BR112016022715B1 - Piridinonas antifibróticas - Google Patents

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BR112016022715B1
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Johnnie Y. Ramphal
Brad Owen Buckman
Kumaraswamy Emayan
John Beamond Nicholas
Scott D. Seiwert
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Intermune, Inc
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Abstract

PIRIDINONAS ANTIFIBRÓTICAS. A presente invenção refere-se a compostos policíclicos com um núcleo de piridinona ou derivado da piridinona incluindo piridinonas substituídas, heterociclos 5,6- e 6,6-bicíclicos e piridina-tionas substituídas. O presente pedido também revela métodos para preparar esses compostos policíclicos, composições farmacêuticas e medicamentos compreendendo os referidos compostos e métodos para tratar, prevenir ou diagnosticar doenças, distúrbios ou condições associados à fibrose.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS CORRELATOS
[0001] O presente Pedido reivindica o benefício do pedido de Patente dos Estados Unidos no 61/974.334, depositado no dia 2 de abril de 2014, o qual incorpora-se ao presente documento por referência na íntegra.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO Campo
[0002] São revelados compostos de piridinona, métodos para produzir esses compostos, composições farmacêuticas e medicamentos com esses compostos e métodos para usar esses compostos para tratar, prevenir ou diagnosticar doenças, distúrbios ou condições associados à fibrose.
Descrição
[0003] A fibrose é a formação de tecido conectivo fibroso em um órgão ou tecido em um processo reparativo ou reativo. Exemplos de fibrose incluem, entre outros, fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose dérmica e fibrose renal. A fibrose pulmonar, também chamada de fibrose pulmonar idiopática (FPI), fibrose pulmonar intersticial difusa, fibrose pulmonar inflamatória ou alveolite fibrosante, é um distúrbio pulmonar e um grupo heterogêneo de condições caracterizados pela formação anormal de tecido fibroso entre alvéolos causados por alveolite contendo infiltração celular no septo alveolar com fibrose resultante. Os efeitos da FPI são crônicos, progressivos e, muitas vezes, fatais.
[0004] Persiste a necessidade por fármacos seguros e eficientes para tratar condições fibróticas como a fibrose pulmonar idiopática.
SUMÁRIO
[0005] Algumas concretizações da presente invenção propõem um composto com a estrutura da fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado dentre o grupo composto por halogênio, -CN, -C(O)R8, -SO2R16, alquila C1-6 opcionalmente substituída com um ou mais R4, alquenila C2-6 opcionalmente substituída com um ou mais R4, alquinila C2-6 opcionalmente substituída com um ou mais R4, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R4, heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R4, carbociclila C3-10 opcionalmente substituída com um ou mais R4 e heterociclila com 3 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R4; R2 é selecionado dentre o grupo composto por halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7 e -C(O)R8; R3 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, arila C6-10, -(CH2)n-(heteroarila com 5 a 10 membros), -(CH2)n-(carbociclila C3-10) e -(CH2)n-(heterociclila com 3 a 10 membros), cada um opcionalmente substituído com um ou mais R9; cada R4 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alcóxi C1-6 opcionalmente substituído, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R11, ou independentemente dois R4 geminais juntos são oxo; cada R5 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e -(CH2)n-(heterociclila com 3 a 10 membros) opcionalmente substituída com um ou mais R10; R6 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, (heteroaril com 5 a 10 membros) alquila opcionalmente substituída com um ou mais R11, -C(O)R8 e -C(O)OR5; R7 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, (heteroaril com 5 a 10 membros) alquila opcionalmente substituída com um ou mais R11, -C(O)R8 e -C(O)OR5; ou R6 e R7 junto com o nitrogênio ao qual se ligam formam uma heterociclila com 3 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R10; cada R8 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, -NR12R13 e -OR5; cada R9 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidróxi, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alquiltio C1-6 opcionalmente substituído, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, carbociclila C3-10 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -CN, -SO2R16 e -NO2; cada R10 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída e alquinila C2-6 opcionalmente substituída ou independentemente dois R10 geminais juntos são oxo; cada R11 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, -CN, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alcóxi -O-(CH2)n-C1-8, -C(O)R8 e alcóxi C1-6 opcionalmente substituído; cada R12 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11; cada R13 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11; R14 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e -C(O)R8; R15 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e -C(O)R8; cada R16 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, -NR12R13 e -OR5; Z é selecionado dentre oxigênio e enxofre; cada n é independentemente um número inteiro de 0 a 4; e as ligações representadas por uma linha sólida e tracejada são selecionadas independentemente dentre o grupo composto por uma ligação simples e uma ligação dupla, contanto que quando R3 for H, R1 seja selecionado dentre arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R4 ou heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R4; quando R3 for fenila e R2 for OR5 ou NR6R7, R1 não seja triazolila; quando R3 for 4-metil fenila, R2 for morfolinila e Z for O, R1 não seja metila; e quando R3 for 4-metil fenila, R2 for -N(CH3)2 e Z for O, R1 não seja metila.
[0006] Algumas concretizações da presente invenção propõem um composto com a estrutura da fórmula (II): R2 é selecionado dentre o grupo composto por alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída e alquinila C2-6 opcionalmente substituída; R3 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, - (CH2)n-(arila C6-10), -(CH2)n-(heteroarila com 5 a 10 membros), -(CH2)n- (carbociclila C3-10) e -(CH2)n-(heterociclila com 3 a 10 membros), cada um opcionalmente substituído com um ou mais R9; Y é selecionado dentre N e CR4; cada R4 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alcóxi C1-6 opcionalmente substituído, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R11, ou independentemente dois R4 adjacentes junto com os átomos de carbono aos quais se ligam formam um anel fundido selecionado dentre o grupo composto por fenila opcionalmente substituída, heteroarila com 5 a 6 membros opcionalmente substituída, carbociclila C37 opcionalmente substituída e heterociclila com 3 a 7 membros opcionalmente substituída; cada R9 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidróxi, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alquiltio C1-6 opcionalmente substituído, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, carbociclila C3-10 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -CN, -SO2R16 e -NO2; R14 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e -C(O)R8; R15 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e -C(O)R8; cada R8 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, -NR12R13 e -OR5; cada R12 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11; cada R13 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11; cada R5 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e -(CH2)n-(heterociclila com 3 a 10 membros) opcionalmente substituída com um ou mais R10; cada R10 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída e alquinila C2-6 opcionalmente substituída ou independentemente dois R10 geminais juntos são oxo; cada R11 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, -CN, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída e alcóxi C1-6 opcionalmente substituído; cada R16 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, -NR12R13 e -OR5; Z é selecionado dentre oxigênio e enxofre; cada n é independentemente um número inteiro de 0 a 4; e as ligações representadas por uma linha sólida e tracejada são selecionadas independentemente dentre o grupo composto por uma ligação simples e uma ligação dupla.
[0007] Em algumas concretizações, se R3 for hidrogênio, será R4 e os dois R4 adjacentes junto com os átomos de carbonos aos quais se ligam formarão um anel fundido selecionado dentre heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída ou heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída.
[0008] Algumas concretizações da presente invenção propõem um composto com a estrutura da fórmula (III): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado dentre o grupo composto por bromo, cloro, flúor, -CN, -C(O)R8, -SO2R16, alquila C1-6 opcionalmente substituída com um ou mais R4, alquenila C2-6 opcionalmente substituída com um ou mais R4, alquinila C2-6 opcionalmente substituída com um ou mais R4, arila C610 opcionalmente substituída com um ou mais R4, heteroarila com 5 a 9 membros opcionalmente substituída com um ou mais R4, carbociclila C3-10 opcionalmente substituída com um ou mais R4 e heterociclila com 3 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R4; R3 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, arila C6-10, -(CH2)n-(heteroarila com 5 a 10 membros), -(CH2)n-(carbociclila com 3 a 10 membros) e heterociclila com 3 a 10 membros, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R9; o anel A é selecionado dentre o grupo composto por fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, carbociclila C3-7 e heterociclila com 3 a 7 membros, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais R4; cada R4 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alcóxi C1-6 opcionalmente substituído, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R11, ou independentemente dois R4 geminais juntos são oxo; cada R9 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidróxi, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alquiltio C1-6 opcionalmente substituído, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, carbociclila C3-10 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 e - NO2; ou independentemente dois R9 adjacentes junto com os átomos ao qual se ligam formam uma heterociclila fundida com 5 a 6 membros opcionalmente substituída ou uma heteroarila fundida com 5 a 6 membros opcionalmente substituída; R14 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e -C(O)R8; R15 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e -C(O)R8; cada R8 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, -NR12R13 e -OR5; cada R12 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11; cada R13 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11; cada R5 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e -(CH2)n-(heterociclila com 3 a 10 membros) opcionalmente substituída com um ou mais R10; cada R10 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída e alquinila C2-6 opcionalmente substituída ou independentemente dois R10 geminais juntos são oxo; cada R11 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, -CN, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída e alcóxi C1-6 opcionalmente substituído; cada R16 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, -NR12R13 e -OR5; Z é selecionado dentre oxigênio e enxofre; cada n é independentemente um número inteiro de 0 a 4; e as ligações representadas por uma linha sólida e tracejada são selecionadas independentemente dentre o grupo composto por uma ligação simples e uma ligação dupla, contanto que quando R3 for H, R1 seja selecionado dentre arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R4 ou heteroarila com 5 a 9 membros opcionalmente substituída com um ou mais R4; quando R3 for fenila opcionalmente substituída com um ou mais R9 e Z for O, o anel A não poderá ser fenila opcionalmente substituída; quando o anel A for selecionado dentre ciclopentenila, pirrolila opcionalmente substituída ou dihidropirrolidinila opcionalmente substituída, R3 for fenila opcionalmente substituída com um ou mais R9 e Z for O, R1 não será bromo, cloro, flúor, 3-metóxi fenila nem 3,5-dimetóxi fenila; quando o anel A for piridila, R1 for fenila opcionalmente substituída e Z for O; n em R3 será zero e R3 não será fenila substituída com halogênio; quando o anel A for pirimidila opcionalmente substituída, R3 for fenila ou benzila e Z for O, R1 não será metila nem benzila; quando o anel A for furanila opcionalmente substituída, R3 for fenila opcionalmente substituída com um ou mais R9 e Z for O, R1 não será flúor; quando o anel A for pirrolila opcionalmente substituída, R3 for fenila opcionalmente substituída com um ou mais R9 e Z for O, R1 não será metila; quando o anel A for tetrahidrofuranila, R3 for fenila e Z for O, R1 não será metila nem fenila; e quando o anel A for piradizinila, R3 for 4-NO2-fenila e Z for O, R1 não será metila.
[0009] Algumas concretizações da presente invenção propõem um composto com a estrutura da fórmula (IV): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída com um ou mais R4, alquenila C2-6 opcionalmente substituída com um ou mais R4, alquinila C2-6 opcionalmente substituída com um ou mais R4, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R4, heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R4, carbociclila C3-10 opcionalmente substituída com um ou mais R4 e heterociclila com 3 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R4; cada R2 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, -CN, -OR5, -NR6R7 e -C(O)R8, ou ambos R2 junto com os átomos de carbono ao qual se ligam formam um anel fundido selecionado dentre o grupo composto por fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, carbociclila C3-7 e heterociclila com 3 a 7 membros, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais R4; cada R4 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, -CN, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída e alcóxi C1-6 opcionalmente substituído; cada R5 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, -(CH2)n-(heterociclila com 3 a 10 membros) opcionalmente substituída com um ou mais R10 e -(CH2)n-(arila C6-10) opcionalmente substituída com um ou mais R11; R6 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, (heteroaril com 5 a 10 membros) alquila opcionalmente substituída com um ou mais R11, -C(O)R8 e -C(O)OR5; R7 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, (heteroaril com 5 a 10 membros) alquila opcionalmente substituída com um ou mais R11, -C(O)R8 e -C(O)OR5; ou R6 e R7 junto com o nitrogênio ao qual se ligam formam uma heterociclila com 3 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R10; cada R8 é selecionado dentre o grupo composto por alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída e alquinila C2-6 opcionalmente substituída, -NR12R13 e -OR5; cada Y é independentemente N ou CR9; cada R9 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alcóxi C1-6 opcionalmente substituído e -NR14R15; ou independentemente dois R9 adjacentes junto com os átomos de anel ao qual se ligam formam uma heterociclila fundida com 3 a 10 membros opcionalmente substituída ou uma heteroarila fundida com 5 a 10 membros opcionalmente substituída; cada R10 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por oxo, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída e alquinila C2-6 opcionalmente substituída; cada R11 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, -CN, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída e alcóxi C1-6 opcionalmente substituído; cada R12 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11; cada R13 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11; R14 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e -C(O)R8; R15 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e -C(O)R8; Z é selecionado dentre oxigênio e enxofre; n é um número inteiro de 0 a 4; m é um número inteiro de 1 a 4; e as ligações representadas por uma linha sólida e tracejada são selecionadas independentemente dentre o grupo composto por uma ligação simples e uma ligação dupla.
[0010] Algumas concretizações da presente invenção propõem um composto com a estrutura da fórmula (V): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma carbociclila C5-7 opcionalmente substituída com um ou mais R4; cada R2 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, -CN, -OR5, -NR6R7 e -C(O)R8, ou ambos R2 junto com os átomos de carbono ao qual se ligam formam um anel fundido selecionado dentre o grupo composto por fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, carbociclila C3-7 e heterociclila com 3 a 7 membros, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais R4; R3 é selecionado dentre o grupo composto por -(CH2)n-(arila C6- 10), -(CH2)n-(heteroarila com 5 a 10 membros), -(CH2)n-(carbociclila C4-10) e -(CH2)n-(heterociclila com 3 a 10 membros), cada um opcionalmente substituído com um ou mais R9; cada R4 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alcóxi C1-6 opcionalmente substituído, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R11, ou independentemente dois R4 geminais juntos são oxo; cada R5 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e -(CH2)n-(heterociclila com 3 a 10 membros) opcionalmente substituída com um ou mais R10; R6 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, (heteroaril com 5 a 10 membros) alquila opcionalmente substituída com um ou mais R11, -C(O)R8 e -C(O)OR5; R7 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, (heteroaril com 5 a 10 membros) alquila opcionalmente substituída com um ou mais R11, -C(O)R8 e -C(O)OR5; ou R6 e R7 junto com o nitrogênio ao qual se ligam formam uma heterociclila com 3 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R10; cada R8 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, -NR12R13 e -OR5; cada R9 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alquiltio C1-6 opcionalmente substituído, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, carbociclila C3-10 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 e -NO2; cada R10 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída e alquinila C2-6 opcionalmente substituída ou independentemente dois R10 geminais juntos são oxo; cada R11 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, -CN, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída e alcóxi C1-6 opcionalmente substituído; cada R12 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11; cada R13 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11; R14 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e -C(O)R8; R15 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e -C(O)R8; cada R16 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, -NR12R13 e -OR5; Z é selecionado dentre oxigênio e enxofre; cada n é independentemente um número inteiro de 0 a 4; e as ligações representadas por uma linha sólida e tracejada são selecionadas independentemente dentre o grupo composto por uma ligação simples e uma ligação dupla.
[0011] Algumas concretizações da presente invenção propõem um composto com a estrutura da fórmula (VIa): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é uma carbociclila C4-7 opcionalmente substituída com um ou mais R4; cada R2 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, -CN, -OR5, -NR6R7 e -C(O)R8, ou ambos R2 junto com os átomos de carbono ao qual se ligam formam um anel fundido selecionado dentre o grupo composto por fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, carbociclila C3-7 e heterociclila com 3 a 7 membros, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais R4; R3 é selecionado dentre o grupo composto por -(CH2)n-(arila C6- 10), -(CH2)n-(heteroarila com 5 a 10 membros), -(CH2)n-(carbociclila C3-10) e - (CH2)n-(heterociclila com 3 a 10 membros), cada um opcionalmente substituído com um ou mais R9; cada R4 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alcóxi C1-6 opcionalmente substituído, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R11, ou independentemente dois R4 geminais juntos são oxo; cada R5 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e -(CH2)n-(heterociclila com 3 a 10 membros) opcionalmente substituída com um ou mais R10; R6 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, (heteroaril com 5 a 10 membros) alquila opcionalmente substituída com um ou mais R11, -C(O)R8 e -C(O)OR5; R7 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, (heteroaril com 5 a 10 membros) alquila opcionalmente substituída com um ou mais R11, -C(O)R8 e -C(O)OR5; ou R6 e R7 junto com o nitrogênio ao qual se ligam formam uma heterociclila com 3 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R10; cada R8 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, -NR12R13 e -OR5; cada R9 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alquiltio C1-6 opcionalmente substituído, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, carbociclila C3-10 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 e -NO2; cada R10 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída e alquinila C2-6 opcionalmente substituída ou independentemente dois R10 geminais juntos são oxo; cada R11 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, -CN, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída e alcóxi C1-6 opcionalmente substituído; cada R12 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11; cada R13 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11; R14 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e -C(O)R8; R15 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e -C(O)R8; cada R16 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, -NR12R13 e -OR5; Z é selecionado dentre oxigênio e enxofre; cada n é independentemente um número inteiro de 0 a 4; e as ligações representadas por uma linha sólida e tracejada são selecionadas independentemente dentre o grupo composto por uma ligação simples e uma ligação dupla.
[0012] Algumas concretizações da presente invenção propõem um composto com a estrutura da fórmula (VII): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada R2 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, -CN, -OR5, -NR6R7 e -C(O)R8, ou ambos R2 junto com os átomos de carbono ao qual se ligam formam um anel fundido selecionado dentre o grupo composto por fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, carbociclila C3-7 e heterociclila com 3 a 7 membros, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais R4; R3 é selecionado dentre o grupo composto por -(CH2)n-(arila C6 10), -(CH2)n-(heteroarila com 5 a 10 membros), -(CH2)n-(carbociclila C3-10) e - (CH2)n-(heterociclila com 3 a 10 membros), cada um opcionalmente substituído com um ou mais R9; cada R4 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alcóxi C1-6 opcionalmente substituído, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R11, ou independentemente dois R4 geminais juntos são oxo; cada R5 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e -(CH2)n-(heterociclila com 3 a 10 membros) opcionalmente substituída com um ou mais R10; R6 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, (heteroaril com 5 a 10 membros) alquila opcionalmente substituída com um ou mais R11, -C(O)R8 e -C(O)OR5; R7 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, (heteroaril com 5 a 10 membros) alquila opcionalmente substituída com um ou mais R11, -C(O)R8 e -C(O)OR5; ou R6 e R7 junto com o nitrogênio ao qual se ligam formam uma heterociclila com 3 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R10; cada R8 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, -NR12R13 e -OR5; cada R9 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alquiltio C1-6 opcionalmente substituído, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, carbociclila C3-10 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 e -NO2; cada R10 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída e alquinila C2-6 opcionalmente substituída ou independentemente dois R10 geminais juntos são oxo; cada R11 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, -CN, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída e alcóxi C1-6 opcionalmente substituído; cada R12 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11; cada R13 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11; R14 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e -C(O)R8; R15 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e -C(O)R8; Q é selecionado dentre C(O) e S(O)t; cada R16 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, -NR12R13 e -OR5; Z é selecionado dentre oxigênio e enxofre; cada n é independentemente um número inteiro de 0 a 4; t é 1 ou 2; e as ligações representadas por uma linha sólida e tracejada são selecionadas independentemente dentre o grupo composto por uma ligação simples e uma ligação dupla.
[0013] Algumas concretizações da presente invenção propõem um composto com a estrutura da fórmula (VIb): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado dentre o grupo composto por bromo, cloro, flúor, -CN, -C(O)R8, -SO2R16, alquila C1-6 opcionalmente substituída com um ou mais R4, alquenila C2-6 opcionalmente substituída com um ou mais R4, alquinila C2-6 opcionalmente substituída com um ou mais R4, arila C610 opcionalmente substituída com um ou mais R4, heteroarila com 5 a 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R4, carbociclila C3-10 opcionalmente substituída com um ou mais R4 e heterociclila com 3 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R4; cada R2 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, -CN, -OR5, -NR6R7 e -C(O)R8, ou ambos R2 junto com os átomos de carbono ao qual se ligam formam um anel fundido selecionado dentre o grupo composto por heteroarila com 5 a 6 membros, carbociclila C3-7 e heterociclila com 3 a 7 membros, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais R4; R3 é selecionado dentre o grupo composto por -(CH2)1-4-(arila C6-10), -(CH2)1-4-(heteroarila com 5 a 10 membros), -(CH2)1-4-(carbociclila C310) e -(CH2)1-4-(heterociclila com 3 a 10 membros), cada um opcionalmente substituído com um ou mais R9; cada R4 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alcóxi C1-6 opcionalmente substituído, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R11, cada R5 é selecionado independentemente dentre alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e -(CH2)n- (heterociclila com 3 a 10 membros) opcionalmente substituída com um ou mais R10; R6 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, (heteroaril com 5 a 10 membros) alquila opcionalmente substituída com um ou mais R11, -C(O)R8 e -C(O)OR5; R7 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, (heteroaril com 5 a 10 membros) alquila opcionalmente substituída com um ou mais R11, -C(O)R8 e -C(O)OR5; ou R6 e R7 junto com o nitrogênio ao qual se ligam formam uma heterociclila com 3 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R10; cada R8 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, -NR12R13 e -OR5; cada R9 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alquiltio C1-6 opcionalmente substituído, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, carbociclila C3-10 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 e -NO2; cada R10 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída e alquinila C2-6 opcionalmente substituída ou independentemente dois R10 geminais juntos são oxo; cada R11 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, -CN, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída e alcóxi C1-6 opcionalmente substituído; cada R12 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11; cada R13 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11; R14 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e -C(O)R8; R15 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e -C(O)R8; cada R16 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, -NR12R13 e -OR5; Z é selecionado dentre oxigênio e enxofre; cada n é independentemente um número inteiro de 0 a 4; e as ligações representadas por uma linha sólida e tracejada são selecionadas independentemente dentre o grupo composto por uma ligação simples e uma ligação dupla, contanto que quando R1 for selecionado dentre o grupo composto por arila C6-10 opcionalmente substituída, heteroarila com 5 a 6 membros opcionalmente substituída, heterociclila com 6 a 10 membros opcionalmente substituída, hexila opcionalmente substituída, alquila opcionalmente substituída ou alquenila opcionalmente substituída, cada R2 for hidrogênio ou um R2 for hidrogênio e o outro R2 metila e Z for O, R3 não seja -CH2-fenila substituída com um ou mais átomos de halogênio; e contanto que R1 não seja 4-metóxi fenila ou trifluormetila.
[0014] Algumas concretizações da presente invenção propõem um composto com a estrutura da fórmula (VIII): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R3 é selecionado dentre o grupo composto por alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, -(CH2)n-(arila C6-10) opcionalmente substituída com um ou mais R9, -(CH2)n-(heteroarila com 5 a 10 membros) opcionalmente substituída com um ou mais R9, -(CH2)n- (carbociclila C3-10) opcionalmente substituída com um ou mais R9 e - (CH2)n-(heterociclila com 3 a 10 membros) opcionalmente substituída com um ou mais R9; cada R9 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alquiltio C1-6 opcionalmente substituído, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, carbociclila C3-10 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 e -NO2; R14 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e -C(O)R8; R15 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e -C(O)R8; cada R8 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, -NR12R13 e -OR5; cada R12 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11; cada R13 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11; cada R5 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e -(CH2)n-(heterociclila com 3 a 10 membros) opcionalmente substituída com um ou mais R10; cada R10 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída e alquinila C2-6 opcionalmente substituída ou independentemente dois R10 geminais juntos são oxo; cada R11 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, -CN, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída e alcóxi C1-6 opcionalmente substituído; cada R17 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, oxo, halogênio, -CN, -C(O)R8, -SO2R16, alquila C16 opcionalmente substituída com um ou mais R4, alquenila C2-6 opcionalmente substituída com um ou mais R4, alquinila C2-6 opcionalmente substituída com um ou mais R4, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R4, heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R4, carbociclila C3-10 opcionalmente substituída com um ou mais R4 e heterociclila com 3 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R4; ou independentemente dois R17 adjacentes junto com os átomos de carbono aos quais se ligam formam uma fenila fundida ou heteroarila com 5 a 6 membros, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais R4; cada R4 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alcóxi C1-6 opcionalmente substituído, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R11, ou independentemente dois R4 geminais juntos são oxo; cada R16 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, -NR12R13 e -OR5; Z é selecionado dentre oxigênio e enxofre; cada n é independentemente um número inteiro de 0 a 4; s é 0, 1 ou 3; e as ligações representadas por uma linha sólida e tracejada são selecionadas independentemente dentre o grupo composto por uma ligação simples e uma ligação dupla.
[0015] Algumas concretizações da presente invenção propõem um composto com a estrutura da fórmula (IX): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, halogênio, -CN, -C(O)R8, -SO2R16, alquila C1-6 opcionalmente substituída com um ou mais R4, alquenila C2-6 opcionalmente substituída com um ou mais R4, alquinila C2-6 opcionalmente substituída com um ou mais R4, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R4, heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R4, carbociclila C3-10 opcionalmente substituída com um ou mais R4 e heterociclila com 3 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R4; cada R2 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, -CN, -OR5, -NR6R7 e -C(O)R8, ou ambos R2 junto com os átomos de carbono ao qual se ligam formam um anel fundido selecionado dentre o grupo composto por carbociclila C3-7 e heterociclila com 3 a 7 membros, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais R4; R3 é selecionado dentre o grupo composto por -(CH2)n-(arila C610), -(CH2)n-(heteroarila com 5 a 10 membros), -(CH2)n-(carbociclila C3-10) e - (CH2)n-(heterociclila com 3 a 10 membros), cada um opcionalmente substituído com um ou mais R9; cada R4 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alcóxi C1-6 opcionalmente substituído, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R11, ou independentemente dois R4 geminais juntos são oxo; cada R5 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e -(CH2)n-(heterociclila com 3 a 10 membros) opcionalmente substituída com um ou mais R10; R6 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, (heteroaril com 5 a 10 membros) alquila opcionalmente substituída com um ou mais R11, -C(O)R8 e -C(O)OR5; R7 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, (heteroaril com 5 a 10 membros) alquila opcionalmente substituída com um ou mais R11, -C(O)R8 e -C(O)OR5; ou R6 e R7 junto com o nitrogênio ao qual se ligam formam uma heterociclila com 3 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R10; cada R8 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, -NR12R13 e -OR5; cada R9 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alquiltio C1-6 opcionalmente substituído, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, carbociclila C3-10 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 e -NO2; cada R10 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída e alquinila C2-6 opcionalmente substituída ou independentemente dois R10 geminais juntos são oxo; cada R11 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, -CN, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída e alcóxi C1-6 opcionalmente substituído; cada R12 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11; cada R13 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11; R14 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e -C(O)R8; R15 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e -C(O)R8; cada R16 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, -NR12R13 e -OR5; Z é selecionado dentre oxigênio e enxofre; e cada n é independentemente um número inteiro de 0 a 4.
[0016] Algumas concretizações reveladas neste documento referem-se a métodos para tratar uma condição fibrótica que compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de qualquer uma das Fórmulas (I), (II), (IIa), (III), (IV), (V), (VIa), (VIb), (VII), (VIII) e (IX) e um composto selecionado da Tabela 1, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou uma composição farmacêutica deste a um paciente que dela necessite. Em algumas dessas concretizações, o método também compreende identificar o paciente como em risco de ter a referida condição fibrótica. Em algumas concretizações, o composto, o sal farmaceuticamente aceitável desse ou uma composição farmacêutica desse são administrados por inalação. Em algumas dessas concretizações, a condição fibrótica é selecionada dentre o grupo composto por fibrose pulmonar, fibrose dérmica , fibrose pancreática, fibrose hepática e fibrose renal. Em algumas concretizações, a doença fibrótica é a fibrose pulmonar idiopática. Em algumas concretizações, o paciente que recebe o referido método de tratamento é um ser humano.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS Definições
[0017] Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significo de conhecimento geral por parte dos versados na técnica. Caso haja várias definições para um termo usado neste documento, prevalecerão as definições desta seção, salvo menção em contrário. Conforme usadas no Relatório e nas Reivindicações anexas, as formas no singular “um”, “uma”, “o” e “a” incluem as mesmas no plural, a não ser que o contexto dite claramente o contrário. Salvo indicação em contrário, empregam-se métodos convencionais de espectroscopia de massa, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia. O uso de “ou” ou “e” significa “e/ou”, salvo indicação em contrário. Ademais, o uso do termo “incluir”, bem como outras formas, como “inclui”, “incluindo” e “incluído”, não é limitante. Conforme usado neste Relatório, seja em um sintagma transicional ou no corpo da Reivindicação, os termos “compreende(m)” e “compreendendo” devem ser interpretados de maneira aberta. Ou seja, os termos serão interpretados sinonimicamente ao sintagma “contendo ao menos” ou “incluindo ao menos”. Quando usado no contexto de um processo, o termo “compreender” significa que o processo inclui ao menos as etapas citadas, mas pode incluir outras. Quando usado no contexto de um composto, composição ou dispositivo, o termo “compreender” significa que o composto, composição ou dispositivo inclui ao menos os traços ou componentes citados, mas também pode incluir outros traços ou componentes.
[0018] Os títulos das seções usados neste documento servem somente para fins de organização e não devem ser interpretados de modo a limitar a matéria inventiva descrita.
[0019] Conforme usadas neste documento, abreviações orgânicas comuns são definidas de acordo com o seguinte: Ac acetila Ac2O anidrido acético aq. aquoso(a) Bn benzila Bz benzoíla BOC ou Boc terc-butoxicarbonila Bu n-butila cat. catalítico(a) Cbz carbobenzilóxi CDI 1,1”-carbonildiimidazol ° C temperatura em graus centígrados DBU 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno DCE 1,2-dicloroetano DCM cloreto de metileno DIEA diisopropiletilamina DMA dimetilacetamida DME dimetoxietano DMF N,N”-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPPA azida de difenilfosforila ee% excesso enantiomérico Et etila EtOAc ou EA acetato de etila g grama(s) h ou hr hora(s) HATU hexafluorfosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol- 1-il)-1,1,3,3-tetrametil urônio HOBT N-hidroxibenzotriazol iPr isopropila LCMS cromatografia líquida - espectrometria de massa LDA diisopropilamida de lítio LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio m ou min minuto(s) mCPBA meta-ácido cloroperoxibenzoico MeOH metanol MeCN acetonitrila ml mililitro(s) MTBE éter metil terciário-butílico NH4OAc acetato de amônio PE éter de petróleo PG grupo protetor Pd/C Paládio em carbono ativado Pd(dppf)Cl2 dicloreto de 1,1”-bis(difenilfosfino)ferroceno Ph fenila ppt precipitado PMBC cloreto de 4-metoxibenzila RCM metátese para fechamento de anéis TA temperatura ambiente sBuLi sec-butilítio SFC cromatografia de fluidos supercríticos TBAF fluoreto de tetrabutilamônio TEA trietilamina TCDI 1,1”-tiocarbonil diimidazol Terc, t terciário(a) TFA ácido trifluoracético TFAA anidrido de ácido trifluoracético THF tetrahidrofurano TLC cromatografia em camada delgada TMEDA tetrametiletilenodiamina paládio (II) TMSNCO isocianato de trimetilsilila microlitro(s)
[0020] “Solvato” refere-se ao composto formado pela interação de um solvente e um composto descrito neste documento ou sal deste. Solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluindo hidretos.
[0021] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a sais que mantêm a eficiência e as propriedades biológicas de um composto e que não são biologicamente indesejáveis ou, de alguma outra forma, indesejáveis ao uso farmacêutico. Em muitos casos, os compostos revelados neste documento são capazes de formar sais ácidos e/ou de básicos em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou de grupos semelhantes a esses. Sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e orgânicos. Ácidos inorgânicos dos quais é possível derivar sais incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e seus semelhantes. Ácidos orgânicos dos quais é possível derivar sais incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e seus semelhantes. Sais de adição básicos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. Bases inorgânicas das quais é possível derivar sais incluem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e seus semelhantes; os sais de amônio, potássio, cálcio e magnésio são particularmente preferidos. Bases orgânicas das quais é possível derivar sais incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, inclusive aminas de ocorrência natural substituídas, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básica e seus semelhantes, mais especificamente tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina e etanolamina. Muitos desses sais são conhecidos na técnica, conforme descreve o documento WO 87/05297, Johnston et al., publicado no dia 11 de setembro de 1987 (incorporado a este documento por referência na íntegra).
[0022] Conforme usado neste documento, “Ca a Cb” ou “Ca-b”, onde “a” e “b” são números inteiros, refere-se ao número de átomos de carbono no grupo especificado. Ou seja, o grupo pode conter de “a” a “b” átomos de carbono, inclusive. Sendo assim, por exemplo, um grupo “alquila C1 a C4” ou “alquila C1-4” refere-se a todos os grupos alquila com 1 a 4 átomos de carbono, ou seja, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- e (CH3)3C-.
[0023] O termo “halogênio” ou “halo”, conforme usado neste documento, significa qualquer um dos átomos radioestáveis da coluna 7 da Tabela Periódica dos Elementos, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo, sendo flúor e cloro os preferidos.
[0024] Conforme usado neste documento, “alquila” refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada totalmente saturada (isto é, sem ligações duplas nem triplas). O grupo alquila pode ter de 1 a 20 átomos de carbono (sempre que aparecer neste documento, uma faixa numérica como de “1 a 20” refere-se a cada número inteiro na dada faixa; por exemplo, “1 a 20 átomos de carbono” significa que o grupo alquila pode ser composto por 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono etc. até 20 átomos de carbono, inclusive, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “alquila” sem indicação de faixa numérica). O grupo alquila também pode ser uma alquila de tamanho médio com 1 a 9 átomos de carbono. O grupo alquila também pode ser uma alquila menor com 1 a 4 átomos de carbono. O grupo alquila pode ser indicado por “alquila C1-C4” ou nomes semelhantes. À guisa somente de exemplo, “alquila C1-C4” indica que há de um a quatro átomos de carbono na cadeia alquila, isto é, a cadeia alquila é selecionada dentre o grupo composto por metila, etila, propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila e t-butila. Grupos alquila típicos incluem, entre outros, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila terciária, pentila, hexila e seus semelhantes.
[0025] Conforme usado neste documento, “alcóxi” refere-se à fórmula -OR, onde R é uma alquila conforme definida acima, tal como “alcóxi C1-9”, incluindo, entre outros, metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-metiletóxi (isopropóxi), n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e seus semelhantes.
[0026] Conforme usado neste documento, “alquiltio” refere-se à fórmula -SR, onde R é uma alquila conforme definida acima, tal como “alquiltio C1-9” e seus semelhantes, incluindo, entre outros, metilmercapto, etilmercapto, n-propilmercapto, 1-metiletilmercapto (isopropilmercapto), n- butilmercapto, iso-butilmercapto, sec-butilmercapto, terc-butilmercapto e seus semelhantes.
[0027] Conforme usado neste documento, “alquenila” refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada contendo uma ou mais ligações duplas. O grupo alquenila pode ter de 2 a 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “alquenila” quando nenhuma faixa numérica é apontada. O grupo alquenila também pode ser uma alquenila de tamanho médio com 2 a 9 átomos de carbono. O grupo alquenila também pode ser uma alquenila menor com 2 a 4 átomos de carbono. O grupo alquenila pode ser indicado por “alquenila C2-C4” ou nomes semelhantes. À guisa somente de exemplo, “alquenila C2-4” indica que há de dois a quatro átomos de carbono na cadeia alquenila, isto é, a cadeia alquenila é selecionada dentre o grupo composto por etenila, propen-1-ila, propen-2-ila, propen-3-ila, buten-2-ila, buten-3-ila, buten-4-ila, 1-metil-propen-1-ila, 2-metil-propen-1-ila, 1-etil- eten-1-ila, 2-metil-propen-3-ila, buta-1,3-dienila, buta-1,2-dienila e buta- 1,2-dien-4-ila. Grupos alquenila típicos incluem, entre outros, etenila, propenila, butenila, pentenila e hexenila e seus semelhantes.
[0028] Conforme usado neste documento, “alquinila” refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada contendo uma ou mais ligações triplas. O grupo alquinila pode ter de 2 a 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “alquinila” quando nenhuma faixa numérica é apontada. O grupo alquinila também pode ser uma alquinila de tamanho médio com 2 a 9 átomos de carbono. O grupo alquinila também pode ser uma alquinila menor com 2 a 4 átomos de carbono. O grupo alquinila pode ser indicado por “alquinila C2-4” ou nomes semelhantes. À guisa somente de exemplo, “alquinila C2-4” indica que há de dois a quatro átomos de carbono na cadeia alquinila, isto é, a cadeia alquinila é selecionada dentre o grupo composto por etinila, propin-1-ila, propin-2-ila, butin-1-ila, butin-3-ila, butin-4-ila e 2-butinila. Grupos alquinila típicos incluem, entre outros, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e seus semelhantes.
[0029] Conforme usado neste documento, “heteroalquila” refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada que contém um ou mais heteroátomos, ou seja, um elemento diferente de carbono, incluindo, entre outros, nitrogênio, oxigênio e enxofre, no corpo da cadeia. O grupo heteroalquila pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “heteroalquila” quando nenhuma faixa numérica é apontada. O grupo heteroalquila também pode ser uma heteroalquila de tamanho médio com 1 a 9 átomos de carbono. O grupo heteroalquila também pode ser uma heteroalquila menor com 1 a 4 átomos de carbono. O grupo heteroalquila pode ser indicado por “heteroalquila C1-4” ou nomes semelhantes. O grupo heteroalquila pode conter um ou mais heteroátomos. À guisa somente de exemplo, “heteroalquila C1-4” indica que há de um a quatro átomos de carbono na cadeia heteroalquila e, além desses, um ou mais heteroátomos no corpo da cadeia.
[0030] Conforme usado neste documento, “alquileno” significa um grupo químico birradical de cadeia ramificada ou linear totalmente saturado contendo só átomos de carbono e hidrogênio que é ligado ao restante da molécula por meio de dois pontos de ligação (isto é, alcanodiila). O grupo alquileno pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “alquileno” quando nenhuma faixa numérica é apontada. O grupo alquileno também pode ser um alquileno de tamanho médio com 1 a 9 átomos de carbono. O grupo alquileno também pode ser um alquileno menor com 1 a 4 átomos de carbono. O grupo alquileno pode ser indicado por “alquileno C1-C4” ou nomes semelhantes. À guisa somente de exemplo, “alquileno C1-4” indica que há um a quatro átomos de carbono na cadeia alquileno, isto é, a cadeia alquileno é selecionada dentre o grupo composto por metileno, etileno, etan-1,1-diila, propileno, propan-1,1-diila, propan- 2,2-diila, 1-metil-etileno, butileno, butan-1,1-diila, butan-2,2-diila, 2- metil-propan-1,1-diila, 1-metil-propileno, 2-metil-propileno, -1,1-dimetil- etileno, 1,2-dimetil-etileno e 1-etil-etileno.
[0031] Conforme usado neste documento, “alquenileno” significa um grupo químico birradical de cadeia ramificada ou linear contendo só átomos de carbono e hidrogênio e contendo ao menos uma ligação dupla carbono-carbono que se liga ao restante da molécula por meio de dois pontos de ligação. O grupo alquenileno pode ter de 2 a 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “alquenileno” quando nenhuma faixa numérica é apontada. O grupo alquenileno também pode ser um alquenileno de tamanho médio com 2 a 9 átomos de carbono. O grupo alquenileno também pode ser um alquenileno menor com 2 a 4 átomos de carbono. O grupo alquenileno pode ser indicado por “alquenileno C2-C4” ou nomes semelhantes. À guisa somente de exemplo, “alquenileno C2-4” indica que há dois a quatro átomos de carbono na cadeia alquenileno, isto é, a cadeia alquenileno é selecionada dentre o grupo composto por etenileno, eten-1,1- diila, propenileno, propen-1,1-diila, prop-2-en-1,1-diila, 1-metil-etenileno, but-1-enileno, but-2-enileno, but-1,3-dienileno, buten-1,1-diila, but-1,3- dien-1,1-diila, but-2-en-1,1-diila, but-3-en-1,1-diila, 1-metil-prop-2-en- 1,1-diila, 2-metil-prop-2-en-1,1-diila, 1-etil-etenileno, 1,2-dimetil- etenileno, 1-metil-propenileno, 2-metil-propenileno, 3-metil-propenileno, 2-metil-propen-1,1-diila e 2,2-dimetil-eten-1,1-diila.
[0032] O termo “aromático” refere-se a um anel ou sistema de anéis com um sistema eletrônico pi conjugado e inclui tanto grupos aromáticos carbocíclicos (por exemplo, fenila) quanto grupos aromáticos heterocíclicos (por exemplo, piridina). O termo inclui grupos monocíclicos ou policíclicos com anéis fundidos (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos), contanto que todo o sistema de anéis seja aromático.
[0033] Conforme usado neste documento, “arila” refere-se a um anel aromático ou sistema de anéis aromáticos (isto é, dois ou mais anéis fundidos que dividem dois átomos de carbono adjacentes) contendo só átomos de carbono no corpo do anel. Quando a arila for um sistema de anéis, cada anel no sistema será aromático. O grupo arila pode ter de 6 a 18 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “arila” quando nenhuma faixa numérica é apontada. Em algumas concretizações, o grupo arila possui de 6 a 10 átomos de carbono. O grupo arila pode ser indicado por “arila C6-10”, "arila C6 ou C10" ou nomes semelhantes. Exemplos de grupos arila incluem, entre outros, fenila, naftila, azulenila e antracenila.
[0034] Conforme usados neste documento, “arilóxi” e “ariltio” referem-se a RO- e RS-, onde R é uma arila conforme definida acima, tal como “arilóxi C6-10” ou “ariltio C6-10” e seus semelhantes, incluindo, entre outros, fenilóxi.
[0035] Uma “aralquila” ou “arilalquila” é um grupo arila conectado, como substituinte, por meio de um grupo alquileno, tal como “aralquila C7-14” e seus semelhantes, incluindo, entre outros, benzila, 2- feniletila, 3-fenilpropila e naftilalquila. Em alguns casos, o grupo alquileno é um grupo alquileno menor (isto é, um grupo alquileno C1-4).
[0036] Conforme usado neste documento, o termo “heteroarila” refere-se a um anel aromático ou sistema de anéis aromáticos (isto é, dois ou mais anéis fundidos que compartilham dois átomos adjacentes) contendo um ou mais heteroátomos, ou seja, um elemento diferente de carbono, incluindo, entre outros, nitrogênio, oxigênio e enxofre, no corpo do anel. Quando a heteroarila for um sistema de anéis, cada anel no sistema será aromático. O grupo heteroarila pode ter de 5 a 18 membros (isto é, o número de átomos que constitui o corpo do anel, incluindo átomos e heteroátomos), embora a presente invenção também cubra a ocorrência do termo “heteroarila” quando nenhuma faixa numérica for apontada. Em algumas concretizações, o grupo heteroarila tem de 5 a 10 membros de anel ou de 5 a 7 membros de anel. O grupo heteroalquila pode ser indicado por “heteroalquila com 5 a 7 membros”, “heteroarila com 5 a 10 membros” ou nomes semelhantes. Exemplos de anéis heteroarila incluem, entre outros, furila, tienila, ftalazinila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, quinolinila, isoquinlinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, indolila, isoindolila e benzotienila
[0037] Uma “heteroaralquila” ou “heteroarilalquila” é um grupo heteroarila conectado, como substituinte, por meio de um grupo alquileno. Exemplos incluem, entre outros, 2-tienilmetila, 3-tienilmetila, furilmetila, tieniletila, pirrolilalquila, piridilalquila isoxazolilalquila e imidazolilalquila. Em alguns casos, o grupo alquileno é um grupo alquileno menor (isto é, um grupo alquileno C1-4).
[0038] Conforme usado neste documento, “carbociclila” significa um anel cíclico não aromático ou sistema de anéis aromáticos contendo somente átomos de carbono no corpo do sistema de anéis. Quando a carbociclila for um sistema de anéis, dois ou mais anéis podem ser fusionados, conectados por ponte ou espiroconectados. As carbociclilas podem ter qualquer grau de saturação, contanto que ao menos um anel em um sistema de anéis não seja aromático. Sendo assim, carbociclilas incluem cicloalquilas, cicloalquenilas e cicloalquinilas. O grupo carbociclila pode ter de 3 a 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “carbociclila” quando nenhuma faixa numérica é apontada. O grupo carbociclila também pode ser uma carbociclila de tamanho médio com 3 a 10 átomos de carbono. O grupo carbociclila também pode ser uma carbociclila com 3 a 6 átomos de carbono. O grupo carbociclila pode ser indicado por “carbociclila C3-6” ou nomes semelhantes. Exemplos de anéis carbociclila incluem, entre outros, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclohexenila, 2,3-dihidro- indeno, biciclo[2,2,2]octanila, adamantila e espiro[4,4]nonanila.
[0039] Uma "(carbociclil)alquila" é um grupo carbociclila conectado, como substituinte, por meio de um grupo alquileno, tal como "(carbociclil)alquila C4-10" e seus semelhantes, incluindo, entre outros, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopropiletila, ciclopropilbutila, ciclobutiletila, ciclopropilisopropila, ciclopentilmetila, ciclopentiletila, ciclohexilmetila, ciclohexiletila, cicloheptilmetila e seus semelhantes. Em alguns casos, o grupo alquileno é um grupo alquileno menor.
[0040] Conforme usado neste documento, “cicloalquila” significa um anel carbociclila ou sistema de anéis totalmente saturado. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.
[0041] Conforme usado neste documento, o termo “cicloalquenila” significa um anel carbociclila ou sistema de anéis com ao menos uma ligação dupla, onde nenhum anel no sistema de anéis é aromático. Um exemplo é a ciclohexenila.
[0042] Conforme usado neste documento, “heterociclila” significa um anel cíclico não aromático ou sistema de anéis cíclicos não aromáticos contendo ao menos um heteroátomo no corpo do anel. Conforme usado neste documento, “heterociclila” significa um anel cíclico não aromático ou sistema de anéis cíclicos não aromáticos contendo ao menos um heteroátomo no corpo do anel. As heterociclilas podem ter qualquer grau de saturação, contanto que ao menos um anel no sistema de anéis não seja aromático. Os um ou mais heteroátomos podem se fazer presentes em um anel não aromático ou aromático no sistema de anéis. O grupo heterociclila pode ter de 3 a 20 membros (isto é, o número de átomos que constitui o corpo do anel, incluindo átomos e heteroátomos), embora a presente invenção também cubra a ocorrência do termo “heterociclila” quando nenhuma faixa numérica for apontada. O grupo heterociclila também pode ser uma heterociclila de tamanho médio com 3 a 10 membros de anel. O grupo heterociclila também pode ser uma heterociclila com 3 a 6 membros de anel. O grupo heterociclila pode ser indicado por “heteroalquila com 3 a 6 membros” ou nomes semelhantes. Em heterociclilas monocíclicas com seis membros preferidas, os um ou mais heteroátomos são selecionados de um a três dentre O, N e S e, em heterociclilas monocíclicas com cinco membros preferidas, os um ou mais heteroátomos são selecionados dentre um ou dois heteroátomos selecionados dentre O, N ou S. Exemplos de anéis heterociclila incluem, entre outros, azepinila, acridinila, carbazolila, cinolinila, dioxolanila, imidazolinila, imidazolidinila morfolinila, oxiranila, oxepanila, tiepanila, piperidinila, piperazinila, dioxopiperazinila, pirrolidinila, pirrolidonila, pirrolidionila, 4-piperidonila, pirazolinila, pirazolidinila, 1,4-dioxinila, 1,3- dioxanila, 1,4-dioxinila, 1,3-dioxanila, 1,3-oxatianila, 1,3-oxatiinila, 1,4- oxatianila, 2H1-oxazinila, trioxanila, hexahidro-1,5-triazinila, 1,3-dioxolila, 1,3-dioxolanila, 1,3-ditiolila, 1-ditiolanila, isoxazolinila, isoxazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, oxazolidinonila, tiazolinila, tiazolidinila, 1,3- oxatiolanila, indolinila, isoindolinila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiofenila, tetrahidrotiopiranila, tetrahidro-1,3-tiazinila, tiamorfolinila, dihidrobenzofuranila, benzimidazolidinila e tetrahidroquinolina.
[0043] Uma “(heterociclil)alquila” é um grupo heterociclila conectado, como substituinte, por meio de um grupo alquileno. Exemplos incluem, entre outros, imidazolinilmetila e indoliniletila.
[0044] Conforme usado neste documento, o termo “acila” refere-se a -C(=O)R, onde R é hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-7, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclila com 5 a 10 membros, conforme definido neste documento. Exemplos não exaustivos incluem formila, acetila, propanoíla, benzoíla e acrila.
[0045] Um grupo “O-carbóxi” refere-se a um grupo “-OC(=O)R” onde R é selecionado dentre hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-7, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclila com 5 a 10 membros, conforme definido neste documento.
[0046] Um grupo “O-carbóxi” refere-se a um grupo “-OC(=O)R” onde R é selecionado dentre hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-7, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclila com 5 a 10 membros, conforme definido neste documento. Um exemplo não exaustivo inclui carboxila (isto é, -C(=O)OH).
[0047] Um grupo “ciano” refere-se a um grupo “-CN”.
[0048] Um grupo “cianato” refere-se a um grupo “-OCN”.
[0049] Um grupo “isocianato” refere-se a um grupo “-NCO”.
[0050] Um grupo “tiocianato” refere-se a um grupo “-SCN”.
[0051] Um grupo “isotiocianato” refere-se a um grupo “-NCS”.
[0052] Um grupo “sulfinila” refere-se a um grupo “-S(=O)R” onde R é selecionado dentre hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-7, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclila com 5 a 10 membros, conforme definido neste documento.
[0053] Um grupo “sulfonila” refere-se a um grupo “-SO2R” onde R é selecionado dentre hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-7, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclila com 5 a 10 membros, conforme definido neste documento.
[0054] Um grupo “S-sulfonamido” refere-se a um grupo “-SO2NRARB” onde cada um dentre RA e RB é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-7, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclila com 5 a 10 membros, conforme definido neste documento.
[0055] Um grupo “N-sulfonamido” refere-se a um grupo “- N(RA)SO2RB” onde cada um dentre RA e RB é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-7, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclila com 5 a 10 membros, conforme definido neste documento.
[0056] Um grupo “O-carbamila” refere-se a um grupo “-CO(=O)NRARB” onde cada um dentre RA e RB é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-7, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclila com 5 a 10 membros, conforme definido neste documento.
[0057] Um grupo “N-carbamila” refere-se a um grupo “- N(RA)OC(=O)RB” onde cada um dentre RA e RB é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-7, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclila com 5 a 10 membros, conforme definido neste documento.
[0058] Um grupo “O-tiocarbamila” refere-se a um grupo “-OC(=S)NRARB” onde cada um dentre RA e RB é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-7, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclila com 5 a 10 membros, conforme definido neste documento.
[0059] Um grupo “N-tiocarbamila” refere-se a um grupo “- N(RA)OC(=S)RB” onde cada um dentre RA e RB é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-7, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclila com 5 a 10 membros, conforme definido neste documento.
[0060] Um grupo “C-amido” refere-se a um grupo “-C(=O)NRARB” onde cada um dentre RA e RB é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-7, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclila com 5 a 10 membros, conforme definido neste documento.
[0061] Um grupo “N-amido” refere-se a um grupo “- N(RA)C(=O)RB” onde cada um dentre RA e RB é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-7, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclila com 5 a 10 membros, conforme definido neste documento.
[0062] Um grupo “amino” refere-se a um grupo “-NRARB” onde cada um dentre RA e RB é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-7, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclila com 5 a 10 membros, conforme definido neste documento. Um exemplo não exaustivo inclui amino livre (isto é, -NH2).
[0063] Um grupo “aminoalquila” refere-se a um grupo amino conectado por meio de um grupo alquileno.
[0064] Um grupo “alcoxialquila” refere-se a um grupo alcóxi conectado por meio de um grupo alquileno, tal como uma “alcoxialquila C28” e seus semelhantes.
[0065] Conforme usado neste documento, um grupo substituído é derivado do grupo de origem não substituído onde houve uma troca de um ou mais átomos de hidrogênio por outro átomo ou grupo. Salvo indicação em contrário, quando um grupo é considerado "substituído", isso significa que ele é substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre alquila C1-C6, alquenila C1-C6, alquinila C1-C6, heteroalquila C1-C6, carbociclila C3-C7 (opcionalmente substituída com halo, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6 e haloalcóxi C1-C6), carbociclila C3-C7-alquila C1-C6 (opcionalmente substituída com halo, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6 e haloalcóxi C1-C6), heterociclila com 5 a 10 membros (opcionalmente substituída com halo, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6 e haloalcóxi C1-C6), heterociclila com 5 a 10 membros- alquila C1-C6 (opcionalmente substituída com halo, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6 e haloalcóxi C1-C6), arila (opcionalmente substituída com halo, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6 e haloalcóxi C1-C6), aril(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com halo, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6 e haloalcóxi C1-C6), heteroarila com 5 a 10 membros (opcionalmente substituída com halo, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6 e haloalcóxi C1-C6), heteroaril(C1-C6)alquila com 5 a 10 membros (opcionalmente substituída com halo, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6 e haloalcóxi C1-C6), halo, ciano, hidróxi, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6(C1-C6)alquila (isto é, éter), arilóxi, sulfidrila (mercapto), halo(Ci-C6)alquila (por exemplo, -CF3), halo(Ci-C6)alcóxi (por exemplo, -OCF3), alquiltio C1-C6, ariltio, amino, amino(C1-C6)alquila, nitro, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N- tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C- carbóxi, O-carbóxi, acila, cianato, isocianato, tiocianato, isotiocianato, sulfinila, sulfonila e oxo (=O). Sempre que um grupo for descrito como “opcionalmente substituído”, esse grupo pode ser substituído com os substituintes acima.
[0066] Deve-se ter em mente que certas convenções de nomenclatura de radicais podem incluir ou um mono-radical ou um birradical, dependendo do contexto. Por exemplo, se um substituinte requer dois pontos de ligação com o restante da molécula, deve-se entender que o substituinte é um birradical. Por exemplo, um substituinte identificado como alquila que requer dois pontos de ligação inclui birradicais como -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2— e seus semelhantes. Outras convenções de nomenclatura de radicais indicam claramente que o radical é um birradical, tal como “alquileno” ou “alquenileno”.
[0067] Quando se diz que dois grupos R formam um anel (por exemplo, um anel carbociclila, heterociclila, arila ou heteroarila) “junto com o átomo ao qual se ligam”, significa que o conjunto do átomo mais os dois grupos R constitui o anel mencionado. O anel não é, de outro modo, limitado pela definição de cada grupo R quando considerado individualmente. Por exemplo, quando a subestrutura a seguir se faz presente: e R1 e R2 são definidos como selecionados dentre o grupo composto por hidrogênio e alquila ou R1 e R2 junto com o nitrogênio ao qual se ligam formam uma heterociclila, significa que R1 e R2 podem ser selecionados dentre hidrogênio ou alquila ou, como alternativa, a subestrutura possui a estrutura: onde o anel A é um anel heteroarila contendo o nitrogênio ilustrado.
[0068] À semelhança, quando se diz que dois grupos R “adjacentes” formam um anel “junto com o átomo ao qual se ligam”, significa que o conjunto dos átomos mais ligações intervenientes mais os dois grupos R constitui o anel mencionado. Por exemplo, quando a subestrutura a seguir se faz presente: e R1 e R2 são definidos como selecionados dentre o grupo composto por hidrogênio e alquila ou R1 e R2 junto com os átomos aos quais se ligam formam uma arila ou carbociclila, significa que R1 e R2 podem ser selecionados dentre hidrogênio ou alquila ou, como alternativa, a subestrutura possui a estrutura: onde A é um anel arila ou uma carbociclila contendo a ligação dupla ilustrada.
[0069] Sempre que um substituinte for representado como birradical (isto é, com dois pontos de ligação com o restante da molécula), deve-se entender que o substituinte pode ser ligado em qualquer configuração direcional, salvo indicação em contrário. Sendo assim, por exemplo, um substituinte representado por -AE- ou inclui o substituinte orientado de tal modo que A ligue-se ao ponto de ligação mais à esquerda da molécula, bem como o caso em que A liga-se ao ponto de ligação mais à direita da molécula.
[0070] Conforme usado neste documento, os "isósteros" de um grupo químico são outros grupos químicos que apresentam propriedades iguais ou parecidas. Por exemplo, tetrazol é um isóstero do ácido carboxílico porque reproduz as propriedades do ácido carboxílico ainda que os dois tenham fórmulas moleculares muito diferentes. O tetrazol é uma das muitas substituições isostéricas possíveis para o ácido carboxílico. Outros isósteros do ácido carboxílico contemplados incluem - SO3H, -SO2HNR, -PO2(R)2, -PO3(R)2, -CONHNHSO2R, -COHNSO2R e - CONRCN, onde R é selecionado dentre hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-7, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclila com 5 a 10 membros, conforme definido neste documento. Além disso, isósteros do ácido carboxílico podem incluir carbociclos com 5 a 7 membros ou heterociclos contendo qualquer combinação de CH2, O, S ou N em qualquer estado de oxidação quimicamente estável, onde quaisquer átomos da referida estrutura anelar são opcionalmente substituídos em uma ou mais posições. As estruturas a seguir são exemplos não exaustivos de isósteros carbocíclicos e heterocíclicos contemplados. Os átomos da referida estrutura anelar podem ser opcionalmente substituídos em uma ou mais posições por R, conforme definido acima.
