JP2013544854A - 化合物 - Google Patents

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Abstract

Ｌｐ−ＰＬＡ２活性を阻害する化合物、それらの製造プロセス、それらを含む組成物、およびＬｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、および／または糖尿病性黄斑浮腫の処置におけるそれらの使用を開示する。

Description

本発明は、新規なピリミジノンおよびピリジノン化合物、それらの製造プロセス、それらの製造に有用な中間体、それらを含む医薬組成物、およびＬｐ−ＰＬＡ２に仲介される疾患または状態を処置するための治療法におけるそれらの使用に関する。
リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）は、以前には血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ（ＰＡＦ−ＡＨ）として知られており、リポタンパク脂質またはリン脂質の加水分解に関与するホスホリパーゼＡ２酵素である。Ｌｐ−ＰＬＡ２は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）と移動し、ＬＤＬの酸化に由来する酸化ホスファチジルコリン分子を急速に切断する（例えば、Zalewski A, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 5, 923-31(2005)参照）。Ｌｐ−ＰＬＡ２は、酸化ホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルを加水分解して、脂質メディエーター、リゾホスファチジルコリン（リゾＰＣ）、および酸化された非エステル型脂肪酸（ＮＥＦＡ）を生じる。リゾＰＣおよびＮＥＦＡは炎症反応を惹起することが観察されている（例えば、Zalewski A, et al. (2005)参照）。
複数のＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤および／またはその使用が過去に報告されている（例えば、国際公開第９６／１３４８４号、同第９６／１９４５１号、同第９７／０２２４２号、同第９７／１２９６３号、同第９７／２１６７５号、同第９７／２１６７６号、同第９７／４１０９８号、同第９７／４１０９９号、同第９９／２４４２０号、同第００／１０９８０号、同第００／６６５６６号、同第００／６６５６７号、同第００／６８２０８号、同第０１／６０８０５号、同第０２／３０９０４号、同第０２／３０９１１号、同第０３／０１５７８６号、同第０３／０１６２８７号、同第０３／０４１７１２号、同第０３／０４２１７９号、同第０３／０４２２０６号、同第０３／０４２２１８号、同第０３／０８６４００号、同第０３／８７０８８号、同第０８／０４８８６７号、米国特許出願公開第２００８／０１０３１５６号明細書、同第２００８／００９０８５１号明細書、同第２００８／００９０８５２号明細書、および国際公開第０８／０４８８６６号参照）。開示されている使用には、内皮障害に関与もしくは関連する疾患、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性に関連する脂質酸化に関連する（例えば、リゾホスファチジルコリンおよび酸化型遊離脂肪酸の形成に関連する）疾患、および活性化された単球、マクロファージ、もしくはリンパ球に関わるまたは単球、マクロファージ、もしくはリンパ球の関与（ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）増大に関連する疾患を処置することが挙げられる。具体的な疾患または状態の例としては、アテローム性動脈硬化症（例えば、末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧、狭心症、虚血・再灌流後、関節リウマチ、脳卒中、脳の炎症性状態（例えばアルツハイマー病）、種々の精神神経障害（例えば統合失調症）、心筋梗塞、虚血、再灌流障害、敗血症、急性および慢性の炎症、ならびに乾癬が挙げられる。
Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤および／またはその使用は、例えば国際公開第０５／００３１１８号（およびそのカナダファミリーメンバーであるカナダ特許出願公開第２５３０８１６（Ａ１）号明細書）；国際公開第０６／０６３８１１号；同第０６／０６３８１３号および同第２００８／１４１１７６号；特開２００１８８８４７号公報；ならびに米国特許出願公開第２００８／０２７９８４６（Ａ１）号明細書、同第２０１０／０２３９５６５（Ａ１）号明細書、および同第２００８／０２８０８２９（Ａ１）号明細書にも報告されている。
他の研究者らによって、Ｌｐ−ＰＬＡ２およびその阻害剤に関連する効果が研究されている。例えば、研究データは、リゾＰＣがアテローム斑の発生を促進し、これが最終的に壊死性コアの形成につながり得ることも示している（例えば、Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)参照）。更に、アテローム斑組成物に対するＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の効果が進行性冠状動脈アテローム性硬化症の糖尿病および高コレステロール血症ブタモデルにおいて実証されている（例えば、Wilensky et al., Nature Medicine, 10, 1015-1016 (2008)）参照）。これらの研究結果は、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤がアテローム性動脈硬化症の処置に用いられ得ることの更なる証拠である。
別の研究で、高Ｌｐ−ＰＬＡ２活性がアルツハイマー病（ＡＤ）を含む認知症の高リスクに関連することが見出された（例えば、Van Oijen, et al. Annals of Neurology, 59,139 (2006)参照）。ＡＤ患者において酸化ＬＤＬレベルが高くなっていることも観察された（例えば、Kassner et al. Current Alzheimer Research, 5, 358-366 (2008)；Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, April-June (2010)；Sinem, et al. Current Alzheimer Research, 7, 463-469 (2010)参照）。更に、研究データは、ＡＤ患者において神経炎症が存在することおよびＡＤ患者において複数の細胞毒性炎症性サイトカインがアップレギュレートされていることを示している（例えば、Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 70, 462-473 (2002)；Wyss-Coray, Nature Medicine, 12, Sept. (2006)参照）。研究は、リゾＰＣが炎症促進因子として機能して複数の細胞毒性炎症性サイトカインの放出を誘導することを示している（Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)参照）。したがって、これらの最近の研究は、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性を阻害しリゾＰＣ産生を低減することによりＬｐ−ＰＬＡ２の阻害剤をＡＤの処置に用いることができることの更なる証拠である。
更に、糖尿病および高コレステロール血症のブタモデルに対するＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤処置により、アルツハイマー病の病理学的特徴である血液脳関門の漏出および脳アミロイドベータタンパク質（Ａβ）蓄積の低減が示された（米国特許出願公開第２００８／０２７９８４６参照）。この刊行物は、例えばアルツハイマー病および血管性認知症を初めとする血液脳関門の漏出に関連する疾患を処置するためのＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の複数の使用を記載している。
更に、複数の細胞毒性サイトカイン放出を含む神経炎症が、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病等を含む全ての神経変性疾患の共通する特徴である（例えば、Perry, Acta Neuropathol, 120, 277-286 (2010)参照）。前述したように、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は炎症を軽減することができ、例えばリゾＰＣ産生を抑制することにより複数のサイトカイン放出を低減する（例えば、Shi, et al. Atherosclerosis 191, 54-62 (2007)参照）。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病等を含む神経変性疾患の治療的処置となり得る。
炎症性の影響に加えて、リゾＰＣは、白血球活性化、アポトーシス誘導、および内皮障害の仲介に関係づけられている（例えば、Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)参照）。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、血管炎症および活性酸素種（ＲＯＳ）産生増大の連続サイクルを生じさせ得るリゾＰＣの産生を低減することにより糖尿病に関連する組織損傷を処置するために使用できると考えられる。Ｌｐ−ＰＬＡ２の炎症における役割および局所的炎症プロセスと糖尿病性網膜症との関連を考慮して、Ｌｐ−ＰＬＡ２を糖尿病性眼疾患の処置に用いることができるという仮説が立てられる。
緑内障および加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）は網膜神経変性疾患である。研究により、ＴＮＦαシグナル伝達を含む炎症が緑内障およびＡＭＤの発病に重要な役割を果たし得ることが示唆されている（例えば、Buschini et al., Progress in Neurobiology, 95, 14-25 (2011)；Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079-6123, Chapter 28参照）。したがって、炎症性サイトカイン放出をブロックするＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の機能（例えば、Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)参照）を考慮すると、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は緑内障およびＡＭＤ両方への治療的応用が可能であり得ると考えられる。
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2013544854
 （Ｉ）
［式中、
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
ｎは、１または２であり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＨであり；
ＡがＮである場合、Ｙは、なし、Ｏ、またはＣＨ２であり、あるいはＡがＣＨである場合、ＹはＯであり；
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシルからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよく；
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒｂは、フェニルまたはヘテロアリールであり、いずれも、ＣＮおよびハロからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよく；
Ｒｃは、フェニルまたはヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールはいずれも、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよい］
に関する。
本発明は更に、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明は更に、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患を処置する方法であって、治療有効量のＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤でそれを必要とする対象を処置することを含んでなる方法を提供する。疾患は、単球、マクロファージ、またはリンパ球の関与増大（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）；リゾホスファチジルコリンおよび酸化型遊離脂肪酸の形成；Ｌｐ−ＰＬＡ２活性に関連した脂質酸化；または内皮障害に関連し得る。
本発明は更に、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性を阻害することにより疾患を処置する方法を提供する。例示的な疾患としては、限定されるものではないが、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、血管性認知症）、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、代謝性骨疾患（例えば、骨髄異常）、脂質異常症、パジェット病、ＩＩ型疾患、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、および副甲状腺機能亢進症、糖尿病性視覚障害（例えば、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、および後部ブドウ膜炎）、黄斑浮腫、創傷治癒、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および多発性硬化症が挙げられる。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる。本発明は疾患の如何なる特定の段階（例えば初期または進行した段階）にも限定されないことが意図される。
本発明は更に、アルツハイマー病を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる。
本発明は更に、対象の脳におけるベータアミロイド（「Ａβ」ともいう）蓄積を低減する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる。特定の実施形態では、ベータアミロイドはＡベータ−４２である。
本発明は更に、本発明の化合物を投与することにより眼の疾患および障害を処置する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる、黄斑浮腫を処置する方法を提供する。特定の実施形態では、黄斑浮腫は、糖尿病性眼疾患（例えば糖尿病性網膜症）に関連する。一実施形態では、黄斑浮腫は後部ブドウ膜炎に関連する。
本発明は更に、本明細書に記載の疾患を処置するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
本発明は更に、本明細書に記載の処置方法の実施に使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。
発明の詳細な説明
本明細書に記載の記述および方法論に関して以下に本発明の上記および他の態様をより具体的に説明する。本発明は異なる形態で具体化でき、本明細書に記載の実施形態に限定されるものと解釈されるべきではないと理解することができる。逆に、これらの実施形態は、本開示が詳細かつ完全となるようにおよび当業者に本発明の範囲を完全に伝えるために提供されるものである。
本明細書中で本発明の説明に使用する用語法は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、本発明の範囲を限定することを意図しない。本発明の実施形態の説明および添付の特許請求の範囲において、文脈で明らかに単数であることが示されない限り、単数形は複数形も包含することが意図される。また、本発明において、「および／または」は、関連する列挙された項目の１または複数のあらゆる可能な組合せを意味し、これを包含する。更に、「を含んでなる」という用語は、本明細書中で使用される場合、述べられている構成、整数、工程、操作、要素、および／または構成要素の存在を特定するが、１または複数の他の構成、整数、工程、操作、要素、構成要素、および／またはそのグループの存在または追加を除外するものではないと理解される。
一般的に、本明細書中で使用される命名法および本明細書中に記載される有機化学、医薬品化学、生物学、およびウイルス学における実験手法は当該技術分野で周知でありかつ一般的に使用されているものである。特に断りのない限り、本明細書中で使用される全ての科学技術用語は一般的に、本開示が属する分野の通常の技術を有する者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で使用される用語に複数の定義がある場合、特に断りのない限り、本セクションでの定義が優先される。
本明細書中で参照されている全ての特許、特許出願、および刊行物の全体を参照により援用する。用語法に矛盾がある場合、本明細書が優先される。
Ａ．定義
「疾患」という用語は、罹患した人または人と接触した人に、機能のパフォーマンスを妨げるもしくは邪魔しかつ／または不快感、機能障害、苦痛、更には死亡等の症状を生じさせる、身体または臓器の一部の状態の何らかの変化を意味する。疾患には更に、異常、慢性的な病的状態、軽い病気、疾病、障害、病、病気、病気の訴え、自然な状態からのずれ、および／または詐病が含まれ得る。
本発明において、「神経変性疾患」という用語は、神経組織および／または神経組織機能の徐々なまたは進行性の喪失を特徴とする種々の分類の中枢神経系障害を意味する。神経変性疾患は、神経組織の徐々な進行性の喪失ならびに／または神経学的機能の変化、典型的には神経組織の徐々な進行性の喪失による神経学的機能の低下を特徴とする神経障害または神経疾患のクラスである。一実施形態では、本明細書に記載の神経変性疾患は、異常な血液脳関門、例えば透過性の血液脳関門がある、神経変性疾患または障害である。欠損した血液脳関門がある神経変性疾患の例としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、血管性認知症等が挙げられる。
「血管性認知症」という用語は、「多発脳梗塞性認知症」ともいい、脳の血管病変を起こす種々の機構によって生じる一群の症候群を意味する。血管性認知症の主なサブタイプとしては、例えば、血管性軽度認知機能障害、多発脳梗塞性認知症、（視床、前大脳動脈、頭頂葉、または帯状回に影響を与える）戦略的部位の単一梗塞（ｓｔｒａｔｅｇｉｃ ｓｉｎｇｌｅ ｉｎｆａｒｃｔ）による血管性認知症、出血性病変による血管性認知症、小血管疾患（例えばラクナ病変およびビンスワンガー病による血管性認知症を含む）、および血管性認知症との混合型アルツハイマー病が挙げられる。
「血液脳関門」または「ＢＢＢ」という用語は本明細書中において交換可能であり、脳組織中を移動する際に血液と脳組織の間で交換されるものを厳密に制限しかつしっかりと制御する、血管中に存在する透過性の関門を指して使用される。血液脳関門の構成要素には、全血管の最内側の裏層（ｌｉｎｉｎｇ）を形成する内皮細胞、ＢＢＢに構造的関連のある隣接内皮細胞間の密着結合、内皮細胞の基底膜、および血管の露出した外側表面のほぼ全てをカバーする近傍のアストロサイトの延びた足突起が挙げられる。
本発明において、「代謝性骨疾患」という用語は、骨組織の徐々な進行性の喪失を特徴とする種々の分類の骨疾患および障害を意味する。本明細書に記載の謝性骨疾患は、びまん性の低下した骨密度および／または減弱した骨強度の状態がある代謝性骨疾患である。そのような疾患は、組織学的外見を特徴とする。例示的な代謝性骨疾患としては、限定されるものではないが、ミネラルおよび骨基質の減少を特徴とする骨粗しょう症およびミネラルは減少しているが骨基質は無傷であることを特徴とする骨軟化症が挙げられる。
「骨減少性疾患」または「骨減少症」という用語は本明細書中において交換可能に使用されており、石灰化および／または骨密度が低減した状態を意味し、石灰化および／または骨密度の低下が観察される全ての骨格系を指して使用される記述的用語である。骨減少症は、不適切な類骨合成による骨質量の減少も意味する。
「骨粗しょう症」という用語は、ミネラルおよび／または骨基質が減少した、および／または、骨質量が減少した状態を意味する。
「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。一実施形態では、アルキルは一価飽和炭化水素鎖である。特定の実施形態では、Ｃ１−Ｃ６アルキルは炭素数１〜６のアルキル基を意味する。特定の実施形態では、Ｃ１−Ｃ３アルキルは炭素数１〜３のアルキル基を意味する。更に別の実施形態では、アルキル基は１〜２、３、４、または５個の炭素原子を含む。アルキル基は、本明細書中で定義される１または複数の置換基で置換されていてよい。アルキル基は直鎖状または分岐鎖状であり得る。一実施形態では、分岐アルキル基は１、２、または３個の分岐を有し得る。例示的なアルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、メチルエチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、メチルプロピル、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル）、およびヘキシルが挙げられる。
「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基を意味する。一実施形態では、アルコキシル基は１〜２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む。例示的なアルコキシ基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシが挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を意味する。「ハロ」とは、ハロゲンラジカル、すなわちフルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）を意味する。
「ハロアルキル」とは、炭素原子に結合している水素原子に置き換わることによってアルキル基の炭素原子のいずれかまたは全てを置換する、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択される１または複数のハロゲン原子を有する上記で定義したアルキル基を意味する。例示的なハロアルキル基としては、限定されるものではないが、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、−ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、特定の数の環原子を有する芳香族単環であって、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される少なくとも１個の異種原子を含む環を意味する。「ヘテロアリール」基の例としては、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、プリニル、インダゾリル、およびカルバゾリル；およびこれらの誘導体が挙げられる。
「〜されていてよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」とは、その前に記載される事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象および起こらない事象の両方を包含する。
本発明において、基に関連して、「置換（された）」とは、基内の構成原子（例えば、炭素原子）に結合している１または複数の水素原子が、定義された置換基の群から選択される置換基で置き換えられていることを意味する。「置換（された）」という用語は、置換される原子および置換基の可能な原子価に従っていること、ならびに置換によって安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離等によるそのような変換が自発的に起こらず、反応混合物からの単離に耐えるのに十分強固な化合物）が得られることという暗黙の条件を含むと理解することができる。基が１または複数の置換基を含んでよいと記載されている場合、基内の１または複数（適切であるなら）の構成原子が置換されていてよい。更に、原子価的に可能であれば、基内の１つの構成原子が２つ以上の置換基で置換されていてもよい。例示的な置換基としては、限定されるものではないが、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、置換アミン、アミド、−ＳＨ、シアノ、ニトロ、チオアルキル、カルボン酸、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルが含まれ、このうち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、チオアルキル、およびヘテロシクロアルキルは更に置換されていてもよい。好適な置換基は、置換された基または置換されていてよい基のそれぞれについて本明細書中で定義される。
状態に関して「処置する」、「処置すること」または「処置」とは、（１）状態をまたは状態の生物学的発現の１もしくは複数を改善または防止すること、（２）（ａ）状態につながるまたは状態の原因である生物学的カスケードの１もしくは複数のポイントまたは（ｂ）状態の生物学的発現の１もしくは複数、に干渉すること、（３）状態に関連する症状もしくは影響の１もしくは複数を改善すること、および／または（４）状態の進行または状態の生物学的発現の１もしくは複数の進行を遅らせること、を意味する。
「溶媒和物」とは、溶質と溶媒とで形成される種々の化学量論の複合体を意味する。本発明のためのそのような溶媒は溶質の生物学的活性に干渉しないものであり得る。好適な溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は薬学的に許容される溶媒である。好適な薬学的に許容される溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、エタノール、および酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
「薬学的に許容される塩」とは、対象化合物の所望の生物学的活性を保持しており、望ましくない毒性学的影響が最小限である塩を意味する。これらの薬学的に許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製中にその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）製造されてもよく、遊離酸または遊離塩基の形態である精製化合物を別個にそれぞれ好適な塩基または酸と反応させることにより製造されてもよい。
「有効量」とは、例えば研究者または医師が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を惹起する式（Ｉ）の化合物またはその塩の量を意味する。更に、「治療有効量」という用語は、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の向上された処置、治癒、防止、もしくは改善または疾患もしくは障害の進行速度の低下が達成される任意の量を意味する。正常な生理学的機能を高めるのに有効な量もこの用語の範囲に含まれる。
Ｂ．化合物
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2013544854
 式中、
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
ｎは、１または２であり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＨであり；
ＡがＮである場合、Ｙは、なし、Ｏ、またはＣＨ２であり、あるいはＡがＣＨである場合、ＹはＯであり；
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシルからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよく；
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒｂは、フェニルまたはヘテロアリールであり、いずれも、ＣＮおよびハロからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよく；
