CN109134523A - 一种3，6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3，6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑硼酸频哪醇酯（式I）的合成新工艺，包括：（1）四氢吡喃酮（式II）与水合肼缩合反应，生成产物腙（式III）（2）腙在碱性条件下，与单质碘反应生成化合物4‑碘‑3，6‑二氢‑2H‑吡喃（式IV）（3）化合物IV与格氏试剂进行格氏交换反应，再与异丙醇频哪醇硼酸酯(V)偶联反应制备目标产物3，6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑硼酸频哪醇酯。本发明所述合成工艺，收率高，反应条件温和，适合大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成新工艺，属于有机合成技术领域。
背景技术
3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯结构式如下
其主要用于抗癌､抗HIV药物的合成，已有的合成路线主要由四条：
路线一以四氢吡喃酮为原料，与对甲苯磺酰肼反应生成中间体，再与丁基锂和异丙醇频哪醇硼酸酯反应得到目标产物
该路线采用高度易燃的丁基锂，存在较大安全隐患，同时反应温度要求非常低，能耗大，不利于工业生产。
路线二以四氢吡喃酮为原料，与三氟甲基磺酸类化合物反应生成中间体，再与联硼酸频哪醇酯偶联反应得到目标产物
该路线原料价格昂贵，吨耗较高，收率偏低，反应温度也要求超低温，也不利于工业生产。
路线三以四氢吡喃酮为原料，与对甲苯磺酰肼生成腙，再与NBS/有机碱反应生成烯基溴，接着与金属镁形成格氏试剂后，同硼试剂反应得到目标产物
该路线副产较多，收率不高，同时格氏反应非常容易冲料，存在较大的不可控因素，也不利于工业放大生产。
路线四以四氢吡喃酮为原料，与水合肼缩合反应得到产物腙，腙与溴化铜在三乙胺存在的条件下，反应得到二溴中间体，再由消除反应得到烯基溴化合物，最后与联硼酸频哪醇酯发生Suzuki-Miyaura偶联反应得到目标产物
该路线步骤较长，副产较多，总收率偏低，需采用钯催化偶联，成本偏高。
发明内容
针对3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯现有合成路线存在的不足，本发明提供了一种低成本，收率高，工艺简单的合成新工艺，包括如下步骤：
（1）四氢吡喃酮在溶剂中，在一定的温度下，与水合肼缩合反应，生成产物腙；
（2）腙在有机碱存在的条件下，与单质碘在溶剂中反应生成烯基碘化合物4-碘-3，6-二氢-2H-吡喃；
（3）4-碘-3，6-二氢-2H-吡喃在溶剂中，分别与格式试剂发生格氏交换反应，再与异丙醇频哪醇硼酸酯进行偶联反应制备目标产物3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯。
步骤（1）中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种。
步骤（2）中所述反应温度为10~100℃；所述水合肼为工业用水合肼，质量分数40~80％；
步骤（2）所述有机碱为三乙胺、三丙胺、四甲基乙二胺、三乙烯二胺(DABCO) 、吡啶、二甲氨基吡啶（DMAP）、四甲基胍(TMG) 、二氮杂二环(DBU) 、1，5-二氮杂二环（DBN）、N-甲基吗啉中的任意一种；
步骤（2）中所述溶剂为乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种；所述反应为20~90℃；所述腙与单质碘的摩尔比为1:1~2.5。
步骤（3）中所述反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、正己烷中的任意一种；
步骤（3）中所述格氏试剂为异丙基溴化镁、异丙基氯化镁、乙基氯化镁中的任意一种；所述格氏交换反应温度为-40~40℃。
本发明避免了现有合成路线中的超低温条件，易燃物料，钯催化等不利因素；合成路线生成活性高的烯基碘化合物中间体，经格氏交换反应后，再由偶联反应制备目标产物，反应条件温和可控，成本低廉，适合工业放大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明
实施例1
四氢吡喃腙的合成：
1000mL四口烧瓶中，分别加入500mL二氯甲烷和80g四氢吡喃酮，20~30℃搅拌条件下，滴加200g水合肼（80％），滴加完毕保温反应2h.反应结束加入150mL饱和食盐水，静置分出有机相，浓缩后得四氢吡喃腙77.5g，收率85％。
烯基碘化合物的合成：
