[0277] Для внутривенного введения соединения и композиции, описанные в настоящем документе, могут быть растворены или диспергированы в фармацевтически приемлемом разбавителе, таком как солевой раствор или раствор декстрозы. Подходящие вспомогательные вещества могут быть включены для достижения желаемого pH, включая, но не ограничиваясь ими, NaOH, карбонат натрия, ацетат натрия, HCl и лимонную кислоту. В различных вариантах реализации настоящего изобретения pH конечной композиции составляет от 2 до 8 или предпочтительно от 4 до 7. Вспомогательные вещества-антиоксиданты, могут включать бисульфит натрия, ацетон-бисульфит натрия, формальдегид натрия, сульфоксилат, тиомочевину и ЭДТА. Другие неограничивающие примеры подходящих вспомогательных веществ, которые можно обнаружить в готовой композиции для внутривенного введения, могут включать фосфаты натрия или калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин и углеводы, такие как декстроза, маннит и декстран. Другие приемлемые вспомогательные вещества описаны в источниках Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA JPharm Sci and Tech 1998, 52 238-311, и Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332, полное содержание обоих из которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Для обеспечения бактериостатического или фунгистатического раствора также могут быть включены антимикробные агенты, включая, но не ограничиваясь ими, нитрат фенилртути, тимеросал, бензетония хлорид, бензалкония хлорид, фенол, крезол и хлорбутанол.
[0278] Композиции для внутривенного введения могут быть предоставлены для лиц, осуществляющих уход, форме одного или более твердых веществ, которые восстанавливают с помощью подходящего разбавителя, такого как стерильная вода, солевой раствор или декстроза в воде незадолго до введения. В других вариантах реализации настоящего изобретения указанные композиции представлены в растворе, готовом для парентерального введения. В других вариантах реализации настоящего изобретения указанные композиции представлены в растворе, который дополнительно разбавляют перед введением. В вариантах реализации настоящего изобретения, которые включают введение комбинации соединения, описанного в настоящем документе, и другого агента, указанная комбинация может быть предоставлена лицам, осуществляющим уход в виде смеси, или лица, осуществляющие уход, могут смешать указанные два агента перед введением, или указанные два агента можно вводить отдельно.
[0279] Фактическая доза активных соединений, описанных в настоящем документе, зависит от конкретного соединения и от состояния, подлежащего лечению; выбор подходящей дозы находится в пределах знаний специалиста в данной области техники.
Способ лечения
[0280] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к способу лечения фиброзного состояния, которое может включать введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, субъекту. Такие способы включают идентификацию субъекта как имеющего риск фиброзного состояния или имеющего фиброзное состояние и введение указанному субъекту соединения в эффективном количестве для терапевтического лечения или профилактического лечения указанного фиброзного состояния. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение, описанное в настоящем документе, его фармацевтически приемлемую соль или содержащую их фармацевтическую композицию вводят путем ингаляции.
[0281] Термины «фиброзное состояние», «фибропролиферативное состояние», «фиброзное заболевание», «фибропролиферативное заболевание», «фиброзное расстройство» и «фибропролиферативное расстройство» используются взаимозаменяемо для обозначения состояния, заболевания или расстройства, которое характеризуется нарушением регуляции пролиферации или активности фибробластов и/или аномальным накоплением фибронектина и/или патологического или чрезмерного накопления коллагеновой ткани. Как правило, любое такое заболевание, расстройство или состояние поддается лечению путем введения соединения, имеющего противофиброзную активность. Фиброзные расстройства включают, но не ограничиваются ими, фиброз легких, включая идиопатический фиброз легких (ИФЛ) и фиброз легких известной этиологии, фиброз кожи, фиброз поджелудочной железы, фиброз печени (например, фиброз печени, связанный с хроническим активным гепатитом) и фиброз почек.
[0282] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный субъект представляет собой человека.
[0283] Термины «терапевтически эффективное количество» при использовании в настоящем описании относятся к количеству соединения, достаточному для излечения, улучшения, замедления прогрессирования, предотвращения или снижения вероятности наступления определенного заболевания или состояния, или достаточному для проявления обнаруживаемого терапевтического, профилактического или ингибирующего эффекта. Данный эффект может быть обнаружен, например, посредством исследований, описанных в следующих примерах. Точное эффективное количество для субъекта будет зависеть от массы тела субъекта, размера и состояния здоровья субъекта, характера и степени состояния, а также терапевтических средств или комбинации терапевтических средств, выбранных для введения. Терапевтически и профилактически эффективные количества для данной ситуации могут быть определены с помощью обычных экспериментов, которые находятся в компетенции врача-клинициста и могут быть проведены по его решению.
[0284] Для любого соединения терапевтически или профилактически эффективное количество может быть первоначально оценено либо в ходе исследований на культурах клеток, например, опухолевых клеток, или в моделях на животных, как правило, на крысах, мышах, кроликах, собак или свиньях. Модель на животных может также использоваться для определения подходящего диапазона концентраций и пути введения. Такая информация может быть затем использована для определения подходящих доз и способов их введения человеку.
[0285] Терапевтическая/профилактическая эффективность и токсичность могут быть определены с помощью стандартных фармацевтических методик на культурах клеток или экспериментальных животных, например, может быть определена ED50 (доза, являющаяся терапевтически эффективной для 50% популяции) и LD50 (доза, являющаяся летальной для 50% популяции). Соотношение доз для терапевтического и токсического эффектов представляет собой терапевтический индекс, и он может быть выражен в виде отношения ED50/LD50. Предпочтительны фармацевтические композиции, демонстрирующие высокие терапевтические индексы. Однако фармацевтические композиции, демонстрирующие более низкие терапевтические индексы, также входят в объем настоящего изобретения. Данные, полученные из исследований на культурах клеток и исследований на животных, могут быть использованы для определения диапазона доз для использования человеком. Дозировка, содержащаяся в таких композициях, предпочтительно находится в пределах диапазона циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с небольшой токсичностью или с отсутствием токсичности. Дозировка может варьировать в пределах этого диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы, чувствительности пациента и пути введения.
[0286] Точная дозировка будет определена практикующим врачом с учетом факторов, связанных с субъектом, требующим лечения. Способ применения и дозы корректируются для обеспечения достаточных уровней активного(ых) агента(ов) или для поддержания желаемого эффекта. Факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают тяжесть болезненного состояния, общее состояние здоровья субъекта, возраст, вес и пол субъекта, питание, время и частота введения, комбинация(и) лекарственных средств, чувствительность реакции и толерантность/ответ на терапию. Фармацевтические композиции длительного действия могут быть введены каждые 3-4 дня, каждую неделю или раз в две недели в зависимости от периода полувыведения и скорости клиренса конкретного состава.
[0287] В одном из аспектов настоящего изобретения лечение состояния, описанного в настоящем документе, приводит к увеличению среднего время выживания популяции субъектов, получающих лечения, по сравнению с субъектами, не получающими лечения. Предпочтительно среднее время выживания увеличивается более чем примерно на 30 суток, более предпочтительно более чем примерно на 60 суток, более предпочтительно более чем примерно на 90 суток и еще более предпочтительно более чем примерно на 120 суток. Увеличение времени выживания популяции может быть определено с помощью любых воспроизводимых способов. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения увеличение среднего времени выживания популяции может быть определено, например, путем расчета для популяции средней продолжительности выживания после начала лечения активным соединением. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения увеличение средней продолжительности жизни населения также может быть определено, например, путем расчета для популяции средней продолжительности выживания после завершения первого этапа лечения с использованием активного соединения.
[0288] В другом настоящего изобретения лечение состояния, описанного в настоящем документе, приводит к снижению уровня смертности в популяции субъектов, получающих лечение, по сравнению с популяцией субъектов, получающих один носитель. В другом аспекте настоящего изобретения лечение состояния, описанного в настоящем документе, приводит к снижению уровня смертности в популяции субъектов, получающих лечение, по сравнению с популяцией, не получающей лечения. В другом аспекте настоящего изобретения лечение состояния, описанного в настоящем документе, приводит к снижению уровня смертности в популяции субъектов, получающих лечение, по сравнению с популяцией, получающих монотерапию лекарственным средством, которое не является соединением согласно вариантам реализации настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой солью, метаболитом, аналогом или его производным. Предпочтительно смертность снижается более чем примерно на 2%, более предпочтительно более чем примерно на 5%, более предпочтительно более чем примерно на 10% и наиболее предпочтительно более чем примерно на 25%. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения снижение уровня смертности в популяции субъектов, получающих лечение, может быть определено с помощью любых воспроизводимых способов. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения снижение уровня смертности в популяции может быть определено, например, путем расчета для популяции среднего количества связанных с заболеванием смертей в единицу времени после начала лечения с использованием активного соединения. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения снижение уровня смертности в популяции также может быть определено, например, путем расчета для популяции среднего количества связанных с заболеванием смертей в единицу времени после завершения первого этапа лечения активным соединением.
[0289] В другом аспекте настоящего изобретения лечение состояния, описанного в настоящем документе, приводит к снижению скорости пролиферации клеток. Предпочтительно после лечения скорость пролиферации клеток снижается по меньшей мере примерно на 5%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 10%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 20%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 30%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 40%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 60% и наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно на 75%. Скорость пролиферации клеток может быть определена с помощью любых воспроизводимых способов определения. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения скорость пролиферации клеток определяют, например, путем определения количества делящихся клеток в образце ткани в единицу времени.
[0290] В другом аспекте настоящего изобретения лечение состояния, описанного в настоящем документе, приводит к снижению доли пролиферирующих клеток. Предпочтительно после лечения доля пролиферирующих клеток снижается по меньшей мере примерно на 5%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 10%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 20%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 30%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 40%; более предпочтительно по меньшей мере примерно на 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 60% и наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно на 75%. Доля пролиферирующих клеток может быть определена с помощью любых воспроизводимых способов определения. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения долю пролиферирующих клеток определяют, например, путем определения количества делящихся клеток относительно количества неделящихся клеток в образце ткани. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения доля пролиферирующих клеток эквивалентна миотическому индексу.
[0291] В другом аспекте лечение состояния, описанного в настоящем документе, приводит к уменьшению размера области или зоны пролиферации клеток. Предпочтительно после лечения размер области или зоны пролиферации клеток уменьшается составляет по меньшей мере на 5% по отношению к его размеру до лечения, более предпочтительно уменьшается по меньшей мере примерно на 10%, более предпочтительно уменьшается по меньшей мере примерно на 20%, более предпочтительно уменьшается по меньшей мере примерно на 30%, более предпочтительно уменьшается по меньшей мере примерно на 40%, более предпочтительно уменьшается по меньшей мере примерно на 50%, еще более предпочтительно уменьшается по меньшей мере примерно на 60% и наиболее предпочтительно уменьшается по меньшей мере примерно на 75%. Размер области или зоны пролиферации клеток может быть определен с помощью любых воспроизводимых способов определения. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения размер области или зоны пролиферации клеток может быть определен в качестве диаметра или ширины области или зоны пролиферации клеток.
[0292] Способы, описанные в настоящем документе, могут включать идентификацию субъекта, нуждающегося в лечении. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанные способы включают идентификацию млекопитающего, нуждающегося в лечении. В наиболее предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения способы включают идентификацию человека, нуждающегося в лечении. Идентификация субъекта, нуждающегося в лечении, может быть осуществлена с помощью любых средств, которые указывают на субъект, который может получить пользу от лечения. Например, идентификацию субъекта, нуждающегося в лечении, можно проводить путем клинического диагноза, лабораторных испытаний или любыми другими средствами, известными специалистам в данной области техники, включая любую комбинацию средств идентификации.
[0293] Как описано другом месте настоящего документа, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций, при желании, и могут быть введены любым путем, который делает возможным лечение заболевания или состояния. Предпочтительным путем введения является пероральное введение. Введение может быть произведено в виде введения однократной дозы, или соединение согласно вариантам реализации настоящего изобретения можно вводить в течение некоторого периода времени, либо в виде разделенных доз, либо в составе с непрерывным высвобождением или путем способа введения с непрерывным высвобождением (например, с использованием насоса). Вне зависимости от того, как соединения согласно вариантам реализации настоящего изобретения вводят субъекту, количества вводимого соединение и выбранный путь введения должны быть выбраны, чтобы сделать возможным эффективное лечение болезненного состояния.
[0294] Другие варианты реализации настоящего изобретения включают введение комбинации соединений нуждающемуся в этом субъекту. Комбинация может включать соединение, композицию, фармацевтическую композицию, описанные в настоящем документе, с дополнительным лекарственным средством.
[0295] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают совместное введение соединения, композиции и/или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, с дополнительным лекарственным средством. Термин «совместное введение» означает, что в кровотоке пациента в одно и то же время могут быть найдены два или более агентов, вне зависимости от того, когда и как они были фактически введены. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные агенты вводят одновременно. В некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения введение в комбинации осуществляют путем объединения агентов в одной лекарственной форме. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные агенты вводят последовательно. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные агенты вводят одним и тем же путем, например перорально. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения указанные агенты вводят различными путями, например, один вводят перорально, а другой вводят внутривенно (в.в.). Таким образом, например, комбинация активных ингредиентов может быть: (1) совместно приготовлена и введена или доставлена одновременно в комбинированном составе; (2) доставлена поочередно или параллельно в качестве отдельных составов; или (3) обеспечена посредством любой другой схемы комбинированной терапии, известной в данной области. При доставке в чередующейся терапии способы, описанные в настоящем документе, могут включать введение или доставку активных ингредиентов последовательно, например, в отдельном растворе, эмульсии, суспензии, в отдельных таблетках, пилюлях или капсулах, или посредством различных инъекций в отдельных шприцах. В общем, при чередующейся терапии эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, то есть периодически, тогда как в одновременной терапии, эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят совместно. Также могут быть использованы различные последовательности периодической комбинированной терапии. Фиброз легких
[0296] Фиброз легких, также называемый идиопатическим фиброзом легких (ИФЛ), интерстициальным диффузным фиброзом легких, воспалительным фиброзом легких или фиброзирующим альвеолитом, представляет собой расстройство легких и гетерогенную группу состояний, характеризующуюся аномальным образованием фиброзной ткани между альвеолами, вызванным альвеолитом, включая клеточную инфильтрацию в перегородках альвеол с образующимся в результате фиброзом. Последствия ИФЛ являются хроническими прогрессирующими и часто фатальными. Соединения и способы, описанные в настоящем документе, могут быть применены для лечения фиброза легких, такого как ИФЛ.
Фиброз почек
[0297] Независимо от природы первоначального инсульта, фиброз почек считается общим окончательным путем, по которому болезнь почек прогрессирует до терминальной стадии почечной недостаточности. Соединения и способы, описанные в настоящем документе, могут быть применены при лечении фиброза почек.
Синтез
[0298] Соединения, раскрытые в настоящем документе, могут быть синтезированы с помощью способов, описанных ниже, или путем модификации этих способов. Варианты модификации способов включают, среди прочего, изменение температуры, растворителя, реагентов и т.д., что известно специалистам в данной области техники. В общем, при проведении любого из процессов получения соединений, раскрытых в настоящем документе, может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы в любой из рассматриваемых молекул. Это может быть достигнуто посредством обычных защитных групп, таких как группы, описанные в источниках Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973) и P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999), полное содержание обоих из которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Защитные группы могут быть удалены на подходящей следующей стадии с использованием способов, известных из уровня техники. Синтетические химические преобразования, подходящие для синтеза подходящих для применения соединений, известны в данной области и включают, например, преобразования, описанные в источниках R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, или L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995, полное содержание обоих из которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Показанные и описанные в настоящем документе способы синтеза являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения объема притязаний каким-либо образом, и не должны быть таким образом истолкованы. Специалист в данной области техники сможет выявить модификации описанных синтезов и разработать альтернативные способы на основе приведенных в настоящем документе раскрытий; все такие модификации и альтернативные способы находятся в пределах объема формулы изобретения.
ПРИМЕРЫ
[0299] Дополнительные варианты реализации настоящего изобретения раскрыты более подробно в следующих примерах, которые никаким образом не предназначены для ограничения объема формулы изобретения.
Пример 1-А
Синтез Соединения 1 (схема I)
[0300] К раствору этилтиогликолята (11,14 г, 92,8 ммоль) в 400 мл ДМФА порциями добавляли NaOEt (14,5 г, 185,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Далее к полученному раствору порциями добавляли Соединение 1-1 (10 г, 71,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой (300 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (300 мл×3), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток промывали петролейным эфиром с получением Соединения 1-2 (8,7 г, выход 59%) в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,68 (dd, J=1,6, 4,4 Гц, 1Н), 8,16 (dd, J=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 8,00 (s, 1H), 7,36 (m, 1Н), 4,43 (q, J=7,2 Гц, 2 Н), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 208,0.
[0301] К раствору Соединения 1-2 (7,5 г, 36,2 ммоль) в 300 мл ДХМ порциями добавляли m-СРВА (12,4 г, 72,4 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали при к. т. в течение ночи, после чего его гасили насыщенным водн. Na2S2O3. Органический слой отделяли, водный слой подвергали экстракции посредством EtOAc (200 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным водн. NaHCO3 и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный неочищенный продукт промывали петролейным эфиром с получением Соединения 1-3 (7,5 г, выход 93%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 224,0.
[0302] Соединение 1-3 (7,0 г, 31,4 ммоль) добавляли в 60 мл Аc2О, полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали, полученный остаток растворяли посредством 100 мл МеОН, и к полученной смеси добавляли 6 мл ТЭА, смесь перемешивали при к. т. в течение 4 часов, и затем ее концентрировали, разбавляли посредством EtOAc (500 мл), промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc (20:1→10:1→5:1→1:1→1:2→1:10) с получением Соединения 1-4 (2,8 г, выход 40%) в виде твердого вещества коричневого цвета. МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 223,8.
[0303] В колбу вносили Соединение 1-4 (1,0 г, 4,48 ммоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (2,11 г, 13,45 ммоль), Cu(OAc)2 (4,05 г, 22,4 ммоль), пиридин N-оксид (4,26 г, 44,8 ммоль), пиридин (2,69 г, 35,8 ммоль), молекулярное сито 4 (1,0 г) и 300 мл безводного ДХМ. Полученную смесь перемешивали в атмосфере кислорода при к. т. в течение ночи. Ход реакции контролировали посредством TLC, и когда исходный материал был израсходован, смесь концентрировали, разбавляли водой (100 мл), подвергали экстракции посредством EtOAC (300 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc (50:1→30:1→10:1→5:1→2:1) с получением Соединения 1 (900 мг, выход 60%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,04-8,00 (m, 2Н), 7,71 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,60 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,60 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 4,24 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,24 (t, J=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 333,9.
[0304] Соединение 2 получали согласно методике получения Соединения 1, с использованием 1-(2-хлорпиридин-3-ил)этанона вместо Соединения 1-1 в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8,06 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,70-7,67 (m, 2Н), 7,50-7,48 (m, 2H), 6,68 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,29 (q, J=1,2 Гц, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,35 (t, J=7,2 Гц, 3H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+347,9.
Пример 1-B
Синтез Соединения 3 (схема II)
[0305] К перемешиваемой смеси Соединения II-1 (5,0 г, 27 ммоль) и этилтиогликолята (3,9 г, 32,4 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли NaH (1,29 г, 54 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакцию медленно гасили водой (50 мл), и затем реакционную смесь подвергали экстракции посредством EtOAc (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного Соединения II-2 (3,7 г, выход 51% неочищенного вещества), которое непосредственно использовали на следующей стадии.
[0306] К полученной смеси Соединения II-2 (3,7 г, 13,7 ммоль) в 30 мл EtOH добавляли NaOEt (1,87 г, 27,4 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 2 часов. Далее доводили pH смеси до рН=2 посредством водн. HCl (2 М), осажденное твердое вещество собирали с получением Соединения II-3 (2,4 г, выход 79%), которое непосредственно использовали на следующей стадии.
[0307] Смесь Соединения II-3 (3 г, 13,4 ммоль) и NaOAc (2,2 г, 26,8 ммоль) в Ac2O (50 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждали до к.т.., концентрировали под вакуумом, полученную смесь растворяли в EtOAc (100 мл), промывали насыщенным водн. Na2CO3 и водой. Органическую фазу сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения II-4 (3 г, выход 84%).
[0308] К перемешиваемому раствору Соединения II-4 (3 г, 11,3 ммоль) в безводном ДХМ (60 мл) при 0°C добавляли m-CPBA (5,85 г, 34 ммоль). Далее полученную смесь перемешивали в течение ночи при к. т. После этого полученную смесь промывали насыщенным водн. раствором Na2SO3, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали из EtOAc с получением Соединения II-5 (2,5 г, выход 79%) в виде твердого вещества белого цвета.
[0309] Соединение II-5 (2,5 г, 8,9 ммоль) растворяли в Ac2O (30 мл), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником при 140°C в течение 18 ч. После охлаждения до к. т. полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc (20:1) с получением смеси Соединения II-6 и Соединения II-6A (1,5 г, выход 52%) в виде твердого вещества желтого цвета.
[0310] К перемешиваемому раствору смеси Соединения II-6 и Соединения II-6A (1,3 г, 4 ммоль) в МеОН (65 мл) добавляли ТЭА (10 мл) при к. т. Далее полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением смеси Соединения II-7 и Соединения II-7A (1,0 г, выход 88% неочищенного вещества) в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
[0311] Смесь Соединения II-7 и Соединения II-7A (500 мг, 1,8 ммоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (842 мг, 5,4 ммоль), Cu(OAc)2 (1,63 г, 9 ммоль), пиридин-N-оксида(1,71 г, 18 ммоль) и пиридина(1,42 г, 18 ммоль) в безводном ДХМ (50 мл) перемешивали в течение 80 часов при к. т. на воздухе. Далее полученную смесь промывали водой, и органическую фазу сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 3 (100 мг, выход 16%). 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7,96 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,43 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 4,15 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,24 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+: 349,9.
[0312] Соединение 4 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 3, с использованием 1-(2-хлорпиридин-3-ил)пропан-1-она вместо Соединения II-1. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,3 (ушир. s, 1Н), 8,03 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,53 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 4,29 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,12 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,33 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,15 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 2
Синтез аналогов 5-ацилпирфенидона (схема III)
[0313] К раствору Соединения III-1 (30 г, 0,162 моль, 1 экв.) в 300 мл безводного ТГФ добавляли по каплям раствор n-BuLi (2,5 М в гексане, 77,5 мл, 0,19 моль, 1,2 экв.) при -70°C. После завершения добавления полученную смесь перемешивали при -70°C в течение 20 мин с последующим добавлением по каплям раствора N-метокси-N-метилацетамида (33 г, 0,322 моль, 2 экв.) в 100 мл безводного ТГФ, полученному раствору позволяли нагреться до к. т., и проводили его перемешивание в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным водн. NH4Cl (100 мл), проводили экстракцию посредством EtOAc (300 мл×3), полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc (100:1) с получением Соединения III-2 (14,8 г, выход 62%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,81 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,16 (dd, J=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 3,93 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 151,6.
[0314] К раствору Соединения III-2 (5 г, 33 ммоль) в 20 мл ЕtOН добавляли водн. HBr (48%, 60 мл), Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к. т. полученную смесь нейтрализовывали путем добавления насыщенного водн. NaHCO3, подвергали экстракции посредством EtOAc (100 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного Соединения III-3 (3 г, выход 65%) в виде твердого вещества белого цвета.
[0315] К раствору Соединения III-3 (1 экв.) в ДХМ (0,1 ммоль/мл) добавляли бороновую кислоту III-4 (2 экв.), Cu(OAc)2 (1 экв.), пиридин (10 экв.) и пиридин-N-Оксид (2 экв.) с последующим добавлением молекулярного сита (количество примерно равное количеству Соединения III-3). Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в атмосфере кислорода в течение ночи. После завершения реакции, по данным ТСХ, полученную смесь фильтровали и промывали, полученный фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением III-5.
[0316] Соединение 10 (выход 61%): 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,43 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=9,6, 2,4 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,06 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,51 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
[0317] Соединение 11 (выход 67%): 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 8,42 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,88 (dd, J=9,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,02 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 6,49 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 4,68-4,64 (m, 1Н), 3,40 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
[0318] Соединение 12 (выход 50%): 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,57 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,95-7,92 (m, 2Н), 7,87 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,82-7,79 (m, 2Н), 6,56 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,43 (s, 3H).
[0319] Соединение 13 (выход 78%): 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,52 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,56 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,44 (s, 3H).
[0320] Соединение 14 (выход 74%): 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,49 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,91 (dd, J=9,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,56-7,52 (m, 2Н), 7,40-7,35 (m, 2Н), 6,53 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 2,42 (s, 3H).
[0321] Соединение 15 (выход 67%): 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,45 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,90 (dd, J=9,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,46-7,41 (m, 1Н), 7,03 (t, 3H), 6,52 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
[0322] Соединение 16 (выход 74%): 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,53 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=9,6, 2,4 Гц, 1H), 7,64-7,58 (m, 1Н), 7,52-7,48 (m, 1Н), 7,41-7,35 (m, 2Н), 6,57 (d, J=9,6 Гц, 2Н), 2,45 (s, 3H).
[0323] Соединение 17 (выход 64%): 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,55 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,92 (dd, J=9,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,67-7,63 - (m, 2Н), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,56 (d,J-9,6 Гц, 1Н), 2,42 (s, 3H).
[0324] Соединение 18 (выход 23%): 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,37 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,92 (dd, J=9,6, 2,4 Гц, 1H), 7,20 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,95 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,52 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,06 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,40 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,34 (t, J=6,8 Гц, 3H).
[0325] Соединение 19 (выход 40%): 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,18 (s, 1H), 8,46 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,91 (dd, J=9,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,73 (s, 1Н), 7,60 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,12 (dd, J=7,6, 0,8 Гц, 1Н), 6,53 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 2,41 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
[0326] Соединение 20 получали согласно указанной общей методике за исключением того, что растворитель заменяли на ацетонитрил (выход 10%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,06 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,97 (dd, J=10, 2,4 Гц, 1Н), 7,53-7,45 (m, 1Н), 7,43-7,36 (m, 1Н), 7,34-7,25 (m, 2Н), 6,67 (d, J=10 Гц, 1Н), 2,45 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 232,0.
Пример 3-А
Синтез Соединения 21 (схема IV)
[0327] К раствору 5-метил-2-пиридона добавляли Соединение IV-1 (643 мг, 5,9 ммоль) в ДХМ (71 мл) и ДМФА (23,5 мл), Cu(OAc)2 (2,14 г, 11,784 ммоль), 4-гидроксифенилбороновую кислоту (0,975 г, 7,07 ммоль), пиридин (0,95 мл, 11,784 ммоль) и активированные молекулярные сита (7,1 г). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 24 часов. Добавляли концентрированный раствор NH4OH, проводили фильтрование через целит. Фильтрат упаривали под вакуумом, и полученное неочищенное вещество очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2; ДХМ/МеОН) с получением Соединения IV-2, 600 мг чистого продукта (выход 51%), в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. MS: m/z 202,2 (М+Н).
[0328] К суспензии Соединения IV-2 (250 мг, 1,24 ммоль) в ДМФА (9 мл) добавляли PEG-Tos (395 мг, 1,24 ммоль), K2CO3 (343 мг, 2,48 ммоль) и нагревали при 50°C в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали МеОН, и удаляли растворители под вакуумом. Полученный неочищенный материал очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2; ДХМ/МеОН) с получением Соединения 21, 400 мг чистого продукта (выход 93%), в виде бесцветного масла. МС: m/z 348,4 (М+Н).
[0329] Соединение 22 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 21, с использованием 1-(3-гидроксифенил)-5-метилпиридин-2(1Н)-она вместо Соединения IV-2. МС: m/z=348,6 (М+Н).
Пример 3-В
Синтез Соединения 23 (схема V)
[0330] Смесь Соединения V-1 (4,3 г, 22 ммоль), бороновой кислоты V-2 (2,75 г, 14 ммоль), пиридина (3,58 мл, 43,9 ммоль), пиридин-N-оксида (4,2 г, 43,9 ммоль), молекулярного сита (300 мг) и Cu(OAc)2 (7,95 г, 43,9 ммоль) в безводном ДХМ (200 мл) дегазировали путем продувания O2. Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 12 часов. Полученную суспензию фильтровали, и полученный фильтрат промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с ПЭ/EtOAc (10:1→2:1) с получением V-3 (1,76 г, выход 36%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,48 (s, 1Н), 7,26-7,23 (m, 2Н), 7,01-6,98 (m, 2Н), 6,54 (s, 1Н), 4,14 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,76 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,45 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
[0331] К раствору Соединения V-3 (510 мг, 1,51 ммоль) в 12 мл ДМЭ/H2O (об./об.=5/1) добавляли Na2CO3 (320 мг, 3,02 ммоль), Соединение V-4 (317 мг, 2,26 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (110 мг, 0,15 ммоль). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой (30 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (100 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с ПЭ/EtOAc (10:1→1:1) с получением Соединения 23 (300 мг, выход 56%) в виде масла желтого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,33-7,30 (m, 2Н), 7,25-7,23 (m, 2Н), 7,17 (s, 1Н), 7,11-7,07 (m, 2Н), 7,02-7,00 (m, 2Н), 6,56 (s, 1Н), 4,15 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,76 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,45 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
[0332] Соединение 24 получали в виде масла желтого цвета согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 23, с использованием трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата вместо Соединения V-4. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,58 (s, 2Н), 7,30 (d, J=8,8 Гц 2Н), 7,26 (s, 1Н), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,58 (s, 1H), 4,15 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,76 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,46 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
[0333] Соединение 25 получали в виде масла желтого цвета согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 23, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо Соединения V-4. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,47 (s, 1Н), 7,36 (s, 1Н), 7,31-7,22 (m, 3H), 7,03-6,98 (m, 2Н), 6,55 (s, 1Н), 4,14 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,93 (s, 3H), 3,76 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,46 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Пример 3-С
Синтез Соединения 26 (схема VI)
[0334] К перемешиваемой смеси Соединения VI-1 (600 мг, 2,97 ммоль), фенилбороновой кислоты (435 мг, 3,56 ммоль) и K3CO3 (409 мг, 8,91 ммоль) в ДМЭ/H2O (22 мл, об./об.=10/1) добавляли Pd(dppf)Cl2 (436 мг, 0,594 ммоль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 100°C в течение ночи. Смесь концентрировали с удалением ДМЭ, разбавляли посредством H2O (50 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (100 мл×3). Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=5/1) с получением Соединения VI-2 (226 мг, выход 38%).
[0335] Смесь Соединения VI-2 (226 мг, 1,13 ммоль) с водн. HBr (48%, 10 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до к. т. полученную смесь нейтрализовывали путем добавления насыщенного водн. NaHCO3 и затем подвергали экстракции посредством EtOAc (80 мл×3). Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением Соединения VI-3 (180 мг, выход 85%).
[0336] К перемешиваемой смеси Соединения VI-3 (180 мг, 0,972 ммоль), бороновой кислоты VI-4 (285 мг, 1,46 ммоль), ацетата меди (II) (528 мг, 2,92 ммоль) и пиридина (231 мг, 2,92 ммоль) в ДХМ (10 мл) одной порцией добавляли пиридин-N-оксид (277 мг, 2,92 ммоль). Полученный раствор перемешивали при к. т. в атмосфере кислорода в течение ночи. После завершения реакции по данным ТСХ, полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате (100 мл), фильтровали, и полученный фильтрат промывали солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением твердого вещества желтоватого цвета. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 26 (48,8 мг, выход 15%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,42-7,28 (m, 7Н), 7,20 (s, 1Н), 7,00 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,57 (s, 1Н), 4,14 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,76 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,46 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
Пример 4
Синтез Соединения 27 (схема VII)
[0337] К аммиаку (7 мл) по каплям добавляли Соединение VII-1 (2 г, 20 ммоль) при -70°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 1 часа, и затем реакционную смесь нагревали до к. т. в течение еще одного часа. Органический слой отделяли и упаривали с получением Соединения VII-2, которое непосредственно использовали для следующей стадии.
[0338] Смесь Соединения VII-2 (0,69 г, 10 ммоль), Соединения VII-3 (1,56 г, 10 ммоль) и Na2CO3 (1,06 г, 10 ммоль) в воде (25 мл) перемешивали при к. т. в течение ночи. Далее полученную смесь подвергали экстракции посредством EtOAc (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с ПЭ/EtOAc (4/1) с получением Соединения VII-4 (0,55 г, выход 24%). 1ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,13 (s, 1 Н), 6,63 (d, J=10 Гц, 1 Н), 5,88 (d, J=10 Гц, 1 Н), 5,39 (ушир. s, 1H), 4,24-4,15 (m, 2Н), 2,50-2,42 (m, 1Н), 2,33-2,25 (m, 1Н), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 2Н), 1,76-1,66 (m, 1Н), 1,27-1,18 (m, 3H).
[0339] Раствор VII-4 (1,13 г, 5 ммоль) в конц. HCl (30 мл) перемешивали в запаянной пробирке при 110°C в течение ночи. Растворитель упаривали под вакуумом с получением неочищенного Соединения VII-5 (0,95 г, выход 111% неочищенного вещества). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,85 (d, J=8,8 Гц, 1 Н), 6,82 (d, J=8,8 Гц, 1 Н), 2,93-2,80 (m, 2Н), 2,78-2,72 (m, 2Н), 2,13-2,02 (m, 2Н).
[0340] К смеси Соединения VII-5 (0,513 г, 3 ммоль) и фенилбороновой кислоты VII-6 (0,732 г, 6 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли Cu(OAc)2 (1,64 г, 9 ммоль), пиридин (1,42 г, 18 ммоль) и пиридин-N-оксид (0,86 г, 9 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере кислорода при к. т. в течение ночи. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и подвергали экстракции посредством CH2Cl2 (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc (8:1~1:1) с получением Соединения 27 (0,38 г, выход 60%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,51-7,41 (m, 3 Н), 7,33-7,31 (m, 1 Н), 7,25-7,22 (m, 2 Н), 6,51 (d, J=9,2 Гц, 1 H), 2,81-2,77 (m, 2Н), 2,50-2,46 (m, 2Н), 2,07-2,00 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 212,0.
[0341] Соединение 28 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 27, с использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты (VII-6). 1Н ЯМР: (CDCl3, 400 МГц) δ 7,37-7,26 (m, 5 Н), 6,50 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 2,81-2,77 (m, 2Н), 2,51-2,47 (m, 2Н), 2,09-2,02 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 295,9.
Пример 5-А
Синтез Соединения 29 (схема VIII)
[0342] В автоклав вносили Соединение VIII-1 (4,0 г, 27,6 ммоль), PtO2 (400 мг) и 50 мл ТФУ. Полученную смесь перемешивали при 110°C в атмосфере водорода (давление 2,0 МРа) в течение 1 дня, затем раствор фильтровали, и полученное твердое вещество промывали посредством МеОН. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc (10:1→5:1→1:1→1:5→EtOAc) с получением Соединения VIII-2 (2,1 г, выход 51%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 12,85 (ушир. s, 1Н), 7,16 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 6,02 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 2,60-2,50 (m, 4 Н), 1,81-1,71 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 149,8.
[0343] К раствору Соединения VIII-2 (1,04 г, 7 ммоль) в CHCl3 (20 мл) по каплям добавляли Br2 (1,12 г, 7 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Далее полученную реакционную смесь приливали к ледяной воде, и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, фильтрат подвергали экстракции посредством EtOAc (50 мл×3), полученное твердое вещество повторно растворяли в EtOAc (40 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного Соединения VIII-3 (1,3 г, выход 61%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,44 (s, 1Н), 2,62-2,52 (m, 4Н), 1,81-1,72 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 227.
[0344] Соединение VIII-3 (500 мг, 2,2 ммоль, 1,0 экв.), Соединение VIII-4 (405 мг, 3,3 ммоль, 1,5 экв.), Cu(OAc)2 (1,2 г, 6,6 ммоль, 3 экв.), пиридин-N-оксид (630 мг, 6,6 ммоль, 3 экв.) и пиридин (520 мг, 6,6 ммоль, 3 экв.) и молекулярное сито (500 мг) добавляли в 150 мл безводного ДХМ. Полученную смесь перемешивали в атмосфере кислорода при к. т. в течение ночи. Полученную реакционную смесь фильтровали; объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, и концентрировали. Полученный остаток перекристаллизовывали из EtOAc с получением Соединения VIII-5 (550 мг, выход 83%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,49-7,30 (m, 6Н), 2,64-2,58 (m, 4Н), 1,81-1,72 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 303,9.
[0345] В колбу вносили Соединение VIII-5 (300 мг, 1 ммоль, 1 экв.), МеВ(ОН)2 (240 мг, 4,0 ммоль, 4 экв.) и Na2CO3 (418 мг, 3,0 ммоль, 3 экв.) в ДМЭ/Н20 (24 мл, об./об.=5/1). Полученную смесь продували посредством N2, и затем добавляли Pd(PPh3)4 (115 мг, 0,1 ммоль, 0,1 экв.). Полученную реакционную смесь снова продували посредством N2 и затем перемешивали при 110°C в течение ночи. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя, и затем ее разбавляли посредством H2О (30 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (30 мл×3), объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА=2,5:1) с получением Соединения 29 (190 мг, выход 79%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,47-7,42 (m, 2Н), 7,39-7,35 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 2,61-2,58 (m, 2Н), 2,52-2,50 (m, 2Н), 2,00 (s, 3H), 1,81-1,75 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 240,1.
[0346] Соединение 30 получали в виде твердого вещества белого цвета согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 29, с использованием (4-фторфенил)бороновой кислоты вместо метилбороновой кислоты (VIII-6). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,48-7,37 (m, 5Н), 7,26-7,23 (m, 2Н), 7,10-7,06 (m, 3H), 2,68-2,64 (m, 2Н), 2,40-2,37 (m, 2Н), 1,81-1,77 (m, 2Н), 1,72-1,68 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 320,0.
[0347] Соединение 31 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 29, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо метилбороновой кислоты (VIII-6). *Н ЯМР (CDCl4, 400 МГц) δ 7,49-7,45 (m, 3H), 7,41-7,39 (m, 3H), 7,34 (s, 1Н), 7,15 (s, 1Н), 3,93 (s, 3H), 2,65-2,62 (m, 2Н), 2,55-2,52 (m, 2Н), 1,80-1,72 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 306,2.
[0348] Соединение 32 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 30, с использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты (VIII-4). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49-7,45 (m, 2Н), 7,31 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,26-7,22 (m, 2Н), 7,11-7,06 (m, 3H), 2,66-2,63 (m, 2Н), 2,40-2,37 (m, 2Н), 1,81-1,74 (m, 2Н), 1,72-1,67 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 404,2.
[0349] Соединение 33 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 31, с использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты (VIII-4). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,46-7,43 (m, 3H), 7,34-7,30 (m, 3H), 7,17 (s, 1Н), 3,94 (s, 3H), 2,64-2,61 (m, 2Н), 2,54-2,51 (m, 2Н), 1,81-1,72 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 390,2.
[0350] Соединение 34 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 30, с использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты (VIII-4) и (4-фторфенил)бороновой кислоты вместо метилбороновой кислоты (VIII-6). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,48-7,45 (m, 2Н), 7,44-7,30 (m, 3H), 7,10-6,97 (m, 4Н), 2,64 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 2,41 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 1,82-1,76 (m, 2Н), 1,72-1,66 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 404,0.
[0351] Соединение 35 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 29, с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты (VIII-4) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо метилбороновой кислоты (VIII-6). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,45 (s, 1H), 7,33 (s, 1Н), 7,08 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,00 (s, 1Н), 6,85-6,77 (m, 2Н), 4,04 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 3,92 (s, 3H), 2,65-2,61 (m, 2Н), 2,57-2,52 (m, 2Н), 3,13 (s, 3H), 1,82-1,70 (m, 4Н), 1,42 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 364,1.
[0352] Соединение 36 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 29, с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты (VIII-4) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата вместо метилбороновой кислоты (VIII-6). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,72 (s, 2Н), 7,19 (s, 1Н), 7,10 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,92 (s, 1Н), 6,85-6,82 (m, 2Н), 4,05 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,65-2,61 (m, 2Н), 2,57-2,52 (m, 2Н), 2,01 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 4Н), 1,35 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 350,1.
[0353] Соединение 37 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 29, с использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты (VIII-4) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата вместо метилбороновой кислоты (VIII-6) в виде твердого вещества белого цвета. Na2CO3 заменяли на K3PO4. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,60-7,52 (m, 2Н), 7,46 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,14 (s, 1H), 2,65-2,62 (m, 2Н), 2,52-2,49 (m, 2Н), 1,82-1,70 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 376,0.
Пример 5-В
Синтез Соединения 38 (схема IX)
[0354] Смесь Соединения IX-1 (14,2 г, 84,6 ммоль), IX-2 (10,0 г, 76,9 ммоль), NH4OAC (12,0 г, 153,8 ммоль) в НОАс (18,6 г, 307,6 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Полученной смеси позволяли остыть до к. т. Добавляли воду (30 мл), и полученную реакционную смесь подвергали экстракции посредством ДХМ (100 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с петролейным эфиром/EtOAc (5:1→1:1) с получением Соединения IX-3 (12 г, выход 67%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 234,1.
[0355] Смесь Соединения IX-3 (12 г, 52 ммоль) и ДМФА-диметилацеталя (6,2 г, 52 ммоль) в ДМФА (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Далее смеси позволяли остыть до к. т. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток обрабатывали 18% аммиаком в метаноле (50 мл) при 80°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с петролейным эфиром/EtOAc (2:1→1:2) выход IX-4 (2,3 г, выход 21%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 214,9.
[0356] К перемешиваемому раствору Соединения IX-4 (1 г, 4,67 ммоль) в НОАс (10 мл) по каплям добавляли Br2 (747 мг, 4,67 ммоль) в НОАс (5 мл). После окончания добавления полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при к. т. в течение 30 мин, а после этого нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения полученной реакционной смеси до к. т. добавляли воду (20 мл), полученный остаток отфильтровывали и сушили на воздухе. Полученный продукт помещали в EtOAc (100 мл), органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с петролейным эфиром/EtOAc (2:1→1:2) с получением Соединения IX-5 (1,3 г, выход 95%) в виде твердого вещества. МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 293.
[0357] К перемешиваемому раствору Соединения IX-5 (500 мг, 1,7 ммоль), IX-6 (380 мг, 1,88 ммоль), Cu(OAc)2 (923 мг, 5,1 ммоль) и пиридина (408 мг, 5,1 ммоль) в ДХМ (10 мл) одной порцией добавляли пиридин-N-оксид (484 мг, 5,1 ммоль). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере кислорода в течение ночи. После завершения реакции, по данным ТСХ, полученную реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в этилацетате (100 мл), фильтровали, и полученный фильтрат промывали солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением твердого вещества желтоватого цвета. Полученный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с петролейным эфиром/EtOAc (5:1→1:1) с получением Соединения IX-7 (600 мг, выход 78%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 453.
[0358] К перемешиваемой смеси IX-7 (250 мг, 0,55 ммоль), IX-8 (116 мг, 0,83 ммоль) и Na2CO3 (117 мг, 1,1 ммоль) в ДМЭ/Н2O (5 мл, об.об.=5:1) добавляли Pd(dppf)Cl2 (41 мг, 0,055 ммоль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 100°C в течение ночи. Смесь концентрировали с удалением растворителя, разбавляли водой (30 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (30 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с ПЭ/ЭА (5:1→1:1) с получением Соединения 38 (176,5 мг, выход 68%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,94 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,08 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,99 (s, 1Н), 7,78-7,72 (m, 4Н), 7,59-7,55 (m, 2Н), 7,31-7,27 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 469,1.
[0359] Соединение 39 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 38, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо Соединения IX-8. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,91 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,33 (s, 1Н), 8,19 (s, 1H), 8,09-8,06 (m, 2Н), 7,74-7,70 (m, 2Н), 7,60-7,57 (m, 2Н), 3,87 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 455,0.
Пример 5-С Синтез
Соединения 40 (схема X)
[0360] К смеси Соединения Х-1 (10,0 г, 10 ммоль), растворенного в HBr 48% (200 мл), по каплям добавляли Br2 (12,5 мл, 13,4 ммоль) в охлаждающей бане с ледяной водой, поддерживая температуру ниже 40°C. После этого полученную смесь нагревали при 110°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до к. т., фильтровали и промывали небольшим количеством воды. Остаток на фильтре подщелачивали до pH 7-8 насыщенным водн. NaHCO3 и подвергали экстракции посредством EtOAc (200 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением Соединения Х-2 (17,2 г, выход 71%). 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,95 (s, 1Н), 5,20 (ушир. s, 4Н).
[0361] Соединение Х-2 (5,0 г, 18,9 ммоль) растворяли в SOCl3 (50 мл). Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 5 ч. Избыток растворителя удаляли, полученный остаток разбавляли посредством EtOAc (200 мл), промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4. Проводили фильтрование, концентрирование, и полученный остаток представляли собой Соединение Х-3 (4,64 г, выход 100%). Соединение 3 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,55 (s, 1H).
[0362] Соединение Х-3 (1,0 г, 4 ммоль) растворяли в воде (10 мл), и затем добавляли две капли Н2О2 (30%) и 2 капли конц. HCl. Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 15 мин под действием микроволнового излучения. После охлаждения до к. т. полученную реакционную смесь подвергали экстракции посредством EtOAc (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением Соединения Х-4 (700 мг, выход 75%). Соединение Х-4 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,97 (s, 1H), 7,81 (s, 1Н).
[0363] К раствору Соединения Х-4 (330 мг, 1,4 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли Cu(OAc)2 (800 мг, 4,4 ммоль), Соединение Х-5 (500 мг, 2 ммоль), пиридин (1 мл), пиридин-N-оксид (400 мг, 4 ммоль) и тонкоизмельченные активированные молекулярные сита (300 мг). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 12 ч в атмосфере О2. Полученную смесь разбавляли посредством EtOAc (100 мл) и фильтровали, фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/EtOAc=5/1) с получением Х-6 (280 мг, выход 50%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,61 (s, 1Н), 7,50-7,48 (m, 2Н), 7,41-7,39 (m, 2Н).
[0364] Соединение Х-6 (230 мг, 0,58 ммоль), Соединение Х-7 (100 мг, 0,71 ммоль) и K2CO3 (300 мг, 2,17 ммоль) вносили в 22 мл ДМЭ/H2O (об./об.=10/1). Полученную реакционную смесь трижды дегазировали посредством N2, и затем добавляли Pd(PPh3)4 (60 мг, 0,052 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до к. т. полученную смесь разбавляли посредством EtOAc (60 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/EtOAc=5/1) с получением Соединения 40 (150 мг, выход 63%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,77-7,73 (m, 2Н), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,41 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,22-7,17 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 407,8.
[0365] Соединение 41 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 40, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо Соединения Х-7. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,23 (s, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,00 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 393,8.
Пример 5-D
Синтез Соединения 42 (схема XI)
[0366] К раствору Соединения XI-1 (10 г, 73 ммоль, 1 экв.) в 50 мл ДХМ добавляли 15 мл оксалилхлорида (добавляя каплю ДМФА). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при к. т. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток сушили и использовали непосредственно на следующей стадии (11,3 г, выход 100%). Полученное твердое вещество растворяли в 30 мл ДХМ и добавляли в 200 мл CH2Cl2-NH3 при -30°C. Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением Соединения XI-2 (7 г, выход 71%), которое непосредственно использовали на следующей стадии. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,45 (m, 1Н), 7,93 (s, 1Н), 7,71 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,54 (s, 1H), 7,23 (m, 1Н), 2,48 (s, 3H).
[0367] Смесь Соединения XI-2 (13 г, 95,6 ммоль, 1 экв.) и 18,2 мл N,N-диметилформамиддиметилацеталя нагревали при 50°C в течение 2 ч. В течение второго часа удаляли все летучие вещества. Полученный остаток охлаждали до к. т., разбавляли 100 мл безводного N,N-диметилформамида и затем тщательно обрабатывали периодически вносимыми порциями гидрида натрия (5 г, 124,3 ммоль, 1,3 экв., 60%-я дисперсия в масле; внимание: интенсивное выделение водорода). Полученную смесь нагревали при 80°C в течение 2,5 ч и затем охлаждали при помощи льда, аккуратно обрабатывали 25 мл 2-пропанола и затем выдерживали при 0-5°C в течение ночи. Полученное твердое вещество собирали и затем растворяли в 10 мл горячей воды. Полученный раствор фильтровали, фильтрат охлаждали при помощи льда и затем по каплям обрабатывали концентрированной соляной кислотой до рН=~7,0. После выдерживания при 0-5°C в течение 3 ч осажденные твердые вещества собирали, промывали ледяной водой и сушили под вакуумом с получением Соединения XI-3 (3 г, выход 32%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): δ 8,90 (s, 1Н), 8,49 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,51-7,43 (m, 2Н), 6,61 (d, J=7,6 Гц, 1Н).
[0368] Суспензию Соединения XI-3 (2,36 г, 15,7 ммоль, 1 экв.), N-бромсукцинимида (3,1 г, 17,3 ммоль, 1 экв.) и 50 мл 1,2-дихлорэтана перемешивали при к. т. в течение 3,5 ч. Смесь фильтровали; полученные твердые вещества последовательно промывали небольшими количествами хлороформа, воды и диэтилового эфира и затем сышили с получением Соединения XI-4 (0,8 г, выход 23%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 226,8.
[0369] В колбу вносили Соединение XI-4 (0,6 г, 2,67 ммоль, 1 экв.), XI-5 (1,1 г, 5,33 ммоль, 2 экв.), Cu(OAc)2 (1,45 г, 8 ммоль, 3 экв.), пиридин (2,1 г, 26,7 ммоль, 10 экв.), пиридин-N-оксид (0,76 г, 8,01 ммоль, 3 экв.), 200 мг молекулярных сит и 45 мл CH2Cl2. Полученную смесь перемешивали в атмосфере кислорода при к. т. в течение 18 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой, подвергали экстракции этилацетатом (100 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc (3:1→1:1) с получением Соединения XI-6 (0,5 г, выход 50%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 386,8.
[0370] В колбу вносили Соединение XI-6 (140 мг, 0,36 ммоль, 1 экв.), Соединение XI-7 (76 мг, 0,54 ммоль, 1,5 экв.), K2CO3 (100 мг, 0,72 ммоль, 2 экв.), Pd(dppf)Cl2 (13 мг, 0,018 ммоль, 0,05 экв.), 10 мл ДМЭ и 2 мл Н2O, и затем полученную смесь трижды продували азотом. Полученную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой, подвергали экстракции этилацетатом (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=2/1) с получением Соединения 42 (102,4 мг, выход 71%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 8,93 (m, 1Н), 8,74 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,54-7,42 (m, 5Н), 7,39-7,31 (m, 3H), 7,09 (t, J=9,0 Гц, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 400,9.
[0371] Соединение 43 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 42, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо Соединения XI-7. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,04 (m, 1Н), 8,80 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,22 (s, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,40 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,00 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 386,9.
[0372] Соединение 45: В колбу вносили Соединение 42 (500 мг, 1,25 ммоль, 1 экв.) и Pd/C (50 мг), 30 мл МеОН и 3 мл H2O. Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч в атмосфере водорода (примерно 310 кПа (45 Psi)). Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Смесь фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=2/1) с получением Соединения 45 в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, выход 59%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,45 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,36-7,26 (m, 4Н), 7,14 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 6,99 (s, 1Н), 4,30 (s, 1Н), 3,29 (m, 2Н), 2,67 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 1,93 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 404,9.
[0373] Соединение 44 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 45. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,41 (s, 1Н), 7,36-7,32 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 2Н), 6,90 (s, 1Н), 4,41 (ушир. s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,20 (m, 2Н), 2,54 (m, 2Н), 1,82 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 390,9.
[0374] Соединение 395 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 43, с использованием (4-цианофенил)бороновой кислоты вместо Соединения XI-5. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,10 (dd, J=1,6 Гц, 4,4 Гц, 1Н), 8,79 (dd, J=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 8,21 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,79 (s, 1Н), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,56-7,52 (m, 2Н), 3,99 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 328,0.
[0375] Соединение XI-6* с различными группами R1 может быть получено согласно методике, аналогичной методике Соединения XI-6. Последнюю стадию - сочетание по Сузуки - проводили с использованием либо Способа 1, либо Способа 2, описанных в настоящем документе. Соединения 571, 572 и 579-581 получали путем сочетания по Сузуки Соединения XI-6* с соответствующим Соединением XI-8* с использованием стандартной методики, описанной в Способе A, с использованием K3РО4 вместо K2CO3. Соли HCl получали путем взаимодействия соединений с водн. HCl (1,0 М, 1,1 экв.) при 0°C в диоксане в течение 20 мин, затем концентрировали и сушили под вакуумом.
[0376] Соединение 571: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,03 (dd, J=2,0, 5,2 Гц, 1Н), 8,79 (dd, J=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 7,56 (s, 1H), 7,53-7,50 (m, 3H), 7,43 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 3,99 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 385,0.
[0377] Соединение 572: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,90 (s, 1H), 9,09 (dd, J=2,0, 4,8 Гц, 1Н), 8,65 (dd, J=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 8,43 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,66-7,63 (m, 5Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 322,9.
[0378] Соединение 579: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,88 (s, 1Н), 9,09 (dd, J=1,6, 4,4 Гц, 1Н), 8,64 (dd, J=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 8,44 (s, 1Н), 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 373,1.
[0379] Соединение 580: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 12,86 (s, 1H), 9,09 (dd, J=1,8, 4,5 Гц, 1Н), 8,65 (dd, J=1,8, 8,1 Гц, 1H), 8,43 (s, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 7,86 (s, 1H), 7,65-7,62 (m, 1Н), 7,30-7,23 (m, 1H), 6,99 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,93-6,89 (m,1Н), 4,09 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,07 (s, 3H), 1,37 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 347,1.
[0380] Соединение 581: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 12,90 (s, 1Н), 9,09 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 8,66 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8,34 (s, 1Н), 8,08-8,04 (m, 4Н), 7,85 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,67-7,64 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 314,1.
Пример 5-Е
Синтез Соединения 46 (схема XII)
[0381] К полученной смеси Соединения XII-1 (10,0 г, 10 ммоль), растворенного в HBr 48% (200 мл), по каплям добавляли Br2 (12,5 мл, 13,4 ммоль) в охлаждающей бане с ледяной водой, поддерживая температуру ниже 40°C. После этого полученную смесь нагревали при 110°C в течение 5 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к. т., фильтровали и промывали небольшим количеством воды. Остаток на фильтре подщелачивали до pH 7-8 насыщенным водн. NaHCO3 и подвергали экстракции посредством EtOAc (200 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением Соединения ХП-2 (17,2 г, выход 71%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,95 (s, 1H), 5,20 (ушир. s, 4Н).
[0382] Соединение XII-2 (5,0 г, 18,9 ммоль) и водный глиоксаль (40%, 5 мл) растворяли в n-ВиОН (15 мл), полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к. т., осаждалось твердое вещество, его фильтровали, промывали ПЭ и сушили под вакуумом с получением Соединения ХII-3 (5,0 г, выход 92%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,18 (d, J=2,0 Гц, 1H), 9,11 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,84 (s, 1H).
[0383] Соединение ХII-3 (5,0 г, 17,3 ммоль) и NaOMe (1,4 г, 26 ммоль) растворяли в МеОН (60 мл), и затем полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 0,5 ч. Растворитель удаляли, остаток разбавляли посредством EtOAc (100 мл), промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением Соединения XII-4 (3,7 г, выход 89%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 9,05 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,88 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,46 (s, 1Н), 4,17 (s, 3H).
[0384] Соединение XII-4 (2,0 г, 8,4 ммоль) и NaSEt (3,2 г, 38 ммоль) растворяли в ДМФА (30 мл), полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1,5 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой (30 мл) и подкисляли до рН=6~7 посредством кони. HCl. Полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом с получением XII-5 (1,9 г, выход 100%) в виде твердого вещества коричневого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,84 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,57 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H).
[0385] К раствору Соединения ХП-5 (2,0 г, 10 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли ацетат меди (II) (3,6 г, 20 ммоль), XII-6 (2,0 г, 12 ммоль), пиридин (3 мл), пиридин-N-оксид (1,9 г, 20 ммоль) и тонко измельченные активированные молекулярные сита (3,0 г). Полученную смесь перемешивали при к. т.. в течение 18 ч в атмосфере O2. Растворитель упаривали, и полученный остаток разбавляли посредством AcOEt (150 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc (1:1~1:2) с получением Соединения XII-7 (400 мг, выход 12%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 386.
[0386] Соединение 46 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 42 (75 мг, выход 72%). 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 9,01 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,89 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,83 (s, 1H), 7,73-7,70 (m, 2Н), 7,68-7,65 (m, 2Н), 7,51 (d, J=8,0 Гц, 2Н),7,21-7,16 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 401,9.
[0387] Соединение 47 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 46, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо Соединения XII-8. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 9,01 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,89 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,35 (s, 1Н), 8,04 (m, 2Н), 7,73-7,70 (m, 2Н), 7,55-7,50 (m, 2Н), 3,97 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 387,9.
[0388] Соединение 397 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 47, с использованием Соединения ХII-6a вместо Соединения XII-6. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,98 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,90 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 2H), 4,00 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 337,9. Соль HCl - Соединение 397a: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,11 (d, J=2,0 Гц, 1H) 8,94 (s, 1H) 8,34 (s, 1H) 8,09 (s, 1H) 8,02 (s, 1H) 7,61-7,67 (m, 4H) 3,89 (s, 3H).
[0389] Соединение 398 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 397, с использованием (4-цианофенил)бороновой кислоты вместо Соединения ХII-6а. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,00 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,93 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,14 (s, 1H), 7,89-7,87 (m, 2Н), 7,81 (s, 1Н), 7,71-7,67 (m, 2Н), 7,64 (s, 1Н), 4,00 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 328,9.
[0390] К раствору Соединения ХII-7а (400 мг, 1,2 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (4 мл) добавляли водн. K3PO4 (2 М, 1,2 мл, 2,4 ммоль, 2 экв.), ХII-8b (425 мг, 1,44 ммоль, 1,2 экв.), Pd(PPh3)4 (67 мг, 0,06 ммоль, 0,05 экв.). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали при 80°C в течение 5 ч. Смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой (20 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (30 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА=1/3) с получением Соединения 399 (90 мг, выход 24%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,99 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,93 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,15 (s, 2Н), 7,68 (s, 1Н), 7,56-7,52 (m, 2Н), 7,48-7,46 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 323,9.