Ｒｃは、フェニルまたはヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールのいずれも、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよい。
一実施形態では、本発明は、
Ａが、Ｎであり；
ｎが、１または２であり；
Ｘが、Ｏであり；
Ｙが、Ｏであり；
Ｚが、Ｈ、Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニルからなる群から選択され、ヘテロアリールが、ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよく；
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒｂは、フェニルまたはヘテロアリールであり、いずれも、ＣＮおよびハロからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよく；かつ
Ｒｃは、フェニルまたはヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールのいずれも、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよい、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Ａが、Ｎであり；
ｎが、１または２であり；
Ｘが、Ｏであり；
Ｙが、Ｏであり；
Ｚが、−ＣＨ２−ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニルからなる群から選択され、ヘテロアリールが、ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよく；
Ｒａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒｂが、ＣＮおよびＦからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよいフェニルであり；
Ｒｃが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよいフェニルである、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は更に、ＡがＮである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
一実施形態では、本発明は更に、ｎが１または２である、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、ｎが１である、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、ｎが２である、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
一実施形態では、本発明は更に、ＸがＯである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、ＸがＣＨ２である、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、ＸがＮＨである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
一実施形態では、本発明は更に、ＹがＯである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｙが存在しない、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、ＹがＣＨ２である、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
一実施形態では、本発明は更に、ＺがＨである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、ＺがＣ１−Ｃ６−アルキル、例えばエチルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｚが−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールがＣ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシルからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよい、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｚが−ＣＨ２−ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニルからなる群から選択され、ヘテロアリールがＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよい、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｚが−ＣＨ２−ピリジニルであり、ピリジニルが非置換である、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｚが−ＣＨ２−ピラゾリルまたは−ＣＨ２−ピリミジニルであり、ピラゾリルまたはピリミジニルが、ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよい、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
一実施形態では、本発明は更に、ＲａがＨである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、ＲａがＦまたはＣｌである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、ＲａがＣ１−Ｃ３アルキルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
一実施形態では、本発明は更に、Ｒｂが、ＣＮおよびＦからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよいフェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｒｂが、ＣＮおよびＦからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよいピリジニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
一実施形態では、本発明は更に、Ｒｃが、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよいフェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｒｃが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよいフェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｒｃが、３位でＣＦ３および４位でＣｌで置換されているフェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。一実施形態では、本発明は更に、Ｒｃが、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよいピリジニルである、上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容される溶媒和物は、立体異性体の形態で存在し得る（例えば、１または複数の不斉炭素原子を含む）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明は更に、１または複数のキラル中心が反転したその異性体との混合物としての、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物の個々の異性体を含む。同様に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物は、式に示される以外の互変異性型で存在してもよく、これらも本発明の範囲に含まれると理解される。本発明は上記で定義した特定の群の全ての組合せおよび亜集合を含むと理解することができる。本発明の範囲には、立体異性体の混合物および精製されたエナンチオマーまたは鏡像異性的／ジアステレオマー的に濃縮された混合物が含まれる。更に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物の個々の異性体およびその全体的または部分的平衡化混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明は更に、式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物の個々の異性体および１または複数のキラル中心が反転したその異性体の混合物を含む。本発明は上記で定義した特定の群の全ての組合せおよび亜集合を含むと理解することができる。
本明細書に記載の特定の化合物は、１または複数のキラル原子を含み得るか、エナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物には、エナンチオマーの混合物および精製されたエナンチオマーまたは鏡像異性的に濃縮された混合物が含まれる。また、本発明の化合物の個々の異性体およびそのあらゆる全体的または部分的平衡化混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明は更に、１または複数のキラル中心が反転したその異性体との混合物としての、特許請求されている化合物の個々の異性体を包含する。また、本明細書中に記載されている化合物のあらゆる互変異性体および互変異性体の混合物が本発明の化合物の範囲に含まれると理解される。種々の異性体形態は定法により互いに分割または分離され得るか、従来の合成方法によりまたは立体特異的合成もしくは不斉合成により任意の所定の異性体を得ることができる。
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容される溶媒和物の、種々の重水素化形態を含む。炭素原子に結合している利用可能な各水素原子が独立して重水素原子で置換されていてよい。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容される溶媒和物の重水素化形態の合成方法は当業者に公知である。市販の重水素化された出発材料を、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容される溶媒和物の重水素化形態の製造に用いることができ、あるいは、重水素化試薬（例えば重水素化リチウムアルミニウム）を用いる従来技術を利用してこれらを合成してもよい。
本明細書に記載の化合物の遊離塩基形態に加えて、化合物の塩形態も本発明の範囲に含まれる。薬学的に許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製中にその場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で製造されてもよく、精製した遊離酸または遊離塩基形態の化合物をそれぞれ好適な塩基または酸と別個に反応させることにより製造されてもよい。
一実施形態では、本発明の化合物は、塩を形成するのに十分な酸性の酸性官能基を含み得る。代表的な塩としては、薬学的に許容される金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛等の薬学的に許容される金属陽イオンの炭酸塩および重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミン等の薬学的に許容される有機第一級、第二級、および第三級アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンが挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、塩基性の基を含み得、したがって、好適な酸を用いた処理により薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学的に許容される無機酸および薬学的に許容される有機酸が挙げられる。これらの塩は結晶性であってもよく、アモルファスであってもよい。例示的な薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチルニトラート、スルファート、ビスルファート、スルファマート、ホスファート、アセタート、ヒドロキシアセタート、フェニルアセタート、プロピオナート、ブチラート、イソブチラート、バレラート、マレアート、ヒドロキシマレアート、アクリラート、フマラート、マラート、タルトラート、シトラート、サリチラート、ｐ−アミノサリチクラート、グリコラート、ラクタート、ヘプタノアート、フタラート、オキサラート、スクシナート、ベンゾアート、ｏ−アセトキシベンゾアート、クロロベンゾアート、メチルベンゾアート、ジニトロベンゾアート、ヒドロキシベンゾアート、メトキシベンゾアート、マンデラート、タンナート、ホルマート、ステアラート、アスコルバート、パルミタート、オレアート、ピルバート、パモアート、マロナート、ラウラート、グルタラート、グルタマート、エストラート、メタンスルホナート（メシラート）、エタンスルホナート（エシラート）、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ベンゼンスルホナート（ベシラート）、ｐ−アミノベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート（トシラート）、およびナフタレン−２−スルホナートが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩には、Ｌ−タルトラート、エタンジスルホナート（エジシラート）、スルファート、ホスファート、ｐ−トルエンスルホナート（トシラート）、塩酸塩、メタンスルホナート、シトラート、フマラート、ベンゼンスルホナート、マレアート、ヒドロブロマート、Ｌ−ラクタート、マロナート、およびＳ−カンフル−１０−スルホナートが含まれる。これらの塩のいくつかは溶媒和物を形成し、いくつかは結晶性である。
本発明において、「本発明の化合物」という用語（複数）は、式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩両方、およびその薬学的に許容される溶媒和物を意味する。「本発明の化合物」という用語（単数）も表われ、式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩両方、およびその薬学的に許容される溶媒和物を意味する。
本発明の化合物は、固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、本発明の化合物は、結晶形態、非結晶形態、またはその混合物として存在し得る。結晶形態である本発明の化合物について、当業者には、結晶化中に結晶格子中に溶媒分子が組み込まれた薬学的に許容される溶媒和物が形成され得ると理解される。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、酢酸エチル等の非水系溶媒を含み得、あるいは結晶格子中に組み込まれた溶媒として水を含み得る。結晶格子中に組み込まれた溶媒が水である溶媒和物は通常「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物および種々の量の水を含む組成物が含まれる。全てのそのような溶媒和物が本発明に含まれる。
更に、その種々の溶媒和物を含む結晶形態で存在する本発明の特定の化合物が多形（すなわち、異なる結晶構造で生じ得る能力）を示し得ることが当業者には理解される。これらの異なる結晶形態は一般的に「多形体」として知られる。多形体は、化学的組成は同じであるが、結晶固体状態の充填、幾何学的配置、およびその他の記述的特性が異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性、溶解特性等の物理的性質が異なり得る。多形体は通常、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらは同定に用いることができる。当業者には、例えば化合物の製造に用いる反応条件または試薬を変更または調整することにより、異なる多形体を製造できることが理解される。例えば、温度、圧力、または溶媒を変えることにより多形が生じ得る。更に、１つの多形体が特定の条件下で別の多形体に自然発生的に変換し得る。本発明は全てのそのような多形体を包含する。
Ｃ．化合物の合成
本明細書に記載されている化合物の製造に利用されるプロセスは、所望する化合物によって変わる。具体的な置換基の選択および具体的な置換基の種々の可能な位置等の因子が全て、本発明の具体的化合物の製造で用いられる経路において役割を果たし得る。それらの因子は当業者によって容易に認識される。
一般的に、本発明の化合物は、当該技術分野で公知の標準的方法およびそれに類似した公知のプロセスによって製造され得る。本発明の化合物を製造する一般的方法を以下に記載する。
当業者には、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合、反応条件に対して安定である好適な保護基で置換基を保護できることが理解される。保護基を反応順序の好適な点で除去して所望の中間体または標的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を使って種々の置換基を保護および脱保護する方法は当業者に周知であり、その例は T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)に記載されている。場合によっては、置換基は、用いられる反応条件下で反応性であるように特に選択され得る。これらの状況下で、反応条件により、選択された置換基が、中間体化合物として有用であるか標的化合物中の所望される置換基である別の置換基に変換される。
概略的実験スキーム１〜３に本発明の一部の化合物を製造するための例示的な合成プロセスを示す。
Figure 2013544854
概略的実験スキーム１は化合物４の例示的合成を示すものである。工程（ｉ）は、０℃等の好適な温度で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の好適な溶媒中、ＮａＨ等の好適な塩基の存在下で、アルコールＲｃ−Ｙ−Ｒｂ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたはアミンＲｃ−Ｙ−Ｒｂ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２と化合物１とを反応させることにより行うことができ、化合物２が生成する。工程（ｉｉ）は、６０℃等の好適な温度で、ジオキサン／Ｈ２Ｏ等の好適な混合溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の好適な塩基と化合物２とを反応させることにより行うことができ、化合物３が生成する。工程（ｉｉｉ）は、６０℃等の好適な温度で、ＤＭＦ等の好適な溶媒中で、Ｃｓ２ＣＯ３等の好適な塩基を用いて、Ｚ−Ｘ（式中、Ｘは、ハロ等の好適な脱離基を表す）等の好適な試薬と化合物３とを反応させることにより行うことができ、化合物４が生成する。
Figure 2013544854
概略的実験スキーム２は、化合物８の例示的合成を示すものである。工程（ｉ）は、０℃等の好適な温度で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の好適な溶媒中、ＮａＨ等の好適な塩基の存在下で、アルコールＲｃ−Ｙ−Ｒｂ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨと化合物５とを反応させることにより行うことができ、化合物６が生成する。工程（ｉｉ）は、０℃等の好適な温度で、ＤＭＦ等の好適な溶媒中で、ＮａＨ等の好適な塩基と化合物６とを反応させることにより行うことができ、次いで、工程（ｉｉｉ）で、室温等の好適な温度で、Ｈ２雰囲気下、ＭｅＯＨ等の好適な溶媒中でＰｄ／Ｃ等の好適な試薬を用いて水素化されて、化合物７が得られる。工程（ｉｖ）は、６０℃等の好適な温度で、ＤＭＦ等の好適な溶媒中で、Ｃｓ２ＣＯ３等の好適な塩基を用いて、Ｚ−Ｘ（式中、Ｘはハロ等の好適な脱離基を表す）等の好適な試薬と化合物７とを反応させることにより行うことができ、化合物８が得られる。
Figure 2013544854
概略的実験スキーム３は、化合物１２の例示的合成を示すものである。工程（ｉ）は、６０℃等の好適な温度で、トリエチルアミンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の混合溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）およびジクロロパラジウム−トリフェニルホスファン等の好適な触媒の存在下で、アルキンＲ１−Ｃ≡ＣＨと化合物１とを反応させることにより行うことができ、化合物１０が生成する。工程（ｉｉ）は、室温等の好適な温度で、メタノール等の好適な溶媒中で、Ｐｄ／Ｃ等の好適な触媒を用いて水素ガスと化合物１０とを反応させることにより行うことができ、次いで工程（ｉｉｉ）で、６０℃等の好適な温度で、ジオキサン／Ｈ２Ｏ等の好適な混合溶媒中、Ｋ２ＣＯ３およびＤＡＢＣＯ等の好適な塩基を用いて、加水分解が行われる。工程（ｉｖ）は、６０℃等の好適な温度で、ＤＭＦ等の好適な溶媒中で、Ｃｓ２ＣＯ３等の好適な塩基を用いて、Ｚ−Ｘ（式中、Ｘはハロ等の好適な脱離基を表す）等の好適な試薬と化合物１１とを反応させることにより行うことができ、化合物１２が得られる。
全般的実験手法
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒ（現在はＢｉｏｔａｇｅ社が所有するＦｏｒｂｏｒｏ／ＭＡのＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社から購入）、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社から購入）、またはＥｘｐｌｏｒｅｒ（Ｍａｔｔｈｅｗｓ／ＮＣのＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ社製）マイクロ波を用いて行った。
実施例の生成物の反応および精製のワークアップに本明細書で従来技術が用いられ得る。
有機層または相の乾燥に関する以下の実施例中の参照は、従来技術に従って硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで溶液を乾燥させ、乾燥剤をろ別することを指し得る。生成物は通常、減圧留去によって溶媒を除去することによって得られ得る。
実施例中の化合物の精製は、好適な溶媒を用いたクロマトグラフィーおよび／または再結晶等の従来の方法によって行われ得る。クロマトグラフィー法は当業者に公知であり、例えばカラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（ｍａｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ａｕｔｏｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ、ＬＣＭＳ−ＭＳ精製ともいう）が挙げられる。ＭＤＡＰは例えばW. Goetzinger et al, Int. J. Mass Spectrom., 2004, 238, 153-162に記載されている。
Ａｎａｌｔｅｃｈ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力クロマトグラフィーはどちらもＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで行った。分取ＨＰＬＣは、１０〜８０グラジエント（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液）または１０〜８０グラジエント（アセトニトリル／水）で溶出してＬｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ逆相カラムを用いるＧｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍを用いて行った。この適用における精製で用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムはイスコ社（Ｉｓｃｏ）から購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製は、プレパックＳｉＯ２カラム、２５４ｎｍのＵＶ波長での検出器、および混合溶媒を用いて行った。
「ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ」、「Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）」、「Ｂｉｏｔａｇｅ ７５」、および「Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４（商標）」という用語は、本明細書中で使用された場合、プレパックシリカゲルカートリッジを用いた市販の自動精製システムを指す。
最終化合物はＬＣＭＳ（後述する条件）またはＮＭＲで特徴解析した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、ブルカー社製Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ分光計を用いて記録した。ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサ重水素化ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤ（またはＭｅＯＤ）はテトラ重水素化メタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）またはＮＭＲ溶媒から低磁場側への百万分の一部（δ）単位で記録される。ＮＭＲデータの略語は以下の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明白（ａｐｐａｒｅｎｔ）、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて機器上で質量スペクトルを取った。温度は全てセルシウス温度で記載する。他の全ての略語は、ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ(American Chemical Society, Washington, DC, 1986)に記載されている通りである。
ＬＣＭＳ条件：
１）酸性条件：
移動相：０．０５％ＴＦＡ／０．０５％アセトニトリルを含む水
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍ−１．８ミクロン
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件：
移動相：１０ｍｍｏｌ ＮＨ４ＨＣＯ３／アセトニトリルを含む水
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ−３．５ミクロン
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
ＭＤＡＰ条件：
１）酸性条件：
機器：Ｗａｔｅｒｓ社製機器
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリルを含む水。
２）塩基性条件：
機器：Ｗａｔｅｒｓ社製機器
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０４％アンモニア／アセトニトリルを含む水。
略語およびリソース源
以下の略語およびリソースを以下の本明細書中で使用する。
ＩＳＣＯシステム：Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ（http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html）；
ｒ．ｔ／ｒｔ／ＲＴ：室温；
ＡＣＮ：アセトニトリル；
ＡｃＣｌ：塩化アセチル
Ａｑ．：水性
ＣＶ：カラム体積；
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
ＥＡ：酢酸エチル；
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンアミド；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＰＥ：石油エーテル；
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン；
命名法
ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ ＵｌｔｒａまたはＭＤＬ ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ ２．５ ＳＰ１
