KR20170034889A - 화합물 - Google Patents

화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20170034889A
KR20170034889A KR1020177001423A KR20177001423A KR20170034889A KR 20170034889 A KR20170034889 A KR 20170034889A KR 1020177001423 A KR1020177001423 A KR 1020177001423A KR 20177001423 A KR20177001423 A KR 20177001423A KR 20170034889 A KR20170034889 A KR 20170034889A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
disease
compound
pla
provides
treating
Prior art date
Application number
KR1020177001423A
Other languages
English (en)
Inventor
제홍 완
샤오민 장
지안 왕
Original Assignee
글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 filed Critical 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
Publication of KR20170034889A publication Critical patent/KR20170034889A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 Lp-PLA2 활성을 억제하는 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물, 및 Lp-PLA2의 활성과 연관된 질환, 예를 들어 아테롬성동맥경화증, 알츠하이머병의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

화합물 {COMPOUNDS}
관련 출원
본 출원은 중화 인민 공화국의 국가 지식 재산권국에 2014년 7월 22일에 출원된 PCT 국제 출원 번호 PCT/CN2014/000695를 우선권 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 신규 트리시클릭 이미다조-피리미디논 화합물, 그의 제조 방법, 그의 제조법에 유용한 중간체, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 Lp-PLA2에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
이전에 혈소판-활성화 인자 아세틸히드롤라제 (PAF-AH)로 공지된 지단백질-연관 포스포리파제 A2 (Lp-PLA2)는 지단백질 지질 또는 인지질의 가수분해에 관여하는 포스포리파제 A2 효소이다. Lp-PLA2는 저밀도 지단백질 (LDL)과 함께 이동하고, LDL의 산화로부터 유래된 산화된 포스파티딜콜린 분자를 신속하게 절단한다. (예를 들어, 문헌 [Zalewski A, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 5, 923-31(2005)] 참조). Lp-PLA2는 산화된 포스파티딜콜린의 sn-2 에스테르를 가수분해하여 지질 매개자인 리소-포스파티딜콜린 (lysoPC) 및 산화된 비에스테르화 지방산 (NEFA)을 제공한다. lysoPC 및 NEFA는 염증 반응을 이끌어내는 것으로 관찰되었다. (예를 들어, 문헌 [Zalewski A, et al. (2005)] 참조).
수많은 Lp-PLA2 억제제 및/또는 그의 용도가 이전에 기재되었다. (예를 들어, 공개 특허 출원 번호 WO96/13484, WO96/19451, WO97/02242, WO97/12963, WO97/21675, WO97/21676, WO 97/41098, WO97/41099, WO99/24420, WO00/10980, WO00/66566, WO00/66567, WO00/68208, WO01/60805, WO02/30904, WO02/30911, WO03/015786, WO03/016287, WO03/041712, WO03/042179, WO03/042206, WO03/042218, WO03/086400, WO03/87088, WO08/048867, US 2008/0103156, US 2008/0090851, US 2008/0090852 및 WO08/048866 참조.) 개시된 용도는 내피 기능장애를 수반하거나 이와 연관된 질환, Lp-PLA2 활성과 함께 지질 산화를 수반하는 질환 (예를 들어, 리소포스파티딜콜린 및 산화된 유리 지방산의 형성과 연관된 것), 및 활성화된 단핵구, 대식세포 또는 림프구를 수반하거나 단핵구, 대식세포 또는 림프구의 증가된 관여와 연관된 질환을 치료하는 것을 포함한다. 질환의 예는 아테롬성동맥경화증 (예를 들어 말초 혈관 아테롬성동맥경화증 및 뇌혈관 아테롬성동맥경화증), 당뇨병, 고혈압, 협심증, 허혈 후 재관류, 류마티스 관절염, 졸중, 뇌의 염증성 상태, 예컨대 알츠하이머병, 다양한 신경정신 질환, 예컨대 정신분열증, 심근경색, 허혈, 재관류 손상, 패혈증, 급성 및 만성 염증, 및 건선을 포함한다.
Lp-PLA2 억제제 및/또는 그의 용도는 또한, 예를 들어 PCT 공개 번호 WO05/003118 (및 그의 캐나다 패밀리 구성원 CA 2530816A1); WO06/063811; WO06/063813 및 WO 2008/141176; JP 200188847; 및 미국 공개 특허 출원 번호 US 2008/0279846 A1, US 2010/0239565 A1 및 US 2008/0280829 A1에 보고되어 있다.
다른 연구원은 Lp-PLA2 및 그의 억제제와 관련된 효과를 연구하였다. 예를 들어, 연구 데이터는 또한 LysoPC가 아테롬성동맥경화판 발생을 촉진하고, 이는 궁극적으로 괴사성 코어의 형성으로 이어질 수 있다는 것을 나타냈다. (예를 들어, 문헌 [Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)] 참조). 추가로, 아테롬성동맥경화판 조성물에 대한 Lp-PLA2 억제제의 효과는 가속화된 관상동맥 아테롬성동맥경화증의 당뇨병 및 고콜레스테롤혈증 돼지 모델에서 입증되었다. (예를 들어, 문헌 [Wilensky et al., Nature Medicine, 10, 1015-1016 (2008)] 참조). 이들 연구 결과는 Lp-PLA2 억제제가 아테롬성동맥경화증을 치료하는데 사용될 수 있다는 추가의 증거를 제공하였다.
추가의 연구는 높은 Lp-PLA2 활성이 알츠하이머병 (AD)을 포함한 치매의 높은 위험과 연관된다는 것을 나타낸다 (예를 들어, 문헌 [Van Oijen, et al. Annals of Neurology, 59,139 (2006)] 참조). 보다 높은 수준의 산화된 LDL이 또한 AD 환자에서 관찰되었다 (예를 들어, 문헌 [Kassner et al. Current Alzheimer Research, 5, 358-366 (2008); Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, April-June (2010); Sinem, et al. Current Alzheimer Research, 7, 463-469 (2010)] 참조). 추가로, 연구는 신경염증이 AD 환자에 존재하고 다중 세포독성 염증성 시토카인이 AD 환자에서 상향조절된다는 것을 제시한다. (예를 들어, 문헌 [Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 70, 462-473 (2002); Wyss-Coray, Nature Medicine, 12, Sept. (2006)] 참조). 연구는 LysoPC 기능이 다중 세포독성 염증성 시토카인 방출을 유도하는 염증유발 인자라는 것을 제시하였다 (문헌 [Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)] 참조). 따라서, 이들 연구는 Lp-PLA2의 억제제가 Lp-PLA2의 활성을 억제하고 lysoPC 생성을 감소시킴으로써 AD를 치료하는데 사용될 수 있다는 추가의 증거를 제공한다.
추가로, 당뇨병 및 고콜레스테롤혈증 돼지 모델에서의 Lp-PLA2 억제제의 사용은 알츠하이머병의 병리학적 특징인 혈액-뇌-장벽 누출 및 뇌 아밀로이드 베타 단백질 (Aβ) 부하가 감소되었다는 것을 입증하였다. (미국 특허 출원 공개 번호 2008/0279846 참조). 이러한 공개는, 예를 들어 알츠하이머병 및 혈관성 치매를 포함한, 혈액-뇌-장벽 누출과 연관된 질환을 치료하기 위한 Lp-PLA2 억제제의 여러 용도를 기재한다.
추가로, 다중 세포독성 시토카인 방출을 포함한 신경염증은 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병 등을 포함한 모든 신경변성 질환의 공통 특색이다. (예를 들어, 문헌 [Perry, Acta Neuropathol, 120, 277-286 (2010)] 참조). 상기 논의된 바와 같이, Lp-PLA2 억제제는, 예를 들어 lysoPC 생성을 억제함으로써 다중 시토카인 방출을 감소시켜 염증을 감소시킬 수 있다. (예를 들어, 문헌 [Shi, et al. Atherosclerosis 191, 54-62 (2007)] 참조). 따라서, Lp-PLA2를 억제하는 것은 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병 등을 포함한 신경변성 질환에 대한 잠재적 치유적 치료이다.
염증 작용 이외에도, LysoPC는 백혈구 활성화, 아폽토시스의 유도 및 내피 기능장애의 매개와 연루되었다 (예를 들어, 문헌 [Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)] 참조). 따라서, Lp-PLA2 억제제가, 혈관 염증 및 증가된 반응성 산소 종 (ROS) 생성의 연속 주기를 야기할 수 있는 lysoPC의 생성을 감소시킴으로써 당뇨병과 연관된 조직 손상을 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 여겨진다. Lp-PLA2의 염증성 역할, 및 국부화된 염증 과정과 당뇨병성 망막병증 사이의 연관성에 비추어, Lp-PLA2가 당뇨병성 안구 질환을 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 상정된다.
녹내장 및 연령-관련 황반 변성 (AMD)은 망막 신경변성 질환이다. 연구는 TNF-알파 신호전달을 포함한 염증이 녹내장 및 AMD의 발병기전에서 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 시사한다 (예를 들어, 문헌 [Buschini et al., Progress in Neurobiology, 95, 14-25 (2011); Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079-6123, Chapter 28] 참조). 따라서, Lp-PLA2 억제제가 염증성 시토카인 방출을 차단하는 기능을 고려하여 (예를 들어, 문헌 [Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)] 참조), Lp-PLA2 억제제가 녹내장 및 AMD 둘 다에 대한 잠재적 치료 용도를 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.
Lp-PLA2에 의해 매개되는 병리학적 반응의 수를 고려하여, 그의 활성을 억제하는 화합물을 제조하려는 시도가 이루어졌다. 수많은 이러한 화합물이 관련 기술분야에 개시되었지만, 다양한 상태의 치료에 사용될 수 있는 Lp-PLA2 억제제에 대한 계속적인 필요성이 남아있다.
제1 측면에서, 본 발명은
Figure pct00001
및 그의 염 (예를 들어, 그의 제약상 허용되는 염)의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은
Figure pct00002
및 그의 염 (예를 들어, 그의 제약상 허용되는 염)의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
Figure pct00003
및 그의 염 (예를 들어, 그의 제약상 허용되는 염)의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 기재된 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Lp-PLA2의 활성과 연관된 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 질환은 단핵구, 대식세포 또는 림프구의 증가된 관여; 리소포스파티딜콜린 및 산화된 유리 지방산의 형성; Lp-PLA2 활성과 함께 지질 산화; 또는 내피 기능장애와 연관될 수 있다.
본 발명은 또한 Lp-PLA2 활성을 억제함으로써 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 예시적인 질환은 신경변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 혈관성 치매), 아테롬성동맥경화증, 졸중, 대사 골 장애 (예를 들어, 골수 이상), 이상지혈증, 파제트병, 제II형 당뇨병, 대사 증후군, 인슐린 저항성 및 부갑상선기능항진증, 당뇨병성 안구 장애 (예를 들어, 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 및 후방 포도막염), 황반 부종, 상처 치유, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건선, 및 다발성 경화증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 이는 본 발명이 질환의 임의의 특정한 병기 (예를 들어, 조기 또는 진행기)에 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명은 또한 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 아테롬성동맥경화증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 대상체의 뇌에서 베타 아밀로이드 (또한 "Aβ"로도 지칭됨) 축적을 감소시키는 방법을 제공한다. 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 베타 아밀로이드는 A베타-42이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 투여함으로써 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 황반 부종을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 황반 부종은 당뇨병성 안구 질환, 예를 들어 당뇨병성 황반 부종 또는 당뇨병성 망막병증과 연관된다. 한 실시양태에서, 황반 부종은 후방 포도막염과 연관된다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 실시양태 및 첨부된 청구범위의 기재에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수 형태도 또한 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본원에 사용된 "및/또는"은 연관된 열거 항목 중 1개 이상의 임의의 및 모든 가능한 조합을 포괄하는 것을 지칭한다. 추가로, 본 명세서에서 사용될 때의 용어 "포함하다" 및/또는 "포함하는"은 언급된 특색, 정수, 단계, 작업, 요소 및/또는 성분의 존재를 명시하는 것이지만, 1개 이상의 다른 특색, 정수, 단계, 작업, 요소, 성분 및/또는 그의 군의 존재 또는 추가를 배제하는 것은 아닌 것으로 이해될 것이다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학, 생물학에서의 실험 절차는 관련 기술분야에서 널리 공지되어 있으며 통상적으로 사용되는 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 용어에 대해 복수개의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 본 섹션에서의 정의가 우선한다.
A. 정의
본원에 사용된 "질환"은, 달리 나타내지 않는 한, 앓는 사람 또는 그 사람과 접촉하는 사람들에서 기능 수행을 중단시키거나 방해하고/거나 증상, 예컨대 불편감, 기능장애, 곤란 또는 심지어 사망을 야기하는, 신체 또는 일부 기관의 상태에서의 임의의 변경을 지칭한다. 질환은 또한 디스템퍼, 병약, 괴로움, 병, 장애, 아픔, 질병, 호소증상, 상호소인 및/또는 이환상태를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 "신경변성 질환"은, 달리 나타내지 않는 한, 신경 조직 및/또는 신경 조직 기능의 점진적 및 진행성 손실을 특징으로 하는 중추 신경계 장애의 다양한 편성을 지칭한다. 신경변성 질환은 신경 조직의 점진적 및 진행성 손실, 및/또는 변경된 신경학적 기능, 전형적으로는 신경 조직의 점진적 및 진행성 손실의 결과로서 감소된 신경학적 기능을 특징으로 하는 신경계 질환의 부류이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 신경변성 질환은 결함성 혈액 뇌 장벽, 예를 들어 투과성 혈액 뇌 장벽이 존재하는 신경변성 질환을 포함한다. 결함성 혈액 뇌 장벽이 존재하는 신경변성 질환의 예는 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 혈관성 치매 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "혈관성 치매"는, 달리 나타내지 않는 한, 뇌에서 혈관성 병변을 초래하는 모든 상이한 메카니즘에 의해 야기되는 증후군의 군을 지칭하는 "다발경색 치매"로서 또한 지칭된다. 혈관성 치매의 주요 하위유형은, 예를 들어 혈관 경도 인지 장애, 다발경색 치매, 전략적 단일 경색으로 인한 혈관성 치매 (시상, 전대뇌 동맥, 두정엽 또는 대상회에 영향을 미침), 출혈성 병변으로 인한 혈관성 치매, 소혈관 질환 (예를 들어 열공성 병변으로 인한 혈관성 치매 및 빈스방거병 포함), 및 혼합형 치매이다.