[0071] Contempla-se também que, quando substituintes químicos são adicionados a um isóstero carboxílico, o composto mantenha as propriedades de um isóstero carboxílico. Contempla-se que, quando um isóstero carboxílico for opcionalmente substituindo por um ou mais grupos funcionais selecionados dentre R, conforme definido acima, a substituição e a posição de substituição sejam selecionadas de modo que não eliminem do composto as propriedades isostéricas do ácido carboxílico. À semelhança, também é contemplado que a substituição de um ou mais substituintes R em um isóstero de ácido carboxílico carbocíclico ou heterocíclico não seja uma substituição em um ou mais átomos que mantenham ou sejam integrais às propriedades isostéricas do ácido carboxílico do composto, se esses substituintes destruíssem as propriedades isostéricas do ácido carboxílico do composto.
[0072] Outros isósteros do ácido carboxílico não exemplificativos especificamente neste Relatório Descritivo também são contemplados.
[0073] “Paciente”, conforme usado neste documento, significa um ser humano ou um mamífero que não o homem, por exemplo, um cão, um gato, um camundongo, um rato, uma vaca, uma ovelha, um porco, um bode, um primata diferente do ser humano ou uma ave, por exemplo, uma galinha, além de outros vertebrados ou invertebrados.
[0074] O termo “mamífero” é usado em seu sentido biológico comum. Sendo assim, ele inclui, especificamente, entre outros, primatas, incluindo símios (chimpanzés, macacos) e seres humanos, bois, cavalos, ovelhas, bodes, suínos, coelhos, cachorros, gatos, roedores, ratos, camundongos, preás ou seus semelhantes.
[0075] O termo “veículo farmaceuticamente aceitável” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui todo e qualquer solvente, meio de dispersão, revestimento, agente antibacteriano e antifúngico, agente isotônico e retardador da absorção e seus semelhantes. O uso desses meios e agentes junto com substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. A não ser na medida que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas é contemplado. Além disso, vários adjuvantes, como os comumente usados na técnica, podem ser incluídos. Considerações para a inclusão de vários componentes em composições farmacêuticas são descritas, por exemplo, em Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a Ed., Pergamon Press.
[0076] Um efeito terapêutico alivia, em certa medida, um ou mais dos sintomas de uma doença ou condição, e inclui curar uma doença ou condição. “Curar” significa que os sintomas de uma doença ou condição são eliminados; contudo, certos efeitos de longo prazo ou permanentes podem persistir mesmo após a cura (tais como dano extensivo aos tecidos).
[0077] “Tratar” ou “tratamento”, conforme usados neste documento, referem-se a administrar um composto ou composição farmacêutica a um paciente para fins profiláticos e/ou terapêuticos. O termo “tratamento profilático” refere-se a tratar um paciente que ainda não apresenta sintomas de uma doença ou condição, mas que está suscetível ou então em risco de uma doença ou condição, onde o tratamento diminui as chances de que o paciente desenvolva a doença ou condição. O termo “tratamento terapêutico” refere-se a um administrar um tratamento a um paciente que já sofre de uma doença ou condição.
[0078] Quando os compostos revelados neste documento tiverem ao menos um centro quiral, eles poderão existir como enantiômeros e diastereômeros individuais ou como misturas desses isômeros, incluindo racematos. A separação dos isômeros individuais ou a síntese seletiva dos isômeros individuais são realizadas pela aplicação de vários métodos familiares aos praticantes da técnica. Salvo indicação em contrário, todos esses isômeros e misturas desses estão incluídos no âmbito dos compostos revelados neste documento. Além disso, os compostos revelados neste documento podem existir em uma ou mais formas cristalinas ou amorfas. Salvo indicação em contrário, todas essas formas são incluídas no âmbito dos compostos revelados neste documento, inclusive quaisquer formas polimórficas. Além disso, alguns dos compostos revelados neste documento podem formar solvatos com a água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns. Salvo indicação em contrário, esses solvatos estão incluídos no âmbito dos compostos revelados neste documento.
[0079] Os versados na técnica perceberão que algumas estruturas descritas neste documento podem ser formas ressonantes ou tautômeros de compostos que podem ser justamente representados por outras estruturas químicas, mesmo quando cineticamente; os versados reconhecem que essas estruturas só representam uma parcela muito ínfima de uma amostra desses compostos. Esses compostos são considerados dentro do âmbito das estruturas reveladas, embora tais formas ressonantes ou tautômeros não sejam representados neste documento.
[0080] Isótopos podem se fazer presentes nos compostos descritos. Cada elemento químico, conforme representado em uma estrutura de composto, pode incluir qualquer isótopo do referido elemento. Por exemplo, em uma estrutura de composto, um átomo de hidrogênio pode ser explicitamente revelado ou entendido como presente no composto. Em qualquer posição do composto que um átomo de hidrogênio possa ser fazer presente, o átomo de hidrogênio pode ser qualquer isótopo de hidrogênio, incluindo, entre outros hidrogênio-1 (prótio) e hidrogênio-2 (deutério). Sendo assim, as referências neste documento a um composto abrangem todas as formas isotópicas possíveis, a não ser que o contexto dite claramente o contrário. Compostos Fórmula I
[0081] Algumas concretizações reveladas neste documento referem-se a um composto de fórmula (I), conforme descrita neste documento, ou a um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0082] Em algumas concretizações reveladas neste documento com referência aos compostos de fórmula (I), R2 é selecionado dentre o grupo composto por halogênio, -OR5, -NR6R7 e -C(O)R8;R3 é selecionado dentre o grupo composto por arila C6-10, -(CH2)n-(heteroarila com 5 a 10 membros), -(CH2)n-(carbociclila C3-10) e -(CH2)n-(heterociclila com 3 a 10 membros), cada um opcionalmente substituído com um ou mais R9;cada R9 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alquiltio C1-6 opcionalmente substituído, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, carbociclila C3-10 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 e -NO2; e cada R11 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, -CN, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída e alcóxi C1-6 opcionalmente substituído.
[0083] Em algumas concretizações, R1 é uma arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R4. Em outras concretizações, R1 é uma fenila opcionalmente substituída com um ou mais R4.
[0084] Em algumas concretizações, R1 é uma heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R4. Em algumas dessas concretizações, R1 é uma pirazolila ou 1-metil pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais R4. Em algumas dessas concretizações, R1 é uma piridazinila opcionalmente substituída com um ou mais R4. Em algumas dessas concretizações, R1 é uma pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais R4.
[0085] Em qualquer uma das concretizações de Fórmula (I) descritas neste documento, cada R4 é selecionado independentemente dentre halogênio ou alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, R4 é halogênio. Em algumas concretizações, R4 é alquila C1-6 substituída. Em outras concretizações, R4 é alquila C1-6 não substituída. Em algumas concretizações, R4 é flúor. Em algumas outras concretizações, R4 é metila.
[0086] Em algumas concretizações, R2 é halogênio. Em outras concretizações, R2 é selecionado dentre bromo ou cloro.
[0087] Em algumas concretizações, R2 é -CN.
[0088] Em algumas concretizações, R2 é -OR5. Em algumas concretizações, R5 é selecionado dentre hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 e -(CH2)n-(heterociclila com 3 a 10 membros) opcionalmente substituída com um ou mais R10. Em algumas concretizações, R5 é hidrogênio. Em algumas concretizações, R5 é uma alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações, R5 é metila. Em algumas dessas concretizações, R5 é etila substituída com halogênio. Em algumas concretizações, R5 é uma arila C610 opcionalmente substituída com um ou mais R11. Em algumas dessas concretizações, R5 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R11. Em algumas dessas concretizações, R5 é fenila não substituída. Em algumas concretizações, R5 é aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11. Em algumas dessas concretizações, R5 é benzila opcionalmente substituída com um ou mais R11. Em algumas dessas concretizações, R5 é benzila não substituída. Em algumas concretizações, R5 é alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações, R5 é selecionado dentre -(CH2)2OCH3, -(CH2)2OC3H7 ou - (CH2)2O(CH2)OCH3. Em algumas dessas concretizações, R5 é selecionado dentre -(CH2)2OCH3, -(CH2)2OC3H7 ou -(CH2)2O(CH2)OCH3. Em algumas dessas concretizações, R5 éopcionalmente substituída com um ou mias R10. Em algumas dessas concretizações, R5 é selecionado opcionalmente substituída com um ou mais R10. Em algumas concretizações, pode ser \—/ opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, B5 pode ser opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, B5 pode ser opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, B5 pode ser —(CH2)n- opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, B5 pode ser opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, B5 pode ser opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, B5 pode ser opcionalmente substituída. Em algumas concretizações deste parágrafo, n é igual a 0. Em algumas concretizações deste parágrafo, n é igual a 1. Em algumas concretizações deste parágrafo, R5 é substituído com um ou mais substituintes selecionados dentre alquila C1-6, alcóxi C1-6, alquila C1-6, - O(CH2)2OCH3, halogênio ou -C(O)NH2
[0089] Em algumas concretizações, R2 é -NR6R7. Em algumas concretizações, cada R6 e R7 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11, (heteroaril com 5 a 10 membros) alquila opcionalmente substituída com um ou mais R11, -C(O)R8 ou -C(O)OR5. Em algumas concretizações, R6 é hidrogênio. Em outras concretizações, R6 é alquila C1-6. Em algumas concretizações, R7 é hidrogênio. Em algumas concretizações, R7 é alquila C1-6. Em algumas concretizações, R7 é arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11. Em algumas dessas concretizações, R7 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R11. Em outras concretizações, R7 é fenila não substituída.
[0090] Em algumas concretizações, R7 é aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11. Em algumas dessas concretizações, R7 é benzila ou -(CH2)2Ph, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais R11. Em algumas dessas concretizações, R7 é substituído com um ou mais substituintes selecionados dentre alquila C16, alcóxi C1-6, alquila C1-6, -O(CH2)2OCH3, halogênio ou -CN. Em algumas concretizações, R7 é benzila não substituída. Em outras concretizações, R7 é -(CH2)2Ph não substituída.
[0091] Em algumas dessas concretizações, R7 é (heteroaril com 6 membros) alquila opcionalmente substituída com um ou mais R11. Em algumas dessas concretizações, R7 -CH2-piridila, -CH2-pirimidinila ou -CH2-pirazinila, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais R11. Em algumas concretizações, R7 é -CH2-piridila não substituída. Em algumas concretizações, R7 é -CH2-pirazinila não substituída. Em algumas concretizações, R7 é -CH2-pirimidinila não substituída.
[0092] Em algumas concretizações, R7 é -C(O)R8. Em algumas concretizações, R8 é selecionado dentre alquila C1-6, arila C6-10 ou -NR12R13. Em algumas concretizações, R8 é selecionado dentre metila, etila, propila, isopropila, butila, pentila ou fenila. Em algumas concretizações, R8 é metila. Em outras concretizações, R8 é fenila. Em algumas concretizações, R8 é -NR12R13. Em algumas concretizações, cada R12 e R13 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6 ou benzila.
[0093] Em algumas concretizações, R7 é -C(O)OR5. Em algumas concretizações, R5 é selecionado dentre hidrogênio, alquila C1-6, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 ou aralquila C714 opcionalmente substituída com um ou mais R11. Em algumas concretizações, R5 é selecionado dentre metila, etila, isopropila ou butila. Em algumas dessas concretizações, R5 é selecionado dentre fenila ou benzila, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais R11.
[0094] Em algumas concretizações, R6 e R7 junto com o nitrogênio ao qual se ligam formam uma heterociclila com 6 a 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R10. Em algumas concretizações, a heterociclila formada por R6 e R7 junto com o nitrogênio uma opcionalmente substituída com um ou mais R10. Em algumas dessas concretizações, a heterociclila formada por R6 e R7 junto com o nitrogênio ao qual se ligam é selecionada dentrecada uma opcionalmente substituída com um ou mais R10. Em algumas dessas concretizações, a heterociclila formada por R6 e R7 junto com o nitrogênio ao qual se ligam pode ser opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações, a heterociclila formada por R6 e R7 junto com o ô nitrogênio ao qual se ligam pode ser opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações, a heterociclila formada por R6 e R7 junto rt N com o nitrogênio ao qual se ligam pode ser opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações, a heterociclila formada por R6 e R7 junto com o nitrogênio ao qual se ligam pode ser opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, R10 é alquila C1-6. Em algumas concretizações, dois R10 geminais juntos são oxo. Em outras concretizações, a heterociclila formada por R6 e R7 junto com o nitrogênio ao qual se ligam não é substituída.
[0095] Em algumas concretizações, R2 é -SR5. Em algumas dessas concretizações, R5 é uma arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11. Em outras dessas concretizações, R5 é fenila opcionalmente substituída.
[0096] Em algumas concretizações, R2 é -C(O)R8. Em algumas concretizações, R8 é -NR12R13. Em algumas concretizações, cada R12 e R13 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11 ou aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11. Em algumas concretizações, cada R12 e R13 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6, fenila opcionalmente substituída com um ou mais R11 ou benzila opcionalmente substituída com um ou mais R11. Em algumas concretizações, a fenila ou benzila não é substituída.
[0097] Em algumas concretizações, R2 é -C(O)OR5. Em algumas concretizações, R5 é hidrogênio ou alquila C1-6.
[0098] Em qualquer uma das concretizações de fórmula (I) descritas neste documento, cada R11 é selecionado independentemente dentre -CN, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alcóxi C1-6 opcionalmente substituído, O-(CH2)n-alcóxi C2-8 ou -C(O) NR12R13. Em algumas dessas concretizações, R11 é selecionado dentre -CN, -Cl, -F, - CH3, -OCH3, -OC2H5, -CF3 ou -OCF3. Em algumas concretizações, R11 é - F. Em algumas concretizações, R11 é -OCF3. Em ainda outras concretizações, R11 é -OC2H5. Em ainda outras concretizações, R11 é metila. Em algumas concretizações, R11 é -O-(CH2)2-OCH3. Em outras concretizações, R11 é -C(O)NH2.
[0099] Em algumas concretizações reveladas neste documento com referência aos compostos de fórmula (I), R3 é selecionado dentre o grupo composto por arila C6-10, -(CH2)n-(heteroarila com 5 a 10 membros), - (CH2)n-(carbociclila C3-10) e -(CH2)n-(heterociclila com 3 a 10 membros), cada um opcionalmente substituído com um ou mais R9. Em algumas concretizações, n é igual a 0.
[0100] Em algumas concretizações, R3 é arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R9. Em algumas dessas concretizações, R3 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R9. Em outras concretizações, R3 é fenila não substituída. Em outras concretizações, R3 é fenila não substituída.
[0101] Em qualquer uma das concretizações de fórmula (I) descritas neste documento, R9 é selecionado dentre halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída ou -OR5. Em outras concretizações, R9 é selecionado dentre flúor ou cloro. Em outras concretizações, R9 é selecionado dentre metila, etila ou trifluormetila. Em algumas concretizações, R9 é -OR5. Em algumas concretizações, R5 é selecionado dentre hidrogênio, alquila C1-6 ou alquila C1-6 substituída com halo. Em outras concretizações, R5 é selecionado dentre trifluormetila ou etila. Em outras concretizações, R5 é alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, R9 é NR14R15. Em algumas dessas concretizações, R9 é -NH-C(O)R8. Em outras dessas concretizações, R9 é selecionado dentre -NH-C(O)-alquila C1-6 ou -NH-C(O)-NH2. Em algumas concretizações, R9 é hidróxi.
[0102] Em algumas concretizações descritas neste documento com referência a compostos de fórmula (I), R3 não é substituído. Em outras concretizações, R3 é hidrogênio. Em algumas dessas concretizações, o composto de fórmula (I) é selecionado dentre o grupo composto pelos Compostos 539, 542, 544, 710 e 711 da Tabela 1.
[0103] Em algumas concretizações, Z é oxigênio.
[0104] Em algumas concretizações, as ligações representadas por uma linha sólida ou tracejada são ligações duplas. Em algumas dessas concretizações, os compostos de fórmula (I) também são representados
[0105] Em algumas concretizações, o composto de fórmula (I) é selecionado dentre o grupo composto pelos Compostos de 85 a 162, de 401 a 414, de 523 a 545, 550, 551, 664, de 696 a 707 e de 710 a 714 na Tabela 1. Em algumas outras concretizações, o composto de fórmula (I) é selecionado dentre o grupo composto pelos Compostos de 85 a 162, de 401 a 414, de 523 a 538, 540, 541, 543, 545, 550, 551, 664, de 696 a 707 e de 712 a 714 na Tabela 1.
[0106] Algumas concretizações alternativas propõem compostos de fórmula (I) com as mesmas definições variáveis proporcionadas acima, salvo que R2 é selecionado dentre heteroarila com 5 a 10 membros ou heterociclila com 3 a 10 membros, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais R4. Um exemplo não exaustivo dessas concretizações alternativas é tal que o comosto de fórmula (I) é o Composto 708 na Tabela 1. Fórmula II
[0107] Algumas concretizações reveladas neste documento referem-se a um composto de fórmula (II), conforme descrita neste documento, ou a um sal farmaceuticamente aceitável deste. (II)
[0108] Algumas concretizações reveladas neste documento com referência aos compostos de fórmula (II) também são representadas pela fórmula (IIa): R3 é selecionado dentre o grupo composto por -(CH2)n-(arila C6-10), -(CH2)n-(heteroarila com 5 a 10 membros), -(CH2)n-(carbociclila C3-10) e - (CH2)n-(heterociclila com 3 a 10 membros), cada um opcionalmente substituído com um ou mais R9; e cada R9 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alquiltio C1-6 opcionalmente substituído, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, carbociclila C3-10 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 e -NO2.
[0109] Em algumas concretizações, R2 é alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, R2 é selecionado dentre metila, etila, isopropila ou trifluormetila. Em algumas concretizações, R2 é metila.
[0110] Em algumas concretizações reveladas neste documento com referência aos compostos de fórmula (II), R3 é hidrogênio. Em algumas dessas concretizações, o composto de fórmula (II) é selecionado dentre o grupo composto pelos Compostos de 562 a 565, 567, 662 e 663 da Tabela 1.
[0111] Em algumas concretizações reveladas neste documento com referência aos compostos de fórmula (II), R3 é selecionado dentre o grupo composto por -(CH2)n-(arila C6-10), -(CH2)n-(heteroarila com 5 a 10 membros), -(CH2)n-(carbociclila C3-10) e -(CH2)n-(heterociclila com 3 a 10 membros), cada um opcionalmente substituído com um ou mais R9. Em algumas concretizações, n é igual a 0.
[0112] Em algumas concretizações, R3 é -(CH2)n-(arila C6-10) opcionalmente substituída com um ou mais R9. Em algumas concretizações, R3 é -(CH2)n-fenila opcionalmente substituída com um ou mais R9. Em algumas dessas concretizações, R3 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R9. Em algumas concretizações, R3 é fenila não substituída. Em algumas concretizações, R3 é -(CH2)n-(arila C6-10) não substituída.
[0113] Em algumas concretizações, R3 é -(CH2)n-(heterociclila com 9 membros) opcionalmente substituída com um ou mais R9. Em algumas concretizações, R3 é selecionado dentreoucada uma opcionalmente substituída com um ou mais R9. Em algumas dessas concretizações, R3 éopcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações, R3 éopcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações, R3 éopcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações, R3 éopcionalmente substituída. Em algumas concretizações, R3 não é substituído.
[0114] Em algumas concretizações, R3 é -(CH2)n-(heterociclila com 10 membros) opcionalmente substituída com um ou mais R9. Em algumas concretizações, n é igual a 0. Em algumas dessas concretizações, substituída com um ou mais R9. Em algumas concretizações, R3 não é substituído.
[0115] Em qualquer uma das concretizações de fórmula (II) descritas neste documento, cada R9 é selecionado independentemente dentre halogênio, alquila Ci-6 opcionalmente substituída, -OR5, -NR14R15 ou -C(O)R8. Em algumas concretizações, R9 é selecionado dentre metila, etila, propila, isopropila ou trifluormetila. Em algumas concretizações, R9 é selecionado dentre flúor ou cloro.
[0116] Em algumas concretizações, R9 é -OR5, onde R5 é selecionado dentre alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, R5 é alquila C1-6 não substituída. Em algumas concretizações, R5 é selecionado dentre metila, etila, propila, isopropila ou trifluormetila. Em algumas concretizações, R5 é metila. Em outras concretizações, R5 é trifluormetila.
[0117] Em algumas concretizações, R9 é -NR14R15, onde cada R14 e R15 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6 ou -C(O)R8. Em algumas concretizações, R8 é selecionado dentre alquila C16 opcionalmente substituída, -OR5 ou -NR12R13. Em algumas concretizações, cada R12 e R13 é selecionado independentemente dentre hidrogênio ou alquila C1-6. Em algumas concretizações, cada R12 e R13 é selecionado independentemente dentre hidrogênio ou metila. Em algumas concretizações, R5 é selecionado dentre hidrogênio ou alquila C1-6. Em algumas concretizações, cada R14 e R15 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, metila, etila, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2,- C(O)OH ou -C(O)OEt.
[0118] Em algumas concretizações, R9 é -C(O)R8. Em algumas concretizações, R8 é selecionado dentre alquila C1-6 opcionalmente substituída ou -NR12R13. Em algumas concretizações, R8 é selecionado dentre metila, -NH2 ou -NHCH3.
[0119] Em algumas concretizações, todo Y é CR4.
[0120] Em algumas concretizações, ao menos um Y emé N. Em algumas concretizações,é selecionado dentrecada um opcionalmente substituído com um a quatro R4. Em algumas dessas concretizações,opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações, opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações,opcionalmente substituída.
[0121] Em algumas concretizações, ao menos um Y em é N. Em algumas concretizações, é selecionado dentre cada um opcionalmente substituído com um a quatro R4. Em algumas dessas concretizações, opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações, opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações,opcionalmente substituída
[0122] Em outras concretizações, dois Y emsão N. Em algumas concretizações,é selecionado dentre cada um opcionalmente substituído com um a três R4. Em algumas dessas concretizações,opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações,opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizaçõesopcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações, opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações, opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações,opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações,opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações,opcionalmente substituída.
[0123] Em outras concretizações, dois Y em são N. Em algumas dessas concretizações, selecionado dentre cada um opcionalmente substituído com um a três R4. Em outras dessas concretizações, é selecionado dentre cada um opcionalmente substituído com um a três R4. Em algumas dessas concretizações, opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações,opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações, opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações, opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações,opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações,opcionalmente substituída.
[0124] Em qualquer uma das concretizações deou de fórmula (II) ou (IIa) descritas neste documento, R4 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -CN, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alcóxi C1-6 opcionalmente substituído ou heteroarila com 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais R11. Em algumas concretizações, R4 é selecionado dentre hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, metóxi, etóxi ou tiazolila.
[0125] Em outras concretizações, dois R4 adjacentes junto com os átomos de carbonos aos quais se ligam formarão um anel fundido selecionado dentre heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída ou heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída.
[0126] Em algumas concretizações, a heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída formada por dois R4 adjacentes junto com os átomos de carbono aos quais se ligam é selecionada dentre onde cada R17 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11 ou alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações, R17 é selecionado dentre hidrogênio, metila, etila, -(CH2)2OH ou -(CH2)2OCH3. Em outras dessas concretizações, a heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída é selecionada dentre heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída é selecionada heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída é substituída com um ou mais substituintes selecionados dentre alquila C1-6 ou halogênio. Em outras concretizações, a heterociclila com 5 ou 6 membros não é substituída.
[0127] Em algumas concretizações, a heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída formada por dois R4 adjacentes junto com os átomos de carbono aos quais se ligam é selecionada dentre onde cada R18 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída com um ou mais R11 ou alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações, R18 é selecionado dentre hidrogênio ou metila. Em outras dessas concretizações, a heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente concretizações, a heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída é substituída com um ou mais substituintes selecionados dentre alquila C1-6 ou halogênio. Em outras concretizações, a heterociclila com 5 ou 6 membros não é substituída.
[0128] Em algumas concretizações, o substituinte na heteroarila com 5 ou 6 membros ou ciclociclila com 5 ou 6 membros formada por dois R4 adjacentes junto com os átomos de carbono ao qual se ligam é selecionado dentre alquila C1-6, alcóxi C1-6, oxo ou halogênio. Em outras concretizações, o substituinte é selecionado dentre metila, flúor ou oxo. Em algumas concretizações, o substituinte é oxo. Em algumas dessas concretizações, a heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterociclila com 5
[0129] Em algumas concretizações, Z é oxigênio.
[0130] Em algumas concretizações, as ligações representadas por uma linha sólida e tracejada são ligações duplas, desde que, quando a heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída formada por dois R4 adjacentes junto com os átomos de carbono aos quais se ligam for representadas por uma linha sólida e tracejada em seja uma ligação simples. Em algumas concretizações, as ligações representadas por uma linha sólida e tracejada são ligações duplas na fórmula (IIa). Em algumas dessas concretizações, os compostos de fórmula (II) também são I representados por R3 . Em algumas dessas concretizações, os compostos de fórmula (IIa) também são representados por
[0131] Em algumas concretizações, o composto de fórmula (II) é selecionado dentre o grupo composto pelos Compostos de 163 a 216, de 241 a 243, 245, 246, de 248 a 252, 254, 255, de 258 a 261, 263, de 415 a 430, 432, de 552 a 567, 629, 662 e 663 da Tabela 1. Em outras concretizações, o composto de fórmula (II) é selecionado dentre o grupo composto pelos Compostos de 163 a 216, 241 a 243, 245, 246, 248 a 252, 254, 255, 258 a 261, 263, 415 a 430, 432, 552 a 561, 566 e 629 da Tabela 1. Fórmula III
[0132] Algumas concretizações reveladas neste documento referem-se a um composto de fórmula (III), conforme descrita neste documento, ou a um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0133] Em algumas concretizações reveladas neste documento com referência aos compostos de fórmula (III), R3 é selecionado dentre o grupo composto por arila C6-10, -(CH2)n-(heteroarila com 5 a 10 membros), - (CH2)n-(carbociclila C3-10) heterociclila com 3 a 10 membros, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais R9; e cada R9 é selecionado independentemente dentre o grupo composto por halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alquiltio C1-6 opcionalmente substituído, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, carbociclila C3-10 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, -OR5, - NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 e -NO2.
[0134] Em algumas concretizações reveladas neste documento com referência aos compostos de fórmula (III), R3 é selecionado dentre o grupo composto por arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros, carbociclila C3-10 e heterociclila com 3 a 10 membros, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais R9; os referidos dois R9 adjacentes junto com os átomos ao qual se ligam formam uma heterociclila fundida com 5 a 6 membros opcionalmente substituída ou uma heteroarila fundida com 5 a 6 membros opcionalmente substituída; e em que R3 é ainda opcionalmente substituído com um ou mais R9 selecionados independentemente dentre o grupo composto por hidróxi, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquenila C2-6 opcionalmente substituída, alquinila C2-6 opcionalmente substituída, alquiltio C1-6 opcionalmente substituído, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, carbociclila C3-10 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16, -CN e -NO2. Em algumas concretizações, R3 é selecionado dentre o grupo composto por arila C6-10 ou heteroarila com 5 a 10 membros.
[0135] Em algumas concretizações reveladas neste documento com referência aos compostos de fórmula (III), R1 é heteroarila com 9 membros opcionalmente substituída com um ou mais R4, contanto que, quando R3 for fenila opcionalmente substituída com um ou mais R9, Z será O; logo o anal A não pode ser fenila opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, R3 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros, carbociclila C3-10 e heterociclila com 3 a 10 membros, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R9;
[0136] Em algumas concretizações reveladas neste documento com referência aos compostos de fórmula (III), ao menos um dos átomos de hidrogênio de R1 ou R3 é deutério. Em algumas concretizações, R3 é selecionado dentre o grupo composto por arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros, carbociclila C3-10 e heterociclila com 3 a 10 membros, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais R9. Em algumas concretizações, ao menos um dos átomos de hidrogênio de R1 é deutério. Em algumas outras concretizações, ao menos um átomo de hidrogênio do anel A é deutério.
[0137] Em algumas concretizações, R1 é selecionado dentre bromo, cloro, flúor, alquila C1-6 opcionalmente substituída com um ou mais R4, arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R4 ou heteroarila com 5 a 9 membros opcionalmente substituída com um ou mais R4. Em algumas concretizações, R1 é bromo ou flúor. Em algumas dessas concretizações, R1 é metila opcionalmente substituída com um ou mais R4. Em algumas concretizações, R1 é metila. Em algumas dessas concretizações, R1 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R4. Em algumas concretizações, R1 é imidazo[1,2-a]piridin-ila. Em algumas concretizações, R1 é heteroarila com 9 membros ou com 5 a 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R4. Em algumas dessas concretizações, R1 é heteroarila com 9 membros opcionalmente substituída com um ou mais R4. Em algumas dessas concretizações, R1 é piridazinila opcionalmente substituída com um ou mais R4. Em algumas concretizações, R1 é fenila não substituída. Em algumas concretizações, R1 é pirazolila ou 1-metil pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais R4. Em algumas dessas concretizações, R1 é piridila opcionalmente substituída com um ou mais R4. Em algumas dessas concretizações, ao menos um dos átomos de hidrogênio de R1 é deutério. Em outras dessas concretizações, R1 é 1-CD3 pirazolila. Em algumas concretizações, R4 é selecionado dentre halogênio.
[0138] Em algumas concretizações reveladas neste documento com referência aos compostos de fórmula (III), R3 é selecionado dentre o grupo composto por arila C6-10, -(CH2)n-(heteroarila com 5 a 10 membros), - (CH2)n-(carbociclila C3-10) heterociclila com 3 a 10 membros, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais R9. Em algumas concretizações, n é igual a 0.
[0139] Em algumas concretizações, R3 é selecionado dentre arila C6-10 opcionalmente substituída com um ou mais R9.
[0140] Em algumas dessas concretizações, R3 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais R9. Em outras concretizações, R3 é fenila não substituída.
[0141] Em algumas concretizações, R3 é fenila substituída com ao menos dois R9 adjacentes e onde dois R9 adjacentes junto com os átomos de carbono aos quais se ligam formam uma heteroarila fundida com 5 a 6 membros opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações, a heteroarila com 5 a 6 membros é selecionada dentre imidazolila ou oxazolila.
[0142] Em algumas concretizações reveladas neste documento com referência aos compostos de fórmula (III), R3 é hidrogênio. Em algumas dessas concretizações, o composto de fórmula (III) é selecionado dentre o grupo composto pelos compostos 576, 578, 590, 595, de 611 a 613, 616, 618, de 621 a 623, 637 e 638 da Tabela 1.
[0143] Em algumas concretizações de fórmula (III) descritas neste documento, R9 é selecionado dentre ciano, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída ou alcóxi C1-6 opcionalmente substituído. Em outras concretizações, R9 é selecionado dentre ciano, flúor, cloro, metila, etila, etóxi, metóxi, trifluormetila ou trifluormetóxi. Em algumas concretizações, R9 é etóxi. Em algumas concretizações, R9 é trifluormetóxi. Em ainda outras concretizações, R9 é difluormetóxi. Em algumas outras concretizações, dois R9 adjacentes junto com os átomos de carbono aos quais se ligam formam uma heteroarila fundida com 5 a 6 membros opcionalmente substituída. Em algumas dessas concretizações, a heteroarila com 5 a 6 membros é selecionada dentre imidazolila ou oxazolila. Em algumas dessas concretizações, R3 é arila C6-10 opcionalmente substituída, por exemplo, fenila.
[0144] Em qualquer uma das concretizações de fórmula (III) descritas neste documento, o anel A é selecionado dentre carbociclila com 6 membros, heteroarila com 5 membros, heteroarila com 6 membros, heterociclila com 5 membros ou heterociclila com 6 membros, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais R4.
[0145] Em algumas dessas concretizações, o anel A é selecionado dentre um ou mais R4; onde cada R17 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, C-carbóxi opcionalmente substituído, acila, arila C6-10 opcionalmente substituída por um ou mais R11 ou aralquila C7-14 opcionalmente substituída por um ou mais R11.
[0146] Em algumas concretizações, o anel A é selecionado um ou mais R4.
[0147] Em algumas concretizações, anel A é selecionado opcionalmente substituída por um ou mais R4.
[0148] Em algumas concretizações, anel A é opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, anel A é opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, anel A é opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, anel A é N-R17 R17 opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, anel A opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, anel A é opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, anel A é opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, anel A é opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, anel A é opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, anel A é opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, anel A opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, anel opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, anel opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, anel A é opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, anel A opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, anel A é opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, anel A é opcionalmente substituída. Em qualquer uma das concretizações do anel A conforme descritas neste documento na fórmula (III), R17 é selecionado dentre hidrogênio, metila, etila, isopropila, ciclopropila, -(CH2)2F, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, - (CH2)2OC2H5, -(CH2)2OC3H7, -C(O)OtBu, -C(O)CH3 ou benzila. Em algumas concretizações, um dos hidrogênios é deutério em R17.
[0149] Em outras dessas concretizações, o anel A é
[0150] Em algumas outras concretizações, o anel A é selecionado dentre cada um opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[0151] Em qualquer uma das concretizações do anel A de fórmula (III) descritas neste documento, ao menos um átomo de hidrogênio do anel A pode ser deutério. Em algumas concretizações, anel A é cada R17 é -CD3.
[0152] Em qualquer uma das concretizações de fórmula (III) descritas neste documento, R4 é selecionado dentre halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída ou aralquila C7-14 opcionalmente substituída por um ou mais R11, ou dois R4 geminais juntos são oxo. Em outras concretizações, R4 é selecionado dentre flúor, metila, trifluormetila ou benzila. Em algumas concretizações, dois R4 geminais juntos são oxo.
[0153] Em algumas concretizações, o anel A não é substituído.
[0154] Em algumas concretizações, Z é oxigênio.
[0155] Em algumas concretizações, as ligações representadas por uma linha sólida e tracejada são ligações duplas, desde que quando o ligações representadas por uma linha sólida ou tracejada seja uma ligação simples. Em algumas dessas concretizações, os compostos de fórmula (III) também são representados por
[0156] Em algumas concretizações, o composto de fórmula (III) é selecionado dentre o grupo composto pelos Compostos de 29 a 63, 392 a 400, 568, 569, 571 a 574, 576 a 584, 586 a 608, 611 a 626, 631, 634 a 638, 640, 642 a 655, 657 a 661, 665, 669 a 695 e 717 a 738 na Tabela 1. Em outras concretizações, o composto de fórmula (III) é selecionado dentre o grupo composto pelos Compostos de 29 a 63, 392 a 400, 568, 569, 571 a 574, 577, 579 a 584, 586 a 589, 591 a 594, 596 a 608, 614, 615, 617, 619, 620, 624 a 626, 631, 634 a 636, 640, 642 a 655, 657 a 661, 665 e 669 a 695 na Tabela 1. Em algumas concretizações, o composto de fórmula (III) é selecionado dentre o grupo composto pelos Compostos 727, 728, 733, 734, 737 e 738 na Tabela 1. Em algumas concretizações, o composto de fórmula (III) é selecionado dentre o grupo composto pelos Compostos 723 e 732 na Tabela 1. Em algumas concretizações, o composto de fórmula (III) é o composto 724 na Tabela 1. Fórmula IV
[0157] Algumas concretizações reveladas neste documento referem-se a um composto de fórmula (IV), conforme descrita neste documento, ou a um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0158] Em algumas concretizações, R1 é selecionado dentre o grupo composto por hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais R4 ou heteroarila com 5 membros opcionalmente substituída por um ou mais R4.
[0159] Em algumas concretizações, R1 é selecionado dentre metila, fenila, pirazolila ou 1-metil pirazolila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais R4. Em algumas concretizações, R1 é metila. Em algumas concretizações, R1 é fenila não substituída. Em algumas concretizações, R1 é pirazolila não substituída. Em ainda outras concretizações, R1 é 1-metil pirazolila não substituída.
[0160] Em algumas concretizações, R2 é selecionado dentre hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente substituída.
[0161] Em algumas concretizações, todo Y é CR4. Em outras concretizações, ao menos um Y é nitrogênio.
[0162] Em algumas concretizações, R4 é selecionado dentre halogênio, alquila C1-6 ou alcóxi C1-6. Em algumas concretizações, R4 é selecionado dentre flúor ou metila.
[0163] Em algumas concretizações, m é igual a 1. Em algumas concretizações, m é igual a 2. Em algumas concretizações, m é igual a 3.
[0164] Em algumas concretizações, Z é oxigênio.
[0165] Em algumas concretizações, as ligações representadas por uma linha sólida ou tracejada são ligações duplas.
[0166] Em algumas concretizações, o composto de fórmula (IV) é selecionado dentre o grupo composto pelos Compostos de 21 a 26 da Tabela 1. Fórmula V
[0167] Algumas concretizações reveladas neste documento referem-se a um composto de fórmula (V), conforme descrita neste documento, ou a um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0168] Em algumas concretizações, cada R2 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-6 ou -OR5.
[0169] Em algumas concretizações, cada R2 é hidrogênio.
[0170] Em algumas concretizações, R3 é -(CH2)n-(arila C6-10) opcionalmente substituída por um ou mais R9. Em algumas dessas concretizações, R3 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais R9. Em outras concretizações, R3 é fenila não substituída.
[0171] Em algumas concretizações, R9 é selecionado dentre halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, -OR5 ou -NR14R15. Em algumas concretizações, R9 é selecionado dentre flúor, cloro, metila, etila, metóxi, etóxi, trifluormetila, trifluormetóxi, -NHCH3, -NH2 ou -NHC(O)CH3. Em algumas concretizações, R9 é trifluormetóxi.
[0172] Em algumas concretizações, o anel A é uma carbociclila C5 opcionalmente substituída por um ou mais R4. Em algumas concretizações, o anel A é uma carbociclila C6 opcionalmente substituída por um ou mais R4. Em outras concretizações, o anel A não é substituído.
[0173] Em algumas concretizações, onde R4 é selecionado dentre halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alcóxi C1-6 opcionalmente substituído ou independentemente dois R4 geminais juntos são oxo.
[0174] Em algumas concretizações, o anel A é uma carbociclila C5-7 não substituída.
[0175] Em algumas concretizações, Z é oxigênio.
[0176] Em algumas concretizações, as ligações representadas por uma linha sólida ou tracejada são ligações duplas.
[0177] Em algumas concretizações, o composto de fórmula (V) é selecionado dentre o grupo composto pelos Compostos 27 e 28 da Tabela 1. Fórmula Via
[0178] Algumas concretizações reveladas neste documento referem-se a um composto de fórmula (VIa), conforme descrita neste documento, ou a um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0179] Em algumas concretizações, R1 é uma carbociclila C4 opcionalmente substituída por um ou mais R4.
[0180] Em algumas concretizações, R1 é uma carbociclila C5 opcionalmente substituída por um ou mais R4.
[0181] Em algumas concretizações, R1 é uma carbociclila C6 opcionalmente substituída por um ou mais R4.
[0182] Em algumas concretizações, R4 é selecionado dentre halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída ou alcóxi C1-6 opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, R4 é selecionado dentre flúor, cloro, metila, metóxi, etóxi, trifluormetila ou trifluormetóxi.
[0183] Em outras concretizações, R1 não é substituído.
[0184] Em algumas concretizações, cada R2 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, -OR5 ou -NR6R7. Em algumas concretizações, R2 é hidrogênio. Em algumas concretizações, R2 é halogênio.
[0185] Em algumas concretizações, R2 é uma alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, R2 é metila. Em outras concretizações, R2 é trifluormetila.
[0186] Em algumas concretizações, R3 é -(CH2)n-(arila C6-10) opcionalmente substituída por um ou mais R9. Em algumas dessas concretizações, R3 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais R9.
[0187] Em algumas concretizações, R9 é selecionado dentre halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, -OR5 ou -NR14R15. Em algumas concretizações, R9 é selecionado dentre flúor, cloro, metila, etila, metóxi, etóxi, trifluormetila, trifluormetóxi, -NHCH3, -NH2 ou -NHC(O)CH3.
[0188] Em algumas concretizações, R3 é fenila não substituída.
[0189] Em algumas concretizações, Z é oxigênio.
[0190] Em algumas concretizações, as ligações representadas por uma linha sólida ou tracejada são ligações duplas.
[0191] Em algumas concretizações, o composto de fórmula (VIa) é selecionado dentre o grupo composto pelos Compostos de 64 a 66 da Tabela 1. Fórmula VII
[0192] Algumas concretizações reveladas neste documento referem-se a um composto de fórmula (VII), conforme descrita neste documento, ou a um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0193] Em algumas concretizações, cada R2 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, -OR5 ou -NR6R7. Em algumas concretizações, R2 é hidrogênio. Em algumas concretizações, R2 é halogênio. Em algumas concretizações, R2 é uma alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em outras concretizações, R2 é metila ou trifluormetila.
[0194] Em algumas concretizações, R3 é -(CH2)n-(arila C6-10) opcionalmente substituída por um ou mais R9. Em algumas dessas concretizações, R3 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais R9.
[0195] Em algumas concretizações, R9 é selecionado dentre halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, -OR5 ou -NR14R15. Em algumas concretizações, R9 é selecionado dentre flúor, cloro, metila, etila, metóxi, etóxi, trifluormetila, trifluormetóxi, -NHCH3, -NH2 ou -NHC(O)CH3.
[0196] Em algumas concretizações, R3 é fenila não substituída.
[0197] Em algumas concretizações, Q é C(O). Em outras concretizações, Q é S(O)t. Em algumas concretizações, t é 2.
[0198] Em algumas concretizações, R16 é selecionado dentre alquila C1-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída por um ou mais R11, aralquila C7-14 opcionalmente substituída por um ou mais R11, -NR12R13 ou -OR5. Em algumas concretizações, R16 é uma alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, R16 é selecionado dentre metila, etila, propila, isopropila ou butila. Em algumas dessas concretizações, R16 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais R11. Em outras concretizações, R16 é fenila não substituída. Em algumas dessas concretizações, R16 é benzila opcionalmente substituída por um ou mais R11. Em outras concretizações, R16 é benzila não substituída. Em algumas concretizações, R16 é -NR12R13. Em algumas concretizações, cada R12 e R13 é selecionado independentemente dentre hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, R16 é -OR5. Em algumas concretizações, R5 é selecionado dentre hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em outras concretizações, R5 é selecionado dentre metila, etila, propila, isopropila ou butila.
[0199] Em algumas concretizações, Z é oxigênio.
[0200] Em algumas concretizações, as ligações representadas por uma linha sólida ou tracejada são ligações duplas.
[0201] Em algumas concretizações, o composto de fórmula (VII) é selecionado dentre o grupo composto pelos Compostos de 67 a 76 da Tabela 1. Fórmula VIb
[0202] Algumas concretizações reveladas neste documento referem-se a um composto de fórmula (VIb), conforme descrita neste documento, ou a um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0203] Em algumas concretizações, R1 é selecionado dentre alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais R4, arila C6-10 opcionalmente substituída por um ou mais R4 ou heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituída por um ou mais R4. Em algumas dessas concretizações, R1 é alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais R4. Em outras concretizações, R1 é selecionado dentre metila, etila, propila ou isopropila. Em outras concretizações, R1 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais R4. Em algumas concretizações, R1 é heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais R4. Em outras concretizações, R1 é selecionado dentre pirazolila ou 1-metil pirazolila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais R4. Em outras concretizações, R1 não é substituído.
[0204] Em algumas concretizações, R4 é selecionado dentre halogênio ou alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, R4 é flúor.
[0205] Em algumas concretizações, cada R2 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, halogênio ou alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, R2 é hidrogênio.
[0206] Em algumas concretizações, R3 é -(CH2)1-4-(arila C6-10) opcionalmente substituída por um ou mais R9. Em algumas concretizações, R3 é -(CH2)1-4-fenila opcionalmente substituída por um ou mais R9. Em outras concretizações, R3 não é substituído. Em algumas concretizações, R3 é -(CH2)n-fenila opcionalmente substituída por um ou mais R9. Em algumas concretizações, R3 é -(CH2)2-fenila opcionalmente substituída por um ou mais R9. Em outras concretizações, R3 não é substituído.
[0207] Em algumas concretizações, R9 é selecionado dentre halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, -OR5, -C(O)R8 ou -NR14R15. Em algumas concretizações, R9 é selecionado dentre flúor, cloro, metila, etila, metóxi, etóxi, trifluormetila, trifluormetóxi, -C(O)CH3, -NHCH3, -NH2 ou - NHC(O)CH3.
[0208] Em algumas concretizações, Z é oxigênio.
[0209] Em algumas concretizações, as ligações representadas por uma linha sólida ou tracejada são ligações duplas.
[0210] Em algumas concretizações, o composto de fórmula (VIb) é selecionado dentre o grupo composto pelos Compostos de 77 a 80 da Tabela 1. Fórmula VIII
[0211] Algumas concretizações reveladas neste documento referem-se a um composto de fórmula (VIII), conforme descrita neste documento, ou a um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0212] Em algumas concretizações, R3 é selecionado dentre alquila C1-6 opcionalmente substituída ou -(CH2)n-(arila C6-10) opcionalmente substituída por um ou mais R9. Em algumas concretizações, R3 é -(CH2)n-(arila C6-10) opcionalmente substituída por um ou mais R9. Em algumas dessas concretizações, R3 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais R9.
[0213] Em algumas concretizações, R9 é selecionado dentre halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, -OR5, -C(O)R8 ou -NR14R15. Em algumas concretizações, R9 é selecionado dentre flúor, cloro, metila, etila, metóxi, etóxi, trifluormetila, trifluormetóxi, -C(O)CH3, -NHCH3, -NH2 ou - NHC(O)CH3. Em algumas concretizações, R9 é trifluormetóxi.
[0214] Em outras concretizações, R3 é fenila não substituída.
[0215] Em algumas concretizações, R3 é uma alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em outras concretizações, R3 é alquila C1-6.
[0216] Em algumas concretizações, cada R17 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída ou oxo. Em algumas concretizações, cada R17 é hidrogênio.
[0217] Em algumas concretizações, dois R17 adjacentes junto com os átomos de carbono aos quais se ligam formam uma fenila fundida opcionalmente substituída por um ou mais R4. Em outras concretizações, ao menos um R17 é oxo. Em algumas concretizações, ao menos um R17 é uma alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, a fenila fundida não é substituída.
[0218] Em algumas concretizações, dois R17 adjacentes junto com os átomos de carbono aos quais se ligam formam uma heteroarila com 5 a 6 membros fundida opcionalmente substituída por um ou mais R4. Em algumas concretizações, ao menos um R17 é oxo. Em algumas concretizações, ao menos um R17 é uma alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, a heteroarila com 5 ou -6 membros fundida não é substituída.
[0219] Em algumas concretizações, R4 é selecionado dentre halogênio ou alquila C1-6 opcionalmente substituída.
[0220] Em algumas concretizações, n é igual a 0. Em outras concretizações, n é igual a 1. Em ainda outras concretizações, n é igual a 3.
[0221] Em algumas concretizações, Z é oxigênio.
[0222] Em algumas concretizações, o composto de fórmula (VIII) é selecionado dentre o grupo composto pelos Compostos 81, 82 e de 513 a 519 da Tabela 1. Fórmula IX
[0223] Algumas concretizações reveladas neste documento referem-se a um composto de fórmula (IX), conforme descrita neste documento, ou a um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0224] Em algumas concretizações, R1 é selecionado dentre alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais R4, arila C6-10 opcionalmente substituída por um ou mais R4 ou heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituída por um ou mais R4. Em algumas dessas concretizações, R1 é alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais R4. Em algumas concretizações, R1 é arila C6-10 opcionalmente substituída por um ou mais R4.
[0225] Em outras concretizações, R1 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais R4. Em algumas concretizações, R1 é heteroarila com 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais R4. Em outras concretizações, R1 é pirazolila ou 1-metil pirazolila opcionalmente substituída por um ou mais R4.
[0226] Em algumas concretizações, R4 é selecionado dentre halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída ou alcóxi C1-6 opcionalmente substituído.
[0227] Em algumas concretizações, R1 não é substituída.
[0228] Em algumas concretizações, cada R2 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, halogênio ou alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, R2 é hidrogênio.
[0229] Em algumas concretizações, R3 é -(CH2)n-(arila C6-10) opcionalmente substituída por um ou mais R9. Em outras concretizações, R3 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais R9. Em outras concretizações, R3 não é substituído.
[0230] Em algumas concretizações, R9 é selecionado dentre halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, alcoxialquila C2-8 opcionalmente substituída, -OR5, -C(O)R8 ou -NR14R15. Em algumas concretizações, R9 é selecionado dentre flúor, cloro, metila, etila, metóxi, etóxi, trifluormetila, trifluormetóxi, -C(O)CH3, -NHCH3, -NH2 ou - NHC(O)CH3.
[0231] Em algumas concretizações, Z é oxigênio.
[0232] Em algumas concretizações, o composto de fórmula (IX) é selecionado dentre o grupo composto pelos Compostos 83, 84, 520 a 522 da Tabela 1.
[0233] Algumas concretizações descritas neste documento referem-se a um ou mais compostos selecionados dentre o grupo composto pelos Compostos de 1 a 20, 217 a 240, 244, 247, 253, 256, 257, 262, 264 a 283, 285, 287 a 339, 341 a 391, 431, 433, 434, 438 a 440, 442, 446 a 512, 546 a 549, 570, 575, 585, 609, 610, 627, 628, 630, 632, 633, 639, 641, 656, 666 a 668, 708, 709, 715 e 716 na Tabela 1.
[0234] Em algumas concretizações, os compostos são selecionados dentre os compostos a seguir conforme listados na Tabela 1. Administração e Composições Farmacêuticas
[0235] Algumas concretizações incluem composições farmacêuticas que compreendem: (a) uma quantidade segura e terapeuticamente efetiva de um composto descrito neste documento (incluindo enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, polimorfos e solvatos desse), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dele; e (b) um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis ou combinações desses.
[0236] Os compostos são administrados a uma dose terapeuticamente efetiva, por exemplo, uma dose suficiente para prover o tratamento para os estados de doença previamente descritos. Embora os níveis de dosagem humana ainda precisem ser otimizados para os compostos das concretizações preferidas, em geral, a dose diária para a maioria dos compostos descritos neste documento é de cerca de 0,25 mg/kg a cerca de 120 mg/kg ou mais do peso corporal, de cerca de 0,5 mg/kg ou menos a cerca de 70 mg/kg, de cerca de 1,0 mg/kg a cerca de 50 mg/kg do peso corporal, ou de cerca de 1,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg do peso corporal. Sendo assim, quando da administração a uma pessoa com 70 kg, a faixa de dosagem será de cerca de 17 mg por dia a cerca de 8.000 mg por dia, de cerca de 35 mg por dia ou menos a cerca de 7.000 mg por dia ou mais, de cerca de 70 mg por dia a cerca de 6.000 mg por dia, de cerca de 100 mg por dia a cerca de 5.000 mg por dia ou de cerca de 200 mg a cerca de 3.000 mg por dia. A quantidade de composto ativo administrada, certamente, dependerá do paciente e do estado da doença sendo tratada, da gravidade da afecção, da maneira e do cronograma de administração e do parecer do médico encarregado.
[0237] A administração dos compostos revelados neste documento ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis desses pode ser por meio de qualquer um dos modos de administração aceitos para agentes que atuam para fins semelhantes, incluindo, entre outros, por via oral, subcutânea, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, retal ou intraocular. As administrações oral e parenteral são habituais no tratamento das indicações que são tema das concretizações preferidas.
[0238] Os compostos que podem ser usados, conforme descritos acima, podem ser formulados em composições farmacêuticas para uso no tratamento dessas condições. Técnicas de formulação farmacêutica padrão são usadas, tal como as reveladas em Remington”s The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), incorporado ao presente documento por referência na íntegra.
[0239] Além dos compostos úteis selecionados, conforme descritos neste documento, algumas concretizações incluem composições contendo um veículo farmaceuticamente aceitável. O termo “veículo farmaceuticamente aceitável”, conforme usado neste documento, significa uma ou mais substâncias encapsulantes ou diluentes de enchimento compatíveis sólidos ou líquidos que sejam adequados à administração a um mamífero. O termo “compatível”, conforme usado neste documento, significa que os componentes da composição podem ser misturados ao composto em questão e uns aos outros de tal modo que não haja interação que diminua significativamente a eficácia farmacêutica da composição em situações comuns de uso. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis, certamente, devem ser de pureza alta o suficiente e toxicidade baixa o suficiente para que sejam adequados à administração, de preferência, a um animal, de preferência um mamífero em tratamento.
[0240] Alguns exemplos de substâncias que podem atuar como veículos farmaceuticamente aceitáveis ou componentes desses incluem açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e metil celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; lubrificantes sólidos, como ácido esteárico e estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos vegetais, como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de teobroma; polióis, como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ácido algínico; emulsificantes, como TWEENS; agentes umectantes, como lauril sulfato de sódio; corantes; aromatizantes; agentes de comprimido, estabilizantes; antioxidantes; conservantes; água sem pirogênio; solução salina isotônica; e soluções de tampão de fosfato.
[0241] A escolha de um veículo farmaceuticamente aceitável para ser usado junto com o composto em questão é basicamente determinada pela maneira como o composto será administrado.
[0242] De preferência, as composições descritas neste documento são fornecidas em uma forma de dosagem unitária. Conforme usado neste documento, “forma de dosagem unitária” é uma composição que contém uma quantidade de um composto que é adequada à administração a um animal, de preferência um mamífero, em uma única dose, de acordo com a boa prática médica. O preparo de uma forma de dosagem unitária ou singular, porém, não significa que a forma de dosagem deva ser administrada uma vez ao dia ou uma vez por curso da terapia. Contempla-se que essas formas de dosagem sejam administradas uma, duas, três ou mais vezes ao dia, e elas podem ser administradas por infusão durante um período de tempo (por exemplo, de cerca de 30 minutos a cerca de 2 a 6 horas), ou administradas por infusão contínua, e podem ser dadas mais de uma vez durante um curso de terapia, embora uma única administração não seja especificamente excluída. Os versados na técnica perceberão que a fórmula não contempla especificamente todo o curso da terapia e que essas decisões são deixadas a cargo dos versados na técnica do tratamento em vez da formulação.
[0243] As composições úteis, conforme descritas acima, podem ser em qualquer uma de várias formas adequadas para uma variedade de vias de administração, por exemplo, para vias de administração oral, nasal, retal, tópica (incluindo transdérmica), ocular, intracerebral, intracranial, intratecal, intra-arterial, intravenosa, intramuscular ou outras vias de administração parentais. Os versados na técnica perceberão que composições orais e nasais incluem composições que são administradas por inalação e produzidas usando metodologias disponíveis. Dependendo da via de administração específica desejada, vários veículos farmaceuticamente aceitáveis familiares na técnica podem ser usados. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, enchimentos sólidos ou líquidos, diluentes, hidrótopos, agentes tensoativos e substâncias encapsulantes. É possível incluir materiais farmaceuticamente ativos opcionais que não interfiram substancialmente na atividade inibitória do composto. A quantidade de veículo usada junto com o composto é suficiente para proporcionar uma quantidade prática de material para administração por dose unitária do composto. Técnicas e composições para produzir formas de dosagem utilizáveis nos métodos descritos neste documento são descritas nas referências a seguir, todas as quais se incorporam por referência ao presente documento: Modern Pharmaceutics, 4a Ed., capítulos 9 e 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); e Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8a Edição (2004).
[0244] Várias formas de dosagem orais podem ser usadas, inclusive formas sólidas como comprimidos, cápsulas, grânulos e pós. Os comprimidos podem ser comprimidos, triturados, com revestimento entérico, revestidos com açúcar, revestidos com filme ou comprimidos múltiplas vezes, contendo aglutinantes, lubrificantes, diluentes, agentes desintegrantes, corantes, aromatizantes, agentes indutores de fluxo e agentes fundentes adequados. Formas de dosagem orais líquidas incluem soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes e preparados efervescentes reconstituídos a partir de grânulos efervescentes contendo solventes, conservantes, emulsificantes, agentes de suspensão, diluentes, edulcorantes, agentes fundentes, corantes e aromatizantes.
[0245] Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados para o preparo de formas de dosagem unitárias para administração oral são familiares na técnica. Os comprimidos normalmente compreendem adjuvantes farmaceuticamente compatíveis na função de diluentes inertes, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, manitol, lactose e celulose; aglutinantes como amido, gelatina e sacarose; desintegrantes como amido, ácido algínico e croscarmelose; lubrificantes como estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Glidantes como dióxido silício podem ser usados para melhorar as características de fluxo da mistura em pó. Agentes corantes, tais como corantes FD&C, podem ser adicionados para melhorar a aparência. Edulcorantes e aromatizantes, como aspartamo, sacarina, mentol, menta e sabores de fruta, são adjuvantes úteis para comprimidos mascáveis. Cápsulas tipicamente compreendem um ou mais diluentes sólidos revelados neste documento. A seleção de componentes de veículo depende de considerações secundárias como sabor, custo e estabilidade de prateleira, que são fundamentais, e podem ser prontamente feitos pelos versados na técnica.
[0246] Composições orais também incluem soluções líquidas, emulsões, suspensões e seus semelhantes. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados para preparo dessas composições são bem conhecidos na técnica. Componentes típicos de veículos para xaropes, elixires, emulsões e suspensões incluem etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, sacarose líquida, sorbitol e água. No caso de uma suspensão, agentes de suspensão típicos incluem metil celulose, carboximetil celulose de sódio, AVICEL RC-591, tragacanto e alginato de sódio; agentes umectantes típicos incluem lecitina e polissorbato 80; e conservantes típicos incluem parabeno de metila e benzoato de sódio. Composições líquidas orais também podem conter um ou mais componentes como edulcorantes, aromatizantes e corantes revelados neste documento.
[0247] Essas composições também podem ser revestidas por métodos convencionais, tipicamente com revestimentos dependentes do pH ou do tempo, de modo que o presente composto seja liberado no trato gastrointestinal nas proximidades da aplicação tópica desejada, ou várias vezes para prolongar a ação desejada. Essas formas de dosagem tipicamente incluem, entre outros, um ou mais dentre acetato ftalato de celulose, polivinilacetato ftalato, hidroxipropil metil celulose ftalato, etil celulose, revestimentos Eudragit, ceras e goma-lacas.