以下の合成プロセスおよび実施例は、本発明をより具体的に説明するために提供するものである。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の化合物、組成物、および方法の製造および使用の指針を当業者に提供することが意図される。本発明の特定の実施形態を説明するが、当業者には、本発明の精神および範囲から逸脱せずに種々の変更および改変を施すことができることが理解されよう。
中間体
Ｄ１： ２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−ホルミルベンゾニトリル
Figure 2013544854
２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（５．０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（６．５９ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１３．９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）混合物を６０℃で一晩撹拌し、ろ過した。Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｃ１８システムを用いた精製により、表題生成物（６ｇ）を青白色（ｐａｌｅ）固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 326 [M + H] +; 3.51 min（保持時間）．
Ｄ２： ２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544854
２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−ホルミルベンゾニトリル（５．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．６１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、表題生成物（４．７６ｇ）をオフホワイト固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 328 [M + H] + ; 3.96 min（保持時間）．
Ｄ３： ５−｛［（２−クロロ−４−ピリミジニル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544854
２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２．５０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１．２２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分後に２，４−ジクロロピリミジン（１．２５ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機部分を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯシステムで精製して、表題生成物を得た（２．３１ｇ）。LC-MS (ESI): m/z 440 [M + H] + ; 3.95 min（保持時間）．
Ｄ４： ２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−４−ピリミジニル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2013544854
５−｛［（２−クロロ−４−ピリミジニル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（２．３０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）と、ＤＡＢＣＯ（０．１４７ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合溶媒の混合物を７０℃で３時間加熱し、次いで、濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機部分を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ ａｕｔｏｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎで精製して、表題生成物を得た（１．０ｇ）。LC-MS (ESI): m/z 420 [M - H] + ; 3.89 min（保持時間）．
Ｄ５： ２−［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）オキシ］−５−エテニルベンゾニトリル
Figure 2013544854
メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（１．５０４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）懸濁液にＢｕＬｉ（２．７６ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を透明にし、０℃で１５分間撹拌した後、２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−ホルミルベンゾニトリル（１．５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、１ｈ撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＩＳＣＯシステムで精製して、表題生成物（７２０ｍｇ）を得た。LC-MS (ESI): m/z 324 [M - H] + ; 3.95 min（保持時間）．
Ｄ６： ２−［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）オキシ］−５−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544854
２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−エテニルベンゾニトリル（３５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）混合物に９−ＢＢＮ（３．８９ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水酸化ナトリウム（３．６０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（０．１９９ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、ａｑ．Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、濃縮した。ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ ａｕｔｏｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎで精製して、表題生成物を得た（１５０ｍｇ）。LC-MS (ESI): m/z 342 [M + H] + ; 3.33 min（保持時間）．
Ｄ７： ２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）エチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 454 [M + H] + ; 3.99 min（保持時間）．
Ｄ８： ２−［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）オキシ］−５−｛２−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−４−ピリミジニル）オキシ］エチル｝ベンゾニトリル
Figure 2013544854
Ｄ４に記載したのと同様な手法で、２−［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）オキシ］−５−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 454 [M + H] + ; 3.99 min（保持時間）．
Ｄ９： ４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 2013544854
Ｄ１に記載したのと同様な手法で、４−フルオロベンズアルデヒドおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 301 [M + H] +; 3.76 min（保持時間）．
Ｄ１０： （４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノール
Figure 2013544854
Ｄ２に記載したのと同様な手法で、４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 303 [M + H] +; 3.43 min（保持時間）．
Ｄ１１： ２−クロロ−４−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（１，１ジフルオロエチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］オキシ｝ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノールおよび２，４−ジクロロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 415 [M + H]+ ; 4.22 min（保持時間）．
Ｄ１２： ６−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544854
Ｄ４に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−４−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］オキシ｝ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 397 [M + H] + ; 3.34 min（保持時間）．
Ｄ１３： ４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル４−エテニルフェニルエーテル
Figure 2013544854
Ｄ５に記載したのと同様な手法で、４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 299 [M + H] + ; 5.07 min（保持時間）．
Ｄ１４： ２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタノール
Figure 2013544854
Ｄ６に記載したのと同様な手法で、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル４−エテニルフェニルエーテルから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 317 [M + H] + ; 3.56min（保持時間）．
Ｄ１５： ２−クロロ−４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 429 [M + H] + ; 4.32 min（保持時間）．
Ｄ１６： ６−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544854
Ｄ４に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 411 [M + H] + ; 4.15 min（保持時間）．
Ｄ１７： ５−（アミノメチル）−２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544854
２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−ホルミルベンゾニトリル（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）とアンモニア（１０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ中７Ｍ）とのメタノール（５０ｍＬ）懸濁液にＰｄ／Ｃ（０．３２７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下室温で一晩撹拌し、ろ過し、濃縮した。ＭＤＡＰで精製して、表題化合物を得た（５００ｍｇ）。LC-MS (ESI): m/z 327 [M + H] +; 2.49 min（保持時間）．
Ｄ１８： ５−｛［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アミノ］メチル｝−２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544854
５−（アミノメチル）−２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．５３０ｍｍｏｌ）と、２，４−ジクロロピリミジン（２３９ｍｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（１．２８０ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｃ１８システムで精製して、表題生成物（４８０ｍｇ）を白色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 439 [M + H] +; 3.56 min（保持時間）．
Ｄ１９： ２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリミジニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2013544854
５−｛［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アミノ］メチル｝−２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾ−ニトリル（２００ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）と、ＤＡＢＣＯ（２５．５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２５２ｍｇ、１．８２１ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）の混合溶媒の混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＭＤＡＰで精製して、表題化合物（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 421 [M + H] +; 2.63 min（保持時間）．
Ｄ２０： ５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−ピリジンカルボニトリル
Figure 2013544854
Ｄ１に記載したのと同様な手法で、５−フルオロ−２−ピリジンカルボニトリルおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 299 [M + H] +; 3.59 min（保持時間）．
Ｄ２１： ５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−ピリジンカルバルデヒド
Figure 2013544854
５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−ピリジンカルボニトリル（０．８７６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（５．８７ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチし、濃縮した。ＩＳＣＯで精製して、表題生成物（３５０ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 302 [M + H] +; 3.47 min（保持時間）．
Ｄ２２： （５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メタノール
Figure 2013544854
Ｄ２に記載したのと同様な手法で、５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−ピリジンカルバルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 304 [M + H] +; 2.71 min（保持時間）．
Ｄ２３： ２−クロロ−４−｛［（５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、（５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 416 [M + H] +; 3.79 min（保持時間）．
Ｄ２４： ６−｛［（５−｛［４−クロロ−３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544854
Ｄ４に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−４−｛［（５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 398 [M + H] +; 3.64 min（保持時間）．
Ｄ２５： ５−（クロロメチル）−２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544854
Ｄ３６に記載したのと同様な手法で、２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。
Ｄ２６： ２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2013544854
Ｄ３７に記載したのと同様な手法で、５−（クロロメチル）−２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 421 [M+H] + ; 3.20 min（保持時間）．
Ｄ２７： ４−（クロロメチル）フェニル４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルエーテル
Figure 2013544854
（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノール（２００ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（０．５ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、余分な塩化チオニルを減圧下で除去して、表題生成物（２００ｍｇ）を黄色油状物として得、これを精製せずに次の反応に用いた。LC-MS (ESI): m/z 285 [M - Cl]+ ; 4.17 min（保持時間）．
Ｄ２８： ４−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2013544854
４−（クロロメチル）フェニル４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルエーテル（５００ｍｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）と、２，４−ジヒドロキシピリジン（３５０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）溶液を６０℃で一晩加熱した後、室温に冷却し、アセトニトリルで希釈した。固体懸濁液をろ過により除去し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｃ１８システムで精製して、表題生成物（３１０ｍｇ）を白色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 396 [M+H] + ; 3.48 min（保持時間）．
Ｄ２９： ４−（２−ブロモエチル）フェニル４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルエーテル
Figure 2013544854
２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタノール（３００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（３００ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に四臭化炭素（３５０ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。ＩＳＣＯシステムで精製して、表題生成物（３３５ｍｇ）を無色の液体として得た。
Ｄ３０： ４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2013544854
４−（２−ブロモエチル）フェニル４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルエーテル（３３５ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）と、２，４−ジヒドロキシピリジン（２００ｍｇ、１．８００ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（６００ｍｇ、１．８４２ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）溶液を１２０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｃ１８システムで精製して、表題生成物（６０ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｄ３１： ５−ホルミル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544854
Ｄ１に記載したのと同様な手法で、３−トリフルオロメチル−フェノールおよび２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。
Ｄ３２： ５−エチニル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544854
５−ホルミル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスフォナート（１．３２６ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）混合物に炭酸カリウム（２．３７３ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和塩酸アンモニウム（ammonium hydrochloride）溶液（３０ｍＬ×３）、水３０ｍＬで洗浄し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（ＥＡ／ＰＥ＝１：２０）で精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た。LC-MS (ESI): m/z 288 [M + H] +; 3.71 min（保持時間）．
Ｄ３３： ５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544854
ヨウ化銅（Ｉ）（１１７ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）と、ジクロロパラジウム−トリフェニルホスファン（１：２）（２１５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）と、２，４−ジクロロピリミジン（９１３ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）と、５−エチニル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（８８０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）とを含むＴＥＡ（１８ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）の混合溶媒の混合物にトリフェニルホスフィン（１６１ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、ろ過し、ＥＡで洗浄し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（ＥｔＯＡｃ＝１：２０〜１：５）で精製して、表題化合物を褐色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 400 [M + H] +; 3.86 min（保持時間）．
Ｄ３４： ５−［２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544854
５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾ−ニトリル（６４８ｍｇ、１．６２１ｍｍｏｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（８６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下室温で１時間撹拌し、ろ過し、濃縮して、表題生成物を淡黄色油状物として得、これを更に精製せずに、次の工程に用いた。
LC-MS (ESI): m/z 404 [M + H] +; 3.76 min（保持時間）．
Ｄ３５： ５−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリミジニル）エチル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544854
Ｄ４に記載したのと同様な手法で、５−［２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 386 [M + H] +; 2.74 min（保持時間）．
Ｄ３６： ２−クロロ−５−（ジブロモメチル）−３−フルオロピリジン
Figure 2013544854
２−クロロ−３−フルオロ−５−メチルピリジン（５．０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）と、過酸化ジベンゾイル（１．１０９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）と、ＮＢＳ（１８．３４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）とのＣＣｌ４（１００ｍＬ）懸濁液を一晩還流した後、室温に冷却し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＩＳＣＯシステムで精製して、表題生成物（８．２ｇ）を褐色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 300 [M + H] +; 3.25 min（保持時間）．
Ｄ３７： ６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルバルデヒド
Figure 2013544854
２−クロロ−５−（ジブロモメチル）−３−フルオロピリジン（２．３ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）と硝酸銀（５．１５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）とを含むエタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合溶媒の懸濁液を１００℃で１時間撹拌した後、ろ過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＩＳＣＯシステムで精製して、表題生成物（１．０ｇ）を青白色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 159 [M + H] +; 2.01 min（保持時間）．