[0391] К полученной смеси Соединения 399 (85 мг, 0,365 ммоль) в МеОН (5 мл) и CH3CN (5 мл) добавляли водн. HCl (0,2 М, 2 мл, 0,4 ммоль, 1,1 экв.). После перемешивания в течение 0,5 ч удаляли растворитель при пониженном давлении, а полученный остаток сушили под вакуумом с получением гидрохлоридной соли Соединения 399а в виде твердого вещества желтого цвета (120 мг, выход 91%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,12 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,95 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,28 (s, 2Н), 8,11 (s, 1Н), 7,68-7,62 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 323,9.
[0392] Соединение 400 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 399 путем взаимодействия Соединения ХII-7 с Соединением ХII-8b. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 9,09 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,88 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,35-8,20 (m, 2Н), 8,05 (s, 1Н), 7,71-7,68 (m, 2Н), 7,52-7,50 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 374,2.
[0393] Гидрохлоридную соль Соединения 400 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 399а в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,12 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,95 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,29 (s, 2Н), 8,16 (s, 1H), 7,76-7,73 (m, 2Н), 7,62-7,59 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 374,0.
[0394] Соединения 573 и 574 получали согласно аналогичной методике, описанной для синтеза Соединения 399. Соответствующие соли HCl также получали согласно аналогичной методике, описанной для синтеза Соединения 399а.
[0395] Соединение 573: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,93 (s, 1H), 9,11 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,93 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,37 (s, 1Н), 8,12-8,06 (m, 4Н), 7,84-7,82 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 315,0.
[0396] Соединение 574: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,93 (s, 1H), 9,12 (s, 1Н), 8,94 (s, 1Н), 8,40 (s, 1Н), 8,11 (s, 1H), 7,98 (s, 1Н), 7,32 (m, 1Н), 7,00 (m, 1Н), 6,91 (m, 1Н), 4,10 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,09 (s, 3H), 1,37 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 348,1. Соль HCl - Соединение 574а: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,10 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,91 (s, 1Н), 8,25 (s, 2Н), 7,96 (s, 1Н), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,98 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,90 (dd, J=2,8, 8,8 Гц, 1Н), 4,11-4,07 (m, 2Н), 2,07 (s, 3H), 1,35 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 348,2.
[0397] Соединение 575: К раствору Соединения XII-7 (300 мг, 0,78 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли Pd(OAc)2 (9 мг, 0,039 ммоль), Et3N (240 мг, 2,4 ммоль), НСООН (72 мг, 1,5 ммоль) и PPh3 (20,4 мг, 0,078 ммоль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 60°C в атмосфере азота в течение 12 ч. После охлаждения до к. т. смесь концентрировали, полученный остаток распределяли между H2O и EtOAc. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле при использовании ЭА в качестве элюента с получением Соединения 575 (146 мг, выход 61%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 9,02 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,88 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,89 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,60 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,82 (d, J=7,5 Гц, 1Н). Соль HCl-Соединение 575а: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9,00 (s, 1Н), 8,87 (ушир. s., 1Н), 7,85 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,68-7,62 (m, 2Н), 7,56 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,79 (d, J=7,6 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 308,1.
[0398] Соединение 577 получали путем сочетания по Сузуки Соединения XII-7 с Соединением ХII-8b в ДМФА/Н2О при 100°C в течение 12 ч с последующим взаимодействием с 1,3-диоксолан-2-оном в присутствии NaOH. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 9,12 (s, 1H), 8,95 (s, 1Н), 8,42 (s, 1H), 8,15 (s, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 7,75 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,61 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 4,18 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 3,77 (d, J=6,9 Гц, 2Н). Соль HCl-Соединение 577а: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,12 (d, J=2,0 Гц, 1 Н) 8,95 (d, J=2,0 Гц, 1 Н) 8,3 (s, 1 Н) 8,15 (s, 1 Н) 8,08 (s, 1 Н) 7,73-7,76 (m, 2 Н) 7,60 (d, J=8,0 Гц, 2 Н) 4,19 (t, J=5,6 Гц, 2 Н) 3,76 (t, J=5,6 Гц, 2 Н).
[0399] Соединение 576 получали путем Сочетания по Сузуки Соединения XII-4 и Соединения ХII-8b, с использованием стандартной методики, описанной в настоящем документе, с последующей реакцией с BBr3 в ДХМ. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 12,83 (s, 1Н), 9,04 (s, 1Н), 8,84 (s, 1Н), 8,17 (s, 1Н), 7,82 (s, 1Н).
[0400] Соединение 578 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 576, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо ХII-8b. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 8,99 (s, 1Н), 8,80 (s, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 7,93 (s, 1Н), 7,84 (s, 1H), 3,88 (s, 3H).
[0401] Соединение 717 получали из Соединения XII-4 в три стадии согласно приседенной выше схеме, следуя методике, аналогичной методике, описанной в Примере 5-Е. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,90 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55-7,54 (m, 2H), 7,50-7,47 (m, 3H), 3,98 (s, 1H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 304,0. Также получали соответствующие соли HCl согласно методике, аналогичной методике, описанной в настоящем документе. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 9,11 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,93 (s, 1Н), 8,81 (s, 1H), 8,73 (s, 1Н), 8,21 (s, 1H), 7,59-7,53 (m, 5Н), 4,17 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 304,1.
[0402] Соединение 721 получали в две стадии из 8-бромпиридо[3,4-b]пиразин-5-ола путем подвергания его катализируемому ацетатом меди сочетанию с (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислотой с получением 8-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)пиридо[3,4-b]пиразин-5(6Н)-она с последующим катализируемым Pd(dppf)Cl2 сочетанием с пиридин-4-илбороновой кислотой с получением конечного продукта. ЖХМС [ИЭР] m/z [М+1]+ 385,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,08 (d, J=2,0 Гц, 1H), 9,02 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,93 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 8,54 (s, 1Н), 8,46 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 7,77 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 2Н).
[0403] Соединение 723 получали путем реакции Соединения XII-7 с 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридином согласно методике, аналогичной методике, описанной для получения Соединения 46. ЖХМС [ИЭР] m/z [М+1]+ 424,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,23 (s, 1Н), 9,05 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,99 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,38 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,28-8,20 (m, 3H), 8,04 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,76 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,60 (d, J=8,4 Гц, 2H).
[0404] Соединение 722 получали путем реакции Соединения XII-7 с 3-(трибутилстаннил)пиридазином согласно методике, аналогичной методике, описанной для синтеза Соединения 719, в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,61 (d, J=8 Гц, 2Н) 7,78-7,82 (m, 3H) 8,30-8,32 (m, 1H) 8,39 (s, 1H) 9,00 (d, J=2 Гц, 1H) 9,07 (d, J=2 Гц, 1H) 9,23-9,24 (m, 1H). Соль HCl - Соединение 722a: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ppm 7,61 (d, J=8,4 Гц, 2H) 7,79 (d, J=8,8 Гц, 2H) 7,82-7,86 (m, 1H) 8,33-8,36 (m, 1H) 8,40 (s, 1 H) 9,00 (d, J=2,4 Гц, 1H) 9,07 (d, J=2 Гц, 1H) 9,25-9,26 (m, 1H).
[0405] Соединение 726 получали согласно методике, аналогичной методике, описанной для получения Соединения 722, с использованием 4-(трибутилстаннил)пиридазина с получением твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ppm 7,59 (d, J=8,4 Гц, 2Н) 7,76 (d, J=8,8 Гц, 2Н) 8,01-8,03 (dd, J1=2,4 Гц, J2=5,6 Гц, 1H) 8,37 (s, 1Н) 8,98 (d, J=2 Гц, 1Н) 9,06 (d, J=2 Гц, 1H) 9,26 (d, J=4,4 Гц, 1Н) 9,57 (s, 1Н). Соль HCl - Соединение 726а: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ppm 7,63 (d, J=8,4 Гц, 2Н) 7,80 (d, J=8,8 Гц, 2Н) 8,39-8,41 (dd, J1=2,0 Гц, 72=5,2 Гц, 1Н) 8,54 (s, 1Н) 9,03 (d, J=2 Гц, 1Н) 9,11 (d, J=2 Гц, 1Н) 9,44 (d, J=5,2 Гц, 1Н) 9,76 (d, J=1,2 Гц, 1H).
[0406] Соединение 727 получали путем катализируемого ацетатом меди сочетания Соединения ХII-5с с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-уl)бензо[d]оксазолом в условиях, аналогичных условиям, описанным для синтеза Соединения 717, в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 9,10 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,93 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,89 (s, 1Н), 8,37 (s, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 8,05 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,96 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,63 (dd, J=2,0, 8,8 Гц, 1Н), 3,87 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 345,1.
[0407] Соединение 730 получали путем катализируемого ацетатом меди сочетания Соединения ХII-5с с (4-хлор-2-метилфенил)бороновой кислотой в условиях, аналогичных условиям, описанным для синтеза Соединения 717, в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ8,98 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,91 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,13 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 351,9. Соль HCl - Соединение 730a: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ9,10 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,98 (d, J=1,6 Гц, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 351,9.
[0408] Соединение 728 получали путем катализируемого ацетатом меди сочетания Соединения ХII-5 с с соответствующей бороновой кислотой с последующим снятием защиты 4-метилбензолсульфоновой кислотой в EtOH при 80°C в течение ночи с получением конечного продукта в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 12,73 (d, J=13,6 Гц, 1H), 9,12 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,95 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,45-8,33 (m, 2Н), 8,13 (s, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 7,89-7,64 (m, 2Н), 7,42-7,27 (m, 1Н), 3,89 (s, 3H) МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 344,1.
[0409] Соединение 735 получали согласно методике, аналогичной методике, описанной для синтеза Соединения 397, с использованием (4-хлор-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо Соединения ХII-6а и ХII-8b вместо Соединения ХII-8а. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 338,2.
[0410] Соединение 736 получали согласно методике, аналогичной методике, описанной для синтеза Соединение 397, с использованием фенилбороновой кислоты вместо Соединения ХII-6а и ХII-8b вместо Соединения ХII-8а. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 290.
[0411] Соединение 737 получали согласно методике, аналогичной методике, описанной для синтеза Соединение 397, с использованием бензоИоксазол-5-илбороновой кислоты вместо Соединения ХII-6а и ХII-8b вместо Соединения ХII-8а. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 330,1.
[0412] Соединение 738 получали согласно методике, аналогичной методике, описанной для синтеза Соединение 397, с использованием 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазола (тетрагидропиранзащищенного (ТГП-защищенного)) вместо Соединения ХII-6а и ХII-8b вместо Соединения ХII-8а. После сочетания с Соединением ХII-8b, группу ТГП удаляли посредством HCl в EtOH с получением конечного продукта, частично в форме соответствующей соли HCl, МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 330,1.
Пример 5-F
Синтез Соединения 48 (схема XIII)
[0413] Суспензию Соединения ХIII-1 (10,3 г, 73,4 ммоль, 1 экв.) в 46 мл уксусной кислоты, 20 мл воды, 1,4 мл концентрированной серной кислоты и йодной кислоты (3,5 г, 18 ммоль, 0,25 экв.) перемешивали при 90°C в течение 15 минут, в результате чего получали раствор. Порциями добавляли кристаллы иода (7,7 г, 30,1 ммоль, 0,4 экв.), и через 20 минут образовывался плотный осадок желтого цвета. Полученную смесь охлаждали, и добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (50 мл). Полученное твердое вещество фильтровали и промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (50 мл), а после этого - водой. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом с получением Соединения ХIII-2 (14 г, выход 72%).
[0414] Суспензию Соединения ХIII-2 (15 г, 56,4 ммоль, 1 экв.) в 35 мл фенилдихлорфосфата нагревали при 180°C в течение 30 минут, в результате чего получали раствор коричневого цвета. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=10:1) показал, что реакция завершилась. Раствору позволяли остыть, и затем его наливали на лед/воду, нейтрализовывали путем порционного добавления твердого NaHCO3, подвергали экстракции этилацетатом (150 мл×3), а затем промывали водн. NaHCO3 (5%, 50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества коричневого цвета. Полученный неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc (5:1→2:1) с получением ХIII-3 в виде твердого вещества желтого цвета (14 г, выход 87%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 284,7.
[0415] К раствору бромида винилмагния (66 мл, 66 ммоль, 3,4 экв., 1,0 М раствор в 2-метилтетрагидрофуране) при -70°C в атмосфере азота по каплям в течение 45 мин добавляли раствор Соединения ХIII-3 (5,5 г, 19,3 ммоль, 1 экв.) в 120 мл сухого тетрагидрофурана. Через 30 мин при -70°C анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=3:1) показал, что исходное вещество было полностью израсходовано. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл). Полученную смесь подвергали экстракции этилацетатом (150 мл×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Полученное масло очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc (5:1→2:1) с получением Соединения ХIII-4 (0,5 г, выход 9%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 278,8.
[0416] В колбу вносили Соединение ХIII-4 (450 мг, 1,6 ммоль, 1 экв.), NaOMe (864 мг, 16 ммоль, 10 экв.) и 8 мл ДМФА. Полученную смесь нагревали при 130°C в течение 18 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой, подвергали экстракции этилацетатом (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения ХIII-5 (0,2 г, выход 46%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 274,8.
[0417] XIII-7 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 42, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (XIII-6) вместо Соединения XI-7. (150 мг, выход 51%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 228,9.
[0418] К раствору Соединения ХIII-7 (100 мг, 0,44 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (5 мл) добавляли NaH (60% в минеральном масле, 35 мг, 0,88 ммоль, 2 экв.). После перемешивания в течение 30 мин добавляли MeI (75 мг, 0,53 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при к. т.. в течение 2 ч. Далее смесь медленно гасили водой, подвергали экстракции посредством EtOAc (30 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SCO и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=1:2) с получением Соединения ХIII-8 (90 мг, выход 85%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 243,0.
[0419] Смесь Соединения ХIII-8 (90 мг, 0,374 ммоль) в 10 мл водн. HBr (48%) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к. т. полученную смесь нейтрализовывали путем добавления насыщенного водн. NaHCO3, подвергали экстракции посредством ДХМ/i-PrOH (30 мл×3, об./об.=9/1). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного Соединения ХIII-9 (70 мг, выход 82%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 229,0.
[0420] Соединение 48 получали согласно методике, аналогичной методике получения ХII-7. (51,9 мг, выход 43%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,63 (s, 1H), 7,53 (s, 1Н), 7,42 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,27 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,03 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 6,95 (s, 1Н), 6,39 (d, J=3 Гц, 1Н), 4,10 (s, 3H), 3,90 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 388,9.
[0421] Соединение 49 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 48, с использованием бромида 1-пропенилмагния вместо бромида винилмагния и (4-фторфенил)бороновой кислоты вместо Соединения XIII-6. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,43 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,32-7,29 (m, 4Н), 7,02 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 6,77 (s, 1Н), 6,71 (s, 1Н), 4,08 (s, 3H), 1,69 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 416,9.
[0422] Соединение ХIII-7а получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 42. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 246,9.
[0423] К раствору Соединения ХIII-7а (400 мг, 1,63 ммоль, 1 экв.) в 10 мл ДМФА добавляли NaH (60%-я дисперсия в минеральном масле, 98 мг, 2,44 ммоль, 1,5 экв.) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После этого в колбу добавляли BnBr (417 мг, 2,44 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при к. т. Анализ посредством ТСХ (ПЭ/ЭА=5/1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOA (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=5/1) с получением Соединения ХIII-8а (250 мг, выход 46%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 336,9.
[0424] В колбу вносили Соединение ХIII-8а (250 мг, 0,74 ммоль, 1 экв.), KOH (499 мг, 8,9 ммоль, 12 экв.), L1 (97 мг, 0,23 ммоль, 0,3 экв.), 10 мл диоксана и 10 мл H2O. Колбу продували азотом, и затем добавляли Pd2(dba)3 (37 мг, 0,04 ммоль, 0,05 экв.). Полученную смесь снова продували азотом и нагревали с обратным холодильником в течение 10 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой (20 мл), подвергали экстракции этилацетатом (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Проводили очистку посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=1/1) с получением Соединения 590 (200 мг, выход 85%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 318,9.
[0425] Соединение 392 получали путем сочетания по Сузуки Соединения 590 с Соединением ХIII-10 согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 48 (выход 19%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,53-7,50 (m, 4Н), 7,36-7,27 (m, 7Н), 7,19 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,14 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 7,01 (s, 1H), 6,46 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 5,86 (s, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 479,1.
[0426] К раствору Соединения 392 (220 мг, 0,51 ммоль, 1 экв.) и ДМСО (400 мг, 5,14 ммоль, 10 экв.) в 20 мл ТГФ добавляли KOt-Bu (1,15 г, 10,28 ммоль, 20 экв.) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при к. т. в атмосфере кислорода. Реакционную смесь гасили водой, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Проводили очистку посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА=1:1) с получением Соединения 591 в виде твердого вещества белого цвета (140 мг, выход 70%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,37 (s, 1Н), 7,69-7,65 (m, 4Н), 7,51 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,44 (t, J=2,8 Гц, 1Н), 7,29-7,25 (m, 3H), 6,48 (t, J=2,4 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 388,9.
[0427] К раствору Соединения 591 (200 мг, 0,52 ммоль, 1 экв.) в 5 мл ДМФА добавляли CS2CO3 (336 мг, 1,03 ммоль, 2 экв.) при к. т. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. В колбу со смесью добавляли MeI (146 мг, 1,03 ммоль, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при к. т. Смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА=1:1) с получением Соединения 592 в виде твердого вещества светло-желтого цвета (90 мг, выход 43%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,68-7,64 (m, 4Н), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,31-7,26 (m, 3H), 6,42 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,11 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 403,1.
[0428] Соединение 394 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 392, с использованием 4-бром-7-хлор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридина вместо Соединения ХIII-4, Соединения ХIII-6 вместо Соединения ХIII-6а и метилиодида вместо BnBr. '1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 5 7,70 (s, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 7,49 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,10 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,02 (s, 1Н), 6,46 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 4,20 (s, 3H), 3,97 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 389,0.
[0429] Соединение 593 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 48, с использованием Соединения ХIII-4b вместо Соединения ХIII-4. Этилирование посредством EtI и обработку посредством NaOMe проводили согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 592 и Соединения ХIII-5. После гидролиза посредством Соединение ХIII-7b подвергали двум реакциям сочетания по Сузуки с получением Соединения 593 в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,94 (s, 1Н), 8,05-7,98 (m, 2Н), 7,63-7,61 (m, 2Н), 7,52-7,49 (m, 3H), 7,38 (s, 1Н), 6,61 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 4,51 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,33 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 389,1.
[0430] Соль HCl соединения 593а: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,01 (s, 2Н), 7,62 (d, J=8,8r4,2H), 7,98 (s, 1Н), 7,53-7,50 (m, 3H), 7,38 (s, 1Н), 6,61 (d, J=8,8 Гц, 1H),4,51 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,33 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 389,1.
[0431] Соединение 595 получали посредством сочетания по Сузуки Соединения ХIII-4b с Соединением ХIII-6а с последующим дехлорированием согласно той же методике, которая описана выше для дехлорирования Соединения ХIII-8а. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,18 (s, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 3H), 6,97 (s, 1H), 6,41 (d, J=3,2 Гц, 1H), 4,66 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,52 (t, J=7,2 Гц, 3H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 257,1.
[0432] Соединение 594 получали путем сочетания по Сузуки Соединения 595 с Соединением XIII-10 согласно той же методике, по которой получали Соединение 48. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,54-7,51 (m, 2Н), 7,35 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,18-7,12 (m, 3H), 7,00 (s, 1Н), 6,42 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 4,62 (q, J=1,2 Гц, 2Н), 1,51 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 417,2.
[0433] Соединение 615 получали в виде твердого вещества белого цвета путем взаимодействия Соединения 593 с 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пираном в присутствии CS2CO3 в ДМФА при 50°C с последующим снятием защиты с гидроксигруппы с использованием TsOH в МеОН при 60°C. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,12 (s, 1Н), 7,83 (s, 1Н), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,55-7,51 (m, 3H), 7,38 (s, 1Н), 4,92 (t, J=5,2 Гц, 1Н), 4,57 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 4,16 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,76 (q, J=4,6 Гц, 2Н), 1,35 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 433,0.
[0434] Соединение 596 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 48. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,13 (s, 1H), 7,82 (s, 1Н), 7,66-7,62 (m, 3H), 7,53-7,51 (m, 2Н), 7,40 (s, 1Н), 7,31-7,25 (m, 5Н), 6,68 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 5,77 (s, 2Н), 3,87 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 465,1.
[0435] Соль HCl соединения 596а: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,11 (s, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 7,64-7,60 (m, 3H), 7,51-7,49 (m, 3H), 7,39 (s, 1Н), 7,31-7,22 (m, 5Н), 6,66 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 5,76 (s, 2Н), 3,85 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 465,1.
[0436] Соединение 614 получали путем снятия защиты с аминогруппы Соединения 596 с использованием KOtBu с последующей реакцией с 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пираном в присутствии CS2CO3 в ДМФА и дальнейшим снятием защиты с гидроксигруппы с использованием TsOH в МеОН. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,12 (s, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 7,63 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,47 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,60 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 4,54 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,87 (s, 3H), 3,70 (t, J=5,6 Гц, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 419,1.
[0437] Соединение 597 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 48, с использованием (4-цианофенил)бороновой кислоты вместо Соединения ХIII-10. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,11 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,80 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,46 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,60 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
[0438] Соль HCl соединения 597a: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,13 (s, 1H), 8,01 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,78 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
[0439] Соединение 600 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 597, с использованием Boc-защищенного сложного эфира бороновой кислоты вместо Соединения XIII-6. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,95 (s, 1H), 8,13 (s, 1Н), 7,99 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,87 (s, 1Н), 7,73 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,45 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,61 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,08 (s, 3H).
[0440] Соль HCl соединения 600а: 1Н ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) δ 8,00 (m, 4Н), 7,74 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,46 (m, 1Н), 7,37 (s, 1Н), 6,61 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,08 (s, 3H).
[0441] Соединение 599 получали посредством сочетания по Сузуки 4-бром-1-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она с (4-хлорфенил)бороновой кислотой, а затем сочетания по Сузуки с Соединением XIII-6 согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения ХIII-8b и Соединения 593. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,10 (s, 1H), 7,78 (s, 1Н), 7,57 (m, 2Н), 7,50 (m, 2Н), 7,44 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,30 (s, 1Н), 6,58 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 4,07 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
[0442] Соединение 598 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 599, с использованием Boc-защищенного сложного эфира бороновой кислоты вместо XIII-6. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,95 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 7,88 (s, 1Н), 7,59 (m, 2Н), 7,52 (m, 2Н), 7,45 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,34 (s, 1Н), 6,62 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,10 (s, 3H).
[0443] Соль HCl соединения 598а: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,05 (d, J=2 Гц, 2Н), 7,56 (m, 2Н), 7,50 (m, 2Н), 7,44 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,34 (s, 1Н), 6,6 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,07 (s, 3H).
[0444] Соединения 601 и 602 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 598, с использованием соответствующих ароматических бороновых кислот. Соответствующие соли HCl соединений 601а и 602а также получали путем взаимодействия с водн. HCl в ацетонитриле.
[0445] Соединение 601: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,90 (s, 1Н), 8,09 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,40 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,0 Гц, 2H), 6,92 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,59 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,07 (m, 5H), 2,02 (s, 3H), 1,34 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 349,0.
[0446] Соединение 601а: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,04 (s, 2Н), 7,42 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,15 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,93 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,61 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 4,09-4,05 (m, 5Н), 2,04 (s, 3H), 1,35 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 348,9.
[0447] Соединение 602: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,94 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 7,89 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,51 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,45 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,38 (s, 1Н), 6,62 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 4,09 (s, 3H).
[0448] Соединение 602а: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,06 (s, 2Н), 7,62 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,51 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,46 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,62 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,09 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 374,9.
[0449] Соединение 603 получали путем снятия бензильной защиты с 1-бензил-4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она с получением промежуточного соединения, представляющего собой 4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он, с последующим сочетанием по Сузуки с Соединением ХIII-6 с получением конечного продукта. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,29 (s, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 7,83 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,43 (m, 1H), 7,38 (s, 1Н), 6,66 (m, 1H), 3,86 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 375,0.
[0450] Соединение 604 получали путем Сочетания по Сузуки 4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она с Соединением XII-8b. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,93 (s, 1Н), 12,27 (s, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 7,90 (s, 1Н), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,67 (d, J=2,4 Гц, 1Н). Соль HCl соединения 604а: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,28 (s, 1Н), 8,06 (s, 2Н), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,42 (m, 2Н), 6,67 (d, J=2,4 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 361,0.
[0451] Соединение 609 получали путем гидрогенирования с использованием Pd/C 4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она с использованием Pd/C в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,15 (s, 1Н), 7,59-7,57 (m, 2H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7,35 (t, J=2,6 Гц, 1H), 7,17 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,62 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,37 (d, J=2,0 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 295,0.
[0452] Соединение 610 получали путем этилирования Соединения 609 с использованием EtI в присутствии Cs2CO3 в ДМФА. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ7,57-7,55 (m, 2Н), 7,50-7,48 (m, 2Н), 7,44 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,16 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 6,56 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,33 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,46 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,31 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 322,9.
[0453] С использованием различных методик, описанных в примере 5-F, также были получены другие соединения.
[0454] Соединение 605: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 10,73 (s, 1Н), 7,73 (s, 1H), 7,63 (s, 1Н), 7,50 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,44 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (s, 1Н), 7,08 (s, 1Н), 6,57 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 3,98 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 324,9.
[0455] Соединение 606: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,95 (s, 1Н), 12,28 (s, 1Н), 8,15 (s, 1H),7,90(s, 1Н), 7,61~7,54 (m,4H), 7,43 (s, 1H), 7,37(s, 1Н), 6,68 (d, J=2,0 Гц, 1H). Соль HCl: МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 310,9.
[0456] Соединение 607: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,93 (s, 1H), 12,21 (s, 1H), 8,13-7,89 (m, 2H), 7,42~7,41 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 2H), 6,96-6,86 (m, 2H), 6,68 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,08 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,36 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 334,9.
[0457] Соединение 608: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,37 (s, 1H), 8,07-8,02 (m, 4Н), 7,78 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,45 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,70 (d, J=2,4 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 301,9.
[0458] Соединение 611: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,97 (s, 1Н), 8,01 (s, 1Н), 7,71 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,98 (s, 1Н), 6,50 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 4,51 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 3,85 (s, 3H), 1,33 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 242,9.
[0459] Соединение 612: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,08 (s, 1H), 11,03 (s, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,76 (s, 1Н), 7,35 (s, 1Н), 7,05 (d, J=5,6 Гц, 1H), 6,58 (d, J=2,8 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 215,0.
[0460] Соединение 613: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,91 (s, 1H), 11,00 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 7,81 (s, 1H), 7,43 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 6,53 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,54 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,36 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 229,1.
[0461] Соединение 616: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,93 (s, 1Н), 12,08 (s, 1Н), 11,05 (s, 1H), 7,96 (ушир. s, 2Н), 7,35 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,07 (s, 1Н), 6,60 (d, J=2,8 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 201,1.
[0462] Соединение 647 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 593, с использованием бензилбромида вместо этилбромида в реакции с Соединением ХIII-4b. После сочетания по Сузуки с Соединением ХIII-10 бензил заменяли изопропилом посредством реакции с КОtBu с последующей заменой изопропилиодидом. Проводили второе сочетание по Сузуки с 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом с получением конечного продукта. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,13 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,38 (s, 1H), 6,67 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 5,77-5,70 (m, 1Н), 3,88 (s, 3H), 1,44 (d, J=6,8 Гц, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 417,1.
[0463] Соединение 648 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 647, с использованием Boc-защищенного сложного эфира бороновой кислоты в последней реакции сочетания. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,96 (s, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 7,89 (s, 1Н), 7,71 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,39 (s, 1Н), 6,67 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 5,77-5,71 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,8 Гц, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 403,1.
[0464] Соединения 649 и 650 получали путем сочетания по Сузуки 4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она с циклопропилбороновой кислотой с последующим вторым сочетанием по Сузуки с соответствующими сложными эфирами бороновых кислот. Соединение 649: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,12 (s, 1Н), 7,81 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,46 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,38 (s, 1Н), 6,57 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 4,20-4,15 (m, 1Н), 3,86 (s, 3H), 1,07-0,96 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 415,0. Соединение 650: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,95 (ушир. s, 1H), 8,13 (s, 1Н), 7,88 (s, 1Н), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,38 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 7,40 (s, 1Н), 6,58 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,19-4,14 (m, 1H), 1,03-0,97 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 401,1.
[0465] Соединения 651 и 654 получали путем взаимодействия 4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она с 1-хлор-2-метоксиэтаном в присутствии CS2CO3 в ДМФА с последующим сочетанием по Сузуки с соответствующими сложными эфирами бороновых кислот. Соединение 651: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,13 (s, 1Н), 7,82 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,50 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,39 (s, 1Н), 6,61 (d, J=3,2 Гц, 1H), 4,66 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,88 (s, 3H), 3,66 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,23 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 433,1. Соединение 654: 1Н ЯМР (ДМСO-d6, 300 МГц) δ 12,96 (ушир. s, 1Н), 8,03 (ушир. s, 2Н), 7,63 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7,51 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,49 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7,41 (s, 1Н), 6,61 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 4,66 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 3,65 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 3,23 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 419,1.
[0466] Соединения 652 и 653 получали путем взаимодействия 4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она с 1-бром-2-фторэтаном в присутствии CS2CO3 в ДМФА с последующим сочетанием по Сузуки с соответствующими сложными эфирами бороновых кислот. Соединение 652: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,96 (ушир. s, 1H), 8,03 (ушир. s, 2Н), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,44 (s, 1Н), 6,66 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 4,85-4,75 (m, 3H), 4,69 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 407,1. Соединение 653: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,14 (s, 1Н), 7,83 (s, 1Н), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,42 (s, 1Н), 6,65 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 4,84-4,77 (m, 3H), 4,69 (m, 1H), 3,87 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 421,1.
[0467] Соединение 655 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 593, в которой 1-(дифторметокси)-4-иодбензол использовали вместо XIII-10, а в качестве катализаторов реакции использовали CuI, CS2CO3 и 8-гидроксихинолин в ДМСО/диоксане. Реакционную смесь продували N2 и перемешивали при 110°C в течение ночи. На последней стадии реакции сочетания Pd-118 и K3PO4 использовали вместо Pd(dppf)Cl2 и K2CO3. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,10 (s, 1H), 7,79 (s, 1Н), 7,54-7,51 (m, 3H), 7,32-7,14 (m, 4Н), 6,59 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 4,51 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,85 (s, 3H), 1,33 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0468] Соединение 691 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 593, с использованием 4-бром-1-(2-этоксиэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она вместо Соединения ХIII-8b. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,83 (ушир. s., 2Н), 7,51 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,36 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,29 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,08 (s, 1Н), 6,47 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 4,76 (t, J=4,9 Гц, 2Н), 3,81 (t, J=4,9 Гц, 2Н), 3,45 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 1,15 (t, J=6,9 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 433,1.
[0469] Соединение 692 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 593, с использованием 4-бром-1-(2-изопропоксиэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она вместо Соединения ХIII-8b. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,85 (ушир.s., 2Н), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,36 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,08 (s, 1Н), 6,46 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 4,74 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,79 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,52-3,45 (m, 1Н),1,09 (d, J=6,0 Гц, 6Н).
[0470] Соединение 693 получали путем сочетания по Сузуки 4-бром-6-(4-(трифторметокси)фенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она с 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом, катализируемого посредством Pd-118/K3PO4 в смеси диоксан/H2О, с последующей реакцией с ацетилхлоридом с получением конечного продукта. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,53 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 2Н), 7,42 (s, 1Н), 7,40-7,34 (m, 2Н), 7,28 (s, 1Н), 4,28 (t, J=8,2 Гц, 2Н),3,95 (s, 3H), 3,04 (t, J=8,2 Гц, 2Н), 2,36 (s, 3H).
[0471] Соединение ХIII-7 (2,5 г, 11 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл), затем добавляли DMAP (98 мг, 0,66 ммоль) и Boc2О (2,87 г, 13 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, затем растворитель удаляли под вакуумом с получением Соединения ХIII-11 (3,3 г, выход 91,6%).
[0472] Соединение ХIII-11 (4 г, 12,2 ммоль) растворяли в МеОН (40 мл), затем добавляли Pd/C (400 мг, 10%). Полученную смесь трижды продували азотом и затем перемешивали при 70°C в течение 40 ч. Далее растворитель удаляли под вакуумом с получением Соединения ХIII-12 (3,1 г, выход 77%) в виде твердого вещества белого цвета.
[0473] Соединение ХIII-12 (3,3 г, 10,3 ммоль) растворяли в HCl-МеОН (4 М, 30 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч. Далее растворитель удаляли под вакуумом с получением Соединения ХIII-13 (2,1 г, выход 97%) в виде твердого вещества белого цвета.
[0474] Соединение ХIII-13 (1,5 г, 6,9 ммоль) растворяли в нас. водн. NaHCO3 (20 мл) и МеОН/H2О (об./об.=1/1, 20 мл), затем добавляли DMAP (102 мг, 0,69 ммоль) и Вос2O (2,27 г, 1,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 48 ч. Далее полученную смесь подвергали экстракции посредством ЭА, объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением твердого вещества желтоватого цвета. Полученный неочищенный продукт очищали с получением Соединения ХIII-14 (380 мг, 16,8%) в виде твердого вещества белого цвета.
[0475] Соединение ХIII-14 подвергали взаимодействию с Соединением ХIII-10 согласно стандартной методике, описанной в настоящем документе, с получением Соединения 690 (230 мг, 41,7%) в виде твердого вещества белого цвета. 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,51 (s, 1H), 7,44 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,39 (s, 1Н), 7,32 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,20 (s, 1Н), 4,11 (t, J=8,3 Гц, 2Н), 3,93 (s, 3H), 3,05 (t, J=8,3 Гц, 2Н), 1,52 (s, 9Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 477,2.
Пример 5-G
Синтез Соединений 50-53 (схема XIV)
[0476] Соединение XIV-1 (10 г, 64,1 ммоль) добавляли в POCl3 (20 мл), полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к. т. и приливали к насыщенному водному раствору Na2CO3, полученную смесь подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=10:1) с получением Соединения XIV-2 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (10 г, выход 83%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,45 (d, J=5,4 Гц, 1 Н), 7,48 (d, J=5,4 Гц, 1Н).
[0477] К раствору Соединения XIV-2 (10 г, 52,1 ммоль) в ДМФА (60 мл) добавляли NaOAc (10,3 г, 125 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 3 ч. Смесь охлаждали до к. т. и приливали к воде, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=1:1) с получением Соединения XIV-3 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (5,4 г, выход 60%). 1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,14 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 6,98 (d, J=6,0 Гц, 1Н).
[0478] К раствору Соединения XIV-3 (5,4 г, 31,03 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли NaOMe (8,4 г, 155,17 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 10 ч. Смесь охлаждали до к. т., приливали к воде и подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=1:1) с получением Соединения XIV-4 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (4,5 г, выход 85%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 11,48 (ушир. s, 1Н), 8,10 (d, J=5,7 Гц, 1H), 6,71 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,11 (s, 3H).
[0479] К суспензии Соединения XIV-4 (4,5 г, 26,47 ммоль) в воде (30 мл) по каплям добавляли Вгг (5,3 г, 33,35 ммоль) при к. т., полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем нагревали при 50°C в течение 1 ч. После охлаждения до к. т. полученную смесь фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением Соединения XIV-5 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. (3,0 г, выход 46%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,29 (s, 1Н), 4,08 (s, 3H).
[0480] В колбу вносили Соединение XIV-5 (2,49 г, 10 ммоль, 1 экв.), XIV-6 (1,25 г, 12 ммоль, 1,2 экв.), PPh3 (3,14 г, 12 ммоль, 1,2 экв.) и 30 мл безводного ТГФ, трижды проводили продувку азотом. В полученную смесь по каплям добавляли DIAD (2,42 г, 12 ммоль, 1,2 экв.) при 0°C. После этого полученную смесь нагревали до к. т. и перемешивали в течение еще 16 ч. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=5:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc (100 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии с получением Соединения XIV-7 (3 г, выход 89%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 8,33 (s, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,27 (q, J=7,2 Гц, 2 Н), 4,02 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0481] В колбу вносили Соединение XIV-7 (3 г, 8,96 ммоль, 1 экв.), порошок Fe (2 г, 35,82 ммоль, 4 экв.) и 40 мл АсОН. Полученную смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=3:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь охлаждали до к. т., доводили pH до рН=7-8 насыщенным водн. K3PO4, проводили экстракцию посредством EtOA (100 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии с получением Соединения XIV-8 (1,5 г, выход 65%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 260,8.
[0482] К раствору Соединения XIV-8 (1 г, 3,86 ммоль, 1 экв.) в 15 мл ДМФА добавляли NaH (60%, 185 мг, 4,63 ммоль, 1,2 экв.) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После этого добавляли BnBr (792 мг, 4,63 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при к. т. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=3:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOA (80 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии с получением XIV-9 (1,2 г, выход 89%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 350,9.
[0483] К раствору Соединения XIV-9 (50 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) в 6 мл EtOH добавляли 1 мл водн. HBr (40%). Полученную смесь нагревали при 100°C в течение 1 ч. Анализ посредством ТСХ (ЭА) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь охлаждали до к. т., доводили рН до рН=7-8 насыщенным водн. NaHCO3, проводили экстракцию посредством EtOA (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением Соединения XIV-10 (45 мг, выход 95%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 12,49 (ушир. s, 1Н), 7,26-7,22 (m, 6Н), 5,64 (s, 2Н), 4,73 (s, 2Н).
[0484] Получение Соединения XIV-12 проводили согласно общей методике, описанной для синтеза Соединения Х-6.
[0485] Соединение 50 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 40, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо Соединения Х-7. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,56 (s, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 7,30-7,17 (m, ПН), 5,58 (s, 2Н), 4,65 (s, 2Н), 3,86 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 496,9.
[0486] Соединение 51 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 40. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,29-7,19 (m, 11Н), 7,05-7,02 (m, 3H), 5,59 (s, 2Н), 4,60 (s, 2Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 511,2.
[0487] Соединение 52: В колбу вносили Соединение 51 (340 мг, 0,67 ммоль), Pd/C (34 мг, 10% моль) и 10 мл EtOH. Полученную смесь перемешивали в течение 30 ч в атмосфере водорода (примерно 345 кПа (50 psi)). Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=1:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь фильтровали; фильтрат концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ с получением Соединения 52 (190 мг, выход 68%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,07 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,40-7,38 (m, 4Н), 7,12-7,10 (m, 3H), 4,74 (s, 2Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 421,2.
[0488] Соединение 53: К раствору Соединения 52 (100 мг, 0,24 ммоль, 1 экв.) в 5 мл ДМФА добавляли NaH (14 мг, 0,54 ммоль, 1,5 экв.) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После этого в колбу добавляли MeI (50,7 мг, 0,54 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при к. т. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=1:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ с получением Соединения 53 (55,5 мг, выход 54%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,51-7,48 (m, 2Н), 7,42-7,37 (m, 4Н), 7,22 (s, 1Н), 7,16-7,13 (m, 2Н), 4,63 (s, 2Н), 3,61 (s, 3H).
[0489] К раствору Соединения XIV-8 (200 мг, 0,77 ммоль, 1 экв.) в 10 мл ДМФА добавляли NaH (60%-я дисперсия в минеральном масле, 60 мг, 1,16 ммоль, 1,5 экв.) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После этого в колбу добавляли РМВС (181 мг, 1,16 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение еще 16 ч при к. т. Анализ посредством ТСХ (ПЭ/ЭА=3/1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь разбавляли водой (20 мл), подвергали экстракции посредством EtOA (30 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=3/1) с получением Соединения XIV-9a (245 мг, выход 85%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 379,0.
[0490] Соединение XIV-12a получали согласно схеме, представленной выше. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 526,9.
[0491] Полученную смесь Соединения XIV-12a (100 мг, 0,19 ммоль) и 5 мл ТФУ нагревали при 80°C в течение 6 ч. Анализ посредством ТСХ (ЭА) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь охлаждали до к. т., большую часть ТФУ упаривали, полученный остаток нейтрализовывали насыщенным водн. NaHCO3, подвергали экстракции посредством EtOAc (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ (ЭА) с получением Соединения 393 (72,3 мг, выход 93%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,06 (ушир. s, 1H), 7,67 (s, 1Н), 7,63 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 2Н), 7,38-7,35 (m, 2Н), 7,22 (s, 1Н), 4,81 (s, 2Н), 3,95 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 406,9.
[0492] Соединение 396 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XIV-12a, с использованием метилиодида вместо РМВС. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,64-7,61 (m, 2Н), 7,47-7,45 (m, 2Н), 7,39-7,37 (m, 2Н), 7,31 (s, 1H), 4,67 (s, 2Н), 3,95 (s, 3H), 3,58 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 420,9.
[0493] Соединение XIV-5b получали из Соединения XIV-3 в две стадии путем бромирования и сочетания по Сузуки с (4-фторфенил)бороновой кислотой с использованием стандартной методики, описанной в настоящем документе.
[0494] Раствор Соединения XIV-5b (1,5 г, 5,6 ммоль) в конц. HCl/АсОН (14 мл, об./об.=1/1) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к. т.полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения XIV-6b без дополнительной очистки (1,1 г, выход 78%).
[0495] Соединение XIV-6b (1,1 г, 4,4 ммоль) добавляли в водн. NaOH (15 мл, 1 М). Далее добавляли Na2S2O4 (1,5 г, 8,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в темноте в течение 1 ч. После завершения реакции по данным ТСХ (ПЭ/ЭА=1:2) полученную смесь подкисляли до рН=5~6, затем подвергали экстракции посредством ЭА. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением Соединения XIV-7b без дополнительной очистки (0,8 г, выход 83%).
[0496] Смесь Соединения XIV-7b (0,8 г, 3,6 ммоль) в CH3C(ОЕt)3 (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к. т. полученную смесь фильтровали, и остаток на фильтре промывали ЭА/ПЭ (1:1) с получением неочищенного Соединения XIV-8b (340 мг, выход 39%).
[0497] Соединение 568 получали посредством сочетания по Сузуки Соединения XIV-8b с Соединением XIV-11 с использованием стандартной методики, описанной в настоящем документе. 1Н ЯМР (метанол-d4, 300 МГц) δ 7,78 (s, 1Н), 7,72-7,67 (m, 2Н), 7,55-7,51 (m, 2Н), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,16-7,10 (m, 2Н), 2,59 (s, 3H).
Пример 5-Н
Синтез Соединений 54-59 (схема XV)
[0498] К раствору Соединения XV-1 (15 г, 96,2 ммоль) в АсОН (120 мл) добавляли Br2 (16,7 г, 105,8 ммоль). После добавления полученную реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 30 мин. Далее полученную реакционную смесь приливали к ледяной воде, полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением Соединения XV-2 в виде твердого вещества желтого цвета (14 г, выход 60%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,85 (s, 1Н).
[0499] XV-2 (2 г, 8,5 ммоль) добавляли в POCl2OPh (10 мл), и затем полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к. т. и нейтрализовывали насыщенным води. Na2CO3, полученную смесь подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=10:1) с получением Соединения XV-3 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. (1,5 г, выход 65%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,71 (s, 1 Н).
[0500] К раствору Соединения XV-3 (544 мг, 2 ммоль) в 10 мл ДМФА добавляли BnNH2(268 мг, 2 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при к. т. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=5:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc (30 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии с получением Соединения XV-4 в виде твердого вещества белого цвета (400 мг, выход 58%). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 342,2.
[0501] К раствору Соединения XV-4 (200 мг, 0,58 ммоль, 1 экв.) в 6 мл АсОН добавляли порошок Fe (131 мг, 2,34 ммоль, 4 экв.). Полученную смесь нагревали при 70-80°C и перемешивали в течение 3 ч. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=5:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь охлаждали до к. т., нейтрализовывали насыщенным водн. K3РО4, подвергали экстракции посредством EtOAc (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали с получением масла желтого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ с получением неочищенного Соединения XV-5 (182 мг, выход 100% неочищенного вещества). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 313,9.
[0502] Смесь Соединения XV-5 (1,5 г, 4,8 ммоль, 1 экв.) и 20 мл муравьиной кислоты нагревали при 100°C в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к. т., нейтрализовывали насыщенным водн. K3PO4, подвергали экстракции посредством EtOAc (100 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали с получением Соединения XV-6 (1,2 г, выход 82%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 304,0.
[0503] Получение Соединения XV-8 проводили согласно методике, аналогичной методике получения Соединения Х-6 (1,1 г, выход 61%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 465,9.
[0504] Соединение 54 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 40. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,75 (s, 1Н), 7,44 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,26-6,90 (m, ЮН), 6,55-6,50 (m, 2Н), 4,92 (s, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 480,2.
[0505] Соединение 55 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 40, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо Соединения Х-7. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,73 (s, 1Н), 7,44-7,41 (m, 2Н), 7,32-7,19 (m, 6Н), 6,92 (s, 1Н), 6,73-6,63 (m, 3H), 5,05 (s, 2Н), 3,70 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 466,0.
[0506] Соединение XV-11: В колбу вносили Соединение XV-10, Pd/C (10% моль) и ЕЮН. Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч в атмосфере водорода (примерно 345 кПа (50 psi)). Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=1:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь фильтровали; фильтрат концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ с получением Соединения XV-11.
[0507] Соединение 56 получали в результате каталитического гидрогенирования Соединения 54 с использованием Pd/C. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 13,74 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,12-8,09 (m, 2Н), 7,73-7,67 (m, 3H), 7,57-7,54 (m, 2Н), 7,28-7,23 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+390,0.
[0508] Соединение 57 получали в результате каталитического гидрогенирования Соединения 55. 1ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 12,39 (s, 1H), 8,33 (s, 1Н), 8,09 (s, 2Н), 7,82 (s, 1Н), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,45-7,41 (m, 2Н), 3,99 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 376,0.
[0509] XV-12: К раствору Соединения XV-11 (1 экв.) в ДМФА добавляли NaH (1,5 экв.) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После этого добавляли Mel (1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при к. т. Анализ посредством ТСХ (ПЭ:ЭА=1:1) показал, что реакция завершилась. Полученную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения XV-12.
[0510] Соединение 58 получали путем взаимодействия Соединения 56 с NaH в ДМФА, а после этого с MeI. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,90-7,75 (m, 3H), 7,56-7,13 (m, 7Н), 4,19 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 404,0.
[0511] Соединение 59 получали из Соединения 57. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,26 (s, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 7,50 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,40-7,33 (m, 3H), 4,17 (s, 3H), 3,97 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 390,1.
Альтернативный синтез Соединения 59
[0512] Альтернативный синтез Соединения 59 проводили согласно стандартной мтеодке, описанной в настоящем документе. Соединение XV-8c: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,70 (s, 1Н), 7,46 (d, 1=8,8 Гц, 2H), 7,34-7,31 (m, 3H), 4,07 (s, 3H). Соль HCl соединения 59а: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,43 (s, 1H), 7,97 (s, 1Н), 7,67 (s, 1Н), 7,63 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,54 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,38 (s, 1Н), 3,89 (s, 3H), 3,61 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 390,1.
[0513] Соединение 636 получали согласно модифицированному способу синтеза, где XV-3 подвергали реакции с этиламином вместо бензиламина с последующими реакциями сочетания по Сузуки. Вместо Pd(dppf)Cl2 и K2СО3 использовали Pd-118, K3PO4. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,14 (s, 1H), 7,96 (s, 1Н), 7,66 (s, 1Н), 7,61 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,51 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,26 (s, 1H), 4,01 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,88 (s, 3H), 1,06 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0514] Соединение 637 получали путем сочетания по Сузуки модифицированного Соединения XV-5 (где бензил заменен этилом) с 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом с последующим взаимодействием с НСООН. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,2 (s, 1Н), 9,17 (s, 1H), 7,96 (s, 1Н), 7,63 (s, 1H), 7,19 (s, 1Н), 4,04 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,91 (s, 3H), 1,11 (t, J=7,2 Гц, 3H). Соль HCl, Соединение 637а: 1Н ЯМР(400 МГц, ДМСО-d6) 12,36 (ушир. s., 1Н), 9,44 (s, 1H), 7,95 (s, 1Н), 7,61 (s, 1H), 7,24 (s, 1Н), 4,05 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,88 (s, 3H), 1,11 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 244,1.
[0515] Соединение 638 получали согласно той же методике, которую использовали для синтеза Соединения 637, с использованием Вос-защищенного сложного эфира бороновой кислоты. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,41 (s, 1H), 7,94 (s, 2Н), 7,38 (s, 1Н), 4,16 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,28 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0516] Соединение 640 получали согласно той же методике, которую использовали для синтеза Соединения 636, с Вос-защищенным сложным эфиром бороновой кислоты вместо последней реакции сочетания по Сузуки. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 13,07 (ушир. s, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,26 (s, 1 Н), 3,97 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,02 (t, J=7,2 Гц, 3H). Соль HCl Соединения 640а: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,76 (s, 1Н), 7,91 (s, 2Н), 7,65 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,46 (s, 1Н), 4,05 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 1,08 (t, J=6,8 Гц, 3H).
[0517] Соединение 641 получали путем гидрогенирования (примерно 345 кПа (50 psi)) Соединения XV-8 в этаноле с использованием Pd/C при 40°C в течение ночи. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,58 (s, 1H), 7,62-7,54 (m, 6Н), 6,78 (d, J=7,2 Гц, 1H). Соль НС1 соединения 641а: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,01 (s, 1Н), 7,68-7,54 (m, 6Н), 6,83 (d, J=6,4 Гц, 1Н).
[0518] Соединение 639 получали путем гидрогенирования модифицированного Соединения XV-8 (где бензил заменен этилом) с использованием Pd/C. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,14 (s, 1H), 7,55 (m, 5Н), 6,83 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 4,23 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 1,40 (t, J=6,8 Гц, 3H). Соль HCl соединения 639а: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,69 (s, 1Н), 7,69 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,61-7,54 (m, 4Н), 6,96 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,31 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,43 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0519] В качестве альтернативы, Соединение 639 может быть получено в результате взаимодействия Соединения 641 с NaH с последующим взаимодействием с этилиодидом.
[0520] Соединение 642 получали путем сочетания по Сузуки Соединения XV-8 с 1-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразолом с последующим снятием защиты с бензильной группы с использованием КОt-Bu в ДМСО. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): δ 8,46 (s, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 8,11 (s, 1H), 7,78 (s, 1Н), 7,69 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 4,17 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,41 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0521] Соединение 643 получали путем сочетания по Сузуки Соединения XV-8 с 1-изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом с последующим снятием защиты с бензильной группы с использованием KOf-Bu в ДМСО. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 13,63 (ушир. s, 1Н), 8,46 (s, 1H), 8,30 (s, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 7,77 (s, 1Н), 7,67 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,52 (m, 2Н), 1,44 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
[0522] Соединение 644 получали путем сочетания по Сузуки модифицированного Соединения XV-8 (где бензил заменен метилом) с 1-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом с использованием Pd-118 и K3PO4 в диоксане/H2O при нагревании в течение 8 ч. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,06 (s, 1 Н), 8,00 (s, 1 Н), 7,66 (s, 1 Н), 7,60 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,28 (s, 1Н), 4,16 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,55 (s, 3H), 1,40 (t, J=8,8 Гц, 3H).
[0523] Соединение 645 получали путем Сочетания по Сузуки модифицированного Соединения XV-8 (где бензил заменен метилом) с 1-изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом с использованием Pd-118 и K3PO4 в диоксане/H2O при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,04 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7,65 (s, 1 Н), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,29 (s, 1Н), 4,52 (m, 1 Н), 3,55 (s, 3 Н), 1,44 (d, J=6,8 Гц, 6Н).
[0524] Соединение 646 получали путем сочетания по Сузуки Соединения XV-8 с 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом, затем снятия защиты с бензильной группы посредством КОt-Вu с последующим депротонированием посредством NaH в ДМФА, а затем реакции с 1-бром-2-фторэтаном. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 8,44 (s, 1H), 8,39 (s, 1Н), 8,09 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,89 (s, 3H).
[0525] Соединение 665 получали путем сочетания по Сузуки Соединения XV-8 с 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом, затем снятия защиты с бензильной группы посредством KOt-Bu с последующим депротонированием посредством NaH в ДМФА, а затем взаимодействия с MeI. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,43 (s, 1Н), 8,30 (s, 1H), 8,08 (s, 1Н), 7,78 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,05 (s, 3H), 3,88 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 390,1.
[0526] Соединение 669 получали путем взаимодействия 7-бром-3-этил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4(5Н)-она с Соединением XV-7 согласно стандартной реакции, катализируемой ацетатом меди/пиридином/пиридин-N-оксидом, в ДМФА при 100°C с получением 7-бром-3-этил-5-(4-(трифторметокси)фенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4(5Н)-она с последующим сочетанием по Сузуки с трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилатом, катализируемым Pd-118/K3PO4 в смеси диоксан/H2O в условиях нагревания с обратным холодильником с получением конечного продукта. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,86 (ушир. s, 1Н), 8,43 (ушир. s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,17 (ушир. s, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,45 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 390,1.
[0527] Соединение 670 получали путем взаимодействия Соединения 642 с этилиодидом в присутствии NaH в растворе в ДМФА при к. т. в течение 2 ч. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,29 (s, 1Н), 7,92 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,38 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (s, 1H), 4,56 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 4,24 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,59-1,51 (m, 6Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 418,1.
[0528] Соединение 671 получали путем взаимодействия Соединения 643 с этилиодидом в присутствии NaH в растворе в ДМФА при к. т. в течение 2 ч. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,33 (s, 1H), 7,95 (s, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,39 (s, 1Н), 4,62-4,55 (m, 3H), 1,60-1,55 (m, 9Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 431,9.
[0529] Соединение 673 получали путем взаимодействия Соединения 643 с метилиодидом в присутствии NaH в растворе в ДМФА при к. т. в течение 2 ч. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 8,29 (s, 1Н), 7,84 (d, J=10,0 Гц, 2H), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,49 (d, J=9,2 Гц, 2H), 7,38-7,34 (m, 3H), 4,57-4,52 (m, 1Н), 4,16 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,45 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 418,1.
[0530] Соединение 672 получали путем взаимодействия Соединения XV-8 с трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилатом, катализируемого посредством Pd-118/K3PO4 в смеси диоксан/Н2О в условиях нагревания с обратным холодильником в течение ночи с последующим удалением защитной группы с бензильной группы с использованием t-BuOK в ДМСО/ТГФ при к. т. в течение 1 ч в атмосфере кислорода. МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 361,9. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 13,66 (ушир. s, 1Н), 12,87 (ушир. s, 1Н), 8,45 (ушир. s, 1Н), 8,31 (ушир. s, 1Н), 8,19 (ушир. s., 1Н), 7,79 (ушир. s, 1H), 7,66 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,54 (d, J=8,5 Гц, 2Н).
[0531] Соединение 674 получали путем взаимодействия 7-бром-1,2-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4(5Н)-она с Соединением XV-7 согласно стандартной реакции, катализируемой ацетатом меди/пиридином/пиридин-Ы-оксидом, в ДМФА при 100°C с получением 7-бром-1,2-диметил-5-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-имидазо [4,5-с] пири дин-4(5Н)-она с последующим сочетанием по Сузуки с 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом, катализируемым Pd-118/K3PO4 в смеси диоксан/H2O в условиях нагревания с обратным холодильником с получением конечного продукта. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): δ 7,56 (s, 1Н), 7,51-7,45 (m, 3H), 7,31 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 6,99 (s, 1Н), 3,99 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 404,1.
[0532] Соединение 675 получали согласно методике, аналогичной методике синтеза Соединения 674, с использованием трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 13,07 (ушир. s, 1Н), 7,98 (ушир. s, 1Н), 7,69 (ушир. s, 1H), 7,59 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,50 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,21 (s, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 390,0.
[0533] Соединение XV-4a получали в две ствдии из Соединения XV-2 согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения XIV-7b и Соединения XIV-8b. Соединение XV-5a получали посредством сочетания по Сузуки Соединения XV-4a и Соединения XV-7 с использованием стандартной методики, описанной в настоящем документе.
[0534] Соединение 569 получали посредством сочетания по Сузуки Соединения XV-5a и Соединения XV-6а согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 209. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,83 (s, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,40 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 4,01 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 391,0.
[0535] К раствору Соединения XV-5a (150 мг, 0,39 моль) в МеОН (10 мл) добавляли Pd/C (20 мг), полученную смесь перемешивали при к. т. в атмосфереH2 в течение ночи. После завершения реакции, по данным анализа посредством ТСХ (ЭА:ПЭ=1:1), смесь фильтровали, фильтрат концентрировали под вакуумом с получением смеси Соединения 570 и Соединения XV-5b. Полученную смесь добавляли в CH3С(OEt)3 (10 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к. т. полученную смесь фильтровали, полученный остаток на фильтре собирали и очищали посредством преп. ТСХ (ЭА:ПЭ=1:1) с получением Соединения 570 (50 мг, выход 41%). 1Н ЯМР (ДМСO-d6, 300 МГц) δ 7,77 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,60-7,52 (m, 4Н), 6,94 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 2,59 (s, 3H).
Альтернативный синтез Соединения XV-6c
[0536] К раствору соединения 1 (200 г, 1,26 моль) в ДХМ (300 мл) добавляли CH3NH2 (260 г, 2,5 моль) при температуре от -5°C до 30°C. После добавления полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при к. т. По данным ТСХ, реакция была завершена. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, твердое вещество промывали посредством ДХМ с получением части неочищенного соединения 2 (178,3 г, 91,9%) в виде твердого вещества желтого цвета. Фильтрат концентрировали, и полученный остаток промывали посредством ДХМ (50 мл) с получением другой части неочищенного соединения 2 (14,7 г, 8,1%) в виде твердого вещества желтого цвета.