본원에 사용된 "혈액-뇌 장벽" 또는 "BBB"는, 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 뇌 조직을 통해 이동 시에 혈액과 뇌 조직 사이에 교환되는 것을 엄격하게 제한하고 면밀하게 조절하도록 혈관에 존재하는 투과성 장벽을 지칭하는 것으로 사용된다. 혈액 뇌 장벽 성분은 모든 혈관의 최내각 라이닝을 형성하는 내피 세포, BBB와 구조적으로 상관관계가 있는 인접 내피 세포 사이의 치밀 접합부, 내피 세포의 기저막, 및 혈관의 노출된 외부 표면의 거의 모두를 덮는 근처 성상세포의 팽창된 족돌기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 "대사 골 질환"은, 달리 나타내지 않는 한, 골 조직의 점진적 및 진행성 손실을 특징으로 하는 골 질환의 다양한 편성을 지칭한다. 본원에 기재된 대사 골 질환은 미만성의 감소된 골 밀도 및/또는 저하된 골 강도의 상태가 존재하는 대사 골 질환이다. 이러한 질환은 조직학적 외관을 특징으로 한다. 예시적인 대사 골 질환은 감소된 미네랄 및 골 매트릭스를 특징으로 하는 골다공증, 및 감소된 미네랄, 그러나 무손상 골 매트릭스를 특징으로 하는 골연화증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "골감소 질환" 또는 "골감소증"은, 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 감소된 석회화 및/또는 골 밀도를 갖는 상태를 지칭하며, 감소된 석회화 및/또는 골 밀도가 관찰되는 모든 골격계를 지칭하는 것으로 사용되는 서술적 용어이다. 골감소증은 또한 부적절한 유골 합성으로 인한 감소된 골 질량을 지칭한다.
본원에 사용된 "골다공증"은, 달리 나타내지 않는 한, 미네랄 및/또는 골 매트릭스가 감소되고/거나 골 질량이 감소된 상태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 질환에 관하여 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, 다음을 의미한다: (1) 질환 또는 질환의 생물학적 징후 중 1종 이상을 개선하는 것, (2) (a) 질환을 유발하거나 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서의 1종 이상의 포인트 또는 (b) 질환의 생물학적 징후 중 1종 이상을 방해하는 것, (3) 질환과 연관된 증상 또는 효과 중 1종 이상을 완화시키는 것, (4) 질환 또는 질환의 생물학적 징후 중 1종 이상의 진행을 늦추는 것, 및/또는 (5) 질환 또는 질환의 생물학적 징후의 중증도의 가능성을 감소시키는 것. 한 실시양태에서, 알츠하이머병에 관하여 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 다음을 의미한다: 인지 기능 저하의 진행을 늦추는 것.
본원에 사용된 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은, 달리 나타내지 않는 한, 질환 또는 그의 생물학적 징후의 발병 가능성을 감소시키기 위한 또는 그의 발병을 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 의미한다.
본원에 사용된 "대상체"는, 달리 나타내지 않는 한, 포유동물 대상체 (예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 원숭이 등), 및 특히 남성 및 여성 대상체 둘 다를 포함하고 신생아, 유아, 소아, 청소년, 성인 및 노인 대상체를 포함하며 추가로 백인, 흑인, 아시아인, 아메리카 인디언 및 히스패닉을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 인종 및 민족을 포함한 인간 대상체를 의미한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은, 달리 나타내지 않는 한, 대상 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 바람직하지 않은 독성학적 효과를 최소로 나타내는 염을 지칭한다. 이들 제약상 허용되는 염은, 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내 제조될 수 있거나, 또는 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 양을 투여받지 않은 상응하는 대상체와 비교하여, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 질환을 치료 또는 예방하지만 심각한 부작용을 피하기에 충분히 낮은 (합리적인 이익/위험 비에서) 임의의 양을 의미한다. 화합물의 치료 유효량은 선택된 특정한 화합물 (예를 들어, 화합물의 효력, 효능 및 반감기 고려); 선택된 투여 경로; 치료될 질환; 치료될 질환의 중증도; 치료될 환자의 연령, 체구, 체중 및 신체적 상태; 치료될 환자의 병력; 치료의 지속기간; 공동 요법의 성질; 목적하는 치료 효과; 및 기타 인자에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 통상의 기술자에 의해 상용적으로 결정될 수 있다.
B. 화합물
본 발명의 한 측면은 3-((3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
Figure pct00004
및 그의 염의 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 3-((3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
Figure pct00005
및 그의 제약상 허용되는 염의 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (R)-3-((3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
Figure pct00006
및 그의 염의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (R)-3-((3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
Figure pct00007
및 그의 제약상 허용되는 염의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-3-((3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
Figure pct00008
의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (R)-3-((3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
Figure pct00009
의 제약상 허용되는 염의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (S)-3-((3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
Figure pct00010
및 그의 염의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (S)-3-((3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
Figure pct00011
및 그의 제약상 허용되는 염의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (S)-3-((3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
Figure pct00012
의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (S)-3-((3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
Figure pct00013
의 제약상 허용되는 염의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
상기 기재된 화합물, 그의 염 (예를 들어, 제약상 허용되는 염)은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다 (예를 들어, 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유함). 개별 입체이성질체 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 범주는 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이청질체적으로/부분입체이성질적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 상이한 이성질체 형태는 통상적인 방법 (예를 들어 키랄 HPLC)에 의해 서로 분리 또는 분할될 수 있거나, 또는 임의의 주어진 이성질체는 통상적인 합성 방법, 예를 들어 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 기재된 화합물 및 그의 염 (예를 들어, 제약상 허용되는 염)의 다양한 중수소화 형태를 포함한다. 탄소 원자에 부착된 각각의 이용가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 기재된 화합물 및 그의 염 (예를 들어, 제약상 허용되는 염)의 중수소화 형태를 합성하는 방법을 알 것이다. 상업적으로 입수가능한 중수소화 출발 물질은 상기 기재된 화합물 및 그의 염 (예를 들어, 제약상 허용되는 염)의 중수소화 형태의 제조에 사용될 수 있거나, 또는 중수소화 시약 (예를 들어 중수소화알루미늄리튬)을 사용하는 통상적인 기술을 사용하여 합성될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 유리 염기 이외에도, 화합물의 염 형태가 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 본원에 기재된 화합물의 염 또는 제약상 허용되는 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서, 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 제약 염에 대한 검토를 위해, 문헌 [Berge et al., J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; 및 Bighley et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 염기성 기를 함유할 수 있고, 따라서 적합한 산으로 처리하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 적합한 산은 제약상 허용되는 무기 산 및 제약상 허용되는 유기 산을 포함한다. 이들 염은 결정질 또는 무정형일 수 있다. 예시적인 제약상 허용되는 산 부가염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 니트레이트, 메틸니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 술파메이트, 포스페이트, 아세테이트, 히드록시아세테이트, 페닐아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 아크릴레이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 살리실레이트, p-아미노살리실레이트, 글리콜레이트, 락테이트, 헵타노에이트, 프탈레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 만델레이트, 탄네이트, 포르메이트, 스테아레이트, 아스코르베이트, 팔미테이트, 올레에이트, 피루베이트, 파모에이트, 말로네이트, 라우레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 에스톨레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 에탄술포네이트 (에실레이트), 2-히드록시에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), p-아미노벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트) 및 나프탈렌-2-술포네이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 L-타르트레이트, 에탄디술포네이트 (에디실레이트), 술페이트, 포스페이트, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트), 히드로클로라이드 염, 메탄술포네이트, 시트레이트, 푸마레이트, 벤젠술포네이트, 말레에이트, 히드로브로메이트, L-락테이트, 말로네이트 및 S-캄포르-10-술포네이트를 포함한다. 이들 염들 중 일부는 용매화물을 형성하고, 일부는 결정질이다.
본원에 기재된 화합물, 그의 염 (예를 들어, 제약상 허용되는 염), 그의 중수소화 형태, 용매화물 또는 수화물은 1종 이상의 다형체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 본원에 정의된 화합물, 그의 염 (예를 들어, 제약상 허용되는 염)의 다형체, 또는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 (예를 들어, 제약상 허용되는 염)의 용매화물 또는 수화물의 다형체를 제공한다.
상기 기재된 화합물 및 그의 염 (제약상 허용되는 염 포함)은 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 결정질 형태로 존재하는, 상기 기재된 화합물의 염의 용매화물을 포함한 상기 기재된 화합물의 용매화물에 대해, 통상의 기술자는 용매 분자가 결정화 동안 결정질 격자 내로 혼입된 제약상 허용되는 용매화물이 형성될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 용매화물은 비수성 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 디메틸술폭시드, 아세트산, 에탄올아민 및 에틸 아세테이트를 수반할 수 있거나, 또는 결정 격자 내로 혼입된 용매로서 물을 수반할 수 있다. 물이 결정질 격자 내로 혼입된 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로 지칭된다. 용매화물은 화학량론적 용매화물, 뿐만 아니라 다양한 양의 혼입된 용매(들)를 함유하는 조성물을 포함하며, 예를 들어 수화물은 화학량론적 수화물 및 다양한 양의 물을 함유하는 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 가장 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 사실을 제외하고는 상기 기재된 화합물 또는 그의 염과 동일한, 동위원소 표지된 화합물 및 염을 포함한다. 상기 기재된 화합물 또는 그의 염 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 플루오린의 동위원소, 예컨대 3H, 11C, 14C 및 18F이다. 이러한 동위원소 표지된 상기 기재된 화합물 또는 그의 염은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 예를 들어, 11C 및 18F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에 유용하다. PET는 뇌 영상화에 유용하다. 동위원소-표지된 상기 기재된 화합물 및 그의 염은 일반적으로 하기 개시된 절차를 수행함으로써, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소-표지된 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 기재된 화합물 또는 그의 염은 동위원소 표지되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "발명의 화합물(들)" 또는 "본 발명의 화합물(들)"은 임의의 형태, 즉 임의의 염 또는 비-염 형태 (예를 들어, 유리 염기 형태로서 또는 염, 예를 들어 그의 제약상 허용되는 염으로서), 그의 중수소화된 형태 및 임의의 물리적 형태 (예를 들어, 비-고체 형태 (예를 들어, 액체 또는 반-고체 형태), 및 고체 형태 (예를 들어, 무정형 또는 결정질 형태, 특정한 다형태 형태, 수화물 형태 (예를 들어, 1-, 2- 및 헤미-수화물)를 포함한 용매화물 형태) 포함), 및 다양한 형태의 혼합물의 본원에 정의된 바와 같은 상기 기재된 화합물을 의미한다. 본원에 논의된 제약 조성물 및 치료 방법과 관련하여, 용어 "본 발명의 화합물"은 그의 임의의 제약상 허용되는 염 또는 비-염 형태 (예를 들어, 유리 염기 형태로서), 그의 중수소화된 형태 및 임의의 물리적 형태 (예를 들어, 비-고체 형태 (예를 들어, 액체 또는 반-고체 형태), 및 고체 형태 (예를 들어, 무정형 또는 결정질 형태, 특정한 다형태 형태, 수화물 형태 (예를 들어, 1-, 2- 및 헤미-수화물)를 포함한 용매화물 형태) 포함), 및 다양한 형태의 혼합물의 상기 기재된 화합물을 의미한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 상기 기재된 화합물 또는 그의 염, 예를 들어 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 대표적인 화합물은 기재된 특정한 화합물을 포함한다.
모든 온도는 섭씨 온도로 기록된다. 약어가 하기에 구체적으로 정의되어 있지 않는 한, 모든 다른 약어는 ACS 스타일 가이드(ACS Style Guide) (미국 화학 학회, 워싱턴, DC, 1986)에 기재된 바와 같다.
LCMS 조건:
1) 산성 조건:
이동상: 0.05% TFA를 함유하는 물 / 0.05% 아세토니트릴
칼럼: 애질런트(Agilent) SB-C18 4.6 x 30 mm-1.8 마이크로미터
검출: MS 및 포토다이오드 어레이 검출기 (PDA)
2) 염기성 조건:
이동상: 10 mmol NH4HCO3을 함유하는 물 / 아세토니트릴
칼럼: 엑스브리지(XBridge)TM C18 4.6 x 50 mm-3.5 마이크로미터
검출: MS 및 포토다이오드 어레이 검출기 (PDA)
본 출원에 기재된 화합물의 화학 명칭은 IUPAC 명명법의 원칙을 따른다.
약어 및 자원 공급원
하기 약어 및 자원이 본원 하기에 사용된다:
이스코(ISCO) 시스템 - 텔레다인(Teledyne) 이스코 (http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html)