Ｄ３８： ６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジンカルバルデヒド
Figure 2013544854
Ｄ１に記載したのと同様な手法で、６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルバルデヒドおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールから出発して表題化合物を得た。LC-MS (ESI): m/z 320 [M + H] +; 3.62 min（保持時間）．
Ｄ３９： （６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール
Figure 2013544854
Ｄ２に記載したのと同様な手法で、６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジンカルバルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H] +; 3.52 min（保持時間）．
Ｄ４０： ２−クロロ−４−｛［（６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、（６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 434 [M + H] +; 4.03 min（保持時間）．
Ｄ４１： ６−｛［（６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544854
Ｄ４に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−４−｛［（６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 416 [M + H] +; 3.89 min（保持時間）．
Ｄ４２： ４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 2013544854
３−（トリフルオロメチル）フェノール（２．０ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）と、４−フルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（５．０ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）溶液を１００℃で２時間加熱した後、室温に冷却した。固体懸濁液を、シリカパッドを用いたろ過により除去し、濃縮して、粗表題生成物（４．１ｇ）を黄色液体として得た。LC-MS (ESI): m/z 267 [M+H] + ; 3.60 min（保持時間）．
Ｄ４３： （４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノール
Figure 2013544854
４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（４．１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した後、アセトンでクエンチし、濃縮した。ＩＳＣＯシステムで精製して、表題生成物（３．１１ｇ）を無色の液体として得た。LC-MS (ESI): m/z 251 [M-OH] + ; 3.23 min（保持時間）．
Ｄ４４： ４−（クロロメチル）フェニル３−（トリフルオロメチル）フェニルエーテル
Figure 2013544854
Ｄ３６に記載したのと同様な手法で、（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 251 [M-Cl] + ; 4.01 min（保持時間）．
Ｄ４５： ４−｛［（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2013544854
Ｄ４１に記載したのと同様な手法で、４−（クロロメチル）フェニル ３−（トリフルオロメチル）フェニルエーテルから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 362 [M+H] + ; 3.26 min（保持時間）．
Ｄ４６： ２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−エテニル−３−フルオロピリジン
Figure 2013544854
Ｄ５に記載したのと同様な手法で、６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジンカルバルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 318 [M + H] +; 4.05 min（保持時間）．
Ｄ４７： ２−（６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジニル）エタノール
Figure 2013544854
Ｄ６に記載したのと同様な手法で、２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−エテニル−３−フルオロピリジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H] +; 3.34 min（保持時間）．
Ｄ４８： ２−クロロ−４−｛［２−（６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジニル）エチル］オキシ｝ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジニル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 448 [M + H] +; 4.05 min（保持時間）．
Ｄ４９： ６−｛［２−（６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジニル）エチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544854
Ｄ４に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−４−｛［２−（６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジニル）エチル］オキシ｝ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 430 [M + H] +; 3.22 min（保持時間）．
Ｄ５０： ４−（クロロメチル）フェニル３−フルオロ−４−メチルフェニルエーテル
Figure 2013544854
Ｄ３６に記載したのと同様な手法で、｛４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝メタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 215 [M-Cl] + ; 4.00 min（保持時間）．
Ｄ５１： ４−［（｛４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）オキシ］−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2013544854
Ｄ３７に記載したのと同様な手法で、４−（クロロメチル）フェニル ３−フルオロ−４−メチルフェニルエーテルから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 326 [M-Cl] + ; 3.26 min（保持時間）．
Ｄ５２： ５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−エテニルピリジン
Figure 2013544854
Ｄ５に記載したのと同様な手法で、５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−ピリジンカルバルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 300 [M + H] +; 3.48 min（保持時間）．
Ｄ５３： ２−（５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−ピリジニル）エタノール
Figure 2013544854
Ｄ６に記載したのと同様な手法で、５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−エテニルピリジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 318 [M + H] +; 2.53 min（保持時間）．
Ｄ５４： ２−クロロ−４−｛［２−（５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−ピリジニル）エチル］オキシ｝ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−エテニルピリジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 430 [M + H] +; 3.55 min（保持時間）．
Ｄ５５： ６−｛［２−（５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−ピリジニル）エチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544854
Ｄ４に記載したのと同様な手法で、５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−エテニルピリジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 412 [M + H] +; 3.69 min（保持時間）．
Ｄ５６： ピリジン−３−イル−酢酸エチルエステル
Figure 2013544854
３−ピリジル酢酸塩酸塩（４０ｇ、２３０．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（９０ｍＬ）溶液に硫酸（７３ｇ、７４４．３ｍｍｏｌｅ、９８％）をＮ２下で加えた。反応混合物を４時間還流した後、室温に冷却した。水酸化アンモニウム（２５０ｍＬ、２５％）を加え、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題生成物を得た（３３ｇ）。
Ｄ５７： ３−ピリジンエタノール（3-pyridinethanol）
Figure 2013544854
ピリジン−３−イル−酢酸エチルエステル（３３ｇ、１９７．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（７４．６６ｇ、１．９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間還流した後、室温に冷却し、水（３００ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題生成物を得た（２０．７６ｇ）。
Ｄ５８： ２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
Figure 2013544854
３−ピリジンエタノール（１０ｇ、８１．２０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１０．１１ｇ、８４．９４ｍｍｏｌｅ）のＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１５時間還流した後、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を残渣に加えた。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＩＳＣＯシステムで精製して、表題生成物を得た（７．５ｇ）。
Ｄ５９： （１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
Figure 2013544854
Ｄ４９に記載したのと同様な手法で、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 113 [M + H]+ ; 1.30 min（保持時間）．
Ｄ６０： ４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2013544854
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１．１ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．００ｍｌ）溶液に塩化チオニル（２．０ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して、表題生成物（１．３４ｇ）を白色固体として得、精製せずに次の反応に用いた。
Ｄ６１： ５−（クロロメチル）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ５２に記載したのと同様な手法で、５−ピリミジンメタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 129 [M + H]+ ; 1.31 min（保持時間）．
Ｄ６２： ２−クロロ−４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−フルオロピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 448 [M + H] + ; 4.40 min（保持時間）．
Ｄ６３： ４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ピリミジン
Figure 2013544854
フェニルメタノール（１００μＬ、０．９６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２３２ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分後に２−クロロ−４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−フルオロピリミジン（４３２ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機部分を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯシステムで精製して、表題生成物を得た（３７０ｍｇ）。LC-MS (ESI): m/z 519[M + H] + ; 6.26 min（保持時間）．
Ｄ６４： ４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544854
４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ピリミジン（２４０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（ｗｅｔ、２４．６１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液に水素をチャージし、３０分間撹拌した後、ろ過した。溶媒を減圧下で除去して表題生成物を得た（１５０ｍｇ）。LC-MS (ESI): m/z 429[M + H] + ; 4.22 min（保持時間）．
Ｄ６５： ５−クロロ−４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−［（フェニルメチル）オキシ］ピリミジン
Figure 2013544854
２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタノール（１．１３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）溶液にＢｕＬｉ（２．３４２ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、溶液を室温で１０分間撹拌した後、溶液に、２，４，５−トリクロロピリミジン（０．４０９ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。
フェニルメタノール（０．３７０ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）溶液にＢｕＬｉ（２．３４２ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、室温で更に１０分間撹拌した。得られた混合物を先ほどの溶液に滴下し、更に３０分間撹拌した。得られた混合物をクエンチし、減圧濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、溶媒を除去して、表題化合物を得た（１．０ｇ）。LC-MS (ESI): m/z 535 [M + H] + ; 2.06 min（保持時間）．
Ｄ６６： ５−クロロ−４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ６４に記載したのと同様な手法で、２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 445 [M + H] + ; 4.35 min（保持時間）．
Ｄ６７： ２，５−ジクロロ−４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H] + ; 4.28 min（保持時間）．
Ｄ６８： ５−クロロ−４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−２−オール
Figure 2013544854
Ｄ４に記載したのと同様な手法で、２，５−ジクロロ−４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H] + ; 4.28 min（保持時間）．
Ｄ６９： ２−クロロ−４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）エトキシ）−５−フルオロピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 467 [M + H] + ; 4.13 min（保持時間）．
Ｄ７０： ２−（ベンジルオキシ）−４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）エトキシ）−５−フルオロピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ６３に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）エトキシ）−５−フルオロ−ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 538 [M + H] + ; 5.88 min（保持時間）．
Ｄ７１： ４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）エトキシ）−５−フルオロ−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ６４に記載したのと同様な手法で、２−（ベンジルオキシ）−４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）エトキシ）−５−フルオロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 538 [M + H] + ; 4.26 min（保持時間）．
Ｄ７２： ４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニルカルバルデヒド
Figure 2013544854
Ｄ８３に記載したのと同様な手法で、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸および４−ブロモベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 251 [M + H] + ; 3.63 min（保持時間）．
Ｄ７３： ４−エテニル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル
Figure 2013544854
Ｄ５に記載したのと同様な手法で、４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニルカルバルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 249 [M + H] + ; 5.76 min（保持時間）．
Ｄ７４： ２−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタノール
Figure 2013544854
Ｄ６に記載したのと同様な手法で、４−エテニル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 249 [M + H] + ; 4.36 min（保持時間）．
Ｄ７５： ５−クロロ−４−（２−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 413 [M + H] + ; 4.41 min（保持時間）．
Ｄ７６： ５−クロロ−４−（２−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ４に記載したのと同様な手法で、２，５−ジクロロ−４−（２−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 395 [M + H] + ; 3.49 min（保持時間）．
Ｄ７７： ５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチンアルデヒド
Figure 2013544854
Ｄ１に記載したのと同様な手法で、６−クロロ−５−フルオロニコチンアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 304 [M + H] + ; 3.44 min（保持時間）．
Ｄ７８： ３−フルオロ−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−ビニルピリジン
Figure 2013544854
Ｄ５に記載したのと同様な手法で、５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチンアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 302 [M + H] + ; 3.44 min（保持時間）．
Ｄ７９： ２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エタノール
Figure 2013544854
Ｄ６に記載したのと同様な手法で、３−フルオロ−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−ビニルピリジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 320 [M + H] + ; 4.04 min（保持時間）．
Ｄ８０： ２，５−ジクロロ−４−（２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 466 [M + H] + ; 4.09 min（保持時間）．
Ｄ８１： ５−クロロ−４−（２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ４に記載したのと同様な手法で、２，５−ジクロロ−４−（２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 447 [M + H] + ; 3.91 min（保持時間）．
Ｄ８２： ２−クロロ−５−フルオロ−４−（２−（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H] + ; 3.94 min（保持時間）．
Ｄ８３： ２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（２−（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ６３に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−５−フルオロ−４−（２−（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 504 [M + H] + ; 4.24 min（保持時間）．
Ｄ８４： ５−フルオロ−４−（２−（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ６４に記載したのと同様な手法で、２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（２−（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 413 [M + H] + ; 3.02 min（保持時間）．
Ｄ８５： ２−クロロ−４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−５−フルオロピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 448 [M + H] + ; 4.11 min（保持時間）．
Ｄ８６： ２−（ベンジルオキシ）−４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−５−フルオロピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ６３に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−５−フルオロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 520 [M + H] + ; 4.37 min（保持時間）．
Ｄ８７： ４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ６４に記載したのと同様な手法で、２−（ベンジルオキシ）−４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−５−フルオロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 430 [M + H] + ; 3.19 min（保持時間）．
Ｄ８８： ２−クロロ−５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H] + ; 3.93min（保持時間）．
Ｄ８９： ２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ６３に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 504 [M + H] + ; 4.21 min（保持時間）．
Ｄ９０： ５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ６４に記載したのと同様な手法で、２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 414 [M + H] + ; 3.00 min（保持時間）．
Ｄ９１： ２−クロロ−５−フルオロ−４−（２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z [M + H] +, 4.04 min（保持時間）．
Ｄ９２： ２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ６３に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−５−フルオロ−４−（２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 522 [M + H] +, 4.19 min（保持時間）．
Ｄ９３： ５−フルオロ−４−（２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ６４に記載したのと同様な手法で、２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H] +, 3.17 min（保持時間）．
