JP6625604B2 - 化合物 - Google Patents

Description

関連出願

本出願は、２０１４年７月２２日に中華人民共和国国家知的所有権局に提出されたＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１４／０００６９５号の優先権を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、新規な三環式イミダゾピリミジノン化合物、それらの製造方法、それらの製造に有用な中間体、それらを含む医薬組成物、およびＬｐ−ＰＬＡ_２によって媒介される疾患を手当てするための治療におけるそれらの使用に関する。

血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ（ＰＡＦ−ＡＨ）としてこれまでに知られているリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ_２）は、リポタンパク質脂質またはリン脂質の加水分解に関与するホスホリパーゼＡ２酵素である。Ｌｐ−ＰＬＡ_２は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）と共に移動し、ＬＤＬの酸化に由来する酸化ホスファチジルコリン分子を迅速に切断する（例えば、Zalewski A, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 5, 923-31 (2005)を参照）。Ｌｐ−ＰＬＡ_２は、酸化ホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルを加水分解して、脂質メディエーター、リゾホスファチジルコリン（リゾＰＣ）および酸化非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡｓ）を生成する。リゾＰＣおよびＮＥＦＡが炎症応答を誘発することが観察されている（例えば、Zalewski A, et al. (2005)を参照）。

いくつかのＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤および／またはその使用は、以前に記載されている（例えば、公開特許出願ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／１２９６３、ＷＯ９７／２１６７５、ＷＯ９７／２１６７６、ＷＯ９７／４１０９８、ＷＯ９７／４１０９９、ＷＯ９９／２４４２０、ＷＯ００／１０９８０、ＷＯ００／６６５６６、ＷＯ００／６６５６７、ＷＯ００／６６２０８ Ｐ３３０３１、ＷＯ０１／６０８０５ Ｐ３２５１０、ＷＯ０２／３０９０４、ＷＯ０２／３０９１１ Ｐ３２６８１、Ｐ３２６８２、ＷＯ０３／０１５７８６、ＷＯ０３／０１６２８７ Ｐ３２８８０、ＷＯ０３／０４１７１２ Ｐ３２９０６、ＷＯ０３／０４２１７９、ＷＯ０３／０４２２０６、ＷＯ０３／０４２２１８ Ｐ３２９０４、Ｐ３２９０６、ＷＯ０３／０８６４００ Ｐ３３０３０、ＷＯ０３／８７０８８、ＷＯ０８／０４８８６７、ＵＳ２００８／０１０３１５６、ＵＳ２００８／００９０８５１、ＵＳ２００８／００９０８５２、およびＷＯ０８／０４８８６６を参照）。開示されている使用には、内皮機能不全を伴うか、または内皮機能不全に関連する疾患、Ｌｐ−ＰＬＡ_２活性を伴う脂質酸化に関連する（例えば、リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸に関連する）疾患、および、活性化した単球、マクロファージもしくはリンパ球が関与する疾患、または単球、マクロファージもしくはリンパ球の関与の増加に関連する疾患の治療が含まれる。疾患の例としては、アテローム性動脈硬化症（例えば、末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧、狭心症、虚血再灌流の後、リウマチ性関節炎、脳卒中、アルツハイマー症等の脳の炎症性疾患、統合失調症等の様々な神経精神病、心筋梗塞、虚血、再灌流傷害、敗血症、急性および慢性炎症、ならびに乾癬が含まれる。

Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤および／またはその使用はまた、例えばＰＣＴ公開番号ＷＯ０５／００３１１８（およびそのカナダのファミリーＣＡ２５３０８１６Ａ１）；ＷＯ０６／０６３８１１；ＷＯ０６／０６３８１３およびＷＯ２００８／１４１１７６；ＪＰ２００１８８８４７；および米国公開特許出願番号ＵＳ２００８／０２７９８４６Ａ１、ＵＳ２０１０／０２３９５６５Ａ１およびＵＳ２００８／０２８０８２９Ａ１において報告されている。

他の研究者により、Ｌｐ−ＰＬＡ_２およびその阻害剤に関連する効果が研究されている。例えば、研究データによると、リゾＰＣがアテローム動脈硬化性プラークの発達を促進し、最終的に壊死性コアの形成をもたらし得ることも示されている（例えば、Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)を参照）。さらに、アテローム動脈硬化性プラーク組成物に対するＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤の効果が、冠動脈アテローム性動脈硬化症が亢進した糖尿病および高コレステロール血症のブタモデルにおいて実証された（例えば、Wilensky et al., Nature Medicine, 10, 1015-1016 (2008)を参照）。これらの研究結果は、Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤がアテローム性動脈硬化症を治療するために使用され得るというさらなる証拠を提供した。

さらなる研究により、高いＬｐ−ＰＬＡ_２活性が、アルツハイマー症（ＡＤ）を含む認知症の高リスクに関連することを示された（例えば、Van Oijen, et al., Annals of Neurology, 59, 139 (2006)を参照）。ＡＤ患者では、より高いレベルの酸化ＬＤＬもまた観察されている（例えば、Kassner et al., Current Alzheimer Research, 5, 358-366 (2008); Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, April-June (2010); Sinem, et al., Current Alzheimer Research, 7, 463-469 (2010)を参照）。さらに、ＡＤ患者には神経炎症が存在し、複数の細胞傷害性炎症性サイトカインがＡＤ患者においてアップレギュレートされることが研究によって示されている（例えば、Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 70, 462-473 (2002); Wyss-Coray, Nature Medicine, 12, Sept. (2006)を参照）。リゾＰＣの機能が、複数の細胞傷害性炎症性サイトカインの放出を誘発する炎症誘発性因子であることが研究により示されている（Shi, et al., Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)を参照）。したがって、これらの研究は、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の阻害剤が、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の活性を阻害し、リゾＰＣの産生を減少させることによって、ＡＤを治療するために使用され得るというさらなる証拠を提供する。

さらに、糖尿病および高コレステロール血症のブタモデルにおいてＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤を使用することにより、アルツハイマー症の病理学的特徴である血液脳関門漏出および脳アミロイドベータタンパク質（Ａβ）沈着が低減されることが実証された（米国特許出願公開第２００８／０２７９８４６号を参照）。この刊行物には、例えば、アルツハイマー症および血管性認知症を含む、血液脳関門漏出に関連する疾患を治療するための、Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤のいくつかの使用が記載されている。

さらに、複数の細胞傷害性サイトカイン放出を含む神経炎症は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー症等のすべての神経変性疾患の共通の特徴である（例えば、Perry, Acta Neuropathol, 120, 277-286 (2010)を参照）。上述したように、Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤は、例えば、リゾＰＣ産生を抑制することによって、複数のサイトカイン放出を減少させる等、炎症を軽減することができる（例えば、Shi, et al., Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)を参照）。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ_２を阻害することは、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病等の神経変性疾患の潜在的な治療的処置である。

炎症作用に加えて、リゾＰＣは、白血球活性化、アポトーシスの誘導および内皮機能不全の媒介に関与している（例えば、Wilensky, et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)を参照）。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤は、血管炎症の連続的なサイクルおよび活性酸素種（ＲＯＳ）産生の増加を引き起こし得るリゾＰＣの産生を減少させることによって、糖尿病に関連する組織損傷を治療するために使用され得ると考えられている。Ｌｐ−ＰＬＡ_２の炎症における役割、および炎症過程の局在化と糖尿病性網膜症との関連性を考慮して、Ｌｐ−ＰＬＡ_２を糖尿病性眼疾患の治療に使用することができると考えられている。

緑内障および加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は、網膜神経変性疾患である。研究により、ＴＮＦ−αシグナル伝達を含む炎症が、緑内障およびＡＭＤの病因に重要な役割を果たすことが示唆されている（例えば、Buschini et al., Progress in Neurobiology, 95, 14-25 (2011); Tezel, Progress in Brain Research, vol.173, ISSN0079-6123, Chapter 28を参照）。したがって、炎症性サイトカイン放出を遮断するＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤の機能を考慮すると（例えば、Shi, et al., Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)を参照）、Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤は、緑内障とＡＭＤの両方に対して潜在的な治療的適用を提供し得ると考えられている。

Ｌｐ−ＰＬＡ_２によって媒介される病理学的応答の数を考慮して、その活性を阻害する化合物を製造する試みがなされている。当該分野において、多くのこのような化合物が開示されているが、様々な状態の治療に使用することができるＬｐ−ＰＬＡ_２の阻害剤が引き続き必要とされている。

第１の態様において、本発明は、式（Ｉ−１）の化合物およびその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）である：
〔式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され；かつ、
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素とともに、４、５または６員の飽和環を形成し、前記環は、
ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員を含んでいてもよく、
１つの置換基−Ｌ−Ｋで置換されていてもよく、
ＬはＣ（Ｏ）、ＣＨ_２およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択され、かつ、
Ｋは、Ｃ_１−３アルキル、フェニルおよびＣ_３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
または、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒ^ｃからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ_２からなる群から選択され、かつ、
Ｒ^ｃは、
独立してＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−５アルキル、
Ｃ_１−３ハロアルキル、
Ｃ_１−３アルコキシル、
ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、
−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ_２）_ｐ−は１つ以上のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ^４ａＲ^４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ_２）_ｑ−は１つ以上のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ^５ａＲ^５ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ^１ａ，Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ，Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは独立してＨまたはＣ_１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）−
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ_２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ_２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ^６であり、
ＺはＮまたはＣＲ^８であり、
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ_２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ^６であり、ＶがＣＲ^７である場合、Ｒ^６とＲ^７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり、
但し、式（Ｉ−１）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ、４Ｈ）−ジオン、
７−（（３，４−ジフルオロベンジ、）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２−オキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
ではない〕。

本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。

本発明はまた、治療上有効量の本明細書に記載されている本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の活性に関連する疾患を治療または予防する方法に関する。この疾患は、単球、マクロファージまたはリンパ球の関与の増加に関連するもの；リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成に関連するもの；Ｌｐ−ＰＬＡ_２活性に伴う脂質酸化に関連するもの；または内皮機能障害に関連するものであり得る。

本発明はまた、Ｌｐ−ＰＬＡ_２活性を阻害することによる、疾患を治療または予防する方法を提供する。疾患の例としては、限定されるものではないが、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、血管性認知症）、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、代謝性骨疾患（例えば、骨髄異常）、脂質異常症、パジェット病、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性および副甲状腺機能亢進症、糖尿病性眼疾患（例えば、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症および後部ブドウ膜炎）、黄斑浮腫、創傷治癒、リウマチ性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬および多発性硬化症が含まれる。この方法は、治療上有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。本発明が疾患の特定の段階（例えば、早期または進行期）に限定されることは意図されていない。

本発明はまた、アルツハイマー症を治療または予防する方法を提供する。この方法は、治療上有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。

本発明はまた、アテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法を提供する。この方法は、治療上有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。

本発明はまた、対象の脳におけるベータアミロイド（「Ａβ」とも呼ばれる）沈着を減少させる方法を提供する。この方法は、治療上有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の実施形態では、ベータアミロイドは、Ａｂｅｔａ−４２である。

本発明はまた、本発明の化合物を投与することにより、眼疾患を治療または予防する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、黄斑浮腫を治療する方法を提供し、この方法は、治療上有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、黄斑浮腫は、糖尿病性眼疾患、例えば、糖尿病性黄斑浮腫または糖尿病性網膜症に関連する。一つの実施形態では、黄斑浮腫は、後部ブドウ膜炎に関連する。

本発明はまた、本明細書に記載の疾患を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。

本発明はまた、本明細書に記載の治療または予防における使用のための本発明の化合物を提供する。

本発明の実施形態および添付の特許請求の範囲の記載において使用される場合、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上明確に示されていない限り、複数形も含むことが意図される。また、本明細書中で使用される場合、「および／または」は、関連する列挙された項目のうちの１つまたは複数の可能性のある任意の組合せを含むことを意味する。本明細書中で使用される場合、用語「含む（comprises）」および／または「含む（comprising）」は、記載された特徴、整数、工程、操作、要素、および／または成分の存在を特定するが、１つまたは複数の他の特徴、整数、工程、操作、要素、成分、および／またはそれらのグループの存在または追加を除外するものではない。

一般に、本明細書中で使用される命名法および本明細書中に記載される有機化学、医薬化学、生物学における実験手順は、当技術分野において周知であり、一般的に使用されているものである。特に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての技術用語および科学用語は、一般に、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で使用される用語の定義が複数ある場合は、特に断りのない限り、この節の定義が優先される。

Ａ．定義
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「疾患」とは、身体または器官のいくつかの状態の任意の変化であって、機能の遂行を遮断または妨害し、かつ／または罹患者や接触する者の不快感、機能不全、苦痛、または死等の症状を引き起こすものを意味する。疾患としては、ジステンパー、不調(ailing)、病気(ailment)、疾病、障害、病気(sickness)、疾患(illness)、病気（complaint）、内向性(interdisposition)および／または虚飾(affectation)も含まれ得る。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、本明細書中で使用される「神経変性疾患」は、神経組織および／または神経組織機能の漸進的かつ進行的喪失を特徴とする様々な中枢神経系障害を意味する。神経変性疾患は、神経疾患が神経組織の漸進的かつ進行的喪失および／または神経機能の変化を特徴とする神経疾患の種類であり、典型的には神経組織の漸進的かつ進行的喪失の結果として神経機能が低下する。特定の実施形態では、本明細書中に記載の神経変性疾患としては、血液脳関門に欠陥がある神経変性疾患、例えば、透過性血液脳関門が含まれる。血液脳関門に欠陥がある神経変性疾患の例としては、アルツハイマー症、ハンチントン病、パーキンソン病、血管性認知症等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「血管性認知症」は、「多発梗塞性認知症」とも呼ばれ、様々な機構によって引き起こされる一群の症候群を意味し、すべてが脳内の血管病変をもたらす。血管性認知症の主なサブタイプは、例えば、血管性軽度認知障害、多発梗塞性認知症、戦略的な単一梗塞（視床、前大脳動脈、頭頂葉または帯状回に影響を及ぼす）に起因する血管性認知症、血管性病変、小血管疾患に起因する血管性認知症（例えば、ラクナ病変(lacunar lesions)およびＢｉｎｓｗａｎｇｅｒ病に起因する血管性認知症を含む）および混合型認知症である。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「血液脳関門」または「ＢＢＢ」は、本明細書中で互換的に使用され、脳組織全体に行きわたる血管中に存在し、血液と脳組織の間でやり取りされるものを極めて限定的に厳密に制御する浸透性関門を意味するために使用される。血液脳関門の構成要素としては、全血管の最内層を形成する内皮細胞、ＢＢＢと構造的に相関する隣接する内皮細胞間のタイトジャンクション、内皮細胞の基底膜、および血管の露出した外表面のほとんど全てを覆う隣接する星状細胞の足突起が含まれる。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、本明細書中で使用される「代謝性骨疾患」とは、骨組織の漸進的かつ進行的喪失を特徴とする様々な骨疾患を意味する。本明細書中に記載の代謝性骨疾患は、広範な骨密度の低下および／または骨強度の低下の状態が存在する代謝性骨疾患である。そのような疾患は、組織学的外観によって特徴付けられる。代謝性骨疾患の例としては、ミネラルおよび骨マトリックスの減少を特徴とする骨粗鬆症、およびミネラルは減少するが骨マトリックスは完全であることを特徴とする骨軟化症が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「骨減少性疾患（osteopenic diseases）」または「骨減少症(osteopenia)」とは、本明細書中で互換的に使用され、石灰化および／または骨密度が低下した状態を意味し、石灰化および／または骨密度の低下が観察される全ての骨格組織を意味するために使用される記述用語である。骨減少症はまた、不十分な類骨の合成による骨量の減少を意味する。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「骨粗鬆症」とは、ミネラルおよび／または骨マトリックスが減少し、かつ／または骨量が減少する状態を意味する。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖である。例えば、Ｃ_１−３アルキルとは、１〜３つの炭素原子を有するアルキル基を意味する。Ｃ_１−５アルキルとは、１〜５つの炭素原子を有するアルキル基をいう。アルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。いくつかの実施形態では、分岐アルキル基は、１、２または３つの分岐を有することができる。アルキル基の例としては、メチル、メチルエチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「アルコキシ」置換基は、式「Ｒ−Ｏ−」の基であり、Ｒは上記で定義されたアルキルである。例えば、Ｃ_１−３アルコキシとは、１〜３つの炭素を含有するそのようなアルコキシ置換基を意味する。アルコキシ置換基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシおよびネオペントキシが含まれる。一つの実施形態では、Ｃ_１−３アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを意味する。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「Ｃ_３−６シクロアルキル」とは、３、４、５または６員の単環式シクロアルカンから水素原子を除いて得られる一価の基である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「ヘテロアリール」とは、５または６員の単環式複素芳香族環から水素原子を除いて得られる一価の基であり、当該環は、環炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される環ヘテロ原子からなり、当該環は芳香族化合物である。例えば、ヘテロアリールは、１〜３つが環ヘテロ原子である、５または６つの環原子からなる単環式ヘテロアリールである。ヘテロアリールの例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニルおよびジアゼピニルが含まれる。一つの実施形態では、ヘテロアリールとは、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラゾリルを意味する。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「ヘテロシクリル」とは、環炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される環ヘテロ原子からなる、３、４、５または６員の単環式飽和複素環から水素原子を除いて得られる一価の基である。一つの実施形態では、ヘテロシクリルは、１または２つが環ヘテロ原子である、３〜６つの環原子からなる単環式飽和ヘテロシクリルである。単環式飽和ヘテロシクリル置換基の例としては、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノおよびピペラジニルが含まれるが、これらに限定されない。一つの実施形態では、ヘテロシクリルとは、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルを意味する。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味する。ハロとは、フルオロ基（−Ｆ）、クロロ基（−Ｃｌ）、ブロモ基（−Ｂｒ）またはヨード基（−Ｉ）のハロゲン基を意味する。一つの実施形態では、ハロとはＦを意味する。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロ置換基によって置換されたアルキル基であり、当該ハロ置換基は同一でも異なっていてもよい。例えば、Ｃ_１−３ハロアルキルとは、１〜３つの炭素を有するハロアルキル置換基を意味する。ハロアルキル置換基の例としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロエチル、トリフルオロプロピル、３−フルオロプロピルおよび２−フルオロエチルが含まれるが、これらに限定されない。一つの実施形態では、Ｃ_１−３ハロアルキルとは、トリフルオロメチル、トリフルオロプロピル、３−フルオロプロピルおよび２−フルオロエチルを意味する。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、環上の２つの置換基がそれらの相互接続原子とともにさらなる環を形成する場合、この環はスピロ縮合またはオルト縮合されてもよい。スピロ縮合環系は、共通の炭素原子を１つしか持たない２つの環からなる。オルト縮合環系は、２つの原子と１つの結合のみが共通する２つの環からなる。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「置換されていてもよい」とは、基または環が非置換であってもよく、または基または環が本明細書で定義される１つ以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員を任意に含む４、５または６員の飽和環」とは、１つの炭素原子環員が、ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員で置換されていてもよい、４、５または６員の飽和炭素環を意味し、例えば、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、アジチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、基に関して「置換された」とは、基内の成員原子（例えば、炭素原子）に結合した１つ以上の水素原子が、規定された置換基の群から選択される置換基で置換されることを意味する。「置換された」という用語には、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従い、およびその置換が安定な化合物（すなわち、転位、環化または脱離等により自発的な変換を起こさず、反応混合物からの単離に耐えられる程度に十分に安定であるもの）をもたらすという絶対的な条件が含まれていると理解すべきである。基が１つ以上の置換基を有していてもよいことが述べられている場合、その基内の１つ以上（適宜）の成員原子が置換されていてもよい。さらに、置換基が原子の許容される原子価に従う限り、基内の単一の成員原子は、１つよりも多い置換基で置換されていてもよい。好適な置換基は、本明細書において、置換基または置換されていてもよい基のそれぞれについて定義される。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、疾患に関して「治療する(treat)」、「治療する(treating)」または「治療(treat)」とは、（１）疾患または疾患の１つ以上の生物学的兆候を改善すること、（２）（ａ）疾患につながる、もしくは疾患に関与する生物学的カスケードにおける１つ以上の点、または（ｂ）疾患の１つ以上の生物学的兆候を阻害すること、（３）疾患に関連する１つ以上の症状または影響を軽減すること、（４）疾患または疾患の１つ以上の生物学的兆候の進行を遅らせること、および／または（５）疾患または疾患の生物学的兆候の重症度の可能性を低下させること、を意味する。一つの実施形態では、アルツハイマー病に関して「治療する(treat)」、「治療する(treating)」または「治療(treatment)」とは、認知機能低下の進行を遅らせることを意味する。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「予防する(prevent)」、「予防する(preventing)」または「予防(prevention)」とは、疾患またはその生物学的兆候の発現の可能性を低下させるかまたはその発現を遅らせるための薬物の予防的投与を意味する。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「対象」とは、哺乳動物対象（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サル等）、および、特に、男性および女性の両方の対象を含み、新生児、乳児、子供、青年、成人および老年の対象を含み、さらに白人、黒人、アジア人、アメリカ先住民およびヒスパニックを含むがこれらに限定されない様々な人種または民族を含むヒト対象を意味する。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「薬学的に許容可能な塩」とは、対象となる化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ、望ましくない毒性作用が最小限である塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製時にin situで、または遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ適切な塩基または酸と別々に反応させることにより調製することができる。

本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「治療上有効量」という用語は、そのような量を投与されない対応する対象と比較して、疾患が治療または予防されるが、重篤な副作用を回避するのに十分低く（合理的な恩恵／リスクの比）、健全な医学的判断の範囲内にある量を意味する。治療上有効量の化合物は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性および半減期を考慮する）；選択された投与経路；治療される疾患；治療される疾患の重篤度；治療される患者の年齢、大きさ、体重および身体状態；治療される患者の病歴；治療の持続時間；併用療法の特性；所望の治療効果；ならびに類似の要素によって変化するが、当業者によって日常的に決定され得る。

Ｂ．化合物
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）に関する
〔式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され；かつ、
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素とともに、４、５または６員の飽和環を形成し、前記環は、
ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
１つの置換基−Ｌ−Ｋで置換されていてもよく、
ＬはＣ（Ｏ）、ＣＨ_２およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択され、かつ、
Ｋは、Ｃ_１−３アルキル、フェニルおよびＣ_３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
または、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒ^ｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ_２からなる群から選択され、かつ、
Ｒ^ｃは、
独立してＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つ、または１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ_１−５アルキル、
Ｃ_１−３ハロアルキル、
Ｃ_１−３アルコキシル、
ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、
−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ_２）_ｐ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］
−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ^４ａＲ^４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ_２）_ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ^５ａＲ^５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ^１ａ，Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ，Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは独立してＨまたはＣ_１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）−
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ_２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ_２−Ｏ−であり、
ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニル、または、
Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ^６であり、
ＺはＮまたはＣＲ^８であり、
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ_２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ^６であり、ＶがＣＲ^７である場合、Ｒ^６とＲ^７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり、
但し、式（Ｉ）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９ １Ｈ）−オン−２−オキシド、または、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド
ではない〕。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ−１）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
〔式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され；かつ、
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素とともに、４、５または６員の飽和環を形成し、前記環は、
ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
１つの置換基−Ｌ−Ｋで置換されていてもよく、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ_２およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択され、かつ、
Ｋは、Ｃ_１−３アルキル、フェニルおよびＣ_３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
または、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒ^ｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ_２からなる群から選択され、かつ、
Ｒ^ｃは、
独立してＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つまたは１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ_１−５アルキル、
Ｃ_１−３ハロアルキル、
Ｃ_１−３アルコキシル、
ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、
−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ_２）_ｐ−は、１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ^４ａＲ^４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ_２）_ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ^５ａＲ^５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ^１ａ，Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ，Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは独立してＨまたはＣ_１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）−、
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ_２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ_２−Ｏ−であり、
ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ^６であり、
ＺはＮまたはＣＲ^８であり、
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ_２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ^６であり、ＶがＣＲ^７である場合、Ｒ^６とＲ^７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり；
但し、式（Ｉ−１）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ、４Ｈ）−ジオン、
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２−オキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
ではない〕。

一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ−２）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩に関する
〔式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され；かつ、
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素とともに、４、５または６員の飽和環を形成し、前記環は、
ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
１つの置換基−Ｌ−Ｋで置換されていてもよく、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ_２およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択され、かつ、
Ｋは、Ｃ_１−３アルキル、フェニルおよびＣ_３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
または、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒ^ｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ_２からなる群から選択され、かつ、
Ｒ^ｃは、
独立してＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つまたは１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ_１−５アルキル、
Ｃ_１−３ハロアルキル、
Ｃ_１−３アルコキシル、
ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、
−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ_２）_ｐ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ^４ａＲ^４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ_２）_ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ^５ａＲ^５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ^１ａ，Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ，Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは独立してＨまたはＣ_１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）−、
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ_２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ_２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ^６であり、
ＺはＮまたはＣＲ^８であり、
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ_２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ^６であり、ＶがＣＲ^７である場合、Ｒ^６とＲ^７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり；
但し、式（Ｉ−２）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ、４Ｈ）−ジオン、
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２−オキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
ではなく、かつ、式（Ｉ−２）の化合物は、
［式中、
Ｒ^ＩはＨまたはＦであり；
Ｒ^ＩＩは、Ｈ、ハロ、ＣＮおよびＣＦ_３からなる群から選択され；
Ｒ^ＩＩＩは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_３および−Ｏ−Ｙからなる群から選択され、Ｙはフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは、独立してハロ、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
Ｒ^ＩＶは、ＣＮ、Ｈ、ＦおよびＣＨ_３からなる群から選択される］
ではない］。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ−３）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され；かつ、
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素とともに、４、５または６員の飽和環を形成し、前記環は、
ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
１つの置換基−Ｌ−Ｋで置換されていてもよく、
ＬはＣ（Ｏ）、ＣＨ_２およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択され、かつ、
Ｋは、Ｃ_１−３アルキル、フェニルおよびＣ_３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
または、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒ^ｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ_２からなる群から選択され、かつ、
Ｒ^ｃは、
独立してＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つまたは１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ_１−５アルキル、
Ｃ_１−３ハロアルキル、
Ｃ_１−３アルコキシル、
ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、
−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ_２）_ｐ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ^４ａＲ^４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ_２）_ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ^５ａＲ^５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ^１ａ，Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ，Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは独立してＨまたはＣ_１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および
−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）−
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ_２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ_２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ^６であり、
ＺはＮまたはＣＲ^８であり、
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ_２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ^６であり、ＶがＣＲ^７である場合、Ｒ^６とＲ^７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり、
但し、式（Ｉ−２）の化合物は、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
ではない〕。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ−４）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
〔式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され；かつ、
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素とともに、４、５または６員の飽和環を形成し、前記環は、
ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
１つの置換基−Ｌ−Ｋで置換されていてもよく、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ_２およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択され、かつ、
Ｋは、Ｃ_１−３アルキル、フェニルおよびＣ_３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
または、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒ^ｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ_２からなる群から選択され、かつ、
Ｒ^ｃは、
独立してＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つまたは１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ_１−５アルキル、
Ｃ_１−３ハロアルキル、
Ｃ_１−３アルコキシル、
ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、
−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ_２）_ｐ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ^４ａＲ^４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ_２）_ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ^５ａＲ^５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ^１ａ，Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ，Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは独立してＨまたはＣ_１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）−
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ_２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ_２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ^６であり、
ＺはＮまたはＣＲ^８であり、
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ_２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ^６であり、ＶがＣＲ^７である場合、Ｒ^６とＲ^７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり、
但し、式（Ｉ−４）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ、４Ｈ）−ジオン、
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２−オキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
ではない〕。

一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ−５）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩に関する：
〔式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され；かつ、
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素とともに、４、５または６員の飽和環を形成し、前記環は、
ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
１つの置換基−Ｌ−Ｋで置換されていてもよく、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ_２およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択され、かつ、
Ｋは、Ｃ_１−３アルキル、フェニルおよびＣ_３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
または、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒ^ｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ_２からなる群から選択され、かつ、
Ｒ^ｃは、
独立してＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つまたは１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ_１−５アルキル、
Ｃ_１−３ハロアルキル、
Ｃ_１−３アルコキシル、
ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、
−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ_２）_ｐ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ^４ａＲ^４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ_２）_ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ^５ａＲ^５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ^１ａ，Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ，Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは独立してＨまたはＣ_１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）−、
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ_２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ_２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ^６であり、
ＺはＮまたはＣＲ^８であり、
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ_２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ^６であり、ＶがＣＲ^７である場合、Ｒ^６とＲ^７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり；
但し、式（Ｉ−５）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ、４Ｈ）−ジオン、
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２−オキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
ではなく、かつ、式（Ｉ−５）の化合物は、
［式中、
Ｒ^ＩはＨまたはＦであり；
Ｒ^ＩＩは、Ｈ、ハロ、ＣＮおよびＣＦ_３からなる群から選択され；
Ｒ^ＩＩＩは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_３および−Ｏ−Ｙからなる群から選択され、Ｙはフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは、独立してハロ、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
Ｒ^ＩＶは、ＣＮ、Ｈ、ＦおよびＣＨ_３からなる群から選択される］
ではない〕。

さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−１）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒ^ｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ_２からなる群から選択され、かつ、
Ｒ^ｃは、
独立してＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つまたは１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ_１−５アルキル、
Ｃ_１−３ハロアルキル、
Ｃ_１−３アルコキシル、
ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、
−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ_２）_ｐ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ^４ａＲ^４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ_２）_ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ^５ａＲ^５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ^１ａ，Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ，Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは独立してＨまたはＣ_１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）−
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ_２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ_２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ^６であり、
ＺはＮまたはＣＲ^８であり、
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ_２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ^６であり、ＶがＣＲ^７である場合、Ｒ^６とＲ^７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり、
但し、式（ＩＩ−１）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ、４Ｈ）−ジオン、
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２−オキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、および、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン
ではない〕。

さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−２）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒ^ｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ_２からなる群から選択され、かつ、
Ｒ^ｃは、
独立してＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つまたは１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ_１−５アルキル、
Ｃ_１−３ハロアルキル、
Ｃ_１−３アルコキシル、
ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、
−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ_２）_ｐ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ^４ａＲ^４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ_２）_ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ^５ａＲ^５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ^１ａ，Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ，Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは独立してＨまたはＣ_１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）−、
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ_２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ_２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ^６であり、
ＺはＮまたはＣＲ^８であり、
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ_２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ^６であり、ＶがＣＲ^７である場合、Ｒ^６とＲ^７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり；
但し、式（ＩＩ−２）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ、４Ｈ）−ジオン、
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２−オキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、または、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン
ではなく、かつ、式（ＩＩ−２）の化合物は、
［式中、
Ｒ^ＩはＨまたはＦであり；
Ｒ^ＩＩは、Ｈ、ハロ、ＣＮおよびＣＦ_３からなる群から選択され；
Ｒ^ＩＩＩは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_３および−Ｏ−Ｙからなる群から選択され、Ｙはフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは、独立してハロ、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
Ｒ^ＩＶは、ＣＮ、Ｈ、ＦおよびＣＨ_３からなる群から選択される］
ではない〕。

さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−３）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒ^ｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ_２からなる群から選択され、かつ、
Ｒ^ｃは、
独立してＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つまたは１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ_１−５アルキル、
Ｃ_１−３ハロアルキル、
Ｃ_１−３アルコキシル、
ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、
−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ_２）_ｐ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ^４ａＲ^４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ_２）_ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ^５ａＲ^５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ^１ａ，Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ，Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは独立してＨまたはＣ_１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）−
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ_２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ_２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ^６であり、
ＺはＮまたはＣＲ^８であり、
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ_２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ^６であり、ＶがＣＲ^７である場合、Ｒ^６とＲ^７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する〕。

さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−４）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒ^ｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ_２からなる群から選択され、かつ、
Ｒ^ｃは、
独立してＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つまたは１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ_１−５アルキル、
Ｃ_１−３ハロアルキル、
Ｃ_１−３アルコキシル、
ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、
−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ_２）_ｐ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ^４ａＲ^４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ_２）_ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ^５ａＲ^５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ^１ａ，Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ，Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは独立してＨまたはＣ_１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）−
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ_２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ_２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ^６であり、
ＺはＮまたはＣＲ^８であり、
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ_２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ^６であり、ＶがＣＲ^７である場合、Ｒ^６とＲ^７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり、
但し、式（ＩＩ−４）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ、４Ｈ）−ジオン、
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２−オキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、または、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン
ではない〕。

さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−５）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒ^ｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ_２からなる群から選択され、かつ、
Ｒ^ｃは、
独立してＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つまたは１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ_１−５アルキル、
Ｃ_１−３ハロアルキル、
Ｃ_１−３アルコキシル、
ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、
−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ_２）_ｐ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ^４ａＲ^４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ_２）_ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ^５ａＲ^５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ^１ａ，Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ，Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは独立してＨまたはＣ_１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）−、
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ_２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ_２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ^６であり、
ＺはＮまたはＣＲ^８であり、
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ_２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ^６であり、ＶがＣＲ^７である場合、Ｒ^６とＲ^７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり；
但し、式（ＩＩ−５）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ、４Ｈ）−ジオン、
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２−オキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、または、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン
ではなく、かつ、式（ＩＩ−５）の化合物は、
［式中、
Ｒ^ＩはＨまたはＦであり；
Ｒ^ＩＩは、Ｈ、ハロ、ＣＮおよびＣＦ_３からなる群から選択され；
Ｒ^ＩＩＩは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_３および−Ｏ−Ｙからなる群から選択され、Ｙはフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは、独立してハロ、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
Ｒ^ＩＶは、ＣＮ、Ｈ、ＦおよびＣＨ_３からなる群から選択される］
ではない〕。

他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−１）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、置換されていない５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく；かつ、
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はＨであり；
ＸはＯであり；
ｎは１または２であり；かつ、
Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ^６であり、
ＺはＮまたはＣＲ^８であり、
Ｒ^６およびＲ^８は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から独立して選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ_２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
但し、式（ＩＩＩ−１）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オンではない〕。

他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−２）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の置換されていない飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく；かつ、
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はＨであり；
ＸはＯであり；
ｎは１または２であり；かつ、
Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ^６であり、
ＺはＮまたはＣＲ^８であり、
Ｒ^６およびＲ^８は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から独立して選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ_２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
但し、式（ＩＩＩ−２）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オンではない］
ではなく、かつ、式（ＩＩＩ−２）の化合物は、
［式中、
Ｒ^ＩはＨまたはＦであり；
Ｒ^ＩＩは、Ｈ、ハロ、ＣＮおよびＣＦ_３からなる群から選択され；
Ｒ^ＩＩＩは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_３および−Ｏ−Ｙからなる群から選択され、Ｙはフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは、独立してハロ、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
Ｒ^ＩＶは、ＣＮ、Ｈ、ＦおよびＣＨ_３からなる群から選択される］
ではない〕。

他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−３）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５員の置換されていない飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく；かつ、
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はＨであり；
ＸはＯであり；
ｎは１または２であり；かつ、
Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ^６であり、
ＺはＮまたはＣＲ^８であり、
Ｒ^６およびＲ^８は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から独立して選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ_２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい〕。

他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−４）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の置換されていない飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく；かつ、
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はＨであり；
ＸはＯであり；
ｎは１または２であり；かつ、
Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ^６であり、
ＺはＮまたはＣＲ^８であり、
Ｒ^６およびＲ^８は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から独立して選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ_２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
但し、式（ＩＩＩ−４）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オンではない〕。

他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−５）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の置換されていない飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく；かつ、
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４はＨであり；
ＸはＯであり；
ｎは１または２であり；かつ、
Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ^６であり、
ＺはＮまたはＣＲ^８であり、
Ｒ^６およびＲ^８は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から独立して選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ_２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
但し、式（ＩＩＩ−５）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オンではない］
ではなく、かつ、式（ＩＩＩ−５）の化合物は、
［式中、
Ｒ^ＩはＨまたはＦであり；
Ｒ^ＩＩは、Ｈ、ハロ、ＣＮおよびＣＦ_３からなる群から選択され；
Ｒ^ＩＩＩは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_３および−Ｏ−Ｙからなる群から選択され、Ｙはフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは、独立してハロ、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
Ｒ^ＩＶは、ＣＮ、Ｈ、ＦおよびＣＨ_３からなる群から選択される］
ではない〕。

他の実施形態において、本発明は、式Ｚの化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
［式中、
Ｒ^ＩはＨまたはＦであり；
Ｒ^ＩＩは、Ｈ、ハロ、ＣＮおよびＣＦ_３からなる群から選択され；
Ｒ^ＩＩＩは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_３および−Ｏ−Ｙからなる群から選択され、Ｙはフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは、独立してハロ、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
Ｒ^ＩＶは、ＣＮ、Ｈ、ＦおよびＣＨ_３からなる群から選択される。
Ｒ^４は、ＣＮ、Ｈ、ＦおよびＣＨ_３からなる群から選択される］。

一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５員または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、Ｒ^３はＨである。

一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、Ｒ^３はＨである。

一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、Ｒ^３はＨである。

一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含み、かつ、Ｒ^３はＨである。

他の実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５員または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、ＮまたはＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、Ｒ^３はＨである。

他の実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５員の飽和複素環を形成し、前記環は、ＮまたはＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、Ｒ^３はＨである。

他の実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和複素環を形成し、前記環は、ＮまたはＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、Ｒ^３はＨである。

他の実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和複素環を形成し、前記環は、ＮまたはＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含み、かつ、Ｒ^３はＨである。

さらなる実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、さらなるヘテロ原子環員を含まない５員の飽和複素環を形成し、前記環は、１つの置換基−Ｙ−Ｒｃにより置換されていてもよく、Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）であり、Ｒｃは、Ｃ_１−３ハロアルキル、非置換のＣ_３−６シクロアルキルおよび非置換の５または６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、かつ、Ｒ^３はＨである。

さらなる実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、さらなるヘテロ原子環員を含まない５員の非置換の飽和複素環を形成し、かつ、Ｒ^３はＨである。

一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ^４はＨである。

一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、ＸはＯである。

一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、ｎは１である。

一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮおよびＦからなる群から選択され；かつ、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３ハロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
ＱはＯであり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、５または６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、Ｃ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］
である。

さらに、一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮおよびＦからなる群から選択され；かつ、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３ハロアルキルからなる群から選択される］
である。

さらに、他の実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはＦであり；かつ、
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮおよびＦからなる群から選択され；かつ、
Ｒ^７は−Ｏ−Ｗであり、Ｗは５または６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、Ｃ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルであるからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい］
である。

一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮおよびＦからなる群から選択され；かつ、
Ｒ^７はＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３ハロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ^７は−Ｏ−Ｗであり、Ｗはピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルからなる群から選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキルおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい］
である。

一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ａは、
［式中、
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮおよびＦからなる群から選択され；かつ、
Ｒ^７は−Ｏ−Ｗであり、Ｗはピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルであり、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは、独立してＣＦ_３およびＣＨ_３からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい］
である。

一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ−１）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）からなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、前記環はさらなる置換基を有さず；
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨまたはＦからなる群から選択され；かつ、
Ｗ^１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルからなる群から選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは、独立してＣＦ_３およびＣＨ_３からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい］。

一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ−２）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）からなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、前記環はさらなる置換基を有さず；
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨまたはＦからなる群から選択され；かつ、
Ｗ^１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルからなる群から選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは、独立してＣＦ_３およびＣＨ_３からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい］。

一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ−３）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）からなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、前記環はさらなる置換基を有さず；
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨまたはＦからなる群から選択され；かつ、
Ｗ^１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルからなる群から選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは、独立してＣＦ_３およびＣＨ_３からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい］。

一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ−４）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）からなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含み、前記環はさらなる置換基を有さず；
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨまたはＦからなる群から選択され；かつ、
Ｗ^１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルからなる群から選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは、独立してＣＦ_３およびＣＨ_３からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい］。

一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ−５）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｏからなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含み、前記環はさらなる置換基を有さず；
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨまたはＦからなる群から選択され；かつ、
Ｗ^１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルからなる群から選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは、独立してＣＦ_３およびＣＨ_３からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい］。

一つの実施形態において、化合物は、
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、前記環はさらなる置換基を有さず；
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨまたはＦからなる群から選択され；
Ｗ^２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３ハロアルキルからなる群から選択される］
であるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一つの実施形態において、化合物は、
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｏである１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、前記環はさらなる置換基を有さず；
Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨまたはＦからなる群から選択され；
Ｗ^２は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３ハロアルキルからなる群から選択される］
であるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜６６、６８〜７０、７２〜２６５、２６７〜３１７、３１９〜３５４、３５６〜３７５、３７７および３８１〜４１２のいずれか１つの化合物、その遊離塩基、遊離酸または塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）である。

一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実施例３６、４４、５０〜６６、６８〜７０、７２〜２５６、２６７〜３１７、３１９〜３５４、３５６〜３７５、３７７および３８１〜４１２のいずれか１つの化合物、その遊離塩基、遊離酸または塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）である。

一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜３５、３７〜４３および４５〜４９のいずれか１つの化合物、その遊離塩基、遊離酸または塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）である。

一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物のいずれか１つの化合物：
３−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（２−（チオフェン−２−イル）エトキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（２，４−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
２−（３−フルオロフェノキシ）−５−（（（１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−（（（１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（４−（（３，３−ジフルオロシクロペンチル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（３−フルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（４−クロロ−３−フルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
６−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−９（２Ｈ）−オン、
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
６−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
６−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
６−（（３−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メトキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
６−（３−フルオロフェネトキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
４−（２−（（８−オキソ−３，８，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−イル）オキシ）エチル）ベンゾニトリル、
３−（３−フルオロフェネチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（９−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）メトキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
３−（（９−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）メトキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
６−（３−フルオロフェネチル）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
６−（２，４−ジフルオロフェネチル）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
３−（（４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロプロピル）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
７−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（２，４−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（３−フルオロフェネチル）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３−フルオロベンジル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
７−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
７−（３−フルオロフェネトキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
３−（３−フルオロフェネトキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（メチル（２，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（メチル（３，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（２，４−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
４−（２−（（１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）エチル）ベンゾニトリル、
４−（２−（（９−オキソ−１，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）オキシ）エチル）ベンゾニトリル、
７−（３−フルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
７−（３−フルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
７−（（９−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）メトキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
３−（（９−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）メトキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（９−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）メトキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
７−（２，４−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
２−（アゼチジン−２−カルボニル）−７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
２−フルオロ−５−（（（（７，８ａ）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
（７，８ａ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７−ヒドロキシ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
（７，８ａ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７−ヒドロキシ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
５−（（（（７，８ａ）−７−アミノ−１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル、
（７，８ａ）−７−アミノ−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
５−（（（（７，８ａ）−７−アミノ−１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル、
（７，８ａ）−７−アミノ−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，３’−オキセタン］−５（３Ｈ）−オン、
その遊離塩基、遊離酸または塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）である。

上述した式の化合物、その塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）は、（例えば、１つ以上の不斉炭素原子を含む）立体異性体の形態で存在してもよい。それぞれの立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明にはまた、上述した式の化合物のそれぞれの異性体、１つ以上のキラル中心が反転した異性体との混合物としての塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）が含まれる。同様に、上述した式の化合物、その塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）は、式に示されるもの以外の互変異性体として存在してもよく、これらもまた本発明の範囲内に含まれることが理解される。本発明には、上記で定義した特定の基のすべての組み合わせおよび一部が含まれることが理解されるべきである。本発明の範囲には、立体異性体の混合物、ならびに精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー／ジアステレオマーの量を増加させた混合物が含まれる。上述した式の化合物のそれぞれの異性体、その塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）、および全部または部分的に平衡化されたその混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明にはまた、上述した式の化合物のそれぞれの異性体、その塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）、および１つ以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物が含まれる。本発明には、上記で定義した特定の基のすべての組み合わせおよび一部が含まれることが理解されるべきである。異なる異性体形態は、従来の方法（例えば、キラルＨＰＬＣ）によって互いに分離または分割され得るか、または任意の特定の異性体は、従来の合成方法、例えば、立体選択的合成または不斉合成によって得ることができる。

本発明はまた、上述した式の化合物の様々な重水素化形態、その塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を含む。炭素原子に結合した利用可能な各水素原子は、独立して重水素原子で置換することができる。当業者は、上述した式の化合物の重水素化形態、その塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を合成する方法を理解するであろう。商業的に入手可能な重水素化出発物質は、上述した式の化合物の重水素化形態、その塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の調製に使用することができ、重水素化試薬（例えば、重水素化リチウムアルミニウム）を用いる従来の技術により合成することができる。

本明細書に記載された化合物の遊離塩基または遊離酸形態に加えて、化合物の塩形態も本発明の範囲内に含まれる。本明細書に記載された化合物の塩または薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製時にin situで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基形態の精製化合物をそれぞれ適切な塩基または酸と別々に反応させることにより調製することができる。好適な薬学的塩の総説については、Berge et al., J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217;およびBighley et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497を参照のこと。

特定の実施形態において、本発明の化合物は、塩を形成するのに十分な酸性を有する酸性官能基を含むことができる。代表的な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の塩等の薬学的に許容可能な金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛等の薬学的に許容可能な金属カチオンの炭酸塩および重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ならびに、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびシクロヘキシルアミン等のヒドロキシアルキルアミンを含む薬学的に許容可能な有機第一級、第二級および第三級アミンが挙げられる。

特定の実施形態において、本発明の化合物は、塩基性基を含むことができ、したがって、適切な酸で処理することによって薬学的に許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および薬学的に許容可能な有機酸が挙げられる。これらの塩は、結晶性または非結晶性であり得る。薬学的に許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硝酸メチル、硫酸塩、硫酸水素塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルカ酸塩（glutarate）、グルタミン酸塩、エストレート、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、Ｌ−酒石酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、硫酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ−乳酸塩、マロン酸塩およびＳ−カンファー−１０−スルホン酸塩が挙げられる。これらの塩のいくつかは溶媒和物を形成し、いくつかは結晶性である。

本明細書に記載された化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）、重水素化形態、その溶媒和物または水和物は、１つ以上の多形形態で存在し得る。したがって、さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載された化合物の多形体、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）、または、本明細書に記載された化合物の溶媒和物もしくは水和物の多形体、または塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を提供する。

上述した式の化合物およびその塩（薬学的に許容可能な塩を含む）は、溶媒和物の形態であってもよい。上述した式の化合物の塩の溶媒和物を含む、上述した式の化合物の溶媒和物は結晶形であり、当業者は、結晶化時に溶媒分子が結晶格子中に組み込まれている薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを理解するであろう。溶媒和物としては、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチル等の非水性溶媒が挙げられ、これらは結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含むことができる。水が結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には「水和物」と呼ばれる。溶媒和物としては、化学量論的溶媒和物、および取り込まれた溶媒の量が変化する組成物が挙げられ、例えば、水和物としては、化学量論的水和物および様々な量の水を含有する組成物が挙げられる。

本発明はまた、１つ以上の原子が、自然界で最も一般的に見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられているという点以外は、上述した式の化合物またはその塩と同一である、同位体標識された化合物および塩を含む。上述した式の化合物またはその塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃおよび^１８Ｆが挙げられる。同位体標識された上述した式の化合物またはその塩は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。例えば、^１１Ｃおよび^１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において有用である。ＰＥＴは脳撮像に有用である。同位体標識された上述した式の化合物およびその塩は、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に代えることにより、以下に開示する手順を実施することによって調製することができる。一つの実施形態では、上記の式の化合物またはその塩は、同位体標識されていない。

本明細書中で使用される場合、「発明の化合物」または「本発明の化合物」という用語は、本明細書で定義されるような、上述した式の化合物のいずれかの形態、すなわち、塩または非塩形態（例えば、遊離酸もしくは遊離塩基の形態、または、その薬学的に許容可能な塩のような塩）、重水素化形態およびそれらの任意の物理的形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態）、および固体形態（例えば、非晶質または結晶形態、特定の多形体形態、水和物形態（例えば、一水和物、二水和物および半水和物）を含む溶媒和物形態））ならびに様々な形態の混合物を意味する。本明細書において述べる医薬組成物および治療方法に関連して、「発明の化合物」という用語は、本明細書で定義される上述した式の化合物の、その薬学的に許容可能な塩または非塩形態（例えば、遊離酸または遊離塩基の形態）、重水素化形態およびそれらの任意の物理的形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態）および固体形態（例えば、非晶質または結晶形態、特定の多型体形態、水和物形態（例えば、一水和物、二水和物および半水和物）を含む溶媒和物形態）、ならびに様々な形態の混合物を意味する。

したがって、本発明の化合物は、上述した式の化合物またはその塩、例えばその薬学的に許容可能な塩を含む。本発明の代表的な化合物には、記載される特定の化合物が含まれる。

Ｃ．化合物の合成
本明細書に記載の化合物の調製に利用される方法は、所望の化合物による。特定の置換基および特定の置換基の様々に考えられる位置の選択ような因子は、すべて本発明の特定の化合物の調製において経るべき経路において役割を果たす。これらの因子は、当業者によって容易に理解される。