r.t/rt/RT - 실온
ACN - 아세토니트릴
Aq. - 수성
CV - 칼럼 부피
DCM - 디클로로메탄
DMF - N,N-디메틸포름아미드
DMP - 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난
DMSO - 디메틸 술폭시드
EtOH - 에탄올
EA/EtOAc - 에틸 아세테이트
FC - 플래쉬 크로마토그래피 (통상적으로 실리카 겔 칼럼 상에서 수행됨)
sat. - 포화
TEA 또는 Et3N - 트리에틸아민
THF - 테트라히드로푸란
PE - 석유 에테르
실시예
하기 합성 방법 및 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 예시하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않고, 오히려 통상의 기술자에게 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조 및 사용하는 지침을 제공하는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되어 있지만, 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 표준 기술 및 이와 유사한 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 일반적 제조 방법은 하기에 제시된다. 하기 일반적 실험 반응식에 기재된 모든 출발 물질 및 시약은 상업적으로 입수가능하다.
하기하는 절차에서, 각각의 출발 물질 후에, 중간체에 대한 언급이 전형적으로 제공된다. 이는 단지 숙련된 화학자에 대한 보조를 위해 제공된다. 출발 물질은 반드시 언급된 배치로부터 제조된 것이 아닐 수도 있다.
D1
(1-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올
Figure pct00014
아세토니트릴 (25 mL) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘 (2.176 g, 11.86 mmol) 및 트리에틸아민 (2.76 mL, 19.77 mmol)의 용액에 0℃에서 아세토니트릴 (5 mL) 중 피롤리딘-2-일메탄올 (1.0 g, 9.89 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용액을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 플래쉬 칼럼에 의해 정제하였다. 용매를 제거한 후에, (1-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올의 연한색 고체 (1.4 g, 5.64 mmol, 57.1% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 248 [M + H]+; 2.42분 (체류 시간).
D2
3-클로로-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
Figure pct00015
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 (1-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (300 mg, 1.209 mmol) 및 트리에틸아민 (0.506 mL, 3.63 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (0.141 mL, 1.814 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 10분 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물에 아세토니트릴 (20.00 mL) 및 탄산칼륨 (836 mg, 6.05 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 4시간 동안 환류하고, 진공 하에 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키켜 3-클로로-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온의 조 생성물 (256 mg, 1.209 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
D3
(R)-(1-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올
Figure pct00016
표제 화합물을 D-프롤린올 및 2,4,6-트리클로로피리미딘으로부터 출발하여 (1-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
예시적인 합성을 제공한다: 아세토니트릴 (25 mL) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘 (3.26 g, 17.80 mmol) 및 트리에틸아민 (4.13 mL, 29.7 mmol)의 용액에 0℃에서 아세토니트릴 (5 mL) 중 D-프롤린올 (1.456 mL, 14.83 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용액을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 플래쉬 칼럼에 의해 정제하였다. 용매를 제거한 후에, (R)-(1-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올의 연한색 고체 (2.5 g, 10.08 mmol, 67.9% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 248 [M + H]+; 2.43분 (체류 시간).
D4
(R)-3-클로로-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
Figure pct00017
표제 화합물을 (R)-(1-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올로부터 출발하여 3-클로로-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
예시적인 합성을 하기에 제공한다: 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 (R)-(1-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (1.95 g, 7.86 mmol) 및 트리에틸아민 (3.29 mL, 23.58 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (0.919 mL, 11.79 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 아세토니트릴 (20.00 mL) 및 탄산칼륨 (3.26 g, 23.58 mmol)을 잔류물에 첨가하였다. 현탁액을 4시간 동안 환류하고, 진공 하에 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.663 mg, 7.86 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 212 [M + H]+; 1.33분 (체류 시간).
D5
(S)-(1-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올
Figure pct00018
표제 화합물을 L-프롤린올 및 2,4,6-트리클로로피리미딘으로부터 출발하여 (1-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
예시적인 방법을 제공한다: 아세토니트릴 (25 mL) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘 (3.26 g, 17.80 mmol) 및 트리에틸아민 (4.13 mL, 29.7 mmol)의 용액에 0℃에서 아세토니트릴 (5 mL) 중 L-프롤린올 (1.456 mL, 14.83 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용액을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 플래쉬 칼럼에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 연한색 고체로서 수득하였다 (2.5 g, 10.08 mmol, 67.9% 수율).
LC-MS (ESI): m/z 248 [M + H]+; 2.43분 (체류 시간).
D6
(S)-3-클로로-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
Figure pct00019
표제 화합물을 (S)-(1-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올로부터 출발하여 3-클로로-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
예시적인 방법을 제공한다: 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 (S)-(1-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (400 mg, 1.612 mmol) 및 트리에틸아민 (0.674 mL, 4.84 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (0.188 mL, 2.418 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물에 아세토니트릴 (20.00 mL) 및 탄산칼륨 (668 mg, 4.84 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 4시간 동안 환류하고, 진공 하에 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (341 mg, 1.612 mmol, 100% 수율)을 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
D7
3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤즈알데히드
Figure pct00020
20℃에서 질소 하에 교반된 아세토니트릴 (250 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올 (1.019 g, 6.25 mmol) 및 K2CO3 (1.727 g, 12.49 mmol)의 용액에 아세토니트릴 (50 mL) 중 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 (1 g, 6.25 mmol)의 용액을 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 유기 상을 물 (2x20 mL), 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (2.0 g, 6.02 mmol, 96% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 304 [M + H]+; 3.64분 (체류 시간).
예시적인 방법을 제공한다: N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 (2356 mg, 14.72 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올 (2000 mg, 12.26 mmol)의 용액에, K2CO3 (3390 mg, 24.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브로 조사하고, 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc로 세척한 다음, 여과하였다. 유기 상을 농축시켜 표제 화합물 (4000 mg, 13.19 mmol, 55.9% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 304 [M + H]+; 1.06분 (체류 시간).
D8
(3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)페닐)메탄올
Figure pct00021
메탄올 (400 mL) 중 3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤즈알데히드 (50 g, 165 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (3.12 g, 82 mmol)를 10분 동안 첨가하였다. 반응 진전을 TLC에 의해 모니터링하고, 이동상은 PE 중 30% EtOAc였다. 반응 혼합물을 빙수 (200 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 증발시켜 메탄올을 제거하고, 조 물질을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (200 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 완전히 증발시킴으로써 조 생성물 50 g을 수득하고, 이를 PE로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (45 g, 144 mmol, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 306 [M + H]+; 2.13분 (체류 시간).
예시적인 방법을 제공한다: 메탄올 (30 mL) 중 3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤즈알데히드 (4 g, 13.19 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (0.25 g, 6.60 mmol)를 10분 동안 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 농축시키고, 물 중에 용해시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EtOAc 5:1에서 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.9 g, 12.61 mmol, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 306 [M + H]+; 1.65분 (체류 시간).
D9
3-((3,5-디플루오로-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시)벤질)옥시)-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
Figure pct00022
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 3-클로로-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온 (85 mg, 0.402 mmol) 및 (3,5-디플루오로-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시)페닐)메탄올 (96 mg, 0.402 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (48.2 mg, 1.205 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 추가로 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 켄칭하고, C-18 플래쉬 칼럼에 의해 정제하고, 용매를 제거하여 3-((3,5-디플루오로-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시)벤질)옥시)-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온 (55 mg, 0.126 mmol, 31.3% 수율)의 백색 고체를 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 416 [M + H]+; 3.55분 (체류 시간).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 5.30-5.23 (q, 2H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 3H), 1.49-1.42 (m, 1H).
실시예
E1
(R)-3-((3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
Figure pct00023
DMF (10 mL) 중 (R)-3-클로로-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온 (85 mg, 0.402 mmol) 및 (3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)페닐)메탄올 (123 mg, 0.402 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (48.2 mg, 1.205 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 켄칭하고, C-18 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 0.099 mmol, 24.62% 수율)을 백색으로 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]+; 2.83분 (체류 시간).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 7.67-7.66 (d, 1H), 7.47-7.45 (d, 2H), 7.33-7.31 (dd, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.37-5.30 (q, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.50-1.42 (m, 1H).
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): - 66.65, - 126.83.
E2
(S)-3-((3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
Figure pct00024