Ｄ９４： ４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアルデヒド
Figure 2013544854
４−（ブロモメチル）−１−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．５ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）と、カリウムトリフルオロ（４−ホルミルフェニル）ボラート（３．５２ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．６７２ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．０８ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）とを含むシクロペンチルメチルエーテル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の懸濁液にアルゴンをチャージし、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、水１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬで分配させた。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を除去して、表題化合物を得た（２．５５ｇ）。LC-MS (ESI): m/z 299 [M + H] +
Ｄ９５： １−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−（４−ビニルベンジル）ベンゼン
Figure 2013544854
Ｄ５に記載したのと同様な手法で、４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 297 [M + H] + ; 4.11 min（保持時間）．
Ｄ９６： ２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニル）エタノール
Figure 2013544854
Ｄ６に記載したのと同様な手法で、１−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−（４−ビニルベンジル）ベンゼンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 315 [M + H] + ; 3.60 min（保持時間）．
Ｄ９７： ２，５−ジクロロ−４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 461 [M + H] + ; 4.55 min（保持時間）．
Ｄ９８： ５−クロロ−４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ４に記載したのと同様な手法で、２，５−ジクロロ−４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 443 [M + H] + ; 3.66 min（保持時間）．
Ｄ９９： ２−クロロ−４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェネトキシ）−５−フルオロピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 445 [M + H] + ; 4.40 min（保持時間）．
Ｄ１００： ２−（ベンジルオキシ）−４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェネトキシ）−５−フルオロピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ６３に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェネトキシ）−５−フルオロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 517 [M + H] + ; 4.56 min（保持時間）．
Ｄ１０１： ４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェネトキシ）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ６４に記載したのと同様な手法で、２−（ベンジルオキシ）−４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェネトキシ）−５−フルオロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 427 [M + H] + ; 4.24 min（保持時間）．
Ｄ１０２： ２−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013544854
Ｄ１に記載したのと同様な手法で、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノールおよび２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 285 [M + H] +; 2.66 min（保持時間）．
Ｄ１０３： ２，５−ジクロロ−４−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 431 [M + H] + ; 3.85 min（保持時間）．
Ｄ１０４： ５−クロロ−４−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ４に記載したのと同様な手法で、２，５−ジクロロ−４−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 413 [M + H] + ; 2.87 min（保持時間）．
Ｄ１０５： ２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノールおよび２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 284 [M + H] + ; 2.97 min（保持時間）．
Ｄ１０６： ２，５−ジクロロ−４−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 430 [M + H] + ; 4.14 min（保持時間）．
Ｄ１０７： ５−クロロ−４−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ４に記載したのと同様な手法で、２，５−ジクロロ−４−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 383 [M + H] + ; 3.18 min（保持時間）．
Ｄ１０８： ２，５−ジクロロ−４−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 400 [M + H] + ; 4.15 min（保持時間）．
Ｄ１０９： ５−クロロ−４−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ４に記載したのと同様な手法で、２，５−ジクロロ−４−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 383 [M + H] + ; 3.18 min（保持時間）．
Ｄ１１０： ２−クロロ−４−（２−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）エトキシ）−５−フルオロピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 448 [M + H] + ; 3.73 min（保持時間）．
Ｄ１１１： ２−（ベンジルオキシ）−４−（２−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）エトキシ）−５−フルオロピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ６３に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−４−（２−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）エトキシ）−５−フルオロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 520 [M + H] + ; 4.0 min（保持時間）．
Ｄ１１２： ４−（２−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）エトキシ）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ６３に記載したのと同様な手法で、２−（ベンジルオキシ）−４−（２−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）エトキシ）−５−フルオロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 430 [M + H] + ; 2.77 min（保持時間）．
Ｄ１１３： ２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 412 [M + H] + ; 3.95 min（保持時間）．
Ｄ１１４： ２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ６３に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 486 [M + H] + ; 5.68 min（保持時間）．
Ｄ１１５： ５−フルオロ−４−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ６４に記載したのと同様な手法で、２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 396 [M + H] + ; 3.02 min（保持時間）．
Ｄ１１６： ４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド
Figure 2013544854
Ｄ１に記載したのと同様な手法で、３、４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび３，４−ジフルオロフェノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 253 [M + H] + ; 3.39 min（保持時間）．
Ｄ１１７： １−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−４−ビニルベンゼン
Figure 2013544854
Ｄ５に記載したのと同様な手法で、４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 251 [M + H] + ; 3.96 min（保持時間）．
Ｄ１１８： ２−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）エタノール
Figure 2013544854
Ｄ６に記載したのと同様な手法で、１−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−４−ビニルベンゼンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 268 [M + H] + ; 3.15 min（保持時間）．
Ｄ１１９： ２−クロロ−４−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェネトキシ）−５−フルオロピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 399 [M + H] + ; 4.05 min（保持時間）．
Ｄ１２０： ２−（ベンジルオキシ）−４−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェネトキシ）−５−フルオロピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ６３に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−４−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェネトキシ）−５−フルオロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 471 [M + H] + ; 3.83 min（保持時間）．
Ｄ１２１： ４−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェネトキシ）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ６４に記載したのと同様な手法で、２−（ベンジルオキシ）−４−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェネトキシ）−５−フルオロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 381 [M + H] + ; 3.14 min（保持時間）．
Ｄ１２２： ３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013544854
Ｄ１に記載したのと同様な手法で、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 286 [M + H] + ; 3.37 min（保持時間）．
Ｄ１２３： ２−（２−フルオロ−４−ビニルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 2013544854
Ｄ５に記載したのと同様な手法で、３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 284 [M + H] + ; 3.85 min（保持時間）．
Ｄ１２４： ２−（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013544854
Ｄ６に記載したのと同様な手法で、１−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−４−ビニルベンゼンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 302 [M + H] + ; 3.05 min（保持時間）．
Ｄ１２５： ２−クロロ−５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H] + ; 5.03 min（保持時間）．
Ｄ１２６： ２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ６３に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−４−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェネトキシ）−５−フルオロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 504 [M + H] + ; 5.68 min（保持時間）．
Ｄ１２７： ５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ６４に記載したのと同様な手法で、２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 414 [M + H] + ; 3.07 min（保持時間）．
Ｄ１２８： ２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−メトキシフェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−メトキシフェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 283 [M + H] + ; 3.47 min（保持時間）．
Ｄ１２９： ２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（４−メトキシフェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ６３に記載したのと同様な手法で、２−（４−メトキシフェニル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 355 [M + H] + ; 2.85 min（保持時間）．
Ｄ１３０： ５−フルオロ−４−（４−メトキシフェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ６４に記載したのと同様な手法で、２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（４−メトキシフェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 265 [M + H] + ; 2.37 min（保持時間）．
Ｄ１３１： ２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 337 [M + H] + ; 3.87 min（保持時間）．
Ｄ１３２： ２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ６３に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 409 [M + H] + ; 4.19 min（保持時間）．
Ｄ１３３： ５−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ６４に記載したのと同様な手法で、２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 319 [M + H] + ; 3.49 min（保持時間）．
Ｄ１３４： ２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロフェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（４−フルオロフェニル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 271[M + H] + ; 3.54 min（保持時間）．
Ｄ１３５： ２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロフェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ６３に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロフェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 343 [M + H] + ; 3.95 min（保持時間）．
Ｄ１３６： ５−フルオロ−４−（４−フルオロフェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ６４に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロフェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 253 [M + H] + ; 2.98 min（保持時間）．
Ｄ１３７： ２−（４−（（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013544854
Ｄ１に記載したのと同様な手法で、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノールおよび２−クロロ−６−メチルピリジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 230 [M + H] + ; 3.08 min（保持時間）．
Ｄ１３８： ２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−（（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（４−（（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 360 [M + H] + ; 3.51 min（保持時間）．
Ｄ１３９： ２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（４−（（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ６３に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロフェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H] + ; 3.89min（保持時間）．
Ｄ１４０： ５−フルオロ−４−（４−（（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ６４に記載したのと同様な手法で、２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（４−（（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 342 [M + H] + ; 3.26 min（保持時間）．
Ｄ１４１： ２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 321 [M + H] + ; 3.21 min（保持時間）．
Ｄ１４２： ２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ６３に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 393 [M + H] + ; 4.11 min（保持時間）．
Ｄ１４３： ５−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ６４に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 303 [M + H] + ; 2.77 min（保持時間）．
Ｄ１４４： ２−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013544854
Ｄ１に記載したのと同様な手法で、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノールおよび２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 284 [M + H] + ; 3.00 min（保持時間）．
Ｄ１４５： ２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 414 [M + H] + ; 3.93 min（保持時間）．
Ｄ１４６： ２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ６３に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 486 [M + H] + ; 3.21 min（保持時間）．
Ｄ１４７： ５−フルオロ−４−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ６４に記載したのと同様な手法で、２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 396 [M + H] + ; 3.01 min（保持時間）．
Ｄ１４８： （２−メトキシピリミジン−５−イル）メタノール
Figure 2013544854
Ｄ５９に記載したのと同様な手法で、２−メトキシピリミジン−５−カルバルデヒドから出発して表題化合物を製造した。
Ｄ１４９： ５−（クロロメチル）−２−メトキシピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ６０に記載したのと同様な手法で、（２−メトキシピリミジン−５−イル）メタノールから出発して表題化合物を製造した。
Ｄ１５０： ２−クロロ−４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネトキシ）−５−メチルピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 443 [M + H] + ; 4.49 min（保持時間）．
Ｄ１５１： ４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネトキシ）−５−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ４に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネトキシ）−５−メチルピリミジンから出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 425 [M + H] + ; 3.61 min（保持時間）．
Ｄ１５２： ２−クロロ−４−（２−（６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−５−メチルピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 378 [M + H] + ; 3.74 min（保持時間）．
Ｄ１５３： ４−（２−（６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−５−メチルピリミジン−２−オール
Figure 2013544854
Ｄ４に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−４−（２−（６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−５−メチルピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 360 [M + H] + ; 2.77 min（保持時間）．
Ｄ１５４： １−フェノキシ−４−ビニルベンゼン
Figure 2013544854
Ｄ５に記載したのと同様な手法で、４−フェノキシベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 197 [M + H] + ; 3.89 min（保持時間）．
Ｄ１５５： ２−（４−フェノキシフェニル）エタノール
Figure 2013544854
Ｄ６に記載したのと同様な手法で、１−フェノキシ−４−ビニルベンゼンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 215 [M + H] + ; 2.97min（保持時間）．
Ｄ１５６： ２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フェノキシフェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（４−フェノキシフェニル）エタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 345 [M + H] + ; 4.05 min（保持時間）．
Ｄ１５７： ２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（４−フェノキシフェネトキシ）ピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ６３に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フェノキシフェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 417 [M + H] + ; 4.32 min（保持時間）．
Ｄ１５８： ５−フルオロ−４−（４−フェノキシフェネトキシ）ピリミジン−２−オール
Figure 2013544854