[0537] Смесь соединения 2 (50,0 г, 0,33 моль) в конц. HCl (200 мл) нагревали до 90°C. К данному горячему раствору добавляли SnCl2•2Н2О (147,0 г, 0,65 моль) десятью порциями в течение периода 60 с.Полученную эмульсию перемешивали при 90°C в течение 1 ч. После охлаждения до 0°C к полученной смеси по каплям добавляли водн. NaOH (примерно 500 мл, 20%) и доводили pH до значения 5-6, в ходе данного процесса образовывалось дополнительное количество осадка. pH раствора доводили до значения рН=9 посредством 2 М аммиака, и полученную эмульсию разбавляли водой, подвергали экстракции посредством ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и концентрировали с получением соединения 3(43 г, выход 83%) в виде твердого вещества желтого цвета.
[0538] Смесь соединения 3 (43,0 г, 0,27 моль) и НСООН (125,0 г, 0,55 моль) в 12 М HCl (250 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч. После упаривания досуха полученное твердое вещество суспендировали в ЭА, перемешивали при к. т. в течение 30 мин и фильтровали. Остаток на фильтре растворяли в МеОН, и доводили рН до значения 8 с помощью ионообменной смолы, фильтровали, фильтрат концентрировали с получением Соединения 715 (37 г, выход 92%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 150,1. 1Н ЯМР (Метанол-d4, 400 МГц): δ 9,26 (s, 1Н), 7,48 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 6,83 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 3,98 (s, 2H).
[0539] К раствору Соединения 715 (32 г, 0,21 моль) в ДМФА (1000 мл) добавляли NBS (38,2 г, 0,21 моль) при к. т. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при к. т. Далее к реакционной смеси добавляли ЭА (900 мл), и появившийся твердое вещество собирали путем фильтрования. Твердое вещество 3 раза промывали ЭА (500 мл) с получением Соединения XV-6c (27 г, выход: 56,7%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 229,9.
[0540] Получение Соединения 718: К смеси Соединения XV-8c (2 г, 5,15 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли пиридин-4-илбороновую кислоту (950 мг, 7,73 ммоль), K3РО4 (2,19 г, 10,31 ммоль), Pd(PPh3)4 (297,7 мг, 0,257 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 ч в атмосфере N2. Твердое вещество отфильтровывали; полученный фильтрат смешивали с водой и подвергали экстракции посредством EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали посредством ДХМ/МеОН (10:1). Остаток на фильтре перекристаллизовывали из метанола с получением Соединения 718 (810 мг, выход 51%) в виде твердого вещества белого цвета.1 ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,74-8,72 (m, 2Н), 7,74 (s, 1Н), 7,52-7,49 (m, 2Н), 7,39-7,37 (m, 2Н), 7,34 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,12 (s, 1H), 3,47 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 387,0. Соответствующую соль HCl - Соединение 718а - получали путем смешивания Соединения 718 с HCl/MeOH (4 М) и перемешивания при к. т. в течение 16 ч с получением твердого вещества светло-зеленого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,92 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 8,26 (s, 1Н), 8,19 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 7,81 (s, 1H), 7,66-7,64 (m, 2Н), 7,54 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 3,54 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 387,0.
[0541] Получение Соединения 719: К смеси Соединения XV-8c (1 г, 2,58 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли 4-(трибутилстаннил)пиридазин (2,24 г, 5,15 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (181 мг, 0,257 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 16 ч под защитой N2. Твердое вещество отфильтровывали; полученный фильтрат перемешивали с водой и подвергали экстракции посредством ДХМ. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали посредством DCM/MeOH (10:1). Остаток на фильтре очищали посредством преп. ВЭЖХ (нейтральная система) с получением Соединения 719 (258,5 мг, выход 25,9%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 59,34 (s, 1Н), 9,32 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,76 (s, 1Н), 7,57 (m, 1Н), 7,50 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,35 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,17 (s, 1H), 3,50 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 388,0. Соль HCl - Соединение 719а - получали согласно методике, аналогичной методике, описанной в настоящем документе, в виде твердого вещества желтого цвета.
[0542] Соединение 720 получали в две стадии согласно методике, аналогичной методике, описанной для альтернативного синтеза Соединения 59 путем проведения реакции Соединения XV-бс с фенилбороновой кислотой с последующим катализируемым Pd(PPh3)4/K3PO4 сочетанием по Сузуки с Соединением XV-9c в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,66 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (s, 1Н), 7,43 (m, 5Н), 7,08 (s, 1Н), 3,97 (s, 3H), 3,54 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 306,0. Также получали соль HCl - Соединение 720а. 1Н ЯМР (400 МГц, CDOD3-d4) δ 9,43 (s, 1Н), 8,09 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,59-7,52 (m, 5H), 4,06 (s, 3H), 3,84 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 306,1.
[0543] Соединение 725 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 720, с использованием (4-хлорфенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,66 (s, 1H), 7,56 (s, 1Н), 7,50 (s, 1Н), 7,44-7,42 (m, 2Н), 7,38-7,36 (m, 2Н), 7,02 (s, 1Н), 3,97 (s, 3H), 3,53 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 340,1. Соль HCl - Соединение 725а: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCD3-d4) δ 9,45 (s, 1H), 8,22 (s, 1Н), 8,09 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62-7,54 (m, 4Н), 4,11 (s, 3H), 3,85 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 340,0.
[0544] Соединение 729 получали в две стадии из 7-бром-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ола путем его подвергания катализируемому ацетатом меди сочетанию с (4-хлор-2-метилфенил)бороновой кислотой с последующим катализируемым Pd(PPh3)4/K3PO4 сочетанием с Соединением XV-9c с получением конечного продукта в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ 8,03 (s, 1Н), 7,92 (s, 1Н), 7,62 (s, 1Н), 7,48 (s, 1Н), 7,39-7,36 (m, 1Н), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 354,1. Соль HCl - Соединение 729а: 1H ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ 8,88 (ушир. s., 1H), 7,96 (s, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,51 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,40-7,38 (m, 1Н), 7,32-7,30 (m, 2Н), 3,85 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 354,0.
[0545] Соединение 731 получали в две стадии из Соединения XV-6с согласно методике, аналогичной методике, описанной для альтернативного синтеза Соединения 59, с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо Соединения XV-7 и с использованием Pd(PPh3)4/K3PO4 вместо Pd(dppf)Cl2/K2CO3 с получением твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,65 (s, 1Н), 7,55 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,11 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,91 (s, 1Н), 6,82 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,77 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 4,03 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 3,96 (s,3H), 3,54 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,39 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 364,1. Соль HCl - Соединение 731а: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,06 (s, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 7,65 (s, 1Н), 7,31 (s, 1Н), 7,18 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,94 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,84 (dd, J=2,7, 8,8 Гц, 1Н), 4,06 (q, J=6,8 Гц, 2Н),3,87 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,33 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 364,1.
[0546] Соединение 732 получали путем катализируемого Pd 118/K3РО4 сочетания Соединения XV-8c и 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-уl)имидазо[1,2-а]пиридина с получением твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,27 (s, 1Н), 7,72 (d, J=6,4 Гц, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,15 (s, 1Н), 3,50 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 426,1. Соль HCl - Соединение 732а: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9,11 (s, 1H), 8,39 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 8,25 (s, 1Н), 8,17 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,05 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,66-7,63 (m, 3H), 7,54 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 3,52 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 426,1.
[0547] Соединение 733 получали в три стадии из Соединения XV-6с согласно методике, аналогичной методике, описанной для альтернативного синтеза Соединения 59, с использованием 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазола (защищенное тетрагидропираном (ТГП) бензо[d]имидазольное производное бороновой кислоты) вместо Соединения XV-7. После сочетания с Соединением XV-9c защитную группу ТГП удаляли посредством HCl в EtOH с получением конечного продукта, частично в форме соответствующей соли HCl. 1Н ЯМР (ДМСО-d6,400 МГц): δ 12,64 (ушир. s., 1Н), 8,31 (s, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 7,94 (s, 1Н), 7,75-7,53 (m, 3H), 7,27-7,12 (m, 2Н), 3,85 (s, 3H), 3,54 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 346,2.
[0548] Соединение 734 получали в две стадии из Соединения XV-6с согласно методике, аналогичной методике, описанной для альтернативного синтеза Соединения 59, с использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазола вместо Соединения XV-7 и с использованием Pd(PPh3)4/K3PO4 вместо Pd(dppf)Cl2/K2CO3 с получением твердого вещества белого цвета.1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,15 (s, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,67-7,64 (m, 2Н), 7,56 (s, 1H), 7,50-7,47 (m, 2Н), 7,10 (s, 1Н), 3,96 (s, 3H), 3,54 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 347,1.
Пример 5-1
Синтез Соединений 60-63 (схема XVI)
[0549] Соединение XVI-3 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения ХIII-7. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 233,0.
[0550] Соединение XVI-4 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XV-12, с использованием этилиодида вместо метилиодида. МС (ИЭР) m/z (М+H)+ 261,1.
[0551] Соединение XVI-5: В колбу вносили Соединение XVI-4 (150 мг, 0,57 ммоль, 1 экв.), Pd2(dba)3 (285 мг, 0,46 ммоль, 0,8 экв.), KOH (383 мг, 6,84 ммоль, 12 экв.), лиганд (252 мг, 0,57 ммоль, 1 экв.), 10 мл диоксана и 10 мл H2O, трижды проводили продувку азотом. Полученную смесь нагревали при 100°C в течение 10 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой, подвергали экстракции посредством этилацетата (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Проводили очистку посредством преп. ТСХ с получением Соединения XVI-5 (130 мг, выход 72%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 243,1.
[0552] Соединение 60 получали согласно методике, аналогичной методике получения Х-6. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,71 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,18 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,04 (s, 1Н), 6,47 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 4,61 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,97 (s, 3H), 1,48 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 403,1.
[0553] Соединение 61 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XII-7, с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо Соединения XII-6. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 9,03 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,86 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,73 (s, 1Н), 7,16 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,89-6,84 (m, 2Н), 4,07 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,18 (s, 3H), 1,44 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 359,9.
[0554] Соединение 62 получали из Соединения 61 согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 46. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,93 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,90 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,57-7,54 (m, 2Н), 7,43 (s, 1Н), 7,22-7,14 (m, 3H), 6,90-6,84 (m, 2Н), 4,07 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,22 (s, 3H), 1,44 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 376,0.
[0555] Соединение 63 получали из Соединения 61 согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 47. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,93 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,90 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,20 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,90-6,85 (m, 2Н), 4,08 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,99 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,45 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 362,0.
Пример 5-J
Синтез Соединений 582-584 и 586-587
[0556] В колбу вносили соединение 1 (3,0 г, 1 экв.), малоновую кислоту (1,2 экв.), пиридин (20 мл), пиперидин (1,56 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 2 ч, охлаждали, концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток разбавляли водой, и доводили рН до рН=~5 путем добавления водн. HCl, твердое вещество фильтровали и промывали водой, полученное твердое вещество сушили под вакуумом с получением соединения 2.
[0557] К раствору соединения 2 (1,0 г, 1,0 экв.) и ТЭА (1,3 экв.) в 20 мл ацетона по каплям добавляли ClCOOEt (1,2 экв.) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Полученную смесь добавляли в раствор азида натрия (4 экв.) в 30 мл ацетона и воды (об./об.=1:1) при 0°C и перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 3.
[0558] Соединение 3 добавляли в 10 мл оксидибензола. Полученную смесь перемешивали при 240°C в течение 2 ч, полученную смесь охлаждали до к. т. и перемешивали в течение ночи, полученное твердое вещество коричневого цвета фильтровали и промывали посредством EtOAc с получением соединения 4 в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.
[0559] Суспензию Соединения 4 (1 экв.), N-бромсукцинимида (1,1 экв.) и 50 мл ДМФА перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Смесь фильтровали; полученные твердые вещества последовательно промывали небольшими количествами ДХМ и сушили с получением соединения 5 в виде твердого вещества коричневого цвета.
[0560] Соединение 7 получали в результате взаимодействия соединения 5 с соединением 6 с использованием Способа 1, описанного в настоящем документе.
[0561] Соединение 9 получали путем сочетания по Сузуки Соединения 7 с соответствующим сложным эфиром 8 бороновой кислоты с использованием стандартной методики A или B, описанной в настоящем документе.
[0562] Соединение 582 получали согласно методике A. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 12,96 (s, 1Н), 9,73 (s, 1Н), 8,42 (s, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 7,73 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 378,9.
[0563] Соединение 583 получали согласно методике А. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,72 (s, 1Н), 8,40 (s, 1Н), 8,10 (d, J=9,6 Гц, 2Н), 7,72 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 3,89 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 393,0.
[0564] Соединение 584 получали согласно методике В. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,18 (s, 1Н), 7,80 (s, 1H), 7,52 (d, J=9,2 Гц, 3H), 7,38 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 3,98 (s, 3H), 2,91 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 407,0.
[0565] Соединение 586 получали согласно методике А. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,51 (s, 1H),8,15(s, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 7,70 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,35-7,24 (m, 5Н), 5,39 (s, 2Н), 2,90 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 483,0.
[0566] Соединение 587 получали согласно методике В. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 12,94 (s, 1Н), 8,41 (s, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 7,71 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 2,91 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 392,7.
[0567] Соединение 585 получали путем сочетания по Сузуки 2-метилтиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она с (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислотой с использованием того же способа, который описан для синтеза Соединения 7. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,76 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,65 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,96 (d, J=7,2 Гц, 1H), 2,84 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 326,8.
Пример 5-K
Синтез Соединения 589
[0568] К раствору соединения 1 (5 г, 36 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли n-BuLi (2,5 М в гексане, 31,5 мл, 79 ммоль) при -78°C, затем полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Добавляли ДМФА (12 мл, 157,5 ммоль) при -78°C, и затем полученную смесь перемешивали при 0°C в течение еще 1 ч. После завершения реакции полученную смесь гасили насыщенным водн. NH4Cl. Смесь концентрировали под вакуумом, полученный остаток распределяли между Н2О и EtOAc. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=4:1) с получением соединения 2 (1,5 г, выход 25%).
[0569] К раствору соединения 2 (1,5 г, 9,0 ммоль) в НСООН (20 мл) добавляли Н2О2 (3,1 г, 27 ммоль) при 0~4°C. Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. После завершения реакции полученную смесь гасили посредством водн. NaHSO3. Смесь концентрировали под вакуумом, полученный остаток распределяли между H2O и EtOAc. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=1:1) с получением соединения 3 (1,5 г, выход 94%).
[0570] К раствору соединения 3 (1,5 г, 8,2 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли Et3N (2,1 г, 20,5 ммоль), молекулярное сито (3,0 г). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 0,5 ч. Далее по очереди добавляли t-BuOH (0,73 г, 9,8 ммоль), DPPA (2,4 г, 8,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к. т. полученную смесь фильтровали, полученный фильтрат распределяли между H2O и EtOAc. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=3:1) с получением соединения 4 (500 мг, выход 42%).
[0571] Соединение 6 получали путем бромирования соединения 4 с использованием NBS с последующим гидролизом посредством HBr. Смесь соединения 6 (300 г, 1,5 ммоль) в CH3C(OEt)3 (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к. т. полученную смесь фильтровали, остаток на фильтре промывали ЭА/ПЭ (об./об.=1/1) с получением соединения 7 (150 мг, выход 44%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 230,8.
[0572] Соединение 589 получали из соединения 7 в результате двух стадий сочетания по Сузуки, как показано на приведенной выше схеме. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 8,32 (s, 1Н), 8,05 (d, J=4,5 Гц, 2H), 7,68 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,59 (d, J=8,7 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
[0573] Получение Соединения 588:
[0574] Полученную смесь соединения la (16 г, 60,4 ммоль, 1 экв.), BnNHNH2 (15 г, 129,3 ммоль, 2 экв.) в 100 мл i-PrOH запаивали и нагревали под действием микроволнового излучения при 110°C в течение 20 мин. Анализ посредством ТСХ (ПЭ/ЭА=5/1) показал, что реакция завершилась. Смесь охлаждали до к. т. Полученный осадок фильтровали и промывали холодным i-PrOH с получением Соединения 2а в виде твердого вещества светло-желтого цвета. (16,5 г, выход 74%).
[0575] Соединение 2а (12 г, 32,5 ммоль, 1 экв.) растворяли в 1200 мл ТГФ, обрабатывали NaH (60%-я дисперсия в минеральном масле, 1,56 г, 39,02 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждали до к. т. Реакцию медленно гасили водой, проводили экстракцию посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили очистку на колонке (ПЭ/ЭА=20/1~5/1) с получением соединения 3а (5,5 г, выход 59%).
[0576] К раствору соединения 3а (5,5 г, 19,1 ммоль, 1 экв.) в 100 мл ДХМ добавляли m-СРВА (6,5 г, 38,2 ммоль, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при к. т. Реакционную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством ДХМ. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили очистку на колонке (ПЭ/ЭА=5/1~1/1) с получением соединения 4а (5,2 г, выход 89%).
[0577] Раствор соединения 4а (4 г, 13,1 ммоль, 1 экв.) в 70 мл Ar2O нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Все летучие вещества удаляли под вакуумом. Полученный остаток разбавляли посредством МеОН, и доводили рН до pH=7-8 посредством Et3N. Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при к. т. Реакционную смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc (150 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=5/1~1/1) с получением соединения 5а (0,6 г, выход 15%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 305,9.
[0578] Соединение 588 получали из соединения 5а в три стадии путем сочетания по Сузуки с соединением 8 с последующим сочетанием по Сузуки с соединением 10 и затем снятия защиты с бензильной группы с использованием KOt-Bu в ДМСО. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 14,37 (s, 1Н), 8,33 (s, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 7,94 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,57-7,51 (m, 3H), 3,88 (s, 3H).
[0579] Соль HCl - Соединение 588а: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,38 (s, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 7,94 (s, 1Н), 7,69 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,57 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,50 (s, 1Н), 3,88 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 376,0.
[0580] Соединения 657 и 658 получали путем взаимодействия Соединения 588 с этилиодидом и NaH в ДМФА. Соединение 657: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,62 (s, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 7,90 (s, 1Н), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,42 (s, 1H), 4,44 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,88 (s, 3H), 1,53 (t, J=7,2 Гц, 3H). Соединение 658: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,27 (s, 1H), 8,26 (s, 1Н), 7,92 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,51 (s, 1H), 4,72 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 3,88 (s, 3H), 1,40 (t, J=6,8 Гц, 3H).
[0581] Получение Соединения 660:
[0582] К раствору соединения 9а (1,8 г, 3,88 ммоль, 1 экв.) в диоксане/H2O (72 мл, об./об.=5/1) добавляли K3PO4 (1,6 г, 7,76 ммоль, 2 экв.), соединение 10b (1,47 г, 4,66 ммоль, 1,2 экв.) и Pd-118 (125 мг, 0,19 ммоль, 0,05 экв.). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали при 95°C в течение 8 ч. Смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=Т/1) с получением соединения 11а в виде твердого вещества белого цвета (1,3 г, выход 59%).
[0583] К раствору соединения 11а (1,3 г, 2,27 ммоль, 1 экв.), ДМСО (1,77 г, 22,76 ммоль, 10 экв.) в ТГФ (75 мл) добавляли t-BuOK (5,1 г, 45,4 ммоль, 20 экв.) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в атмосфере кислорода при к. т. в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=1/3) с получением неочищенного соединения 12а (1,1 г, выход 100%).
[0584] Раствор соединения 12а (320 мг, 0,66 ммоль, 1 экв.) в ТФУ (5 мл) нагревали при 105°C в течение 3 ч. Смесь охлаждали до к. т.. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток нейтрализовывали насыщенным водн. NaHCO3, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили очистку посредством колоночной хроматографии с получением Соединения 660 (180 мг, выход 75%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 14,27 (ушир. s, 1Н), 13,00 (ушир. s, 1Н), 8,38 (ушир. s, 1H), 8,25 (ушир. s, 1H), 8,01 (ушир. s, 1H), 7,67 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,50 (s, 1H). МС (ИЭР) m/z (M+Na)+ 383,9.
[0585] Соединения 659 и 661 получали путем взаимодействия соединения 12а с этилиодидом и NaH в ДМФА, разделения полученных двух промежуточных соединений и последующей обработки каждого из них посредством ТФУ с получением конечных продуктов. Соединение 659: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 13,01 (ушир. s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,09 (ушир. s, 2Н), 7,63 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,43 (s, 1Н), 4,43 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,51 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 389,9. Соединение 661: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 13,04 (ушир., 1Н), 8,30 (s, 1H), 8,27-8,14 (ушир., 2Н), 7,68 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,53 (s, 1Н), 4,72 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 389,9.
[0586] Соединение 689 получали путем взаимодействия соединения 9а с (4-фторфенил)бороновой кислотой, катализируемого посредством Pd-118/K3PO4 в диоксане/H2O при 90°C с последующим снятием защиты с бензильной группы посредством t-BuOK с получением конечного продукта. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,08 (s, 1Н), 7,59-7,52 (m, 4Н), 7,39 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,19 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 7,08 (s, 1H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 390,0.
Пример 5-L
Синтез Соединения 617
[0587] К раствору соединения 1 (10 г, 37,8 ммоль) добавляли 20 мл НСООН. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН=5:1) с получением соединения 2 (8 г, выход 99%).
[0588] Смесь соединения 2 (8,0 г, 37,4 ммоль) в POCl3 (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждали до к. т. Затем смесь медленно приливали к воде, доводили рН до рН=7~8 насыщенным водн. NaHCCb, проводили экстракцию посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=2:1-1:1) с получением соединения 3 (4,57 г, выход 53%).
[0589] Соединения 4-8 получали согласно методикам, аналогичным описанным в примере 5-F.
[0590] Соединение 617 получали в виде твердого вещества белого цвета путем сочетания по Сузуки соединения 8 с соединением 9 согласно стандартной методике, описанной в настоящем документе.
Альтернативный синтез Соединения 617
[0591] Подробная методика альтернативного синтеза Соединения 617 описана выше. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,41 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,54 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,45 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,86 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0592] Соединение 618 получали путем сочетания по Сузуки соединения 6 с соединением 9 с последующим кислотным гидролизом посредством HBr. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,20 (d, J.=6,4 Гц, 1Н), 7,93 (s, 1Н), 7,38 (s, 1Н), 4,56 (d, J.=7,2 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3H),1,53 (t, J.=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 244,1. Соль HCl - Соединение 618а: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,11 (ушир. s., 1Н), 9,26 (ушир. s., 1Н), 8,33 (s, 1Н), 7,90 (s, 1Н), 7,51 (s, 1H), 4,54 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,86 (s, 3H), 1,45 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 244,1.
Пример 5-М
Синтез Соединения 619
[0593] Раствор NaNO2 (7,8 г, 113,3 ммоль) в воде (30 мл) по каплям добавляли в раствор соединения 1 (20 г, 75,5 ммоль) в 2 н. соляной кислоте (100 мл) при 0°C, и перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Полученный осадок фильтровали, промывали ледяной водой и сушили под вакуумом с получением соединения 2 (17 г, выход 82%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
[0594] Соединения 3, 4А-4С, 5А и 7А получали согласно методикам, аналогичным описанным в примере 5-F.
[0595] Соединение 619 получали путем сочетания по Сузуки соединения 7а с соединением 8 согласно стандартной методике, описанной в настоящем документе. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,08 (s, 1Н), 7,84 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,38 (d, J=8,4 Гц, 3H), 4,78 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 3,99 (s, 3H), 1,74 (t, J=6,8 Гц, 3H).
[0596] Соединение 620 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 619, с использованием Вос-защищенного сложного эфира бороновой кислоты вместо соединения 8. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 12,99 (s, 1Н), 8,34 (s, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 7,96 (s, 1H), 7,65-7,69 (m, 2Н), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,79 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,63 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0597] Соединение 624 получали из соединения 4В согласно общей методике, описанной выше. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,01 (s, 1Н), 7,71 (s, 1Н), 7,67-7,65 (m, 2Н), 7,55-7,53 (m, 3H), 4,42 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,90 (s, 3H), 1,20 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 405,1.
[0598] Соединение 633 получали из соединения 4В согласно общей методике, описанной выше, с получением промежуточного соединения 7В с последующим гидрогенированием с использованием Pd/C с получением конечного продукта. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,46 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37-7,33 (m, 3H), 6,50 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,60 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,64 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 324,9.
[0599] Соединение 625 получали из соединения 4С согласно общей методике, описанной выше. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,47 (s, 1Н), 8,13 (s, m), 7,90 (s, 1H), 7,71-7,69 (m, 2Н), 7,59 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,86 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,91 (s, 3H), 1,52 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 405,1.
[0600] Соединение 630 получали из соединения 4С согласно общей методике, описанной выше с получением промежуточного соединения 7С с последующим гидрогенированием с использованием Pd/C с получением конечного продукта. 1НЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,46 (d, J=8,8 Гц, 2Н),7,38 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,19 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,92 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,63 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 325,1.
[0601] Соединение 634 получали путем сочетания по Сузуки соединения 7С с трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилатом с использованием Pd-118, K3PO4 в диоксане/Н2O. 1HЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 13,1 (s, 1Н), 8,47 (s, 1Н), 8,23 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,59 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,86 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,53 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 391,1.
[0602] Соль HCl соединения 634а: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,36 (s, 2Н), 7,93 (s, 1Н), 7,70 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,59 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,86 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,53 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 391,0.
[0603] Соединение 621 получали путем Сочетания по Сузуки соединения 4С с соединением 8 с последующим гидролизом посредством HBr. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,8 (s, 1Н), 8,39 (s, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 7,50 (s, 1H), 4,85 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,91 (s, 3H), 1,52 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0604] Соединение 622 получали путем Сочетания по Сузуки соединения 4В с соединением 8 с последующим гидролизом посредством HBr. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,66 (s, 1Н), 7,96 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,31 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,90 (s, 3H), 1,15 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0605] Соединение 623 получали в виде твердого вещества белого цвета путем защиты аминогруппы соединения 3 с использованием SEMCl и NaH в ДМФА с последующим сочетанием по Сузуки с соединением 8 и затем гидролизом посредством HCl в МеОН. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,61 (s, 1H), 8,28 (s, 1Н), 7,99 (s, 1Н), 7,47 (s, 1Н), 3,89 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 216,9.
[0606] Соединение 631 получали из Соединения 623 путем сначала защиты триазольного водорода посредством Trt-Cl, затем сочетания по Сузуки с (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислотой с использованием стандартной методики, описанной в настоящем документе с последующим снятием защиты в растворе HCl/МеОН. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,38 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 3,90 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 376,9.
[0607] Соединение 632 получали путем взаимодействия 3-бензил-7-бром-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-4(5Н)-она с соединением 6 с последующим снятием защиты с Bz-группы с использованием Pd/C в атмосфере водорода (примерно 310 кПа (45 Psi)) при к. т. в течение ночи. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,67-7,60 (m, 3H), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,82 (ушир. s, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 296,9.
[0608] Соединение 635 получали согласно схеме синтеза, аналогичной описанной для синтеза Соединения 619, с использованием изопропилиодида вместо этилиодида в реакции с соединением 3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,08 (s, 1Н), 7,85 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,36 (s, 1H), 5,19-5,12 (m, 1Н), 4,00 (s, 3H), 1,75 (d, J=6,8 Гц, 6Н).
[0609] Соединение 676 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 619. Сначала получали 7-бром-3-изопропил-4-метокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин путем взаимодействия соединения 3 с изопропилиодидом с последующим сочетанием по Сузуки с соединением 8, катализируемым Pd(dppf)Cl2, и последующим кислотным гидролизом с получением 1-изопропил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-4(5Н)-она. На последней стадии проводили реакцию сочетания с соединением 6, катализируемую ацетатом меди, с получением указанного конечного продукта. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,41 (s, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 7,52 (d, J=8,4 Гц,2Н), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,37 (s, 1Н), 5,73-5,66 (m, 1Н), 4,00 (s, 3H), 1,75 (d, J=6,8 Гц, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 418,9.
[0610] Соединение 677 получали аналогично получению Соединения 676 с использованием 7-бром-1-изопропил-4-метокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина в качестве исходного вещества. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,59 (s, 1Н), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,4 Гц,2Н), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,13 (s, 1H), 4,67-4,57 (m, 1Н), 4,01(s, 3H), 1,55 (d, J=6,8 Гц, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 418,8.
[0611] Соединение 679 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 676, с использованием 7-бром-2-(2-фторэтил)-4-метокси-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина в качестве исходного вещества в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,31 (s, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 7,93 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,58 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 5,14 (s, 2Н), 5,09-5,06 (m, 1Н), 5,03-5,01 (m, 1Н), 3,89 (s, 3H).
[0612] Соединение 684 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 676, с использованием 7-бром-3-(2-фторэтил)-4-метокси-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина в качестве исходного вещества. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,47 (s, 1Н), 7,87 (s, 1Н), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,43-7,39 (m, 3H), 5,27 (t, J=4,8 Гц, 1Н), 5,22 (t, J=4,8 Гц, 1Н), 5,04 (t, J=4,8 Гц, 1Н), 4,92 (t, J=4,8 Гц, 1Н), 4,01 (s, 3H).
[0613] Соединение 687 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 676, с использованием 7-бром-1-(2-фторэтил)-4-метокси-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина в качестве исходного вещества. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,60 (s, 1Н), 7,54 (s, 1Н), 7,50 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,36 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,18 (s, 1H), 4,85 (t, J=4,8 Гц, 1Н), 4,73 (t, J=4,8 Гц, 1H), 4,65 (t, J=4,8 Гц, 1H), 4,60 (t, J=4,8 Гц, 1H), 4,01 (s, 3H).
[0614] Смесь Соединения 4А (1,0 г, 3,906 ммоль, 1экв.), соединения 9 (820 мг, 5,859 ммоль, 1,5экв.), Pd(dppf)Cl2 (287 мг, 0,391 ммоль, 0,1 экв.) и K2CO3 (1,08 г, 7,812 ммоль, 2 экв.) в ДМЭ/H2O (20 мл, об./об.=5/1) продували посредством N2. Далее полученную смесь перемешивали при 80°C в атмосфере N2 в течение 1 ч. Добавляли 30 мл воды, и проводили экстракцию посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали с получением соединения 10А (750 мг, выход 71%).
[0615] Смесь соединения 10А (650 мг, 2,39 ммоль) в HCl/MeOH (4 М, 50 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи. Смесь концентрировали, и доводили рН до pH=7-8 насыщенным водн. NaHCO3. Смесь фильтровали, и остаток на фильтре сушили под вакуумом с получением соединения 11А (570 мг, выход 92%).
[0616] В колбу вносили соединение 11А (250 мг, 0,97 ммоль, 1 экв.), соединение 6 (260 мг, 1,26 ммоль, 1,3 экв.), Cu(OAc)2 (351 мг, 1,94 ммоль, 2 экв.), Ру (230 мг, 2,91 ммоль, Зэкв.), пиридин-N-оксид (184 мг, 1,94 ммоль, 2 экв.) и молекулярные сита (150 мг) в ДМФА. Полученную смесь перемешивали в атмосфере О2 при к. т. в течение ночи. Смесь концентрировали и добавляли 50 мл воды. Полученную смесь подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали с получением Соединения 680 (300 мг, выход 74%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,02 (dd, J=5,6, 8,8 Гц, 2Н), 7,89 (s, 1Н), 7,71 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 4,78 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,59 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 419,0.
[0617] Соединение 682 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 680, с использованием Соединения 4В в качестве исходного вещества. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,53 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,43 (dd, J=3,2, 8,4 Гц, 2Н), 7,36 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,25-7,19 (m, 3H), 4,23 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,24 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0618] Соединение 683 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 680, с использованием Соединения 4С в качестве исходного вещества. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,93-7,90 (m, 2Н), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,42 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,34 (s, 1Н), 7,19 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 4,99 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,67 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0619] Соединение 685 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 680, с использованием 4-(трибутилстаннил)пиридазина вместо соединения 9 с катализом посредством Pd(PPh3)2Cl2 в диоксане при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. После гидролиза посредством HCl вместо соединения 6 использовали (4-этокси-2-метилфенил)бороновую кислоту с получением конечного продукта. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,70 (s, 1Н), 9,22 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,12 (dd, J=2,4, 5,4 Гц, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Гц, 1Н),6,91-6,83 (m, 2Н), 4,80 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 4,08 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,17 (s, 3H), 1,76 (t, J=7,4 Гц, 3H), 1,45 (t, J=7,0 Гц, 3H).
[0620] Соединение 686 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 619, с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо соединения 6 с получением конечного продукта. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,07 (s, 1Н), 7,83 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,88 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 4,77(q, J=7,2 Гц, 2Н), 4,08 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,99 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,75 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,45 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0621] Соединение 688 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 619, с использованием (4-(2-метоксиэтокси)фенил)бороновой кислоты вместо соединения 6 с получением конечного продукта в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,07 (s, 1Н), 7,84 (s, 1H), 7,39-7,34 (m, 3H), 7,06 (dd, J=2,0, 6,8 Гц, 2Н), 4,77 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 4,19 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,99 (s, 3H), 3,79 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,48 (s, 3H), 1,74 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 395,0.
Пример 5-N
Синтез Соединения 626
[0622] К раствору соединения 1 (40 г, 186,8 ммоль) в ТФУ (200 мл) медленно добавляли пероксид водорода (30%, 35 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч и при 90°C в течение еще 3 ч. Полученную смесь охлаждали до к. т., а после этого наливали на раздробленный лед. Полученную смесь подвергали экстракции посредством ДХМ. Объединенные органические слои промывали водн. Na2S2O3 и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением соединения 2 (45 г, выход 96% неочищенного вещества), которое непосредственно использовали на следующей стадии.
[0623] Соединение 2 (45 г, 180 ммоль) при перемешивании добавляли к смеси концентрированной серной кислоты (200 мл) и дымящей азотной кислоты (150 мл) при к. т. Полученную смесь нагревали до 100°C и затем перемешивали в течение 2 ч. Полученной реакционной смеси позволяли остыть до к. т., и затем ее наливали на раздробленный лед. Полученную смесь нейтрализовали посредством NH3.H2O в ледяной бане. Осадок фильтровали и промывали посредством ПЭ с получением соединения 3 (29,6 г, выход 56%).
[0624] Соединение 3 (18 г, 60,84 ммоль) порциями добавляли к перемешиваемому PBr3 (46 мл) при 0~5°C. Полученную смесь перемешивали при 5°C в течение примерно 7 ч, и затем ее наливали на раздробленный лед и подвергали экстракции посредством ЭА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ:ЭА=10:1) с получением соединения 4 (10 г, выход 59%).
[0625] Соединения 5-10 получали согласно общей методике, описанной для синтеза Соединения 48.
[0626] Соединение 626 получали путем Сочетания по Сузуки соединений 10 и 11. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,51 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,44-7,41 (m, 2Н), 7,32 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,14 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 6,94 (d, J=2,8 Гц,1Н), 6,91-6,89 (m, 2Н), 3,67 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,10 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 417,1.
Пример 5-O
Синтез Соединения 656
[0627] К раствору соединения 1 (60 г, 0,63 моль) в ацетоне (500 мл) добавляли CS2CO3 (124 г, 0,38 моль). Далее к полученной перемешиваемой смеси добавляли иодэтан (118 г, 0,76 моль, 61 мл). Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до к. т., фильтровали, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=200:1-100:1) с получением соединения 2 (30 г, выход 39%).
[0628] В колбу вносили соединение 2 (23 г, 187 ммоль), малоновую кислоту (23,3 г, 224 ммоль), пиридин (100 мл) и пиперидин (22 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Далее смесь охлаждали до к. т. и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой, и доводили рН до рН=~5 посредством водн. HCl (2 н.), полученное твердое вещество фильтровали и промывали некоторым количеством воды, полученное твердое вещество сушили под вакуумом с получением соединения 3 (26,3 г, выход 85%).
[0629] В раствор соединения 3 (10 г, 73 ммоль) и ТЭА (11,1 г, 109,5 ммоль) в 100 мл ацетона по каплям добавляли этилхлорформиат (10 г, 87,6 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч. Полученную смеет добавляли в раствор азида натрия (14,3 г, 219 ммоль) в 30 мл ацетона и воды (об./об.=1/1) при 0°C и перемешивали в течение 30 мин. Далее полученную смесь нагревали до к. т. и перемешивали в течение еще 2 ч. Полученную смесь наливали на ледяную воду, и полученный осадок собирали путем фильтрования. Полученное твердое вещество промывали некоторым количеством воды и сушили под вакуумом с получением соединения 4 (2,87 г, выход 21%).
[0630] Соединение 4 (2,8 г, 15 ммоль) добавляли в 20 мл дифенилового эфира, и полученную смесь перемешивали при 240°C в течение 3 ч. Далее смесь охлаждали до к. т., и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (от ПЭ:ЭА=1:1 до ЭА:МеОН=100:1) с получением соединения 5 (1,1 г, выход 46%).
[0631] К раствору соединения 5 (200 мг, 1,24 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли соединение 6 (306,5 мг, 1,49 ммоль), Cu(OAc)2 (743 мг, 2,48 ммоль), пиридин (1,17 г, 12,4 ммоль, 1,2 мл) и пиридин-N-оксид (295 мг, 3,1 ммоль) с последующим добавлением молекулярного сита 4А (100 мг). Полученную реакционную смесь перемешивали при 30°C в атмосфере кислорода в течение ночи. Полученную смесь фильтровали и промывали EtOAc; фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=1:1) с получением Соединения 656 (80 мг, выход 20%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,46 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,10 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,93 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 6,84 (d, J=3,2 Гц, 1H), 6,45 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,10 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,48 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 323,0.
[0632] К раствору Соединения 656 (1,8 г, 5,6 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли NCS (1,53 г, 11,5 ммоль). Полученную смесь нагревали при 90°C в течение 2 ч. Далее полученную смесь промывали водой и подвергали экстракции посредством ЭА. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный осадок очищали с получением соединения 7 (1,6 г, выход 73%).
[0633] К раствору соединения 7 (1,0 г, 2,56 ммоль) в MeCN (20 мл) добавляли NBS (543 мг, 3,07 ммоль) при 0~5°C. Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Далее смесь концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный остаток очищали с получением соединения 8 (0,5 г, выход 42%).
[0634] К перемешиваемой смеси соединения 8 (800 мг, 1,7 ммоль) и соединения 9 (530 мг, 2,55 ммоль) в диоксане/H2O (30 мл, об.:об.=5:1) добавляли K3PO4 (720 мг, 3,4 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (125 мг, 0,17 ммоль) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь нагревали при 90°C в течение ночи. Полученную смесь приливали к воде, подвергали экстракции посредством EtOAc, Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, и концентрировали под вакуумом, полученный остаток очищали с получением соединения 10 (310 мг, выход: 38,8%).
[0635] Соединение 10 (250 мг, 0,53 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл), добавляли Pd/C (30 мг) в защитной атмосфере N2, полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи с помощью баллона сH2при 50°C.Полученную суспензию фильтровали через слой целита. Остаток на фильтре промывали МеОН, объединенный фильтрат концентрировали под вакуумом, Полученный неочищенный продукт очищали с получением Соединения 694 (95 мг, выход 45%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,57 (s, 1Н), 7,49-7,42 (m, 3H), 7,29 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,93-6,90 (m, 1Н), 6,89-6,84 (m, 2Н), 3,96 (s, 3H), 3,86 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,18 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 403,1.
[0636] Соединение 695 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 694, с использованием 1-бензил-5-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она в качестве исходного вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,5 (s, 1Н), 8,16 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,42 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,66 (s, 1Н), 3,89 (s, 3H).
Пример 5-Р
Синтез Соединения 678
[0637] К раствору BnOH (2,3 г, 21,7 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли NaH (60%-я дисперсия в минеральном масле, 1,5 г, 36,2 ммоль) при 0°C, полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при к. т., добавляли соединение 1 (5 г, 18,1 ммоль), полученный раствор нагревали до 100°C в течение 3-4 часов, затем гасили посредством водн. HCl (1 н.), подвергали экстракции посредством ЭА, объединенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с получением соединения 2 (4 г, выход 72%).
[0638] К раствору соединения 2 (4 г, 13,2 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли NaH (60%-я дисперсия в минеральном масле, 1 г, 26,4 ммоль) при 0°C, Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при к. т., и затем добавляли SEM-Cl (3,3 г, 19,8 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при к. т. Полученную смесь гасили водой, подвергали экстракции посредством ЭА, объединенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали с получением неочищенного продукта, полученный остаток очищали с получением соединения 3 (3,7 г, выход 65%).
[0639] К перемешиваемой смеси соединения 3 (4 г, 9,2 ммоль) и соединения 3А (4,2 г, 18,4 ммоль) в диоксане/H2O (100 мл, об./об.=5/1) добавляли K3PO4 (3,9 г, 18,4 ммоль) и Pd-118 (600 мг, 0,92 ммоль) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь нагревали до 60-70°C в течение ночи. Полученную смесь приливали к воде, подвергали экстракции посредством EtOAc, полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом, полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=5:1) с получением соединения 4 (3 г, выход 62,5%).
[0640] К раствору соединения 4 (3 г, 5,7 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли Pd/C (600 мг) в защитной атмосфере N2, полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при помощи баллона с Н2 при к. т., затем смесь фильтровали через слой целита. Остаток на фильтре промывали МеОН (50 мл), объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом, полученный неочищенный продукт очищали с получением соединения 5 (1,2 г, выход 48%).
[0641] К раствору соединения 5 (400 мг, 0,93 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли соединение 5А (288 мг, 1,4 ммоль), Cu(ОАс)2 (336,7 мг, 1,86 ммоль), Ру (367,4 мг, 4,65 ммоль) и пиридин-N-Оксид (176,7 мг, 1,86 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи, и затем ее приливали к воде, подвергали экстракции посредством ЭА, объединенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали с получением соединения 6 (300 мг, выход 54%).
[0642] Соединение 6 (700 мг, 1,18 ммоль) растворяли в HCl/MeOH (4 М, 20 мл), полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1-2 часов при к. т., и затем упаривали растворители. Полученный остаток нейтрализовывали насыщенным водн. NaHCO3 и подвергали экстракции посредством ЭА. Объединенный органический слой концентрировали под вакуумом, и полученный неочищенный продукт промывали ЭА с получением Соединения 678 (260 мг, выход 61%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,28 (ушир. s, 2Н), 7,92 (s, 1Н), 7,69 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,57 (d, J=8,0 Гц, 2Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 362,9.
[0643] Соединение 681 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 678, с использованием (4-фторфенил)бороновой кислоты вместо соединения 3А. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7,84-7,80 (m, 2Н), 7,70-7,64 (m, 3H), 7,49 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,25-7,20 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 391,0.
Пример 6-А
Синтез Соединения 64 (схема XVII)
[0644] Смесь Соединения XVII-1 (1,57 г, 8,35 ммоль), Соединения XVII-2 (1,61 г, 9,19 ммоль), Pd(OAc)2 (0,187 г, 0,835 ммоль), n-BuPAd2 (0,298 г, 0,835 ммоль) и Cs2CO3 (8,17 г, 25,05 ммоль) в толуоле/Н2O (50 мл/10 мл) дегазировали путем продувания азотом. Полученную смесь нагревали при 100°C в течение 12 ч. После охлаждения до к. т. полученную смесь разбавляли водой (30 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (100 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=100:1→40:1) с получением Соединения XVII-3 в виде масла желтого цвета (0,8 г, выход 54%).
[0645] Соединение 64: 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,50-7,47 (m, 2Н), 7,42-7,34 (m, 4Н), 7,12 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 6,64 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 2Н), 1,80-1,63 (m, 4Н), 1,52-1,47 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 240,1.
Пример 6-В
Синтез Соединения 65 (схема XVIII)
[0646] К раствору Соединения XVIII-1 (2,1 г, 10,9 ммоль) в толуоле/H2O (60 мл, об./об.=5/1) добавляли Na2Cl2 (1,4 г, 14,71 ммоль), XVIII-2 (1,2 г, 11,99 ммоль), а после этого Pd(dppf)Cl2 (812 мг, 1,11 ммоль). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой (50 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (100 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА 100:1→40:1) с получением Соединения XVIII-3 в виде масла желтого цвета (0,4 г, выход 24%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,97 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,46 (dd, J=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,68 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,51-3,40 (m, 1H), 2,37-2,30 (m, 2Н), 2,28-1,99 (m, 3H), 1,96-1,82 (m, 1H).
[0647] Соединение 65: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,51-7,47 (m, 2Н), 7,46-7,36 (m, 4Н), 7,08 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,65 (d, J=9,2r4, 1Н), 3,35-3,26 (m, 1Н), 2,31-2,23 (m, 2Н), 2,09-1,96 (m, 3H), 1,87-1,83 (m, 1Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 226,0.
[0648] Соединение 66 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 64. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,51-7,46 (m, 2Н), 7,43-7,33 (m, 4Н), 7,09 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,63 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,87-1,82 (m, 4H), 1,76-1,72 (m, 1H), 1,41-1,18 (m, 5H). MC (ИЭР) m/z [M+H]+ 254,1.
Пример 7
Синтез Соединений 67-76 (схема XIX)
[0649] Соединение XIX-3 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения V-3, с использованием Соединения XIX-2 вместо Соединения V-2 в виде твердого вещества желтого цвета.
[0650] Соединение XIX-5 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 23, с использованием Соединения XIX-4 вместо Соединения V-4.
[0651] Соединение XIX-7: К перемешиваемому раствору XIX-5 (1,0 экв.) и ТЭА (3 экв.) в ДХМ добавляли ацилхлорид (2,0 экв.) по каплям при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при к. т., затем ее промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (EtOAc) с получением Соединения XIX-7.
[0652] Соединение 67: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,34 (s, 1 Н), 7,82 (s, 1 Н), 7,59-7,41(m, 7 Н), 6,77-6,74 (m, 1 Н), 2,72 (s, 3H).
[0653] Соединение 68: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,54 (s, 1 Н), 8,13 (d, J=7,2 Гц, 2 Н), 7,91 (s, 1 Н), 7,66-7,43 (m, 10 Н), 6,78 (d, J=9,6 Гц, 1 Н).
[0654] Соединение 69: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,34 (s, 1 Н), 7,86 (s, 1 Н), 7,59-7,28 (m, 12 Н), 6,75 (d, J=8,8 Гц, 1 Н), 4,45 (s, 2 Н).
[0655] Соединение 72: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,34 (s, 1 Н), 7,80 (s, 1 Н), 7,60-7,40 (m, 7Н), 6,74 (d, J=8,8 Гц, 1 Н), 3,15-3,10 (m, 2 Н), 1,81-1,72 (m, 2 Н), 1,481-1,40 (m, 2 Н), 0,98-0,93 (m, 3 Н).
[0656] XIX-9: К раствору Соединения XIX-5 (1,0 экв.) в диоксане/H2O (об./об=10:1) добавляли Na2CO3 (1,5 экв.) при перемешивании при 0°C в течение 10 мин. Далее по каплям добавляли Соединение XIX-8 (1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 5 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток распределяли между EtOAc и H2O. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ТСХ (EtOAc) с получением Соединения XIX-9.
[0657] Соединение 73: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,80 (s, 1Н), 8,33 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,01 (dd, J=2,4, 9,6 Гц, 1Н), 7,57-7,52 (m, 2Н), 7,49-7,45 (m, 3H), 6,58 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,44 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,36 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0658] Соединение 74: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,78 (s, 1Н), 8,33 (s, 1Н), 8,22 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,00 (dd, J=2,8, 9,6 Гц, 1H), 7,57-7,53 (m, 2Н), 7,49-7,46 (m, 3H), 6,58 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 4,40 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 1,74-1,70 (m, 2Н), 1,46-1,39 (m, 2Н), 0,94 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0659] Соединение XIX-11: Смесь Соединения XIX-5 (1 экв.) и Соединения XIX-10 (0,5 ммоль/мл) перемешивали при 90-100°C в атмосфере N2 в течение ночи. Смесь концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ: EtOAc=1:1) с получением Соединения XIX-11.
[0660] Соединение 75: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 8,70 (s, 1Н), 8,24-8,21 (m, 2Н), 8,14 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,95 (dd, J=9,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,53-7,42 (m, 5Н), 6,53 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,99-3,92 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
[0661] Соединение 76: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 8,70 (s, 1H), 8,51 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 8,20 (d, J=0,6 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,95 (dd, J=9,6, 2,7 Гц, 1Н), 7,51-7,42 (m, 5Н), 6,53 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 3,31-3,24 (m, 2Н), 1,12-1,07 (m, 3H).
[0662] Соединение XIX-13: К раствору Соединения XIX-5 (1 экв.) в ДХМ (0,16 ммоль/мл) добавляли Соединение XIX-12 (1,25 экв.) и ТЭА (3 экв.) при 0°C. Далее полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА=1:2) с получением XIX-13.
[0663] Соединение 70: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,19 (s, 1Н), 8,04-8,02 (m, 2Н), 7,82 (s, 1Н), 7,69-7,65 (m, 1Н), 7,58-7,49 (m, 6Н), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 2Н), 6,72 (d, J=9,2 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 378,1.
[0664] Соединение 71: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,11 (s, 1Н), 7,91 (s, 1H), 7,55-7,39 (m, 7Н), 6,75 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,35 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (M+Na)+ 338,0.
Пример 8
Синтез Соединений 77-80 (схема XX)
[0665] Соединение ХХ-3: Соединение ХХ-1 (1 экв.), Соединение ХХ-2 (1,2 экв.) и K2CO3 (1,5 экв.) растворяли в ДМФА. Полученный раствор перемешивали при 50°C в течение 6 ч в атмосфере N2. Полученную реакционную смесь разбавляли водой и подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА=1:1) с получением Соединения ХХ-3.
[0666] Соединение 77 получали путем взаимодействия 5-(4-фторфенил)пиридин-2(1Н)-она с (2-бромэтил)бензолом согласно общей методике, описанной выше. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,53 (m, 1Н), 7,33-7,24 (m, 3H), 7,18-7,16 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 7,09-7,00 (m, 4Н), 6,92 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,68-6,66 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,23-4,20 (m, 2H), 3,12-3,09 (m, 2H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 293,9.
[0667] Соединение 79 получали путем взаимодействия 5-(4-фторфенил)пиридин-2(1Н)-она с (бромметил)бензолом согласно общей методике, описанной выше. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,57-7,55 (m, 1H), 7,42-7,41 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,38-7,28 (m, 7Н), 7,10-7,05 (m, 2Н), 6,72-6,70 (d, J=9,2 Гц, 1H), 5,22 (s, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 280,1.
[0668] Соединение 78 получали путем взаимодействия 5-метилпиридин-2(1Н)-она с (бромметил)бензолом согласно общей методике, описанной выше. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,36-7,27 (m, 5Н), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,58-6,56 (d, J=7,2 Гц, 1H), 5,12 (s, 2Н), 2,03 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 199,8.
[0669] Соединение 80 получали путем взаимодействия 5-метилпиридин-2(1Н)-она с (2-бромэтил)бензолом согласно общей методике, описанной выше. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,31-7,21 (m, 3H), 7,18-7,15 (m, 3H), 6,70 (s, 1Н), 6,54-6,52 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,16-4,08 (m, 2Н), 3,06-3,02 (m, 2Н), 1,96 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 213,9.
Пример 9
Синтез Соединения 82 (схема XXI)
[0670] Соединение XXI-3 получали в виде твердого вещества красного цвета согласно методике, аналогичной методике получения Соединения Х-6. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,52-7,35 (m, 5Н), 7,26 (s, 1Н), 6,82 (d, J=8,1 Гц, 1H), 2,37 (s, 3H).
[0671] К раствору Соединения XXI-3 (500 мг, 1,56 ммоль) в 10 мл ДМСО добавляли гидрат гидразина (1 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали, после чего ее гасили водн. HCl (1 М), перемешивали в течение 1 ч и подвергали экстракции посредством ЭА (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=20/1) с получением Соединения 82 (50 мг, выход 11%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,48 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,15 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,70 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 3,69 (s, 2 Н), 2,35 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 308,1.
[0672] Соединение 81 в виде твердого вещества белого цвета получали путем взаимодействия индолин-2-она с (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислотой при нагревании с обратным холодильником в безводном ДХМ в атмосфере кислорода в течение ночи в присутствии Cu(ОАс)2 и молекулярного сита . 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,47 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,38-7,32 (m, 3H), 7,23 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,11 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,80 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 3,73 (s, 2Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 294,0.
Пример 10
Синтез Соединений 83 и 84 (схема XXII)
[0673] Соединение XXII-2 получали в виде твердого вещества белого цвета согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XIX-3.
[0674] Соединение XXII-2 (500 мг, 2,7 ммоль) растворяли в EtOH, полученный раствор трижды дегазировали посредством Ar, и затем добавляли Ni Ренея. Полученную смесь по очереди трижды дегазировали посредством Ar и H2. Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 24 ч в атмосфере H2(примерно 103~138 кПа (15~20 psi)). Ход реакции контролировали посредством ЖХМС и ТСХ. Полученную реакционную смесь фильтровали и промывали посредством ЭА, фильтрат концентрировали, и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=3/1) и затем разделяли посредством хиральной преп. ВЭЖХ с получением двух оптически чистых энантиомеров: Соединения 83 (149 мг, выход 30%) и Соединения 84 (30,3 мг, выход 6%). Абсолютную хиральность указанных двух соединений на идентифицировали.
[0675] Соединение 83: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,41-7,37 (m, 2Н), 7,27-7,23 (m, 3H), 3,59-3,54 (m, 1Н), 3,36-3,30 (m, 1Н), 2,66-2,50 (m, 2Н), 2,19-2,10 (m, 1Н), 2,00-1,94 (m, 1Н), 1,67-1,57 (m, 1Н), 1,07 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 190,0. Время удерживания (ВУ) в сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ)=3,99.
[0676] Соединение 84: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,41-7,37 (m, 2Н), 7,27-7,23 (m, 3H), 3,59-3,55 (m, 1Н), 3,36-3,31 (m, 1H), 2,66-2,50 (m, 2Н), 2,19-2,10 (m, 1Н), 2,00-1,94 (m, 1Н), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,07 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 190,0. ВУ (СФХ)=4,18.
Пример 11-А
Синтез Соединений 85-87 (схема XXIII)
[0677] Соединение ХХIII-1 (15 г, 0,1 моль) растворяли в безводном ДМФА (80 мл), и затем добавляли свежеприготовленный метоксид натрия (24 г, 0,44 моль). Полученную смесь перемешивали при 110-120°C в течение 12 ч в атмосфере N2. Смесь охлаждали до к. т., разбавляли посредством ЭА (800 мл) и промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА=10:1) с получением Соединения ХХIII-2 (7,5 г, выход 54%) в виде бесцветного масла.
[0678] Смесь Соединения ХХIII-2 (7,4 г, 53 ммоль) и N-бромсукцинимид (9,3 г, 52 ммоль) в безводном СН3CN (250 мг) перемешивали при 70-85°C в течение 12 ч в темноте. Полученную смесь охлаждали до к. т., концентрировали, и полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА=50/1) с получением Соединения ХХIII-3 (8,3 г, выход 72%) в виде твердого вещества белого цвета.
[0679] Соединение ХХIII-3 (16,0 г, 38,2 ммоль), Соединение ХХIII-4 (13,4 г, 95,9 ммоль) и K2CO3 (36,6 г, 265,3 ммоль) растворяли в смеси ДМЭ/Н2O (250 мл/25 мл). Полученный раствор трижды дегазировали посредством N2, и затем добавляли Pd(PPh3)4 (8,5 г, 7,37 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 90-100°C в течение 10 ч в атмосфере N2 и затем охлаждали до к. т., разбавляли посредством AcOEt и фильтровали, полученный фильтрат промывали солевым раствором. Отделенную органическую фазу сушили над Na2SO4, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА=20:1-5:1) с получением Соединения ХХIII-5 (16,0 г, выход 93%).
[0680] Раствор Соединения ХХIII-5 (15,0 г, 64,4 ммоль) в водн. HBr (48%), 250 мл) перемешивали при 100°C в течение 7 ч. Далее полученную смесь охлаждали до к. т., полученный осадок фильтровали, промывали водой с получением Соединения ХХIII-6 (17,6 г, выход 91%)) в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали на следующей ствдии без какой-либо дополнительной очистки.
[0681] К раствору Соединения ХХIII-6 (4,6 г, 21 ммоль) в ДХМ (180 мл) добавляли ацетат меди (II) (7,42 г, 41 ммоль), Соединения ХХIII-7 (8,65 г, 42 ммоль), пиридин (10 мл), пиридин-N-оксид (7,8 г, 82 ммоль) и молекулярные сита (3,0 г). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 38 ч в атмосфере O2. Смесь фильтровали; полученный фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА=1/1) с получением Соединения 85 (3,7 г, выход 46%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7,57-7,55 (m, 3H), 7,47-7,44 (m, 4Н), 7,13-7,09 (m, 2Н), 6,12 (s, 1Н), 3,90 (s, 3H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 380,0.
[0682] К раствору Соединения 85 (2,0 г, 5,26 ммоль) в сухом ДХМ (25 мл) по каплям добавляли BBr3 (2,63 г, 10,52 ммоль) при -65°C~-70°C. После добавления полученную смесь перемешивали при 5~8°C в течение 12 ч, но исходное вещество все еще оставалось. По каплям добавляли еще BBr3 (5,26 г, 21 ммоль) при -65°C-70°C, после чего полученную смесь перемешивали при 25~30°C в течение 24 ч. Далее смесь охлаждали до 0°C в бане с ледяной водой, гасили метанолом путем его добавления по каплям до исчезновения появления дыма. Далее смесь концентрировали, полученный остаток подщелачивали до рН 8~9 насыщенным водн. NaHCO3, подвергали экстракции посредством ЭА (50 мл×3), промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/EtOAc=1/2) с получением Соединения 86 (1,2 г, выход 52%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7,58-7,49 (m, 5Н), 7,45-7,43 (m, 2Н), 7,13-7,09 (m, 2Н), 6,01 (s, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 366,0.
[0683] К раствору Соединения 86 (3,3 г, 9,0 ммоль) в POCl3 (60 мл) добавляли N,N-диметиланилин (1,5 г, 12,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч, охлаждали до к. т., отгоняли большую часть POCl3, гасили ледяной водой, затем подщелачивали до рН 7-8 насыщенным водн. NaHCO3 и подвергали экстракции посредством ЭА (50 мл×3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии (ПЭ:ЭА=5:1) с получением Соединения 87 (2,0 г, выход 58%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7,72 (s, 1Н), 7,61-7,58 (m, 2Н), 7,48-7,44 (m, 4Н), 7,19-7,15 (m, 2Н), 6,85 (s, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 384,0.