[0248] As composições descritas neste documento podem incluir, como opção, outros ativos de fármaco. Fórmulas Inaláveis
[0249] Em algumas concretizações, um composto descrito neste documento pode ser preparado em fórmulas inaláveis para administração por meio de um pulverizador. O pulverizador permite que um fluxo de ar mova-se em alta velocidade na ponta de um tubo mergulhado em uma solução. A pressão na ponta do tubo é reduzida e a solução é sugada ao fluxo de ar. A solução dissipa-se em um borrifo fina ou gotículas que são transportadas no fluxo de ar inalado.
[0250] Em algumas concretizações, as fórmulas de solução inalável descritas neste documento são administradas com um nebulizador que é posicionado na boca. O borrifo, névoa ou gotículas finas produzidas pelos pulverizadores ou nebulizadores permite que o composto descrito neste documento chegue aos bronquíolos nos pulmões. Vários nebulizadores adequados para esse uso incluem nebulizadores de jato, nebulizadores ultrassônicos e nebulizadores com rede vibratória. Um nebulizadores de jato utiliza ruptura por pressão atmosférica de uma solução aquosa em gotículas de aerossol. Um nebulizador ultrassônica utiliza o cisalhamento da solução aquosa por um cristal piezelétrico. Nebulizadores com rede vibratória contam com pulsos ou piezelétricos ou mecânicos para gerar gotículas líquidas respiráveis. Um nebulizador com rede vibratória consiste em um recipiente para armazenamento de líquido em contato fluido com um diafragma e válvulas de inalação e exalação. Exemplos comerciais de nebulizadores que podem ser usados incluem o Respirgard II®, Aeroneb®, Aeroneb® Pro e Aeroneb® Go produzidos pela Aerogen; AERx® e AERx EssenceTM produzidos pela Aradigm; Porta-Neb®, Freeway FreedomTM, Sidestream, Ventstream e I-neb produzidos pela Respironics, Inc.; e PARI LC-Plus®, PARI LC-Star® e e-Flow7m produzidos pela PARI, GmbH.
[0251] À guisa de exemplo não exaustivo, um composto revelado neste documento é inserido em um inalador com nebulização de líquido e preparado em dosagens para administrar de cerca de 7 a cerca de 700 mg de um solução de dosagem de cerca de 1 a cerca de 5 ml, de preferência de cerca de 14 a cerca de 350 mg em cerca de 1 a cerca de 5 ml e, mais preferencialmente ainda, de cerca de 28 a cerca de 280 mg em cerca de 1 a cerca de 5 ml com tamanhos de partículas em diâmetro mediano aerodinâmico de massa (MMAD) entre cerca de 2 e cerca de 5 μm sendo produzidos.
[0252] À guisa de exemplo não exaustivo, um composto nebulizado revelado neste documento pode ser administrado na dose administrada respirável prescrita em menos de cerca de 20 min, de preferência menos de cerca de 10 min, mais preferencialmente menos de cerca de 7 min, mais preferencialmente menos de cerca de 5 min, mais preferencialmente menos de cerca de 3 min e, em alguns casos, mais preferencialmente ainda, menos de cerca de 2 min.
[0253] Em algumas concretizações, as fórmulas inaláveis descritas neste documento compreendem um propelente e são acondicionadas sob pressão para a administração de um composto descrito neste documento usando aerossóis pressurizados. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada produzindo-se uma válvula para administrar uma quantidade sob medida.
[0254] Em algumas concretizações, as fórmulas inaláveis descritas neste documento são administradas com um frasco com pulverização de dose sob medida, o qual administra um volume específico de uma solução, suspensão, emulsão ou dispersão coloidal para inalação.
[0255] Em algumas concretizações, fórmulas inaláveis em pó seco são administradas com um insuflador. Um insuflador consiste em um bulbo de borracha conectado a um recipiente e um tubo de administração. À medida que o bulbo é apertado, sopra-se ar no recipiente, o que faz com que o pó mova-se. As partículas são transportadas através do tubo de administração e inaladas.
[0256] Em algumas concretizações, fórmulas inaláveis em pó seco são administradas com um assoprador. O pó seco é inserido no assoprador e este é apertado. Uma fração do pó é expelida pelo bico no ar e é inalada. Cápsulas e cartuchos, tais como, a título meramente exemplificativo, de gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma fórmula em pó seco.
[0257] Em algumas concretizações, um inalador acionado com propelente (pMDI) libera uma dose sob medida de um composto descrito neste documento a cada acionamento. Nessas aplicações, o composto pode ser formulado na forma de uma suspensão ou solução de uma substância de fármaco em um propelente adequado, tal como um hidrocarboneto halogenado. Os propelentes para uso com os MDIs podem ser quaisquer propelentes conhecidos na técnica. Exemplos de propelentes incluem clorofluorcarbonetos (CFCs), tais como diclorodifluormetano, triclorofluormetano e diclorotetrafluoretano; hidrofluoralcanos (HFAs); e dióxido de carbono. Excipientes
[0258] Em algumas concretizações, os compostos descritos neste documento são administrados através de uma fórmula inalável que compreende um ou mais excipientes. Como alternativa, os compostos podem ser administrados sem excipientes. Os excipientes descritos neste documento incluem, entre outros, graus farmacêuticos de carboidratos (monossacarídeos, dissacarídeos, polissacarídeos, tais como ácido hialurônico, sulfato de heparina/heparano, sulfato de dermatano, sulfato de condroitina, sulfato de queratina, ácido algínico e sais desses, e celulose; oligossacarídeos, polióise combinações e derivados desses), sais orgânicos e inorgânicos, polímeros, inclusive polímeros de proteínas biodegradáveis naturais, polímeros de polissacarídeos biodegradáveis naturais, polímeros sintéticos e polímeros biodegradáveis sintéticos, aminoácidos, fosfolipídios, agentes umectantes, emulsificantes, surfactantes, poloxâmeros, plurônicos e resinas de troca iônica, e combinações desses.
[0259] Em algumas concretizações, o composto descrito neste documento é uma fórmula inalável para administração aos pulmões que compreende um ou mais agentes de ajuste do pH. Exemplos de agentes de ajuste do pH ou agentes tamponantes incluem, entre outros, ácidos, tais como ácido acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico e clorídrico; bases tais como hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, lactato de sódio e tris-hidroximetilaminometano; e tampões tais como citrato/dextrose, bicarbonato de sódio e cloreto de amônio. Esses ácidos, bases e tampões são incluídos em uma quantidade necessária para manter o pH da composição em uma faixa aceitável.
[0260] Em algumas concretizações, o composto descrito neste documento é uma fórmula inalável para administração aos pulmões de um mamífero que compreende um ou mais agentes de tonicidade. Agentes de tonicidade são usados para ajustar a composição da fórmula à faixa isotônica desejada. Agentes de tonicidade incluem um ou mais sais em uma quantidade necessária para manter a osmolalidade . Exemplos não exaustivos desses sais incluem os que possuem cátions de sódio, potássio ou amônio e ânions de cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiossulfato ou bissulfito; sais adequados incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, tiossulfato de sódio, bissulfito de sódio e sulfato de amônio. Outros exemplos de agentes de tonicidade incluem manitol e dextrose.
[0261] Em algumas concretizações, o composto descrito neste documento é uma fórmula inalável para administração aos pulmões de um mamífero que compreende um ou mais conservantes para inibir a atividade microbiana. Exemplos não exaustivos de conservantes adequados incluem ácido benzoico, ácido bórico, p-hidroxibenzoatos, álcoois, substâncias contendo mercúrio, tais como merfeno e tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; e compostos de amônio quaternário, tais como cloreto de benzalcônio, brometo de cetiltrimetilamônio e cloreto de cetilpiridínio.
[0262] Em certas concretizações, as fórmulas descritas neste documento incluem opcionalmente um ou mais estabiliadores (por exemplo, antioxidantes) para melhorar a estabilidade química quando necessário. Exemplos não exaustivos de antioxidantes adequados incluem, ácido ascórbico, metionina, tiossulfato de sódio e metabissulfito de sódio. Em algumas concretizações, são selecionados antioxidantes dentre agentes quelantes, compostos contendo tiol e outros agentes estabilizantes em geral.
[0263] Em algumas concretizações, o composto descrito neste documento é uma fórmula inalável para administração aos pulmões que compreende um ou mais agentes propelentes. Exemplos não exaustivos de propelentes incluem um ou uma mistura de clorofluorcarbonetos, tais como dihlorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano ou seus semelhantes, bem como hidrofluorcarbonetos, tais como 1,1,1,2- tetrafluoretano (HFC-134a) e 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano (HFC-227) ou seus semelhantes, dióxido de carbono ou outro gás adequado. Em certas concretizações, os propelentes são usados com um cossolvente. Exemplos não exaustivos de cossolventes incluem álcoois, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, propileno glicóis, hidrocarbonetos tais como propano, butano, isobutano, pentano, isopentano, neopentano e outros propelentes tais como os comumente chamados de Propelente 11, 12, 114, 113, 142b, 152a 124 e dimetil éter.
[0264] Em algumas concretizações, o composto descrito neste documento é uma fórmula inalável para administração aos pulmões que compreende um ou mais agentes surfactantes. Exemplos não exaustivos de surfactantes para fórmulas inaláveis incluem, entre outros, óleos derivados de fontes naturais, tais como óleo de milho, azeite de oliva, óleo de semente de algodão e óleo de semente de girassol; ésteres de sorbinatno, tais como trioleato de Sorbitano disponibilizado com o nome comercial de Span 85, mono-oleato de sorbitano disponibilizado com o nome comercial de Span 80, monolaurato de sorbitano disponibilizado com o nome comercial de Span 20, monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano disponibilizado com o nome comercial de Tween 20, mono-oleato de polioxietileno (20) sorbitano disponibilizado com o nome comercial de Tween 80; lecitinas derivadas de fontes naturais, tais como as disponibilizadas com o nome comercial de Epikuron, em especial Epikuron 200; éter de oleil polioxietileno (2) disponibilizado com o nome comercial de Brij 92, estearil polioxietileno (2) disponibilizado com o nome comercial de Brij 72, éter de lauril polioxietileno (4) disponibilizado com o nome comercial de Brij 30, éter de oleil polioxietileno (2) disponibilizado com o nome comercial de Genapol 0-020, copolímeros em bloco de oxietileno e oxipropileno disponibilizados com o nome comercial de Synperonic, ácido oleico, lecitina sintética, dioleato de dietileno glicol, oleato de tetrahidrofurfurila, oleato de etila, miristato de isopropila, trioleato de glicerila, monolaurato de glicerila, mono-oleato de glicerila, monoestearato de glicerila, monoricinoleato de glicerila, álcool cetílico, álcool estearílico, polietileno glicol 400 e cloreto de cetil piridínio.
[0265] Em algumas concretizações, as fórmulas em solução, emulsão, suspensão e/ou dispersão coloidal também incluem diluentes inertes comumente utilizados na técnica, tais como água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes. Exemplos não exaustivos de emulsificantes incluem álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, colesterol, ésteres de colesterol, ácido taurocólico, fosfotidilcolina, óleos, tais como óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de germe de milho, azeite de oliva, óleo de rícino e óleo de gergelim, glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietilenoglicóis, ésteres de ácidos graxos de sorbitano, ou misturas dessas substâncias, entre outros.
[0266] Em algumas concretizações, as fórmulas inaláveis descritas neste documento são estáveis (por exemplo, em relação ao pH, ingrediente ativo) durante um período de qualquer um dentre ao menos cerca de 1 dia, ao menos cerca de 2 dias, ao menos cerca de 3 dias, ao menos cerca de 4 dias, ao menos cerca de 5 dias, ao menos cerca de 6 dias, ao menos cerca de 1 semana, ao menos cerca de 2 semanas, ao menos cerca de 4 semanas, ao menos cerca de 6 semanas, ao menos cerca de 8 semanas, ao menos cerca de 4 meses, ao menos cerca de 5 meses, ao menos cerca de 6 meses ou mais de 6 meses.
[0267] Em certas concretizações, as fórmulas inaláveis descritas neste documento são desenvolvidas visando mínima toxicidade pulmonar, irritação e/ou alergia aos tecidos pulmonares e incluem, por exemplo, baixas quantidades de excipientes, tais como surfactantes, conservantes e/ou cossolventes.
[0268] Outras composições úteis para obter a administração sistêmica dos presentes componentes incluem formas de dosagem sublinguais, bucais e nasais. Essas composições tipicamente compreendem uma ou mais substâncias de enchimento solúveis como sacarose, sorbitol e manitol; e aglutinantes como acácia, celulose microcistalina, carboximetil celulose e hidroxipropil metil celulose. Glidantes, lubrificantes, edulcorantes, corantes, antioxidantes e aromatizantes revelados neste documento também podem ser incluídos.
[0269] Uma composição líquida, que é formulada para o uso oftálmico tópico, é formulada para que possa ser administrada topicamente ao olho. O conforto deve ser intensificado o máximo possível, embora, por vezes, considerações sobre a fórmula (por exemplo, estabilidade do fármaco) possam se fazer necessárias mais do que o conforto ideal. Se o conforto não puder ser maximizado ,o líquido deve ser formulado de modo que seja tolerável ao paciente para uso oftálmico tópico. Além disso, um líquido oftalmicamente aceitável deve ser acondicionado para uso unitário ou conter um conservante para impedir a contaminação ao longo dos vários usos.
[0270] No caso da aplicação oftálmica, as soluções ou medicamentos são geralmente preparados usando solução salina fisiológica como veículo principal. De preferência, as soluções oftálmicas devem ser mantidas a um pH confortável com um sistema de tamponamento adequado. As fórmulas também podem conter conservantes, estabilizantes e surfactantes farmaceuticamente aceitáveis convencionais.
[0271] Conservantes que podem ser usados nas composições farmacêuticas reveladas neste documento incluem, entre outros, cloreto de benzalcônio, PHMB, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e nitrato fenilmercúrico. Um surfactante útil pe, por exemplo, o Tween 80. À semelhança, vários veículos úteis podems er usados nos preparados oftálmicos revelados neste documento. Esses veículos incluem, entre outros, álcool polivinílico, povidona, hidroxipropil metil celulose, poloxâmeros, carboximetil celulose, hidroxietil celulose e água purificada.
[0272] Ajustadores da tonicidade podem ser adicionados de acordo com o necessário ou conveniente. Eles incluem, entre outros, sais, particularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ou qualquer outro ajustante da tonicidade oftalmicamente aceitável adequado.
[0273] Vários tampões e meios para ajustar o pH podem ser usados desde que o preparado resultante seja oftalmicamente aceitável. Em muitas composições, o pH será entre 4 e 9. Logo, os tampões incluem tampões de acetato, citrato, fosfato e borato. Ácidos ou bases podem ser usados para ajustar o pH dessas fórmulas de acordo com o necessário.
[0274] À semelhança, um antioxidante oftalmicamente aceitável inclui, entre outros, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
[0275] Outros componentes exipicentes, que podem ser incluídos nos preparados oftálmicos, são agentes quelantes. Um agente quelante útil é o dissódio de edetato, embora outros agentes quelantes também possam ser usados em vez dele ou junto com ele.
[0276] Para uso tópico, cremes, pomadas, géis, soluções ou suspensões etc. contendo o composto revelado neste documento são usados. Fórmulas tópicas podem geralmente compreender um veículo farmacêutico, cossolvente, emulsificante, intensificador de penetração, sistema conservante e emoliente.
[0277] No caso da administração intravenosa, os compostos e composições descritos neste documento podem ser dissolvidos ou dispersos em um diluente farmaceuticamente aceitável, tal como solução salina ou solução de dextrose. Excipientes adequados podem ser incluídos para obter o pH desejado, incluindo, entre outros, NaOH, carbonato de sódio, acetato de sódio, HCl e ácido cítrico. Em várias concretizações, o pH da composição final varia de 2 a 8 ou, de preferência, de 4 a 7. Excipientes antioxidantes podem incluir bissulfito de sódio, bissulfito de sócio acetona., formaldeído de sódio, sulfoxilato, tioureia e EDTA. Outros exemplos não limitantes de excipientes adequados encontrados na composição intravenosa final podem incluir sódio ou fosfatos de potássio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina e carbohidratos como dextrose, manitol e dextrano. Outros excipientes aceitáveis são descritos em Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238 a 311 e Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287 a 332, ambos incorporados ao presente documento na íntegra por referência. Agentes antimicrobianos também podem ser incluídos para obter uma solução bacterioestática ou funistática, incluindo, entre outros, nitrato fenilmercúrico, timerosal, cloreto de benzetônio, cloreto de benzalcônio, fenol, cresol e clorobutanol.
[0278] As composições para administração intravenosa podem ser fornecidas a profissionais de saúde na forma de um ou mais sólidos que são reconstituídos com um diluente adequado, tal como água estéril, solução salina ou dextrose em água logo antes da administração. Em outras concretizações, as composições são fornecidas em solução pronta para administrar por via parenteral. Em ainda outras concretizações, as composições são fornecidas em uma solução que é adicionalmente diluída antes da administração. Em concretizações que incluem administrar uma combinação de um composto descrito neste documento e outro agente, a combinação pode ser fornecida a profissionais de saúde na forma de uma mistura, ou os profissionais de saúde podem misturar os dois agentes antes da administração, ou os dois agentes podem ser administrados à parte.
[0279] A dose real dos compostos ativos descritos neste documento depende do composto específico e da condição que será tratada; a seleção da dose mais indicada está dentro do conhecido dos versados na técnica. Método de Tratamento
[0280] Algumas concretizações descritas neste documento referem-se a um método para tratar uma condição fibrótica, que pode incluir administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto revelado neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, a um paciente. Os métodos incluem identificar um paciente com risco de uma condição fibrótica ou com uma condição fibrótica e administrar um composto ao paciente em uma quantidade efetiva para o tratamento terapêutico ou profilático da condição fibrótica. Em algumas concretizações, o composto descrito neste documento, o sal farmaceuticamente aceitável desse ou a composição farmacêutica desse são administrados por inalação.
[0281] Uma “condição fibrótica”, “condição fibroproliferativa”, “doença fibrótica”, “doença fibroproliferativa”, “distúrbio fibrótico” e “distúrbio fibroproliferativo” são usados intercambiavelmente para se referir a uma condição, doença ou distúrbio caracterizado pela proliferação ou atividade desregulada de fibroblastos e/ou acúmulo anormal de fibronectina e/ou acúmulo patológico ou excessivo de tecido colágeno. Normalmente, qualquer uma dessas doenças, distúrbios ou condições é receptiva ao tratamento pela administração de um composto com atividade anti-fibrótica.. Distúrbios fibróticos incluem, entre outros, fibrose pulmonar, incluindo fibrose pulmonar idiopática (IPF) e fibrose pulmonar de etiologia conhecida, fibrose dérmica, fibrose pancreática, fibrose hepática (por exemplo, associada a hepatite crônica ativa) e fibrose renal.
[0282] Em algumas concretizações, o paciente é um ser humano.
[0283] O termo “quantidade terapeuticamente efetiva”, conforme usado neste documento, refere-se a uma quantidade de um composto que é suficiente para curar, atenuar, retardar o avanço, prevenir ou diminuir a probabilidade do início da doença ou condição identificada, ou exibir um efeito terapêutico, profilático ou inibitório detectável. O efeito pode ser detectado, por exemplo, pelos ensaios revelados nos exemplos a seguir. A quantidade efetiva precisa para um paciente dependerá do peso corporal, do tamanho e da saúde do paciente; do caráter e do grau da condição; e da terapêutica ou combinação de terapêuticas selecionadas para administração. Quantidades terapêutica e profilaticamente efetivas para dada situação podem ser determinadas por experimentação rotineira dentro da habilidade e parecer do médico.
[0284] Em qualquer composto, a quantidade terapêutica ou profilaticamente efetiva podem ser estimadas inicialmente ou em ensaios de cultura celular, por exemplo, de células neoplásticas, ou em modelos animais, usualmente ratos, camundongos, coelhos, cães ou porcos. O modelo animal também pode ser usado para determinar a faixa de concentração e via de administração adequadas. Essas informações podem ser, então, usadas para determinar doses e vias de administração úteis em seres humanos.
[0285] A eficácia e toxicidade terapêuticas/profiláticas podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, ED50 (a dose terapeuticamente efetiva em 50% da população) e LD50 (a dose letal a 50% da população). A razão da dose entre efeitos terapêuticos e tóxicos é o índice terapêutico, e este pode ser expresso pela razão ED50/LD50. Composições farmacêuticas com índices terapêuticos grandes são preferidas. No entanto, composições farmacêuticas com índices terapêuticos estreitos também estão dentro do âmbito da invenção. Os dados obtidos a partir de ensaios de cultura celular e estudos com animais podem ser usados para formular uma faixa de dosagem para uso humano. A dosagem contida nessas composições é, de preferência, dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem uma ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro dessa faixa dependendo da forma de dosagem usada, da sensibilidade do paciente e da via de administração.
[0286] A dosagem exata será determinada pelo médico, a luz de fatores relatados ao paciente que requer o tratamento. A dosagem e administração são ajustados para prover níveis suficientes dos um ou mais agentes ativos ou para manter o efeito desejado. Fatores que podem ser levados em conta incluem a gravidade do estado da doença, a saúde geral do paciente, a idade, o peso e o sexo do paciente, dieta, tempo e frequência de administração, uma ou mais combinações de fármacos, sensibilidades de reação e tolerância/resposta à terapia. Composições farmacêutica de efeito prolongado podem ser administradas a cada 3 a 4 dias, toda semana ou uma vez a cada duas semanas dependendo da meia vida e da taxa de depuração da fórmula específica.
[0287] Em um aspecto, tratar uma condição descrita neste documento resulta em um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população de pacientes tratados em comparação a uma população de pacientes não tratados. De preferência, o tempo de sobrevivência médio aumenta em mais de cerca de 30 dias; mais preferencialmente, em mais de cerca de 60 dias; mais preferencialmente, em mais de cerca de 90 dias; e, mais preferencialmente ainda, em mais de cerca de 120 dias. O aumento no tempo de sobrevivência da população pode ser medida por meios reproduzíveis. Em um aspecto preferido, um aumento no tempo médio de sobrevivência da população pode ser medido, por exemplo, calculando, para dada população, o tempo médio de sobrevivência após o início do tratamento com o composto ativo. Em outro aspecto preferido, um aumento no tempo médio de sobrevivência da população também pode ser medido, por exemplo, calculando, para dada população, o tempo médio de sobrevivência após a conclusão de um primeiro ciclo de tratamento com o composto ativo.
[0288] Em outro aspecto, tratar uma condição descrita neste documento resulta em uma redução na taxa de mortalidade na população de pacientes tratados em comparação a uma população de pacientes que só recebe o veículo. Em outro aspecto, tratar uma condição descrita neste documento resulta em uma redução na taxa de mortalidade da população de pacientes tratados em comparação a uma população de pacientes não tratados. Em ainda outro aspecto, tratar uma condição descrita neste documento resulta em redução na taxa de mortalidade da população de pacientes tratados em comparação a uma população recebendo monoterapia com um fármaco que não é um composto das concretizações, ou sal, metabólito, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável deste. De preferência, a taxa de mortalidade diminui em mais de cerca de 2%; mais preferencialmente, em mais de cerca de 5%; mais preferencialmente, em mais de cerca de 10%; e, mais preferencialmente ainda, em mais de cerca de 25%. Em um aspecto preferida, a redução na taxa de mortalidade da população de pacientes tratados pode ser medida por qualquer meio reproduzível. Em outro aspecto preferido, a redução na taxa de mortalidade da população pode ser medida, por exemplo, calculando, para dada população, o número médio de óbitos pela doença por unidade de tempo após o início do tratamento com o composto ativo. Em outro aspecto preferido, a redução na taxa de mortalidade da população também pode ser medida, por exemplo, calculando, para dada população, o número médio de óbitos pela doença por unidade de tempo após a conclusão do primeiro ciclo de tratamento com um composto ativo.
[0289] Em outro aspecto, tratar uma condição descrita neste documento resulta em queda na taxa de proliferação celular. De preferência, depois do tratamento, a taxa de proliferação celular diminui em ao menos cerca de 5%; mais preferencialmente, em ao menos cerca de 10%; mais preferencialmente, em ao menos cerca de 20%; mais preferencialmente, em ao menos cerca de 30%; mais preferencialmente, em ao menos cerca de 40%; mais preferencialmente, em ao menos cerca de 50%; ainda mais preferencialmente, em ao menos cerca de 60%; e, mais preferencialmente ainda, em ao menos cerca de 75%. A taxa de proliferação celular pode ser medida por qualquer meio de medição reproduzível. Em um aspecto preferido, a taxa de proliferação celular é medida, por exemplo, medindo o número de células dividindo-se em uma amostra de tecido por unidade de tempo.
[0290] Em outro aspecto, tratar uma condição descrita neste documento resulta em queda na proporção de células proliferando. De preferência, depois do tratamento, a proporção de células proliferando diminui em ao menos cerca de 5%; mais preferencialmente, em ao menos cerca de 10%; mais preferencialmente, em ao menos cerca de 20%; mais preferencialmente, em ao menos cerca de 30%; mais preferencialmente, em ao menos cerca de 40%; mais preferencialmente, em ao menos cerca de 50%; ainda mais preferencialmente, em ao menos cerca de 60%; e, mais preferencialmente ainda, em ao menos cerca de 75%. A proporção de células proliferando pode ser medida por qualquer meio de medição reproduzível. Em um aspecto preferido, a proporção de células proliferando é medida, por exemplo, quantificando o número de células se dividindo em relação ao número de células não se dividindo em uma amostra de tecido. Em outro aspecto preferido, a proporção de células se proliferando é equivalente ao índice mitótico.
[0291] Em outro aspecto, tratar uma condição descrita neste documento resulta em queda no tamanho de uma área ou zona de proliferação celular. De preferência, depois do tratamento, o tamanho de uma área ou zona de proliferação celular diminui em ao menos 5% em relação a seu tamanho antes do tratamento; mais preferencialmente, em ao menos cerca de 10%; mais preferencialmente, em ao menos cerca de 20%; mais preferencialmente, em ao menos cerca de 30%; mais preferencialmente, em ao menos cerca de 40%; mais preferencialmente, em ao menos cerca de 50%; ainda mais preferencialmente, em ao menos cerca de 60%; e, mais preferencialmente ainda, em ao menos cerca de 75%. O tamanho de uma área ou zona de proliferação celular pode ser medido por qualquer meio de medição reproduzível. Em um aspecto preferido, o tamanho de uma área ou zona de proliferação celular pode ser medido pelo diâmetro ou largura de uma área ou zona de proliferação.
[0292] Os métodos descritos neste documento podem incluir identificar um paciente que necessite de tratamento. Em uma concretização preferida, os métodos incluem identificar um mamífera que necessite de tratamento. Em uma concretização altamente preferida, os métodos incluem identificar um ser humano que necessite de tratamento. A etapa de identificar um paciente que necessite de tratamento pode ser consumada por quaisquer meios que indiquem que um paciente pode ser beneficiar do tratamento. Por exemplo, identificar um paciente que necessite de tratamento pode ocorrer por diagnóstico clínico, teste em laboratório ou quaisquer outros meios conhecidos aos versados na técnica, incluindo qualquer combinação de meios para identificação.
[0293] Conforme descrito em outras partes neste documento, os compostos descritos neste documento podem ser formulados em composições farmacêuticas, se desejado, e podem ser administrados por qualquer via que permita o tratamento da doença ou condição. Uma via de administração preferida é a administração oral. A administração pode assumir a forma de administração em dose unitária, ou o composto das concretizações podem ser administrados ao longo de um período de tempo, seja em doses divididas ou em uma fórmula ou método de administração de liberação contínua (por exemplo, uma bomba). No entanto, os compostos das concretizações administrados ao paciente, as quantidades de composto administradas e a via de administração escolhidos devem ser selecionados para permitir o tratamento eficaz da doença ou condição.
[0294] Outras concretizações incluem administrar uma combinação de compostos a um paciente que necessite dela. Uma combinação pode incluir um composto, composição ou composição farmacêutica descrita neste documento junto com outro medicamento.
[0295] Algumas concretizações incluem co-administrar um composto, composição e/ou composição farmacêutica descrita neste documento junto com outro medicamento. “Co-administração” significa que dois ou mais agentes podem ser encontrados na corrente sanguínea do paciente ao mesmo tempo, independentemente de quando ou como eles são realmente administrados. Em algumas concretizações, os agentes são administrados ao mesmo tempo. Em algumas dessas concretizações, a administração conjunta é consumada combinando os agentes em uma mesma forma de dosagem. Em algumas concretizações, os agentes são administrados em sequência. Em algumas concretizações, os agentes são administrados a través da mesma via, tal como oral. Em algumas outras concretizações, os agentes são administrados através de vias diferentes, tal como um sendo administrado por via oral e o outro por via intravenosa. Assim, por exemplo, a combinação de ingredientes ativos pode ser: (1) co- formulada e administrada ou ministrada ao mesmo tempo em uma fórmula combinada; (2) administração alternadamente ou em paralelo como fórmulas distintas; ou (3) por qualquer outro regime terapêutico combinado conhecido na técnica. Quando administrados em terapia de alternância, os métodos descritos neste documento podem compreender administrar ou ministrar os ingredientes ativos em sequência, por exemplo, em soluções, emulsões, suspensões, comprimidos, pílulas ou cápsulas distintos ou por injeções diferentes em seringas diferentes. Em geral, durante a terapia de alternância, uma dosagem efetiva de cada ingrediente ativo é administrada em sequência, isto é, em série, ao passo que, na terapia simultânea, as dosagens efetivas de dois ou mais ingredientes ativos são administradas juntas. Várias sequências de terapia combinada intermitentes também podem ser usadas. Fibrose Pulmonar
[0296] A fibrose pulmonar, também chamada de fibrose pulmonar idiopática (FPI), fibrose pulmonar intersticial difusa, fibrose pulmonar inflamatória ou alveolite fibrosante, é um distúrbio pulmonar e um grupo heterogêneo de condições caracterizados pela formação anormal de tecido fibroso entre alvéolos causados por alveolite contendo infiltração celular no septo alveolar com fibrose resultante. Os efeitos da FPI são crônicos, progressivos e, muitas vezes, fatais. Os compostos e métodos descritos neste documento são úteis ao tratamento da fibrose pulmonar, tal como IPF. Fibrose Renal
[0297] Independentemente da natureza da lesão inicial, a fibrose renal é considerada a via final mais comum pela qual a doença renal avança ao estágio final de insuficiência renal. Os compostos e métodos descritos neste documento são úteis ao tratamento da fibrose renal. Síntese
[0298] Os compostos revelados neste documento podem ser sintetizados por métodos descritos abaixo ou por modificações desses métodos. Formas de modificar a metodologia incluem, entre outras, temperatura, solvente, reagentes etc. conhecidos pelos versados na técnica. Em geral, durante qualquer um dos processos para preparo dos compostos revelados neste documento, pode ser necessário e/ou desejado proteger grupos sensíveis ou reativos a qualquer uma das moléculas envolvidas. Isso pode ser obtido por meio de grupos protetores convencionais, tais como os descritos em Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973); e P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999), ambos incorporados ao presente documento por referência na íntegra. Os grupos protetores podem ser removidos a um estágio conveniente subsequente usando métodos conhecidos na técnica. Transformações químicas sintéticas úteis para sintetizar compostos aplicáveis são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, as reveladas em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, ou L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons, 1995, ambos incorporados ao presente documento por referência na íntegra. As rotas ilustradas e descritas neste documento são meramente ilustrativas e não se destinam nem devem ser interpretadas de modo a limitar o âmbito das Reivindicações de maneira alguma. Os versados na técnica poderão reconhecer modificações das sínteses reveladas e divisar rotas alternativas com base nas revelações neste documento; todas essas modificações e rotas alternativas estando dentro do âmbito das Reivindicações. EXEMPLOS
[0299] Concretizações adicionais são reveladas em mais detalhes nos exemplos a seguir, que não tencionam limitar de maneira alguma o âmbito das Reivindicações. Exemplo 1-A Síntese do Composto 1 (Esquema I)
[0300] A uma solução de tioglicolato de etila (11,14 g, 92,8 mmol) em 400 mL de DMF, adicionou-se NaOEt (14,5 g, 185,7 mmol) em partes. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a 0° C. E, em seguida, adicionou-se I-1 (10 g, 71,4 mmol) à solução em partes. A mistura foi agitada a 120° C de um dia para o outro. A mistura de reação foi temperada à t.a., diluída com água (300 mL), extraída com EtOAc (300 mL x 3), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 anídrico e concentradas. O resíduo foi lavado com éter de petróleo para produzir I-2 (8,7 g, rendimento de 59%) na forma de um sólido marrom claro. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,68 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,36 (m , 1H), 4,43 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 208,0.
[0301] A uma solução de I-2 (7,5 g, 36,2 mmol) em 300 mL de DCM, adicionou-se m-CPBA (12,4 g, 72,4 mmol) em partes a 0° C. A solução resultante foi agitada a t.a. de um dia para o outro, seguida por têmpera com Na2S2O3 aq. saturado. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aq. saturado e salmoura, secas com Na2SO4 anídrico e concentradas. O produto bruto foi lavado com éter de petróleo para produzir I-3 (7,5 g, rendimento de 93%) na forma de um sólido branco. MS (ESI) m/z [M+H]+ 224,0.
[0302] Adicionou-se I-3 (7,0 g, 31,4 mmol) a 60 mL de Ac2O, e a solução foi aquecida ao refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi dissolvido com 100 mL de MeOH, e adicionaram-se 6 mL de TEA, a mistura foi agitada a t.a. durante 4 horas e, depois disso, foi concentrada, diluída com EtOAc (500 mL), lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel com éter de petróleo/EtOAc (20:1>10:1>5:1 >1:1>1:2>1:10) para produzir I-4 (2,8 g, rendimento de 40%) na forma de um sólido marrom. MS (ESI) m/z [M+H]+ 223,8.
[0303] Encheu-se um frasco com I-4 (1,0 g, 4,48 mmol), ácido 4-clorofenil borônico (2,11 g, 13,45 mmol), Cu(OAc)2 (4,05 g, 22,4 mmol), N-óxido de piridina (4,26 g, 44,8 mmol), piridina (2,69 g, 35,8 mmol), peneira molecular 4 Â (1,0 g) e 300 mL de DCM anídrico. A mistura foi agitada em atmosfera de oxigênio a t.a. de um dia para o outro. A reação foi monitorada por TLC: quando o material inicial foi consumido, a mistura foi concentrada, diluída com (100 mL) e extraída com EtOAc (300 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel com éter de petróleo/EtOAc (50:1>30:1>10:1>5:1>2:1) para obter o Composto 1 (900 mg, rendimento de 60%) na forma de um sólido amarelo-claro. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,04-8,00 (m, 2H), 7,71 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,4Hz, 2H), 6,60 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,24 (q, J=7,2Hz, 2H), 1,24 (t, J=7,2Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 333,9.
[0304] O Composto 2 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 1, mas usando 1-(2-cloropiridin-3- il)etanona em vez de I-1 na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 8,06 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,50-7,48 (m, 2H), 6,68 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,29 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,35 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 347,9. Exemplo 1-B Síntese do Composto 3 (Esquema II)
[0305] Adicionou-se NaH (1,29 g, 54 mmol) à mistura agitada de II-1 (5,0 g, 27 mmol ) e tioglicolato de etila (3,9 g, 32,4 mmol ) em DMF (50 mL) a 0° C. Agitou-se a mistura de reação a TA de um dia para o outro. A reação foi temperada lentamente com água (50 mL) e, em seguida, extraída com EtOAc (50 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada para obter o II-2 bruto (3,7 g, rendimento bruto de 51%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[0306] Adicionou-se NaOEt (1,87 g, 27,4 mmol) à mistura de II-2 (3,7 g, 13,7 mmol) em 30 mL de EtOH, e a mistura de reação foi agitada a t.a. durante 2 horas. Em seguida, o pH da mistura foi ajustado para 2 com HCl aq. (2 M), o sólido precipitado foi coletado para obter II-3 (2,4 g, rendimento de 79%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[0307] Uma mistura de II-3 (3 g, 13,4 mmol) e NaOAc (2,2 g, 26,8 mmol) em Ac2O (50 ml) foi agitada sob refluxo durante 2 horas. A mistura foi resfriada à t.a., concentrada a vácuo, dissolvida em EtOAc (100 mL) e lavada com Na2CO3 aq. saturado e água. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, concentrada a pressão reduzida para obter II-4 (3 g, rendimento de 84%).
[0308] A uma solução em agitação de II-4 (3 g, 11,3 mmol) em DCM anídrico (60 mL) a 0° C, adicionou-se m-CPBA (5,85 g, 34 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada de um dia para o outro a t.a. Depois disso, a mistura foi lavada com solução de Na2SO3 aq. saturado, seca com Na2SO4 e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi re-cristalizado a partir de EtOAc para produzir II-5 (2,5 g, rendimento de 79%) na forma de um sólido branco.
[0309] Dissolveu-se II-5 (2,5 g, 8,9 mmol) em Ac2O (30 mL), e a mistura foi submetida a refluxo a 140° C durante 18 horas. Depois de ser resfriada à t.a., a mistura foi concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com éter de petróleo/EtOAc (20:1) para obter uma mistura de II-6 e II-6A (1,5 g, rendimento de 52%) na forma de um sólido amarelo.
[0310] A uma solução em agitação da mistura de II-6 e II-6A (1,3 g, 4 mmol) em MeOH (65 mL), adicionou-se TEA (10 mL) a t.a. Em seguida, a mistura foi agitada durante 1 h a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a pressão reduzida para produzir uma mistura de II-7 e II-7A (1,0 g, rendimento bruto de 88%) na forma de um sólido amarelo, que foi usado diretamente sem nova purificação.
[0311] Uma mistura de II-7 e II-7A (500 mg, 1,8 mmol), ácido 4-clorofenil borônico (842 mg, 5,4 mmol), Cu(OAc)2 (1,63 g, 9 mmol), piridina-N-óxido (1,71 g, 18 mmol) e piridina (1,42 g, 18 mmol) em DCM anídrico (50 mL) foi agitada durante 80 horas a t.a. em atmosfera de ar. Em seguida, a mistura foi lavada com água, e a fase orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC para obter o Composto 3 (100 mg, rendimento 16%). RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,96 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+: 349,9.
[0312] O Composto 4 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 3, mas usando 1-(2-cloropiridin-3- il)propan-1-ona em vez de II-1. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,3 (brs, 1H), 8,03 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 2 Síntese de Análogos da 5-Acil Pirfenidona (Esquema III)
[0313] A uma solução de III-1 (30 g, 0,162 mol, 1 eq.) em 300 mL de THF anídrico, adicionou-se gota a gota uma solução de n-BuLi (2,5 M em hexano, 77,5 mL, 0,19 mol, 1,2 eq.) a -70° C. Depois da adição, a mistura foi agitada a -70° C durante 20 min, seguida pela adição de uma solução de N-metóxi-N-metilacetamida (33 g, 0,322 mol, 2 eq.) em 100 mL de THF anídrico gota a gota. Permitiu-se que a solução aquecesse à t.a. e fosse agitada durante 2 horas. A reação foi temperada com NH4Cl aq. saturado (100 mL), extraída com EtOAc (300 mLx3), e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel com éter de petróleo/EtOAc (100:1) para produzir III-2 (14,8 g, rendimento de 62%) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 151,6.
[0314] A uma solução de III-2 (5 g, 33 mmol) em 20 mL de EtOH, adicionou-se HBr aq. (48%, 60 mL), e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro. Depois de resfriada à t.a., a mistura foi neutralizada pela adição de NaHCO3 aq. e extraída com EtOAc (100 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada para obter III-3 bruto (3 g, rendimento de 65%) na forma de um sólido branco.
[0315] A uma solução de III-3 (1 eq.) em DCM (0,1 mmol/mL), adicionou-se ácido borônico III-4 (2 eq.), Cu(OAc)2 (1 eq), Piridina (10 eq.) e Piridina-N-Óxido (2 eq.), ao que seguiu a adição de peneira molecular 4 Â (quantidade aproximadamente igual à de III-3 ). A mistura de reação foi agitada a t.a. em atmosfera de oxigênio de um dia para o outro. Depois de concluir a reação indicada por TLC, a mistura resultante foi filtrada, e o filtrado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para obter III-5.
[0316] Composto 10 (rendimento de 61%): RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
[0317] Composto 11 (rendimento de 67%): RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,68 a 4,64 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
[0318] Composto 12 (50% de rendimento): RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,95 a 7,92 (m, 2H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 a 7,79 (m, 2H), 6,56 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H).
[0319] Composto 13 (78% de rendimento): RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H).
[0320] Composto 14 (74% de rendimento): RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,49 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,56 a 7,52 (m, 2H), 7,40 a 7,35 (m, 2H), 6,53 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H).
[0321] Composto 15 (67% de rendimento): RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,45 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,03 (t, 3H), 6,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
[0322] Composto 16 (74% de rendimento): RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 6,57 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H).
[0323] Composto 17 (64% de rendimento): RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,55 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,67 a 7,63 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H).
[0324] Composto 18 (23% de rendimento): RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,37 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
[0325] Composto 19 (40% de rendimento): RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,18 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2 0,05 (s, 3H).
[0326] O Composto 20 foi preparado seguindo o procedimento geral, mas o solvente foi alterado para acetonitrila (rendimento de 10%). RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 8,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 10, 2,4 Hz, 1H), 7,53-7,45 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 6,67 (d, J = 10 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H). MS (ESI) m / z (M+H)+ 232,0. Exemplo 3-A Síntese do Composto 21 (Esquema IV)
[0327] A uma solução de 5-metil-2-piridona IV-1 (643 mg, 5,9 mmol) em DCM (71 mL) e DMF (23,5 mL), adicionaram-se Cu(OAc)2 (2,14 g, 11,784 mmol), ácido 4-hidróxi fenil borônico (0,975 g, 7,07 mmol), piridina (0,95 mL, 11,784 mmol) e peneiras moleculares 4 Â ativadas (7,1 g). A mistura foi agitada a t.a. durante 24 horas. Uma solução concentrada de NH4OH foi adicionada e filtrada através de terra diatomácea. O filtrado foi evaporado a vácuo, e o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (SiO2; DCM/MeOH) para obter IV-2, 600 mg (rendimento de 51%) do produto puro na forma de um sólido amarelo. MS: m/z 202,2 (M+H).
[0328] A uma suspensão de IV-2 (250 mg, 1,24 mmol) em DMF (9 mL), adicionaram-se PEG-Tos (395 mg, 1,24 mmol) e K2CO3 (343 mg, 2,48 mmol), e a mistura foi aquecida a 50o C durante 24 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea, lavada com MeOH e teve os solventes removidos a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2; DCM/MeOH) para obter o Composto 21 (400 mg, rendimento de 93%) do produto puro na forma de um óleo incolor. MS: m/z 348,4 (M+H).
[0329] O Composto 22 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 21, mas usando 1-(3-hidroxifenil)-5- metilpiridin-2(1H)-ona em vez de IV-2. MS: m/z=348,6 (M+H). Exemplo 3-B Síntese do Composto 23 (Esquema V)
[0330] Uma mistura de V-1 (4,3 g, 22 mmol), ácido borônico V-2 (2,75 g, 14 mmol), piridina (3,58 mL, 43,9 mmol), piridina N-óxido (4,2 g, 43,9 mmol), peneira molecular 4 Â (300 mg) e Cu(OAc)2 (7,95 g, 43,9 mmol) em DCM anídrico (200 mL) foi desgaseificada por purgação com O2. Agitou-se a mistura de reação a TA durante 12 horas. A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 anídrico e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel com PE/EtOAc (10:1>2:1) para obter V-3 (1,76 g, rendimento de 36%). RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,48 (s, 1H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 4,14 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
[0331] A uma solução de V-3 (510 mg, 1,51 mmol) em 12 mL de DME/H2O (v/v = 5/1), adicionou-se Na2CO3 (320 mg, 3,02 mmol), V-4 (317 mg, 2,26 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (110 mg, 0,15 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio e, depois, aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A mistura foi resfriada à t.a., diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (100 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel com PE/EtOAc (10:1>1:1) para produzir o Composto 23 (300 mg, rendimento de 56%) na forma de um óleo amarelo. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,33-7,30 (m, 2H), 7,257,23 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,11-7,07 (m, 2H), 7,02-7,00 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,15 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
[0332] O Composto 24 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 23, mas usando 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila em vez de V-4 na forma de um óleo amarelo. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,58 (s, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz 2H), 7,26 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,15 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
[0333] O Composto 25 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 23, mas usando 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol em vez de V-4 na forma de um óleo amarelo. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,47 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,31-7,22 (m, 3H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 4,14 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,76 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). Exemplo 3-C Síntese do Composto 26 (Esquema VI) Composto 26
[0334] A uma mistura de VI-1 (600 mg, 2,97 mmol), ácido fenil borônico (435 mg, 3,56 mmol) e K3CO3 (409 mg, 8,91 mmol) em DME/H2O (22 mL, v/v=10/1), adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (436 mg, 0,594 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio três vezes e, depois, aquecida a 100° C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada para remover o DME, diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por prep-TLC (PE/EA=5/1) para obter VI- 2 (226 mg, rendimento de 38%).
[0335] Uma mistura de VI-2 (226 mg, 1,13 mmol) com HBr aq. (48%, 10 mL) foi aquecida ao refluxo em atmosfera de nitrogênio de um dia para o outro. Depois de resfriada à t.a., a mistura foi neutralizada adicionando NaHCO3 aq. saturado e, depois, extraída com EtOAc (80 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo para obter VI-3 (180 mg, rendimento de 85%).
[0336] A uma mistura agitada de VI-3 (180 mg, 0,972 mmol), ácido borônico VI-4 (285 mg, 1,46 mmol), acetato de cobre (II) (528 mg, 2,92 mmol) e piridina (231 mg, 2,92 mmol) em DCM (10 mL), adicionou-se piridina-N-óxido (277 mg, 2,92 mmol) em uma parte. A solução foi agitada a t.a. em atmosfera de oxigênio de um dia para o outro. Após a conclusão da reação indicada por TLC, a mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL) e filtrado, e o filtrado lavado com salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada a vácuo para obter um sólido amarelado. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para obter o Composto 26 (48,8 mg, rendimento de 15%) na forma de um sólido amarelo. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,42-7,28 (m, 7H), 7,20 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,14 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). Exemplo 4 Síntese do Composto 27 (Esquema VII)
[0337] Adicionou-se VII-1 (2 g, 20 mmol) gota a gota a amônia (7 mL) a -70° C. A mistura de reação foi agitada a -70° C durante 1 hora e, em seguida, foi aquecida à t.a. por mais uma hora. A camada orgânica foi separada e evaporada para produzir VII-2, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[0338] Uma mistura de VII-2 (0,69 g, 10 mmol), VII-3 (1,56 g, 10 mmol) e Na2CO3 (1,06 g, 10 mmol) em água (25 ml) foi agitada a t.a. de um dia para o outro. E, em seguida, a mistura foi extraída com EtOAc (50 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel com PE/EtOAc (4/1) para obter VII-4 (0,55 g, rendimento de 24%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,13 (s, 1 H), 6,63 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5,88 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5,39 (brs, 1H), 4,24 a 4,15 (m, 2H), 2,50 a 2,42 (m, 1H), 2,33 a 2,25 (m, 1H), 2,02 a 1,95 (m, 1H), 1,92 a 1,80 (m, 2H), 1,76 a 1,66 (m, 1H), 1,27 a 1,18 (m, 3H).
[0339] Uma solução de VII-4 (1,13 g, 5 mmol) em HCl conc. (30 mL) foi agitada em um tubo vedado a 110° C de um dia para o outro. O solvente foi evaporado a vácuo para obter VII-5 bruto (0,95 g, rendimento bruto de 111%). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,93-2,80 (m, 2H), 2,78-2,72 (m, 2H), 2,13- 2,02 (m, 2H).
[0340] A uma mistura de VII-5 (0,513 g, 3 mmol) e ácido fenil borônico VII-6 (0,732 g, 6 mmol) em acetonitrila (30 mL), adicionaram-se Cu(OAc)2 (1,64 g, 9 mmol), piridina (1,42 g, 18 mmol) e piridina-N-óxido (0,86 g, 9 mmol). A mistura foi agitada em atmosfera de oxigênio a t.a. de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com CH2CI2 (50 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com éter de petróleo/EtOAc (8:1~ 1:1) para produzir o Composto 27 (0,38 g, rendimento de 60%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,51-7,41 (m, 3 H), 7,33-7,31 (m, 1 H), 7,25-7,22 (m, 2 H), 6,51 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 2,81-2,77 (m, 2H), 2,50-2,46 (m, 2H), 2,07-2,00 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 212,0.
[0341] O Composto 28 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 27, mas usando ácido (4- (trifluormetóxi)fenil)borônico em vez de ácido borônico de fenila (VII-6). RMN de 1H: (CDCl3, 400 MHz) δ 7,37-7,26 (m, 5 H), 6,50 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 2,81-2,77 (m, 2H), 2,51-2,47 (m, 2H), 2,09-2,02 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 295,9. Exemplo 5-A Síntese do Composto 29 (Esquema VIII)
[0342] Uma autoclave foi preenchida com VIII-1 (4,0 g, 27,6 mmol), PtO2 (400 mg) e 50 mL de TFA. A mistura foi agitada a 110° C em atmosfera de hidrogênio (2,0 MPa de pressão) durante 1 dia e, em seguida, a solução foi filtrada e o sólido lavado com MeOH. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com éter de petróleo/EtOAc (10:1>5:1>1:1>1:5>EtOAc) para obter VIII-2 (2,1 g, rendimento de 51%) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 12,85 (brs, 1H), 7,16 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,60-2,50 (m, 4 H), 1,81-1,71 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 149,8.
[0343] A uma solução de VIII-2 (1,04 g, 7 mmol) em CHCl3 (20 mL), adicionou-se Br2 (1,12 g, 7 mmol) gota a gota a 0° C. A mistura de reação foi agitada a t.a. durante 2 horas. E, em seguida, a mistura de reação foi despejada em água com gelo, o sólido formado foi coletado por filtragem, o filtrado foi extraído com EtOAc (50 mLx3), e o sólido foi redissolvido em EtOAc (40 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a pressão reduzida para obter VIII-3 bruto (1,3 g, rendimento de 61%). RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,44 (s, 1H), 2,62-2,52 (m, 4H), 1,81-1,72 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 227.
[0344] Adicionaram-se VIII-3 (500 mg, 2,2 mmol, 1,0 eq.), VIII-4 (405 mg, 3,3 mmol, 1,5 eq.), Cu(OAc)2 (1,2 g, 6,6 mmol, 3 eq.), piridina-N-óxido (630 mg, 6,6 mmol, 3 eq.) e piridina (520 mg, 6,6 mmol, 3 eq.) e peneira molecular 4 Â (500 mg) a 150 mL de DCM anídrico. A mistura foi agitada em atmosfera de oxigênio a t.a. de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada; e a camada combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo resultante foi re-cristalizado a partir de EtOAc para obter VIII-5 (550 mg, rendimento de 83%). RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,49-7,30 (m, 6H), 2,64-2,58 (m, 4H), 1,81-1,72 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 303,9.
[0345] Encheu-se um frasco com VIII-5 (300 mg, 1 mmol, 1 eq.), MeB(OH) 2 (240 mg, 4,0 mmol, 4 eq.) e Na2CO3 (418 mg, 3,0 mmol, 3 eq.) em DME/H2O (24 mL, V/V=5/1). Ele foi purgado com N2 e, depois, adicionou-se Pd(PPh3)4 (115 mg, 0,1 mmol, 0,1 eq.). A mistura de reação foi purgada com N2 mais uma vez e, depois, agitada a 110° C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada a pressão reduzida para remover o solvente e, depois, foi diluída com H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mLx3), e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE: EA=2,5:1) para obter o Composto 29 (190 mg, rendimento de 79%) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,47-7,42 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 2,61-2,58 (m, 2H), 2,52-2,50 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,81-1,75 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 240,1.
[0346] O Composto 30 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 29, mas usando ácido (4- fluorfenil)borônico em vez de ácido metil borônico (VIII-6) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,48-7,37 (m, 5H), 7,267,23 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 3H), 2,68-2,64 (m, 2H), 2,40-2,37 (m, 2H), 1,81-1,77 (m, 2H), 1,72-1,68 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 320,0.
[0347] O Composto 31 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 29, mas usando 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol em vez de ácido metil borônico (VIII-6). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,49-7,45 (m, 3H), 7,41-7,39 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,65-2,62 (m, 2H), 2,55-2,52 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 306,2.
[0348] O Composto 32 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 30, mas usando ácido (4- (trifluormetóxi)fenil)borônico em vez de ácido borônico de fenila (VIII-4). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,49-7,45 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,11-7,06 (m, 3H), 2,66-2,63 (m, 2H), 2,40-2,37 (m, 2H), 1,81-1,74 (m, 2H),1,72-1,67 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 404,2.
[0349] O Composto 33 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 31, mas usando ácido (4- (trifluormetóxi)fenil)borônico em vez de ácido borônico de fenila (VIII-4). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,46-7,43 (m, 3H), 7,34-7,30 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,64-2,61 (m, 2H), 2,54-2,51 (m, 2H), 1,81-1,72 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 390,2.
[0350] O Composto 34 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 30, mas usando ácido (4- (trifluormetóxi)fenil)borônico em vez de ácido fenil borônico (VIII-4) e ácido (4-fluorfenil)borônico em vez de ácido metil borônico (VIII-6). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,48-7,45 (m, 2H), 7,44-7,30 (m, 3H), 7,10-6,97 (m, 4H), 2,64 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,41 (t , J = 6,0 Hz, 2H), 1,82-1,76 (m, 2H), 1,72-1,66 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 404,0.
[0351] O Composto 35 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 29 usando ácido (4-etóxi-2- metilfenil)borônico em vez de ácido fenil borônico (VIII-4) e 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol em vez de ácido metil borônico (VIII-6). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,45 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,85-6,77 (m, 2H), 4,04 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,65-2,61 (m, 2H), 2,57-2,52 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 1,82-1,70 (m, 4H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 364,1.
[0352] O Composto 36 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 29 usando ácido (4-etóxi-2- metilfenil)borônico em vez de ácido fenil borônico (VIII-4) e 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila em vez de ácido metil borônico (VIII-6). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,72 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,85-6,82 (m, 2H), 4,05 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,65-2,61 (m, 2H), 2,57-2,52 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 4H), 1,35 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 350,1.
[0353] O Composto 37 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 29 usando ácido (4- (trifluormetóxi)fenil)borônico em vez de ácido fenil borônico (VIII-4) e 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila em vez de ácido metil borônico (VIII-6) na forma de um sólido branco. Substituiu-se Na2CO3 por K3PO4. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,60-7,52 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 2,65-2,62 (m, 2H), 2,52-2,49 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 376,0. Exemplo 5-B Síntese do Composto 38 (Esquema IX)
[0354] Uma mistura de IX-1 (14,2 g, 84,6 mmol), IX-2 (10,0 g, 76,9 mmol), NH4OAc (12,0 g 153,8 mmol) em HOAc (18,6 g, 307,6 mmol) foi aquecida sob refluxo durante 90 min. Permitiu-se que a mistura resfriasse à t.a. Adicionou-se água (30 mL), e a mistura de reação foi extraída com DCM (100 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com éter de petróleo/EtOAc (5:1 >1:1) para obter IX-3 (12 g, rendimento de 67%) na forma de um sólido amarelo. MS (ESI) m/z [M+H]+ 234,1.
[0355] Uma mistura de IX-3 (12 g, 52 mmol) e DMF- dimetilacetal (6,2 g, 52 mmol) em DMF (30 mL) foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro. E, em seguida, permitiu-se que ela resfriasse à t.a. O solvente foi removido a pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com 18% de amônia em metanol (50 mL) a 80° C durante 2 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna com éter de petróleo/EtOAc (2:1 >1:2) para produzir IX-4 (2,3 g, 21% de rendimento) na forma de um sólido amarelo. MS (ESI) m/z [M+H]+ 214,9.
[0356] Adicionou-se uma solução de Br2 (747 mg, 4,67 mmol) em HOAc (5 mL) gota a gota a uma solução agitada de IX-4 (1 g, 4,67 mmol) em HOAc (10 mL). Depois da adição, permitiu-se que a mistura de reação agitasse a t.a. durante 30 min antes de aquecê-la sob refluxo durante 2 horas. Depois de resfriar a mistura de reação à t.a., adicionou- se água (20 mL) e o precipitado resultante foi filtrado e seco ao ar. O produto foi, então, absorvido em EtOAc (100 mL), e a camada orgânica foi lavada com água, hidrogeno carbonato de sólido aquoso saturado e salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com éter de petróleo/EtOAc (2:1>1:2) para obter IX-5 (1,3 g, rendimento de 95%) na forma de um sólido. MS (ESI) m/z [M+H]+ 293.
[0357] A uma mistura agitada de IX-5 (500 mg, 1,7 mmol), IX-6 (380 mg, 1,88 mmol), Cu(OAc)2 (923 mg, 5,1 mmol) e piridina (408 mg, 5,1 mmol) em DCM (10 mL), adicionou-se piridina-N-óxido (484 mg, 5,1 mmol) em uma parte. A solução foi submetida a refluxo em atmosfera de oxigênio de um dia para o outro. Após a conclusão da reação indicada por TLC, a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL) e filtrado, e o filtrado lavado com salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada a vácuo para obter um sólido amarelado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash com éter de petróleo/EtOAc (5:1>1:1) para obter IX-7 (600 mg, rendimento de 78%) na forma de um sólido amarelo. MS (ESI) m/z [M+H]+ 453.
[0358] A uma mistura de IX-7 (250 mg, 0,55 mmol), IX-8 (116 mg, 0,83 mmol) e Na2CO3 (117 mg, 1,1 mmol) em DME/H2O (5 mL, v:v=5:1), adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (41 mg, 0,055 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio três vezes e, depois, aquecida a 100° C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada para remoção, diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (100 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna com PE/EA (5:1>1:1) para obter o Composto 38 (176,5 mg, rendimento de 68%) na forma de um sólido amarelo. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,78-7,72 (m, 4H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 469,1.