当業者は、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法と適合しない場合、置換基を反応条件に対して安定な適切な保護基で保護してもよいことを理解するであろう。保護基は、反応順序の適切な時点で除去して、所望の中間体または標的化合物を得ることができる。適切な保護基、ならびにこのような適切な保護基を使用して異なる置換基を保護および脱保護する方法は、当業者に周知であり、その例は、T.Greene and P.Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis（第3版）、John Wiley ＆ Sons, NY (1999)に見出すことができる。ある場合には、置換基は、使用される反応条件下で反応性であるように特異的に選択され得る。これらの状況下で、反応条件は、選択された置換基を、中間化合物として有用であるか、または標的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。

一般的な反応スキームは、化合物５の合成例を示す。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ、ｎおよびＡは、式（Ｉ）において定義した通りである。

工程（ｉ）は、非プロトン性極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの適切な塩基を用いて、求核剤である化合物１から出発して化合物２と反応させて化合物３を得ることにより、Ｓ_Ｎ２Ａｒ反応として行うことができる。工程（ｉｉ）は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（例えば、ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ）下で、環化３により化合物４を合成する。工程（ｉｉｉ）は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサンなどの適切な溶媒中で、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、化合物４とＨ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａとを反応させて、最終化合物５を得ることによって行うことができる。

スキーム１は、化合物１．５の合成例を示す。ｎおよびＡは、式（Ｉ）において定義した通りである。Ｘは、Ｘが存在しないことを除いて、式（Ｉ）において定義した通りである。工程（ｉ）は、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、室温などの適切な温度下、トリエチルアミン（ＴＥＡ）のなどの適切な試薬を用いて、化合物１．１と化合物１．２とを反応させて、化合物１．３を得ることによって行うことができる。工程（ｉｉ）は、０℃などの適切な温度で、化合物１．３と、トリエチルアミン（ＴＥＡ）および塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）などの適切な試薬とを反応させて、化合物１．４を得ることによって行うことができる。工程（ｉｉｉ）は、ＤＭＦまたはジオキサンなどの適切な溶媒中で、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、化合物１．４とＨＸ−（ＣＨ_２）_ｎＡと反応させて、Ｏ−またはＮＨ−に結合した最終化合物１．５を得ることにより行うことができる。化合物１．４とＨＣ≡Ｃ−ＷとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング、その後の水素化により、炭素に結合した化合物１．５が得られる。Ｗは、式（Ｉ）において定義される通りである。当業者に明らかな反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ基に適用され得る。

一般的な実験スキーム２は、化合物２．５および２．９の合成例を示す。ｎおよびＡは、式（Ｉ）で定義した通りである。工程（ｉ）は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの適切な試薬を用いて、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、室温などの適切な温度下で、化合物２．１と化合物２．２とを反応させた後、工程（ｉｉ）においてＢＨ_３により還元して、化合物２．３を得ることによって行うことができる。工程（ｉｉｉ）は、ＴＨＦまたはジオキサンなどの適切な溶媒中で、９５℃などの適切な温度で、化合物２．３とトリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＫ_２ＣＯ_３およびメタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ）などの適切な試薬とを反応させて、化合物２．４を得ることによって行うことができる。工程（ｉｖ）は、ＮａＨなどの適切な塩基の存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、０℃などの適切な温度で、化合物２．４とＨＸ−（ＣＨ_２）_ｎＡとを反応させるか、または、化合物２．４とＨＣ≡Ｃ−ＷとをＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングし、その後に水素化して、化合物２．５を得ることによって行うことができる。Ｗは、式（Ｉ）で定義した通りである。Ｏ−に結合した化合物２．５の合成と同様に、アルコール２．６およびトリクロロピリミジン２．２から出発して、化合物２．９を調製した。当業者に明らかな反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ基に適用され得る。

スキーム３は、化合物３．５の合成例を示す。ｎおよびＡは、式（Ｉ）で定義した通りである。Ｘは、Ｘが存在しないことを除いて、式（Ｉ）で定義した通りである。工程（ｉ）は、メタノールなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で、化合物３．１とＨＣｌなどの適切な試薬とを反応させることにより、化合物３．２を得ることによって行うことができる。スキーム１の工程（ｉｉ）と同様に、工程（ｉｉ）において、化合物３．４は、０℃などの適切な温度で、化合物３．３とトリエチルアミン（ＴＥＡ）およびメタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ）などの適切な試薬とを反応させることによって、化合物３．４を得ることができる。次いで、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ＤＭＦまたはジオキサンなどの適切な溶媒中で、化合物３．４とＨＸ−（ＣＨ_２）_ｎＡとを反応させて、化合物３．５を得ることにより、工程（ｉｉｉ）を行うことによって、最終化合物３．５が得られる。３．４とＨＣ≡Ｃ−ＷとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングの後に水素化することにより、炭素に結合した化合物３．５を得ることができる。当業者に明らかな反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ基に適用され得る。

一般的な実験スキーム４は、化合物４．５の合成例を示す。Ａおよびｎは、式（Ｉ）で定義した通りである。Ｘは、ＸがＮＨまたはＮ−Ｃ_１−３アルキルであることを除いて、式（Ｉ）で定義した通りである。工程（ｉ）は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの適切な試薬を用いて、エタノールなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度下で、化合物４．１と化合物４．２とを反応させて、化合物４．３を得ることによって行うことができる。工程（ｉｉ）は、トルエンなどの適当な溶媒中、還流下で、化合物４．３と、パラホルムアルデヒドおよびパラ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）などの適切な試薬とを反応させて、化合物４．４を得ることによって行うことができる。最終化合物４．５は、化合物４．４から出発して、スキーム１の１．３〜１．５に記載されたのと同様の反応を行うことによって調製することができる。当業者に明らかな反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＡ基に適用され得る。

一般的な実験スキーム５は、化合物５．５の合成例を示す。Ａ、Ｘおよびｎは、式（Ｉ）で定義した通りである。工程（ｉ）は、ＤＩＡＤおよびＰｈ_３Ｐなどの適切な試薬を使用して、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度下で、化合物５．１と化合物５．２とを反応させ、次いで、工程（ｉｉ）における脱シリル化により化合物５．３を得ることによって行うことができる。工程（ｉｉｉ）は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬による酸化、それに続く工程（ｉｖ）における、ジオキサンなどの適切な溶媒中での２−アミノエタノールまたは３−アミノプロパン−１−オールによる環化により、化合物５．４を得ることによって行うことができる。工程（ｖ）は、ＮａＨなどの適切な塩基の存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、化合物５．４とＨ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａとを反応させて、化合物５．５を得ることによって行うことができる。当業者に明らかな反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ基に適用され得る。

一般的な実験スキーム６は、化合物６．７〜６．１０、６．１２および６．１６の合成例を示す。Ｒ^４、Ｘ、ｎおよびＡは、式（Ｉ）で定義した通りである。Ｍ^１、Ｍ^２、Ｍ^３およびＭ^４は、式（Ｉ）で定義したＲ^１およびＲ^２によって形成される環上の適切な置換基である。工程（ｉ）は、２−ＭｅＴＨＦなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度下で、化合物６．１と、ＬＡＨまたはＬｉＡｌＤ_４などの適切な試薬とを反応させて、化合物６．２を得ることによって行うことができる。化合物６．４は、スキーム１の１．４〜１．５に記載されたのと同様の反応に従って、スキーム１の１．３〜１．４に記載されたのと同様の反応を行うことにより、６．２および６．３から出発し、次いでＢｏｃ基を除去して、工程（ｉｖ）において化合物６．７を得ることによって調製することができる。工程（ｖ）は、ＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、６．７と対応する塩化スルホニル、酸塩化物または酸とを反応させて、それぞれ化合物６．８または６．９を得ることによって行うことができる。工程（ｖｉ）は、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの適切な塩基の存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、６．７と臭化アルキルまたはヨウ化メチルとを反応させて、化合物６．１０を得ることによって行うことができる。工程（ｖｉｉ）におけるＤＣＭ中のＴＦＡによるＢｏｃ基の除去は、化合物６．１１を生成する。工程（ｖｉｉｉ）は、工程（ｖ）と同様の条件により、アミドおよびスルホニルアミドを形成し、次いで、工程（ｉｘ）における置換により６．１２が得られる。化合物６．１４は、工程（ｘｉｉｉ）において、ヨウ化メチルおよび強塩基ＬＤＡの存在下でメチル化し、その後、工程（ｘｉ）において、ＬＡＨを用いてエステルを還元することによって得られる。６．１４の水素化により、工程（ｘｉｉ）において化合物６．１５が得られる。化合物６．１６は、スキーム１の１．１〜１．５に記載されたのと同様の反応を行うことにより、工程（ｘ）において６．１５から出発することによって調製することができる。当業者に明らかな反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＡ基に適用され得る。

一般的な実験スキーム７は、化合物７．７、７．８および７．１１の合成例を示す。ｎおよびＡは、式（Ｉ）で定義した通りである。Ｘは、Ｘが存在しないことを除いて、式（Ｉ）で定義した通りである。工程（ｉ）は、Ｋ_２ＣＯ_３などの適切な試薬を用いて、エタノールなどの適切な溶媒中、５０℃などの適切な温度下で、化合物７．１と化合物７．２とを反応させて、化合物７．３を得ることによって行うことができる。工程（ｉｉ）は、ＤＭＦ中のＫ_２ＣＯ_３の存在下で、化合物７．３とヨードメタンとを反応させて、化合物７．４を得ることによって行うことができる。工程（ｉｉｉ）における還元による環化により、化合物７．５が得られる。工程（ｉｖ）は、ＮａＨまたはＴＥＡなどの適切な塩基の存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、化合物７．３と７．６とを反応させて、化合物７．７を得ることによって行うことができる。工程（ｖ）におけるＮ−アルキル化により、化合物７．８が得られる。工程（ｖｉ）におけるＮ−メチル化に続く工程（ｖｉｉ）における置換により、化合物７．１０が得られる。当業者に明らかな反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ基に適用され得る。

スキーム８は、化合物８．６および８．７の合成例を示す。Ｘ、ｎおよびＡは、式（Ｉ）で定義した通りである。Ｘは、Ｘが存在しないことを除いて、式（Ｉ）で定義した通りである。化合物８．３は、工程（ｉ）の化合物８．１および８．２から出発して、スキーム１の化合物１．３〜１．４に記載されたのと同様の反応を行うことによって調製することができる。工程（ｉｉ）は、ＮａＨまたはＫ_２ＣＯ_３などの適切な塩基の存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、化合物８．３と８．４とを反応させて、化合物８．５を得ることによって行うことができる。工程（ｉｉｉ）におけるオキソンによる８．５の酸化により、化合物８．６および８．７が得られる。当業者に明らかである反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａに適用され得る。

一般的な実験スキーム９は、化合物９．８の合成例を示す。Ｘ、ｎおよびＡは、式（Ｉ）で定義した通りである。ＮＨの保護に続くエステル形成により、工程（ｉ）および（ｉｉ）において化合物９．２を得ることができる。工程（ｉｉｉ）におけるＴＢＳによる二級ヒドロキシル基の保護に続く工程（ｉｖ）におけるＤＩＢＡＬ−Ｈによる還元により、化合物９．３が得られる。工程（ｖ）における水素化条件下でのカルボキシベンジ（Ｃｂｚ）の脱保護により、化合物９．４が得られる。化合物９．６は、工程（ｖｉ）において化合物９．４および９．５から出発して、スキーム１の１．３から１．４に記載されたのと同様の反応を行うことによって調製することができる。工程（ｖｉｉ）における置換に続く工程（ｖｉｉｉ）におけるＴＶＳ基の除去により、化合物９．８が得られる。

スキーム１０は、スピロ化合物１０．９の合成例を示す。Ｘ、Ａおよびｎは、式（Ｉ）で定義した通りである。工程（ｉ）は、カルボニル化合物１０．１と、適切に保護されたアミンおよびトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）とを反応させて、化合物１０．２を得ることによって行うことができる。メタノールなどのプロトン性溶媒中での水酸化物による加水分解により、化合物１０．３が得られる。１０．３〜１０．４の還元は、ＴＨＦまたは２−ＭｅＴＨＦなどの極性溶媒中でＬＡＨなどの水素化物還元剤を用いて行うことができる。アミン上の窒素保護基の脱保護は、標準的な条件下で行うことができ、化合物１０．５が得られる。極性溶媒中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などのアミン塩基の存在下での、アミノ−アルコール１０．５とトリクロロピリミジンとのカップリングにより、アルコール１０．６が得られる。融合したクロロピリミジノン１０．７への環化は、０度などの適切な温度で、ＴＥＡおよび塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）などの適切な試薬と反応させた後、アセトニトリル中、炭酸塩の存在下で加温することによって行うことができる。アミンのＢｏｃ保護は、標準的な条件下で行うことができ、重要な中間体１０．８を得ることができる。最終工程（ｖｉｉｉ）は、ＤＭＦまたはジオキサンなどの適切な溶媒中、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、化合物１０．８を置換ベンジルアルコールまたはベンジルアミンと反応させて、Ｂｏｃ−脱保護後に、Ｏ−またはＮＨ−に結合した最終化合物１０．９を得ることによって行うことができる。当業者に明らかである反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａに適用され得る。

スキーム１１は、スピロ化合物１１．９の合成例を示す。Ｘ、Ａおよびｎは、式（Ｉ）で定義した通りである。工程（ｉ）中のストレッカーアミノ酸合成の変形を行うことにより、ケトンを含有する適切に保護されたアミンから化合物１１．２を得ることができる。化合物１１．１から第１級アルコール１１．３への還元は、ＴＨＦまたは２−ＭｅＴＨＦなどの極性溶媒中で、ＬＡＨなどの水素化物還元剤を用いて行うことができる。極性溶媒中、ＴＥＡ（トリエチルアミン）またはＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）などのアミン塩基の存在下で、アミノアルコール１１．３とトリクロロピリミジンとのカップリングにより、アルコール１１．４が得られる。融合したクロロピリミジノン１１．５への環化は、０℃などの適切な温度で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）および塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）などの適切な試薬と反応させた後、アセトニトリル中の炭酸塩の存在下で加温することによって行うことができる。アミンのＢｏｃ保護は、標準的な条件下で行うことができ、重要な中間体１１．６を得ることができる。工程ｖｉおよびｖｉｉは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサンなどの適切な溶媒中、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、化合物１１．６と置換ベンジルアルコールまたはベンジルアミンとを反応させて、保護基を除去した後に、Ｏ−またはＮＨ−基に結合した化合物１１．８を得ることによって行うことができる。得られたアミン１１．８は、標準的な条件下で、酸、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、クロロホルメートおよびハロゲン化アルキルとカップリングされ、ｂｏｃ除去されて最終化合物であるアミド、尿素、スルホンアミド、カルバメートおよびアルキルアミンを得ることができる。当業者に明らかである反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａに適用され得る。

スキーム１２は、スピロ化合物１２．２の合成例を示す。Ａおよびｎは、式（Ｉ）で定義した通りである。１０．７のＮ−アルキル化は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサン中で、ジアルキルスルフェートおよびアルキル（Ｒ^１）ハロゲン化物などの様々なアルキル化剤を用い、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基を用いて、クロロピリミジノン１２．１を得ることにより行うことができる。最後の工程（ｉｉ）は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサンなどの適切な溶媒中、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、化合物１２．１と置換ベンジルアルコールまたはベンジルアミンとを反応させて、ＯまたはＮＨ−と結合した最終化合物１２．２を得ることによって行うことができる。当業者に明らかである反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａに適用され得る。

スキーム１３は、スピロ化合物１３．４の合成例を示し、ｎ^１３およびｍ^１３は、独立して１または２である。Ａおよびｎは、式（Ｉ）で定義された通りである。Ｍ^１３は、スピロ環系上の適切な置換基である。化合物１１．５のＮ−アルキル化は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサンなどの適切な溶媒中で、ジアルキルスルフェートおよびＲ^１アルキルハライドなどの様々なアルキル化剤を用い、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基を用いて、クロロピリミジノン１３．１を得ることにより行うことがができる。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサンなどの適切な溶媒中、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下での化合物１３．１と置換ベンジルアルコールまたはベンジルアミンとのカップリング（工程ｉｉ）により、Ｏ−またはＮＨ−と結合した化合物１３．２を得ることができる。当業者に明らかである反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａに適用され得る。脱保護（工程ｉｉｉ）後、得られたアミン１３．３を、標準的な条件下で、酸、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、クロロホルメートおよびハロゲン化アルキルとカップリングさせて、最終化合物であるアミド、尿素、スルホンアミド、カルバメートおよびアルキルアミン１３．４を得ることができる。

本出願に記載された化合物の化学名は、ＩＵＰＡＣ命名法の原則に従う。

すべての温度は、摂氏温度として記載される。以下に具体的に定義されない限り、他の略語は、ＡＣＳスタイルガイド（American Chemical Society, Washington DC, 1986）に記載されている通りである。

ＬＣＭＳ条件：
１）酸性条件：
移動相：０．０５％ＴＦＡ／０．０５％アセトニトリルを含む水
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍ−１．８ｍｍ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）基本条件：
移動相：１０ミリモルのＮＨ_４ＨＣＯ_３／アセトニトリル
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ−３．５ｍｍ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）

質量分離オートプレップ精製（ＭＤＡＰ）条件：
１）酸性条件：
機器：ウォーターズの装置
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリルを含む水
２）基本条件：
機器：ウォーターズの装置
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０４％アンモニア/アセトニトリルを含む水
キラルＨＰＬＣ条件
機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＪＸ２８１
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ、４．６×３５０ｍｍ
相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０
Ｐｒｅｐ−ＨＰＣＬ条件：
装置：ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００、ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ６１２０
カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ＿ＸＢ＿Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ
移動相：０．０２％ＮＨ_４ＡＣ／アセトニトリルを含む水

略語と出典元
以下の略語および出典は、以下のように使用される。
ＩＳＣＯシステム−Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ（http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html）
ｒ．ｔ／ｒｔ／ＲＴ−室温
ＡＣＮ−アセトニトリル
ＡＩＢＮ−アゾビスイソブチロニトリル
Ａｑ．−水性
９−ＢＢＮ−９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナン
ブライン−飽和ＮａＣｌ水溶液
ＣＤＩ−１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＣＶ−カラムの容量
ＤＡＳＴ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＩＡＤ−アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ − 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ−１，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＩＡＤ−アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ−Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ−エタノール
ＥＡ／ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＨＡＴＵ−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＫＯＡｃ−酢酸カリウム
ＬＡＨ−水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ−リチウムジイソプロピルアミド
ＦＣ−フラッシュクロマトグラフィー（通常シリカゲルカラムで実施）
ＰＴＳＡ−ｐ−トルエンスルホン酸
ＭｓＣｌ−塩化メタンスルホニル
ＭＴＢＥ−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＨＭＤＳ−ソジオビス（トリメチルシリル）アミン
ＮＢＳ−Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ−Ｎ−メチルピロリドン
ｓａｔ．−飽和
Ｔ３Ｐ−プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ−テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＭＥ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＳＣｌ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＭＳＣＮ−シアン化トリメチルシリル
ＴＥＡまたはＥｔ_３Ｎ−トリエチルアミン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＰＥ−石油エーテル

例
以下の合成手順および実施例は、本発明をより具体的に説明するために示される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物のおよび方法を調製および使用するためのガイダンスを当業者に提供することを意図している。本発明の特定の実施形態が記載されているが、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更および修正を行うことができることを理解するであろう。

一般に、本発明の化合物は、当該分野で公知の標準的な技術およびそれに類似した既知の方法によって調製することができる。本発明の化合物を調製するための一般的な方法を以下に示す。以下の一般的な実験スキームに記載されているすべての出発物質および試薬は市販されている。

以下の手順では、各出発物質の後に、中間体について言及することがある。これは単に熟練した化学者の補助のために示されるものである。出発物質は、必ずしも言及されたバッチから調製されたものではない。

Ｄ１
（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）メタノール
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（７．９６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（１８．２ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のピペリジン−２−イルメタノール（５．００ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ、石油エーテル／酢酸エチル：８／１〜３／１）により精製して、標題の生成物を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI):m/z 262 [M+H]⁺; 1.59分(保持時間)

Ｄ２
４−クロロ−６−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
水（１０ｍＬ）中の、（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）メタノール（３．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（０．８２２ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ_２（２．３３８ｍＬ、２２．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅシステムにより逆相で精製して、標題の生成物を得た。
LC-MS（ESI）：m/z 244[M+H]⁺; 1.15分（保持時間）

Ｄ３
３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、４−クロロ−６−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン Ｄ２（１．００ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．７１６ｍＬ、１２．３１ｍｍｏｌ）に、ＭｓＣｌ（０．６４０ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、粗製物をＨＰＬＣで精製して、標題の生成物を得た。
LC-MS（ESI）：m/z 226[M+H]⁺; 0.94分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 5.96 (s, 1H), 4.18- 4.03 (m, 1H), 3.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.5, 7.4 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 17.3, 7.8 Hz, 1H), 1.92- 1.73 (m, 2H), 1.66 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.53- 1.30 (m, 3H).

Ｄ４
（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−カルボン酸
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１４．２０ｇ、７７．００ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫ_２ＣＯ_３（２１．４０ｇ、１５５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで２ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ＝４に酸性化した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機部分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を黄色油状物として得た。この粗生成物を、精製することなく次の工程に使用した。

Ｄ５
（Ｓ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）メタノール
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１６０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−カルボン酸（１６．０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（８．８０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を水でクエンチし、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得、これを精製することなく次の工程に使用した。
LCMS(ESI): m/z 262, 264 [M+H]⁺; 2.72分（保持時間）

Ｄ６
（Ｓ）−６−クロロ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
水（９６ｍＬ）中の、（Ｓ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）メタノール（１４．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム１水和物（６．７２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＨ_２Ｏ_２（３３％ｗ／ｗ水溶液、１０．９ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を４５℃で３時間撹拌し、次いでＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液でクエンチした。逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル、水中０．０５％ＴＦＡ）により精製して、標題の生成物を黄色油状物として得た。
LCMS(ESI):m/z 244 [M+H]⁺; 1.89分（保持時間）

Ｄ７
（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−６−クロロ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．１０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ_３Ｎ（１．８９ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｓＣｌ（０．７０４ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル、水中０．０５％ＴＦＡ）により精製して、次いでＭＤＡＰにより標題の生成物を褐色の固体として得た。
LCMS(ESI)：m/z 226 [M+H]⁺; 1.34分（保持時間）

Ｄ８
（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−カルボン酸
標題の化合物を、２，４，６−トリクロロピリミジン、（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸およびＫ_２ＣＯ_３から出発して、Ｄ４について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS(ESI)：m/z 276 [M+H]⁺; 2.74分（保持時間）

Ｄ９
（Ｒ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）メタノール
標題の化合物を、（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−カルボン酸およびＬｉＡｌＨ_４から出発して、Ｄ５について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS(ESI)：m/z 262 [M+H]⁺; 2.71分（保持時間）

Ｄ１０
（Ｒ）−６−クロロ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）メタノール、水酸化リチウム１水和物およびＨ_２Ｏ_２から出発して、Ｄ６について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS(ESI)：m/z 244 [M+H]⁺; 1.44分（保持時間）

Ｄ１１
（Ｒ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、Ｅｔ_３ＮおよびＭｓＣｌから出発して、Ｄ７について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS(ESI)：m/z 226 [M+H]⁺; 1.39分（保持時間）

Ｄ１２
（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の、２，４，６−トリクロロピリミジン（２．１７６ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７６ｍＬ、１９．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でアセトニトリル（５ｍＬ）中のピロリジン−２−イルメタノール（１．０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、溶液を濾過により回収し、減圧濃縮して、残渣をシリカフラッシュカラムにより精製した。溶媒を除去した後、青白色の固体の（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（１．４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、収率５７．１％）を得た。
LC-MS(ESI)：m/z 248 [M+H]⁺; 2.42分（保持時間）

Ｄ１３
３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の、（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（３００ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５０６ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（０．１４１ｍＬ、１．８１４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃でさらに１０分間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル（２０．００ｍＬ）および炭酸カリウム（８３６ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を４時間還流し、減圧濾過し、濾液を減圧濃縮して、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（２５６ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。
LC-MS(ESI)：m/z 212 [M+H]⁺; 1.33分（保持時間）

Ｄ１４
（Ｒ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール
標題の化合物を、Ｄ−プロリノールおよび２，４，６−トリクロロピリミジンから出発して、Ｄ１２について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS(ESI)：m/z 248 [M+H]⁺; 2.43分（保持時間）

合成例を以下に示す：アセトニトリル（２５ｍＬ）中の、２，４，６−トリクロロピリミジン（３．２６ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１３ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でアセトニトリル（５ｍＬ）中のＤ−プロリノール（１．４５６ｍＬ、１４．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、溶液を濾過により回収し、減圧濃縮し、残渣をシリカフラッシュカラムにより精製した。溶媒を除去した後、青白色の固体の（Ｒ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（２．５ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ、収率６７．９％）を得た。
LC-MS(ESI)：m/z 248 [M+H]⁺; 2.43分（保持時間）

Ｄ１５
（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールから出発して、Ｄ１３について記載されたのと同様の手順により調製した。

合成例を以下に示す：テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の、（Ｒ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（１．９５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２９ｍＬ、２３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．９１９ｍＬ、１１．７９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル（２０．００ｍＬ）および炭酸カリウム（３．２６ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）を残渣に添加した。懸濁液を４時間還流し、減圧濾過した。濾液を減圧濃縮して、標題の化合物（１．６６３ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。
LC-MS(ESI)：m/z 212 [M+H]⁺; 1.33分（保持時間）

Ｄ１６
（Ｓ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール
標題の化合物を、Ｌ−プロリノールおよび２，４，６−トリクロロピリミジンから出発して、（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールについて記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS(ESI): m/z 248 [M+H]⁺; 2.42分（保持時間）

手順の例を示す：アセトニトリル（２５ｍＬ）中の、２，４，６−トリクロロピリミジン（３．２６ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１３ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でアセトニトリル（５ｍＬ）中のＬ−プロリノール（１．４５６ｍＬ、１４．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、溶液を濾過により回収し、減圧濃縮し、残渣をシリカフラッシュカラムにより精製した。標題の化合物（２．５ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ、収率６７．９％）を青白色の固体として得た。
LC-MS(ESI)：m/z 248 [M+H]⁺; 2.43分（保持時間）

Ｄ１７
（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールから出発して、Ｄ１３について記載されたのと同様の手順により調製した。

手順の例を示す：テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の、（Ｓ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（４００ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６７４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（０．１８８ｍＬ、２．４１８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル（２０．００ｍＬ）および炭酸カリウム（６６８ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を４時間還流し、減圧濾過した。濾液を減圧濃縮して、標題の化合物（３４１ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。

Ｄ１８
（４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール
標題の化合物を、モルホリン−３−イルメタノールおよび２，４，６−トリクロロピリミジンから出発して、Ｄ１２について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS(ESI)：m/z 265 [M+H]⁺; 2.13分（保持時間）

Ｄ１９
７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノールから出発して、Ｄ１３について記載されたのと同様の手順により調製した。

Ｄ２０
（Ｓ）−モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１０．２０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３５．４ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮して、標題の化合物（８．５０ｇ、１００％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.74 (br s, 1H), 9.34 (br s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.69-3.56 (m, 3H), 3.23-2.98 (m, 3H)

Ｄ２１
（Ｓ）−（４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール
標題の化合物を、モルホリン−３−イルメタノールおよび（Ｓ）−モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩から出発して、Ｄ１２について記載されたのと同様の手順により調製した。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.47 (s, 1H), 4.11-3.92 (m, 6H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 1.79 (t, J = 5.7 Hz, 1H)

Ｄ２２
（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−（４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノールから出発して、Ｄ１３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 228 [M + H]⁺; 2.26分（保持時間）

Ｄ２３
（Ｒ）−モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩
標題の化合物を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレートから出発して、Ｄ２０について記載されたのと同様の手順により調製した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.42 (br s, 2H), 5.42 (t, 1H), 2.71-3.934 (m, 2H), 3.51-3.71 (m, 4H), 3.01-3.24 (m, 3H)

Ｄ２４
（Ｒ）−（４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール
標題の化合物を、モルホリン−３−イルメタノールおよび（Ｒ）−モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩から出発して、Ｄ１２について記載されたのと同様の手順により調製した。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.47 (s, 1H), 3.91-4.35 (m, 6H), 3.53-3.68 (m, 2H), 3.32-3.39 (m, 1H), 1.86 (t, 1H)

Ｄ２５
（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−（４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノールから出発して、Ｄ１３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS(ESI)：m/z 228 [M+H]⁺; 2.53分（保持時間）

Ｄ２６
（Ｓ）−１，３−オキサジナン−４−カルボン酸
２ＮのＮａＯＨ（６３ｍＬ）中の、（Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸（１５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）および３７％ホルマリン（１１ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）の溶液を、２〜１０℃で一晩撹拌した。３ＮのＨＣｌを反応混合物に添加して、ｐＨを２〜３に調整した。凍結乾燥により溶媒を除去して、標題の化合物（２０ｇ、１００％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10.18-9.65 (br s, 1H), 4.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H)

Ｄ２７
（Ｓ）−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の粗（Ｓ）−１，３−オキサジナン−４−カルボン酸（７．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１１．４ｇ、１１３ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロピリミジン（７．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、標題の化合物（４ｇ、３３％）を黄色油状物として得た。粗化合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。

Ｄ２８
（Ｓ）−（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−イル）メタノール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の粗（Ｓ）−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−カルボン酸（Ｄ２７）（４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下で、ＢＨ_３・ＴＨＦ（ヘキサン中１Ｍ、２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、標題の化合物（６２０ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.78 (s, 1H), 4.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.51-4.20 (m, 3H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 1H)

Ｄ２９
（Ｓ）−（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−イル）メチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−イル）メタノール（６００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（２７３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４６０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（７００ｍｇ、９０％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

Ｄ３０
（Ｓ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−イル）メチルメタンスルホネート（７００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（７００ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、標題の化合物（２５０ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.73 (s, 1H), 5.04 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.25-4.09 (m, 3H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 1H)

Ｄ３１
（Ｒ）−１，３−オキサジナン−４−カルボン酸
２ＮのＮａＯＨ（６３ｍＬ）中の、（Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸（１５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド（１１ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）の溶液を、２〜１０℃で一晩撹拌した。３ＮのＨＣｌを反応混合物に添加して、ｐＨ＝２〜３に調整した。凍結乾燥により溶媒を除去して、標題の化合物（１６ｇ、９２％）を白色の固体として得た。残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10.18-9.65 (br s, 1H), 4.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H)

Ｄ３２
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の粗（Ｒ）−１，３−オキサジナン−４−カルボン酸（８．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１２．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロピリミジン（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、標題の化合物（６．０ｇ、４０％）を黄色油状物として得た。粗化合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。

Ｄ３３
（Ｒ）−（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−イル）メタノール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の粗（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−カルボン酸（４．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下でＢＨ_３ ＴＨＦ（ヘキサン中１Ｍ、３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を室温で５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で反応をクエンチさせ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、標題の化合物（８００ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.78 (s, 1H), 4.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.51-4.20 (m, 3H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 1H).

Ｄ３４
（Ｒ）−（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−イル）メチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−イル）メタノール（８００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（３６２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６１４ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（６００ｍｇ、７５％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

Ｄ３５
（Ｒ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−イル）メチルメタンスルホネート（６００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（７２８ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、標題の化合物（２００ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.73 (s, 1H), 5.04 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.25-4.09 (m, 3H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 1H)

Ｄ３６
２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−１，３−ジオール
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１２．４９ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１０．３０ｇ、１０２．０ｍｍｏｌ）を添加し、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２−アミノプロパン−１，３−ジオール（６．２０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（７．５３ｇ、４７％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 6.50 (s, 1H), 4.20-4.23 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 4H)

Ｄ３７
（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−４−イル）メタノール
トルエン（１５０ｍＬ）中の、２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−１，３−ジオール（７．５１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（９４７ｍｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（２．８６ｇ、３６％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.29 (s, 1H), 5.04-4.99 (m, 2H), 4.13-4.11 (m, 3H), 3.81-3.78 (m, 2H)

Ｄ３８
（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−４−イル）メタノール（２．８６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２．３１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１．３８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（３．４６ｇ、９２％）を黄色粉末として得、これを次の工程において直接使用した。

Ｄ３９
６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１：１、４０ｍＬ）中の（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート（３．４６、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ_２ＣＯ_３（４．３７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で７時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（９０８ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.85 (s, 1H), 5.00-4.99 (m, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.37-4.12 (m, 4H), 3.59-3.53 (m, 1H)

Ｄ４０
（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
Ｄ４１
（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オンのラセミ化合物（５．０３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣにより分離して、Ｒ−異性体（１．７５ｇ、３５％）を白色の固体として得、Ｓ−異性体（２．０７ｇ、４１％）を白色の固体として得た。（キラル分析法：カラム：キラルパックＡＹＨ（０．４６ｃｍ ＩＤ×１５ｃｍＬ）、波長：２３０ｎｍ、移動相：ヘキサン／メタノール／ＤＥＡ＝７０／３０／０．２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）、Ｔ＝４０℃、流速：０．８９９ｍＬ／分、注入量：８μＬ、実行時間：１０分）
Ｄ４０：Ｒｔ＝５．８５分（ＬＴ１１１５３０−１６８と同一、キラル合成）、光学純度９９．５％（２３０ｎｍ）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.86 (s, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.34-4.12 (m, 4H), 3.59-3.54 (m, 1H)
Ｄ４１：Ｒｔ＝７．１８分、光学純度９９．３％（２３０ｎｍ）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.86 (s, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.35-4.12 (m, 4H), 3.59-3.56 (m, 1H)

Ｄ４２
１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−クロロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
乾燥ＴＨＦ（２０００ｍＬ）中の、６−クロロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１００．０ｇ、０．６８０ｍｏｌ）、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（１４３．６ｇ、０．８１６ｍｏｌ）およびＰｈ_３Ｐ（２６７．２ｇ、１．０２モル）の溶液に、室温、Ｎ_２下で、乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＤＩＡＤ（２０６．０ｇ、１．０２ｍｏｌ）を滴下し、混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１：１、５００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、標題の化合物（１２５．０ｇ、６０％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.93 (br s, 1H), 5.87(s, 1H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz 2H), 3.83 (t, J = 5.7 Hz 2H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)

Ｄ４３
６−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
乾燥ＭｅＯＨ（１２００ｍＬ）中の１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−クロロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１２５．０ｇ、０．４１０ｍｏｌ）の溶液に、０℃で濃縮ＨＣｌ（１２Ｎ、３．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌し、濃縮してＭｅＯＨを除去した。残渣をヘキサン（８００ｍＬ）で粉砕して、標題の化合物（７５．０ｇ、９６％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11.57 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.96 (t, J = 6.3 Hz 1H), 3.98 (t, J = 6.0 Hz 2H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz 2H)

Ｄ４４
２−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド
乾燥ＤＣＭ（２０００ｍＬ）中の６−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７５．０ｇ、０．３９５ｍｏｌ）の溶液に、室温でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２４９ｇ、０．５９３ｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、混合物を３５℃で２時間撹拌し、３５℃、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１〜２／１）により精製して、標題の化合物（３５．０ｇ、４７％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11.56 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 6.00 s 1H), 4.93 (s, 2H)

Ｄ４５
１０，１０ａ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
ジオキサン（１００ｍＬ）中の２−アミノエタノール（２．６４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、８０℃でジオキサン（１００ｍＬ）中の２−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（８．００ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。１時間撹拌した後、混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製して、標題の化合物（３．０ｇ、３６％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10.75 (br s, 1H), 5.12 (d, J = 4.2 Hz 1H), 5.03 (s, 1H), 4.07-3.79 (m, 4H), 3.64-3.41 (m, 2H)

Ｄ４６
３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−７，９（２Ｈ，８Ｈ）−ジオン
ジオキサン（２００ｍＬ）中の３−アミノプロパン−１−オール（２．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、８０℃でジオキサン（１００ｍＬ）中の２−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（５．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、次いで混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（２．１ｇ、３８％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10.52 (br s, 1H), 5.26 (d, J = 5.1 Hz 1H), 4.90 (s, 1H), 3.98-3.62 (m, 6H), 3.49-3.34 (m, 2H)

Ｄ４７
（４−メチルピペラジン−２−イル）メタノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＬｉＡＨ_４（４４０ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間加熱還流し、次いで０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および飽和酒石酸カリウムナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、標題の化合物（６００ｍｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.62-3.57 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H)

Ｄ４８
（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−メチルピペラジン−２−イル）メタノール
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の、２，４，６−トリクロロピリミジン（８４７ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、（４−メチルピペラジン−２−イル）メタノール（６００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で６時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、標題の化合物（４６０ｍｇ、収率３７％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.56 (s, 0.22H), 6.44 (s, 0.71H), 4.72-4.71 (m, 0.39H), 4.57-4.50 (m, 0.38H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.37-2.35 (m, 1H), 2.32-2.31 (m, 3H), 2.19-2.08 (m, 1H)

Ｄ４９
７−クロロ−２−メチル−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−メチルピペラジン−２−イル）メタノール（４６０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３３７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（２２９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をＫ_２ＣＯ_３（４６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）で処理し、得られた混合物を７０℃で３時間加熱し、次いで濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、標題の化合物（１００ｍｇ）を黄色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆):δ 6.01 (s, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.91-2.87 (m, 1H, 2.76-2.71 (m, 1H), 2.21 (m, 3H), 1.99-1.90 (m, 2H)

Ｄ５０
３−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート
３−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を、使用前に高真空下で２５０ｍＬ丸底フラスコ中で乾燥させた。ＴＨＦ（５０ｍＬ）をアルゴン下で加え、容器を０℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ中〜１．５Ｍ）（３．４ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（０．７６ｍＬ、１２．１５ｍｍｏｌ）を添加してクエンチした。１５分間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（１２ｇ）（０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題の化合物（８３２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率４０．２％）を黄褐色油状物として得た。
LC/MS: m/z 425.2 (M+H)⁺, 1.23分 （保持時間）;
¹H NMR (400 MHz, CD₂Cl₂): δ 7.17 - 7.46 (m, 10H), 5.02 - 5.30 (m, 2H), 4.22 (d, J=11.54 Hz, 1H), 3.98 (d, J=14.56 Hz, 1H), 3.69 (d, J=12.55 Hz, 1H), 3.62 (d, J=14.56 Hz, 1H), 2.93 - 3.15 (m, 2H), 2.68 - 2.87 (m, 1H), 2.47 (m, 1H),1.42 (m, 12H)

Ｄ５１
ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
２−ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（８９０ｍｇ、２．０９６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で０℃に冷却した。ＬＡＨ（２−ＭｅＴＨＦ中２．３Ｍ）（１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。１時間撹拌した後、飽和Ｎａ_２ＳＯ_４（０．３８ｍＬ、［４．４ｍＬ／ＬＡＨグラム］）を添加して反応をクエンチさせ、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、標題の化合物（７１４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１０６％収率）を粘性の黄色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LC/MS: m/z 321.1 (M+H)⁺, 0.64分 （保持時間）

Ｄ５２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（７１４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（５３ｍＬ、分割して）に溶解し、１００ｍＬのメスシリンダーに添加した。この溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃカートリッジを通して、６０℃でＨ−Ｃｕｂｅ上で水素化し、さらなるＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を使用して出発物質のすべてをＨ−キューブを通して確実に移した。溶液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨを用いて２０ｍＬバイアルに移し、５０℃の窒素気流下で濃縮した。撹拌棒を加え、次いでエタノール（１２ｍＬ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２６０ｍｇ、２．４５１ｍｍｏｌ）、および２，４，６−トリクロロピリミジン（０．２８２ｍＬ、２．４５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を週末の間（６６時間）撹拌した。週末に撹拌した後、〜８０％の出発物質が残った。反応物を窒素気流下、５０℃で濃縮し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。反応物を室温で一晩（２０時間）撹拌し、次いで０．２μｍのアクロディスクを通して濾過した。濾液を濃縮し、次いでＤＣＭを用いて分離し、５０℃の窒素気流下で濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（２４ｇ）（０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題の化合物（３２９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、収率３９％）を透明な油状物として得た。
LC/MS: m/z 377.1 (M+H)⁺, 1.05分 （保持時間）

Ｄ５３
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−１１ａ−メチル−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボキシレート：
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）、次いでＭｓＣｌ（０．０１ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）中の溶液として滴下し、０℃で１５分間撹拌した。次いで、反応物を５０℃の窒素気流下で濃縮して、白色の固体を得た。得られた物質をアセトニトリル（１．２ｍＬ）に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（３９ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を８０℃で４０分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（１ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を５０℃の窒素気流下で濃縮して、標題の化合物（２９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、９２％収率）をからし色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
LC/MS: m/z 341.1 (M+H)⁺, 0.71分 （保持時間）；
¹H NMR (400 MHz, CD₂Cl₂): δ 3.78 - 4.13 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.11 - 3.21 (m, 2 H), 2.68 - 2.99 (m, 2H), 1.28 (s, 12H)

Ｄ５４
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジデューテロ（ヒドロキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（６０ｍｌ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（４．５ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２０分間超音波処理し、０℃に冷却し、リチウムアルミニウム重水素（ＴＨＦ中１Ｍ）（２４．５ｍｌ、２４．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温で２０時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４（２．６ｍＬ）を滴下してクエンチさせ、さらに１５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（６×５０ｍＬ）でさらに抽出した。濾液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（３．４７ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ、収率８１％）を粘性の赤色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
LC/MS: m/z 219.0 (M+H)⁺, 0.34分 （保持時間）

Ｄ５５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−（ジデューテロ（ヒドロキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
標題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートから出発して、Ｄ５２について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 365.0 (M+H)⁺, 0.98分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.16 - 4.47 (m, 2H), 3.99 (dd, J=11.04, 3.51 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.47 (br. s., 1H), 3.25 (d, J=2.76 Hz, 1H), 2.74 - 2.98 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)

Ｄ５６
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−１１，１１−ジデューテロ−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−（ジデューテロ（ヒドロキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートから出発して、Ｄ５３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 329.0 (M+H)⁺, 0.67分（保持時間）

Ｄ５７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４．０５ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（８．２ｇ、７７ｍｍｏｌ）の混合物にエタノール（３１６ｍｌ）を添加し、続いて２，４，６−トリクロロピリミジン（９ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、ろうと濾過器で濾過し、濃縮し、ＤＣＭに溶解した。次いで、Ｉｓｏｌｕｔｅを添加し、不均一混合物を濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（３３０ｇ）（０％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題の化合物（７．１ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ、収率３０．１％）を橙−白色非晶質固体として得た。
LC/MS: m/z 363.2 (M+H)⁺, 0.92分 （保持時間）

Ｄ５８
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボキシレート
ＴＨＦ（２２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７．１ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＥＡ（５．４５ｍｌ、３９．１ｍｍｏｌ）、次いでＭｓＣｌ（１．６７５ｍｌ、２１．５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の溶液として滴下し、０℃で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をアセトニトリル（２５０ｍｌ）中に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（８．１０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を８０℃で３８分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）とＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、水相をさらにＣＨＣｌ_３（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、標題の化合物（６．２３ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ、収率９８％）を褐色／赤色非晶質固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
LC/MS: m/z 327.0 (M+H)⁺, 0.68分 （保持時間）;
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.49 (s, 1H), 3.95 - 4.42 (m, 4 H), 3.69 (dd, J=12.05, 7.53 Hz, 1H), 3.48 (d, J=11.29 Hz, 1H), 3.22 (td, J=12.42, 2.76 Hz, 1H), 3.08 − 2.78 (m, 2 H), 1.45 (s, 9H)

Ｄ５９
７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（６．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボキシレート（１．８４ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６．５ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．７５時間撹拌し、窒素気流下、５０℃で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解し、５０℃の窒素気流下で濃縮し、次いで高真空下に置いて、標題の化合物（２．０１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、収率１１５％）を褐色の固体として得、これを精製せずに使用した。
LC/MS: m/z 226.9 (M+H)⁺, 0.1分 （保持時間）

Ｄ６０
１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５−オキソピペラジン−２−カルボン酸
エタノール（５０ｍＬ）中の、５−オキソピペラジン−２−カルボン酸（２０００ｍｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２９４１ｍｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，４，６−トリクロロピリミジン（１．５９６ｍＬ、１３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩加熱し、濃縮した。次いで２０ｍＬの水を添加し、濾過し、２．９ｇの１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５−オキソピペラジン−２−カルボン酸を白色の固体として得た（少量の異性体を含む）。
LC/MS: m/z 290.8 (M+H)⁺, 0.55分 （保持時間）

Ｄ６１
メチル１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５−オキソピペラジン−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５−オキソピペラジン−２−カルボン酸（２９００ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１３１ｍｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードメタン（１．２４６ｍＬ、１９．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。次いで、水およびＥＡを添加し、ろ過して固体の粗生成物８６６ｍｇを得た。濾液を分離し、水層をＥＡで２回抽出し、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ ２００により、１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で精製して、標題の化合物（９４０ｍｇ）を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 304.8 (M+H)⁺, 0.63分 （保持時間）

Ｄ６２
４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−２−オン
エタノール（５０ｍＬ）中のメチル１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５−オキソピペラジン−２−カルボン酸（１８００ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（６７０ｍｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、酢酸（２．３６２ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌し、濃縮し、次いでＥＡおよび水を添加した。水層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ ２００により精製して、標題の化合物（８０７ｍｇ）を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 276.9 (M+H)⁺, 0.46分 （保持時間）

Ｄ６３
７−クロロ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−２−オン（８０７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル０．２９５ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８０７ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（３０．０ｍＬ）に溶解し、次いで炭酸カリウム（１２０７ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を８２℃で１時間加熱し、濾過し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ ２００を用いて精製して、標題の化合物（４５０ｍｇ）を白色の固体として得た。
LC/MS： m/z 241.0 (M+H)⁺， 0.20分 （保持時間）

Ｄ６４
７−クロロ−２−メチル−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
ＴＨＦ（１４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、７−クロロ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１０．３９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で水素化ナトリウム（４９．９ｍｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで０℃でヨードメタン（０．０８３ｍＬ、１．３３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水を添加してクエンチし、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ ２００により精製して、標題の化合物（２００ｍｇ）を黄色の固体として得た。
LC/MS: m/z 254.9 (M+H)⁺, 0.16分（保持時間）

Ｄ６５
４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）チオモルホリン−３−イル）メタノール
０℃のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の、チオモルホリン−３−イルメタノール（１．２３ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，４，６−トリクロロピリミジン（１．８６ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（１．５４ｍＬ、１．２当量）を滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００および５０ｍＬ）中の５％ＭｅＯＨと、水（３０ｍＬ）と、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）との間に分配した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、３ｇの粗生成物を透明な濃厚油状物として得た。この粗生成物を、合計１．００ｇのチオモルホリン−３−イルメタノールから出発する、２回のスカウト実験（scout runs）からの原油と合わせた。これらの粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させた。精製を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆシステムで、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ ８０ｇシリカゲルカートリッジを用い、ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を４０分間かけて行った（最初の５分間はヘキサン中０％ＥｔＯＡｃ、流速６０ｍＬ／分、ＵＶ２５４ｎｍでのホールディングタイム）。３つのピークが溶出した。第３のピークは所望の生成物であった。適切な画分を合わせ、濃縮して、標題の化合物を白色の泡状残渣（２．８７ｇ）として得た。
LC/MS: m/z 280/282 (M/M+2)⁺, 0.76分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.05 (s, 1H), 4.90 (t, J=5.65 Hz, 1H), 3.80 (br. s., 2H), 2.89 (br. s., 1H), 2.71 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.62 (br. s., 1H)

Ｄ６６
７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の（４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）チオモルホリン−３−イル）メタノール（２．７０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷（氷浴）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（４．０ｍＬ、２８．９０ｍｍｏｌ、３．０当量）、次いでＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＭｓＣｌ（１．６６ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を８０ｍｌのＡＣＮに溶解し、続いてＫ_２ＣＯ_３（４．００ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を８５℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して薄茶色の残渣を得た。この残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ、５０ｍＬ、２×３０ｍＬ）中の５％ＭｅＯＨ、ブライン（１５ｍＬ）および５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３との間に分配した。中間乳剤を、セライトを通して濾過して透明な分離相を得た。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の残渣（３．１５ｇ）を得た。この残渣をＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨに再溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させた。精製は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ精製システムで、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ ８０ｇシリカゲルカートリッジを用いて、ＤＣＭ中０％Ａ〜ＤＣＭ中１００％Ａの勾配溶出を４０分間かけて行った（最初の５分間は保持時間ＤＣＭ中の０％Ａのホールド時間、ＡはＤＣＭ／ＭｅＯＨの１０／１混合物、６０ｍＬ／分の流速、２５４ｎｍのＵＶ）であった。適切な画分を合わせ、濃縮して、標題の化合物（２．２３ｇ）を薄ピンク色の固体として得た。
LC/MS: m/z 243.8 (M+H)⁺, 0.47分（保持時間）
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 6.02 (s, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.81 -2.67 (m, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 1 H)