[0684] Соединение 88: Соединение 87 растворяли в 4-метоксибензиламине (2 мл), ролученную смесь перемешивали при 180°C в течение 2,5 ч в атмосфере N2. После охлаждения до к. т. полученную смесь разбавляли посредством ЭА (60 мл), промывали посредством водн. HCl (2 М) с солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА=1:2) с получением промежуточного соединения (47 мг, выход 50%), которое далее растворяли в ТФУ (2 мл) и перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Далее полученную смесь разбавляли водой и подщелачивали до pH 8-9 насыщенным води. NaHCO3, подвергали экстракции посредством ЭА (30 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=1/3) с получением Соединения 88 (30 мг, выход 79%). 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7,53-7,51 (m, 2Н), 7,45-7,40 (m, 4Н), 7,32 (s, 1Н), 7,19 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 5,78 (s, 1H).
[0685] Соединение 89: Смесь Соединения 87 (75 мг, 0,2 ммоль) в бензиламине (1 мл) перемешивали при 180°C в течение 4 ч, затем ее охлаждали до к. т. и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ:АЕ=1:1) с получением Соединения 89 (80 мг, выход 90%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,47-7,44 (m, 2Н), 7,38-7,34 (m, 4Н), 7,31-7,27 (m, 5Н), 7,16-7,12 (m, 2Н), 7,06 (s, 1H), 5,70 (s, 1Н), 4,59 (t, J=5,2 Гц, 1Н), 4,34 (d, J=5,2 Гц, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 455,3.
[0686] Соединение 90 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 88, с использованием 1-(4-метоксифенил)-N-метилметанамина вместо 4-метоксибензиламина. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,47-7,45 (m, 2Н), 7,34-7,28 (m, 4Н), 7,17-7,12 (m, 2Н), 7,03 (s, 1Н), 5,65 (s, 1Н), 4,28 (m, 1H), 2,83 (d, J=4,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 379,0.
[0687] Соединения 104 и 107-110 получали посредством взаимодействия Соединения 88 (1 экв.) с соответствующим ацилхлоридом (1,1 экв.) в ДХМ и пиридине (5 экв.). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи.
[0688] Соединение 104: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,76 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,36-7,30 (m, 4Н), 7,23-7,19 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 2,06 (s, 3H).
[0689] Соединение 107: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,78 (s, 1Н), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,35-7,31 (m, 4Н), 7,24-7,19 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 2,22 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 1,59-1,51 (m, 2Н), 1,36-1,26 (m, 2Н), 0,89 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0690] Соединение 108: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,79 (s, 1Н), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,36-7,31 (m, 4Н), 7,25-7,20 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 2,39-2,32 (m, 1Н), 1,12 (d, J=6,8 Гц, 2Н).
[0691] Соединение 109: 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,81 (s, 1H), 7,50-7,46 (m, 2Н), 7,38-7,33 (m, 4Н), 7,25-7,21 (m, 3H), 6,97 (s, 1Н), 2,24 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,59 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 1,32-1,26 (m, 4Н), 0,89 (t, J=6,9 Гц, 3H).
[0692] Соединение 110: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,78 (s, 1Н), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,35-7,31 (m, 4Н), 7,24-7,20 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 2,20 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 0,93 (t, J=7,6 Гц, 3H).
[0693] Соединение 106: К раствору Соединения 88 (120 мг, 0,33 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли пропионовый ангидрид (50 мг, 0,38 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с удалением толуола. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 106 (38,2 мг, выход 28%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,78 (s, 1Н), 7,46 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,36-7,31 (m, 4Н), 7,24-7,20 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 2,27 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 1,11 (t, J=7,6 Гц, 3H).
[0694] Соединения 105, 112 и 113 получали путем взаимодействия Соединения 88 с соответствующим хлорформиатом в LiHMDS и ТГФ.
[0695] Соединение 105: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,48-7,45 (m, 3H), 7,34-7,30 (m, 4Н), 7,23-7,17 (m, 3H), 6,46 (s, 1Н), 4,12 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 1,70-1,63 (m, 2Н), 0,93 (t, J=7,6 Гц, 3H).
[0696] Соединение 112: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49-7,41 (m, 3H), 7,34-7,30 (m, 4Н), 7,23-7,16 (m, 3H), 6,41 (s, 1H), 5,05-4,98 (m, 1Н), 1,26 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
[0697] Соединение 113: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,53 (s, 1Н), 7,49 (d, J=9,2 Гц, 4Н), 7,41-7,37 (m, 4Н), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,28-7,14 (m, 3H), 7,15-7,12 (m, 2Н), 6,81 (s, 1H).
[0698] Соединение 91: К раствору Соединения 86 (250 мг, 0,7 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) добавляли BnBr (128 мг, 0,77 ммоль) и Na2CO3 (112 мг, 1,1 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Далее реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), подвергали экстракции этилацетатом (30 мл×3). Объединенный экстракт промывали солевым раствором и водой, сушили над Na2SO4, концентрировали с получением неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА=5/1) с получением Соединения 91 (60 мг, выход 19%). 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7,59-7,56 (m, 3H), 7,53-7,49 (m, 2Н), 7,46 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,40-7,33 (m, 5Н), 7,14-7,09 (m, 2Н), 6,23 (s, 1H), 5,23 (s, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 456,1.
[0699] Соединения 92-100 получали путем взаимодействия Соединения 87 с соответствующим спиртом (1 экв.) в ДМФА и NAH (1,5 экв.) при к. т. в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь гасили водой и подвергали экстракции посредством ЭА, после чего органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ с получением конечного продукта.
[0700] Соединение 92: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,47-7,45 (m, 2Н), 7,41-7,37 (m, 2Н), 7,35-7,33 (m, 2Н), 7,24 (m, 1Н), 7,08-7,04 (m, 2Н), 6,06 (s, 1Н), 4,15-4,12 (m, 2Н), 3,69-3,66 (m, 4Н), 2,76-2,74 (m, 2Н), 2,47-2,45 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 479,2.
[0701] Соединение 93: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,47-7,45 (m, 2Н), 7,38-7,32 (m, 4Н), 7,23 (s, 1Н), 7,09-7,05 (m, 2Н), 6,06 (s, 1Н), 4,30 (m, 2Н), 3,06 (m, 2Н), 2,70 (m, 4Н), 1,84(m, 4Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 463,1.
[0702] Соединение 94: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,47-7,45 (m, 2Н), 7,36-7,32 (m, 4Н), 7,24 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 2Н), 6,04 (s, 1Н), 4,11-4,09 (m, 2Н), 2,98-2,93 (m, 10Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 527,0.
[0703] Соединение 95: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,47-7,45 (m, 2Н), 7,37-7,32 (m, 4Н), 7,26 (s, 1Н), 7,11-7,07 (m, 2Н), 6,06 (s, 1Н), 4,58 (m, 1H), 2,62 (m, 4Н), 2,42 (s, 3H), 2,27 (m, 2Н), 2,02 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 463,1.
[0704] Соединение 96: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,47-7,45 (m, 2Н), 7,42-7,39 (m, 2Н), 7,35-7,33 (m, 2Н), 7,25 (s, 1Н), 7,09-7,05 (m, 2Н), 6,06 (s, 1Н), 4,15 (t, J=4,4 Гц, 2Н), 3,72 (t, J=4,4 Гц, 2Н), 3,37 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 424,1.
[0705] Соединение 97: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,47-7,45 (m, 2Н), 7,36-7,32 (m, 4Н), 7,23 (s, 1H), 7,10-7,06 (m, 2Н), 6,04 (s, 1Н), 4,15-4,12 (m, 2Н), 3,65-3,62 (m, 2Н), 3,17-3,13 (m, 2Н), 2,32-2,28 (m, 2Н), 2,91-1,84 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 477,1.
[0706] Соединение 98: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,47-7,44 (m, 2Н), 7,35-7,32 (m, 4Н), 7,23 (s, 1H), 7,10-7,06 (m, 2Н), 6,04 (s, 1H), 4,22-4,19 (m, 2Н), 4,10 (s, 2Н), 3,73-3,71 (m, 2Н), 3,62-3,59 (m, 2Н), 3,11-3,08 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 492,9.
[0707] Соединение 99: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,47-7,44 (m, 2Н), 7,36-7,29 (m, 5Н), 7,14-7,10 (m, 2Н), 6,06 (s, 1Н), 4,72 (s, 1H), 3,05-2,91 (m, 4H), 2,53-2,39 (m, 4H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 498,0.
[0708] Соединение 100: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,47-7,45 (m, 2Н), 7,39-7,32 (m, 4Н), 7,24 (s, 1Н), 7,09-7,04 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,14-4,11 (m, 2H), 2,83-2,80 (m, 2H), 2,69 (ушир. m, 4H), 2,49 (s, 3H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 492,1.
[0709] Соединение 102: К перемешиваемой смеси Соединения 87 (200 мг, 0,521 ммоль), фенола (59 мг, 0,625 ммоль) и K3PO4 (331 мг, 1,56 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли Pd2(dbа)3 (96 мг, 0,104 ммоль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали с удалением ТГФ, разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc (30 мл×3), Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, и концентрировали под вакуумом, Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 102 (158 мг, выход 69%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР: (CDCl3, 400 МГц) δ 7,53-7,42 (m, 6Н), 7,35-7,33 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 4Н), 5,82 (s, 1Н).
[0710] Соединение 541 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 85 путем взаимодействия 4-хлор-5-(4-фторфенил)пиридин-2(1Н)-она с 2-метил-4-этокси бороновой кислотой. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,66 (s, 1Н), 7,49 (m, 2Н), 7,28-7,20 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 6,93-6,87 (m, 1Н), 6,81 (s, 1Н), 4,05 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,06 (s, 3H), 1,33 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 358,0.
[0711] Соединение 551 получали путем взаимодействия Соединения 541 с 2-метоксиэтанолом в ДМФА и KOH при 150°C в течение ночи. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,45-7,39 (m, 2Н), 7,14-7,02 (m, 4Н), 6,85-6,80 (m, 2Н), 6,07 (s, 1Н), 4,14 (t, J=4,4 Гц, 2Н), 4,04 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,72 (t, J=4,4 Гц, 2Н), 3,38 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 398,2.
[0712] Соединение 550 получали согласно методике, аналогичной методике синтеза Соединения 551, с использованием 4-хлор-2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридина вместо Соединения ХХIII-5. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,69 (s, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,29 (s, 1H), 7,11 (d, J=8,4 Гц, 1 H), 6,85-7,96 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,18 (t, J=4,4 Гц, 2H), 4,06 (q, J=6,8 Гц, 2 H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (t, J=4,4 Гц, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,42 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 384,1.
Пример II-В
Синтез Соединения 101 (схема XXIV)
[0713] К раствору Соединения XXIV-1 (20 г, 85,5 ммоль) в ДМФА (100 мл) порциями добавляли NaH (60%, 4,1 г, 103 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Далее добавляли Соединение XXIV-2 (14,3 г, 85,5 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакцию аккуратно гасили ледяной водой, и затем проводили экстракцию посредством EtOAc (100 мл×2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток использовали на следующей стадии непосредственно (40 г, выход 140%) неочищенного вещества).
[0714] К раствору Соединения XXIV-3 (6,8 г, 21,25 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли K2CO3 (8,8 г, 64 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Далее смесь концентрировали, разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc (100 мл×2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный неочищенный продукт использовали непосредственно (3,0 г, выход 51%).
[0715] К раствору Соединения XXIV-4 (900 мг, 3,24 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли NaH (60%, 160 мг, 3,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Далее добавляли Соединение 87 (1,25 г, 3,24 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Реакцию аккуратно гасили ледяной водой, и затем проводили экстракцию посредством EtOAc (30 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением Соединения XXIV-6 (140 мг, выход 22%).
[0716] Смесь Соединения XXIV-6 (140 мг, 0,224 ммоль) и Pd/C в этаноле (5 мл) перемешивали в атмосфере H2 при к. т. в течение 4 часов. Полученную реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 101 (30,9 мг, выход 28%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,45-7,40 (m, 2Н), 7,36-7,31 (m, 4Н), 7,26 (m, 1H), 7,11-7,07 (m, 2Н), 6,14 (s, 1H), 4,18 (m, 2Н), 3,75-3,70 (m, 4Н), 3,30 (m, 2Н), 3,07 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 492,1. Соль HCl-Соединение 101а: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400МГц,) δ 9,80 (ушир. s., 1H), 7,66 (s, 1Н), 7,62-7,60 (m, 2Н), 7,54-7,49 (m, 4Н), 7,22 (t,J=8,9 Гц, 2Н), 6,06 (s, 1Н), 4,18 (J=4,7 Гц, 2Н), 3,68 (ушир. s., 4Н), 3,46 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,24 (ушир. s., 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 492,2.
Пример 11-С
Синтез Соединений 117 и 118 (схема XXV)
[0717] Соединение XXV-6 получали согласно схеме синтеза, описанной выше. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 231,95.
[0718] Соединение XXV-10 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 40. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50-7,42 (m, 2Н), 7,40-7,31 (m, 4Н), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 3H), 3,73 (s, 3H).
[0719] Соединение 117: Смесь Соединения XXV-10 (1,0 г, 2,5 ммоль), LiOH.H2O (1,0 г, 24 ммоль) в МеОН/H2O (15 мл/3 мл) перемешивали при к. т. в течение ночи. Полученную смесь упаривали и затем подкисляли посредством водн. HCl (2 М) до рН=4~5 и подвергали экстракции посредством EtOAc (30 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 117 (806 мг, выход 83%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,80 (s, 1Н), 7,72-7,67 (m, 2Н), 7,57-7,53 (m, 2Н), 7,43-7,38 (m, 2Н), 7,25-7,20 (m, 2Н), 6,75 (s, 1H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 394,0.
[0720] Соединение 118: К раствору Соединения 117 (98,2 мг, 0,25 ммоль) в сухом ДХМ (40 мл) добавляли бензиламин (29 мг, 0,28 ммоль) с последующим добавлением HATU (105 мг, 0,28 ммоль) и DIEA (65 мг, 0,5 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь концентрировали с удалением растворителя, разбавляли посредством EtOAc (50 мл), промывали 5%-й лимонной кислотой, нас. водн. NaHCO3 и солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали с получением неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА=5:1) с получением Соединения 118 (10 мг, выход 8,3%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7,69 (s, 1Н), 7,60 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,34-7,26 (m, 5Н), 7,12-7,10 (m, 2Н), 7,02-6,98 (m, 2Н), 6,69 (s, 1H), 4,38 (s, 2Н). МС (ИЭР) m/z(М+Н)+ 483,1.
[0721] Общая методика получения Соединений 103, 111 и 114: К смеси Соединения 117 (1 экв.) в толуоле добавляли ТЭА (2,6 экв.) и молекулярное сито 4А. Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч, затем добавляли DPPA (1,05 экв.) и соответствующий спирт (1,2 экв.) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом, полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА=2:1) с получением конечного продукта.
[0722] Соединение 103: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,52 (s, 1Н), 7,49-7,45 (m, 2Н), 7,44-7,26 (m, 9Н), 7,22-7,15 (m, 3H), 6,53 (s, 1Н), 5,18 (s, 2Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 499,0.
[0723] Соединение 111: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,47-7,45 (m, 3H), 7,33-7,30 (m, 4H), 7,21-7,17 (m, 3H), 6,50 (s, 1H), 3,76 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 422,0.
[0724] Соединение 114: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50-7,45 (m, 3H), 7,35-7,30 (m, 4H), 7,22-7,17 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 4,21 (q, J=6,8 Гц, 2 H), 1,28 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z[M+H]+ 436,1.
[0725] Общая методика получения Соединений 115 и 116: К раствору Соединения Соединение 117 (1 экв.) в толуоле добавляли ТЭА (2,5 экв.) и молекулярное сито (100 мг). Полученную смесь нагревали до 100°C в течение 30 минут. Далее проводили охлаждение до 80°C, добавляли соответствующий амин (1,2 экв.) и DPPA (1,2 экв.). Полученную смесь нагревали до 110°C в течение 3 ч. Смесь фильтровали, разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением конечного продукта.
[0726] Соединение 115: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,46-7,44 (m, 2Н), 7,35-7,30 (m, 5Н), 7,20-7,15 (m, 3H), 6,09 (s, 1Н), 4,77 (s, 1H), 3,13 (d, J=6,0 Гц, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0727] Соединение 116: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,33 (s, 2Н), 7,26-7,22 (m, 5Н), 7,21-7,17 (m, 6Н), 7,03-6,97 (m, 3H), 6,90 (ушир. s, 1H), 4,24 (d, J=5,2 Гц, 2Н).
[0728] Соединение 119 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 85, с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо ХХIII-7. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,38-7,34 (m, 2Н), 7,13-7,11 (m, 2Н), 7,08-7,04 (m, 2Н), 6,84-6,78 (m, 2Н), 6,10 (s, 1Н), 4,04 (q, J=7,2 Гц, 2 Н), 3,85 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 353,9.
[0729] Соединения 120 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 85, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо ХХШ-4 в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7,61 (m, 2Н), 7,47-7,43 (m, 2Н), 7,38-7,33 (m, 3H), 6,07 (s, 1Н), 3,93 (s, 3H), 3,91(s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 365,9.
[0730] Соединение 121 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 86. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,97 (s, 1Н), 7,82 (s, 1H), 7,76 (s, 1Н), 7,55-7,53 (m, 2Н), 7,48-7,46 (m, 2Н), 6,00 (s, 1Н), 3,89 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 352,0.
[0731] Соединение 122 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 87. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7,88 (s, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,59-7,57 (m, 2Н), 7,48-7,46 (m, 2Н), 6,84 (s, 1Н), 4,90 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 370,1.
[0732] Общая методика получения Соединений 123, 126-129, 131-135, 160 и 161: Смесь Соединения 122 (200 мг, 0,542 ммоль) в соответствующем амине (1 мл) перемешивали при 130~160°C в течение 4 ч. После охлаждения до к. т. полученную смесь разбавляли посредством Н2О, подвергали экстракции посредством EtOAc, органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом, полученный неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ:АЭ=1:3) с получением конечного продукта.
[0733] Соединение 123: 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7,82 (s, 1H), 7,64 (s, 1Н), 7,51-7,47 (m, 2Н), 7,42-7,38 (m, 2Н), 7,36-7,35 (m, 5Н), 7,28-7,25 (m, 1Н), 5,53 (s, 1Н), 4,45 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 3,97 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 441,1.
[0734] Соединение 126: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,55 (s, 1Н), 7,50-7,45 (m, 2Н), 7,40 (s, 1H), 7,33-7,28 (m, 4Н), 7,25 (m, 1Н), 7,13-7,09 (m, 3H), 6,00 (s, 1Н), 4,16 (s, 2Н), 3,81 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 455.
[0735] Соединение 127: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,61 (s, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 7,46-7,42 (m, 2Н), 7,32-7,28 (m, 2Н), 7,12 (s, 1H), 6,05 (s, 1Н), 3,93 (s, 3H), 2,91 (m, 4Н), 1,56 (m, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 419.
[0736] Соединение 128: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,63 (s, 1Н), 7,52 (s, 1Н), 7,45-7,41 (m, 2Н), 7,32-7,28 (m, 2Н), 7,12 (s, 1Н), 6,06 (s, 1Н), 3,92 (s, 3H), 3,70 (m, 4Н), 2,96 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 421,1.
[0737] Соединение 129: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,60 (s, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 7,48-7,45 (m, 2Н), 7,33-7,30 (m, 2Н), 7,20-7,17 (m, 3H), 7,13-7,11 (m, 1Н), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,23 (s, 1Н), 4,23 (s, 2Н), 3,89 (s, 3H), 3,28 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 2,77 (t, J=6,0 Гц, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 467,1.
[0738] Соединение 131: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,45-7,41 (m, 2Н), 7,37-7,26 (m, 6Н), 7,18-7,16 (m, 2Н), 7,08 (s, 1Н), 7,02 (s, 1Н), 5,70 (s, 1Н), 4,43 (t, J=6,4 Гц, 1Н), 3,88 (s, 3H), 3,42 (q, J=6,4 Гц, 2Н), 2,93 (t, J=6,4 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 454,0.
[0739] Соединение 132: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49 (s, 1Н), 7,45-7,42 (m, 2Н), 7,39-7,33 (m, 3H), 7,31-7,24 (m, 3H), 7,05 (s, 1Н), 5,90 (s, 1Н), 4,61-4,55 (m, 3H), 3,91 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 508,0.
[0740] Соединение 133: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49 (s, 1Н), 7,44-7,39 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, 3H), 7,04 (s, 1Н), 6,95-6,90 (m, 2Н), 5,81 (s, 1H), 4,79 (t, J=6,0 Гц, 1H), 4,41 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,94 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 477,1.
[0741] Соединение 134: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,51 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,30-7,25 (m, 2Н), 7,22-7,20 (m, 2Н), 7,06 (s, 1H), 6,90-6,87 (m, 2Н), 5,70 (s, 1Н), 4,70 (t, J=5,2 Гц, 1Н), 4,25 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 3,93 (s, 3H), 3,81 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 471,2.
[0742] Соединение 135: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,56 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 3H), 7,32-7,30 (m, 2Н), 7,13 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 2Н), 6,85-6,81 (m, 2Н), 5,98 (s, 1Н), 4,08 (s, 2Н), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,59 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 485,0.
[0743] Соединение 160: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,56-8,55 (m, 2Н), 7,61 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (s, 1Н), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,31-7,28 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 5,64 (s, 1Н), 4,82 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 4,37 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 3,94 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 442,0.
[0744] Соединение 161: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,53 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,61 (s, 1Н), 7,54 (s, 1Н), 7,46-7,44 (m, 2Н), 7,30-7,27 (m, 3H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,11 (s, 1Н), 6,10 (t, J=4,4 Гц, 1Н), 5,67 (s, 1H), 4,44 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 3,98 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 442,0.
[0745] Соединение 124: Соединение 134 (200 мг, 0,42 ммоль) растворяли в ТФУ (3 мл). Полученный раствор перемешивали при к. т. в течение 3 дней в атмосфере N2. После того, как исходное вещество было израсходовано, большую часть ТФУ упаривали, оставшуюся смесь разбавляли водой и нейтрализовывали насыщенным водн. NaHCO3, подвергали экстракции посредством ЭА (30 мл×3), органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=1/3) с получением Соединения 124 (50 мг, выход 34%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,54 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 3H), 7,31-7,29 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,39 (ушир. s, 2H), 3,96 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 350,9.
[0746] Соединение 125 получали из Соединения 135 согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 124. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50 (s, 1Н), 7,45-7,41 (m, 3H), 7,30-7,28 (m, 2Н), 7,04 (s, 1Н), 5,63 (s, 1Н), 4,50 (t, J=4,8 Гц, 1Н), 3,95 (s, 3H), 2,83 (d, J=4,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 364,9. Соль HCl - Соединение 125а: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,90 (s, 1Н), 7,63-7,57 (m, 2Н), 7,55 (d, J=0,9 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,67 (ушир. s., 1Н), 5,85 (s, 1Н), 3,84 (s,3H), 2,76 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 365,0.
[0747] Соединение 130: К перемешиваемой смеси Соединения 122 (100 мг, 0,271 ммоль, 1 экв.), анилина (76 мг, 0,81 ммоль, 3,0 экв.), Ксантфоса (8 мг, 0,0135 ммоль, 0,05 экв.) и K3PO4 (57 мг, 0,271 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (2 мл) добавляли Pd2(dba)3 (12 мг, 0,0135 ммоль, 0,05 экв.). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 100°C в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до к. т. полученную смесь разбавляли посредством H2O (10 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (20 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 130 (20 мг, выход 18%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,62 (s, 1Н), 7,53 (s, 1H), 7,47-7,44 (m, 2Н), 7,38 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,22-7,18 (m, 4Н), 6,20 (s, 1Н), 6,12 (s, 1H), 3,99 (s, 3H).
[0748] Соединение 158 в виде твердого вещества белого цвета получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 117, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо Соединения XXV-9. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7,71 (m, 2Н), 7,61-7,58 (m, 2Н), 7,55 (s, 1Н), 7,48-7,46 (m, 2Н), 6,83 (s, 1Н), 3,88 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 380,1. Натриевую соль Соединения 158 получали путем реакции с 0,1 н. NaOH в метаноле в течение 2 ч. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,81-7,76 (s, 1H), 7,70-7,68 (s, 1Н), 7,68-7,66 (s, 1H), 7,59-7,54 (m, 2Н), 7,48-7,42 (m, 2Н), 6,50 (s, 1H), 3,86 (s, 3H).
[0749] Соединение 159 в виде твердого вещества белого цвета получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 118, с использованием пропан-1-амина вместо бензиламина. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,35-7,32 (m, 3H), 7,29-7,26 (m, 2H), 6,85 (t, J=4,8 Гц, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,22 (q, J=6,4 Гц, 2H), 1,45 (q, J=7,2 Гц, 2H), 0,82 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 420,1.
[0750] Соединения 136-140 получали из Соединения 158 согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 103.
[0751] Соединение 136: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52 (s, 1Н), 7,45-7,41 (m, 4Н), 7,32-7,29 (m, 2Н), 7,17 (s, 1Н), 6,71 (s, 1H), 4,18-4,14 (m, 2Н), 3,98 (s, 3H), 1,67-1,59 (m, 2Н), 1,42-1,23 (m, 2Н), 0,94 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 450,1.
[0752] Соединение 137: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,29-7,27 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,22-4,17 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,28-1,25 (m, 3H). МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 422,1.
[0753] Соединение 138: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 4H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,77 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [M+H]+ 408,1.
[0754] Соединение 139: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 4H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,05-5,00 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,28 (d, J=6,0 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 436,1.
[0755] Соединение 140: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49 (s, 2Н), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,38 (m, 5Н), 7,33-7,30 (m, 2Н), 7,29 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,18 (s, 2Н), 3,95 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 484,14.
[0756] Соединение 141: Соединение 124 (150 мг, 0,43 ммоль) растворяли в 6 мл смеси ДХМ/пиридин (об./об.=1/1), и затем добавляли ацетилхлорид (36 мг, 0,46 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Далее смесь разбавляли посредством ДХМ (50 мл), промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=1/1) с получением Соединения 141 (70 мг, выход 42%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,73 (s, 1H), 7,54 (s, 1Н), 7,45-7,43 (m, 3H), 7,32-7,30 (m, 2Н), 7,22-7,19 (m, 2Н), 3,99 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 392,9.
[0757] Соединение 142 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 141, с использованием бензоилхлорида вместо ацетилхлорида. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,07 (s, 1Н), 7,94 (s, 1Н), 7,68-7,64 (m, 3H), 7,58-7,55 (m, 1Н), 7,49-7,44 (m, 5Н), 7,34-7,32 (m, 2Н), 7,25 (s, 1Н), 4,00 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 455.
[0758] Соединение 143 получали из соединения 121 согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 91. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7,83 (s, 2Н), 7,73 (s, 1Н), 7,56 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 7,54-7,37 (m, 7Н), 6,20 (s, 1Н), 5,27 (s, 2Н), 3,84 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 442,1.
[0759] Соединения 144-152 получали путем взаимодействия Соединения 121 с соответствующим спиртом (1 экв.) в ДМФА и NAH (1,5 экв.) при к. т. в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и подвергали экстракции посредством ЭА, после чего органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ с получением конечного продукта.
[0760] Соединение 144: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,94 (s, 1Н), 7,87 (s, 1H), 7. 78 (s, 1Н), 7,58 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,50 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 5,99 (s, 1Н), 4,20-4,18 (m, 2Н), 3,80 (s, 3H), 3,75-3,73 (m, 2Н), 3,35 (s, 3H).
[0761] Соединение 145: 1Н ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 7,80 (s, 1Н), 7,63 (s, 1H), 7. 46-7,44 (m, 2Н), 7,38 (s, 1Н), 7,33-7,26 (m, 2Н), 6,05 (s, 1Н), 4,18 (m, 2Н), 3,91 (s, 3H), 2,97-3,00 (m, 2Н), 2,62 (m, 4Н), 1,82 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 449,2. Соль HCl - Соединение 145а: 1Н ЯМР (MeOD, 400 МГц) δ8,41 (s, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 8,04 (s, 1Н), 7,62-7,59 (m, 2Н), 7,49 (d,J=8,3 Гц, 2Н), 6,34 (s, 1Н), 4,64-4,61 (m, 2Н), 4,11 (s, 3H), 3,88 (t, J=4,5 Гц, 2Н),3,72 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 3,24-3,17 (m, 2Н), 2,19-2,04 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 449,2.
[0762] Соединение 146: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,80 (s, 1Н), 7,55 (s, 1H), 7. 42-7,46 (m, 3H), 7,33-7,35 (m, 2Н), 6,04 (s, 1Н), 4,15 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3H), 3,83 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,39 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,36 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 2,05-1,98 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+463,1. Соль HCl - Соединение 146а: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ8,00 (s, 1Н), 7,94 (s, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,62-7,55 (m, 2Н), 7,55-7,47 (m, 2Н), 6,03 (s, 1Н), 4,20 (t, J=4,9 Гц, 2Н), 3,82 (s, 3H), 3,71 (t, J=4,9 Гц, 2H), 3,39 (t, J=7,1 Гц, 2H), 2,24 (t, J=8,1 Гц, 2H), 1,90 (квин., J=7,5 Гц, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 463,0.
[0763] Соединение 147: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,80 (s, 1Н), 7,67 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 2Н), 7,39 (s, 1Н), 7,33-7,26 (m, 2Н), 6,05 (s, 1Н), 4,16 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,92 (s, 3H), 3,74 (m, 4Н,), 2,85 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 2,56 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 465,3. Соль HCl - Соединение 147а: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ7,98 (s, 1Н), 7,76 (s, 1Н), 7,72 (s, 1H), 7,60-7,55 (m, 2Н), 7,47 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,06 (s, 1Н), 4,61 (t, J=5,3 Гц, 2Н),3,90 (t, J=4,8 Гц, 4Н), 3,85 (s, 3H), 3,64 (m, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 465,2.
[0764] Соединение 148: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,65 (s, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,46-7,44 (m, 2Н), 7,36-7,34 (m, 3H), 6,05 (s, 1H), 4,17-4,14 (m, 2Н), 3,93 (s, 3H), 3,11-3,03 (m, 10Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 513,1. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 513,1. Соль HCl - Соединение 148а: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,96 (s, 1H), 7,76 (d, J=4,3 Гц, 2Н), 7,63-7,54 (m, 2Н), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,03 (s, 1Н), 4,34 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,85(s, 3H), 3,29 (d, J=7,8 Гц, 10Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 513,1.
[0765] Соединение 149: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,55 (s, 1Н), 7,43 (m, 3H), 7. 35 (m, ЗН,), 6,06 (s, 1Н), 4,73 (m, 1Н), 3,95 (s, 3H), 3,21-3,14 (m, 2Н), 3,03-2,09 (m, 2Н), 2,59-2,45 (m, 4Н). Соль HCl - Соединение 149а: МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 484,0.
[0766] Соединение 150: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,69 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2Н), 7,38-7,33 (m, 3H), 6,05 (s, 1Н), 4,24-4,21 (m, 2Н), 4,16 (s, 2Н), 3,93-3,91 (m, 5Н), 3,84-3,81 (m, 2Н), 3,39-3,37 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 479,1. Соль HCl - Соединение 150а: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,22 (m, 1Н), 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,57 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7,50-7,44 (m, 2Н), 6,27-6,24 (m, 1H), 4,42-4,36 (m, 2Н), 4,10 (s, 2Н), 4,02-4,00(s, 3H), 4,00-3,95(m, 2Н), 3,88-3,83 (m, 2Н), 3,46 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 479,2.
[0767] Соединение 151: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, 2Н), 7,37-7,34 (m, 3H), 6,06 (s, 1Н), 4,61-4,58 (m, 1Н), 3,94 (s, 3H), 2,90 (m, 2Н), 2,55 (m, 3H), 2,18-2,08 (m, 2Н), 1,80-1,67 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 449,0.
[0768] Соединение 152: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,82 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2Н), 7,40 (s, 1Н), 7,39-7,32 (m, 2Н), 6,04 (s, 1Н), 4,16 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3H), 2,87 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,61-2,49 (m, 8Н), 2,31 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 478,2. Соль HCl - Соединение 152а: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,97 (s, 1Н), 7,76 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,63-7,54 (m, 2Н), 7,47 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 6,02 (s, 1H), 4,34 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,86(s, 3H), 3,42-2,89 (m, 11Н), 2,75 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 478,1.
[0769] Соединение 153: Соединение 122 (1,5 г, 4,06 ммоль), фенол (763 мг, 8,12 ммоль) и K3PO4 (2,6 г, 12,2 ммоль) добавляли в ДМФА (15 мл). Полученный раствор трижды дегазировали посредством N2, и затем добавляли Pd2(dba)3 (570 мг, 0,81 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 14 ч в атмосфере N2. После охлаждения до к. т. полученную смесь разбавляли посредством ЭА (80 мл) и фильтровали; фильтрат промывали солевым раствором. Отделенную органическую фазу сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА=1/1) с получением Соединения 153 (848 мг, выход 49%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,76 (s, 1Н), 7,69 (s, 1Н), 7,50-7,44 (m, 5Н), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,16 (m, 2Н), 5,79 (s, 1Н), 3,94 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 428.
[0770] Соединение 156 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 153, с использованием 3-хлор-5-гидроксибензонитрила вместо фенола. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,64-7,59 (m, 3H), 7,52 (s, 1Н), 7,48-7,44 (m, 3H), 7,39-7,36 (m, 3H), 5,82 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 486,9.
[0771] К перемешиваемой смеси Соединение 117 (350 мг, 0,89 ммоль) в 10 мл ДХМ добавляли оксалилхлорид (335 мг, 2,63 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, и затем полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток повторно растворяли в ДХМ (10 мл), и полученную смесь добавляли к тщательно перемешиваемому раствору аммиака (5 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, после чего полученную реакционную смесь подвергали экстракции посредством ЭА (20 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (CH2Cl2/МеОН=20/1) с получением Соединения XXV-11 (220 мг, выход 63%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 393,1.
[0772] К раствору Соединения XXV-11 (220 мг, 0,56 ммоль) в 10 мл ДХМ добавляли ТЭА (85,3 мг, 0,84 ммоль) и АТФУ (81,6 мг, 0,84 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т.в атмосфере N2 в течение 3 ч и затем разбавляли посредством ДХМ (30 мл) и фильтровали. Полученный фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 401 (180 мг, выход 86%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,48-7,37 (m, 7Н), 7,19-7,14 (m, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 375,1.
[0773] Соединение 402 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 401, с использованием Соединения 158 вместо Соединения 117. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,83 (s, 1Н), 7,76 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,61 (s, 3H), 7,39 (m, 2Н), 7,12 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,97 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 361,1.
[0774] Соединение 403 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 153, с использованием 4-хлор-1-(4-этокси-2-метилфенил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-она вместо Соединения 122. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,74 (s, 1Н), 7,67 (s, 1Н), 7,47-7,43 (m, 2Н), 7,39 (s, 1Н), 7,30 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,17 (d, J=3,6 Гц, 2Н), 7,12 (d, J=3,6 Гц, 2Н), 6,85-6,80 (m, 2Н), 5,80 (s, 1Н), 4,04 (q, J=1,2 Гц, 2 Н), 3,92 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 402,2.
[0775] Смесь Соединения 122 в соответствующем амине (1 ммоль/1 мл) перемешивали при 160°C в течение 4 ч. После охлаждения до к. т. полученную смесь разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc, органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, и концентрировали под вакуумом, ролученный неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/EtOAc=1/1) с получением конечных продуктов.
[0776] В качестве альтернативы, к раствору Соединения 122 (1,355 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли соответствующий амин (2,71 ммоль), NaOtBu (520 мг, 5,42 ммоль), Xphos (64,9 мг, 0,136 ммоль), Pd(OAc)2 (30,5 мг, 0,136 ммоль). Полученную смесь дегазировали под вакуумом и продували N2 три раза. Полученную реакционную смесь нагревали до 100°C или до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой, подвергали экстракции посредством ЭА. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле при элюировании посредством ДХМ:МеОН (50:1-10:1) с получением конечного продукта.
[0777] Соединения 404-407, 411, 526-531 и 546-549 получали согласно общей схеме, как проиллюстрировано выше.
[0778] Соединение 404: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50 (s, 1Н), 7,43-7,39 (m, 3H), 7,30-7,25 (m, 3H), 7,06 (s, 1Н), 6,88-6,80 (m, 2Н), 5,64 (s, 1Н), 4,85 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 4,34 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,93 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 477,1.
[0779] Соединение 405: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,54 (s, 1Н), 7,45-7,40 (m, 4Н), 7,30-7,24 (m, 4Н), 7,08 (s, 1Н), 5,59 (s, 1H), 4,92 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 4,38 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 510,1.
[0780] Соединение 406: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,52 (s, 1Н), 7,47-7,40 (m, 3H), 7,35-7,20 (m, 5Н), 7,11 (s, 1Н), 5,91 (s, 1Н), 4,97 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 4,34 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 475,1.
[0781] Соединение 407: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,52 (s, 1H), 7,46-7,41 (m, 3H), 7,32-7,25 (m, 4Н), 7,08-7,03 (m, 3H), 5,65 (s, 1Н), 4,77 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 4,30 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 3,94 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 458,9.
[0782] Соединение 411: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,62 (s, 1H), 8,53 (s, 2Н), 7,60 (s, 1Н), 7,50 (s, 1Н), 7,45-7,43 (m, 2Н), 7,31-7,29 (m, 2Н), 7,12 (s, 1Н), 5,74 (t, J=5,2 Гц, 1Н), 5,68 (s, 1Н), 4,52 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 3,98(s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 443,0.
[0783] Соединение 526: 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,58 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,48 (s, 1Н), 7,33-7,38 (m, 5Н), 6,59 (s, 1Н), 7,21 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,03 (s, 1Н), 5,48 (s, 1H), 4,87 (t, J=5,7 Гц, 1Н), 4,36 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 3,89 (s, 3H).
[0784] Соединение 527: 1Н ЯМР (Метанол-d4 300 МГц) δ 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, J=5.7 Гц, 2Н), 7.50-7.41 (m, 5Н), 7.34 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 5.52 (s, 1H), 4.51 (s, 2Н), 3.86 (s, 3H).
[0785] Соединение528: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,89 (s, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,44 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,40 (s, 1Н), 7,25 (t, J=8,8 Гц, 1H), 6,80-6,83 (dd, J1=2,4 Гц, J2=12,4 Гц), 6,74-6,77 (dd, 7;=2,4 Гц, J2=8,8 Гц), 6,63 (t, J=5,6 Гц, 1H), 5,35 (s, 1Н), 4,32 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 4,00 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 3,86 (s, 3H), 1,29 (t, J=6,8 Гц, 3H).
[0786] Соединение 529: 1Н ЯМР (CDCl3, 300МГц) δ 8,65 (d, J=5,1 Гц, 2Н), 7,58 (s, 1Н), 7,47 (s, 1Н), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,16-7,24 (m, 2Н), 7,05 (s, 1Н), 6,10 (t, J=4,5 Гц,1Н), 5,65 (s, 1Н), 4,50 (d, J=4,5 Гц, 2Н), 3,92 (s, 3H).
[0787] Соединение 530: МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 485,0. Гидрохлоридная соль: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,91 (s, Н), 7,58 (s, Н), 7,54-7,50 (m, 2Н), 7,48-7,43 (m, 2Н), 7,33 (m, 1Н), 7,26 (d, J.=8,4 Гц, 2Н), 6,89 (d,J.=8,4 Гц, 2Н), 6,51 (m, 1Н), 5,27 (s, 1Н), 4,28 (d, J.=6,0 Гц, 2Н), 3,99 (q, J.=6,8 Гц, 2Н), 3,88 (s, 3H), 1,31 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0788] Соединение 531: 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 9,11 (s, 1H), 8,62 (s, 2Н), 7,46 (s, 1Н), 7,35 (d, J=9,3 Гц, 3H), 7,24 (s, 1Н), 7,20 (d, J=4,2 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,53 (s, 1Н), 4,80 (t, J=5,7 Гц, 1Н), 4,34 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 3,88 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 443,0.
[0789] Получение различных солей Соединения 531: Соединение 531 растворяли в МеОН, после чего добавляли водный раствор соли. Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали досуха. Оставшийся водный раствор лиофилизировали с получением конечной соответствующей соли Соединения 531.
[0790] Гидрохлоридная соль: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,10 (s, 1H), 8,82 (s, 2Н), 7,95 (s, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 7,52 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 7,43 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,40 (s, 1Н), 6,80 (t, J=5,6 Гц, 1H), 5,43 (s, 1Н), 4,45 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H).
[0791] Цитратная соль: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,22 (ушир. s, 1H), 9,08 (s, 1Н), 9,08 (s, 1Н), 8,80 (s, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,31 (s, 1H), 6,56 (t, J=6 Гц, 1Н), 5,28 (s, 1H), 4,41 (d, J=6 Гц, 2Н), 3,86 (s, 3H), 2,74 (d, J=15,6 Гц, 2Н), 2,65 (d, J=15,6 Гц, 2Н).
[0792] Соль p-TsOH: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,11 (s, 1Н), 8,82 (s, 2Н), 7,97 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45-7,56 (m, 7Н), 7,10 (d, J=8 Гц, 2Н), 6,94 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,47 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 3,87 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
[0793] Соль уксусной кислоты: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,18 (s, 1H), 8,70 (s, 2Н), 7,53 (s, 1H), 7,44 (s, 1Н), 7,42 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,10 (s, 1Н), 4,87 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 4,41 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3H), 2,06 (s, 1H).
[0794] Соединения 546-549 получали путем взаимодействия 4-бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)пиридин-2(1Н)-она с соответствующими аминами.
[0795] Соединение 546: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 8,83 (d, J=5,1 Гц, 2Н), 7,49-7,44 (m, 6Н), 7,37 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 6,01 (dd, J=1,8, 7,5 Гц, 1Н), 5,17 (s, 1Н), 4,49 (d, J=5,7 Гц, 2Н).
[0796] Соединение 547: 1Н ЯМР (ДМСO-d6, 300 МГц) δ 8,55 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,66 (d, J=5,1 Гц, 1Н),7,44-7,43 (m, 7Н), 6,02 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 5,14 (s, 1Н), 4,38 (d, J=5,7 Гц, 2Н).
[0797] Соединение 548: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 9,12 (s, 1Н), 8,80 (s, 2Н), 7,45-7,37 (m, 6Н), 6,90 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 5,30 (s, 1Н), 4,39 (d, J=5,7 Гц, 2Н).
[0798] Соединение 549: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 8,68-8,63 (m, 2Н), 8,58 (s, 1Н), 7,51-7,36 (m, 6Н), 5,98 (d, J=7,5 Гц, 1H), 5,23 (s, 1Н), 4,48 (d, J=5,1 Гц, 2Н).
[0799] Соединение 538 получали из соединения 403 в три стадии: сначала Соединение 403 (3,6 г, 11 ммоль) перемешивали в водном растворе HBr (40%, 30 мл) при 90°C в течение 12 ч. После стандартной обработки полученное промежуточное соединение повторно растворяли в POCl3 (20 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч с получением соответствующего хлорида (520 мг, выход 18%). Далее по частям добавляли ацетон (10 мл), K2CO3 (342 мг, 2,48 ммоль) и иодметан (387 мг, 2,48 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Смесь охлаждали до к. т. и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ:ЭА=2:1) с получением Соединения 538 (252 мг, 43%). 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,96 (s, 1H), 7,69 (s, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,18-7,16 (d, J=8 Гц,1Н), 6,92 (s, 1Н), 6,85-6,83 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,05 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,33 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 344,1.
[0800] Соединение 543: Соединение 538 (100 мг, 0,29 ммоль) растворяли в BnNH2 (5 мл), полученную смесь перемешивали при 160°C в течение 3 ч в атмосфере N2. После охлаждения до к. т. полученную смесь разбавляли водой и подвергали экстракции посредством EtOAc. Согласно стандартной методике обработки и очистки получали Соединение 543 (53 мг, выход 44%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 414,9.
[0801] Альтернативный способ получения Соединения 543: сначала 5-бром-4-хлор-2-метоксипиридин подвергали взаимодействию с 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом в условиях стандартного сочетания по Сузуки с получением 4-хлор-2-метокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридина; затем проводили гидролиз посредством НВr с последующим вторым сочетанием по Сузуки с (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислотой, затем проводили реакцию с BnNH2, как описано в настоящем документе. Гидрохлоридная соль: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,01 (s, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,46 (s, 1Н), 7,41-7,35 (m, 5Н), 7,28 (m, 1Н), 7,18 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,93 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 5,87 (s, 1Н), 4,45 (s, 2Н), 4,04 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 3,89 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,8 Гц, 3H).
[0802] Соединения 699-704 и 706 получали путем взаимодействия 4-хлор-1-(4-этокси-2-метилфенил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-она с соответствующими аминами согласно аналогичной методике, описанной выше. Соли HCl указанных соединений также получали согласно аналогичной методике, описанной выше.
[0803] Соединение 699: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,54 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (dt, J=1,8, 7,7 Гц, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 7,40 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,29 (dd, J1=5,3, J2=6,8 Гц, 1Н), 7,08 (s, 1Н), 7,04 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,86 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 6,78 (dd, J1=2,9, J2=8,7 Гц, 1Н), 6,49 (t, J=5,5 Гц, 1Н), 5,75 (s, 1H), 5,22 (s, 1Н), 4,42 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 4,03 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 3,87 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,0 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 416,2.
[0804] Соль HCl - Соединение 699а: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,74 (d, J=4,5 Гц, 1H), 8,23 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,99 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,71-7,65 (m, 1Н), 7,64 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 7,25 (s, 1Н), 7,08 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,88 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 6,85-6,77 (m, 2Н), 5,46 (s, 1H), 4,65 (d, J=4,5 Гц, 2Н), 4,07-4,01 (m, 2Н), 3,88 (s,3H), 2,00 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,9 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 416,2.
[0805] Соединение 700: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,56-8,50 (m, 2Н), 7,91 (s, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 7,37 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 7,08-7,01 (m, 2Н), 6,85 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,77(dd, J1=2,8, J2=8,5 Гц, 1H), 6,46 (t, J=6,1 Гц, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,38 (d, J=6,0 Гц, 2H), 4,02 (q, J=6,9 Гц, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,9 Гц, 3H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 416,2.
[0806] Соль HCl - Соединение 700а: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,85 (d, J=6,5 Гц, 2Н), 7,98 (d, J=6,3 Гц, 2Н), 7,96 (s, 1Н), 7,63 (s, 1H), 7,17 (s, 1Н), 7,04 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,86 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,78 (dd, J1=2,8, J2=8,5 Гц, 1Н), 6,73 (t, J=6,1 Гц, 1Н), 5,20 (s, 1Н), 4,66 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 4,03 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 3,88 (s, 3H), 2,00-1,98 (m,3H), 1,32 (t, J=6,9 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 416,2.
[0807] Соединение 701: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,59 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,47 (dd, J1=1,6, J2=4,9 Гц, 1Н), 7,89 (s, 1H), 7,77 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,38 (dd, J1=4,8, J2=7,8 Гц, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,85 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,77 (dd, J1=2,8, J2=8,5 Гц, 1H), 6,42 (t, J=6,1 Гц, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,38 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 4,02 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,0 Гц, 3H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 416,2.
[0808] Соль HCl - Соединения 701a: 1H ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 8,90 (s, 1H), 8,78 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,46 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,00-7,91 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,87 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,78 (dd, J1=2,5, J2=8,5 Гц, 1H), 6,74 (t, J=6,0 Гц, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,56 (d, J=5,8 Гц, 2H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,87 (s, 3H),1,99 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,9 Гц, 3H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 416,2.
[0809] Соединение 702: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,87 (s., 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 1H), 7,10-7,02 (m, 3H), 6,85 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 6,35-6,31 (m, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,35 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,02 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0810] Соль HCl - Соединение 702а: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,91 (s, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 7,47-7,43 (m, 1Н), 7,30-7,24 (m, 2Н), 7,10 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,88 (s., 1Н), 6,81 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,73 (s, 1Н), 5,42 (s, 1Н), 4,39 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 4,03 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 3,87 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,8 Гц, 3H).
[0811] Соединение 703: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,92 (s., 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,12-7,03 (m, 5Н), 6,85 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,46 (t, J=6,0 Гц, 1H), 5,15 (s, 1Н), 4,36 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 4,02 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,87 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0812] Соль НС1-Соединение 703а: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,98 (s, 1Н), 7,61 (s, 1Н), 7,26 (s, 1Н), 7,13-7,10 (m, 4Н), 6,88 (ушир. s, 2Н), 6,80 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 5,42 (s, 1Н), 4,41 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 4,03 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 3,88 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,8 Гц, 3H).
[0813] Соединение 704: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,61-7,52 (m, 3H), 7,06 (s, 1Н), 7,03 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,85 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 6,78 (dd, J=2,8, 8,4 Гц, 1Н), 6,50 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 5,76 (s, 1Н), 5,10 (s, 1Н), 4,44 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 4,03 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,87 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0814] Соль HCl - Соединение 704а: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,95 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,27 (s, 1Н), 7,09 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,99 (t, J=5,8 Гц, 1H), 6,87 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 6,79 (dd, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,48 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 4,02 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,87 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,31 (t, 1=7,2 Гц, 3H).
[0815] Соединение 705: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,84 (s, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 7,33-7,21 (m, 4Н), 7,16 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7,16 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,07 (s, 1Н), 6,87 (d, J=2,8 Гц, 1H), 5,69 (s, 1Н), 4,11 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,02 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,75 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,31 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[0816] Соль HCl - Соединение 705а: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,87 (s, 1Н), 7,60 (s, 1H), 7,37-7,24 (m, 4Н), 7,19 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 7,14 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,91 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 6,83 (dd, J=2,8, 8,5 Гц, 1Н), 5,83 (s, 1Н), 4,26-4,13 (m, 2Н), 4,05 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,78 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,0 Гц, 3H).
[0817] Соединение 706: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,86 (s, 1Н), 7,54 (s, 1Н), 7,41 (s, 1Н), 7,12 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,05 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 6,86 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,80-6,72(m, 3H), 5,97 (t, J=5,6 Гц, 1H), 5,15 (s, 1Н), 4,22 (d, J=5,2 Гц, 2H), 4,06-3,98 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,35-1,29 (m, 6H).
[0818] Соль HCl Соединения 706a: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,97 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,16 (dd, J=8,5, 17,3 Гц, 2H), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,84 (dd, J=2,8, 8,5 Гц, 1H), 6.80 (s, 1H), 6,74 (dd, J=2,6, 8,4 Гц, 1H), 5,66 (ушир. s., 1H), 4,31 (d, J=5,3 Гц, 2H), 4,10-3,91 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,35-1,29 (m, 6H).
[0819] Соединение 707: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,85 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,26 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,01 (t, J=2,4 Гц, 2H), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,83 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,76 (t, J=5,6 Гц, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,24 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,06-4,00 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,63 (t, J=4,8, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,31 (t, J=6,8 Гц, 3H).
[0820] Соль HCl Соединения 707a: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,97 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,36 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,18-7,06 (m, 2H), 6,96-6,89 (m, 3H), 6,84-6,81 (m, 1H), 5,71 (ушир. s, 1H), 4,34 (ушир. s, 2H), 4,09-4,02 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,66-3,64 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,33 (t, J=7,0 Гц, 3H).
[0821] Соединение 708 получали путем гидролиза 2-метокси-4,5-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридина посредством HBr с последующей стандартной реакцией, катализируемой ацетатом меди/пиридином/пиридин-N-оксидом в ДМФА при 90°C с получением указанного конечного продукта в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,71 (s, 1H), 7,65-7,63 (m, 3H), 7,56 (s, 1Н), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,33 (s, 1Н), 7,28 (s, 1Н), 6,60 (s, 1Н), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 416,0.
[0822] Соединение 122 (1 экв.), фенол (XXV-14,2 экв.) и K3PO4 (3 экв.) добавляли в ДМФА. Полученный раствор трижды дегазировали азотом и затем добавляли Pd2(dba)3 (0,2 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 14 ч в атмосфере N2. После охлаждения до к. т. полученную смесь разбавляли посредством ЭА и фильтровали; полученный фильтрат промывали солевым раствором. Отделенную органическую фазу сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=1/1) с получением конечного продукта.
[0823] Соединения 408-410 и 412-414 получали согласно общей схеме, как проиллюстрировано выше.
[0824] Соединение 408: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,74 (s, 1Н), 7,68 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 3H), 7,37-7,33 (m, 2Н), 7,30-7,22 (m, 4Н), 5,79 (s, 1Н), 3,94 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+446,1.
[0825] Соединение 409: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,70 (s, 1Н), 7,67 (s, 1H), 7,50 (s, 1Н), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,37-7,33 (m, 2Н), 7,05-7,00 (m, 1Н), 6,98-6,96 (m, 1H), 6,94-6,90 (m, 1Н), 5,84 (s, 1Н), 3,94 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 445,9.
[0826] Соединение 410: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,72 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 3H), 7,36-7,34 (m, 2Н), 7,17-7,14 (m, 4Н), 5,76 (s, 1Н), 3,94 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 445,9.
[0827] Соединение 412: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,70 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,49-7,42 (m, 5Н), 7,36-7,34 (m, 2Н), 7,12-7,10 (m, 2Н), 5,78 (s, 1Н), 3,94 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 462,1.
[0828] Соединение 413: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,70 (s, 1Н), 7,67 (s, 1Н), 7,50 (s, 1H), 7,47-7,35 (m, 5Н), 7,32-7,29 (m, 1Н), 7,20-7,19 (m, 1Н), 7,10-7,06 (m, 1Н), 5,82 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 462,1.
[0829] Соединение 414: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,83 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 4Н), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,31-7,29 (m, 1Н), 7,24-7,21 (m, 1Н), 5,74 (s, 1H), 3,97 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 462,1.
[0830] Соединения 533 и 535 получали путем взаимодействия Соединения 122 с соответствующим замещенным фенолом в ДМФА и KOH при 130°C в течение ночи.
[0831] Соединение 533: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1Н), 7,48-7,43 (m, 3H), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,06 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 6,69 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 5,78 (s, 1H), 4,15 (t, J=4,8 Гц, 1Н), 3,94 (s, 3H), 3,78 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,48 (s, 3H).
[0832] Соединение 535: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,05-8,01 (m, 5Н), 7,84 (s, 1Н), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,45 (s, 1Н), 7,37 (s, 1Н), 7,35 (s, 1Н), 5,46 (s, 1Н), 3,84 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+457,2.
[0833] Получение Соединения 664: К раствору Соединения 122 (210 мг, 0,569 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли пиридазин-3-илметанамина гидрохлорид (165 мг, 1,14 ммоль), NaOtBu (218 мг, 2,28 ммоль), Ксантфос (Xphos) (27,2 мг, 0,057 ммоль), предкатализатор 13 (44,8 мг, 0,057 ммоль). Полученную смесь дегазировали под вакуумом и трижды продували N2. Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 14 ч. Смесь охлаждали до к. т. Полученную смесь разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЭА. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании посредством ДХМ:МеОН (50:1-10:1) с получением Соединения 664 (50 мг, выход 20%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,15 (s, 1H), 7,91 (s, 1Н), 7,67 (s, 2Н), 7,60 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,42 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,33 (s, 1H), 6,67 (t, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,62 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 3,87 (s, 3H).
[0834] Соединение 696 получали путем взаимодействия 4-хлор-1-(4-этокси-2-метилфенил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-она с 2-изопропоксиэтанолом в присутствии NaH в растворе в ДМФА при к. т.в течение 12 ч с получением конечного продукта в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,78 (s, 1Н), 7,66 (s, 1H), 7,32 (s, 1Н), 7,15-7,12 (m, 1Н), 6,89-6,81 (m, 2Н), 6,08 (s, 1Н), 4,22-4,18 (m, 2Н), 4,10-4,05 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 3,93 (s, 3H), 3,87-3,85 (dd, J=3,6, 5,6 Гц, 2Н), 3,77-3,74 (td, J=6,1, 12,2 Гц, 1H), 2,16 (s, 3H),1,45 (t, J=6,9 Гц, 3H), 1,27 (d, J=6,3 Гц, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н+) 412,3.
[0835] Соединение 697 получали путем взаимодействия 4-хлор-1-(4-этокси-2-метилфенил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-она с 2-(2-метоксиэтокси)этанолом в присутствии NaH в растворе в ДМФА при к. т. в течение 12 ч с получением конечного продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,79 (s, 1Н), 7,64 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,89-6,81 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H), 4,11-4,03 (q, J=6,9 Гц, 2H), 3,96-3,90 (m, 5H), 3,78-3,72 (m, 2H), 3,66- 3,60 (m, 2H), 3,45-3,40 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,45 (t, J=6,9 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н+) 428,3.
[0836] Соединение 698 получали путем взаимодействия 4-хлор-1-(4-этокси-2-метилфенил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-она с тетрагидро-2Н-пиран-4-олом в присутствии NaH в растворе в ДМФА при к. т.в течение 16 ч с получением конечного продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,63 (s, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 7,31 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,89-6,81 (m, 2Н), 6,10 (s, 1Н), 4,64 (tt, J=3,9, 8,0 Гц, 1Н), 4,07 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 4,04-3,96 (m, 2Н), 3,95 (s, 3H), 3,64 (dt, J=1,8, 8,8 Гц, 2Н), 2,21-2,12 (m, 5Н), 1,91 (ttd, J=4,0, 8,4, 12,8 Гц, 2Н), 1,45 (t, J=7,0 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н+) 410,2. Соль HCl - Соединение 698а: 1Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ 7,91 (s, 1Н), 7,72 (s, 1H), 7,65 (s, 1Н), 7,10 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,89 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,81 (dd, J=2,6, 8,6 Гц, 1Н), 6,11 (s, 1H), 4,74 (td, J=4,3, 8,4 Гц, 1H), 4,03 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 3,89-3,71 (m, 5Н), 3,58-3,42 (m, 2Н), 2,47 (td, J=1,6, 3,6 Гц, 2Н), 2,09-1,94 (m, 4Н), 1,81-1,62 (m, 2Н), 1,31 (t, J=6,9 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+410,1.