[0359] O Composto 39 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 38, mas usando 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol em vez de IX-8. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,09-8,06 (m, 2H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 2H), 3,87 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 455,0. Exemplo 5-C Síntese do Composto 40 (Esquema X)
[0360] À mistura de X-1 (10,0 g, 10 mmol) dissolvida em HBr a 48% (200 mL), adicionou-se Br2 (12,5 mL, 13,4 mmol) gota a gota em banho de resfriamento de água com gelo, mantendo a temperatura abaixo de 40° C. Depois disso, a mistura foi aquecida a 110° C durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada a t.a., filtrada e lavada com pouca água. A massa de filtragem é basificada a pH 7~8 com NaHCO3 aq. saturado e extraída com EtOAc (200 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada para produzir X-2 (17,2 g, rendimento de 71%). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,95 (s, 1H), 5,20 (brs, 4H).
[0361] Dissolveu-se X-2 (5,0 g, 18,9 mmol) em SOCl2 (50 mL). A mistura foi agitada a 100° C durante 5 horas. Removido o solvente em excesso, o resíduo foi diluído com EtOAc (200 mL), lavado com salmoura e seco com Na2SO4. Após filtragem e concentração, o resíduo produzido foi X-3 (4,64 g, rendimento de 100%). O Composto 3 foi usado na etapa seguinte sem nova purificação. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,55 (s, 1H).
[0362] Dissolveu-se X-3 (1,0 g, 4 mmol) em água (10 mL) e, depois, adicionaram-se duas gotas de H2O2 (30%) e 2 gotas de HCl conc. A mistura foi agitada a 100° C durante 15 min em micro-ondas. Depois de resfriada à t.a., a mistura de reação foi extraída com EtOAc (50 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo para obter X-4 (700 mg, rendimento de 75%). Utilizou-se X-4 na etapa seguinte sem nova purificação. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,97 (s, 1H), 7,81 (s, 1H).
[0363] A uma solução de X-4 (330 mg , 1,4 mmol) em DCM (30 mL), adicionaram-se Cu(OAc)2 (800 mg, 4,4 mmol), X-5 (500 mg, 2 mmol), piridina (1 mL), piridina-N-óxido (400 mg, 4 mmol) e peneira molecular 4 Â ativada finamente triturada (300 mg). A mistura foi agitada a t.a. durante 12 horas em atmosfera de O2. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e filtrada, e o filtrado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (PE/EtOAc= 5/1) para obter X-6 (280 mg, rendimento de 50%) na forma de um sólido amarelo. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,67 (s, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 2H).
[0364] Carregaram-se X-6 (230 mg, 0,58 mmol), X-7 (100 mg, 0,71 mmol) e K2CO3 (300 mg, 2,17 mmol) em 22 mL de DME/H2O (v/v=10/1). A mistura de reação foi desgaseificada por N2 três vezes e, então, adicionou-se Pd(PPh3)4 (60 mg, 0,052 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 3 horas. Depois de resfriada a t.a., a mistura foi diluída com EtOAc (60 mL) e filtrada. O filtrado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (PE/EtOAc= 5/1) para obter o Composto 40 (150 mg, rendimento de 63%) na forma de um sólido amarelo. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,77-7,73 (m, 2H), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 407,8.
[0365] O Composto 41 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 40, mas usando 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol em vez de X-7. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,23 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 393,8. Exemplo 5-D Síntese do Composto 42 (Esquema XI)
[0366] À solução de XI-1 (10 g, 73 mmol, 1 eq) em 50 mL de DCM, adicionaram-se 15 mL de cloreto de oxalila (adicionando uma gota de DMF). A mistura foi agitada durante 18 horas a t.a. Todas as substâncias voláteis foram removidas sob pressão reduzida. O resíduo foi seco e usado diretamente na etapa seguinte (11,3 g, rendimento de 100%). O sólido foi dissolvido em 30 mL de DCM e adicionado a 200 mL de CH2CI2-NH3 a -30°C. A mistura foi agitada durante 18 horas. A análise por LCMS demonstrou a conclusão da reação. Todas as substâncias voláteis foram removidas a pressão reduzida para obter XI-2 (7 g, rendimento de 71%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,45 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 2,48 (s, 3H).
[0367] Uma mistura de XI-2 (13 g, 95,6 mmol, 1 eq) e 18,2 mL de N,N-dimetilformamida dimetil acetal foi aquecida a 50° C por 2 horas. Durante a segunda hora, todas as substâncias voláteis foram removidas. O resíduo foi resfriado à t.a., diluído com 100 mL de N,N-dimetilformamida anídrica e, então, tratado com cautela com partes em batelada de hidreto de sódio (5 g, 124,3 mmol, 1,3 eq, 60% de dispersão de óleo; cuidado: evolução vigorosa do hidrogênio). A mistura foi aquecida a 80° C durante 2,5 horas e, então, resfriada com gelo, tratada com cautela com 25 mL de 2-propanol e, então, mantida entre 0 e 5° C de um dia para o outro. O sólido foi coletado e, então, dissolvido em 10 mL de água quente. A solução foi filtrada, o filtrado foi resfriado com gelo e, então, tratado gota a gota com ácido clorídrico concentrado a pH=~7,0. Após armazenamento entre 0 e 5° C durante 3 horas, os sólidos precipitados foram coletados, lavados com água com gelo e secos a vácuo para obter XI-3 (3 g, rendimento de 32%). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,90 (s, 1H), 8,49 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 2H), 6,61 (d, J =7,6 Hz, 1H).
[0368] Uma suspensão de XI-3 (2,36 g, 15,7 mmol, 1 eq), N- bromosuccinimida (3,1 g, 17,3 mmol, 1 eq) e 50 mL de 1,2-dicloroetano foi agitada a t.a. durante 3,5 horas. A mistura foi filtrada; os sólidos foram lavados sucessivamente com pequenas quantidades de clorofórmio, água e dietil éter e, depois, secos para obter XI-4 (0,8 g, rendimento 23%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 226,8.
[0369] Um frasco foi preenchido com XI-4 (0,6 g, 2,67 mmol, 1 eq.), XI-5 (1,1 g, 5,33 mmol, 2 eq.), Cu(OAc)2 (1,45 g, 8 mmol, 3 eq.), piridina (2,1 g, 26,7 mmol, 10 eq.), piridina-N-óxido (0,76 g mg, 8,01 mmol, 3 eq.), 200 mg de peneiras moleculares 4 Â e 45 mL de CH2CI2. A mistura foi agitada em atmosfera de oxigênio a t.a. durante 18 horas. A análise por LCMS demonstrou a conclusão da reação. Todas as substâncias voláteis foram removidas sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila (100 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada para obter um óleo marrom. Realizou-se purificação cromatografia em coluna de sílica-gel com éter de petróleo/EtOAc (3:1> 1:1) para produzir XI-6 (0,5 g, rendimento de 50%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 386,8.
[0370] Uma frasco foi preenchido com XI-6 (140 mg, 0,36 mmol, 1 eq), XI-7 (76 mg, 0,54 mmol, 1,5 eq), K2CO3 (100 mg, 0,72 mmol, 2 eq), Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 0,018 mmol, 0,05 eq), 10 mL de DME e 2 mL de H2O e, então, recebeu nitrogênio três vezes. A mistura foi aquecida a 100° C durante 18 horas. A análise por LCMS demonstrou a conclusão da reação. Todas as substâncias voláteis foram removidas sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila (50 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada para obter um óleo marrom. A purificação por prep-TLC (PE/EA=2/1) produziu o Composto 42 (102,4 mg, rendimento de 71%). RMN de 1H (CDCl3, 300MHz): δ 8,93 (m, 1H), 8,74 (d, J =7,8 Hz, 2H), 7,54-7,42 (m, 5H), 7,39-7,31 (m, 3H), 7,09 (t, J=9,0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 400,9.
[0371] O Composto 43 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 42, mas usando 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol em vez de XI-7. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz): δ 9,04 (m, 1H), 8,80 (d, J = 8,4Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 386,9.
[0372] Composto 45: Um frasco foi preenchido com o Composto 42 (500 mg, 1,25 mmol, 1 eq) e Pd/C (50 mg), 30 mL de MeOH e 3 mL de H2O. A mistura foi agitada durante 18 horas em hidrogênio (45 Psi). A análise por LCMS demonstrou a conclusão da reação. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por prep-TLC (PE/EA=5/1) para obter o Composto 45 na forma de um sólido branco (300 mg, rendimento de 59%). RMN de 1H (CDCl3, 400MHz): δ 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36-7,26 (m, 4H), 7,14 (t, J=8,8 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,29 (m, 2H), 2,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,93 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404,9.
[0373] O Composto 44 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 45. RMN de 1H (CDCl3, 300MHz): δ 7,41 (s, 1H), 7,36-7,32 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,41 (brs, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,82 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390,9.
[0374] O Composto 395 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 43, mas usando ácido (4- cianofenil)borônico em vez de XI-5. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 9,10 (dd, J = 1,6 Hz, 4,4 Hz, 1H), 8,79 (dd, J = 2,0, 8,0Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56-7,52 (m, 2H), 3,99 (s, 3H). MS (ESI) m / z (M+H)+ 328,0.
[0375] É possível preparar XI-6* com vários grupos R1 seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese de XI-6. A última etapa, acoplamento de Suzuki, foi realizada usando ou o Método 1 ou o Método 2, conforme descritos neste documento. Os compostos 571, 572 e de 579 a 581 foram preparados por acoplamento de Suzuki de XI-6* com o XI-8* correspondente usando o procedimento padrão descrito no Método A usando K3PO4 em vez de K2CO3. Os sais de HCl foram preparados reagindo os compostos com HCl aq. (1,0M, 1,1 eq) a 0° C em dioxano durante 20 min e, então, concentrados e secos a vácuo.
[0376] Composto 571: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 9,03 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 8,79 (dd, J =1,6, 8,0Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,53-7,50 (m, 3H), 7,43 (d, J =6,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 385,0.
[0377] Composto 572: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 12,90 (s, 1H), 9,09 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H), 8,65 (dd, J =1,6, 8,0Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,66-7,63 (m, 5H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 322,9.
[0378] Composto 579: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 12,88 (s, 1H), 9,09 (dd, J =1,6, 4,4 Hz, 1H), 8,64 (dd, J =1,6, 8,0Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,73 (d, J =8,8 Hz, 2H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,58 (d, J =8,4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 373,1.
[0379] Composto 580: RMN de 1H (DMSO-d6, 300MHz) δ 12,86 (s, 1H), 9,09 (dd, J = 1,8, 4,5 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 1,8, 8,1Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 6,99 (d, J = 2,4Hz, 1H), 6,93-6,89 (m,1H), 4,09 (q, J =7,2Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,37 (t, J =7,2Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 347,1.
[0380] Composto 581: RMN de 1H (DMSO-d6, 300MHz) δ 12,90 (s, 1H), 9,09 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 7,2Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,08-8,04 (m, 4H), 7,85 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,67-7,64 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 314,1. Exemplo 5-E Síntese do Composto 46 (Esquema XII)
[0381] À mistura de XII-1 (10,0 g, 10 mmol) dissolvida em HBr a 48% (200 mL), adicionou-se Br2 (12,5 mL, 13,4 mmol) gota a gota em banho de resfriamento de água com gelo, mantendo a temperatura abaixo de 40° C. Depois disso, a mistura foi aquecida a 110° C durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada a t.a., filtrada e lavada com pouca água. A massa de filtragem é basificada a pH 7~8 com NaHCO3 aq. saturado e extraída com EtOAc (200 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada para produzir XII-2 (17,2 g, rendimento de 71%). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,95 (s, 1H), 5,20 (brs, 4H).
[0382] Dissolveram-se XII-2 (5,0 g, 18,9 mmol) e glioxal aquoso (40%, 5 mL) em n-BuOH (15 mL), e a mistura foi agitada a 80° C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à t.a., e um sólido foi precipitado, filtrado, lavado com PE e seco a vácuo para obter XII-3 (5,0 g, rendimento 92%) na forma de um sólido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem nova purificação. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H).
[0383] Dissolveram-se XII-3 (5,0 g, 17,3 mmol) e NaOMe (1,4 g, 26 mmol) em MeOH (60 mL), e, em seguida, a mistura foi agitada a 60° C durante 0,5 h. O solvente foi removido, diluído com EtOAc (100 mL), lavado com salmoura, seco com Na2SO4 e concentrado para obter XII-4 (3,7 g, rendimento de 89%) na forma de um sólido amarelo-claro, que foi usado na etapa seguinte sem nova purificação. RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 4,17 (s, 3H).
[0384] Dissolveram-se XII-4 (2,0 g, 8,4 mmol) e NaSEt (3,2 g, 38 mmol) em DMF (30 mL), e a mistura foi agitada a 60° C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi resfriada à t.a., diluída com água (30 mL) e acidulada a pH=6~7 com HCl conc. O precipitado foi recolhido por filtragem, lavado com água e seco a vácuo para obter XII-5 (1,9 g, rendimento de 100%) na forma de um sólido marrom. RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz) δ 8,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H).
[0385] A uma solução de XII-5 (2,0 g, 10 mmol) em DCM (100 mL), adicionaram-se acetato de cobre (II) (3,6 g, 20 mmol), XII-6 (2,0 g, 12 mmol), piridina (3 mL), piridina-N-óxido (1,9 g, 20 mmol) e peneiras moleculares 4 Â ativadas trituradas finamente (3,0 g). A mistura foi agitada a t.a. durante 18 horas em atmosfera de O2. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido com AcOEt (150 mL) e filtrado. O filtrado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel com éter de petróleo/EtOAc (1:1~1:2) para produzir XII-7 (400 mg, rendimento de 12%) na forma de um sólido amarelo. MS (ESI) m/z (M+H)+ 386.
[0386] O Composto 46 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 42 (75 mg, rendimento de 72%). RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 9,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 ( s, 1H), 7,73-7,70 (m, 2H), 7,68-7,65 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H),7,21-7,16 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 401,9.
[0387] O Composto 47 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 46, mas usando 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol em vez de XII-8. RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 9,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,73-7,70 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 2H), 3,97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 387,9.
[0388] O Composto 397 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 47, mas usando XII-6a em vez de XII-6. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,98 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,90 (d, J =2,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 2H), 4,00 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 337,9. Composto de sal de HCl 397a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (d, J=2,0Hz, 1H) 8,94 (s, 1H) 8,34 (s, 1H) 8,09 (s, 1H) 8,02 (s, 1H) 7,61-7,67 (m, 4H) 3,89 (s, 3H).
[0389] O Composto 398 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 397, mas usando ácido (4- cianofenil) borônico em vez de XII-6a. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,00 (d, J =2,0 Hz, 1H), 8,93 (d, J =2,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,89-7,87 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,71-7,67 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 4,00 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 328,9.
[0390] A uma solução de XII-7a (400 mg, 1,2 mmol, 1 eq.) em DMF (4 mL), adicionaram-se K3PO4 aq. (2 M, 1,2 mL, 2,4 mmol, 2 eq.), XII- 8b (425 mg, 1,44 mmol, 1,2 eq.), Pd(PPh3)4 (67 mg, 0,06 mmol, 0,05 eq.). A mistura foi purgada com nitrogênio e, depois, aquecida a 80° C durante 5 horas. A mistura foi resfriada à t.a., diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (PE/EA=1/3) para obter o Composto 399 (90 mg, rendimento de 24%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,99 (d, J =2,0 Hz, 1H), 8,93 (d, J =2,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,48-7,46 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 323,9.
[0391] À mistura do Composto 399 (85 mg, 0,365 mmol) em MeOH (5 mL) e CH3CN (5 mL), adicionou-se HCl aq. (0,2 M, 2 mL, 0,4 mmol, 1,1 eq.). Depois de agitar durante 0,5 h, o solvente foi removido a pressão reduzida e seco a vácuo para obter o Composto 399a de sal de cloridrato na forma de um sólido amarelo (120 mg, rendimento de 91%). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,12 (d, J =2,0 Hz, 1H), 8,95 (d, J =2,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,68-7,62 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 323,9.
[0392] O Composto 400 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 399, mas reagindo XII-7 com XII- 8b. RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 9,09 (d, J =1,6 Hz, 1H), 8,88 (d, J =1,6 Hz, 1H), 8,35-8,20 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,71-7,68 (m, 2H), 7,52-7,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 374,2.
[0393] O sal de cloridrato do Composto 400 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 399a na forma de um sólido amarelo. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,12 (d, J =2,0 Hz, 1H), 8,95 (d, J =2,0 Hz, 1H), 8,29 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,76-7,73 (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 374,0.
[0394] Os Compostos 573 e 574 foram preparados seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 399. Os sais de HCl correspondentes também foram preparados seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 399a.
[0395] Compostos 573: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,93 (s, 1H), 9,11 (d, J =1,6 Hz, 1H), 8,93 (d, J =1,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,12-8,06 (m, 4H), 7,84-7,82 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 315,0.
[0396] Composto 574: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,93 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 4,10 (q, J =6,8 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,37 (t, J =6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 348,1. Composto de sal de HCl 574a: RMN de 1H (400MHz,DMSO-d6) δ 9,10 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,29 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J=2,4Hz, 1H), 6,90 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 4,11-4,07 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,35 (t, J=7,2Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 348,2.
[0397] Composto 575: A uma solução de XII-7 (300 mg, 0,78 mmol) em DMF (5 mL), adicionaram-se Pd(OAc)2 (9 mg, 0,039 mmol), Et3N (240 mg, 2,4 mmol), HCOOH (72 mg, 1,5 mmol) e PPh3 (20,4 mg, 0,078 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio três vezes e, depois, aquecida a 60° C em nitrogênio durante 12 horas. Depois de resfriar à t.a., a mistura foi concentrada, o resíduo foi particionado entre H2O e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando EA como eluente para obter o Composto 575 (146 mg, rendimento de 61%). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,02 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,88 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J=7,5 Hz, 1H). Composto de sal de HCl 575a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz ): δ 9,00 (s, 1H), 8,87 (br. s., 1H), 7,85 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,56 (d, J=8,4Hz, 2H), 6,79 (d, J=7,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 308,1.
[0398] O Composto 577 foi preparado por acoplamento de Suzuki de XII-7 com XII-8b em DMF/H2O a 100° C durante 12 h, seguido por reação com 1,3-dioxolan-2-ona na presença de NaOH. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,12 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,7 Hz, 2H), 4,18 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,77 (d, J=6,9 Hz, 2H). Composto de sal de HCl 577a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 8,95 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 8,3 (s, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 7,73 - 7,76 (m, 2 H) 7,60 (d, J=8,0 Hz, 2 H) 4,19 (t, J=5,6 Hz, 2 H) 3,76 (t, J=5,6 Hz, 2 H).
[0399] O Composto 576 foi preparado por acoplamento de Suzuki de XII-4 e XII-8b usando o procedimento padrão descrito neste documento seguido por reação com BBr3 em DCM. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12,83 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,82 (s, 1H).
[0400] O Composto 578 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 576, mas usando 11- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i)-1H-pirazol em vez de XII-8b. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,99 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 3,88 (s, 3H).
[0401] O Composto 717 foi preparado a partir de XII-4 em três etapas de acordo com o esquema acima seguindo o mesmo procedimento descrito no Exemplo 5-E. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ 8,96 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,90 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55 - 7,54 (m, 2H), 7,50 - 7,47 (m, 3H), 3,98 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 304,0. Os sais de HCl correspondentes também foram preparados seguindo o mesmo procedimento descrito neste documento. RMN de 1H (400MHz, MeOH-d4) δ 9,11 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,59-7,53 (m, 5H), 4,17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 304,1.
[0402] O Composto 721 foi preparado em duas etapas a partir de 8-bromopirido[3,4-b]pirazin-5-ol sendo primeiramente submetido a acoplamento catalisado por acetato de cobre com ácido (4- (trifluormetóxi)fenil)borônico para formar 8-bromo-6-(4-(trifluormetóxi) fenil)pirido[3,4-b]pirazin-5(6H)-ona, seguida por acoplamento catalisado por Pd(dppf)Cl2 com ácido piridin-4-ilborônico para obter o produto final. LCMS [ESI] m/z [M+1]+ 385,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (d, J=2,0 Hz, 1H), 9,02 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,93 (d, J=5,2 Hz, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,46 (d, J=4,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,8 Hz, 2H).
[0403] O Composto 723 foi preparado reagindo XII-7 com 6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina seguindo o mesmo procedimento descrito no preparo do Composto 46. LCMS [ESI] m/z [M+1]+ 424,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (s, 1H), 9,05 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,99 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,28 - 8,20 (m, 3H), 8,04 (d, J=9,2Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,4Hz, 2H).
[0404] O Composto 722 foi preparado reagindo XII-7 com 3- (tributilestanil)piridazina seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 719 na forma de um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) □ ppm 7,61 (d, J=8 Hz, 2H) 7,78-7,82 (m, 3H) 8,30- 8,32 (m, 1H) 8,39 (s, 1H) 9,00 (d, J=2 Hz, 1H) 9,07 (d, J=2Hz, 1H) 9,23 - 9,24 (m, 1H). Composto de sal de HCl 722a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,61 (d, J=8,4Hz, 2H) 7,79 (d, J=8,8 Hz, 2H) 7,82 - 7,86 (m, 1H) 8,33 - 8,36 (m, 1H) 8,40 (s, 1 H) 9,00 (d, J=2,4Hz, 1H) 9,07 (d, J=2 Hz, 1H) 9,25-9,26 (m, 1H).
[0405] O Composto 726 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito no preparo do Composto 722 só que usando 4- (tributilestanil)piridazina para obter um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,59 (d, J=8,4Hz, 2H) 7,76 (d, J=8,8 Hz, 2H) 8,01-8,03 (dd, J1=2,4Hz, J2=5,6 Hz, 1H) 8,37 (s, 1H) 8,98 (d, J=2Hz, 1H) 9,06 (d, J=2Hz, 1H) 9,26 (d, J=4,4Hz, 1H) 9,57 (s, 1H). Composto de sal de HCl 726a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,63 (d, J=8,4Hz, 2H) 7,80 (d, J=8,8 Hz, 2H) 8,39 - 8,41 (dd, J1=2,0Hz, J2=5,2Hz, 1H) 8,54 (s, 1H) 9,03 (d, J=2Hz, 1H) 9,11 (d, J=2Hz, 1H) 9,44 (d, J=5,2Hz, 1H) 9,76 (d, J=1,2Hz, 1H).
[0406] O Composto 727 foi preparado por acoplamento catalisado por acetato de cobre de XII-5c com 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol seguindo a mesma condição descrita na síntese do Composto 717 na forma de um sólido amarelo. RMN de 1H(400 MHz, DMSO-d6) 9,10 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,93 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=2,0, 8,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 345,1.
[0407] O Composto 730 foi preparado por acoplamento catalisado por acetato de cobre de XII-5c com ácido (4-cloro-2-metilfenil) borônico seguindo a mesma condição descrita na síntese do Composto 717 na forma de um sólido amarelo. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz ): δ8,98 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,91 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H) + 351,9. Composto de sal de HCl 730a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz): δ9,10 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,98 (d, J=1,6 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H) + 351,9.
[0408] O Composto 728 foi preparado por acoplamento catalisado por acetato de cobre de XII-5c com o ácido borônico correspondente, seguido por desproteção com ácido 4- metilbenzenossulfônico em EtOH a 80° C de um dia para o outro para obter o produto final na forma de um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)12,73 (d, J=13,6 Hz, 1H), 9,12 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,95 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,45-8,33 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89-7,64 (m, 2H), 7,42-7,27 (m, 1H), 3,89 (s, 3H) MS (ESI) m/z (M+H)+ 344,1.
[0409] O Composto 735 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 397 usando ácido (4-cloro- 2-metilfenil) borônico em vez de XII-6a e XII-8b em vez de XII-8a. MS (ESI) m/z (M+H)+ 338,2.
[0410] O Composto 736 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 397 usando ácido fenil borônico em vez de XII-6a e XII-8b em vez de XII-8a. MS (ESI) m/z (M+H)+ 290.
[0411] O Composto 737 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 397 usando ácido benzo[d]oxazol-5-ilborônico em vez de XII-6a e XII-8b em vez de XII-8a. MS (ESI) m/z (M+H)+ 330,1.
[0412] O Composto 738 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 397 usando 1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- benzo[d]imidazol (protegido com THP) em vez de XII-6a e XII-8b em vez de XII-8a. Após o acoplamento com XII-8b, o grupo THP foi removido por HCl em EtOH para obter o produto final, parcialmente na forma do sal de HCl correspondente. MS (ESI) m/z (M+H)+ 330,1. Exemplo 5-F: Síntese do Composto 48 (Esquema XIII)
[0413] Uma suspensão de XIII-1 (10,3 g, 73,4 mmol, 1 eq) em 46 mL de ácido acético, 20 mL de água, 1,4 mL de ácido sulfúrico concentrado e ácido periódico (3,5 g, 18 mmol, 0,25 eq) foi agitada a 90° C durante 15 minutos, obtendo assim uma solução. Adicionaram-se cristais de iodo (7,7 g, 30,1 mmol, 0,4 eq) em parte e, depois de 20 minutos, um precipitado amarelo denso se formou. A mistura foi resfriada e adicionou- se tiossulfato de sódio saturado (50 mL). O sólido foi filtrado e lavado com tiossulfato de sódio saturado (50 mL), seguido de água. O sólido foi seco a vácuo para obter XIII-2 (14 g, rendimento de 72%).
[0414] Uma suspensão de XIII-2 (15 g, 56,4 mmol, 1 eq.) em 35 mL de diclorofosfato de fenila foi aquecida a 180° C durante 30 minutos, obtendo assim uma solução marrom. A análise por TLC (PE:EA=10:1) demonstrou a conclusão da reação. Permitiu-se que a solução resfriasse, depois ela foi despejada em água com gelo, neutralizada por adição em partes de NaHCO3 sólido, extraída com acetato de etila (150 mLx3) e, depois, lavada com NaHCOβ aq. (5%, 50 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada para obter um sólido marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel com éter de petróleo/EtOAc (5:1~1:2) para produzir XIII-3 na forma de um sólido amarelo (14 g, rendimento de 87%) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 284,7.
[0415] A uma solução de brometo de vinil magnésio (66 mL, 66 mmol, 3,4 eq, 1,0 M de solução em 2-metil tetrahidrofurano) a -70° C em nitrogênio, adicionou-se uma solução de XIII-3 (5,5 g, 19,3 mmol, 1 eq.) em 120 mL de tetrahidrofurano seco gota a gota durante 45 min. Depois de 30 min a -70° C, a análise por TLC (PE:EA=3:1) demonstrou que o material inicial foi consumido por completo. A reação foi temperada com cloreto de amônio saturado (50 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (150 mLx3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anídrico, filtradas e concentradas para obter um óleo marrom. Este foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel com PE/EtOAc (5:1>2:1) para obter XIII-4 (0,5 g, rendimento de 9%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 278,8.
[0416] Um frasco foi preenchido com XIII-4 (450 mg, 1,6 mmol, 1eq), NaOMe (864 mg, 16 mmol, 10 eq.) e 8 mL de DMF. A mistura foi aquecida a 130° C durante 18 horas. A análise por LCMS demonstrou a conclusão da reação. A mistura de reação foi resfriada à t.a., diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada para produzir XIII-5 (0,2 g, rendimento de 46%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 274,8.
[0417] O Composto XIII-7 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 42, mas usando 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (XIII-6) em vez de XI-7 (150 mg, rendimento de 51%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 228,9.
[0418] A uma solução de XIII-7 (100 mg, 0,44 mmol, 1 eq.) em DMF (5 mL), adicionou-se NaH (60% em óleo mineral, 35 mg, 0,88 mmol, 2 eq.). Depois de agitar durante 30 min, adicionou-se MeI (75 mg, 0,53 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada a t.a. durante 2 horas. E, depois, foi temperada lentamente com água e extraída com EtOAc (30 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE/EA=1:2) para obter XIII-8 (90 mg, rendimento de 85%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 243,0.
[0419] Uma mistura de XIII-8 (90 mg, 0,374 mmol) em 10 mL de HBr aq. (48%) foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. Depois de resfriada à t.a., a mistura foi neutralizada pela adição de NaHCO3 aq. saturado e extraída com DCM/i-PrOH (30 mL*3, v/v=9/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada para produzir XIII-9 bruto (70 mg, rendimento de 82%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 229,0.
[0420] O Composto 48 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter XII-7 (51,9 mg, rendimento de 43%). RMN de 1H (CDCl3, 300MHz): δ 7,63 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,39 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,90 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 388,9.
[0421] O Composto 49 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 48 usando brometo de 1- propenilmagnésio no lugar de brometo de vinil magnésio e ácido (4- fluorfenil)borônico em vez de XIII-6. RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) δ 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,32-7,29 (m, 4H), 7,02 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 1,69 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,9.
[0422] Preparou-se XIII-7a seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 42. MS (ESI) m/z (M+H)+ 246,9.
[0423] A uma solução de XIII-7a (400 mg, 1,63 mmol, 1 eq.) em 10 mL de DMF, adicionou-se NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 98 mg, 2,44 mmol, 1,5 eq.) a 0° C. A mistura foi agitada a 0° C durante 30 min. Depois disso, adicionou-se BnBr (417 mg, 2,44 mmol, 1,5 eq.) ao frasco. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas a t.a. A análise por TLC (PE/ EA=5/1) demonstrou a conclusão da reação. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOA (50 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter um óleo amarelo. A purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EA=5/1) produziu XIII-8a (250 mg, rendimento 46%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 336,9.
[0424] Um frasco foi preenchido com XIII-8a (250 mg, 0,74 mmol, 1 eq.), KOH (499 mg, 8,9 mmol, 12 eq.), L1 (97 mg, 0,23 mmol, 0,3 eq.), 10 mL de dioxano e 10 mL de H2O. O frasco recebeu hidrogênio e, depois, adicionou-se Pd2(dba)3 (37 mg, 0,04 mmol, 0,05 eq.). A mistura recebeu nitrogênio novamente e, depois, foi aquecida ao refluxo durante 10 horas. A análise por LCMS demonstrou a conclusão da reação. A mistura foi resfriada à t.a., diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (50 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada. A purificação por prep-TLC (PE/EA=1/1) produziu o Composto 590 (200 mg, rendimento de 85%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 318,9.
[0425] O Composto 392 foi preparado por acoplamento de Suzuki do Composto 590 com XIII-10 seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 48 (rendimento de 19%). RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,53-7,50 (m, 4H), 7,36-7,27 (m, 7H), 7,19 (d, J =2,8 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,46 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 479,1.
[0426] A uma solução de Composto 392 (220 mg, 0,51 mmol, 1 eq) e DMSO (400 mg, 5,14 mmol, 10 eq) em 20 mL de THF, adicionou-se KOt-Bu (1,15 g, 10,28 mmol, 20 eq) a 0° C. A mistura foi agitada durante 18 horas a t.a. em oxigênio. A reação foi temperada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada. A purificação por prep-TLC (PE:EA=1:1) produziu o Composto 591 na forma de um sólido branco (140 mg, rendimento de 70%). RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 12,37 (s, 1H), 7,69-7,65 (m, 4H), 7,51 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,44 (t, J=2,8 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 3H), 6,48 (t, J=2,4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 388,9.
[0427] A uma solução de Composto 591 (200 mg, 0,52 mmol, 1 eq) em 5 mL de DMF, adicionou-se Cs2CO3 (336 mg, 1,03 mmol, 2 eq) a t.a. A mistura foi agitada durante 30 min. Adicionou-se MeI (146 mg, 1,03 mmol, 2 eq) ao frasco. A mistura foi agitada durante 18 h a t.a. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter um sólido amarelo. A purificação por prep-TLC (PE:EA=1:1) produziu o Composto 592 na forma de um sólido amarelo-claro (90 mg, rendimento de 43%). RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 7,68-7,64 (m, 4H), 7,52 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 3H), 6,42 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403,1.
[0428] O Composto 394 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 392, mas usando 4-bromo-7-cloro- 1H-pirrolo[2,3-c]piridina em vez de XIII-4, XIII-6 em vez de XIII-6a e iodeto de metila em vez de BnBr. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,70 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,46 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 389,0.
[0429] O Composto 593 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 48, mas usando XIII-4b em vez de XIII-4. A etilação por EtI e o tratamento com NaOMe foram conduzidos após o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 592 e XIII5. Após hidrólise com HBr, XIII-7b foi submetido a duas reações de acoplamento de Suzuki para obter o Composto 593 na forma de um sólido branco. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,94 (s, 1H), 8,05~7,98 (m, 2H), 7,63~7,61 (m, 2H), 7,52~7,49 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 6,61 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,51 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 389,1.
[0430] Composto de sal de HCl 593a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,01 (s, 2H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,53~7,50 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 6,61 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,51 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 389,1.
[0431] O Composto 595 foi obtido por acoplamento de Suzuki de XIII-4b com XIII-6a, seguido por descloração seguindo o mesmo procedimento descrito acima na descloração de XIII-8a. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 11,18 (s, 1H), 7,52~7,49 (m, 2H), 7,16~7,11 (m, 3H), 6,97 (s, 1H), 6,41 (d, J=3,2 Hz, 1H), 4,66 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,52 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 257,1.
[0432] O Composto 594 foi obtido por acoplamento de Suzuki do Composto 595 com XIII-10 seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 48. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,54~7,51 (m, 2H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,18~7,12 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,42 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,62 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,51 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417,2.
[0433] O Composto 615 foi obtido na forma de um sólido branco reagindo o Composto 593 com 2-(2-bromoetóxi)tetrahidro-2H- pirano na presença de CS2CO3 em DMF a 50°C, seguido por desproteção do grupo hidróxi usando TsOH em MeOH a 60° C. RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 8,12 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,55-7,51 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 4,92 (t, J=5,2Hz, 1H), 4,57 (q, J=7,2Hz, 2H), 4,16 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,76 (q, J=4,6 Hz, 2H), 1,35 (t, J=7,2Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 433,0.
[0434] O Composto 596 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para o preparo do Composto 48. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,13 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66~7,62 (m, 3H), 7,53~7,51 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,31~7,25 (m, 5H), 6,68 (d, J=2,8 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 465,1.
[0435] Composto de sal de HCl 596a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,11 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,64~7,60 (m, 3H), 7,51~7,49 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,31~7,22 (m, 5H), 6,66 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,85 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 465,1.
[0436] O Composto 614 foi obtido por desproteção de amino do Composto 596 usando KOtBu, seguida por reação com 2-(2- bromoetóxi)tetrahidro-2H-pirano na presença de Cs2CO3 em DMF e, depois, desproteção de hidróxi usando TsOH em MeOH. RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 8,12 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,63 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J= 8,4Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,60 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 4,54 (t, J=6,0Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (t, J=5,6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 419,1.
[0437] O Composto 597 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para o preparo do Composto 48, mas usando ácido (4- cianofenil)borônico em vez de XIII-10. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,11 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,60 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
[0438] Composto de sal de HCl 597a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,13 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,78 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
[0439] O Composto 600 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para o preparo do Composto 597, mas usando éster borônico protegido com Boc em vez de XIII-6. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,95 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,61 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H).
[0440] Composto de sal de HCl 600a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,00 (m, 4H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H).
[0441] O Composto 599 foi obtido por acoplamento de Suzuki de 4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7(6H)-ona com ácido (4- clorofenil)borônico e, depois, acoplamento de Suzuki com XIII-6, seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese de XIII-8b e do Composto 593. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,10 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
[0442] O Composto 598 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para o preparo do Composto 599, mas usando éster borônico protegido com Boc em vez de XIII-6. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,95 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,62 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H).
[0443] Composto de sal de HCl 598a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,05 (d, J = 2 Hz, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,6 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H).
[0444] Os Compostos 601 e 602 foram preparados seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 598 usando os ácidos borônicos aromáticos correspondentes. Seus respectivos compostos de sais HCl 601a e 602a também foram obtidos reagindo com HCl aq. em acetonitrila.
[0445] Composto 601: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 12,90 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,40 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,07 (m, 5H), 2,02 (s, 3H), 1,34 (t, J=6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 349,0.
[0446] Composto 601a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 8,04 (s, 2H), 7,42 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,93 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,09 a 4,05 (m, 5H), 2,04 (s, 3H), 1,35 (t, J=6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 348,9.
[0447] Composto 602: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 12,94 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,62 (d, J=3,2 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H).
[0448] Composto 602a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 8,06 (s, 2H), 7,62 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,62 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 374,9.
[0449] O Composto 603 foi preparado por desproteção do grupo benzila de 1-benzil-4-bromo-6-(4-(trifluormetóxi)fenil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-7(6H)-ona para formar um intermediário 4-bromo-6- (4-(trifluormetóxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7(6H)-ona, seguido por acoplamento de Suzuki com XIII-6 para obter o produto final. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,29 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,66 (m, 1H), 3,86 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 375,0.
[0450] O Composto 604 foi preparado por acoplamento de Suzuki de 4-bromo-6-(4-(trifluormetóxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 7(6H)-ona com XII-8b. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,93 (s, 1H), 12,27 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,64 (d, J= 8,4Hz, 2H), 7,52 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,67 (d, J= 2,4 Hz, 1H). Composto de sal de HCl 604a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,28 (s, 1H), 8,06 (s, 2H), 7,64 (d, J= 8,4Hz, 2H), 7,52 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,42 (m, 2H), 6,67 (d, J= 2,4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 361,0.
[0451] O Composto 609 foi obtido por hidrogenação com Pd/C de 4-bromo-6-(4-(trifluormetóxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7(6H)- ona na forma de um sólido branco. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,15 (s, 1H), 7,59-7,57 (m, 2H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7,35 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 295,0.
[0452] O Composto 610 foi obtido por etilação do Composto 609 usando EtI na presença de Cs2CO3 em DMF. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ7,57-7,55 (m, 2H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 322,9.
[0453] Outros compostos também foram preparados usando os vários procedimentos descritos no Exemplo 5-F.
[0454] Composto 605: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 10,73 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,57 (d, J =2,4 Hz, 1H) , 3,98 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 324,9.
[0455] Composto 606: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,95 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,61~7,54 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,68 (d, J =2,0 Hz, 1H). Sal de HCl: MS (ESI) m/z (M+H)+ 310,9.
[0456] Composto 607: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,93 (s, 1H), 12,21 (s, 1H), 8,13~7,89 (m, 2H), 7,42~7,41 (m, 1H), 7,20~7,18 (m, 2H), 6,96~6,86 (m, 2H), 6,68 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 4,08 (q, J =6,8 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,36 (t, J =6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 334,9.
[0457] Composto 608: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,37 (s, 1H), 8,07~8,02 (m, 4H), 7,78 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,70 (d, J= 2,4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 301,9.
[0458] Composto 611: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,97 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,50 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,51 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 242,9.
[0459] Composto 612: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,08 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,05 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 215,0.
[0460] Composto 613: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,91 (s, 1H), 11,00 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,54 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 229,1.
[0461] Composto 616: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,93 (s, 1H), 12,08 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 7,96 (brs, 2H), 7,35 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,60 (d, J = 2,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 201,1.
[0462] O Composto 647 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do composto 593 usando brometo de benzila em vez de brometo de etila na reação com XIII-4b. Após o acoplamento de Suzuki com XIII-10, o grupo benzila foi substituído por isopropila por reação com KOtBu, seguido por iodeto de isopropila. Um segundo acoplamento de Suzuki com 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol produziu o produto final. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,13 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,67 (d, J=3,2 Hz, 1H), 5,77 a 5,70 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,44 (d, J=6,8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417,1.
[0463] O Composto 648 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 647, mas usando éster borônico protegido com Boc na última reação de acoplamento. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,96 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,71 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,67 (d, J=3,2 Hz, 1H), 5,77-5,71 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403,1.
[0464] Os Compostos 649 e 650 foram preparados por acoplamento de Suzuki de 4-bromo-6-(4-(trifluormetóxi)fenil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-7(6H)-ona com ácido ciclopropilborônico e, depois, um segundo acoplamento de Suzuki com os ésteres borônicos correspondentes. Composto 649: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,12 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,46 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,57 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,20 a 4,15 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,07 a 0,96 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 415,0. Composto 650: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,95 (brs, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,58 (d, J=3,6 Hz, 1H), 4,19-4,14 (m, 1H), 1,03-0,97 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 401,1.
[0465] Os Compostos 651 e 654 foram preparados reagindo 4-bromo-6-(4-(trifluormetóxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7(6H)-ona com 1-cloro-2-metoxietano na presença de Cs2CO3 em DMF, ao que seguiu acoplamento de Suzuki com os ésteres borônicos correspondentes. Composto 651: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,13 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,61 (d, J=3,2 Hz, 1H), 4,66 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,66 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 433,1. Composto 654: RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12,96 (brs, 1H), 8,03 (brs, 2H), 7,63 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 6,61 (d, J=3,0 Hz, 1H), 4,66 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,65 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 419,1.
[0466] Os Compostos 652 e 653 foram preparados reagindo 4-bromo-6-(4-(trifluormetóxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7(6H)-ona com 1-bromo-2-fluoretano na presença de Cs2CO3 em DMF, ao que seguiu acoplamento de Suzuki com os ésteres borônicos correspondentes. Composto 652: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,96 (brs, 1H), 8,03 (brs, 2H), 7,64 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,66 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,85 a 4,75 (m, 3H), 4,69 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 407,1. Composto 653: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,14 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,65 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,84-4,77 (m, 3H), 4,69 (m, 1H), 3,87 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 421,1.
[0467] O Composto 655 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do composto 593, mas usou-se 1- (difluormetóxi)-4-iodobenzeno em vez de XIII-10 e usaram-se CuI, Cs2CO3 e 8-hidroxiquinolina em DMSO/dioxano como catalisadores da reação. A mistura de reação foi purgada com N2 e agitada a 110° C de um dia para o outro. Na reação de acoplamento da última etapa, usaram-se Pd-118 e K3PO4 em vez de Pd(dppf)Cl2 e K2CO3. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,10 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,54-7,51 (m, 3H), 7,32-7,14 (m, 4H), 6,59 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,51 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,33 (t, J=7,2Hz, 3H).
[0468] O Composto 691 foi preparado usando o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 593, mas usando 4-bromo- 1-(2-etoxietil)-6-(4-(trifluormetóxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7(6H)-ona em vez de XIII-8b. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,83 (br. s., 2H), 7,51 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,47 (d, J=2,3 Hz, 1H), 4,76 (t, J=4,9 Hz, 2H), 3,81 (t, J=4,9 Hz, 2H), 3,45 (q, J=6,9 Hz, 2H), 1,15 (t, J=6,9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 433,1.
[0469] O Composto 692 foi preparado usando o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 593, mas usando 4-bromo- 1-(2-isopropoxietil)-6-(4-(trifluormetóxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7(6H)- ona em vez de XIII-8b. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,85 (br.s., 2H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,46 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,74 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,79 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,52~3,45 (m, 1H), 1,09 (d, J=6,0 Hz, 6H).
[0470] O Composto 693 foi preparado por acoplamento de Suzuki de 4-bromo-6-(4-(trifluormetóxi)fenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-7(6H)-ona com 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol catalisado por Pd-118/K3PO4 em mistura de dioxano/H2O; seguido por reação com cloreto de acetila para obter o produto final. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,53 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 4,28 (t, J=8,2 Hz, 2H),3,95 (s, 3H), 3,04 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H).
[0471] Dissolveu-se XIII-7 (2,5 g, 11 mmol) em DCM (20 mL) e, depois, adicionaram-se DMAP (98 mg, 0,66 mmol) e Boc2O (2,87 g, 13 mmol). A mistura foi agitada a 25° C durante 1h e, depois, o solvente foi removido a vácuo para obter XIII-11 (3,3 g, rendimento de 91,6%).
[0472] Dissolveu-se XIII-11 (4 g, 12,2 mmol) em MeOH (40 mL) e, depois, adicionou-se Pd/C (400 mg, 10%). A mistura foi purgada com hidrogênio três vezes e, depois, agitada a 70° C durante 40 h. Em seguida, o solvente foi removido a vácuo para obter XIII-12 (3,1 g, rendimento de 77%) na forma de um sólido branco.
[0473] Dissolveu-se XIII-12 (3,3 g, 10,3 mmol) em HCl-MeOH (4 M, 30 mL). A mistura foi agitada a 70° C durante 2 h. Em seguida, o solvente foi removido a vácuo para obter XIII-13 (2,1 g, rendimento de 97%) na forma de um sólido branco.
[0474] Dissolveu-se XIII-13 (1,5 g, 6,9 mmol) em NaHCO3 aq. e sat. (20 mL) e MeOH/H2O (v/v=1/1, 20 mL) e, depois, adicionaram-se DMAP (102 mg, 0,69 mmol) e Boc2O (2,27 g, 1,0 mmol). Agitou-se a mistura a 25° C durante 48 h. Depois disso, a mistura foi extraída com EA, e a fase orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anídrico, filtrada e concentrada a vácuo para obter um sólido amarelado. O produto bruto foi purificado para obter XIII-14 (380 mg, 16,8%) na forma de um sólido branco.
[0475] Reagiu-se XIII-14 com XIII-10 seguindo o procedimento padrão descrito neste documento para obter o Composto 690 (230 mg, 41,7%) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,51 (s, 1H), 7,44 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,11 (t, J=8,3Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,05 (t, J=8,3 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 477,2. Exemplo 5-G Síntese dos Compostos de 50 a 53 (Esquema XIV)
[0476] Adicionou-se XIV-1 (10 g, 64,1 mmol) a POCl3 (20 mL), e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura foi resfriada à t.a., despejada em Na2CO3 aquoso saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=10:1) para produzir XIV-2 na forma de um sólido amarelo-claro (10 g, rendimento de 83%). RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) δ 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
[0477] A uma solução de XIV-2 (10 g, 6,9 mmol) em THF (60 mL), adicionou-se NaOAc (10,3 g, 125 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 120° C durante 3 h. A mistura foi resfriada à t.a., despejada em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e concentrada a vácuo para obter o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=1:1) para produzir XIV-3 na forma de um sólido amarelo-claro (5,4 g, rendimento de 60%). RMN de 1H (CD3OD, 300MHz) δ 8,14 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J=6,0Hz, 1H).
[0478] A uma solução de XIV-3 (5,4 g, 31,03 mmol) em THF (30 mL), adicionou-se NaOMe (8,4 g, 155,17 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 80° C durante 10 h. A mistura foi resfriada à t.a., despejada em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e concentrada a vácuo para obter o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=1:1) para produzir XIV-4 na forma de um sólido amarelo-claro (4,5 g, rendimento de 85%). RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) δ 11,48 (brs, 1H), 8,10 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H).
[0479] A uma suspensão de XIV-4 (4,5 g, 26,47 mmol) em água (30 mL), adicionaram-se gota a gota Br2 (5,3 g, 33,35 mmol) a t.a., e a mistura de reação foi agitada durante 30 min e, depois, aquecida a 50° C durante 1 h. Depois de resfriá-la à t.a., a mistura foi filtrada, lavada com água e seca a vácuo para produzir XIV-5 na forma de um sólido amarelo (3,0 g, rendimento de 46%). RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 8,29 (s, 1H), 4,08 (s, 3H).
[0480] Um frasco foi preenchido com XIV-5 (2,49 g, 10 mmol, 1 eq.), XIV-6 (1,25 g, 12 mmol, 1,2 eq.), PPh3 (3,14 g, 12 mmol, 1,2 eq.) e 30 mL de THF anídrico e purgado com nitrogênio três vezes. Adicionou-se DIAD (2,42 g, 12 mmol, 1,2 eq.) gota a gota à mistura a 0° C. Depois disso, a mistura foi aquecida à t.a. e agitada por mais 16 horas. A análise por TLC (PE: EA=5:1) demonstrou a conclusão da reação. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (100 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter um óleo amarelo. A purificação por cromatografia em coluna produziu XIV-7 (3 g, rendimento de 89%). RMN de 1H (CDCl3, 300MHz): δ 8,33 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,02 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[0481] Um frasco foi preenchido com XIV-7 (3 g, 8,96 mmol, 1 eq.), Fe em pó (2 g, 35,82 mmol, 4 eq.) e 40 mL de AcOH. A mistura foi aquecida a 80° C durante 3 horas. A análise por TLC (PE:EA=3:1) demonstrou a conclusão da reação. A mistura foi resfriada à t.a., teve seu pH ajustado entre 7 e 8 com K3PO4 aq. saturado (-8 mL) e extraída com EtOA (100 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter um óleo amarelo. A purificação por cromatografia em coluna produziu XIV-8 (1,5 g, rendimento de 65%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 260,8
[0482] A uma solução de XIV-8 (1 g, 3,86 mmol, 1 eq.) em 15 mL de DMF, adicionou-se NaH (60%, 185 mg, 4,63 mmol, 1,2 eq.) a 0° C. A mistura foi agitada a 0° C durante 30 min. Depois disso, adicionou-se BnBr (792 mg, 4,63 mmol, 1,2 eq.). A mistura resultante foi agitada durante 16 horas a t.a. A análise por TLC (PE:EA=3:1) demonstrou a conclusão da reação. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOA (80 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter um óleo amarelo. A purificação por cromatografia em coluna produziu XIV-9 (1,2 g, rendimento de 89%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 350,9.
[0483] A uma solução de XIV-9 (50 mg, 0,14 mmol, 1 eq.) em 6 mL de EtOH, adicionou-se 1 mL de HBr (40%). A mistura foi aquecida a 100° C durante 1 hora. A análise por TLC (EA) demonstrou a conclusão da reação. A mistura foi resfriada à t.a., teve seu pH ajustado entre 7 e 8 com NaHCOa aq. saturado (-8 mL) e extraída com EtOA (50 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter XIV-10 (45 mg, rendimento 95%). RMN de 1H (CDCl3, 400MHz): δ 12,49 (brs, 1H), 7,26-7,22 (m, 6H), 5,64 (s, 2H), 4,73 (s, 2H).
[0484] O preparado de XIV-12 foi produzido seguindo o procedimento geral conforme descrito na síntese de X-6.
[0485] O Composto 50 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 40, mas usando 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol em vez de X-7. RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) δ 7,56 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30-7,17 (m, 11H), 5,58 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 496,9.
[0486] O Composto 51 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 40. RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) δ 7,29-7,19 (m, 11H), 7,05-7,02 (m, 3H), 5,59 (s, 2H), 4,60 (s, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 511,2.
[0487] Composto 52: Um frasco foi preenchido com o Composto 51 (340 mg, 0,67 mmol), Pd/C (34 mg, 10% mol) e 10 mL de EtOH. A mistura foi agitada durante 30 horas em hidrogênio (50 psi). A análise por TLC (PE:EA=1:1) demonstrou a conclusão da reação. A mistura foi filtrada; o filtrado foi concentrado para obter um sólido amarelo. A purificação por prep-TLC produziu o Composto 52 (190 mg, rendimento de 68%). RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 8,07 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,40-7,38 (m, 4H), 7,12-7,10 (m, 3H), 4,74 (s, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 421,2.
[0488] Composto 53: A uma solução de Composto 52 (100 mg, 0,24 mmol, 1 eq.) em 5 mL de DMF, adicionou-se NaH (14 mg, 0,54 mmol, 1,5 eq.) a 0° C. A mistura foi agitada a 0° C durante 30 min. Depois disso, adicionou-se MeI (50,7 mg, 0,54 mmol, 1,5 eq.) ao frasco. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas a t.a. A análise por TLC (PE:EA=1:1) demonstrou a conclusão da reação. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (50 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter um óleo amarelo. A purificação por prep-TLC produziu o Composto 53 (55,5 mg, rendimento de 54%). RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) δ 7,51-7,48 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 4H), 7,22 (s, 1H), 7,16-7,13 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,61 (s, 3H).
[0489] A uma solução de XIV-8 (400 mg, 0,77 mmol, 1 eq.) em 10 mL de DMF, adicionou-se NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 60 mg, 1,16 mmol, 1,5 eq.) a 0° C. A mistura foi agitada a 0° C durante 30 min. Depois disso, adicionou-se PMBC (181 mg, 1,16 mmol, 1,5 eq.) ao frasco. A mistura resultante foi agitada por mais 16 horas a t.a. A análise por TLC (PE/EA=3/1) demonstrou a conclusão da reação. A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOA (30 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter um óleo amarelo. A purificação por prep-TLC (PE/EA=3/1) produziu XIV-9a (245 mg, rendimento de 85%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 379,0.
[0490] Preparou-se XIV-12a seguindo o esquema ilustrado acima. MS (ESI) m/z (M+H)+ 526,9.
[0491] A mistura de XIV-12a (100 mg, 0,19 mmol) e 5 mL de TFA foi aquecida a 80° C durante 6 horas. A análise por TLC (EA) demonstrou a conclusão da reação. A mistura foi resfriada à t.a., a maior parte de TFA foi evaporada, e o resíduo foi neutralizado com NaHCO3 aq. saturado e extraído com EtOAc (50 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter um sólido amarelo. A purificação por prep-TLC (EA) produziu o Composto 393 (72,3 mg, rendimento de 93%). RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 8,06 (brs, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,95 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 406,9.
[0492] O Composto 396 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter XIV-12a, mas usando iodeto de metila em vez de PMBC. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,64-7,61 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,58 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 420,9. B(OH)2
[0493] Obteve-se XIV-5b a partir de XIV-3 em duas etapas, brominação e acoplamento de Suzuki com ácido (4-fluorfenil)borônico usando o procedimento padrão descrito neste documento.
[0494] Uma solução de XIV-5b (1,5 g, 5,6 mmol) em HCl conc./AcOH (14 mL, v/v= 1/1) foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. Depois de resfriá-la à t.a., a mistura foi concentrada a pressão reduzida para obter XIV-6b sem nova purificação (1,1 g, rendimento de 78%).
[0495] Adicionou-se XIV-6b (1,1 g, 4,4 mmol) a NaOH aq. (15 mL, 1M). Em seguida, adicionou-se Na2S2O4 (1,5 g, 8,8 mmol). A mistura foi agitada a t.a. no escuro durante 1 hora. Depois da conclusão da reação indicada por TLC (PE/EA =1:2), a mistura foi acidulada a pH=5~6 e, depois, extraída com EA. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo para obter XIV-7b sem nova purificação (0,8 g, rendimento de 83%).
[0496] Uma mistura de XIV-7b (0,8g, 0,36 mmol) em CH3C(OEt)3 (10 mL) foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. Depois de resfriá-la à t.a., a mistura foi filtrada e a massa de filtragem foi lavada com EA/PE (1:1) para obter XIV-8b bruto (340 mg, rendimento de 39%).
[0497] O Composto 568 foi obtido por acoplamento de Suzuki de XIV-8b com XIV-11 usando o procedimento padrão descrito neste documento. RMN de 1H (Metanol-d4, 300MHz) δ 7,78 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,41 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,16-7,10 (m, 2H), 2,59 (s, 3H). Exemplo 5-H Síntese dos Compostos de 54 a 59 (Esquema XV)
[0498] A uma solução de XV-1 (15 g, 96,2 mmol) em AcOH (120 mL), adicionou-se Br2 (16,7 g, 105,8 mmol). Após a adição, a mistura de reação foi agitada a 70° C durante 30 min. Em seguida, a mistura de reação foi despejada em água com gelo, e o precipitado resultando foi recolhido por filtragem, lavado com água e seco a pressão reduzida para produzir XV-2 na forma de um sólido amarelo (14 g, rendimento de 60%). RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 7,85 (s, 1H).
[0499] Adicionou-se XV-2 (2 g, 8,5 mmol) a POCl2OPh (10 mL) e, em seguida, a mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura foi resfriada à t.a., neutralizada com Na2CO3 aq. saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=10:1) para produzir XV-3 na forma de um sólido amarelo-claro (1,5 g, rendimento de 65%). RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) δ 8,71 (s, 1 H).
[0500] A uma solução de XV-3 (544 mg, 2 mmol) em 10 mL de DMF, adicionou-se BnNH2 (268 mg, 2 mmol) a 0° C. A mistura foi agitada durante 18 h a t.a. A análise por TLC (PE: EA=5:1) demonstrou a conclusão da reação. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (30 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter um óleo amarelo. A purificação por cromatografia em coluna produziu XV-4 na forma de um sólido branco (400 mg, rendimento de 58%). MS (ESI) m/z [M+H]+ 342,2.
[0501] A uma solução de XV-4 (200 mg, 0,58 mmol, 1 eq.) em 6 mL de AcOH, adicionou-se Fe em pó (131 mg, 185 mg, 2,34 mmol, 4 eq.). A mistura foi aquecida entre 70 e 80° C e agitada durante 3 horas. A análise por TLC (PE: EA=5:1) demonstrou a conclusão da reação. A mistura foi resfriada à t.a., neutralizada com K3PO4 aq. saturado e extraída com EtOAc (50 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter um óleo amarelo. A purificação por prep-TLC produziu XV-5 bruto (182 mg, rendimento bruto de 100%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 313,9.
[0502] A mistura de XI-5 (1,5 g, 4,8 mmol, 1 eq) e 20 mL de ácido fórmico foi aquecida a 100° C durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada à t.a., neutralizada com K3PO4 aq. saturado e extraída com EtOAc (100 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter XIV-6 (1,2, rendimento de 82%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 304,0.
[0503] A preparação de XV-8 seguiu o mesmo procedimento para obter X-6 (1,1 g, rendimento de 61%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 465,9.
[0504] O Composto 54 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 40. RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) δ 7,75 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26-6,90 (m, 10H), 6,55-6,50 (m, 2H), 4,92 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 480,2.
[0505] O Composto 55 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 40, mas usando 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol em vez de X-7. RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) δ 7,73 (s, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,32-7,19 (m, 6H), 6,92 (s, 1H), 6,73-6,63 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 3,70 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 466,0.