Ｄ６３に記載したのと同様な手法で、２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（４−フェノキシフェネトキシ）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 327 [M + H] + ; 3.01 min（保持時間）．
Ｄ１６０： ５−（（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、５−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 420 [M + H] + ; 3.74 min（保持時間）．
Ｄ１６１： ５−（（（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013544854
Ｄ４に記載したのと同様な手法で、５−（（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 402 [M + H] + ; 3.10 min（保持時間）．
Ｄ１６２： ２−クロロ−４−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−５−メチルピリミジン
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタノールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 381 [M + H] + ; 4.05 min（保持時間）．
Ｄ１６３： ４−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−５−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｄ４に記載したのと同様な手法で、２−クロロ−４−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−５−メチルピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 363 [M + H] + ; 3.12 min（保持時間）．
Ｄ１６４： ５−（（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013544854
Ｄ３に記載したのと同様な手法で、２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 388 [M + H] + ; 3.81 min（保持時間）．
Ｄ１６５： ２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（（（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544854
Ｄ４に記載したのと同様な手法で、５−（（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 370 [M + H] + ; 2.93 min（保持時間）．
Ｅ１： ２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（｛［２−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）−１，２−ジヒドロ−４−ピリミジニル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544854
２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−４−ピリミジニル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）と、２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（５８．３ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（４６４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）との無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合物をマイクロ波バイアル中に密封した後、１１０℃で２時間マイクロ波を照射し、ろ過した。ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ ａｕｔｏｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎで精製して、表題生成物を得た（１０ｍｇ）。LC-MS (ESI): m/z 513 [M + H] + ; 4.12 min（保持時間）．
Ｅ２： ２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（｛［２−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）−１，２−ジヒドロ−４−ピリミジニル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル トリフルオロアセタート
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−４−ピリミジニル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリルおよび４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 513 [M + H]+ ; 2.8 min（保持時間）．
Ｅ３： ２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（（（２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−｛［（２−クロロ−４−ピリミジニル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 420 [M - H] + ; 3.89 min（保持時間）．
Ｅ４： ２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（（（２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒ−ドロピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−４−ピリミジニル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリルおよび３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 513 [M + H]+ ; 2.94 min（保持時間）．
Ｅ５： ２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリミジニル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−４−ピリミジニル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリルおよびブロモエタンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 450 [M + H] + ; 4.11 min（保持時間）．
Ｅ６： ２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−［（｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝オキシ）メチル］ベンゾニトリル
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリミジニル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリルおよび４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 514 [M + H] + ; 3.97 min（保持時間）．
Ｅ７： ２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（２−｛［２−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）−１，２−ジヒドロ−４−ピリミジニル］オキシ｝エチル）ベンゾニトリル トリフルオロアセタート
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛２−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−４−ピリミジニル）オキシ］エチル｝ベンゾニトリルおよび３−（クロロメチル）ピリジンから出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 527 [M + H] + ; 2.94 min（保持時間）．
Ｅ８： ４−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］オキシ｝−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリミジノンおよび４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 491 [M + H]+ ; 3.49 min（保持時間）．
Ｅ９： ４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−１−（４−ピリジニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリミジノンおよび４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 502 [M + H]+ ; 4.27 min（保持時間）．
Ｅ１０： ４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−１−（３−ピリジニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリミジノンおよび３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 502 [M + H]+ ; 4.30 min（保持時間）．
Ｅ１１： ４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−１−（５−ピリミジニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリミジノンおよび５−（ブロモメチル）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 503 [M + H]+ ; 3.55 min（保持時間）．
Ｅ１２： ４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリミジノンおよび４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 505 [M + H]+ ; 4.28 min（保持時間）．
Ｅ１３： ４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−１−［２−（３−ピリジニル）エチル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン トリフルオロアセタート
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリミジノンおよび３−（２−クロロエチル）ピリジン塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 515 [M + H]+ ; 4.33 min（保持時間）．
Ｅ１４： ４−｛［（５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−１−（３−ピリジニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、６−｛［（５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリミジノンおよび３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 489 [M + H]+ ; 2.67 min（保持時間）．
Ｅ１５： ４−｛［（５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４−｛［（５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリミジノンおよび４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 492 [M + H]+ ; 3.79 min（保持時間）．
Ｅ１６： ４−｛［２−（５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−ピリジニル）エチル］オキシ｝−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、６−｛［２−（５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−ピリジニル）エチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリミジノンおよび４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 506 [M + H]+ ; 2.90 min（保持時間）．
Ｅ１７： ４−｛［（６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジニル）メチル］オキシ｝−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、６−｛［２−（５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−２−ピリジニル）エチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリミジノンおよび４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 510 [M + H] + ; 3.36 min（保持時間）．
Ｅ１８： ４−｛［２−（６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジニル）エチル］オキシ｝−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、６−｛［２−（６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジニル）エチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリミジノンおよび４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 524 [M + H] + ; 3.36 min（保持時間）．
Ｅ１９： ２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−（｛［２−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）−１，２−ジヒドロ−４−ピリミジニル］アミノ｝メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリミジニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリルおよび３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 512 [M + H] +; 3.70 min（保持時間）．
Ｅ２０： ５−（２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝エチル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−［２−（２−オキソ−１、２−ジヒドロ−４−ピリミジニル）エチル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−ベンゾニトリルおよび４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 480 [M + H] +; 2.90 min（保持時間）．
Ｅ２１： ２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（２−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）エチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544854
４−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（８．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１５分後、４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、メタノールを加えることによりクエンチし、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｃ１８システムで精製して、表題生成物（５．６ｍｇ）を白色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 490 [M + H]+ ; 3.59 min（保持時間）．
Ｅ２２： ２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−［（｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝オキシ）メチル］ベンゾニトリル
Figure 2013544854
２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。室温で１０分間撹拌した後、４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中で６０℃にて３０分間加熱した後、メタノール添加によりクエンチし、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｃ１８システムで精製して、表題生成物（１３．６ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 515 [M + H] + ; 3.36 min（保持時間）．
Ｅ２３： ４−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］オキシ｝−１−エチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2013544854
４−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（８０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、ブロモエタン（１００μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に温め、１時間撹拌した後、室温に冷却し、メタノールの添加によりクエンチし、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｃ１８システムで精製して、表題生成物（５９．５ｍｇ）を白色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 424 [M + H] + ; 3.76 min（保持時間）．
Ｅ２４： ４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2013544854
Ｅ２１に記載したのと同様な手法で、４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノンおよび４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 504 [M + H]+ ; 3.68 min（保持時間）．
Ｅ２５： １−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−｛［（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−フェニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2013544854
Ｅ２１に記載したのと同様な手法で、４−｛［（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノンおよび４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 456 [M + H]+ ; 3.40 min（保持時間）．
Ｅ２６： ４−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］オキシ｝−１−（５−ピリミジニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2013544854
Ｅ２１に記載したのと同様な手法で、４−｛［（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノンおよび５−（クロロメチル）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 488 [M + H]+ ; 3.57 min（保持時間）．
Ｅ２７： ４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−１−（５−ピリミジニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2013544854
Ｅ２１に記載したのと同様な手法で、４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノンおよび５−（クロロメチル）ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 502 [M + H]+ ; 3.68 min（保持時間）．
Ｅ２８： ４−［（｛４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）オキシ］−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2013544854
Ｅ２１に記載したのと同様な手法で、４−［（｛４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）オキシ］−２（１Ｈ）−ピリジノンおよび４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 420 [M + H]+ ; 3.35 min（保持時間）．
Ｅ２９： ４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−フルオロ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 523 [M + H]+ ; 4.79 min（保持時間）．
Ｅ３０： ５−クロロ−４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−クロロ−４−｛［２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリミジノンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 539 [M + H]+ ; 3.80 min（保持時間）．
Ｅ３１： ５−クロロ−４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）エトキシ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−クロロ−４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−２−オールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 558 [M + H]+ ; 3.55 min（保持時間）．
Ｅ３２： ５−クロロ−４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）エトキシ）−１−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−クロロ−４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−２−オールから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 586 [M + H]+ ; 3.64 min（保持時間）．
Ｅ３３： ４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）エトキシ）−５−フルオロ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）エトキシ）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 542 [M + H]+ ; 3.45 min（保持時間）．
Ｅ３４： ４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）エトキシ）−５−フルオロ−１−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）エトキシ）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 570 [M + H]+ ; 4.20 min（保持時間）．
Ｅ３５： ５−クロロ−１−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−４−（２−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−クロロ−４−（２−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 517 [M + H]+ ; 4.37 min（保持時間）．
Ｅ３６： ４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネトキシ）−５−フルオロ−１−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４ ４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネトキシ）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 551 [M + H]+ ; 4.41 min（保持時間）．
Ｅ３７： ５−クロロ−４−（２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−１−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−クロロ−４−（２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 570 [M + H]+ ; 4.15 min（保持時間）．
Ｅ３８： ５−クロロ−４−（２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−クロロ−４−（２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 542 [M + H]+ ; 4.08 min（保持時間）．
Ｅ３９： ５−フルオロ−４−（２−（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−フルオロ−４−（２−（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 508 [M + H]+ ; 3.84 min（保持時間）．
Ｅ４０： ４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−５−フルオロ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 524 [M + H]+ ; 4.01 min（保持時間）．