Пример 11-D
Синтез Соединения 154 (схема XXVI)
[0837] Соединение XXVI-1 (1,0 г, 6,67 ммоль) и K2CO3 (1,38 г, 10 ммоль) добавляли в ацетон (25 мл). Далее добавляли EtI (1,14 г, 7,33 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь охлаждали до к. т., и удаляли растворитель. Далее полученный неочищенный продукт разбавляли посредством ЭА (100 мл), промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением Соединения XXVI-2 (870 мг, выход 73%), которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
[0838] Смесь Соединения XXVI-2 (1,2 г, 6,74 ммоль) и m-CPBA (1,5 г, 8,76 ммоль) в ДХМ (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли посредством ДХМ (100 мл), промывали насыщенным водн. Na2S2O3 и водн. K2CO3, сушили над Na2SO4. Проводили концентрирование под вакуумом с получением Соединения XXVI-3 (1,0 г, 77% crude выход), которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
[0839] Соединение XXVI-3 (1 г, 5 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), затем медленно проводили обработку раствором NaOH (2,6 г) в H2O (3 мл). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Полученную смесь концентрировали, и остаток разбавляли водой (10 мл). Полученную смесь обрабатывали HCl (водн.) с обеспечением кислой реакции и подвергали экстракции посредством ЭА (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=5:1→>2:1) с получением Соединения XXVI-4 (800 мг, выход ~100%).
[0840] Соединение 154 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 153 (101 мг, выход 20%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,76 (s, 1H), 7,68 (s, 1Н), 7,47-7,44 (m, 3H), 7,36-7,34 (m, 2Н), 6,93-6,84 (m, 3H), 5,80 (s, 1Н), 4,05 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,93 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,46 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 486.
[0841] Соединение 155 получали путем согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 154, с использованием 3-хлор-4-этоксифенола вместо Соединения XXVI-4. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,71 (s, 1Н), 7,67 (s, 1Н), 7,48-7,44 (m, 3H), 7,36-7,34 (m, 2Н), 7,21 (s, 1H), 7,03-6,96 (m, 2Н), 5,80 (s, 1Н), 4,14 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,94 (s, 3H), 1,51 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 505,9.
[0842] Соединение 157 получали путем согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 154, с использованием 2-этокси-5-гидроксибензонитрила вместо Соединения XXVI-4. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,67 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,50-7,44 (m, 3H), 7,39-7,31 (m, 4Н), 7,03 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 5,73 (s, 1Н), 4,19 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 3,94 (s, 3H), 1,52 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 497.
[0843] Соединение 162 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 85, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо Соединения ХХIII-4 и с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо Соединения ХХIII-7. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,93 (s, 1Н), 7,71 (s, 1Н), 7,64 (s, 1H), 7,10 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,84-6,81 (m, 1Н), 5,95 (s, 1Н), 4,04 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,33 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 340,1.
[0844] Соединение 532 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 154, с использованием 4-хлор-1-(4-фторфенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2(1Н)-она вместо Соединения 122 и с использованием фенола вместо Соединения XXIV-4. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,75 (s, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,49-7,44 (m, 3H), 7,39-7,36 (m, 2Н), 7,32-7,20 (m, 1Н), 7,18-7,14 (m, 4Н), 5,79 (s, 1Н), 3,93 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 362,1.
[0845] Соединение 534 получали согласно методике, аналогичной методике синтеза Соединения 532. 1Н ЯМР (метанол-d4, 400 МГц) δ 8,02 (s, 1Н), 7,93 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,58-7,54 (m, 4Н), 7,45 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,41-7,37 (m, 1Н), 7,27 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 5,67 (s, 1H), 3,93 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 378,1.
Пример 11-Е
Синтез Соединения 542
[0846] К смеси соединения 1 (68 г, 0,465 моль) в толуоле (250 мл) добавляли CuI (17,9 г, 0,093 моль), (Me2NHCH2)2 (36,8 г, 0,418 моль) и NaOMe (50,2 г, 0,93 моль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 100°C в течение 8 часов. Смесь концентрировали с удалением толуола, разбавляли посредством H2O и подвергали экстракции посредством EtOAc. После стандартной обработки полученный неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ПЭ) с получением соединения 2 (39,5 г, выход 60%).
[0847] К раствору соединения 2 (28,7 г, 0,2 моль) в ДМФА (50 мл) добавляли NBS (35,5 г, 0,2 моль). Полученную смесь нагревали при 90°C в течение 8 часов. Полученное неочищенное соединение 3 собирали путем фильтрования. (22 г, выход 50%).
[0848] К перемешиваемой смеси соединения 3 (4 г, 18,1 ммоль), соединения 4 (4,52 г, 21,72 ммоль) и K2CO3 (5 г, 36,2 ммоль) в ДМЭ/H2O (48 мл, об./об.=5/1) добавляли Pd(dppf)Cl2 (668 мг, 0,91 ммоль) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь снова дегазировали азотом и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли посредством Н2О и подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=2/1) с получением соединения 5 (2,8 г, выход 69%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
[0849] К раствору Соединения соединение 5 (500 мг, 2,24 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли соединение 6 (757,1 мг, 4,48 ммоль), NaOtBu (860,2 мг, 8,96 ммоль), Ксантфос (129,5 мг, 0,224 ммоль), Pd(OAc)2 (50,2 мг, 0,224 ммоль). Полученную смесь дегазировали под вакуумом и трижды продували N2. Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 14 ч. Смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЭА. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле при элюировании посредством ДХМ:МеОН (50:1-10:1) с получением соединения 7 (300 мг, 45%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
[0850] Соединение 7 (300 мг, 1,01 ммоль) растворяли в водн. HBr (40%, 15 мл), Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к. т. доводили pH полученной смеси до рН=4-5 посредством водн. NaOH (1 М), полученный осадок собирали путем фильтрования и сушили под вакуумом с получением Соединения 542 (40 мг, выход 14%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,60 (s, 1Н), 8,81 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 7,85 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 6,99 (s, 1Н), 6,33 (t, J=5,2 Гц, 1Н), 5,16 (s, 1H), 4,47 (d, J=5,2 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H).
[0851] Соединение 544 получали согласно методике, аналогичной методике синтеза Соединения 542, с использованием пиридин-2-илметанамина вместо соединения 6. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,56 (s, 1Н), 8,52-8,51 (m, 1Н), 7,85 (s, 1H), 7,90-7,56 (m, 1Н), 7,53 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,29-7,26 (m, 1Н), 6,95 (s, 1Н), 6,33 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 5,05 (s, 1H), 4,37-4,35 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 3,88 (s, 3H).
Пример 11-Е
Синтез Соединения 536
[0852] Получение соединения 3 проводили согласно общей методике. Смесь соединения 3 (2,9 г, 8,5 ммоль) и Pd/C (0,29 г) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере при к. т.в течение 3 часов. Смесь фильтровали и концентрировали с получением соединения 4 (2,7 г, выход 98%).
[0853] Смесь соединения 4 (2,5 г, 8 ммоль) в водн. HBr (40%, 20 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 ч. После охлаждения до к. т. полученную смесь приливали к воде, нейтрализовывали посредством NaHCO3 и затем подвергали экстракции посредством ДХМ/i-PrOH. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения 5 (2,05 г, выход 86%).
[0854] Соединение 5 (2,4 г, 0,008 моль) в POCl3 (20 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 ч. После завершения полученный остаток разбавляли посредством H2O и подвергали экстракции посредством EtOAc. Следуя общей процедуре обработки, полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии (ПЭ:ЭА=1:1) с получением соединения 6 (560 мг, выход 22%).
[0855] К смеси соединения 6 (300 мг, 0,95 ммоль), KOH (107 мг, 1,91 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли фенол (134 мг, 1,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 130°C в течение 2 ч. После охлаждения до к. т. полученную смесь разбавляли посредством H2O и подвергали экстракции посредством EtOAc. Следуя общей процедуре обработки, полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением соединения 7 (232 мг, выход 65%).
[0856] К раствору соединения 7 (240 мг, 0,62 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли AcCl (0,8 мл, 0,93 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т.в течение 2 ч, и полученную смесь разбавляли посредством ДХМ (100 мл), органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали, полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=3/1) с получением Соединения 536 (132 мг, выход 52%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,12 (s, 1Н), 7,72 (m, 2Н), 7,67-7,63 (m, 2Н), 7,54-7,48 (m, 3H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,34-7,33 (m, 1Н), 7,29-7,26 (m, 2Н), 7,23-7,21 (m, 2Н), 7,11-7,09 (m, 1H), 5,35 (s, 1Н), 2,03 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 415,1.
[0857] Соединение 537 получали согласно методике, аналогичной методике синтеза Соединения 536, с использованием Соединения 539 вместо Соединения 1. Стадию гидрогенирования проводили после замещения фенола. Вместо AcCl использовали TMS-NCO. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,86 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (s, 1Н), 7,84 (s, 1Н), 7,57-7,53 (m, 3H), 7,39-7,30 (m, 5Н), 6,93-6,91 (m, 1Н), 5,98 (s, 2Н), 5,35 (s, 1H), 3,84 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 402,0.
[0858] Соединение 545 получали согласно методике, аналогичной методике синтеза Соединения 536, с использованием (4-метоксифенил)бороновой кислоты вместо Соединения 1. Стадии гидрогенирования и реакции с AcCl не проводили.
[0859] Соединение 540: К раствору Соединения 545 (200 мг, 0,56 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 1-хлор-2-метоксиэтан (68 мг, 0,72 ммоль) и K2СО3 (155 мг, 1,12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи, затем разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЭА. После стандартной процедуры обработки полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА=1:1) с получением Соединения 540 (100 мг, выход 43%) 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,74 (s, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 7,45 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,26 (s, 1Н), 7,16 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,03 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 5,79 (s, 1Н), 4,16 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,93 (s, 3H), 3,77 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,46 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 418,1.
Пример 12-А
Синтез 4-метил, 5-фенилпирфенидоновых аналогов (схема XXVII)
[0860] XXVII-3: К раствору Соединения XXVII-1 (1 экв.) в ДХМ (0,1 ммоль/мл) добавляли соответствующую бороновую кислоту XXVII-2 (1,5~2 экв.), Cu(OAc)2 (1~3 экв.), пиридин (10 экв.) и пиридин-N-Оксид (2~3 экв.) с последующим добавлением молекулярного сита (200~500 мг). Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в атмосфере кислорода в течение ночи. После завершения реакции, по данным ТСХ, полученную смесь фильтровали и промывали этилацетатом; фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с получением конечного продукта.
[0861] Три общих методики получения Соединения XXVII-5:
[0862] Способ А: К смеси Соединения XXVII-3 (1 экв.), соответствующей бороновой кислоты XXVII-4 (1,2 экв.) и K2CO3 (2 экв.) в ДМЭ /H2O (об./об.=6/1) добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,1 экв.). Полученную реакционную смесь дегазировали путем продувания азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции полученную смесь охлаждали до к. т., концентрировали под вакуумом. Полученный остаток разбавляли водой и подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с получением конечного продукта.
[0863] Способ В: К смеси Соединения XXVII-3 (1 экв.), соответствующей бороновой кислоты XXVII-4 (1,2 экв.) и Na2CO3 (2 экв.) в толуоле/EtOH/H2O (o6./o6./v=5/2/1) добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 экв.). Полученную реакционную смесь дегазировали путем продувания азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции полученную смесь охлаждали до к. т., концентрировали под вакуумом. Полученный остаток разбавляли водой и подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с получением конечного продукта.
[0864] Способ С: К смеси Соединения XXVII-3 (1 экв.), бороновой кислоты XXVII-4 (1,2 экв.) и ЫагСОз (2 экв.) в толуоле/H2O (об./об.=5/1) добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,1 экв.). Полученную реакционную смесь дегазировали путем продувания азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции полученную смесь охлаждали до к. т., концентрировали под вакуумом. Полученный остаток разбавляли водой и подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с получением конечного продукта.
[0865] Соединения 163-171, 191, 194, 201-205, 552 получали согласно описанному выше Способу А. Соединения 172-177 получали согласно описанному выше Способу В. Соединения 195-198 получали согласно описанному выше Способу С.
[0866] Соединение 163: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,69-7,60 (m, 4Н), 7,44-7,35 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, 2Н), 7,20 (s, 1Н), 6,60 (s, 1Н), 2,16 (s, 3H).
[0867] Соединение 164: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50-7,47 (m, 2Н), 7,43-7,38 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 2Н), 7,30-7,26 (m, 2Н), 7,21 (s, 1H), 6,60 (s, 1Н), 2,16 (s, 3H).
[0868] Соединение 165: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50-7,35 (m, 8Н), 7,30-7,26 (m, 2Н), 7,22 (s, 1Н), 6,59 (s, 1H), 2,16 (s, 3H).
[0869] Соединение 166: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,53-7,49 (m, 1H), 7,44-7,37 (m, 4H), 7,34 (s, 1H), 7,30-7,19 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,16 (s, 3H).
[0870] Соединение 167: 1H ЯМР: (CDCl3, 400 МГц) δ 8,67 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,44-7,27 (m, 8H), 7,01 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).
[0871] Соединение 168: 1H ЯМР: (CDCl3, 400 МГц) δ 7,43-7,35 (m, 3H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,84-6,78 (m, 3H), 4,04 (q, J=7,6 Гц, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,42 (t, J=7,6 Гц, 3H).
[0872] Соединение 169: 1H ЯМР: (CDCl3, 400 МГц) δ 7,98 (s, 1H), 7,44-7,35 (m, 3H), 7,29-7,25 (m, 3H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,79 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
[0873] Соединение 170: 1H ЯМР: (CDCl3, 400 МГц) δ 7,78 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,60 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,45-7,38 (m, 3H), 7,30-7,27 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 2,21 (s, 3H).
[0874] Соединение 171: 1ЯМР: (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50-7,41 (m, 5H), 7,31-7,25 (m, 5H), 6,87 (s, 1H), 2,24 (s, 3H).
[0875] Соединение 172: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,07 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,29-7,21 (m, 5H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,95-6,93 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MC (ИЭР) m/z [M+H]+ 337,0.
[0876] Соединение 173: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,75 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,27-7,24 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 2,13 (s, 3H). MC (ИЭР) m/z [M+H]+ 348,0.
[0877] Соединение 174: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,54-7,50 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,10 (t, J=8,4 Гц, 2H), 6,58 (s, 1H), 2,13 (s, 3H). MC (ИЭР) m/z [M+H]+ 364,0.
[0878] Соединение 175: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,26-7,22 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 4H), 6,84-6,78 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,04 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,16 (m, 3H), 2,14 (m, 3H), 1,42 (t, J=6,8 Гц, 3H). MC (ИЭР) m/z [M+H]+ 338,2.
[0879] Соединение 176: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50-7,46 (m, 2Н), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,26-7,23 (m, 2Н), 7,20 (s, 1Н), 7,12-7,07 (m, 2Н), 6,58 (s, 1H), 2,13 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 280,1.
[0880] Соединение 177: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,77-7,68 (m, 4Н), 7,35-7,31 (m, 2Н), 7,26-7,17 (m, 3H), 6,67 (s, 1Н), 2,21 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 348,1.
[0881] Соединение 191: 1ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7,61-7,57 (m, 2Н), 7,52 (s, 1H), 7,46-7,41 (m, 5Н), 7,32-7,30 (m, 1Н), 6,59 (s, 1Н), 2,22 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 380,0.
[0882] Соединение 194: 1ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,51-7,48 (m, 2Н), 7,41-7,32 (m, 3H), 7,27-7,13 (m, 4Н), 6,60 (s, 1Н), 2,11 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 364,1.
[0883] Соединение 195: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50-7,45 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 2Н), 7,24-7,19 (m, 2Н), 7,15-7,10 (m, 1Н), 6,58 (s, 1Н), 2,13 (s, 3H).
[0884] Соединение 196: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49-7,45 (m, 2Н), 7,36-7,32 (m, 2Н), 7,24-7,19 (m, 2Н), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,03-6,99 (m, 1Н), 6,58 (s, 1Н), 2,13 (s, 3H).
[0885] Соединение 197: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50-7,47 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,37-7,32 (m, 2Н), 7,18 (s, 1Н), 7,13 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,60 (s, 1Н), 2,15 (s, 3H).
[0886] Соединение 198: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,48-7,42 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 2Н), 7,20 (s, 1Н), 7,10 (m, 1Н), 7,02 (m, 1H), 6,59 (s, 1Н), 2,15 (s, 3H).
[0887] Соединение 201: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,48-7,46 (m, 2Н), 7,35-7,30 (m, 2Н), 7,16 (s, 1Н), 6,90-6,88 (m, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,29 (s, 4Н), 2,16 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 404,0.
[0888] Соединение 202: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50-7,47 (m, 2Н), 7,35-7,31 (m, 2Н), 7,17 (s, 1Н), 6,85-6,82 (m, 1Н), 6,75-6,70 (m, 2Н), 6,56 (s, 1H), 6,00 (s, 2Н), 2,15 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 389,9.
[0889] Соединение 203: Na2CO3 использовали вместо K2CO3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49-7,47 (m, 2Н), 7,34-7,30 (m, 2Н), 6,90-6,86 (m, 2Н), 6,72-6,70 (m, 2Н), 6,60 (s, 1H), 5,99 (s, 2Н), 2,19 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 390,1.
[0890] Соединение 204: Pd(PPh3)4 использовали вместо Pd(dppf)Cl2, а Na2CO3 использовали вместо K2CO3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,51-7,49 (m, 2Н), 7,34-7,30 (m, 2Н), 7,18 (s, 1H), 6,93-6,84 (m, 2H), 6,72-6,70 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,28 (s, 4H), 2,09 (s, 3H). MC (ИЭР) m/z[M+H]+ 403,9.
[0891] Соединение 205: 5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2(1Н)-он использовали вместо Соединения XXVII-1. Na2CO3 использовали вместо K2CO3. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50-7,48 (m, 2Н), 7,37 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32-7,26 (m, 3H), 7,11-7,07 (m, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 417,8.
[0892] Соединение 552: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,04 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,39-7,36 (m, 1Н), 7,17-7,13 (m, 2Н), 6,84 (s, 1H), 6,80 (dd, J=1,6, 4,4 Гц, 1Н), 8,16 (dd, J=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,62 (s, 1H), 4,04 (q, J=7,2 Гц, 2 Н), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,41 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 377,1.
Пример 12-В
Синтез 4-метил, 5-фенилпирфенидоновых аналогов (схема XXVIII)
[0893] Соединение XXVIII-3 получали согласно Способу А для получения Соединения XXVII-5.
[0894] XXVIII-4: Смесь Соединения XXVIII-3 в водн. HBr (48%) перемешивали при 100°C в течение ночи. После охлаждения до к. т. полученную смесь концентрировали под вакуумом. Оставшуюся смесь нейтрализовывали насыщенным водн. NaHCO3 и подвергали экстракции посредством EtOAc (30 мл×3). Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного Соединения XXVIII-4.
[0895] Три общих методики получения Соединения XXVIII-5:
[0896] Способ 1: К раствору Соединения XXVIII-4 (1 экв.) в ДХМ (0,1 ммоль/мл) добавляли соответствующую бороновую кислоту XXVIII-2 (1,5-2 экв.), Cu(ОАс)2 (1~3 экв.), пиридин (10 экв.) и пиридин-N-Оксид (2~3 экв.) с последующим добавлением молекулярного сита (200~500 мг). Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в атмосфере кислорода в течение ночи. После завершения реакции, по данным ТСХ, полученную смесь фильтровали и промывали этилацетатом; фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. Соединения 181-183, 178-180, 192 и 193 получали согласно Способу 1.
[0897] Соединение 178: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,43-7,39 (m, 2Н), 7,28-7,23 (m, 5Н), 7,12-7,08 (m, 3H), 6,60 (s, 1Н), 2,13 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 298,0.
[0898] Соединение 179: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,34 (s, 1H), 7,30-7,21 (m, 3H), 7,16 (d, J=8,4 Гц 1Н), 7,12-7,07 (m, 2Н), 7,02 (s, 1Н), 6,59 (s, 1Н), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 327,9.
[0899] Соединение 180: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,38-7,33 (m, 2Н), 7,18 (s, 1Н), 7,09 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 6,60 (s, 2Н), 6,57 (s, 1Н), 3,85 (s, 9Н), 2,13 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 370,1.
[0900] Соединение 192: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49-7,46 (m, 2Н), 7,45-7,32 (m, 3H), 7,20 (s, 1Н), 7,09-7,00 (m, 2Н), 6,98 (m, 1Н), 6,58 (s, 1H), 2,16 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 364,0.
[0901] Соединение 193: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,38-7,34 (m, 1Н), 7,33-6,98 (m, 5Н), 6,84-6,78 (m, 2Н), 6,58 (s, 1Н), 4,04 (q, J=7,2 Гц, 2 Н), 2,17 (s, 6Н), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 338,1.
[0902] Соединение 181: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,38 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,28-7,23 (m, 3H), 7,13 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 6,86 (s, 1H), 2,21 (s, 3H).
[0903] Соединение 182: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,25-7,21 (m, 2Н), 7,16 (s, 1Н), 7,08 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 6,95-9,92 (m, 2Н), 6,88-6,85 (m, 1H), 6,56 (s, 1Н), 4,28 (s, 4Н). 2,11 (s, 3H).
[0904] Соединение 183: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,26-7,22 (m, 2Н), 7,16 (s, 1Н), 7.09 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 6,92 (s, 1H), 6,88-6,80 (m, 2Н), 6,56 (s, 1Н). 6,02 (s, 2Н), 2,12 (s, 3H).
[0905] Способ 2: К перемешиваемой смеси 5-(4-фторфенил)-4-метилпиридин-2(1Н)-она (203 мг, 1 ммоль, 1,0 экв.), 1-бром-2-метил-4-(трифторметокси)бензола (382 мг, 1,5 ммоль, 1,5 экв.) и K2CO3 (276 мг, 2 ммоль, 2,0 экв.) в ДМФА (5 мл) добавляли CuI (19 мг, 0,1 ммоль, 0,1 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 140°C в течение 3 дней в защитной атмосфере N2. Смесь охлаждали до к. т., разбавляли посредством ЭА (50 мл), промывали водой и солевым раствором, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=5:1→1:1) с получением Соединения 186 (40 мг, выход 11%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,27-7,17 (m, 8Н), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 378,0.
[0906] Соединение XXVIII-5a получали из Соединения XXVIII-4a согласно описанному выше Способу 2. Соединение XXVIII-ба получали путем гидрогенирования (примерно 345 кПа (50Psi)) Соединения XXVIII-5a в этаноле при к. т. в течение 4 ч. Соединение 557 получали в результате взаимодействия Соединения XXVIII-6а с TMS-NCO. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,21 (d, J=8 Гц, 1H), 7,99 (s, 1Н), 7,93 (s, 1Н), 7,42-7,39 (m, 2Н), 7,30-7,26 (m, 2Н), 7,09 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,01 (m, 2Н), 6,93 (m, 1Н), 6,17 (s, 2Н), 2,26 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 338,0.
[0907] Способ 3: К перемешиваемой смеси 5-(4-фторфенил)-4-метилпиридин-2(1Н)-она (2,04 г, 10 ммоль, 1,0 экв.), 4-бромбензо[d][1,3]диоксола (3,0 г, 15 ммоль, 1,5 экв.), и K2CO3 (2,76 г, 20 ммоль, 2экв.) в ДМФА (50 мл) добавляли CuI (191 мг, 1 ммоль, 0,1 экв.) и 8-гидроксихинолин (140 мг, 1 ммоль, 0,1 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 140°C в течение 3 дней в защитной атмосфере N2. Смесь охлаждали до к. т., разбавляли посредством ЭА (250 мл), промывали водой и солевым раствором, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=5:1→1:1) с получением Соединения 184 (680 мг, выход 21%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,35-7,32 (m, 2Н), 7,26 (s, 1H), 7,18 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 7,02-6,94 (m, 3H), 6,67 (s, 1Н), 6,13 (s, 2Н), 2,21 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 323,8.
[0908] Соединение 185 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 184, с использованием 5-бром-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксина вместо 4-бромбензо[d][1,3]диоксола. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,28-7,24 (m, 3H), 7,11-7,06 (m, 3H), 6,94-6,88 (m, 3H), 6,57 (s, 1H), 4,30-4,28 (m, 4Н), 2,13 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 338,1.
[0909] Соединение 187: К раствору Соединения 172 (378 мг, 1,12 ммоль) в EtOH/H2O (10 мл, об./об.=2/1) добавляли водн. H2SO4 (6 М, 2 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную смесь концентрировали, подвергали экстракции посредством EtOAc (30 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=3/1) с получением Соединения 187 (200 мг, выход 60%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,26-7,21 (m, 3H), 7,18 (s, 1Н), 7,11-7,06 (m, 2Н), 6,75-6,68 (m, 3H), 6,56 (s, 1Н), 2,12 (s, 3H).
[0910] Соединение 188: К раствору Соединения 187 (80 мг, 0,102 ммоль) в ТГФ/H2O (2 мл, об./об.=4/1) добавляли KOCN (10 мг, 0,112 ммоль) и АсОН (одну каплю). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную смесь концентрировали, разбавляли посредством EtOAc (50 мл), промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 188 (62,2 мг, выход 67%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,12 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,24-7,21 (m, 3H), 7,13-7,08 (m, 2Н), 6,88 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,81 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,60 (s, 1Н), 4,84 (s, 2Н), 2,18 (s, 3H).
[0911] Соединение 559 получали путем взаимодействия Соединения XXVIII-4a с 2-фтор-5-иоданилином с использованием описанного выше Способа 3 с последующим взаимодействием с TMS-NCO. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,53 (s, 1Н), 8,19 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,29-7,20 (m, 3H), 6,97 (m, 1Н), 6,43 (s, 1H), 6,27 (s, 2Н), 2,08 (s, 3H).
Пример 12-С
Синтез Соединения 199 (схема XXIX)
[0912] К перемешиваемой смеси Соединения 87 (200 мг, 0,52 ммоль), Соединения XXIX-1 (92 мг, 0,68 ммоль) и Na2CO3 (60 мг, 1,4 ммоль) в ДМЭ/H2O (18 мл, об./об.=8/1) добавляли Pd(dppf)Cl2 (140 мг, 0,99 ммоль) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. Смесь концентрировали с удалением ДМЭ, разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc (30 мл×3), органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом, полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА=2,5:1) с получением Соединения XXIX-2 (112 мг, выход: 57%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 376,09.
[0913] Соединение XXIX-2 (170 мг, 0,45 ммоль), TsNHNH2 (338 мг, 1,81 ммоль), и NaOAc (371 мг, 4,53 ммоль) добавляли в ДМЭ/H2O (20 мл, об./об.=5/1). Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. Смесь концентрировали с удалением ДМЭ, разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc (30 мл×3), органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом, полученный остаток очищали посредством преп.ВЭЖХ с получением Соединения 199 (107 мг, выход 64%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49-7,46 (m, 2Н), 7,33-7,31 (m, 2Н), 7,26-7,22 (m, 2Н), 7,14 (s, 1H), 7,11-7,06 (m, 2Н), 6,60 (s, 1Н), 2,46-2,41(m, 2Н), 1,12-1,07 (m, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 378,10.
Пример 12-D
Синтез Соединения 200 (схема XXX)
[0914] К перемешиваемой смеси Соединения 87 (150 мг, 0,270 ммоль), Соединения ХХХ-1 (135 мг, 0,4 ммоль) и K2CO3 (186 мг, 1,35 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (30 мг, 0,0270 ммоль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 120°C в течение ночи. Далее смесь концентрировали, разбавляли посредством Н2О, подвергали экстракции посредством EtOAc (30 мл×3), органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА=5:1) с получением Соединения ХХХ-2 (135 мг, выход 88%).
[0915] Смесь Соединения ХХХ-2 (100 мг, 0,259 ммоль) и сухого Pd/C в этаноле (5 мл) перемешивали в атмосфере H2 при к. т. в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали, и органический слой концентрировали с получением Соединения 200 (61,6 мг, выход 61%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,25-7,23 (m, 2Н), 7,14-7,08 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 2,85-2,77 (m, 1Н), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 6Н).
[0916] Соединение 629: К смеси 5-бром-1-(4-этокси-2-метилфенил)-4-метилпиридин-2(1Н)-она (1,5 г, 4,66 ммоль) и 4-(трибутилстаннил)пиридазина (3,44 г, 9,31 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (0,163 г, 0,233 ммоль) в атмосфере N2 при к. т. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли водой и подвергали экстракции посредством EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=1:2→ЭА) с получением Соединения 629 в виде твердого вещества желтого цвета (0,806 г, выход 54%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,33 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 9,21 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,78 (dd, J=2,4, 5,2 Гц, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 7,18 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,92 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,50 (s, 1Н), 4,07 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 322,0.
Пример 12-D
Синтез Соединения 189 (схема XXXI)
[0917] Соединение XXXI-3 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XXVII-3.
[0918] К раствору Соединения XXXI-3 (300 мг, 0,854 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли раствор NaOH (102 мг, 2,56 ммоль) в воде (8 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 4 ч. После концентрирования под вакуумом полученную смесь подкисляли посредством води, HCl (1 н.). Далее полученную смесь подвергали экстракции посредством EtOAc (30 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии непосредственно, без дополнительной очистки (200 мг, выход 72%). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 324,0.
[0919] Соединение XXXI-4 (150 мг, 0,464 ммоль), НОВТ (70 мг, 0,51 ммоль), EDC⋅HCl (100 мг, 0,51 ммоль) и DIEA (260 мг, 2 ммоль) вносили в сухой ДХМ (5 мл), после чего добавляли NH4Cl (75 мг, 1,4 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Полученную смесь разбавляли водой (10 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (20 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 189 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (21,8 мг, выход 17%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,89 (s, 1H), 7,84 (m, 1Н), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 3H), 7,13-6,99 (m, 2 H), 6,56 (s, 1H), 2,14 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (M+Na)+ 344,9.
[0920] Соединение 190: К раствору Соединения XXXI-4 (250 мг, 0,77 ммоль), HATU (350 мг, 0,92 ммоль) и DIEA (300 мг, 2,3 ммоль) в сухом ДХМ (8 мл) добавляли метиламина гидрохлорид (78 мг, 1,16 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Полученную смесь разбавляли водой (20 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (30 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ДХМ:МеОН=10:1) с получением Соединения 190 в виде твердого вещества белого цвета (159,3 мг, выход 61%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,81 (s, 1Н), 7,75 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 2Н), 7,27-7,21 (m, 3H), 7,13-7,08 (m, 2 Н), 6,70 (ушир. s, 1Н), 6,57 (s, 1Н), 2,96 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,14 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 336,9.
Пример 12-Е
Синтез Соединения 206 (схема XXXII)
[0921] К перемешиваемой смеси Соединения ХХХII-1 (1,5 г, 9,15 ммоль), Соединения ХХХII-2 (1,83 г, 9,15 ммоль) и K2CO3 (3,79 г, 27,45 ммоль) в ДМЭ/H2O (50 мл, об.:об.=5:1) добавляли Pd(dppf)Cl2 (1,34 г, 1,83 ммоль) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь приливали к воде, подвергали экстракции посредством EtOAc (150 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=10:1→5:1→3:1) с получением Соединения ХХХII-3 (600 мг, выход 21%).
[0922] К перемешиваемой смеси ХХХII-3 (400 мг, 1,7 ммоль), ХХХII-4 (425,8 мг, 2,55 ммоль) и K2CO3 (703,8 мг, 5,1 ммоль) в ДМЭ/H2O (50 мл, об.:об.=5:1) добавляли Pd(dppf)Cl2 (120 мг, 0,17 ммоль) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов, затем полученную смесь приливали к воде, подвергали экстракции посредством EtOAc (30 мл×3), полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=3:1→1:1) с получением Соединения ХХХII-5 (220 мг, выход 46%). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 283.
[0923] Смесь Соединения ХХХII-5 (100 мг,0,35 ммоль) в АсОН (5 мл) и водн. HBr (40%, 5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Далее полученную смесь нейтрализовывали водн. NaOH (1 М), подвергали экстракции посредством ЭА (30 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением ХХХII-6 (80 мг, выход 85%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 9,12 (s, 1H), 8,36 (s, 1Н), 7,73-7,70 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,41-7,39 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,25 (s, 1Н), 6,30 (s, 1Н), 1,90 (s, 3H).
[0924] Соединение 206 получали путем согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XXVII-3 (150 мг, выход 58%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,79 (s, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 7,63 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,34 (m, 4Н), 7,23 (s, 1Н), 6,61 (s, 1H), 2,19 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 429,1.
Пример 12-F
Синтез Соединения 207 (схема XXXIII)
[0925] ХХХIII-3 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения ХХХII-5.
[0926] ХХХIII-4 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения ХХХII-6.
[0927] К раствору Соединения ХХХIII-3 (450 мг, 1,2 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли 2,2-диметоксипропане (9 мл) и TsOH (45,6 мг, 0,24 ммоль), полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь приливали к воде, подвергали экстракции посредством ЭА (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 207 (200 мг, выход 41%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49-7,47 (m, 2Н), 7,33-7,31 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,24 (s, 1H), 6,83-6,79 (m, 1Н), 6,77-6,75 (m, 1Н), 6,64-6,62 (m, 1H), 6,57 (s, 1Н), 2,18 (s, 3H), 1,70 (s, 6Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 418.
[0928] Соединение 211 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 207, с использованием (3,4-диметоксифенил)бороновой кислоты вместо ХХХIII-2. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49-7,46 (m, 2Н), 7,34-7,31 (m, 2Н), 7,16 (s, 1Н), 6,75-6,73 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6,67-6,64 (m, 2Н), 6,56 (s, 1Н), 2,16 (s, 3H), 1,70 (s, 6Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 417,9.
[0929] Соединение ХХХIII-2а получали путем согласно методике, аналогичной методике получения Соединения ХХХIII-3 с использованием бис(пинаколато)дибора вместо Соединения ХХХIII-2 в виде твердого вещества белого цвета.
[0930] Соединение 415: К раствору Соединения ХХХIII-2а (200 мг, 1,06 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли K3PO4 (476 мг 2,11 ммоль), ХХХIII-3а (500 мг, 3,16 ммоль), Pd(PPh3)4 (122 мг, 0,106 ммоль.). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали при 100°C в течение ночи. Смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой (20 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (30 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=10/1) с получением Соединения 415 (128 мг, выход 36%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,35 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,29 (s, 1H), 7,15-7,08 (m, 2Н), 6,98-6,96 (m, 1Н), 6,62 (s, 1Н), 2,17 (s, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 425,9.
Пример 12-G
Синтез Соединения 208 (схема XXXIV)
[0931] В колбу вносили Соединение XXXIV-2 (1 г, 4,2 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,27 г, 5 ммоль) и KOAc (0,5 г, 5 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл). Колбу трижды продували азотом. Далее в нее добавляли Pd(dppf)Cl2 (150 мг, 0,21 ммоль), и затем полученную смесь снова продували азотом. Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 12 ч. После того, как исходное вещество было израсходовано, смесь охлаждали до к. т., растворитель упаривали под вакуумом. Полученный остаток разбавляли водой (30 мл), подвергали экстракции посредством ЭА (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=10:1-5:1) с получением Соединения XXXIV-2 (800 мг, выход 67%) в виде твердого вещества белого цвета.
[0932] Соединение 208 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XXXII-5. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,48-7,45 (m, 2Н), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,18 (s, 1H), 7,11-7,09 (m, 1Н), 7,02-6,97 (m, 2Н), 6,59 (s, 1H), 2,14 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 425,9.
[0933] К смеси Соединения XXXIV-1 (700 мг, 3,763 ммоль) в MeCN (20 мл) добавляли BnBr (954 мг, 15,465 ммоль) и K2CO3 (1,349 г, 7,523 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи, и затем ее концентрировали с удалением MeCN, разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=1:1) с получением Соединения XXXIV-2 (600 мг, выход 58%). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 278,2.
[0934] Соединение XXXIV-3а путем сочетания по Сузуки Соединения XXXIV-2a и бис(пинаколато)дибора согласно стандартной методике, описанной выше. Соединение XXXIV-5a получали путем сочетания по Сузуки Соединения XXXIV-3а с Соединением XXXIV-4a согласно стандартной методике, описанной выше.
[0935] Смесь Соединения XXXIV-5a (250 мг, 0,704 ммоль) и Pd(OH)2/C (25 мг) в EtOH (10 мл) перемешивали при 1 атм. H2 при 50°C в течение ночи. После завершения реакции смесь фильтровали и концентрировали, полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=5/1) с получением Соединения 565 (40 мг, выход 22%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,35 (s, 1Н), 7,16-7,06 (m, 2Н), 6,92 (d, J=7,6 Гц, 1 Н), 6,52 (s, 1Н), 2,16 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 266,1.
Пример 12-Н
Синтез Соединения 209 (схема XXXV)
[0936] К раствору Соединения XXXV-1 (5 г, 27 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли ТЭА (4,06 г, 0,04 ммоль). Далее порциями добавляли 2-хлорацетилхлорид (3,33 г, 0,03 ммоль) при 0°C. Через 20 минут полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°C и порциями добавляли NaH (60%, 2,2 г, 54 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут, затем при к. т. в течение 2 ч, после чего ее гасили водой. Растворитель удаляли под вакуумом, и полученную смесь разбавляли водой. Полученный осадок фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением Соединения XXXV-2 (5,5 г, выход 89%).
[0937] К раствору Соединения XXXV-2 (2,3 г, 10 ммоль) в диоксане (20 мл), добавляли бис(пинаколато)дибор (3,05 г, 12 ммоль), ацетат калия (2 г, 20 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (730 мг, 1 ммоль). Полученную смесь продували азотом и перемешивали при 90°C в течение ночи. Далее полученную смесь разбавляли посредством ЭА (200 мл) и фильтровали. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=3:1-1:1) с получением Соединения XXXV-4 (1,9 г, выход 69%).
[0938] К раствору Соединения XXXV-4 (1,4 г, 5,1 ммоль) в диоксане/H2O (15 мл/3 мл) добавляли Соединение XXXV-5 (1,47 г, 4,2 ммоль), Na2CO3 (890 мг, 8,4 ммоль) и Pd-118 (137 мг, 6,21 ммоль). Полученную смесь продували азотом и перемешивали при 90°C в течение ночи. Далее полученную смесь разбавляли посредством ЭА (100 мл) и фильтровали. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=2:1-1:1) с получением Соединения 209 (1,36 г, выход 64%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,05 (s, 1Н), 7,49-7,45 (m, 2Н), 7,35-7,32 (m, 2Н), 7,16 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 1Н), 6,89-6,87 (m, 1Н),6,74 (s, 1Н), 6,58 (s, 1Н), 4,65 (s, 2Н), 2,13 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 416,9.
[0939] Соединение 210: Соединение 209 (400 мг, 0,96 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл), порциями при перемешивании добавляли NaH (60%, 60 мг, 1,2 ммоль) при 0°C.Примерно через 30 минут добавляли иодметан (2,1 г, 14,6 ммоль); полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 14 ч. Далее смесь разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЭА (30 мл×3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ:ЭА=2:1) с получением Соединения 210 (262 мг, выход 63%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50-7,48 (m, 2Н), 7,36-7,31 (m, 2Н), 7,19 (s, 1Н), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,91 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 431,0.
[0940] XXXV-4a получали путем согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XXXV-4 с использованием 2-амино-6-бромфенола вместо Соединения XXXV-1.
[0941] К раствору Соединения XXV-4a (450 мг, 1,64 ммоль) в диоксане/H2O (10 мл/ 2 мл), добавляли Соединение XXV-5 (516 мг, 1,49 ммоль), Na2CO3 (316 мг, 2,98 ммоль) и Pd-118 (50 мг, 0,08 ммоль). Полученную смесь продували азотом и перемешивали при 90°C в течение ночи. Далее полученную смесь разбавляли посредством ЭА (100 мл) и фильтровали. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=2/1) с получением Соединения 423 (440 мг, выход 65%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,59 (s, 1Н), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,18 (s, 1Н), 7,02-6,98 (m, 1Н), 6,88-6,85 (m, 2Н), 6,58 (s, 1Н), 4,62 (s, 2Н), 2,09 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 416,9.
[0942] К перемешиваемой смеси Соединения 423 (370 мг, 0,89 ммоль) в ацетоне (5 мл) порциями добавляли K2CO3 (180 мг, 1,33 ммоль) и иодметан (139 мг, 0,98 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до к. т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=2/1) с получением Соединения 428 (230 мг, выход 60%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,17 (s, 1Н), 7,11-7,07 (m, 1H), 7,04-7,02 (m, 1Н), 6,91-6,89 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 431,0.
[0943] Соединения 424 и 425 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединений 423 и 428, с использованием 2-амино-5-бромфенола в качестве исходного вещества.
[0944] Соединение 424: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,49 (s, 1Н), 7,50-7,46 (m, 2Н), 7,35-7,31 (m, 2Н), 7,18 (s, 1Н), 6,91 (s, 1Н), 6,89-6,83 (m, 2Н), 6,59 (s, 1Н), 4,65 (s, 2Н), 2,16 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 416,9.
[0945] Соединение 425: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,48 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,19 (s, 1H), 7,01-6,92 (m, 3H), 6,58 (s, 1Н), 4,65 (s, 2Н), 3,39 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 431,0.
[0946] Соединения 426 и 427 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединений 423 и 428, с использованием 2-амино-3-бромфенола в качестве исходного вещества.
[0947] Соединение 426: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,28 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,23 (s, 1Н), 7,02 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 6,85-6,83 (m, 1Н), 6,59 (s, 1H), 4,58 (s, 2Н), 1,97 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 416,9.
[0948] Соединение 427: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,46 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,24 (s, 1H), 7,10-7,08 (m, 2Н), 6,91-6,89 (m, 1Н), 6,63 (s, 1Н), 4,61-4,50 (m, 2Н), 3,04 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 431,0.
[0949] Соединение 566 получали путем взаимодействия Соединения 424 с 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пираном в ДМФА в присутствии CS2CO3 с последующим снятием защиты с гидроксигруппы с использованием TsOH. Н2О. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,47 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,18-7,13 (m, 2Н), 6,94 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 6,58 (s, 1Н), 4,67 (s, 2Н), 4,16 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 3,98 (m, 2Н), 2,16 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 461,0.
[0950] К раствору Соединения XXXV-1 (3 г, 16 ммоль) в сухом ДХМ (50 мл) добавляли ТЭА (3,2 г, 32 ммоль). Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°C, и медленно добавляли трифосген (1,6 г, 5,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при к. т., затем гасили водой, подвергали экстракции посредством ДХМ (80 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=10/1) с получением Соединения XXXV-2b (2,7 г, выход 79%).
[0951] К раствору Соединения XXXV-2b (500 мг, 2,97 ммоль) в сухом ДХМ (20 мл) добавляли ТЭА (360 мг, 3,56 ммоль) и Trt-Cl (992 мг, 3,56 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при к. т., затем приливали к воде, подвергали экстракции посредством ДХМ (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=10/1) с получением Соединения XXXV-3b (1,2 г, выход 89%).
[0952] XXXV-4b получали согласно методике, аналогичной методике получения XXXV-4. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 503,9.
[0953] Соединение XXXV-6b получали согласно методике, аналогичной описанной в Способе А. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 645,1.
[0954] Соединение 429: Соединение XXXV-6b (800 мг, 1,24 ммоль) растворяли в растворе HCl/MeOH (4 М, 50 мл), Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 70°C. Далее смесь концентрировали, полученный остаток разбавляли водой (20 мл), и доводили рН до рН=7-8 насыщенным водн. NaHCO3, проводили экстракцию посредством EtOAc (80 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=10/1→5/1) с получением Соединения 429 (370 мг, выход 74%).
[0955] Соединение 430 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 428, с использованием этилиодида вместо метилиодида. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,48-7,46 (m, 2Н), 7,34-7,32 (m, 2Н), 7,18 (s, 1Н), 7,14 (s, 1Н), 7,11-7,08 (m, 1H), 7,02-7,00 (m, 1Н), 6,59 (s, 1Н), 3,92 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,14 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 431,1.
[0956] Соединение 553 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 429, с использованием 2-амино-4-бромфенола вместо Соединения XXXV-1. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,64 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 7,53-7,49 (m, 3H), 7,32 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,48 (s, 1Н), 2,13 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 403,0.
[0957] Соединение 554 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 430. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,66-7,63 (m, 2Н), 7,58 (s, 1H), 7,53-7,51 (m, 2Н), 7,40-7,37 (m, 2Н), 7,18-7,15 (m, 1H), 6,50 (s, 1Н), 3,86 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,16 (s, 3H), 1,26 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 431,1.
[0958] К раствору Соединения XXXV-lc (200 мг, 1,08 ммоль) в сухом ТГФ(15 мл) добавляли CDI (262 мг, 1,62 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, затем гасили водой, подвергали экстракции посредством ЭА, полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=10:1) с получением Соединения XXXV-2c (160 мг, выход 70%).
[0959] К раствору Соединения XXXV-2c (5,3 г, 25 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли NaH (60%-я дисперсия в минеральном масле, 1,5 г, 37,5 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при к. т., затем медленно добавляли SEM-Cl (6,2 г, 37,5 ммоль), и далее реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Полученную смесь приливали к воде, подвергали экстракции посредством ЭА, полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=15:1→5:1) с получением Соединения XXXV-3c (2,7 г, выход 31%).
[0960] Соединение XXXV-4c получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 423. Соединение 555 получали путем кислотного гидролиза Соединения XXXV-4c. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7,62-7,57 (m, 3H), 7,45 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,22 (d, J=8,0 Гц,1Н), 7,13-7,06 (m, 2Н), 6,62 (s, 1Н), 2,19 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 403,1.
[0961] Соединение 556 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 430. 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7,63-7,57 (m, 3H), 7,46-7,44 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31-7,26 (m, 2Н), 7,13-7,11 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6,62 (s, 1H), 3,94 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,18 (s, 3H), 1,36 (t, d=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 431,0.
[0962] Соединение 558 получали путем взаимодействия Соединения 429 с (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсиланом в ацетоне в присутствии K2CO3 с последующим снятием защитной группы TBDMS с использованием TBAF. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,19 (s, lH), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,19 (s, 1Н), 7,05 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,00 (s, 1H), 6,88 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6,57 (s, 1H), 4,67 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 4,19 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 2,17 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 447,2.
[0963] Соединение XXXV-2d получали согласно аналогичной методике, описанной для синтеза Соединения XXXV-2c. XXXV-4d получали путем взаимодействия XXXV-2d с этилиодидом с последующим сочетанием по Сузуки с использованием стандартной методики, описанной для синтеза Соединения XXXV-4b.
[0964] Соединение XXXV-6d получали путем взаимодействия Соединения XXXV-4d с Соединением XXXV-5d с использованием Способа A, описанного в настоящем документе. Соединение 562 получали путем кислотного гидролиза Соединения XXXV-6d в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 11,65 (s, 1Н), 7,35~7,39 (m, 2Н), 7,29 (s, 1Н), 7,12 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,95 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,6 Гц, 3H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 270,9.
[0965] Соединение 662 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 562 с использованием ClCH2COCl вместо CDI в реакции с Соединением XXXV-1. Следующую реакцию с EtI не проводили. После второй реакции сочетания по Сузуки использовали метилиодид для метилирования протона в бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-оновом фрагменте до проведения гидролиза посредством HBr. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,21 (s, 1Н), 7,08 (s, 1Н), 7,02 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,96 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,27 (s, 1H), 4,67 (s, 2Н), 3,29 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 270,9.
[0966] Соединение 663 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 562, с использованием Trt-Cl вместо EtI в реакции с Соединением XXXV-2d, а вместо Соединения XXXV-5d использовали 5-бром-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пиридин-2(1Н)-он. На последней стадии удаляли тритильную группу посредством HCl в растворе в МеОН. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,73 (s, 1Н), 7,31 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (s, 1Н), 7,01 (s, 1Н), 7,00 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 6,33 (s, 1Н), 2,05 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 243,1.
[0967] Соединение XXXV-4e получали путем согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XXXV-4, с использованием 2-амино-5-бромфенола вместо Соединения XXXV-1. Соединение XXXV-бе получали путем взаимодействия Соединения XXXV-4e с Соединением XXXV-5e согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 423. Соединение 563 получали путем метилирования Соединения XXXV-бе с последующим гидролизом посредством HBr. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,54 (s, 1Н), 7,17-7,15 (m, 2Н), 6,99-6,95 (m, 2Н), 6,24 (s, 1Н), 4,65 (s, 2Н), 3,27 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 271,1.
[0968] Соединение 564 получали из Соединения XXXV-3b согласно схеме синтеза, описанной выше. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,26-7,23 (m, 1H), 7,10 (s, 1Н), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 3,92 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 270,9.
[0969] Соединение 567 получали путем сочетания по Сузуки Соединения XXXV-4 с SEM-защищенным 5-бром-4-метилпиридин-2(1Н)-оном с последующим гидролизом посредством HCl. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 11,54 (s, 1H), 10,74 (s, 1Н), 7,14 (s, 1Н), 6,97 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,85 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,27 (s, 1Н), 4,64 (s,2H), 2,04 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 257,0.
Пример 13-А
Синтез 4-Метил, 5-пиразоловых аналогов (схема XXXVI)
[0970] К раствору Соединения XXXVI-1 (1 экв.) в ДМЭ/H2O (об./об=10/1) добавляли K2CO3 (2 экв.), XXXVI-2 (1,5 экв.), Pd(dppf)Cl2 (0,1 экв.). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии с получением конечного продукта.
[0971] Соединение 217: 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7,85-7,65 (m, 3H), 7,59-7,55 (m, 2Н), 7,48-7,45 (m, 1Н), 7,17-7,14 (m, 1Н), 6,57 (s, 1Н), 2,31 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
[0972] Соединение 218: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,60 (s, 2Н), 7,47 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,34 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,24 (s, 1H), 6,59 (s, 1Н), 2,22 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 336,0.
[0973] Соединение 219: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,58 (s, 2Н), 7,16-7,10 (m, 2Н), 6,84-6,79 (m, 2Н), 6,60 (s, 1Н), 4,04 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,23 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,42 (t, J=6,8 Гц, 3H).
[0974] Соединение 220: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,59 (s, 2Н), 7,26 (s, 2Н), 6,60 (s, 3H), 3,86 (s, 9Н), 2,23 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 342,1.
[0975] Указанные 4-метил, 5-(1-Ме) пиразоловые аналоги были получены согласно той же методике, по которой получали Соединение XXXVI-3, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо Соединения XXXVI-2.
[0976] Соединение 221: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50 (s, 1H), 7,26 (s, 1Н), 6,59-6,55 (m, 4Н), 3,86 (s, 12Н), 2,30 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 356,0.
[0977] Соединение 226: 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7,81-7,71 (m, 5Н), 7,59-7,57 (m, 2Н), 6,57 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 334,1.
[0978] Соединение 227: 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7,51-7,47 (m, 2Н), 7,38-7,37 (m, 2Н), 7,30-7,25 (m, 2Н), 7,21 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 350,1.
[0979] Соединение 228: 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7,86-7,84 (m, 2Н), 7,71 (s, 1Н), 7,67-7,65 (m, 2Н), 7,61-7,58 (m, 2Н), 6,58 (s, 1Н), 3,92 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 334,1.
[0980] Соединения 225, 229 и 230 получали согласно Способу 1, описанному в примере 12-В.
[0981] Соединение 225: 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 9,08 (s, 1H), 8,13 (d, J=2,0 Гц, 1 Н), 8,08-8,04 (m, 1Н), 7,58-7,55 (m, 1Н), 7,50 (s, 1Н), 7,39 (s, 1Н), 7,33 (s, 1Н), 6,61 (s, 1Н), 3,94 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 322,9.
[0982] Соединение 229: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,45 (s, 1Н), 7,36-7,32 (m, 2Н), 7,28-7,25 (m, 1Н), 7,14 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,05 (s, 1Н), 6,57 (s, 1Н), 3,93 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (M+Na)+ 314,1.
[0983] Соединение 230: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,47 (s, 1H), 7,46-7,37 (m, 3H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (M+Na)+ 283,9.
[0984] Соединение 222 получали согласно модифицированной методике Способа 1 с использованием ДМСО вместо ДХМ и без использования молекулярного сита. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,45 (s, 1Н), 7,34 (s, 1Н), 7,19 (s, 1Н), 6,94-6,91 (m, 2Н), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,50 (s, 1Н), 4,26 (s, 4Н), 3,92 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 324.
[0985] Соединения 223 и 224 получали согласно методике, аналогичной описанной для синтеза Соединения 222. Соединение 223: 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,40 (s, 1Н), 7,29 (s, 1Н), 7,14 (s, 1Н), 6,83-6,79 (m, 2Н), 6,74-6,71 (m, 1Н), 6,48 (s, 1Н), 5,96 (s, 2Н), 3,87 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 310,0. Соединение 224: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,17 (s, 1Н) 7,81 (s, 1H), 7,70-7,67 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,48-7,45 (m, 2Н), 7,38 (s, 1Н), 7,28 (s, 1Н), 6,59 (s, 1Н), 3,94 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 307,1.
[0986] Соединения 231 и 232 получали согласно Способу 3, описанному в примере 12-В.
[0987] Соединение 231: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,06 (s, 1H), 7,57 (s, 1Н), 7,43 (s, 1Н), 6,87-6,72 (m, 4Н), 4,28-4,22 (m, 4Н), 3,96 (s, 1Н), 2,37 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 323,9.
[0988] Соединение 232: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,47 (s, 1Н), 7,36 (s, 1H), 7,21 (s, 1Н), 6,93-6,85 (m, 3H), 6,57 (s, 1Н), 6,04 (s, 2Н), 3,94 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 309,8.
[0989] Соединение 431 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XXXVI-3 с использованием Pd-118 и K3PO4 вместо Pd(dppf)Cl2 и K2CO3. Далее указанную Вос-защитную группу удаляли в растворе HCl/МеОН при к. т. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,59 (s, 2Н), 7,47-7,45 (m, 2Н), 7,38-7,35 (m, 2Н), 7,23 (s, 1Н), 6,59 (s, 1H), 2,22 (s, 3H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 285,9.
Пример 13-B
Синтез Соединения 233 (схема XXXVII)
[0990] Раствор Соединения XXXVII-1 (10 г, 53,4 ммоль) в НСООН (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, после этого его охлаждали до к. т., медленно добавляли водн. NaOH (10%) пока реакция смеси не стала основной. Далее проводили экстракцию посредством EtOAc (100 мл×3), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением Соединения XXXVII-2 (9 г, выход 85%).
[0991] К раствору Соединения XXXVII-2 (5 г, 25,4 ммоль) в ТГФ (35 мл) добавляли p-TsOH (1,3 г, 7,6 ммоль), DHP (35 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь приливали к ледяной воде, и полученную водную смесь подвергали экстракции посредством ЭА (50 мл×3), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного Соединения XXXVII-3 (4,8 г, выход 67%).
[0992] К раствору Соединения XXXVII-3 (1 г, 3,5 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли KOAc (0,69 г, 7 ммоль), бис(пинаколато)дибор (0,95 г, 3,67 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,25 г, 0,035 ммоль) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь дегазировали азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Полученную реакционную смесь приливали к ледяной воде, и полученную водную смесь подвергали экстракции посредством ЭА (60 мл×3), Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного Соединения XXXVII-4 (0,8 г, выход 70%).
[0993] Соединение XXXVII-6 получали согласно методике, описанной для синтеза Соединения 222. МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 390,1.
[0994] Соединение XXXVII-6 (200 мг, 0,5 ммоль) растворяли в растворе HCl/диоксан (4 М, 50 мл), полученную смесь перемешивали в течение ночи при к. т., смесь концентрировали с получением гидрохлоридной соли Соединения 233а (120 мг, выход 79%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,66 (s, 1Н), 7,99-7,94 (m, 2Н), 7,90 (s, 1H), 7,64-7,60 (m, 3H), 6,48 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 305,9. Нейтральную форму Соединения 233 получали путем очистки посредством преп. ВЭЖХ (основания) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,26 (s, 1H), 7,82 (s, 1Н), 7,67-7,64 (m, 2Н), 7,55 (s, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 7,23-7,20 (dd, J=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,42 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 306,1.
[0995] Соединение 235 получали из соединения 122 согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 199. 1НЯМР (CD3OD, 400 МГц) 5 7,76 (s, 1Н), 7,59-7,54 (m, 4Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,58 (s, 1Н), 3,94 (s, 3H), 2,65 (q, J=7,6 Гц, 2 Н), 1,19 (t, J=7,6 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 364,0.
Пример 13-С
Синтез Соединения 236 (схема XXXVIII)
[0996] К перемешиваемой смеси Соединения 122 (200 мг, 0,54 ммоль), Соединения XXXVIII-2 (270 мг, 0,81 ммоль) и K3CO3 (150 мг, 1,08 ммоль) в толуоле (6 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (60 мг, 0,054 ммоль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 120°C в течение ночи. Смесь концентрировали с удалением растворителя, разбавляли H2O (10 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (20 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением XXXVIII-3 (130 мг, выход 64%).
[0997] Смесь Соединения XXXVIII-3 (130 мг, 0,259 ммоль) и Pd/C в этаноле (5 мл) перемешивали в атмосфере H2 при к. т. в течение 1 часа. Полученную смесь фильтровали и концентрировали с получением Соединения 236 (86,2 мг, выход 66%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,48-7,45 (m, 3H), 7,36-7,31 (m, 3H), 7,17 (s, 1Н), 6,63 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,97-2,90 (m, 1H), 1,17 (d, J=6,8 Гц, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 378,1.
Пример 13-D
Синтез Соединения 238 (схема XXXIX)
[0998] К перемешиваемой смеси Соединения XXXIX-1 (400 мг, 2,4 ммоль), XXXIX-2 (500 мг, 2,18 ммоль) и K3PO4 (2 М, 1,1 мл, 2,2 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Pd(dppf)Cl3 (160 мг, 0,218 ммоль) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь снова дегазировали азотом и перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли посредством H2O (20 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (30 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=2/1) с получением Соединения XXXIX-3 (400 мг, выход 67%).
[0999] Смесь Соединения XXXIX-3 (400 мг, 1,48 ммоль) в водн. HBr (40%, 10 мл) и НОАс (5 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 ч. После охлаждения до к. т.полученную смесь приливали к воде (20 мл), нейтрализовывали посредством Na2СО3 и затем подвергали экстракции посредством ДХМ/i-PrOH (30 мл×3, об./об.=9/1). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного Соединения XXXIX-4 (220 мг, выход 58%) в виде масла светло-желтого цвета. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 257,9.