[0506] XV-11 : Um frasco foi preenchido com XV-10, Pd/C (10% mol) e EtOH. A mistura foi agitada durante 24 horas em hidrogênio (50 psi). A análise por TLC (PE:EA=1:1) demonstrou a conclusão da reação. A mistura foi filtrada; o filtrado foi concentrado para obter um sólido amarelo. A purificação por prep-TLC produziu XV-11.
[0507] O Composto 56 foi preparado a partir da hidrogenação catalítica com Pd/C do Composto 54. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13,74 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,12-8,09 (m, 2H), 7,73-7,67 (m, 3H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390,0.
[0508] O Composto 57 foi preparado a partir da hidrogenação catalítica do Composto 55. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz): δ 12,39 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,09 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,45-7,41 (m, 2H), 3,99 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 376,0.
[0509] XV-12: A uma solução de XV-11 (1 eq.) em DMF, adicionou-se NaH (1,5 eq.) a 0° C. A mistura foi agitada a 0° C durante 30 min. Depois disso, adicionou-se MeI (1,5 eq.). A mistura resultante foi agitada durante 16 horas a t.a. A análise por TLC (PE:EA=1:1) demonstrou a conclusão da reação. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para produzir XV-12.
[0510] O Composto 58 foi preparado reagindo o Composto 56 com NaH em DMF, seguido por MeI. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz): δ 7,90-7,75 (m, 3H), 7,56-7,13 (m, 7H), 4,19 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404,0.
[0511] O Composto 59 foi preparado a partir do Composto 57. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz): δ 8,26 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,40-7,33 (m, 3H), 4,17 (s, 3H), 3,97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390,1. Síntese Alternativa do Composto 59
[0512] A síntese alternativa do Composto 59 foi realizada de acordo com o procedimento padrão conforme descrito neste documento. XV-8c: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz ) δ 7,70 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,34-7,31 (m, 3H), 4,07 (s, 3H). Composto de sal de HCl 59a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 8,43 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,61 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390,1.
[0513] O Composto 636 foi preparado seguindo uma via sintética modificada onde XV-3 foi reagido com etilamina em vez de benzilamina, seguida reações de acoplamento de Suzuki em duas etapas. Usaram-se Pd-118 e K3PO4 em vez de Pd(dppf)Cl2 e K2CO3. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,14 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,61 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 4,01 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,06 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
[0514] O Composto 637 foi preparado por acoplamento de Suzuki de um XV-5 modificado (onde benzila é substituída por etila) com 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, seguido por reação com HCOOH. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,2 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,04 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,11 (t, J=7,2Hz, 3H). Composto de sal de HCl 637a: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,36 (br. s., 1H), 9,44 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,05 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,11 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 244,1.
[0515] O Composto 638 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para a síntese do Composto 637 usando o éster borônico protegido com Boc. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,41 (s, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 4,16 (q, J=7,2Hz, 2H), 1,28 (t, J=7,2Hz, 3H).
[0516] O Composto 640 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para a síntese do Composto 636, mas usando um éster borônico protegido com Boc na última reação de acoplamento de Suzuki. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13,07 (brs, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,26 (s, 1 H), 3,97 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,02 (t, J=7,2 Hz, 3H). Composto de sal de HCl 640a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,76 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,65 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 4,05 (q, J=6,8 Hz, 2H), 1,08 (t, J=6,8 Hz, 3H).
[0517] O Composto 641 foi preparado por hidrogenação com Pd/C (50 psi) de XV-8 em etanol a 40° C de um dia para o outro. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,58 (s, 1H), 7,62-7,54 (m, 6H), 6,78 (d, J=7,2Hz, 1H). Composto de sal de HCl 641a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,01 (s, 1H), 7,68-7,54 (m, 6H), 6,83 (d, J=6,4Hz, 1H).
[0518] O Composto 639 foi preparado por hidrogenação com Pd/C de um XV-8 modificado (onde benzila é substituída por etila). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,14 (s, 1H), 7,55 (m, 5H), 6,83 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,23 (q, J=6,8 Hz, 2H), 1,40 (t, J=6,8 Hz, 3H). Composto de sal de HCl 639a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,69 (s, 1H), 7,69 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,61-7,54 (m, 4H), 6,96 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,31 (q, J=7,2Hz, 2H), 1,43 (t, J=7,2Hz, 3H).
[0519] Como alternativa, o Composto 639 pode ser preparado reagindo o Composto 641 com NaH e, depois, com iodeto de etila.
[0520] O Composto 642 foi preparado por acoplamento de Suzuki de XV-8 com 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol, seguido por desproteção do grupo benzila usando KOt-Bu em DMSO. RMN de 1H (DMSO-d6, 300MHz): δ 8,46 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,7 Hz, 2H), 4,17 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,41 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[0521] O Composto 643 foi preparado por acoplamento de Suzuki de XV-8 com 1-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol, seguido por desproteção do grupo benzila usando KOt-Bu em DMSO. RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz): δ 13,63 (brs, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,52 (m, 2H), 1,44 (d, J=6,4 Hz, 6H).
[0522] O Composto 644 foi preparado por acoplamento de Suzuki de um XV-8 modificado (onde benzila é substituída por metila) com 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol usando Pd- 118 e K3PO4 em dioxano/H2O em refluxo por 8 h. RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,06 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,60 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 4,16 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 1,40 (t, J= 8,8 Hz, 3H).
[0523] O Composto 645 foi preparado por acoplamento de Suzuki de um XV-8 modificado (onde benzila é substituída por metila) com 1-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol usando Pd-118 e K3PO4 em dioxano/H2O em refluxo por 8 h. RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,04 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,65 (s, 1 H), 7,61 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 4,52 (m, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 1,44 (d, J=6,8 Hz, 6H).
[0524] O Composto 646 foi preparo por acoplamento de Suzuki de XV-8 com 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol e, em seguida, desproteção com KOt-Bu do grupo benzila, seguida por desprotonação com NaH em DMF e, então, reação com 1- bromo-2-fluoretano. RMN de 1H (DMSO-d6, 300MHz) δ 8,44 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,7 Hz, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,89 (s, 3H).
[0525] O Composto 665 foi preparo por acoplamento de Suzuki de XV-8 com 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol e, em seguida, desproteção com KOt-Bu do grupo benzila, seguida por desprotonação com NaH em DMF e, então, reação com MeI. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,43 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,88 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390,1.
[0526] O Composto 669 foi preparado reagindo 7-bromo-3- etil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona com XV-7 seguindo a reação catalisada com acetato de cobre/piridina/piridina-N-óxido padrão em DMF a 100° C para formar 7-bromo-3-etil-5-(4-(trifluormetóxi)fenil)-3H- imidazo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona, seguida por acoplamento de Suzuki com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila, catalisado por Pd-118/K3PO4 em mistura dioxano/H2O em condição de refluxo para obter o produto final. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,86 (brs, 1H), 8,43 (brs, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,17 (brs, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,45 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,40 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 390,1.
[0527] O Composto 670 foi preparado reagindo o Composto 642 com iodeto de etila com a presença de NaH em solução de DMF a t.a. durante 2 horas. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 8,29 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 4,56 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,24 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,59 a 1,51 (m, 6H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 418,1.
[0528] O Composto 671 foi preparado reagindo o Composto 643 com iodeto de etila na presença de NaH em solução de DMF a t.a. durante 2 horas. RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) δ 8,33 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 4,62-4,55 (m, 3H), 1,60-1,55 (m, 9H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 431,9.
[0529] O Composto 673 foi preparado reagindo o Composto 643 com iodeto de metila na presença de NaH em solução de DMF a t.a. durante 2 horas. RMN de 1H (CDCl3, 300MHz): δ 8,29 (s, 1H), 7,84 (d, J=10,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,38-7,34 (m, 3H), 4,57 - 4,52 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,45 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 418,1.
[0530] O Composto 672 foi preparado reagindo XV-8 com 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila catalisado com Pd-118/K3PO4 em mistura dioxano/H2O em condição de refluxo de um dia para o outro, seguido pela remoção do grupo protetor benzila usando t-BuOK em DMSO/THF a t.a. durante 1 h em atmosfera de oxigênio. MS (ESI) m/z [M+H]+ 361,9. RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz) δ 13,66 (brs, 1H), 12,87 (brs, 1H), 8,45 (brs, 1H), 8,31 (brs, 1H), 8,19 (brs., 1H), 7,79 (brs, 1H), 7,66 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,5Hz, 2H).
[0531] O Composto 674 foi preparado reagindo 7-bromo-1,2- dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona com XV-7 seguindo a reação catalisada com acetato de cobre/piridina/piridina-N-óxido padrão em DMF a 100° C para formar 7-bromo-1,2-dimetil-5-(4-(trifluormetóxi)fenil)-1H- imidazo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona; seguida por acoplamento de Suzuki com 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, catalisado por Pd-118/K3PO4 em mistura de dioxano/H2O em condição de refluxo para obter o produto final. RMN de 1H (DMSO-d6, 300MHz): δ 7,56 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 3H), 7,31 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404,1.
[0532] O Composto 675 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para a síntese do Composto 674 usando 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila em vez de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 13,07 (brs, 1H), 7,98 (brs, 1H), 7,69 (brs, 1H), 7,59 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390,0.
[0533] Obteve-se XV-4a em duas etapas a partir de XV-2 seguindo o mesmo procedimento descrito nas sínteses de XIV-7b e XIV- 8b. Obteve-se XV-5a por acoplamento de Suzuki de XV-4a e XV-7 usando o procedimento padrão descrito neste documento.
[0534] O Composto 569 foi obtido por acoplamento de Suzuki de XV-5a e XV-6a seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 209. RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,83 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,40 (d, J=8,7Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 391,0.
[0535] A uma solução de XV-5a (150 mg, 0,39 mol) em MeOH (10 mL), adicionou-se Pd/C (20 mg), e a mistura foi agitada a t.a. em H2 de um dia para o outro. Após a conclusão da reação indicada por TLC (EA:PE=1:1), a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo para obter uma mistura de Composto 570 e XV-5b. A mistura foi adicionada a CH3C(OEt)3 (10 mL). A mistura foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. Depois de resfriá-la à t.a., a mistura foi filtrada e a massa de filtragem foi recolhida e purificada por prep-TLC (EA:PE=1:1) para obter o Composto 570 (50 mg, rendimento de 41%). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,77 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 4H), 6,94 (d, J=7,2 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H). Síntese Alternativa de XV-6c
[0536] A uma solução do composto 1 (200 g, 1,26 mol) em DCM (300 ml), adicionou-se CH3NH2 (260 g, 2,5 mol) entre -5° C e 30° C. Depois da adição, a mistura foi agitada durante 30 min a temperatura ambiente. A TLC demonstrou a conclusão da reação. O sólido obtido foi coletado por filtragem, lavado com DCM para obter uma parte do composto 2 bruto (178,3 g, 91,9%) na forma de um sólido amarelo. O filtrado foi concentrado e o resíduo lavado com DCM (50 ml) para obter outra parte do composto 2 bruto (14,7 g, 8,1%) na forma de um sólido amarelo.
[0537] Uma mistura do composto 50,0 g (50,0 mg, 0,33 mmol) em HCl conc. (200 mL) foi aquecida a 90° C. A essa solução quente, adicionou-se SnC^2H2O (147,0 g, 0,65 mol) em dez partes ao longo de um período de 60 segundos. A emulsão formada foi agitada a 90o C durante 1 hora. Depois de resfriar a 0o C, adicionou-se NaOH aq. (cerca de 500 ml, 20%) gota a gota à mistura e ajustou-se o pH (5 a 6). Nesse processo, formou-se mais precipitado. A solução teve seu pH ajustado para 9 com 2 M de amônia, e a emulsão resultante foi diluída com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas para o composto 3 (43 g, rendimento de 83%) na forma de um sólido amarelo.
[0538] Uma mistura do composto 3 (43,0 g, 0,27 mol) e HCOOH (125,0 g, 0,55 mol) em 12M de HCl (250 mL) foi agitada sob refluxo durante 18 h. Depois de evaporar à secura, o sólido resultante foi suspenso em EA, agitado a temperatura ambiente durante 30 minutos e filtrado. A massa de filtragem foi dissolvida em MeOH, teve seu pH ajustado para 8 com resina de troca iônica e foi filtrada, ao passo que o filtrado foi concentrado para obter o Composto 715 (37 g, rendimento de 92%) na forma de um sólido amarelo. MS (ESI) m/z (M+H)+ 150,1. RMN de 1H (Metanol-d4, 400 MHz): δ 9,26 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,2Hz, 1H), 6,83 (d, J=7,2Hz, 1H), 3,98 (s, 2H).
[0539] A uma solução de Composto 715 (32 g, 0,21 mmol) em DMF (1000 mL), adicionou-se NBS (38,2g, 0,21 mmol) a temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada durante 5 minutos a temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se EA (900 mL) à reação e coletou-se o sólido obtido por meio de filtragem. O sólido foi lavado com EA (500 ml) durante 3 vezes para obter XV-6c (27 g, rendimento de 56,7%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 229,9.
[0540] Preparo do Composto 718: A uma mistura de XV-8c (2 g, 5,15 mmol) em DMF (20 mL), adicionaram-se ácido piridin-4- ilborônico (950 mg, 7,73 mmol), K3PO4 (2,19 g, 10,31 mmol), Pd(PPh3)4 (297,7 mg, 0,257 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110° C durante 12 horas em atmosfera de N2. O sólido foi filtrado; o filtrado foi misturado com água e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi lavado com DCM/MeOH (10:1). A massa de filtragem foi recristalizada a partir de metanol pra obter o Composto 718 (810 mg, rendimento de 51%) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz): δ 8,74-8,72 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 2H), 7,34 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 3,47 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 387,0. O sal de HCl correspondente do Composto 718a foi preparado misturando o Composto 718 em HCl/MeOH (4M) e agitado a temperatura ambiente durante 16 horas na forma de um sólido verde claro. RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,92 (d, J=6,4 Hz, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,19 (d, J=6,4 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,66-7,64 (m, 2H), 7,54 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 387,0.
[0541] Preparo do Composto 719: A uma mistura de XV-8c (1 g, 5,15 mmol) em dioxano (100 mL), adicionaram-se 4- (tributilestanil)piridazina (2,24 g, 5,15 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (181 mg, 0,257 mmol).. A mistura de reação foi agitada a 120° C durante 16 horas sob proteção de N2. O sólido foi filtrado; o filtrado foi misturado com água e extraído com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi lavado com DCM/MeOH (10:1). A massa de filtragem foi purificada por prep-HPLC (sistema neutro) para obter o Composto 719 (258,5 mg, rendimento 25,9%) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz ): δ9,34 (s, 1H), 9,32 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 3,50 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 388,0. Preparou-se o Composto 719a de sal de HCL seguindo o mesmo procedimento descrito neste documento na forma de um sólido amarelo.
[0542] O Composto 720 foi preparado em duas etapas seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese alternativa do Composto 59 reagindo primeiramente XV-6c com ácido fenil borônico, seguido por acoplamento de Suzuki catalisado por Pd(PPh3)4/K3PO4 com XV-9c na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz ): δ 7,66 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,08 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,54 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 306,0. Também preparou-se o Composto de sal de HCl 720a . RMN de 1H (400MHz, CDOD3-d4) δ 9,43 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 5H), 4,06 (s, 3H), 3,84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 306,1.
[0543] O Composto 725 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para o preparo do Composto 720, mas usando ácido (4- clorofenil)borônico em vez de ácido fenil borônico na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz ): δ 7,66 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,38 - 7,36 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,53 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 340,1. Composto de sal de HCl 725a: RMN de 1H (400MHz,CDCD3-d4) δ 9,45 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62-7,54 (m, 4H), 4,11 (s, 3H), 3,85 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 340,0.
[0544] O Composto 729 foi preparado em duas etapas a partir de 7-bromo-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ol submetendo-o primeiramente a acoplamento catalisado por acetato de cobre com ácido (4-cloro-2-metilfenil)borônico, seguido por acoplamento catalisador por Pd(PPh3)4/K3PO4 com XV-9c para obter o produto final na forma de um sólido branco. RMN de 1H (DMSO-d, 400MHz) δ 8,03 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 354,1. Composto de sal de HCl 729a: RMN de 1H (DMSO-d, 400MHz) δ 8,88 (br. s., 1H), 7,96 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,51 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,32-7,30 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 354,0.
[0545] O Composto 731 foi preparado em duas etapas a partir de XV-6c seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese alternativa do Composto 59 usando ácido (4-etóxi-2-metilfenil)borônico em vez de XV-7 e usando Pd(PPh3)4/K3PO4 em vez de Pd(dppf)Cl2/K2CO3 para obter um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz ): δ 7,65 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,11 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,82 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,40 (t, J=6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 364,1. Composto de sal de HCl 731a: RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,84 (dd, J=2,7, 8,8 Hz, 1H), 4,06 (q, J=6,8 Hz, 2H),3,87 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,33 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 364,1.
[0546] O Composto 732 foi preparado por acoplamento catalisado por Pd118/ K3PO4 entre XV-8c e 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina para obter um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz ): δ 8,27 (s, 1H), 7,72 (d, J=6,4Hz, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,50 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 426,1. Composto de sal de HCl 732a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,11 (s, 1H), 8,39 (d, J=6,8 Hz, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,63 (m, 3H), 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 426,1.
[0547] O Composto 733 foi preparado em três etapas a partir de XV-6c seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese alternativa do Composto 59 usando 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol (derivado de ácido benzo[d]imidazol borônico protegido com THP) em vez de XV-7. Após o acoplamento com XV-9c, o grupo protetor THP foi removido por HCl em EtOH para obter o produto final, parcialmente na forma do sal de HCl correspondente. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz ): δ 12,64 (br. s., 1H), 8,31 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75-7,53 (m, 3H), 7,27-7,12 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,54 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 346,2.
[0548] O Composto 734 foi preparado em duas etapas a partir de XV-6c seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese alternativa do Composto 59 usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol em vez de XV-7 e usando Pd(PPh3)4/K3PO4 em vez de Pd(dppf)Cl2/K2CO3 para obter um sólido branco. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ 8,15 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,677,64 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,54 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 347,1. Exemplo 5-I Síntese dos Compostos de 60 a 63 (Esquema XVI)
[0549] Preparou-se XVI-3 seguindo o mesmo procedimento para obter o XIII-7. MS (ESI) m/z (M+H)+ 233,0.
[0550] Preparou-se XVI-4 seguindo o mesmo procedimento para obter XV-12, mas usando iodeto de etila em vez de iodeto de metila. MS (ESI) m/z (M+H)+ 261,1.
[0551] XVI-5: Um frasco foi preenchido com XVI-4 (150 mg, 0,57 mmol, 1 eq.), Pd2(dba)3 (285 mg, 0,46 mmol, 0,8 eq.), KOH (383 mg, 6,84 mmol, 12 eq.), ligante (252 mg, 0,57 mmol, 1 eq.), 10 mL de dioxano e 10 mL de H2O e purgado com nitrogênio três vezes. A mistura foi aquecida a 100° C durante 10 horas. A análise por LCMS demonstrou a conclusão da reação. A mistura foi resfriada à t.a., diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada. A purificação por prep-TLC produziu XVI-5 (130 mg, rendimento de 72%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 243,1.
[0552] O Composto 60 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o X-6. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,71 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,18 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,47 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,61 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,48 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403,1.
[0553] O Composto 61 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o XII-7, mas usando ácido (4-etóxi-2- metilfenil)borônico em vez de XII-6. RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 9,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89-6,84 (m, 2H), 4,07 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 359,9.
[0554] O Composto 62 foi preparado a partir do Composto 61 seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 46. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57-7,54 ( m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,22-7,14 (m, 3H), 6,90-6,84 (m, 2H), 4,07 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 376,0.
[0555] O Composto 63 foi preparado a partir do Composto 61 seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 47. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 ( s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,90-6,85 (m, 2H), 4,08 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 362,0. Exemplo 5-J Síntese dos Compostos de 582 a 584 e de 586 a 587
[0556] Um frasco foi preenchido com o composto 1 (3,0 g, 1 eq.), ácido malônico (1,2 eq.), piridina (20 mL), peperidina (1,56 mL). A mistura foi agitada em atmosfera de nitrogênio a 90o C por 2 h, resfriada e concentrada a pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água e teve seu pH ajustado para cerca de 5 adicionando HCl aq., e o sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter o composto 2.
[0557] Adicionou-se ClCOOEt (1,2 eq) à solução de composto 2 (1,0 g, 1,0 eq.) e TEA (1,3 eq) em 20 mL de acetona gota a gota a 0° C. A mistura foi agitada a 0° C durante 1 h. A mistura resultante foi adicionada à solução de azida de sódio (4 eq.) em 30 mL de acetona e água (v/v=1:1) a 0° C e agitada durante 30 min. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada para produzir o composto 3.
[0558] O composto 3 foi adicionado a 10 mL de oxidibenzeno. A mistura foi agitada a 240° C durante 2 h, resfriada à t.a. e agitada de um dia para o outro, e o sólido marrom resultante foi filtrado e lavado com EtOAc para obter o composto 4 na forma de um sólido marrom claro.
[0559] Uma suspensão de 4 (1 eq.), N-bromosuccinimida (1,1 eq.) e 50 mL de DMF foi agitada a t.a. durante 4h. A mistura foi filtrada; os sólidos foram lavados sucessivamente com pequenas quantidades de DCM e secos para obter o composto 5 na forma de um sólido marrom.
[0560] O composto 7 foi preparado reagindo o composto 5 com o composto 6 usando o Método 1 conforme descrito acima.
[0561] O composto 9 foi preparado por acoplamento de Suzuki do composto 7 com o éster borônico 8 correspondente usando o procedimento padrão A ou B descrito neste documento.
[0562] O Composto 582 foi preparado seguindo o procedimento A. RMN de 1H (DMSO-d6, 300MHz) δ 12,96 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,7Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378,9.
[0563] O Composto 583 foi preparado seguindo o procedimento A. RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 9,72 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (d, J=9,6 Hz, 2H), 7,72 (d, J =8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,4Hz, 2H), 3,89 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 393,0.
[0564] O Composto 584 foi preparado seguindo o procedimento B. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 8,18 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,52 (d, J=9,2Hz, 3H), 7,38 (d, J=8,4Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,91 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 407,0.
[0565] O Composto 586 foi preparado seguindo o procedimento A. RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 8,51 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,35-7,24 (m, 5H), 5,39 (s, 2H), 2,90 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 483,0.
[0566] O Composto 587 foi preparado seguindo o procedimento B. RMN de 1H (DMSO-d6, 300MHz) δ 12,94 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,7Hz, 2H), 2,91 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 392,7.
[0567] O Composto 585 foi preparado por acoplamento de Suzuki de 2-metiltiazol[5,4-c]piridin-4(5H)-ona com ácido (4- (trifluormetóxi)fenil)borônico usando o mesmo método descrito na síntese do Composto 7. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,76 (d, J=7,2Hz, 1H), 7,65 (d, J=9,2Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J=7,2Hz, 1H), 2,84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 326,8. Exemplo 5-K: Síntese do Composto 589
[0568] A uma solução de composto 1 (5 g, 36 mmol) em THF (50 mL), adicionou-se n-BuLi (2,5 M em hexano, 31,5 mL, 79 mmol) a -78o C e, em seguida, a mistura foi agitada a 0° C durante 1 h. Adicionou-se DMF (12 mL, 157,5 mmol) a -78o C e, em seguida, a mistura foi agitada a 0° C por mais 1 h. Após concluir a reação, a mistura foi temperada com NH4Cl aquoso saturado. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi particionado entre H2O e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE:EA=4:1) para produzir o composto 2 (1,5 g, rendimento de 25%).
[0569] A uma solução de composto 2 (1,5 g, 9,0 mmol) em HCOOH (20 mL), adicionou-se H2O2 (3,1 g, 27 mmol) entre 0 e 4° C. A mistura foi agitada a t.a. de um dia para o outro. Após concluir a reação, a mistura foi temperada com NaHSO3 aquoso. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi particionado entre H2O e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE:EA=1:1) para produzir o composto 3 (1,5 g, rendimento de 94%).
[0570] A uma solução de composto 3 (1,5 g, 8,2 mmol) em tolueno (20 mL), adicionou-se Et3N (2,1 g, 20,5 mmol) e peneira molecular 4 Â (3,0 g). A mistura foi purgada com nitrogênio três vezes e, depois, aquecida a refluxo em nitrogênio durante 0,5 h. Em seguida, adicionaram- se t-BuOH (0,73 g, 9,8 mmol) e DPPA (2,4 g, 8,6 mmol) um depois do outro. A mistura foi agitada sob refluxo de um dia para o outro. Depois de resfriar à t.a., a mistura foi filtrada, e o filtrado foi particionado entre H2O e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE:EA=3:1) para produzir o composto 4 (500 mg, rendimento de 42%).
[0571] O Composto 6 foi preparado por brominação do composto 4 usando NBS, seguida por hidrólise com HBr. Uma mistura de composto 6 (300 g, 1,5 mmol) em CH3C(OEt)3 (10 mL) foi submetida a refluxo de um dia para o outro. Depois de resfriá-la à t.a., a mistura foi filtrada e a massa foi lavada com EA/PE (v/v=1/1) para obter o composto 7 (150 mg, rendimento de 44%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 230,8.
[0572] O Composto 589 foi preparado a partir do composto 7 por duas etapas de acoplamento de Suzuki conforme indicado no esquema acima. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,32 (s, 1H), 8,05 (d, J=4,5 Hz, 2H), 7,68 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,7 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
[0573] Preparo do Composto 588:
[0574] A mistura de composto 1a (16 g, 60,4 mmol, 1 eq.), BnNHNH2 (15 g, 129,3 mmol, 2 eq.) em 100 mL de i-PrOH foi vedada e aquecida por micro-ondas a 110° C durante 20 min. A análise por TLC (PE/EA=5/1) demonstrou a conclusão da reação. A mistura foi resfriada à t.a. O precipitado foi filtrado e lavado com i-PrOH frio para obter o Composto 2a na forma de um sólido amarelo-claro (16,5 g, rendimento de 74%).
[0575] O Composto 2a (12 g, 32,5 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em 1.200 mL de THF, tratado com NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 1,56 g, 39,02 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi aquecida a refluxo durante 2 h. A mistura foi resfriada à t.a. A reação foi temperada lentamente com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada para obter um óleo marrom. A purificação em coluna (PE/EA =20/1~5/1) produziu o composto 3a (5,5 g, rendimento de 59%).
[0576] A uma solução de composto 3a (5,5 g, 19,1 mmol, 1 eq.) em 100 mL de DCM, adicionou-se m-CPBA (6,5 g, 38,2 mmol, 2 eq.). A mistura foi agitada durante 18 h a t.a. A reação foi diluída com água e extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada para obter um óleo marrom. A purificação em coluna (PE/EA =5/1~1/1) produziu o composto 4a (5,2 g, rendimento de 89%).
[0577] A solução de composto 4a (4 g, 13,1 mmol, 1 eq.) em 70 mL de Ac2O foi aquecida a refluxo durante a 18 h. Todas as substâncias voláteis foram removidas a vácuo. O resíduo foi diluído com MeOH e teve seu pH ajustado entre 7 e 8 com Et3N. A mistura foi agitada durante 4 h a t.a. A reação foi diluída com água e extraída com EtOA (150 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada para obter um óleo marrom. A purificação por cromatografia em coluna (PE/EA =5/1~1/1) produziu o composto 5a (0,6 g, rendimento de 15%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 305,9.
[0578] O Composto 588 foi preparado a partir do composto 5a em três etapas por acoplamento de Suzuki com o composto 8 seguido por acoplamento de Suzuki com o composto 10 e, então, desproteção do grupo benzila usando KOt-Bu em DMSO. RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 14,37 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,57-7,51 (m, 3H), 3,88 (s, 3H).
[0579] Composto de sal de HCl 588a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 8,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 3,88 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 376,0.
[0580] Os Compostos 657 e 658 foram preparados reagindo o Composto 588 com iodeto de etila e NaH em DMF. Composto 657: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,62 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 4,44 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,53 (t, J=7,2 Hz, 3H). Composto 658: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,27 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 4,72 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,40 (t, J=6,8 Hz, 3H).
[0581] Preparo do Composto 660:
[0582] A uma solução de composto 9a (1,8 g, 3,88 mmol, 1 eq.) em dioxano/H2O (72 mL, v/v=5/1), adicionou-se K3PO4 (1,6 g, 7,76 mmol, 2 eq.), composto 10b (1,47 g, 4,66 mmol, 1,2 eq.) e Pd-118 (125 mg, 0,19 mmol, 0,05 eq.). A mistura foi purgada com nitrogênio e, depois, aquecida a 95° C durante 8 horas. A mistura foi resfriada à t.a., diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=1/1) para obter o 11a na forma de um sólido branco (1,3 g , rendimento de 59%).
[0583] A uma solução de composto 11a (1,3 g, 2,27 mmol, 1 eq.) e DMSO (1,77 g, 22,76 mmol, 10 eq.) em THF (75 mL), adicionou-se t- BuOK (5,1 g, 45,4 mmol, 20 eq.) a 0° C. A mistura foi agitada em atmosfera de oxigênio a t.a. durante 3 h. A reação foi temperada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=1/3) para obter o composto bruto 12a (1,1 g, rendimento de 100%).
[0584] A solução de composto 12a (320 mg, 0,66 mmol, 1 eq.) em TFA (5 mL) foi aquecida a 105° C durante 3 horas. A mistura foi resfriada à t.a. Todas as substâncias voláteis foram removidas sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com NaHCO3 aq. saturado e extraído com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada para obter um óleo marrom. A purificação por cromatografia em coluna produziu o Composto 660 (180 mg, rendimento de 75%). RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz): δ 14,27 (brs, 1H), 13,00 (brs, 1H), 8,38 (brs, 1H), 8,25 (brs, 1H), 8,01 (brs, 1H), 7,67 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 383,9.
[0585] Os Compostos 659 e 661 foram preparados reagindo o composto 12a com iodeto de etila e NaH em DMF, separando os dois intermediários e, então, tratando cada um com TFA para obter os produtos finais. Composto 659: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz): δ 13,01 (brs, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,09 (brs, 2H), 7,63 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 4,43 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,51 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 389,9. Composto 661: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz): δ 13,04 (br, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,27 a 8,14 (br, 2H), 7,68 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 4,72 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,40 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 389,9.
[0586] O Composto 689 foi preparado reagindo o composto 9a com ácido (4-fluorfenil)borônico catalisado por Pd-118/K3PO4 em dioxano/H2O a 90° C, seguido por desproteção com t-BuOK do grupo benzila para obter o produto final. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,08 (s, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 4H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,19 (t, J=8,4 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 390,0. Exemplo 5-L Síntese do Composto 617
[0587] A uma solução de composto 1 (10 g, 37,8 mmol), adicionou-se 20 mL de HCOOH. A mistura foi mantida sob refluxo de um dia para o outro. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (DCM: MeOH=5:1) para obter o composto 2 (8 g, rendimento de 99%).
[0588] Uma mistura de composto 2 (8,0 g, 37,4 mmol) em POCl3 (10 mL) foi submetida a refluxo durante 3 h. A mistura foi resfriada à t.a. Depois disso, ela foi despejada lentamente em água, teve seu pH ajustado entre 7 e 8 com NaHCO3 aq. saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE:EA=2:1 a 1:1) para produzir o composto 3 (4,57 g, rendimento de 53%).
[0589] Os Compostos de 4 a 8 foram preparados seguindo os mesmos procedimentos descritos no Exemplo 5-F.
[0590] O Composto 617 foi preparado por acoplamento de Suzuki do composto 8 com o composto 9 seguindo o procedimento padrão descrito neste documento na forma de um sólido branco. Síntese Alternativa do Composto 617
[0591] O procedimento sintético detalhado para a síntese alternativa do Composto 617 foi descrito neste documento. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,41 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,45 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,2Hz, 3H).
[0592] O Composto 618 foi preparado por acoplamento de Suzuki do composto 6 com o composto 9, seguido por hidrólise com ácido HBr. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,20 (d, J.= 6,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,56 (d, J.= 7,2Hz, 2H), 3,95 (s, 3H) ,1,53 (t, J.= 7,2Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 244,1. Composto de sal de HCl 618a: RMN de 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (br. s., 1H), 9,26 (br. s., 1H), 8,33 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,54 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,45 (t, J=7,2Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 244,1. Exemplo 5-M Síntese do Composto 619
[0593] Uma solução de NaNO2 (7,8 g, 113,3 mmol) em água (30 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de composto 1 (20 g, 75,5 mmol) em 2 N de ácido clorídrico (100 mL) a 0° C e agitada por 1 h a 0° C. O precipitado foi filtrado e lavado com água com gelo e seco a vácuo para produzir o composto 2 (17 g, rendimento de 82%) na forma de um sólido marrom e amarelo.
[0594] Os Compostos 3, de 4A a 4C, 5A e 7A foram preparados seguindo os mesmos procedimentos descritos no Exemplo 5-F.
[0595] O Composto 619 foi preparado por acoplamento de Suzuki do composto 7a com o composto 8 seguindo o procedimento padrão descrito neste documento. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 8,08 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,4 Hz, 3H), 4,78 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 1,74 (t, J=6,8 Hz, 3H).
[0596] O Composto 620 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 619, mas usando éster borônico protegido com Boc em vez do composto 8. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 12,99 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,79 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,63 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[0597] O Composto 624 foi preparado a partir do composto 4B seguindo o procedimento geral descrito acima. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,01 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 3H), 4,42 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,20 (t, J=7,2Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 405,1.
[0598] O Composto 633 foi preparado a partir do composto 4B seguindo o procedimento geral descrito acima para formar um composto intermediário 7B, ao que seguiu a hidrogenação com Pd/C para obter o produto final. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,46 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,37-7,33 (m, 3H), 6,50 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,60 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,64 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 324,9.
[0599] O Composto 625 foi preparado a partir do composto 4C seguindo o procedimento geral descrito acima. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,47 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,71-7,69 (m, 2H), 7,59 (d, J=8,4Hz, 2H), 4,86 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,52 (t, J=7,2Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 405,1.
[0600] O Composto 630 foi preparado a partir do composto 4C seguindo o procedimento geral descrito acima para formar um composto intermediário 7C, ao que seguiu a hidrogenação com Pd/C para obter o produto final. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,46 (d, J=8,8 Hz, 2H),7,38 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,92 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,63 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 325,1.
[0601] O Composto 634 foi preparado por acoplamento de Suzuki do composto 7C com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila usando Pd-118, K3PO4 em dioxano/H2O. RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 13,1 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,86 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,53 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 391,1.
[0602] Composto de sal de HCl 634a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 8,36 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,86 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,53 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 391,0.
[0603] O Composto 621 foi preparado por acoplamento de Suzuki do composto 4C com o composto 8, seguido por hidrólise com HBr. RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 11,8 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,85 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,52 (t, J=7,2Hz, 3H).
[0604] O Composto 622 foi preparado por acoplamento de Suzuki do composto 4B com o composto 8, seguido por hidrólise com HBr. RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 11,66 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,31 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,15 (t, J=7,2Hz, 3H).
[0605] O Composto 623 foi preparado por proteção com amino do composto 3 usando SEMCl e NaH em DMF, seguida por acoplamento de Suzuki com o composto 8 e, então, hidrólise com HCl em MeOH na forma de um sólido branco. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,61 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 3,89 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 216,9.
[0606] O Composto 631 foi preparado a partir do Composto 623 em primeiro lugar por proteção do triazol hidrogênio com Trt-Cl e, em seguida, acoplamento de Suzuki com ácido (4-(trifluormetóxi)fenil)borônico usando o procedimento padrão descrito neste documento, seguido por desproteção em solução de HCl/MeOH. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,38 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 376,9.
[0607] O Composto 632 foi preparado reagindo 3-benzil-7- bromo-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona com o composto 6, seguido por desproteção do grupo Bz usando Pd/C em atmosfera de hidrogênio (45 Psi) a t.a. de um dia para o outro. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,67-7,60 (m, 3H), 7,55 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,82 (brs, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 296,9.
[0608] O Composto 635 foi preparado seguindo o mesmo esquema sintético descrito na síntese do Composto 619, mas usando iodeto de isopropila em vez de iodeto de etila na reação com o composto 3. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,08 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,51 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 5,19-5,12 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,75 (d, J= 6,8 Hz, 6H).
[0609] O Composto 676 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 619. Em primeiro lugar, formou-se 7-bromo-3-isopropil-4-metóxi-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina reagindo o composto 3 com iodeto de isopropila; em seguida, realizou-se acoplamento de Suzuki com o composto 8 catalisado por Pd(dppf)Cl2, seguido por hidrólise ácida para obter 1-isopropil-7-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona. Por fim, o acoplamento com o composto 6 catalisado por acetato de cobre produziu o produto final. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,41 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,4Hz ,2H), 7,41 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 5,73~5,66 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,75 (d, J=6,8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 418,9.
[0610] O Composto 677 foi preparado à semelhança do Composto 676, mas usando 7-bromo-1-isopropil-4-metóxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina como material inicial. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,4Hz ,2H), 7,34 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 4,67~4,57 (m, 1H), 4,01(s, 3H), 1,55 (d, J=6,8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 418,8.
[0611] O Composto 679 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 676 usando 7-bromo-2-(2- fluoretil)-4-metóxi-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina como material inicial na forma de um sólido branco. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,31 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,09 - 5,06 (m, 1H), 5,03-5,01 (m, 1H), 3,89 (s, 3H).
[0612] O Composto 684 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 676 usando 7-bromo-3-(2- fluoretil)-4-metóxi-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina como material inicial. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,47 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,43-7,39 (m, 3H), 5,27 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 5,22 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 5,04 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 4,92 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H).
[0613] O Composto 687 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 676 usando 7-bromo-1-(2- fluoretil)-4-metóxi-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina como material inicial. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,60 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 4,85 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,73 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,65 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,60 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H).
[0614] Uma mistura de composto 4A (1,0 g, 3,906 mmol, 1 eq), composto 9 (820 mg, 5,859 mmol, 1,5 eq), Pd(dppf)Cl2 (287 mg , 0,391 mmol , 0,1eq) e K2CO3 (1,08 g, 7,812 mmol, 2eq) em DME/H2O (20 mL, v/v=5/1) foi purgada com N2. E, em seguida, a mistura foi agitada a 80° C em N2 durante 1 h. Adicionaram-se 30 mL de água e extraiu-se com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado para produzir o composto 10A (750 mg, rendimento de 71%).
[0615] Uma mistura do composto 10A (650 mg, 2,39 mmol) em HCl/MeOH (4M, 50 mL) foi agitada a 70° C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada e teve seu pH ajustado entre 7 e 8 com NaHCO3 aq. saturado. A mistura foi filtrada, e a massa de filtragem foi seca a vácuo para produzir o composto 11A (570 mg, rendimento de 92%).
[0616] Um frasco com preenchido com o composto 11A (250 mg, 0,97 mmol, 1 eq), o composto 6 (260 mg, 1,26 mmol, 1,3 eq), Cu(OAc)2 (351 mg, 1,94 mmol, 2 eq), Py (230 mg, 2,91 mmol, 3 eq), N-óxido de piridina (184 mg, 1,94 mmol, 2 eq) e peneiras moleculares 4Á (150 mg) em DMF. A mistura foi agitada em O2 a t.a. de um dia para o outro. A mistura foi concentrada e adicionaram-se 50 mL de água. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado para produzir o Composto 680 (300 mg, rendimento de 74%) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,02 (dd, J=5,6, 8,8 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,31 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,78 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,59 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 419,0.
[0617] O Composto 682 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 680 usando 4B como material inicial. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,53 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,43 (dd, J=3,2, 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 3H), 4,23 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[0618] O Composto 683 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 680 usando 4C como material inicial. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,93-7,90 (m, 2H), 7,53 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,99 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,67 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[0619] O Composto 685 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 680 usando 4- (tributilestanil) piridazina em vez do composto 9 catalisado por Pd(PPh3)2Cl2 em dioxano sob refluxo de um dia para o outro. Depois da hidrólise com HCl, usou-se ácido (4-etóxi-2-metilfenil)borônico em vez do composto 6 para obter o produto final. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,70 (s, 1H), 9,22 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,12 (dd, J=2,4, 5,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Hz, 1H),6,91 - 6,83 (m, 2H), 4,80 (q, J=7,4 Hz, 2H), 4,08 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,76 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,45 (t, J=7,0 Hz, 3H).
[0620] O Composto 686 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 619 usando ácido (4-etóxi- 2-metilfenil)borônico em vez do composto 6 para obter o produto final. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,07 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J=2,4Hz, 1H), 6,85 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 4,77(q, J=7,2 Hz, 2H), 4,08 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,75 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,45 (t, J=7,2Hz, 3H).
[0621] O Composto 688 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 619 usando ácido (4-(2- metoxietóxi)fenil)borônico em vez do composto 6 para obter o produto final na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,07 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 3H), 7,06 (dd, J=2,0, 6,8 Hz, 2H), 4,77 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,19 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,79 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 1,74 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 395,0. Exemplo 5-N Síntese do Composto 626
[0622] Adicionou-se peróxido de hidrogênio (30%, 35 mL) lentamente à solução do composto 1 (40 g, 186,8 mmol) em TFA (200 mL). A mistura resultante foi agitada a 70° C durante 2 h e a 90° C por mais 3 h. Depois, a mistura foi resfriada à t.a. e despejada sobre gelo triturado. A mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Na2S2O3 aq. e salmoura, secas com Na2SO4 anídrico e concentradas a vácuo para obter o composto 2 (45 g, rendimento bruto de 96%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[0623] O Composto 2 (45 g, 180 mmol) foi adicionado à mistura de ácido sulfúrico conc. (200 mL) e ácido nítrico fumaçado (150 mL) a t.a. durante agitação. A mistura foi aquecida a 100° C e, depois, agitada por 2 h. Permitiu-se que a mistura resfriasse à t.a.. então, ela foi despejada sobre gelo triturado. A mistura foi neutralizada com NH3.H2O em banho de gelo. O precipitado foi filtrado e lavado com PE para obter o composto 3 (29,6 g, 56% de rendimento).
[0624] O Composto 3 (18 g, 60,84 mmol) foi adicionado ao PBr3 em agitação (46 mL) em partes a 0~5° C. A mistura foi agitada a 5° C durante cerca de 7 h e, então, despejada sobre gelo triturado e extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash em coluna (PE:EA=10:1) para produzir o composto 4 (10 g, rendimento de 59%).
[0625] Os Compostos de 5 a 10 foram preparados seguindo o procedimento geral descrito na síntese do Composto 48.
[0626] O Composto 626 foi preparado por acoplamento de Suzuki dos compostos 10 e 11. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,44~7,41 (m, 2H), 7,32 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,14 (t, J=8,4Hz, 2H), 6,94 (d, J=2,8 Hz,1H), 6,91~6,89 (m, 2H) , 3,67 (q, J=7,2Hz, 2H), 1,10 (t, J=7,2Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417,1. Exemplo 5-O Síntese do Composto 656
[0627] Adicionou-se Cs2CO3 (124 g, 0,38 mol) a uma solução do composto 1 (60 g, 0,63 mol) em acetona (500 mL). E, em seguida, adicionou-se iodoetano (118 g, 0,76 mol, 61 mL) à mistura em agitação. A mistura foi agitada sob refluxo de um dia para o outro. A mistura foi resfriada à t.a. e filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=200:1 a 100:1) para produzir o composto 2 (30 g, rendimento de 39%).
[0628] Um frasco foi preenchido com o composto 2 (23 g, 187 mmol), ácido malônico (23,3 g, 224 mmol), piridina (100 mL) e piperidina (22 mL). A mistura foi submetida a refluxo em atmosfera de nitrogênio de um dia para o outro. Depois, a mistura foi resfriada à t.a. e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e teve seu pH ajustado para pH=~5 por HCl aq. (2 N), e o sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter o composto 3 (26,3 g, rendimento de 85%).
[0629] Adicionou-se cloroformato de etila (10 g, 87,6 mmol) gota a gota à solução de composto 3 (10 g, 73 mmol) e TEA (11,1 g, 109,5 mmol) em 100 mL de acetona a 0° C. A mistura foi agitada a 0° C durante 1,5 h. A mistura resultante foi adicionada à solução de azida de sódio (14,3 g, 219 mmol) em 30 mL de acetona e água (V/V=1/1) a 0° C e agitada durante 30 min. Depois disso, a mistura foi aquecida à t.a. e agitada por mais 2 horas. A mistura foi despejada em água com gelo, e o precipitado recolhido por filtragem. O sólido foi lavado com água e seco a vácuo para obter o composto 4 (2,87 g, 21% de rendimento).
[0630] O Composto 4 (2,8 g, 15 mmol) foi adicionado a 20 mL de difenil éter e a mistura foi agitada a 240° C durante 3h. Em seguida, a mistura foi resfriada à t.a., e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (PE:EA=1:1 para EA:MeOH= 100:1) para produzir o composto 5 (1,1 g, rendimento de 46%).
[0631] A uma solução de composto 5 (200 mg, 1,24 mmol) em DCM (10 mL), adicionaram-se composto 6 (306,5 mg, 1,49 mmol), Cu(OAc)2 (743 mg, 2,48 mmol), piridina (1,17 g, 12,4 mmol, 1,2 mL) e piridina-N-óxido (295 mg, 3,1 mmol), seguidos pela adição de peneira molecular de 4 Â (100 mg). A mistura de reação foi agitada a 30° C em atmosfera de oxigênio de um dia para o outro. A mistura resultante foi filtrada e lavada com EtOAc; e o filtrado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EA=1:1) para produzir o Composto 656 (80 mg, rendimento de 20%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,46 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,45 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,10 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,48 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 323,0.
[0632] A uma solução de Composto 656 (1,8 g, 5,6 mmol) em DMF (20 mL), adicionou-se NCS (1,53 g, 11,5 mmol). A mistura foi aquecida a 90° C durante 2 horas. Em seguida, a mistura foi lavada com água e extraída com EA. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado para produzir o composto 7 (1,6 g, rendimento de 73%).
[0633] A uma solução de composto 7 (1,0 g, 2,56 mmol) em MeCN (20 mL), adicionou-se NBS (543 mg, 3,07 mmol) a 0~5° C. A mistura foi agitada a t.a. de um dia para o outro. Depois disso, a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado para produzir o composto 8 (0,5 g, rendimento de 42%).
[0634] A uma mistura agitada dos compostos 8 (800 mg, 1,7 mmol) e 9 (530 mg, 2,55 mmol) em dioxano/H2O (30 mL,V:V=5:1)m adicionaram-se K3PO4 (720 mg, 3,4 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (125 mg, 0,17 mmol) sob proteção de N2. A mistura de reação foi aquecida a 90° C de um dia para o outro. A mistura foi despejada em água, extraída com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado para produzir o composto 10 (310 mg, rendimento: 38,8%).
[0635] O Composto 10 (250 mg, 0,53 mmol) foi dissolvido em MeOH (20 mL), adicionou-se Pd/C (30 mg) sob proteção de N2, e a reação foi agitada de um dia para o outro em balão de H2 a 50° C. A suspensão foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea. A massa de filtragem foi lavada com MeOH, o filtrado combinado foi concentrado a vácuo, e o produto bruto foi purificado para obter o Composto 694 (95 mg, rendimento de 45%). RMN de 1H (400MHz,CDCl3) δ 7,57 (s, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 3H), 7,29 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,93 - 6,90 (m, 1H), 6,89 - 6,84 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,86 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,18 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 403,1.
[0636] O Composto 695 foi preparado usando o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 694, mas usando 1-benzil- 5-(4-(trifluormetóxi)fenil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona como material inicial. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,5 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,89 (s, 3H). Exemplo 5-P Síntese do Composto 678
[0637] A uma solução de BnOH (2,3 g, 21,7 mmol) em DMF (50 mL), adicionou-se NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 1,5 g, 36,2 mmol) a 0° C. A mistura foi agitada durante 30 min a t.a. Adicionou-se composto 1 (5 g, 18,1 mmol). A solução foi aquecida até 100° C durante 3 a 4 horas e, depois, temperada com EA. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e concentrada para obter o produto bruto, que foi purificado para obter o composto 2 (4 g, rendimento de 72%).
[0638] A uma solução de composto 2 (4 g, 13,2 mmol) em DMF (50 mL), adicionou-se NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 1 g, 26,4 mmol) a 0° C. A mistura foi agitada durante 30 min a t.a. e, depois, adicionou-se SEM-Cl (3,3 g, 19,8 mmol). A reação foi agitada durante 12 horas a t.a. Depois disso, a mistura foi temperada com água e extraída com EA. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada para obter o produto bruto. O resíduo foi purificado para obter o composto 3 (3,7 g, rendimento de 65%).
[0639] A uma mistura agitada dos compostos 3 (4 g, 9,2mmol) e 3A (4,2g, 18,4 mmol) em dioxano/H2O (100 mL, V/V=5/1), adicionou-se K3PO4 (3,9g, 18,4 mmol), Pd-118 (600 mg, 0,92 mmol) sob proteção com N2. A mistura de reação foi aquecida entre 60 e 70° C de um dia para o outro. A mistura foi despejada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EA=5:1) para obter o composto 4 (3 g, rendimento de 62,5%).
[0640] A uma solução de composto 4 (3 g, 5,7 mmol) em MeOH (50 mL), adicionou-se Pd/C (600 mg) sob proteção de N2. A reação foi agitada de um dia para o outro em balão de H2 a t.a. e, depois, a mistura foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea. A massa de filtragem foi lavada com MeOH (50 mL), e os filtrados combinados foram concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado para obter o composto 5 (1,2 g, rendimento de 48%).
[0641] A uma solução de composto 5 (400 mg, 0,93 mmol) em DMF (20 mL), adicionou-se composto 5A (288 mg, 1,4 mmol) e Cu(OAc)2 (336,7 mg, 1,86 mmol), Py (367,4 mg, 4,65 mmol) e N-óxido de piridina (176,7 mg, 1,86 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50° C de um dia para o outro e, depois foi despejada em água e extraída com EA. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e concentrada para obter o produto bruto. O resíduo foi purificado para obter o composto 6 (300 mg, rendimento de 54%).
[0642] O Composto 6 (700 mg, 1,18 mmol) foi dissolvido em HCl/MeOH (4M, 20 mL), a reação foi agitada durante 1 a 2 horas a t.a. e, então, os solventes foram evaporados. O resíduo foi neutralizado com NaHCO3 aq. saturada e extraído com EA. A camada orgânica combinada foi concentrada a vácuo, e o produto bruto foi lavado com EA para produzir o Composto 678 (260 mg, rendimento de 61%). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,28 (brs, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,0Hz, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 362,9.
[0643] O Composto 681 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 678, mas usando ácido (4- fluorfenil)borônico em vez do composto 3A. RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,84-7,80 (m, 2H), 7,70-7,64 (m, 3H), 7,49 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,25-7,20 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 391,0. Exemplo 6-A Síntese do Composto 64 (Esquema XVII)
[0644] Uma mistura de XVII-1 (1,57 g, 8,35 mmol), XVII-2 (1,61 g, 9,19 mmol), Pd(OAc)2 (0,187 g, 0,835 mmol), n-BuPAd2 (0,298 g, 0,835 mmol) e Cs2CO3 (8,17 g, 25,05 mmol) em tolueno/H2O (50 mL/10 mL) foi desgaseificada purgando-a com nitrogênio. A mistura foi aquecida a 100° C durante 12 horas. Depois de resfriá-la à t.a., a mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (100 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel com (PE/EA=100:1>40:1) para produzir o XVII-3 na forma de um óleo amarelo (0,8 g, rendimento de 54%).
[0645] Composto 64: RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) δ 7,507,47 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 4H), 7,12 (d, J = 2,1Hz, 1H), 6,64 (d, J = 6,9Hz, 1H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,80-1,63 (m, 4H), 1,52-1,47 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 240,1. Exemplo 6-B Síntese do Composto 65 (Esquema XVIII)
[0646] A uma solução de XVIII-1 (2,1 g, 10,9 mmol) em tolueno/H2O (60 mL, v/v=5/1), adicionou-se Na2CO3 (1,4 g, 14,71 mmol), XVIII-2 (1,2 g, 11,99 mmol), seguido por Pd(dppf)Cl2 (812 mg, 1,11 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio e, depois, aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A mistura foi resfriada à t.a., diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel com (PE/EA 100:1>40:1) para obter XVII-3 na forma de um óleo amarelo (0,4 g, rendimento de 24%). RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,97 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,4, 2,4Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,4Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,51-3,40 (m, 1H), 2,37-2,30 (m, 2H), 2,28-1,99 (m, 3H), 1,96-1,82 (m, 1H).
[0647] Composto 65: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,51-7,47 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 4H), 7,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 9,2Hz, 1H), 3,35-3,26 (m, 1H), 2,31-2,23 (m, 2H), 2,09-1,96 (m, 3H),1,87- 1,83 (m, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 226,0.
[0648] O Composto 66 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 64. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,51-7,46 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 4H), 7,09 (d, J = 2,4Hz, 1H), 6,63 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,87-1,82 (m, 4H), 1,76-1,72 (m, 1H), 1,41-1,18 (m, 5H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 254,1. Exemplo 7 Síntese dos Compostos de 67 a 76 (Esquema XIX)
[0649] Preparou-se XIX-3 seguindo o mesmo procedimento para obter V-3 usando XIX-2 em vez de V-2 na forma de um sólido amarelo.
[0650] Preparou-se XIX-5 seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 23, mas usando XIX-4 em vez de V-4.
[0651] XIX-7: A uma solução em agitação de XIX-5 (1,0 eq) e TEA (3 eq.) em DCM, adicionou-se cloreto de acila (2,0 eq) gota a gota a 0° C. A mistura foi agitada durante 1 h a t.a. e, depois, foi lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-TLC (EtOAc) para obter XIX-7.
[0652] Composto 67: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,34 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,59-7,41(m, 7 H), 6,77-6,74 (m, 1 H), 2,72 (s, 3H).
[0653] Composto 68: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,54 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 7,66-7,43 (m, 10 H), 6,78 (d, J = 9,6 Hz, 1 H).
[0654] Composto 69: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,34 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,59-7,28 (m, 12 H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,45 (s, 2 H).
[0655] Composto 72: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,34 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,15-3,10 (m, 2 H), 1,81-1,72 (m, 2 H), 1,481-1,40 (m, 2 H), 0,98-0,93 (m, 3 H).
[0656] XIX-9: A uma solução de XIX-5 (1,0 eq) em dioxano/H2O (v/v=10:1), adicionou-se Na2CO3 (1,5 eq) com agitação a 0° C durante 10 min. Em seguida, adicionou-se XIX-8 (1,2 eq) gota a gota. A mistura foi agitada a t.a. durante 5 horas. A reação foi concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por prep-TLC (EtOAc) para obter XIX-9.
[0657] Composto 73: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,80 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,4, 9,6 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,49-7,45 (m, 3H), 6,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,2Hz, 3H).
[0658] Composto 74: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,78 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,8, 9,6 Hz, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,49-7,46 (m, 3H), 6,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,74-1,70 (m, 2H), 1,46-1,39 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[0659] XIX-11: Uma mistura de XIX-5 (1 eq.) e XIX-10 (0,5 mmol/mL) foi agitada entre 90 a 100o C em N2 de um dia para o outro. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE: EtOAc = 1:1) para obter XIX-11.
[0660] Composto 75: RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,70 (s, 1H), 8,24-8,21 (m, 2H), 8,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 7,53-7,42 (m, 5H), 6,53 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,99-3,92 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
[0661] Composto 76: RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,70 (s, 1H), 8,51 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 9,6, 2,7 Hz, 1H), 7,51-7,42 (m, 5H), 6,53 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,31-3,24 (m, 2H), 1,12-1,07 (m, 3H).
[0662] XIX-13: A uma solução XIX-5 (1 eq.) em DCM (0,16 mmol/mL), adicionou-se XIX-12 (1,25 eq.) e TEA (3 eq.) a 0° C. Em seguida, a mistura foi agitada a t.a. de um dia para o outro. A mistura foi concentrada, diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE:EA = 1:2) para obter XIX-13.
[0663] Composto 70: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 8,19 (s, 1H), 8,04-8,02 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,58-7,49 (m, 6H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 2H), 6,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378,1.
[0664] Composto 71: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 8,11 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,55-7,39 (m, 7H), 6,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 338,0. Exemplo 8 Síntese dos Compostos de 77 a 80 (Esquema XX)
[0665] XX-3: Dissolveram-se XX-1 (1 eq.), XX-2 (1,2 eq.) e K2CO3 (1,5 eq.) em DMF. A solução foi agitada a 50° C durante 6 h em atmosfera de N2. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada para obter o produto bruto, que foi purificado por prep-TLC (PE:EA= 1:1) para produzir XX-3.
[0666] O Composto 77 foi preparado reagindo 5-(4- fluorfenil)piridin-2(1H)-ona com (2-bromoetil)benzeno seguindo o procedimento geral descrito acima. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,53 (m, 1H), 7,33-7,24 (m, 3H), 7,18-7,16 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,09-7,00 (m, 4H), 6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,68-6,66 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,23-4,20 (m, 2H), 3,12-3,09 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 293,9.
[0667] O Composto 79 foi preparado reagindo 5-(4- fluorfenil)piridin-2(1H)-ona com (bromoetil)benzeno seguindo o procedimento geral descrito acima. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,57-7,55 (m, 1H), 7,42-7,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,38-7,28 (m, 7H), 7,10-7,05 (m, 2H), 6,72-6,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 280,1.
[0668] O Composto 78 foi preparado reagindo 5-metilpiridin- 2(1H)-ona com (bromoetil)benzeno seguindo o procedimento geral descrito acima. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,36-7,27 (m, 5H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,58-6,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,03 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 199,8.
[0669] O Composto 80 foi preparado reagindo 5-metilpiridin- 2(1H)-ona com (2-bromoetil)benzeno seguindo o procedimento geral descrito acima. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,31-7,21 (m, 3H), 7,187,15 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 6,54-6,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,16-4,08 (m, 2H), 3,06-3,02 (m, 2H), 1,96 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 213,9. Exemplo 9 Síntese do Composto 82 (Esquema XXI)
[0670] Obteve-se XXI-3 seguindo o mesmo procedimento para obter X-6 na forma de um sólido vermelho. RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) δ 7,52-7,35 (m, 5H), 7,26 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H).