Ｅ４１： ５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェネトキシ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 508 [M + H]+ ; 3.16 min（保持時間）．
Ｅ４２： ５−フルオロ−４−（２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
 Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−フルオロ−４−（２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 525 [M + H]+ ; 3.96 min（保持時間）．
Ｅ４３： ５−フルオロ−４−（２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−１−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−フルオロ−４−（２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 554 [M + H]+ ; 4.04 min（保持時間）．
Ｅ４４： ５−クロロ−４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェネトキシ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−クロロ−４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（Ｄ９８）から出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 538 [M + H]+ ; 3.77 min（保持時間）．
Ｅ４５： ５−クロロ−４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェネトキシ）−１−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−クロロ−４−（２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 564 [M + H]+ ; 3.85 min（保持時間）．
Ｅ４６： ４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェネトキシ）−５−フルオロ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェネトキシ）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 521 [M + H]+ ; 4.33 min（保持時間）．
Ｅ４７： ４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェネトキシ）−５−フルオロ−１−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェネトキシ）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 548 [M + H]+ ; 441 min（保持時間）．
Ｅ４８： ５−クロロ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−クロロ−４−（２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 507 [M + H]+ ; 3.65 min（保持時間）．
Ｅ４９： ５−クロロ−１−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−４−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−クロロ−４−（２−（５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 535 [M + H]+ ; 3.74 min（保持時間）．
Ｅ５０： ５−クロロ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−クロロ−４−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 506 [M + H]+ ; 3.96 min（保持時間）．
Ｅ５１：５−クロロ−１−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−４−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−クロロ−４−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 534 [M + H]+ ; 3.91 min（保持時間）．
Ｅ５２： ４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−１−エチル−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４−（２−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 458 [M + H]+ ; 3.50 min（保持時間）．
Ｅ５３： ５−クロロ−４−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−クロロ−４−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]+ ; 4.00 min（保持時間）．
Ｅ５４：５−クロロ−４−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−クロロ−４−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 505 [M + H]+ ; 4.07 min（保持時間）．
Ｅ５５： ４−（２−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）エトキシ）−５−フルオロ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４−（２−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）エトキシ）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 524 [M + H]+ ; 2.92 min（保持時間）．
Ｅ５６： １−エチル−５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 442 [M + H]+ ; 2.91 min（保持時間）．
Ｅ５７： ５−フルオロ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−フルオロ−４−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 490 [M + H]+ ; 3.82 min（保持時間）．
Ｅ５８： ５−フルオロ−１−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−４−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−フルオロ−４−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 518 [M + H]+ ; 3.91 min（保持時間）．
Ｅ５９： ４−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェネトキシ）−５−フルオロ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェネトキシ）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 475 [M + H]+ ; 3.30 min（保持時間）．
Ｅ６０： ５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 508 [M + H]+ ; 3.24 min（保持時間）．
Ｅ６１： ５−フルオロ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（４−（（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−フルオロ−４−（４−（（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 436 [M + H]+ ; 2.65 min（保持時間）．
Ｅ６２： ５−フルオロ−１−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−４−（４−（（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−フルオロ−４−（４−（（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 464 [M + H]+ ; 2.73 min（保持時間）．
Ｅ６３： １−エチル−５−フルオロ−４−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン，トリフルオロ酢酸塩
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−フルオロ−４−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 424 [M + H]+ ; 3.32 min（保持時間）．
Ｅ６４：５−フルオロ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−フルオロ−４−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 490 [M + H]+ ; 3.17 min（保持時間）．
Ｅ６５： ５−フルオロ−１−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−４−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５ ５−フルオロ−４−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 518 [M + H]+ ; 3.29 min（保持時間）．
Ｅ６６： ４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネトキシ）−５−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネトキシ）−５−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 519 [M + H]+ ; 3.72 min（保持時間）．
Ｅ６７： ４−（２−（６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−５−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４−（２−（６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−５−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 454 [M + H]+ ; 2.96 min（保持時間）．
Ｅ６８： ５−フルオロ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（４−フェノキシフェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−フルオロ−４−（４−フェノキシフェネトキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 421 [M + H]+ ; 3.18 min（保持時間）．
Ｅ６９： ５−（（（５−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、５−（（（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 496 [M + H]+ ; 3.25 min（保持時間）．
Ｅ７０： ４−（２−（６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−１−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−５−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４−（２−（６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）エトキシ）−５−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。LC-MS (ESI): m/z 482 [M + H]+ ; 3.02 min（保持時間）．
Ｅ７１： ２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（（（５−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013544854
 Ｅ１に記載したのと同様な手法で、２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（（（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 464 [M + H]+ ; 3.08 min（保持時間）．
Ｅ７２： ４−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−５−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013544854
Ｅ１に記載したのと同様な手法で、４−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−５−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発して表題化合物を製造した。
LC-MS (ESI): m/z 457 [M + H]+ ; 3.28 min（保持時間）．
Ｄ．生物学的アッセイおよびデータ
本発明の化合物はＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤であり、Ｌｐ−ＰＬＡ２に媒介される疾患の処置に有用である。本発明の化合物の生物学的活性は、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤としての化合物の活性を決定するための任意の好適なアッセイならびに組織モデルおよびインビボモデルを用いて決定することができる。
各化合物の生物学的活性データは、少なくとも１回の実験としてまたは複数回の実験の平均として示した。本明細書に記載のデータは、実験実施者が用いた具体的な条件および手法による妥当なばらつきを有し得ると理解される。
リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ ２ ）生化学アッセイ
（１）組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ ２ アッセイ（ｒｈＬｐ−ＰＬＡ ２ ）（「ＰＥＤ６」アッセイともいう）
Ｎ−（（６−（２，４−ジニトロフェニル）アミノ）−ヘキサノイル）−２−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ペンタノイル）−１−ヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォエタノールアミン、トリエチルアンモニウム塩（ＰＥＤ６）は、市販の蛍光標識リン脂質であり、モレキュラー・プローブ社から市販されている。ｓｎ３位にクエンチングのパラ−ニトロフェニル（ＰＮＰ）基があり、ｓｎ２位にＢｏｄｉｐｙフルオレセイン（ＦＬ）基がある。Ｌｐ−ＰＬＡ２で切断されると、Ｂｏｄｉｐｙ Ｆｌ基が遊離して、その結果、蛍光が増加し得る。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤はこの切断を妨げるので、蛍光の増加が観察されない。
ＰＥＤ６アッセイは、クエンチしない１０μＬアッセイとして行った。３８４ウェルマイクロプレート上で化合物を純粋なＤＭＳＯに１：３（体積）で段階希釈することにより、化合物源プレートを用意した。次いで、化合物源プレートの化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯ液体ディスペンサーで３８４ウェルのグライナー社製７８４０７６（黒色）プレートに移した。化合物を含むプレートの各ウェルに、５μＬの組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ２酵素（２ｎＭ ｒｈＬｐ−ＰＬＡ２を含む、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー）を加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心した。３０分プレインキュベートした後、５μＬの基質（４μＭ ＰＥＤ６［５ｍＭ ＤＭＳＯストックから］を含む、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー）を、３８４ウェルのグライナー社製７８４０７６（黒色）プレートに加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心した。プレートにカバーをして光から保護し、室温で２０分間インキュベートした。ＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートイメージャーを用いてｅｘ：４８０／ｅｍ：５４０でプレートの蛍光強度を読み取った。ＥｘｃｅｌのＸＬ ｆｉｔモジュールを用いて、ＰＩＣ５０データ、曲線、およびＱＣ分析を行った。
例示した全ての本発明の化合物を、上記アッセイおよび上記と同様なアッセイで試験し、Ｌｐ−ＰＬＡ２に対する阻害活性を示すことが見出された。以下に示す化合物を上記ＰＥＤ６アッセイに全般的に従って試験した。各化合物のｐＩＣ５０値は少なくとも１回の実験または複数回の実験の平均として示した。上記ＰＥＤ６アッセイで得られるｐＩＣ５０の上限は９．３であることに留意されたい。精密なアッセイを用いた場合、上記ＰＥＤ６アッセイで９．３に等しいｐＩＣ５０を示す化合物は９．３より高いｐＩＣ５０を示し得る。
全ての被験化合物で、ＰＥＤ６アッセイにおけるｐＩＣ５０値は少なくとも５．０であった。
実施例２３、２５、２６、２８、６１〜６３、６７、７０を除く全ての化合物で、ＰＥＤ６アッセイにおけるｐＩＣ５０値は少なくとも８．０であった。
実施例１、４、５、８〜１２、１７、１８、３１、３２、３３、４１、４５、４６、４７、５３、５９、６０、６６、６９、７１、および７２のＰＥＤ６アッセイにおけるｐＩＣ５０値は少なくとも９．０であった。
（２）ＰＬＡ２ ＶＩＩＢアッセイ
ＰＬＡ２ ＶＩＩＢ（新規セリン依存性リパーゼ（ＮＳＤＬ）としても知られる）は、ヒトＬｐ−ＰＬＡ２に４０％のアミノ酸同一性を有するセリン加水分解酵素である。配列比較は、ＰＬＡ ＶＩＩＢ活性部位の触媒三残基位がＬｐ−ＰＬＡ２のものと類似していることを示している。これは、Ｌｐ−ＰＬＡ２同様、酸化的に修飾されたリン脂質を加水分解することができ、公知のＬｐ−ＰＬＡ２基質を用いてアッセイされ得る。
これはホホリパーゼにより切断されると蛍光Ｂｏｄｉｐｙ基を遊離する。組換えヒトＰＬＡ２ ＶＩＩＢをこのアッセイのホスホリパーゼ源として用い、このアッセイで化合物を阻害の程度について調べてスクリーニングする。アッセイを用いて、ＰＬＡ２ ＶＩＩＢとＬｐ−ＰＬＡ２の間で被験化合物の選択性の程度を決定する。
ＰＬＡ２ ＶＩＩＢアッセイを非クエンチ１０μＬアッセイとして適用した。３８４ウェルマイクロプレート上で化合物を純粋なＤＭＳＯに１：３（体積）で段階希釈することにより、化合物源プレートを用意した。化合物源プレートの化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯ液体ディスペンサーで３８４ウェルのグライナー社製７８４０７６（黒色）プレートに移した。化合物の各ウェルに、５μＬの新規セリン依存性リパーゼ（ＮＳＤＬ）酵素（５ｎＭ ＮＳＤＬを含む、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー）を加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心した。３０分プレインキュベートした後、５μＬの基質（５μＭ ＰＥＤ６［５ｍＭ ＤＭＳＯストックから］を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー）を、ＢＲＡＶＯリキッドハンドリングステーションで３８４ウェルのグライナー社製７８４０７６（黒色）低容量プレートに加えた。ＰＥＤ６添加後すぐに、ＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートリーダーを用いてｅｘ：４８０／ｅｍ：５４０で読み取りを開始して、プレートの動態を読み取った。ＥｘｃｅｌのＸＬｆｉｔモジュールを用いてｐＩＣ５０データ、曲線、およびＱＣ分析を行った。
本発明の全ての例示化合物をＰＬＡ２ ＶＩＩＢアッセイまたは上記と同様なアッセイで試験した。実施例３９、４０、６３、および６７を除く全ての被験化合物が、ヒト組換えＬｐ−ＰＬＡ２とＰＬＡ２ ＶＩＩＢの間で１００倍を超える選択性を有していた。
（３）リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ ２ ）ヒト血漿アッセイ（「チオ−ＰＡＦアッセイ」ともいう）
ヒト血漿アッセイは、加水分解により遊離チオール基を含むリン脂質を形成するＰＡＦ（ホスファチジルコリン）のチオエステルアナログを用いる。チオールのマイケル付加後の蛍光を増大させるマレイミドであるＣＰＭ（７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン）と反応させることによりチオールの量が連続的に定量される。このアッセイは、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤による特異的阻害によって決定されるように、血漿Ｌｐ−ＰＬＡ２活性を検出することができる。
チオ−ＰＡＦアッセイを、クエンチする１５μＬアッセイとして行った。３８４ウェルマイクロプレート上で化合物を純粋なＤＭＳＯに１：３（体積）で段階希釈することにより、化合物源プレートを用意した。化合物源プレートの化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯ液体ディスペンサーで３８４ウェルのグライナー社製７８４０７６（黒色）低容量プレートに移した。予め分注および凍結した８μＬのプールされたヒト血漿を加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心した。３０分間プレインキュベートした後、２μＬの基質（２．５ｍＭ チオ−ＰＡＦ、３．２ｍＭ ＮＥＭ（Ｎ−エチルマレイミド）［ＤＭＳＯ中に毎日新鮮なものを作製］、および３２μＭ ＣＰＭ［ＤＭＳＯストックから］を含む、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー）を、ＢＲＡＶＯリキッドハンドリングステーションにより、３８４ウェルのグライナー社製７８４０７６（黒色）低容量プレートに加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心した。プレートにカバーをして光から保護し、室温で２分間インキュベートした。５μＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液で反応をクエンチした。プレートにカバーをして光から保護し、室温で４０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用いてｅｘ：３８０／ｅｍ：４８５でプレートを読み取った。ＥｘｃｅｌのＸＬＦｉｔモジュールを用いてＰＩＣ５０データ、曲線、およびＱＣ分析を行った。
本発明の全例示化合物をチオ−ＰＡＦアッセイまたは上記と同様なアッセイで試験した。
実施例３および２３を除く全ての化合物で、チオ−ＰＡＦアッセイにおけるｐＩＣ５０値は少なくとも５．０であった。
実施例１、２、４〜２２、２４、２９〜３４、３６〜５５、５７〜６０、６４〜６７、および６９〜７２で、チオ−ＰＡＦアッセイにおけるｐＩＣ５０値は少なくとも６．０であった。
実施例２、４、６〜１２、１４〜１９、２９〜３４、３６〜４７、５０、５１、５３〜５５、５７〜６０、６６、６９、７１、および７２で、チオ−ＰＡＦアッセイにおけるｐＩＣ５０値は少なくとも７．０であった。
Ｅ．使用方法
本発明の化合物はＬｐ−ＰＬＡ２の阻害剤である。したがって、これらの化合物は、治療、例えばＬｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する障害の処置に用いられ得る。したがって、本発明の別の面は、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する状態を処置する方法に関する。当業者に理解されるように、特定の状態またはその処置には、本明細書中に記載の機構の１または複数を含むＬｐ−ＰＬＡ２活性に関連する１または複数の基礎となる機構が関係し得る。
いくつかの実施形態では、本発明に係るＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、以下の公開された特許出願に開示されている障害のいずれかの処置に用いられ得る：国際公開第９６／１３４８４号、同第９６／１９４５１号、同第９７／０２２４２号、同第９７／１２９６３号、同第９７／２１６７５号、同第９７／２１６７６号、同第９７／４１０９８号、同第９７／４１０９９号、同第９９／２４４２０号、同第００／１０９８０号、同第００／６６５６６号、同第００／６６５６７号、同第００／６８２０８号、同第０１／６０８０５号、同第０２／３０９０４号、同第０２／３０９１１号、同第０３／０１５７８６号、同第０３／０１６２８７号、同第０３／０４１７１２号、同第０３／０４２１７９号、同第０３／０４２２０６号、同第０３／０４２２１８号、同第０３／０８６４００号、同第０３／８７０８８号、同第０８／０４８８６７号、米国特許出願公開第２００８／０１０３１５６号明細書、同第２００８／００９０８５１号明細書、同第２００８／００９０８５２号明細書、国際公開第０８／０４８８６６号、同第０５／００３１１８号、カナダ特許出願公開第２５３０８１６（Ａ１）号明細書、国際公開第０６／０６３８１１号、同第０６／０６３８１３号、同第２００８／１４１１７６号、特開２００１８８８４７号公報、米国特許出願公開第２００８／０２７９８４６（Ａ１）号明細書、同第２０１０／０２３９５６５（Ａ１）号明細書、および同第２００８／０２８０８２９（Ａ１）号明細書。
一実施形態では、本発明化合物は、内皮障害に関係する任意の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、（例えば末梢血管性アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧、狭心症、ならびに虚血および再灌流の後を処置するために用いられ得る。
一実施形態では、本発明の化合物は、酵素活性に関連する脂質酸化に関係する任意の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症および糖尿病等の状態に加えて、他の状態、例えば関節リウマチ、脳卒中；アルツハイマー病等の脳の炎症性状態；統合失調症等の種々の精神神経障害；心筋梗塞、虚血、再灌流障害、敗血症、ならびに急性および慢性の炎症を処置するために用いられ得る。
一実施形態では、本発明の化合物は、それらの細胞型が全てＬｐ−ＰＬＡ２を発現する、活性化された単球、マクロファージ、またはリンパ球が関係する疾患、例えば、酸化ストレスを生み出すＭ１マクロファージ、樹技状マクロファージ、および／または他のマクロファージ等の活性化マクロファージが関係する疾患の処置に用いられ得る。例示的な障害としては、限定されるものではないが、乾癬、関節リウマチ、創傷治癒 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ） 肝硬変、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、および自己免疫疾患、例えば狼瘡が挙げられる。