[1000] Соединение 238 получали согласно общей методике, описанной в Способе 1 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (80 мг, выход 24%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,46-7,40 (m, 3H), 7,34-7,30 (m, 2Н), 7,19 (s, 1H), 6,56 (s, 1Н), 3,99 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 418,0.
[1001] Соединение 237 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 238, с использованием (1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)бороновой кислоты вместо Соединения XXXIX-1 и 5-бром-2-метокси-4-метилпиридина вместо Соединения XXXIX-2. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,45-7,41 (m, 2Н), 7,31-7,26 (m, 2Н), 7,04 (s, 1H), 6,54 (s, 1Н), 3,73 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 378,2.
[1002] Соединение 239 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 238, с использованием (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислоты вместо Соединения XXXIX-5 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,40 (s, 1H), 7,10-7,05 (m, 2Н), 6,85-6,75 (m, 2Н), 6,55 (s, 1Н), 4,02 (q, J=6,8 Гц, 2 Н), 3,97 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,40 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 392,1.
Пример 13-Е
Синтез Соединения 234 (схема XL)
[1003] XL-6 получали согласно описанной в данном разделе схеме синтеза.
[1004] К раствору Соединения XL-6 (100 мг, 0,34 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли соединение 2-иодпропан (83,7 мг, 0,51 ммоль) и K2CO3 (84 мг, 0,68 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к. т. полученную смесь приливали к ледяной воде, подвергали экстракции посредством ЭА (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 234 (50 мг, выход 44%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,46 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,98 (s, 1Н), 7,10-7,07 (m, 2Н), 6,8 (s, 1Н), 6,78-6,76 (m, 1Н), 6,56 (s, 1Н), 4,57-4,51 (m, 1Н), 3,92 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,34 (d, J=6 Гц, 6Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 337,9.
[1005] Соединение 240 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 234, с использованием 5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2(1Н)-она вместо Соединения XL-1 и (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо Соединения XL-2. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,48-7,46 (m, 3H), 7,42 (s, 1Н), 7,38-7,25 (m, 3H), 7,07 (s, 1Н), 3,94 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 403,9.
Пример 14-А
Синтез Соединения 243 (схема XLI)
[1006] К раствору Соединения XLI-1 (0,8 г, 10 ммоль) и (n-Bu)3SnCl (3,7 г, 11 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляли раствор LDA (1 M в ТГФ, 10 мл, 10 ммоль) при -70°C в атмосфере N2. Полученную реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 1 часа. Реакцию гасили насыщенным водн. NH4Cl (50 мл) и подвергали экстракции посредством ЭА (50 мл×3), органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=1/1) с получением Соединения XLI-2 (1 г, выход 27%).
[1007] К смеси Соединения XLI-3 (0,2 г, 0,58 ммоль) и Соединения XLI-2 (0,43 г, 1,2 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (0,04 г, 0,058 ммоль) в атмосфере N2 при к. т. Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь разбавляли водой (20 мл) и подвергали экстракции посредством CH2Cl2 (30 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (при элюировании посредством ЭА) с получением Соединения 243 (0,16 г, выход 80%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,25-9,20 (m, 2Н), 7,47-7,33 (m, 3H), 7,38-7,34 (m, 2Н), 7,31 (s, 1 Н), 6,65 (s, 1 Н), 2,23 (s, 3 Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 348,0.
[1008] Соединение 241: К перемешиваемой смеси XLI-3 (300 мг, 0,86 ммоль), пиридин-3-илбороновой кислоты (160 мг, 1,04 ммоль) и K3PO4 (0,86 мл, 1,72 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (100 мг, 0,086 ммоль) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc (30 мл×3), Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, и концентрировали под вакуумом, Полученный остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 241 (122 мг, выход 41%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,63 (s, 1Н), 8,57-8,56 (m, 1Н), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,70-7,64 (m, 3H), 7,53-7,51 (m, 2Н), 7,48-7,45 (m, 1Н), 6,52 (s, 1Н), 2,14 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 347,1.
[1009] Соединение 242 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 241, с использованием пиридин-4-илбороновой кислоты вместо пиридин-3-илбороновой кислоты. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,60 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 7,71 (s, 1H), 7,66-7,64 (m, 2Н), 7,53-7,47 (m, 4Н), 6,52 (s, 1Н), 2,19 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 347,1.
[1010] Соединение 247 получали согласно Способу 4: К раствору Соединения XLI-3 (900 мг, 2,59 ммоль) в диоксане/H2O (12 мл, об./об.=5/1) добавляли K2CO3 (720 мг, 5,18 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (600 мг, 2,85 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (180 мг, 0,26 ммоль). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали при 100°C под действием микроволнового излучения в течение 40 мин. Смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc (30 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=10:1→1:1) с получением Соединения 247 в виде твердого вещества желтого цвета (175 мг, выход 20%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,53 (s, 1Н), 7,48-7,45 (m, 2Н), 7,36-7,32 (m, 2Н), 7,26 (m, 1Н), 6,60 (s, 1Н), 6,23(s, 1Н), 3,76 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
[1011] Соединение 254 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XL-5, с использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазола вместо Соединения XL-4 и с использованием 5-XLI-3 вместо Соединения XL-3 в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,16 (s, 1Н), 7,71 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,52-7,48 (m, 2Н), 7,35-7,29 (m, 3H), 7,25 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,61 (s, 1Н), 2,15 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 387,0.
[1012] Соединение 255 получали в виде твердого вещества желтого цвета согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 254, с использованием (1-метил-1Н-индол-5-ил)бороновой кислоты и Na2CO3 вместо K2CO3. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,65-7,63 (m, 2Н), 7,54-7,45 (m, 5Н), 7,35 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,16 (dd, J=1,6, 8,4 Гц, 2Н), 6,47 (s, 1Н), 6,20 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 3,81 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
[1013] Соединение 259 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 255, с использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d][1,2,5]оксадиазола. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,90 (dd, J=1,2, 9,6 Гц, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,50-7,48 (m, 2Н), 7,39-7,34 (m, 4Н), 6,64 (s, 1H), 2,22 (s, 3H).
[1014] Соединение 251 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 255, с использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоИтиазола. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,06 (s, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 8,01 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,52-7,49 (m, 2Н), 7,39-7,32 (m, 3H), 7,27 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,63 (s, 1Н), 2,19 (s, 3H).
[1015] Соединение 244 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XL-3, путем взаимодействия 5-(1Н-имидазол-1-ил)-4-метилпиридин-2(1Н)-она с (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислотой. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,60 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 4Н), 7,37-7,33 (m, 2Н), 7,25 (m, 1Н), 6,58 (s, 1H), 2,01 (s, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 336,1.
[1016] Соединение 245 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XL-5, путем взаимодействия Соединения XLI-3 с 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазолом. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,99 (s, 1Н), 7,62 (s, 1H), 7,51 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 7,45 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,34-7,23 (m, 4Н), 6,61 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 400,1.
[1017] Соединение 246 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XL-5, путем взаимодействия Соединения XLI-3 с 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазолом. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,97 (s, 1Н), 7,80 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,56 (s, 1H), 7,51 (d, J=9,2 Гц, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,25 (m, 1H),6,81 (s, 1H), 4,29 (s, 3H). 2,22 (s, 3H). MC (ИЭР) m/z [M+H]+ 400,1.
[1018] Соединение 249 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XL-5, путем взаимодействия Соединения XLI-3 с 1-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазолом. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,02 (s, 1Н), 7,75 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,52-7,50 (m, 2Н), 7,35-7,33 (m, 2Н), 7,29-7,28 (m, 2Н),7,07 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,62 (s, 1Н), 4,09 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 400,0.
[1019] Соединение 250 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XL-5, путем взаимодействия Соединения XLI-3 с 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазолом. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,94 (s, 1Н), 7,68 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 7,53-7,50 (m, 2Н), 7,34-7,32 (m, 2Н), 7,27 (m, 1Н), 7,00 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,61 (s, 1Н), 4,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 400,0.
[1020] Соединение 258 получали в виде твердого вещества желтого цвета согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XL-5, с использованием 1-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индола вместо Соединения XL-4 и с использованием Соединения XLI-3 вместо Соединения XL-3. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,66-7,62 (m, 1Н), 7,56-7,48 (m, 4Н), 7,44 (s, 1H), 7,33 (s, 1Н), 7,02 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,48 (s, 1Н), 6,42 (m, 1Н), 3,78 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 398,9.
[1021] Соединение 260 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XL-5, с использованием 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]тиазола вместо Соединения XL-4 и с использованием Соединения XLI-3 вместо Соединения XL-3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,05 (s, 1Н), 8,17 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,88 (s, 1Н), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,37-7,32 (m, 2Н), 7,28-7,26 (m, 1Н), 6,63 (s, 1Н), 2,19 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 403,0.
[1022] Соединение 432 получали согласно методике, аналогичной методике получения соединения 243, с использованием Pd-118 и K3PO4 вместо Pd(dppf)Cl2 и K2CO3. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,25 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 9,20 (s, 1Н), 7,50-7,47 (m, 2Н), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,38-7,35 (m, 2Н), 7,30 (s, 1Н), 6,64 (s, 1Н), 2,22 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 297,9. Соль HCl - Соединение 432a: 1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 9,67 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 9,54-9,53 (m, 1H), 8,54-8,52 (m, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,57-7,55 (m, 2Н), 7,50-7,48 (m, 2Н), 6,66 (s, 1Н), 2,39 (s, 3H).
Пример 14-В
Синтез Соединения 248 (схема XLII)
[1023] В колбу вносили Соединение XLI-3 (0,8 г, 2,30 ммоль, 1 экв.), Соединение XLII-2 (1,02 г, 4,60 ммоль, 2 экв.), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,094 г, 0,11 ммоль, 0,05 экв.), K3PO4 (1,22 г, 4,60 ммоль, 2 экв.) и 50 мл диоксана, трижды проводили продувку азотом. Полученную смесь нагревали при 80°C в течение 8 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой, подвергали экстракции этилацетатом (80 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили перекристаллизацию из ЭА с получением Соединения XLII-3 в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,4 г, выход 48%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 362,9.
[1024] В колбу вносили Соединение XLII-3 (300 мг, 0,83 ммоль, 1 экв.), NaHCO3 (139 мг, 1,66 ммоль, 2 экв.), водн. 2-хлорацетальдегид (40%, 1,6 г, 8,3 ммоль, 10 экв.) и 20 мл EtOH. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой, подвергали экстракции этилацетатом (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла коричневого цвета. Проводили очистку посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=2/1) с получением Соединения 248 в виде твердого вещества коричневого цвета (145,5 мг, выход 45%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 386,9. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,05 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,64 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,54 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,55 (s, 1H), 2,22 (s, 3H).
[1025] Соединение 252 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 248, с использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина вместо Соединения XLII-2. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 386,9. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): δ 8,62 (s, 1Н), 7,92 (s, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 7,66-7,53 (m, 6Н), 7,33 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 6,52 (s, 1Н), 2,19 (s, 3H).
Пример 14-С Синтез Соединения 253, 256 и 257 (схема XLIII)
[1026] К раствору Соединения XLIII-1 (600 мг, 1,7 ммоль) в 5 мл NMP добавляли CuCN (462 мг, 5,1 ммоль). Полученную смесь нагревали до 180°C в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом, Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=5/1) с получением Соединения XLIII-2 (400 мг, выход 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
[1027] К раствору Соединения XLIII-2 (300 мг, 1 ммоль) в 3 мл ДМФА добавляли NaN3 (130 мг, 2 ммоль) и Cu(OAc)2 (360 мг, 2 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°C под действием микроволнового излучения в течение 20 минут. Далее смесь фильтровали при 70°C, фильтрат охлаждали до к. т., смесь фильтровали снова. Оставшееся твердое вещество растворяли в HCl/МеОН (4 М), перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Смесь концентрировали и очищали с получением Соединения 253 (50 мг, выход 14,5%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,98 (s, 1Н), 7,63 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,14 (ушир. s, 1Н), 6,47 (s, 1H), 2.45 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 337,9. Натриевую соль Соединения 253 получали путем реакции с NaOH. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,86 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,51 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,42 (s, 1Н), 2,47 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 338,0.
[1028] К раствору Соединения 253 (200 мг, 0,59 ммоль) в 2 мл ДМФА добавляли CH3I (100 мг, 0,7 ммоль) и K2CO3 (170 мг, 1,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом, полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=1/1) с получением Соединения 256 (130 мг, выход 62%) и Соединения 257 (40 мг, выход 19%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,15 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,36 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,60 (s, 1Н), 4,38 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 351,9. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,48-7,44 (m, 3H), 7,35 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,65 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 351,9.
[1029] Соединения 261-264 получали согласно общей методике, описанной в настоящем документе.
[1030] Соединение 261: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,04 (s, 1Н), 8,03-8,00 (m, 1Н), 7,53-7,47 (m, 3H), 7,42-7,28 (m, 4Н), 6,65 (s, 1H), 2,07 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 402,8.
[1031] Соединение 262: МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 352,8. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,87 (m, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 7,51-7,47 (m, 2Н), 7,35-7,27 (m, 3H), 6,60 (s, 1H), 2,36 (s, 3H).
[1032] Соединение 263: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,42 (s, 1Н), 8,10 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,78 (s, 1Н), 7,64-7,59 (m, 3H), 7,51-7,45 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 1,98 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 402,9.
[1033] Соединение 264: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,54 (s, 1H), 8,48 (s, 1Н), 7,49-7,45 (m, 2Н), 7,37-7,32 (m, 2Н), 7,29 (s, 1Н), 6,61 (s, 1Н), 2,19 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 353,1.
Пример 15
5-Бромпиридоновые аналоги
[1034] Соединения 265-273 получали согласно Способу 1, приведенному в примере 12-В, с использованием 5-бромпиридин-2(1Н)-она, реагирующего с соответствующими бороновыми кислотами.
[1035] Соединение 265: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,97 (s, 1Н), 7,63 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 7,52-7,48 (m, 2Н), 7,37-7,32 (m, 2Н), 6,48 (d, J=9,6 Гц, 1 Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 268,1.
[1036] Соединение 266: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,34 (s, 1Н), 8,02 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 7,85-7,81 (m, 1Н), 7,46-7,38 (m, 3H), 6,88 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 4,21 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 280,0.
[1037] Соединение 267: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,92 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,60 (dd, J=9,6, 2,8 Гц, 1 Н), 7,32-7,29 (m, 2Н), 7,02-6,99 (m, 2Н), 6,45 (d, J=9,6 Гц, Щ), 4,70-4,63 (m, 1Н), 1,32 (d, J=6,0 Гц, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 310,0.
[1038] Соединение 268: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,07 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,85-7,82 (m, 1Н), 7,80-7,73 (m, 2Н), 7,65 (dd, J=9,6, 2,8 Гц, 1 Н), 6,51 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 319,9.
[1039] Соединение 269: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,98 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,63 (dd, J=9,6, 2,8 Гц, 1 Н), 7,60-7,56 (m, 2Н), 7,50-7,47 (m, 2Н), 6,48 (d, J-9,6 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 285,8.
[1040] Соединение 270: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,03 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,66-7,59 (m, 3H), 7,53-7,50 (m, 2Н), 6,50 (d, J=10 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 335,9.
[1041] Соединение 271: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,17 (s, 1Н), 7,96 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67-7,58 (m, 2Н), 7,44 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,10-7,07 (m, 1Н), 6,49 (d, J=10 Гц, 1Н), 2,07 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Na)+ 328,9.
[1042] Соединение 272: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,98 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=9,6, 2,8 Гц, 1 Н), 7,58-7,50 (m, 1Н), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 2Н), 6,47 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 267,8.
[1043] Соединение 273: 1Н ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 7,83 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,63 (dd, J=9,6, 2,8 Гц, 1 Н), 7,15 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,93 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 6,86-6,83 (m, 1Н), 6,47 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,07 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,01 (s, 3H), 1,35 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 307,9.
Пример 16
5-Замещенные аналоги пиридона
[1044] Соединения 274-278, 280 и 281 получали согласно Способу 1, приведенному в примере 12-В, путем взаимодействия 5-трифторметилпиридин-2(1Н)-она с соответствующими бороновыми кислотами.
[1045] Соединение 274: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,73 (s, 1H), 7,58-7,49 (m, 2Н), 7,22-7,15 (m, 3H), 6,74 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 257,9.
[1046] Соединение 275: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,73 (s, 1H), 7,54 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,48-7,42 (m, 2Н), 7,38-7,36 (m, 2Н), 6,73 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 324,1.
[1047] Соединение 276: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,74 (s, 1H), 7,54-7,50 (m, 1Н), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,03-6,99 (m, 1Н), 6,94-6,90 (m, 2Н), 6,72 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 3,85 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 270,1.
[1048] Соединение 277: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,18 (s, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 7,79-7,75 (m, 1Н), 7,71 (s, 1Н), 7,63-7,61 (m, 1Н), 7,48-7,43 (m, 1Н), 7,14-7,11 (m, 1Н), 6,66 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 2,07 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 296,9.
[1049] Соединение 278: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,13 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,91 (s, 1Н), 6,84-6,81 (m, 1H), 6,61 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 4,04 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 1,97 (s, 3H), 1,31 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 298,1.
[1050] Соединение 280: 1Н ЯМР: (CDCl3, 400 МГц) δ 7,67 (s, 1H), 7,55-7,48 (m, 2Н), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 2Н), 6,75 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 258,1.
[1051] Соединение 281: 1Н ЯМР: (CDCl3, 400 МГц) δ 7,61-7,53 (m, 3H), 7,47-7,37 (m, 3H), 6,76 (d, J=9,6 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 273,9.
[1052] Соединение 279 получали согласно Способу 2, приведенному в примере 12-В путем взаимодействия 5-трифторметилпиридин-2(1Н)-она с 5-бромпиридином. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,31 (s, 1Н), 8,89 (s, 2Н), 7,72 (s, 1Н), 7,59 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,78 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 242,0.
[1053] Соединение 282 получали согласно Способу 1, представленному в примере 12-В, путем взаимодействия 5-метилпиридин-2(1Н)-она с (3,4,5-трифторфенил)бороновой кислотой. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,28 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,10-7,03 (m, 3H), 6,59 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,10 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 239,9.
[1054] Соединение 283 получали согласно Способу 2 путем взаимодействия 5-метилпиридин-2(1Н)-она с 1-фтор-2-иодбензолом. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 7,42-7,31 (m, 2Н), 7,30-7,21 (m, 3H), 7,01 (s, 1Н), 6,62 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 2,09 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 204,1.
[1055] Соединение 285 получали согласно общим способам, описанным в настоящем документе. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50-7,47 (m, 2Н), 7,43-7,35 (m, 4Н), 7,10 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,64 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 2,73-2,65 (m, 1Н), 1,20 (d, J=6,8 Гц, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 214,2.
[1056] Соединение 287: К смеси 5-бром-1-фенилпиридин-2(1Н)-она (0,25 г, 1 ммоль) и этинилтриметилсилана (5 мл) в ДМФА (10 мл) и ТЭА (2 мл) добавляли CuI (0,02 г, 0,1 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (0,07 г, 0,1 ммоль). Полученную смесь продували азотом в течение 5 минут и перемешивали в атмосфере N2 при 100°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь обрабатывали с получением промежуточного продукта (0,16 г, выход 60%), который смешивали с TBAF (0,16 г, 0,6 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) и перемешивали при к. т. в течение 3 часов. Органический слой концентрировали, и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=10/1) с получением Соединения 287 (0,08 г, выход 68%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,6 (d, J=2,4 Гц, 1 Н), 7,54-7,35 (m, 6Н), 6,63 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,03 (s, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 196,1.
Пример 17
5-Фенилпиридоновые аналоги
[1057] Соединения 288-331 получали согласно методикам, аналогичным описанным в настоящем документе в Способах А-С и Способах 1-4.
[1058] Соединение 288: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,91-7,87 (m, 2Н), 7,68-7,64 (m, 2Н), 7,37 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,22 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 7,02 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,57 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,70-4,64 (m, 1H), 1,30 (d, J=6,0 Гц, 6Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 324,1.
[1059] Соединение 289: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,05 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,96-7,93 (m, 2Н), 7,86-7,84 (m, 2Н), 7,79-7,77 (m, 1Н), 7,72-7,68 (m, 2Н), 7,24 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 6,62 (d, J=9,6 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 333,9.
[1060] Соединение 290: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,02-7,94 (m, 2Н), 7,69-7,66 (m, 2Н), 7,61-7,53 (m, 2Н), 7,46-7,37 (m, 2Н), 7,36-7,22 (m, 2Н), 6,62 (d, J=9,6 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 284,0.
[1061] Соединение 291: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,69 (dd, J=2,4, 9,6 Гц, 1Н), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,48-7,35 (m, 6Н), 7,08 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 6,78 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 300,1.
[1062] Соединение 294: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,72-7,70 (m, 1Н), 7,53 (s, 1Н), 7,46-7,39 (m, 6Н), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 2Н), 6,74 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 266,0.
[1063] Соединение 295: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,73-7,70 (m, 1Н), 7,57 (s, 1H), 7,46-7,39 (m, 5Н), 7,36-7,32 (m, 1Н), 7,02-6,97 (m, 3H), 6,75 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,84 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 277,9.
[1064] Соединение 296: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,73-7,70 (m, 1H), 7,52-7,40 (m, 6Н), 7,36-7,32 (m, 1Н), 7,24-7,14 (m, 3H), 6,75 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 266,1.
[1065] Соединение 297: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,76-7,65 (m, 5Н), 7,55 (s, 1Н), 7,46-7,40 (m, 4Н), 7,38-7,32 (m, 1H), 6,77 (d, J=9,6 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 315,2.
[1066] Соединение 298: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,76-7,73 (m, 1Н), 7,47-7,40 (m, 5Н), 7,35-7,31 (m, 1Н), 7,15 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,88-6,82 (m, 2Н), 6,77 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 4,06 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,17 (s, 3H), 1,44 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 305,9.
[1067] Соединение 308: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,69-7,66 (m, 1Н), 7,49-7,45 (m, 2Н), 7,35 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,25-7,15 (m, 3H), 6,97-6,93 (m, 2Н), 6,75 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 3,83 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 296,0.
[1068] Соединение 309: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,68-7,65 (m, 1Н), 7,35 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,43-7,33 (m, 3H), 7,01-6,93 (m, 5Н), 6,75 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 3,83 (s, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 308,0.
[1069] Соединение 310: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,72-7,69 (m, 1Н), 7,60-7,57 (m, 1Н), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,37-7,33 (m, 3H), 6,96-6,93 (m, 2Н), 6,77 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 3,83 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 311,9.
[1070] Соединение 314: 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 7,68(dd, J=2,8,9,6 Гц, 1Н), 7,52-7,49 (m, 3H), 7,41-7,29(m, 6Н), 6,75 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 315,9.
[1071] Соединение 315: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,68-7,65 (m, 1H), 7,56 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,42-7,28 (m, 6Н), 7,04-7,00 (m, 2Н), 6,76 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 312,0.
[1072] Соединение 316: 1Н ЯМР: (CDCl3, 400 МГц) δ 7,67-7,64 (m, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,42 (s, 1Н), 7,34-7,28 (m, 5Н), 7,00-6,97 (m, 2Н), 6,76 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 4,63-4,55 (m, 1Н), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 340,1.
[1073] Соединение 317: 1Н ЯМР: (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,09 (m, 1 Н), 7,96 (dd, J=2,8, 9,6 Гц, 1Н), 7,75 (s, 1H), 7,62-7,53 (m, 3H), 7,43-7,33 (m, 4Н), 6,59 (d, J=9,6 Гц, 1 Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 299,9.
[1074] Соединение 318: 1Н ЯМР: (CDCl3, 400 МГц) δ 7,73-7,66 (m, 5Н), 7,54 (s, 1H), 7,43-7,30 (m, 4Н), 6,78 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 349,9.
[1075] Соединение 319: 1Н ЯМР: (CDCl3, 400 МГц) δ 7,68-7,65 (m, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,43-7,39 (m, 2Н), 7,34-7,28 (m, 3H), 7,01-6,96 (m, 3H), 6,75 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 3,84 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 311,9.
[1076] Соединение 320: 1Н ЯМР: (CDCl3, 400 МГц) δ 8,11 (s, 1Н), 7,97-7,94 (m, 1Н), 7,78 (s, 1Н), 7,61-7,32 (m, 7Н), 6,60 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 299,9
[1077] Соединение 321: 1Н ЯМР: (CDCl3, 400 МГц) δ 7,42 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,43-7,38 (m, 2Н), 7,29-7,27 (m, 3H), 7,12 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,84-6,80 (m, 2Н), 6,75 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 4,03 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,13 (s, 3H), 1,41 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 340,1
[1078] Соединение 322: 1Н ЯМР: (CDCl3, 400 МГц) δ 7,73-7,69 (m, 1Н), 7,60-7,58 (m, 1Н), 7,46-7,29 (m, 8Н), 6,79 (d, J=9,6 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 316,0.
[1079] Соединение 292: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,36-8,31 (m, 2Н), 7,86-7,85 (m, 1Н), 7,74-7,68 (m, 2Н), 7,50 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 2Н), 7,15-7,11 (m, 2Н), 6,78 (d, J=9,2 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 310,8.
[1080] Соединение 299:1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,77 (ушир. s, 2Н), 7,73-7,68 (m, 1Н), 7,51-7,32 (m, 8Н), 6,77-6,72 (m, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 249,2.
[1081] Соединение 302: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,78-7,75 (m, 1Н), 7,62-7,58 (m, 1Н), 7,47-7,40 (m, 8Н), 7,35-7,32 (m, 1Н), 6,79 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 282,2.
[1082] Соединение 300: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,27 (s, 1H), 8,95 (s, 2Н), 7,80-7,75 (m, 1Н), 7,51-7,35 (m, 6Н), 6,79 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 250,0.
[1083] Соединение 301: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,76-7,72 (m, 1Н), 7,50-7,39 (m, 7Н), 7,38-7,27 (m, 3H), 6,78 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 265,9.
[1084] Соединение 311: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,26 (s, 1Н), 8,94 (s, 2Н), 7,72 (dd, J=2,8, 9,6 Гц, 1Н), 7,41 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,35-7,33 (m, 2Н), 6,97-6,95 (m, 2Н), 6,77 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,84 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 279,9.
[1085] Соединение 323: 1Н ЯМР: (CDCl3, 400 МГц) δ 8,82 (ушир. s, 2Н), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,52 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,47-7,42 (m, 2Н), 7,39-7,30 (m, 4Н), 6,79 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 283,1.
[1086] Соединение 312: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,71-7,68 (m, 1H), 7,48-7,39 (m, 3H), 7,37-7,27 (m, 4Н), 6,96-6,93 (m, 2Н), 6,76 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 3,83 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 296,0.
[1087] Соединение 324: 1Н ЯМР: (CDCl3, 400 МГц) δ 7,70-7,67 (m, 1Н), 7,48-7,41 (m, 4Н), 7,37-7,28 (m, 5Н), 6,79 (d,J=9,6 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 300,1.
[1088] Соединение 303: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,90-7,86 (m, 2Н), 7,59-7,51 (m, 6Н), 6,97-6,94 (m, 2Н), 6,59 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 3,76 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z z (М+Н)+ 312,0.
[1089] Соединение 304: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,95-7,76 (m, 6Н), 7,59-7,54 (m, 2Н), 6,98-6,95 (m, 2Н), 6,60 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 3,76 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 345,9.
[1090] Соединение 305: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,89-7,82 (m, 2Н), 7,66-7,54 (m, 4Н), 7,43-7,39 (m, 2Н), 7,08-7,03 (m, 2Н), 6,98-6,96 (m, 2Н), 6,56 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 308,0.
[1091] Соединение 306: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,91-7,87 (m, 2Н), 7,59-7,53 (m, 4Н), 7,39-7,33 (m, 2Н), 6,99-6,96 (m, 2Н), 6,59 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,78 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 296,1.
[1092] Соединение 307: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,88-7,82 (m, 2Н), 7,56-7,54 (m, 2Н), 7,39-7,36 (m, 2Н), 7,04-6,95 (m, 4Н), 6,56 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 4,71-4,66 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,0 Гц, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 336,1.
[1093] Соединение 313: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,69-7,66 (m, 1Н), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,49-7,42 (m, 4Н), 7,36-7,29 (m, 3H), 6,77 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 281,9.
[1094] Соединение 293: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,90-7,87 (m, 2Н), 7,68-7,64 (m, 2Н), 7,26-7,13 (m, 3H), 6,65-6,54 (m, 4Н), 5,40 (ушир. s, 2Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 280,9.
[1095] Соединение 325: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,13 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8,02-7,99 (m, 1Н), 7,86-7,81 (m, 4Н), 7,60-7,56 (m, 2Н), 7,40-7,35 (m, 4Н), 6,64 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 344,9.
[1096] Соединение 326: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,88 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,60-7,54 (m, 4Н), 7,34-7,29 (m, 1Н), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 4Н), 6,37 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 345,2.
[1097] Соединение 327: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,15 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8,04-8,01 (m, 1H), 7,87-7,82 (m, 4Н), 7,64-7,57 (m, 4Н), 7,38 (s, 2Н), 6,65 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 360,9.
[1098] Соединение 328: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,09 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8,00-7,97 (m, 1Н), 7,85-7,80 (m, 4Н), 7,44-7,41 (m, 2Н), 7,37 (s, 2Н), 7,08-7,02 (m, 2Н), 6,62 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 356,9.
[1099] Соединение 329: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,21 (s, 1Н), 8,02 (dd, J=2,4, 9,6 Гц, 1Н), 7,96 (s, 1Н), 7,87-7,65 (m, 7Н), 7,40 (s, 2Н), 6,65 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 394,9.
[1100] Соединение 330:, 1H ЯMP (ДMCO-в6, 400 МГц) δ 8,08 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,84-7,76 (m, 4Н), 7,39-7,36 (m, 4Н), 7,02 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,60 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 4,70-4,64 (m, 1Н), 1,29 (d, J=6,0 Гц, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 384,8.
[1101] Соединение331: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,11 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,87-7,81 (m, 4Н), 7,49-7,42 (m, 1Н), 7,39 (s, 2Н), 7,11-7,04 (m, 3H), 6,63 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 3,81 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 356,9.
Пример 18
2(1H)-Тионовые аналоги
[1102] Соединения 332-339 и 341-343 получали согласно общей методике: К раствору пирфенидонового аналога (1 экв.) в толуоле добавляли реагент Лавессона (0,6 экв.). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до к. т. полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (при элюировании посредством петролейного эфира/EtOAc) с получением конечных тионовых аналогов.
[1103] Соединение 332: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,83 (s, 1Н), 7,47-7,44 (m, 1Н), 7,32-7,25 (m, 3H), 7,08-7,04 (m, 2Н), 3,82 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 231,9.
[1104] Соединение 333: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,67 (d, J=8,7 Гц, 1 Н), 7,41-7,38 (m, 5Н), 7,15 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 2,17 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 285,9.
[1105] Соединение 334: 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,67 (d, J=9,0 Гц, 1 Н), 7,41 (s, 1Н), 7,25-7,20 (m, 2Н), 7,09 (d, J=9,0 Гц, 1 Н), 6,96 (d, J=9,0 Гц, 2 Н), 4,60-4,52 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,35 (d, J=6,0 Гц, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 259,9.
[1106] Соединение 335: 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,68 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,51-7,47 (m, 2Н), 7,37 (s, 1Н), 7,30 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,28 (s, 1H), 7,12 (dd, J=2,1, 9,0 Гц, 1H), 2,18 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 236,2.
[1107] Соединение 336: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,67 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,39 (s, 1Н), 7,37-7,10 (m, 5Н), 2,17 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 219,9.
[1108] Соединение 337: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,75-7,57 (m, 5Н), 7,37 (s, 1Н), 7,13 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 2,17 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 270,0.
[1109] Соединение 338: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,67 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,53-7,48 (m, 1Н), 7,39 (s, 1Н), 7,21-7,08 (m, 4Н), 2,17 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 219,9.
[1110] Соединение 339: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,67 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,42-7,40 (m, 2Н), 7,11 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,90 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,86-6,84 (m, 1Н), 3,82 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 231,9.
[1111] Соединение 341: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,84 (s, 1Н), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,54-7,38 (m, 4Н), 7,37 (dd, J=2,0, 9,2 Гц, 1Н), 2,14 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 236,1.
[1112] Соединение 342: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,73 (s, 1Н), 7,44 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,30 (dd, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,04 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,91 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 6,84 (dd, J=2,8, 8,4 Гц, 1Н), 4,04 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,33 (t, J=6,8 Гц, 3H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 260,1.
[1113] Соединение 343: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,17 (s, 1Н), 7,83 (s, 1H), 7,63 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,45-7,41 (m, 2Н), 7,31 (dd, J=2,0, 8,8 Гц, 1Н), 6,96 (t, J=6,4 Гц, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 258,9.
Пример 19
5-Гетероциклзамещенные аналоги
[1114] Соединения 344-346 получали согласно методике, аналогичной приведенной на схеме XXVIII, Способ 1.
[1115] Соединение 344: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,11-9,09 (m, 3H), 8,26 (m, 1H), 8,05-8,02 (m, 1Н), 7,58-7,55 (m, 2Н), 7,39-7,35 (m, 2Н), 6,64 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 267,8.
[1116] Соединение 345: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,13 (m, 3H), 8,31 (m, 1Н), 8,08-8,05 (m, 1Н), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1Н), 7,42-7,36 (m, 2Н), 6,68 (d, J=9,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 267,7.
[1117] Соединение 346: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,20 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,54 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 2H), 6,86 (d, J=9,6 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 289,9.
[1118] Соединение 347 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 243: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,34 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 9,20 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,79-7,74 (m, 2Н), 7,52-7,49 (m, 2Н), 7,41-7,39 (m, 2Н), 6,85 (d, J=9,6 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 334,9.
[1119] Соединение 348 получали согласно методике, аналогичной приведенной на схеме XXVIII, Способ 1, за исключением того, что промежуточное соединение первой стадии получали путем взаимодействия имидазола с 5-бром-2-метоксипиридином в ДМСО в присутствии L-пролина, CuI, K2CO3 и молекулярного сита . 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,69 (s, 1Н), 7,53-7,47 (m, 4H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,78 (d, J=8,0 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 321,9.
Пример 20
3-Метилзамещенные аналоги (схема XLIV)
[1120] К раствору Соединения NaOMe (5,29 г, 98 ммоль) в МеОН (500 мл) порциями добавляли Соединение XLIV-1 (10 г, 49 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Полученный раствор охлаждали, медленно гасили водой, подвергали экстракции посредством ПЭ (100 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали с получением Соединения XLIV-2 (8,0 г, выход 81%) в виде твердого вещества белого цвета.
[1121] Соединение XLIV-5 получали согласно методике, аналогичной методике согласно Способу 1 получения Соединения XXVIII-5. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,51-7,35 (m, 7Н), 2,19 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 265,8.
[1122] Соединения 349, 351 и 353 получали путем взаимодействия Соединения XLIV-5 с соответствующей бороновой кислоты или сложным эфиром согласно методике, аналогичной описанной в Способе А.
[1123] Соединение 349: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,68-7,52 (m, 2Н), 7,48-7,35 (m, 3H), 7,20-7,16 (m, 1Н), 6,96 (s, 1Н), 2,17 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 200,0.
[1124] Соединение 351: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 7,80 (m, 2Н), 7,78-7,62 (m, 2Н), 7,52-7,44 (m, 5Н), 7,23-7,17 (m, 2Н), 2,09 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 280,1.
[1125] Соединение 353: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 7,99 (s, 1Н), 7,74-7,68 (m, 3H), 7,49-7,39 (m, 5Н), 3,78 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 265,9.
[1126] Соединение 350: К смеси 5-бром-3-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пиридин-2(1Н)-она (300 мг, 0,86 ммоль, 1 экв.) в 12 мл смеси толуол/EtOH/H2O (об./об./об.=4/1/1) добавляли (4-фторфенил)бороновой кислоты (242 мг, 1,73 ммоль, 2 экв.) и K2CO3 (357 мг, 2,59 ммоль, 3 экв.). Полученную смесь трижды дегазировали посредством N2, и затем добавляли Pd(PPH3)4 (100 мг, 0,08 ммоль, 0,1 экв.). Реакционный сосуд герметизировали и нагревали под действием микроволнового излучения при 100°C в течение 1 ч. После охлаждения до к. т. полученную смесь разбавляли посредством ЭА (100 мл), промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=3/2) с получением Соединения 350 (210 мг, выход 67%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,55 (s, 1Н), 7,51-7,47 (m, 2Н), 7,41-7,34 (m, 5Н), 7,11 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 2,27 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 364,0.
[1127] Соединение 352 получали в виде твердого вещества белого цвета путем согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 350, с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,58 (s, 1Н), 7,48-7,43 (m, 4Н), 7,36-7,32 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 350,1.
Пример 21
Пирфенидоновые аналоги с гетероциклическим ядром
[1128] Соединение 354 получали согласно аналогичной методике, описанной в Способе 1 путем взаимодействия изохинолин-3(2Н)-она с фенилбороновой кислотой. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,75 (s, 1H), 7,60-7,50 (m, 6Н), 7,35-7,28 (m, 2Н), 6,92-6,88 (m, 1Н), 6,59 (s, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 222,0.
[1129] Соединения 355 и 356 получали согласно методике, аналогичной описанной на схеме XXVII и в Способе А, с использованием 5-бромпиримидин-2(1Н)-она вместо Соединения XXVII-1 и Pd(PPh3)4 вместо Pd(dppf)Cl2.
[1130] Соединение 355: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,83 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,77 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 7,61 (s, 1Н), 7,56-7,44 (m, 6Н), 3,96 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 253,0.
[1131] Соединение 356: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,95 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 7,57-7,40 (m, 7Н), 7,17 (t, J=8,4 Гц, 2Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 267,0.
[1132] Соединение 357 получали согласно аналогичной методике, описанной на схеме XXVIII и в Способе А, с использованием 5-бром-2-метоксипиримидина вместо XXVIII-1 и Pd(PPh3)4 вместо Pd(dppf)Cl2. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,11 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8,58 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,79-7,74 (m, 4Н), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,30 (t, J=8,4 Гц, 2 Н).
[1133] Соединение 358 получали согласно общей методике, описанной в Способе 1, путем взаимодействия 5-метилпиримидин-2(1Н)-она с фенилбороновой кислотой. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,60 (ушир. s, 1Н), 7,52-7,40 (m, 6Н), 2,16 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 187,1.
[1134] Соединения 359 и 360 получали согласно общей методике, описанной в Способе 1, путем взаимодействия 6-метилпиридазин-3(2Н)-она с соответствующей бороновой кислотой.
[1135] Соединение 359: 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,58 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,49-7,44 (m, 2Н), 7,39-7,34 (m, 1Н), 7,11 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 6,68 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 2,38 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 187,1.
[1136] Соединение 360: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 7,66 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7,47-7,40 (m, 3H), 6,99 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 2.28 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 271,1.
[1137] Соединение 361 получали согласно общей методике, описанной в Способе А путем взаимодействия 6-хлор-2-фенилпиридазин-3(2Н)-она с 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,25 (s, 1H), 7,90-7,85 (m, 2Н), 7,60-7,59 (m, 2Н), 7,51-7,50 (m, 2Н), 7,41 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,11 (d, J=10,0 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 252,8. Соединения 362 и 363 получали аналогичным образом с использованием 6-хлор-2-(4-(трифторметокси)фенил)пиридазин-3(2Н)-она в качестве исходного вещества.
[1138] Соединение 362: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,82-7,71 (m, 5Н), 7,35 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,18-7,14 (m, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 351,0.
[1139] Соединение 363: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,84 (s, 1Н), 7,78 (s, 1Н), 7,75 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=10 Гц, 1Н), 7,34-7,31 (m, 2Н), 7,08 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,96 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 337,1.
[1140] Соединение 364 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 355, с использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60-7,52 (m, 4Н), 7,40-7,35 (m, 2Н), 3,97 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 337,2.
[1141] Соединение 365: К раствору 1-фенилпиримидин-2(1Н)-она (250 мг, 1,45 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) по каплям добавляли раствор NaBH4 (58 мг, 1,5 ммоль) в 20 мл МеОН при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Смесь концентрировали с удалением ДХМ, полученный остаток очищали посредством СФХ с получением 1-фенил-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-она и Соединения 365 (74,8 мг, выход 30%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,41-7,33 (m, 4Н), 7,23-7,21 (m, 1Н), 6,53 (ушир. s, 1Н), 6,14-6,11 (m, 1Н), 4,88-4,84 (m, 1Н), 4,32-4,31 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 174,9.
Пример 22
4-Метилзамещенные аналоги
[1142] Соединение 366: К перемешиваемой смеси 5-бром-4-метил-1-фенилпиридин-2(1Н)-она (300 мг, 1,15 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (83 мг, 0,1 ммоль) в 10 мл безводного диоксана добавляли Zn(Me)2 (1,2 М в толуоле, 3,8 мл, 4,56 ммоль) в защитной атмосфере N2. Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к. т. смесь фильтровали, концентрировали. Полученный остаток разбавляли посредством H2O (30 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=3/1) с получением Соединения 366 (60 мг, выход 26%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49-7,45 (m, 2Н), 7,41-7,36 (m, 3H), 7,07 (s, 1Н), 6,49 (s, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 200,1.
[1143] Соединение 367 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 366, с использованием 5-бром-4-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пиридин-2(1Н)-она вместо 5-бром-4-метил-1 -фенилпиридин-2(1Н)-она. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,42-7,39 (m, 2Н), 7,33-7,30 (m, 2Н), 7,03 (s, 1Н), 6,48 (s, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 284,1.
[1144] Соединение 368 получали согласно аналогичной методике, описанной в Способе 1 путем взаимодействия 4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2(1Н)-она с (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислотой в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,70 (s, 1H), 7,44-7,41 (m, 2Н), 7,39-7,36 (m, 2Н), 6,61 (s, 1Н), 2,38 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 337,9.
Пример 23
5-Пиразолзамещенные аналоги (схема XLV)
[1145] К смеси Соединения XLV-1 (1 экв.), XLV-2 (1,3 экв.) и K2CO3 (2 экв.) в ДМЭ/H2O (об./об.=6/1) добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 экв.). Полученную реакционную смесь дегазировали путем продувания азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции полученную смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой и подвергали экстракции посредством CH2Cl2. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=1/1 до ЭА) с получением Соединения XLV-3. Соединения 369-377 получали согласно общей методике, рассмотренной выше.
[1146] Соединение 369: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,8 (ушир. s, 1H), 8,09-8,01 (m, 1Н), 7,90-7,78 (m, 2Н), 7,33 (d, J=8,8 Гц, 1 Н), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 1 Н), 6,50 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 4,68-4,62 (m, 1H), 1,28 (d, J=6,0 Гц, 6Н).
[1147] Соединение 370: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,67 (s, 2Н), 7,58-7,55 (m, 1Н), 7,48 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,8 Гц, 2 Н), 7,00 (d, J=8,8 Гц, 2 Н), 6,73 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 3,85 (s, 3H).
[1148] Соединение 371: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,10 (ушир. s, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,86-7,82 (m, 2Н), 7,60-7,57 (m, 2Н), 7,60-7,57 (m, 2Н), 6,54 (d,J=9,2 Гц, 1 Н).
[1149] Соединение 372: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,11 (ушир. s, 1Н), 7,96 (s, 1H), 7,89-7,85 (m, 2Н), 7,61-7,57 (m, 1Н), 7,46 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 7,37-7,31 (m, 2Н), 6,58 (d, J=8,0 Гц, 1 Н).
[1150] Соединение 373: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,87 (ушир. s, 1Н), 8,10 (ушир. s, 1H), 7,99 (s, 1Н), 7,90-7,77 (m, 6Н), 6,58 (d, J=8,4 Гц, 1Н).
[1151] Соединение 374: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,87 (ушир. s, 1Н), 8,10 (ушир. s, 1Н), 7,99 (s, 1Н), 7,87 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,63-7,60 (m, 2Н), 7,54-7,50 (m, 2Н), 6,55 (d, J=9,6 Гц, 1 Н).
[1152] Соединение 375: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,86 (ушир. s, 1H), 8,10 (ушир. s, 1H), 7,90-7,80 (m, 3H), 7,44-7,39 (m, 1Н), 7,03-6,98 (m, 3H), 6,53 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 3,78 (s, 3H).
[1153] Соединение 376: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,86 (ушир. s, 1Н), 8,10 (s, 1H), 7,87-7,79 (m, 3H), 7,18 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,95-6,86 (m, 2Н), 6,55 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,07 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,03 (s, 3H), 1,35 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 295,9.
[1154] Соединение 377: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,86 (ушир. s, 1H), 8,09 (ушир. s, 1Н), 7,91 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,85-7,82 (m, 2 Н), 7,53-7,49 (m, 2Н), 7,37-7,33 (m, 2Н), 6,53 (d, J=9,6 Гц, 1Н).
[1155] Соединение 627 получали из соответствующего не-Вос-защищенного сложного эфира бороновой кислоты согласно общей методике, описанной в Способе A: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,45-7,39 (m, 3H), 7,37-7,30 (m, 3H), 7,18 (s, 1Н), 6,51 (s, 1Н), 3,91 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 300,1.
[1156] Соединение 628: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,83 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,57 (s, 1Н), 7,55 (m, 1H), 7,46 (s, 1Н), 7,34-7,31 (m, 2Н), 6,93-6,89 (m, 1Н), 6,40 (s, 1Н), 5,95 (s, 2Н), 3,81 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 324,1.
[1157] Соединение 385: К раствору Соединения XLV-3a (0,2 г, 0,8 ммоль) в CH3CN (15 мл) добавляли K2CO3 (0,5 г, 3,6 ммоль), бензилхлорид (0,37 г, 2,9 ммоль). Полученную смесь продували азотом и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой, подвергали экстракции посредством EtOAc (20 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=1:2) с получением Соединения 385 (112,8 мг, выход 46%). 1Н ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 8,18 (s, 1Н), 7,91 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 7,80 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,53-7,42 (m, 5Н), 7,33-7,21 (m, 5Н), 6,53 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 5,28 (s, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 328,2.
[1158] Соединение 388 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 385, с использованием изопропилиодида вместо бензилхлорида. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,58-7,50 (m, 5Н), 7,47-7,40 (m, 4Н), 6,72 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 4,54-4,48 (m, 1Н), 1,52 (d, J=6,8 Гц, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 280,0.
[1159] Соединение 389: К перемешиваемой смеси Соединения XLV-3a (0,2 г, 0,8 ммоль), иодбензола (2 г, 9,8 ммоль) и K2CO3 (0,89 г, 6,4 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли CuI (0,12 г, 0,8 ммоль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 140°C под действием микроволнового излучения в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли посредством H2O, подвергали экстракции посредством EtOAc (20 мл×3). Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=1:2) с получением Соединения 389 (50,3 мг, выход 25%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,01 (s, 1Н), 7,81 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,63-7,60 (m, 1Н), 7,55-7,42 (m, 8Н), 7,33-7,29 (m, 1Н), 6,76 (d, J=8,0 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 314,2.
[1160] Соединения 378, 379, 381, 387 и 390 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XLV-3, с использованием Соединения XLV-2a вместо Соединения XLV-2.
[1161] Соединение 378: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,30 (ушир. s, 1Н), 7,54-7,51 (m, 1Н), 7,44-7,40 (m, 2Н), 7,03-7,00 (m, 3H), 6,54 (d, J=9,2, 1Н), 3,80 (s, 3H), 2,18 (s, 6H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 295,9.
[1162] Соединение 379: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,30 (ушир. s, 1Н), 7,44-7,36 (m, 3H), 7,21-7,17 (m, 3H), 6,72 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,27 (s, 6Н).
[1163] Соединение 381: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50-7,43 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1Н), 7,23-7,10 (m, 4Н), 6,73 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 2,27 (s, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 283,1.
[1164] Соединение 387: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,53 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,32 (s, 1Н), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,94 (s, 1H), 6,87-6,84 (m, 1Н), 6,54 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 4,05 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,17 (s, 6Н), 2,05 (s, 3H), 1,35 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 323,4.
[1165] Соединение 390: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,79-8,78 (m, 2Н), 7,46-7,45 (m, 2Н), 7,40-7,38 (m, 1Н), 7,18 (s, 1Н), 6,74 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,28 (s, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 267,1.
[1166] Соединение 380 получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XLV-3, с использованием Соединения XLV-2a вместо Соединения XLV-2 и с использованием Pd(dppf)Cl2 вместо Pd(PPh3)4. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12,25 (s, 1Н), 7,60-7,47 (m, 6Н), 6,51 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 2,16 (s, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 299,8.
[1167] Дополнительная методика снятия Вос-защиты: К раствору Соединения XL V-4а (1 экв.) в МеОН (0,1-0,2 ммоль/мл) добавляли раствор HCl (газ) в диоксане (4 М, обхем в два раза превышал объем МеОН). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. После завершения реакции смесь концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения XLV-5. Получение Соединений 382-384 и 386 проводили согласно вышеуказанной методике снятия защиты.
[1168] Соединение 382: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,28 (s, 1H), 7,50 (dd, J=9,6, 2,8 Гц, 1H), 7,42 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,33 (dd, J=6,8,2,0 Гц, 1Н), 7,02 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 5,52 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 4,70-4,64 (m, 1Н), 2,17 (s, 6Н), 1,30 (s, 6Н).
[1169] Соединение 383: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,27 (s, 1H), 7,61 (dd, J=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,54-7,50 (m, 5Н), 6,55 (dd, J=8,8, 1,2 Гц, 1Н), 2,16 (s, 6Н).
[1170] Соединение 384: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,27 (s, 1H), 7,88 (s, 1Н), 7,82-7,73 (m, 3H), 7,55-7,52 (m, 2Н), 6,56 (dd, J=8,8, 0,8 Гц, 1Н), 2,16 (s, 6Н).
[1171] Соединение 386: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,27 (s, 1Н), 7,88 (s, 1Н), 7,49 (dd, J=9,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,04-7,02 (m, 2Н), 6,50 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 3,79 (s, 3H), 2,15 (s, 6Н).
[1172] Соединение 391 получали путем согласно методике, аналогичной методике получения Соединения 238 (схема XXXIX), с использованием 4-бром-1,5-диметил-1Н-пиразола вместо Соединения XXXIX-2. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49-7,42 (m, 4Н), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,26-7,24 (m, 1H), 6,71 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). MC (ИЭР) m/z [M+H]+ 349,9.
[1173] Соединения 420-422 получали согласно схеме XLV с использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]тиазола или 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоИоксазола в качестве Соединения XLV-2 и 5-бром-1-(4-этокси-2-метилфенил)-4-метилпиридин-2(1Н)-она или 5-бром-1-(4-хлорфенил)-4-метилпиридин-2(1Н)-она в качестве Соединения XLV-1.
[1174] Соединение 420: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,14 (s, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,32-7,30 (m, 1Н), 7,15-7,12 (m, 2Н), 6,85-6,79 (m, 2Н), 6,61 (s, 1H), 4,03 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,18 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,41 (t, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 361,1.
[1175] Соединение 421: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,07 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 8,00 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,48-7,43 (m, 2Н), 7,42-7,37 (m, 3H), 7,26 (s, 1Н), 6,62 (s, 1Н), 2,18 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 352,9.
[1176] Соединение 422: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,16 (s, 1H), 7,70(s, 1 H), 7,62 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 2,14 (s, 3H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 337,2.
Пример 24
5-Фенил, 4-алкилзамещенные аналоги (схема XLVI)
[1177] Соединение XLVI-3 получали согласно общей методике синтеза, описанной в Способе 1. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 325,1.
[1178] Смесь Соединения XLVI-3 (2,3 г, 7,08 ммоль) и Pd/C (-0,2 г) в этаноле (30 мл) перемешивали в атмосфере H2 при к. т. в течение ночи. Полученную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением Соединения XLVI-4 (1,6 г, выход 77%.). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 294,9.
[1179] К раствору Соединения XLVI-4 (400 мг, 1,36 ммоль) в диоксане/H2O (11 мл, об./об.=10:1) при перемешивании добавляли Na2CO3 (288 мг, 2,72 ммоль) при 0°C. далее по каплям добавляли этилхлорформиат (XLVI-S) (443 мг, 4,08 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 5 часов. Полученную реакционную смесь упаривали досуха. Полученный остаток разбавляли водой (20 мл), подвергали экстракции посредством EtOAc (30 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученное неочищенное вещество очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=1/1) с получением Соединения 416 (389 мг, выход 78%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,81 (s, 1Н), 7,54 (s, 1Н), 7,47-7,34 (m, 5Н), 7,24-7,20 (m, 2Н), 7,05 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,44 (s, 1Н), 4,11 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,08 (s, 3H), 1,22 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 366,9.
[1180] Соединение 417: К раствору Соединения XLVI-4 (500 мг, 1,7 ммоль) в Ру (2 мл) добавляли хлорангидрид диметилкарбаминовой кислоты (365 мг, 3,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Полученную реакционную смесь распределяли между ЭА (100 мл) и H2O (20 мл). Органический слой отделяли, промывали посредством водн. HCl (2 н.) и солевого раствора, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=1/3) с получением Соединения 417 (160 мг, выход 26%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,46 (s, 1H), 7,57 (s, 1Н), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,44-7,41 (m, 2Н), 7,39 (s, 1Н), 7,31 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,22 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,44 (s, 1Н), 2,91 (s, 6Н), 2,09 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 365,9.
[1181] Соединение 419: К раствору Соединения XLVI-4 (500 мг, 1,7 ммоль) в Ру (2 мл) добавляли хлорангидрид метилкарбаминовой кислоты (317 мг, 3,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Полученную реакционную смесь распределяли между ЭА (100 мл) и H2O (20 мл). Органический слой отделяли, промывали посредством водн. HCl (2 н.) и солевого раствора, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=1/3) с получением Соединения 419 (209 мг, выход 35%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,73 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,38-7,30 (m, 2Н), 7,27-7,22 (m, 2Н), 6,96 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 6,46 (s, 1Н), 6,11-6,07 (m, 1Н), 2,64 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,11 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 351,9.
[1182] Соединение XLVI-4a получали согласно методике, аналогичной методике получения Соединения XLVI-4, с использованием (4-нитрофенил)бороновой кислоты вместо Соединения XLVI-2. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 294,9.
[1183] Соединение 418: К раствору Соединения XLVI-4a (500 мг, 1,7 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли TMSNCO (978 мг, 8,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Анализ посредством ЖХМС показал, что реакция завершилась. Полученную смесь фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством преп. ТСХ (ПЭ/ЭА=1/3) с получением Соединения 418 (101 мг, выход 18%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,70 (s, 1Н), 7,48-7,39 (m, 5Н), 7,28-7,20 (m, 4Н), 6,41 (s, 1H), 5,89 (s, 2Н), 2,08 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 337,9.
[1184] Соединение 560 получали путем взаимодействия Соединения XLVI-4 с изоцианатоэтаном в ДХМ при к. т. в течение ночи. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,50 (s, 1H), 7,58 (s, 1Н), 7,46-7,41 (m, 3H), 7,33-7,24 (m, 4Н), 6,95 (d, У=7,2 Гц, 1Н), 6,45 (s, 1Н), 6,08 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 3,74 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,10 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
[1185] Соединение 561 получали путем взаимодействия Соединения XLVI-4 с 2-изоцианатопропаном в ДХМ при к. т. в течение ночи. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,62 (s, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,44-7,39 (m, 3H), 7,32-7,30 (m, 2Н), 7,22 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,43 (s, 1Н), 6,15 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 3,11-3,04 (m, 2Н), 2,08 (s, 3H), 7,02 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[1186] Другие соединения, представленные в таблице 1, также были получены. Специалист в данной области техники сможет выявить модификации раскрытых способов синтеза и разработать альтернативные способы синтеза на основании настоящего раскрытия.
[1187] Соединение 666: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,20-8,10 (m, 4Н), 7,42-7,40 (m, 2Н), 7,27 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 337,0.
[1188] Соединение 667: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,04-8,00 (m, 2Н), 7,51-7,49 (m, 1Н), 7,20-7,15 (m, 2Н), 6,90-6,85 (m, 2Н), 4,14-4,09 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,30 (s, 3H), 1,48-1,44 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z [М+Н]+ 311,0.
[1189] Соединение 668: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,26 (s, 1Н),7,90 (s, 1Н), 6,79 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 5,40 (s, 1Н), 4,72 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 4,49-4,38 (m, 2Н), 3,94-3,90 (q, J=6,4 Гц, 1Н), 3,81-3,66 (m, 4H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,28-2,16 (m, 4H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,52-1,44 (m, 3H), 1,31-1,25 (m, 3H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 449,1. ЭИ, %: 95,5%.
Пример 25
5-Галогеналкилзамещенные аналоги (схема XLVII)
[1190] К смеси Соединения XLVII-1 (8,2 г, 50 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (60 мл) добавляли XLVII-2 (13,1 г, 75 ммоль, 1,5 экв.), K2CO3 (11,0 г, 80 ммоль, 1,6 экв.) и NaI (1,4 г, 9,3 ммоль, 0,18 экв.). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере N2. Далее полученную смесь охлаждали до к. т., разбавляли посредством H2O и подвергали экстракции посредством ЭА. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. ЭА упаривали с выпадением в осадок твердого вещества. Полученное твердое вещество фильтровали, и остаток на фильтре промывали ПЭ с получением чистого Соединения XLVII-3 (11,2 г, 70%) в виде твердого вещества коричневого цвета. Фильтрат концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ:ЭА=10:1~1:1) с получением Соединения XLVII-3' (1,7 г, 10,6%) в виде масла желтого цвета.
[1191] Полученную смесь Соединения XLVII-3 (9,85 г, 31 ммоль, 1 экв.) и восстанавливающий порошок железа (5,2 г, 93 ммоль, 3 экв.) в 80 мл 50% EtOH нагревали с обратным холодильником, по каплям добавляли конц. HCl (0,34 мл, 4 ммоль), затем полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Далее смесь охлаждали до к. т., фильтровали, остаток на фильтре промывали посредством ЭА, фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением Соединения XLVII-4 (8,9 г, выход 100% неочищенного вещества).