1000mL四口烧瓶中，分别加入400mL甲醇，100g四氢吡喃腙，250g单质碘，40~50℃搅拌条件下，滴加200mL三乙胺，滴加完毕反应1h.反应完毕，减压蒸出溶剂。残余物加入二氯甲烷200mL，2N浓度盐酸50mL，搅拌均匀后静置分出有机相，采用Na2SO3溶液淬灭过量的碘，有机相减压蒸馏后，得4-碘-3，6-二氢-2H-吡喃140g，收率76％。
，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成：
1000mL四口烧瓶中，分别加入500mL四氢呋喃，烯基碘化合物105g，降温至-10℃，滴加溶解有75g异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液200mL，滴加完毕反应10h。缓慢升至室温，滴加95g异丙醇频哪醇硼酸酯，滴加完毕升温至40℃反应2h，再升温至回流反应2h.反应完毕，降温过滤，蒸出溶剂，残余物重结晶得目标产物3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯90.5g（96％），收率83％。
实施例2
四氢吡喃腙的合成：
1000mL四口烧瓶中，分别加入500mL乙醚和100g四氢吡喃酮，20~30℃搅拌条件下，滴加215g水合肼（80％），滴加完毕保温反应2h.反应结束加入180mL饱和食盐水，静置分出有机相，浓缩后得四氢吡喃酮腙92.5g，收率81％。
烯基碘化合物的合成：
1000mL四口烧瓶中，分别加入400mL乙醚，80g四氢吡喃腙，180g单质碘，40~50℃搅拌条件下，滴加150mL三乙胺，滴加完毕反应1h.反应完毕，减压惰性气体保护下蒸出溶剂。残余物加入二氯甲烷200mL，2N浓度盐酸50mL，搅拌均匀后静置分出有机相，采用Na2SO3溶液淬灭过量的碘，有机相减压蒸馏后，得4-碘-3，6-二氢-2H-吡喃116.5g，收率79％。
3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成：
1000mL四口烧瓶中，分别加入500mL四氢呋喃，烯基碘化合物105g，降温至-10℃，滴加溶解有50g乙基氯化镁的四氢呋喃溶液200mL，滴加完毕反应8h。缓慢升至室温，滴加95g异丙醇频哪醇硼酸酯，滴加完毕反应2h，后升温回流反应0.5h，降温过滤，蒸出溶剂，残余物重结晶得目标产物3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯90g （95％），收率81.5％。
Claims (4)
1.一种3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成新工艺，其特征在于包括以下步骤：
（1）四氢吡喃酮在溶剂中，在一定的温度下，与水合肼脱水缩合，生成产物腙；
（2）腙在有机碱存在的条件下，与单质碘在溶剂中反应生成4-碘-3，6-二氢-2H-吡喃；
（3）4-碘-3，6-二氢-2H-吡喃在溶剂中，与格氏试剂发生格氏交换反应，再与异丙醇频哪醇硼酸酯反应制备3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯。
2.根据权利要求1所述3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成新工艺，其特征在于步骤（1）所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种；所述反应温度为10~100℃；所述水合肼为工业用水合肼，质量分数40~80％。
3.根据权利要求1所述3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成新工艺，其特征在步骤（2）所述有机碱为三乙胺、三丙胺、四甲基乙二胺、三乙烯二胺(DABCO) 、吡啶、二甲氨基吡啶（DMAP）、四甲基胍(TMG) 、二氮杂二环(DBU) 、1，5-二氮杂二环（DBN）、N-甲基吗啉中的任意一种；所述溶剂为乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种；所述反应为20~90℃；所述腙与单质碘的摩尔比为1:1~2.5。
4.根据权利要求1所述3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成新工艺，其特征在步骤（3）所述反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、正己烷中的任意一种；格氏试剂为异丙基溴化镁、异丙基氯化镁、甲基氯化镁、乙基氯化镁中的任意一种；所述格氏交换反应温度为-40~40℃。
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