Ｄ６７
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸
水（１５．１０ｍｌ）に（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１．００ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて重炭酸ナトリウム（１．６０ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、トルエン（３．７７ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（１．１９８ｍｌ、８．３９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を室温で撹拌した。１２時間後、反応内容物を分液漏斗に加え、層を分離した。水層を６ｍＬのＥｔ_２Ｏで５回洗浄することにより、過剰のベンジルクロロホルメートを除去した。濃ＨＣｌ（３７％）を滴下して水層をｐＨ＝２に酸性化し、白色沈殿物を得た。３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、得られた層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（６×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 265.9 (M+H)⁺, 0.60分（保持時間）

Ｄ６８
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍｌ）に（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１．６８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて重炭酸ナトリウム（１．０６４ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。ヨウ化メチル（１．９８０ｍｌ、３１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、５０℃の浴に入れた。３時間後、室温に冷却し、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬのＨ_２Ｏとの間に分配した。得られた層を分離した。有機層を５×３０ｍＬのＨ_２Ｏおよび１×２０ｍＬのブラインで洗浄した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 279.9 (M+H)⁺, 0.71分（保持時間）

Ｄ６９
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
ＤＣＭ（１８．６２ｍｌ）に、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．０４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてイミダゾール（０．５０７ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（０．７３０ｇ、４．８４ミリモル）を添加した。白色懸濁液が形成された。室温で１２時間後、ＬＣＭＳは出発物質の完全な消費を示した。３０ｍＬのＥｔＯＡｃと２０ｍＬのＨ_２Ｏとの間で分配し、得られた層を分離した。水層を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油状物を得た。順相ＨＰＬＣ（８０ｇ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム、０〜３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を用いて精製し、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを粘性の無色の油状物として得た。
LC/MS: m/z 394.0 (M+H)⁺, 1.36分（保持時間）

Ｄ７０
（２Ｒ，４Ｒ）−ベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．３３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６．９０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ）（１．９２３ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を１．５時間行った。飽和ロッシェル塩１００ｍＬに添加して反応混合物をクエンチし、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに分配し、層を分離し、３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、透明で無色の油状物を得た。粗生成物を２ｍＬのＤＣＭに溶解し、順相ＨＰＬＣ（４０ｇ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−ベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを粘性の無色の油状物として得た。
LC/MS: m/z 366.1 (M+H)⁺, 1.27分（保持時間）

Ｄ７１
（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−イル）メタノール
（２Ｒ，４Ｒ）−ベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５７４．３ｍｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）に、Ｎ_２下、パラジウム炭素（１６７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を添加した。無水メタノール（７８５６μｌ）を添加し、真空下で脱気し、Ｈ_２（バルーン、大気圧）で３回戻し充填した。反応混合物を、Ｈ_２下、室温で撹拌した。３時間後、混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、標題の化合物を橙色の油状物として得た。
LC/MS: m/z 232.0 (M+H)⁺, 0.71分（保持時間）

Ｄ７２
（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３５１３μｌ）中の（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−イル）メタノール（３６４ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６５８μｌ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、ＴＨＦ（３５１３μｌ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１８１μｌ、１．５７３ｍｍｏｌ）の溶液にカニューレを介して滴下した。反応を徐々に室温に加温した。１４時間後、混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃと１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３との間に分配した。水層を３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を順相ＨＰＬＣ（２４ｇ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム、０〜３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して、標題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS: m/z 380.0 (M+H)⁺, 1.29分（保持時間）

Ｄ７３
（７Ｒ，８ａＲ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
ＤＣＭ（５４９７μｌ）中の（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（４５８．７ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ＴＥＡ（８４５μｌ、６．０６ｍｍｏｌ）で処理した。続いて、ＭｓＣｌ（２８３μｌ、３．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２０分後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をアセトニトリル（５４９７μｌ）に懸濁させた。Ｋ_２ＣＯ_３（５０３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を８０℃に加熱した。次いで、混合物を、反応混合物に２０ｍＬのＥｔＯＡｃと１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。水層を３×８ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（２ ４ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して、標題の化合物を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 342.0 (M+H)⁺, 0.97分（保持時間）

Ｄ７４
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）カルバメート
ＴＨＦ（１８４７μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸塩酸塩（２５０ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１０３μｌ、７．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、ＴＨＦ（１８４７μｌ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１４８μｌ、１．２８６ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジで滴下した。反応を徐々に室温まで加温し、３０分間撹拌した。混合物を、１０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３で分配し、得られた層を分離した。水層を３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を順相ＨＰＬＣ（２４ｇ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して、標題の化合物を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 362.9 (M+H)⁺, 0.88分（保持時間）

Ｄ７５
ｔｅｒｔ−ブチル （（７Ｓ，８ａＲ）−３−クロロ−１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）カルバメート
ＤＣＭ（２４４６μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（１９５．９ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（３７６μｌ、２．７０ｍｍｏｌ）で処理した。続いて、得られた反応混合物を０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（１２６μｌ、１．６１８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を徐々に室温に加温し、２０分間撹拌した。混合物を濃縮し、アセトニトリル（２４４６μｌ）に懸濁させた。得られた懸濁液をＫ_２ＣＯ_３（２２４ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に加熱した。１４時間後、反応内容物を、１５ｍＬのＥｔＯＡｃと１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３との間に分配した。水層を３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を順相ＨＰＬＣ（１２ｇ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム、０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題の化合物を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 327.0 (M+H)⁺, 0.67分（保持時間）

Ｄ７６
３−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（１５９ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルメタノール（４７７ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（８００ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温でさらに３時間撹拌した。２０ｍＬの水を添加した後、混合物をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥して、標題の化合物を（６００ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ、収率１９．６７％）得た。
LC-MS (ESI): m/z 254[M + H]⁺; 1.48分（保持時間）

Ｄ７７
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール
メタノール（５ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（６００ｍｇ、２．３６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２５２ｍｇ、０．２３６９ｍｍｏｌ、１０重量％）の混合物を、水素下で、３時間撹拌した。濾過後、さらに精製することなく、標題の化合物（３００ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ、収率３０．７％）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 162[M - H]⁺; 1.30分（保持時間）

Ｄ７８
５−ホルミル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（３００ｍｇ、１．８３９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（２７４ｍｇ、１．８３９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５０８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、容器に入れた。反応容器を密閉し、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（マイクロ波）中で、１２０℃で１時間加熱した。反応を冷却した後、混合物を濾別した。減圧下で溶媒を除去した後、さらに精製することなく得られた生成物を、ネスト工程（nest step）に直接使用した。
LC-MS (ESI): m/z 293[M + H]⁺; 1.64分（保持時間）

Ｄ７９
５−（ヒドロキシメチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
メタノール（１５ｍＬ）中の５−ホルミル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２２０ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（５７．０ｍｇ、１．５０６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し続けた。次いで、アセトン（５ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。減圧下ですべての溶媒を除去した後、溶出液としてＥＡ／ＰＥ＝１：１を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行い、標題の化合物（１２０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、収率４３．５％）を黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 293[M - H]⁺; 1.23分（保持時間）

Ｄ８０
２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（２ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１．８５１ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．６０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、粗生成物を、ｐｒｅ−ＴＬＣで、石油エーテル中の２５％ＥｔＯＡｃで溶出することより精製して、標題の化合物（１３０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、収率３．６２％）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 276[M + H]⁺; 1.22分（保持時間）

Ｄ８１
２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
標題の化合物を、２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル（５．９ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）から出発して、Ｄ７９について記載されたと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 278[M + H]⁺; 1.65分（保持時間）

Ｄ８２
５−ホルミル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾニトリル（２．０ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチル−フェノール（１．６３ｍＬ、１３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．８５ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波下、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物をＦＣで精製して、標題の化合物（３ｇ、収率７３％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 292[M + H]⁺; 3.38分（保持時間）

Ｄ８３
５−（ヒドロキシメチル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
メタノール（３０ｍＬ）中の５−ホルミル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（５ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ_４（０．３９ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をアセトンでクエンチし、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯシステム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２０／１）で精製して、標題の化合物（５．５ｇ）を透明の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 294[M + H]⁺; 3.09分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.72 (s, 1 H), 7.5 (m, 3 H), 7.32 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.72 (s, 2 H)

Ｄ８４
（３，４−ジフルオロ−５−メチルフェニル）メタノール
メタノール（２ｍＬ）中の３，４−ジフルオロ−５−メチルベンズアルデヒド（７０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（２５．４ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物（３５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、収率４９．４％）を白色の固体として得た。

Ｄ８５
３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）中の３−シアノ−５−フルオロ安息香酸（３ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＣＤＩ（４．４２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、混合物を２３℃で３０分間撹拌し、再び０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．３７５ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで２３℃で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチし、濾過し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して目的物を得た。
LC-MS (ESI): m/z 152 [M + H]⁺; 0.97分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.53 (m, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 4.64 (d, 2 H)

Ｄ８６
（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）メタノール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸（０．７５０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．６９５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温で１時間撹拌した。次いで、水（２．０ｍＬ）中のＮａＢＨ_４（０．２２１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を１０℃で１６時間撹拌し、１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ＝１に調整し、濃縮してＴＨＦを除去し、酢酸エチルで抽出した。有機部分をＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、濃縮した。分取ＴＬＣによる精製により、標題の生成物を得た。
LC-MS (ESI): m/z179 [M + H]⁺; 1.10分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.15-7.13 (m, 1 H), 7.11-7.04 (m, 2 H), 4.63-4.56 (t, 2 H), 2.57 (s, 1H)

Ｄ８７
３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
標題の化合物を、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 286 [M + H]⁺; 0.81分（保持時間）

Ｄ８８
３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール
標題の化合物を、３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 288 [M + H]⁺; 0.76分（保持時間）

Ｄ８９
４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド
３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（４００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロフェノール（３６６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（７７８ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の混合物を容器に入れた。反応容器を密閉し、初期法（initial normal）を用いてＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒにより１２０℃で１時間加熱した。反応を冷却した後、混合物を濾別した。減圧下で溶媒を除去した後、さらに精製することなく、得られた生成物をネスト工程（nest step）に直接使用した。
LC-MS (ESI): m/z 252 [M + H]⁺; 1.72分（保持時間）

Ｄ９０
（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール
メタノール（１５ｍＬ）中の４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド（２２０ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（３３．０ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し続けた。次いで、アセトン（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。減圧下ですべての溶媒を除去した後、溶出液としてＥＡ／ＰＥ＝１：１を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行い、（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、収率３０．１％）を黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 253 [M - H]⁺; 1.68分（保持時間）

Ｄ９１
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（３００ｍｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロフェノール（２８８ｍｇ、２．２１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の混合物を容器に入れた。反応容器を密閉し、初期法を用いてＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒにより１２０℃で１時間加熱した。反応を冷却した後、混合物を濾別した。減圧下で溶媒を除去した後、さらに精製することなく、得られた生成物をネスト工程（nest step）に直接使用した。
LC-MS (ESI): m/z 260 [M + H]⁺; 1.47分（保持時間）

Ｄ９２
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
メタノール（１２ｍＬ）中の２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（５８．４ｍｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し続けた。次いで、アセトン（５ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。減圧下ですべての溶媒を除去した後、溶出液としてＥＡ／ＰＥ＝１：１を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行い、２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ、収率７１．３％）を黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 260 [M - H]⁺; 1.62分（保持時間）

Ｄ９３
２−クロロ−４−（２−シアノ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル
標題の化合物を、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 283 [M + H] ⁺; 3.07分（保持時間）

Ｄ９４
２−クロロ−４−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
標題の化合物を、２−クロロ−４−（２−シアノ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 285 [M + H]⁺; 2.79分（保持時間）

Ｄ９５
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］−５（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オールおよび３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 303 [M + H]⁺; 1.22（保持時間）

Ｄ９６
（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール
標題の化合物を、３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 306 [M + H]⁺; 0.93（保持時間）

Ｄ９７
３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）および６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（５７４ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７２９ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉し、初期法（initial normal）を用いてＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにより１３０℃で４時間加熱した。反応を冷却した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（９０３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、収率９０％）を褐色の固体として得た。

Ｄ９８
（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール
メタノール（１２ｍｌ）中の３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（９００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（１７９ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を、水とＥＡとの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール（４８０ｍｇ、１．６７１ｍｍｏｌ、収率５３．０％）を黒色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 288 [M+ H]⁺; 2.88分（保持時間）

Ｄ９９
５−ホルミル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
標題の化合物を、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび４−（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 292 [M+ H]⁺; 3.41分（保持時間）

Ｄ１００
５−（ヒドロキシメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
標題の化合物を、５−（ヒドロキシメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 294 [M + H]⁺; 3.13分（保持時間）

Ｄ１０１
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
標題の化合物を、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび４−クロロ−３−フルオロフェノールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 276 [M + H]⁺; 3.33分（保持時間）

Ｄ１０２
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
標題の化合物を、２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 278 [M + H]⁺; 3.02分（保持時間）

Ｄ１０３
３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
標題の化合物を、２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS（ESI）：m / z304 [M + H]⁺; 3.29分（保持時間）

Ｄ１０４
（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール
標題の化合物を、３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS（ESI）：m / z306 [M + H]⁺; 3.03分（保持時間）

Ｄ１０５
４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−４−オール（４０５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６４７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波バイアルに入れ、初期法（initial normal）を用いて１３０℃で１時間マイクロ波を照射し、次いで濾過し、濃縮して、粗生成物を褐色の油状物として得た。
LCMS (ESI): m/z 270 [M + H]⁺; 3.02分（保持時間）

Ｄ１０６
（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
メタノール（８ｍＬ）中の４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（７４６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（１５７ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、水と酢酸エチルとの間に分配した。有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色の油状物として得た。
LCMS (ESI): m/z 272 [M + H]⁺; 2.69分（保持時間）

Ｄ１０７
３−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
アセトニトリル（３ｍｌ）中の３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１９８ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２１９ｍｇ、１．５８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにより１３０℃で１時間加熱した。反応を冷却した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、３−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２９４ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ、収率９０％）を褐色の油状物として得た。

Ｄ１０８
３−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
メタノール（４ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２９０ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（５３．２ｍｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を、水とＥＡとの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物３−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２８０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ、収率９６％）を褐色油として得た。

Ｄ１０９
３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
窒素下２０℃Ｃで撹拌したアセトニトリル（２５０ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（１．０１９ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．７２７ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（２×２０ｍＬ）、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題の化合物（２．０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、収率９６％）を褐色の粘性物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 304 [M + H]⁺; 3.64分（保持時間）

化合物を調製する別の方法が提供される：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（２３５６ｍｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（２０００ｍｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３３９０ｍｇ、２４．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にマイクロ波を１１０℃で照射し、３時間撹拌し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで濾過した。有機相を濃縮して、標題の化合物（４ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、収率５５．９％）を油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 304 [M + H]⁺; 1.06分（保持時間）

Ｄ１１０
（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール
メタノール（４００ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（５０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ_４（３．１２ｇ、８２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、移動相をＰＥ中の３０％ＥｔＯＡｃとした。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮してメタノールを除去し、粗生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、完全に濃縮して、粗生成物５０ｇを得、ＰＥで洗浄し、乾燥して、標題の化合物（４５ｇ、１４４ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 306 [M + H]⁺; 2.13分（保持時間）

別の例示的な方法は、メタノール（３０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（４０００ｍｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ_４（２５０ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少しずつ添加した。反応混合物を５℃で０．５時間撹拌し、濃縮し、水に溶解し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ５：１〜１：１）により精製して、標題の化合物（３９００ｍｇ、１２．６１ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 306 [M + H]⁺; 1.65分（保持時間）

Ｄ１１１
３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（４３６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（５００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（８４７ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１００℃で１６時間撹拌し、濃縮して粗生成物を得、プレＴＬＣで、石油エーテル中の２５％ＥｔＯＡｃで溶出することにより精製して、３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（２９８ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ、収率３４．１％）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 286 [M + H]⁺; 1.50分（保持時間）

Ｄ１１２
（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール
窒素下で撹拌したメタノール（５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（２９８ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、固体のＮａＢＨ_４（４４．４ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を２３℃で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、目的化合物（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール（１２６ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、収率４２．０％）を得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
LC-MS (ESI): m/z 288 [M + H]⁺; 1.24分（保持時間）

Ｄ１１３
２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール
標題の化合物を、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。

Ｄ１１４
（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノール
標題の化合物を、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンおよび２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 289[M + H]⁺; 0.99分（保持時間）
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.52 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 4.76 (s, 2H).

Ｄ１１５
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、過酸化水素（３２．７ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３８．４ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、この温度で３分間撹拌し、次いで室温（５℃）でさらに５０分間加温した。反応物を、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化した水で希釈し、ＤＣＭで４回、およびＤＣＭ／イソプロパノール（４：１）で４回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（３０ｍｇ、収率３８．２％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.13 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.77 (s, 3H).

Ｄ１１６
３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１９５８ｍｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２８１８ｍｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（１０００ｍｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を管に密封し、マイクロ波により１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃで処理し、固体を濾別し、有機相を濃縮して、標題の化合物（８００ｍｇ、収率２６．４％）を油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 239 [M + H]⁺; 0.9分（保持時間）

Ｄ１１７
（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール
メタノール（３０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（８００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１２７ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、次いで５℃で０．５時間加温した。溶媒を除去し、水で処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムで、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１−１：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（４９５ｍｇ、収率９７％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 241 [M + H]⁺; 1.23分（保持時間）

Ｄ１１８
３−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
標題の化合物を、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オールから出発して、Ｄ１１６について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 221 [M + H]⁺; 1.21分（保持時間）

Ｄ１１９
（３−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール
標題の化合物を、３−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ１１７について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 223[M + H]⁺; 1.17分（保持時間）

Ｄ１２０
１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロプロパンカルバルデヒド
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロプロピル）メタノール（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１１．４ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝４０／１）により精製して、標題の化合物（６．８ｇ、収率９０．２％）を無色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.92 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 1.46 (m, 4H)

Ｄ１２１
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（１−ビニルシクロプロポキシ）ベンゼン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のブロモ（メチル）トリフェニルホスホラン（２．５８ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬｉＮ［Ｓｉ（ＣＨ_３）_３］_２（ＴＨＦ中１Ｍ、７．９０ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を同温度で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロプロパンカルバルデヒド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、上記溶液に滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、溶液を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）に付して、標題の化合物（５００ｍｇ、５１％）を無色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.06 (m, 2H), 6.02 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.09 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.92 (m, 2H)

Ｄ１２２
２−（１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロプロピル）エタノール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（１−ビニルシクロプロポキシ）ベンゼン（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、７．３０ｍＬ、３．６５）を添加し、この溶液を、ＴＬＣで出発物質が検出されなくなるまで、同じ温度で２時間撹拌した。上記溶液にＮａＯＨ水溶液（３．０Ｍ、０．９１ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、０℃で、Ｈ_２Ｏ_２（水中３０％、１．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌し、ブライン（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１および３／１）に付して、標題の化合物（４００ｍｇ、７５％）を無色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.08 (m, 2H), 3.98 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.00 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.01 (m, 2H), 0.65 (m, 2H)

Ｄ１２３
２−（１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロプロピル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロプロピル）エタノール（２９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（３００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ）の溶液に、０℃で、クロロ（４−メチルフェニル）スルホン（２８５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（３０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）に付して、標題の化合物（２２０ｍｇ、４９％）を無色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (m, 2H), 4.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00 (m, 2H), 0.61 (m, 2H)

Ｄ１２４
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンゼン
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の２−（１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロプロピル）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉バイアル中で、１１０℃で３時間撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ついで１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、ブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、標題の化合物（７０ｍｇ、４９％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.08 (m, 2H), 4.76 (dt, J = 47.1, 6.3 Hz, 2H), 2.14 (dt, J = 22.5, 6.3 Hz, 2H), 1.07 (m, 2H), 0.67 (m, 2H)

Ｄ１２５
３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）安息香酸エチル
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンゼン（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２６７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＯ（１ａｔｍ）下８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）に付して、標題の化合物（３００ｍｇ、７９．３％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.59 (m, 2H), 4.75 (dt, J = 46.8, 6.0 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.18 (dt, J = 22.8, 6.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.09 (m. 2H), 0.74 (m, 2H)

Ｄ１２６
（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）安息香酸エチル（３１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（６１．０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。次いで、反応を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４（１０ｍＬ）でクエンチし、懸濁液を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、次いでブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物の標題の化合物（２１０ｍｇ、７９％）を無色の油状物として得、これを精製することなく次の反応に使用した。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.92 (m, 2H), 4.79 (dt, J = 46.8, 6.6 Hz, 2H), 2.14 (dt, J = 22.5, 6.6 Hz, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.66 (m, 2H)

Ｄ１２７
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１．８５５ｇ、７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いでヨードエタン（１６．０８ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を撹拌し、室温に一晩放置し、ろ過し、濾液に１５％ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を氷−塩浴下で０℃に冷却した後にＨ_２Ｏ_２（１２ｍＬ、３０％、１０５ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、水相を濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機相を水２０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、標題の化合物（４．２ｇ、収率７２．７％）を黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 113 [M + H]⁺; 0.45分（保持時間）

Ｄ１２８
４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（２．８６ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．４６５ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（２．０ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）を含む反応管を密閉し、マイクロ波下、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍＬ×６）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムで、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０で溶出することにより精製し、標題の化合物（３．７ｇ、４１．１％）を黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 253 [M + H]⁺; 1.54分（保持時間）

Ｄ１２９
（４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
メタノール（５０ｍＬ）中の４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（３．５ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ_４（０．２６３ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、反応を水１００ｍＬでクエンチした。メタノールを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムで、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出することにより精製し、石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄して、標題の化合物（２．１ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、収率５９．５％）を淡黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 255 [M + H]⁺; 1.43分（保持時間）

Ｄ１３０
１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（０．３０９ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで２−ヨードプロパン（１．７５２ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を撹拌し、室温で８時間放置した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、氷−ブライン浴下で０℃に冷却した。次いでＨ_２Ｏ_２（１ｍＬ、３０重量％）を滴下し、続いて２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を滴下した。２時間撹拌した後、反応を２０ｍＬの水でクエンチし、ｐＨ＝６〜７に酸性化し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、標題の化合物（８５０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 127 [M + H]⁺; 0.65分（保持時間）

Ｄ１３１
３，５−ジフルオロ−４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（８００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）および１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（８５０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、管中に密封した。得られた混合物を撹拌し、マイクロ波により１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、有機相をブライン（２５ｍＬ×６）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出することにより精製した。
LC-MS (ESI): m/z 267 [M + H]⁺; 1.61分（保持時間）

Ｄ１３２
（３，５−ジフルオロ−４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール
氷浴で０℃に冷却したメタノール（５ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒドの溶液に、ＮａＢＨ_４（９５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。結果物を２０分間撹拌し、１０ｍＬの水でクエンチした。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。
LC-MS (ESI): m/z 269 [M + H]⁺; 1.49分（保持時間）

Ｄ１３３
４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
標題の化合物を、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび３，４−ジフルオロフェノールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 271 [M + H]⁺; 1.76分（保持時間）

Ｄ１３４
（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
標題の化合物を、４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 273[M + H]⁺; 1.66分（保持時間）

Ｄ１３５
２−クロロ−５−（ジブロモメチル）−３−フルオロピリジン
ＣＣｌ_４（１００ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロ−５−メチルピリジン（５．０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）、過酸化ジベンゾイル（１．１０９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１８．３４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩還流させ、次いで室温に冷却し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＩＳＣＯシステムで精製して、標題の生成物（８．２ｇ）を褐色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 300 [M + H]⁺; 3.25分（保持時間）

Ｄ１３６
６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルバルデヒド
エタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶媒中の２−クロロ−５−（ジブロモメチル）−３−フルオロピリジン（２．３ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）、硝酸銀（５．１５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＩＳＣＯシステムで精製して、標題の生成物（１．０ｇ）を淡色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 159 [M + H]⁺; 2.01分（保持時間）

Ｄ１３７
６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジンカルバルデヒド
標題の化合物を、６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルバルデヒドおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 320 [M + H]⁺; 3.62分（保持時間）

Ｄ１３８
（６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール
標題の化合物を、６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジンカルバルデヒドから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]⁺; 3.52分（保持時間）

Ｄ１３９
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
標題の化合物を、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 326 [M + H]⁺; 1.84分（保持時間）

Ｄ１４０
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
標題の化合物を、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 328 [M + H]⁺; 1.68分（保持時間）

Ｄ１４１
３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
標題の化合物を、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび３−（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 305 [M + H]⁺; 3.36分（保持時間）

Ｄ１４２
（３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
標題の化合物を、３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 305 [M + H]⁺; 3.36分（保持時間）

Ｄ１４３
６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチンアルデヒド
標題の化合物を、６−クロロニコチンアルデヒドおよび４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 286 [M + H]⁺; 3.34分（保持時間）

Ｄ１４４
（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノール
標題の化合物を、６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチンアルデヒドから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 288 [M + H]⁺; 2.90分（保持時間）

Ｄ１４５
２−（３−フルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
標題の化合物を、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび３−フルオロフェノールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 242 [M + H]⁺; 3.09分（保持時間）

Ｄ１４６
２−（３−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
標題の化合物を、２−（３−フルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 244 [M + H]⁺; 2.78分（保持時間）

Ｄ１４７
２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
標題の化合物を、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび３−フルオロフェノールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 260 [M + H]⁺; 3.13分（保持時間）

Ｄ１４８
２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
標題の化合物を、２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 262 [M + H]⁺; 2.83分（保持時間）

Ｄ１４９
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−オール
キシレン（３０ｍＬ）中の１，３−ジアミノプロパン−２−オール（３．６０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（５．７０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加し、１３０℃で一晩撹拌し、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をニトロベンゼン（６０ｍＬ）に溶解し、次いでＭｅＯＮａ（８．５０ｇ、１５７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。水相を６Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝４に調整し、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（１．８０ｇ、収率２８％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11.48 (br s, 1H), 8.52 (s, 2H)

Ｄ１５０
３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−オール（１．６１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１．６０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（２．１０ｇ、６９％収率）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ9.97 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H)

Ｄ１５１
（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノール
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（２．１０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ_４（２６２ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（９５７ｍｇ、４５％収率）を黄色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ8.55 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 5.7 Hz, 2H)

Ｄ１５２
３，５−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）安息香酸メチル
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン−１，３−ジオール（４６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（１．０５ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ＤＩＡＤ（８０８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物をゆっくりと室温で加温し、３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＴＢＭＥで粉砕し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（ＴＢＭＥ／ＥＡ＝３／１〜１／１）で精製して、標題の化合物（５００ｍｇ、収率８７％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.62-7.54 (m, 2H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 1H), 1.97-1.46 (m, 8H)

Ｄ１５３
３，５−ジフルオロ−４−（（３−オキソシクロヘキシル）オキシ）安息香酸メチル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＰ（９６４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＴＢＭＥ／ＰＥ（１：１、３０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、標題の化合物（３００ｍｇ、収率６０％）を無色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.62-7.55 (m, 2H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.71 (d, J =5.1Hz, 2H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 1H)

Ｄ１５４
４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（３−オキソシクロヘキシル）オキシ）安息香酸メチル（８００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＡＳＴ（１．３６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を、ＲＴで撹拌しながら、飽和ＮａＨＣＯ_３（８０ｍＬ）に注ぎ、次いでＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）で精製して、標題の化合物（８２０ｍｇ、収率９５％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.64-7.55 (m, 2H), 4.43-4.37 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.60-2.49 (m, 1H), 3.13-1.49 (m, 7H)

Ｄ１５５
（４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル（１．７３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（２１５ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。酒石酸カリウムナトリウム（飽和１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４０／１〜１０／１）により精製して、標題の化合物（７２２ｍｇ、収率４６％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ6.94-6.91 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.22-4.20 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.11-1.51 (m, 8H)

Ｄ１５６
４−（（３−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、３−（ベンジルオキシ）シクロペンタノール（４２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（１．０５ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下、０℃で、ＤＩＡＤ（８０８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＴＢＭＥ／ＰＥ（１：３、３０ｍＬ）で粉砕し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１〜２０／１）で精製して、標題の化合物（６００ｍｇ、収率８３％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.62-7.53 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 5H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.12-1.80 (m, 5H)

Ｄ１５７
３，５−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）安息香酸メチル
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４−（（３−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル（３．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、１．３ｇ）の混合物を、Ｈ_２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で２日間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜１０／１）で精製して、標題の化合物（１．５１ｇ、収率５２％）を無色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.65-7.57 (m, 2H), 5.10-5.07 (m, 1H), 4.61-4.38 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.24-1.80 (m, 6H)

Ｄ１５８
３，５−ジフルオロ−４−（（３−オキソシクロペンチル）オキシ）安息香酸メチル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）安息香酸メチル（１．５１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＰ（３．０６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、標題の化合物（１．４８ｇ、収率９９％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.62-7.59 (m, 2H), 5.22-5.21 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.62-2.49 (m, 3H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 1H)

Ｄ１５９
４−（（３，３−ジフルオロシクロペンチル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（３−オキソシクロペンチル）オキシ）安息香酸メチル（２．２４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＡＳＴ（４．００ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を、ＲＴで撹拌しながら、飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭをＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）で精製して、標題の化合物（１．０２ｇ、収率４２％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.61-7.59 (m, 2H), 4.96 (br s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.57-2.43 (m, 3H), 2.18-2.03 (m, 3H)

Ｄ１６０
（４−（（３，３−ジフルオロシクロペンチル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（（３，３−ジフルオロシクロペンチル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル（１．０２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下、０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（１３３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで室温でＭｅＯＨ（５ｍＬ）を滴下し、１０分間撹拌し、飽和酒石酸カリウム四水和物（水溶液、１５ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、Ｎａ_２ＳＯ_４を添加し、１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で精製して、標題の化合物（８０８ｍｇ、収率８８％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ6.96-6.89 (m, 2H), 4.83-4.82 (m, 1H), 4.64-4.62 (m, 2H), 2.51-2.41 (m, 3H), 2.16-2.00 (m, 3H), 1.81-1.77 (m, 1H)

Ｄ１６１
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸
ＤＭＦ（１Ｌ）中の３，４，５−トリフルオロ安息香酸（５０ｇ、２８４ｍｍｏｌ）および１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（６８ｇ、２８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、３４ｇ、８５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで５０℃で３時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。混合物を濃塩酸で酸性化し、ｐＨ＝３とし、次いで濾過して固体を得た。固体をＰＥ（３００ｍＬ）で粉砕し、濾過して、標題の化合物（８８ｇ、収率７９％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ7.66-7.26 (m, 12H), 5.21-4.99 (m, 1H), 3.81-3.31 (m, 4H).

Ｄ１６２
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸（１０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）および濃硫酸（１ｍＬ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。水溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、粗生成物の標題の化合物（１１ｇ、収率１００％）を黄色の固体として得た。

Ｄ１６３
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル
ＭｅＯＨ（１．０Ｌ）中の４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル（３５ｇ、８５ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（６ｇ）およびＡｃＯＨ（６ｍＬ）の混合物を、Ｈ_２（５０ｐｓｉ）下、７０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１〜１０／１）により精製して、標題の化合物（３８ｇ、収率９１％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ7.64-7.55 (m, 2H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 4H), 3.92 (s, 3H)

Ｄ１６４
３，５−ジフルオロ−４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチル
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（９２２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流し、４時間撹拌した。溶液を蒸発させ、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、標題の化合物（６２０ｍｇ、収率４５％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.62-7.55 (m, 2H), 4.91-4.87 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H)

Ｄ１６５
（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチル（６２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＮａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏ（２．０ｇ）でクエンチした。混合物を濾過し、濃縮して、標題の化合物（４８０ｍｇ、収率８１％）を黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 312 [M + H]⁺; 3.65分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ6.94-6.91 (m, 2H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.2-3.19 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H)

Ｄ１６６
４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル
ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中の４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、１−ブロモブタン（１．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、標題の化合物（８５０ｍｇ、３４％）を黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 300 [M + H]⁺; 2.88分（保持時間）

Ｄ１６７
（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（１４１ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および飽和酒石酸カリウムナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎａ_２ＳＯ_４（１５ｇ）を添加し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（６３０ｍｇ、６３％）を黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 272 [M + H]⁺; 2.43分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ6.96-6.90 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.50-4.46 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.52-2.47 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 4H), 0.94-0.90 (m, 2H

Ｄ１６８
３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）アクリル酸エチル
ＥＡ（１１３ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ_３（４１．４９ｇ、１５８．４ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２２６ｍＬ）および２−ブロモ酢酸エチル（２８．３４ｇ、１６９．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間激しく撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝４０：１）で精製して、標題の化合物（３３．２５ｇ、収率１００％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.67 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 HZ, 3H)

Ｄ１６９
３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール
乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）アクリル酸エチル（１７．４６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下、０℃で、ＬｉＢＨ_４（６．０６ｇ、３００．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで室温で飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液、２００ｍＬ）を滴下し、水（２００ｍＬ）を添加し、ＥＡ（４００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）で精製して、標題の化合物（８．１０ｇ、収率５４％）を無色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.06-7.02 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H)

Ｄ１７０
３，５−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）安息香酸メチル
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（８．１０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．６３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．５２ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ（２ＭＰａ）下、１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をＥＡ（４００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で精製し、標題の化合物（２．８３ｇ、収率３８％）を赤色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.51 (br s, 1H)

Ｄ１７１
３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロプロピル）安息香酸メチル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）安息香酸メチル（１．０４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ（１．０９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液、４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。ろ過し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２５：１）で精製して、標題の化合物（４７０ｍｇ、収率４５％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06-1.93 (m, 2H)

Ｄ１７２
（３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロプロピル）フェニル）メタノール
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロプロピル）安息香酸メチル（４７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下、０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（７７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物をＲＴで０．５時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を室温で滴下し、１０分間撹拌し、飽和酒石酸カリウムナトリウム（水溶液、１５ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌し、Ｎａ_２ＳＯ_４を添加し、０．５時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）で精製し、標題の化合物（３５６ｍｇ、収率８６％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ6.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.74 (br s, 1H)

Ｄ１７３
３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（２．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）および２−メチルピリジン−４−オール（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、８０℃で、Ｋ_２ＣＯ_３（７．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（４：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（１．５ｇ、収率３４％）を無色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ9.95 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63-7.57(m, 2H), 6.70-6.67 (m, 2H), 2.53 (s, 3H)

Ｄ１７４
（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ_４（２２８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物（１．４５ｇ、収率９７％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 4.73 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.17 (t, J = 0.9 Hz, 1H). LCMS: rt = 3.260 min, [M+H]⁺ = 252

Ｄ１７５
２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
アセトニトリル（１８ｍｌ）中の２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（１．５ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（１．８１２ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．８０７ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、初期法（initial normal）を用いてＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにより１３０℃で１時間加熱した。反応を冷却した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル（３ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、９６％収率）を白色の固体として得た。
LCMS: Rt = 3.38 min, [M-H]⁺ = 310

Ｄ１７６
２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
メタノール（３０ｍｌ）中の２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル（３ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（０．５５１ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２．３ｇ、７．３９ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色の固体として得た。
LCMS: Rt = 1.70 min, [M-H]⁺ = 310

Ｄ１７７
４−ブロモ−１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（６．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）、エトキシエテン（３．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（飽和１ｍＬ）中のＨＣｌを添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３（飽和５ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（１００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物（１０ｇ、１００％収率）を灰色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.59 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.45 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.47-3.29 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H)

Ｄ１７８
１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール（６．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２ｍｍｏｌ／Ｌ、２５ｍＬ）を３時間かけて添加した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２．６ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を、室温で、３時間かけて添加した。ＮＨ_４Ｃｌ（飽和２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。混合物をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝（２００ｍＬ：２００ｍＬ×３）で抽出し、水（３００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題の化合物（７ｇ、１００％収率）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.54-5.52 (m, 1H), 3.46-3.31 (m, 3H), 1.70-1.64 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.21-1.10 (m, 3H)

Ｄ１７９
１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＯＨ（２ｍｍｏｌ／Ｌ、１６ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ_２（３０％、２．５ｍＬ、３２ｍＬ）を２時間かけて添加した。ＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ、２０ｍＬ）を添加してｐＨ＝６〜７に調整した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出し、水（１００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（４：１〜２：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（４．２ｇ、１００％収率）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.23 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.44-3.27 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H)

Ｄ１８０
４−（（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（４：１〜２：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（２．１ｇ、収率３７％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ9.89 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.40 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.47-3.33 (m, 2H), 1.61 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)

Ｄ１８１
４−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
ＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）中の４−（（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２．１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）：（飽和）ジオキサン中のＨＣｌ＝１５ｍＬ：１５ｍＬの混合物を、室温で１時間撹拌した。ＮａＯＨ（２ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）を添加してｐＨ＝６〜７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、水（２００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（１．５ｇ、収率９４％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ9.89 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 4H)

Ｄ１８２
３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、１−ブロモプロパン（１．６５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．７８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０℃で一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（４：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（１．２ｇ、収率８０％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ9.89-9.88 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 3.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.91-1.76 (m, 2H), 0.91 (t, J = 4.2 Hz, 3H)

Ｄ１８３
（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール
メタノール（２０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（１．２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ_４（１７１ｍｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を１時間かけて添加した。ＮａＯＨ（飽和１ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。混合物をシリカゲルで濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（４：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（１．２ｇ、収率９９％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.25-7.20 (m, 2H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.86-1.79 (m, 2H), 0.89 (t, J =7.2 Hz, 3H)

Ｄ１８４
３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（２．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）、６−メチルピリジン−３−オール（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、５０℃で、Ｋ_２ＣＯ_３（７．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（４：１）で溶離することにより精製して、標題の化合物（４．０ｇ、８９％収率）を無色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ9.91 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.0Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.19-7.09 (m, 2H), 2.53 (s, 3H)

Ｄ１８５
（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ_４（６１０ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（３．７６ｇ、収率９４％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.23(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.26-7.01(m, 4H), 4.71(d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.33(t, J = 6.0 Hz, 1H)

Ｄ１８６
４−（（１−（ブロモジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の４−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド、ＣＦ_２Ｂｒ_２（３ｍＬ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４．２５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（９：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（６００ｍｇ、１７％収率）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.91 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67-7.54 (m, 4H)

Ｄ１８７
３，５−ジフルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
イソプロピルエーテル（２０ｍＬ）中の４−（（１−（ブロモジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（６００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＨｇＯ（１．１ｇ、５．０７ｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＦ−ピリジン溶液（２ｍＬ）を一晩かけて添加した。飽和ＫＦ溶液（１ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。反応混合物を濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（４：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（４５０ｍｇ、７５％収率）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ9.92-9.90 (m, 1H), 7.68-7.52 (m, 4H)

Ｄ１８８
（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール
メタノール（２０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（４２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ_４（５５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を１時間かけて添加した。ＮａＯＨ（飽和１ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。混合物をシリカゲルで濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（４：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（１６０ｍｇ、４０％収率）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.59-7.47 (m, 2H), 7.07-6.96 (m, 2H), 4.70 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 1H). LCMS: Rt = 3.822 min, [M+H]⁺ = 295.

Ｄ１８９
３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２−メチルピリミジン−５−オール（４．５ｇ、４１ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（６．６ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、３．３ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（５．６ｇ、収率５５％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ9.93（t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 2.73 (s, 3H)

Ｄ１９０
（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノール
メタノール（１００ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ_４（１．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。次いでＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、溶液を濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ＝５／１で溶出することにより精製して、標題の化合物（２．６ｇ、６６％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ8.34 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.97 (t, J = 5.7 Hz, 1H)

Ｄ１９１
３−ヒドロキシ−３−フェニルシクロブタンカルボン酸
乾燥ＴＨＦ（１２００ｍＬ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（１００ｇ、０．８７６ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下、室温で、ＰｈＭｇＢｒ（２．９Ｍ、６０４ｍＬ、１．７５２ｍｏｌ）を６時間かけて滴下した。次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１２００ｍＬ）を添加し、混合物を１２Ｍ濃度のＨＣｌで酸性化してｐＨ＝３にした。混合物を濾過し、溶液をエーテル（２０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（１６８ｇ、１００％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ12.18 (s, 1H), 7.53-7.25 (m, 5H), 5.67 (s, 1H), 2.70-2.46 (m, 5H)

Ｄ１９２
３−クロロ−３−フェニルシクロブタンカルボン酸
トルエン（１５００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−３−フェニルシクロブタンカルボン酸（１６８．０ｇ、０．８７ｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１０００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。有機相を分離し、水（１０００ｍＬ、ブライン（１０００ｍＬ））で洗浄し、濃縮して、標題の化合物（１５２ｇ、８３％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.41-7.33 (m, 5H), 2.97-2.94 (m, 5H)

Ｄ１９３
３−クロロ−３−フェニルシクロブタンカルボン酸メチル
ＤＭＦ（１５００ｍＬ）中の３−クロロ−３−フェニルシクロブタンカルボン酸（１５２ｇ、０．７２ｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２１９ｇ、１．５８ｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_３Ｉ（２０５ｇ、１．４４ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、水（１５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２５００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０：１〜３０：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（１３０ｇ、８０％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.48-7.30 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 3.30-2.90 (m, 5H)

Ｄ１９４
３−フェニルビシクロ［１．１．０］ブタン−１−カルボン酸メチル
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のＮａＨＭＤＳ（２．０Ｍ、３５０ｍＬ、０．７０ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３−クロロ−３−フェニルシクロブタンカルボン酸メチル（１３０．０ｇ、０．５８ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を７０℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液をエーテル（２０００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０：１）で溶出することにより精製して、黄色の固体を得、次いでヘキサン（５００ｍＬ）で再結晶して、標題の化合物（６７．４ｇ、６２％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.31-7.29 (m, 5H), 3.48 (s, 3H), 3.93-2.92 (m, 2H), 1.61-1.60 (m, 2H)

Ｄ１９５
２，２−ジクロロ−３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸
Ｃ_２Ｃｌ_４（２７００ｍＬ）中の３−フェニルビシクロ［１．１．０］ブタン−１−カルボン酸メチル（６７．４ｇ、０．３５８ｍｏｌ）およびジグリム（２７０ｍＬ）の混合物を１２０℃に加熱した。次いでＣＣｌ_３ＣＯＯＮａ（２４９．０ｇ、１．３４３ｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１４０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却し、セライトで濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＤＣＭ（５０：１〜２０：１）で溶出することにより精製して、粗生成物を得、ヘキサンで再結晶化して、標題の化合物（４４．８ｇ、４６％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.38-7.25 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 3.56-3.03 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H)

Ｄ１９６
３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸
２，２−ジクロロ−３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（１０．０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、Ｂｕ_３ＳｎＨ（４８．３ｇ、１６６ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２００ｍｇ）の混合物を、Ｎ_２下、１３０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、ＡＩＢＮ（２００ｍｇ）を添加し、混合物を、Ｎ_２下、１３０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｂｕ_３ＳｎＨ（５．６８ｇ）およびＡＩＢＮ（２００ｍｇ）を添加し、Ｎ_２下、１３０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＡＩＢＮ（２００ｍｇ）を添加し、Ｎ_２下、１３０℃で２０時間撹拌した。冷却後、１０％ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、エーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水溶液を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝４にし、エーテル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（２．７ｇ、３０％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.33-7.22(m, 5H), 2.37 (s, 6H)

Ｄ１９７
３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸メチル
エーテル（４０ｍＬ）中の５０％ＫＯＨ（４０ｍＬ）の混合物に、０℃で、アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソアミド（１３．８ｇ）を滴下した。１０分後、有機相を分離し、ＫＯＨで乾燥して、エーテル（１３０ｍＬ）中のＣＨ_２Ｎ_２溶液（１３０ｍＬ）を得た。エーテル（１３０ｍＬ）中の３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（２．７０ｇ、１４．３ｍｏｌ）の溶液に、上記のエーテル（１３０ｍＬ）中のＣＨ_２Ｎ_２溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（１．５７ｇ、５４％）を褐色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.45-7.21 (m, 5H), 3.73 (s, 3H), 2.33 (s, 6H)

Ｄ１９８
３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸
ＣＣｌ_４（６８ｍＬ）、ＭｅＣＮ（６８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）中の３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸メチル（２．２６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ_４（４３．１ｇ、２０１．６ｍｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ_３・ｎＨ_２Ｏ（９０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で１日間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出することにより精製して、黒色の油状物を得た。黒色油状物を分取ＴＬＣによりさらに精製して、標題の化合物（２２０ｍｇ、１１％）を黒色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.69 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)

Ｄ１９９
ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイルジメタノール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（２２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＢＨ_３・ＴＨＦ（１．０Ｍ、２．６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。混合物を濃縮して、標題の化合物（１８０ｍｇ、１００％）を黒色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.62 (s, 4H), 1.64 (s, 6H)

Ｄ２００
（３−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メタノール
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイルジメタノール（９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌し、続いて４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５℃で一晩撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、標題の化合物（３２ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.78 (s, 6H)

Ｄ２０１
（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール
メタノール（２ｍＬ）中の４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（４２．１ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物（１２０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、収率７９％）を褐色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 205 [M + H]⁺; 1.36分（保持時間）

Ｄ２０２
４−（ブロモメチル）−３−フルオロ安息香酸メチル
ペルクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（３．１８ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、３−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル（２．５ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−２，２’−（ジアゼン−１，２−ジイル）ビス（２−メチルプロパンニトリル）（０．２４４ｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００％〜２０／１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（２．４４ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、収率５８．０％）を黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 247 [M - H]⁺; 1.76分（保持時間）

Ｄ２０３
４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−３−フルオロ安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロピペリジン（９８ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３６ｍｇ、２．４２９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。次いで混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物（２７０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ、収率５６．７％）を淡黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 288 [M + H]⁺; 1.53分（保持時間）

Ｄ２０４
（４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）メタノール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル（２７０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（７１．３ｍｇ、１．８８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（０．１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（０．１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（２２３ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 260 [M + H]⁺; 1.20分（保持時間）

Ｄ２０５
４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロ安息香酸（１．１４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（８００ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＜７にし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）、ブラインで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（１．９ｇ、収率１００％）を黄色の固体として得た。

Ｄ２０６
（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
ＢＨ_３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１４．４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸（２．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱還流し、３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製して、標題の化合物（１．４ｇ、収率７０％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ6.97-6.90 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.37-4.36 (m, 1H), 2.34-1.36 (m, 8H)

Ｄ２０７
４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロ安息香酸（３．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびフェニルメタノール（２．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、３．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＜７にし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により精製して、標題の化合物（５．０ｇ、収率８８％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.64-7.61(m, 2H), 7.46-7.33 (m, 5H), 5.31 (s, 2H)

Ｄ２０８
４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸（５．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（１ｍＬ）の溶液を加熱還流し、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、水（３０ｍＬ）で処理した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、標題の化合物（４．６ｇ、収率８８％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.58-7.53 (m, 2H), 7.45-7.32 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)

Ｄ２０９
メチル−３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル（４．６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％湿潤、２００ｍｇ）の混合物を、Ｈ_２（１気圧）下、室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、標題の化合物（２．３ｇ、収率７４％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.64-7.61 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)

Ｄ２１０
３，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）安息香酸メチル
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．４ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（９４６ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により精製して、標題の化合物（１．５ｇ、収率８７％）を無色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.57-7.54 (m, 2H), 4.77 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)

Ｄ２１１
（３，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）メタノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）安息香酸メチル（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（２４３ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを添加して反応をクエンチした。酒石酸カリウムナトリウム（飽和１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１〜１／１）により精製して、標題の化合物（１．１６ｇ、収率８９％）を無色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ6.96-6.87 (m, 2H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 3H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 2.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H)

Ｄ２１２
５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゾニトリル
１：１ ＭｅＯＨ／２−ＭｅＴＨＦ（９ｍＬ）中の５−ホルミル−２−メチルベンゾニトリル（０．５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＢＨ_４（０．１４５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、灰白色の沈殿を得た。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゾニトリル（４６０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率９１％）をわずかに粘性の淡黄色の液体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 148[M + H]⁺; 0.56分（保持時間）

Ｄ２１３
（Ｓ）−６−（４−ブロモフェネトキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オンおよび２−（４−ブロモフェニル）エタノール（１０３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（４０ｍｇ、収率２３％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 380[M + H]⁺; 2.26分（保持時間）

Ｄ２１４
（Ｒ）−３−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−８，９，９ａ，１０ テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
ＴＥＡ／ＭｅＣＮ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｒ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１−エチニル−３−フルオロベンゼン（９６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、標題の化合物（２５ｍｇ、収率２０％）を黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 312[M + H]⁺; 1.89分（保持時間）