[1192] Полученную смесь Соединения XLVII-4 (6,0 г, 20,8 ммоль, 1 экв.), хлорэтанола (20 мл, 300 ммоль, 14,4 экв.) и K2CO3 (5,75 г, 41,6 ммоль, 2 экв.) в ДМФА (50 мл) перемешивали при 130°C в течение 28 ч. Полученную смесь охлаждали до к. т., разбавляли посредством H2O и подвергали экстракции посредством ЭА, после чего полученный фильтрат концентрировали, и полученный остаток очишали с получением Соединения XLVII-5 (2,5 г, 36%) в виде твердого вещества желтого цвета.
[1193] Полученную смесь Соединения XLVII-5 (2,0 г, 6 ммоль, 1 экв.), SOCl2 (0,65 мл, 9 ммоль, 1,5 экв.) и Et3N (1,3 мл, 9 ммоль, 1,5 экв.) в ДХМ (50 мл) перемешивали при к. т. в течение 28 ч в атмосфере N2. Далее реакцию гасили посредством H2O, подвергали экстракции посредством ЭА, полученный фильтрат концентрировали, и полученный остаток очищали с получением Соединения XLVII-6 (1,5 г, 71%) в виде твердого вещества желтого цвета.
[1194] Полученную смесь Соединения XLVII-6 (900 мг, 2,6 ммоль, 1 экв.), Соединения XLVII-7 (1,2 г, 7,8 ммоль, 3 экв.) и NaI (30 мг, каталитическое количество) в CH3CN (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере N2. Далее удаляли растворитель, и полученную смесь очищали с получением Соединения 709 (420 мг, 37%) в виде коллоидного вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,61 (s, 1Н), 7,51 (dd, J=2,6, 9,7 Гц, 1Н), 7,11 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,76-6,70 (m, 2Н), 6,58 (dd, J=2,6, 8,7 Гц, 1Н), 4,74 (t, J=4,5 Гц, 1Н), 3,66-3,60 (m, 2Н), 3,16 (q, J=5,3 Гц, 2Н), 2,72-2,44 (m, 12Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н+) 445,1.
Пример 26
Синтез Соединения 710 (схема XLVIII)
[1195] К раствору NaOMe(40 г, 741 ммоль) в безводном диоксане (400 мл) по каплям добавляли Соединение XLVII-1 (100 г, 676 ммоль) в диоксане (200 мл) при 0°C. Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 85°C в течение 12 ч. Далее смесь нагревали до к. т. и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ДХМ. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением Соединения XLVII-2 (60 г, выход 61%) в виде бесцветного масла.
[1196] К раствору Соединения XLVII-2 (60 г, 417 ммоль) в уксусной кислоте (500 мл) добавляли ацетат натрия (65 г, 792 ммоль), и по каплям добавляли (40 мл) при 0°C. Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 60°C в течение 12 ч. После завершения реакции по данным ТСХ растворитель удаляли под вакуумом. Полученный остаток растворяли в воде и затем подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия до pH 7~8. Полученный продукт трижды подвергали экстракции посредством ДХМ. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с получением Соединения XLVII-3 (76 г, выход 82%) в виде твердого вещества желтого цвета.
[1197] К раствору Соединения XLVII-3 (30 г, 136 ммоль), XLVII-3B (27 г, 136 ммоль) и карбоната калия (32 г, 272 ммоль) в смеси диоксан/вода (150 мл, V:V=9:1) добавляли Pd(dppf)Cl2 (1 г, 1,36 ммоль). Полученную смесь трижды продували азотом и затем нагревали при 70°C в течение ночи. Полученную смесь концентрировали с удалением диоксана. Остаток разбавляли водой, и полученный продукт подвергали экстракции посредством ДХМ. Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:EtOAc=10:1) с получением Соединения XLVII-4 (12 г, выход 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
[1198] Раствор Соединения XLVII-4 (12 г, 54 ммоль) в EtOH (50 мл) и 40% водный раствор HBr (50 мл) перемешивали при 85°C в течение 12 ч. После завершения реакции по данным ЖХМС растворитель выпаривали, и полученный остаток промывали посредством ЭА, и полученное твердое вещество сушили под вакуумом с получением Соединения 710 (10 г, выход 64%) в виде твердого вещества белого цвета.
Альтернативный синтез Соединения 543
[1199] Соединение 710 (933 г, 4,46 моль) растворяли в фенилметанамине (1433 г), и полученную смесь перемешивали при 160°C в течение 3 ч в атмосфере азота. Далее полученный раствор охлаждали до к. т. и разбавляли холодной водой. Продукт осаждался, и его собирали путем фильтрования. Полученное твердое вещество растворяли в ДХМ и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением Соединения 711 (1150 г, выход 92%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) ppm 10,52 (br, 1H), 7,82 (s, 1Н), 7,50 (s, 1Н), 7,29~7,35(m, 4Н), 7,21~7,24 (m, 1Н), 6,92 (s, 1H), 6,15 (t, J=6,0 Гц, 1H), 5,75 (s, 3H), 5,02 (s, 1H), 4,29 (d, J=6,0 Гц, 2H), 3,87 (s, 3H). ЖХМС: WH10057-021-IB (M+1=281,0). Путем стандартного катализируемого ацетатом меди/пиридином сочетания с (4-этокси-2-метилфенил)бороновой кислотой в ДМФА при 90°C получали Соединение 543 в виде твердого вещества белого цвета.
[1200] Получение Соединения 712: В колбу вносили Соединение 543 (650 мг, 1,57 ммоль, 1 экв.), Pd/C (200 мг) и EtOH (30 мл), трижды проводили продувку водородом. Полученную смесь нагревали при 50°C и перемешивали в течение 16 ч в атмосфере водорода с давлением примерно 379 кПа (55 psi). Анализ посредством ТСХ показал, что исходные вещества не были израсходованы. В реакционную смесь добавляли еще 250 мг Pd/C. Полученную смесь нагревали при 60°C и перемешивали еще 16 ч в атмосфере водорода при давлении 379 кПа (55 psi). Анализ посредством ВЭЖХ показал наличие побочного продукта. Полученную смесь охлаждали до к. т., фильтровали. Остаток на фильтре промывали EtOH, и объединенный фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии и преп. ВЭЖХ с получением Соединения 712 в виде твердого вещества белого цвета (200 мг, выход 39%). 1Н ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 7,94 (s, 1H), 7,74 (s, 1Н), 7,71 (s, 1H), 7,25 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,96 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 6,92 (dd, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 6,40 (s, 1Н), 4,10 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 3,99 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,43 (t, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 27
Синтез Соединений 713 и 714 (схема XLIX)
[1201] Соединение XLIX-4 получали в две стадии согласно методике, аналогичной методике, описанной в настоящем документе.
[1202] В колбу вносили Соединение XLIX-4 (3,9 г, 11,4 ммоль, 1 экв.), Соединение XLIX-5 (7,4 г, 25,6 ммоль, 2,2 экв.), водн. K3PO4 (4,83 г, 22,8 ммоль, 2 экв., 2 н. в воде), Pd-118 (0,37 г, 0,59 ммоль, 0,05 экв.) и ДМЭ (110 мл), трижды продували азотом. Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 5 ч. Далее смесь охлаждали до к. т. и концентрировали под вакуумом. Смесь разбавляли водой, подвергали экстракции посредством ДХМ/МеОН. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с получением Соединения XLIX-6A (2,0 г) с получением коричневого масла и Соединения XLIX-6B (1,0 г) в виде твердого вещества желтого цвета (общий выход 67%).
[1203] Соединение XLIX-6B (1,0 г, 3,0 ммоль, 1 экв.) растворяли в бензиламине (5 мл), и полученный раствор перемешивали при 160°C в течение 3 ч в атмосфере N2. Полученную смесь охлаждали до к. т., очищали с получением коричневого масла (чистота: 74%). Полученное масло повторно очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 713 (400 мг, выход 33%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 401,1. 1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ=7,90 (s, 2Н), 7,58 (s, 1Н), 7,38-7,35 (m, 4H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,17 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,90 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,05 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,38 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[1204] Соединение XLIX-6C получали путем реакции Соединения XLIX-4 и Соединения XLIX-5A согласно стандартной методике сочетания по Сузуки, описанной в настоящем документе, в виде желтого масла.
[1205] Раствор Соединения XLIX-6C (1,8 г, 5,2 ммоль) в HBr 40% (7 мл) перемешивали при 100°C в течение 5 ч. Далее смесь охлаждали до к. т. Растворитель упаривали, и полученный остаток подщелачивали до рН 7~8 насыщенным водным (2 н.) раствором NaOH при перемешивании. Осаждалось твердое вещество, его фильтровали и промывали небольшим количеством воды. Остаток на фильтре представляет собой Соединение XLIX-7 (1,5 г, выход 93%) в виде твердого вещества желтого цвета.
[1206] Соединение XLIX-7 (1,5 г, 4,76 ммоль, 1 экв.) растворяли в бензиламине (5 мл), и полученный раствор перемешивали при 160°C в течение 3 ч в атмосфере N2. Анализ посредством ВЭЖХ показал завершение реакции. Полученную смесь охлаждали, очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА~ЭА/МеОН=100/1~10/1) с получением твердого вещества белого цвета (чистота: 87%). Полученное твердое вещество повторно очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением Соединения 714 (608,2 мг, 34%). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 315,9. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ=7,88 (s, 1Н), 7,65 (s, 1Н), 7,45 (s, 1Н), 7,36-7,34 (m, 4Н), 7,29-7,27 (m, 1Н), 7,03 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,75 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,70 (dd, J=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 5,88 (s, 1Н), 4,51 (s, 2Н), 3,95 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).
Пример 28
Синтез Соединения 716
[1207] К перемешиваемому раствору Соединения 715 (1,0 экв.) в 9 объемах ДМСО при 25°C добавляли K2CO3 (3,0 экв.). После добавления 4-трифторметоксийодида (1,1 экв.) и Cu(OAc)2 (0,3 экв.) реакционную смесь нагревали до 160°C с перемешиванием в течение 5-7 ч. Далее полученную реакционную смесь охлаждали до 25°C и разбавляли смесью вода : дихлорметан (1:1). Полученную смесь фильтровали, и слои разделяли. Водную фазу подвергали экстракции посредством ДХМ, и объединяли органические слои. Органическую фазу концентрировали под вакуумом и разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (МТБЭ) с получением суспензии белого цвета. Твердое вещество отфильтровывали с получением Соединения 716 в виде твердого вещества белого цвета с выходом 85%. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 310,1.
Пример 29 Синтез Соединения 724 (схема L)
[1208] Раствор Соединения L-1 (20,00 г, 103,64 ммоль, 1,00 экв.) в этанольном растворе NH3 (600 мл абсолютного этанола насыщали сухим NH3 при 5°C) перемешивали при к. т. в течение 7 ч. Далее полученный реакционный раствор концентрировали под вакуумом с получением остатка. Полученный остаток растирали с кипящим хлороформом (120 мл). Полученное нерастворимое твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом. Кристаллизация данного материала из ЭА (200 мл) позволила получить Соединение L-2 (7,20 г, 41,62 ммоль, выход 40%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
[1209] К раствору Соединения L-2 (7,20 г, 41,62 ммоль, 1,00 экв.) в MeCN (140 мл) добавляли K2CO3 (11,49 г, 83,24 ммоль, 2,00 экв.) и CD3I (15,09 г, 104,05 ммоль, 2,50 экв.) при к. т. Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество CD3I (15,09 г, 104,05 ммоль, 2,50 экв.), и полученный раствор перемешивали при 80°C в течение дополнительных 2 ч. Далее реакционную смесь приливали к воде (100 мл) и подвергали экстракции посредством ЭА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали с получением Соединения L-3 (8,5 г, неочищенное) в виде твердого вещества белого цвета.
[1210] К раствору Соединения L-3 (8,50 г, 44,74 ммоль, 1,00 экв.) в MeCN (250 мл) добавляли NBS (7,96 г, 44,74 ммоль, 1,00 экв.) при 20°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 12 ч. Далее раствор концентрировали под вакуумом с получением остатка, который разбавляли посредством ЭА. Полученную смесь фильтровали, и фильтрат промывали 5% раствором гидроксида натрия (акв.) и солевым раствором. Органическую фазу концентрировали под вакуумом с получением Соединения L-4 (6,5 г, 24,25 ммоль, выход 58% за 2 стадии) в виде твердого вещества коричневого цвета.
[1211] К раствору Соединения L-4 (6,50 г, 24,25 ммоль, 1,00 экв.) в EtOH (40 мл) и Н2О (10 мл) добавляли NH4Cl (12,85 г, 242,50 ммоль, 10,00 экв.) при 5°C. После добавления полученную смесь нагревали до 90°C, и добавляли Fe (6,79 г, 121,3 ммоль, 5,00 экв.). Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Раствор из смеси фильтровали, фильтрат концентрировали для удаления этанола и разбавляли посредством ЭА, а затем промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с получением Соединения L-5 (5,10 г, 21,43 ммоль, выход 88%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
[1212] Смесь Соединения L-5 (5,10 г, 21,43 ммоль, 1,00 экв.) в НСООН (50 мл) нагревали с обратным холодильником при 110°C в течение ночи. Далее полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученное твердое вещество растирали с метанолом с получением Соединения L-6 (5,50 г, 90%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
[1213] К раствору Соединения L-6 (2,75 г, 11,96 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФА (100 мл) добавляли Cu(OAc)2 (4,33 г, 23,92 ммоль, 2,00 экв.), РуО (3,41 г, 35,87 ммоль, 3,00 экв.), Ру (9,45 г, 119,6 ммоль, 10,00 экв.), МС (3 г) и Соединение L-7 (4,93 г, 23,92 ммоль, 2,00 экв.). Полученную смесь перемешивали при 40°C в атмосфере кислорода в течение ночи. Далее полученное твердое вещество отфильтровывали, и остаток на фильтре промывали посредством ДХМ. Фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ДХМ. Объединенный органический слой промывали гидроксидом аммония и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с ПЭ/EtOAc (2:1) с получением Соединения L-8 (2,35 г, 6,03 ммоль, выход 50%) в виде твердого вещества синего цвета.
Синтез Соединения 9:
[1214] К раствору Соединения L-10 (5,00 г, 34,02 ммоль, 1,00 экв.) вТГФ (113 мл) добавляли NaH (1,63 г, 40,82 ммоль, 1,20 экв.) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Далее добавляли CD3I (6,41 г, 44,23 ммоль, 1,30 экв.) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь приливали к воде и подвергали экстракции посредством ЭА. Реакционную смесь приливали в воду и подвергали экстракции посредством ЭА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением необходимого Соединения L-11 (4,40 г, неочищенное) в виде светлого масла.
[1215] К раствору Соединения L-11 (3,90 г, 23,93 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (80 мл) добавляли BDP (6,08 г, 23,93 ммоль, 1,00 экв.), DPPF (782,39 мг, 1,2 ммоль, 0,05 экв.), АсОK (5,78 г, 83,74 ммоль, 3,50 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (887,67 мг, 1,2 ммоль, 0,05 экв.). Полученную смесь перемешивали при 110°C в атмосфере N2 в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывали, и остаток на фильтре промывали ЭА. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=от 10/1 до 5/1) с получением Соединения L-9 (2 г, 9,48 ммоль, выход 40%) в виде светлого масла.
[1216] К раствору Соединения L-8 (2,35 г, 6,03 ммоль, 1,00 экв.) и Соединения L-9 (1,91 г, 9,04 ммоль, 1,50 экв.) в ДМФА (50 мл) добавляли K3PO4 (2,55 г, 12,05 ммоль, 2,00 экв.) и Pd(PPh3)4 (0,35 г, 0,3 ммоль, 0,05 экв.). Оборудование для проведения реакции пять раз продували газообразным азотом. Полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 ч. После охлаждения остаток приливали в воду с раздробленным льдом. Продукт осаждался, и его собирали путем фильтрования. Полученное твердое вещество пять раз суспендировали в ЭА/МеОН (10/1) с получением Соединения 724 (0,5 г, 1,27 ммоль, выход 20%) в виде твердого вещества серо-белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ,05 (s, 1Н), 7,94 (s, 1H), 7,65 (s, 1Н), 7,60 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 2Н). Масс-спектрометрия высокого разрешения (времяпролетная): содержание дейтерия >99%. ЖХМС: t=2,320 мин, [М+1]+ =396,1.
Пример 30
Исследование в отношении эндотелина-1 (ЭТ-1)
Исследование ингибируюшего действия на индуцируемую трансформируемым фактором роста бета СТФР-b) выработку эндотелина-1
[1217] Фибробласты (первичные, из легких и кожи человека, HFL-1, 3Т3 и т.д.) высевали в 96-луночные планшеты в количестве ~15000 клеток на лунку и выдерживали в бессывороточной среде в течение 0-48 часов. После смены среды к клеткам добавляли соединения, серийно разведенные в ДМСО. После непродолжительного инкубирования в течение ~30 мин добавляли стимуляторы (ТФPb, сыворотку, лизофосфатидную кислоту (ЛФК) и т.д.) с последующим инкубированием в течение 16-48 часов. Далее среды собирали и выдерживали замороженными в планшетах для последующего определения эндотелина-1 (ЭТ-1) посредством иммуноферментного анализа ИФА. Определение токсичности проводили с использованием набора ATPlite kit (Perkin-Elmer). Количественное определение ЭТ-1 проводили с использованием набора для ИФА (R&D Systems). Количество ЭТ-1, выработанного в анализируемых лунках, рассчитывали по результатам измерений с использованием стандарта для ИФА. Способность соединения ингибировать выработку ЭТ-1 анализировали обычным образом путем аппроксимации кривых доза-ответ к 4-параметрической логистической функции с получением значения ЕС50. Характеристику цитотоксичности (СС50) определяли аналогичным образом из того же эксперимента с использованием данных, полученных с помощью ATPlite.
Результаты исследования соединений
[1218] Соединения согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения получали согласно способам синтеза, описанным в настоящем документе, и для них получали результаты исследования по определению ЕС50 в отношении ЭТ-1. Полученные результаты исследования представлены в таблице 2, в которой A = менее 50 мкМ, В = больше или равно 50 мкМ и меньше или равно 200 мкМ; и C = более 200 мкМ.
Пример 31
Исследование пролиферации клеток
Исследование ингибируюшего действия на пролиферацию клеток (включение бромдезоксиуридина (БДУ))
[1219] Фибробласты (первичные, из легких и кожи человека, HFL-1, 3Т3 и т.д.) высевали на 96-луночный планшет и выдерживали в бессывороточной среде в течение 24-48 часов. Далее среду заменяли средой, содержащей стимуляторы (ЛФК, ТФPb, сыворотку и т.п.), и проводили культивирование еще в течение 16-24 часов, после чего добавляли БДУ. После культивирования еще в течение 8 часов клетки промывали фосфатно-солевым буферным раствором (ФСБ), и исследовали количество БДУ, включенного в клетки, по поглощению при 450 нм с использованием системы иммуноферментного анализа пролиферации клеток (RPN250, Amersham LIFE SCIENCE). Разность между количеством включенного БДУ в лунке с добавленным стимулятором и количеством включенного БДУ в лунке, не содержащей стимулятора, отражала количество БДУ, включение которого ускорено стимулятором. Увеличение включения БДУ без добавления тестируемых соединений было принято за 100%, и таким образом была определена концентрация соединения при 50%-м ингибировании увеличения включения БДУ (значение IC50). Тестируемые соединения добавляли через 0-30 мин после добавления стимулятора.
Результаты исследований для соединений
[1220] Получали соединения согласно накоторым вариантам реализации настоящего изобретения согласно способам синтеза, описанным в настоящем документе, и проводили их исследование на IC50 в отношении ингибирования БДУ. Полученные результаты анализа представлены в таблице 3, в которой A = менее 50 мкМ, B = больше или равно 50 мкМ и меньше или равно 200 мкМ и C = более 200 мкМ.
[1221] Несмотря на то, что настоящее изобретение было подробно проиллюстрировано и подробно в предшествующем описании, такие иллюстрация и описание должны рассматриваться как иллюстративные или представляющие собой примерны, а не как ограничивающие. Настоящее изобретение не ограничено раскрытыми вариантами его реализации. Специалист в данной области техники при реализации заявленного изобретения на практике, при изучении чертежей, описания и приложенной формулы изобретения может понять и осуществить вариации раскрытых вариантов реализации настоящего изобретения.
[1222] Полное содержание всех ссылок, приведенных настоящем документе, включено в настоящее описание посредством в качестве ссылки. В тех случаях, когда публикации и патенты или заявки на патенты, включенные посредством ссылки, противоречат раскрытию, содержащемуся в настоящем описании, настоящее описание предназначено, чтобы заменить и/или иметь приоритет над любым из таких противоречащих материалов.
[1223] Если не указано иное, все термины (включая технические и научные термины) должны быть приведены в их обычном и привычном специалисту в данной области техники значении и не должны быть ограничено конкретным или индивидуальным значением, если иное явно не определено в настоящем документе. Следует отметить, что использование конкретной терминологии при описании некоторых признаков или аспектов настоящего раскрытия не следует рассматривать как подразумевающее, что терминология, которая повторно определена в настоящем описании, должна быть ограничена путем включения любых особых характеристик признаков или аспектов настоящего раскрытия, с которыми такая терминология связана.
[1224] Если представлен диапазон, следует понимать, что верхний и нижний предел, а также каждое промежуточное значение между верхним и нижним пределом диапазона охвачены вариантами реализации настоящего изобретения.
[1225] Термины и фразы, используемые в данной заявке, и их вариации, особенно в прилагаемой формуле изобретения, если иное явно не указано, следует истолковывать как открытые, то есть обратные ограничивающим. В качестве примеров изложенного, термин «включающий» следует понимать в значении «включающий без ограничения», «включающий, но не ограничиваясь ими» или т.п.; термин «содержащий» при использовании в настоящем документе является синонимом терминам «включающий», «содержащий» или «характеризующийся» и является включающим, или открытым, и не исключает дополнительных, неуказанных элементов или стадий способа; термин «имеющий» («содержащий») следует интерпретировать как «имеющий («содержащий») по меньшей мере»; термин «включает» следует интерпретировать как «включает, но не ограничивается ими»; термин «пример» используется для обеспечения иллюстративных примеров обсуждаемого элемента, но не исчерпывающего или ограничивающего их списка; прилагательные, такие как «известный», «нормальный», «стандартный», и термины, имеющие такое же значение, не должно быть истолкованы как ограничивающие описанный элемент заданным периодом времени или элементом, доступным в заданное время, а наоборот, должны быть считаться охватывающими известные, нормальные или стандартные технологии, которые могут быть доступны или известны в настоящее время или в любое время в будущем; и использование таких терминов, как «предпочтительно», «предпочтительный», «желательный» или «желаемо» и слов, имеющих подобное значение, не следует понимать как означающее, что некоторые признаки являются критическими, существенными или даже важны для структуры или функции согласно настоящему изобретению, а наоборот, их следует понимать как просто предназначенные для того, чтобы выделить альтернативные или дополнительные признаки, которые могут или не могут быть использованы в конкретном варианте реализации настоящего изобретения. Подобным образом, группу элементов, соединенных союзом «и» не следует понимать как требующую, что каждый из этих элементов будет присутствовать в данной группе, а наоборот, это следует понимать как «и/или», если явно не указано иное. Аналогичным образом, группу предметов, связанных союзом «или» не следует рассматривать как требующую взаимной исключенности среди элементов такой группы, а наоборот, это следует понимать как «и/или», если не указано иное.
[1226] Что касается использования в настоящем документе по существу любых терминов во множественном и/или единственном числе, специалист в данной области техники может перевести данные термины из множественного числа в единственное и/или из единственного числа во множественное в зависимости от того, что подходит в данном контексте и/или случае применения. Различные перестановки единственное/множественное число могут быть для ясности четко указаны в настоящем документе. Неопределенные формы единственного числа не исключают возможность форм множественного числа. Один оператор (processor) или другой блок может выполнять функции нескольких элементов, указанных в формуле изобретения. Тот факт, что определенные характеристики перечислены во взаимно различных зависимых пунктах формулы изобретения, не указывает на то, что комбинация этих характеристик не может быть использована для получения преимуществ. Любые ссылочные обозначения в формуле изобретения не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения.
[1227] Далее специалисту в данной области техники будет понятно, что, если требуется определенное число для введенного элемента пункта формулы, такое намерение будет явно изложено в данном пункте, а при отсутствии такого указания, такого намерения не имеется. Например, для облегчения понимания, следующая прилагаемая формула изобретения может содержать использование вводных фраз «по меньшей мере один» и «один или более» для введения элемента пункта формулы. Тем не менее, использование таких фраз не должно быть истолковано таким образом, что введение элемента пункта формулы посредством неопределенных форм ограничивает какой-либо конкретный пункт формулы изобретения, содержащий такой введенный элемент пункта формулы, до вариантов реализации, в которых содержится только один такой элемент, даже когда в том же пункте формулы включены вводные фразы «один или более» или «по меньшей мере один» и неопределенные формы слов в единственном числе (например, неопределенную форму слов в единственном числе, как правило, следует интерпретировать как означающую «по меньшей мере один» или «один или более»); то же самое справедливо при использовании определенных форм для введения элементов пункта формулы. Кроме того, даже если явно указано определенное число введенных элементов пункта формулы, специалисту в данной области техники будет понятно, что такое указание, как правило, следует интерпретировать как означающее по меньшей мере указанное число (например, простое указание «двух элементов», без других модификаторов, как правило, означает по меньшей мере два элемента, или два или более элементов). Кроме того, в тех случаях, когда используется условие, аналогичное условию «по меньшей мере один из A, В и C и т.д.», в общем, такая конструкция предполагает, что специалисту в данной области техники будет понятно данное условие (например, «система, имеющая по меньшей мере один из A, В и C» будет включать, но не ограничиваться системами, которые имеют один A, один В, один C, А и B вместе, А и C вместе, В и С вместе, и/или А, В и С вместе, и т.д.). В тех случаях, когда используется условие, аналогичное условию «по меньшей мере один из A, В или C и т.д.», в общем, такая конструкция предполагает, что специалисту в данной области техники будет понятно данное условие (например, «система, имеющая по меньшей мере один из A, В или C» будет включать, но не ограничиваться системами, которые имеют один A, один B, один С, А и B вместе, А и C вместе, В и C вместе, и/или А, В и С вместе, и т.д.). Специалистам в данной области техники также будет понятно, что практически любые разделяющее слово и/или фразу, в которой присутствуют два или более альтернативных термина, будь то в описании, формуле изобретения или чертежам, следует понимать как подразумевающие возможности включения одного из указанных терминов, любого из указанных терминов или обоих терминов. Например, фразу «А или B» следует понимать как включающую возможности «А» или «В» или «А» и «В».
[1228] Все числа, выражающие количества ингредиентов, условия реакции и т.д., используемые в описании, следует понимать как модифицированные во всех случаях термином «примерно». Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, изложенные в настоящем документе, являются приближениями, которые могут варьироваться в зависимости от желаемых свойств, которые должны быть получены. По крайней мере, и не в качестве попытки ограничить применение доктрины эквивалентов к объему каких-либо пунктов формулы изобретения в любой заявке, испрашивающей приоритет на основании настоящей заявки, каждый числовой параметр следует истолковывать в свете числа значащих цифр и обычных методов округления.
[1229] Кроме того, несмотря на то, что вышеизложенное в целях ясности и понимания было описано достаточно подробно путем иллюстраций и примеров, специалистам в данной области техники очевидно, что на практике могут быть реализованы определенные изменения и модификации. Таким образом, настоящее описание и примеры не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения конкретными вариантами реализации и примерами, описанными в настоящем документе, а наоборот, должны быть истолкованы как охватывающие все модификации и альтернативы, входящие в истинные объем и сущность настоящего изобретения.
Claims (63)
1. Соединение, имеющее структуру формулы (III)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 выбран из группы, состоящей из 5-9-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, и необязательно замещенного одним или более R4;
R3 выбран из группы, состоящей из C6-10арила, необязательно замещенного одним или более R9;
кольцо А выбрано из группы, состоящей из 5-6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, и необязательно замещенного одним или более R4;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, -C(O)R8, -SO2R16, необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного С2-6алкенила, необязательно замещенного С2-6алкинила, необязательно замещенного С1-6алкокси, необязательно замещенного C6-10арила, необязательно замещенного одним или более R11, С7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, 5-10-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, и необязательно замещенного одним или более R11, или независимо два R4, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;
каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, галогена, необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного С2-6алкенила, необязательно замещенного С2-6алкинила, необязательно замещенного C1-6алкилтио, необязательно замещенного С2-8алкоксиалкила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C6-10арила, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16, -CN и -NO2;
или независимо два соседних R9 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный конденсированный 5-6-членный гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, или необязательно замещенный конденсированный 5-6-членный гетероциклил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного C6-10арила и -C(O)R8;
R15 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного C6-10арила и -C(O)R8;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного С2-6алкенила, необязательно замещенного С2-6алкинила, C6-10арила, необязательно замещенного одним или более R11, С7-14аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 и -OR5;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного С2-6алкенила, необязательно замещенного С2-6алкинила, C6-10арила, необязательно замещенного одним или более R11, и С7-14аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
каждый R13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного С2-6алкенила, необязательно замещенного С2-6алкинила, C6-10арила, необязательно замещенного одним или более R11, и С7-14аралкила, необязательно замещенного одним или более R11;
каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного С2-6алкенила, необязательно замещенного С2-6алкинила, необязательно замещенного С2-8алкоксиалкила, C6-10арила, необязательно замещенного одним или более R11, С7-14 аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, и -(СН2)n-(3-10-членного гетероциклила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N), необязательно замещенного одним или более R10;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного С2-6алкенила и необязательно замещенного С2-6алкинила, или независимо два R10, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо;
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного С2-6алкенила, необязательно замещенного С2-6алкинила и необязательно замещенного C1-6алкокси;
каждый R16 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного С2-6алкенила, необязательно замещенного С2-6алкинила, С6-10арила, необязательно замещенного одним или более R11, С7-14аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, -NR12R13 и -OR5;
Z выбран из кислорода и серы;
каждый n независимо представляет собой целое число от 0 до 4; и
связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи и двойной связи, при условии, что
по меньшей мере один из атомов водорода R1 или R3 представляет собой дейтерий; и термин «необязательно замещенный» означает, что указанная группа может быть замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C1-С6алкила, C1-С6алкенила, C1-С6алкинила, C1-С6гетероалкила, С3-С7карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C1-С6 алкилом, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкилом и C1-С6галогеналкокси), С3-С7-карбоциклил-С1-С6-алкила (необязательно замещенного галогеном, C1-С6алкилом, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкилом и C1-С6галогеналкокси), 5-10-членного гетероциклила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N (необязательно замещенного галогеном, C1-С6алкилом, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкилом и C1-С6галогеналкокси), 5-10-членного гетероциклила-С1-С6-алкила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N (необязательно замещенного галогеном, C1-С6алкилом, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкилом и C1-С6галогеналкокси), арила (необязательно замещенного галогеном, C1-С6алкилом, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкилом и C1-С6галогеналкокси), арила(С1-С6)алкила (необязательно замещенного галогеном, C1-С6 алкилом, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкилом и C1-С6галогеналкокси), 5-10-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N (необязательно замещенного галогеном, C1-С6алкилом, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкилом и C1-С6галогеналкокси), 5-10-членного гетероарила(С1-С6)алкила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N (необязательно замещенного галогеном, C1-С6алкилом, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкилом и C1-С6галогеналкокси), галогена, циано, гидрокси, C1-С6алкокси, C1-С6алкокси (C1-С6)алкила (например, эфир), арилокси, сульфгидрила (меркапто), галоген(С1-С6)алкила (например, -CF3), галоген(С1-С6)алкокси (например, -OCF3), C1-С6алкилтио, арилтио, амино, амино(С1-С6)алкила, нитро, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, ацила, цианато, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, сульфинила, сульфонила и оксо (=O).
2. Соединение по п. 1, в котором по меньшей мере один из атомов водорода R1 представляет собой дейтерий.
3. Соединение по любому из пп. 1, 2, в котором R1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, и необязательно замещенный одним или более R4.
4. Соединение по п. 3, в котором R1 представляет собой пиридазинил, необязательно замещенный одним или более R4.
5. Соединение по п. 3, в котором R1 представляет собой пиразолил или 1-метилпиразолил, необязательно замещенный одним или более R4.
6. Соединение по п. 5, в котором R1 представляет собой 1-CD3-пиразолил.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, в котором R3 представляет собой водород.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, в котором R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R9.
9. Соединение по п. 8, в котором R3 является незамещенным.
10. Соединение по п. 8, в котором R9 выбран из циано, галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила или необязательно замещенного C1-6алкокси.
11. Соединение по п. 10, в котором R9 выбран из циано, фтора, хлора, метила, этила, этокси, метокси, трифторметила, трифторметокси или дифторметокси.
12. Соединение по п. 8, в котором два соседних R9 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный конденсированный 5-6-членный гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N.
13. Соединение по п. 12, в котором указанный 5-6-членный гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, выбран из имидазолила или оксазолила.
14. Соединение по любому из пп. 1-13, в котором по меньшей мере один атом водорода кольца А представляет собой дейтерий.
15. Соединение по п. 14, в котором кольцо А выбрано из
каждый из которых необязательно замещен одним или более R4, и при этом каждый R17 независимо выбран из водорода, необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного С3-6циклоалкила, необязательно замещенного С2-8алкоксиалкила, необязательно замещенного С-карбокси, ацила, С6-10арила, необязательно замещенного одним или более R11, или С7-14аралкила, необязательно замещенного одним или более R11.
16. Соединение по п. 15, в котором кольцо А выбрано из
17. Соединение по любому из пп. 14-16, в котором кольцо А выбрано из
каждый из которых необязательно замещен одним или более R4.
18. Соединение по любому из пп. 15-17, в котором R17 выбран из водорода, метила, этила, изопропила, циклопропила, -(CH2)2F, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2OC2H5, -(СН2)2OC3H7, -C(O)O-t-Bu, -С(O)СН3 или бензила, при этом один из атомов водорода представляет собой дейтерий.
19. Соединение по любому из пп. 14-16, в котором кольцо А выбрано из
при этом каждый R17 представляет собой -CD3.
20. Соединение по любому из пп. 1-19, в котором R4 выбран из галогена, необязательно замещенного C1-6алкила или С7-14аралкила, необязательно замещенного одним или более R11, или два R4, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо.
21. Соединение по п. 20, в котором R4 выбран из фтора, метила, трифторметила, -(CH2)2ОН, бензила или два R4, присоединенных к одному и тому же атому, совместно представляют собой оксо.
22. Соединение по любому из пп. 14-19, в котором кольцо А является незамещенным.
23. Соединение по любому из пп. 1-22, в котором Z представляет собой кислород.
24. Соединение по любому из пп. 1-23, в котором связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, представляют собой двойные связи при условии, что, если кольцо А представляет собой
одна из связей, представленных сплошной и пунктирной линиями, представляет собой одинарную связь.
25. Соединение по п. 1, где указанное соединение выбрано из Соединения 724
26. Фармацевтическая композиция для лечения фиброзного состояния, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-25 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.
27. Способ лечения фиброзного состояния, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-25, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 26 нуждающемуся в этом субъекту.
28. Способ по п. 27, включающий идентификацию субъекта как имеющего указанное фиброзное состояние или имеющего риск указанного фиброзного состояния.
29. Способ по п. 27 или 28, где указанное фиброзное состояние выбрано из фиброза легких, фиброза кожи, фиброза поджелудочной железы, фиброза печени и фиброза почек.
30. Способ по п. 29, где указанное фиброзное состояние представляет собой идиопатический фиброз легких.
31. Способ по любому из пп. 27-30, где указанное соединение, его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию вводят путем ингаляции.
32. Способ по любому из пп. 27-30, где указанный субъект представляет собой человека.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461974334P | 2014-04-02 | 2014-04-02 | |
US61/974,334 | 2014-04-02 | ||
PCT/US2015/023712 WO2015153683A1 (en) | 2014-04-02 | 2015-03-31 | Anti-fibrotic pyridinones |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016137181A RU2016137181A (ru) | 2018-05-10 |
RU2016137181A3 RU2016137181A3 (ru) | 2018-10-08 |
RU2692485C2 true RU2692485C2 (ru) | 2019-06-25 |
Family
ID=54241236
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016137181A RU2692485C2 (ru) | 2014-04-02 | 2015-03-31 | Противофиброзные пиридиноны |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10233195B2 (ru) |
EP (1) | EP3126362B1 (ru) |
JP (3) | JP6525437B2 (ru) |
KR (1) | KR102373700B1 (ru) |
CN (2) | CN106459042B (ru) |
CA (1) | CA2943363A1 (ru) |
MX (1) | MX2016012808A (ru) |
RU (1) | RU2692485C2 (ru) |
WO (1) | WO2015153683A1 (ru) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3126362B1 (en) * | 2014-04-02 | 2022-01-12 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
MA40943A (fr) * | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
MA40940A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
CN107108613B (zh) | 2014-11-10 | 2020-02-25 | 基因泰克公司 | 布罗莫结构域抑制剂及其用途 |
JP6709792B2 (ja) | 2015-01-29 | 2020-06-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
US10836742B2 (en) | 2015-08-11 | 2020-11-17 | Neomed Institute | N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals |
US10501438B2 (en) | 2015-08-11 | 2019-12-10 | Neomed Institute | Aryl-substituted dihydroquinolinones, their preparation and their use as pharmaceuticals |
CA2994478C (en) | 2015-08-12 | 2023-10-03 | Neomed Institute | Substituted benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceuticals |
US10501459B2 (en) | 2015-10-21 | 2019-12-10 | Neomed Institute | Substituted imidazo[1,2-a]pyridines as bromodomain inhibitors |
CN105330598B (zh) * | 2015-12-02 | 2017-11-14 | 新发药业有限公司 | 一种吡非尼酮的制备方法 |
WO2017127930A1 (en) | 2016-01-28 | 2017-08-03 | Neomed Institute | Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals |
CN105541715B (zh) * | 2016-02-02 | 2019-04-09 | 浙江工业大学 | 多取代吡啶-1(2h)-酮衍生物及其合成方法与应用 |
CN105732497B (zh) * | 2016-02-02 | 2019-02-01 | 浙江工业大学 | 2-芳基-4-甲基环并吡啶-1(2h)-酮类衍生物及其合成方法与应用 |
US10711138B2 (en) * | 2016-04-08 | 2020-07-14 | Merck Patent Gmbh | Intermediates and procedures for the synthesis of functional materials |
EP3444247B1 (en) * | 2016-04-14 | 2022-11-30 | Guangzhou Joyo Pharmatech Co., Ltd | Pyridone derivative comprising oxetane substituent, for treating fibrosis and inflammatory diseases |
IL299447A (en) * | 2016-11-30 | 2023-02-01 | Genentech Inc | Methods for administering anti-fibrotic therapy |
CN106831531B (zh) * | 2017-01-22 | 2018-10-30 | 西安交通大学 | 一种靛红衍生物及其合成方法 |
EP3612522A4 (en) | 2017-04-18 | 2021-07-07 | Celgene Quanticel Research, Inc. | THERAPEUTIC COMPOUNDS |
CN110914265B (zh) * | 2017-05-15 | 2022-12-23 | 密歇根大学董事会 | 作为lsd-1抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶和相关类似物 |
AR112682A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-11-27 | Syngenta Participations Ag | Compuestos herbicidas |
CN111278820B (zh) * | 2017-10-13 | 2022-11-08 | 广州嘉越医药科技有限公司 | 一种吡啶酮化合物的晶型、盐型及其制备方法 |
WO2019152863A1 (en) * | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compound, salts thereof, formulations thereof, and methods of making and using same |
AR114422A1 (es) | 2018-03-30 | 2020-09-02 | Syngenta Participations Ag | Compuestos herbicidas |
WO2020053654A1 (en) | 2018-09-12 | 2020-03-19 | Novartis Ag | Antiviral pyridopyrazinedione compounds |
AR117990A1 (es) | 2019-02-06 | 2021-09-08 | Syngenta Crop Protection Ag | Compuestos herbicidas |
GB201901617D0 (en) | 2019-02-06 | 2019-03-27 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal compounds |
WO2020161138A1 (en) | 2019-02-07 | 2020-08-13 | Syngenta Crop Protection Ag | Pyridazinium compounds for use in controlling unwanted plant growth |
GB201901760D0 (en) | 2019-02-08 | 2019-03-27 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal compounds |
GB201901866D0 (en) | 2019-02-11 | 2019-04-03 | Syngenta Crop Protection Ag | Pre-harvest desiccation method |
GB201902064D0 (en) | 2019-02-14 | 2019-04-03 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal compounds |
GB201902013D0 (en) | 2019-02-14 | 2019-04-03 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal compounds |
AU2020222195A1 (en) | 2019-02-15 | 2021-09-09 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal compositions |
GB201902107D0 (en) | 2019-02-15 | 2019-04-03 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal compounds |
JP2022521495A (ja) | 2019-02-15 | 2022-04-08 | シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト | 除草組成物 |
US20220095618A1 (en) | 2019-02-15 | 2022-03-31 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal compositions |
JP2022520645A (ja) | 2019-02-15 | 2022-03-31 | シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト | 除草組成物 |
JP2022520648A (ja) | 2019-02-15 | 2022-03-31 | シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト | 除草組成物 |
GB201902383D0 (en) | 2019-02-21 | 2019-04-10 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal compounds |
GB201903000D0 (en) | 2019-03-06 | 2019-04-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal compounds |
AU2020353055B2 (en) | 2019-09-26 | 2024-03-07 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral pyrazolopyridinone compounds |
JP2023504415A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-03 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド | 線維性疾患の治療に使用するためのアゼチジンlpa1受容体アンタゴニストのピルフェニドン及び/又はニンテダニブとの合剤 |
AU2021314416A1 (en) * | 2020-07-23 | 2023-02-23 | Cytosinlab Therapeutics Co., Ltd. | Compound having kinase inhibitory activity |
CN111995623A (zh) * | 2020-08-18 | 2020-11-27 | 上海毕得医药科技有限公司 | 一种7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法 |
CN114129517A (zh) * | 2020-09-03 | 2022-03-04 | 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 | 一种ak3287制剂及其制备方法和应用 |
TWI820720B (zh) * | 2021-05-20 | 2023-11-01 | 大陸商廣州嘉越醫藥科技有限公司 | 一種含雜原子環丁烷取代基的吡啶酮衍生物的應用 |
CN116509850A (zh) * | 2022-01-21 | 2023-08-01 | 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 | N-芳基吡啶酮类化合物在尘肺治疗中的用途 |
CN116514803A (zh) * | 2022-01-21 | 2023-08-01 | 上海赛岚生物科技有限公司 | 一种激酶抑制剂的盐晶型和自由碱晶型 |
CN117398383A (zh) * | 2022-07-14 | 2024-01-16 | 广州嘉越医药科技有限公司 | 一种吡啶酮衍生物的应用 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5466697A (en) * | 1994-07-13 | 1995-11-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones |
RU2263109C2 (ru) * | 1999-05-07 | 2005-10-27 | Тексэс Байотекнолоджи Копэрейшн | ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИРОВАНИЯ СВЯЗЫВАНИЯ α4β1 ИНТЕГРИНА У МЛЕКОПИТАЮЩЕГО |
WO2008077550A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-03 | Sanofi-Aventis | Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase |
WO2010085805A1 (en) * | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Intermune, Inc. | Methods for treating acute myocardial infarctions and associated disorders |
US20110105509A1 (en) * | 2009-11-04 | 2011-05-05 | Wyeth, Llc | Indole based receptor crth2 antagonists |
EA015252B1 (ru) * | 2005-05-10 | 2011-06-30 | Интермьюн, Инк. | Способ модуляции стресс-активированной протеинкиназной системы |
WO2014055548A1 (en) * | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
Family Cites Families (518)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1070639B (de) | 1959-12-10 | Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Levenkusen-Bayerwerk | Verfahren zur Herstellung von Peptiderj | |
CH312530A (de) | 1952-06-20 | 1955-12-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung eines Pyridazons. |
CH312531A (de) | 1952-06-20 | 1955-12-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung eines Pyridazons. |
GB788393A (en) | 1953-04-30 | 1958-01-02 | Ciba Ltd | Process for the manufacture of pyridazone compounds |
CH333366A (de) | 1953-09-04 | 1958-10-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazone |
US3014034A (en) | 1959-01-22 | 1961-12-19 | Ciba Pharm Prod Inc | 1, 3-diaryl, 5-amino-pyridazinones |
GB889317A (en) | 1959-01-22 | 1962-02-14 | Ciba Ltd | New phenyl-diazines and a process for their manufacture |
JPS422264Y1 (ru) | 1966-08-10 | 1967-02-10 | ||
US3622340A (en) | 1968-08-12 | 1971-11-23 | Eastman Kodak Co | 4-thiouracil compounds as fog inhibitors |
UST866035I4 (en) | 1969-05-05 | 1969-09-30 | Defensive publication | |
FR2081572B1 (ru) | 1970-03-12 | 1973-04-06 | Rhone Poulenc Sa | |
BE787523A (fr) | 1971-08-13 | 1973-02-12 | Chem Pharmac Fabrik Dr Hermann | Medicament a base de pyridone-2 |
DE2143744A1 (de) | 1971-09-01 | 1973-03-08 | Hoechst Ag | 3,4-dihydro-2h-isochinolin-1-one und verfahren zu ihrer herstellung |
US4042699A (en) | 1972-12-18 | 1977-08-16 | Affiliated Medical Research, Inc. | Method for reducing serum glucose levels |
US3839346A (en) | 1972-12-18 | 1974-10-01 | Affiliated Med Res | N-substituted pyridone and general method for preparing pyridones |
CA1049411A (en) | 1972-12-18 | 1979-02-27 | Affiliated Medical Research | N-substituted pyridone and general method for preparing pyridones |
US4052509A (en) | 1972-12-18 | 1977-10-04 | Affiliated Medical Research, Inc. | Method for reducing serum uric acid levels |
ES421598A1 (es) | 1972-12-18 | 1977-01-01 | Affiliated Med Res | Un procedimiento para la sintesis de piridonas. |
AT333774B (de) | 1974-09-24 | 1976-12-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von 3-phenylpyridazonen |
JPS51128438A (en) | 1975-04-26 | 1976-11-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | An antibacterial drug against fish diseases |
DE2557342A1 (de) | 1975-12-19 | 1977-06-30 | Hoechst Ag | Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US4258052A (en) | 1976-08-17 | 1981-03-24 | Yu Ruey J | Treatment of psoriasis with nicotinamide analogues |
DE2707268A1 (de) | 1977-02-19 | 1978-08-31 | Hoechst Ag | Indol-3-carbaldehyd-oxime und verfahren zu ihrer herstellung |
GB1596887A (en) | 1977-07-15 | 1981-09-03 | Rohm & Haas | 2-pyridone derivatives and their use as plant growth regulators |
JPS557201A (en) | 1978-05-23 | 1980-01-19 | Shionogi & Co Ltd | Derivative of tetrahydrothiopyrano(2,3-b)indole |
GB2042562B (en) | 1979-02-05 | 1983-05-11 | Sandoz Ltd | Stabilising polymers |
DD149666A1 (de) | 1979-06-27 | 1981-07-22 | Karl Gewald | Verfahren zur herstellung von 6-amino-und 6-hydroxy-1-aryl-5-cyan-2(1h)-pyridinonen und-thionen |
JPS5721388A (en) | 1980-07-11 | 1982-02-04 | Nippon Nohyaku Co Ltd | Condensed pyrazole derivative |
JPS5777671A (en) | 1980-10-31 | 1982-05-15 | Yasumitsu Tamura | Preparation of hydroxyindoles ( or 1,4-dihydroisoquinolones) and their intermediate |
US4397854A (en) | 1981-05-14 | 1983-08-09 | Warner-Lambert Company | Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents |
US4404203A (en) | 1981-05-14 | 1983-09-13 | Warner-Lambert Company | Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents |
US4476307A (en) | 1982-09-20 | 1984-10-09 | Pfizer Inc. | Heteroylidene indolone compounds |
US4473696A (en) | 1982-10-07 | 1984-09-25 | Ici Americas Inc. | Synthesis of 2-substituted-5-methyl-pyridines |
US4645839A (en) | 1982-12-17 | 1987-02-24 | Ici Americas Inc. | Sulphur dehydrogenation process to yield 5-methyl-2-pyridone |
US4650804A (en) | 1984-03-30 | 1987-03-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolizinone compounds and pharmaceutical composition comprising the same, useful as anti-ulcerative and anti-allergic agents |
US4576942A (en) | 1984-07-12 | 1986-03-18 | Usv Pharmaceutical Corp. | Anti-allergic and anti-inflammatory bi- and tri- cyclo-1,4-thiazine derivatives, composition, and method of use therefor |
US4783443A (en) | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
US4760083A (en) | 1986-04-10 | 1988-07-26 | E. I. Dupont De Nemours & Company | 3,3-disubstituted indolines |
US5173489A (en) | 1986-04-10 | 1992-12-22 | The Dupont Merck Pharmaceutical Co. | α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers |
GB8621217D0 (en) | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Ici Plc | Chemical compounds |
DE3805746C2 (de) | 1987-03-05 | 2003-04-10 | Clariant Finance Bvi Ltd | 1:2-Chromkomplexfarbstoffe |
JPS63290821A (ja) | 1987-05-25 | 1988-11-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 抗不整脈剤 |
DK641487A (da) | 1987-12-07 | 1989-06-08 | Gluetech Aps | Fremgangsmaade til modificering af polymeroverflader |
DE3807295A1 (de) | 1988-03-05 | 1989-09-14 | Basf Ag | Neue n-heteroaryl-tetrahydrophthalimidverbindungen |
JP2614081B2 (ja) | 1988-05-27 | 1997-05-28 | 大塚化学株式会社 | 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法 |
US5019365A (en) | 1988-11-29 | 1991-05-28 | The Dow Chemical Company | Quaternary polyamines as sulfite oxidation inhibitors |
US5167941A (en) | 1988-11-29 | 1992-12-01 | The Dow Chemical Company | Quaternary polyamines as sulfite oxidation inhibitors in amine scrubbing of SO2 |
GB8901836D0 (en) | 1989-01-27 | 1989-03-15 | Sobio Lab | Compounds |
US5047554A (en) | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
US5077142A (en) | 1989-04-20 | 1991-12-31 | Ricoh Company, Ltd. | Electroluminescent devices |
WO1991000863A1 (en) | 1989-07-07 | 1991-01-24 | Pfizer Inc. | Heteroaryl piperazine antipsychotic agents |
JPH0343744A (ja) | 1989-07-12 | 1991-02-25 | Hitachi Chem Co Ltd | 電子写真感光体 |
US5716632A (en) | 1989-11-22 | 1998-02-10 | Margolin; Solomon B. | Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions |
US5310562A (en) | 1989-11-22 | 1994-05-10 | Margolin Solomon B | Composition and method for reparation and prevention of fibrotic lesions |
US5518729A (en) | 1989-11-22 | 1996-05-21 | Margolin; Solomon B. | Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions |
JPH05505610A (ja) | 1990-03-27 | 1993-08-19 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 5―リポキシゲナーゼ阻害剤 |
EP0478195B1 (en) | 1990-09-21 | 1999-05-26 | Rohm And Haas Company | Dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides |
JPH04223457A (ja) | 1990-12-26 | 1992-08-13 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
WO1992013451A1 (en) | 1991-02-11 | 1992-08-20 | Schering Agrochemicals Limited | Imidazole pesticides |
US5409930A (en) | 1991-05-10 | 1995-04-25 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
EP0586523A4 (en) | 1991-05-15 | 1995-11-29 | Univ Yale | Determination of prodrugs metabolizable by the liver and therapeutic use thereof |
DE69115692T2 (de) | 1991-09-10 | 1996-08-01 | Agfa Gevaert Nv | Thermisch übertragbare fluoreszierende Verbindungen |
DK0548680T3 (da) | 1991-12-26 | 1998-09-23 | Mitsubishi Chem Corp | Beta-oxo-beta-benzenpropanthioamidderivater |
US5241065A (en) | 1992-02-25 | 1993-08-31 | Schering Corporation | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity |
WO1993021185A1 (en) | 1992-04-16 | 1993-10-28 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Substituted nitrogen containing spiro compounds for use in treating cognitive deficits |
AU4376893A (en) | 1992-05-19 | 1993-12-13 | Immunopharmaceutics, Inc. | Compounds that modulate endothelin activity |
DE4237656A1 (de) | 1992-06-13 | 1993-12-16 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
CA2099743A1 (en) | 1992-07-02 | 1994-01-03 | Akihiko Ishida | Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same |
US5457099A (en) | 1992-07-02 | 1995-10-10 | Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and antiallergic agent |
US5356904A (en) | 1992-10-07 | 1994-10-18 | Merck & Co., Inc. | Carbostyril oxytocin receptor antagonists |
DE4242451A1 (de) | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Ringheterocyclen |
AU5891494A (en) | 1993-01-29 | 1994-08-15 | Nippon Soda Co., Ltd. | Heterocyclic derivative |
JPH06256187A (ja) | 1993-03-02 | 1994-09-13 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | キノリジノン化合物またはその塩を含有する鎮咳・去痰剤 |
DE69431433T2 (de) | 1993-05-07 | 2003-12-04 | Solomon B Margolin | Zusammensetzungen und verfahren zur reparatur und vorbeugung fibrotischer verletzungen |
JP3507124B2 (ja) | 1993-05-26 | 2004-03-15 | 塩野義製薬株式会社 | ベンジリデン誘導体の製造法 |
DE4423934A1 (de) | 1993-09-02 | 1995-03-09 | Basf Ag | 3(2H)-Pyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
TW403741B (en) | 1993-10-15 | 2000-09-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Triazine derivative, production and use thereof |
JPH07128793A (ja) | 1993-11-05 | 1995-05-19 | Konica Corp | 染料の固体微粒子分散物および該分散物を含有するハロゲン化銀写真感光材料 |
JP2649610B2 (ja) | 1993-11-10 | 1997-09-03 | 日本たばこ産業株式会社 | クロマン誘導体及びその医薬用途 |
EP0734398B1 (en) | 1993-12-15 | 2002-02-27 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods |
JPH07233072A (ja) | 1993-12-28 | 1995-09-05 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
EP0737193A1 (en) | 1993-12-29 | 1996-10-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyridine adenosine antagonists |
JP3781200B2 (ja) | 1994-04-27 | 2006-05-31 | コニカミノルタホールディングス株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法 |
JP3261641B2 (ja) | 1994-04-28 | 2002-03-04 | コニカ株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法 |
JPH08134371A (ja) | 1994-11-02 | 1996-05-28 | Konica Corp | 固体微粒子分散物及びハロゲン化銀写真感光材料及び画像形成方法 |
EP0717143A1 (de) | 1994-12-16 | 1996-06-19 | Lignozym GmbH | Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung |
US6323201B1 (en) | 1994-12-29 | 2001-11-27 | The Regents Of The University Of California | Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction |
EP0813409B1 (en) | 1995-03-03 | 2004-05-06 | MARGOLIN, Solomon B. | Treatment of cytokine growth factor caused disorders |
US6090822A (en) | 1995-03-03 | 2000-07-18 | Margolin; Solomon B. | Treatment of cytokine growth factor caused disorders |
US6114353A (en) | 1995-03-03 | 2000-09-05 | Margolin; Solomon B. | Compositions and method for treatment of lymphomas, leukemias, and leiomyomas |