표제 화합물을 (S)-3-클로로-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온 및 (3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)페닐)메탄올로부터 출발하여 3-((3,5-디플루오로-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시)벤질)옥시)-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]+; 3.04분 (체류 시간).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 7.68-7.67 (d, 1H), 7.47-7.45 (d, 2H), 7.33-7.31 (dd, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.889-3.86 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.50-1.45 (m, 1H).
예시적인 방법을 제공한다: DMF (10 mL) 중 (S)-3-클로로-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온 (57 mg, 0.269 mmol) 및 (3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)페닐)메탄올 (82 mg, 0.269 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (32.3 mg, 0.808 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 켄칭하고, C-18 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (45.8 mg, 0.091 mmol, 33.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]+; 3.04분 (체류 시간).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 7.68-7.67 (d, 1H), 7.47-7.45 (d, 2H), 7.33-7.31 (dd, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.50-1.45 (m, 1H).
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): - 66.62, - 126.82.
C. 생물학적 검정 및 데이터
본 발명의 화합물은 Lp-PLA2 억제제이며, Lp-PLA2에 의해 매개되는 질환의 치료 및 예방에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 Lp-PLA2 억제제로서의 화합물의 활성을 결정하기 위한 임의의 적합한 검정, 뿐만 아니라 조직 및 생체내 모델을 사용함으로써 결정될 수 있다.
각각의 화합물에 대한 생물학적 활성 데이터는 적어도 하나의 실험 또는 다중 실험의 평균 중 어느 하나로 보고되었다. 본원에 기재된 데이터는 실험을 수행하는 사람이 사용하는 구체적 조건 및 절차에 따라 합리적인 변경이 있을 수 있는 것으로 이해된다.
지단백질-연관 포스포리파제 A2 (Lp-PLA2) 생화학적 검정
(1) 재조합 인간 Lp-PLA2 검정 (rhLp-PLA2)-PED6 검정
N-((6-(2,4-디니트로페닐)아미노)-헥사노일)-2-(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-펜타노일)-1-헥사데카노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 트리에틸암모늄 염 (PED6)은 상업적으로 입수가능한 형광-표지된 인지질이며, 이는 인비트로젠(Invitrogene) 및 몰레큘라 프로브스(Molecular Probes)로부터 상업적으로 입수가능하다. sn3 위치에는 켄칭 파라-니트로 페닐 (PNP) 기가 있고, sn2 위치에는 바디피(Bodipy) 플루오레세인 (FL) 기가 있다. Lp-PLA2를 사용한 절단 시에, 바디피 FL 기가 유리된 다음, 형광의 증가가 유발될 수 있다. 따라서, Lp-PLA2의 억제제는 이러한 절단을 방지하고, 형광 증가는 관찰되지 않는다.
PED6 검정을 비켄칭 10 μL 검정으로서 실행하였다. 시험할 화합물을 함유하는 공급원 플레이트를 384-웰 마이크로플레이트 상에서 DMSO 내에 화합물을 1:3 (부피 기준) 연속 희석함으로써 제조하였다. 이어서, 화합물 공급원 플레이트 상의 화합물 0.01 μL를 ECHO 액체 분배기를 사용하여 384 웰 그라이너(Greiner) 784076 (흑색) 플레이트 내로 옮겼다. 재조합 인간 Lp-PLA2 효소 (50 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM CHAPS의 검정 완충제 중 4 nM (또는 110 pM) rhLp-PLA2) 5 μL를 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 500 rpm에서 10초 동안 원심분리하였다. 30분 예비인큐베이션 후에, 기질 (50 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM CHAPS의 검정 완충제 중 4 μM (또는 5 μM) PED6 [5 mM DMSO 원액으로부터]) 5 μL를 384 웰 그라이너 784076 (흑색) 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 500 rpm에서 10초 동안 원심분리하였다. 플레이트를 광으로부터 보호하기 위해 덮고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 엔비전(Envision) 분광형광계용 뷰럭스(ViewLux) 마이크로플레이트 이미저를 사용하여 ex: 480 / em: 540에서 형광 강도에 대해 판독하였다. pIC50 데이터, 곡선 및 QC 분석을 엑셀(Excel)에서 XL피트 모듈을 사용하여 수행하였다.
실시예 1 및 2를 PED6 검정에서 시험하였다. 시험된 화합물에 대한 pIC50 값은 적어도 하나의 실험 또는 다중 실험의 평균 중 어느 하나로 보고되었다.
예를 들어, 하기 실시예에 대한 재조합 인간 Lp-PLA2 검정의 pIC50 값은 다음과 같다:
Figure pct00025
(2) PLA2 VIIB 검정
PLA2 VIIB (또한 신규한 세린 의존성 리파제, NSDL로도 공지됨)는 인간 Lp-PLA2와 40% 아미노산 동일성을 갖는 세린 히드롤라제이다. 서열 비교는 PLA VIIB 활성 부위 촉매 트리아드 위치가 Lp-PLA2의 것과 유사하다는 것을 나타낸다. Lp-PLA2와 유사하게, 그것은 산화적으로 변형된 인지질을 가수분해할 수 있고, 공지된 Lp-PLA2 기질을 사용하여 검정될 수 있다.
포스포리파제에 의한 절단 시에, PLA2 VIIB는 형광 바디피 기를 유리시킨다. 재조합 인간 PLA2 VIIB는 본 검정에서 포스포리파제 공급원으로서 사용되고, 화합물은 본 검정에서 그의 억제 정도를 시험하기 위해 스크리닝된다. 검정은 PLA2 VIIB와 Lp-PLA2 사이의 시험 화합물의 선택성 정도를 결정하는데 사용된다.
PLA2 VIIB 검정을 비켄칭 10 μL 검정으로서 적용하였다. 화합물을 함유하는 공급원 플레이트를 384-웰 마이크로플레이트 상에서 순수한 DMSO로 화합물을 1:3 (부피 기준) 연속 희석함으로써 제조하였다. 화합물 공급원 플레이트 상의 화합물 0.01 μL를 ECHO 액체 분배기에 의해 384 웰 그라이너 784076 (흑색) 플레이트 내로 옮겼다. 신규한 세린 의존성 리파제 (NSDL) 효소 (50 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM CHAPS의 검정 완충제 중 5 nM NSDL) 5 μL를 각 웰에 첨가하였다. 대안적으로, 일부 경우에서, 이러한 단계는 재조합 인간 PLA2 VIIB (50 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM CHAPS의 검정 완충제 중 200 pM rhPLA2 VIIB) 10 μL를 각 웰에 첨가함으로써 수행하였다. 플레이트를 500 rpm에서 10초 동안 원심분리하였다. 30분 예비인큐베이션 후에, 기질 (50 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM CHAPS의 검정 완충제 중 5 μM PED6 [5 mM DMSO 원액으로부터]) 5 μL를 384 웰 그라이너 784076 (흑색) 저부피 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 PED6 첨가 직후에 뷰럭스 마이크로플레이트 판독기 또는 엔비전 분광형광계를 사용하여 ex: 480 / em: 540에서 판독을 시작함으로써 동역학적 판독하였다. IC50 데이터 (pIC50 데이터로 전환될 수 있음), 곡선 및 QC 분석을 엑셀에서 XL피트 모듈을 사용하여 수행하였다.
실시예 1 및 2를 상기 기재된 PLA2 VIIB 검정에서 시험하였다. 두 실시예는 인간 재조합 Lp-PLA2와 PLA2 VIIB 사이에 적어도 100배 선택성을 가졌다.
(3) 지단백질-연관 포스포리파제 A2 (Lp-PLA2) 인간 혈장 검정-티오-PAF 검정
인간 혈장 검정은 PAF (포스파티딜콜린)의 티오에스테르 유사체를 이용하고, 여기서 가수분해는 유리 티올 기를 함유하는 인지질을 형성한다. 티올의 양은 티올의 마이클(Michael) 첨가 후에 형광을 증가시키는 말레이미드인 CPM (7-디에틸아미노-3-(4'-말레이미딜페닐)-4-메틸쿠마린)과 반응시킴으로써 계속적으로 정량화한다. 본 검정은 Lp-PLA2 억제제에 의한 특이적 억제에 의해 결정되는 바와 같이 인간 혈장에서 Lp-PLA2의 활성을 검출할 수 있다.
티오-PAF 검정을 켄칭된 15 μL 검정으로서 실행하였다. 화합물 공급원 플레이트를 384-웰 마이크로플레이트 상에서 순수한 DMSO 내로 화합물을 1:3 (부피 기준) 연속 희석함으로써 제조하였다. 화합물 공급원 플레이트 상의 화합물 0.01 μL를 ECHO 액체 분배기에 의해 384 웰 그라이너 784076 (흑색) 저부피 플레이트로 옮겼다. 이전에 분취하여 동결시켜둔 풀링된 인간 혈장 8 μL를 첨가하였다. 플레이트를 500 rpm에서 10초 동안 원심분리하였다. 30분 예비인큐베이션 후에, 50 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM CHAPS의 검정 완충제 중 2.5 mM 2-티오-PAF [에탄올 원액으로부터], 32 μM CPM [DMSO 원액으로부터] 및 3.2 mM NEM (N-에틸말레이미드) [DMSO 중에서 매일 신선하게 제조됨]을 포함하는 기질 용액 2 μL를 BRAVO 액체 취급 스테이션에 의해 384 웰 그라이너 784076 (흑색) 저부피 플레이트에 첨가하였다. 2분 후에, 반응물을 5% 수성 트리플루오로아세트산 (TFA) 5 μL로 켄칭하였다. 플레이트를 광으로부터 보호하기 위해 덮고, 실온에서 40분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 엔비전 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 ex: 380 / em: 485에서 판독하였다. PIC50 데이터, 곡선 및 QC 분석을 엑셀에서 XL피트 모듈을 사용하여 수행하였다.
실시예 1 및 2를 상기 기재된 티오-PAF 검정에서 시험하였다. 시험된 화합물에 대한 pIC50 값은 적어도 하나의 실험 또는 다중 실험의 평균 중 어느 하나로 보고되었다. 실시예 1에 대한 Lp-PLA2 인간 혈장 검정에서의 pIC50 값은 8.1이었다. 실시예 2에 대한 Lp-PLA2 인간 혈장 검정에서의 pIC50 값은 7.7이었다.
D. 사용 방법
본 발명의 화합물은 Lp-PLA2의 억제제이다. 따라서, 이들 화합물은 Lp-PLA2의 활성과 연관된 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체를 치료 유효량의 Lp-PLA2의 억제제로 치료하는 것을 포함하는, 상기 질환의 요법, 예를 들어 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 Lp-PLA2의 활성과 연관된 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 특정한 질환 또는 그의 치료는 본원에 기재된 메카니즘 중 1개 이상을 포함한, Lp-PLA2 활성과 연관된 1개 이상의 기저 메카니즘을 수반할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 Lp-PLA2의 억제제는 하기 공개 특허 출원에 개시된 임의의 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다: WO96/13484, WO96/19451, WO97/02242, WO97/12963, WO97/21675, WO97/21676, WO 97/41098, WO97/41099, WO99/24420, WO00/10980, WO00/66566, WO00/66567, WO00/68208, WO01/60805, WO02/30904, WO02/30911, WO03/015786, WO03/016287, WO03/041712, WO03/042179, WO03/042206, WO03/042218, WO03/086400, WO03/87088, WO08/048867, US 2008/0103156, US 2008/0090851, US 2008/0090852, WO08/048866, WO05/003118 (CA 2530816A1), WO06/063811, WO06/063813, WO 2008/141176, JP 200188847, US 2008/0279846 A1, US 2010/0239565 A1, 및 US 2008/0280829 A1.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 내피 기능장애를 수반하는 임의의 질환, 예를 들어 아테롬성동맥경화증 (예를 들어 말초 혈관 아테롬성동맥경화증 및 뇌혈관 아테롬성동맥경화증), 당뇨병, 고혈압, 협심증 및 허혈 후 재관류를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 효소 활성과 함께 지질 산화를 수반하는 임의의 질환, 예를 들어 아테롬성동맥경화증 및 당뇨병과 같은 상태 이외에도 다른 상태, 예컨대 류마티스 관절염, 졸중, 뇌의 염증성 상태, 예컨대 알츠하이머병, 다양한 신경정신 장애, 예컨대 정신분열증, 심근경색, 허혈, 재관류 손상, 패혈증, 및 급성 및 만성 염증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 관상동맥 심장 질환을 갖는 환자에서 심혈관 사건 (예컨대 심장 발작, 심근경색 또는 졸중)을 가질 기회를 낮추는데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 활성화된 단핵구, 대식세포 또는 림프구 (모든 이들 세포 유형이 Lp-PLA2를 발현함에 따라)를 수반하는 질환, 예를 들어 활성화된 대식세포, 예컨대 산화성 스트레스를 생성하는 M1, 수지상 및/또는 다른 대식세포를 수반하는 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 예시적인 질환은 건선, 류마티스 관절염, 상처 치유, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 간 경변증, 아토피성 피부염, 폐기종, 만성 췌장염, 만성 위염, 대동맥류, 아테롬성동맥경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병 및 자가면역 질환, 예컨대 루푸스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 아테롬성동맥경화증에 의해 야기되는 급성 관상동맥 사건의 1차 또는 2차 예방; 재협착의 예방에서의 보조 요법; 또는 당뇨병성 또는 고혈압 신기능부전의 진행의 지연에 사용될 수 있다. 예방은 이러한 상태를 가질 위험이 있는 대상체를 치료하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 비정상적 혈액 뇌 장벽 (BBB) 기능, 염증 및/또는 소교세포 활성화와 연관된 신경계 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 신경계 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 비정상적 혈액 뇌 장벽 (BBB) 기능, 염증 및/또는 소교세포 활성화와 연관된 신경계 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 신경계 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 추가 실시양태에서, 비정상적 BBB는 투과가능한 BBB이다. 추가 실시양태에서, 질환은 신경변성 질환이다. 이러한 신경변성 질환은, 예를 들어 혈관성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병이지만 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명은 혈액 뇌 장벽 (BBB) 누출을 갖는 대상체와 연관된 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 혈액 뇌 장벽 (BBB) 누출을 갖는 대상체와 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 예시적인 질환은 뇌 출혈, 뇌 아밀로이드 혈관병증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병이다. 특정 실시양태에서, 신경변성 질환은 혈관성 치매이다. 한 실시양태에서, 신경변성 질환은 다발성 경화증 (MS)이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 대상체에서 신경변성 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물을, 예를 들어 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물로서 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 대상체에서 신경변성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 예시적인 신경변성 질환은 알츠하이머병, 혈관성 치매, 파킨슨병 및 헌팅톤병을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 신경변성 질환은 비정상적 혈액 뇌 장벽과 연관된다. 한 실시양태에서, Lp-PLA2의 활성을 억제하는 작용제가 투여되는 대상체는 인간이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 혈관성 치매를 갖거나 그의 위험이 있는 대상체를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에게 본 발명의 화합물을, 예를 들어 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물로서 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 혈관성 치매를 갖거나 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 혈관성 치매는 알츠하이머병과 연관된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 뇌에서 "Aβ"로도 지칭되는 베타 아밀로이드의 축적을 감소시키는 방법을 제공한다. 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 추가 실시양태에서, 베타 아밀로이드는 A베타-42이다.