Ｄ２１５
（Ｓ）−６−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
ＴＥＡ／ＭｅＣＮ（１ｍＬ／１ｍＬ）中の（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１−エチニル−３−フルオロベンゼン（１０１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、目的化合物（３０ｍｇ、収率２４％）を黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 298[M + H]⁺; 1.85分（保持時間）

Ｄ２１６
（Ｓ）−６−（（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
ＴＥＡ／ＭｅＣＮ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１−エチニル−２，４−ジフルオロベンゼン（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢ Ｃ１８、４．６×３３ｍｍ；移動相：Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、２０〜９５％Ｂ）により精製して、標題の化合物（５０ｍｇ、３４％）を淡黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 316 [M + H]⁺; 1.89分（保持時間）

Ｄ２１７
（Ｓ）−３−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］−ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−エチニル−３−フルオロベンゼン（１０２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｎ−Ｂｕ）_３（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２でパージした。反応混合物を、マイクロ波条件下、１５０℃で１０分間加熱した。次いで反応物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／３０）で精製して、標題の化合物（３０ｍｇ、２４％）を黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 296 [M + H]⁺; 1.98分（保持時間）

Ｄ２１８
（Ｒ）−３−（４−ブロモフェネトキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および２−（４−ブロモフェニル）エタノール（１０５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水（４０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（７５ｍｇ、収率４２％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 376 [M + H]⁺; 2.36分（保持時間）

Ｄ２１９
（Ｓ）−７−（４−ブロモフェネトキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および２−（４−ブロモフェニル）エタノール（９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水（４０ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（９０ｍｇ、収率５２％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 394 [M + H]⁺; 2.21分（保持時間）

Ｄ２２０
（Ｒ）−７−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
ＴＥＡ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−エチニル−３−フルオロベンゼン（８５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０ｍｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２で脱気した。反応物をマイクロ波照射下、１２０℃で１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製して、標題の化合物（２０ｍｇ、収率１５％）を黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 312 [M + H]⁺; 1.65分（保持時間）

Ｄ２２１
（Ｓ）−７−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］−［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
ＴＥＡ／ＭｅＣＮ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−エチニル−３−フルオロベンゼン（１０６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、標題の化合物（３０ｍｇ、収率２２％）を黄色の固体として得た。
LCMS: Rt = 1.926 min, [M+H]⁺ = 312
LC-MS (ESI): m/z 312 [M + H]⁺; 1.93分（保持時間）

Ｄ２２２
（Ｓ）−７−（（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
ＴＥＡ／ＭｅＣＮ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−エチニル−２，４−ジフルオロベンゼン（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、標題の化合物（５０ｍｇ、収率３３％）を淡黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 329 [M + H]⁺; 1.93分（保持時間）

Ｄ２２３
２−シクロブトキシ−５−ホルミルベンゾニトリル
アセトニトリル（２ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（３００ｍｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７３０ｍｇ、２．２４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水（２ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（１２ｇ）（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次いで逆相分取ＨＰＬＣ［１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）］により精製して、標題の化合物（６０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１４．８２％収率）を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 202.4 (M+H)⁺, 0.85（保持時間）

Ｄ２２４
２−（シクロペンチルオキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（３００ｍｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７００ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにより初期高（initial high）〜１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（６ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（１２ｇ）（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、次いで分取逆相ＨＰＬＣ［１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）］でさらに精製して、標題の化合物（２３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率５．３１％）を濁った粘性の固体として得た。
LC/MS: m/z 216.6 (M+H)⁺, 0.94分（保持時間）

Ｄ２２５
７−（（２，３−ジフルオロフェニル）エチニル）−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、５．７０μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６８ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）、１−エチニル−２，３−ジフルオロベンゼン（０．１１ｍＬ、０．７９６ｍｍｏｌ）および７−クロロ−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０４ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応物を濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（１２ｇ）（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題の化合物（１７１ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、収率６３．９％）を非晶質の白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 429.2 (M+H)⁺, 0.79 min分（保持時間）

Ｄ２２６
７−（（２，３−ジフルオロフェニル）エチニル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン
８ｍＬのＴＨＦ中の７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−エチニル−２，３−ジフルオロベンゼン（２７２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＥｔ_３Ｎ（１．２ｍＬ、５．０当量）の混合物を、室温で１０分間Ｎ_２でバブリングし、続いてＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１１５ｍｇ、０．１当量）およびＣｕＩ（３１ｍｇ、０．１当量）を添加した。得られた混合物に蓋をし、９０℃で１２時間加熱した。冷却した混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、水（３ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４０ｇシリカゲルカートリッジ）により精製して、標題の化合物（２９３ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。
LC/MS: m/z 346 (M+H)⁺, 0.634分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, 1:1 CD₂Cl₂: CD₃OD): δ 7.29 (t, J=6.27 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 1H)

Ｄ２２７
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水２−Ｍｅ−ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の７−クロロ−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８３２ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）および（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（１．２４９ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．８６７ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．３０３ｇ（８８％）の標題の化合物を粘性の淡褐色の固体として得た。
LC/MS: m/z 435.0 (M+H)⁺, 0.86分（保持時間）
¹H NMR (400MHz, CD₂Cl₂): δ 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 2H), 5.31 (br. s., 2H), 5.02 (s, 1H), 4.13 (dd, J=8.9, 11.7 Hz, 3H), 3.94 - 3.79 (m, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.95 - 2.63 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)

Ｄ２２８
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
ＴＦＡ（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）中の７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで混合物を濃縮した。この固体をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に取り、ＢＩＯ ＲＡＤ ＡＧ ４−Ｘ４樹脂（１６ｇ）を添加した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥して、１．６０４ｇ（７０％）の標題の化合物を粘性の褐色の固体として得た。
LC/MS: m/z 335.0 (M+H)⁺, 0.47分（保持時間）
¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄): δ 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 5.34 - 5.20 (m, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 1H), 3.70 - 3.50 (m, 2H), 3.17 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H)

Ｄ２２９
（１−（７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＡｃ（０．１１ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）中の５０重量％のＴ３Ｐの溶液を、２ドラムバイアルに入れた無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の無水酢酸無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−シクロプロパンカルボン酸（３１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）および無水ＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。バイアルに蓋をし、反応物を室温で撹拌した。室温で２５分後、反応物を１０％クエン酸（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（１ｍＬ）で洗浄した。混合物を濃縮し、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３５．９ｍｇ（４６％）の標題の化合物を得た。
LC/MS: m/z 518.1 (M+H)⁺ 0.82分（保持時間）

表１に列挙した以下の中間体Ｄ２３０〜Ｄ２３７を、Ｄ２２９について記載されたのと同様の手順により調製した。

Ｄ２３８
（４−（７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（３７ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）および無水ＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌を続けた。１．５時間後、ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加し、混合物を１０％クエン酸（１×１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（１×１ｍＬ）で洗浄した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３０．２ｍｇ（３６％）の標題の化合物を透明無色の薄膜として得た。
LC/MS: m/z 562.1 (M+H)⁺, 0.82分（保持時間）

Ｄ２３９
（１−（７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題の化合物をＤ２３９を、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸から出発して、Ｄ２３８について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 560.2 (M+H)⁺, 0.92分（保持時間）

Ｄ２４０
３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−カルボニトリル
５０ｍＬのＥｔＯＨ中のオキセタン−３−オン（１４．０ｇ、１９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５００ｍＬのフラスコに入れたＮ−ベンジルアミン（２２．９ｇ、２１４ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌および冷却した（氷浴）溶液に徐々に添加し、５０ｍＬのＥｔＯＨ中のＴＭＳＣＮ（２３．１ｇ、２３３ｍｍｏｌ、１．２当量）を徐々に添加し、最後にＮＨ_４Ｃｌ（３．１ｇ、５８ｍｍｏｌ、０．３当量）を一度に添加した。得られた混合物を８０℃の油浴中で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０および２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）との間に分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色がかった残渣（４１．２ｇ）を得た。この生成物をＤＣＭに再溶解し、単離して吸収させ、３等分した。精製（各部分）を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ精製システムで、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ １２０ｇシリカゲルカートリッジを用いて、ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を４０分間かけて行った（最初の５分間はヘキサン中０％ＥｔＯＡｃのホールド時間、流速８５ｍＬ／分、ＵＶ２５４ｎｍ）。所望の生成物は１７分で溶出し始めた。適切な画分を合わせ、濃縮して、標題の化合物（３２．１ｇ）を淡黄色の粘性の油状物として得、これを熟成して固化させた。
LC/MS: m/z 188.9 (M+H)₊, 0.70分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.98 (br. s., 1 H) 3.88 (d, J=6.53 Hz, 2 H) 4.48 (d, J=6.53 Hz, 2 H) 4.86 (d, J=6.78 Hz, 2 H) 7.29 - 7.46 (m, 5 H)

Ｄ２４１
３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−カルボン酸
５００ｍＬのＲＢフラスコに入れた３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−カルボニトリル（３４．５ｇ、１８３ｍｍｏｌ、１当量）および６１ｍＬの６Ｎ ＮａＯＨ（３６６ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、１１０℃の油浴で２０分間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、次いで氷浴で冷却した。冷却混合物に、６Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨを７に調整した。粘性の懸濁液が得られ、室温で３０分間沈降させた後、濾過した。ケーキを水（４０ｍＬ）で洗浄し、真空下、室温で２日間吸引した。固体、Ｐ_２Ｏ_５で、高真空下、室温で８時間さらに乾燥して、標題の化合物（２７．１ｇ）を淡ベージュ色の固体として得た。
LC/MS: m/z 207.9 (M+H)⁺, 0.09-0.28分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.72 (s, 2 H) 4.45 (d, J=6.27 Hz, 2 H) 4.69 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 4 H)

Ｄ２４２
（３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−イル）メタノール
３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−カルボン酸（８．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｎ_２下、固体として、大型マグネチックスターラーバー、温度計を取り付けた１Ｌフラスコに入れた１５０ｍＬのＴＨＦ中のＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、２．６当量）の撹拌冷却（氷浴）溶液に添加した。添加温度（内部）は約４−６℃であった。添加には１時間かかった。混合物を氷浴中でさらに３０分間撹拌した。混合物を別の１２５ｍＬのＴＨＦで希釈し、続いて１６．７ｍＬの飽和Ｎａ_２ＳＯ_４溶液を注意深く添加した。内部温度は約１５℃に留まり、２０℃を超えなかった。Ｎａ_２ＳＯ_４溶液の添加が完了した後、氷浴を除去した。得られた白色の混合物を室温で２０分間撹拌した。白色の懸濁液をセライトで濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（合計４００ｍＬ）で繰り返し洗浄した。濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭに再溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅに吸収させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ精製システムで、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ １２０ｇシリカゲルカートリッジを用いて、ＤＣＭ中０％Ａ〜ＤＣＭ中５０％Ａの勾配溶出を４０分間かけて精製を行った（最初の２分間はＤＣＭ中０％Ａホールド時間、Ａは８０／８００／３２００ ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物であり、流速８５ｍＬ／分、ＵＶ２５４ｎｍであった）。所望の生成物は１７〜２２分で溶出した。適切な画分を合わせ、濃縮して、標題の化合物（５．４１ｇ）を茶色がかった粘性の油状物として得、これを熟成して固化させた。
LC/MS: m/z 193.9 (M+H)⁺, 0.09-0.36分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.62 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 3.77 (br. s., 2 H) 4.27 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 4.45 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 4.86 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 7.30 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 7.34 - 7.43 (m, 2 H)

Ｄ２４３
（３−アミノオキセタン−３−イル）メタノール
５００ｍＬのＰａｒｒボトルに入れた６５ｍＬのＭｅＯＨ中の（３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−イル）メタノール（６．５０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）_２（炭素上２０％、６１８ｍｇ）の混合物を、５０〜５５ｐｓｉ下、室温で合計１２時間水素化した。追加のＰｄ（ＯＨ）_２（２００ｍｇ）を４ｍＬのＭｅＯＨ中のスラリーとして添加した。５０〜５５ｐｓｉでの水素添加をさらに４時間続けた。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、標題の化合物（３．７３ｇ）を淡緑色の粘性の油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.83 (s, 2 H) 4.45 (d, J=6.53 Hz, 2 H) 4.51 (d, J=6.78 Hz, 2 H)

Ｄ２４４
（３−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）オキセタン−３−イル）メタノール
（３−アミノオキセタン−３−イル）メタノール（３．４６ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、１当量）を、水浴（氷なし）中で冷却した１２ｍＬのＴＨＦ中のＤＩＰＥＡ（５．６ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ、３当量）と共に撹拌した。この撹拌混合物に、２，４，６−トリクロロピリミジン（１．３５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を３分間かけて添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）ならびに飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００、５０および３０ｍＬ）との間に分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を直接Ｉｓｏｌｕｔｅに吸収させ、濃縮した。得られた吸着されたＩｓｏｌｕｔｅ生成物を２等分した。精製（各部分）を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ精製システムで、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ １２０ｇシリカゲルカートリッジを用いて、ヘキサン中０％Ａ〜ヘキサン中１００％Ａの勾配溶出を３５分間かけて行った（ＥｔＯＡｃ中２．５％ＭｅＯＨの混合物、流速８５ｍＬ／分、ＵＶ２５４ｎｍ）。３つの大きなピークが溶出した。最後のピークは所望の生成物（２５分で溶出）であった。適切な画分を合わせ、濃縮して、標題の化合物（４．０３ｇ）を白色の固体残渣として得た。
LC/MS: m/z 249.8 (M+H)⁺, 0.61分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.79 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 4.41 - 4.61 (m, 4 H) 5.19 (t, J=5.52 Hz, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 8.77 (br. s., 1 H)

Ｄ２４５
７−クロロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，３’−オキセタン］−５（３Ｈ）−オン
２００ｍＬのフラスコに入れた２０ｍＬのＴＨＦ中の（３−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）オキセタン−３−イル）メタノール（１．６７ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（５．８ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ、５当量）の懸濁液を、大部分の固体粒子が溶解して濁った混合物になるまで室温で超音波処理した。この混合物を氷浴で冷却し、続いて固体としてメタンスルホン酸無水物（２．９１ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ、２．５当量）を少しずつ添加した。混合物を自然撹拌した（氷は新しくしなかった）。１時間後、反応が完了した。混合物を濃縮した。茶色がかった油状残渣を、２．９ｍＬのＤＩＥＰＡ（２．５当量）、４ｍＬのプロピオニトリルおよび１０ｍＬの水中に取った。得られた混合物を１００℃で９０分間加熱し、室温に冷却し、一晩熟成させた。得られた懸濁液を冷蔵庫（４℃）で３時間保存し、続いて濾過した。回収した固体を水（４ｍＬ）およびＴＢＭＥ（３ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して、標題の化合物（６２１ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。
LC/MS: m/z 213.9 (M+H)⁺, 0.11-0.26分（保持時間） 溶媒フロントで溶離
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.31 (s, 2 H) 4.69 (q, J=7.28 Hz, 4 H) 5.68 (s, 1 H) 9.72 (s, 1 H)

Ｄ２４６
７−クロロ−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，３’−オキセタン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２０ｍＬのバイアルに入れた５ｍＬのＴＨＦ中の７−クロロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，３’−オキセタン−５（３Ｈ）−オン（２０７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ無水物（２７８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＭＡＰ（６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＤＩＰＥＡ（４６４μＬ、２．７ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を、室温で４時間撹拌した。懸濁液を濾過した。ケーキをＴＢＭＥ（３ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、標題の化合物（２５８ｍｇ）をオフホワイトの粉末状の固体として得た。
LC/MS: m/z 314.0 (M+H)⁺, 0.72分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.60 (s, 9 H) 4.44 (s, 2 H) 4.63 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 5.15 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 6.61 (s, 1 H)

Ｄ２４７
７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，３’−オキセタン］−５（３Ｈ）−オン
４０ｍＬのバイアルに入れた２０ｍＬのプロピオニトリル中の７−クロロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，３’−オキセタン−５（３Ｈ）−オン（５３３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．６３ｇ、５．０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、硫酸ジメチル（１９１μＬ、２．０ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加した。混合物を９０℃で４０分間加熱した。熱い混合物を、セライトで濾過した。ケーキを熱いＡＣＮ（４×１０ｍＬ）、およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１０％ＡＣＮで洗浄した。濾液を濃縮して茶色がかった固体残渣（５１８ｍｇ）を得、これをＤＣＭ中の１０％ＡＣＮに再溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ精製システムで、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ ８０ｇシリカゲルカートリッジを用いて、ＤＣＭ中０％Ａ〜ＤＣＭ中１００％Ａの勾配溶出を３５分間かけて精製を行った（Ａは８０／８００／３２００ ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物であり、流速６０ｍＬ／分、ＵＶ２５４ｎｍであった）。所望の生成物は１６．５分で溶出した。適切な画分を合わせ、濃縮して、標題の化合物（１９３ｍｇ）をベージュ色の粉末状の固体として得た。
LC/MS: m/z 227.9 (M+H)⁺, 0.36分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.17 (s, 3 H) 4.32 (s, 2 H) 4.66 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.91 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 5.96 (s, 1 H)

Ｄ２４８
（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
１００ｍＬ丸底フラスコで、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に添加し、溶液を氷冷した。塩化チオニル（５．０３ｍＬ、６８．９ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで５０℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて白色の固体を得、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３に取り、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（２．８６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、収率５２．１％）を淡黄色の液体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.15 - 1.27 (m, 2 H) 1.43 (s, 2 H) 1.82 (ddd, J=13.36, 9.22, 4.02 Hz, 2 H) 3.32 - 3.41 (m, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 3.54 - 3.64 (m, 2 H)

氷浴中の２００ｍＬ丸底フラスコに、０℃で、水素化リチウムアルミニウム（１．３４ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を一定に撹拌しながら添加した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）中の４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（２．８ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗により滴下した。基質を添加する際に、反応物を撹拌し、室温で２時間自然加熱した。次いで５．９ｍＬの飽和Ｎａ_２ＳＯ_４（クエンチの処方：４．４ｍＬ／ｇのＬＡＨ）を滴下して反応をクエンチした。形成した白色の沈殿物を濾過し、溶液を濃縮して、（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１．３５ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ、収率５８．５％）を油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.43 (d, J=13.80 Hz, 2 H) 1.69 (ddd, J=13.30, 9.16, 4.14 Hz, 2 H) 3.42 (s, 2 H) 3.65 - 3.86 (m, 4 H); LCMS: (MH+)=132 rt=0.08 min

Ｄ２４９
（４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
１００ｍｌの丸底フラスコに、０℃で、１０ｍＬのＴＨＦ中の（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（０．６８ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。これに水素化ナトリウム（０．６２２ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中に溶解した２，４，６−トリクロロピリミジン（０．５９４ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで反応物をＲＴに加温し、４時間撹拌した。溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残渣を５ｍＬのＤＣＭに溶解し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆシリカゲルカラム（１２ｇ）上に注入し、１０分間のＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配により溶出した。適切な画分を回収し、濃縮して、２つの生成物の混合物を得た。画分を乾燥し、４ｇコンビフラッシュカラムで、５０％ヘキサン／酢酸エチル〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出することにより再精製して、（４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３３０ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ、収率２２．８９％）を固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.41 (d, J=13.30 Hz, 2 H) 1.66 - 1.81 (m, 2 H) 3.72 - 3.84 (m, 4 H) 4.16 - 4.24 (m, 2 H) 6.73 (s, 1 H); LCMS: (MH+)=279 rt=0.49 min

Ｄ２５０
７−クロロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］ −５（３Ｈ）−オン
２５ｍｌの丸底フラスコに、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２００ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３７７ｍＬ、２．１５７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、３０分間撹拌した。塩化メタンスルホニル（０．０６７ｍＬ、０．８６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物をＲＴまで加温し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、メシレートが形成されたことが示され、溶液を７０℃で一晩加熱した。形成した白色の沈殿物を濾過して、７−クロロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−５（３Ｈ）−オン（１０７ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、収率６１．６％）を白色の粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 - 1.92 (m, 4 H) 3.46 - 3.65 (m, 2 H) 3.70 - 3.83 (m, 2 H) 3.95 (s, 2 H) 6.13 (s, 1 H)

Ｄ２５１
７−クロロ−５−オキソ−２’，３，３’，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］カルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコに、７−クロロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−５（３Ｈ）−オン（９００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。これに６０％ＮａＨ（７４６ｍｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１時間撹拌した。Ｂｏｃ_２Ｏ（０．９４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１時間撹拌した。２時間後、反応は明らかに失速し、さらに６０％ＮａＨ（７５０ｍｇ）を添加し、続いてＢｏｃ_２Ｏ（０．９４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴでさらに１時間撹拌した。溶液をクエンチするまで水を滴下して処理し、次いで２０ｍＬを添加し、続いてＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＤＣＭ（２×）で洗浄し、有機層を合わせ、水（２×）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して白色の固体を得た。固体をヘキサンで粉砕し、濾過して、７−クロロ−５−オキソ−２’，３，３’，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−１−カルボキシレート（６８７ｍｇ、５４％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.80 - 0.96 (m, 2 H) 1.60 - 1.72 (m, 11 H) 2.79 - 2.93 (m, 2 H) 3.45 (t, J=12.30 Hz, 2 H) 4.06 - 4.18 (m, 4 H) 6.77 (s, 1 H); LCMS: (MH+)=342 rt=0.83 min

Ｄ２５２
（４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
２０ｍｌの丸底マイクロ波バイアルに、ＲＴで、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（４−（メチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（９００ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を添加した。これにＤＩＥＡ（３．２５ｍＬ、１８．６０ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロピリミジン（０．７１１ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。反応容器を密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波で、通常の出力設定を用いて１００℃で２時間照射した。溶液を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、０．４５ｍアクロディスクで濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｍ Ｃ１８ ＯＢＤ ３０×１００ｍｍ調製カラム）で、３０ｍＬ／分の１０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の直線勾配で１０分間かけて溶出することにより精製した。所望の画分をロータリーエバポレーターで濃縮して、（４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２３３ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、収率１２．８７％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.15 - 2.26 (m, 4 H) 3.08 (s, 3 H) 3.68 - 3.87 (m, 4 H) 4.06 (s, 2 H) 6.53 (s, 1 H); LCMS: (MH+)=293 rt=0.71 min

Ｄ２５３
７−クロロ−１−メチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−５（３Ｈ）−オン
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２４５ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８７９ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を０℃に冷却し、３０分間撹拌した。塩化メシル（０．１９６ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加し（黄褐色に濁った）、次いで反応物をＲＴまで加温し、１時間撹拌したところ、反応混合物は黄色濁った。反応が完了した後、溶液を５ｍＬマイクロ波バイアルに移し、反応容器を密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波で、通常の出力設定を用いて１００℃で１時間照射した。溶液を窒素気流上で濃縮した。混合物を濾過し、エーテルで洗浄して、目的生成物７−クロロ−１−メチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−５（３Ｈ）−オン（１５２ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ、収率７０．９％）であるオフホワイト色の沈殿物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.61 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 1.89 - 2.03 (m, 2 H) 2.87 (s, 3 H) 3.41 (t, J=11.92 Hz, 2 H) 3.89 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 4.00 (s, 2 H) 5.91 (s, 1 H); LCMS: (MH+)=256 RT=0.42 min

Ｄ２５４
４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
氷浴中の５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、０℃で、一定に撹拌しながらＬＡＨ（３．１１ｇ、８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に添加した。溶液を３０分間撹拌し、次いで４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）をＬＡＨ懸濁液に２０分かけて少しずつ添加し、反応物を自然に室温で４時間加温しながら撹拌した。追加の５０ｍＬのＴＨＦを添加して撹拌を促進した。次いで、１３．７ｍＬの飽和Ｎａ_２ＳＯ_４（レシピ＝４．４ｍＬ溶液／ｇＬＡＨ）を滴下することにより、反応をクエンチした。得られた白色の沈殿物を濾過し、溶液を濃縮して、４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．３２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、収率６７．０％）を無色の油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.35 - 1.45 (m, 2 H) 1.47 (s, 9 H) 1.54 (dd, J=9.91, 4.14 Hz, 2 H) 3.22 - 3.33 (m, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.59 - 3.73 (m, 2 H): LCMS: (MH+)=231 rt=0.52 min

Ｄ２５５
４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ブチル
２００ｍｌの丸底フラスコに、０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５．００ｍＬ）中の４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．３２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加した。これに６０％水素化ナトリウム（３．２９ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５ｍＬ）に溶解した２，４，６−トリクロロピリミジン（３．１５ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに添加し、０℃に冷却した。アルコキシド溶液をピペットでピリミジン溶液に滴下し、反応物を０℃で１時間撹拌し、次いでＲＴまで加温し、１時間撹拌した。水（約２０ｍＬ）をゆっくりと加え、溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ精製システムで精製した。残渣を５ｍＬのＤＣＭに溶解し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆシリカゲルカラム（８０ｇ）に注入し、酢酸エチルおよびヘキサン（５０〜１００％）の勾配で３０分かけて溶出した。所望の画分をロータリーエバポレーターで濃縮し、４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、収率２２．２１％）を黄色の油状物として得た。ＮＭＲデータは、所望されない異性体に対する所望の異性体の比７３：２７を示した。次の段階で混合物を分離した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.22 - 1.41 (m, 11 H) 1.47 - 1.64 (m, 2 H) 3.09 - 3.26 (m, 2 H) 3.66 (br. s., 2 H) 4.06 - 4.16 (m, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 6.98 (s, 1 H); LCMS: (MH+)=378 rt=0.75 min

Ｄ２５６
７−クロロ−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５０ｍＬ、５０．１ｍｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を０℃に冷却し、３０分間撹拌した。塩化メシル（１．９５２ｍＬ、２５．０５ｍｍｏｌ）を添加し（濁った）、次いで反応物を氷中で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に取り、コンビフラッシュで精製した。粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆシリカゲルカラム（４０ｇ）に注入し、酢酸エチルおよびヘキサン（０〜１００％）の勾配で２５分かけて溶出した。適切な画分を回収し、濃縮して、ＮＭＲにより３．４ｇの２つの異性体の混合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.39 - 1.47 (m, 9 H) 1.55 - 1.70 (m, 2 H) 2.22 - 2.40 (m, 2 H) 2.94 (s, 3 H) 3.01 - 3.10 (m, 2 H) 3.83 (d, J=12.30 Hz, 2 H) 4.55 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 6.50 (s, 1 H); LCMS: (MH+)=456 rt=1.09 min

２００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（８０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を５０℃で６時間撹拌した。溶液を水および酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（２４ｇシリカゲルカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３０分）で精製した。画分を濃縮して、７−クロロ−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４４ｍｇ、２３％）を淡黄色の粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.43 - 1.54 (m, 9 H) 1.84 (d, J=6.78 Hz, 2 H) 1.93 - 2.02 (m, 2 H) 3.29 - 3.42 (m, 2 H) 3.73 - 3.85 (m, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 6.00 (s, 1 H); LCMS: (MH+)=341 rt=0.66 min

Ｄ２５７
７−クロロ−５−オキソ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１，１’（３Ｈ，５Ｈ）−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７−クロロ−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、これを氷中で冷却し、１５分間撹拌した。これに６０％水素化ナトリウム（２０２ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を氷中で１５分間撹拌した。Ｂｏｃ無水物（４４０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をピペットで添加し、次いで氷中で３０分間撹拌し、次いでＲＴまで加温し、１時間撹拌した。混合物を水、次いで酢酸エチルで処理し、有機層をブラインで洗浄し、次いで濃縮して白色の粉末を得た。粉末をヘキサンで粉砕して、白色の粉末（２６３ｍｇ、６０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.42 - 1.52 (m, 9 H) 1.57 - 1.65 (m, 9 H) 1.67 - 1.78 (m, 2 H) 2.60 - 2.85 (m, 4 H) 4.11 (s, 2 H) 6.77 (s, 1 H) LCMS: (MH+)=441 rt=1.04 min

Ｄ２５８
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２５ｍＬ丸底フラスコにに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（１０２ｍＬ、０．８９５ｍｍｏｌ）を添加し、これを氷冷し、１５分間撹拌した。これに６０％水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を氷中で１５分間撹拌した。固体の７−クロロ−５−オキソ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１，１’（３Ｈ、５Ｈ）−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６３ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで氷中で３０分間撹拌し、溶液をＲＴに加温し、１時間撹拌した。混合物を水、次いで酢酸エチルで処理し、水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物を得た。残渣を２ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、勾配１０〜９０％水／アセトニトリル、１２分）により精製して、７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３ｍｇ、３５％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 1.67 (br. s., 2 H) 1.78 (br. s., 2 H) 3.30 (br. s., 2 H) 3.52 (br. s., 2 H) 3.89 (br. s., 2 H) 5.28 - 5.45 (m, 3 H) 7.33 (br. s., 1 H) 7.44 - 7.64 (m, 2 H) 9.51 - 9.82 (m, 1 H); LCMS: (MH+)=449 rt=0.81 min

Ｄ２５９
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸
標題の化合物を、１−ベンジルピペリジン−４−オンから２工程で合成して、黄色の固体（１０．２５ｇ、８１％）を得た（ＷＯ２００６０５２７２２に記載の手順を参照）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.25 (d, J=12.80 Hz, 2 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 2.25 (t, J=10.29 Hz, 2 H) 2.43 - 2.50 (m, 2 H) 7.19 - 7.34 (m, 5 H); LCMS MH+=235; rt=0.17 min

Ｄ２６０
（４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール
２００ｍＬ丸底フラスコにおいて、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸（１０．２５ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に添加し、溶液を氷冷した。これに塩化チオニル（６．３９ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を０℃で１時間撹拌し、次いでＲＴに加温し、次いで５０℃に加熱し、週末にわたって撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させて油状液体とし、これを飽和Ｎａ_２ＣＯ_３に取り、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、濃縮して４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチル（４．２１ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、収率３８．８％）を淡黄色の液体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.52 - 1.63 (m, 2 H) 2.15 (dt, J=13.36, 6.74 Hz, 2 H) 2.52 (d, J=4.27 Hz, 4 H) 3.54 (s, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 7.18 - 7.42 (m, 5 H); LCMS: (MH+)= 249 rt=0.26 min

２００ｍＬの丸底フラスコにおいて、水素化リチウムアルミニウム（１．２８７ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）に添加し、０℃で一定に撹拌した。滴下漏斗にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチル（４．２１ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、１０分かけてＬＡＨ懸濁液に滴下し、反応物を自然に室温で２時間加温ながら撹拌した。次に、５．７ｍＬの飽和Ｎａ_２ＳＯ_４（レシピ＝４．４ｍＬ溶液／ｇＬＡＨ）を滴下することにより、反応をクエンチした。得られた白色の沈殿物を濾過し、溶液を濃縮し、（４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（２．５ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、収率６６．９％）を油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.39 (d, J=13.55 Hz, 2 H) 1.53 - 1.64 (m, 2 H) 2.22 - 2.35 (m, 2 H) 2.45 - 2.56 (m, 2 H) 3.29 (s, 2 H) 3.47 (s, 2 H) 7.14 - 7.32 (m, 5 H); LCMS: (MH+)=221 rt=0.16 min

Ｄ２６１
（１−ベンジル−４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−４−イル）メタノール
２５０ｍＬ丸底フラスコに、０℃で、２５ｍＬのＴＨＦ中の（４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（２．５ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。これに水素化ナトリウム（１．３６２ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解した２，４，６−トリクロロピリミジン（１．３０１ｍＬ、１１．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで反応物をＲＴに加温し、一晩撹拌した。溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ精製システムで精製した。残渣を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆシリカゲルカラム（４０ｇ）に注入し、酢酸エチルおよびヘキサン（５０〜１００％）の勾配で３０分かけて溶出した。適切な画分を回収し、濃縮して、（１−ベンジル−４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−４−イル）メタノール（７３２ｍｇ、１．９９３ｍｍｏｌ、収率１７．５６％）を白色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.75 (t, J=10.92 Hz, 2 H) 2.32 (d, J=11.04 Hz, 4 H) 2.71 (d, J=11.80 Hz, 2 H) 3.55 (s, 2 H) 3.83 (s, 2 H) 6.59 (s, 1 H) 7.24 - 7.39 (m, 5 H); LCMS: (MH+)=368 rt=0.67 min

Ｄ２６２
１’−ベンジル−７−クロロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−５（３Ｈ）−オン
２５ｍｌの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１−ベンジル−４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−４−イル）メタノール（７３２ｍｇ、１．９９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０４４ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を０℃に冷却し、３０分間撹拌した。塩化メタンスルホニル（０．１８６ｍＬ、２．３９２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応を室温に加温し、３時間撹拌し、まだ反応が完了していなかったので、追加の塩化メシル（０．１８６ｍＬ、２．３９２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を７０℃で一晩加熱した。追加のＤＩＥＡ（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２時間加熱した。次いで溶液を酢酸エチルおよび水で希釈して褐色の沈殿物を得、これを濾過して１’−ベンジル−７−クロロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−５（３Ｈ）−オン（４０９ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ、収率６２．０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.78 (d, J=16.31 Hz, 4 H) 2.29 (br. s., 2 H) 2.52 (br. s., 2 H) 3.80 (br. s., 2 H) 5.62 (br. s., 1 H) 7.21 - 7.44 (m, 5 H) 9.05 (br. s., 1 H); LCMS (MH+)=331 rt= 0.46 min

Ｄ２６３
１’−ベンジル−７−クロロ−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２５ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１’−ベンジル−７−クロロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−５（３Ｈ）−オン（４０８ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６４６ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。これにＤＭＡＰ（７５ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。Ｂｏｃ_２Ｏ（０．４３０ｍＬ、１．８５０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１時間撹拌した。溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１’−ベンジル−７−クロロ−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２５ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄褐色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.52 - 1.69 (m, 11 H) 1.98 (t, J=11.54 Hz, 2 H) 2.75 (t, J=12.17 Hz, 2 H) 2.84 - 2.94 (m, 2 H) 3.45 (br. s., 2 H) 3.95 (s, 2 H) 6.66 (s, 1 H) 7.18 - 7.28 (m, 5 H); LCMS: (MH+)=431, RT=0.73 min

例
Ｅ１
３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（４−フルオロフェニル）メタノール（１６．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１０．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水でクエンチした。ＭＤＡＰで直接精製することにより、標題の生成物のＴＦＡ塩（２５ｍｇ、４３．８％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.38 (m, 2 H), 7.04 (m, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 5.27 (s, 1 H), 4.27 (t, 1 H), 3.97-3.88 (m, 2 H), 3.69 (m, 2 H), 3.08 (m, 1 H), 2.01 (m, 2 H), 1.82 (m, 1 H), 1.57-1.49 (m, 3 H)

Ｅ２
３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 352 [M + H]⁺; 2.33分（保持時間）

Ｅ３
３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロフェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 334 [M + H]⁺; 1.37分（保持時間）

Ｅ４
４−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
標題の化合物を、４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 323 [M + H]⁺; 1.30分（保持時間）

Ｅ５
３−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 334 [M + H]⁺; 1.21分（保持時間）

Ｅ６
３−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 323 [M + H]⁺ ; 1.30分（保持時間）

Ｅ７
３−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 400 [M + H]⁺; 1.49分（保持時間）

Ｅ８
３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（２，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 334[M + H]⁺; 2.14分（保持時間）

Ｅ９
３−（（４−メチルベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよびｐ−トリル−メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 312 [M + H]⁺; 2.28分（保持時間）

Ｅ１０
５−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび５−（ヒドロキシメチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 484 [M + H]⁺; 2.63分（保持時間）

Ｅ１１
２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
標題の化合物を、２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ−１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 467 [M + H]⁺; 2.80分（保持時間）

Ｅ１２
５−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
標題の化合物を、５−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 483 [M + H]⁺; 2.95分（保持時間）

Ｅ１３
３−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 384 [M + H]⁺; 2.52分（保持時間）

Ｅ１４
３−（（３，４−ジフルオロ−５−メチルベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３，４−ジフルオロ−５−メチルフェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 348 [M + H]⁺; 2.40分（保持時間）

Ｅ１５
３−フルオロ−５−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
標題の化合物を、３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 341[M + H]⁺; 2.09分（保持時間）

Ｅ１６
３−（（３−クロロ−４，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 368 [M + H]⁺; 2.52分（保持時間）

Ｅ１７
３−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]⁺; 1.99分（保持時間）

Ｅ１８
３−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 444 [M + H]⁺; 2.88分（保持時間）

Ｅ１９
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 451 [M + H]⁺; 2.73分（保持時間）

Ｅ２０
２−クロロ−４−（２−シアノ−４−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび２−クロロ−４−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 474 [M + H]⁺; 2.70分（保持時間）

Ｅ２１
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 495 [M + H]⁺; 2.78分（保持時間）

Ｅ２２
３−（（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]⁺; 1.04分（保持時間）

Ｅ２３
５−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび５−（ヒドロキシメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 483 [M + H]⁺; 2.90分（保持時間）

Ｅ２４
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 467 [M + H]⁺; 2.85分（保持時間）

Ｅ２５
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 495 [M + H]⁺; 1.07分（保持時間）

Ｅ２６
３−（（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールからから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 461 [M + H]⁺; 2.58分（保持時間）。

Ｅ２７
３−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 350 [M + H]⁺; 2.36分（保持時間）

Ｅ２８
３−（２−フルオロ−４−（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
標題の化合物を、３−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 501 [M + H]⁺; 2.91分（保持時間）

Ｅ２９
３−（（３−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 350 [M + H]⁺; 2.42分（保持時間）

Ｅ３０
（Ｒ）−３−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 334 [M + H]⁺; 2.29分（保持時間）

Ｅ３１
（Ｓ）−３−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 334 [M + H]⁺; 2.23分（保持時間）

Ｅ３２
（Ｓ）−３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 352 [M + H]⁺; 2.37分（保持時間）

Ｅ３３
（Ｓ）−３−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 323 [M + H]⁺; 2.40分（保持時間）

Ｅ３４
（Ｓ）−３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（４−フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 316 [M + H]⁺; 2.31分（保持時間）

Ｅ３５
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 334 [M + H]⁺; 2.76分（保持時間）

Ｅ３６
（Ｓ）−３−（２−（チオフェン−２−イル）エトキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび２−（チオフェン−２−イル）エタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 318 [M + H]⁺; 2.69分（保持時間）

Ｅ３７
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 495 [M + H]⁺; 2.04分（保持時間）

Ｅ３８
３−（（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]⁺; 1.04分（保持時間）

Ｅ３９
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 495 [M + H]⁺; 1.07分（保持時間）

Ｅ４０
（Ｓ）−３−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]⁺; 1.03分（保持時間）

Ｅ４１
３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 495 [M + H]⁺; 1.05分（保持時間）

Ｅ４２
（Ｓ）−３−（（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 477[M + H]⁺; 1.03分（保持時間）

Ｅ４３
３−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 478 [M + H]⁺; 1.24分（保持時間）

Ｅ４４
３−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]⁺; 1.99分（保持時間）

Ｅ４５
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 495 [M + H]⁺; 1.06分（保持時間）

Ｅ４６
３−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 478 [M + H]⁺; 2.00分（保持時間）

Ｅ４７
３−（（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]⁺; 1.99分（保持時間）

Ｅ４８
３−（（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]⁺; 1.08分（保持時間）

Ｅ４９
３−（（３，５−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 495 [M + H]⁺; 1.10分（保持時間）

Ｅ５０
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 430 [M + H]⁺; 1.34分（保持時間）

Ｅ５１
（Ｓ）−３−（（３−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載された手順と同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 412 [M + H]⁺; 1.15分（保持時間）

Ｅ５２
（Ｒ）−３−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３−フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載された手順と同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 316 [M + H]⁺; 3.83分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.34-7.26 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.77-3.64 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.61-1.45 (m,3H)

Ｅ５３
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載された手順と同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 334 [M + H]⁺; 3.97分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.91 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.75-6.71 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.04-3.00

Ｅ５４
（Ｒ）−３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載された手順と同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 352 [M + H]⁺; 4.10分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 1H), 1.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.78-1.76 (m, 1H), 1.57-1.48 (m,3H)

Ｅ５５
（Ｒ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（２，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載された手順と同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 334 [M + H]⁺; 3.88分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.49-7.43 (m, 1H), 6.88-6.79 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.59-1.46 (m,3H)

Ｅ５６
（Ｒ）−３−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載された手順と同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 334 [M + H]⁺; 3.88分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.26-7.21 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.77-3.53 (m, 2H), 3.51 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 1.96 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.60-1.43 (m, 3H)

Ｅ５７
（Ｓ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（２，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載された手順と同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 334 [M + H]⁺; 3.30分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.46-7.43 (m, 1H), 6.87-6.77 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.76-3.61 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 2.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.02-1.44 (m, 6H)

Ｅ５８
（Ｓ）−３−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載された手順と同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 334 [M + H]⁺; 3.89分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.28-7.05 (m, 3H), 5.46 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.78-3.49 (m, 3H), 2.99 (d, J = 2.7Hz, 1H), 1.96-1.45 (m, 6H)

Ｅ５９
（Ｓ）−３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載された手順と同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 352 [M + H]⁺; 4.00分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.33-7.27 (m, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.76-3.50 (m, 3H), 3.01-3.00 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 3H)

Ｅ６０
（Ｓ）−３−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３−フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載された手順と同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 316 [M + H]⁺; 3.83分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.32-7.27 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.98 (d, J = 1.8 Hz,1H), 5.38 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.51-1.45 (m, 3H)

Ｅ６１
（Ｓ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン（６４．０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１３３ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＣＨ_３Ｉ（１３７ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物（３９ｍｇ、５９％）を淡黄色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z 347 [M + H]⁺; 3.11分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.61-7.58 (m, 1H), 6.88-6.73 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 1H), 1.56-1.36 (m, 3H)

Ｅ６２
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｒ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 436 [M + H]⁺; 4.48分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.97-6.92 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.54-1.45 (m, 3H), 1.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.67-0.64 (m, 2H)

Ｅ６３
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（８５ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（９６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（４８．２ｍｇ、１．２０５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１０分間撹拌した。得られた混合物をクエンチし、Ｃ−１８フラッシュカラムで精製し、溶媒を除去して３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（５５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、収率３１．３％）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 416 [M + H]⁺; 3.55分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.61 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 5.30-5.23 (q, 2H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 3H), 1.49-1.42 (m, 1H)

Ｅ６４
３−（（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 430 [M + H]⁺; 3.71分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.66 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 5.30-5.23 (q, 2H), 4.07-3.99 (m, 4H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, 2H), 2.08-1.89 (m, 3H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.33-1.23 (t, 3H)

Ｅ６５
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 444 [M + H]⁺; 2.56分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.69 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 5.30-5.23 (q, 2H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.03-1.86 (m, 3H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.36-1.34 (d, 6H)

Ｅ６６
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 416 [M + H]⁺; 2.28分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.61 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 5.30-5.23 (q, 2H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 3H), 1.49-1.42 (m, 1H)

Ｅ６７
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（８５ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（１２３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（４８．２ｍｇ、１．２０５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。反応混合物をクエンチし、Ｃ１８フラッシュカラムで精製することにより、白色の標題の化合物（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率２４．６２％）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]⁺; 2.83分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 7.67-7.66 (d, 1H), 7.47-7.45 (d, 2H), 7.33-7.31 (dd, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.37-5.30 (q, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.50-1.42 (m, 1H)
¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm): - 66.65, - 126.83

Ｅ６８
（Ｒ）−３−（（３−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（３−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 398 [M + H]⁺; 2.28分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.76 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.19-7.17 (d, 1H), 7.09-7.05 (t, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.25-5.18 (q, 2H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.03-1.83 (m, 3H), 1.48-1.41 (m, 1H)

Ｅ６９
（Ｒ）−３−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 464 [M + H]⁺; 2.71分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.89 (s, 2H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.36-7.34 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.35-5.28 (q, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.08-1.84 (m, 3H), 1.49-1.39 (m, 1H)

Ｅ７０
（Ｒ）−３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 338 [M + H]⁺; 2.37分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.41-7.37 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.30-5.23 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.20-1.97 (m, 3H), 1.52-1.42 (m, 1H)

Ｅ７１
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンについて記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]⁺; 3.04分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 7.68-7.67 (d, 1H), 7.47-7.45 (d, 2H), 7.33-7.31 (dd, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.889-3.86 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.50-1.45 (m, 1H)

例示的なプロセスが提供される：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（５７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（８２ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（３２．３ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。反応混合物をクエンチし、Ｃ１８フラッシュカラムで精製することにより、標題の化合物（４５．８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率３３．６％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]⁺; 3.04分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 7.68-7.67 (d, 1H), 7.47-7.45 (d, 2H), 7.33-7.31 (dd, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.50-1.45 (m, 1H)
¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm): - 66.62, - 126.82

Ｅ７２
（Ｓ）−３−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 464 [M + H]⁺; 2.89分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.89 (s, 2H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.36-7.34 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.35-5.28 (q, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.04-1.87 (m, 3H), 1.47-1.42 (m, 1H)

Ｅ７３
（Ｓ）−３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 338 [M + H]⁺; 2.37分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.41-7.37 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.30-5.23 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.20-1.97 (m, 3H), 1.52-1.42 (m, 1H)

Ｅ７４
（Ｓ）−３−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 448 [M + H]⁺; 2.98分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.58-7.41 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.31-5.27 (q, 2H), 4.08-4.01 (m, 2H), 3.88-3.86(m, 1H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.02-1.76 (m, 3H), 1.47-1.44 (m, 1H)

Ｅ７５
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]⁺; 2.83分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 7.68-7.66 (d, 1H), 7.47-7.45 (d, 2H), 7.33-7.31 (dd, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.37-5.30 (q, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.50-1.42 (m, 1H)

Ｅ７６
３−（（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）メトキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 498 [M + H]⁺; 3.14分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.04-7.98 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.62-7.60 (q, 1H), 7.33-7.31 (dd, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.31-5.23 (q, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.26-3.26 (m, 2H), 2.02-1.86 (m, 3H), 1.45-1.40 (m, 1H)

Ｅ７７
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（（（１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 503 [M + H]⁺; 3.34分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.03-8.02 (d, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.20-7.18 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.37-5.30 (q, 2H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 3H), 1.57-1.47 (m, 1H)

Ｅ７８
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]⁺; 3.09分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.70-8.69 (d, 1H), 7.92-7.90 (d, 1H), 7.65-7.62 (dd, 1H), 7.46-7.44(d, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.37-5.29 (q, 2H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.06-1.85 (m, 3H), 1.47-1.42 (m, 1H)

Ｅ７９
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]⁺; 3.08分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.70-8.69 (d, 1H), 7.92-7.90 (d, 1H), 7.65-7.62 (dd, 1H), 7.46-7.44(d, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.37-5.29 (q, 2H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 3H), 1.49-1.42 (m, 1H)

Ｅ８０
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]⁺; 3.08分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.70-8.69 (d, 1H), 7.92-7.90 (d, 1H), 7.65-7.62 (dd, 1H), 7.46-7.44(d, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.37-5.29 (q, 2H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 3H), 1.49-1.42 (m, 1H)

Ｅ８１
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 480 [M + H]⁺; 3.43分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.64-7.60 (t, 1H), 7.53-7.51 (d, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.28-7.26(m, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.35-5.28 (q, 2H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 3H), 1.47-1.42 (m, 1H)

Ｅ８２
３−（（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 463 [M + H]⁺; 2.86分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.20-8.20 (d, 1H), 7.97-7.96 (d, 1H), 7.95-7.56 (m, 3H), 7.16-7.14(d, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.29-5.21 (q, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 3H), 1.45-1.42 (m, 1H)

Ｅ８３
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 480 [M + H]⁺; 3.17 分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.64-7.60 (t, 1H), 7.53-7.51 (d, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.28-7.26(m, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.35-5.28 (q, 2H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 3H), 1.47-1.42 (m, 1H)

Ｅ８４
（Ｓ）−３−（（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 463 [M + H]⁺; 2.86分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.20-8.20 (d, 1H), 7.97-7.96 (d, 1H), 7.95-7.56 (m, 3H), 7.16-7.14(d, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.29-5.21 (q, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 3H), 1.45-1.42 (m, 1H)

Ｅ８５
２−（３−フルオロフェノキシ）−５−（（（１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび２−（３−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 419 [M + H]⁺; 2.89分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.97-7.96 (d, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.53-7.47 (q, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 7.00-6.98 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.32-5.24 (q, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.89-3. 83 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.04-1.81 (m, 3H), 1.48-1.38 (m, 1H)

Ｅ８６
（Ｓ）−２−（３−フルオロフェノキシ）−５−（（（１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび２−（３−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 419 [M + H]⁺; 2.89分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.97-7.96 (d, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.53-7.48 (q, 1H), 7.15-7.09 (m, 3H), 7.00-6.98 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.32-5.24 (q, 2H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.89-3. 83 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.04-1.82 (m, 3H), 1.48-1.38 (m, 1H)