US5869428A (en) | 1995-03-13 | 1999-02-09 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them |
US5635494A (en) | 1995-04-21 | 1997-06-03 | Rohm And Haas Company | Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides |
WO1996033994A1 (fr) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Nippon Soda Co., Ltd. | Derives amino-substitues, leur procede de preparation et herbicide |
DE19520613A1 (de) | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Bayer Ag | Phenylpyridazinone |
AU6514296A (en) | 1995-07-31 | 1997-02-26 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds, their preparation and use |
AU6514196A (en) | 1995-07-31 | 1997-02-26 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds, their preparation and use |
AR003978A1 (es) | 1995-08-25 | 1998-09-30 | Rohm & Haas | Composiciones de acidos grasos y piridazinonas que tienen efectos fungitoxicos sinergicos y metodos para controlar hongos. |
US5962478A (en) | 1995-09-19 | 1999-10-05 | Margolin; Solomon B. | Inhibition of tumor necrosis factor α |
WO1997010712A1 (en) | 1995-09-19 | 1997-03-27 | Margolin Solomon B | Inhibition of tumor necrosis factor alpha |
DE19535501A1 (de) | 1995-09-25 | 1997-03-27 | Bayer Ag | Pyridonmethidazofarbstoffe |
JPH09249567A (ja) | 1996-01-12 | 1997-09-22 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 医薬組成物 |
JPH09204932A (ja) | 1996-01-25 | 1997-08-05 | Fujitsu Ltd | リチウム二次電池用電解液及びリチウム二次電池 |
IT1286545B1 (it) | 1996-02-09 | 1998-07-15 | Antonio Guarna | Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi |
JPH09244235A (ja) | 1996-03-14 | 1997-09-19 | Toshiba Corp | アルカリ現像用レジスト |
GB9607503D0 (en) | 1996-04-11 | 1996-06-12 | Merck Frosst Canada Inc | Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
ES2182035T3 (es) | 1996-03-29 | 2003-03-01 | Merck Frosst Canada Inc | Derivados del bisarilciclobuteno como inhibidores de ciclooxigenasa. |
JPH09319023A (ja) | 1996-05-27 | 1997-12-12 | Fuji Photo Film Co Ltd | 感熱記録材料 |
ATE294174T1 (de) | 1996-06-10 | 2005-05-15 | Merck & Co Inc | Substituierte imidazole mit cytokinin- inhibirender wirkung |
WO1998013361A1 (en) | 1996-09-26 | 1998-04-02 | Novartis Ag | Herbicidal composition |
US6121251A (en) | 1996-10-11 | 2000-09-19 | Rohm And Haas Company | Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides |
US5977134A (en) | 1996-12-05 | 1999-11-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
DE19754348A1 (de) | 1996-12-11 | 1998-06-18 | Ciba Geigy Ag | Neue Herbizide |
JP2001507699A (ja) | 1996-12-30 | 2001-06-12 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬 |
US5855654A (en) | 1997-01-30 | 1999-01-05 | Rohm And Haas Company | Pyridazinones as marine antifouling agents |
US6117973A (en) | 1997-02-24 | 2000-09-12 | Georgia Tech Research Corp. | PNA monomers with electron donor or acceptor |
DE19708928A1 (de) | 1997-03-05 | 1998-09-10 | Bayer Ag | Substituierte aromatische Aminoverbindungen |
DE19821263A1 (de) | 1997-05-12 | 1998-11-19 | Call Krimhild | Enzymatisches Bleichsystem mit enzymwirkungsverstärkenden Verbindungen zur Behandlung von Textilien |
AU8331698A (en) | 1997-05-12 | 1998-12-08 | Call, Krimhild | Enzymatic bleaching system containing new compounds for intensifying enzymatic action |
DE19726241A1 (de) | 1997-06-20 | 1998-12-24 | Call Krimhild | Erweitertes enzymatisches Multikomponentensystem zur Behandlung von Abwässern, zur Herstellung von Holzverbundstoffen, zum Deinken von Altpapier, Colour stripping von Altpapier, zum Einsatz als Oxidationssystem bei der organischen Synthese und zum Einsatz bei der Kohleverflüssigung |
DE19729061A1 (de) | 1997-07-08 | 1999-01-14 | Agfa Gevaert Ag | Farbfotografisches Aufzeichnungsmaterial |
SE9702651D0 (sv) | 1997-07-09 | 1997-07-09 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
DE19731784A1 (de) | 1997-07-24 | 1999-02-04 | Bayer Ag | Substituierte N-Aryl-N-thioxocarbonyl-sulfonamide |
SE9702794D0 (sv) | 1997-07-24 | 1997-07-24 | Astra Pharma Prod | New compounds |
JPH1149755A (ja) | 1997-07-30 | 1999-02-23 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規含窒素ヘテロ環誘導体およびそれを有効成分とする殺虫殺ダニ組成物 |
ITFI970193A1 (it) | 1997-08-01 | 1999-02-01 | Applied Research Systems | Uso di derivati benzo(c) chinolizinici come regolatori della crescita delle piante e composizioni ad uso agricolo che contengono tali |
EP1005460B1 (en) | 1997-08-22 | 2006-03-08 | Abbott Laboratories | Prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors |
EP1007515A1 (en) | 1997-08-22 | 2000-06-14 | Abbott Laboratories | Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors |
US6307047B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-10-23 | Abbott Laboratories | Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors |
US6207697B1 (en) | 1997-09-09 | 2001-03-27 | Dupont Pharmaceuticals Company | Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor Xa |
HUP0004151A3 (en) | 1997-10-27 | 2001-12-28 | Isk Americas Inc Concord | Herbicidal substituted benzene derivatives, intermediates, preparation and use thereof |
AU1356299A (en) | 1997-11-21 | 1999-06-15 | Astra Pharmaceuticals Limited | New compounds which are p2-purinoceptor 7-transmembrane (tm) g-protein coupled receptor antagonists |
JPH11180952A (ja) | 1997-12-19 | 1999-07-06 | Maruho Co Ltd | 2−オキシインドール誘導体 |
US6174901B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-01-16 | Amgen Inc. | Substituted pyridine and pyridazine compounds and methods of use |
KR20010033241A (ko) | 1997-12-19 | 2001-04-25 | 스티븐 엠. 오드레 | 치환된 피리딘 및 피리다진 화합물과 그것의 제약학적 용도 |
DE19803667A1 (de) | 1998-01-30 | 1999-08-05 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 5-Alkoxy (bzw. 5-Aroxy) -2,3-dihydrofuran-2-onen |
FR2774986A1 (fr) | 1998-02-16 | 1999-08-20 | Rhodia Chimie Sa | Utilisation de pyrone(s) ou equivalent pour masquer des isocyanates, procede de masquage, isocyanates ainsi masques, composition en contenant, procede de revetement utilisant ces compositions, revetement aini obtenu |
WO1999047140A1 (en) | 1998-03-17 | 1999-09-23 | Margolin Solomon B | Topical antiseptic compositions and methods |
BR9815786A (pt) | 1998-03-31 | 2000-11-21 | Warner Lambert Co | Quinolonas como inibidores de protease de serina |
AU742108B2 (en) | 1998-04-09 | 2001-12-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted phenyl pyridazinones |
WO1999055676A1 (en) | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Centre National De La Recherche Scientifique | 3-(amino- or aminoalkyl)pyridinone derivatives and their use for the treatment of hiv related diseases |
DE69934224T2 (de) | 1998-04-27 | 2007-10-04 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | 3-arylphenylsulfid-derivate und insektizide und mitizide |
ES2273487T3 (es) | 1998-06-01 | 2007-05-01 | Astellas Pharma Inc. | Antagonistas a1 de adenosina contra la esterilidad masculina. |
FR2779429B1 (fr) | 1998-06-03 | 2000-07-13 | Synthelabo | Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique |
DE19826671A1 (de) | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
DE69810518D1 (de) | 1998-09-18 | 2003-02-06 | Mepha Ag Aesch | Topisch verabreichbare alkyl-, phenyl-pyridone-arzneimittel |
AU1230100A (en) | 1998-10-29 | 2000-05-22 | Merck & Co., Inc. | A method of treating endometriosis |
JP3043744B1 (ja) | 1999-03-17 | 2000-05-22 | 日本ピラー工業株式会社 | 単結晶SiCの育成方法 |
US6586447B1 (en) | 1999-04-01 | 2003-07-01 | Pfizer Inc | 3,3-disubstituted-oxindole derivatives useful as anticancer agents |
DE19918725A1 (de) | 1999-04-24 | 2000-10-26 | Bayer Ag | Substituierte N-Cyano-sulfonsäureanilide |
US6972296B2 (en) | 1999-05-07 | 2005-12-06 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
US6723711B2 (en) | 1999-05-07 | 2004-04-20 | Texas Biotechnology Corporation | Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
ATE277923T1 (de) | 1999-05-07 | 2004-10-15 | Texas Biotechnology Corp | Propansäurederivate, die die bindung von integrinen an ihre rezeptoren behindern |
AU6762400A (en) | 1999-08-12 | 2001-03-13 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor xa |
FR2797629B1 (fr) | 1999-08-19 | 2001-09-21 | Rhodia Chimie Sa | Utilisation de pyrone(s) ou equivalent pour masquer des isocyanates, procede de masquage, isocyanates ainsi masques, composition en contenant, procede de revetement utilisant ces compositions, revetement ainsi obtenu |
AT408223B (de) | 1999-12-27 | 2001-09-25 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von oxindolen |
CA2398388A1 (en) | 2000-01-20 | 2001-07-26 | Koji Kato | Novel piperidine compound and pharmaceutical thereof |
AU2001234690A1 (en) | 2000-02-01 | 2001-08-14 | Cor Therapeutics, Inc. | 2-(1h)-quinolone and 2-(1h)-quinoxalone inhibitors of factor xa |
AU2001234705A1 (en) | 2000-02-01 | 2001-08-14 | Cor Therapeutics, Inc. | Indalone and benzimidazolone inhibitors of factor xa |
US6906063B2 (en) | 2000-02-04 | 2005-06-14 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Platelet ADP receptor inhibitors |
US20020025961A1 (en) | 2000-02-04 | 2002-02-28 | Scarborough Robert M. | Platelet ADP receptor inhibitors |
GB0002740D0 (en) | 2000-02-07 | 2000-03-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2001230605A1 (en) | 2000-02-09 | 2001-08-20 | Shionogi And Co., Ltd. | Apoptosis inhibitor |
AU2000237125B2 (en) | 2000-02-21 | 2005-12-08 | Solomon B. Margolin | Compositions and methods for treatment of epilepsy |
AU2001239550A1 (en) | 2000-03-23 | 2001-10-03 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof |
EP1272483A2 (en) | 2000-03-24 | 2003-01-08 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | OXINDOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa |
DE10024938A1 (de) | 2000-05-19 | 2001-11-22 | Bayer Ag | Substituierte Iminoazine |
WO2001092188A1 (fr) | 2000-05-29 | 2001-12-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Procede de marquage au tritium |
US6949571B2 (en) | 2000-06-12 | 2005-09-27 | Eisai Co., Ltd. | 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof |
DE10034803A1 (de) | 2000-07-18 | 2002-01-31 | Bayer Ag | Substituierte Sulfonsäureanilide |
IL153995A0 (en) | 2000-08-11 | 2003-07-31 | Eisai Co Ltd | 2-aminopyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
US20020049211A1 (en) | 2000-09-06 | 2002-04-25 | Sobolov-Jaynes Susan Beth | Combination treatment for depression and anxiety |
WO2002022587A1 (fr) | 2000-09-18 | 2002-03-21 | Eisai Co., Ltd. | Pyridazinones et triazinones ainsi que leur utilisation medicale |
EP1318995B1 (en) | 2000-09-19 | 2006-03-08 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Pyridinone and pyridinethione derivatives having hiv inhibiting properties |
CN1120151C (zh) | 2000-10-24 | 2003-09-03 | 大连化学工业股份有限公司 | 制备内酰胺的方法 |
BR0115243B1 (pt) | 2000-10-27 | 2013-09-17 | 4-5-diidro-1,2-4-triazin-6-onas,1,2,4-triazin-6-onas, composição fungicida ou inseticida, bem como método para controlar fungo ou inseto | |
WO2002040448A1 (en) | 2000-11-20 | 2002-05-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridone derivatives as ap2 inhibitors |
YU52403A (sh) | 2000-12-26 | 2006-03-03 | Dr.Reddy's Research Foundation | Heterociklična jedinjenja koja imaju antibakterijsko dejstvo, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže |
US7160912B2 (en) | 2000-12-26 | 2007-01-09 | Dr.Reddy's Laboratories Ltd. | Heterocyclic compounds having antibacterial activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
TWI287004B (en) | 2000-12-28 | 2007-09-21 | Shionogi & Co | A pyridone derivative having an affinity effect for cannabinoid 2 type receptor |
KR100777169B1 (ko) | 2001-01-29 | 2007-11-16 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 5-메틸-1-페닐-2-(1h)-피리돈을 활성 성분으로서함유하는 의약 제제 |
DE10108995A1 (de) | 2001-02-23 | 2002-09-05 | Abbott Gmbh & Co Kg | Substituierte Pyrimidinon-Derivate als Liganden von Integrinrezeptoren |
WO2002085858A1 (fr) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Asahi Glass Company, Limited | Procede de production d'un derive de piperidine purifie |
WO2002090334A1 (en) | 2001-05-08 | 2002-11-14 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors |
WO2002098853A2 (en) | 2001-06-01 | 2002-12-12 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors of cell proliferation, angiogenesis, fertility, and muscle contraction |
JP2002371078A (ja) | 2001-06-12 | 2002-12-26 | Sankyo Co Ltd | キノリン誘導体及びキノロン誘導体 |
JP4180254B2 (ja) | 2001-06-29 | 2008-11-12 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 窒素含有6員環の製造方法 |
JP2003021901A (ja) | 2001-07-05 | 2003-01-24 | Fuji Photo Film Co Ltd | 感光性平版印刷版の光重合方法 |
JP4342940B2 (ja) | 2001-08-06 | 2009-10-14 | 塩野義製薬株式会社 | 5−メチル−1−フェニル−2(1h)ピリジノンの製造方法 |
WO2003035650A1 (fr) | 2001-09-25 | 2003-05-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Inhibiteur d'entree |
GB0124848D0 (en) | 2001-10-16 | 2001-12-05 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
TWI330183B (ru) | 2001-10-22 | 2010-09-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | |
TWI301834B (en) | 2001-10-22 | 2008-10-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same |
CN1257901C (zh) | 2001-11-08 | 2006-05-31 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类四氢喹啉酮哌啶类化合物及其制备方法和用途 |
US7030141B2 (en) | 2001-11-29 | 2006-04-18 | Christopher Franklin Bigge | Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade |
GB0129260D0 (en) | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Eisai London Res Lab Ltd | Pharmaceutical compositions and their uses |
GB0129391D0 (en) | 2001-12-07 | 2002-01-30 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal n-phenyl-n-[4-(4-pyridyl)-2-pyrimidin-2-yl]-amine derivatives |
JP2005170790A (ja) | 2002-01-09 | 2005-06-30 | Ajinomoto Co Inc | N−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体 |
CA2474239A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-24 | Pharmacia Corporation | Substituted pyridazinones as inhibitors of p38 |
KR100705519B1 (ko) | 2002-02-14 | 2007-04-10 | 파마시아 코포레이션 | P38 map 키나제의 조절제로서의 치환된 피리디논 |
JP2003238611A (ja) | 2002-02-18 | 2003-08-27 | Japan Polyolefins Co Ltd | オレフィン類重合用触媒成分、オレフィン類重合用触媒及びポリオレフィン類の製造方法 |
ES2333214T3 (es) | 2002-02-19 | 2010-02-18 | SHIONOGI & CO., LTD. | Antipruriticos. |
JP2003261535A (ja) | 2002-03-08 | 2003-09-19 | Mitsubishi Chemicals Corp | 2−ヒドロキシ−5−メチルピリジンの製造方法 |
WO2003076405A1 (en) | 2002-03-14 | 2003-09-18 | Bayer Healthcare Ag | Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents |
WO2003082265A2 (en) | 2002-04-02 | 2003-10-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pharmaceutical composition for treating or preventing virus infectious diseases |
GB0210127D0 (en) | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2003097062A1 (en) | 2002-05-13 | 2003-11-27 | Merck & Co., Inc. | Phenyl substituted imidazopyridines and phenyl substituted benzimidazoles |
CN1218942C (zh) * | 2002-06-11 | 2005-09-14 | 中南大学湘雅医学院 | 抗纤维化吡啶酮化合物及其生产工艺方法 |
MXPA04012440A (es) | 2002-06-12 | 2005-04-28 | Abbott Lab | Antagonistas de receptor de hormona concentradora de melanina. |
US20040006135A1 (en) | 2002-06-19 | 2004-01-08 | Pfizer Inc. | Combination treatment for depression and anxiety |
GB0214268D0 (en) | 2002-06-20 | 2002-07-31 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
AU2003249244A1 (en) | 2002-07-15 | 2004-02-02 | Combinatorx, Incorporated | Methods for the treatment of neoplasms |
ATE505462T1 (de) | 2002-07-22 | 2011-04-15 | Orchid Res Lab Ltd | Neue biologischaktive molekü le |
KR20050030636A (ko) | 2002-07-24 | 2005-03-30 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | 4-(치환된 아릴)-5-하이드록시이소퀴놀리논 유도체 |
GB0218630D0 (en) | 2002-08-10 | 2002-09-18 | Tanabe Seiyaku Co | Novel compounds |
AU2003253176A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-25 | Warner-Lambert Company Llc | Monocyclic derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
WO2004019863A2 (en) | 2002-08-28 | 2004-03-11 | Intermune, Inc. | Combination therapy for treatment of fibrotic disorders |
EP1549315A4 (en) | 2002-09-11 | 2007-05-23 | Merck & Co Inc | DIHYDROXYPYRIDOPYRAZINE-1,6-DION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS |
CH696420A5 (de) | 2002-09-13 | 2007-06-15 | Mepha Ag | Neue stabile Zubereitungen von Alkyl-, Phenyl-Pyridonen für topische Anwendung. |
EP1400243A1 (en) | 2002-09-19 | 2004-03-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Calcium-activated K channel activator |
GB0222743D0 (en) | 2002-10-01 | 2002-11-06 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
EP1558606A4 (en) | 2002-10-02 | 2008-05-07 | Bristol Myers Squibb Co | DIAMINOALKYL CONTAINING LACTAM, BETA AMINO ACIDS, ALPHA AMINO ACIDS AND DERIVATIVES THEREOF AS FACTOR XA INHIBITORS |
WO2004037159A2 (en) | 2002-10-23 | 2004-05-06 | Obetherapy Biotechnology | Compounds, compositions and methods for modulating fat metabolism |
US6930117B2 (en) | 2002-11-09 | 2005-08-16 | The Procter & Gamble Company | N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones |
PE20040844A1 (es) | 2002-11-26 | 2004-12-30 | Novartis Ag | Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2 |
JP4542743B2 (ja) | 2002-12-26 | 2010-09-15 | Kdl株式会社 | ピリドン誘導体の溶液状医薬組成物 |
US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US20040142950A1 (en) | 2003-01-17 | 2004-07-22 | Bunker Amy Mae | Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors |
US7618974B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US7569591B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
AR042956A1 (es) | 2003-01-31 | 2005-07-13 | Vertex Pharma | Inhibidores de girasa y usos de los mismos |
US7582641B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-09-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US20040157738A1 (en) | 2003-02-12 | 2004-08-12 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Novel oxygen containing fused cyclic derivatives and herbicidal, desiccant and defoliate compositions containing them |
CL2004000234A1 (es) * | 2003-02-12 | 2005-04-15 | Biogen Idec Inc | Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid |
AU2004212957A1 (en) | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
US7012088B2 (en) | 2003-02-24 | 2006-03-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Indolone oxazolidinones and derivatives thereof |
WO2005013917A2 (en) | 2003-02-28 | 2005-02-17 | Intermune, Inc. | Combination therapy for treating alphavirus infection and liver fibrosis |
CA2517355A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Dekk-Tec, Inc. | Resonance modulator for diagnosis and therapy |
JP2004269469A (ja) | 2003-03-12 | 2004-09-30 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ピリミジン誘導体又はその塩 |
RU2362772C2 (ru) | 2003-04-08 | 2009-07-27 | Басф Акциенгезельшафт | Производные бензолсульфонамида |
JP4089491B2 (ja) | 2003-04-14 | 2008-05-28 | コニカミノルタホールディングス株式会社 | 重合開始剤、重合組成物、ラジカル発生方法、平版印刷版材料および平版印刷版の作製方法 |
WO2004105684A2 (en) | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Intermune, Inc. | Combination therapy for proliferative disorders |
WO2004110245A2 (en) | 2003-05-16 | 2004-12-23 | Intermune, Inc. | Combination therapy for cancer treatment |
WO2004103296A2 (en) | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Intermune, Inc. | Methods of treating idiopathic pulmonary fibrosis |
JP2004359641A (ja) | 2003-06-06 | 2004-12-24 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Ccr5活性化剤 |
US20080025986A1 (en) | 2003-06-06 | 2008-01-31 | Ozes Osman N | Methods of Treating Tnf-Mediated Disorders |
CA2528603A1 (en) | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Celltech R & D Limited | Thienopyridone derivatives as kinase inhibitors |
CA2528602A1 (en) | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Celltech R & D Limited | Thienopyridone derivatives as kinase inhibitors |
KR101160698B1 (ko) | 2003-06-27 | 2012-06-28 | 아사히 가세이 가부시키가이샤 | 세포 분화 억제제, 이것을 이용하는 세포 배양 방법, 배양 배지 및 배양된 세포주 |
JP2005013152A (ja) | 2003-06-27 | 2005-01-20 | Asahi Kasei Corp | 細胞分化抑制剤及びこれを用いた細胞培養方法、培養液、培養された細胞 |
WO2005000818A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Warner-Lambert Company Llc | 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors |
WO2005002672A2 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-13 | President And Fellows Of Harvard College | Sirt1 modulators for manipulating cells/organism lifespan/stress response |
US20060025337A1 (en) | 2003-07-01 | 2006-02-02 | President And Fellows Of Harvard College | Sirtuin related therapeutics and diagnostics for neurodegenerative diseases |
WO2005007632A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Pharmacia Corporation | Substituted pyridazinones as inhibitors of p38 |
BRPI0413234A (pt) | 2003-08-01 | 2006-10-03 | Genelabs Tech Inc | derivados de imidazola bicìclica contra flaviviridae |
CL2004002050A1 (es) | 2003-08-13 | 2005-06-03 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | Compuestos derivados de piridinonas sustituidas; su uso en el tratamiento de afecciones causadas o exacerbadas por actividad p38 map kinasa y/o tnf no regulada, tales como inflamaciones, tumores, sida y otros. |
BRPI0414136A (pt) | 2003-09-04 | 2006-10-31 | Aventis Pharma Inc | indóis substituìdos como inibidores de poli(adp-ribose) polimerase (parp) |
US20050065144A1 (en) | 2003-09-08 | 2005-03-24 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
SE0302486D0 (sv) | 2003-09-18 | 2003-09-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0302487D0 (sv) | 2003-09-18 | 2003-09-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DE10345648A1 (de) | 2003-10-01 | 2005-04-21 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Verfahren zur Herstellung von TMC-69-6H und verwandten Pyridonderivaten und deren Verwendung als Phosphatase-Inhibitoren |
US7407973B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-08-05 | Intermune, Inc. | Use of pirfenidone in therapeutic regimens |
WO2005039598A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Intermune, Inc. | Method of treating alcoholic liver disease |
JP4170198B2 (ja) | 2003-11-14 | 2008-10-22 | 一丸ファルコス株式会社 | 化粧料組成物 |
CN100358872C (zh) * | 2003-11-14 | 2008-01-02 | 上海睿星基因技术有限公司 | 吡啶酮衍生物及其应用 |
AU2004293019B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-10-28 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
US7517994B2 (en) | 2003-11-19 | 2009-04-14 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
US7732616B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-06-08 | Array Biopharma Inc. | Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof |
EP1690863A1 (en) | 2003-11-26 | 2006-08-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel condensed imidazole derivative |
US7833995B2 (en) | 2003-12-05 | 2010-11-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Blood flow promoters for cauda equina tissues |
DE10358004A1 (de) | 2003-12-11 | 2005-07-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung |
US20070191336A1 (en) | 2003-12-24 | 2007-08-16 | Flynn Daniel L | Anti-inflammatory medicaments |
JP4859672B2 (ja) | 2004-01-29 | 2012-01-25 | ファイザー株式会社 | 5−ht4受容体作動活性を有する1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド誘導体 |
GB0402812D0 (en) | 2004-02-09 | 2004-03-10 | Tanabe Seiyaku Co | Novel compounds |
JP2005255675A (ja) | 2004-02-09 | 2005-09-22 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
WO2005090294A2 (en) | 2004-02-20 | 2005-09-29 | Japan Science And Technology Agency | PROCESS OF MAKING α-AMINOOXYKETONE/α-AMINOOXYALDEHYDE AND α-HYDROXYKETONE/α-HYDROXYALDEHYDE COMPOUNDS AND A PROCESS OF MAKING REACTION PRODUCTS FROM CYCLIC α,ß-UNSATURATED KETONE SUBSTRATES AND NITROSO SUBSTRATES |
US7732456B2 (en) | 2004-03-05 | 2010-06-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridone derivative |
PE20060285A1 (es) | 2004-03-30 | 2006-05-08 | Aventis Pharma Inc | Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp) |
CA2562244A1 (en) | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclic compounds |
KR20070011458A (ko) | 2004-04-08 | 2007-01-24 | 탈자진 인코포레이티드 | 키나제의 벤조트리아진 억제제 |
WO2005105743A1 (ja) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 |
MY143245A (en) | 2004-04-28 | 2011-04-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 4- 2-(cycloalkylamino)pyrimidin-4-yl-(phenyl)-imidazolin-2-one derivatives as p38 map-kinase inhibitors for the treatment of inflammatory diseases |
DE102004028973A1 (de) | 2004-06-16 | 2006-01-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte Tetrahydro-2H-isochinolin-1-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
AU2005257999B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-12-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Factor Xa inhibitors |
US7696352B2 (en) | 2004-06-18 | 2010-04-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Factor Xa inhibitors |
MY148809A (en) | 2004-07-06 | 2013-05-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process |
WO2006011024A2 (en) | 2004-07-19 | 2006-02-02 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | New tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP1778224B1 (en) | 2004-07-19 | 2014-03-26 | The Johns-Hopkins University | Flt3 inhibitors for immune suppression |
CA2575808A1 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds |
WO2006026305A1 (en) | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Biogen Idec Ma Inc | Pyrimidinylpyrazoles as tgf-beta inhibitors |
GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
NZ553646A (en) | 2004-09-22 | 2010-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitors of the interaction between MDM2 and p53 |
US20060069260A1 (en) | 2004-09-28 | 2006-03-30 | Huiping Zhang | Preparation of N-aryl pyridones |
JP4223457B2 (ja) | 2004-10-06 | 2009-02-12 | 本田技研工業株式会社 | 車両の電動ステアリング装置 |
WO2006038734A1 (en) | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Astellas Pharma Inc. | Pyridazinone derivatives cytokines inhibitors |
EP1812426B1 (en) | 2004-10-12 | 2011-06-08 | Decode Genetics, Ehf | Aryl sulfonamide peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease |
TWI360539B (en) | 2004-10-28 | 2012-03-21 | Shionogi & Co | 3-carbamoyl-2-pyridone derivatives |
US7713998B2 (en) | 2004-11-10 | 2010-05-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic compound and pharmaceutical use thereof |
JP2006142666A (ja) | 2004-11-19 | 2006-06-08 | Mitsubishi Chemicals Corp | 光学記録媒体用色素 |
US20060206269A1 (en) | 2004-11-19 | 2006-09-14 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | One-dimensional QSAR models |
JP2008520732A (ja) | 2004-11-23 | 2008-06-19 | ワイス | ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト |
US8362043B2 (en) | 2004-11-24 | 2013-01-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Caspase inhibitors and uses thereof |
CA2587178A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Laboratoires Serono S.A. | Novel 4-arylamino pyridone derivatives as mek inhibitors for the treatment of hyperproliferative disorders |
EP1833480A2 (en) | 2004-11-30 | 2007-09-19 | Artesian Therapeutics, Inc. | Cardiotonic compounds with inhibitory activity against beta-adrenergic receptors and phosphodiesterase |
JPWO2006059778A1 (ja) | 2004-12-01 | 2008-06-05 | 萬有製薬株式会社 | 置換ピリドン誘導体 |
EP1824847A2 (en) | 2004-12-17 | 2007-08-29 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Pyridazinone compounds |
WO2006066512A1 (fr) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Zhejiang Hisun Pharma. Co., Ltd | Dérivés de pyrimidinone, leur synthèse et leurs applications |
KR20070107012A (ko) | 2004-12-29 | 2007-11-06 | 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 | 디히드로네페탈락탐 및 그의 n-치환 유도체 |
US20060148842A1 (en) | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Scialdone Mark A | Nepetalactams and N-substituted derivatives thereof |
CA2595159A1 (en) | 2005-01-13 | 2006-07-20 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Novel compositions for preventing and treating neurodegenerative and blood coagulation disorders |
EP1841415A2 (en) | 2005-01-20 | 2007-10-10 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Use of sirtuin-activating compounds for treating flushing and drug induced weight gain |
US7582634B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-09-01 | Wyeth | 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
US7534796B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-05-19 | Wyeth | Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
CN1676518B (zh) | 2005-03-17 | 2010-05-12 | 南开大学 | 4-取代苯基哒嗪类化合物及除草活性 |
ME01224B (me) | 2005-04-04 | 2013-06-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | Jedinjenja dihidropiridina za liječenje neurodegenerativnih bolesti i demencije |
JPWO2006109876A1 (ja) | 2005-04-08 | 2008-11-20 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 不随意運動治療剤 |
CN1846699A (zh) | 2005-04-13 | 2006-10-18 | 中南大学湘雅医院 | 1-(取代苯基)-5-甲基-2-(1h) 吡啶酮(i)化合物用于制备抗除肾间质纤维化外其他器官纤维化或组织纤维化药物的应用 |
JO2787B1 (en) | 2005-04-27 | 2014-03-15 | امجين إنك, | Alternative amide derivatives and methods of use |
NZ563448A (en) | 2005-04-28 | 2011-01-28 | Boehringer Ingelheim Int | Benzofuranone derivatives for treating inflammatory diseases |
CN101237869A (zh) * | 2005-05-10 | 2008-08-06 | 英特芒尼公司 | 用于调节应激-活化蛋白激酶系统的吡啶酮衍生物 |
GB0511190D0 (en) | 2005-06-01 | 2005-07-06 | Sterix Ltd | Use |
EP1890697B1 (en) | 2005-06-07 | 2015-03-04 | Pharmacopeia, LLC | Azinone and diazinone v3 inhibitors for depression and stress disorders |
MX2007015419A (es) | 2005-06-08 | 2008-02-21 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
US7781475B2 (en) | 2005-06-10 | 2010-08-24 | Merck Patent Gmbh | Oxindoles as kinase inhibitors |
WO2006138418A2 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-28 | President And Fellows Of Harvard College | Improvement of cognitive performance with sirtuin activators |
WO2006138118A2 (en) | 2005-06-15 | 2006-12-28 | New York Blood Center | Anti-viral compositions comprising heterocyclic substituted phenyl furans and related compounds |
WO2007008548A2 (en) | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Methods and related compositions for treating or preventing obesity, insulin resistance disorders, and mitochondrial-associated disorders |
WO2007006591A2 (fr) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Bayer Cropscience Sa | Dihalogenation d'hydroxipyridones n,o-disubstituees et leurs utilisations |
JP2007063268A (ja) | 2005-08-05 | 2007-03-15 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
JP2007056213A (ja) | 2005-08-26 | 2007-03-08 | Fujifilm Corp | 焼結含油軸受油用組成物、並びにそれを用いた軸受け装置及び摺動部材 |
KR20080049758A (ko) | 2005-09-01 | 2008-06-04 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 통증 치료용으로 사용되는 피리다지논 유도체 |
JP2007080544A (ja) * | 2005-09-09 | 2007-03-29 | Citizen Electronics Co Ltd | 照明装置 |
NZ591443A (en) | 2005-09-22 | 2013-04-26 | Intermune Inc | Granule formation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients |
WO2007037543A1 (ja) | 2005-09-29 | 2007-04-05 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | ビアリールアミド誘導体 |
CA2623813A1 (en) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic compound and pharmaceutical application thereof |
WO2007044796A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Pyridazinone compounds as calcilytics |
CA2626742A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Exelixis, Inc. | Pyrazolo-pyrimidines as casein kinase ii (ck2) modulators |
JP2007145819A (ja) | 2005-10-28 | 2007-06-14 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
WO2007053610A2 (en) | 2005-11-01 | 2007-05-10 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating atrial fibrillation wtih pirfenidone |
BRPI0618692A2 (pt) | 2005-11-18 | 2011-09-06 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os contém, métodos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, uso dos compostos, tratamento ou prevenção de obesidade e de diabetes do tipo ii em um ser humano ou animal |
AR057986A1 (es) | 2005-11-21 | 2008-01-09 | Japan Tobacco Inc | Compuesto heterociclico y su uso farmaceutico |
KR20080076968A (ko) | 2005-11-23 | 2008-08-20 | 인터뮨, 인크. | 스트레스-활성화 단백질 키나제 시스템을 조절하는 방법 |
AU2006320580B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-06-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-Met and uses thereof |
US7618982B2 (en) * | 2005-12-19 | 2009-11-17 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Heteroarylpyrrolopyridinones active as kinase inhibitors |
JPWO2007072868A1 (ja) | 2005-12-21 | 2009-06-04 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 1,2−ジヒドロピリジン化合物の結晶(iv型) |
WO2007072869A1 (ja) | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 1,2-ジヒドロピリジン化合物の非晶質体 |
US7709501B2 (en) | 2005-12-23 | 2010-05-04 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
UY30117A1 (es) | 2006-01-31 | 2007-06-29 | Tanabe Seiyaku Co | Compuesto amina trisustituido |
JP5112082B2 (ja) | 2006-02-02 | 2013-01-09 | クミアイ化学工業株式会社 | ピリドン誘導体及び除草剤 |
TW200803855A (en) | 2006-02-24 | 2008-01-16 | Kalypsys Inc | Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors |
US7728031B2 (en) | 2006-02-24 | 2010-06-01 | Abbott Laboratories | Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives |
US8034822B2 (en) | 2006-03-08 | 2011-10-11 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
JP2009533326A (ja) | 2006-03-13 | 2009-09-17 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 高眼圧症の治療用眼科用組成物 |
CN100396669C (zh) | 2006-03-15 | 2008-06-25 | 浙江省医学科学院 | 一种抗纤维化药物吡非尼酮的制备方法 |
JP5162574B2 (ja) | 2006-03-22 | 2013-03-13 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Mdm2及びp53間の相互作用のインヒビターとしての環式アルキルアミン誘導体 |
US20090264428A1 (en) | 2006-04-05 | 2009-10-22 | Baldwin John J | Renin Inhibitors |
US20090275581A1 (en) | 2006-04-05 | 2009-11-05 | Baldwin John J | Renin inhibitors |
US20100055116A1 (en) | 2006-04-13 | 2010-03-04 | Liou Hsiou-Chi | Methods and Compositions for Targeting c-Rel |
CA2650711A1 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors |
WO2007127475A2 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Pyridazines for demyelinating diseases and neuropathic pain |
KR101429780B1 (ko) | 2006-05-04 | 2014-08-18 | 크로마 세러퓨틱스 리미티드 | p38 MAP 키나아제 억제제 |
EA015942B1 (ru) | 2006-05-05 | 2011-12-30 | Милленниум Фамэсьютикэлс, Инк. | Замещенные имидазолы, композиция на их основе, способ профилактики или лечения нежелательного тромбообразования с их помощью и способ ингибирования коагуляции образцов крови |
WO2007139150A1 (ja) | 2006-05-30 | 2007-12-06 | The University Of Tokushima | TNFα阻害物質を含有してなる抗インフルエンザウイルス剤 |
WO2007146712A2 (en) | 2006-06-09 | 2007-12-21 | Kemia, Inc. | Therapy using cytokine inhibitors |
WO2007147297A1 (en) | 2006-06-15 | 2007-12-27 | Shanghai Genomics, Inc. | The use of derviate of pyridone for preventing and treating radioactive injury of lungs |
GB0724349D0 (en) | 2007-12-13 | 2008-01-30 | Prolysis Ltd | Antibacterial agents |
GB0612428D0 (en) | 2006-06-22 | 2006-08-02 | Prolysis Ltd | Antibacterial agents |
EP2037905B1 (en) | 2006-06-23 | 2013-05-01 | Radius Health, Inc. | Treatment of vasomotor symptoms with selective estrogen receptor modulators |
EP2046328A4 (en) | 2006-07-19 | 2009-10-28 | Univ Georgia Res Found | PYRIDINONE DIKETOIC ACIDS: INHIBITORS OF HIV REPLICATION IN COMBINATION THERAPY |
ATE469144T1 (de) | 2006-07-20 | 2010-06-15 | Amgen Inc | Substituierte pyridonverbindungen und anwendungsverfahren |
PL2069312T3 (pl) | 2006-07-25 | 2013-03-29 | Cephalon Inc | Pochodne pirydazynonu |
EP2046757A4 (en) | 2006-08-02 | 2011-04-27 | Lg Life Sciences Ltd | CASPASE INHIBITORS BASED ON PYRIDAZINONE SCAFFOLDING |
JP4747985B2 (ja) | 2006-08-02 | 2011-08-17 | コニカミノルタオプト株式会社 | 光学フィルム、それを用いた偏光板及び液晶表示装置 |
EP2069327B1 (en) | 2006-08-25 | 2013-10-16 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New pyridone derivatives with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds |
CN100516126C (zh) | 2006-09-06 | 2009-07-22 | 北京理工大学 | 一种离子液体 |
AR063706A1 (es) | 2006-09-11 | 2009-02-11 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden. |
JP2008076948A (ja) | 2006-09-25 | 2008-04-03 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 感光性平版印刷版材料 |
TWI409259B (zh) | 2006-11-08 | 2013-09-21 | 必治妥美雅史谷比公司 | 吡啶酮化合物 |
KR20080045538A (ko) | 2006-11-20 | 2008-05-23 | 에스케이케미칼주식회사 | 피리딘 화합물을 포함하는 염증 및 면역질환 치료용 약제조성물 |
CN1962642A (zh) | 2006-11-21 | 2007-05-16 | 南开大学 | 具有除草活性的三氟甲基苯基哒嗪类衍生物及制备方法 |
GB0624105D0 (en) | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Sterix Ltd | Use |
JP5290192B2 (ja) | 2006-12-05 | 2013-09-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Mch−1に媒介される疾患における使用のための新規な置換されたジアザ−スピロ−ピリジノン誘導体 |
TW200848036A (en) | 2006-12-14 | 2008-12-16 | Astellas Pharma Inc | Novel oxycarbonyl compound |
EA015559B1 (ru) | 2006-12-14 | 2011-08-30 | Эли Лилли Энд Компани | ПРОИЗВОДНЫЕ 5-[4-(АЗЕТИДИН-3-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ]-2-ФЕНИЛ-5H-ТИАЗОЛО[5,4-c]ПИРИДИН-4-ОНА И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ РЕЦЕПТОРОВ MCH |
JP5419706B2 (ja) | 2006-12-20 | 2014-02-19 | タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド | グルコキナーゼアクチベーター |
WO2008080056A2 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Pyridazinones and furan-containing compounds |
EP2125778A1 (en) | 2006-12-22 | 2009-12-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Certain pyrazoline derivatives with kinase inhibitory activity |
US9623021B2 (en) | 2007-01-22 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
EA026578B1 (ru) | 2007-01-22 | 2017-04-28 | ДЖиТиЭкс, ИНК. | Вещества, связывающие ядерные рецепторы |
CN101235030A (zh) | 2007-01-30 | 2008-08-06 | 中南大学 | 1-取代-5-三氟甲基-2-(1h)吡啶酮化合物、制备方法及其用途 |
DE102007007751A1 (de) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
MX2009008531A (es) | 2007-02-16 | 2009-08-26 | Amgen Inc | Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met. |
WO2008106202A1 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Housey Gerard M | Theramutein modulators |
JP5134834B2 (ja) | 2007-03-01 | 2013-01-30 | 東ソー株式会社 | 5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体の製造方法 |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
GB0722769D0 (en) | 2007-11-21 | 2008-01-02 | Biolipox Ab | New compounds |
WO2008112715A2 (en) | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Vm Discovery Inc. | Novel agents of calcium ion channel modulators |
PE20081882A1 (es) | 2007-03-15 | 2008-12-27 | Schering Corp | Derivados de piridazinona utiles como inhibidores de glucano sintasa |
WO2008115263A2 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Curis, Inc. | Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety |
WO2008121407A1 (en) | 2007-03-30 | 2008-10-09 | The Regents Of The University Of California | In vivo imaging of sulfotransferases |
EP2142498A2 (en) | 2007-04-02 | 2010-01-13 | Institute for Oneworld Health | Cftr inhibitor compounds and uses thereof |
EP2137184B1 (en) | 2007-04-03 | 2013-05-08 | Array Biopharma, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors |
WO2008124582A1 (en) | 2007-04-05 | 2008-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Renin inhibitors |
WO2008124575A1 (en) | 2007-04-05 | 2008-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Renin inhibitors |
US20100129933A1 (en) | 2007-04-26 | 2010-05-27 | Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh | Method for detecting the binding between mdm2 and the proteasome |
TW200904421A (en) | 2007-05-03 | 2009-02-01 | Astellas Pharma Inc | New compounds |
JP5497633B2 (ja) | 2007-05-09 | 2014-05-21 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Cftrのモジュレーター |
WO2008144720A2 (en) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | University Of Washington | Inhibitors of igf-1r signaling for the treatment of respiratory disorders |
MX2007006349A (es) | 2007-05-29 | 2009-02-18 | Cell Therapy And Technology S | Nuevo proceso de sintesis para la obtencion de 5-metil-1-fenil-2-(ih)-piridona, composicion y uso de la misma. |
WO2008147169A2 (es) | 2007-05-29 | 2008-12-04 | Cell Therapy Technology, S.A. De C.V. | Microemolsion conteniendo pirfenidona |
US7928111B2 (en) | 2007-06-08 | 2011-04-19 | Senomyx, Inc. | Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors |
US9603848B2 (en) | 2007-06-08 | 2017-03-28 | Senomyx, Inc. | Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith |
AU2008265595B2 (en) | 2007-06-20 | 2014-12-04 | PureTech LYT 100 Inc. | Substituted N-Aryl pyridinones as fibrotic inhibitors |
DE102007028406A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
CA2690087A1 (en) | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Takahisa Hanada | Ampa receptor antagonists and zonisamide for neuropathic pain |
EP2164489A2 (en) | 2007-07-13 | 2010-03-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of ampa receptor antagonists and acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of neuropathic pain |
CA2690086A1 (en) | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Masanori Tsuno | Ampa receptor antagonists and aldose reductase inhibitors for neuropathic pain |
EP2170864B1 (en) | 2007-07-17 | 2011-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridone gpr119 g protein-coupled receptor agonists |
DE102007035333A1 (de) | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US8741803B2 (en) | 2007-08-10 | 2014-06-03 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Pesticidal composition and method for controlling pest |
MX2007009796A (es) | 2007-08-14 | 2009-02-25 | Cell Therapy And Technology S | Gel conteniendo pirfenidona. |
CN101371833A (zh) | 2007-08-23 | 2009-02-25 | 中南大学 | 1-芳基-2(1h)-吡啶酮类化合物在制备治疗皮肤瘙痒药物中的应用 |
WO2009029625A1 (en) | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Kalypsys, Inc. | 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors |
US20090131485A1 (en) | 2007-09-10 | 2009-05-21 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pirfenidone |
JP5433579B2 (ja) | 2007-09-14 | 2014-03-05 | ジャンセン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド. | 1,3−二置換−4−フェニル−1h−ピリジン−2−オン |
WO2009039773A1 (fr) | 2007-09-19 | 2009-04-02 | Central South University | Nouvelle utilisation thérapeutique d'une aryl-2(1h)-pyridone substituée en position 1 |
WO2009054543A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Ampa receptor antagonists and zonisamide for parkinson's disease and movement disorders |
WO2009054544A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Ampa receptor antagonists for parkinson's disease and movement disorders |
US8440666B2 (en) | 2007-10-31 | 2013-05-14 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Pyridazinone compounds and P2X7 receptor inhibitors |
JP5479105B2 (ja) | 2007-11-05 | 2014-04-23 | 国立大学法人佐賀大学 | 新規ユビキリン結合性小分子 |
CA2705599A1 (en) | 2007-11-22 | 2009-05-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New compounds |
JP5583592B2 (ja) | 2007-11-30 | 2014-09-03 | ニューリンク ジェネティクス コーポレイション | Ido阻害剤 |
CA2708780A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Research Development Foundation | Small molecules for neuronal differentiation of embryonic stem cells |
US20100297181A1 (en) | 2007-12-26 | 2010-11-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | AMPA Receptor Antagonists for Epilepsy, Mental Disorders or Deficits in Sensory Organ |
EP2222296A2 (en) | 2007-12-26 | 2010-09-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Ampa receptor antagonists and zonisamide for epilepsy |
KR101608096B1 (ko) | 2008-01-23 | 2016-03-31 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 4-피리디논 화합물 및 암을 위한 그의 용도 |
NZ587034A (en) | 2008-01-30 | 2011-12-22 | Cephalon Inc | Substituted spirocyclic piperidine derivatives as histamine-3 (H3) receptor ligands |
AU2009217543A1 (en) | 2008-02-25 | 2009-09-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetrahydro-1H-pyrrolo fused pyridones |
US8093210B2 (en) | 2008-03-07 | 2012-01-10 | Solanan, Inc. | Treatment of sepsis with 5-ethyl-1-phenyl-2(1H)-pyridone |
US8349864B2 (en) | 2008-03-25 | 2013-01-08 | New Mexico Technical Research Foundation | Pyrano [3,2-C] pyridones and related heterocyclic compounds as pharmaceutical agents for treating disorders responsive to apoptosis, antiproliferation or vascular disruption, and the use thereof |
US20090246198A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-10-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof |
WO2009124119A2 (en) | 2008-04-01 | 2009-10-08 | The Trustes of Columbia University in the City of New York | Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
WO2009124553A2 (en) | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Neurokey A/S | Use of hypothermia inducing drugs |
BRPI0912388A2 (pt) | 2008-05-05 | 2017-09-26 | Merck Frosst Canada Ltd | composto, forma cristalina, processo para preparar compostos, composição farmacêutica, e, uso de um composto, e, método para o tratamento ou profilaxia de doenças |
EP2328586A2 (en) | 2008-05-20 | 2011-06-08 | Cephalon, Inc. | Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands |
CA2726588C (en) * | 2008-06-03 | 2019-04-16 | Karl Kossen | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
AU2009262241B2 (en) | 2008-06-25 | 2014-05-22 | Forum Pharmaceuticals Inc. | 1, 2 disubstituted heterocyclic compounds |
US9187426B2 (en) | 2008-06-27 | 2015-11-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
BRPI0915867A2 (pt) | 2008-07-11 | 2017-06-20 | Irm Llc | 4-fenoximetilpiperidinas como moduladores de atividade de gpr119 |
TW201006821A (en) | 2008-07-16 | 2010-02-16 | Bristol Myers Squibb Co | Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators |
EP2318388A2 (en) | 2008-07-23 | 2011-05-11 | Schering Corporation | Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use thereof |
PE20110368A1 (es) | 2008-08-18 | 2011-06-13 | Univ Yale | Moduladores de mif |
US20110144167A1 (en) | 2008-08-25 | 2011-06-16 | Smithkline Beecham Corporation | Prolyl Hydroxylase Inhibitors |
WO2010029299A1 (en) | 2008-09-12 | 2010-03-18 | Biolipox Ab | Pyrimidinone derivaties for use as medicaments |
CN102256966B (zh) | 2008-10-17 | 2016-02-10 | 白头生物医学研究所 | 可溶性mTOR复合物和其调节剂 |
US8703962B2 (en) | 2008-10-24 | 2014-04-22 | Purdue Pharma L.P. | Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands |
US20110288134A1 (en) | 2008-10-29 | 2011-11-24 | Pacific Therapeutics Ltd. | Composition and method for treating fibrosis |
US7635707B1 (en) | 2008-11-10 | 2009-12-22 | Intermune, Inc. | Pirfenidone treatment for patients with atypical liver function |
WO2010065755A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pyridinones |
CN102292338B (zh) | 2008-12-08 | 2016-09-28 | 萌蒂制药国际有限公司 | 酪氨酸激酶蛋白受体拮抗剂 |
JP2012511514A (ja) | 2008-12-10 | 2012-05-24 | メルク・カナダ・インコーポレイテツド | レニン阻害剤としての3,4−置換ピペリジン誘導体 |
SG171308A1 (en) | 2008-12-11 | 2011-07-28 | Shionogi & Co | Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates |
CN104803986A (zh) | 2008-12-23 | 2015-07-29 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 坏死性凋亡的小分子抑制剂 |
KR20160008657A (ko) | 2009-01-07 | 2016-01-22 | 헨켈 유에스 아이피 엘엘씨 | 과산화수소 복합체 및 이의 혐기성 접착제의 경화 시스템에서의 용도 |
CA2750051A1 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
UY32417A (es) | 2009-02-05 | 2010-08-31 | Takeda Pharmaceutical | Compuestos de piridazinona |
EP2405913A1 (en) | 2009-03-09 | 2012-01-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
WO2010104818A1 (en) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Aza pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
WO2010107816A2 (en) | 2009-03-16 | 2010-09-23 | Promega Corporation | Nucleic acid binding dyes and uses therefor |
CN106478496A (zh) | 2009-03-27 | 2017-03-08 | 阿迪生物科学公司 | 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺 |
PT2601840T (pt) | 2009-04-20 | 2017-04-03 | Marrone Bio Innovations Inc | Agentes químicos e biológicos para controlo de moluscos |
EP2424841A1 (en) | 2009-04-27 | 2012-03-07 | Elan Pharmaceuticals Inc. | Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins |
JP2012131708A (ja) | 2009-04-28 | 2012-07-12 | Nissan Chem Ind Ltd | 4位置換ピリダジノン化合物及びp2x7受容体阻害剤 |
SG175877A1 (en) | 2009-05-04 | 2011-12-29 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor |
WO2010132864A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Intermune, Inc. | Methods of treating hiv patients with anti-fibrotics |
WO2010135470A1 (en) | 2009-05-19 | 2010-11-25 | Intermune, Inc. | Pifenidone derivatives for treating bronchial asthma |
AU2010252451B2 (en) | 2009-05-25 | 2014-04-03 | Central South University | 1-(substituted benzyl)-5-trifluoromethyl-2-(1H) pyridone compounds and their salts, their preparation methods and use thereof |
CN102149682B (zh) | 2009-05-25 | 2012-12-05 | 中南大学 | 1-(取代芳基)-5-三氟甲基-2-(1h)吡啶酮化合物及其盐的制备方法及其用途 |
WO2010141592A2 (en) | 2009-06-02 | 2010-12-09 | Marquette University | Chemical fragment screening and assembly utilizing common chemistry for nmr probe introduction and fragment linkage |
JP2012528869A (ja) | 2009-06-03 | 2012-11-15 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | メラニン凝集ホルモン受容体1アンタゴニストとしてのビス−ピリジルピリドン類 |
TWI434833B (zh) | 2009-06-03 | 2014-04-21 | Intermune Inc | 用於合成吡非尼酮(pirfenidone)的改良方法 |
EP2437600A4 (en) | 2009-06-03 | 2012-11-07 | Glaxosmithkline Llc | BIS-PYRIDYLPYRIDONE AS MELANIN CONCENTRATION HORMONE RECEPTOR-1 ANTAGONISTS |
WO2010141545A1 (en) | 2009-06-03 | 2010-12-09 | Glaxosmithkline Llc | Bis-pyridylpyridones as melanin-concentrating hormone receptor 1 antagonists |
JP2012528870A (ja) | 2009-06-03 | 2012-11-15 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | メラニン凝集ホルモン受容体1アンタゴニストとしてのビス−ピリジルピリドン |
US8084475B2 (en) | 2009-12-04 | 2011-12-27 | Intermune, Inc. | Pirfenidone therapy and inducers of cytochrome P450 |
TW201143768A (en) | 2009-12-15 | 2011-12-16 | Lundbeck & Co As H | Pyridone derivatives as NK3 antagonists |
US20120225896A1 (en) | 2009-12-22 | 2012-09-06 | Kowa Company, Ltd. | Novel 2-pyridone derivative and pharmaceutical product containing same |
US9099961B2 (en) * | 2010-04-19 | 2015-08-04 | Rf Micro Devices, Inc. | Output impedance compensation of a pseudo-envelope follower power management system |
MX2012012353A (es) | 2010-04-23 | 2013-02-07 | Kineta Inc | Compuestos anti-virales. |
KR20130038336A (ko) | 2010-06-28 | 2013-04-17 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 암에 대한 사용을 위한 키나아제 저해제로서의 2,4- 디아릴 - 치환된[1,8]나프티리딘 |
US8946260B2 (en) | 2010-09-16 | 2015-02-03 | Novartis Ag | 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors |
CN102020651B (zh) | 2010-11-02 | 2012-07-18 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂 |
JP2013544854A (ja) | 2010-12-06 | 2013-12-19 | グラクソ グループ リミテッド | 化合物 |
KR101925971B1 (ko) | 2011-01-28 | 2018-12-06 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
KR101928505B1 (ko) | 2011-01-28 | 2018-12-12 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
US10092552B2 (en) | 2011-01-31 | 2018-10-09 | Avalyn Pharma Inc. | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof |
US10105356B2 (en) | 2011-01-31 | 2018-10-23 | Avalyn Pharma Inc. | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof |
WO2012107831A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Signa S.A. De C.V. | Method of making a pyridone compound, 5-ethyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone, and intermediates thereof |
FI20115234A0 (fi) | 2011-03-08 | 2011-03-08 | Biotie Therapies Corp | Uusia pyridatsinoni- ja pyridoniyhdisteitä |
KR20140011355A (ko) | 2011-03-08 | 2014-01-28 | 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 치환된 n아릴 피리디논 |
EP2713732A4 (en) | 2011-05-25 | 2014-12-03 | Intermune Inc | PIRFENIDONE AND ANTIFIBROTIC TREATMENT IN SELECTED PATIENTS |
CN102816175B (zh) | 2011-06-09 | 2015-12-16 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 一种杂环并吡啶酮类化合物,其中间体、制备方法和用途 |
WO2012175514A1 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
MX2011007675A (es) | 2011-07-19 | 2012-07-11 | Cell Therapy And Technology S A De C V | Procedimiento para la fabricacion de una composicion farmaceutica en forma de tabletas de liberacion prolongada conteniendo pirfenidona y su aplicacion en la regresion de la insuficiencia renal cronica, contractura capsular mamaria y fibrosis hepatica humanas. |
JPWO2013018685A1 (ja) | 2011-07-29 | 2015-03-05 | 東レ株式会社 | ラクタム誘導体及びその医薬用途 |
US10137093B2 (en) | 2011-08-16 | 2018-11-27 | Cardiora Pty Ltd. | Milrinone controlled-release formulation |
US9085578B2 (en) * | 2012-02-20 | 2015-07-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
US9718821B2 (en) * | 2012-02-23 | 2017-08-01 | Abbvie Inc. | Pyridopyrimidinone inhibitors of kinases |
UA116774C2 (uk) | 2012-03-01 | 2018-05-10 | Еррей Біофарма Інк. | Інгібітори серин/треонінкінази |
WO2013142390A1 (en) | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Gtx, Inc. | Aldo-keto reductase subfamily 1c3 (akr1c3) inhibitors |
MX346763B (es) | 2012-03-28 | 2017-03-31 | Cell Therapy And Tech S A De C V | Composición tópica semisólida conteniendo pirfenidona y dialil óxido de disulfuro modificado (odd-m) para eliminar o prevenir el acné. |
KR102057877B1 (ko) | 2012-07-18 | 2019-12-20 | 노스 앤드 사우스 브라더 파마시 인베스트먼트 컴파니 리미티드 | 질소함유 헤테로고리 유도체 및 그의 약물에서의 용도 |
EP2877164B1 (en) | 2012-07-24 | 2023-07-05 | Avalyn Pharma Inc. | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds |
US20140094456A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-03 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
WO2014125408A2 (en) * | 2013-02-12 | 2014-08-21 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Substituted 1h-pyrrolopyridinone derivatives as kinase inhibitors |
EP3126362B1 (en) * | 2014-04-02 | 2022-01-12 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
JP6256187B2 (ja) | 2014-05-14 | 2018-01-10 | 株式会社デンソー | 判定帰還型等化器 |
-
2015
- 2015-03-31 EP EP15772368.5A patent/EP3126362B1/en active Active
- 2015-03-31 MX MX2016012808A patent/MX2016012808A/es unknown
- 2015-03-31 CN CN201580029019.1A patent/CN106459042B/zh active Active
- 2015-03-31 US US15/128,061 patent/US10233195B2/en active Active
- 2015-03-31 WO PCT/US2015/023712 patent/WO2015153683A1/en active Application Filing
- 2015-03-31 CN CN201910488875.3A patent/CN110452216B/zh active Active
- 2015-03-31 CA CA2943363A patent/CA2943363A1/en active Pending
- 2015-03-31 KR KR1020167030537A patent/KR102373700B1/ko active IP Right Grant
- 2015-03-31 JP JP2016558311A patent/JP6525437B2/ja active Active
- 2015-03-31 RU RU2016137181A patent/RU2692485C2/ru active
-
2019
- 2019-01-16 US US16/249,024 patent/US10544161B2/en active Active
- 2019-02-06 JP JP2019019681A patent/JP6745926B2/ja active Active
-
2020
- 2020-05-15 JP JP2020085698A patent/JP2020128418A/ja active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5466697A (en) * | 1994-07-13 | 1995-11-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones |
RU2263109C2 (ru) * | 1999-05-07 | 2005-10-27 | Тексэс Байотекнолоджи Копэрейшн | ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИРОВАНИЯ СВЯЗЫВАНИЯ α4β1 ИНТЕГРИНА У МЛЕКОПИТАЮЩЕГО |
EA015252B1 (ru) * | 2005-05-10 | 2011-06-30 | Интермьюн, Инк. | Способ модуляции стресс-активированной протеинкиназной системы |
WO2008077550A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-03 | Sanofi-Aventis | Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase |
WO2010085805A1 (en) * | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Intermune, Inc. | Methods for treating acute myocardial infarctions and associated disorders |
US20110105509A1 (en) * | 2009-11-04 | 2011-05-05 | Wyeth, Llc | Indole based receptor crth2 antagonists |
WO2014055548A1 (en) * | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Lou, Q., Meng, X., Lao, Z., Xuan, L., Bai, J., Hou, Q. Li, Z. (2012). Design, Synthesis and Antifibrotic Activities of Carbohydrate-Modified 1-(Substituted aryl)-5-trifluoromethyl-2(1H) Pyridones. Molecules, 17(1), 884-896. doi:10.3390/molecules17010884. * |
Majumdar, K., Chakravorty, S., & Ray, K. (2008). Palladium-Mediated Direct Synthesis of N-Substituted 4-Methyl- and 4-Ethylisoquinolone Derivatives. Synthesis, 2008(18), 2991-2995. doi:10.1055/s-2008-1067244. CAS REGISTRY NO. 1011358-02-3, STN Entry Date 01 April 2008. 1-cyclopropyl-N-[2-(diethylamino)ethyl]-1, 2, 5, 6, 7, 8-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-3-quinolinecarboxamide. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2020128418A (ja) | 2020-08-27 |
BR112016022715A2 (pt) | 2017-08-15 |
KR102373700B1 (ko) | 2022-03-11 |
CN110452216B (zh) | 2022-08-26 |
CN110452216A (zh) | 2019-11-15 |
US10544161B2 (en) | 2020-01-28 |
JP6525437B2 (ja) | 2019-06-05 |
EP3126362A1 (en) | 2017-02-08 |
US20190144467A1 (en) | 2019-05-16 |
US20170121345A1 (en) | 2017-05-04 |
JP2019070047A (ja) | 2019-05-09 |
MX2016012808A (es) | 2017-01-05 |
US10233195B2 (en) | 2019-03-19 |
CA2943363A1 (en) | 2015-10-08 |
RU2016137181A3 (ru) | 2018-10-08 |
WO2015153683A8 (en) | 2016-10-13 |
CN106459042A (zh) | 2017-02-22 |
JP6745926B2 (ja) | 2020-08-26 |
RU2016137181A (ru) | 2018-05-10 |
CN106459042B (zh) | 2019-06-28 |
EP3126362B1 (en) | 2022-01-12 |
JP2017512784A (ja) | 2017-05-25 |
EP3126362A4 (en) | 2017-08-16 |
WO2015153683A1 (en) | 2015-10-08 |
KR20160138289A (ko) | 2016-12-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2692485C2 (ru) | Противофиброзные пиридиноны | |
US10898474B2 (en) | Anti-fibrotic pyridinones | |
US20140094456A1 (en) | Anti-fibrotic pyridinones | |
BR112016022715B1 (pt) | Piridinonas antifibróticas |