특정 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물이 투여되는 경우에, 방법은 대상체가 치료 중이거나 동반이환일 수 있는 신경변성 질환을 치료하는데 유용할 수 있는 또 다른 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 경도 알츠하이머병을 갖는 환자에서 인지 및 기능 저하의 진행을 늦추거나 지연시키는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 본 발명의 화합물은 알츠하이머병을 갖는 환자에게 대증 치료를 제공하는데 사용되는 작용제에 대한 보조제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 신경변성 질환이 알츠하이머병이거나 이와 유사한 경우에, 대상체는 알츠하이머병을 표적으로 하는 다른 작용제, 예컨대 아리셉트(ARICEPT)® 또는 도네페질, 코그넥스(COGNEX)® 또는 타크린, 엑셀론(EXELON)® 또는 리바스티그민, 레미닐(REMINYL)® 또는 갈란타민, 항-아밀로이드 백신, A베타-강하 요법, 정신 운동 또는 자극으로 치료될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 6개월 이상 동안 알츠하이머병에 대한 대증 치료를 제공하는데 사용되는 작용제 (예를 들어, 아리셉트® 또는 메만틴)가 투여된 적이 있는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 경도 또는 중등도 알츠하이머병 및/또는 뇌혈관 질환 (CVD)을 갖는 환자에서 인지 또는 기능 저하의 진행을 늦추거나 지연시키는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 대사 골 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 대사 골 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 대사 골 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 대사 골 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 예시적인 대사 골 질환은 골다공증 및 골감소 관련 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 골 질량 및 밀도의 손실과 연관된 질환을 포함한다. 예시적인 골다공증 및 골감소 관련 질환은 골수 이상, 이상지혈증, 파제트병, 제II형 당뇨병, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 부갑상선기능항진증 및 관련 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다.
본원에 기재된 골다공증 및/또는 골감소 질환을 예방하는 방법은 Lp-PLA2의 발현을 억제하고/거나 Lp-PLA2의 단백질 활성을 억제함으로써 영향을 받을 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 일부 실시양태는 효소 활성을 차단함으로써 Lp-PLA2를 억제하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, Lp-PLA2 RNA의 발현을 감소시키고/거나 하향조절함으로써 Lp-PLA2를 억제하는 방법이 제공된다. 추가 실시양태에서, 골 질량의 손실 및/또는 골 밀도의 손실을 예방하고/거나 감소시키는 것은 대사 골 질환, 예컨대 골다공증 및/또는 골감소 질환과 연관된 증상을 예방하거나 감소시킨다.
특정 실시양태에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 대사 골 질환의 치료에 사용되는 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 대사 골 질환이 골다공증인 경우에, 추가의 치료제, 예컨대 비스포스페이트 (예를 들어, 알렌드로네이트, 이반드로메이트, 리세드로네이트, 칼시토닌, 랄록시펜), 선택적 에스트로겐 조정제 (SERM), 에스트로겐 요법, 호르몬 대체 요법 (ET/HRT) 및 테리파라티드가 사용될 수 있다.
본 발명의 한 측면은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 안구 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 안구 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에서 적용가능한 안구 질환은 내부 혈액-망막 장벽 (iBRB)의 파괴와 연관될 수 있다. 예시적인 안구 질환은 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 후방 포도막염, 망막 정맥 폐쇄 등을 포함하는 당뇨병성 안구에 관한 것이다. 추가로, 한 실시양태에서, 본 발명은 Lp-PLA2를 억제하는 본 발명의 화합물을 투여함으로써 안구 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 예시적인 안구 질환은 중심 망막 정맥 폐쇄, 분지 망막 정맥 폐쇄, 어바인-가스 증후군 (백내장후 및 수술후), 색소성 망막염, 주변부 포도막염, 산탄 망막맥락막병증, 망막전막, 맥락막 종양, 낭성 황반 부종, 중심와부근 모세혈관확장증, 견인성 황반병증, 유리체황반 견인 증후군, 망막 박리, 시신경망막염, 특발성 황반 부종 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 안질환을 치료하기 위해 Lp-PLA2 억제제를 사용하는 보다 상세한 사항은 WO2012/080497에 제공되며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
추가로, 본 발명의 일부 실시양태는 대상체에서 당뇨병성 황반 부종을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 당뇨병성 황반 부종을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 황반 부종을 갖거나 그의 위험이 있는 대상체를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 황반 부종을 갖거나 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 추가 실시양태에서, 황반 부종은 당뇨병성 안구 질환, 예를 들어 당뇨병성 황반 부종 또는 당뇨병성 망막병증과 연관된다. 추가 실시양태에서, 황반 부종은 후방 포도막염과 연관된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 녹내장 또는 황반 변성을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 녹내장 또는 황반 변성을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 내부 혈액-망막 장벽의 파괴와 연관된 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 내부 혈액-망막 장벽의 파괴와 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 전신 염증성 질환, 예컨대 소아 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 가와사키병, 다발성 경화증, 사르코이드증, 다발동맥염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 라임병, 베체트병, 강직성 척추염, 만성 육아종성 질환, 골부착부염은 망막에 영향을 미치는 후방 포도막염의 기저 원인일 수 있고, 황반 부종을 초래할 수 있다. 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 후방 포도막염 또는 임의의 이들 전신 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 후방 포도막염 또는 임의의 이들 전신 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
Lp-PLA2 억제제가 M1/M2 대식세포 분극과 연관된 질환에 대해 유익한 효과를 가질 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 믿음은 하기 연구를 기반으로 한다. 연구는 M1/M2 대식세포 분극과 상이한 질환 사이의 관계를 연구하기 위해 GSK에 의해 수행되었다. M1 및 M2 표현형을 구별하는, 문헌 [Martinez FO et al.]에 기재된 94종의 인간 마커를 GSK 가입 진로직(GeneLogic) 데이터베이스에 대해 사용하였다. (문헌 [Martinez FO et al. (2006) J Immunol 177, 7303-7311] 참조.) 문헌 [Lamb J et al.]에 기재된 커넥티비티 맵(Connectivity Map) 방법론을 사용하여, M1-선호 또는 M2-선호 대식세포 집단과 일치하는 발현 특징을 갖는 각각의 질환 상태에서의 샘플 분획을 확인하였다. (문헌 [Lamb J et al. (2006) Science 313, 1929-1935) (PMID 17008526)] 참조). 연구는 간 경변증, 피부 건선, 아토피성 피부염, 폐기종, 만성 췌장염, 만성 위염 및 대동맥류가 M1/M2 불균형을 갖는다는 것을 제시하였다.
추가의 연구는 M1/M2 불균형을 조정하는 것에 대한 Lp-PLA2 억제제의 영향을 연구하기 위해 수행되었다. 이러한 연구에서, 래트를 미엘린 염기성 단백질 (MBP) 항원으로 면역화시키고 공지된 Lp-PLA2 억제제: 5-((9-메톡시-4-옥소-6,7-디히드로-4H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-2-일)옥시)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴 (PCT 출원 번호 PCT/CN2011/001597 참조)로 처리하여 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)이 발생하도록 유도하였다. 이러한 예방적 치료 모델에서, 화합물을 제0일 (면역화 날)에 투여하여 제22일까지 계속 투여하였다. 연구는 25일 동안 지속하였다. 이후, 래트를 EAE 증상에 대해 모니터링하였다. 래트를 MBP를 사용하여 면역화시켜 EAE를 발생시키고, 증상을 매일 모니터링하였다. 혈장 Lp-PLA2 활성, OxLDL 및 LysoPC 농도를 EAE 과정에 걸쳐 상이한 시점에서 측정하였다. 결과는 모델에서 임상 EAE 질환이 진행됨에 따라 혈장 Lp-PLA2 활성, OxLDL 및 LysoPC 농도가 증가하였다는 것을 제시하였으며, 이는 그들이 병리상태 발생에서 역할을 하였다는 것을 나타낸다. Lp-PLA2 억제제 처리는 래트 EAE 혈장에서의 감소된 Lp-PLA2 활성 및 LysoPC 수준과 연관된 임상 질환의 감소로 이어졌다. 따라서, Lp-PLA2 활성의 억제는 래트 EAE 모델에서의 질환 개선에 유익하다.
대조군 및 화합물 처리된 EAE 래트에서의 염증유발 (M1) 및 항염증 (M2) 마커의 생체외 분석. 비장 대식세포를 MBP-면역화 후 제13일에 수거하고, 실시간 PCR에 의해 다양한 마커의 발현에 대해 검정하였다. CNS 침윤 세포를 수거하고, 대식세포를 실시간 PCR에 의해 M1 및 M2 마커의 발현에 대해 분석하였다. 화합물을 사용한 처리는 M1 마커의 감소 및 M2 마커의 증가를 가져왔으며, 이는 잠재적으로 항염증 및 조직 복구의 가능성을 나타냈다.
따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명은 대식세포 분극, 예를 들어 M1/M2 대식세포 분극과 연관된 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 대식세포 분극, 예를 들어 M1/M2 대식세포 분극과 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 대식세포 분극과 연관된 예시적인 질환은 간 경변증, 피부 건선, 아토피성 피부염, 폐기종, 만성 췌장염, 만성 위염, 대동맥류, 아테롬성동맥경화증, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 및 대식세포 분극과 연관된 다른 자가면역 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
Lp-PLA2 활성과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방은 본 발명의 화합물을 단독요법으로서, 또는 이중 또는 다중 조합 요법으로 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 항고지혈증제, 항아테롬성동맥경화제, 항당뇨병제, 항협심증제, 항염증제 또는 항고혈압제, 또는 지단백질 (a) (Lp(a)) 강하제와 조합하여 본원에 기재된 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 상기의 예는 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 스타틴, 항산화제, 예컨대 프로부콜, 인슐린 감작제, 칼슘 채널 길항제, 및 항염증 약물, 예컨대 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. Lp(a) 강하제의 예는 WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 및 WO 98/28312에 기재된 아미노포스포네이트를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 스타틴과 함께 사용될 수 있다. 스타틴은 널리 공지된 부류의 콜레스테롤 강하제이고, 아토르바스타틴, 심바르스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 로수바스타틴을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항당뇨병제 또는 인슐린 감작제와 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PPAR 감마 활성화제, 예를 들어 GI262570 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)) 및 글리타존 부류의 화합물, 예컨대 로시글리타존, 트로글리타존 및 피오글리타존과 함께 사용될 수 있다. 이러한 작용제는 치료 유효량으로, 예를 들어 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 또는 투여되는 양이 치료 유효하다면 관련 기술분야에 공지된 것보다 더 적거나 더 많은 양으로 투여될 수 있다.
조합 요법은 치료제를 개별 투여 형태로 또는 함께 단일 투여 형태로 투여하는 것을 포함한다. 조합 요법은 실질적으로 동시 투여 또는 실질적으로 개별 투여일 수 있는 치료제의 동시 투여 또는 개별 투여를 수반할 수 있다. 전형적으로, 조합 요법은 각각의 작용제의 치료 유효량이 적어도 중복 기간에서 대상체의 신체에 존재하도록 하는 각각의 작용제의 투여를 수반할 것이다.
본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 방법을 수행하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 Lp-PLA2의 활성과 연관된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 공개 특허 출원에 개시된 임의의 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다: WO96/13484, WO96/19451, WO97/02242, WO97/12963, WO97/21675, WO97/21676, WO 97/41098, WO97/41099, WO99/24420, WO00/10980, WO00/66566, WO00/66567, WO00/68208, WO01/60805, WO02/30904, WO02/30911, WO03/015786, WO03/016287, WO03/041712, WO03/042179, WO03/042206, WO03/042218, WO03/086400, WO03/87088, WO08/048867, US 2008/0103156, US 2008/0090851, US 2008/0090852, WO08/048866, WO05/003118 (CA 2530816A1), WO06/063811, WO06/063813, WO 2008/141176, JP 200188847, US 2008/0279846 A1, US 2010/0239565 A1, 및 US 2008/0280829 A1.