Ｅ８７
２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−（（（１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 437 [M + H]⁺; 2.96分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.95-7.95 (d, 1H), 7.72-7.69 (dd, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 5.31-5.23 (q, 2H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.89-3. 83 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.05-1.81 (m, 3H), 1.48-1.38 (m, 1H)

Ｅ８８
（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−（（（１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］−１（６Ｈ）−オンおよび２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 437 [M + H]⁺; 2.96分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.95-7.95 (d, 1H), 7.72-7.69 (dd, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 5.31-5.23 (q, 2H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.89-3. 83 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.04-1.81 (m, 3H), 1.48-1.38 (m, 1H)

Ｅ８９
３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 338 [M + H]⁺; 2.53分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.40-7.36 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.33-5.20 (q, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.01-1.87 (m, 3H), 1.48-1.41 (m, 1H)

Ｅ９０
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 482 [M + H]⁺; 2.85分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.73 (s, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.45-5.36 (q, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.48-3.33 (m, 2H), 2.18-1.97 (m, 3H), 1.57-1.47 (m, 1H)

Ｅ９１
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 482 [M + H]⁺; 2.85分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.73 (s, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.45-5.36 (q, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.48-3.33 (m, 2H), 2.17-1.97 (m, 3H), 1.57-1.47 (m, 1H)

Ｅ９２
３−（（４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 454 [M + H]⁺; 3.13分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.23-7.21 (d, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.28-5.18 (q, 2H), 4.22-3.85 (m, 4H), 3.33-3.27 (m, 3H), 2.19-1.75 (m, 8H), 1.59-1.43 (m, 3H)

Ｅ９３
（Ｓ）−３−（（４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 454 [M + H]⁺; 3.14分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.23-7.21 (d, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.28-5.18 (q, 2H), 4.22-3.85 (m, 4H), 3.33-3.27 (m, 3H), 2.19-1.75 (m, 8H), 1.59-1.43 (m, 3H)

Ｅ９４
３−（（４−（（３，３−ジフルオロシクロペンチル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（４−（（３，３−ジフルオロシクロペンチル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 440 [M + H]⁺; 2.81分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.24-7.24 (d, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.26-5.18 (q, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 3H), 2.40-1.87 (m, 8H), 1.46-1.41 (m, 1H)

Ｅ９５
（Ｓ）−３−（（４−（（３，３−ジフルオロシクロペンチル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 440 [M + H]⁺; 2.81分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.24-7.24 (d, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.26-5.18 (q, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 3H), 2.40-1.87 (m, 8H), 1.46-1.41 (m, 1H)

Ｅ９６
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 487 [M + H]⁺; 2.11分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.03-8.01 (d, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.05-5.98 (q, 2H), 5.56-5.54 (m, 1H), 4.85-4.81 (m, 2H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.86-2.68 (m, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H)

Ｅ９７
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 487 [M + H]⁺; 2.10分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.03-8.01 (d, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.05-5.98 (q, 2H), 5.56-5.54 (m, 1H), 4.85-4.81 (m, 2H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.86-2.68 (m, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H)

Ｅ９８
３−（（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 447 [M + H]⁺; 2.06分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.21-7.18 (d, 2H), 5.32-5.16 (m, 3H), 4.71 (s, 1H), 4.04-3.78 (m, 2H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.31-3.27(m, 1H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.46-1.41(m, 1H), 1.30-1.20 (m, 6H), 0.87-0.84 (m, 3H)

Ｅ９９
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロプロピル）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロプロピル）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 380 [M + H]⁺; 2.61分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.13-7.11 (d, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.26-5.21 (m, 2H), 4.54-4.39 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.30-3.28(m, 2H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 5H), 1.48-1.38 (m, 1H)

Ｅ１００
（Ｒ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（２，４−ジフルオロ−フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 320 [M + H]⁺; 3.65分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.46 (q, 1H), 6.89-6.80 (m, 2H), 5.46-5.35 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.21-4.01 (m, 3H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.19-1.95 (m, 3H), 1.51-1.40 (m, 1H)

Ｅ１０１
（Ｒ）−３−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 320[M + H]⁺; 3.65分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.25-7.02 (m, 3H), 5.51-5.41 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.21-4.02 (m, 3H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.20-1.93 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 1H)

Ｅ１０２
（Ｒ）−３−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３−フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 302 [M + H]⁺; 3.60分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.35-7.28 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.44-5.33 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.21-4.00 (m, 3H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.19-1.93 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 1H)

Ｅ１０３
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（２，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.91 (d, 2H), 6.77-6.71 (m, 1H), 5.43-4.32 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.22-4.03 (m, 3H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.53-1.39 (m, 1H).
LC-MS (ESI): m/z 320 [M + H]⁺; 3.78分（保持時間）

Ｅ１０４
（Ｒ）−３−（（３−フルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）および（３−フルオロフェニル）メタンアミン（１１８ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（６１０ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波下で１２０℃に２時間加熱し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物（１３５ｍｇ、９６％）を淡黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 301 [M + H]⁺; 2.87分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.29-7.22 (m, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.57 (br s, 2H), 4.11-3.91 (m, 3H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.11-1.87 (m, 3H), 1.45-1.34 (m, 1H)

Ｅ１０５
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 422 [M + H]⁺; 4.37分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.97-6.94 (m, 2H), 5.35-5.26 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 3H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 5H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.10-1.07 (m, 2H), 0.65 (t, 2H)

Ｅ１０６
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 427 [M + H]⁺; 2.01分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.33-8.31 (d, 1H), 7.31-7.29 (d, 2H), 6.87-6.81 (m, 2H), 5.44-5.35 (m, 3H), 4.18-4.15 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.18-1.98 (m, 3H), 1.58-1.50 (m, 1H)

Ｅ１０７
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]⁺; 2.64分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46-6.44 (d, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.11-4.3.79 (m, 4H), 3.68-3.33 (m, 5H)

Ｅ１０８
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]⁺; 2.11分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 7.61 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 3H), 5.39 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.04-3.80 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.66-3.33 (m, 5H)

Ｅ１０９
７−（（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 446 [M + H]⁺; 3.45分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.66 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 3H), 5.39 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.09-3.79 (m, 6H), 3.66-3.51 (s, 2H), 3.40-3.24 (m, 3H), 1.33-1.29 (t, 3H)

Ｅ１１０
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 498 [M + H]⁺; 2.65分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.70 (s, 2H), 7.32-7.30 (d, 2H), 5.38-5.35 (m, 3H), 4.14-3.87 (m, 4H), 3.66-3.50 (m, 3H), 3.44-3.33 (t, 2H)

Ｅ１１１
２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（（（９−オキソ−１，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
標題の化合物を、７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 503 [M + H]⁺; 2.85分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.95 (s, 1H), 7.71-7.62 (m, 4H), 7.08-7.05 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.99-3.80 (m, 4H), 3.65-3.51 (m, 2H), 3.44-3.33 (t, 3H)

Ｅ１１２
（Ｓ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 460 [M + H]⁺; 2.54分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.65 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 3H), 5.39 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.09-3.79 (m, 6H), 3.66-3.51 (s, 2H), 3.40-3.24 (m, 3H), 1.77-1.68 (m, 2H), 0.80-0,76 (t, 3H)

Ｅ１１３
（Ｓ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]⁺; 2.66分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46-7.44 (d, 2H), 7.32-7.31 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.11-3.79 (m, 4H), 3.68-3.26 (m, 5H)

Ｅ１１４
（Ｓ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]⁺; 2.19分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.61 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 3H), 5.39 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.04-3.80 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.66-3.33 (m, 5H)

Ｅ１１５
（Ｓ）−７−（（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 446 [M + H]⁺; 2.34分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.66 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 3H), 5.39 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.04-3.80 (m, 6H), 3.66-3.51 (s, 2H), 3.40-3.24 (m, 3H), 1.33-1.29 (t, 3H)

Ｅ１１６
（Ｓ）−７−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 354 [M + H]⁺; 2.16分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.39-7.35 (m, 2H), 5.38(s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.05-3.80 (m, 4H), 3.66-3.66 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 4H)

Ｅ１１７
（Ｒ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 443 [M + H]⁺; 1.74分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.36-8.35 (d, 1H), 7.41-7.39 (d, 2H), 6.88-6.81 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.06-3.81 (m, 4H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.44-3.25 (m, 3H), 2.43 (s, 3H)

Ｅ１１８
（Ｒ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 443 [M + H]⁺; 1.74分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.26-8.26 (d, 1H), 7.39-7.23 (d, 2H), 6.88-6.81 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.06-3.81 (m, 4H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.44-3.25 (m, 3H), 2.44 (s, 3H)

Ｅ１１９
（Ｒ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]⁺; 2.65分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46-7.44 (d, 2H), 7.32-7.31 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.06-3.81 (m, 4H), 3.67-3.26 (m, 5H)

Ｅ１２０
（Ｒ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]⁺; 2.12分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 7.61 (s, 1H), 7.28-7.27 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.05-3.80 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.66-3.27 (m, 5H)

Ｅ１２１
（Ｒ）−７−（（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 446 [M + H]⁺; 2.36分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.66 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.04-3.80 (m, 6H), 3.66-3.51 (s, 2H), 3.40-3.24 (m, 3H), 1.33-1.29 (t, 3H)

Ｅ１２２
（Ｒ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 460 [M + H]⁺; 2.55分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.65 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 3H), 5.39 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.09-3.79 (m, 6H), 3.66-3.51 (s, 2H), 3.40-3.24 (m, 3H), 1.77-1.68 (m, 2H), 0.80-0,76 (t, 3H)

Ｅ１２３
（Ｒ）−７−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 354 [M + H]⁺; 2.17分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.39-7.35 (m, 2H), 5.38(s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.05-3.80 (m, 4H), 3.66-3.66 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 4H)

Ｅ１２４
（Ｓ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 443 [M + H]⁺; 1.76分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.36-8.35 (d, 1H), 7.41-7.39 (d, 2H), 6.88-6.81 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.06-3.81 (m, 4H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.44-3.25 (m, 3H), 2.43 (s, 3H)

Ｅ１２５
（Ｓ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 443 [M + H]⁺; 1.82分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.26-8.26 (d, 1H), 7.39-7.23 (d, 2H), 6.88-6.81 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.06-3.81 (m, 4H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.44-3.25 (m, 3H), 2.44 (s, 3H)

Ｅ１２６
（Ｓ）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（２，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]⁺; 3.29分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.45 (q, 1H), 6.89-6.79 (m, 2H), 5.40 (t, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.18-3.88 (m, 4H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.56-3.30 (m, 4H)

Ｅ１２７
（Ｓ）−７−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]⁺; 3.29分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.24-7.02 (m, 3H), 5.47 (t, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.19-3.88 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.57-3.34 (m, 4H)

Ｅ１２８
（Ｓ）−７−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３−フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 318 [M + H]⁺; 3.26分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.35-7.28 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.03-6.96 (m, 1H), 5.43-5.34 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.19-3.90 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.58-3.35 (m, 4H)

Ｅ１２９
（Ｓ）−７−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 336[M + H]⁺; 3.38分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.91 (d, 2H), 6.76-6.69 (m, 1H), 5.42-5.33 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.19-3.91 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.57-3.35 (m, 4H)

Ｅ１３０
（Ｒ）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（２，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]⁺; 3.16分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.50-7.42 (m, 1H), 6.90-6.79 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.19-3.89 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.57-3.31 (m, 4H)

Ｅ１３１
（Ｒ）−７−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]⁺; 3.32分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.25-7.03 (m, 3H), 5.47 (t, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.19-3.89 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.58-3.32 (m, 4H)

Ｅ１３２
（Ｒ）−７−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３−フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 318 [M + H]⁺; 3.26分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.36-7.27 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 1H), 5.44-5.35 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.19-3.91 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.58-3.35 (m, 4H)

Ｅ１３３
（Ｒ）−７−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 336[M + H]⁺; 3.39分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.94-6.88 (m, 2H), 6.78-6.70 (m, 1H), 5.43-5.33 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.20-3.92 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.59-3.36 (m, 4H)

Ｅ１３４
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（８８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢ Ｃ１８、４．６×３３ｍｍ；移動相：Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、３０〜９５％Ｂ）で精製して、標題の化合物（４０ｍｇ、収率３１％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]⁺; 3.52分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 5.51-5.40 (m, 2H), 5.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.19-4.06 (m, 3H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H)

Ｅ１３５
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（８８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]⁺; 3.52分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 1H), 5.48-5.37 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 5.05 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.19-4.06 (m, 3H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 1H)

Ｅ１３６
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]⁺; 3.29分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.29-7.24 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 5.41-5.30 (m. 2H), 5.24 (m. 1H), 5.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.16-4.15 (m, 2H), 4.15-4.12 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.93-3.77 (m, 3H), 3.77-3.73 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H)

Ｅ１３７
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]⁺; 3.30分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.27-7.26 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 5.41-5.30 (m, 2H), 5.24 (s. 1H), 5.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.18-4.15 (m, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 3H), 3.81-3.73 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H)

Ｅ１３８
（Ｓ）−３−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（３−フルオロフェニル）メタノール（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 318 [M + H]⁺; 3.40分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.35-7.24 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.03-6.96 (m, 1H), 5.44-5.35 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.02 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.18-4.02 (m, 3H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 1H)

Ｅ１３９
（Ｓ）−３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 354 [M + H]⁺; 3.69分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.05-7.00 (m, 2H), 5.38-5.28 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 5.03 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.16-4.02 (m, 3H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 1.99-1.63 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 1H)

Ｅ１４０
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノール（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により黄色の油状物として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 438 [M + H]⁺; 4.07分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.97-6.92 (m, 2H), 5.35-5.25 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.02 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.71-4.60 (m, 2H), 4.16-4.01 (m, 3H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 1H), 1.09-1.05 (m, 2H), 0.66-0.62 (m, 2H)

Ｅ１４１
（Ｓ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（６３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 483 [M + H]⁺; 4.04分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.29-4.11 (m, 4H), 3.55-3.50 (m, 1H)

Ｅ１４２
（Ｒ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により赤色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 483 [M + H]⁺; 3.54分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99-6.97 (m, 1H), 5.48-5.37 (m, 3H), 5.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.32-4.09 (m, 4H), 3.55-3.50 (m, 1H)

Ｅ１４３
（Ｓ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（４９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 418 [M + H]⁺; 3.36分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.02 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.40-5.32 (m, 3H), 4.99 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.29-4.09 (m, 4H), 3.82 (s, 1H), 3.53-3.50 (m, 1H)

Ｅ１４４
（Ｒ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により黄色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 418 [M + H]⁺; 3.36分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.25 (d, J = 2.1 Hz,1H), 7.01 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.34(d, J = 3.6 Hz, 3H),4.96 (d, J =6.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J =6.0 Hz, 1H), 4.26-4.06 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.52-3.47 (m, 1H)

Ｅ１４５
（Ｓ）−６−（（４−クロロ−３−フルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メタノール（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 338 [M + H]⁺; 3.64分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.40-7.26 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 5.37-5.36 (m, 2H), 5.36-5.34 (m, 2H), 4.97 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 3H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H)

Ｅ１４６
（Ｓ）−６−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）３−イルアミンから出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 340 [M + H]⁺; 3.57分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.05-7.00 (m, 2H), 5.33 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 5.31 (s, 2H), 4.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.27-4.13 (m, 3H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H)

Ｅ１４７
（Ｓ）−６−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−１
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]⁺; 3.43分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.93-6.91 (m, 2H), 6.78-6.72 (m, 1H), 5.37 (t, J = 4.2 Hz, 3H), 4.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.30-4.08 (m, 4H), 3.54-3.48 (m, 1H)

Ｅ１４８
（Ｓ）−６−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（３−フルオロフェニル）メタノール（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 304 [M + H]⁺; 3.30分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 5.39 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.97 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.29-4.07 (m, 4H), 3.53-3.48 (m, 1H)

Ｅ１４９
（Ｓ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 429 [M + H]⁺; 3.55分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.28 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 4H), 5.38 (t, J = 4.5 Hz, 3H), 4.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.29-4.11 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.52 (s, 3H)

Ｅ１５０
（Ｓ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 446 [M + H]⁺; 3.78分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.27-7.23 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.35 (s, 3H), 4.98 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.28-4.10 (m, 4H), 3.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.54-3.48 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 3H)

Ｅ１５１
（Ｓ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（６１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 472 [M + H]⁺; 4.11分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.63 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.07 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.38 (t, J = 3.0 Hz, 3H), 4.99 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.29-4.10 (m, 4H), 3.54-3.50 (m, 1H)

Ｅ１５２
（Ｓ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノール（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 430 [M + H]⁺; 3.35分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.37 (s, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.41 (t, J = 3.6 Hz, 3H), 5.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.30-4.11 (m, 4H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.73 (s, 3H)

Ｅ１５３
（Ｒ）−６−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 340 [M + H]⁺; 3.58分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.35-5.28 (m, 3H), 4.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.31-4.08 (m, 4H), 3.51 (t, J =7.2Hz, 1H)

Ｅ１５４
（Ｒ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により黄色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 472 [M + H]⁺; 4.07分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.60 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 4.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.26-4.08 (m, 4H), 3.50-3.49 (m, 1H)

Ｅ１５５
（Ｒ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 429 [M + H]⁺; 2.93分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.38 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 5.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.30-4.13 (m, 4H), 3.55-3.51 (m, 1H), 2.53 (m, 3H)

Ｅ１５６
（Ｒ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により無色の油状物として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 446 [M + H]⁺; 3.78分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.27 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.36 (t, J = 1.2 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.29-4.08 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.54-3.49 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 3H)

Ｅ１５７
（Ｒ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により黄色の油状物として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 429 [M + H]⁺; 3.62分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 4H) 5.37 (t, J = 3.6 Hz, 3H), 4.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 4H), 3.54-3.49 (m, 1H), 2.50 (s, 3H)

Ｅ１５８
（Ｒ）−６−（（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により無色の油状物として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]⁺; 3.03分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.26 (s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.38 (m, 3H), 4.97 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.29 (m, 7H), 3.52-3.48 (m, 1H), 1.43 (d, J = 5.4 Hz, 3H)

Ｅ１５９
（Ｒ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノール（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により赤色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 430 [M + H]⁺; 2.80分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.34 (s, 2H), 7.09 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.43-5.35 (m, 3H), 4.98 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.30-4.08 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.69 (s, 3H)

Ｅ１６０
（Ｓ）−６−（（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]⁺; 3.56分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.28 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 5.36 (t, J = 3.0 Hz, 3H), 4.98 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.28-4.16 (m, 4H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 5.4 Hz, 3H)

Ｅ１６１
（Ｓ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 429 [M + H]⁺; 3.51分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.69-6.65 (m, 2H), 5.41 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.29-4.11 (m, 4H), 3.55-3.50 (m, 2H), 2.50 (d, J = 3.0 Hz, 3H)

Ｅ１６２およびＥ１６３
Ｅ１６２：エナンチオマー１：７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−９（２Ｈ）−オン
Ｅ：１６３：エナンチオマー２：７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−９（２Ｈ）−オン
トルエン（５ｍＬ）中の３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−７，９（２Ｈ，８Ｈ）−ジオン（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＡｇ_２ＣＯ_３（３４４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に加熱した。次いで４−（４−（ブロモメチル）−２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して白色の固体を得、これをキラルＨＰＬＣによりさらに精製して、標題の化合物エナンチオマー１（１５ｍｇ、収率６％）およびエナンチオマー２（１２ｍｇ、収率５％）を白色の固体として得た。

エナンチオマー１
LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]⁺; 4.30分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.28-5.26 (m, 1H), 4.00-3.84 (m, 2H), 3.84-3.74 (m, 3H), 3.53-3.22 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.47-1.44 (m, 1H)

エナンチオマー２
LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]⁺; 3.71分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.28-5.26 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.85-3.74 (m, 3H), 3.54-3.44 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.48-1.43 (m, 1H)

Ｅ１６４およびＥ１６５
Ｅ１６４：エナンチオマー１：６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
Ｅ１６５：エナンチオマー２：６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
トルエン（４ｍＬ）中の１０，１０ａ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（８０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）およびＡｇ_２ＣＯ_３（２８２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃に加熱した。次いで４−（４−（ブロモメチル）−２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１６６ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を１００℃で２日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）により精製して白色の固体を得、これをキラルＨＰＬＣによりさらに精製して、エナンチオマー１（６ｍｇ、収率３％）およびエナンチオマー２（５ｍｇ、収率３％）を白色の固体として得た。

エナンチオマー１
LC-MS (ESI): m/z 483 [M + H]⁺; 3.65分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.06-3.78 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 2H)

エナンチオマー２
LC-MS (ESI): m/z 483 [M + H]⁺; 3.65分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.06-3.78 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 2H)

Ｅ１６６
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２−メチル−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
標題の化合物を、７−クロロ−２−メチル−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順によりオフホワイトの固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 510 [M + H]⁺; 3.05分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.47-5.05 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17-1.98 (m, 2H)

Ｅ１６７
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２−メチル−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
標題の化合物を、７−クロロ−２−メチル−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により黄色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 445 [M + H]⁺; 2.73分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.25-7.18 (m, 1H), 7.17-7.05 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 5.39-5.30 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.36-3.26 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17-1.97 (m, 2H)

Ｅ１６８
（Ｓ）−６−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（２，４−ジフルオロフェニル）メタノール（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）１，５−ｃ］から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]⁺; 3.35分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 5.41 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.26-4.15 (m, 3H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H)

Ｅ１６９
（Ｓ）−６−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（２，３−ジフルオロフェニル）メタノール（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]⁺; 3.36分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.26-7.09 (m, 3H), 5.48-5.47 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H) 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 3H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H)

Ｅ１７０
（Ｒ）−６−（（４−クロロ−３−フルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メタノール（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により黄色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 338 [M + H]⁺; 3.64分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 2H), 5.34 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 4.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.26-4.06 (m, 4H), 3.52-3.46 (m, 1H)

Ｅ１７１
（Ｒ）−６−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３−フルオロフェニル）メタノール（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により黄色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 304 [M + H]⁺; 3.29分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.33-7.26 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 1H), 5.41-5.33 (m, 3H), 4.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.27-4.04 (m, 4H), 3.50-3.45 (m, 1H)

Ｅ１７２
（Ｒ）−６−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（２，３−ジフルオロフェニル）メタノール（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の油状物として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]⁺; 3.44分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.19-7.06 (m, 3H), 5.45 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.94 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.29-4.05 (m, 4H), 3.51-3.46 (m, 1H)

Ｅ１７３
（Ｓ）−６−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 340 [M + H]⁺; 3.48分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.32-7.24 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27-4.08 (m, 4H), 3.53-3.48 (m, 1H)

Ｅ１７４
（Ｒ）−６−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（２，４−ジフルオロフェニル）メタノール（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]⁺; 3.37分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.45-7.43 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 5.40 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.26-4.06 (m, 4H), 3.51-3.46 (m, 1H)

Ｅ１７５
（Ｒ）−６−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 340 [M + H]⁺; 3.46分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.34-7.28 (m, 1H), 6.98-6.89 (m, 1H), 5.39 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.29-4.07 (m, 4H), 3.53-3.47 (m, 1H)

Ｅ１７６
（Ｒ）−６−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により黄色の油状物として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]⁺; 3.43分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.77-6.70 (m, 1H), 5.41-5.32 (m, 3H), 4.97 (d, J = 5.4 Hz, 12H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.31-4.07 (m, 4H), 3.52-3.47 (m, 1H)

Ｅ１７７
（Ｒ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（２，４−ジフルオロフェニル）メタノール（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]⁺; 3.40分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.50-7.42 (m, 1H), 6.90-6.79 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 5.47-5.41 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.99 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.15-4.02 (m, 3H), 4.95 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 1H)

Ｅ１７８
（Ｒ）−６−（（３−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メトキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（３−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メタノール（１５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。次いで（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、標題の化合物（４ｍｇ、収率１６％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 451 [M + H]⁺; 3.81分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.26-4.17 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 1H), 1.85 (s, 6H)

Ｅ１７９
（Ｓ）−６−（（３−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メトキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（３−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メタノール（１５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。次いで（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、標題の化合物（７ｍｇ、収率１６％）を白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 451 [M + H]⁺; 3.80分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.26-4.17 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.52-3.47 (m, 1H), 1.86 (s, 6H)

Ｅ１８０
（Ｓ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（２，４−ジフルオロフェニル）メタノール（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]⁺; 3.40分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.49-7.42 (m, 1H), 6.89-6.79 (m, 2H), 5.42 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 5.01 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.17-4.02 (m, 3H), 3.96 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H) 1.99-1.92 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 1H)

Ｅ１８１
（Ｓ）−３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 354 [M + H]⁺; 3.58分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.35-7.29 (m, 1H), 6.98-6.89 (m, 1H), 5.46-5.40 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.19-4.03 (m, 3H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H)

Ｅ１８２
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]⁺; 3.55分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.95-6.91 (m, 2H), 6.78-6.72 (m, 1H), 5.45-5.35 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 5.06 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.18-4.05 (m, 3H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 1H)

Ｅ１８３
（Ｓ）−３−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（２，３−ジフルオロフェニル）メタノール（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]⁺; 3.46分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.25-7.19 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 2H), 5.48-5.47 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.01 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.17-4.02 (m, 4H), 3.80-3.72 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 1H)

Ｅ１８４
６−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
トルエン（５ｍＬ）中の１０，１０ａ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＡｇ_２ＣＯ_３（６８８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に加熱した。次いで１−（ブロモメチル）−３，５−ジフルオロベンゼン（２８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して、標題の化合物（８０ｍｇ、収率２５％）を黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]⁺; 3.57分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.94-6.90 (m, 2H), 6.78-6.72 (m, 1H), 5.38 (d, J = 3.0 Hz 1H), 5.18 (s, 2H), 5.17 (d, J = 4.5 Hz 1H), 4.35-4.30 (s, 1H), 4.16-3.87 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.9 Hz 2H)

Ｅ１８５
（Ｒ）−６−（３−フルオロフェネトキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２−（３−フルオロフェニル）エタノール（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 318 [M + H]⁺; 3.54分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.26-7.24 (m, 1H), 7.02-6.91 (m, 3H), 5.26 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.60-4.55 (m, 3H), 4.24-4.06 (m, 4H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H)

Ｅ１８６
（Ｓ）−６−（３−フルオロフェネトキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２−（３−フルオロフェニル）エタノール（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 318 [M + H]⁺; 3.54分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.29-7.24 (m, 1H), 7.02-6.91 (m, 3H), 5.26 (s, 1H), 4.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.59-4.55 (m, 3H), 4.24-4.08 (m, 4H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H)

Ｅ１８７
６−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
トルエン（１０ｍＬ）中の１０，１０ａ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＡｇ_２ＣＯ_３（８２８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃に加熱した。次いで１−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロベンゼン（６２１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で２日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して白色の固体を得、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、標題の化合物（４０ｍｇ、収率１２％）を黄色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]⁺; 3.49分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.92-7.23 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.19 (d, J = 4.5 Hz,1H), 4.14-3.38 (m, 6H)

Ｅ１８８
６−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
トルエン（１０ｍＬ）中の１０，１０ａ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＡｇ_２ＣＯ_３（８２８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃に加熱した。５−（ブロモメチル）−１，２，３−トリフルオロベンゼン（６７５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で２日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１で精製して白色の固体を得、これを分取ＨＰＬＣでさらに精製して、標題の化合物（７８ｍｇ、収率２３％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 340 [M + H]⁺; 3.68分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.43-7.39 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.19 (d, J = 4.2 Hz 1H), 4.14-3.80 (m, 4H), 3.69-3.27 (m, 2H)

Ｅ１８９およびＥ１９０
Ｅ１８９：エナンチオマー１：６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（Ｅ１８９）
Ｅ１９０：エナンチオマー２：６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（Ｅ１９０）
トルエン（５ｍＬ）中の１０，１０ａ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６，８（３Ｈ、７Ｈ）−ジオン（１２０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）およびＡｇ_２ＣＯ_３（４２３ｍｇ、１．５３８ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃に加熱した。次いで４−（４−（ブロモメチル）−２，６−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２２４ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して白色の固体を得、これをキラルＨＰＬＣによりさらに精製して、標題の化合物エナンチオマー１（２１ｍｇ、収率８％）を黄色の油状物として、エナンチオマー２（１７ｍｇ、収率８％）を黄色の固体として得た。

エナンチオマー１
LC-MS (ESI): m/z 418 [M + H]⁺; 3.42分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7.42 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 3H), 5.63 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.23-4.87 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.16-4.00 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.67-3.64 (m,1H), 3.66-3.56 (m,1H)

エナンチオマー２
LC-MS (ESI): m/z 418 [M + H]⁺; 3.42分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7.42 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 3H), 5.63 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.24-5.22 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.16-4.00 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.67-3.64 (m,1H), 3.66-3.56 (m,1H)

Ｅ１９１
（Ｓ）−４−（２−（（８−オキソ−３，８，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−イル）オキシ）エチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（４−ブロモフェネトキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下で、Ｚｎ（ＣＮ）_２（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波装置中で、１５０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（２０ｍｇ、収率５６％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 325 [M + H]⁺; 3.24分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36-7.26 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.62-4.55 (m, 3H), 4.25-4.06 (m, 4H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 2H)

Ｅ１９２
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェネチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ）の溶液を、室温で、Ｈ_２（１ａｔｍ）下で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、標題の化合物（１７ｍｇ、収率６５％）を淡黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 316 [M + H]⁺; 2.58分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.26-7.19 (m, 1H), 7.00-6.88 (m, 3H), 5.53 (s, 1H), 5.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 3H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 1H)

Ｅ１９３
（Ｒ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノール（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 424 [M + H]⁺; 4.09分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.97-6.92 (m, 2H), 5.34-5.26 (m, 3H), 4.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29-4.07 (m, 4H), 3.52-3.48 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H)

Ｅ１９４
（Ｒ）−６−（（９−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−２，１’−シクロプロパン）−７−イル）メトキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノール（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により黄色の油状物として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 402 [M + H]⁺; 3.56分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.84-6.80 (m, 2H), 5.34-5.23 (m, 3H), 4.97 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.30-4.07 (m, 6H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.21 (t, J = 5.1Hz, 2H), 1.08-1.04 (m, 2H), 0.63-0.53 (m, 2H)

Ｅ１９５
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノール（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により無色の油状物として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 438 [M + H]⁺; 3.14分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.97-6.22 (m, 2H), 5.35-5.29 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.04-5.00 (m, 1H), 4.85 (d, J = 6.3Hz, 1H), 4.71-4.60 (m, 2H), 4.16-3.71 (m, 5H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.09-1.62 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 0.66-0.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H)

Ｅ１９６
（Ｒ）−３−（（９−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）メトキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノール（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により無色の油状物として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 416 [M + H]⁺; 3.03分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.84-6.79 (m, 2H), 5.32-5.22 (m, 3H), 5.01 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 4.15-3.72 (m, 5H), 2.20 (t, J = 5.7Hz, 2H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.07-1.03 (m, 2H), 0.62-0.57 (m, 2H)

Ｅ１９７
（Ｓ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノール（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 424 [M + H]⁺; 4.09分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.93 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.33-5.28 (m, 3H), 4.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 6.3Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.29-4.06 (m, 4H), 3.52-3.47 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 0.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H)

Ｅ１９８
（Ｓ）−６−（（９−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−２，１’−シクロプロパン）−７−イル）メトキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノール（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により黄色の油状物として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 402 [M + H]⁺; 3.80分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.87-6.83 (m, 2H), 5.37-5.26 (m, 3H), 4.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.32-4.10 (m, 6H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.66-0.61 (m, 2H)

Ｅ１９９
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−２−メチル−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノール（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および７−クロロ−２−メチル−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により黄色の油状物として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 451 [M + H]⁺; 3.97分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.02-4.01 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.46-3.29 (m, 2H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.18-1.90 (m, 4H), 1.06 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 0.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H)

Ｅ２００
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−９（２Ｈ）−オン
トルエン（５ｍＬ）中の３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−７，９（２Ｈ，８Ｈ）−ジオン（８０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）およびＡｇ_２ＣＯ_３（２６３ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で４０分間撹拌した。次いで４−（４−（ブロモメチル）−２，６−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１２８ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）により精製して、標題の化合物（５６ｍｇ、収率３４％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]⁺; 3.47分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7.33 (s, 1H), 7.13-7.05 (m, 3H), 5.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H) 5.26 (d, J = 1.5 Hz, 3H) 3.99-3.91 (m, 2H), 3.83-3.79 (m, 3H), 3.75-3.66 (m, 3H), 3.52-3.42 (m, 1H), 1.47-1.41 (m, 1H), 1.19 (d, J = 5.4 Hz, 1H)

Ｅ２０１
（Ｓ）−６−（３−フルオロフェネチル）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ）の溶液を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）により精製して、標題の化合物（２５ｍｇ、収率８５％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 302 [M + H]⁺; 2.58分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.26-7.19 (m, 1H), 7.00-6.86 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 4.93 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 3H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H).

Ｅ２０２
（Ｓ）−６−（２，４−ジフルオロフェネチル）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ）の溶液を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢ Ｃ１８、４．６×３３ｍｍ；移動相：Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、２０〜９５％Ｂ）により精製して、標題の化合物（３０ｍｇ、収率６０％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 320 [M + H]⁺; 3.29分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.17-7.12 (m, 1H), 6.81-6.74 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.30-4.23 (m, 3H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H)

Ｅ２０３
３−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 376 [M + H]⁺; 1.78分（保持時間）

Ｅ２０４
３−（（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 394 [M + H]⁺; 1.88分（保持時間）

Ｅ２０５
（Ｓ）−３−（（４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 449 [M + H]⁺; 1.64分（保持時間）
¹HNMR (400MHZ, CD₃OD): δ 7.43 (t, 1H), 7.21 (q, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.20 (q, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.62 (q, 1H), 3.06 (dt, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.02-1.75(m, 7H),1.60-1.49 (m, 3H)

Ｅ２０６
（Ｓ）−３−（（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 454 [M + H]⁺; 2.92分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.23-7.21 (d, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.23-5.18 (q, 2H), 4.38 (s, 1H), 3.4.09-4.00 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.50-3.27 (m, 2H), 2.16-1.76 (m, 11H), 1.48-1.39 (m, 1H)

Ｅ２０７
（Ｓ）−３−（（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 447 [M + H]⁺; 2.06分（保持時間）
¹HNMR (400MHZ, CD₃OD): δ 7.12-7.10 (d, 2H), 5.35-5.24 (m, 3H), 4.79-4.76 (s, 1H), 4.18-4.14 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.31-3.27(m, 4H), 2.57-2.53 (s, 2H), 2.15-1.99 (m, 3H), 1.56-1.49(m, 1H), 1.40-1.31 (m, 4H), 0.87-0.84 (m, 3H)

Ｅ２０８
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロプロピル）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロプロピル）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 380 [M + H]⁺; 2.61分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.13-7.11 (d, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.26-5.21 (m, 2H), 4.54-4.39 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.30-3.28(m, 2H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 5H), 1.48-1.38 (m, 1H)

Ｅ２０９
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 382 [M + H]⁺; 2.48分（保持時間）

Ｅ２１０
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 382 [M + H]⁺; 2.48分（保持時間）

Ｅ２１１
（Ｓ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（２，４−ジフルオロ−フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 320 [M + H]⁺; 3.65分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.46 (q, 1H), 6.89-6.78 (m, 2H), 5.40 (q, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.21-4.00 (m, 3H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.18-1.93 (m, 3H), 1.51-1.37 (m, 1H)

Ｅ２１２
（Ｓ）−３−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロ−フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 320 [M + H]⁺; 3.69分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.24-7.02 (m, 3H), 5.51-5.41 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.21-4.01 (m, 3H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.19-1.96 (m, 3H), 1.51-1.41 (m, 1H)

Ｅ２１３
（Ｓ）−３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 338 [M + H]⁺; 3.81分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.35-7.29 (m, 1H), 6.97-6.86 (m, 1H), 5.44-5.30 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.21-3.98 (m, 3H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.19-1.95 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 1H)

Ｅ２１４
（Ｓ）−３−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３−フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 302 [M + H]⁺; 3.63分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.35-7.30 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.03-6.96 (m, 1H), 5.44-5.33 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.21-4.01 (m, 3H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.19-1.94 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 1H)

Ｅ２１５
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−１
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 320 [M + H]⁺; 3.78分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.94-6.89 (m, 2H), 6.77-6.69 (m, 1H), 5.43-5.31 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.21-4.02 (m, 3H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.53-1.39 (m, 1H)

Ｅ２１６
（Ｒ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンから出発して、Ｅ１０４について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 319[M + H]⁺; 3.21分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄): δ 7.47-7.41 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 2H), 5.07-5.06 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 2H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.91-3.90 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.50-1.46 (m, 1H), 0.92-0.85 (m, 1H)

Ｅ２１７
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンから出発して、Ｅ１０４について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 319 [M + H]⁺; 3.22分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.85-6.81 (m, 2H), 6.70-6.64 (m, 1H), 4.73-4.58 (m, 3H), 4.14-4.07 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.15-1.94 (m, 3H), 1.45-1.38 (m, 1H)

Ｅ２１８
（Ｒ）−３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 338[M + H]⁺; 3.75分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.35-7.28 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 5.44-5.33 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.21-4.02 (m, 3H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 3H), 1.52-1.41 (m, 1H)

Ｅ２１９
（Ｒ）−７−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−１−エチル−２−（メトキシメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 354 [M + H]⁺; 3.41分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.35-7.28 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.20-3.91 (m, 4H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.58-3.34 (m, 4H)

Ｅ２２０
（Ｓ）−７−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−１−エチル−２−（メトキシメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 354 [M + H]⁺; 3.41分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.35-7.28 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 5.39 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.19-3.91 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.58-3.33 (m, 4H)

Ｅ２２１
（Ｒ）−７−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−１−エチル−２−（メトキシメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（２，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]⁺; 3.32分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.25-7.03 (m, 3H), 5.47 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.19-3.89 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.58-3.32 (m, 4H)

Ｅ２２２
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ヨードメタン（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、標題の化合物（４０ｍｇ、収率８２％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 333 [M + H]⁺; 2.96分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.02-7.00 (m, 2H), 6.72-6.66 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.30-4.19 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.28-2.08 (m, 3H), 1.57-1.51 (m, 1H)

Ｅ２２３
（Ｒ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−（６Ｈ）−オンおよびヨードメタンから出発して、Ｅ２２２について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 333 [M + H]⁺; 2.88分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.58-7.56 (m, 1H), 6.87-6.76 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.97-3.84 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 4H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.13-1.97 (m, 3H), 1.40-1.25 (m, 1H)

Ｅ２２４
（Ｓ）−３−（３−フルオロフェネチル）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
メタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ）を添加した。反応混合物を、水素下、室温で一晩撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／３０）により精製して、標題の化合物（２２ｍｇ、７３％）を黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 300 [M + H]⁺; 3.32分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.23-7.18 (m, 1H), 7.00-6.84 (m, 3H), 5.40 (s, 1H), 4.22-4.06 (m, 3H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 2H), 2.19-1.99 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 1H)

Ｅ２２５
（Ｒ）−３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 352 [M + H]⁺; 4.00分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.34-7.28 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.00 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.96 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.59-1.47 (m,3H)

Ｅ２２６
（Ｓ）−３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタンアミンから出発して、Ｅ１０４について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 337 [M + H]⁺; 3.35分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄): δ 7.38-7.28 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.60-4.46 (m, 2H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 2.14-1.90 (m, 3H), 1.51-1.37 (m, 1H)

Ｅ２２７
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロフェニル）メタンアミンから出発して、Ｅ１０４について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 319 [M + H]⁺; 3.31分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.85 (d, 2H), 6.70-6.63 (m, 1H), 4.74-4.59 (m, 3H), 4.13-4.06 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.14-1.84 (m, 3H), 1.48-1.34 (m, 1H)

Ｅ２２８
（Ｓ）−３−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）メタンアミンから出発して、Ｅ１０４について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 319 [M + H]⁺; 3.28分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.21-7.17 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 2H), 4.77-4.61 (m, 3H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.17-1.90 (m, 3H), 1.47-1.34 (m, 1H)

Ｅ２２９
（Ｓ）−３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタンアミンから出発して、Ｅ１０４について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 337 [M + H]⁺; 3.42分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄): 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.74-4.48 (m, 3H), 4.12-3.91 (m, 3H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.13-1.80 (m, 3H), 1.48-1.34 (m, 1H)

Ｅ２３０
（Ｓ）−３−（（３−フルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３−フルオロフェニル）メタンアミンから出発して、Ｅ１０４について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 301 [M + H]⁺; 2.72分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.31-7.24 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.13-4.05 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.17-1.80 (m, 3H), 1.47-1.26 (m, 1H)

Ｅ２３１
（Ｓ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンから出発して、Ｅ１０４について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 319 [M + H]⁺; 3.28分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.47-7.39 (m, 1H), 6.85-6.75 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.67-4.52 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.17-1.80 (m, 3H), 1.47-1.33 (m, 1H)

Ｅ２３２
（Ｓ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（９５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＩＥＡ（５６８ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（９２ｍｇ、６３％）を黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 333 [M + H]⁺; 2.94分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.45-7.38 (m, 1H), 6.86-6.75 (m, 2H), 4.63-4.51 (m, 3H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.03-1.63 (m, 3H), 1.57-1.35 (m, 3H)

Ｅ２３３
（Ｓ）−３−（（３−フルオロベンジル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３−フルオロフェニル）メタンアミンおよび（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ２３２について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 315 [M + H]⁺; 2.86分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.29-7.22 (m, 1H), 7.09-6.88 (m, 3H), 4.58 (d, J = 10.8Hz, 3H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.67-3.41 (m, 3H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.00-1.66 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 3H)

Ｅ２３４
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロフェニル）メタンアミンおよび（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ２３２について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 333 [M + H]⁺; 2.96分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.87-6.81 (m, 2H), 6.70-6.63 (m, 1H), 4.56 (d, J = 13.2Hz, 3H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.74-3.55 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.55-1.39 (m, 3H)

Ｅ２３５
（Ｒ）−３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタンアミンから出発して、Ｅ２３２について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 337 [M + H]⁺; 2.83分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.35-7.29 (m, 1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.58 (br s, 2H), 4.14-4.07 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.14-1.94 (m, 3H), 1.48-1.39 (m, 1H)

Ｅ２３６
（Ｒ）−３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタンアミンから出発して、Ｅ１０４について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 337 [M + H]⁺; 3.46分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.01-6.93 (m, 2H), 4.70-4.54 (m, 3H), 4.11-3.91 (m, 3H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.13-1.86 (m, 3H), 1.47-1.34 (m, 1H)

Ｅ２３７
（Ｒ）−３−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）メタンアミンから出発して、Ｅ１０４について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 319 [M + H]⁺; 3.34分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.23-7.18 (m, 1H), 7.08-6.97 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.66 (br s, 2H), 4.12-4.04 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.12-1.85 (m, 3H), 1.46-1.32 (m, 1H)

Ｅ２３８
（Ｓ）−３−（（３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−（（３−フルオロベンジル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ２２２について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 329 [M + H]⁺; 3.82分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.29-7.22 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.57-3.44 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.56-1.35 (m, 3H)

Ｅ２３９
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよびヨードメタンから出発して、Ｅ２２２について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 333 [M + H]⁺; 3.00分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.98-6.94 (m, 2H), 6.67-6.61 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.98-3.84 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.73-3.32 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.15 -1.97 (m, 3H), 1.45-1.28 (m, 1H)

Ｅ２４０
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ２２２について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 347 [M + H]⁺; 3.17分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.98-6.94 (m, 2H), 6.66-6.60 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.56-3.42 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.91-2.84 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.59-1.37 (m, 3H)

Ｅ２４１
（Ｒ）−７−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタンアミンから出発して、Ｅ１０４について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 353 [M + H]⁺; 3.07分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.37-7.28 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.49-4.48 (m, 2H), 4.08-3.94 (m, 3H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 3H), 3.41-3.31 (m, 2H)

Ｅ２４２
（Ｒ）−７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）メタンアミンから出発して、Ｅ１０４について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 335 [M + H]⁺; 3.00分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.23-7.19 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.72-4.59 (m, 2H), 4.06-3.85 (m, 4H), 3.57-3.43 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 3H), 2.08-2.01 (m, 1H)

Ｅ２４３
（Ｓ）−３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタンアミンおよび（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ２３２について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 351 [M + H]⁺; 3.54分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.31-7.28 (m, 1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.61-4.54 (m, 2H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.69-3.55 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.54-1.39 (m, 3H)

Ｅ２４４
（Ｓ）−３−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン（１００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）および（２，３−ジフルオロフェニル）メタンアミン（９５．０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＩＥＡ（５７２ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（７４ｍｇ、５０％）をオフホワイトの固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 333 [M + H]⁺; 3.48分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.22-7.17 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 4.69-4.61 (m, 3H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.67-1.66 (m, 1H), 1.53-1.38 (m, 3H)

Ｅ２４５
（Ｓ）−３−（（２，３−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよびヨードメタン（idodomethane）から出発して、Ｅ２２２について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 333 [M + H]⁺; 3.01分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.39-7.35 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.00-3.84 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.15 -2.08 (m, 2H), 2.06 -1.96 (m, 1H), 1.47-1.28 (m, 1H)

Ｅ２４６
（Ｒ）−７−（３−フルオロフェネトキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび２−（３−フルオロフェニル）エタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 332 [M + H]⁺; 3.48分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.28-7.21 (m, 1H), 7.02-6.91 (m, 3H), 4.93 (s, 1H), 4.56 (t, 2H), 4.16-3.89 (m, 4H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.01 (t, 2H)

Ｅ２４７
（Ｓ）−３−（３−フルオロフェネトキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび２−（３−フルオロフェニル）エタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 316 [M + H]⁺; 3.84分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.23-7.21 (m, 2H), 7.03-6.90 (m, 3H), 5.03 (s, 1H), 4.58-4.53 (m, 2H), 4.15-4.00 (m, 3H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.15-1.99 (m, 3H), 1.42 (t, 1H)

Ｅ２４８
（Ｓ）−７−（３−フルオロフェネトキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび２−（３−フルオロフェニル）エタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 332 [M + H]⁺; 3.47分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.26-7.23 (m, 1H), 7.02-6.90 (m, 3H), 4.93 (s, 1H), 4.58 (t, 2H), 4.12-3.89 (m, 4H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 3H), 3.01 (t, 2H)

Ｅ２４９
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェネトキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび２−（３−フルオロフェニル）エタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 316 [M + H]⁺; 3.84分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.28-7.21 (m, 1H), 7.02-6.90 (m, 3H), 5.02 (s, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.15-4.00 (m, 3H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.01 (t, 2H), 2.45-2.04 (m, 3H), 1.58-1.42 (m, 1H)

Ｅ２５０
（Ｓ）−３−（メチル（２，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよびヨードメタン（idodomethane）から出発して、Ｅ２２２について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 351 [M + H]⁺; 3.09分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.54-7.45 (m, 1H), 6.92-6.83 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.12-3.85 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.45-1.37 (m, 1H)

Ｅ２５１
（Ｓ）−３−（メチル（３，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよびヨードメタン（idodomethane）から出発して、Ｅ２２２について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 351 [M + H]⁺; 3.20分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.06 (t, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.16-3.87 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.20-1.94 (m, 3H), 1.47-1.41 (m, 1H)

Ｅ２５２
（Ｓ）−３−（（３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−（（３−フルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよびヨードメタン（idodomethane）から出発して、Ｅ２３２について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 315 [M + H]⁺; 2.94分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.24-7.22 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.89-6.87 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.08-3.84 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.21 -1.94 (m, 3H), 1.44-1.40 (m, 1H)

Ｅ２５３
（Ｓ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよびヨードメタン（idodomethane）から出発して、Ｅ２３２について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 333 [M + H]⁺; 3.00分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.62-7.53 (m, 1H), 6.88-6.73 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 2.16-1.93 (m, 3H), 1.44-1.37 (m, 1H)

Ｅ２５４
（Ｒ）−４−（２−（（１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）エチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（４−ブロモフェネトキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、Ｚｎ（ＣＮ）_２（４７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を１５０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水（４０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（３０ｍｇ、収率４７％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 323 [M + H]⁺; 3.54分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.60-7.57 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.60-4.55 (m, 2H), 4.15-4.00 (m, 3H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.07 (d, 2H), 2.16-2.04 (m, 3H), 1.55-1.42 (m, 1H)

Ｅ２５５
（Ｓ）−４−（２−（（９−オキソ−１，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）オキシ）エチル）ベンゾニトリル
標題の化合物を、（Ｓ）−７−（４−ブロモフェネトキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンから出発して、Ｅ２５４について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 339 [M + H]⁺; 3.19分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.58 (d, 2H), 7.35-7.26 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.58 (t, 2H), 4.13-3.89 (m, 4H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 3H), 3.09-3.05 (m, 2H)

Ｅ２５６
（Ｒ）−７−（３−フルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−７−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン）から出発して、Ｅ２２４について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 316 [M + H]⁺; 3.05分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.26-7.21 (m, 1H), 7.00-6.88 (m, 3H), 5.29 (s, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.49-3.35 (m, 4H), 3.04 (t, 2H), 2.76 (t, 2H)

Ｅ２５７
（Ｓ）−７−（３−フルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−７−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン）から出発して、Ｅ２２４について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 316 [M + H]⁺; 3.06分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.26-7.21 (m, 1H), 7.00-6.88 (m, 3H), 5.29 (s, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.53-3.36 (m, 4H), 3.04 (t, 2H), 2.77 (t, 2H)

Ｅ２５８
（Ｒ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 438 [M + H]⁺; 4.03分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.94-6.90 (m, 2H), 5.32-5.25 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.16-3.89 (m, 4H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 3H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.06 (t, 2H), 0.63 (t, 2H)

Ｅ２５９
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 422 [M + H]⁺; 4.36分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.96-6.70 (m, 2H), 5.34-5.23 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.16-4.00 (m, 3H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 5H), 1.47-1.41 (m, 1H), 1.07 (t, 2H), 0.66-0.62 (m, 2H)

Ｅ２６０
（Ｒ）−７−（（９−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）メトキシ）３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノール（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機溶液を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で連続的に洗浄した。抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（９ｍｇ、１０％）を黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 416 [M + H]⁺; 2.89分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.82-6.79 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 4.11-3.89 (m, 4H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.53-3.34 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 1.06-1.03 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 2H)

Ｅ２６１
（Ｓ）−３−（（９−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）メトキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンから出発して、Ｅ２６０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 400 [M + H]⁺; 2.58分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.83-6.80 (m, 2H), 5.32-5.21 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.27-4.02 (m, 5H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.26-1.98 (m, 5H), 1.47-1.42 (m, 1H), 1.08-1.04 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H)

Ｅ２６２
（Ｓ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 438 [M + H]⁺; 4.03分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.07 (d, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.15-4.12 9 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.64-3.30 (m, 6H), 2.20-2.06 (m, 2H), 1.00-0.98 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H)

Ｅ２６３
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 436 [M + H]⁺; 3.95分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.85 (t, J = 6.3Hz, 1H), 4.69 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.77-3.50 (m, 3H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 3H), 1.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 0.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H)

Ｅ２６４
（Ｓ）−３−（（９−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）メトキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−３−クロロ−６，７,８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 414 [M + H]⁺; 4.02分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.83-6.79 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.26-4.17 (m, 3H), 3.77-3.48 (m, 3H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 3H), 1.07-1.03 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 2H)

Ｅ２６５
（Ｓ）−７−（２，４−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−７−（（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン］から出発して、Ｅ２２４について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 334 [M + H]⁺; 2.60分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.20-7.14 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 3H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 2H)

Ｅ２６６
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
２−ＭｅＴＨＦ（６４ｍＬ）中の７−クロロ−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１．３６４ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．９１０ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を室温で３５分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（８０ｇ）（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０〜１５％）により精製して、中間体７−（（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４４ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、収率８６％）を淡黄色の脆い固体として得た（ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８２分（保持時間））。ＤＣＭ（１８ｍＬ）に溶解したこの中間体（３．４４ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１８ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で０．７５時間撹拌し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに再溶解し、減圧下で濃縮し（３回）、次いでＴＨＦに溶解し、減圧下で濃縮して（３回）、標題の化合物（４．４２ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、収率１００％）を褐色の脆い固体として得た。
LC/MS: m/z 341.9 (M+H)⁺, 0.54分（保持時間）
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7.82 - 7.68 (m, 2 H), 7.30 (t, J=8.78 Hz, 1 H), 5.44 - 5.30 (m, 2 H) , 5.20 (s, 1 H), 4.16 (dd, J=11.42, 9.16 Hz, 1 H), 4.05 - 3.89 (m, 1 H), 3.71 - 3.48 (m, 2 H), 3.29 - 3.10 (m, 2 H), 3.01 (dd, J=12.55, 2.76 Hz, 1 H), 2.83 - 2.57 (m, 2 H)

以下の化合物Ｅ２６７〜Ｅ２７９を、必要なクロロピリミジノン中間体および必要なベンジルアルコールから出発して、Ｅ２６６について記載されたのと同様の手順により調製した。

Ｅ２８０
方法Ａ
５−（（（２−エチル−９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル：
ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（４３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（０．０２ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応物を室温に温め、９２時間撹拌した。混合物を、窒素気流下、５０℃で濃縮し、ＤＣＭ中に取り、Ｉｓｏｌｕｔｅに注ぎ、窒素気流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（４ｇ）［ＭｅＯＨ（１％ＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭ ０−２０％］により精製し、次いで分取逆相ＨＰＬＣ［ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ） ０〜５０％］により精製して、標題の化合物Ｅ２８０（２２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率４７．３％）を非晶質の白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 370.0 (M+H)⁺, 0.55分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.09 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 2.01 (t, J=11.04 Hz, 1 H) 2.12 (td, J=11.67, 3.01 Hz, 1 H) 2.49 (q, J=7 Hz, 2 H) 2.87 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 3.00 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 3.24 - 3.39 (m, 1 H) 3.40 - 3.55 (m, 1 H) 3.73 (dd, J=11.54, 5.77 Hz, 1 H) 3.93 - 4.08 (m, 1 H) 4.10 - 4.26 (m, 1 H) 4.99 (s, 1 H) 5.31 - 5.47 (m, 2 H) 7.19 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 7.56 - 7.71 (m, 2 H).