一実施形態では、本発明は、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患を処置する方法であって、治療有効量のＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤でそれを必要とする対象を処置することを含んでなる、方法を提供する。疾患は、単球、マクロファージ、またはリンパ球の関与増大；リゾホスファチジルコリンおよび酸化型遊離脂肪酸の形成；Ｌｐ−ＰＬＡ２活性に関連した脂質酸化；または内皮障害に関連し得る。
別の実施形態では、本発明の化合物は、例えばアテローム性動脈硬化症により生じる急性冠動脈イベントの一次および二次予防；再狭窄の防止における補助的療法；または糖尿病性もしくは高血圧性の腎不全の進行を遅らせるために使用され得る。防止は、そのような状態を有するリスクがある対象を処置することを含む。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、抗高脂血症薬、抗アテローム硬化薬、抗糖尿病薬、抗狭心症薬、抗炎症薬、もしくは抗高血圧薬またはリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））を低減する薬剤と組み合わせて、本明細書中に記載の疾患を処置するために用いられ得る。上記の例としては、限定されるものではないが、スタチン等のコレステロール合成阻害剤、プロブコール等の抗酸化薬、インスリン感受性改善薬（ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）、カルシウムチャネル拮抗薬、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）等の抗炎症薬が挙げられる。Ｌｐ（ａ）を低減する薬剤の例としては、国際公開第９７／０２０３７号、同第９８／２８３１０号、同第９８／２８３１１号、および同第９８／２８３１２号に記載されているアミノホスホナートが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物はスタチンと使用され得る。スタチンは、周知のクラスのコレステロール低下薬であり、アトルバスタチン、シンバルスタチン(simvarstatin)、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、およびロスバスタチンが挙げられる。２つの薬剤は、医師の裁量で、実質的に同時に投与してもよく、異なる時点で投与してもよい。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病薬またはインスリン感受性改善薬と使用され得る。一実施形態では、本発明の化合物は、ＰＰＡＲガンマアクチベーター、例えばＧＩ２６２５７０（グラクソ・スミスクライン社製）およびグリタゾンクラスの化合物、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾンと使用され得る。
一実施形態では、本発明の化合物は、対象における神経変性疾患を処置するために用いられ得る。方法は、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性を阻害する薬剤を含んでなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる。例示的な神経変性疾患としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、およびハンチントン舞踏病が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に記載の神経変性疾患は異常な血液脳関門に関連する。一実施形態では、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性を阻害する薬剤を投与される対象はヒトである。
一実施形態では、本発明は、血管性認知症に罹患しているまたは血管性認知症のリスクがある対象を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を対象に投与することを含んでなる。特定の実施形態では、血管性認知症はアルツハイマー病に関連する。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において異常な血液脳関門（ＢＢＢ）機能、炎症、および／またはミクログリア活性化に関連する神経障害を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。特定の実施形態では、異常な血液脳関門は透過性の血液脳関門である。一実施形態では、疾患は神経変性疾患である。そのような神経変性疾患としては、例えば、限定されるものではないが、血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン舞踏病が挙げられる。特定の実施形態では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）の漏出がある対象に関連する疾患を処置する方法を提供する。例示的な疾患としては、限定されるものではないが、脳出血、脳アミロイドアンギオパチーが挙げられる。一実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー病である。特定の実施形態では、神経変性疾患は血管性認知症である。一実施形態では、神経変性疾患は多発性硬化症（ＭＳ）である。
一実施形態では、本発明は、対象の脳において「Ａβ」と呼ばれるベータアミロイドの蓄積を低減する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる。特定の実施形態では、ベータアミロイドはＡベータ−４２である。
特定の実施形態では、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与する場合、方法は、処置される対象の処置対象である神経変性疾患または共存症であり得る神経変性疾患の処置に有用であり得る別の治療剤を対象に投与することを更に含んでなってよい。例えば、神経変性疾患がアルツハイマー病に類似している場合、対象は、ＡＲＩＣＥＰＴ（商標）またはドネペジル、ＣＯＧＮＥＸ（商標）またはタクリン、ＥＸＥＬＯＮ（商標）またはリバスチグミン、ＲＥＭＩＮＹＬ（商標）またはガランタミン、抗アミロイドワクチン、Ａベータ−低下療法薬、頭の体操または刺激等のアルツハイマー病を標的とするその他の薬剤と一緒に処置されてよい。
一実施形態では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することにより代謝性骨疾患を処置する方法に関する。例示的な代謝性骨疾患としては、骨質量および密度の減少に関連する疾患、例えば、限定されるものではないが、骨粗しょう症および骨減少関連疾患が挙げられる。例示的な骨粗しょう症および骨減少関連疾患としては、限定されるものではないが、骨髄異常、脂質異常症、パジェット病、ＩＩ型疾患、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、副甲状腺機能亢進症、および関連疾患が挙げられる。特定の実施形態では、それを必要とする対象はヒトである。
本明細書に記載の骨粗しょう症および／または骨減少性疾患を防止する方法は、Ｌｐ−ＰＬＡ２発現の阻害および／またはＬｐ−ＰＬＡ２のタンパク質活性の阻害の影響を受け得ると考えられる。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、酵素活性をブロックすることによりＬｐ−ＰＬＡ２を阻害する方法を提供する。一実施形態では、Ｌｐ−ＰＬＡ２ＲＮＡの発現を低減および／またはダウンレギュレートすることによりＬｐ−ＰＬＡ２を阻害する方法が提供される。特定の実施形態では、骨質量減少および／または骨密度低下を防止および／または低減することにより、骨粗しょう症および／または骨減少性疾患等の代謝性骨疾患に関連する症状が防止または低減される。
一実施形態では、方法は更に、代謝性骨疾患の処置に使用される追加的治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる。例えば、代謝性骨疾患が骨粗しょう症である場合、ビスホスホナート（例えば、アレンドロナート、イバンドロマート、リセドロナート、カルシトニン、ラロキシフェン、選択的エストロゲン調節薬（ＳＥＲＭ）、エストロゲン療法、ホルモン置換療法（ＥＴ／ＨＲＴ）、およびテリパラチド）等の追加的治療剤が用いられ得る。
本発明の一側面は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を投与することにより眼疾患を処置する方法を提供する。本発明が適用可能な眼疾患は、内側血液網膜関門（ｉＢＲＢ）の破綻に関連し得る。例示的な眼疾患は糖尿病性眼疾患に関し、障害には黄斑浮腫、糖尿病性網膜症等が挙げられる。更に、一実施形態では、本発明は、本発明の化合物を投与してＬｐ−ＰＬＡ２を阻害することにより眼疾患を処置する方法に関する。例示的な眼疾患としては、限定されるものではないが、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、アーヴァイン−ガス症候群（白内障後および手術後）、色素性網膜炎、毛様体扁平部炎、バードショット脈絡網膜炎（ｂｉｒｄｓｈｏｔ ｒｅｔｉｎｏｃｈｏｒｏｉｄｏｐａｔｈｙ）、網膜上膜、脈絡膜腫瘍、嚢胞性黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症（ｐａｒａｆｏｖｅａｌ ｔｅｌｅｎｇｉｅｃｔａｓｉｓ）、牽引性黄斑症、硝子体黄斑牽引症候群、網膜剥離、視神経網膜炎、特発性黄斑浮腫等が挙げられる。
更に、本発明のいくつかの実施形態は、対象において糖尿病性黄斑浮腫を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる。
一実施形態では、本発明は、黄斑浮腫に罹患しているまたは黄斑浮腫のリスクを有する対象を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。特定の実施形態では、黄斑浮腫は糖尿病性眼疾患に関連し、例えば糖尿病性網膜症に関連する。一実施形態では、黄斑浮腫は後部ブドウ膜炎に関連する。
一実施形態では、本発明は緑内障または黄斑変性を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において内側血液網膜関門の破綻に関連する疾患を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。
一実施形態では、全身性炎症疾患、例えば若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、サルコイドーシス、多発性動脈炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、全身性エリテマトーデス、フォークト・小柳・原田症候群、ライム病、ベーチェット病、強直性脊椎炎、慢性肉芽腫性疾患、付着部炎が、網膜に影響する後部ブドウ膜炎の原因であり得、これにより黄斑浮腫が生じ得る。本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を投与することによりこれらの全身性炎症疾患のいずれかまたは後部ブドウ膜炎を処置する方法に関する。
Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、Ｍ１／Ｍ２マクロファージの極性化に関連する適応に有益な効果を有し得ると考えられる。この考えは以下の研究に基づく。ＧＳＫにより、Ｍ１／Ｍ２マクロファージの極性化と種々の疾患の関係を調査する研究が行われた。Martinez FO et al.に記載されているＭ１およびＭ２の表現型を識別する９４個のヒトマーカーを、ＧＳＫが購読しているＧｅｎｅＬｏｇｉｃデータベースに対して用いた（Martinez FO et al. (2006) J Immunol 177, 7303-7311. 参照）。Lamb J et al.に記載されているＣｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ Ｍａｐ法を用いて、Ｍ１優先的またはＭ２優先的なマクロファージ集団に一致する発現特徴を有する各疾患状態におけるサンプル部分を同定した（Lamb J et al. (2006) Science 313, 1929-1935) (PMID 17008526)参照）。この研究により、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤でＭ１／Ｍ１の不均衡があること示された。
Ｍ１／Ｍ２不均衡の調節に対するＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の影響を調べるために更なる研究が行われた。この研究では、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）抗原を用いた免疫化によりラットに実験的な自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の発症を誘導し、既知のＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤：５−（（９−メトキシ−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−２−イル）オキシ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルで処置した（国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１１／００１５９７号参照）。防止的処置では化合物投与を０日目に開始し、治療処置では化合物投与を７日目に開始した。その後、ラットをＥＡＥの症状についてモニタリングした。ラットをＭＢＰで免疫化してＥＡＥを発症させ、症状を毎日モニタリングした。ＥＡＥ経過中の種々の時点で血漿Ｌｐ−ＰＬＡ２活性およびリゾＰＣ濃度を測定した。
対称および化合物処置ＥＡＥマウスにおける炎症促進性（Ｍ１）および抗炎症性（Ｍ２）マーカーの生体外（Ｅｘ ｖｉｖｏ）分析。ＭＢＰ免疫化後１３日目に脾臓マクロファージを回収し、リアルタイムＰＣＲにより種々のマーカーの発現についてアッセイした。ＣＮＳ浸潤細胞を回収し、リアルタイムＰＣＲでＭ１およびＭ２マーカーの発現についてマクロファージを分析した。化合物処置では、Ｍ１マーカーが減少し、Ｍ２マーカーが増加し、このことは抗炎症および組織修復の可能性を潜在的に示している。
したがって、一実施形態では、本発明は、マクロファージ極性化に関連する疾患、特にＭ１／Ｍ２極性化に関連する疾患を処置する方法を提供する。例示的なマクロファージ極性化に関連する疾患としては、限定されるものではないが、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、およびマクロファージ極性化に関連するその他の自己免疫疾患が挙げられる。
本発明の一態様は、本明細書に記載の方法を行うための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。本発明の別の態様は、本明細書に記載の処置方法の実施において使用するための本発明の化合物を提供する。
Ｆ．組成物
本発明の化合物は、対象に投与される前に医薬組成物へと処方され得る。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物と１または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物またはその塩、その溶媒和物等を１または複数の薬学的に許容される賦形剤と混合することを含む医薬組成物の製造プロセス。
医薬組成物は、単位投与量当たり所定の量の活性成分を含む単位投与量形態（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ ｆｏｒｍ）で提示され得る。そのような単位は、処置されている状態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および状態に応じて、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１〜７００ｍｇ、より好ましくは５〜１００ｍｇの式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物、その塩、またはその溶媒和物等を含み得、あるいは、医薬組成物は、単位投与量当たり所定の量の活性成分を含む単位投与量形態で提示され得る。一実施形態では、単位用量組成物は、上に挙げた一日量もしくは亜用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）またはその適切な分割量の活性成分を含むものである。更に、そのような医薬組成物は、薬学分野で周知の方法のいずれかによって製造され得る。
医薬組成物は、任意の好適な経路による投与、例えば経口（頬側および舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、腟、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路による投与に適応させることができる。そのような組成物は、薬学分野で公知の任意の方法、例えば式（Ｉ）の化合物を担体または賦形剤と接触させることによって、製造され得る。
経口投与に適応させた医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水系もしくは非水系液体中の液剤もしくは懸濁剤；食べられる発泡体（ｅｄｉｂｌｅ ｆｏａｍ）もしくはホイップ；または水中油滴型液体エマルションもしくは油中水滴型液体エマルション等の別々の単位で提示され得る。
本発明の化合物の治療有効量は、複数の因子、例えば意図されるレシピエントの年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質、および投与経路によって変わり、究極的には医薬を処方する主治医の裁量による。しかし、貧血処置のための式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物、その塩、またはその溶媒和物等の有効量は通常、レシピエントの体重１ｋｇ当たり１日０．１〜１００ｍｇ、より一般的には体重１ｋｇ当たり１日１〜１０ｍｇである。したがって、７０ｋｇの大人の哺乳動物では、１日当たりの実際の量は通常、７０〜７００ｍｇであり、この量は１日１回投与で与えられてもよく、１日当たり２、３、４、５、または６回投与量のように１日当たり複数回投与量で与えられてもよい。あるいは投薬は、２日に１回、週１回、または月１回のように断続的になされてもよい。塩または溶媒和物等の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の比率として求めることができる。同様な用量が、前述したその他の状態の処置にも適切であると予想される。
本発明の医薬組成物は１つの本発明の化合物を含み得る。一実施形態では、医薬組成物は２つ以上の本発明の化合物を含み得る。例えば、特定の実施形態では、医薬組成物は２つの本発明の化合物を含み得る。更に、医薬組成物は、１または複数の追加的な医薬活性化合物を更に含んでなってよい。
本発明において、「薬学的に許容される賦形剤」とは、医薬組成物への形態または粘稠性（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）の付与に関わる薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、対象に投与された時に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学的に許容されない医薬組成物にする相互作用が回避されるように、混合された際に医薬組成物の他の成分と共存可能（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）であり得る。
本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤は、所望の投与経路での対象への投与に適応した剤形に製剤化される。例えば、剤形には、以下の投与に適応したものが含まれる：（１）経口投与（頬側または舌下を含む）、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳濁剤、サシェ、およびカシェー剤；（２）非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）、例えば無菌液剤、懸濁剤、および再構成用の散剤；（３）経皮投与、例えば経皮パッチ；（４）直腸投与、例えば坐剤；（５）経鼻吸入、例えば乾燥散剤、エアゾール剤、懸濁剤、および液剤；および（６）局所投与（頬側、舌下、または経皮を含む）、例えばクリーム剤、軟膏、ローション剤、液剤、ペースト剤、噴霧剤、発泡薬（ｆｏａｍ）、およびゲル剤。そのような組成物は、薬学分野で公知の任意の方法で、例えば式（Ｉ）の化合物を担体または賦形剤と接触させることにより、製造され得る。
経口投与に適合させた医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水系もしくは非水系液体中の液剤もしくは懸濁剤；食べられる発泡体もしくはホイップ；または水中油滴型液体エマルションもしくは油中水滴型液体エマルション等の別々の単位として提示され得る。
好適な薬学的に許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて変わり得る。更に、好適な薬学的に許容される賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能によって選択され得る。例えば、特定の薬学的に許容される賦形剤は、均一な製剤の生産を容易にする能力のために選択され得る。特定の薬学的に許容される賦形剤は、安定な製剤の生産を容易にする能力で選択され得る。特定の薬学的に許容される賦形剤は、対象に投与された後に本発明の化合物が臓器または体の一部から別の臓器または体の一部に運搬または輸送されるのを容易にする能力で選択され得る。特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者の服薬遵守を高める能力によって選択され得る。
好適な薬学的に許容される賦形剤としては以下の種類の賦形剤が含まれる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、香味マスキング剤、着色剤、固結防止剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者には、特定の薬学的に許容される賦形剤が、２つ以上の機能を果たし得、製剤中に賦形剤がどれだけ存在するかおよび製剤中に他にどの成分が存在するかによって別の機能を果たし得ることが理解される。
当業者は、本発明の使用に適した量の好適な薬学的に許容される賦形剤を選択できる、当該技術分野の知識および技術を有する。更に、薬学的に許容される賦形剤を記載しており、好適な薬学的に許容される賦形剤の選択に有用であり得る、複数の情報源が当業者に利用可能である。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が含まれる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当該技術分野で一般的に用いられる方法のいくつかがRemington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）に記載されている。
一態様では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または充填剤とを含んでなる錠剤またはカプセル剤等の固形経口製剤に関する。好適な希釈剤および充填剤には、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固形製剤は、結合剤を更に含んでなってよい。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば微結晶性セルロース）が含まれる。経口固形製剤は更に崩壊剤を含んでなってよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースが含まれる。経口固形製剤は更に滑沢剤を含んでなってよい。好適な滑沢剤としてはステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2013544854
     式中、
    Ａは、ＮまたはＣＨであり；
    ｎは、１または２であり；
    Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＨであり；
    ＡがＮである場合、Ｙは、なし、Ｏ、またはＣＨ２であり、あるいはＡがＣＨである場合、ＹはＯであり；
    Ｚは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシルからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよく；
    Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒｂは、フェニルまたはヘテロアリールであり、いずれも、ＣＮおよびハロからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよく、；かつ
    Ｒｃは、フェニルまたはヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールのいずれも、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよい。
  2. ＡがＮである、請求項１に記載の化合物。
  3. ｎが１または２である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＸがＯである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. ＹがＯである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｚが−ＣＨ２−ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニルからなる群から選択され、前記ヘテロアリールが、ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ＲａがＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒｂが、ＣＮおよびＦからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよいフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒｃが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよいフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ａが、Ｎであり；
    ｎが、１または２であり；
    Ｘが、Ｏであり；
    Ｙが、Ｏであり；
    Ｚが、−ＣＨ２−ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニルからなる群から選択され、前記ヘテロアリールが、ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよく；
    Ｒａが、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり；
    Ｒｂが、ＣＮおよびＦからなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよいフェニルであり；かつ
    Ｒｃが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてよいフェニルである、
    請求項１に記載の化合物。
  11. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
  12. 安全かつ有効な量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、対象においてアルツハイマー病を処置する方法。
  13. 安全かつ有効な量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、対象においてアテローム性動脈硬化症を処置する方法。
  14. 請求項１２または１３に記載の処置方法を行うための医薬の製造における請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  15. 請求項１２または１３に記載の処置方法の実施に使用するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
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