[0671] À solução de XXI-3 (500 mg, 1,56 mmol) em 10 mL de DMSO, adicionou-se hidrato de hidrazina (1 mL) a 0° C. A mistura foi agitada a 100° C durante 2 horas. Depois de resfriá-la, a mistura foi temperada com HCl aq. (1M), agitada durante 1 h e extraída com EA (50 mLx3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 anídrico e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EA=20/1) para produzir o Composto 82 (50 mg, rendimento de 11%) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,69 (s, 2 H), 2,35 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 308,1.
[0672] O Composto 81 foi obtido reagindo indolin-2-ona com ácido (4-(trifluormetóxi)fenil)borônico sob refluxo em DCM anídrico em atmosfera de oxigênio de um dia para o outro na presença de Cu(OAc)2 e peneira molecular 4 Â na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CDCI3, 400MHz) δ 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38-7,32 (m, 3H), 7,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H),7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 294,0. Exemplo 10 Síntese dos Compostos 83 e 84 (Esquema XXII)
[0673] Obteve-se XXII-2 seguindo o mesmo procedimento para obter X-3 na forma de um sólido branco.
[0674] Dissolveu-se XXII-2 (500 mg, 2,7 mmol) em EtOH. A solução foi desgaseificada com Ar três vezes e,então, adicionou-se Ni Raney. A mistura foi desgaseificada por Ar e H2 um depois do outro três vezes. A mistura foi agitada a t.a. durante 24 horas em H2 (15~20 psi). A reação foi detectada por LCMS e TLC. A mistura de reação foi filtrada e lavada com EA, o filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=3/1) e, então, separado por prep-HPLC quiral para obter os dois anantiômeros ópticos puros: Composto 83 (149 mg, rendimento de 30%) e Composto 84 (30,3 mg, rendimento de 6%). A quiralidade absoluta dos dois compostos não foi identificada.
[0675] Composto 83: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,41-7,37 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 3H), 3,59-3,54 (m, 1H), 3,36-3,30 (m, 1H), 2,66-2,50 (m, 2H), 2,19-2,10 (m, 1H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 190,0. RT (SFC)=3,99.
[0676] Composto 84: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,41-7,37 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 3H), 3,59-3,55 (m, 1H), 3,36-3,31 (m, 1H), 2,66-2,50 (m, 2H), 2,19-2,10 (m, 1H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 190,0. RT (SFC)=4,18. Exemplo 11-A Síntese dos Compostos 85 a 87 (Esquema XXIII)
[0677] Dissolveu-se XXIII-1 (15 g, 0,1 mol) em DMF anídrico (80 mL) e, depois, adicionou-se metóxido de sódio recém-preparado (24 g, 0,44 mol). A mistura resultante foi agitada entre 110 e 120o C durante 12 horas em N2. A mistura foi resfriada à t.a., diluída com EA (800 ml), lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (PE/EA = 10:1) para obter XXIII-2 (7,5 g, rendimento de 54%) na forma de um óleo incolor.
[0678] A mistura de XXIII-2 (7,4 g, 53 mmol) e N- bromosuccinimida (9,3 g, 52 mmol) em CH3CN anídrico (250 mg) foi agitada entre 70 e 85o C durante 12 horas no escuro. Resfriada à t.a., a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (PE/EA=50/1) para obter XXIII-3 (8,3 g, rendimento de 72%) na forma de um sólido branco.
[0679] Dissolveram-se XXIII-3 (16,0 g, 38,2 mmol), XXIII-4 (13,4 g, 95,9 mmol) e K2CO3 (36,6 g, 265,3 mmol) em uma mistura de DME/H2O (250 mL /25 mL). A solução foi desgaseificada por N2 três vezes e, então, adicionou-se Pd(PPh3)4 (8,5 g, 7,37 mmol), A mistura de reação foi agitada entre 90 e 100o C durante 10h em N2 e, depois, resfriada à t.a., diluída com AcOEt e filtrada. O filtrado foi lavado com salmoura. A fase orgânica separada foi seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (PE/EA = 20:1~5:1) para obter XXIII-5 (16,0 g, rendimento de 93%).
[0680] Agitou-se uma solução de XXIII-5 (15,0 g, 64,4 mmol) em HBr aq. (48%, 250 mL) a 100° C durante 7 h. Em seguida, a mistura foi resfriada à t.a., e o precipitado formado foi filtrado e lavado com água para obter XXIII-6 (17,6 g, rendimento de 91%) na forma de um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem nova purificação.
[0681] A uma solução de XXIII-6 (4,6 g, 21 mmol) em DCM (180 mL), adicionaram-se acetato de cobre (II) (7,42 g, 41 mmol), XXIII-7 (8,65 g, 42 mmol), piridina (10 mL), piridina-N-óxido (7,8 g, 82 mmol) e peneiras moleculares 4 Â (3,0 g). A mistura foi agitada a t.a. durante 38 horas em atmosfera de O2. A mistura foi filtrada; o filtrado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (PE/EA=1/1) para obter o Composto 85 (3,7 g, rendimento de 46%) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,57-7,55 (m, 3H), 7,47-7,44 (m, 4H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 3,90 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 380,0.
[0682] A uma solução de Composto 85 (2,0 g, 5,26 mmol) em DCM seco (25 mL), adicionou-se BBr3 (2,63 g, 10,52 mmol) gota a gota entre -65° C e 70° C. Após a adição, a mistura foi agitada entre 5 e 8o C durante 12 h, mas o material inicial ainda permaneceu. Adicionou-se mais BBr3 (5,26 g, 21 mmol) gota a gota entre -65o C e -70o C. Depois disso, a mistura foi agitada entre 25 e 30o C durante 24 h. E, em seguida, a mistura foi resfriada para 0° C em banho de água e gelo e temperada com metanol por adição em gotas até que não houvesse fumaça. Depois disso, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi basificado para pH 8~9 com NaHCO3 aq. saturado, extraído com EA (50 mLx3), lavado com salmoura, seco com Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (PE/EtOAc= 1/2) para obter o Composto 86 (1,2 g, rendimento de 52%) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,58 a 7,58 (m, 5H), 7,45 a 7,45 (m, 2H), 7,13 a 7,13 (m, 2H), 6,01 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 366,0.
[0683] A uma solução de Composto 86 (3,3 g, 9,0 mmol) em POCI3 (60 mL), adicionou-se N,N- dimetilanilina (1,5 g, 12,4 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100o C durante 2 h, resfriada à t.a., a maior parte do POCl3 destilada, temperada com água com gelo e, então, basificada para pH de 7 a 8 com NaHCO3 aq. saturado e extraída com EA (50 mLx3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (PE:EA=5:1) para obter o Composto 87 (2,0 g, rendimento de 58%) na forma de um sólido amarelo-claro. RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,72 (s, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 4H), 7,19-7,15 (m, 2H), 6,85 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 384,0.
[0684] Composto 88: O Composto 87 foi dissolvido em 4- metoxibenzilamina (2 mL), e a mistura foi agitada a 180° C durante 2,5 h em N2. Depois de resfriá-la à t.a., a mistura foi diluída com EA (60 mL), lavada com HCl aq. (2 M) com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE:EA=1:2) para obter um intermediário (47 mg, rendimento de 50%), que foi adicionalmente dissolvido em TFA (2 mL) e agitado a t.a. durante 3 h. Em seguida, ele foi diluído com água, basificado para pH de 8 a 9 com NaHCO3 aq. saturado e extraído com EA (30 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE/EA=1/3) para obter o Composto 88 (30 mg, rendimento de 79%). RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,53-7,51 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 7,19 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,78 (s, 1H).
[0685] Composto 89: Uma mistura de Composto 87 (75 mg, 0,2 mmol) em benzilamina (1 mL) foi agitada a 180° C durante 4 h e, depois, resfriada à t.a. e purificada por cromatografia flash em coluna (PE:AE=1:1) para obter o Composto 89 (80 mg, rendimento de 90%. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,47-7,44 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 4H), 7,31-7,27 (m, 5H), 7,16-7,12 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,59 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,2 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 455,3.
[0686] O Composto 90 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 88, mas usando 1-(4-metoxifenil)-N- metilmetanamina em vez de 4-metoxibenzilamina. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,47-7,45 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,17-7,12 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,28 (m, 1H), 2,83 (d, J = 4,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 379,0.
[0687] Os Compostos 104 e de 107 a 110 foram preparados pela reação de Composto 88 (1 eq.) com o cloreto de acila relevante (1,1 eq.) em DCM e piridina (5 eq.). A mistura foi agitada a t.a. de um dia para o outro.
[0688] Composto 104: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,76 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36-7,30 (m, 4H), 7,23-7,19 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 2,06 (s, 3H).
[0689] Composto 107: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,78 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35-7,31 (m, 4H), 7,24-7,19 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 2,22 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,59-1,51 (m, 2H), 1,36-1,26 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,2Hz, 3H) .
[0690] Composto 108: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36-7,31 (m, 4H), 7,25-7,20 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 2,39-2,32 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
[0691] Composto 109: RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) δ 7,81 (s, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 4H), 7,25-7,21 (m, 3H), 6,97 (s, 1H), 2,24 (t, J = 7,5Hz, 2H), 1,59 (t, J = 6,9Hz, 2H), 1,32-1,26 (m, 4H), 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
[0692] Composto 110: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,78 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35-7,31 (m, 4H), 7,24-7,20 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 2,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
[0693] Composto 106: A uma solução de Composto 88 (120 mg, 0,33 mmol) em tolueno (3 mL), adicionou-se anidrido propiônico (50 mg, 0,38 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A reação foi concentrada para remover o tolueno. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para obter o Composto 106 (38,2 mg, rendimento 28%). RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,78 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36-7,31 (m, 4H), 7,24-7,20 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 2,27 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
[0694] Os Compostos 105, 112 e 113 foram preparados reagindo o Composto 88 com o cloroformato relevante em LiHMDS e THF.
[0695] Composto 105: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,48-7,45 (m, 3H), 7,34-7,30 (m, 4H), 7,23-7,17 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 4,12 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,70-1,63 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
[0696] Composto 112: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,49-7,41 (m, 3H), 7,34-7,30 (m, 4H), 7,23-7,16 (m, 3H), 6,41 (s, 1H), 5,05-4,98 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
[0697] Composto 113: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,53 (s, 1H), 7,49 (d, J = 9,2Hz, 4H), 7,41-7,37 (m, 4H), 7,34 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,28-7,14 (m, 3H), 7,15-7,12 (m, 2H), 6,81 (s, 1H).
[0698] Composto 91: A uma solução de Composto 86 (250 mg, 0,7 mmol) em DMF seco (5 mL), adicionou-se BnBr (128 mg, 0,77 mmol) e Na2CO3 (112 mg, 1,1 mmol). A mistura de reação foi agitada a t.a. de um dia para o outro. Depois disso, ela foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (30 mLx3). O extrato combinado foi lavado com salmoura e água, seco com Na2SO4 e concentrado para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (PE/EA=5/1) para obter o Composto 91 (60 mg, rendimento de 19%). RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,59-7,56 (m, 3H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,46 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,40-7,33 (m, 5H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 5,23 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 456,1.
[0699] Os Compostos de 92 a 100 foram preparados reagindo o Composto 87 com o álcool relevante (1 eq.) em DMF e NAH (1,5 eq.) a t.a. durante 2 h. Depois de temperar a mistura de reação com água e extraí-la com EA, a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC para obter o produto final.
[0700] Composto 92: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,47-7,45 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,087,04 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,15-4,12 (m, 2H), 3,69-3,66 (m, 4H), 2,76-2,74 (m, 2H), 2,47-2,45 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 479,2.
[0701] Composto 93: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,47-7,45 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,84(m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 463,1.
[0702] Composto 94: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,47-7,45 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,11-4,09 (m, 2H), 2,98-2,93 (m, 10H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 527,0.
[0703] Composto 95: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,47-7,45 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 7,11-7,07 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 2,62 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,02 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 463,1.
[0704] Composto 96: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,47-7,45 (m, 2H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,15 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 424,1.
[0705] Composto 97: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,47-7,45 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 7,10-7,06 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,15-4,12 (m, 2H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,17-3,13 (m, 2H), 2,32-2,28 (m, 2H), 2,91-1,84 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 477,1.
[0706] Composto 98: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,47-7,44 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 7,10-7,06 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,22-4,19 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,73-3,71 (m, 2H), 3,62-3,59 (m, 2H), 3,11-3,08 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 492,9.
[0707] Composto 99: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,47-7,44 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 5H), 7,14-7,10 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,05-2,91 (m, 4H), 2,53-2,39 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 498,0.
[0708] Composto 100: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,47-7,45 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 7,09-7,04 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,14-4,11 (m, 2H), 2,83-2,80 (m, 2H), 2,69 (brm, 4H), 2,49 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 492,1.
[0709] Composto 102: A uma mistura agitada de Composto 87 (200 mg, 0,521 mmol), fenol (59 mg, 0,625 mmol) e K3PO4 (331 mg, 1,56 mmol) em THF (5 mL), adicionou-se Pd2(dba)3 (96 mg, 0,104 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio três vezes e, depois, aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A mistura foi concentrada para remover o THF, diluída com H2O e extraída com EtOAc (30 mLx3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para obter o Composto 102 (158 mg, rendimento de 69%) na forma de um sólido amarelo. RMN de 1H: (CDCl3, 400MHz) δ 7,53-7,42 (m, 6H), 7,357,33 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 4H), 5,82 (s, 1H).
[0710] O Composto 541 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 85 reagindo 4-cloro-5-(4- fluorfenil)piridin-2(1H)-ona com ácido 2-metil-4-etóxi borônico. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,66 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 6,93-6,87 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,05 (q, J =6,8 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 358,0.
[0711] O Composto 551 foi preparado reagindo o Composto 541 com 2-metoxietanol em DMF e KOH a 150° C de um dia para o outro. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,45-7,39 (m, 2H), 7,14-7,02 (m, 4H), 6,85-6,80 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,14 (t, J =4,4 Hz, 2H), 4,04 (q, J =7,2 Hz, 2H), 3,72 (t, J =4,4 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 398,2.
[0712] O Composto 550 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para a síntese do Composto 551 usando 4-cloro-2-metóxi-5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina em vez de XXIII-5. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,69 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,85-7,96 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,18 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,06 (q, J =6,8 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 384,1. Exemplo 11-B Síntese do Composto 101 (Esquema XXIV)
[0713] À solução de XXIV-1 (20 g, 85,5 mmol) em DMF (100 mL), adicionou-se NaH (60%, 4,1 g, 103 mmol) em partes. A mistura foi agitada a t.a. durante 30 min. Em seguida, adicionou-se XXIV-2 (14,3 g, 85,5 mmol). A reação foi agitada a t.a. de um dia para o outro. A reação foi temperada cuidadosamente com água com gelo e, em seguida, extraída com EtOAc (100 mLx2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte (40 g, rendimento bruto de 140%).
[0714] À solução de XXIV-3 (6,8 g, 21,25 mmol) em MeOH (50 mL), adicionou-se K2CO3 (8,8 g, 64 mmol). A mistura foi agitada a t.a. durante 2 horas. Em seguida, a mistura foi concentrada, diluída com H2O e extraída com EtOAc (100 mLx2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O produto bruto foi usado diretamente (3,0 g, rendimento de 51%).
[0715] À solução de XXIV-4 (900 mg, 3,24 mmol) em DMF (10 mL), adicionou-se NaH (60%, 160 mg, 3,9 mmol). A mistura foi agitada a t.a. durante 30 min. Em seguida, adicionou-se o Composto 87 (1,25 g, 3,24 mmol). A reação foi agitada a t.a. de um dia para o outro. A LCMS demonstrou a conclusão da reação. A reação foi temperada cuidadosamente com água com gelo e, em seguida, extraída com EtOAc (30 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada para produzir XXIV-6 (140 mg, rendimento de 22%).
[0716] Uma mistura de XXIV-6 (140 mg, 0,224 mmol) e Pd/C em etanol (5 mL) foi agitada em H2 a t.a. durante 4 horas. A reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para obter o Composto 101 (30,9 mg, rendimento 28%). RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,45-7,40 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 7,11-7,07 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,75-3,70 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 3,07 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 492,1. Composto de sal de HCl 101a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz,) δ 9,80 (br. s., 1H), 7,66 (s, 1H), 7,62 - 7,60 (m, 2H), 7,54 - 7,49 (m, 4H), 7,22 (t,J=8,9 Hz, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,18 (t,J=4,7Hz, 2H), 3,68 (br. s., 4H), 3,46 (t,J=5,3 Hz, 2H), 3,24 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 492,2. Exemplo 11-C Síntese dos Compostos 117 e 118 (Esquema XXV)
[0717] Obteve-se XXV-6 seguindo o esquema sintético conforme descrito acima. MS (ESI) m/z (M+H)+ 231,95.
[0718] Preparou-se XXV-10 seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 40. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,50-7,42 (m, 2H), 7,40-7,31 (m, 4H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 3H), 3,73 (s, 3H).
[0719] Composto 117: A mistura de XXV-10 (1,0 g, 2,5 mmol) e LiOH.H2O (1,0 g, 24 mmol) em MeOH/H2O (15 mL/3 mL) foi agitada a t.a. de um dia para o outro. A mistura foi evaporada e, então, acidulada com HCl aq. (2 M) para pH=4~5 e extraída com EtOAc (30 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para obter o Composto 117 (806 mg, rendimento 83%) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,80 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,75 (s, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 394,0.
[0720] Composto 118: A uma solução de Composto 117 (98,2 mg, 0,25 mmol) em DCM seco (40 mL), adicionou-se benzil amina (29 mg, 0,28 mmol), seguida pela adição de HATU (105 mg, 0,28 mmol) e DIEA (65 mg, 0,5 mmol). Agitou-se a mistura de reação a TA de um dia para o outro. A mistura resultante foi concentrada para remover solvente, diluída com EtOAc (50 mL), lavada com 5% de ácido cítrico, NaHCO3 aq. sat. e salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por prep-TLC (PE: EA=5:1) para obter o Composto 118 (10 mg, rendimento de 8,3%) na forma de um sólido amarelo. RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,69 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34-7,26 (m, 5H), 7,12-7,10 (m, 2H), 7,026,98 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 4,38 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 483,1.
[0721] Procedimento geral para preparar os Compostos 103, 111 e 114: A uma mistura de Composto 117 (1 eq.) em tolueno, adicionaram-se TEA (2,6 eq.) e peneira molecular 4 Â. A mistura foi agitada a 100° C durante 1 h e, então, adicionaram-se DPPA (1,05 eq.) e o álcool relevante (1,2 eq.) sob proteção de N2. Agitou-se a mistura de reação a 110° C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada, diluída com H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE:EA=2:1) para obter o produto final.
[0722] Composto 103: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,52 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,44-7,26 (m, 9H), 7,22-7,15 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 5,18 (s, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 499,0.
[0723] Composto 111: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,477,45 (m, 3H), 7,33-7,30 (m, 4H), 7,21-7,17 (m, 3H), 6,50 (s, 1H), 3,76 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 422,0.
[0724] Composto 114: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,507,45 (m, 3H), 7,35-7,30 (m, 4H), 7,22-7,17 (m, 3H), 6,46 (s,1H), 4,21 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,28 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 436,1.
[0725] Procedimento geral para preparar os Compostos 115 e 116: À solução de Composto 117 (1 eq.) em tolueno, adicionaram-se TEA (2,5 eq.) e peneira molecular 4 Â (100 mg). A mistura foi aquecida a 100° C durante 30 minutos. Em seguida, a mistura foi resfriada a 80° C e adicionaram-se a amina relevante (1,2 eq.) e DPPA (1,2 eq.). A mistura foi aquecida para 110° C durante 3 horas. A mistura foi filtrada, diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-TLC para obter o produto final.
[0726] Composto 115: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,467,44 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 5H), 7,20-7,15 (m, 3H), 6,09 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 3,13 (d, J=6,0 Hz, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,90 (t, J =7,2 Hz, 3H).
[0727] Composto 116: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,33 (s, 2H), 7,26-7,22 (m, 5H), 7,21-7,17 (m, 6H), 7,03-6,97 (m, 3H), 6,90 (brs, 1H), 4,24 (d, J =5,2 Hz, 2H).
[0728] O Composto 119 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 85, mas usando ácido (4-etóxi-2- metilfenil)borônico em vez de XXIII-7. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,38-7,34 (m, 2H), 7,13-7,11 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,84-6,78 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 353,9.
[0729] O Composto 120 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 85, mas usando 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol em vez de XXIII-4 na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,61 (m, 2H), 7,477,43 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 3H), 6,07 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,91(s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 365,9.
[0730] O Composto 121 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 86. RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 7,97 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,48-7,46 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 3,89 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 352,0.
[0731] O Composto 122 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 87. RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,88 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,59-7,57 (m, 2H), 7,48-7,46 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,90 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 370,1.
[0732] Procedimento geral para preparar os Compostos 123, 126 a 129, 131 a 135, 160 e 161: Uma mistura do Composto 122 (200 mg, 0,542 mmol) na amina relevante (1 mL) foi agitada entre 130 e 160o C durante 4 h. Depois de resfriá-la à t.a., a mistura foi diluída com H2O e extraída EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (PE:AE=1:3) para obter o produto final.
[0733] Composto 123: RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,82 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,36-7,35 (m, 5H), 7,28-7,25 (m, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,45 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 441,1.
[0734] Composto 126: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,55 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33-7,28 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 3H), 6,00 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 455.
[0735] Composto 127: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,61 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,91 (m, 4H), 1,56 (m, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 419.
[0736] Composto 128: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,63 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 2,96 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 421,1.
[0737] Composto 129: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,60 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 3H), 7,13-7,11 (m, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,28 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 6,0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 467,1.
[0738] Composto 131: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,457,41 (m, 2H), 7,37-7,26 (m, 6H), 7,18-7,16 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,43 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,42 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6,4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 454,0.
[0739] Composto 132: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,49 (s, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 3H), 7,31-7,24 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,61-4,55 (m, 3H), 3,91 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 508,0.
[0740] Composto 133: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,49 (s, 1H), 7,44-7,39 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,95-6,90 (m, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,79 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 477,1.
[0741] Composto 134: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,51 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,22-7,20 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,90-6,87 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 4,70 (t, J = 5,2 Hz, 1H) , 4,25 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,81 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 471,2.
[0742] Composto 135: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,56 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 3H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 2H), 6,85-6,81 (m, 2H), 5,98 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,59 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 485,0.
[0743] Composto 160: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,568,55 (m, 2H), 7,61 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,317,28 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,82 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 442,0.
[0744] Composto 161: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,53 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 3H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,10 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,44 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 442,0.
[0745] Composto 124: Dissolveu-se o Composto 134 (200 mg, 0,42 mmol) em TFA (3 mL). A solução foi agitada a t.a. durante 3 dias em N2. Após o material ser consumido, a maior parte do TFA evaporou. A mistura remanescente foi diluída com água e neutralizada com NaHCO3 aq. saturado e extraída com EA (30 mLx3). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE/EA=1/3) para obter o Composto 124 (50 mg, rendimento de 34%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,54 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 3H), 7,31-7,29 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,39 (brs, 2H), 3,96 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 350,9.
[0746] O Composto 125 foi preparado a partir do Composto 135 seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 124. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,50 (s, 1H), 7,45~7,41 (m, 3H), 7,30~7,28 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,50 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,83 (d, J = 4,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 364,9. Composto de sal de HCl 125a: RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6) 7,90 (s, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,55 (d, J=0,9 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,67 (br. s., 1H), 5,85 (s, 1H), 3,84 (s,3H), 2,76 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 365,0.
[0747] Composto 130: A uma mistura agitada de Composto 122 (100 mg, 0,271 mmol, 1 eq.), anilina (76 mg, 0,81 mmol, 3,0 eq), Xantphos (8 mg, 0,0135 mmol, 0,05 eq.) e K3PO4 (57 mg, 0,271 mmol, 1,0 eq.) em DMF (2 mL), adicionou-e Pd2(dba)3 (12 mg, 0,0135 mmol, 0,05 eq.). A mistura foi purgada com nitrogênio três vezes e, depois, aquecida a 100° C em nitrogênio de um dia para o outro. Depois de resfriá-la à t.a., a mistura foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por prep- HPLC para obter o Composto 130 (20 mg, rendimento 18%). RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,62 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,38 (t, J =7,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,22-7,18 (m, 4H), 6,20 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,99 (s, 3H).
[0748] O Composto 158 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 117, mas usando 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol em vez de XXV-9 na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,71 (m, 2H), 7,617,58 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,48-7,46 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 3,88 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 380,1. O sal de sódio do Composto 158 foi preparado reagindo com 0,1N de NaOH em metanol durante 2 horas. RMN de 1H (400MHz, CD3OD) 007,81-7,76 (s, 1H), 7,70 - 7,68 (s, 1H), 7,68-7,66 (s, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 3,86 (s, 3H).
[0749] O Composto 159 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 118, mas usando propan-1-amina em vez de benzil amina na forma de um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,35-7,32 (m, 3H), 7,29-7,26 (m, 2H), 6,85 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,22 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,45 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 420,1.
[0750] Os Compostos de 136 a 140 foram preparados a partir do Composto 158 seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 103.
[0751] Composto 136: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 4H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,18-4,14 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,42-1,23 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 450,1.
[0752] Composto 137: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,29-7,27 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,22-4,17 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,28-1,25 (m, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 422,1.
[0753] Composto 138: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 4H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,77 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 408,1.
[0754] Composto 139: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 4H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,05-5,00 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 436,1.
[0755] Composto 140: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,49 (s, 2H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,38 (m, 5H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,95 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 484,14.
[0756] Composto 141: O Composto 124 (150 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em 6 mL de DCM/piridina (v/v=1/1) e, depois, adicionou-se cloreto de acetila (36 mg, 0,46 mmol). A mistura foi agitada a t.a. de um dia para o outro. Em seguida, a mistura foi diluída com DCM (50 mL), lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por prep- TLC (PE/EA=1/1) para obter o Composto 141 (70 mg, rendimento de 42%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,73 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 3H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 392,9.
[0757] O Composto 142 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 141, mas usando cloreto de benzoíla em vez de cloreto de acetila. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,07 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 3H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 5H), 7,34-7,32 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 4,00 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 455.
[0758] O Composto 143 foi preparado a partir do Composto 121 seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 91. RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,83 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,56 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,54-7,37 (m, 7H), 6,20 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 442,1.
[0759] Os Compostos de 144 a 152 foram preparados reagindo o Composto 121 com o álcool relevante (1 eq.) em DMF e NAH (1,5 eq.) a t.a. durante 2 h. Depois de temperar a mistura de reação com água e extraí-la com EA, a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC para obter o produto final.
[0760] Composto 144: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,94 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7. 78 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,99 (s, 1H), 4,20-4,18 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75-3,73 (m, 2H), 3,35 (s, 3H).
[0761] Composto 145: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,80 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7. 46-7,44 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,97-3,00 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 1,82 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 449,2. Composto de sal de HCl 145a: RMN de 1H (MeOD, 400 MHz) δ8,41 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,62 - 7,59 (m, 2H), 7,49 (d,J=8,3 Hz, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,64 - 4,61 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,88 (t,J=4,5 Hz, 2H),3,72 (d,J=5,3 Hz, 2H), 3,243,17 (m, 2H), 2,19-2,04 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 449,2.
[0762] Composto 146: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,80 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7. 42-7,46 (m, 3H), 7,33-7,35 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,15 (t, J =5,2 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (t, J =5,2 Hz, 2H), 3,39 (t, J =6,8 Hz, 2H), 2,36 (t, J =8,0 Hz, 2H), 2,05-1,98 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 463,1. Composto de sal de HCl 146a: RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6) δ8,00 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,557,47 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 4,20 (t, J=4,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,71 (t, J=4,9 Hz, 2H), 3,39 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,24 (t, J=8,1 Hz, 2H), 1,90 (quin, J=7,5 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 463,0.
[0763] Composto 147: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,80 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,16 (t, J =5,2 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,74 (m, 4H,), 2,85 (t, J =5,2 Hz, 2H), 2,56 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 465,3. Composto de sal de HCl 147a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,98 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,47 (d,J=8,0 Hz, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,61 (t,J=5,3 Hz, 2H),3,90 (t,J=4,8 Hz, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,64 (m, 6H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 465,2.
[0764] Composto 148: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,65 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 3H), 6,05 (s, 1H), 4,17-4,14 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,11-3,03 (m, 10H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 513,1. Composto de sal de HCl 148a: RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6) 7,96 (s, 1H), 7,76 (d, J=4,3Hz, 2H), 7,637,54 (m, 2H), 7,47 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,03 (s, 1H), 4,34 (t, J=5,3Hz, 2H), 3,85(s, 3H), 3,29 (d, J=7,8 Hz, 10H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 513,1.
[0765] Composto 149: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,55 (s, 1H), 7,43 (m, 3H), 7. 35 (m, 3H,), 6,06 (s, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,21-3,14 (m, 2H), 3,03-2,09 (m, 2H), 2,59-2,45 (m, 4H). Composto de sal de HCl 149a: MS (ESI) m/z (M+H)+ 484,0.
[0766] Composto 150: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,69 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 3H), 6,05 (s, 1H), 4,24-4,21 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,93-3,91 (m, 5H), 3,84-3,81 (m, 2H), 3,39-3,37 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 479,1. Composto de sal de HCl 150a: RMN de 1H (400MHz, CD3OD) □ 08,22 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,57 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,50-7,44 (m, 2H), 6,27-6,24 (m, 1H), 4,424,36 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,02-4,00(s, 3H), 4,00-3,95(m, 2H), 3,88-3,83 (m, 2H), 3,46 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 479,2.
[0767] Composto 151: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 3H), 6,06 (s, 1H), 4,61-4,58 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,55 (m, 3H), 2,18-2,08 (m, 2H), 1,80-1,67 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 449,0.
[0768] Composto 152: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,82 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,16 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,61-2,49 (m, 8H), 2,31 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 478,2. Composto de sal de HCl 152a: RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6) δ7,97 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,63-7,54 (m, 2H), 7,47 (d, J=8,3Hz, 2H), 6,02 (s, 1H), 4,34 (t, J=5,3Hz, 2H), 3,86(s, 3H), 3,42-2,89 (m, 11H), 2,75 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 478,1.
[0769] Composto 153: O Composto 122 (1,5 g, 4,06 mmol), fenol (763 mg, 8,12 mmol) e K3PO4 (2,6 g, 12,2 mmol) foram adicionados a DMF (15 mL). A solução foi desgaseificada por N2 três vezes e, então, adicionou-se Pd2(dba)3 (570 mg, 0,81 mmol), A mistura de reação foi agitada a 110° C durante 14 horas em N2. Depois de resfriá-la à t.a., a mistura foi diluída com EA (80 mL) e filtrada; o filtrado foi lavado com salmoura. A fase orgânica separada foi seca com Na2SO4 e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (PE/EA = 1/1) para obter o Composto 153 (848 mg, rendimento de 49%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,76 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 5H), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 428.
[0770] O Composto 156 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 153, mas usando 3-cloro-5- hidroxibenzonitrila em vez de fenol. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,647,59 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 3H), 7,39-7,36 (m, 3H), 5,82 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 486,9.
[0771] A uma solução agitada do Composto 117 (350 mg, 0,347 mmol) em 10 mL de DCM, adicionou-se cloreto de oxalila (335 mg, 2,63 mmol) a 0° C. A mistura foi agitada durante 2 h e, depois, concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido novamente em DCM (10 mL) e a mistura adicionada à amônia bem agitada (5 mL) a 0° C. Depois de agitar a mistura a 0° C durante 30 min, a mistura de reação foi extraída com EA (20 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (CH2Cl2/MeOH= 20/1) para obter XXV-11 (220 mg, rendimento de 63%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 393,1.
[0772] A uma solução de XXV-11 (220 mg, 0,56 mmol) em 10 mL de DCM, adicionaram-se TEA (85,3 mg, 0,84 mmol) e TFAA (81,6 mg, 0,84 mmol). A mistura de reação foi agitada a t.a. em N2 durante 3 h e, depois, diluída com DCM (30 mL) e filtrada. O filtrado foi lavado com salmoura e seco com Na2SO4. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para obter o Composto 401 (180 mg, rendimento de 86%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,48-7,37 (m, 7H), 7,19-7,14 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 375,1.
[0773] O Composto 402 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 401, mas usando o Composto 158 em vez do Composto 117. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,83 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 3H), 7,39 (m, 2H), 7,12 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 361,1.
[0774] O Composto 403 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 153, mas usando 4-cloro-1-(4-etóxi- 2-metilfenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-ona em vez do Composto 122. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,74 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 6,85-6,80 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,92 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 402,2.
[0775] Uma mistura do Composto 122 na amina relevante (1 mmol/1 mL) foi agitada a 160° C durante 4 h. Depois de resfriá-la à t.a., a mistura foi diluída com H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE:AE=1:1) para obter os produtos finais.
[0776] Como alternativa, a uma solução de Composto 122 (1,355 mmol) em tolueno (20 mL), adicionaram-se a amina relevante (2,71 mmol), NaOtBu (520 mg, 5,42 mmol), Xphos (64,9 mg, 0,136 mmol) e Pd(OAc)2 (30,5 mg, 0,136 mmol). A mistura foi desgaseificada a vácuo e purgada com N2 três vezes. A mistura de reação foi aquecida a 100° C sob refluxo de um dia para o outro. A mistura foi resfriada à t.a., diluída com água e extraída com EA. A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluída com DCM:MeOH (50:1 a 10:1) para obter o produto final.
[0777] Os Compostos 404 a 407, 411, 526 a 531 e 546 a 549 foram preparados seguindo o esquema geral conforme ilustrado acima.
[0778] Composto 404: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,50 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 3H), 7,30-7,25 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,88-6,80 (m, 2H), 5,64 (s, 1H), 4,85 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 477,1.
[0779] Composto 405: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,54 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 4H), 7,30-7,24 (m, 4H), 7,08 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,92 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 510,1.
[0780] Composto 406: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,52 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 3H), 7,35-7,20 (m, 5H), 7,11 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,97 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 475,1.
[0781] Composto 407: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,52 (s, 1H), 7,46-7,41 (m, 3H), 7,32-7,25 (m, 4H), 7,08-7,03 (m, 3H), 5,65 (s, 1H), 4,77 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 458,9.
[0782] Composto 411: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,62 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,317,29 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,74 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,52 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,98(s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 443,0.
[0783] Composto 526: RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) δ 7,58 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,33-7,38 (m, 5H), 6,59 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,87 (t, J = 5,7Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,89 (s, 3H).
[0784] Composto 527: RMN de 1H (Metanol-d4, 300 MHz) δ 7,75 (s, 1H), 7,55 (d, J=5,7Hz, 2H), 7,50-7,41 (m, 5H), 7,34 (d, J=8,7Hz, 2H), 5,52 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
[0785] Composto 528: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 7,89 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,25 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80-6,83 (dd, J1=2,4Hz, J2=12,4Hz), 6,74-6,77 (dd, J1=2,4Hz, J2=8,8 Hz), 6,63 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,32 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,00 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
[0786] Composto 529: RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) δ 8,65 (d, J = 5,1Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,16-7,24 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,10 (t, J = 4,5Hz ,1H), 5,65 (s, 1H), 4,50 (d, J = 4,5Hz, 2H), 3,92 (s, 3H).
[0787] Composto 530: MS (ESI) m/z [M+H]+ 485,0. Sal de hidrogeno cloreto: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,91 (s, H), 7,58 (s, H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,26 (d, J.= 8,4 Hz, 2H), 6,89 (d,J.= 8,4 Hz, 2H), 6,51 (m, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,28 (d, J.= 6,0 Hz, 2H), 3,99 (q, J.= 6,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H) , 1,31 (t, J.= 7,2 Hz, 3H)
[0788] Composto 531: RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) δ 9,11 (s, 1H), 8,62 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,35 (d, J = 9,3Hz, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (d, J = 4,2Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,80 (t, J = 5,7Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,88 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 443,0.
[0789] Preparo de vários sais do Composto 531: O Composto 531 foi dissolvido em MeOH e, em seguida, adicionou-se solução salina aquosa. A mistura foi agitada a t.a. durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada à secura. A solução aquosa residual foi liofilizada para obter o sal correspondente final do Composto 531.
[0790] Sal de hidrogeno cloreto: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 9,10 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (d, J = 9,2Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,80 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
[0791] Sal de citrato: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 12,22 (brs, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,56 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,41 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,74 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 2,65 (d, J = 15,6 Hz, 2H).
[0792] Sal de p-TsOH: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 9,11 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45-7,56 (m, 7H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,47 (d, J = 5,2Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
[0793] Sal de ácido acético RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 9,18 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 4,87 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,06 (s, 1H).
[0794] Os Compostos de 546 a 549 foram preparados reagindo 4-bromo-1-(4-(trifluormetóxi)fenil)piridin-2(1H)-ona com as aminas correspondentes.
[0795] Composto 546: RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,83 (d, J=5,1Hz, 2H), 7,49-7,44 (m, 6H), 7,37 (d, J=7,5Hz, 1H), 6,01 (dd, J=1,8, 7,5 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,49 (d, J=5,7Hz, 2H).
[0796] Composto 547: RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,55 (d, J=4,2Hz, 1H), 7,82 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,66 (d, J=5,1Hz, 1H),7,44- 7,43 (m, 7H), 6,02 (t, J=7,5 Hz, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,38 (d, J=5,7Hz, 2H).
[0797] Composto 548: RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,12 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,45-7,37 (m, 6H), 6,90 (t, J=7,5 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,39 (d, J=5,7Hz, 2H).
[0798] Composto 549: RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,68-8,63 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 7,51-7,36 (m, 6H), 5,98 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,48 (d, J=5,1Hz, 2H).
[0799] O Composto 538 foi preparado a partir do Composto 403 em três etapas: em primeiro lugar, o Composto 403 (3,6 g, 11 mmol) foi agitado em solução aquosa de HBr (40%, 30 mL) a 90° C durante 12 h. Após purificação padrão, o intermediário resultante foi redissolvido em POCl3 (20 mL) e submetido a refluxo durante 2 h para obter o cloreto correspondente (520 mg, rendimento de 18%). Depois disso, adicionaram- se acetona (10 mL), K2CO3 (342 mg, 2,48 mmol) e iodometano (387 mg, 2,48 mmol) em partes. A mistura foi agitada a 60° C de um dia para o outro. A mistura foi resfriada a t.a. e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash em coluna (PE:EA=2:1) para obter o Composto 538 (252 mg, rendimento de 43%). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,96 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,18~7,16 (d, J = 8 Hz,1H), 6,92 (s, 1H), 6,85-6,83 (m, 1H) , 6,76 (s, 1H), 4,05 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,01 (s, 3H) , 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 344,1.
[0800] Composto 543: O Composto 538 (100 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em BnNH2 (5 mL), e a mistura foi agitada a 160° C durante 3 h em N2. Depois de resfriá-la à t.a., a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Após exame e purificação padrão, obteve-se o Composto 543 (53 mg, rendimento de 44%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 414,9.
[0801] Outra forma de preparar o Composto 543: em primeiro lugar, reagiu-se 5-bromo-4-cloro-2-metoxipiridina com 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol na condição de acoplamento de Suzuki padrão para formar 4-cloro-2-metóxi-5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridina; depois, a mistura foi submetida a hidrólise com HBr, seguida por acoplamento de Suzuki com ácido (4-etóxi-2- metilfenil)borônico e, então, reação com BnNH2 conforme descrita neste documento. Sal de hidrogeno cloreto: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 8,01 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41-7,35 (m, 5H), 7,28 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,04 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
[0802] Os Compostos 699 a 699 e 706 foram preparados reagindo 4-cloro-1-(4-etóxi-2-metilfenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- 2(1H)-ona com as aminas correspondentes seguindo o mesmo procedimento descrito acima. Os sais de HCl deles foram preparados seguindo o mesmo procedimento acima.
[0803] Composto 699: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,54 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (dt, J=1,8, 7,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,40 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J1=5,3, J2=6,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J1=2,9, J2=8,7 Hz, 1H), 6,49 (t, J=5,5 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,42 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,03 (q, J=6,9 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,2.
[0804] Composto de sal de HCl 699a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,74 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,23 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,71-7,65 (m, 1H), 7,64 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,85-6,77 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 4,65 (d, J=4,5 Hz, 2H), 4,07-4,01 (m, 2H), 3,88 (s,3H), 2,00 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,2.
[0805] Composto 700: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,56-8,50 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,37 (d, J=5,8 Hz, 2H), 7,087,01 (m, 2H), 6,85 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,77(dd, J1=2,8, J2=8,5 Hz, 1H), 6,46 (t, J=6,1 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,38 (d, J=6,0 Hz, 2H), 4,02 (q, J=6,9 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,2.
[0806] Composto de sal de HCl 700a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,85 (d, J=6,5 Hz, 2H), 7,98 (d, J=6,3 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,04 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J1=2,8, J2=8,5 Hz, 1H), 6,73 (t, J=6,1 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,66 (d, J=6,0 Hz, 2H), 4,03 (d, J=7,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,00-1,98 (m,3H), 1,32 (t, J=6,9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,2.
[0807] Composto 701: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,59 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,47 (dd, J1=1,6, J2=4,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,38 (dd, J1=4,8, J2=7,8 Hz, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,85 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J1=2,8, J2=8,5 Hz, 1H), 6,42 (t, J=6,1 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,38 (d, J=6,0 Hz,2H), 4,02 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,2.
[0808] Composto de sal de HCl 701a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,90 (s, 1H), 8,78 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,46 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,00-7,91 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,87 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,78 (dd, J1=2,5, J2=8,5 Hz, 1H), 6,74 (t, J=6,0 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,56 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,87 (s, 3H),1,99 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,2.
[0809] Composto 702: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,87 (s., 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45~7,40 (m, 1H), 7,30~7,20 (m, 1H), 7,10~7,02 (m, 3H), 6,85 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,79~6,76 (m, 1H), 6,35~6,31 (m, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,35 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,02 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[0810] Composto de sal de HCl 702a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,91 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47~7,43 (m, 1H), 7,30~7,24 (m, 2H), 7,10 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,88 (s., 1H), 6,81 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,39 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,03 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,8 Hz, 3H).
[0811] Composto 703: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,92 (s., 1H), 7,57 (s, 1H), 7,12~7,03 (m, 5H), 6,85 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,46 (t, J=6,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,36 (d, J=6,0 Hz, 2H), 4,02 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,00 (s, 3H) , 1,32 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[0812] Composto de sal de HCl 703a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,98 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,13~7,10 (m, 4H), 6,88 (brs, 2H), 6,80 (d, J=8,4Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,41 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,03 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,8 Hz, 3H).
[0813] Composto 704: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,61 - 7,52 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J=2,8, 8,4 Hz, 1H), 6,50 (t, J=6,0 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,44 (d, J=6,0 Hz, 2H), 4,03 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[0814] Composto de sal de HCl 704a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,95 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,09 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,99 (t, J=5,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,48 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,02 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,31 (t, J=7,2Hz, 3H).
[0815] Composto 705: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,84 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,33-7,21 (m, 4H), 7,16 (d, J=7,2Hz, 2H), 7,16 (d, J=7,2Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,87 (d, J=2,8 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,11 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,02 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,31 (t, J= 7,2Hz, 3H).
[0816] Composto de sal de HCl 705a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,87 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,37-7,24 (m, 4H), 7,19 (d, J=7,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=2,8, 8,5Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,26-4,13 (m, 2H), 4,05 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,0 Hz, 3H).
[0817] Composto 706: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,12 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,80-6,72 (m, 3H), 5,97 ( t, J=5,6 Hz, 1H ), 5,15 (s, 1H), 4,22 (d, J=5,2 Hz, 2H), 4,06-3,98 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,35-1,29 (m, 6H).
[0818] Composto de sal de HCl 706a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,97 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,16 (dd, J=8,5, 17,3 Hz, 2H), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,84 (dd, J=2,8, 8,5 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,74 (dd, J=2,6, 8,4 Hz, 1H), 5,66 (br. s., 1H), 4,31 (d, J=5,3 Hz, 2H), 4,10-3,91 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,35-1,29 (m, 6H).
[0819] Composto 707: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,85 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,26 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,01 (t, J=2,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,76 (t, J=5,6 Hz, 1H), 5,18 (s,1H), 4,24 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,06-4,00 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,63 (t, J=4,8, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,31 (t, J=6,8 Hz, 3H).
[0820] Composto de sal de HCl 707a: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,97 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,36 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,18 -7,06 (m, 2H), 6,96 - 6,89 (m, 3H), 6,84-6,81 (m, 1H), 5,71 (brs, 1H), 4,34 (brs, 2H), 4,09-4,02 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,66-3,64 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,33 (t, J=7,0 Hz, 3H).
[0821] O Composto 708 foi preparado por hidrólise com HBr de 2-metóxi-4,5-bis(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina, seguida por reação catalisada com acetato de cobre/piridina/piridina-N-óxido em DMF padrão a 90° C para obter o produto final. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,71 (s, 1H), 7,65-7,63 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,0.
[0822] O Composto 122 (1 eq.), fenol (XXV-14, 2 eq.) e K3PO4 (3 eq.) foram adicionados a DMF. A solução foi desgaseificada por nitrogênio três vezes e, então, adicionou-se Pd2(dba)3 (0,2 eq.). A mistura de reação foi agitada a 110° C durante 14 horas em N2. Depois de resfriá- la à t.a., a mistura foi diluída com EA e filtrada; o filtrado foi lavado com salmoura. A fase orgânica separada foi seca com Na2SO4 e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 1/1) para obter o produto final.
[0823] Os Compostos 408 a 410 e 412 a 414 foram preparados seguindo o esquema geral conforme ilustrado acima.
[0824] Composto 408: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,74 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 3H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 4H), 5,79 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 446,1.
[0825] Composto 409: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,70 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,98-6,96 (m, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 445,9.
[0826] Composto 410: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,72 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 3H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 4H), 5,76 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 445,9.
[0827] Composto 412: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,70 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,49-7,42 (m, 5H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,12-7,10 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 462,1.
[0828] Composto 413: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,70 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,47-7,35 (m, 5H), 7,32~7,29 (m, 1H), 7,20-7,19 (m, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 462,1.
[0829] Composto 414: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,83 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 4H), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 462,1.
[0830] Os Compostos 533 e 535 foram preparados reagindo o Composto 122 com o fenol substituído correspondente em DMF e KOH a 130° C de um dia para o outro.
[0831] Composto 533: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,48-7,43 (m, 3H), 7,34 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,06 (d, J=9,2 Hz, 2H), 6,69 (d, J=9,2 Hz, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,15 (t, J=4,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,78 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H).
[0832] Composto 535: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,05~8,01 (m, 5H), 7,84 (s, 1H), 7,61 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 457,2.
[0833] Preparo do Composto 664: A uma solução de Composto 122 (210 mg, 0,569 mmol) em dioxano (20 mL), adicionaram-se cloridrato de piridazin-3-ilmetanamina (165 mg, 1,14 mmol), NaOtBu (218 mg, 2,28 mmol), Xphos (27,2 mg, 0,057 mmol) e pré-catalisador 13 (44,8 mg, 0,057 mmol). A mistura foi desgaseificada a vácuo e purgada com N2 três vezes. A mistura de reação foi agitada a 100° C durante 14 h. A mistura foi resfriada à t.a. A mistura foi diluída com água e extraída com EA. A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluído com DCM:MeOH (50:1 a 1:1) para obter o Composto 664 (50 mg, rendimento de 20%) na forma de um sólido amarelo-claro. RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 9,15 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,67 (t, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,62 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
[0834] O Composto 696 foi preparado reagindo 4-cloro-1-(4- etóxi-2-metilfenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-ona com 2- isopropoxietanol na presença de NaH em solução de DMF a t.a. durante 12 h para obter o produto final na forma de um sólido amarelo. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,78 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,15 - 7,12 (m, 1H), 6,89 - 6,81 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 4,22 - 4,18 (m, 2H), 4,10-4,05 (q, J=6,9 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,87-3,85 (dd, J=3,6, 5,6 Hz, 2H), 3,77-3,74 (td, J=6,1, 12,2 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H),1,45 (t, J=6,9 Hz, 3H), 1,27 (d, J=6,3 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H+) 412,3.
[0835] O composto 697 foi preparado reagindo 4-cloro-1-(4- etóxi-2-metilfenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-ona com 2-(2- metoxieóxi)etanol na presença de NaH em solução de DMF a t.a. durante 12 h para obter o produto final na forma de um sólido amarelo claro. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,89 - 6,81 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,25 - 4,20 (m, 2H), 4,11 - 4,03 (q, J=6,9 Hz, 2H), 3,96 - 3,90 (m, 5H), 3,78 - 3,72 (m, 2H), 3,66- 3,60 (m, 2H), 3,45 - 3,40 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,45 (t, J=6,9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H+) 428,3.
[0836] O Composto 698 foi preparado reagindo 4-cloro-1-(4- etóxi-2-metilfenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-ona com tetrahidro-2H-piran-4-ol na presença de NaH em solução de DMF a t.a. durante 16 h para obter o produto final na forma de um sólido amarelo- claro. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,63 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,89 - 6,81 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,64 (t t, J=3,9, 8,0 Hz, 1H), 4,07 (q, J=6,9 Hz, 2H), 4,04 - 3,96 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,64 (dt, J=1,8, 8,8 Hz, 2H), 2,21 - 2,12 (m, 5H), 1,91 (ttd, J=4,0, 8,4, 12,8 Hz, 2H), 1,45 (t, J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H+) 410,2. Composto de sal de HCl 698a: RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6) δ 7,91 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,10 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J=2,6, 8,6 Hz, 1H), 6,11 (s,1H), 4,74 (td, J=4,3, 8,4 Hz, 1H), 4,03 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,89- 3,71 (m, 5H), 3,58-3,42 (m, 2H), 2,47 (td, J=1,6, 3,6 Hz, 2H), 2,09-1,94 (m, 4H), 1,81-1,62 (m, 2H), 1,31 (t, J=6,9Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 410,1. Exemplo 11-D Síntese do Composto 154 (Esquema XXVI)
[0837] Adicionaram-se XXVI-1 (1,0 g, 6,67 mmol) e K2CO3 (1,38 g, 10 mmol) a acetona (25 mL). E, depois, adicionou-se EtI (1,14 g, 7,33 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo durante 24 horas. A mistura foi resfriada a t.a. e o solvente removido. Em seguida, o produto bruto foi diluído com EA (100 mL), lavado com água e salmoura, seco com Na2SO4 e concentrado a vácuo para obter XXVI-2 (870 mg, rendimento de 73%), que foi usado diretamente sem nova purificação.
[0838] Uma mistura de XXVI-2 (1,2 g, 6,74 mmol) e m-CPBA (1,5 g, 8,76 mmol) em DCM (30 mL) foi submetida a refluxo durante 48 h. A mistura de reação foi resfriada à t.a., diluída com DCM (100 mL), lavada com Na2S2O3 aq. e K2CO3 aq. e seca com Na2SO4. A mistura foi concentrada a vácuo para obter XXVI-3 (1,0 g, rendimento bruto de 77%), que foi usado diretamente sem nova purificação.
[0839] Dissolveu-se XXVI-3 (1 g, 5 mmol) em etanol (10 mL) e, depois, tratou-se com uma solução de NaOH (2,6 g) em H2O (3 mL) lentamente. A mistura resultante foi agitada a t.a. durante 4 horas. A mistura resultante foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (10 mL). A mistura foi acidulada com HCl diluído (aq.) e extraída com EA (50 mLx3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas a pressão reduzida para obter o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (PE/Et.OAc=5:1>2:1) para obter XXVI-4 (800 mg, rendimento de cerca de 100%).
[0840] O Composto 154 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 153 (101 mg, rendimento de 20%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,76 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,477,44 (m, 3H), 7,36-7,34 (m, 2H), 6,93-6,84 (m, 3H), 5,80 (s, 1H), 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 486.
[0841] O Composto 155 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 154, mas usando 3-cloro-4- etoxifenol em vez de XXVI-4. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,48~7,44 (m, 3H), 7,36~7,34 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,03~6,96 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,51 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 505,9.
[0842] O Composto 157 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 154, mas usando 2-etóxi-5- hidroxibenzonitrila em vez de XXVI-4. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,50-7,44 (m, 3H), 7,39-7,31 (m, 4H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,19 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,52 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 497.
[0843] O Composto 162 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 85, mas usando 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol em vez de XXIII-4 e usando ácido (4-etóxi-2-metilfenil)borônico em vez de XXIII-7. RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz) δ 7,93 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,84-6,81 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 340,1.
[0844] O Composto 532 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 154, mas usando 4-cloro-1-(4- fluorfenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-ona em vez do Composto 122 e fenol em vez de XXIV-4. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 3H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,32-7,20 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 4H), 5,79 (s, 1H), 3,93 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 362,1
[0845] O Composto 534 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para a síntese do Composto 532. RMN de 1H (Metanol-d4, 400 MHz) δ 8,02 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,58~7,54 (m, 4H), 7,45 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,41~7,37 (m, 1H) , 7,27 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 5,67 (s, 1H), 3,93 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378,1. Exemplo 11-E Síntese do Composto 542
[0846] A uma mistura do composto 1 (68 g, 0,465 mol) em tolueno (250 mL), adicionaram-se CuI (17,9 g, 0,093mol), (Me2NHCH2)2 (36,8 g, 0,418 mol) e NaOMe (50,2 g 0,93 mol). A mistura foi purgada com nitrogênio três vezes e, depois, aquecida a 100° C durante 8 horas. A mistura foi concentrada para remover o tolueno, diluída com H2O e extraída com EtOAc. Após ensaio padrão, o produto bruto foi cromatografado em sílica-gel (PE) para obter o composto 2 (39,5 g, rendimento de 60%).
[0847] A uma solução de composto 2 (28,7 g, 0,2 mmol) em DMF (50 mL), adicionou-se NBS (35,5 g, 0,2 mmol). A mistura foi aquecida a 90° C durante 8 horas. O composto bruto 3 foi colhido por filtragem (22 g, rendimento de 50%).
[0848] A uma mistura agitada de composto 3 (4 g, 18,1 mmol), composto 4 (4,52 g 21,72 mmol) e K2CO3 (5 g, 36,2 mmol) em DME/H2O (48 mL,v/v=5/1), adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (668 mg, 0,91 mmol) sob proteção de N2. A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio mais uma vez e submetida a refluxo de um dia para o outro. A mistura foi concentrada, diluída com H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=2/1) para obter o composto 5 (2,8g, rendimento de 69%) na forma de um sólido amarelo-claro.
[0849] A uma solução de composto 5 (500 mg, 2,24 mmol) em tolueno (20 mL), adicionaram-se composto 6 (757,1 mg, 4,48 mmol), NaOtBu (860,2 mg, 8,96 mmol), Xantphos (129,5 mg, 0,224 mmol) e Pd(OAc)2 (50,2 mg, 0,224 mmol). A mistura foi desgaseificada a vácuo e purgada com N2 três vezes. A mistura de reação foi agitada a 100° C durante 14 h. A mistura foi resfriada à t.a., diluída com água e extraída com EA. A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel eluída com DCM:MeOH (50:1 a 10:1) para obter o composto 7 (300 mg, 45%) na forma de um sólido amarelo-claro.
[0850] Dissolveu-se o Composto 7 (300 mg, 1,01 mmol) em HBr aq. (40%, 15 mL), e a mistura foi aquecida a refluxo de um dia para o outro. Depois de resfriá-la à t.a., a mistura foi ajustada com NaOH aq. (1 M) a um pH = 4 a 5. O precipitado resultante foi recolhido por filtragem e seco a vácuo para obter o Composto 542 (40 mg, rendimento de 14%). RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 10,60 (s, 1H), 8,81 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,33 (t, J = 5,2Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,47 (d, J = 5,2Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).
[0851] O Composto 544 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para a síntese do Composto 542, mas usando piridin-2- ilmetanamina em vez do composto 6. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,56 (s, 1H), 8,52-8,51 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,90-7,56 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,33 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,33 (t, J=5,6 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,37-4,35 (d, J=5,6 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H). Exemplo 11-E Síntese do Composto 536
[0852] O preparo do composto 3 se deu seguindo o procedimento geral. Uma mistura de composto 3 (2,9 g, 8,5 mmol) e Pd/C (0,29 g) em metanol foi agitada em H2 a t.a. durante 3 horas. A mistura foi filtrada e concentrada para obter o composto 4 (2,7 g, rendimento de 98%).
[0853] Uma mistura de composto 4 (2,5 g, 8 mmol) em HBr aq. (40%, 20 mL) foi agitada a 90° C durante 12 horas. Depois de resfriá-la à t.a., a mistura foi despejada em água, neutralizada com NaHCO3 e, então, extraída com DCM/i-PrOH. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo para obter o composto bruto 5 (2,05 g, rendimento de 86%).
[0854] O Composto 5 (2,4 g, 0,008 mol) em POCl3 (20 mL) foi agitado a 100° C durante 2 h. Após a conclusão, o resíduo foi diluído com H2O e extraído com EtOAc. Seguindo o procedimento de trabalho geral, o resíduo foi purificado por cromatografia flash (PE:EA=1:1) para obter o composto 6 (560 mg, rendimento de 22%).
[0855] A uma mistura de composto 6 (300 mg, 0,95 mmol) e KOH (107 mg, 1,91 mmol) em DMF (20 mL), adicionou-se fenol (134 mg, 1,4 mmol). A mistura foi agitada a 130° C durante 2 h. Depois de resfriá-la à t.a., a mistura foi diluída com H2O e extraída com EtOAc. Após o procedimento de trabalho geral, o resíduo foi purificado por prep-HPLC para obter o composto 7 (232 mg, rendimento de 65%).