Ｅ２８１
方法Ｂ
５−（（（２−アセチル−９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩：
ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アセチル（０．０１ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を４５分間撹拌し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍＬ×３）、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（４ｇ）（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０〜１５％）により精製し、次いで分取逆相ＨＰＬＣ［ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ） １０〜９０％］により精製して、標題の化合物Ｅ２８１（３１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率４４．４％）を非晶質の白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 384.0 (M+H)⁺, 0.61分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 2.15 - 2.23 (s, 3 H) 2.69 - 2.89 (m, 1 H) 3.22 - 3.46 (m, 2 H) 3.79 - 4.39 (m, 5 H) 4.70 - 4.93 (m, 1 H) 5.33 - 5.45 (m, 3 H) 7.38 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 7.75 - 7.88 (m, 2 H)

Ｅ２８２
方法Ｃ
（２−（７−（（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
７−（（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＣＰＭＥ中３Ｍ）（２．５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌し、次いで濃縮して褐色の粉末を得た。この粉末をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、次いでＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．１５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（３８ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（１７５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をさらに１．５時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（１２ｇ）（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０〜１５％）により精製して、中間体（２−（７−（（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、収率１２４％）を非晶質の白色の固体として得た（ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７５分（保持時間））。この中間体（１３０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（ＣＰＭＥ中３Ｍ）（３．５ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、粗生成物をＤＭＳＯ：Ｈ_２Ｏ（２．１ｍＬ）に溶解し、０．４５μｍアクロディスクで濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ［ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ １０〜９０％）により精製して、標題の化合物（１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１０．５９％収率）を非晶質の白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 399.0 (M+H)⁺, 0.49分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 2.75 (m., 1 H) 3.10 - 3.29 (m, 2 H) 3.64 - 4.13 (m, 6 H) 4.14 - 4.26 (m, 1 H) 4.56 - 4.77 (m, 1 H) 5.24 - 5.45 (m, 4 H) 7.30 (t, J=8.91 Hz, 1 H) 7.70 - 7.82 (m, 2 H)

Ｅ２８３
方法Ｄ
５−（（（２−（エチルスルホニル）−９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
ＤＣＭ（１．３７３ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルの溶液に、室温で、まずＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化エタンスルホニル（０．０２ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を１時間撹拌し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍＬ、３回）、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ［ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ） １０〜９０％］により精製し、次いでＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（１２ｇ）［（１％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ ０〜１０％］により精製して、標題の化合物（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率３８．６％）を非晶質の白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 434.1 (M+H)⁺, 0.68分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, CD₂Cl₂) δ ppm 1.35 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 2.82 - 3.11 (m, 4 H) 3.28 - 3.40 (m, 1 H) 3.62 - 3.75 (m, 2 H) 3.81 (dd, J=12.55, 1.51 Hz, 1 H) 3.97 (dt, J=12.30, 1.76 Hz, 1 H) 4.03 - 4.14 (m, 1 H) 4.14 - 4.25 (m, 1 H) 5.29 - 5.42 (m, 3 H) 7.29 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 7.68 - 7.79 (m, 2 H)

Ｅ２８４
方法Ｅ
５−（（（２−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）中のＥ２６６（４４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）酢酸（１７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、まずＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（０．０９ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ、２回）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（１２ｇ）［（１％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ ０〜１０％］により精製し、次いで分取逆相ＨＰＬＣ［ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ） １０〜９０％］により精製して、標題の化合物（１６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率２９．１％）を非晶質の白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 427.3 (M+H)⁺, 0.51分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ ppm 2.31 (s, 6 H) 2.68 - 2.85 (m, 1 H) 3.13 - 3.26 (m, 4 H) 3.70 - 3.79 (m, 2 H) 3.94 - 4.33 (m, 3 H) 4.53 - 4.76 (m, 1 H) 5.38 (m, 3 H) 7.33 - 7.41 (m, 1 H) 7.76 - 7.89 (m, 2 H)

表３に列挙した以下の化合物Ｅ２８５〜Ｅ３０８を、必要な縮合ピペラジンおよび必要な求電子剤から出発して、Ｅ２８０〜Ｅ２８４について記載されたのと同様の手順により調製した。

Ｅ３０９
方法Ｆ
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン（４４４ｍｇ、１．９５９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＥＡ（１．５ｍＬ、１０．７６ｍｍｏｌ）、次いでＭｓＣｌ（０．１９ｍＬ、２．４３８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を５時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（１２ｇ）（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０〜５％）により精製して、中間体７−クロロ−２−（メチルスルホニル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン（６６５ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、収率４４．６％）を非晶質の褐色の固体として得た（ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３０４．９ （Ｍ＋Ｈ）^＋、０．４１分（保持時間））。１−ブタノール中の中間体（０．１５１ｍＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（０．１３ｍＬ、１．０９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８３２ｍｍｏｌ）の混合物（３つに分割）をマイクロ波バイアルに入れ、反応容器を密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにより初期高（initial high）〜１２０℃で３０分間加熱した。反応物を冷却した後、混合物を濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（１２ｇ）［（１０％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ ０〜２０％］により精製し、次いで分取逆相ＨＰＬＣ［ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ） １０〜９０％］により精製して、標題の化合物（１８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１１．９０％収率）を非晶質の白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 412.2 (M+H)⁺, 0.59分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 2.76 - 2.97 (m, 5 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 3.64 - 3.77 (m, 3 H) 3.90 (d, J=11.80 Hz, 1 H) 3.99 - 4.18 (m, 2 H) 4.52 (br. s., 2 H) 5.08 (s, 1 H) 7.08 - 7.31 (m, 3 H)

Ｅ３１０
方法Ｇ
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−イソブチリル−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
標題の化合物を、７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オンおよび塩化イソブチリルから出発して、Ｅ３１０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 405.0 (M+H)⁺, 0.73分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CD₂Cl₂) δ ppm 1.12 (br. s., 6 H) 2.45 - 2.87 (m, 2 H) 2.98 - 3.28 (m, 2 H) 3.51 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 3.69 (dd, J=11.67, 6.40 Hz, 1 H) 3.77 - 4.23 (m, 3 H) 4.55 - 4.93 (m, 1 H) 5.05 (s, 1 H) 5.25 - 5.37 (m, 2 H) 7.07 - 7.33 (m, 3 H)

表４に列挙した以下の化合物Ｅ３１１〜Ｅ３１５を、必要な酸塩化物または塩化スルホニル、およびベンジルアルコールまたはベンジルアミンから出発して、Ｅ３０９〜Ｅ３１０について記載されたのと同様の手順により調製した。

Ｅ３１６
２−シクロブトキシ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
２−ＭｅＴＨＦ（０．５５０ｍＬ）中の２−シクロブトキシ−５−ホルミルベンゾニトリル（０．０６ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、０．１重量％ＮａＢＨ_４（０．０１７ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の新しい溶液を添加した。水（４．５ｍＬ）中のＮａＯＨを添加し、反応物を１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮してベンジルアルコールを得た。ベンジルアルコール、７−クロロ−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３２ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．０３０ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加して反応をクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（１２ｇ）（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０〜１５％）により精製して、中間体７−（（３−シアノ−４−シクロブトキシベンジル）オキシ）−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、収率４９．７％）をガラス状固体の薄膜として得た（ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．９６分（保持時間））。この中間体（１３０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（ＣＰＭＥ中３Ｍ）（８７８μｌ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を分取逆相［ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ） １０〜９０％］により精製して、標題の化合物（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率１４．４７％）を非晶質のの白色の粉末として得た。
LC/MS: m/z 394.1 (M+H)⁺, 0.68分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 1.63 - 1.81 (m, 2 H) 1.91 (q, J=10.29 Hz, 1 H) 2.26 (quin, J=9.85 Hz, 2 H) 2.41 - 2.53 (m, 2 H) 2.60 - 2.83 (m, 2 H) 3.02 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 3.13 - 3.28 (m, 2 H) 3.42 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 3.68 (dd, J=11.54, 6.53 Hz, 1 H) 3.92 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 4.17 (dd, J=11.29, 9.03 Hz, 1 H) 4.72 (quin, J=7.03 Hz, 1 H) 4.96 (s, 1 H) 5.24 - 5.39 (m, 2 H) 6.78 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H)

Ｅ３１７
２−（シクロペンチルオキシ）−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
標題の化合物を、２−（シクロペンチルオキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルおよび７−クロロ−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、Ｅ３１６について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 408.0 (M+H)⁺, 0.72分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 1.54 - 2.00 (m, 8 H) 2.71 - 3.00 (m, 2 H) 3.11 - 3.57 (m, 4 H) 3.71 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 4.17 (d, J=9.54 Hz, 2 H) 4.85 (br. s., 1 H) 5.02 (s, 1 H) 5.20 - 5.35 (m, 2 H) 6.93 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.46 - 7.62 (m, 2 H)

Ｅ３１８
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
メタノール（５ｍＬ）中の７−（（２，３−ジフルオロフェニル）エチニル）−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％）（１．９８７ｍｇ、１．８６７μｍｏｌ）の溶液を、Ｈ_２（膨張（balloon））下、室温で１時間放置した。反応物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、次いでＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）に溶解した。次いで混合物を室温で５分間撹拌し、濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ［ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ） １０〜９０％］により精製して、標題の化合物（２２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率７０．９％）を非晶質の白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 333.3 (M+H)⁺, 0.45分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 1.81 (br. s., 1 H) 2.61 - 2.82 (m, 4 H) 2.97 - 3.14 (m, 3 H) 3.13 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.53 (m, 1 H) 3.72 (dd, J=12.05, 6.78 Hz, 1 H) 3.87 - 4.05 (m, 1 H) 4.21 (dd, J=11.80, 9.54 Hz, 1 H) 5.31 (s, 1 H) 6.88 - 7.08 (m, 3 H)

Ｅ３１９
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル塩酸塩
１−ブタノール（３ｍＬ）中の７−クロロ−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボン酸塩ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（０．１３ｍＬ、１．０９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８３２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波バイアルに入れ、反応容器を密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにより１２０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（１２ｇ）［ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭ ０〜２０％］により精製して、Ｎ−Ｂｏｃ保護生成物を得た。中間体をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（１．５３０ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ １０〜９０％）により精製して、標題の化合物（４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、１７．３４％収率）を非晶質の淡色の固体として得た。
LC/MS: m/z 341.0 (M+H)⁺, 0.32分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CD₃CN): δ 1.53 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 3.28 - 3.47 (m, 2 H) 3.67 - 3.97 (m, 3 H) 4.07 (dd, J=11.29, 6.78 Hz, 1 H) 4.19 (dd, J=14.31, 3.01 Hz, 1 H) 4.54 (t, J=10.42 Hz, 1 H) 4.68 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 4.79 (s, 2 H) 5.45 (br. s., 1 H) 7.61 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 7.84 - 8.02 (m, 2 H)

Ｅ３２０
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−メチル−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＩ（０．０１ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３を添加してクエンチした。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（２回）でさらに洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（１２ｇ）［（１０％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ ０〜１０％］により精製して、標題の化合物（１１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率５２．８％）を非晶質の白色の粉末として得た。
LC/MS: m/z 349.0 (M+H)⁺, 0.55分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 2.02 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 2.74 - 2.84 (m, 1 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 3.27 - 3.38 (m, 1 H) 3.41 - 3.51 (m, 1 H) 3.71 - 3.80 (m, 1 H) 3.99 - 4.10 (m, 1 H) 4.17 (m, 1 H) 5.01 (s, 1 H) 5.36 (m, 2 H) 7.11 - 7.26 (m, 3 H)

Ｅ３２１
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２−メチル−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
標題の化合物を、７−クロロ−２−メチル−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−メチル−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オンについて記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 456.1 (M+H)+, 0.56分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 1.98 - 2.09 (m, 1 H) 2.09 - 2.20 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 2.77 -2.87 (m, 1 H) 2.89 - 2.99 (m, 1 H) 3.29 - 3.40 (m, 1 H) 3.44 - 3.53 (m, 1 H) 3.70 - 3.81 (m, 1 H) 3.99 - 4.12 (m, 1 H) 4.14 -4.24 (m, 1 H) 5.05 (s, 1 H) 5.41 (m, 2 H) 7.04 - 7.19 (m, 4 H) 8.30 (m, 1 H)

Ｅ３２２
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル：
ＴＨＦ（０．７ｍＬ）およびＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（４６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．１４ｍＬ）をゆっくりと添加した。０℃で１５分後、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．０２ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を添加した。１．２５時間後、ＤＩＰＥＡ（０．０２４ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびさらなるアリコートのトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．０２ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を添加した。４２時間後、反応物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３とＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（２４ｇ）［（１０％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ ０〜１０％］により精製し、次いで分取逆相ＨＰＬＣ［１０〜９０％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ］により精製して、標題の化合物（７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率１２．２７％）を非晶質の白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 424.1 (M+H)⁺, 0.78分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 2.54 (t, J=10.79 Hz, 1 H) 2.64 (td, J=11.48, 2.89 Hz, 1 H) 2.89 - 3.19 (m, 4 H) 3.29 - 3.41 (m, 1 H) 3.43 - 3.52 (m, 1 H) 3.74 (dd, J=11.54, 5.77 Hz, 1 H) 3.97 - 4.12 (m, 1 H) 4.12 - 4.25 (m, 1 H) 5.03 (s, 1 H) 5.31 - 5.48 (m, 2 H) 7.21 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 7.61 - 7.73 (m, 2 H)

Ｅ３２３
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（２０３ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）および２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（９０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の溶液に、まずＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４５ｍｍｏｌ）、続いてＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（０．２５ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２ｍＬ、２回）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ、２回）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ［ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ） １０〜９０％］により精製して、標題の化合物（９０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、収率５７．７％）を非晶質の黄褐色の固体として得た。
LC/MS: m/z 438.0 (M+H)⁺, 0.76（保持時間）

Ｅ３２４
２−（７−（（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−イル）酢酸、トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（０．０３ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、反応物をＤＣＭで希釈し、次いでＨ_２Ｏ（３回）およびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）をシリンジで添加し、続いてＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ［ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ） １０〜９０％］により精製して、標題の化合物（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率２６．６％）を白色のアモルファスとして得た。
LC/MS: m/z 399.9 (M+H)⁺, 0.55分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ ppm 2.83 - 3.05 (m, 2 H) 3.39 (m., 1 H) 3.48 - 3.82 (m, 4 H) 3.89 (dd, J=11.29, 7.28 Hz, 1 H) 4.14 (m, 1 H) 4.37 (t, J=10.79 Hz, 1 H) 4.54 (m, 1 H) 5.42 (s, 2 H) 7.47 (t, J=8.91 Hz, 1 H) 7.82 - 7.90 (m, 1 H) 7.93 (d, J=6.02 Hz, 1 H)

Ｅ３２５
３−（７−（（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−イル）プロパン酸
標題の化合物を、３−ブロモプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、Ｅ３２４について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 415.0 (M+H)⁺, 0.55分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 2.99 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 3.41 (t, J=11.92 Hz, 2 H) 3.64 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 3.86 (m, 2 H) 3.95 - 4.11 (m, 2 H) 4.31 (d, J=14.81 Hz, 1 H) 4.52 (t, J=11.04 Hz, 1 H) 5.42 (s, 2 H) 5.96 (s, 1 H) 7.43 (t, J=8.91 Hz, 1 H) 7.82 (m, 1 H) 7.89 (d, J=5.77 Hz, 1 H)

Ｅ３２６およびＥ３２７
Ｅ３２６：異性体１：２−（７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−イル）プロパン酸エチル（Ｅ３２６）
Ｅ３２７：異性体２：２−（７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−イル）プロパン酸エチル（Ｅ３２７）
ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、シリンジにより２−ブロモプロパン酸エチル（０．０７０ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５７ｍＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、３．７５時間撹拌しながら１１０℃に加熱した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（１２ｇ）（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０〜１５％）により精製し、次いで分取逆相ＨＰＬＣ［ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ） １０〜９０％］により精製して、標題の化合物である異性体１（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率７．７０％）を非晶質の白色の固体として得、異性体１と異性体２との混合物（２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率１０．７７％）を粘性の固体として得た。

Ｅ３２６（異性体１）：LC/MS: m/z 435.1 (M+H)⁺, 0.84分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CD₂Cl₂) δ ppm 1.16 - 1.35 (m, 6 H) 2.30 - 2.65 (m, 2 H) 2.83 (t, J=12.30 Hz, 1 H) 3.01 (t, J=13.18 Hz, 1 H) 3.10 - 3.26 (m, 1 H) 3.32 - 3.45 (m, 2 H) 3.51 - 3.62 (m, 1 H) 3.77 - 3.96 (m, 1 H) 3.99 - 4.19 (m, 3 H) 4.70 (s, 1 H) 4.93 (s, 2 H) 7.01 - 7.13 (m, 1 H) 7.17 (br. s., 1 H) 7.21 - 7.33 (m, 1 H).

Ｅ３２７（異性体２）：LC/MS: m/z 435.2 (M+H)⁺, 0.80分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CD₂Cl₂) δ ppm 1.17 - 1.35 (m, 6 H) 2.47 (m, 2 H) 2.75 - 2.91 (m, 1 H) 2.92 - 3.07 (m, 1 H) 3.14 - 3.31 (m, 1 H) 3.32 - 3.49 (m, 2 H) 3.59 - 3.70 (m, 1 H) 3.87 - 4.18 (m, 4 H) 4.98 (m, 1 H) 7.15 (m, 2 H) 7.21 - 7.31 (m, 1 H)

Ｅ３２８
２−シクロプロピル−２−（７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−イル）酢酸、トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および２−シクロプロピル−２−オキソ酢酸（６８ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（４μｌ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）（１００μｌ）を添加し、続いて水を添加した。混合物をさらに１８時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨを添加してｐＨ１２に塩基性化した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×０．５ｍＬ）で洗浄した。次いで、水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×０．５ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１にさらに酸性化し、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ［ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ） １０〜９０％］により精製して、標題の化合物（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率１４．６８％）をラセミジアステレオマーの５１：４９混合物として得た。
異性体１：LC/MS: m/z 433.1 (M+H)⁺, 0.62分（保持時間）
異性体２：LC/MS: m/z 433.1 (M+H)⁺, 0.64分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.25 - 0.45 (m, 2 H) 0.53 - 0.72 (m, 2 H) 1.06 (d, J=3.76 Hz, 1 H) 2.67 (m, 2 H) 3.12 - 3.76 (m, 3 H) 3.97 (br. s., 1 H) 4.07 - 4.32 (m, 2 H) 4.47 and 4.76 (s, 1 H) 5.30 (s, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 7.25 - 7.63 (m, 3 H)

Ｅ３２９
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−１，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
無水２−Ｍｅ−ＴＨＦ（３ｍＬ）中の７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（６６．４ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４９ｍｇ、１．２２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌し、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチした。形成された沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）およびＤＣＭ（２×２ｍＬ）で洗浄した。濾液の層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。濾過ケーキを有機層と合わせた。混合した有機層にＩｓｏｌｕｔｅを添加し、混合物を濃縮した。次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（５７．５ｍｇ、収率３７％）を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 342.9 (M+H)⁺, 0.59分（保持時間）
¹H NMR (400MHz, CD₃OD): δ 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 3H), 4.17 - 3.85 (m, 4H), 3.66 - 3.33 (m, 5H)

Ｅ３３０
２−（シクロプロパンカルボニル）−７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
塩化シクロプロパンカルボニル（２０μｌ、０．２１８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６０μｌ、０．４３０ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を室温で４０分間撹拌した。さらなるＤＣＭ（２ｍＬ）を添加し、混合物を１０％クエン酸（１×１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（１×１ｍＬ）で洗浄した。混合物を濃縮し、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題の化合物１５．３ｍｇ（２５％）を得た。
LC/MS: m/z 403.0 (M+H)⁺, 0.69分（保持時間）
¹H NMR (400MHz, CD₃CN): δ 7.48 - 7.26 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.84 - 4.34 (m, 2H), 4.24 - 3.61 (m, 4H), 3.34 (br. s., 2H), 2.93 - 2.68 (m, 2H), 0.95 - 0.70 (m, 4H)

Ｅ３３１
２−（シクロプロピルスルホニル）−７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
標題の化合物を、塩化シクロプロパンスルホニルから出発して、Ｅ３３０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 439.0 (M+H)⁺, 0.76分（保持時間）
¹H NMR (400MHz, CD₃CN) δ 7.49 - 7.21 (m, 3H), 5.29 (br. s., 2H), 5.21 (br. s., 1H), 4.15 (br. s., 2H), 4.00 - 3.64 (m, 4H), 3.43 - 3.24 (m,1H), 3.17 - 2.96 (m, 2H), 2.55 (br. s., 1H), 1.04 (br. s., 4H)

Ｅ３３２
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−ピバロイル−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
標題の化合物を、塩化ピバロイルから出発して、Ｅ３３０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 419.0 (M+H)⁺, 0.79分（保持時間）
¹H NMR (400MHz, CD₃CN) δ 7.39 - 7.15 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.55 - 4.31 (m, 2H), 4.04 (dd, J=9.0, 11.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.62 (dd, J=6.0, 11.8 Hz, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 2H), 1.31 - 1.20 (m, 9H)

Ｅ３３３
２−（１−アミノシクロプロパンカルボニル）−７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン塩酸塩
（１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニル）シクロプロピル）カルバメート（３３．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌの溶液に添加した。反応物を室温で撹拌した。２０分後、反応混合物を濃縮して、標題の化合物１２．６ｍｇ（４１％）を得た。
LC/MS: m/z 418.0 (M+H)⁺, 0.50分（保持時間）
¹H NMR (400MHz, CD₃OD): δ 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.47 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.89 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 1H), 3.49 (dd, J=3.6, 13.2 Hz, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.41 - 1.35 (m, 2H)

例Ｅ３３４
２−（３−アミノ−３−メチルブタノイル）−７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
標題の化合物を、１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−イル）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）カルバメートから出発して、Ｅ３３３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 434.0 (M+H)⁺, 0.55分（保持時間）
¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.35 (dd, J=8.3, 10.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 5.35 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.80 - 4.58 (m, 1H), 4.28 - 3.89 (m, 3H), 3.73 (dd, J=6.0, 10.8 Hz, 2H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 1H), 2.56 (s, 2H), 1.24 (d, J=3.8 Hz, 6H)

Ｅ３３５
２−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）−７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
標題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）から出発して、Ｅ３３３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 420.1 (M+H)⁺, 0.58分（保持時間）
¹H NMR (400MHz, CD₃CN) δ 7.39 - 7.16 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 5.14 - 4.85 (m, 3H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.15 (dt, J=3.3, 12.7 Hz, 1H), 2.92 - 2.71 (m, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.33 (s, 6H)

Ｅ３３６
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、７−クロロ−３，４，１１，１１−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ３２９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 336.1 (M+H)⁺, 0.60分（保持時間）
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.26 (br. s., 1H), 5.35 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.03 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.88 (dd, J=3.8, 11.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=3.3, 11.3 Hz, 1H), 3.63 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=5.5, 11.3 Hz, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 1H)

Ｅ３３７
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
ＥｔＯＡｃ溶液（０．１１ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）中の５０重量％のＴ_３Ｐの溶液を、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパン酸塩酸塩（２３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および無水ＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応物を室温で撹拌した。４５分後、ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１×１ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物３１．７ｍｇ（４９％）を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 434.2 (M+H)⁺ 0.54分（保持時間）
¹H NMR (400MHz, CD₃OD): δ 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 2H), 5.38 - 5.27 (m, 3H), 4.64 - 4.47 (m, 1H), 4.19 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.03 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 2.71 - 2.57 (m, 4H), 2.29 (s, 6H)

Ｅ３３８
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩
無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０μｌ、０．１７２ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＴＨＦ（５００μＬ）中の２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３６．２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、反応物を７０℃で撹拌した。混合物を濃縮し、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物１４．９ｍｇ（１９％）を得た。
LC/MS: m/z 417.0 (M+H)⁺, 0.81分（保持時間）
¹H NMR (400MHz, CD₃OD): δ 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 3.91 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.44 (dt, J=3.8, 12.5 Hz, 1H), 3.23 (br. s., 3H), 3.08 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 2H)

Ｅ３３９
２−（（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボニル）−７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
標題の化合物を、２−（７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、Ｅ３３３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 418.1 (M+H)⁺, 0.59分（保持時間）
¹H NMR (400MHz, CD₃OD): δ 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 5.30 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.74 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.48 (m, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 1H), 4.01 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.62 - 3.45 (m, 2H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 2.93 - 2.72 (m, 2H), 2.53 - 2.29 (m, 1H)

Ｅ３４０
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４ ］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
標題の化合物を、２−（７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、Ｅ３３３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 432.1 (M+H)⁺, 0.60分（保持時間）
¹H NMR (400MHz, CD₃OD): δ 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 5.40 - 5.28 (m, 3H), 4.73 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J=10.3 Hz, 2H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.21 (br. s., 1H), 1.91 - 1.59 (m, 3H)

Ｅ３４１
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
標題の化合物を、２−（７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、Ｅ３３３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 450.0 (M+H)⁺, 0.60分（保持時間）
¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.36 (dd, J=7.7, 10.7 Hz, 1H), 7.26 (br. s., 2H), 5.42 - 5.21 (m, 3H), 5.13 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.28 - 3.88 (m, 4H), 3.76 (dd, J=5.8, 11.5 Hz, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.70 (m, 2H), 2.64 - 2.39 (m, 1H), 2.10 - 1.83 (m, 1H)

Ｅ３４２
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
標題の化合物を、２−（７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、Ｅ３３３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 468.0 (M+H)⁺, 0.61分（保持時間）
¹H NMR (400MHz, CD₃OD): δ 7.36 (dd, J=8.0, 10.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 5.40 - 5.27 (m, 3H), 4.77 - 4.50 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.23 - 3.93 (m, 3H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.28 - 3.03 (m, 4H), 2.90 - 2.72 (m, 1H), 2.72 - 2.49 (m, 1H), 2.38 (dt, J=7.7, 15.5 Hz, 1H)

Ｅ３４３
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
標題の化合物を、２−（７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、Ｅ３３３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 432.1 (M+H)⁺, 0.60分（保持時間）
¹H NMR (400MHz, CD₃OD): δ 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 5.40 - 5.26 (m, 3H), 4.78 - 4.50 (m, 1H), 4.26 - 3.89 (m, 4H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.27 - 3.09 (m, 3H), 2.90 - 2.71 (m, 2H), 2.20 (d, J=4.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.56 (m, 3H)

Ｅ３４４
２−（１−アミノシクロブタンカルボニル）−７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
標題の化合物を、（１−（７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、Ｅ３３３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 432.1 (M+H)⁺, 0.62 min (ret. time).
¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.36 (dd, J=7.9, 10.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 5.42 - 5.27 (m, 3H), 4.53 (br. s., 1H), 4.31 - 3.92 (m, 3H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.13 (br. s., 2H), 2.66 (s, 3H), 2.01 (br. s., 3H), 1.76 - 1.58 (m, 1H)

Ｅ３４５
２−（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
標題の化合物を、（４−（７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、Ｅ３３３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 462.1 (M+H)⁺, 0.60分（保持時間）
¹H NMR (400MHz, CD₃OD): δ 7.36 (dd, J=7.8, 10.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 2H), 5.38 - 5.27 (m, 3H), 5.05 (br. s., 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.07 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 6H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 2H), 2.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.62 (d, J=3.3 Hz, 2H)

Ｅ３４６
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
標題の化合物を、２−（ジメチルアミノ）酢酸から出発して、Ｅ３３７について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 420.1 (M+H)⁺ 0.55分（保持時間）
¹H NMR (400MHz, CD₃CN) δ 7.38 - 7.17 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.66 - 4.38 (m, 1H), 4.34 - 4.09 (m, 1H), 4.09 - 3.78 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.24 - 2.95 (m, 4H), 2.72 - 2.52 (m, 1H), 2.21 (s, 6H)

Ｅ３４７
２−（１−アミノシクロヘキサンカルボニル）−７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
標題の化合物を、（１−（７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、Ｅ３３３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 460.1 (M+H)⁺, 0.63分（保持時間）
¹H NMR (400MHz, CD₃CN): δ 7.40 - 7.16 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 5.09 (s, 3H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 1.65 - 1.40 (m, 8H), 1.37 - 1.25 (m, 1H)

Ｅ３４８
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の７−クロロ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（３４ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、２３℃で、水素化ナトリウム（１６．９５ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２３℃で４０分間撹拌し、次いでＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を濃縮し、ＥＡおよび水を添加した。層を分離し、水層をＥＡで６回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ ２００で、ＤＣＭ中１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨの勾配で精製し、次いで、中性のＧｉｌｓｏｎで、１０％〜８５％の水／ＭｅＣＮの勾配で精製して、標題の化合物５ｍｇを得た。
LC/MS: m/z 349.0 (M+H) ⁺, 0.57分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3.24 - 3.43 (m, 2 H) 3.71 (dd, J=11.54, 6.02 Hz, 1 H) 3.81 (d, J=17.57 Hz, 1 H) 4.01 - 4.27 (m, 3 H) 5.36 (s, 3 H) 7.19 - 7.36 (m, 2 H) 7.44 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.17 (br. s., 1 H)

Ｅ３４９およびＥ３５０
５−（（（３，９−ジオキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（Ｅ３４９）
５−（（２−シアノ−４−（（３，９−ジオキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（Ｅ３５０）
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（３１８ｍｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、水素化ナトリウム（１３２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０分間撹拌した。次いで水を添加して反応を停止し、混合物を濃縮した。水およびＥＡを添加し、水層をＥＡで５回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ ２００で、ＤＣＭ中１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨの勾配で精製し、次いで中性のＧｉｌｓｏｎで、１０％〜８０％の水／ＭｅＣＮの勾配で再度精製して、標題の化合物５−（（（３，９−ジオキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１３ｍｇ）および５−（（２−シアノ−４−（（３，９−ジオキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（３ｇ）を得た。

Ｅ３４９：
LC/MS: m/z 356.0 (M+H) ⁺, 0.51分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 3.22 - 3.42 (m, 4 H) 3.71 (dd, J=11.54, 6.02 Hz, 1 H) 3.82 (d, J=17.57 Hz, 1 H) 4.02 - 4.31 (m, 3 H) 7.56 (t, J=9.03 Hz, 1 H) 7.83 (t, J=6.90 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=6.27 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.76 Hz, 1 H)

Ｅ３５０：
LC/MS: m/z 387.1 (M+H) ⁺, 0.76分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 3.23 - 3.43 (m, 2 H) 3.64 - 3.86 (m, 2 H) 4.02 - 4.27 (m, 3 H) 5.23 (s, 2 H) 5.33 (s, 3 H) 7.36 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.63 (t, J=8.91 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.91 (br. s., 1 H) 8.06 (d, J=6.27 Hz, 1 H) 8.15 (br. s., 1 H)

Ｅ３５１
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
標題の化合物を、７−クロロ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ３４８について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 510.0 (M+H) ⁺, 0.81分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ ppm 3.40 - 3.62 (m, 2 H) 3.86 (dd, J=11.29, 6.02 Hz, 1 H) 4.00 (d, J=17.82 Hz, 1 H) 4.18 - 4.41 (m, 3 H) 5.42 (s, 3 H) 7.18 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.44 (s, 1 H) 8.63 (d, J=5.77 Hz, 1 H)

Ｅ３５２
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
標題の化合物を、７−クロロ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ３４８について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 510.0 (M+H) ⁺, 0.80分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 3.24 - 3.46 (m, 3 H) 3.72 (dd, J=11.80, 6.27 Hz, 1 H) 3.83 (d, J=17.57 Hz, 1 H) 4.02 - 4.30 (m, 3 H) 5.34 (s, 2 H) 5.40 (s, 1 H) 7.41 (d, J=9.29 Hz, 2 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.18 (br. s., 1 H) 8.78 (d, J=15.56 Hz, 1 H)

Ｅ３５３
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ、４Ｈ ）−ジオン
マイクロ波バイアルに入れたＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の７−クロロ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（９８ｍｇ、０．４０７ｍｍｍｏｌ）、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（０．０５３ｍＬ、０．４４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１１４ｍＬ、０．８１４ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波で３０分間１６０℃に加熱した。粗生成物を中性ギルソンで、１０％〜８０％の水／ＭｅＣＮの勾配で精製して、標題の化合物（７５ｍｇ）を得た。
LC/MS: m/z 347.9 (M+H) ⁺, 0.50 min (ret. time).
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 3.41 (dd, J=12.17, 10.16 Hz, 1 H) 3.48 - 3.59 (m, 1 H) 3.74 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 3.86 - 3.97 (m, 1 H) 4.03 - 4.27 (m, 3 H) 4.54 (br. s., 2 H) 5.04 (s, 1 H) 7.02 - 7.31 (m, 3 H)

Ｅ３５４
５−（（（３，９−ジオキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）アミノ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
標題の化合物を、７−クロロ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンおよび５−（アミノメチル）−２−フルオロベンゾニトリルから出発して、Ｅ３５３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 355.0 (M+H) ⁺, 0.53分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ ppm 3.40 - 3.66 (m, 2 H) 3.89 (dd, J=11.29, 6.53 Hz, 1 H) 4.07 (d, J=17.82 Hz, 1 H) 4.25 - 4.39 (m, 2 H) 4.45 (br. s., 1 H) 4.62 (s, 2 H) 5.35 (m, 1 H) 7.42 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 7.69 - 7.85 (m, 1 H)

Ｅ３５５
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
標題の化合物を、７−クロロ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）メタンアミンから出発して、Ｅ３５３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 348.1 (M+H) ⁺, 0.49分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 3.17 - 3.44 (m, 4 H) 3.57 (dd, J=11.04, 6.27 Hz, 1 H) 3.71 - 3.83 (m, 1 H) 3.86 - 4.02 (m, 2 H) 4.02 - 4.14 (m, 1 H) 4.95 (br. s., 1 H) 7.07 - 7.23 (m, 2 H) 7.24 - 7.36 (m, 1 H) 7.60 (br. s., 1 H) 8.14 (d, J=4.77 Hz, 1 H)

Ｅ３５６
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
標題の化合物を、７−クロロ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンおよび（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ３４８について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 349.0 (M+H) ⁺, 0.58分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3.22 - 3.44 (m, 3 H) 3.64 - 3.87 (m, 2 H) 3.99 - 4.29 (m, 3 H) 5.26 (s, 2 H) 5.35 (s, 1 H) 7.27 (br. s., 1 H) 7.36 - 7.55 (m, 2 H) 8.16 (d, J=3.76 Hz, 1 H)

Ｅ３５７
２−フルオロ−５−（（（２−メチル−３，９−ジオキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
標題の化合物を、７−クロロ−２−メチル−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンおよび２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）から出発して、Ｅ３４８について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 370.0 (M+H) ⁺, 0.59分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2.89 (s, 3 H) 3.38 - 3.60 (m, 2 H) 3.76 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 3.88 (d, J=17.57 Hz, 1 H) 4.04 - 4.24 (m, 2 H) 4.26 - 4.40 (m, 1 H) 5.30 (s, 2 H) 5.40 (s, 1 H) 6.52 (s, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 1 H) 7.83 (br. s., 1 H) 7.96 (d, J=4.52 Hz, 1 H)

Ｅ３５８
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＮＭＰ（３ｍＬ）中の７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン（８３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．２７４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０３９ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬのＮａＨＣＯ_３水溶液とＥＡ（３０ｍＬ）との間に分配した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ ２００で、ＤＣＭ中１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨの勾配で精製し、次いで中性のギルソンで、１０％〜９０％の水／ＭｅＣＮの勾配で再度精製して、標題の化合物（４６ｍｇ）を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 431.0 (M+H) ⁺, 0.75分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3.58 - 3.71 (m, 2 H) 3.76 (dd, J=11.80, 6.02 Hz, 1 H) 4.02 (d, J=17.82 Hz, 1 H) 4.07 - 4.22 (m, 2 H) 4.27 - 4.41 (m, 3 H) 5.26 (s, 2 H) 5.40 (s, 1 H) 7.27 (br. s., 1 H) 7.37 - 7.53 (m, 2 H)

Ｅ３５９
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−メチル−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（７１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（２．５５ｍｇ、１０．１９μｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１６．３１ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物をＲＴで２０分間撹拌し、次いで０℃で撹拌し、ヨードメタン（０．０２０ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌した。水を添加して反応をクエンチした。次いで混合物を濃縮し、粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ ２００で、ＤＣＭ中１００％ＤＣＭ〜２０％ＭｅＯＨの勾配で精製し、生成物をＤＣＭ中１２％ＭｅＯＨで得、次いで中性のＧｉｌｓｏｎで、１０％〜８５％の水／ＭｅＣＮの勾配で再度精製して、標題の化合物５８ｍｇを白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 363.0 (M+H) ⁺, 0.61分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2.88 (s, 3 H) 3.38 - 3.58 (m, 2 H) 3.73 (dd, J=11.54, 5.77 Hz, 1 H) 3.87 (d, J=17.32 Hz, 1 H) 4.09 (dd, J=11.54, 9.03 Hz, 1 H) 4.18 (d, J=17.57 Hz, 1 H) 4.31 (dd, J=9.29, 4.77 Hz, 1 H) 5.26 (s, 2 H) 5.38 (s, 1 H) 7.26 (br. s., 1 H) 7.36 - 7.53 (m, 1 H)

Ｅ３６０
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２−メチル−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン、トリフルオロ酢酸塩
標題の化合物を、７−クロロ−２−メチル−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ３４８について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 470.0 (M+H) ⁺, 0.60分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2.47 (s, 3 H) 2.90 (s, 3 H) 3.42 - 3.53 (m, 1 H) 3.53 - 3.66 (m, 1 H) 3.83 (dd, J=11.80, 5.77 Hz, 1 H) 4.00 (d, J=17.57 Hz, 1 H) 4.09 - 4.24 (m, 1 H) 4.35 (d, J=17.57 Hz, 2 H) 5.35 (s, 2 H) 5.76 (s, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H) 7.42 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=2.76 Hz, 1 H)

Ｅ３６１
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン
標題の化合物を、７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ３４８について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 352 (M+H)⁺, 0.706分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.54 - 2.61 (m, 1 H) 2.66 - 2.83 (m, 3 H) 3.17 (t, J=12.55 Hz, 1 H) 3.52 -3.59 (m, 1 H) 3.95 - 4.15 (m, 3 H) 5.34 (br. s., 1 H) 5.35 (br. s., 2 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 1 H) 7.38 - 7.49 (m, 1 H)

Ｅ３６２およびＥ３６３
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン ２−オキシド（Ｅ３６２）
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド（Ｅ３６３）
ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の７−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン（１４２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、オキソン（２４８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を１時間撹拌した。混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３を滴下してクエンチし、次いで濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｍＬ）および水（１５ｍＬ）、ならびに１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解した。混合物をセライトで濾過した。セライトケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨで繰り返し洗浄した。合わせた濾液を相分離した。水性部分をＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨで逆抽出した。合わせた有機層を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μｍ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ、１０％〜９０％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）予備カラム）により精製して、標題の化合物Ｅ３６２（７０ｍｇ）を白色の固体として得、Ｅ３６３（１５２ｍｇ）を白色の固体として得た。

Ｅ３６２：LC/MS: m/z 367.9 (M+H)⁺, 0.61分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.75 - 2.85 (m, 1 H) 2.88 - 2.96 (m, 2 H) 3.11 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 3.67 (dd, J=11.54, 6.53 Hz, 1 H) 3.71 - 3.80 (m, 1 H) 3.81 - 3.89 (m, 1 H) 4.12 (t, J=10.29 Hz, 1 H) 4.50 - 4.62 (m, 1 H) 5.30 - 5.40 (m, 2 H) 5.45 (s, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 1 H).

Ｅ３６３：LC/MS: m/z 383.9 (M+H)⁺, 0.66分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 3.22 - 3.34 (m, 3 H) 3.41 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 3.49 - 3.58 (m, 1 H) 3.72 (dd, J=11.80, 6.02 Hz, 1 H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 4.20 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.33 - 4.44 (m, 1 H) 5.31 - 5.42 (m, 2 H) 5.49 (s, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.44 (q, J=9.03 Hz, 1 H)

表５に列挙した以下の化合物Ｅ３６４〜Ｅ３７３を、必要なベンジルアルコールおよび中間体から出発して、Ｅ３６２およびＥ３６３について記載されたのと同様の手順により調製した。

Ｅ３７４
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン
（２ｍＬ）中の７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン（１０９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）および（３，４−ジフルオロベンジルアミン（７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＫ_２ＣＯ_３（１８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。混合物を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、濾過した。濾液を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μｍ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ、１０％〜９０％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製して、標題の化合物（５２ｍｇ）を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 350.9 (M+H)⁺, 0.67分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 2.53 - 2.61 (m, 1 H) 2.65 - 2.77 (m, 3 H) 3.08 - 3.14 (m, 1 H) 3.41 (t, J=9.29 Hz, 1 H) 3.89 (br. s., 1 H) 3.96 - 4.04 (m, 1 H) 4.06 (q, J=5.27 Hz, 1 H) 4.42 (br. s., 2 H) 4.90 (br. s., 1 H) 7.11 (br. s., 1 H) 7.24 - 7.43 (m, 2 H) 7.54 (br. s., 1 H).

Ｅ３７５
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン ２−オキシド
ＴＨＦ ３ｍＬ、１ＮのＨＣｌ ０．５ｍＬおよび水０．５ｍＬ中の７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン（９７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で、オキソン（４２ｍｇ）を一度に添加した。混合物を室温で３．５時間撹拌し、濃縮してＴＨＦを除去した。得られたスラリーを飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ＝８／９に塩基性化した。混合物を水（８ｍＬ）および１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を相分離し、水相をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム（２４ｇシリカゲルカートリッジ）により精製して、標題の化合物８３ｍｇをジアステレオマー（おおよそ３：７）として得た。
LC/MS: m/z 366.9 (M+H)⁺, 0.54分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 2.58 - 2.73 (m, 1 H) 2.74 - 2.86 (m, 2 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 3.09 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 3.53 (dd, J=11.17, 6.65 Hz, 1 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.65 - 3.77 (m, 1 H) 3.92 - 4.09 (m, 2 H) 4.32 - 4.54 (m, 2 H) 4.99 (br. s., 1 H) 7.12 (br. s., 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 7.34 - 7.42 (m, 1 H) 7.58 (br. s., 1 H)

Ｅ３７６
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド
ＴＨＦ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の濁った溶液に、オキソン（１３６ｍｇ）を一度に添加した。反応を０．５〜１．０時間ごとにＬＣＭＳでモニターし、続いて増量したオキソン（１８１および５０ｍｇ）を添加した。室温で４．５時間後、混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。得られたスラリーを飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ＝８／９に塩基性化した。混合物を水（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨで希釈し、セライトで濾過した。濾液を相分離し、水層をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μｍ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ、１０％〜８０％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製し、次いでＲｅｄｉ−Ｓｅｐ １２ｇシリカゲルカートリッジにより精製して、標題の化合物（３４ｍｇ）を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 382.9 (M+H)⁺, 0.50 min (ret. time).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 3.34 - 3.46 (m, 3 H) 3.57 (dd, J=11.29, 6.53 Hz, 1 H) 3.91 - 4.05 (m, 2 H) 4.17 - 4.27 (m, 1 H) 4.44 (br. s., 2 H) 5.01 (br. s., 1 H) 7.12 (br. s., 1 H) 7.24 - 7.33 (m, 1 H) 7.37 (dt, J=10.79, 8.53 Hz, 1 H) 7.62 (br. s., 1 H).