특정 실시양태에서, 본 발명은 내피 기능장애를 수반하는 임의의 질환, 예를 들어 아테롬성동맥경화증 (예를 들어, 말초 혈관 아테롬성동맥경화증 및 뇌혈관 아테롬성동맥경화증), 당뇨병, 고혈압, 협심증 및 허혈 후 재관류를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 효소 활성과 함께 지질 산화를 수반하는 임의의 질환, 예를 들어 아테롬성동맥경화증 및 당뇨병과 같은 상태 이외에도 다른 상태, 예컨대 류마티스 관절염, 졸중, 뇌의 염증성 상태, 예컨대 알츠하이머병, 다양한 신경정신 장애, 예컨대 정신분열증, 심근경색, 허혈, 재관류 손상, 패혈증, 및 급성 및 만성 염증을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 관상동맥 심장 질환을 갖는 환자에서 심혈관 사건 (예컨대 심장 발작, 심근경색 또는 졸중)을 가질 기회를 낮추는데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 활성화된 단핵구, 대식세포 또는 림프구 (모든 이들 세포 유형이 Lp-PLA2를 발현함에 따라)를 수반하는 질환, 예를 들어 활성화된 대식세포, 예컨대 산화성 스트레스를 생성하는 M1, 수지상 및/또는 다른 대식세포를 수반하는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 예시적인 질환은 건선, 류마티스 관절염, 상처 치유, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 간 경변증, 아토피성 피부염, 폐기종, 만성 췌장염, 만성 위염, 대동맥류, 아테롬성동맥경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병 및 자가면역 질환, 예컨대 루푸스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 예를 들어 아테롬성동맥경화증에 의해 야기되는 급성 관상동맥 사건의 1차 또는 2차 예방; 재협착 예방에서의 보조 요법; 또는 당뇨병성 또는 고혈압 신기능부전의 진행의 지연을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 예방은 이러한 상태를 가질 위험이 있는 대상체를 치료하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 비정상적 혈액 뇌 장벽 (BBB) 기능, 염증 및/또는 소교세포 활성화와 연관된 신경계 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 신경계 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 비정상적 혈액 뇌 장벽 (BBB) 기능, 염증 및/또는 소교세포 활성화와 연관된 신경계 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 신경계 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 비정상적 BBB는 투과가능한 BBB이다. 추가 실시양태에서, 질환은 신경변성 질환이다. 이러한 신경변성 질환은, 예를 들어 혈관성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병이지만 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명은 혈액 뇌 장벽 (BBB) 누출을 갖는 대상체와 연관된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 혈액 뇌 장벽 (BBB) 누출을 갖는 대상체와 연관된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 예시적인 질환은 뇌 출혈, 뇌 아밀로이드 혈관병증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병이다. 특정 실시양태에서, 신경변성 질환은 혈관성 치매이다. 한 실시양태에서, 신경변성 질환은 다발성 경화증 (MS)이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 신경변성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 신경변성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 예시적인 신경변성 질환은 알츠하이머병, 혈관성 치매, 파킨슨병 및 헌팅톤병을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 신경변성 질환은 비정상적 혈액 뇌 장벽과 연관된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 혈관성 치매를 갖거나 그의 위험이 있는 대상체를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 혈관성 치매를 갖거나 그의 위험이 있는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 혈관성 치매는 알츠하이머병과 연관된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 뇌에서 "Aβ"로도 지칭되는 베타 아밀로이드의 축적을 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 베타 아밀로이드는 A베타-42이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 경도 알츠하이머병을 갖는 환자에서 인지 기능 저하의 진행을 늦추거나 지연시키기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병을 갖는 환자에게 대증 치료를 제공하는데 사용되는 작용제에 대한 보조제로서의 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 예를 들어, 신경변성 질환이 알츠하이머병이거나 이와 유사한 경우에, 대상체는 알츠하이머병을 표적으로 하는 다른 작용제, 예컨대 아리셉트® 또는 도네페질, 코그넥스® 또는 타크린, 엑셀론® 또는 리바스티그민, 레미닐® 또는 갈란타민, 항-아밀로이드 백신, A베타-강하 요법제, 정신 운동 또는 자극으로 치료될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 6개월 이상 동안 알츠하이머병에 대한 대증 치료를 제공하는데 사용되는 작용제 (예를 들어, 아리셉트® 또는 메만틴)가 투여된 적이 있는, 경도 또는 중등도 알츠하이머병 및/또는 뇌혈관 질환 (CVD)을 갖는 환자에서 인지 기능 저하의 진행을 늦추거나 지연시키기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 6개월 이상 동안 알츠하이머병에 대한 대증 치료를 제공하는데 사용되는 작용제 (예를 들어, 아리셉트® 또는 메만틴)가 투여된 적이 있는, 경도 또는 중등도 알츠하이머병 및/또는 뇌 소혈관 질환 (SVD)을 갖는 환자에서 인지 기능 저하의 진행을 늦추거나 지연시키기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 대사 골 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 대사 골 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 예시적인 대사 골 질환은 골다공증 및 골감소 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 골 질량 및 밀도의 손실과 연관된 질환을 포함한다. 예시적인 골다공증 및 골감소 질환은 골수 이상, 이상지혈증, 파제트병, 제II형 당뇨병, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 부갑상선기능항진증 및 관련 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 골 질량의 손실 및/또는 골 밀도의 손실을 예방하고/거나 감소시켜 대사 골 질환, 예컨대 골다공증 및/또는 골감소 질환과 연관된 증상을 예방하거나 감소시키도록 하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 대사 골 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 대사 골 질환의 치료에 사용되는 추가의 치료제와 함께 사용된다. 예를 들어, 대사 골 질환이 골다공증인 경우에, 추가의 치료제, 예컨대 비스포스페이트 (예를 들어, 알렌드로네이트, 이반드로메이트, 리세드로네이트, 칼시토닌, 랄록시펜), 선택적 에스트로겐 조정제 (SERM), 에스트로겐 요법, 호르몬 대체 요법 (ET/HRT) 및 테리파라티드가 사용될 수 있다.
본 발명의 한 측면은 안구 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 안구 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명에서 적용가능한 안구 질환은 내부 혈액-망막 장벽 (iBRB)의 파괴와 연관될 수 있다. 예시적인 안구 질환은 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 후방 포도막염, 망막 정맥 폐쇄 등을 포함하는 당뇨병성 안구에 관한 것이다. 보다 많은 안구 질환은 중심 망막 정맥 폐쇄, 분지 망막 정맥 폐쇄, 어바인-가스 증후군 (백내장후 및 수술후), 색소성 망막염, 주변부 포도막염, 산탄 망막맥락막병증, 망막전막, 맥락막 종양, 낭성 황반 부종, 중심와부근 모세혈관확장증, 견인성 황반병증, 유리체황반 견인 증후군, 망막 박리, 시신경망막염, 특발성 황반 부종 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 안질환을 치료하기 위해 Lp-PLA2 억제제를 사용하는 보다 상세한 사항은 WO2012/080497에 제공되며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
추가로, 본 발명의 일부 실시양태는 대상체에서 당뇨병성 황반 부종을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 당뇨병성 황반 부종을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 황반 부종을 갖거나 그의 위험이 있는 대상체를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 황반 부종을 갖거나 그의 위험이 있는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 황반 부종은 당뇨병성 안구 질환, 예를 들어 당뇨병성 황반 부종 또는 당뇨병성 망막병증과 연관된다. 추가 실시양태에서, 황반 부종은 후방 포도막염과 연관된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 녹내장 또는 황반 변성을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 녹내장 또는 황반 변성을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 내부 혈액-망막 장벽의 파괴와 연관된 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 내부 혈액-망막 장벽의 파괴와 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 전신 염증성 질환, 예컨대 소아 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 가와사키병, 다발성 경화증, 사르코이드증, 다발동맥염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 라임병, 베체트병, 강직성 척추염, 만성 육아종성 질환, 골부착부염은 망막에 영향을 미치는 후방 포도막염의 기저 원인일 수 있고, 황반 부종을 초래할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 후방 포도막염 또는 임의의 이들 전신 염증성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 대식세포 분극, 예를 들어 M1/M2 대식세포 분극과 연관된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 대식세포 분극, 예를 들어 M1/M2 대식세포 분극과 연관된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 대식세포 분극과 연관된 예시적인 질환은 간 경변증, 피부 건선, 아토피성 피부염, 폐기종, 만성 췌장염, 만성 위염, 대동맥류, 아테롬성동맥경화증, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 허혈성 심근병증, 심근경색후 (MI) 만성 심부전 및 대식세포 분극과 연관된 다른 자가면역 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 치료 또는 예방 방법을 수행하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 본 발명의 추가 측면은 요법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 Lp-PLA2의 활성과 연관된 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 공개 특허 출원에 개시된 임의의 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다: WO96/13484, WO96/19451, WO97/02242, WO97/12963, WO97/21675, WO97/21676, WO 97/41098, WO97/41099, WO99/24420, WO00/10980, WO00/66566, WO00/66567, WO00/68208, WO01/60805, WO02/30904, WO02/30911, WO03/015786, WO03/016287, WO03/041712, WO03/042179, WO03/042206, WO03/042218, WO03/086400, WO03/87088, WO08/048867, US 2008/0103156, US 2008/0090851, US 2008/0090852, WO08/048866, WO05/003118 (CA 2530816A1), WO06/063811, WO06/063813, WO 2008/141176, JP 200188847, US 2008/0279846 A1, US 2010/0239565 A1, 및 US 2008/0280829 A1.
특정 실시양태에서, 본 발명은 내피 기능장애를 수반하는 임의의 질환, 예를 들어 아테롬성동맥경화증 (예를 들어, 말초 혈관 아테롬성동맥경화증 및 뇌혈관 아테롬성동맥경화증), 당뇨병, 고혈압, 협심증 및 허혈 후 재관류를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 효소 활성과 함께 지질 산화를 수반하는 임의의 질환, 예를 들어 아테롬성동맥경화증 및 당뇨병과 같은 상태 이외에도 다른 상태, 예컨대 류마티스 관절염, 졸중, 뇌의 염증성 상태, 예컨대 알츠하이머병, 다양한 신경정신 장애, 예컨대 정신분열증, 심근경색, 허혈, 재관류 손상, 패혈증, 및 급성 및 만성 염증을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 관상동맥 심장 질환을 갖는 환자에서 심혈관 사건 (예컨대 심장 발작, 심근경색 또는 졸중)을 가질 기회를 낮추는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 활성화된 단핵구, 대식세포 또는 림프구 (모든 이들 세포 유형이 Lp-PLA2를 발현함에 따라)를 수반하는 질환, 예를 들어 활성화된 대식세포, 예컨대 산화성 스트레스를 생성하는 M1, 수지상 및/또는 다른 대식세포를 수반하는 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 예시적인 질환은 건선, 류마티스 관절염, 상처 치유, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 간 경변증, 아토피성 피부염, 폐기종, 만성 췌장염, 만성 위염, 대동맥류, 아테롬성동맥경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병 및 자가면역 질환, 예컨대 루푸스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 예를 들어 아테롬성동맥경화증에 의해 야기되는 급성 관상동맥 사건의 1차 또는 2차 예방; 재협착 예방에서의 보조 요법; 또는 당뇨병성 또는 고혈압 신기능부전의 진행의 지연에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 예방은 이러한 상태를 가질 위험이 있는 대상체를 치료하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 비정상적 혈액 뇌 장벽 (BBB) 기능, 염증 및/또는 소교세포 활성화와 연관된 신경계 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 신경계 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 비정상적 혈액 뇌 장벽 (BBB) 기능, 염증 및/또는 소교세포 활성화와 연관된 신경계 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 신경계 질환을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 비정상적 BBB는 투과가능한 BBB이다. 추가 실시양태에서, 질환은 신경변성 질환이다. 이러한 신경변성 질환은, 예를 들어 혈관성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병이지만 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명은 혈액 뇌 장벽 (BBB) 누출을 갖는 대상체와 연관된 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 혈액 뇌 장벽 (BBB) 누출을 갖는 대상체와 연관된 질환을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 예시적인 질환은 뇌 출혈, 뇌 아밀로이드 혈관병증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병이다. 특정 실시양태에서, 신경변성 질환은 혈관성 치매이다. 