[0856] A uma solução de composto 7 (240 mg, 26 mmol) em DCM (20 mL), adicionou-se AcCl (0,8 mL, 0,93 mmol). A mistura foi agitada a t.a. durante 2 h, e a mistura foi diluída com DCM (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE/EA=3/1) para obter o Composto 536 (132 mg, rendimento de 52%). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,12 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,54-7,48 (m, 3H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,34-7,33 (m, 1H), 7,297,26 (m, 2H), 7,23-7,21 (m, 2H), 7,11-7,09 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 2,03 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 415,1.
[0857] O Composto 537 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para a síntese do Composto 536, mas usando o Composto 539 em vez do Composto 1. A etapa de hidrogenação foi conduzida depois da substituição do fenol. Usou-se TMS-NCO em vez de AcCl. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,86 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,57-7,53 (m, 3H), 7,39-7,30 (m, 5H), 6,93-6,91 (m, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 3,84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 402,0.
[0858] O Composto 545 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para a síntese do Composto 536, mas usando ácido (4- metoxifenil)borônico (4-metoxifenil)borônico em vez do Composto 1. As etapas de hidrogenação e reação com AcCl foram omitidas.
[0859] Composto 540: A uma solução de Composto 545 (200 mg, 0,56 mmol) em DMF (5 mL), adicionaram-se 1-cloro-2-metoxietano (68 mg, 0,72 mmol) e K2CO3 (155 mg, 1,12 mmol). A mistura foi agitada a 100° C de um dia para o outro e, então, diluída com água e extraída com EA. Depois do procedimento de trabalho padrão, o resíduo foi purificado por prep-TLC (PE:EA=1:1) para obter o Composto 540 (100 mg, rendimento de 43%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,74 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H) , 7,16 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 5,79 (s, 1H), 4,16 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,77 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 418,1. Exemplo 12-A Síntese de análogos de 4-Metil, 5-Fenil Pirfenidona
[0860] XXVII-3: A uma solução de XXVII-1 (1 eq.) em DCM (0,1 mmol/mL), adicionou-se o ácido borônico relevante XXVII-2 (1,5~2 eq.), Cu(OAc)2 (1~3 eq), Piridina (10 eq.) e Piridina-N-Óxido (2~3 eq.) e, depois, adicionou-se peneira molecular 4 Â (200~500 mg). A mistura de reação foi agitada a t.a. em atmosfera de oxigênio de um dia para o outro. Depois de concluir a reação indicada por TLC, a mistura resultante foi filtrada e lavada com acetato de etila; o filtrado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para obter o produto final.
[0861] Três procedimentos gerais para o preparo de XXVII-5:
[0862] Método A: A uma mistura de XXVII-3 (1 eq.), o ácido borônico relevante XXVII-4 (1,2 eq.) e K2CO3 (2 eq.) em DME /H2O (v/v=6/1), adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq.). A mistura de reação foi desgaseificada purgando-a com nitrogênio e, então, foi aquecida ao refluxo de um dia para o outro. Após a conclusão da reação, a mistura foi resfriada à t.a. e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para obter o produto final.
[0863] Método B: A uma mistura de XXVII-3 (1 eq.), o ácido borônico relevante XXVII-4 (1,2 eq.) e Na2CO3 (2 eq.) em tolueno/EtOH/H2O (v/v/v=5/2/1), adicionou-se Pd(PPh3)4 (0,1 eq.). A mistura de reação foi desgaseificada purgando-a com nitrogênio e, então, foi aquecida ao refluxo de um dia para o outro. Após a conclusão da reação, a mistura foi resfriada à t.a. e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para obter o produto final.
[0864] Método C: A uma mistura de XXVII-3 (1 eq.), ácido borônico XXVII-4 (1,2 eq.) e Na2CO3 (2 eq.) em tolueno /H2O (v/v=5/1), adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq.). A mistura de reação foi desgaseificada purgando-a com nitrogênio e, então, foi aquecida ao refluxo de um dia para o outro. Após a conclusão da reação, a mistura foi resfriada à t.a. e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para obter o produto final.
[0865] Os Compostos 163 a 171, 191, 194, 201 a 205 e 552 foram preparados seguindo o Método A conforme descrito acima. Os Compostos 172 a 177 foram preparados seguindo o Método B conforme descrito acima. Os Compostos 195 a 198 foram preparados seguindo o Método C conforme descrito acima.
[0866] Composto 163: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,697,60 (m, 4H), 7,44-7,35 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,16 (s, 3H).
[0867] Composto 164: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,507,47 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,16 (s, 3H).
[0868] Composto 165: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,507,35 (m, 8H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,16 (s, 3H).
[0869] Composto 166: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,537,49 (m, 1H), 7,44-7,37 (m, 4H), 7,34 (s, 1H), 7,30-7,19 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,16 (s, 3H).
[0870] Composto 167: RMN de 1H: (CDCl3, 400MHz) δ 8,67 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,44-7,27 (m, 8H), 7,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).
[0871] Composto 168: RMN de 1H: (CDCl3, 400MHz) δ 7,437,35 (m, 3H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,84-6,78 (m, 3H), 4,04 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
[0872] Composto 169: RMN de 1H: (CDCl3, 400MHz) δ 7,98 (s, 1H), 7,44-7,35 (m, 3H), 7,29-7,25 (m, 3H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
[0873] Composto 170: RMN de 1H: (CDCl3, 400MHz) δ 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45-7,38 (m, 3H), 7,30-7,27 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 2,21 (s, 3H).
[0874] Composto 171: RMN de 1H: (CDCl3, 400MHz) δ 7,507,41 (m, 5H), 7,31-7,25 (m, 5H), 6,87 (s, 1H), 2,24 (s, 3H).
[0875] Composto 172: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 9,07 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,29-7,21 (m, 5H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,95-6,93 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 337,0.
[0876] Composto 173: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27-7,24 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 2,13 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 348,0.
[0877] Composto 174: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,547,50 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,10 (t, J =8,4 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 2,13 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 364,0.
[0878] Composto 175: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,267,22 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 4H), 6,84-6,78 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,04 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,16 (m, 3H), 2,14 (m, 3H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 338,2.
[0879] Composto 176: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,507,46 (m, 2H), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 2,13 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 280,1.
[0880] Composto 177: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,777,68 (m, 4H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,26-7,17 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 2,21 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 348,1.
[0881] Composto 191: RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,61-7,57 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,46-7,41 (m, 5H), 7,32-7,30 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 380,0.
[0882] Composto 194: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,517,48 (m , 2H), 7,41-7,32 (m , 3H), 7,27-7,13 (m , 4H), 6,60 (s, 1H), 2,11 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 364,1.
[0883] Composto 195: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,507,45 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,13 (s, 3H).
[0884] Composto 196: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,497,45 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,13 (s, 3H).
[0885] Composto 197: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,507,47 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,15 (s, 3H).
[0886] Composto 198: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,487,42 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,15 (s, 3H).
[0887] Composto 201: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,487,46 (m , 2H), 7,35-7,30 (m , 2H), 7,16 (s, 1H), 6,90-6,88 (m , 1H), 6,78 (s, 1H), 6,75-6,71 (m , 1H), 6,56 (s, 1H), 4,29 (s, 4H), 2,16 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404,0.
[0888] Composto 202: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,507,47 (m , 2H), 7,35-7,31 (m , 2H), 7,17 (s, 1H), 6,85-6,82 (m , 1H), 6,756,70 (m , 2H), 6,56 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 389,9.
[0889] Composto 203: Usou-se Na2CO3 em vez de K2CO3. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,49-7,47 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 2H), 6,90-6,86 (m, 2H), 6,72-6,70 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 2,19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 390,1.
[0890] Composto 204: Usou-se Pd(PPh3)4 em vez de Pd(dppf)Cl2 e Na2CO3 em vez de K2CO3. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,51-7,49 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,93-6,84 (m, 2H), 6,72-6,70 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,28 (s, 4H), 2,09 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 403,9.
[0891] Composto 205: usou -se 5-bromo-4- (trifluormetil)piridin-2(1H)-ona em vez de XXVII-1. Usou-se Na2CO3 em vez de K2CO3. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,50-7,48 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,32-7,26 (m, 3H), 7,11-7,07 (m, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 417,8.
[0892] Composto 552: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,04 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,39-7,36 (m , 1H), 7,17-7,13 (m , 2H), 6,84 (s, 1H), 6,80 (dd, J=1,6, 4,4 Hz, 1H), 8,16 (dd, J=2,4, 8,4Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,04 (q, J = 7,2Hz, 2 H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,41 (t, J= 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377,1. Exemplo 12-B Síntese de análogos de 4-Metil, 5-Fenil Pirfenidona (Esquema
[0893] Preparou-se XXVIII-3 seguindo o Método A para obter XXVII-5.
[0894] XXVIII-4: Uma mistura de XXVIII-3 em HBr aq. (48%) foi agitada a 100° C de um dia para o outro. Depois de ser resfriada à t.a., a mistura foi concentrada a vácuo. A mistura remanescente foi neutralizada com NaHCO3 aq. saturado e extraída com EtOAc (30 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo para obter XXVIII-4 bruto.
[0895] Três procedimentos gerais para o preparo de XXVIII-5:
[0896] Método 1: A uma solução de XXVIII-4 (1 eq.) em DCM (0,1 mmol/mL), adicionou-se o ácido borônico relevante XXVIII-2 (1,5~2 eq.), Cu(OAc)2 (1~3 eq), piridina (10 eq.) e Piridina-N-Óxido (2~3 eq.) e, depois, adicionou-se peneira molecular 4 Â (200~500 mg). A mistura de reação foi agitada a t.a. em atmosfera de oxigênio de um dia para o outro. Depois de concluir a reação indicada por TLC, a mistura resultante foi filtrada e lavada com acetato de etila; o filtrado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para obter o composto do título. Os Compostos 181 a 183, 178 a 180, 192 e 193 foram preparados seguindo o Método 1.
[0897] Composto 178: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,437,39 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 5H), 7,12-7,08 (m, 3H), 6,60 (s, 1H), 2,13 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 298,0.
[0898] Composto 179: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,34 (s, 1H), 7,30-7,21 (m, 3H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 327,9.
[0899] Composto 180: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,387,33 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 3,85 (s, 9H), 2,13 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 370,1.
[0900] Composto 192: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,497,46 (m, 2H), 7,45-7,32 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,09-7,00 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,16 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 364,0.
[0901] Composto 193: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,387,34 (m, 1H), 7,33-6,98 (m, 5H), 6,84-6,78 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,17 (s, 6H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 338,1.
[0902] Composto 181: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,28-7,23 (m, 3H), 7,13 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,86 (s, 1H), 2,21 (s, 3H).
[0903] Composto 182: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,257,21 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,08 (t, J = 8,4Hz, 2H), 6,95-9,92 (m, 2H), 6,886,85 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,28 (s, 4H). 2,11 (s, 3H).
[0904] Composto 183: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,26 7,22 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,09 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,88-6,80 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 2,12 (s, 3H).
[0905] Método 2: A uma mistura agitada de 5-(4-fluorfenil)-4- metilpiridin-2(1H)-ona (203 mg, 1 mmol, 1,0 eq.), 1-bromo-2-metil-4- (trifluormetóxi)benzeno (382 mg, 1,5 mmol, 1,5 eq.) e K2CO3 (276 mg, 2 mmol, 2,0 eq.) em DMF (5 mL), adicionou-se CuI (19 mg, 0,1 mmol, 0,1 eq.). A mistura de reação foi agitada a 140° C durante 3 dias sob proteção de N2. A mistura foi resfriada à t.a., diluída com EA (50 mL), lavada com água e salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (PE/EtOAc=5:1 >1:1) para obter Composto 186 (40 mg, rendimento 11%). RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,27-7,17 (m, 8H), 7,127,07 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 378,0.
[0906] Preparou-se XXVIII-5a a partir de XXVIII-4a seguindo o Método 2 conforme descrito acima. Preparou-se XXVIII-6a por hidrogenação (50Psi) de XXVIII-5a em etanol a t.a. durante 4 h. O Composto 557 foi obtido reagindo XXVIII-6a com TMS-NCO. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,21 (d, J=8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,09 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,17 (s, 2H), 2,26 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 338,0.
[0907] Método 3: A uma mistura agitada de 5-(4-fluorfenil)-4- metilpiridin-2(1H)-ona (2,04 g, 10 mmol, 1,0 eq.), 4- bromobenzo[d][1,3]dioxol (3,0 g, 15 mmol, 1,5 eq.) e K2CO3 (2,76 g, 20 mmol, 2eq.) em DMF (50 mL), adicionaram-se CuI (191 mg, 1 mmol, 0,1 eq.) e 8-hidroxiquinolina (140 mg, 1 mmol, 0,1 eq.). A mistura de reação foi agitada a 140° C durante 3 dias sob proteção de N2. A mistura foi resfriada à t.a., diluída com EA (250 mL), lavada com água e salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (PE:EtOAc=5:1>1:1) para produzir o Composto 184 (680 mg, rendimento de 21%) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,35-7,32 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (t, J =8,8 Hz, 2H), 7,02-6,94 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 6,13 (s, 2H), 2,21 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 323,8.
[0908] O Composto 185 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 184, mas usando 5-bromo-2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxina em vez de 4-bromobenzo[d][1,3]dioxol. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,28-7,24 (m, 3H), 7,11-7,06 (m, 3H), 6,94-6,88 (m, 3H), 6,57 (s, 1H), 4,30-4,28 (m, 4H), 2,13 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 338,1.
[0909] Composto 187: À solução de Composto 172 (378 mg, 1,12 mmol) em EtOH/H2O (10 mL, v/v=2/1), adicionou-se H2SO4 aq. (6 M, 2 mL). A mistura foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A LCMS demonstrou a conclusão da reação. A mistura foi concentrada e extraída com EtOAc (30 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE/EA=3/1) para obter o Composto 187 (200 mg, rendimento de 60%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,26-7,21 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,11-7,06 (m, 2H), 6,75-6,68 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 2,12 (s, 3H).
[0910] Composto 188: À solução de Composto 187 (80 mg, 0,102 mmol) em THF/H2O (2 mL, v/v=4/1), adicionou-se KOCN (10 mg, 0,112 mL) e AcOH (uma gota). A mistura foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A LCMS demonstrou a conclusão da reação. A mistura foi concentrada, diluída com EtOAc (50 mL), lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para obter o Composto 188 (62,2 mg, rendimento de 67%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,12 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,24-7,21 (m, 3H), 7,13-7,08 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,18 (s, 3H).
[0911] O Composto 559 foi preparado reagindo XXVIII-4a com 2-fluor-5-iodoanilina usando o Método 3 conforme descrito acima, seguido por reação com TMS-NCO. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 8,19 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,29-7,20 (m, 3H), 6,97 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 2,08 (s, 3H). Exemplo 12-C Síntese do Composto 199 (Esquema XXIX)
[0912] A uma mistura de Composto 87 (200 mg, 0,52 mmol), XXIX-1 (92 mg, 0,68 mmol) e Na2CO3 (60 mg, 1,4 mmol) em DME/H2O (18 mL, V/V=8/1), adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (140 mg, 0,99 mmol) sob proteção de N2. Agitou-se a mistura de reação a 110° C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada para remover o DME, diluída com H2O e extraída com EtOAc (30 mL*3). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE:EA=2,5:1) para obter o XXIX-2 (112 mg, rendimento de 57%) na forma de um sólido branco. MS (ESI) m/z [M+H]+ 376,09.
[0913] Adicionaram-se XXIX-2 (170 mg, 0,45 mmol), TsNHNH2 (338 mg, 1,81 mmol) e NaOAc (371 mg, 4,53 mmol) a DME/H2O (20 mL, v/v=5/1). Agitou-se a mistura de reação a 110° C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada para remover o DME, diluída com H2O e extraída com EtOAc (30 mL*3). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para produzir o Composto 199 (107 mg, rendimento de 64%) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,49-7,46 (m, 2H), 7,33-7,31 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,11-7,06 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 2,46-2,41(m, 2H), 1,12-1,07 (m, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 378,10. Exemplo 12-D Síntese do Composto 200 (Esquema XXX)
[0914] A uma mistura agitada de Composto 87 (150 mg, 0,270 mmol), XXX-1 (135 mg, 0,4 mmol) e K2CO3 (186 mg, 1,35 mmol) em tolueno (5 mL), adicionou-se Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,0270 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio três vezes e, depois, aquecida a 120° C de um dia para o outro. E, em seguida, a mistura foi concentrada, diluída com H2O e extraída com EtOAc (30 mL*3). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por prep-TLC (PE:EA=5:1) para produzir XXX- 2 (135 mg, rendimento de 88%).
[0915] Uma mistura de XXX-2 (100 mg, 0,259 mmol) e Pd/C seco em etanol (5 mL) foi agitada em H2 a t.a. durante 1 h. A reação foi filtrada e a camada orgânica concentrada para obter o Composto 200 (61,6 mg, rendimento de 61%). RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,25-7,23 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 2,85-2,77 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[0916] Composto 629: A uma mistura de 5-bromo-1-(4-etóxi- 2-metifenil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona (1,5 g, 4,66 mmol) e 4- (tributilestanil)piridazina (3,44 g, 9,31 mmol) em dioxano (20 mL), adicionou-se Pd(PPh3)2Cl2 (0,163 g, 0,233 mmol) em N2 a t.a. A mistura foi mantida sob refluxo de um dia para o outro. A mistura foi concentrada, diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com (PE/EA=1:2^EA) para produzir o Composto 629 na forma de um óleo amarelo (0,806 g, rendimento de 54%). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,33 (d, J=2,4 Hz, 1H), 9,21 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=2,4, 5,2 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,07 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,32 (t, J=6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 322,0. Exemplo 12-D Síntese do Composto 189 (Esquema XXXI)
[0917] Preparou-se XXXI-3 seguindo o mesmo procedimento para obter o XXVII-3.
[0918] A uma solução de XXXI-3 (300 mg, 0,854 mmol) em EtOH (10 mL), adicionou-se uma solução de NaOH (102 mg, 2,56 mmol) em água (8 mL). Aqueceu-se a mistura de reação até 100° C durante 4 hora. Depois de concentrá-la a vácuo, a mistura foi acidulada com HCl aq. (1N). Em seguida, a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem nova purificação (200 mg, rendimento de 72%). MS (ESI) m/z [M+H]+ 324,0.
[0919] Carregaram-se XXXI-4 (150 mg, 0,464 mmol), HOBT (70 mg, 0,51 mmol), EDOHCl (100 mg, 0,51 mmol) e DIEA (260 mg, 2 mmol) em DCM seco (5 mL) e, depois, NH4Cl (75 mg, 1,4 mmol). Agitou-se a mistura de reação a TA de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para obter o Composto 189 na forma de um sólido amarelo-claro (21,8 mg, rendimento 17%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,89 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 3H), 7,13-6,99 (m, 2 H), 6,56 (s, 1H), 2,14 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 344,9.
[0920] Composto 190: A uma solução de XXXI-4 (250 mg, 0,77 mmol), HATU (350 mg, 0,92 mmol) e DIEA (300 mg, 2,3 mmol) em DCM seco (8 mL), adicionou-se cloridrato de metilamina (78 mg, 1,16 mmol). Agitou-se a mistura de reação a TA de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-TLC (DCM:MeOH=10:1) para produzir o Composto 190 na forma de um sólido branco (159,3 mg, rendimento de 61%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,81 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 3H), 7,13-7,08 (m, 2 H), 6,70 (brs, 1H), 6,57 (s, 1H), 2,96 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ +336,9. Exemplo 12-E Síntese do Composto 206 (Esquema XXXII)
[0921] A uma mistura de XXXII-1 (1,5 g, 9,15 mmol), XXXII- 2 (1,83 g, 9,15 mmol) e K2CO3 (3,79 g, 27,45 mmol) em DME/H2O (50 mL, v:v=5:1), adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (1,34 g, 1,83 mmol) sob proteção de N2. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A mistura foi despejada em água e extraída com EtOAc (150 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (PE:Et.OAc=10:1>5:1>3:1) para obter XXXII-3 (600 mg, rendimento de 21%).
[0922] A uma mistura de XXXII-3 (400 mg, 1,7 mmol), XXXII-4 (425,8 mg, 2,55 mmol) e K2CO3 (703,8 mg, 5,1 mmol) em DME/H2O (50 mL, v:v=5:1), adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (120 mg, 0,17 mmol) sob proteção de N2. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 4 horas e, depois, despejada em água e extraída com EtOAc (30 mLx3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE:EA=3:1>1:1) para produzir XXXII-5 (220 mg, rendimento de 46%). MS (ESI) m/z [M+H]+ 283.
[0923] Uma mistura de XXXII-5 (100 mg, 0,35 mmol) em AcOH (5 mL) e HBr aq. (40%, 5 mL) foi aquecida ao refluxo de um dia para o outro. Em seguida, ela foi neutralizada com NaOH aq. (1 M) e extraída com EA (30 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo para obter XXXII-6 (80 mg, rendimento de 85%). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,12 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,73-7,70 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,41-7,39 (d, J =8,1Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 1,90 (s, 3H).
[0924] O Composto 206 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter XXVII-3 (150 mg, rendimento de 58%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,79 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 429,1. Exemplo 12-F: Síntese do Composto 207 (Esquema XXXIII)
[0925] Preparou-se XXXIII-3 seguindo o mesmo procedimento para obter o XXXII-5.
[0926] Preparou-se XXXIII-4 seguindo o mesmo procedimento para obter o XXXII-6.
[0927] A uma solução de XXXIII-3 (450 mg, 1,2 mmol) em tolueno (50 mL), adicionaram-se 2,2-dimetoxipropano (9 mL) e TsOH (45,6 mg, 0,24 mmol), e a mistura foi aquecida ao refluxo de um dia para o outro. A mistura foi despejada em água e extraída com EA (50 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e concentrada para obter o produto bruto, que foi purificado por prep-HPLC para produzir o Composto 207 (200 mg, rendimento de 41%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,49-7,47 (m, 2H), 7,33-7,31 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,836,79 (m, 1H), 6,77-6,75 (m, 1H), 6,64-6,62 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,70 (s, 6H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 418.
[0928] O Composto 211 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 207, mas usando ácido (3,4- dimetoxifenil)borônico em vez de XXXIII-2. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,49-7,46 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,75-6,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67-6,64 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,70 (s, 6H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 417,9.
[0929] Preparou-se XXXIII-2a seguindo o mesmo procedimento para obter XXXIII-3, mas usando bis(pinacolato)diboro em vez de XXXIII-2 na forma de um sólido branco.
[0930] Composto 415: A uma solução de XXXIII-2a (200 mg, 1,06 mmol) em DMF (4 mL), adicionaram-se K3PO4 (476 mg 2,11 mmol), XXXIII-3a (500 mg, 3,16 mmol) e Pd(PPh3)4 (122 mg, 0,106 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio e, depois, aquecida a 100° C de um dia para o outro. A mistura foi resfriada à t.a., diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE/EA=10/1) para obter o Composto 415 (128 mg, rendimento de 36%). RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,15-7,08 (m, 2H), 6,98-6,96 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 2,17 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 425,9. Exemplo 12-G Síntese do Composto 208 (Esquema XXXIV)
[0931] Um frasco foi preenchido com XXXIV-2 (1 g, 4,2 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,27 g, 5 mmol) e KOAc (0,5 g, 5 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL). O frasco foi purgado com nitrogênio três vezes. Depois disso, adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (150 mg, 0,21 mmol) e, depois, a mistura foi purgada com nitrogênio mais uma vez. A mistura foi agitada a 90° C durante 12 horas. Depois que o material inicial foi consumido, a mistura foi resfriada à t.a. e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi diluído com água (30 mL) e extraído com EA (50 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE:EA=10:1 para 5:5) para produzir XXXIV-2 (800 mg, rendimento de 67%) na forma de um sólido branco.
[0932] O Composto 208 foi obtido seguindo o mesmo procedimento para obter XXXII-5. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,487,45 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,11-7,09 (m, 1H), 7,026,97 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 2,14 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 425,9.
[0933] A uma mistura de XXXIV-1 (700 mg, 3,763 mmol) em MeCN (20 mL), adicionaram-se BnBr (954 mg, 15,465 mmol) e K2CO3 (1,349 g, 7,523 mmol). A mistura foi agitada a t.a. de um dia para o outro e, depois, concentrada para remover MeCN, diluída com H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O produto bruto foi cromatografado em sílica-gel (PE:EA=1:1) para obter XXXIV-2 (600 mg, rendimento de 58%). MS (ESI) m/z [M+H]+ 278,2.
[0934] Preparou-se XXXIV-3a por Acoplamento de Suzuki de XXXIV-2a e bis(pinacolato)diboro seguindo o procedimento padrão descrito acima. Preparou-se XXXIV-5a por acoplamento de Suzuki de XXXIV-3a com XXXIV-4a seguindo o procedimento padrão descrito acima.
[0935] Uma mistura de XXXIV-5a (250 mg, 0,704 mmol) e Pd(OH)2/C (25 mg) em EtOH (10 mL) foi agitada em 1 atm de H2 a 50° C de um dia para o outro. Concluída a reação, a mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE/EA=5/1) para obter o Composto 565 (40 mg, rendimento de 22%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,35 (s, 1H), 7,16-7,06 (m , 2H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,52 (s, 1H), 2,16 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 266,1. Exemplo 12-H Síntese do Composto 209 (Esquema XXXV)
[0936] Adicionou-se TEA (4,06 g, 0,04 mmol) a uma solução de XXXV-1 (5 g, 27 mmol) em THF (150 mL). Em seguida, adicionou-se cloreto de 2-cloroacetila (3,33 g, 0,03 mmol) em partes a 0° C. Após 20 minutos, a mistura de reação foi agitada a t.a. durante 2 horas. Resfriou- se a mistura de reação até 0° C e adicionou-se NaH (60%, 2,2 g, 54 mmol) em partes. A mistura de reação foi agitada a 0° C durante 20 minutos e, então, a t.a. durante 2 h antes de ser temperada com água. O solvente foi removido a vácuo, e a mistura resultante diluída com água. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter XXXV-2 (5,5 g, rendimento de 89%).
[0937] À solução de XXXV-2 (2,3 g, 10 mmol) em dioxano (20 mL), adicionaram-se bis(pinacolato)diboro (3,05 g, 12 mmol), acetato de potássio (2 g , 20 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (730 mg, 1 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio e agitada a 90° C de um dia para o outro. Em seguida, a mistura foi diluída com EA (200 mL) e filtrada. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo para obter o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE:EA=3:1 para 1:1) para obter XXXV-4 (1,9 g, rendimento de 69%).
[0938] À solução de XXXV-4 (1,4 g, 5,1 mmol) em dioxano/H2O (15 mL/3 mL), adicionaram-se XXXV-5 (1,47 g, 4,2 mmol), Na2CO3 (890 mg, 8,4 mmol) e Pd-118 (137 mg , 6,21 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio e agitada a 90° C de um dia para o outro. Em seguida, a mistura foi diluída com EA (100 mL) e filtrada. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo para obter o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE:EA=2:1 a 1:1) para obter o Composto 209 (1,36 g, rendimento de 64%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,05 (s, 1H), 7,497,45 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,89-6,87 (m, 1H) ,6,74 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 2,13 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,9.
[0939] Composto 210: O Composto 209 (400 mg, 0,96 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL), e adicionou-se NaH (60%, 60 mg, 1,2 mmol) em partes sob agitação a 0° C. Após cerca de 30 minutos, adicionou-se iodometano (2,1 g, 14,6 mmol); a mistura foi agitada a t.a. durante 14 h. Em seguida, ela foi diluída com água e extraída com EA (30 mLx3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo para obter o produto bruto, que foi purificado por prep-TLC (PE:EA= 2:1) para produzir o Composto 210 (262, rendimento de 63%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,50-7,48 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI)
[0940] Preparou-se XXXV-4a seguindo o mesmo procedimento para obter XXXV-4, mas usando 2-amino-6-bromofenol em vez de XXXV1.
[0941] À solução de XXV-4a (450 mg, 1,64 mmol) em dioxano/H2O (10 mL/2 mL), adicionaram-se XXV-5 (516 mg, 1,49 mmol), Na2CO3 (316 mg, 2,98 mmol) e Pd-118 (50 mg , 0,08 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio e agitada a 90° C de um dia para o outro. Em seguida, a mistura foi diluída com EA (100 mL) e filtrada. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo para obter o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=2/1) para obter o Composto 423 (440 mg, rendimento de 65%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,59 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,88-6,85 (m, 2H) , 6,58 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 2,09 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,9.
[0942] À mistura agitada de Composto 423 (370 mg, 0,89 mmol) em acetona (5 mL), adicionaram-se K2CO3 (180 mg, 1,33 mmol) e iodometano (139 mg, 0,98 mmol) em partes. A mistura foi mantida sob refluxo de um dia para o outro. A mistura foi resfriada a t.a. e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para obter o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=2/1) para obter o Composto 428 (230 mg, rendimento de 60%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,117,07 (m, 1H), 7,04-7,02 (m, 1H), 6,91-6,89 (m, 1H) , 6,58 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431,0.
[0943] Os Compostos 424 e 425 foram preparados seguindo o mesmo procedimento para obter os Compostos 423 e 428, mas usando 2- amino-5-bromofenol como material inicial.
[0944] Composto 424: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,49 (s, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,89-6,83 (m, 2H), 6,59 (s, 1H) , 4,65 (s, 2H), 2,16 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,9.
[0945] Composto 425: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,01-6,92 (m, 3H), 6,58 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431,0.
[0946] Os Compostos 426 e 427 foram preparados seguindo o mesmo procedimento para obter os Compostos 423 e 428, mas usando 2- amino-3-bromofenol como material inicial.
[0947] Composto 426: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,28 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,02 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,85-6,83 (m, 1H) , 6,59 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 1,97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,9.
[0948] Composto 427: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,46 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 6,91-6,89 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,61-4,50 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431,0.
[0949] O Composto 566 foi obtido reagindo o Composto 424 com 2-(2-bromoetóxi)tetrahidro-2H-pirano em DMF na presença de Cs2CO3, seguido por desproteção do grupo hidróxi usando TsOH.H2O. RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,47 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18~7,13 (m, 2H), 6,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,16 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,98 (m, 2H), 2,16 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 461,0.
[0950] A uma solução de XXXV-1 (3 g, 16 mmol) em DCM seco (50 mL), adicionou-se TEA (3,2 mL, 32 mmol). Resfriou-se a mistura de reação até 0° C e, então, adicionou-se trifosgênio (1,6 g, 5,3 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro a t.a., temperada com água e extraída com DCM (80 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EA=1;1) para obter XXXV-2b (2,7g, rendimento de 79%).
[0951] A uma solução de XXXV-2b (500 mg, 0,56 mmol) em DCM seco, adicionaram-se TEA (360 mg, 3,56 mmol) e Trt-Cl (992 mg, 3,56 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro a t.a., despejada em água e extraída com DCM (50 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EA=1;1) para obter XXXV-3b (1,2 g, rendimento de 89%).
[0952] Preparou-se XXXV-4b seguindo o mesmo procedimento para obter o XXXV-4. MS (ESI) m/z (M+H)+ 503,9.
[0953] Preparou-se XXXV-6b seguindo o mesmo procedimento descrito no Método A. MS (ESI) m/z (M+H)+ 645,1.
[0954] Composto 429: Dissolveu-se XXXV-6b (800 mg, 1,24 mmol) em uma solução de HCl/MeOH (4 M, 50 mL), e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 70° C. E, em seguida, a mistura foi concentrada, o resíduo foi diluído com água (20 mL) e teve seu pH ajustado entre 7 e 8 com NaHCOa aq. saturado e extraído com EtOAc (80 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EA=10:1>5/1) para produzir o Composto 429 (370 mg, rendimento de 74%).
[0955] O Composto 430 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 428, mas usando iodeto de etila em vez de iodeto de metila. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,48-7,46 (m, 2H), 7,34-7,32 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 7,02-7,00 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,92 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431,1.
[0956] O Composto 553 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 429, mas usando 2-amino- 4-bromofenol em vez de XXXV-1. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,64 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,53-7,49 (m, 3H), 7,32 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,4Hz, 2H), 6,48 (s, 1H), 2,13 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 403,0.
[0957] O Composto 554 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 430. RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz) δ 7,66-7,63 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,407,37 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,86 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,26 (t, J=6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 431,1.
[0958] A uma solução de XXXV-1c (200 mg, 1,08 mmol) em THF seco (15 ml), adicionou-se CDI (262 mg, 1,62 mmol). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo de um dia para o outro e, depois temperada com água e extraída com EA. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE:EA=1:1) para obter XXXV-2c (160 mg, rendimento de 70%).
[0959] A uma solução de XXXV-2c (5,3 g, 25 mmol) em DMF (20 mL), adicionou-se NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 1,5 g, 37,5 mmol) a 0o C. A mistura de reação foi agitada durante 30 min a t.a., em seguida adicionou-se SEM-Cl (6,2 g, 37,5 mmol) lentamente e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a t.a. A mistura foi despejada em água e extraída com EA. A camada orgânica lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE:EA=15:1 >5:1) para obter XXXV-3c (2,7 g, rendimento de 31%).
[0960] O XXXV-4c foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 423. O Composto 555 foi preparado por hidrólise de ácido de XXXV-4c. RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,62-7,57 (m, 3H), 7,45 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,0Hz,1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 2,19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 403,1.
[0961] O Composto 556 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 430. RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,63-7,57 (m, 3H), 7,46-7,44 (d, J= 8,4Hz, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,13-7,11 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,94 (q, J=7,2Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,36 (t, d=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 431,0.
[0962] O Composto 558 foi preparado reagindo o Composto 429 com (2-bromoetóxi)(tert-butil)dimetilsilano em acetona na presença de K2CO3, seguido por desproteção do grupo protetor TBDMS usando TBAF. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,19 (s,1H), 7,47 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,88 (d, J=2,0Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,67 (t, J=8,0Hz, 2H), 4,19 (t, J=8,0Hz, 2H), 2,17 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 447,2.
[0963] Preparou-se XXXV-2d seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese de XXXV-2c. Preparou-se XXXV-4d reagindo XXXV-2d com iodeto de etila e, depois, submetendo a acoplamento de Suzuki usando o procedimento padrão descrito na síntese de XXXV-4b.
[0964] Preparou-se XXXV-6d reagindo XXXV-4d com XXXV- 5d usando o Método A conforme descrito neste documento. O Composto 562 foi obtido por hidrólise ácida de XXXV-6d na forma de um sólido branco. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,65 (s, 1H), 7,35~7,39 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,12 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,95 (t, J=6,6 Hz, 2H) , 2,14 (s, 3H) , 1,32 (t, J=6,6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 270,9.
[0965] O Composto 662 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 562, usando ClCH2COCl em vez de CDI na reação com XXXV-1. A reação seguinte com EtI foi omitida. Depois da segunda reação de acoplamento de Suzuki, usou-se iodeto de metila para metilar o próton no grupamento benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona antes de realizar a hidrólise com HBr. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,21 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 270,9.
[0966] O Composto 663 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 562 usando Trt-Cl em vez de EtI na reação com XXXV-2d e 5-bromo-4-metil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)piridin-2(1H)-ona em vez de XXXV-5d. Por fim, o grupo tritila foi removido por HCl em solução de MeOH. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,73 (s, 1H), 7,31 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 7,00 (d, J=6,8 Hz, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 2,05 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 243,1.
[0967] Preparou-se XXXV-4e seguindo o mesmo procedimento para obter XXXV-4, mas usando 2-amino-5-bromofenol em vez de XXXV1. Obteve-se XXXV-6e reagindo XXXV-4e com XXXV-5e seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 423. O Composto 563 foi obtido por metilação de XXXV-6e seguida por hidrólise com HBr. RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 11,54 (s, 1H), 7,17-7,15 (m, 2H), 6,99- 6,95 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 271,1.
[0968] O Composto 564 foi preparado a partir de XXXV-3b seguindo o esquema sintético descrito acima. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ 7,26-7,23 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 3,92 (q, J=7,2Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,42 (t, J=7,2Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+
[0969] O Composto 567 foi preparado por acoplamento de Suzuki de XXXV-4 com 5-bromo-4-metilpiridin-2(1H)-ona protegida por SEM, seguido por hidrólise com HCl. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,54 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,64 (s,2H), 2,04 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 257,0. Exemplo 13-A Síntese de análogos de 4-Metil, 5-Pirazol (Esquema XXXVI)
[0970] A uma solução de XXXVI-1 (1 eq.) em DME/H2O (v/v=10/1), adicionaram-se K2CO3 (2 eq.), XXXVI-2 (1,5 eq.) e Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq.). A mistura foi purgada com nitrogênio e, depois, aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A mistura foi resfriada à t.a., diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para obter o produto final.
[0971] Composto 217: RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,85-7,65 (m, 3H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
[0972] Composto 218: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,60 (s, 2H), 7,47 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 336,0.
[0973] Composto 219: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,58 (s, 2H), 7,16-7,10 (m, 2H), 6,84-6,79 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,04 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
[0974] Composto 220: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,59 (s, 2H), 7,26 (s, 2H), 6,60 (s, 3H), 3,86 (s, 9H), 2,23 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 342,1.
[0975] Os análogos de 4-metil, 5-(1-Me) pirazol foram preparados seguindo o mesmo procedimento para obter XXXVI-3, mas usando 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol em vez de XXXVI-2.
[0976] Composto 221: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,50 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,59-6,55 (m, 4H), 3,86 (s, 12H), 2,30 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 356,0.
[0977] Composto 226: RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,81-7,71 (m, 5H), 7,59-7,57 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 334,1.
[0978] Composto 227: RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,51-7,47 (m, 2H), 7,38-7,37 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 350,1.
[0979] Composto 228: RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,86-7,84 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,61-7,58 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 334,1.
[0980] Os Compostos 225, 229 e 230 foram preparados seguindo o Método 1 conforme descrito no Exemplo 12-B.
[0981] Composto 225: RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 9,08 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,08-8,04 (m, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 322,9.
[0982] Composto 229: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,45 (s, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 314,1.
[0983] Composto 230: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,47 (s, 1H), 7,46-7,37 (m, 3H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 283,9.
[0984] O Composto 222 foi preparado seguindo um procedimento modificado do Método 1 usando DMSO em vez de DCM e sem usar a peneira molecular. RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) δ 7,45 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,94-6,91 (m, 2H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,26 (s, 4H), 3,92 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 324.
[0985] Os Compostos 223 e 224 foram preparados seguindo o mesmo procedimento descrito na síntese do Composto 222. Composto 223: RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) δ 7,40 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,83-6,79 (m, 2H), 6,74-6,71 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 310,0. Composto 224: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 8,17 (s, 1H) 7,81 (s, 1H), 7,70-7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 307,1.
[0986] Os Compostos 231 e 232 foram preparados seguindo o Método 3 conforme descrito no Exemplo 12-B.
[0987] Composto 231: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 8,06 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,87-6,72 (m, 4H), 4,28-4,22 (m, 4H), 3,96 (s, 1H), 2,37 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 323,9.
[0988] Composto 232: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,47 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,93-6,85 (m, 3H), 6,57 (s, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 309,8.
[0989] O Composto 431 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter XXXVI-3, mas usando Pd-118 e K3PO4 em vez de Pd(dppf)Cl2 e K2CO3. Em seguida, o grupo protetor Boc foi removido em solução de HCl/MeOH a t.a. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,59 (s, 2H), 7,47-7,45 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 285,9. Exemplo 13-B Síntese do Composto 233 (Esquema XXXVII)
[0990] Uma solução de XXXVII-1 (10 g, 53,4 mmol) em HCOOH (50 mL) foi aquecida sobre refluxo durante 2 horas, depois, resfriada à t.a. Adicionou-se NaOH aq. (10%) lentamente até que a mistura basificasse. Depois disso, ela foi extraída com EtOAc (100 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo para obter XXXVII-2 (9 g, rendimento de 85%).
[0991] A uma solução de XXXVII-2 (5 g, 25,4 mmol) em THF (35 mL), adicionou-se p-TSOH (1,3 g, 7,6 mmol) e DHP (35 ml). Agitou-se a mistura de reação a 60° C de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água com gelo e removida com EA (50 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo para obter XXXVII-3 bruto (4,8 g, rendimento de 67%).
[0992] A uma solução de XXXVII-3 (1 g, 3,5 mmol) em dioxano (20 mL), adicionaram-se KOAc (0,69 g, 7 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,95 g 3,67 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,25 g, 0,035 mmol) sob proteção de N2. A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio e, então, aquecida ao refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água com gelo e removida com EA (60 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo para obter XXXVII-4 bruto (0,8 g, rendimento de 70%).
[0993] Preparou-se XXXVII-6 seguindo o procedimento descrito na síntese do Composto 222. MS (ESI) m/z [M+H]+ 390,1.
[0994] Dissolveu-se XXXVII-6 (200 mg, 0,5 mmol) em uma solução de HCl/dioxano (4 M, 50 mL). A mistura foi agitada de uma dia para o outro e concentrada para produzir o sal de cloridrato do Composto 233a (120 mg, rendimento de 79%). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,66 (s, 1H), 7,99-7,94 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,64-7,60 (m, 3H), 6,48 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 305,9. A forma neutra do Composto 233 foi preparada por meio de purificação por pre-HPLC (base) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,26 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,23-7,20 (dd, J=2,0, 8,4Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 306,1.
[0995] O Composto 235 foi preparado a partir do Composto 122 seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 199. RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,76 (s, 1H), 7,59-7,54 (m, 4H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 364,0. Exemplo 13-C Síntese do Composto 236 (Esquema XXXVIII)
[0996] A uma mistura agitada de Composto 122 (200 mg, 0,54 mmol), XXXVIII-2 (270 mg, 0,81 mmol) e K2CO3 (150 mg, 1,08 mmol) em tolueno (6 mL), adicionou-se Pd(PPh3)4 (60 mg, 0,054 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio três vezes e, depois, aquecida a 120° C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada para remover o solvente, diluída com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para obter XXXVIII-3 (130 mg, rendimento de 64%).
[0997] Uma mistura de XXXVIII-3 (130 mg, 0,259 mmol) e Pd/C em etanol (5 mL) foi agitada em H2 a t.a. durante 1 hora. A mistura foi filtrada e concentrada para obter o Composto 236 (86,2 mg, rendimento de 66%). RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,48-7,45 (m, 3H), 7,36-7,31 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,97-2,90 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378,1. Exemplo 13-D Síntese do Composto 238 (Esquema XXXIX)
[0998] A uma mistura de XXXIX-1 (400 mg, 2,4 mmol), XXXIX-2 (500 mg, 2,18 mmol) e K3PO4 (2 M, 1,1 mL, 2,2 mmol) em dioxano (20 mL), adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (160 mg, 0,218 mmol) sob proteção de N2. A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio mais uma vez e agitada a 90° C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada, diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=2/1) para obter XXXIX-3 (400 mg, rendimento de 67%).
[0999] Uma mistura de composto XXXIX-3 (400 mg, 1,48 mmol) em HBr aq. (40%, 10 mL) e HOAc (5 mL) foi agitada a 90° C durante 12 horas. Depois de resfriá-la à t.a., a mistura foi despejada em água (20 mL), neutralizada com NaHCO3 e, então, extraída com DCM/i-PrOH (30 mLx3, v/v=9/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo para obter o composto bruto XXXIX-4 (220 mg, rendimento de 58%) na forma de amarelo-claro. MS (ESI) m/z (M+H)+ 257,9.
[1000] O Composto 238 foi preparado seguindo o procedimento geral descrito no Método 1 na forma de um sólido amarelo- claro (80 mg, rendimento de 24%). RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,467,40 (m, 3H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 418,0.
[1001] O Composto 237 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 238, mas usando ácido (1,3,5- trimetil-1H-pirazol-4-il)borônico em vez de XXXIX-1 e 5-bromo-2-metóxi- 4-metilpiridina em vez de XXXIX-2. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,457,41 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 378,2.
[1002] O Composto 239 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 238, mas usando ácido (4-etóxi-2- metilfenil)borônico em vez de XXXIX-5 na forma de um sólido amarelo- claro. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,40 (s, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 6,856,75 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 4,02 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,97 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,40 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 392,1. Exemplo 13-E Síntese do Composto 234 (Esquema XL)
[1003] Preparou-se XL-6 seguindo o esquema sintético aqui descrito.
[1004] A uma solução de XL-6 (100 mg, 0,34 mmol) em acetona (10 mL), adicionou-se o composto 2-iodopropano (83,7 mg, 0,51 mmol) e K2CO3 (84 mg, 0,68 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. Depois de resfriá-la à t.a., a mistura foi despejada em água com gelo e extraída com EA (50mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca e concentrada para obter o produto bruto. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para obter o Composto 234 (50 mg, rendimento 44%) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,46 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,10-7,07 (m, 2H), 6,8 (s, 1H), 6,78-6,76 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,57-4,51 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 337,9.
[1005] O Composto 240 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 234, mas usando 5-bromo-4- (trifluormetil)piridin-2(1H)-ona em vez de XL-1 e ácido (4- (trifluormetóxi)fenil)borônico em vez de XL-2. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,48-7,46 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,38-7,25 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 403,9. Exemplo 14-A Síntese do Composto 243 (Esquema XLI)
[1006] Uma solução de LDA (1 M em THF, 10 mL, 10 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de XLI-1 (0,8 g, 10 mmol) e (n- Bu)3SnCl (3,7 g, 11 mmol) em THF (10 mL) a -70° C em N2. A mistura de reação foi agitada a -70° C durante 1 hora. A reação foi temperada com NH4CI aq. saturado (50 mL) e extraída com EA (50 mLx3). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EA=1/1) para obter XLI-2 (1 g, rendimento de 27%).
[1007] A uma mistura de XLI-3 (0,2 g, 0,58 mmol) e XLI-2 (0,43 g, 1,2 mmol) em dioxano (20 mL), adicionou-se Pd(PPh3)2Cl2 (0,04 g, 0,058 mmol) em N2 a t.a. A mistura foi agitada sob refluxo de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com CH2Cl2 (30 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluída com EA) para obter o Composto 243 (0,16 g, rendimento de 80%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,25-9,20 (m, 2H), 7,47-7,33 (m, 3H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,31 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 2,23 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H) + 348,0.
[1008] Composto 241: A uma mistura agitada de XLI-3 (300 mg, 0,86 mmol), ácido piridin-3-ilborônico (160 mg, 1,04 mmol) e K3PO4 (0,86 ml, 1,72 mmol) em DMF (10 mL), adicionou-se Pd(PPh3)4 (100 mg, 0,086 mmol) sob proteção de N2. Agitou-se a mistura de reação a 110° C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada, diluída com H2O e extraída com EtOAc (30 mLx3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para obter o Composto 241 (122 mg, rendimento 41%) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,63 (s, 1H), 8,57-8,56 (m, 1H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,70-7,64 (m, 3H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,48-7,45 (m, 1H) , 6,52 (s, 1H), 2,14 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 347,1.
[1009] O Composto 242 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 241, mas usando ácido piridin-4- ilborônico em vez de ácido piridin-3-ilborônico. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,60 (d, J =4,8 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,66-7,64 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 4H), 6,52 (s, 1H), 2,19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 347,1.
[1010] O Composto 247 foi preparado de acordo com o Método 4: A uma solução de XLI-3 (900 mg, 2,59 mmol) em dioxano/H2O (12 mL, v/v=5/1), adicionaram-se K2CO3 (720 mg, 5,18 mmol), 1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (600 mg, 2,85 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (180 mg, 0,26 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio e, depois, aquecida a 100° C por micro-ondas durante 40 min. A mistura foi resfriada à t.a., diluída com água e extraída com EtOAc (30 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel com (PE:EA=10:1>1:1) para obter o Composto 247 na forma de um sólido amarelo (175 mg, rendimento de 20%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,53 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,23(s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
[1011] O Composto 254 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter XL-5, mas usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzo [d]oxazol em vez de XL-4 e 5- XLI-3 em vez de XL-3 na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,16 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 3H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 387,0.
[1012] O Composto 255 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 254, mas usando ácido (1-metil-1H- indol-5-il)borônico e Na2CO3 em vez de K2CO3 na forma de um sólido amarelo. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,65-7,63 (m, 2H), 7,54-7,45 (m, 5H), 7,35 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
[1013] O Composto 259 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 255, mas usando 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo [c] [1,2,5]oxadiazol. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,90 (dd, J = 1,2, 9,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 4H), 6,64 (s, 1H), 2,22 (s, 3H).
[1014] O Composto 251 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 255, mas usando 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo [d]tiazol. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,06 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 2,19 (s, 3H).
[1015] O Composto 244 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter XL-3 reagindo 5-(1H-imidazol-1-il)-4-metilpiridin- 2(1H)-ona com ácido (4-(trifluormetóxi)fenil)borônico. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,60 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 4H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,01 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 336,1.
[1016] O Composto 245 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter XL-5 reagindo XLI-3 com 1-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,99 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (d, J = 9,2Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34-7,23 (m, 4H), 6,61 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 400,1.
[1017] O Composto 246 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter XL-5 reagindo XLI-3 com 2-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (d, J = 9,2Hz, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,29 (s, 3H). 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 400,1.
[1018] O Composto 249 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter XL-5 reagindo XLI-3 com 1-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,02 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52~7,50 (m, 2H), 7,35~7,33 (m, 2H), 7,29~7,28 (m, 2H) ,7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 400,0.
[1019] O Composto 250 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter XL-5 reagindo XLI-3 com 2-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,94 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53~7,50 (m, 2H), 7,34~7,32 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H) , 4,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 400,0.
[1020] O Composto 258 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter XL-5, mas usando 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol em vez de XL-4 e XLI-3 em vez de XL-3 na forma de um sólido amarelo. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,667,62 (m, 1H), 7,56-7,48 (m, 4H), 7,44 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,42 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 398,9.
[1021] O Composto 260 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter XL-5, mas usando 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzo [d]tiazol em vez de XL-4 e 5- XLI-3 em vez de XL-3. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 9,05 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 2,19 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403,0.
[1022] O Composto 432 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o composto 243, mas usando Pd-118 e K3PO4 em vez de Pd(dppf)Cl2 e K2CO3. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 9,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 297,9. Composto de sal de HCl 432a: RMN de 1H (400MHz, Metanol-d4) δ 9,67 (d, J=1,6 Hz, 1H), 9,54-9,53 (m, 1H), 8,54-8,52 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,577,55 (m, 2H), 7,50-7,48 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 2,39 (s, 3H). Exemplo 14-B Síntese do Composto 248 (Esquema XLII)
[1023] Um frasco foi preenchido com XLI-3 (0,8 g, 2,30 mmol, 1 eq), XLII-2 (1,02 g, 4,60 mmol, 2 eq), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,094 g, 0,11 mmol, 0,05 eq), K3PO4 (1,22 g, 4,60 mmol, 2 eq) e 50 mL de dioxano e purgado com nitrogênio três vezes. A mistura foi aquecida a 80° C durante 8 horas. A análise por LCMS demonstrou a conclusão da reação. A mistura de reação foi resfriada à t.a., diluída com água e extraída com acetato de etila (80 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada para obter um óleo marrom. A recristalização de EA produziu XLII-3 (0,4 g, rendimento de 48%) na forma de um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z (M+H)+ 362,9.
[1024] Um frasco foi preenchido com XLII-3 (300 mg, 0,83 mmol, 1 eq), NaHCO3 (139 mg, 1,66 mmol, 2 eq), aq. 2-cloroacetaldeído (40%, 1,6 g, 8,3 mmol, 10 eq) e 20 mL de EtOH. A mistura foi aquecida a refluxo durante 18 horas. A análise por LCMS demonstrou a conclusão da reação. A mistura de reação foi resfriada à t.a., diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada para obter um óleo marrom. A purificação por prep-TLC (PE/EA=2/1) produziu o Composto 248 na forma de um sólido marrom (145,5 mg, rendimento de 45%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 386,9. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 2,22 (s, 3H).
[1025] O Composto 252 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 248, mas usando 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina em vez de XLII-2. MS (ESI) m/z (M+H)+ 386,9. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,66-7,53 (m, 6H), 7,33 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 2,19 (s, 3H). Exemplo 14-C Síntese do Composto 253, 256 e 257 (Esquema XLIII)
[1026] À solução de XLIII-1 (600 mg, 1,7 mmol) em 5 mL de NMP, adicionou-se CuCN (462 mg, 5,1 mmol). A mistura foi aquecida para 180° C durante 3 horas. A mistura foi diluída com H2O e extraída com EtOAc (50 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EA=5:1) para obter XLIII-2 (400 mg, rendimento de 80%) na forma de um sólido branco.
[1027] À solução de XLIII-2 (300 mg, 1 mmol) em 3 mL de DMF, adicionou-se NaN3 (130 mg, 2 mmol) e Cu(OAc)2 (360 mg, 2 mmol). A mistura foi aquecida a 100° C em micro-ondas durante 20 minutos. Depois disso, a mistura foi filtrada a 70° C, o filtrado foi resfriado à t.a., e a mistura foi filtrada outra vez. O sólido residual foi dissolvido em HCl/MeOH (4 M) e agitado a t.a. durante 1 h. A mistura foi concentrada e purificada para obter o Composto 253 (50 mg, rendimento de 14,5%) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,98 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,14 (br.s, 1H), 6,47 (s, 1H), 2,45 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 337,9. O sal de sódio do Composto 253 foi preparado por reação com NaOH. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,86 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 2,47 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 338,0.
[1028] À solução de Composto 253 (200 mg, 0,59 mmol) em 2 mL de DMF, adicionaram-se CH3I (100 mg, 0,7 mmol) e K2CO3 (170 mg, 1,2 mmol). A mistura foi agitada a t.a. durante 3 h. A mistura foi diluída com H2O e extraída com EtOAc (50 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE/EA=1/1) para obter o Composto 256 (130 mg, rendimento de 62%) e o Composto 257 (40 mg, rendimento de 19%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,15 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,38 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 351,9. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,487,44 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 351,9.
[1029] Os Compostos 261 a 264 também foram preparados seguindo o procedimento geral conforme descrito neste documento.
[1030] Composto 261: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,04 (s, 1H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,53-7,47 (m, 3H), 7,42-7,28 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 2,07 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 402,8.
[1031] Composto 262: MS (ESI) m/z [M+H]+ 352,8. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,87 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,357,27 (m, 3H), 6,60 (s, 1H), 2,36 (s, 3H).
[1032] Composto 263: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,42 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,64-7,59 (m, 3H), 7,51- 7,45 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 1,98 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 402,9.
[1033] Composto 264: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,54 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 353,1. Exemplo 15 Análogos da 5-Bromo Piridona
[1034] Os Compostos 265 a 273 foram preparados seguindo o Método 1 no Exemplo 12-B usando 5-bromopiridin-2(1H)-ona reagindo com os ácidos borônicos relevantes.
[1035] Composto 265: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 7,97 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 6,48 (d, J = 9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 268,1.
[1036] Composto 266: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 8,34 (s, 1H ), 8,02 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,85-7,81 (m, 1H ), 7,46-7,38 (m, 3H), 6,88 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,21 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 280,0.
[1037] Composto 267: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 7,92 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1 H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,02-6,99 (m, 2H), 6,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H ), 4,70-4,63 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 310,0.
[1038] Composto 268: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 8,07 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 319,9.
[1039] Composto 269: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 7,98 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1 H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,50-7,47 (m, 2H), 6,48 (d, J =9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 285,8.
[1040] Composto 270: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 8,03 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,66-7,59 (m, 3H), 7,53-7,50 (m, 2H), 6,50 (d, J = 10 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 335,9.
[1041] Composto 271: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 10,17 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67-7,58 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 6,49 (d, J = 10 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+ Na)+ 328,9.
[1042] Composto 272: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 7,98 (d, J = 2,8 Hz, 1H ), 7,62 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1 H), 7,58-7,50 (m, 1H ), 7,42-7,39 (m, 1H ), 7,33-7,27 (m, 2H), 6,47 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 267,8.
[1043] Composto 273: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 7,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H ), 7,63 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H ), 6,86-6,83 (m, 1H), 6,47 (d, J = 9,6 Hz, 1H ), 4,07 (q, J = 6,8 Hz, 2H ), 2,01 (s, 3H), 1,35 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 307,9. Exemplo 16 Análogos da Piridona 5-substituída
[1044] Os Compostos 274 a 284, 280 e 281 foram preparados seguindo o Método 1 no Exemplo 12-B usando 5-trifluormetil piridin-2(1H)-ona reagindo com os ácidos borônicos relevantes.
[1045] Composto 274: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,73 (s, 1H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 3H), 6,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 257,9.
[1046] Composto 275: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,73 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,38-7,36 (m, 2H), 6,73 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 324,1.
[1047] Composto 276: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,74 (s, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,94-6,90 (m, 2H), 6,72 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 270,1.
[1048] Composto 277: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 10,18 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,66 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 296,9.
[1049] Composto 278: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 8,13 (m, 1H ), 7,76-7,72 (m, 1H ), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H ), 6,84-6,81 (m, 1H ), 6,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,04 (q, J=6,8 Hz, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,31 (t, J=6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 298,1.
[1050] Composto 280: RMN de 1H: (CDCl3, 400MHz) δ 7,67 (s, 1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 6,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 258,1.
[1051] Composto 281: RMN de 1H: (CDCl3, 400MHz) δ 7,617,53 (m, 3H), 7,47-7,37 (m, 3H), 6,76 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 273,9.
[1052] O Composto 279 foi preparado seguindo o Método 2 no Exemplo 12-B reagindo 5-trifluormetil piridin-2(1H)-ona com 5- bromopiridina. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 9,31 (s, 1H), 8,89 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 242,0.
[1053] O Composto 282 foi preparado seguindo o Método 1 no Exemplo 12-B reagindo 5-metil piridina-2(1H)-ona com ácido (3,4,5- trifluorfenil)borônico. RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10-7,03 (m, 3H), 6,59 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 239,9.
[1054] O Composto 283 foi preparado seguindo o Método 2 reagindo 5-metil piridina-2(1H)-ona com 1-fluor-2-iodobenzeno. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,42-7,31 (m, 2H), 7,30-7,21 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 204,1.