表６に列挙した以下の化合物Ｅ３７７〜Ｅ３７９を、必要なベンジルアミンおよび中間体から出発して、Ｅ３７５およびＥ３７６について記載したのと同様の手順により調製した。

Ｅ３８０
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の７−（（２，３−ジフルオロフェニル）エチニル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ）の溶液を、９０ｂａｒで、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃカートリッジを用いてＨ−Ｃｕｂｅで処理し、５５℃で９時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μｍ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ、１０％〜９０％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製して、標題の化合物（２５ｍｇ）を淡黄色の油状残渣として得た。
LC/MS: m/z 350 (M+H)⁺, 0.610分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, 1:1 CD₂Cl₂: CD₃OD): δ ppm 2.50 - 2.61 (m, 1 H) 2.67 - 2.86 (m, 5 H) 3.00 (t, J=7.65 Hz, 2 H) 3.32 - 3.43 (m, 1 H) 3.69 - 3.71 (m, 1 H) 3.92 - 3.95 (m, 1 H) 4.13 - 4.23 (m, 1 H) 4.24 - 4.33 (m, 1 H) 5.60 (s, 1 H) 6.94 - 7.09 (m, 3 H)

Ｅ３８１
２−フルオロ−５−（（（（７Ｒ，８ａＲ）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１，６，７，８，８ａ、９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［
１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
ＴＨＦ（６２７μｌ）中の（７Ｒ，８ａＲ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１３．２６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８．７７ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４０分後、反応をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％ ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ、改質剤として０．１％ＴＦＡ）によりで精製して、ＴＢＳ−保護中間体を白色の固体として得た（ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．１０分（保持時間））。ＴＨＦ（８５０μｌ）中の中間体に、０℃で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（４４．４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を２０分間撹拌した。次いで混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％ ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ、改質剤として０．１％ＴＦＡ）で精製し、次いで４ｇ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム（０〜５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題の化合物を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 343.0 (M+H)⁺, 0.57分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ ppm 1.72 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 3.36 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 3.91 - 4.01 (m, 1 H) 4.21 - 4.34 (m, 2 H) 4.48 (br. s., 1 H) 5.35 (d, J=6.78 Hz, 2 H) 5.41 (s, 1 H) 7.35 (t, J=8.91 Hz, 1 H) 7.75 - 7.82 (m, 1 H) 7.85 (d, J=5.77 Hz, 1 H)

表７に列挙した以下の化合物Ｅ３８２〜Ｅ３８５を、必要な４−ヒドロキシプロリンおよびベンジルアルコールから出発して、Ｅ３８１について記載したのと同様の手順により調製した。

Ｅ３８６
５−（（（（（７Ｓ，８ａＲ）−７−アミノ−１−オキソ−１，６，７，８，８ａ、９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１１３９μｌ）中の（（７Ｓ，８ａＲ）−３−クロロ−１−オキソ−１，６，７，８，８ａ、９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２．１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２４．１０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１５．９４ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を５ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（１２ｇ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム、０〜５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製して、Ｂｏｃ保護中間体を白色の固体として得た（ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８６分（保持時間））。ＤＣＭ（５５４μｌ）中の中間体（５１．４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２７７μｌ）を添加した。ＲＴで３０分後、混合物を濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０〜６０％ ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ、改質剤として０．１％ＴＦＡ）により精製して、標題の化合物を白色固体として得た。
LC/MS: m/z 342.0 (M+H)⁺, 0.51分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 1.63 - 1.72 (m, 1 H) 1.95 (dd, J=12.80, 5.77 Hz, 1 H) 3.10 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 3.54 (dd, J=11.29, 6.02 Hz, 1 H) 3.89 (br. s., 1 H) 4.02 (dd, J=12.05, 4.02 Hz, 1 H) 4.22 (dd, J=11.80, 9.03 Hz, 1 H) 4.48 (tt, J=9.54, 4.77 Hz, 1 H) 5.11 (s, 1 H) 5.31 (s, 1 H) 5.35 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 5.44 (d, J=13.30, 1 H) 7.20 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 1 H) 7.68 (d, J=6.02 Hz, 1 H)

表８に列挙した以下の化合物Ｅ３８７〜Ｅ３９２を、必要なアミノアルコールおよびベンジルアルコールから出発して、Ｅ３８６について記載したのと同様の手順により調製した。

Ｅ３９３
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，３’−オキセタン］−５（３Ｈ）−オン
３ｍＬの２−ＭｅＴＨＦ中の（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（９６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）の冷却溶液に、ＮａＨ（６０重量％、４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３．７当量）を一度に添加した。得られた混合物を氷浴中で５分間撹拌し、続いて７−クロロ−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，３’−オキセタン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を氷浴中で１５分間撹拌し、続いて冷却浴を除去した。混合物を室温で合計３時間撹拌した。混合物を氷浴で再冷却し、続いて０．５ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加した。得られた混合物を１ｍＬの水で希釈し、続いて相分離した。水層をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、窒素気流下、５０℃で黄色がかった油状残渣として濃縮した。残渣をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨに再溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ精製システムで、ＧＯＬＤ Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ ２４ｇシリカゲルカートリッジで、ＤＣＭ中０％Ａ〜ＤＣＭ中１００％Ａの６０分間の勾配溶出により精製した（Ａは８０／８００／３２００ ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、流速３５ｍＬ／分、ＵＶ２５４ｎｍ）。所望の生成物が１７分で溶出した。適切な画分を合わせ、濃縮して、標題の化合物（３４ｍｇ）を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 418.1 (M+H)⁺, 0.61分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.72 (s, 3 H) 4.27 (s, 2 H) 4.66 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 4.71 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 5.09 (s, 1 H) 5.24 (s, 2 H) 7.22 - 7.32 (m, 3 H) 7.59 (s, 1 H)

表９の以下の化合物を、必要なベンジルアルコールおよび中間体（例えば、７−クロロ−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２ 、３’−オキセタン］ −１−カルボキシラート）を、スキーム１０に記載されたものと類似の反応順序によって調製する：

Ｅ３９７
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，３’−オキセタン］−５（３Ｈ）−オン
（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（９８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、２０ｍＬのバイアル中で１．５ｍＬの２−ＭｅＴＨＦに溶解し、続いて氷浴で冷却した。これにＮａＨ（６０重量％、３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、３．５当量）を一度に添加した。混合物を氷浴中で５分間撹拌し、続いて７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，３’−オキセタン］−５（３Ｈ）−オン（６２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）を固体として一度に添加した。混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、続いて氷浴を除去した。混合物を周囲温度でさらに１時間撹拌した。混合物を氷浴で再冷却し、続いて０．５ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加した。混合物を２ｍＬの水で希釈し、相分離した。水層をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、窒素気流下、５０℃で濃縮して淡黄色の残渣を得た。この残渣をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨに再溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ精製システムで、ＧＯＬＤ Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ ２４ｇシリカゲルカートリッジで、ＤＣＭ中０％Ａ〜ＤＣＭ中１００％Ａの６０分間の勾配溶出により精製した（Ａは８０／８００／３２００ ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、流速３５ｍＬ／分、ＵＶ２５４ｎｍ）。所望の生成物が１５分で溶出した。適切な画分を合わせ、濃縮して、標題の化合物（４９ｍｇ）を白色の粉末状固体として得た。
LC/MS: m/z 432.1 (M+H)⁺, 0.68分（保持時間）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.11 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.27 (s, 2 H) 4.66 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.91 (d, J=7.78 Hz, 2 H) 5.26 (s, 2 H) 5.29 (s, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 3 H) 7.59 (s, 1 H)

表１０の以下の化合物を、必要なベンジルアルコールおよび中間体（例えば、７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，３’−オキセタン）−５（３Ｈ）−オン）から、スキーム１２に記載されているのと類似のの反応順序により調製した。

Ｅ４０１
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−５（３Ｈ）−オン
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール（２５．９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、）を添加し、氷中で冷却して１５分間撹拌した。これに水素化ナトリウム（４．０７ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を氷中で１５分間撹拌し、０℃で、７−クロロ−５−オキソ−２’，３，３’，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＲＴで一晩ゆっくりと加温した。反応容器を密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波で、通常の出力設定を用いて１５０℃で１時間照射した後、ＲＴで２日間撹拌した。ＬＣＭＳによりｂｏｃ保護基の除去による反応の完了が示された。溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、０．４５μｍアクロディスクで濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃ１８ Ｓ−５ ｍ／１２ｎｍ ５０×２０ｍｍ予備カラム）で、１０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の２０ｍＬ／分の直線勾配で１０分間溶出することにより精製して、７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−５（３Ｈ）−オン（７．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率６．０７％）を白色の粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.76 (br. s., 2 H) 1.90 (br. s., 2 H) 2.60 (s, 1 H) 3.51 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 3.75 - 3.84 (m, 2 H) 3.88 (s, 2 H) 5.17 (s, 2 H) 5.90 (s, 1 H) 7.03 (d, J=7.78 Hz, 2 H) 7.39 (br. s., 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H);
LCMS: (MH+)=511 RT=0.86分

Ｅ４０２
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−５（３Ｈ）−オン
２５ｍＬの丸底フラスコにＴＨＦ（４ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（１００ｍＬ、０．８７８ｍｍｏｌ）を入れ、氷中で冷却し、１５分間撹拌した。これに６０％水素化ナトリウム（１１７ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を氷中で１５分間撹拌した。固体７−クロロ−５−オキソ−２’，３，３’，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで氷中で３０分間撹拌した。混合物を水および次いで酢酸エチルで処理し、有機層をブラインで洗浄し、次いで濃縮して白色の粉末を得た。この粉末をヘキサンで粉砕して、白色の粉末（９２．３ｍｇ、４５％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.59 - 1.84 (m, 4 H) 3.53 (t, J=8.66 Hz, 2 H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 3.81 (s, 2 H) 4.96 - 5.07 (m, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 7.26 (br. s., 1 H) 7.37 - 7.57 (m, 2 H) 8.54 (s, 1 H); LCMS: (MH+)=350 rt=0.58分

Ｅ４０３
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−５（３Ｈ）−オン
５ｍＬのマイクロ波バイアルにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）中の（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール（７３．５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を入れ、氷中で冷却し、１５分間撹拌した。これに６０％水素化ナトリウム（２３．４０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を氷中で１５分間撹拌した。別の５ｍＬのマイクロ波バイアルに７−クロロ−５−オキソ−２’，３，３’，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｍｏｌ）を入れ、溶液を氷中で冷却し、３０分間撹拌した。アルコキシド溶液をガラスピペットで滴下し、次いで溶液を氷中で３０分間撹拌し、ＲＴに温め、３０分間撹拌した。反応容器を密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波で、通常の出力設定を用いて１００℃で１０分間照射した。溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール（１．２ｍＬ）に溶解し、０．４５μｍアクロディスクで濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｍ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ予備カラム）で、５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）〜５０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の２０ｍＬ／分の直線勾配で１２分間溶出することにより精製した。所望の画分を濃縮して油状物を得、これを凍結乾燥して白色の粉末を得た：７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−５（３Ｈ）−オン（１３．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率９．８８％）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.85 - 2.04 (m, 4 H) 2.63 (s, 3 H) 3.62 - 3.74 (m, 2 H) 3.83 - 3.92 (m, 2 H) 4.12 (s, 2 H) 5.42 (s, 2 H) 5.56 - 5.64 (m, 1 H) 7.37 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.78, 3.01 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=2.76 Hz, 1 H); LCMS: (MH+)=457 RT=0.58分

Ｅ４０４
２−フルオロ−５−（２−（（５−オキソ−２’，３，３’，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−７−イル）オキシ）エチル）ベンゾニトリル
２０ｍＬのシンチレーションバイアルにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（７２．５ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を入れ、氷中で冷却し、１５分間撹拌した。これに６０％ＮａＨ（５８．５ｍｇ、１．４６３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を氷中で１５分間撹拌した。固体７−クロロ−５−オキソ−２’，３，３’，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで氷中で１時間撹拌し、溶液を室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を水および次いで酢酸エチルで処理し、有機層をブラインで洗浄し、次いで濃縮して油状物を得た。粗生成物をＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）に溶解し、０．４５ｍｍアクロディスクで濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｍｍ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ予備カラム）で、１０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）〜５０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の２０ｍＬ／分の直線勾配で１２分間溶出することにより精製した。所望の画分をロータリーエバポレーターで濃縮して油状物を得、これを凍結乾燥して白色の粉末の２−フルオロ−５−（２−（（５−オキソ−２’，３，３’，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−（１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−７−イル）オキシ）エチル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率３２．０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.92 - 2.09 (m, 4 H) 3.12 (t, J=6.27 Hz, 2 H) 3.66 (br. s., 2 H) 3.93 - 4.05 (m, 4 H) 4.52 (t, J=6.27 Hz, 2 H) 6.04 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.55 (d, J=6.53 Hz, 2 H); LCMS: (MH+)=341 rt=0.56分

Ｅ４０５
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−５（３Ｈ）−オン
５ｍＬのマイクロ波バイアルにＴＨＦ（１ｍＬ）中の（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール（７３．７ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を入れ、氷中で冷却し、１５分間撹拌した。これに６０％水素化ナトリウム（２３．４６ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を氷中で１５分間撹拌した。別の５ｍＬマイクロ波バイアルにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０００ｍＬ）中の７−クロロ−１−メチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ジアミンピラン］−５（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を入れ、溶液を氷中で冷却し、３０分間撹拌した。アルコキシド溶液をガラスピペットで滴下し、氷中で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより反応を完了させた。溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール（１．２ｍＬ）に溶解し、０．４５μｍアクロディスクで濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｍ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ予備カラム）で、５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）〜５０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の流速２０ｍＬ／分の直線勾配で１２分間溶出することにより精製した。所望の画分は純粋ではなかった。残渣をＴＨＦ（１．０００ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（２３．４６ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで３０分間撹拌した。Ｂｏｃ無水物（０．０６８ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０分間撹拌した。Ｂｏｃ基を、所望の化合物の分離を可能にする不純物（アルコール）に付加した。溶液をメタノール２ｍＬで希釈し、濃縮し、残渣をＤＭＦ１ｍＬに溶解し、アクロディスク（０．４５）で濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｍ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ予備カラム）で、１０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の２０ｍＬ／分の直線勾配で１２分間溶出することにより精製した。画分を濃縮し、凍結乾燥して、７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−５（３Ｈ）−オン（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率５．６８％）を白色の粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.74 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 2.22 (td, J=12.80, 5.27 Hz, 2 H) 2.71 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H) 3.55 (t, J=12.30 Hz, 2 H) 4.07 (dd, J=12.05, 4.77 Hz, 2 H) 4.23 (s, 2 H) 5.46 (s, 2 H) 5.91 (s, 1 H) 7.41 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=8.78, 2.76 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=3.01 Hz, 1 H);
LCMS: (MH+)=471, RT=0.66分

Ｅ４０６
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−５（３Ｈ）−オン
２５ｍＬの丸底フラスコに７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を入れ、次いでＲＴで１時間撹拌した。溶液を濃縮して、７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−５（３Ｈ）−オン（５６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.07 - 2.31 (m, 4 H) 3.40 - 3.51 (m, 2 H) 3.64 - 3.81 (m, 1 H) 4.09 - 4.24 (m, 2 H) 5.37 (s, 2 H) 5.65 (s, 1 H) 7.27 - 7.40 (m, 2 H) 7.41 - 7.52 (m, 1 H); LCMS: (MH+)=349 rt=0.51分

Ｅ４０７およびＥ４０８
１’−アセチル−７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−５（３Ｈ）−オン（Ｅ４０７）
および１，１’−（７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−オキソ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１，１’（３Ｈ，５Ｈ）−ジイル）ジエタノン（Ｅ４０８）
２ｍＬのマイクロ波バイアルにＤＣＭ（２ｍＬ）中の７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＩＥＡ（７２μＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（１６μＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。塩化アセチル溶液を添加すると、濁りが透明になり、わずかな加温が観察された。１０分間撹拌し、ＬＣＭＳによるチェックによりモノアセチル化生成物に対するジアセチル化生成物の比２：１が示された。溶液を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ わずかな勾配：１０％アセトニトリル／水〜６０％で１０分間）により精製した。残渣をそれぞれ凍結乾燥して、
１’−アセチル−７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−５（３Ｈ）−オン（１０ｍｇ、３４％）を白色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.76 - 2.08 (m, 4 H) 2.16 (s, 3 H) 3.50 - 3.66 (m, 2 H) 3.74 (dd, J=13.55, 6.78 Hz, 1 H) 3.87 (dd, J=14.68, 6.15 Hz, 1 H) 5.36 (s, 2 H) 7.26 - 7.52 (m, 3 H); LCMS: (MH+)=391 rt=0.61分
また、１，１’−（７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−オキソ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１，１’（３Ｈ，５Ｈ）−ジイル）ジエタノン（１４ｍｇ、４１％）を白色の粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.82 (dd, J=17.07, 12.30 Hz, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 2.37 - 2.52 (m, 3 H) 2.65 - 2.77 (m, 2 H) 2.79 - 2.87(m, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 1 H) 4.02 (d, J=14.30 Hz, 1 H) 4.16 (s, 2 H) 4.63 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 5.34 - 5.42 (m, 2 H) 5.99 (s, 1 H) 7.21 - 7.32 (m, 2 H) 7.36 - 7.49 (m, 1 H); LCMS: (MH+)=433 rt=0.81分

Ｅ４０９
１’−（シクロプロパンカルボニル）−７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−５（３Ｈ）−オン
２ｍＬのマイクロ波バイアルにＤＣＭ（２ｍＬ）中の７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−５（３Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＩＥＡ（７２μＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で、塩化シクロプロパンカルボニル（５．７８μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）［６０ｍＬを１ｍＬのＤＣＭに溶解した１００ｍＬ（４×２５ｍＬバッチ）に添加した］を少しずつ添加した。酸塩化物溶液を添加すると濁りから透明に変化し；３０分後、窒素気流下で溶液を濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、０．４５ｍｍアクロディスクで濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃ１８ Ｓ−５ｍｍ／１２ｎｍ ５０×２０ｍｍ予備カラム）で、１０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の２０ｍＬ／分の直線勾配で１０分間溶出することにより精製した。所望の画分を、窒素気流下、５０℃で濃縮して油状物を得、凍結乾燥して、白色の粉末１’−（シクロプロパンカルボニル）−７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−５（３Ｈ）−オン（９．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率３８．５％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 0.75 - 0.98 (m, 4 H) 1.79 - 2.08 (m, 4 H) 3.56 (br. s., 1 H) 3.75 - 4.02 (m, 4 H) 4.08 (s, 2 H) 5.29 - 5.39 (m, 2 H) 5.46 (s, 1 H) 7.33 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 1 H); LCMS: (MH+)=417 rt=0.67分

Ｅ４１０
１’−（シクロプロピルスルホニル）−７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−５（３Ｈ）−オン
２ｍＬのマイクロ波バイアルに７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌ（０．８０３ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を入れ、溶液を一晩撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．０８４ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて０℃で塩化シクロプロパンスルホニル（９．８１μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）［９８ｍＬを１ｍＬのＤＣＭに溶解して１００ｍＬ（４×２５ｍＬバッチ）に添加した］を少しずつ添加した。溶液をＲＴに加温し、１時間撹拌した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、０．４５ｍｍアクロディスクで濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃ１８ Ｓ−５ｍｍ／１２ｎｍ ５０×２０ｍｍ予備カラム）で、１０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の２０ｍＬ／分の直線勾配で１０分間溶出することにより精製した。所望の画分をロータリーエバポレーターで濃縮して油状物を得、凍結乾燥して白色の粉末の１’−（シクロプロピルスルホニル）−７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−５（３Ｈ）−オン（１７．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率４５．８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.00 - 1.15 (m, 4 H) 1.97 - 2.12 (m, 4 H) 2.53 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 3.37 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 3.49 - 3.64 (m, 2 H) 4.09 (s, 2 H) 5.35 (s, 2 H) 5.59 (s, 1 H) 7.25 - 7.51 (m, 3 H); LCMS: (MH+)=453 rt=0.70分

Ｅ４１１
１’−ベンジル−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］ −５（３Ｈ）−オン
５ｍＬのマイクロ波バイアルにＴＨＦ（３ｍＬ）中の（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール（１７７ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を入れ、６０％水素化ナトリウム（４６．４ｍｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５分間撹拌し、室温で、１’−ベンジル−７−クロロ−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１時間撹拌した。溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、０．４５μｍアクロディスクで濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃ１８ Ｓ−５ ｍ／１２ｎｍ ５０×２０ｍｍ予備カラム）で、３０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の２０ｍＬ／分の直線勾配で１０分間溶出することにより精製した。所望の画分をロータリーエバポレーターで濃縮して、１’−ベンジル−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６４ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、収率４０．４％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.50 (br. s., 9 H) 1.86 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 2.98 - 3.31 (m, 4 H) 3.64 (d, J=10.04 Hz, 2 H) 4.22 (s, 2 H) 4.40 (s, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 6.31 (br. s., 1 H) 6.91 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.28 - 7.50 (m, 6 H) 8.45 (br. s., 1 H) 8.57 (s, 1 H); LCMS: (MH+)=700 RT=1.13分
４ｍＬのスクリューキャップバイアルに１’−ベンジル−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ、４．００ｍｏｌ）を入れ、溶液をＲＴで４時間撹拌した。溶液を窒素気流下で濃縮し、残渣を凍結乾燥して１’−ベンジル−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−５（３Ｈ）−オン（１６．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率５４．０％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.22 (br. s., 4 H) 3.42 - 3.53 (m, 4 H) 3.62 - 3.69 (m, 2 H) 4.00 (s, 1 H) 4.18 (s, 1 H) 4.33 (d, J=18.82 Hz, 2 H) 5.36 (d, J=5.02 Hz, 2 H) 5.67 - 5.82 (m, 1 H) 7.32 (dd, J=8.16, 4.14 Hz, 2 H) 7.42 (br. s., 3 H) 7.53 (br. s., 2 H) 7.80 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.62 (br. s., 1 H); LCMS: (MH+)=600 RT=0.86分

Ｅ４１２
５−（（（１’−ベンジル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン）−７−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
５ｍＬのマイクロ波バイアルにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（８８ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を入れ、６０％水素化ナトリウム（４６．４ｍｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌し、次いで反応容器に入れ、ＲＴで１時間撹拌した。溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、０．４５μｍアクロディスクで濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃ１８ Ｓ−５ｍ／１２ｎｍ ５０×２０ｍｍ予備カラム）で、１０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の２０ｍＬ／分の直線勾配で溶出することにより精製した。所望の画分をロータリーエバポレーターで濃縮して、１’−ベンジル−７−（（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率６．９５％）を油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.49 (br. s., 9 H) 1.84 (d, J=13.30 Hz, 2 H) 3.00 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 3.06 - 3.18 (m, 2 H) 3.67 (d, J=11.80 Hz, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 4.31 (br. s., 2 H) 5.25 (s, 2 H) 6.25 (br. s., 1 H) 7.09 (t, J=8.66 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 5 H) 7.46 (br. s., 1 H) 7.52 (d, J=5.02 Hz, 1 H); LCMS: (MH+)=546 RT=0.93分
４ｍＬのスクリューキャップバイアルに１’−ベンジル−７−（（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を入れ、溶液をＲＴで一晩撹拌した。溶液を窒素気流下で濃縮し、残渣を凍結乾燥して、５−（（（１’−ベンジル−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−７−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（８．７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率４８．４％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 3.45 - 3.51 (m, 4 H) 3.54 - 3.59 (t, 2 H) 3.62 - 3.67 (m, 2 H) 3.98 (br. s., 1 H) 4.16 (br. s., 1 H) 4.26 - 4.37 (m, 2 H) 5.32 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 5.60 - 5.82 (m, 1 H) 7.34 - 7.39 (m, 1 H) 7.42 (br. s., 3 H) 7.50 (br. s., 2 H) 7.76 (br. s., 1 H) 7.83 (br. s., 1 H); LCMS: (MH+)=445 RT=0.61分

表１１は、より例示的な化合物を示す。実施例番号４１３〜４３０は、上記の反応と同様の方法により調製した。

Ｄ．生物学的アッセイおよびデータ
本発明の化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤であり、Ｌｐ−ＰＬＡ_２によって媒介される疾患の治療および予防に有用であり得る。本発明の化合物の生物学的活性は、化合物のＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤としての活性、ならびに組織およびin vivoモデルを決定するための任意の適切なアッセイを用いることによって決定することができる。

各化合物の生物学的活性データは、少なくとも１つの実験または複数の実験の平均として報告された。本明細書に記載されるデータは、実験を行う人が使用する特定の条件および手順に応じて適切な変更を伴い得ることが理解される。

リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ _２ ）生化学アッセイ
（１）組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ _２ アッセイ（ｒｈＬｐ−ＰＬＡ _２ ）
（１ａ）ＰＥＤ６アッセイ
Ｎ−（（６−（２，４−ジニトロフェニル）アミノ）−ヘキサノイル）−２−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ペンタノイル）−１−ヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、トリエチルアンモニウム塩（ＰＥＤ６）は、市販の蛍光標識リン脂質であり、InvitrogeneおよびMolecular Probesから市販されている。ｓｎ３位にはクエンチパラ−ニトロフェニル（ＰＮＰ）基が存在し、ｓｎ２位にはＢｏｄｉｐｙフルオレセイン（ＦＬ）基が存在する。Ｌｐ−ＰＬＡ_２で切断すると、ＢｏｄｉｐｙのＦＬ基が遊離し、蛍光の増加をもたらされる。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の阻害剤は、この切断を妨げ、蛍光の増加は観察されない。

ＰＥＤ６アッセイは、非クエンチ１０μＬアッセイとして行った。試験される化合物を含むソースプレートは、３８４ウェルマイクロプレート上のＤＭＳＯ内の化合物の１：３（体積比）連続希釈を行うことによって調製した。次いで、化合物ソースプレート上の化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯ液体ディスペンサーを用いて３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６（黒色）プレートに移した。５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイ緩衝液中の組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ_２酵素（４ｎＭ）ｒｈＬｐ−ＰＬＡ_２の５μＬをプレートの各ウェルに添加した。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。３０分間プレインキュベーションした後、３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６（黒色）プレートに５μＬの基質（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイ緩衝液中４μＭ ＰＥＤ６［５ｍＭ ＤＭＳＯストックから］）を添加した。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。プレートを覆い、光から保護し、室温で２０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ分光蛍光光度計用のＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレート現像装置を用いて、プレートを蛍光強度：例えば４８０／ｅｍ：５４０で読み取った。エクセルでＸＬ適合モジュールを用いてｐＩＣ_５０データ、曲線およびＱＣ解析を行った。

（１ｂ）ｈｒチオＰＡＦアッセイ
１−Ｏ−ヘキサデシル−２−デオキシ−２−チオ−Ｓ−アセチル−ｓｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリン（２−チオ−ＰＡＦ）は、Cayman Chemicalから市販されているＰＡＦ加水分解酵素（ＰＡＦ−ＡＨ）の基質である。ＰＡＦ−ＡＨで切断すると、遊離チオールはｓｎ−２位置で放出され、チオール反応性クマリンである７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン（ＣＰＭ）と反応することができる。この反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加）は、蛍光の増加をもたらす。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の阻害剤はこの切断を妨げ、蛍光の増加は観察されない。

チオ−ＰＡＦアッセイは、非クエンチ２０μＬアッセイとして行った。試験される化合物を含むソースプレートは、３８４ウェルマイクロプレート上のＤＭＳＯ内の化合物の１：３（体積比）連続希釈を行うことによって調製した。次いで、化合物ソースプレート上の化合物５μＬを、ＳＴＡＲ＋（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）液体ディスペンサーを用いて３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６（黒）プレートに移した。１０μＬの組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ_２酵素（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイ緩衝液中の２０ｐＭ ｒｈＬｐ−ＰＬＡ_２）をプレートの各ウェルに添加した。アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ 、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳ）中の４０μＭの２−チオ−ＰＡＦ［エタノールストックから］、４０μＭのＣＰＭ［ＤＭＳＯストックから］および４００μＭのＮＥＭ（Ｎ−エチルマレイミド）［ＤＭＳＯ中で毎日新鮮化］を含む基質５μＬを、３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６黒色プレートに添加した。プレートを１０秒間遠心分離した。プレートを覆って光から保護し、２５℃で２０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて、ｅｘ：３８０ｎｍ／ｅｍ：４８５ｎｍでプレートの蛍光強度を読み取った。生データをＥｘｃｅｌソフトウェアに転送し、ｐＩＣ_５０データ、曲線およびＱＣ解析をＥｘｃｅｌのＸＬ適合モジュールを用いて行った。

（１ｃ）代替ＰＥＤ６アッセイ
Ｎ−（（６−（２，４−ジニトロフェニル）アミノ）−ヘキサノイル）−２−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ペンタノイル）−１−ヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、トリエチルアンモニウム塩（ＰＥＤ６）は、市販の蛍光標識リン脂質であり、InvitrogeneおよびMolecular Probesから市販されている。ｓｎ３位にはクエンチパラ−ニトロフェニル（ＰＮＰ）基が存在し、ｓｎ２位にはＢｏｄｉｐｙフルオレセイン（ＦＬ）基が存在する。Ｌｐ−ＰＬＡ_２で切断すると、ＢｏｄｉｐｙのＦＬ基が遊離し、蛍光の増加をもたらされる。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の阻害剤は、この切断を妨げ、蛍光の増加は観察されない。

ＰＥＤ６アッセイは、非クエンチ１０μＬアッセイとして行った。試験される化合物を含むソースプレートを、３８４ウェルマイクロプレート上のＤＭＳＯ中１０ｍＭで調製した。次いで、化合物ソースプレート上の化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯ液体ディスペンサー（化合物の最終濃度は１０μＭ）を用いて、３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６（黒色）プレートに移した。５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣＨＡＰＳのアッセイ緩衝液中の５μＬの組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ_２酵素（最終濃度は１１０ｐＭ）ｒｈＬｐ−ＰＬＡ_２をプレートの各ウェルに添加した。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。３０分間プレインキュベーションした後、３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６ （黒色）プレートに５μLの基質（最終濃度５μＭ）（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイ緩衝液中の５μＬのＰＥＤ６［５ｍＭ ＤＭＳＯストックから］）を添加した。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。プレートを覆い、光から保護し、室温で２０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ分光蛍光光度計用のＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレート現像装置を用いて、プレートを蛍光強度：例えば４８０／ｅｍ：５４０で読み取った。このアッセイを用いて、試験化合物が阻害活性を示すかどうかを定性的に測定した。

実施例１〜１６７および４１３〜４３０を（１ａ）ＰＥＤ６アッセイで試験し、実施例１６８〜２６５を（１ｃ）代替ＰＥＤ６アッセイで試験し、実施例２６６〜４１２を（１ｂ）ｈｒチオＰＡＦアッセイで試験した。実施例３１８、３５５、３７６、３７８、３７９および３８０、４２１、４２４および４３０以外の全ての試験した実施例は、Ｌｐ−ＰＬＡ_２に対する阻害活性を示すことが分かった。（１ａ）および（１ｂ）で試験した化合物のｐＩＣ_５０値は、少なくとも１つの実験または複数の実験の平均として報告された。（１ｃ）代替ＰＥＤ６アッセイを用いて、化合物がＬｐ−ＰＬＡ_２に対する阻害活性を有するが実際のｐＩＣ_５０値を有さないかどうかを試験した。

実施例１〜１６７、２６６〜３１７、３１９〜３５４、３５６〜３７５、３７７、３８１〜４１２、４１３〜４２０、４２２、４２２、４２３および４２５〜４２９の組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ_２アッセイ（（１ａ）および（１ｂ））におけるｐＩＣ_５０値は、少なくとも５．０であった。

実施例１〜３、５、６、８、１０〜１２、１４〜１６７、２６６、２６７、２６９〜２７１、２７３、２７４、２７９〜３０８、３１０、３１３、３１５、３１７、３２０〜３２５、３２７〜３４７、３４９〜３５２、３５６〜３６１、３６４、３６６〜３７３、３８１〜３８８、３９０〜３９２、３９３〜４０３、４０５、４０７〜４１２、４１３〜４２０、４２２、４２３、および４２５〜４２９の組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ_２アッセイ（（１ａ）および（１ｂ））におけるｐＩＣ_５０値は、少なくとも７．０であった。

実施例１０〜１２、１７、１９〜２６、２８、３７〜４２、４４〜４９、６７、７１、７５、７７〜７９、８１、８３、８５、８７、８８、９０、９１、１０７、１１０〜１１３、１１５、１１８、１１９、１２４、１２５、１３４、１３５、１４１、１４２、１４９、１５１、１５４、１６２、１６４、１６６、２７３、３５１、３５２、３６８、３７１、３７２、３８３、３８８、３９５、４０１および４０９〜４１１の組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ_２アッセイ（（１ａ）および（１ｂ））におけるｐＩＣ_５０値は、少なくとも９．０であった。

例えば、以下の実施例の組み換えヒトＬｐ−ＰＬＡ_２アッセイ（（１ａ）および（１ｂ））のｐＩＣ_５０値は以下の通りである。

（２）ＰＬＡ２ ＶＩＩＢアッセイ
（２ａ）ＰＬＡ２ ＶＩＩＢアッセイ
ＰＬＡ２ ＶＩＩＢ（新規セリン依存性リパーゼ、ＮＳＤＬとしても知られている）は、ヒトＬｐ−ＰＬＡ_２と４０％のアミノ酸同一性を有するセリン加水分解酵素である。配列比較により、ＰＬＡ ＶＩＩＢ活性部位触媒トライアッド位置がＬｐ−ＰＬＡ_２のそれと同様であることが示されている。Ｌｐ−ＰＬＡ_２と同様に、ＰＬＡ２ ＶＩＩＢは、酸化修飾リン脂質を加水分解することができ、公知のＬｐ−ＰＬＡ_２基質を用いてアッセイすることができる。

ホスホリパーゼによる切断に際して、ＰＬＡ２ ＶＩＩＢは蛍光性のＢｏｄｉｐｙ基を遊離する。組換えヒトＰＬＡ２ ＶＩＩＢをこのアッセイでホスホリパーゼ源として使用し、化合物をスクリーニングして、このアッセイでそれらの阻害の程度を試験する。アッセイは、ＰＬＡ２ ＶＩＩＢとＬｐ−ＰＬＡ_２との間の試験化合物の選択性の程度を決定するために使用される。

ＰＬＡ２ ＶＩＩＢアッセイを、非クエンチ１０μＬアッセイとして行った。化合物を含むソースプレートは、３８４ウェルマイクロプレート上で純粋なＤＭＳＯで化合物を１：３（体積比）で連続希釈することによって調製した。化合物ソースプレート上の化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯ液体ディスペンサーによって３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６（黒色）プレートに移した。５μＬの新規セリン依存性リパーゼ（ＮＳＤＬ）酵素（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイ緩衝液中５ｎＭ ＮＳＤＬ）を各ウェルに添加した。あるいは、いくつかの例では、この工程は、１０μＬの組換えヒトＰＬＡ２ ＶＩＩＢ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイ緩衝液中２００ｐＭ ｒｈＰＬＡ２ ＶＩＩＢ）を各ウェルに添加することにより行った。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。３０分間プレインキュベーションした後、３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６（黒色）低分子量プレートに５μＬの基質（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイ緩衝液中の５μＭのＰＥＤ６［５ｍＭ ＤＭＳＯストックから］）を添加した。ＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートリーダーまたはＥｎｖｉｓｉｏｎ分光蛍光光度計を使用して、ＰＥＤ６添加直後に読み取りを開始することにより、例えば４８０／ｅｍ：５４０でプレートを動的に読み取った。ＥｘｃｅｌのＸＬｆｉｔモジュールを使用して、ＩＣ５０データ（ｐＩＣ５０データに変換することができる）、曲線およびＱＣ解析を行った。

（２ｂ）代替ＰＬＡ２ ＶＩＩＢアッセイ
１−Ｏ−ヘキサデシル−２−デオキシ−２−チオ−Ｓ−アセチル−ｓｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリン（２−チオ−ＰＡＦ）は、Cayman Chemicalから市販されているＰＡＦ加水分解酵素（ＰＡＦ−ＡＨ）の基質である。ＰＡＦ−ＡＨで切断すると、遊離チオールはｓｎ−２位置で放出され、チオール反応性クマリンである７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン（ＣＰＭ）と反応することができる。この反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加）は、蛍光の増加をもたらす。従って、ＰＬＡ２−ＶＩＩＢの阻害剤はこの切断を阻害し、蛍光の増加は観察されない。

チオ−ＰＡＦアッセイは、非クエンチ２０μＬアッセイとして行った。試験される化合物を含むソースプレートは、３８４ウェルマイクロプレート上のＤＭＳＯ内の化合物の１：３（体積比）連続希釈を行うことによって調製した。次いで、化合物ソースプレート上の化合物５μＬを、ＳＴＡＲ＋（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）液体ディスペンサーを用いて３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６（黒）プレートに移した。１０μＬの組換えヒトＰＬＡ２−ＶＩＩＢ酵素（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイ緩衝液中の２００ｐＭ ｒｈＰＬＡ２−ＶＩＩＢ）をプレートの各ウェルに添加した。アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ 、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳ）中の４０μＭの２−チオ−ＰＡＦ［エタノールストックから］、４０μＭ ＣＰＭ［ＤＭＳＯストックから］および４００μＭのＮＥＭ（Ｎ−エチルマレイミド）［ＤＭＳＯ中で毎日新鮮化］を含む基質５μＬを、３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６黒色プレートに添加した。プレートを１０秒間遠心分離した。プレートを覆って光から保護し、２５℃で２０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて、ｅｘ：３８０ｎｍ／ｅｍ：４８５ｎｍで蛍光強度についてプレートを読み取った。生データをＥｘｃｅｌソフトウェアに転送し、ｐＩＣ_５０データ、曲線およびＱＣ解析をＥｘｃｅｌのＸＬ適合モジュールを用いて行った。

実施例１〜９、１１〜１０５、１０７〜１９３、２０３〜２５９および４１３〜４３０を、上記の（２ａ）ＰＬＡ２ ＶＩＩＢアッセイで試験した。実施例２６６〜４１２を、上記の（２ｂ）代替のＰＬＡ２ ＶＩＩＢアッセイで試験した。実施例１〜３、５、６、８、１１〜１２、１５、１７〜２８、３０〜３４、３６〜５２、５４〜７２、７４〜８３、８５〜１０５、１０７〜１１９、１２１、１２２、１２４〜１３２、１３４〜１５２、１５４〜１６７、２６６、２６７、２６９〜２７１、２７３、２７４、２７９〜３０８、３１０、３１３、３１５、３１７、３２０〜３２５、３２７〜３５２、３５６〜３６１、３６４、３６６〜３７３、３８１〜３８６、３８８および３９０〜３９６、３９８〜４０３、４０５、４０７〜４１２、４１３〜４２０、４２２、４２３および４２５〜４２９は、ヒト組換え体Ｌｐ−ＰＬＡ_２とＰＬＡ２ ＶＩＩＢとの間で少なくとも１００倍の選択性を有していた。

（３）リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ _２ ）ヒト血漿アッセイ
（３ａ）チオ−ＰＡＦアッセイ
ヒト血漿アッセイは、加水分解により遊離チオール基を含有するリン脂質を生成するＰＡＦ（ホスファチジルコリン）のチオエステル類似体を利用する。チオールの量は、チオールのＭｉｃｈａｅｌ付加後に蛍光で増加するマレイミドであるＣＰＭ（７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン）と反応させることによって連続的に定量される。このアッセイは、Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤による特異的阻害によって決定されるヒト血漿中のＬｐ−ＰＬＡ_２の活性を検出することができる。

チオ−ＰＡＦアッセイを、クエンチ１５μＬアッセイとして行った。化合物のソースプレートは、３８４ウェルマイクロプレート上の純粋なＤＭＳＯで化合物の１：３（体積比）の連続希釈を行うことによって調製した。化合物ソースプレート上の０．０１μＬの化合物を、ＥＣＨＯ液体ディスペンサーにより、３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６（黒色）低容量プレートに移した。予めアリコートに分けて凍結した８μＬの保存ヒト血漿を添加した。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。３０分間プレインキュベーションした後、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣＨＡＰＳのアッセイ緩衝液中の２．５ｍＭの２−チオ−ＰＡＦ［エタノールストックから］、３２μＭのＣＰＭ［ＤＭＳＯストックから］および３．２ｍＭのＮＥＭ（Ｎ−エチルマレイミド）［ＤＭＳＯ中で毎日新鮮化］を含むの基質溶液２μＬを、ＢＲＡＶＯ液体処理ステーションにより、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６（黒色）低容量プレートに添加した。２分後、５μＬの５％トリフルオロ酢酸水溶液（ＴＦＡ）により反応をクエンチした。プレートを覆って光から保護し、室温で４０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用いて、ｅｘ：３８０／ｅｍ：４８５でプレートを読み取った。ＥｘｃｅｌのＸＬＦｉｔモジュールを使用して、ＰＩＣ５０データ、曲線およびＱＣ解析を行った。

（３ｂ）代替チオ−ＰＡＦアッセイ
ヒト血漿アッセイは、（１ｂ）「ｈｒ チオＰＡＦ」アッセイに記載されているのと同じＰＡＦのチオエステル類似体を利用する。このアッセイは、Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤による特異的阻害によって決定されるヒト血漿中のＬｐ−ＰＬＡ_２の活性を検出することができる。

チオ−ＰＡＦアッセイを、クエンチ２０μＬアッセイとして行った。化合物のソースプレートは、９６ウェルマイクロプレート上の純粋なＤＭＳＯ内の化合物の１：３（体積比）の連続希釈を行うことによって調製した。化合物ソースプレート上の５μＬの化合物を、ＳＴＡＲ＋（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）液体ディスペンサーにより９６ウェルＣｏｒｎｉｎｇ ３６８６（黒色）低容量プレートに移した。予めアリコートに分けて凍結した１０μＬ保管ヒト血漿を添加した。プレートを１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離した。室温で１５分間プレインキュベーションした後、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳ）中の２ｍＭの２−チオ−ＰＡＦ［エタノールストックから］、５２μＭのＣＰＭ［ＤＭＳＯストックから］および２．５ｍＭのＮＥＭ（Ｎ−エチルマレイミド）［ＤＭＳＯ中で毎日新鮮］を含む基質５μＬを、９６ウェルＣｏｒｎｉｎｇ ３６８６（黒色）低容量プレートに添加した。３分後、１０μＬの５％トリフルオロ酢酸水溶液（ＴＦＡ）で反応をクエンチした。プレートを１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、覆って光から保護し、室温で１０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて、ｅｘ：３８０ｎｍ／ｅｍ：４８５ｎｍでプレートを読み取った。生データをＥｘｃｅｌソフトウェアに転送し、ｐＩＣ５０データ、曲線およびＱＣ解析をＥｘｃｅｌのＸＬ適合モジュールを用いて行った。

実施例１〜２６５および４１３〜４３０を、（３ａ）に記載のチオ−ＰＡＦアッセイにより試験し、実施例２６６〜２７４、２７９〜３０９、３１０、３１３、３１５、３１７、３２０〜３２５、３２７、３２９〜３５２、３５６〜３６１、３６４〜３７３、３８１〜３８８、３９０〜４０３および４０５〜４１２を、（３ｂ）に記載の代替チオ−ＰＡＦアッセイで試験した。全ての試験化合物についてのｐＩＣ_５０値は、少なくとも１つの実験または複数の実験の平均として報告された。

実施例１〜３、５、６、８、１０〜１２、１４〜６０、６２〜１６９、１７１〜１７７、１８０〜１８４、１８６〜１８９、１９１、１９３、１９５、１９７、２００、２０５〜２０７、２０９、２１１〜２１２、２１４〜２１６、２１８〜２２１、２２５、２４６、２４８、２４９、２５４〜２５８、２６２、２６６〜２７４、２７９〜３０８、３１０、３１３、３１５、３１７、３２０〜３２６、３２７、３２９〜３５２、３５６〜３６１、３６４〜３７３、３８１〜３８８、３９０〜４０３、４０５〜４０８、４１１〜４２０、４２２、４２３、および４２５〜４２９はのＬｐ−ＰＬＡ_２ヒト血漿アッセイ（（３ａ）および３（ｂ））におけるｐＩＣ_５０値は、少なくとも５．０であった。

実施例２、５、１０〜１２、１７、１９〜２１、２３〜２６、２８、３０、３７〜４７、４９、５２、５４、６７、６９〜７１、７５、７７〜７９、８１、８３、８５、８７、９０、９１、１０７〜１１９、１２４、１２５、１２７〜１２９、１３１、１３４、１３５、１３９、１４１、１４２、１４６、１４９〜１５２、１５４、１６２、１６４〜１６６、２２１、２６６、２６７、２６９、２７０、２７２〜２７４、２７９〜３０８、３１０、３１３、３１５、３２０〜３２５、３２７、３２９〜３４７、３４９、３５１、３５２、３５６〜３６０、３６４、３６６〜３７３、３８２〜３８４、３８６〜３８８、３９０〜３９２、３９４〜４０３、４０５〜４０８、４１１、４１４、４１８、４２３および４２６はのＬｐ−ＰＬＡ_２ヒト血漿アッセイ（（３ａ）および３（ｂ））におけるｐＩＣ_５０値は、少なくとも７．０であった。

Ｅ．使用方法
本発明の化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の阻害剤である。したがって、これらの化合物は、例えば、治療を必要とする対象を治療有効量のＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤で処置することを含む、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の活性に関連する疾患の処置または予防における治療に使用することができる。したがって、本発明の一つの態様は、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の活性に関連する疾患を処置または予防する方法に関する。当業者に理解されるように、特定の疾患またはその処置は、本明細書に記載される１つまたは複数のメカニズムを含む、Ｌｐ−ＰＬＡ_２活性に関連する１つまたは複数の根本的なメカニズムを含むことができる。

いくつかの実施形態では、本発明によるＬｐ−ＰＬＡ_２の阻害剤は、以下の公開特許出願に開示されるいずれの疾患も処置または予防し得る：ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／１２９６３、ＷＯ９７／２１６７５、ＷＯ９７／２１６７６、ＷＯ９７／４１０９８、ＷＯ９７／４１０９９、ＷＯ９９／２４４２０、ＷＯ００／１０９８０、ＷＯ００／６６５６６、ＷＯ００／６６５６７、ＷＯ００／６８２０８ Ｐ３３０３１、ＷＯ０１／６０８０５ Ｐ３２５１０、ＷＯ０２／３０９０４、ＷＯ０２／３０９１１ Ｐ３２６８１、Ｐ３２６８２ ＷＯ０３／０１５７８６、ＷＯ０３／０１６２８７ Ｐ３２８８０、ＷＯ０３０４１７１２ Ｐ３２９０６、ＷＯ０３／０４２１７９、ＷＯ０３／０４２２０６、ＷＯ０３／０４２２１８ Ｐ３２９０４、Ｐ３２９０６ ＷＯ０３／０８６４００ Ｐ３３０３０、ＷＯ０３／８７０８８、ＷＯ０８／０４８８６７、ＵＳ２００８／０１０３１５６、ＵＳ２００８／００９０８５１、ＵＳ２００８／００９０８５２、ＷＯ０８／０４８８６６、ＷＯ０５／００３１１８ ＣＡ２５３０８１６Ａ１）、ＷＯ０６／０６３８１１、ＷＯ０６／０６３８１３、ＷＯ２００８／１４１１７６、ＪＰ２００１８８８４７、ＵＳ２００８／０２７９８４６Ａ１、ＵＳ２０１０／２３９５６５Ａ１、およびＵＳ２００８／０２８０８２９Ａ１。

特定の実施形態において、本発明の化合物は、内皮機能不全に関連する疾患、例えばアテローム性動脈硬化症（例えば、末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧、狭心症および後虚血および再灌流を処置または予防するために使用され得る。