한 실시양태에서, 신경변성 질환은 다발성 경화증 (MS)이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 신경변성 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 신경변성 질환을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 예시적인 신경변성 질환은 알츠하이머병, 혈관성 치매, 파킨슨병 및 헌팅톤병을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 신경변성 질환은 비정상적 혈액 뇌 장벽과 연관된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 혈관성 치매를 갖거나 그의 위험이 있는 대상체를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 혈관성 치매를 갖거나 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 혈관성 치매는 알츠하이머병과 연관된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 뇌에서 "Aβ"로도 지칭되는 베타 아밀로이드의 축적을 감소시키는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 베타 아밀로이드는 A베타-42이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 경도 알츠하이머병을 갖는 환자에서 인지 기능 저하의 진행을 늦추거나 지연시키는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병을 갖는 환자에게 대증 치료를 제공하는데 사용되는 작용제에 대한 보조제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 신경변성 질환이 알츠하이머병이거나 이와 유사한 경우에, 대상체는 알츠하이머병을 표적으로 하는 다른 작용제, 예컨대 아리셉트® 또는 도네페질, 코그넥스® 또는 타크린, 엑셀론® 또는 리바스티그민, 레미닐® 또는 갈란타민, 항-아밀로이드 백신, A베타-강하 요법제, 정신 운동 또는 자극으로 치료될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 6개월 이상 동안 알츠하이머병에 대한 대증 치료를 제공하는데 사용되는 작용제 (예를 들어, 아리셉트® 또는 메만틴)가 투여된 적이 있는, 경도 또는 중등도 알츠하이머병 및/또는 뇌혈관 질환 (CVD)을 갖는 환자에서 인지 기능 저하의 진행을 늦추거나 지연시키는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 6개월 이상 동안 알츠하이머병에 대한 대증 치료를 제공하는데 사용되는 작용제 (예를 들어, 아리셉트® 또는 메만틴)가 투여된 적이 있는, 경도 또는 중등도 알츠하이머병 및/또는 뇌 소혈관 질환 (SVD)을 갖는 환자에서 인지 기능 저하의 진행을 늦추거나 지연시키는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 대사 골 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 대사 골 질환을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 예시적인 대사 골 질환은 골다공증 및 골감소 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 골 질량 및 밀도의 손실과 연관된 질환을 포함한다. 예시적인 골다공증 및 골감소 질환은 골수 이상, 이상지혈증, 파제트병, 제II형 당뇨병, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 부갑상선기능항진증 및 관련 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 골 질량의 손실 및/또는 골 밀도의 손실을 예방하고/거나 감소시켜 대사 골 질환, 예컨대 골다공증 및/또는 골감소 질환과 연관된 증상을 예방하거나 감소시키도록 하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 대사 골 질환을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공하며, 여기서 의약은 대사 골 질환의 치료에 사용되는 추가의 치료제와 함께 사용된다. 예를 들어, 대사 골 질환이 골다공증인 경우에, 추가의 치료제, 예컨대 비스포스페이트 (예를 들어, 알렌드로네이트, 이반드로메이트, 리세드로네이트, 칼시토닌, 랄록시펜), 선택적 에스트로겐 조정제 (SERM), 에스트로겐 요법, 호르몬 대체 요법 (ET/HRT) 및 테리파라티드가 사용될 수 있다.
본 발명의 한 측면은 안구 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 안구 질환을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 본 발명에서 적용가능한 안구 질환은 내부 혈액-망막 장벽 (iBRB)의 파괴와 연관될 수 있다. 예시적인 안구 질환은 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 후방 포도막염, 망막 정맥 폐쇄 등을 포함하는 당뇨병성 안구에 관한 것이다. 보다 많은 안구 질환은 중심 망막 정맥 폐쇄, 분지 망막 정맥 폐쇄, 어바인-가스 증후군 (백내장후 및 수술후), 색소성 망막염, 주변부 포도막염, 산탄 망막맥락막병증, 망막전막, 맥락막 종양, 낭성 황반 부종, 중심와부근 모세혈관확장증, 견인성 황반병증, 유리체황반 견인 증후군, 망막 박리, 시신경망막염, 특발성 황반 부종 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 안질환을 치료하기 위해 Lp-PLA2 억제제를 사용하는 보다 상세한 사항은 WO2012/080497에 제공되며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
추가로, 본 발명의 일부 실시양태는 대상체에서 당뇨병성 황반 부종을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 당뇨병성 황반 부종을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 황반 부종을 갖거나 그의 위험이 있는 대상체를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 황반 부종을 갖거나 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 황반 부종은 당뇨병성 안구 질환, 예를 들어 당뇨병성 황반 부종 또는 당뇨병성 망막병증과 연관된다. 추가 실시양태에서, 황반 부종은 후방 포도막염과 연관된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 녹내장 또는 황반 변성을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 녹내장 또는 황반 변성을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 내부 혈액-망막 장벽의 파괴와 연관된 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 내부 혈액-망막 장벽의 파괴와 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 전신 염증성 질환, 예컨대 소아 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 가와사키병, 다발성 경화증, 사르코이드증, 다발동맥염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 라임병, 베체트병, 강직성 척추염, 만성 육아종성 질환, 골부착부염은 망막에 영향을 미치는 후방 포도막염의 기저 원인일 수 있고, 황반 부종을 초래할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 후방 포도막염 또는 임의의 이들 전신 염증성 질환을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 대식세포 분극, 예를 들어 M1/M2 대식세포 분극과 연관된 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 대식세포 분극, 예를 들어 M1/M2 대식세포 분극과 연관된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 대식세포 분극과 연관된 예시적인 질환은 간 경변증, 피부 건선, 아토피성 피부염, 폐기종, 만성 췌장염, 만성 위염, 대동맥류, 아테롬성동맥경화증, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 허혈성 심근병증, 심근경색후 (MI) 만성 심부전 및 대식세포 분극과 연관된 다른 자가면역 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
E. 조성물
본 발명의 화합물은 대상체에게 투여 전에 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 기재된 화합물 또는 그의 염, 그의 용매화물 등을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
제약 조성물은 단위 투여당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는 치료될 상태, 투여 경로, 및 대상체의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 0.1 mg, 0.5 mg, 또는 1 mg 내지 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg 또는 1 g의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있거나, 또는 제약 조성물은 단위 투여당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 다른 실시양태에서, 단위 투여 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 추가로, 이러한 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은, 예를 들어 의도되는 수용자의 연령 및 체중, 치료가 요구되는 정확한 상태 및 그의 중증도, 제제의 성질, 및 투여 경로를 포함한 다수의 인자에 좌우될 것이고, 궁극적으로 의약 처방 담당의가 판단할 것이다. 그러나, 본원에 기재된 질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 치료 유효량은 일반적으로 1일에 0.1 내지 100 mg/kg (수용자의 체중)의 범위 및 보다 일반적으로 1일에 1 내지 10 mg/kg (체중)의 범위일 것이다. 따라서, 예를 들어 70 kg 성체 포유동물의 경우, 1일에 실제 양은 통상적으로 70 내지 700 mg일 것이고, 이러한 양은 1일에 단일 용량으로 또는 1일에 다수의 하위-용량, 예컨대 1일에 2, 3, 4, 5 또는 6회 용량으로 제공될 수 있다. 그렇지 않으면 투여는 간헐적으로, 예컨대 격일 1회, 1주 1회, 또는 1개월 1회로 수행될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적절할 것으로 고려된다.
본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 본 발명의 1종 초과의 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 본 발명의 2종 이상의 화합물을 함유할 수 있다. 추가로, 제약 조성물은 임의로 1종 이상의 추가의 제약 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 조성물에 형태 또는 점조도를 제공하는데 관여하는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는, 대상체에게 투여되는 경우에 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시킬 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 초래할 상호작용을 피하도록, 혼합되었을 때 제약 조성물의 다른 성분과 상용성일 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제들은 목적하는 투여 경로에 의한 대상체에게의 투여에 적합화된 투여 형태로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 투여 형태는 (1) 경구 투여 (협측 또는 설하 포함)에 적합화된 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐 및 카쉐; (2) 비경구 투여 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함)에 적합화된 형태, 예컨대 멸균 용액, 현탁액 및 재구성을 위한 분말; (3) 경피 투여에 적합화된 형태, 예컨대 경피 패치; (4) 직장 투여에 적합화된 형태, 예컨대 좌제; (5) 비강 흡입에 적합화된 형태, 예컨대 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 및 용액; 및 (6) 국소 투여 (협측, 설하 또는 경피 포함)에 적합화된 형태, 예컨대 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 폼 및 겔을 포함한다. 이러한 조성물은 제약 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 상기 기재된 화합물을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합화된 제약 조성물은 이산 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여 형태에 따라 달라질 수 있다. 추가로, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물 중에서 역할을 할 수 있는 특정한 기능으로 인해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정의 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력으로 인해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력으로 인해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 대상체에게 투여 시에 신체의 기관 또는 일부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 일부분으로 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 운반 또는 수송을 용이하게 하는 그의 능력으로 인해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응도를 증진시키는 그의 능력으로 인해 선택될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 함습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제. 통상의 기술자는 특정의 제약상 허용되는 부형제가 1종 초과의 기능을 제공할 수 있으며, 제제 중에 얼마나 많은 부형제가 존재하는지 및 제제 중에 어떤 다른 성분이 존재하는지에 따라 대안적 기능을 제공할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
통상의 기술자는 적합한 제약상 허용되는 부형제를 본 발명에서 사용하기에 적절한 양으로 선택할 수 있게 하는 관련 기술분야의 지식 및 기술을 보유한다. 추가로, 제약상 허용되는 부형제가 기재되어 있고 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 통상의 기술자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 희석제 또는 충전제를 포함하는, 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘 및 이염기성 인산칼슘을 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈, 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스)를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 활석을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 상기 기재된 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 0.01 내지 1000 mg 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 0.01 내지 5 g을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
Figure pct00026
의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 0.01 내지 1000 mg (유리 염기로서 계산됨) 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 0.01 내지 5 g을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
Figure pct00027
의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 0.01 내지 1000 mg 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 0.01 내지 5 g을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
Figure pct00028
의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 0.01 내지 1000 mg (유리 염기로서 계산됨) 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 0.01 내지 5 g을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 신경변성 질환의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 알츠하이머병의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