[1055] O Composto 285 foi preparado seguindo os métodos gerais descritos neste documento. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,507,47 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 4H), 7,10 (d, J = 2,4Hz, 1H), 6,64 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,73-2,65 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 214,2.
[1056] Composto 287: A uma mistura de 5-bromo-1- fenilpiridin-2(1H)-ona (0,25 g, 1 mmol) e etiniltrimetilsilano (5 mL) em DMF (10 mL) e TEA (2 mL), adicionaram-se CuI (0,02 g, 0,1 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (0,07 g, 0,1 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio durante 5 minutos e agitada a N2 a 100° C de um dia para o outro. A mistura de reação foi trabalhada até obter um produto intermediário (0,16 g, rendimento de 60%), que foi misturado com TBAF (0,16 g, 0,6 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) e agitado a t.a. durante 3 horas. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 10/1) para obter o Composto 287 (0,08 g, rendimento de 68%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,6 (d, J = 2,4Hz, 1 H), 7,54-7,35 (m, 6H), 6,63 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,03 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 196,1. Exemplo 17 Análogos da 5-Fenil Piridona
[1057] Os Compostos de 288 a 331 foram preparados seguindo os mesmos procedimentos descritos neste documento nos Métodos de A a C e de 1 a 4.
[1058] Composto 288: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,91-7,87 (m, 2H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,70-4,64 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 324,1.
[1059] Composto 289: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,05 (d, J =2,4 Hz, 1H), 7,96-7,93 (m, 2H), 7,86-7,84 (m, 2H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,24 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 333,9.
[1060] Composto 290: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,02-7,94 (m, 2H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,46-7,37 (m, 2H), 7,36-7,22 (m, 2H), 6,62 (d, J =9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 284,0.
[1061] Composto 291: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,69 (dd, J =2,4, 9,6 Hz, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,48-7,35 (m, 6H), 7,08 (t, J =8,4 Hz, 2H), 6,78 (d, J =9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 300,1.
[1062] Composto 294: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz): δ 7,727,70 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46-7,39 (m, 6H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 2H), 6,74 (d, J =9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 266,0.
[1063] Composto 295: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,737,70 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,46-7,39 (m, 5H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,02-6,97 (m, 3H), 6,75 (d, J =9,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 277,9.
[1064] Composto 296: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz): δ 7,737,70 (m, 1H), 7,52-7,40 (m, 6H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,24-7,14 (m, 3H), 6,75 (d, J =9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 266,1.
[1065] Composto 297: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz): δ 7,767,65 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 4H), 7,38-7,32 (m, 1H), 6,77 (d, J =9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 315,2.
[1066] Composto 298: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz): δ 7,767,73 (m, 1H), 7,47-7,40 (m, 5H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,15 (d, J =8,4 Hz, 1H), 6,88-6,82 (m, 2H), 6,77 (d, J =9,2 Hz, 1H), 4,06 (q, J =6,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,44 (t, J =6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 305,9.
[1067] Composto 308: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,697,66 (m, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,25-7,15 (m, 3H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 296,0.
[1068] Composto 309: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,687,65 (m, 1H), 7,35 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,43-7,33 (m, 3H), 7,01-6,93 (m, 5H), 6,75 (d, J = 9,2Hz, 1H), 3,83 (s, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 308,0.
[1069] Composto 310: RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) δ 7,727,69 (m, 1H), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,37-7,33 (m, 3H), 6,96-6,93 (m, 2H), 6,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 311,9.
[1070] Composto 314: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,68 (dd, J=2,8, 9,6 Hz, 1H), 7,52-7,49 (m, 3H), 7,41-7,29(m, 6H), 6,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 315,9.
[1071] Composto 315: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,687,65 (m, 1H), 7,56 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,42-7,28 (m, 6H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 312,0.
[1072] Composto 316: RMN de 1H: (CDCl3, 400MHz) δ 7,677,64 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 5H), 7,00-6,97 (m, 2H), 6,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,63-4,55 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 340,1.
[1073] Composto 317: RMN de 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,09 (m, 1 H), 7,96 (dd, J=2,8, 9,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62-7,53 (m, 3H), 7,43-7,33 (m, 4H), 6,59 (d, J = 9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 299,9.
[1074] Composto 318: RMN de 1H: (CDCl3, 400MHz) δ 7,737,66 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 7,43-7,30 (m, 4H), 6,78 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 349,9.
[1075] Composto 319: RMN de 1H: (CDCl3, 400MHz) δ 7,687,65 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 3H), 7,01-6,96 (m, 3H), 6,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 311,9.
[1076] Composto 320: RMN de 1H: (CDCl3, 400MHz) δ 8,11 (s, 1H), 7,97-7,94 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,61-7,32 (m, 7H), 6,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 299,9
[1077] Composto 321: RMN de 1H: (CDCl3, 400MHz) δ 7,42 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,84-6,80 (m, 2H), 6,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 340,1
[1078] Composto 322: RMN de 1H: (CDCl3, 400MHz) δ 7,737,69 (m, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,46-7,29 (m, 8H), 6,79 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 316,0.
[1079] Composto 292: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,368,31 (m, 2H), 7,86-7,85 (m, 1H), 7,74-7,68 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,15-7,11 (m, 2H), 6,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 310,8.
[1080] Composto 299: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 8,77 (brs, 2H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,51-7,32 (m, 8H), 6,77-6,72 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 249,2.
[1081] Composto 302: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,787,75 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,47-7,40 (m, 8H), 7,35-7,32 (m, 1H), 6,79 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 282,2.
[1082] Composto 300: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 9,27 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,51-7,35 (m, 6H), 6,79 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 250,0.
[1083] Composto 301: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,767,72 (m, 1H), 7,50-7,39 (m, 7H), 7,38-7,27 (m, 3H), 6,78 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 265,9.
[1084] Composto 311: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 9,26 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 7,72 (dd, J = 2,8, 9,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 6,97-6,95 (m, 2H), 6,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 279,9.
[1085] Composto 323: RMN de 1H: (CDCl3, 400MHz) δ 8,82 (brs, 2H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,52 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 4H), 6,79 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 283,1.
[1086] Composto 312: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,717,68 (m, 1H), 7,48-7,39 (m, 3H), 7,37-7,27 (m, 4H), 6,96-6,93 (m, 2H), 6,76 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 296,0.
[1087] Composto 324: RMN de 1H: (CDCl3, 400MHz) δ 7,707,67 (m, 1H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,37-7,28 (m, 5H), 6,79 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 300,1.
[1088] Composto 303: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 7,90-7,86 (m, 2H), 7,59-7,51 (m, 6H), 6,97-6,94 (m, 2H), 6,59 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H). MS (ESI) m/z z (M+H)+ 312,0.
[1089] Composto 304: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 7,95-7,76 (m, 6H), 7,59-7,54 (m, 2H), 6,98-6,95 (m, 2H), 6,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 345,9.
[1090] Composto 305: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 7,89-7,82 (m, 2H), 7,66-7,54 (m, 4H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,98-6,96 (m, 2H), 6,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 308,0.
[1091] Composto 306: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 7,91-7,87 (m, 2H), 7,59-7,53 (m, 4H), 7,39-7,33 (m, 2H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 296,1.
[1092] Composto 307: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 7,88-7,82 (m, 2H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,04-6,95 (m, 4H), 6,56 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,71-4,66 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 336,1.
[1093] Composto 313: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,697,66 (m, 1H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,49-7,42 (m, 4H), 7,36-7,29 (m, 3H), 6,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 281,9.
[1094] Composto 293: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,90-7,87 (m, 2H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,26-7,13 (m, 3H), 6,65-6,54 (m, 4H), 5,40 (brs, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 280,9.
[1095] Composto 325: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,13 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,86-7,81 (m, 4H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 4H), 6,64 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 344,9.
[1096] Composto 326: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,60-7,54 (m, 4H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 4H), 6,37 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 345,2.
[1097] Composto 327: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,15 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,04-8,01 (m, 1H), 7,87-7,82 (m, 4H), 7,64-7,57 (m, 4H), 7,38 (s, 2H), 6,65 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 360,9.
[1098] Composto 328: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,09 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,00-7,97 (m, 1H), 7,85-7,80 (m, 4H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,37 (s, 2H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 356,9.
[1099] Composto 329: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,21 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 2,4, 9,6 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,87-7,65 (m, 7H), 7,40 (s, 2H), 6,65 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 394,9.
[1100] Composto 330: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,84-7,76 (m, 4H), 7,39-7,36 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,70-4,64 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 384,8.
[1101] Composto 331: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,87-7,81 (m, 4H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,11-7,04 (m, 3H), 6,63 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 356,9. Exemplo 18 Análogos da 2(1H)-Tiona
[1102] Os Compostos 332 a 339 e 341 a 343 foram preparados de acordo com o procedimento geral: A uma solução de análogo da pirfenidona (1 eq.) em tolueno, adicionou-se reagente de Lawesson (0,6 eq.). A mistura de reação foi submetida a refluxo em nitrogênio de um dia para o outro. Depois de ser resfriada à t.a., a mistura foi concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (eluindo com éter de petróleo/EtOAc) para produzir os análogos da tiona finais.
[1103] Composto 332: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,83 (s, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,32-7,25 (m, 3H), 7,08-7,04 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 231,9.
[1104] Composto 333: RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,41-7,38 (m, 5H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 285,9.
[1105] Composto 334: RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 4,60-4,52 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 259,9.
[1106] Composto 335: RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H ), 7,12 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 236,2.
[1107] Composto 336: RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,37-7,10 (m, 5H), 2,17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 219,9.
[1108] Composto 337: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,757,57 (m, 5H), 7,37 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 270,0.
[1109] Composto 338: RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,21-7,08 (m, 4H), 2,17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 219,9.
[1110] Composto 339: RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,86-6,84 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 231,9.
[1111] Composto 341: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,84 (s, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,54-7,38 (m, 4H), 7,37 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 236,1.
[1112] Composto 342: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,73 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J =2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 260,1.
[1113] Composto 343: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,17 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 258,9. Exemplo 19 Análogos de 5-Heterociclo Substituído
[1114] Os Compostos de 344 a 344 foram preparados seguindo o mesmo procedimento no Esquema XXVIII, Método 1.
[1115] Composto 344: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,11-9,09 (m, 3H), 8,26 (m, 1H), 8,05-8,02 (m, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 2H), 6,64 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 267,8.
[1116] Composto 345: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,13 (m, 3H), 8,31 (m, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,547,50 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 6,68 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 267,7.
[1117] Composto 346: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,20 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 2H), 6,86 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 289,9.
[1118] O Composto 347 foi preparado seguindo o mesmo procedimento sintético para obter o Composto 243: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,79-7,74 (m, 2H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 2H), 6,85 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 334,9.
[1119] O Composto 348 foi preparado seguindo o mesmo procedimento no Esquema XXVIII, Método 1, mas o intermediário da primeira etapa foi formado reagindo imidazol com 5-bromo-2- metoxipiridina em DMSO na presença de L-prolina, CuI, K2CO3 e peneira molecular 4Á. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,69 (s, 1H), 7,53-7,47 (m, 4H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 321,9. Exemplo 20 Análogos 3-Metil Substituídos (Esquema XLIV)
[1120] A uma solução de NaOMe (5,29 g, 98 mmol) em MeOH (500 mL), adicionou-se XLIV-1 (10 g, 49 mmol) em partes. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A solução foi resfriada, temperada com água lentamente e extraída com PE (100 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e concentrada para obter XLIV-2 (8,0 g, rendimento de 81%) na forma de um sólido branco.
[1121] Preparou-se XLIV-5 seguindo o mesmo procedimento no Método 1 para obter XXVIII-5. RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,51 a 7,35 (m, 7H), 2,19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 265,8.
[1122] Os Compostos 349, 351 e 353 foram preparados reagindo XLIV-5 com o ácido borônico ou éster relevante seguindo o mesmo procedimento descrito no Método A.
[1123] Composto 349: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,687,52 (m, 2H), 7,48-7,35 (m, 3H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 200,0.
[1124] Composto 351: RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,80 (m, 2H), 7,78-7,62 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 5H), 7,23-7,17 (m, 2H), 2,09 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 280,1.
[1125] Composto 353: RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,99 (s, 1H), 7,74-7,68 (m, 3H), 7,49-7,39 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 265,9.
[1126] Composto 350: A uma mistura de -bromo-3-metil-1- (4-(trifluormetóxi)fenil)piridin-2(1H)-ona (300 mg, 0,86 mmol, 1 eq.) em 12 mL de tolueno/EtOH/H2O (v/v/v=4/1/1), adicionaram-se ácido (4- fluorfenil)borônico (242 mg, 1,73 mmol, 2 eq.) e K2CO3 (357 mg, 2,59 mmol, 3 eq.). A mistura foi desgaseificada por N2 três vezes e, então, adicionou-se Pd(PPh3)4 (100 mg, 0,08 mmol, 0,1 eq.). O recipiente da reação foi vedado e aquecido em micro-ondas a 100° C durante 1 h. Depois de resfriá-la à t.a., a mistura foi diluída com EA (100 mL), lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por prep-TLC (PE/EA=3/2) para obter o Composto 350 (210 mg, rendimento de 67%) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,55 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 5H), 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 364,0.
[1127] O Composto 352 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 350, mas usando 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol em vez de ácido (4- fluorfenil)borônico na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,58 (s, 1H), 7,48-7,43 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 350,1. Exemplo 21 Análogos da Pirfenidona com Núcleo Heterocíclico
[1128] O Composto 354 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito no Método 1 reagindo isoquinolin-3(2H)-ona com ácido fenil borônico. RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 8,75 (s, 1H), 7,607,50 (m, 6H), 7,35-7,28 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, 1H ), 6,59 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 222,0.
[1129] Os Compostos 355 e 356 foram preparados seguindo o mesmo procedimento descrito no Esquema XXVII e Método A usando 5- bromopirimidin-2(1H)-ona em vez de XXVII-1 e Pd(PPh3)4 em vez de Pd(dppf)Cl2.
[1130] Composto 355: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,83 (d, J =3,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J =3,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56-7,44 (m, 6H), 3,96 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 253,0.
[1131] Composto 356: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,95 (d, J =3,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J =3,6 Hz, 1H), 7,57-7,40 (m, 7H), 7,17 (t, J =8,4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 267,0.
[1132] O Composto 357 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito no Esquema XXVIII e no Método A usando 5- bromo-2-metoxipirimidina em vez de XXVIII-1 e Pd(PPh3)4 em vez de Pd(dppf)Cl2. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,79-7,74 (m, 4H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,30 (t, J = 8,4 Hz, 2 H).
[1133] O Composto 358 foi preparado seguindo o procedimento geral descrito no Método 1 reagindo 5-metilpirimidin-2(1H)- ona com ácido fenil borônico. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,60 (brs, 1H), 7,52-7,40 (m, 6H), 2,16 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 187,1.
[1134] Os Compostos 359 e 360 foi preparado seguindo o procedimento geral descrito no Método 1 reagindo 6-metilpirimidin-3(2H)- ona com o ácido borônico relevante.
[1135] Composto 359: RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,11 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 187,1.
[1136] Composto 360: RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,47-7,40 (m, 3H), 6,99 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2 ,28 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 271,1.
[1137] O Composto 361 foi preparado seguindo o procedimento geral descrito no Método A reagindo 6-cloro-2-fenilpiridazin- 3(2H)-ona com 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,25 (s, 1H), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,60-7,59 (m, 2H), 7,51-7,50 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 252,8. Os Compostos 362 e 363 foram preparados similarmente começando com 6-cloro-2-(4- (trifluormetóxi)fenil)piridazin-3(2H)-ona.
[1138] Composto 362: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,827,71 (m, 5H), 7,35 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,18-7,14 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 351,0.
[1139] Composto 363: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,84 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J=10 Hz, 1H), 7,347,31 (m, 2H), 7,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 337,1.
[1140] O Composto 364 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 355, mas usando ácido (4- (trifluormetóxi)fenil)borônico em vez de ácido fenil borônico. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60-7,52 (m, 4H), 7,40-7,35 (m, 2H), 3,97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 337,2.
[1141] Composto 365: A uma solução de 1-fenilpirimidin- 2(1H)-ona (250 mg, 1,45 mmol) em THF seco (20 mL), adicionou-se uma solução de NaBH4 (58 mg, 1,5 mmol) em 20 mL de MeOH gota a gota a 0° C. Agitou-se a mistura de reação a t.a. durante 1 h. A mistura foi concentrada para remover DCM. O resíduo foi purificado por SFC para obter 1-fenil-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-ona e o Composto 365 (74,8 mg, rendimento de 30%) no sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,41-7,33 (m, 4H), 7,23-7,21 (m, 1H), 6,53 (brs, 1H), 6,14-6,11 (m, 1H), 4,88-4,84 (m, 1H), 4,32-4,31 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 174,9. Exemplo 22 Análogos de 4-Metil Substituído
[1142] Composto 366: A uma mistura agitada de 5-bromo-4- metil-1-fenilpiridin-2(1H)-ona (300 mg, 1,15 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (83 mg, 0,1 mmol) em 10 mL de dioxano anidroso, adicionou-se Zn(Me)2 (1,2 M em tolueno, 3,8 mL, 4,56 mmol) sob proteção de N2. A mistura de reação foi mantida sob refluxo de um dia para o outro. Depois de resfriá-la à t.a., a mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi diluído com H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (50 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE/EA=3/1) para obter o Composto 366 (60 mg, rendimento de 26%) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,49-7,45 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 200,1.
[1143] O Composto 367 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 366 usando 5-bromo-4-metil-1-(4- (trifluormetóxi)fenil)piridin-2(1H)-ona em vez de 5-bromo-4-metil-1- fenilpiridin-2(1H)-ona. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,42-7,39 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 284,1.
[1144] O Composto 368 foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito no Método 1 reagindo 4-metil-5- (trifluormetil)piridin-2(1H)-ona com ácido (4-(trifluormetóxi)fenil)borônico na forma de um sólido amarelo. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,70 (s, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 2,38 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 337,9. Exemplo 23 Análogos 5-Pirazol Substituídos (Esquema XLV)
[1145] A uma mistura de XLV-1 (1 eq.), XLV-2 (1,3 eq.) e K2CO3 (2 eq.) em DME /H2O (v/v=6/1), adicionou-se Pd(PPh3)4 (0,1 eq.). A mistura de reação foi desgaseificada purgando-a com nitrogênio e, então, foi aquecida ao refluxo de um dia para o outro. Concluída a reação, a mistura foi resfriada à t.a., diluída com água e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (PE/EA=1/1 para EA) para obter o XLV-3. Os Compostos 369 a 377 foram preparados seguindo o procedimento geral discutido acima.
[1146] Composto 369: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,8 (brs, 1H), 8,09-8,01 (m, 1H), 7,90-7,78 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,68-4,62 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
[1147] Composto 370: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,67 (s, 2H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,73 (d, J = 9,2Hz, 1 H), 3,85 (s, 3H).
[1148] Composto 371: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,10 (brs, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,607,57 (m, 2H), 6,54 (d, J = 9,2Hz, 1 H).
[1149] Composto 372: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 8,11 (brs, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,89-7,85 (m, 2H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,37-7,31 (m, 2H), 6,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 H).
[1150] Composto 373: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,87 (brs, 1H), 8,10 (brs, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,90-7,77 (m, 6H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
[1151] Composto 374: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,87 (brs, 1H), 8,10 (brs, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,637,60 (m, 2H), 7,54-7,50 (m, 2H), 6,55 (d, J = 9,6 Hz, 1 H).
[1152] Composto 375: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 12,86 (brs, 1H), 8,10 (brs, 1H), 7,90-7,80 (m, 3H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,036,98 (m, 3H), 6,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H ), 3,78 (s, 3H).
[1153] Composto 376: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 12,86 (brs, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,87-7,79 (m, 3H), 7,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,95-6,86 (m, 2H), 6,55 (d, J =7,2 Hz, 1H), 4,07 (q, J =6,8 Hz, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,35 (t, J =6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 295,9.
[1154] Composto 377: RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 12,86 (brs, 1H), 8,09 (brs, 1H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85-7,82 (m, 2 H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 2H), 6,53 (d, J = 9,6 Hz, 1H).
[1155] O Composto 627 foi obtido a partir do éster borônico não protegido por Boc seguindo o procedimento geral descrito no Método A: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,45-7,39 (m, 3H), 7,37-7,30 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 300,1.
[1156] Composto 628: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,83 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,34-7,31 (m, 2H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 324,1.
[1157] Composto 385: A uma solução de XLV-3a (0,2 g, 0,8 mmol) em CH3CN (15 mL), adicionaram-se K2CO3 (0,5 g, 3,6 mmol) e cloreto de benzila (0,37 g, 2,9 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio e, depois, aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A mistura foi resfriada à t.a., diluída com água e extraída com EtOAc (20 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE:EA=1:2) para obter o Composto 385 (112,8 mg, rendimento de 46%). RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) δ 8,18 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53-7,42 (m, 5H), 7,33-7,21 (m, 5H), 6,53 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 328,2.
[1158] O Composto 388 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 385, mas usando iodeto de isopropila em vez de cloreto de benzila. RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,58-7,50 (m, 5H), 7,47-7,40 (m, 4H), 6,72 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,54-4,48 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 280,0.
[1159] Composto 389: A uma mistura de XLV-3a (0,2 g, 0,8 mmol), iodobenzeno (2 g, 9,8 mmol) e K2CO3 (0,89 g, 6,4 mmol) em DMF (2 mL), adicionou-se CuI (0,12 g, 0,8 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio três vezes e, depois, aquecida a 140° C em micro-ondas durante 2 h. A mistura foi diluída com H2O e extraída com EtOAc (20 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. O produto bruto foi cromatografado em sílica-gel (PE:EA=1:2) para obter o Composto 389 (50,3 mg, rendimento de 25%). RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 8,01 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,55-7,42 (m, 8H), 7,33-7,29 (m, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 314,2.
[1160] Os Compostos 378, 379, 381, 387 e 390 foram preparados seguindo o mesmo procedimento para obter XLV-3 usando XLV-2a em vez de XLV-2.
[1161] Composto 378: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,30 (brs, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,03-7,00 (m, 3H), 6,54 (d, J = 9,2, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,18 (s, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 295,9.
[1162] Composto 379: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,30 (brs, 1H), 7,44-7,36 (m, 3H), 7,21-7,17 (m, 3H), 6,72 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,27 (s, 6H).
[1163] Composto 381: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 7,507,43 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,23-7,10 (m, 4H), 6,73 (d, J =9,6 Hz, 1H), 2,27 (s, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 283,1.
[1164] Composto 387: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,87-6,84 (m, 1H), 6,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,05 (q, J =6,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 1,35 (t, J =6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 323,4.
[1165] Composto 390: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 8,798,78 (m, 2H), 7,46-7,45 (m, 2H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,28 (s, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 267,1.
[1166] O Composto 380 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter XLV-3, mas usando XLV-2a em vez de XLV-2 e Pd(dppf)Cl2 em vez de Pd(PPh3)4. RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz): δ 12,25 (s, 1H), 7,60-7,47 (m, 6H), 6,51 (d, J=9,2 Hz, 1H), 2,16 (s, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 299,8.
[1167] Procedimento de desproteção por Boc adicional: A uma solução de XLV-4a (1 eq.) em MeOH (0,1 a 0,2 mmol/mL), adicionou-se uma solução de HCl (gás) em dioxano (4 M, o dobro de MeOH). A mistura foi agitada a t.a. durante 1 h. Concluída a reação, a mistura foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para obter XLV-5. O preparo dos Compostos de 382 a 384 e 386 seguiu o mesmo procedimento de desproteção acima.
[1168] Composto 382: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,28 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,70-4,64 (m, 1H), 2,17 (s, 6H),1,30 (s, 6H).
[1169] Composto 383: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,27 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 5H), 6,55 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H),2,16 (s, 6H).
[1170] Composto 384: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,27 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82-7,73 (m, 3H), 7,55-7,52 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 2,16 (s, 6H).
[1171] Composto 386: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,27 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,50 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,15 (s, 6H).
[1172] O Composto 391 foi preparado seguindo o mesmo procedimento para obter o Composto 238 (Esquema XXXIX), mas usando 4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirazol em vez de XXXIX-2. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,49-7,42 (m, 4H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,26-7,24 (m, 1H), 6,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 349,9.
[1173] Os Compostos de 420 a 422 foram preparados seguindo o Esquema XLV usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzo [d]tiazol ou 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzo [d]oxazol como XLV-2 e 5-bromo-1-(4-etóxi-2-metilfenil)-4- metilpiridin-2(1H)-ona ou 5-bromo-1-(4-clorofenil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona como XLV-1.
[1174] Composto 420: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 8,14 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 6,85-6,79 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,03 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 361,1.
[1175] Composto 421: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 9,07 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 2,18 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 352,9.
[1176] Composto 422: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 8,16 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 2,14 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 337,2. Exemplo 24 Análogos 5-Fenil, 4-Alquil Substituídos (Esquema XLVI)
[1177] Preparou-se XLVI-3 seguindo o procedimento geral descrito no Método 1. MS (ESI) m/z (M+H)+ 325,1.
[1178] Uma mistura de XLVI-3 (2,3 g, 7,08 mmol) e Pd/C (~0,2 g) em etanol (30 mL) foi agitada em H2 a t.a. de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado para obter o XLVI-4 (1,6 g, rendimento de 77%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 294,9.
[1179] A uma solução de XLVI-4 (400 mg, 1,36 mmol) em dioxano/H2O (11 mL, v/v=10:1), adicionou-se Na2CO3 (288 mg, 2,72 mmol) com agitação a 0° C. Em seguida, adicionou-se cloroformato de etila (XLVI-5) (443 mg, 4,08 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a t.a. durante 5 horas. A reação foi evaporada à secura. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e extraído com EtOAc (30 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por prep-TLC (PE/EA=1/1) para obter o Composto 416 (389 mg, rendimento de 78%) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,81 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47-7,34 (m, 5H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 366,9.
[1180] Composto 417: À solução de composto XLVI4 (500 mg, 1,7 mmol) em Py (2 mL), adicionou-se cloreto dimetilcarbâmico (365 mg, 3,4 mmol). A mistura foi agitada a t.a. de um dia para o outro. A reação foi particionada entre EA (100 mL) e H2O (20 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com HCl aq. (2 N) e salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE/EA=1/3) para obter o Composto 417 (160 mg, rendimento de 26%). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,46 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,91 (s, 6H), 2,09 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 365,9.
[1181] Composto 419: À solução de composto XLVI4 (500 mg, 1,7 mmol) em Py (2 mL), adicionou-se cloreto metilcarbâmico (317 mg, 3,4 mmol). A mistura foi agitada a t.a. de um dia para o outro. A reação foi particionada entre EA (100 mL) e H2O (20 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com HCl aq. (2 N) e salmoura, seca com Na2SO4 anídrico e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE/EA=1/3) para obter o Composto 419 (209 mg, rendimento de 35%). RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz) δ 8,73 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,2Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,11-6,07 (m, 1H), 2,64 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,11 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 351,9.
[1182] Preparou-se XLVI-4a seguindo o mesmo procedimento para obter XLVI-4 usando ácido (4-nitrofenil)borônico em vez de XLVI-2. MS (ESI) m/z (M+H)+ 294,9.
[1183] Composto 418: À solução de composto XLVI-4a (500 mg, 1,7 mmol) em DCM (15 mL), adicionou-se TMSNCO (978 mg, 8,5 mmol). A mistura foi agitada a t.a. de um dia para o outro. A LCMS demonstrou a conclusão da reação. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE/EA=1/3) para obter o Composto 418 (101 mg, rendimento de 18%). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,70 (s, 1H), 7,48-7,39 (m, 5H), 7,28-7,20 (m, 4H), 6,41 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 2,08 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 337,9.
[1184] O Composto 560 foi preparado reagindo XLVI-4 com isocianatoetano em DCM a t.a. de um dia para o outro. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,50 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46-7,41 (m, 3H), 7,337,24 (m, 4H), 6,95 (d, J=7,2Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,08 (d, J=7,2 Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,10 (d, J=6,4 Hz, 6H).
[1185] O Composto 561 foi preparado reagindo XLVI-4 com 2-isocianatopropano em DCM a t.a. de um dia para o outro. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,62 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,44-7,39 (m, 3H), 7,327,30 (m, 2H), 7,22 (t, J=8,8 Hz, 2H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,15 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,11-3,04 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 7,02 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[1186] Outros compostos, conforme ilustra a Tabela 1, também foram preparados. Os versados na técnica reconhecerão modificações as sínteses reveladas e divisarão rotas alternativas com base nas revelações neste documento.
[1187] Composto 666: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,20~8,10 (m, 4H), 7,42~7,40 (m, 2H), 7,27 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 337,0.
[1188] Composto 667: RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,04~8,00 (m, 2H), 7,51~7,49 (m, 1H), 7,20~7,15 (m, 2H), 6,90~6,85 (m, 2H), 4,14~4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,48~1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 311,0.
[1189] Composto 668: RMN de 1H (CDCl3, 400MHz) δ 8,26 (s, 1H),7,90 (s, 1H), 6,79 (t, J= 8,0Hz, 2H), 5,40 (s, 1H), 4,72 (d, J= 8,0Hz, 1H), 4,49-4,38 (m, 2H), 3,94-3,90 (q, J= 6,4Hz, 1H), 3,81-3,66 (m, 4H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,28-2,16 (m, 4H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,52-1,44 (m, 3H), 1,31-1,25 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 449,1. EE%: 95,5%. Exemplo 25 Análogos 5-Haloalquila Substituídos (Esquema XLVII)
[1190] A uma mistura de XLVII-1 (8,2 g, 50 mmol, 1 eq) em DMF (60 mL), adicionaram-se XLVII-2 (13,1 g, 75 mmol, 1,5 eq), K2CO3 (11,0 g, 80 mmol, 1,6 eq) e NaI (1,4 g, 9,3 mmol, 0,18 eq). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 4 horas em N2. Em seguida, ela foi resfriada à t.a., diluída com H2O e extraída com EA. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e filtrada. Evaporou-se o EA para obter o precipitado sólido. Este foi filtrado, e a massa de filtragem foi lavada com PE para obter XLVII-3 puro (11,2 g, 70%) na forma de um sólido marrom. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash em coluna (PE:EA=10:1~1:1) para obter XLVII-3”(1,7 g, 10,6%) na forma de um óleo amarelo.
[1191] Aqueceu-se ao refluxo a mistura de XLVII-3 (9,85 g, 31 mmol, 1 eq) e ferro redutor em pó (5,2 g, 93 mmol, 3 eq) em 80 mL de EtOH a 50%, adicionou-se HCl conc. (0,34 mL, 4 mmol) gota a gota e, então, a mistura foi submetida a refluxo durante 4 h. Depois disso, a mistura foi resfriada à t.a. e filtrada, a massa de filtragem foi lavada com EA, e o filtrado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 e concentrado para obter XLVII-4 (8,9 g, rendimento bruto de 100%).
[1192] A mistura de XLVII-4 (6,0 g, 20,8 mmol, 1 eq), cloroetanol (20 mL, 300 mmol, 14,4 eq) e K2CO3 (5,75 g, 41,6 mmol, 2 eq) em DMF (50 mL) foi agitada a 130° C durante 28 h. Depois de resfriá-la à t.a., a mistura foi diluída com H2O e extraída com EA, o filtrado foi concentrado e resíduo foi purificado para obter XLVII-5 (2,5 g, 36%) na forma de um sólido amarelo.
[1193] A mistura de XLVII-5 (2,0 g, 6 mmol, 1 eq), SOCl2 (0,65 mL, 9 mmol, 1,5 eq) e Et3N (1,3 mL, 9 mmol, 1,5 eq) em DCM (50 mL) foi agitada a t.a. durante 28 h em N2. Depois disso, a reação foi temperada com H2O e extraída com EA, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado para produzir XLVII-6 (1,5 g, 71%) na forma de um sólido amarelo.
[1194] A mistura de XLVII-6 (900 mg, 2,6 mmol, 1 eq), XLVII- 7 (1,2 g, 7,8 mmol, 3 eq) e NaI (30 mg, quantidade catalítica) em CH3CN (50 mL) foi submetida a refluxo durante 16 h em N2. O solvente foi, então, removido e o resíduo resultante foi purificado para obter o Composto 709 (420 mg, 37%) na forma de uma substância coloide amarela. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,61 (s, 1H), 7,51 (dd, J =2,6, 9,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J =8,5 Hz, 1H), 6,76 - 6,70 (m, 2H), 6,58 (dd, J =2,6, 8,7 Hz, 1H), 4,74 (t, J =4,5 Hz, 1H), 3,66 - 3,60 (m, 2H), 3,16 (q, J =5,3 Hz, 2H), 2,72 - 2,44 (m, 12H). MS (ESI) m/z (M+H+) 445,1. Exemplo 26 Síntese do Composto 710 (Esquema XLVIII)
[1195] A uma solução de NaOMe (40 g, 741 mmol) em dioxano anídrico (400 mL), adicionou-se XLVII-1 (100 g, 676 mmol) em dioxano (200 ml) gota a gota a 0° C. A mistura foi purgada com nitrogênio três vezes e, depois, aquecida a 85° C durante 12 horas. Em seguida, ela foi resfriada à t.a. e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada a vácuo para produzir XLVII-2 (60 g, rendimento de 61%) na forma de um óleo incolor.
[1196] A uma solução de XLVII-2 (60 g, 417 mmol) em ácido acético (500 ml), adicionaram-se acetato de sódio (65 g, 792 mmol) e bromo (40 mL) gota a gota a 0° C. A mistura foi purgada com nitrogênio três vezes e, depois, aquecida a 60° C durante 12 horas. O solvente foi removido a vácuo após a TLC indicar que a reação foi concluída. O resíduo foi dissolvido em água e, depois, basificado a um pH de 7~8 com bicarbonato de sódio saturado. O produto foi extraído com DCM três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada a vácuo para obter o produto bruto, que foi purificado em coluna para obter XLVII-3 (76 g, rendimento de 82%) na forma de um sólido amarelo.
[1197] A uma solução de XLVII-3 (30 g, 136 mmol), XLVII-3B (27 g, 136 mmol) e carbonato de potássio (32 g, 272 mmol) em dioxano/água (150 mL, V:V=9:1), adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (1 g, 1,36 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio três vezes e, depois, aquecida a 70° C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada para remover o dioxano. O resíduo foi diluído com água e o produto extraído com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE/EA=5/1) para obter XLVII-4 (12 g, rendimento de 40%) na forma de um sólido branco.
[1198] A solução de XLVII-4 (12 g, 54 mmol) em EtOH (50 ml) e 40% de solução aquosa de HBr (50 ml) foi agitada a 85o C durante 12 horas. Após a conclusão da reação, conforme indicada por LCMS, o solvente foi evaporado e o resíduo lavado com EA e o sólido seco a vácuo para obter o Composto 710 (10 g, rendimento de 64%) na forma de um sólido branco. Síntese Alternativa do Composto 543
[1199] O Composto 710 (933 g, 4,46 mmol) foi dissolvido em fenilmetanamina (1.433 g), e a mistura foi agitada a 160° C durante 3 h em atmosfera de nitrogênio. Em seguida, a solução foi resfriada à t.a. e diluída com água fria. O produto precipitou e foi coletado por filtragem. O sólido foi dissolvido em DCM e seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado a vácuo para obter o Composto 711 (1.150 g, rendimento de 92%) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) ppm 10,52 (br, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),7,29~7,35(m, 4H), 7,21~7,24 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,15 (t, J=6,0Hz, 1H), 5,75 (s, 3H), 5,02 (s, 1H), 4,29 (d, J=6,0Hz ,2H), 3,87 (s, 3H). LCMS: WH10057-021-1B (M+1=281,0). Após acoplamento padrão catalisado por acetato de cobre/piridina com ácido (4- etóxi-2-metilfenil)borônico em DMF a 90°C, obteve-se o Composto 543 na forma de um sólido branco.
[1200] Preparo do Composto 712: Um frasco foi preenchido com o Composto 543 (650 mg, 1,57 mmol, 1 eq) e Pd/C (200 mg) e EtOH (30 mL) e submetido a hidrogênio três vezes. A mistura foi aquecida a 50° C e agitada durante 16h sob 55 psi de atmosfera de hidrogênio. A análise por TLC demonstrou que os materiais iniciais não foram consumidos. Adicionaram-se outros 250 mg de Pd/C à mistura de reação. A mistura resultante foi aquecida a 60° C e agitada por mais 16 h sob 55 psi de atmosfera de hidrogênio. A análise por LCMS demonstrou que o subproduto foi detectado. A mistura foi resfriada à t.a e filtrada. A massa filtrada foi lavada com EtOH e o filtrado combinado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e prep-HPLC para obter o Composto 712 na forma de um sólido branco (200 mg, rendimento de 39%). RMN de 1H (MeOD, 400MHz): δ 7,94 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,25 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,10 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,43 (t, J=6,8 Hz, 3H). Exemplo 27 Síntese do Composto 713 e 714 (Esquema XLIX)
[1201] Preparou-se XLIX-4 em duas etapas de acordo com o mesmo procedimento descrito acima.
[1202] Um frasco foi preenchido com XLIX-4 (3,9 g, 11,4 mmol, 1 eq), XLIX-5 (7,4 g, 25,6 mmol, 2,2 eq), K3PO4 aq. (4,83 g, 22,8 mmol, 2 eq, 2 N em água), Pd-118 (0,37 g, 0,59 mmol, 0,05 eq) e DME (110mL) e submetido a nitrogênio três vezes. A mistura foi agitada a t.a. a 100° C durante 5 h. Depois, a mistura foi resfriada à t.a. e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído com DCM/MeOH. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado para obter XLIX-6A (2,0 g) na forma de um óleo marrom e XLIX-6B (1,0 g) na forma de um sólido amarelo (rendimento total de 67%).
[1203] XLIX-6B (1,0 g, 3,0 mmol, 1 eq) foi dissolvido em benzilamina (5 mL), e a solução foi agitada a 160° C durante 3 h em N2. A mistura foi resfriada à t.a. e purificada para obter um óleo marrom (Pureza: 74%). O óleo foi purificado novamente por prep-HPLC para obter o Composto 713 (400 mg, rendimento 33%) na forma de um sólido branco. MS (ESI) m/z (M+H)+ 401,1. RMN de 1H (400MHz, METANOL-d4) δ= 7,90 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,38 - 7,35 (m, 4H), 7,31 - 7,29 (m, 1H), 7,17 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=2,4Hz, 1H), 6,85 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,05 (q, J=7,2Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,38 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[1204] Obteve-se XLIX-6C na forma de um óleo amarelo reagindo XLIX-4 e XLIX-5A de acordo com o procedimento de Acoplamento de Suzuki padrão descrito neste documento.
[1205] Agitou-se uma solução de XLIX-6B (1,8 g, 5,2 mmol) em HBr a 40% (7 mL) a 100° C durante 5 h. Em seguida, a mistura foi resfriada à t.a. O solvente foi evaporado e o resíduo basificado a um pH de 7~8 com NaOH aquoso saturado (2 N) sob agitação. O sólido foi precipitado, filtrado e lavado com pouca água. A massa de filtragem foi XLIX-7 (1,5 g, rendimento de 93%) na forma de um sólido amarelo.
[1206] XLIX1,5 g (1,5 g, 4,76 mmol, 1 eq) foi dissolvido em benzilamina (5 mL), e a solução foi agitada a 160° C durante 3 h em N2. A análise por LCMS demonstrou a conclusão da reação. A mistura foi resfriada à t.a. e purificada por cromatografia em coluna (PE/EA~EA/MeOH=100/1~10/1) para obter um sólido branco (Pureza: 87%). O sólido foi purificado novamente por prep-HPLC para obter o Composto 714 (608,2 mg, rendimento de 34%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 315,9. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 7,88 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 4H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). Exemplo 28 Síntese do Composto 716
[1207] A uma solução agitada de Composto 715 (1,0 eq) em 9 V de DMSO a 25° C, adicionou-se K2CO3 (3,0 eq). A adição de iodeto de 4- trifluormetóxi (1,1 eq) e Cu(OAc)2 (0,3eq) foi seguida por aquecimento da mistura de reação a 160° C com agitação durante 5 a 7 horas. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada a 25° C e diluída com água/diclorometano (1:1). A mistura resultante foi filtrada e as camadas separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi concentrada a vácuo e diluída com MTBE para produzir uma suspensão branca. O sólido foi filtrado para obter o Composto 716 na forma de um sólido branco com rendimento de 85%. MS (ESI) m/z (M+H)+ 310,1. Exemplo 29 Síntese do Composto 724 (Esquema L)
[1208] Uma solução de L-1 (20,00 g, 103,64 mmol, 1,00 eq) em NH3 etanólica (600 ml de etanol absoluto saturado a 5° C com NH3 seca) foi agitada a t.a. durante 7 h. Em seguida, a solução de reação foi concentrada a vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi triturado com clorofórmio fervendo (120 ml). O sólido insolúvel resultante foi filtrado e seco a vácuo. A cristalização desse material a partir de EA (200 ml) produziu L-2 (7,20 g, 41,62 mmol, rendimento de 40%) na forma de um sólido marrom.
[1209] A uma solução de L-2 (7,20 g, 41,62 mmol, 1,00 eq) em MeCN (140 mL), adicionaram-se K2CO3 (11,49 g, 83,24 mmol, 2,00 eq.) e CD3I (15,09 g, 104,05 mmol, 2,50 eq) a t.a. A mistura resultante foi agitada a 80° C durante 3 horas. Adicionou-se CD3I (15,09 g, 104,05 mmol, 2,50 eq), e a solução foi agitada a 80° C durante mais 2 horas. Em seguida, a mistura de reação foi despejada em água (100 mL) e extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado para produzir L-3 (8,5 g, bruto) na forma de um sólido amarelo.
[1210] A uma solução de composto L-3 (8,50 g, 44,74 mmol, 1,00 eq) em MeCN (250 mL), adicionou-se NBS (7,96 g, 44,74 mmol, 1,00 eq) a 20° C. Agitou-se a mistura de reação a 80° C durante 12 horas. Em seguida, a solução foi concentrada a vácuo para obter um resíduo, que foi diluído com EA. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi lavado com hidróxido de sódio a 5% (aq.) e salmoura. A fase orgânica foi concentrada a vácuo para obter L-4 (6,5 g, 24,25 mmol, rendimento de 58%/2 etapas) na forma de um sólido marrom.
[1211] A uma solução de L-4 (6,50 g, 24,25 mmol, 1,00 eq) em EtOH (40 mL) e H2O (10 mL), adicionou-se NH4Cl (12,85 g, 242,50 mmol, 10,00 eq) a 5° C. Após a adição, a mistura foi aquecida a 90° C e adicionou-se Fe (6,79 g, 121,3 mmol, 5,00 eq). A mistura foi agitada a 90° C durante 2 h. A solução da mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para remover etanol e diluído com EA, em seguida foi lavado com água e salmoura, seco com Na2SO4, filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado para produzir L-5 (5,10 g, 21,43 mmol, rendimento de 88%) na forma de um sólido marrom.
[1212] Uma mistura de L-5 (5,10 g, 21,43 mmol) em HCOOH (50 mL) foi aquecida sob refluxo a 110° C de um dia para o outro. Depois disso, a mistura foi concentrada a vácuo. O sólido resultante foi triturado com metanol para obter L-6 (5,50 g, 90%) na forma de um sólido marrom.
[1213] A uma solução de L-6 (2,75 g, 11,96 mmol, 1,00 eq) em DMF (100 mL), adicionaram-se Cu(OAc)2 (4,33 g, 23,92 mmol, 2,00 eq), PyO (3,41 g, 35,87 mmol, 3,00 eq), Py (9,45 g, 119,6 mmol, 10,00 eq), 4A de MS (3 g) e L-7 (4,93 g, 23,92 mmol, 2,00 eq). A mistura foi agitada a 40° C em atmosfera de oxigênio de um dia para o outro. Em seguida, o sólido foi filtrado e a massa de filtragem foi lavada com DCM. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com água e extraído com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com hidróxido de amônio e salmoura, seca com sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com PE/EtOAc (2:1) para obter L-8 (2,35g, 6,03 mmol, rendimento de 50%) na forma de um sólido azul. Síntese do Composto 9:
[1214] A uma solução de L-10 (5,00 g, 34,02 mmol, 1,00 eq) em THF (113 mL), adicionou-se NaH (1,63 g, 40,82 mmol, 1,20 eq) a 0° C. A mistura foi agitada a t.a. durante 30 min. Em seguida, adicionou-se CD3I (6,41 g, 44,23 mmol, 1,30 eq) a 0° C. A mistura resultante foi agitada a t.a. de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para obter o composto L-11 desejado (4,40 g, bruto) na forma de um óleo claro.
[1215] A uma solução de L-11 (3,90 g, 23,93 mmol, 1,00 eq) em dioxano (80 mL), adicionaram-se BDP (6,08 g, 23,93 mmol, 1,00 eq), DPPF (782,39 mg, 1,2 mmol, 0,05 eq), AcOK (5,78 g, 83,74 mmol, 3,50 eq) e Pd(dppf)Cl2 (887,67 mg, 1,2 mmol, 0,05 eq). A mistura foi agitada a 110° C em N2 durante 2 h. O sólido foi filtrado e a massa de filtragem foi lavada com EA. O filtrado foi concentrado a vácuo para obter o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica- gel (PE/EA=10/1 a 5/1) para obter L-9 (2 g, 9,48 mmol, rendimento de 40%) na forma de um óleo claro.
[1216] A uma solução de L-8 (2,35 g, 6,03 mmol, 1,00 eq) e L- 9 (1,91 g, 9,04 mmol, 1,50 eq) em DMF (50 mL), adicionaram-se K3PO4 (2,55 g 12,05 mmol, 2,00 eq) e Pd(PPh3)4 (0,35 g, 0,3 mmol, 0,05 eq). O equipamento reagindo foi submetido a gás nitrogênio 5 vezes. A mistura foi agitada 110° C durante 12 h. Depois de resfriar, o resíduo foi despejado em água com gelo triturado. O produto precipitou e foi coletado por filtragem. O sólido resultante foi misturado com EA/MeOH (10/1) cinco vezes para obter o Composto 724 (0,5 g, 1,27 mmol, rendimento de 20%) na forma de um sólido branco acinzentado. RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) 8,05 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 2H). H RMS (TOF): >99% de teor de deutério. LCMS: t = 2,320 min, [M+1]+ = 396,1. Exemplo 30 Ensaio de ET-1 Ensaio do Efeito Inibitório na Produção de Endotelina-1 Induzida por TGF-b
[1217] Fibroblastos (pulmonares humanos primários e dérmicos, HFL-1, 3T3 etc.) são dispostos em placas com 96 cavidades a ~15.000 células/cavidade e privados de soro por 0 a 48 horas. Depois de trocar o meio, compostos diluídos em série em DMSO são adicionados às células. Após uma breve incubação de ~30 min, adicionaram-se estimulantes (TGFb, soro, LPA etc.), ao que segue nova incubação por 16 a 48 horas. Em seguida, os meios são colhidos e armazenados congelados no formato placa a determinação da endotelina-1 (ET-1) por ELISA mais tarde. Mede-se a toxicidade usando o kit ATPlite (Perkin-Elmer). A ET-1 é quantificada usando um kit ELISA (R&D Systems). A quantidade de ET-1 produzida nas cavidades do ensaio é retrocalculada usando o padrão ELISA. A capacidade de um composto inibir a produção de ET-1 é tipicamente analisada comparando curvas de dose-resposta a uma função logística de 4 parâmetros para obter um valor EC50. A medida de citocidade (CC50) também é tirada do mesmo experimento usando dados do ATPlite. Dados do Ensaio para os Compostos
[1218] Os compostos de algumas concretizações foram preparados de acordo com métodos sintéticos descritos neste documento e dados de ensaio obtidos para IC50 contra ET-1. Os dados de ensaio obtidos são dados na Tabela 2, onde A= menor que 50 μM, B = maior ou igual a 50 μM e menor ou igual a 200 μM e C = maior que 200 μM. Exemplo 31 Ensaio de Proliferação Celular Ensaio do Efeito Inibitório na Proliferação Celular (Incorporação de BrdU)
[1219] Fibroblastos (pulmonares humanos primários e dérmicos, HFL-1, 3T3 etc.) foram dispostos em uma placa com 96 cavidades e privados de soro por 24 a 48 horas. Depois disso, os meios foram trocados por meios contendo estimulantes (LPA, TGFb, soro etc.) e cultivados por mais 16 a 24 horas antes da adição de BrDu. Depois de cultivar por mais 8 horas, as células foram lavadas com PBS e a quantidade de BrdU incorporada às células foi avaliada por absorvância a 450 nm usando o sistema de proliferação celular ELISA (RPN250, Amersham LIFE SCIENCE). A diferença entre a quantidade de BrdU incorporado na cavidade com estimulante e a quantidade de BrdU incorporado na cavidade sem estimulante representou a quantidade de incorporação de BrdU acelerada pelo estimulante. O aumento na incorporação de BrdU sem a adição de compostos de teste foi definido em 100% e a concentração de composto com 50% de inibição no aumento na incorporação de BrdU (valor IC50) foi determinada. Os compostos de teste foram adicionados de 0 a 30 minutos antes da adição de estimulante. Dados do Ensaio para os Compostos
[1220] Os compostos de algumas concretizações foram preparados de acordo com métodos sintéticos descritos neste documento e dados de ensaio obtidos para IC50 para inibição de BrdU. Os dados de ensaio obtidos são dados na Tabela 3, onde A= menor que 50 μM, B = maior ou igual a 50 μM e menor ou igual a 200 μM e C = maior que 200 μM.
[1221] Embora a invenção tenha sido ilustrada e descrita em detalhes na descrita, essa ilustração e descrição devem ser consideradas elucidativas ou exemplificativas e não exaustivas. A invenção não se limita às concretizações reveladas. Variações às concretizações reveladas podem ser entendidas e praticadas pelos versados na técnica ao praticar a invenção reivindicada com base no estudo dos desenhos, da revelação e das Reivindicações anexas.
[1222] Todas as referências citadas neste documento incorporam-se a este documento na íntegra por referência. Na medida em que publicações e patentes ou pedidos de patente incorporados por referência contradigam a revelação contida neste Relatório Descritivo, tenciona-se que este suplante e/ou tenha prioridade sobre qualquer material contraditório do tipo.
[1223] Salvo definição em contrário, todos os termos (inclusive termos técnicos e científicos) têm seu significado habitual e típico aos versados na técnica e não devem ser limitados a um significado especial ou personalizado, salvo indicação expressamente em contrário neste documento. Deve-se ter em mente que o uso de uma terminologia específica para descrever certos traços ou aspectos da invenção não deve ser interpretada de modo a concluir que a terminologia está sendo redefinido neste documento para que se restrinja à inclusão de quaisquer características específicas dos traços ou aspectos da invenção aos quais a terminologia é associada.
[1224] Quando uma faixa de valores é dada, fica entendido que os limites superior e inferior, e cada valor entre os limites superior e inferior da faixa, enquadram-se nas concretizações.
[1225] Os termos e sintagmas usados neste pedido, e variações destes, em especial nas Reivindicações anexas, salvo menção expressamente em contrário, devem ser interpretados como abertos em vez de limitantes. Como exemplo do supracitado, o termo “incluindo” deve ser interpretado de modo a significar “incluindo, entre outros”, “incluindo, mas sem a isto se restringir” ou algo do gênero; o termo “compreendendo”, conforme usado neste documento, é sinônimo de “incluindo”, “contendo” ou “caracterizado por” e é inclusivo ou aberto e não exclui elementos ou etapas metodológicas adicionais não citados; o termo “contendo” deve ser interpretado como “contendo ao menos”;o termo “inclui” deve ser interpretado como “inclui, entre outros”;o termo “exemplo” é usado para dar casos exemplificativos do item em discussão, não uma lista exaustiva ou limitante deste; adjetivos como “conhecido”, “normal”, “padrão” e termos de significado semelhante não devem ser interpretados de modo a limitar o item descrito a dado período de tempo ou um item disponível quando de dada época, mas, em vez disso, deve ser interpretado de modo a abranger tecnologias conhecidas, normais ou padrão que podem estar disponíveis ou ser conhecidas hoje ou em qualquer momento no futuro; e o uso de termos como “de preferência”, “preferencialmente”, “preferido”, “desejado” ou “desejável”, e palavras de significado parecido, não deve ser entendido como indicativo de que certos traços são cruciais, essenciais ou mesmo importantes à estrutura ou função da invenção, mas, em vez disso, como meramente destinados a destacar traços alternativos ou adicionais que podem ou não ser usados em uma concretização específica da invenção. À semelhança, um grupo de itens ligados pela conjunção “e” não deve ser lido como exigindo que todo e cada um dos itens se faça presente no agrupamento, mas, em vez disso, deve ser lido como “e/ou”, salvo menção expressamente em contrário. À semelhança, um grupo de itens ligados pela conjunção “ou” não deve ser lido como exigindo exclusividade mútua entre esse grupo, mas, em vez disso, deve ser lido como “e/ou”, salvo menção expressamente em contrário.
[1226] No que tange ao uso de substancialmente quaisquer termos no plural ou no singular neste documento, os versados na técnica podem interpretar o plural como singular e/ou o singular como plural, conforme adequado ao contexto ou à aplicação. É possível que várias das trocas entre singular e plural sejam definidas expressamente neste documento para fins de clareza. Os artigos indefinidos “um” e “uma” não excluem o plural. Um processador simples ou outra unidade pode cumprir as funções de vários itens citados nas Reivindicações. O mero fato de que certas medidas são citadas em Reivindicações mutuamente distintas não indica que uma combinação dessas medidas não possa ser usada com vantagem. Nenhum signo de referência nas Reivindicações deve ser interpretado de modo a limitar o âmbito.
[1227] Os versados na técnica também perceberão que, se houver a intenção de especificar determinado número em uma declaração reivindicativa introdutória, este será citado explicitamente na Reivindicação e, em sua ausência, é porque não houve essa intenção. Por exemplo, melhor explicando, as Reivindicações apensas a seguir podem utilizar os sintagmas introdutórios “ao menos” e “um ou mais” para introduzir declarações reivindicativas. No entanto, o uso desses sintagmas não deve ser interpretado de modo a concluir que a introdução de uma declaração de Reivindicação pelos artigos indefinidos “um”, “uns”, “uma” ou “umas” limite qualquer Reivindicação específica que contenha a referida declaração de Reivindicação introdutória para concretizações que contenham apenas uma declaração desse tipo, mesmo quando a mesma Reivindicação incluir os sintagmas introdutórios “um ou mais” ou “ao menos um” e artigos indefinidos, como “um”, “uns”, “uma” ou “umas” (por exemplo, “um”, “uns”, “uma” e/ou “umas” devem ser interpretados tipicamente como “ao menos um” ou “um ou mais”); o mesmo é verdade quanto ao uso de artigos definidos para introduzir declarações reivindicativas. Além disso, ainda que um número específico de uma declaração reivindicativa introdutória seja mencionado explicitamente, os versados na técnica entenderão que a referida menção deve ser interpretada tipicamente como “ao menos o número citado” (por exemplo, a citação “duas declarações”, sem outros modificadores, significa tipicamente “ao menos duas declarações” ou “duas ou mais declarações”). Ademais, nos casos em que se utiliza uma convenção análoga a “ao menos um dentre A, B ou C etc.”, em termos gerais, emprega-se essa construção com a intenção de que os versados na técnica entendam a convenção (por exemplo, “um sistema com ao menos um dentre A, B ou C” incluiria, entre outros, sistemas só com A, só com B, só com C, com A e B juntos, com A e C juntos, com B e C juntos e/ou com A, B e C juntos etc.). Nos casos em que se utiliza uma convenção análoga a “ao menos um dentre A, B ou C etc.”, em termos gerais, emprega-se essa construção com a intenção de que os versados na técnica entendam a convenção (por exemplo, “um sistema com ao menos um dentre A, B ou C” incluiria, entre outros, sistemas só com A, só com B, só com C, com A e B juntos, com A e C juntos, com B e C juntos e/ou com A, B e C juntos etc.). Os versados na técnica entenderão ainda que praticamente qualquer palavra ou sintagma disjuntivo que apresente dois ou mais termos alternativos, seja na descrição, nas Reivindicações ou nos desenhos, deve ser interpretado de modo a contemplar as possibilidades de inclusão de só um dos termos, de um dos dois termos ou de ambos os termos. Por exemplo, o sintagma “A ou B” será interpretado incluindo as possibilidades “A” ou “B” e “A e B”.
[1228] Todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reação e assim por diante usados no Relatório Descritivo devem ser entendidos como modificados em todos os casos pelo termo “cerca de”. Portanto, salvo indicação em contrário, os parâmetros numéricos definidos neste documento são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas cuja obtenção é almejada. No mínimo, e não com o intuito de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao âmbito de quaisquer Reivindicações em qualquer prioridade reivindicativa de aplicação ao presente pedido, cada parâmetro numérico deve ser interpretado considerando-se o número de dígitos significativos e técnicas de arredondamento habituais.
[1229] Além disso, embora o supramencionado tenha sido descrito em alguns detalhes à guisa de ilustração e exemplificação para fins de clareza e entendimento, os versados na técnica perceberão que certas mudanças e modificações podem ser praticadas. Logo, a descrição e os exemplos não devem ser interpretados de modo a limitar o âmbito da invenção às concretizações e exemplos específicos descritos neste documento, mas, em vez disso, de modo a cobrir também todas as modificações e alternativas dentro do verdadeiro âmbito e essência da invenção.

Claims (5)

1. Composto, caracterizado por que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste nos Compostos 727, 728, 733, 734, 737 e 738:
2. Composto, caracterizado por que o composto é o Composto 724:
3. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que é para utilização no tratamento de condição fibrótica num indivíduo em necessidade do mesmo.
4. Composição Farmacêutica, caracterizada por que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definidos na Reivindicação 1 ou 2, e um carreador, diluente, excipiente farmaceuticamente aceitáveis ou combinação dos mesmos.
5. Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizada por que é para utilização no tratamento de condição fibrótica num indivíduo em necessidade do mesmo.
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