特定の実施形態において、本発明の化合物は、例えば、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの状態、リウマチ性関節炎、脳卒中、アルツハイマー病などの脳の炎症状態、統合失調症などの様々な神経精神障害、心筋梗塞、虚血、再灌流傷害、敗血症ならびに急性および慢性炎症などの他の状態のような、酵素活性と併せて脂質酸化を伴う任意の疾患を処置または予防するために使用され得る。

特定の実施形態において、本発明の化合物は、冠状動脈性心疾患を有する患者において心血管イベント（心臓発作、心筋梗塞または脳卒中など）を有する可能性を低下させるために使用され得る。

特定の実施形態において、本発明の化合物は、活性化された単球、マクロファージまたはリンパ球が関与する疾患を処置または予防するために使用され得、これらの細胞型はすべて、Ｍ１、樹状突起および／または酸化的ストレスを生じる他のマクロファージが関与する疾患を含むＬｐ−ＰＬＡ_２を発現する。例示的な疾患としては、限定されないが、乾癬、関節リウマチ、創傷治癒、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー症、および狼瘡などの自己免疫疾患が挙げられる。

他の実施形態において、本発明の化合物は、例えばアテローム性動脈硬化症に起因する急性冠動脈イベントの一次または二次予防のため、再狭窄の予防における補助療法のため、または糖尿病性または高血圧性の腎不全の進行を遅延させるために使用され得る。予防とは、そのような状態を有する危険性がある対象を処置することを含む。

特定の実施形態では、本発明は、必要とする対象において、異常な血液脳関門（ＢＢＢ）機能、炎症および／または小膠細胞の活性化に関連する神経疾患を処置または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする対象において、異常な血液脳関門（ＢＢＢ）機能、炎症および／または小膠細胞の活性化に関連する神経疾患を処置する方法を提供する。この方法は、本発明の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む。さらなる実施形態において、異常なＢＢＢは浸潤性ＢＢＢである。さらなる実施形態において、疾患は神経変性疾患である。そのような神経変性疾患は、限定されないが、例えば、血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病である。一つの実施形態では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）漏出を伴う対象に関連する疾患を処置または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）漏出を伴う対象に関連する疾患を処置する方法を提供する。例示的な疾患としては、限定されないが、脳出血、脳アミロイド血管症が挙げられる。一つの実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー病である。特定の実施形態において、神経変性疾患は血管性認知症である。一つの実施形態において、神経変性疾患は多発性硬化症（ＭＳ）である。

一つの実施形態において、本発明の化合物は、対象における神経変性疾患を処置または予防するために使用され得る。該方法は、本発明の化合物を、例えば、本発明の化合物を含む医薬組成物として、それを必要とする対象に投与することを含む。一つの実施形態において、本発明の化合物は、対象の神経変性疾患を処置するために使用され得る。例示的な神経変性疾患としては、限定されないが、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病およびハンチントン病が挙げられる。特定の実施形態において、本明細書に記載の神経変性疾患は、異常な血液脳関門に関連する。一つの実施形態において、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の活性を阻害する薬剤を投与される対象はヒトである。

一つの実施形態において、本発明は、血管性認知症を有するか、またはその危険性がある対象を処置または予防する方法を提供する。該方法は、本発明の化合物を、例えば、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物として対象に投与することを含む。一つの実施形態において、本発明は、血管性認知症を有するか、またはその危険性がある対象を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、血管性認知症はアルツハイマー病に関連する。

特定の実施形態において、本発明は、対象の脳における「Ａβ」蓄積と称されるベータアミロイドを減少させる方法を提供する。該方法は、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。さらなる実施形態において、ベータアミロイドは、Ａｂｅｔａ−４２である。

特定の実施形態において、対象に治療有効量の本発明の化合物を投与する場合、該方法は、対象が治療されているか、または合併症であり得る神経変性疾を処置するのに有用であり得る別の治療剤を投与することをさらに含み得る。一つの実施形態において、本発明は、軽度のアルツハイマー病を有する患者の認知機能低下の進行を遅延させるか、または遅らせる方法を提供する。特定の実施形態において、本明細書に記載の本発明の化合物は、アルツハイマー病を有する患者に対症療法を提供するために使用される薬剤の補助剤として使用され得る。例えば、神経変性疾患がアルツハイマー病であるかまたはアルツハイマー病と類似している場合、対象は、ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）またはドネペジル、ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）またはタクリン、ＥＸＥＬＯＮまたはリバスチグミン、ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標）またはガランタミン等のアルツハイマー病を対象とする薬剤、アミロイドワクチン、Ａβ低下治療、精神的運動または刺激で処置し得る。特定の実施形態では、本発明は、軽度または中程度のアルツハイマー病および／または脳血管疾患（ＣＶＤ）を有する患者における認知または機能低下の進行を遅延または遅延させる方法を提供し、治療有効量の本発明の化合物アルツハイマー病に対して対症療法を提供するために使用される薬剤（例えば、ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）またはメマンチン）を６ヶ月以上投与された患者に投与することを含む。

特定の実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することによって代謝性骨疾患を処置または予防する方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することによって代謝性骨疾患を処置する方法に関する。代表的な代謝性骨疾患には、骨粗鬆症および骨減少症を含むがこれらに限定されない、骨量および密度の喪失に関連する疾患が含まれる。例示的な骨粗鬆症および骨減少症には、限定されないが、骨髄異常、異脂肪血症、パジェット病、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、副甲状腺機能亢進症および関連疾患が含まれる。さらなる実施形態において、それを必要とする対象はヒトである。

本明細書に記載の骨粗鬆症および／または骨減少症を予防する方法は、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の発現を阻害することおよび／またはＬｐ−ＰＬＡ_２のタンパク質活性を阻害することによって影響され得ると考えられる。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、酵素活性を遮断することによってＬｐ−ＰＬＡ_２を阻害する方法を提供する。さらなる実施形態において、Ｌｐ−ＰＬＡ_２ ＲＮＡの発現を低減および／または下方制御することによってＬｐ−ＰＬＡ_２を阻害する方法を提供する。さらなる実施形態において、骨量の損失および／または骨密度の損失を予防および／または低減することは、骨粗鬆症および／または骨減少症などの代謝性骨疾患に伴う症状の予防または軽減をもたらす。

特定の実施形態において、本方法は、代謝性骨疾患の治療に使用されるさらなる治療薬を、それを必要とする対象に投与することをさらに含む。例えば、代謝性骨疾患が骨粗鬆症の場合、ビスホスフェート（例えば、アレンドロネート、イバンドロメート、リセドロネート、カルシトニン、ラロキシフェン）、選択的エストロゲンモジュレーター（ＳＥＲＭ）、エストロゲン療法、ホルモン補充療法（ＥＴ／ＨＲＴ）およびテリパラチドを使用することができる。

本発明の１つの態様は、本発明の化合物の治療上有効な量を投与することにより眼疾患を処置および／または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を投与することにより眼疾患を治療する方法を提供する。本発明に適用可能な眼疾患は、内部血液網膜障壁（ｉＢＲＢ）の破壊と関連している可能性がある。典型的な眼疾患は、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、後部ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞などを含む糖尿病性眼に関連する。さらに、一つの実施形態において、本発明は、Ｌｐ−ＰＬＡ_２を阻害するために本発明の化合物を投与することにより眼疾患を治療する方法に関する。典型的な眼疾患としては、限定されないが、中枢網膜静脈閉塞、網膜静脈閉塞症、アーバイン−ガス症候群（白内障および術後）、網膜色素変性、扁平上皮炎、鳥巣網膜脈絡膜症、網膜脈絡膜、脈絡膜腫瘍、嚢胞性黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症、けん引性黄斑症、ガラス体黄斑けん引症候群、網膜剥離、神経網膜炎、特発性黄斑浮腫などが挙げられる。眼疾患を処置するためのＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤の使用のさらなる詳細は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１２／０８０４９７において提供される。

さらに、本発明のいくつかの実施形態は、対象における糖尿病性黄斑浮腫を処置または予防するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、対象における糖尿病性黄斑浮腫を処置するための方法を提供する。本方法は、治療有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。さらなる実施形態において、黄斑浮腫は、例えば、糖尿病性黄斑浮腫または糖尿病性網膜症等の糖尿病性眼疾患に関連する。さらなる実施形態において、黄斑浮腫は後部ブドウ膜炎に関連する。

特定の実施形態において、本発明は、黄斑浮腫を有するか、または黄斑浮腫の危険がある対象を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、黄斑浮腫を有するか、または黄斑浮腫のリスクのある対象を治療する方法を提供する。この方法は、本発明の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む。さらなる実施形態では、黄斑浮腫は、糖尿病性眼疾患、例えば、糖尿病性黄斑浮腫または糖尿病性網膜症に関連する。さらに別の実施形態では、黄斑浮腫は後部ブドウ膜炎に関連する。

特定の実施形態において、本発明は、緑内障または黄斑変性症を処置または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、緑内障または黄斑変性症を処置する方法を提供する。この方法は、本発明の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む。

一つの実施形態において、本発明は、必要とする対象における内血−網膜バリアの破壊に関連する疾患を処置または予防する方法を提供する。一つの実施形態において、本発明は、必要とする対象における内血−網膜バリアの崩壊に関連する疾患を処置する方法を提供する。この方法は、本発明の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む。

一つの実施形態において、若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、サルコイドーシス、多発動脈炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、全身性エリテマトーデス、Ｖｏｇｔ−Ｋｏｙａｎａｇｉ−Ｈａｒａｄａ症候群、ライム病、ベイチェット病、強直性脊椎炎、慢性肉芽腫性疾患、腱付着部炎等全身性炎症性疾患は、網膜に影響を及ぼす後眼ブドウ炎の根底にある原因であり、黄斑浮腫を引き起こす可能性がある。本発明は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、後部ブドウ膜炎またはこれらの全身性炎症性疾患のいずれかを処置または予防する方法に関する。一つの実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、後部ブドウ膜炎またはこれらの全身性炎症性疾患のいずれかを治療するための方法を提供する。

Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤は、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ分極に関連する疾患に対して有益な効果を有し得ると考えられている。この考えは、以下の研究に基づいる。Ｍ１／Ｍ２マクロファージ分極と異なる疾患との関係を調べるために、ＧＳＫによって研究が行われた。Ｍ１およびＭ２表現型を区別するＭａｒｔｉｎｅｚ ＦＯらに記載された９４のヒトマーカーが、ＧＳＫにより寄付されたＧｅｎｅＬｏｇｉｃデータベースに対して使用された（Martinez FO et al. (2006) J Immunol 177, 7303-7311を参照）。Lamb J et al.に記載されたConnectivitiy Map methodologyを、Ｍ１陽性またはＭ２陽性マクロファージ集団と一致する発現特性を有する各疾患状態における試料の割合を同定するために使用した（See Lamb J et al. (2006) Science 313, 1929-1935) (PMID 17008526)を参照)。この研究により、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、および大動脈瘤がＭ１／Ｍ２不均衡を有することが示された。

Ｍ１／Ｍ２不均衡の調節に対するＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤の影響を研究するためのさらなる研究が行われた。この研究では、ラットにおいてミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）抗原による免疫化によって実験的に自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を発症させ、既知のＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤である５−（（９−メトキシ−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−２−イル）オキシ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルにより処置した（ＰＣＴ出願番号PCT/CN2011/001597を参照）。この予防的治療モデルでは、化合物を０日目（免疫化の日）に投与し、２２日目まで投与を継続した。研究は２５日間続けた。続いて、ラットをＥＡＥの症状についてモニタリングした。ラットをＭＢＰで免疫化してＥＡＥを発生させ、症状を毎日モニターした。血漿Ｌｐ−ＰＬＡ_２活性、ＯｘＬＤＬおよびＬｙｓｏＰＣ濃度を、ＥＡＥの経過を通じて異なる時点で測定した。その結果、臨床的ＥＡＥ疾患が進行するにつれて、血漿Ｌｐ−ＰＬＡ_２活性、ＯｘＬＤＬおよびＬｙｓｏＰＣ濃度が増加し、病理発生に役割を果たすことが示された。Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤による処置は、ラットＥＡＥ血漿中のＬｐ−ＰＬＡ_２活性およびＬｙｓｏＰＣレベルの低下に関連する臨床的疾患の減少をもたらした。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ_２活性の阻害は、ラットＥＡＥモデルにおける疾患の改善に有益である。

対照および化合物により処置したＥＡＥラットにおける炎症誘発性（Ｍ１）マーカーおよび抗炎症性（Ｍ２）マーカーのex vivo分析。ＭＢＰ免疫後１３日目に脾臓マクロファージを採取し、リアルタイムＰＣＲにより種々のマーカーの発現についてアッセイした。ＣＮＳ浸潤細胞を採取し、リアルタイムＰＣＲによってＭ１およびＭ２マーカーの発現についてマクロファージを分析した。化合物による治療はＭ１マーカーの減少およびＭ２マーカーの増加をもたらし、潜在的に抗炎症および組織修復の可能性を示した。

したがって、特定の実施形態において、本発明は、マクロファージ分極に関連する疾患、例えばＭ１／Ｍ２マクロファージ分極を処置または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、マクロファージ分極に関連する疾患、例えば、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ分極を処置する方法を提供する。マクロファージ分極に関連する例示的な疾患は、限定されないが、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血性心筋症、心筋梗塞（ＭＩ）後の慢性心不全およびマクロファージ分極に関連する他の自己免疫疾患を含む。

Ｌｐ−ＰＬＡ_２活性に関連する疾患の処置および／または予防は、本発明の化合物の単独投与として、または二重もしくは複数の併用投与で達成することができる。例えば、本発明の化合物は、抗高脂血症薬、抗アテローム性動脈硬化症、抗糖尿病薬、抗狭心症薬、抗炎症薬もしくは抗高血圧薬、またはリポプロテイン（ａ）を低下させる薬剤（Ｌｐ（ａ））と組み合わせて、本明細書に記載の疾患を処置または予防するために使用することができる。これらの例としては、限定されないが、スタチンなどのコレステロール合成阻害剤、プロブコールなどの抗酸化剤、インスリン抵抗性改善剤、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）などの抗炎症薬などが挙げられる。Ｌｐ（ａ）を低下させる薬剤の例としては、WO97/02037、WO98/28310、WO98/28311およびWO98/28312に記載されているアミノホスホネートが挙げられる。一つの実施形態において、本発明の化合物は、１つ以上のスタチンと共に使用され得る。スタチンは、コレステロール低下剤の周知のクラスであり、アトルバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチンおよびロスバスタチンを含む。特定の実施形態において、本発明の化合物は、抗糖尿病薬またはインスリン増感剤とともに使用され得る。一つの実施形態において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲγ活性化剤、例えばＧＩ２６２５７０（グラクソ・スミスクライン）およびロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾンなどの化合物のグリタゾンクラスと共に使用することができる。そのような薬剤は、治療上有効な量、例えば、当該技術分野で知られているように、または投与される量が治療的に有効であるという条件で、当技術分野で知られているよりも少量または多量で投与され得る。

併用投与には、別々の剤形または単一剤形での治療薬の投与が含まれる。併用投与は、実質的に同時または実質的に別個の投与であり得る治療剤の同時投与または別個の投与を含み得る。典型的には、併用療法は、各薬剤の治療有効量が少なくとも重複期間に対象の体内に存在するような各薬剤の投与を含む。

本発明の一つの態様は、本明細書に記載の方法を実施するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の活性に関連する疾患を処置または予防するための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、以下の公開特許出願に記載された疾患を処置または予防するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する：WO96/13484、WO96/19451、WO97/02242、WO97/12963、WO97/21675、WO97/21676、WO97/41098、WO97/41099、WO99/24420、WO00/10980、WO00/66566、WO00/66567、WO00/68208 P33031、WO01/60805 P32510、WO02/30904、WO02/30911 P32681、P32682、WO03/015786、WO03/016287 P32880、WO03/041712 P32906、WO03/042179、WO03/042206、WO03/042218 P32904、P32906、WO03/086400 P33030、WO03/87088、WO08/048867、US2008/0103156、US2008/0090851、US2008/0090852 WO08/048866、WO05/003118、CA2530816A、WO06/063811、WO06/063813、WO2008/141176、JP200188847、US2008/0279846A1、US2010/0239565A1およびUS2008/0280829A1。

特定の実施形態において、本発明は、例えば、アテローム性動脈硬化症（例えば、末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧、狭心症、および虚血後および再灌流後における内皮機能不全が関与する任意の疾患を処置または予防するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

特定の実施形態において、本発明は、例えば、限定されないが、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの状態、脳卒中、アルツハイマー病などの脳の炎症状態、統合失調症などの様々な神経精神障害、心筋梗塞、虚血、再灌流傷害、敗血症ならびに急性および慢性炎症などの他の状態のような、酵素活性と併せて脂質酸化を伴う任意の疾患を処置または予防するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

特定の実施形態において、本発明は、心臓血管イベント（心臓発作、心筋梗塞または脳卒中など）を冠状動脈性疾患の患者に有する機会を低下させるための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

特定の実施形態では、本発明は、活性化された単球、マクロファージまたはリンパ球が関与する疾患を処置または予防するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。これらの細胞型はすべて、Ｍ１等の活性化マクロファージ、樹状突起および／または酸化ストレスを生成する他のマクロファージが関与する疾患を含むＬｐ−ＰＬＡ_２を発現する。例示的な疾患としては、乾癬、関節リウマチ、創傷治癒、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、および狼瘡などの自己免疫疾患が挙げられる。

他の実施形態では、本発明は、例えばアテローム性動脈硬化症に起因する急性冠動脈イベントの一次または二次予防のため、再狭窄の予防における補助療法、または糖尿病性または高血圧性の腎不全の進行を遅延させるための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。予防とは、そのような状態を有する危険性がある対象を処置することを含む。

特定の実施形態において、本発明は、必要とする対象において、異常血液脳関門（ＢＢＢ）機能、炎症および／または小膠細胞の活性化に関連する神経疾患を処置または予防するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする対象において、異常な血液脳関門（ＢＢＢ）機能、炎症および／または小膠細胞の活性化に関連する神経疾患を処置するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態において、異常なＢＢＢは浸潤性ＢＢＢである。さらなる実施形態において、疾患は神経変性疾患である。そのような神経変性疾患は、限定されないが、例えば、血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病である。一つの実施形態において、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）漏出を伴う対象に関連する疾患を処置または予防するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）漏出を伴う対象に関連する疾患を処置するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。例示的な疾患としては、限定されないが、脳出血、脳アミロイド血管症が挙げられる。一つの実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー病である。特定の実施形態において、神経変性疾患は血管性認知症である。一つの実施形態において、神経変性疾患は多発性硬化症（ＭＳ）である。

一つの実施形態において、本発明は、対象における神経変性疾患を処置または予防するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。一つの実施形態において、本発明は、対象における神経変性疾患を処置するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。例示的な神経変性疾患としては、限定されないが、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病およびハンチントン病が挙げられる。特定の実施形態において、本明細書に記載の神経変性疾患は、異常な血液脳関門に関連する。

一つの実施形態において、本発明は、血管性認知症を有するか、またはその危険性がある対象を処置または予防するための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。一つの実施形態において、本発明は、血管性認知症を有するか、またはその危険性がある対象を処置するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。特定の実施形態では、血管性認知症はアルツハイマー病に関連する。

特定の実施形態において、本発明は、対象の脳における「Ａβ」蓄積と称されるベータアミロイドを減少させるための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態において、ベータアミロイドは、Ａｂｅｔａ−４２である。

一つの実施形態において、本発明は、軽度のアルツハイマー病患者の認知機能低下の進行を遅延させるか、または遅らせるための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。特定の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を有する患者に対症療法を提供するために使用される薬剤の補助剤としての医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。例えば、神経変性疾患がアルツハイマー病であるかまたはアルツハイマー病と類似している場合、対象は、ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）またはドネペジル、ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）またはタクリン、ＥＸＥＬＯＮまたはリバスチグミン、ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標）またはガランタミン等のアルツハイマーを対象とする薬剤、アミロイドワクチン、Ａβ低下治療、精神的運動または刺激で処置され得る。特定の実施形態において、本発明は、軽度または中程度のアルツハイマー病および／または脳血管疾患（ＣＶＤ）を有する患者における認知機能低下の進行を遅延または遅らせるための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供し、アルツハイマー病に対して対症療法を提供するために使用された薬剤（例えば、ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）またはメマンチン）を６ヶ月以上投与された患者が含まれる。特定の実施形態において、本発明は、軽度または中程度のアルツハイマー病および大脳小血管疾患（ＳＶＤ）を有する患者の認知機能低下の進行を遅延または遅らせるための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供し、アルツハイマー病に対して対症療法を提供するために使用された薬剤（例えば、ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）またはメマンチン）を６ヶ月以上投与された患者が含まれる。

特定の実施形態において、本発明は、代謝性骨疾患を処置または予防するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、代謝性骨疾患を治療するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。代表的な代謝性骨疾患には、骨粗鬆症および骨減少症を含むがこれらに限定されない、骨量および密度の喪失に関連する疾患が含まれる。例示的な骨粗鬆症および骨減少症には、限定されないが、骨髄異常、異脂肪血症、パジェット病、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、副甲状腺機能亢進症および関連疾患が含まれる。さらなる実施形態において、本発明は、骨量の損失および／または骨密度の損失を予防および／または低減するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供し、代謝に関連する症状を予防または軽減する骨粗鬆症および／または骨減少症などの骨疾患が挙げられる。

特定の実施形態において、本発明は、代謝性骨疾患の治療に使用されるさらなる治療薬と共に使用される、代謝性骨疾患を処置するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。例えば、代謝性骨疾患が骨粗鬆症の場合、ビスホスフェート（例えば、アレンドロネート、イバンドロメート、リセドロネート、カルシトニン、ラロキシフェン）、選択的エストロゲンモジュレーター（ＳＥＲＭ）、エストロゲン療法、ホルモン補充療法（ＥＴ／ＨＲＴ）およびテリパラチドを使用することができる。

本発明の一つの態様は、眼疾患を処置および／または予防するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、眼疾患を処置するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。本発明に適用可能な眼疾患は、内部血液網膜障壁（ｉＢＲＢ）の破壊と関連している可能性がある。典型的な眼疾患は、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、後部ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞などを含む糖尿病性眼に関連する。さらなる眼疾患としては、限定されないが、中枢網膜静脈閉塞、網膜静脈閉塞症、アーバイン−ガス症候群（白内障および術後）、網膜色素変性、扁平上皮炎、鳥巣網膜脈絡膜症、網膜脈絡膜、脈絡膜腫瘍、嚢胞性黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症、けん引性黄斑症、ガラス体黄斑けん引症候群、網膜剥離、神経網膜炎、特発性黄斑浮腫などが挙げられる。眼疾患を治療するためのＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤の使用のさらなる詳細は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１２／０８０４９７において提供される。

さらに、本発明のいくつかの実施形態は、対象における糖尿病性黄斑浮腫を処置または予防するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、対象における糖尿病性黄斑浮腫を処置するための本発明の化合物の使用を提供する。

特定の実施形態において、本発明は、黄斑浮腫を有するか、または黄斑浮腫の危険がある対象を処置または予防するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、黄斑浮腫を有するか、または黄斑浮腫の危険がある対象を処置するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態では、黄斑浮腫は、糖尿病性眼疾患、例えば、糖尿病性黄斑浮腫または糖尿病性網膜症に関連する。さらに別の実施形態では、黄斑浮腫は後部ブドウ膜炎に関連する。

特定の実施形態において、本発明は、緑内障または黄斑変性症を処置または予防するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、緑内障または黄斑変性症を処置するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

一つの実施形態において、本発明は、必要とする対象における内血−網膜バリアの破壊に関連する疾患を処置または予防するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。一つの実施形態において、本発明は、必要とする対象における内血−網膜バリアの破壊に関連する疾患を処置するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

一つの実施形態において、若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、サルコイドーシス、多発動脈炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、全身性エリテマトーデス、Ｖｏｇｔ−Ｋｏｙａｎａｇｉ−Ｈａｒａｄａ症候群、ライム病、ベイチェット病、強直性脊椎炎、慢性肉芽腫性疾患、腱付着部炎等の全身性炎症性疾患は、網膜に影響を及ぼす後眼ブドウ炎の根底にある原因であり、黄斑浮腫を引き起こす可能性がある。一つの実施形態において、本発明は、後部ブドウ膜炎またはこれらの全身性炎症性疾患のいずれかを処置するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

特定の実施形態において、本発明は、マクロファージ分極に関連する疾患、例えばＭ１／Ｍ２マクロファージ分極を処置または予防するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、マクロファージ分極に関連する疾患、例えば、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ分極を処置するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。マクロファージ分極に関連する例示的な疾患は、限定されないが、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血性心筋症、心筋梗塞（ＭＩ）後の慢性心不全およびマクロファージ分極に関連する他の自己免疫疾患を含む。

本発明の別の態様は、本明細書に記載の処置または予防の方法を実施する際に使用するための本発明の化合物を提供する。本発明のさらなる態様は、治療において使用するための、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の活性に関連する疾患の処置または予防に使用するための本発明の化合物を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、以下の公開特許出願に記載された疾患を処置または予防に使用するための本発明の化合物を提供する：WO96/13484、WO96/19451、WO97/02242、WO97/12963、WO97/21675、WO97/21676、WO97/41098、WO97/41099、WO99/24420、WO00/10980、WO00/66566、WO00/66567、WO00/68208 P33031、WO01/60805 P32510、WO02/30904、WO02/30911 P32681、P32682、WO03/015786、WO03/016287 P32880、WO03/041712 P32906、WO03/042179、WO03/042206、WO03/042218 P32904、P32906、WO03/086400 P33030、WO03/87088、WO08/048867、US2008/0103156、US2008/0090851、US2008/0090852 WO08/048866、WO05/003118、CA2530816A、WO06/063811、WO06/063813、WO2008/141176、JP200188847、US2008/0279846A1、US2010/0239565A1およびUS2008/0280829A1。

特定の実施形態において、本発明は、例えば、アテローム性動脈硬化症（例えば、末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧、狭心症および虚血後および再灌流後における内皮機能不全が関与する任意の疾患の処置または予防に用いる本発明の化合物を提供する。

特定の実施形態において、本発明は、例えば、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの状態、リウマチ性関節炎、アルツハイマー病などの脳の炎症状態、統合失調症等の様々な神経精神障害、心筋梗塞、虚血、再灌流傷害、敗血症ならびに急性および慢性炎症などの様々な他の状態のような、酵素活性と併せて脂質酸化を伴う任意の疾患を処置または予防に用いる本発明の化合物を提供する。

特定の実施形態において、本発明は、冠状動脈性心疾患を有する患者において心血管イベント（心臓発作、心筋梗塞または脳卒中など）を有する機会を低下させるのに使用するための本発明の化合物を提供する。

特定の実施形態において、本発明は、活性化された単球、マクロファージまたはリンパ球が関与する疾患の処置または予防に使用するための本発明の化合物を提供し、これらの細胞型はすべて、Ｍ１等の活性化マクロファージ、樹状突起および／または酸化ストレスを生成する他のマクロファージが関与する疾患を含むＬｐ−ＰＬＡ_２を発現する。例示的な疾患としては、乾癬、関節リウマチ、創傷治癒、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、および狼瘡などの自己免疫疾患が挙げられる。

他の実施形態では、本発明は、例えばアテローム性動脈硬化症に起因する急性冠動脈イベントの一次または二次予防に使用するため、再狭窄の予防における補助療法、または糖尿病性もしくは高血圧性の腎不全の進行を遅延させるための本発明の化合物を提供する。予防とは、そのような状態を有する危険性がある対象を処置することを含む。

特定の実施形態において、本発明は、異常な血液脳関門（ＢＢＢ）機能、炎症および／または小膠細胞の活性化に関連する神経疾患の処置または予防を必要とする対象における神経疾患の処置または予防に用いるための本発明の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、異常な血液脳関門（ＢＢＢ）機能、炎症および／または小膠細胞の活性化に関連する神経疾患の処置に使用するための本発明の化合物を提供する。さらなる実施形態では、異常なＢＢＢは浸潤性ＢＢＢである。さらなる実施形態において、疾患は神経変性疾患である。そのような神経変性疾患は、限定されないが、例えば、血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病である。一つの実施形態において、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）漏出を伴う対象に関連する疾患の処置または予防に使用するための本発明の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）漏出を伴う対象に関連する疾患を処置する際に使用するための本発明の化合物を提供する。例示的な疾患としては、限定されないが、脳出血、脳アミロイド血管症が挙げられる。一つの実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー病である。特定の実施形態において、神経変性疾患は血管性認知症である。一つの実施形態において、神経変性疾患は多発性硬化症（ＭＳ）である。

一つの実施形態において、本発明は、対象における神経変性疾患の処置または予防に用いるための本発明の化合物を提供する。一つの実施形態において、本発明は、対象の神経変性疾患の処置に使用するための本発明の化合物を提供する。例示的な神経変性疾患としては、限定されないが、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病およびハンチントン病が挙げられる。特定の実施形態において、本明細書に記載の神経変性疾患は、異常な血液脳関門に関連する。

一つの実施形態において、本発明は、血管性認知症を有するか、またはその危険性がある対象を処置または予防するのに使用するための本発明の化合物を提供する。一つの実施形態において、本発明は、血管性認知症を有するか、またはその危険性がある対象を処置するのに使用するための本発明の化合物を提供する。特定の実施形態において、血管性認知症はアルツハイマー病に関連する。

特定の実施形態において、本発明は、対象の脳における「Ａβ」蓄積と称されるベータアミロイドの減少に使用するための本発明の化合物を提供する。さらなる実施形態において、ベータアミロイドは、Ａｂｅｔａ−４２である。

一つの実施形態において、本発明は、軽度のアルツハイマー病患者の認知機能低下の進行を遅延させるか、または遅らせるのに使用するための本発明の化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を有する患者に対症療法を提供するために使用される薬剤の補助剤として使用するための本発明の化合物を提供する。例えば、神経変性疾患がアルツハイマー病であるかまたはアルツハイマー病と類似している場合、対象は、ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）またはドネペジル、ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）またはタクリン、ＥＸＥＬＯＮまたはリバスチグミン、ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標）またはガランタミン等のアルツハイマーを対象とする薬剤、アミロイドワクチン、Ａβ低下治療、精神的運動または刺激で処置され得る。特定の実施形態において、本発明は、軽度または中程度のアルツハイマー病および／または脳血管疾患（ＣＶＤ）を有する患者における認知機能低下の進行を遅延または遅らせるのに使用するための本発明の化合物を提供し、アルツハイマー病に対症療法を提供するために使用される薬剤（例えばＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）またはメマンチン）を６ヶ月以上投与された患者が含まれる。特定の実施形態において、本発明は、軽度または中程度のアルツハイマー病および大脳小血管疾患（ＳＶＤ）を有する患者における認知機能低下の進行を遅延または遅らせるのに使用するための本発明の化合物を提供し、アルツハイマー病に対症療法を提供するために使用される薬剤（例えばＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）またはメマンチン）を６ヶ月以上投与された患者が含まれる。

特定の実施形態において、本発明は、代謝性骨疾患の処置または予防に使用するための本発明の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、代謝性骨疾患の処置に使用するための本発明の化合物を提供する。代表的な代謝性骨疾患には、骨粗鬆症および骨減少症を含むがこれらに限定されない、骨量および密度の喪失に関連する疾患が含まれる。例示的な骨粗鬆症および骨減少症には、限定されないが、骨髄異常、異脂肪血症、パジェット病、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、副甲状腺機能亢進症および関連疾患が含まれる。さらなる実施形態において、本発明は、骨量の損失および／または骨密度の損失を予防および／または低減し、骨粗鬆症および／または骨減少症等の代謝性骨疾患に伴う症状を予防および／または低減するのに使用するための本発明の化合物を提供する。

特定の実施形態において、本発明は、代謝性骨疾患の治療に使用されるさらなる治療剤とともに使用される、代謝性骨疾患の治療に使用するための本発明の化合物を提供する。例えば、代謝性骨疾患が骨粗鬆症の場合、ビスホスフェート（例えば、アレンドロネート、イバンドロメート、リセドロネート、カルシトニン、ラロキシフェン）、選択的エストロゲンモジュレーター（ＳＥＲＭ）、エストロゲン療法、ホルモン補充療法（ＥＴ／ＨＲＴ）およびテリパラチドを使用することができる。

本発明の一つの態様は、眼疾患の処置および／または予防における使用を使用するための本発明の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、眼疾患の処置に用いるための本発明の化合物を提供する。本発明に適用可能な眼疾患は、内部血液網膜障壁（ｉＢＲＢ）の破壊と関連している可能性がある。典型的な眼疾患は、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、後部ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞などを含む糖尿病性眼に関連する。さらなる眼疾患としては、限定されないが、中枢網膜静脈閉塞、網膜静脈閉塞症、アーバイン−ガス症候群（白内障および術後）、網膜色素変性、扁平上皮炎、鳥巣網膜脈絡膜症、網膜脈絡膜、脈絡膜腫瘍、嚢胞性黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症、けん引性黄斑症、ガラス体黄斑けん引症候群、網膜剥離、神経網膜炎、特発性黄斑浮腫などが挙げられる。眼疾患を治療するためのＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤の使用のさらなる詳細は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１２／０８０４９７において提供される。

さらに、本発明のいくつかの実施形態は、対象における糖尿病性黄斑浮腫を処置または予防するのに使用するための本発明の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、対象における糖尿病性黄斑浮腫の治療に使用するための本発明の化合物を提供する。

特定の実施形態において、本発明は、黄斑浮腫を有するか、または黄斑浮腫の危険がある対象を処置または予防するのに使用するための本発明の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、黄斑浮腫を有するか、または黄斑浮腫の危険がある対象を処置するのに使用するための本発明の化合物を提供する。さらなる実施形態では、黄斑浮腫は、糖尿病性眼疾患、例えば、糖尿病性黄斑浮腫または糖尿病性網膜症に関連する。さらに別の実施形態では、黄斑浮腫は後部ブドウ膜炎に関連する。

特定の実施形態において、本発明は、緑内障または黄斑変性症を処置または予防するのに使用するための本発明の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、緑内障または黄斑変性症の処置に使用するための本発明の化合物を提供する。

一つの実施形態において、本発明は、必要とする対象における内血−網膜バリアの破壊に関連する疾患の処置または予防に用いるための本発明の化合物を提供する。一つの実施形態において、本発明は、必要とする対象における内血−網膜バリアの破壊に関連する疾患を処置するのに使用するための本発明の化合物を提供する。

一つの実施形態において、若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、サルコイドーシス、多発動脈炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、全身性エリテマトーデス、Ｖｏｇｔ−Ｋｏｙａｎａｇｉ−Ｈａｒａｄａ症候群、ライム病、ベイチェット病、強直性脊椎炎、慢性肉芽腫性疾患、腱付着部炎等の全身性炎症性疾患は、網膜に影響を及ぼす後眼ブドウ炎の根底にある原因であり、黄斑浮腫を引き起こす可能性がある。一つの実施形態において、本発明は、後部ブドウ膜炎またはこれらの全身性炎症性疾患のいずれかを処置するのに使用するための本発明の化合物を提供する。

特定の実施形態において、本発明は、マクロファージ分極に関連する疾患、例えばＭ１／Ｍ２マクロファージ分極の処置または予防に使用するための本発明の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、マクロファージ分極に関連する疾患、例えば、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ分極を処置するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。マクロファージ分極に関連する例示的な疾患は、限定されないが、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血性心筋症、心筋梗塞（ＭＩ）後の慢性心不全およびマクロファージ分極に関連する他の自己免疫疾患を含む。

Ｆ．組成
本発明の化合物は、対象に投与する前に医薬組成物に製剤化することができる。したがって、本発明の一つの態様は、本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明の別の態様によれば、上記で参照した式の化合物またはその塩、溶媒和物などと、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の製造方法が提供される。

医薬組成物は、単位用量当たり所定量の活性成分を含む単位用量形態で提供され得る。そのような単位は、本発明の化合物を、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、または１ｍｇ〜５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇまたは１ｇを含むことができ、処置対象の状態、投与経路および対象の年齢、体重および状態に応じて変化するか、または、医薬組成物は、単位用量当たり所定量の活性成分を含む単位用量形態で提供され得る。他の実施形態において、単位投与組成物は、本明細書に記載の１日用量または部分用量またはその適切な一部を活性成分として含むものである。さらに、そのような医薬組成物は、当業者に周知の方法のいずれかによって調製することができる。

本発明の化合物の治療有効量は、例えば、意図される受容者の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質、および投与経路を含む多くの因子に依存し、最終的には、医薬を処方する者の裁量になるであろう。しかしながら、本明細書に記載の疾患の処置のための本発明の化合物の治療上有効な量は、一般に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ受容者体重、より一般的には１〜１０ｍｇ／ｋｇ受容者体重である。したがって、例えば、７０ｋｇの成体哺乳動物の場合、実際の１日あたりの量は、通常、７０〜７００ｍｇであり、この量を１日に１回投与するか、または１日あたり複数回、３回、４回、５回または６回その一部を投与する。あるいは、１日おきに、１週間に１回、または１ヶ月に１回など、間欠的に投与することができる。同様の投薬量が上記の他の状態の治療に適切であると考えられる。

本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を１つ以上含み得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本発明の化合物を複数含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本発明の化合物を２つ以上含み得る。さらに、医薬組成物は、任意に、１つ以上のさらなる薬学的に活性な化合物をさらに含んでもよい。

本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、医薬組成物に形態または粘度を付与することに関与する薬学的に許容可能な材料、組成物または賦形剤（vehicle）を意味する。各賦形剤は、混合されたときに医薬組成物の他の成分と適合性であり、かつ患者に投与される場合に、本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学的に許容されない医薬組成物を生じる相互作用が回避される。

本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤は、所望の投与経路によって対象に投与するのに適した剤形に製剤化することができる。例えば、剤形は、（１）錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ、粉末、シロップ、エリキシル、懸濁液、溶液、エマルジョン、サシェ（sachets）およびカシェ（cachets）のような経口投与（口腔または舌下を含む）、（２）滅菌溶液、懸濁液および再構成のための粉末などの非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）、（３）経皮パッチなどの経皮投与、（４）坐剤などの直腸投与、（５）乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液および溶液などの鼻吸入、（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォームおよびゲルのような局所投与（口腔、舌下または経皮を含む）を含む。このような組成物は、薬学分野で公知の任意の方法、例えば上記の参照された式の化合物を担体または賦形剤と会合させることによって調製することができる。

経口投与に適した医薬組成物は、カプセルまたは錠剤などの別個の単位として提供されてもよく、粉末もしくは顆粒、水溶液もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、食用フォームもしくはホイップ、または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルジョンである。

好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の剤形に依存して変化し得る。さらに、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で役立ち得る特定の機能のために選択され得る。例えば、ある薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な剤形の製造を容易にする能力のために選択され得る。ある薬学的に許容可能な賦形剤は、安定した剤形の製造を容易にする能力のために選択され得る。ある薬学的に許容可能な賦形剤は、一旦対象に投与された本発明の化合物を、臓器または身体の一部から、別の臓器または身体の一部に運搬または輸送を容易にする能力のために選択することができる。ある薬学的に許可能なる賦形剤は、患者のコンプライアンスを高める能力のために選択され得る。

適切な薬学的に許容可能な賦形剤は、以下のような賦形剤を含む：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、香味マスキング剤、着色剤、凝固防止剤、保湿剤（hemectants）、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者は、特定の薬学的に許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たし、賦形剤が製剤中にどれくらい存在し、製剤中に他の成分が存在するかに応じて代替機能を果たし得ることを理解するであろう。

当業者は、本発明における使用のための適切な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択することができるように、当該技術分野における知識および技術を有する。さらに、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択するのに有用であり得る、当業者に利用可能な多くの情報源が存在する。例としては、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients（(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press）が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当分野で一般に使用されている方法のいくつかは、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。

一つの態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物および希釈剤または充填剤を含む錠剤またはカプセルのような固体経口剤形に関する。好適な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば微結晶セルロース）、硫酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムが含まれる。経口固体剤形は、さらに結合剤を含んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。経口固体剤形は、さらに崩壊剤を含んでもよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体剤形は、さらに滑沢剤を含んでもよい。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。

特定の実施形態において、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇの本明細書に記載の上記の式の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および０．０１〜５ｇの１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。

他の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、神経変性疾患の治療のための医薬組成物に関する。

Claims (28)

1. 式（Ｉ−３）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
   〔式中、
   Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
   Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素とともに、４、５または６員の飽和環を形成し、前記環は、
   ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
   １つの置換基−Ｌ−Ｋで置換されていてもよく、
   Ｌは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ_２およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択され、かつ、
   Ｋは、Ｃ_１−３アルキル、フェニルおよびＣ_３−６シクロアルキルからなる群から選択されるか、
   または、
   Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５員の飽和複素環を形成し、前記環は、
   独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
   独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒ^ｃからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
   Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ_２からなる群から選択され、かつ、
   Ｒ^ｃは、
   独立してＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−５アルキル、
   Ｃ_１−３ハロアルキル、
   Ｃ_１−３アルコキシル、
   ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、
   −（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ_２）_ｐ−は１つ以上のメチルで置換されていてもよい］、
   −（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ^４ａＲ^４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ_２）_ｑ−は１つ以上のメチルで置換されていてもよい］、および、
   独立してハロおよびＮＲ^５ａＲ^５ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
   からなる群から選択され、
   Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは独立してＨまたはＣ_１−３アルキルであり、かつ、
   Ｒ^３はＨであり、
   Ｒ^４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり、
   Ｘは存在しないか、または、
   −Ｏ−、
   −ＮＨ−、および、
   −Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）−
   からなる群から選択され、
   ｎは１または２であり、
   または、
   Ｘは−Ｏ−ＣＨ_２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ_２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり、
   Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
   Ａは、
   ［式中、
   Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはハロであり、
   Ｚ’はＮまたはＣＲ^６であり、
   ＺはＮまたはＣＲ^８であり、
   Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
   ＶはＮまたはＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
   ＱはＯ、ＮまたはＣＨ_２であり、
   ｍは０または１であり、かつ、
   Ｗは、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
   または、ＺまたはＺ’がＣＲ^６であり、ＶがＣＲ^７である場合、Ｒ^６とＲ^７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
   であり、
   但し、式（Ｉ−３）の化合物は、
   ４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
   ４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
   ４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
   ではない〕、
   但し、（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンを除く。
2. Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素および炭素とともに、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよい５員の飽和非置換環を形成し、かつ、
   Ｒ^３がＨであり、
   Ｒ^４がＨであり、
   ＸがＯであり、
   ｎが１または２であり、かつ、
   Ａが、
   ［式中、
   Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはハロであり、
   Ｚ’はＮまたはＣＲ^６であり、
   ＺはＮまたはＣＲ^８であり、
   Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
   ＶはＮまたはＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
   ＱはＯ、ＮまたはＣＨ_２であり、
   ｍは０または１であり、かつ、
   Ｗは、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］
   である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
3. Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素および炭素とともに、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を任意に含む５員の飽和環を形成し、かつ、Ｒ^３がＨである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
4. Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素および炭素とともに、さらなるヘテロ原子環を含まない５員の非置換飽和複素環を形成し、かつ、Ｒ^３がＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
5. Ｒ^４がＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
6. ＸがＯである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
7. ｎが１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
8. Ａが、
   ［式中、
   Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはＦであり、かつ、
   Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮおよびＦからなる群から選択され、かつ、
   Ｒ^７は−Ｏ−Ｗであり、
   Ｗは５または６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］
   である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
9. Ａが、
   ［式中、
   Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはＦであり、かつ、
   Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮおよびＦからなる群から選択され、かつ、
   Ｒ^７は−Ｏ−Ｗであり、Ｗはピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルであり、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは独立してＣＦ_３およびＣＨ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
10. 下記の構造：
    ［式中、
    Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）からなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含み、かつ、さらなる置換を有さない５員の飽和環を形成し、
    Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはＦであり、
    Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨまたはＦからなる群から選択され、かつ、
    Ｗ^１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルからなる群から選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは独立してＣＦ_３およびＣＨ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
11. 式（Ｉ−４）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    〔式中、
    Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
    Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素とともに、４、５または６員の飽和環を形成し、前記環は、
    ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
    １つの置換基−Ｌ−Ｋで置換されていてもよく、
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ_２およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択され、かつ、
    Ｋは、Ｃ_１−３アルキル、フェニルおよびＣ_３−６シクロアルキルからなる群から選択されるか、
    または、
    Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和環を形成し、前記環は、
    独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
    独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒ^ｃからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ_２からなる群から選択され、かつ、
    Ｒ^ｃは、
    独立してＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−５アルキル、
    Ｃ_１−３ハロアルキル、
    Ｃ_１−３アルコキシル、
    ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、
    −（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ_２）_ｐ−は１つ以上のメチルで置換されていてもよい］、
    −（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ^４ａＲ^４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ_２）_ｑ−は１つ以上のメチルで置換されていてもよい］、および、
    独立してハロおよびＮＲ^５ａＲ^５ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
    からなる群から選択され、
    Ｒ^１ａ，Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ，Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは独立してＨまたはＣ_１−３アルキルであり、かつ、
    Ｒ^３はＨであり、
    Ｒ^４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり、
    Ｘは存在しないか、または、
    −Ｏ−、
    −ＮＨ−、および、
    −Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）−、
    からなる群から選択され、
    ｎは１または２であり、
    Ｘは−Ｏ−ＣＨ_２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ_２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり、かつ、
    Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
    Ａは、
    ［式中、
    Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはハロであり、
    Ｚ’はＮまたはＣＲ^６であり、
    ＺはＮまたはＣＲ^８であり、
    Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
    ＶはＮまたはＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
    ＱはＯ、ＮまたはＣＨ_２であり、
    ｍは０または１であり、かつ、
    Ｗは、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    または、ＺまたはＺ’がＣＲ^６であり、ＶがＣＲ^７である場合、Ｒ^６とＲ^７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成してもよい］
    であり、
    但し、式（Ｉ−４）の化合物は、
    ２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
    ７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
    ７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ、４Ｈ）−ジオン、
    ７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、
    ７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２−オキシド、
    ７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、
    ７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン、
    ４−（（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
    ４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
    ４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルではない］。
12. Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素および炭素とともに、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含む６員の飽和非置換環を形成し、かつ、
    Ｒ^３がＨであり、
    Ｒ^４がＨであり、
    ＸがＯであり、
    ｎが１または２であり、かつ、
    Ａが、
    ［式中、
    Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはハロであり、
    Ｚ’はＮまたはＣＲ^６であり、
    ＺはＮまたはＣＲ^８であり、
    Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
    ＶはＮまたはＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ^７は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、
    ＱはＯ、ＮまたはＣＨ_２であり、
    ｍは０または１であり、
    Ｗは、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から任意に選択される］
    であり、
    但し、式（ＩＩＩ−４）の化合物は、
    ２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
    ７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オンではない〕
    である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
13. Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素および炭素とともに、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を任意に含む６員の飽和環を形成し、かつ、Ｒ^３がＨである、請求項１１または１２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
14. Ｒ^４がＨである、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
15. ＸがＯである、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
16. ｎが１である、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
17. Ａが、
    ［式中、
    Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはＦであり、かつ、
    Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮおよびＦからなる群から選択され、かつ、
    Ｒ^７は−Ｏ−Ｗであり、
    Ｗは５または６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ_１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ_１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］
    である、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
18. Ａが、
    ［式中、
    Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはＦであり、かつ、
    Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨ、ＣＮおよびＦからなる群から選択され、かつ、
    Ｒ^７は−Ｏ−Ｗであり、Ｗはピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルであり、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは独立してＣＦ_３およびＣＨ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］である、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
19. 式（Ａ−４）
    ［式中、
    Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）からなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含み、かつ、さらなる置換を有さない６員の飽和環を形成し、
    Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはＦであり、
    Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨまたはＦからなる群から選択され、かつ、
    Ｗ^１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルからなる群から選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは独立してＣＦ_３およびＣＨ_３からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１つもしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい］
    である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
20. 式（Ａ−５）
    ［式中、
    Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、Ｏからなる群から選択される１つのヘテロ原子環員を含み、かつ、さらなる置換を有さない６員の飽和環を形成し、
    Ｒ^５およびＲ^９は独立してＨまたはＦであり、
    Ｒ^６およびＲ^８は、独立してＨまたはＦからなる群から選択され、かつ、
    Ｗ^１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルからなる群から選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは独立してＣＦ_３およびＣＨ_３からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１つもしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい］
    である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
21. 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
22. 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、神経変性疾患の治療のための医薬組成物。
23. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項２２に記載の医薬組成物。
24. 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、アテローム性動脈硬化症の治療のための医薬組成物。
25. ヒトを治療するための、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
26. 請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
27. 請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の治療に使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
28. 治療に使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。