Claims (21)

  1. Figure pct00029

    또는 그의 염인 화합물.
  2. Figure pct00030

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (R)-3-((3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
    Figure pct00031

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-3-((3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
    Figure pct00032

    인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-3-((3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
    Figure pct00033

    의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, (S)-3-((3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
    Figure pct00034

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  7. 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-3-((3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
    Figure pct00035

    인 화합물.
  8. 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-3-((3,5-디플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-7,8,8a,9-테트라히드로피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-c]피리미딘-1(6H)-온
    Figure pct00036

    의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  9. Figure pct00037

    또는 그의 제약상 허용되는 염의 구조를 갖는 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00038

    또는 그의 제약상 허용되는 염의 구조를 갖는 것인 제약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00039

    또는 그의 제약상 허용되는 염의 구조를 갖는 것인 제약 조성물.
  12. 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의
    Figure pct00040

    또는 그의 제약상 허용되는 염의 구조를 갖는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 신경변성 질환을 치료하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 신경변성 질환이 알츠하이머병인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00041

    또는 그의 제약상 허용되는 염의 구조를 갖는 것인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00042

    또는 그의 제약상 허용되는 염의 구조를 갖는 것인 방법.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  18. 신경변성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 제18항에 있어서, 신경변성 질환이 알츠하이머병인 용도.
  20. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 신경변성 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 신경변성 질환이 알츠하이머병인 화합물.
KR1020177001423A 2014-07-22 2015-07-21 화합물 KR20170034889A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2014/000695 2014-07-22
CN2014000695 2014-07-22
PCT/CN2015/084607 WO2016011931A1 (en) 2014-07-22 2015-07-21 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170034889A true KR20170034889A (ko) 2017-03-29

Family

ID=55162512

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177001423A KR20170034889A (ko) 2014-07-22 2015-07-21 화합물
KR1020177001425A KR20170029516A (ko) 2014-07-22 2015-07-21 화합물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177001425A KR20170029516A (ko) 2014-07-22 2015-07-21 화합물

Country Status (14)

Country Link
US (3) US10125141B2 (ko)
EP (2) EP3172211B1 (ko)
JP (2) JP6625603B2 (ko)
KR (2) KR20170034889A (ko)
CN (2) CN106536521B (ko)
AR (1) AR101261A1 (ko)
AU (2) AU2015292049B2 (ko)
BR (1) BR112016030939B1 (ko)
CA (2) CA2955910C (ko)
ES (2) ES2744339T3 (ko)
RU (2) RU2017105476A (ko)
TW (1) TW201617348A (ko)
UY (1) UY36224A (ko)
WO (2) WO2016011930A1 (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016011930A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
WO2017151939A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of pla2g5-deficient suppressive macrophages in suppression of inflammation
US11583596B2 (en) * 2017-09-26 2023-02-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Radiolabeled Darapladib and analogs thereof and their use as imaging compounds
CN109988126B (zh) * 2017-12-29 2023-05-16 南京富润凯德生物医药有限公司 一种3-氨基-氧杂环丁烷衍生物及其制备方法和应用
CN109134523A (zh) * 2018-09-30 2019-01-04 中昊(大连)化工研究设计院有限公司 一种3，6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成新工艺
JP2022116370A (ja) * 2019-06-13 2022-08-10 アグロカネショウ株式会社 新規な１－ベンジルアミン誘導体及びこれを有効成分とする農園芸用薬剤
CN112574221B (zh) * 2019-09-30 2022-03-04 上海纽思克生物科技有限公司 四环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
MX2022005615A (es) * 2019-11-09 2022-07-27 Shanghai Simr Biotechnology Co Ltd Derivado triciclico de dihidroimidazopirimidona, metodo de preparacion del mismo, composicion farmaceutica y uso del mismo.
WO2021228159A1 (zh) * 2020-05-13 2021-11-18 上海纽思克生物科技有限公司 桥环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
CN113666930B (zh) * 2020-05-13 2022-10-25 上海纽思克生物科技有限公司 桥环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
CN113861220B (zh) * 2020-06-30 2023-06-16 上海纽思克生物科技有限公司 三环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
CN113912622B (zh) * 2020-07-10 2023-12-01 上海纽思克生物科技有限公司 三环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN114057740B (zh) * 2021-12-15 2024-04-02 上海赛默罗生物科技有限公司 螺环嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN116120329A (zh) * 2022-08-04 2023-05-16 福贝生物医药科技(北京)有限公司 作为Lp-PLA2抑制剂的新型化合物及其用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0127143D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
AU2003250470A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidinone fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
GB0320522D0 (en) 2003-09-02 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Formulation
WO2009147476A1 (en) 2008-06-02 2009-12-10 Matrix Laboratories Ltd. Novel pde inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation
WO2012037782A1 (en) * 2010-09-20 2012-03-29 Glaxo Group Limited Tricyclic compounds, preparation methods, and their uses
WO2012080497A2 (en) * 2010-12-17 2012-06-21 Glaxo Group Limited Methods of treatment and prevention of eye diseases
EP3081568B1 (en) * 2011-05-09 2019-11-13 Eip Pharma, LLC Compositions and methods for treating alzheimer's disease
BR112014001665A2 (pt) * 2011-07-27 2017-02-14 Glaxo Group Ltd compostos de 2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]pirimidin-5(1h)-ona utilizados como inibidores de lp-plaz
CN103827118B (zh) * 2011-07-27 2016-03-09 葛兰素集团有限公司 双环嘧啶酮化合物
TW201321382A (zh) * 2011-07-27 2013-06-01 Glaxo Group Ltd 化合物
JP2014534206A (ja) 2011-10-17 2014-12-18 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP6065786B2 (ja) 2012-09-14 2017-01-25 信越化学工業株式会社 化学増幅レジスト材料及びパターン形成方法
BR112015017397A2 (pt) * 2013-01-25 2017-07-11 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd compostos pirimidona bicíclica como inibidores de lp-pla2
UY35276A (es) 2013-01-25 2014-08-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos que inhiben la actividad de Lp-PLA2
CN103927116A (zh) * 2014-03-18 2014-07-16 兴唐通信科技有限公司 基于触屏设备的手势输入汉字的键盘和方法
WO2016011930A1 (en) * 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN106536521B (zh) 2018-08-03
US20170204109A1 (en) 2017-07-20
US20190023715A1 (en) 2019-01-24
CA2970537C (en) 2023-02-21
TW201617348A (zh) 2016-05-16
CA2970537A1 (en) 2016-01-28
EP3172211B1 (en) 2019-07-03
JP2017521456A (ja) 2017-08-03
WO2016011930A1 (en) 2016-01-28
ES2744339T3 (es) 2020-02-24
BR112016028591A2 (pt) 2017-08-22
EP3172211A4 (en) 2018-02-14
RU2017105476A3 (ko) 2019-02-28
CA2955910A1 (en) 2016-01-28
WO2016011931A1 (en) 2016-01-28
CN106536525A (zh) 2017-03-22
EP3172208A1 (en) 2017-05-31
RU2690190C2 (ru) 2019-05-31
US20170204108A1 (en) 2017-07-20
US20200055863A1 (en) 2020-02-20
BR112016030939B1 (pt) 2023-10-24
AR101261A1 (es) 2016-12-07
JP2017520613A (ja) 2017-07-27
RU2017105476A (ru) 2018-08-28
ES2747636T3 (es) 2020-03-11
AU2015292049B2 (en) 2017-06-15
CN106536521A (zh) 2017-03-22
EP3172208A4 (en) 2017-12-06
AU2015292048A1 (en) 2016-12-15
CN106536525B (zh) 2019-05-03
CA2955910C (en) 2022-07-12
US9783546B2 (en) 2017-10-10
EP3172208B1 (en) 2019-06-12
US10428078B2 (en) 2019-10-01
BR112016030939A2 (ko) 2017-08-22
UY36224A (es) 2016-01-29
JP6625603B2 (ja) 2019-12-25
AU2015292049A1 (en) 2016-12-15
AU2015292048B2 (en) 2017-06-29
RU2017105353A3 (ko) 2018-11-26
JP6625604B2 (ja) 2019-12-25
EP3172211A1 (en) 2017-05-31
US10125141B2 (en) 2018-11-13
KR20170029516A (ko) 2017-03-15
RU2017105353A (ru) 2018-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20170034889A (ko) 화합물
EP2948452B1 (en) 2,3-dihydroimidazol[1,2-c]pyrimidin-5(1h)-one based lipoprotein-associated phospholipase a2 (lp-pla2) inhibitors
JP2014521625A (ja) 二環式ピリミドン化合物
CA2842965A1 (en) 2,3-dihydroimidazo[1,2-c] pyrimidin-5(1h)-one compounds use as lp-pla2 inhibitors
KR20150108896A (ko) Lp-pla2의 억제제로서의 비시클릭 피리미돈 화합물
WO2016012916A1 (en) 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
AU2014210259B2 (en) Compounds
US9051325B2 (en) Bicyclic [5,6] imidazo pyrimodone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by Lp-PLA2
BR112016028591B1 (pt) Composto inibidor da atividade de lp-pla2, composição farmacêutica que compreende o referido composto e uso do mesmo para tratar doença neurodegenerativa
WO2016012917A1 (en) 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2