JP6625603B2 - 化合物 - Google Patents

Description

発明の背景

関連出願
本願は、２０１４年７月２２日に中国国家知識産権局に出願されたＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１４／０００６９５号に基づく優先権を主張するものである。

発明の分野
本発明は、新規な三環式イミダゾ−ピリミジノン化合物、それらの製造のための方法、それらの製造において有用な中間体、それらを含有する医薬組成物、およびＬｐ−ＰＬＡ_２により媒介される疾患の治療のための療法におけるそれらの使用に関する。

背景技術
これまでに血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ（ＰＡＦ−ＡＨ）として知られているリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ_２）は、リポタンパク質脂質またはリン脂質の加水分解に関与するホスホリパーゼＡ２酵素である。Ｌｐ−ＰＬＡ_２は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）とともに移動し、ＬＤＬの酸化から誘導された酸化型のホスファチジルコリン分子を速やかに切断する（例えば、Zalewski A, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 5, 923-31(2005)参照）。Ｌｐ−ＰＬＡ_２は、酸化型ホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルを加水分解して脂質性メディエーターであるリゾホスファチジルコリン（ｌｙｓｏＰＣ）と酸化型の非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）を生じる。ｌｙｓｏＰＣおよびＮＥＦＡは炎症性応答を誘発することが見出されている（例えば、Zalewski A, et al. (2005)参照）。

いくつかのＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤および／またはその使用がこれまでに記載されている（例えば、公開特許出願第ＷＯ９６／１３４８４号、第ＷＯ９６／１９４５１号、第ＷＯ９７／０２２４２号、第ＷＯ９７／１２９６３号、第ＷＯ９７／２１６７５号、第ＷＯ９７／２１６７６号、第ＷＯ９７／４１０９８号、第ＷＯ９７／４１０９９号、第ＷＯ９９／２４４２０号、第ＷＯ００／１０９８０号、第ＷＯ００／６６５６６号、第ＷＯ００／６６５６７号、第ＷＯ００／６８２０８号、第ＷＯ０１／６０８０５号、第ＷＯ０２／３０９０４号、第ＷＯ０２／３０９１１号、第ＷＯ０３／０１５７８６号、第ＷＯ０３／０１６２８７号、第ＷＯ０３／０４１７１２号、第ＷＯ０３／０４２１７９号、第ＷＯ０３／０４２２０６号、第ＷＯ０３／０４２２１８号、第ＷＯ０３／０８６４００号、第ＷＯ０３／８７０８８号、第ＷＯ０８／０４８８６７号、第ＵＳ２００８／０１０３１５６号、第ＵＳ２００８／００９０８５１号、第ＵＳ２００８／００９０８５２号、および第ＷＯ０８／０４８８６６号参照）。開示されている使用は、内皮機能不全を含むまたはそれに関連する疾患、Ｌｐ−ＰＬＡ_２活性を伴う脂質酸化を含む（例えば、リゾホスファチジルコリンと酸化型の遊離脂肪酸の形成に関連する）疾患、および活性化単球、マクロファージもしくはリンパ球を含む、または単球、マクロファージもしくはリンパ球の高い関与に関連する疾患を治療することを含む。疾患の例としては、アテローム性動脈硬化症（例えば、末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧症、狭心症、虚血および再潅流後、関節リウマチ、脳卒中、アルツハイマー病などの脳の炎症性病態、統合失調症などの種々の神経精神病、心筋梗塞、虚血、再潅流傷害、敗血症、急性および慢性炎症、ならびに乾癬が挙げられる。

Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤および／またはその使用はまた、例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ０５／００３１１８号（およびそのカナダファミリーメンバーＣＡ２５３０８１６Ａ１）；第ＷＯ０６／０６３８１１号；第ＷＯ０６／０６３８１３号および第ＷＯ２００８／１４１１７６号；第ＪＰ２００１８８８４７号；および米国公開特許出願第ＵＳ２００８／０２７９８４６Ａ１号、第ＵＳ２０１０／０２３９５６５Ａ１号、および第ＵＳ２００８／０２８０８２９Ａ１号に報告されている。

他の研究者らは、Ｌｐ−ＰＬＡ_２およびその阻害剤を研究している。例えば、研究データはまた、ＬｙｓｏＰＣがアテローム斑の発達を促し、最終的に壊死核の形成をもたらし得ることも示している（例えば、Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415−420 (2009)参照）。加えて、加速化冠動脈アテローム性動脈硬化症の糖尿病および高コレステロール血症ブタモデルで、アテローム斑組成に対するＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤の影響が示されている（例えば、Wilensky et al., Nature Medicine, 10, 1015-1016 (2008)参照）。これらの研究結果は、Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤がアテローム性動脈硬化症を治療するために使用可能であるというさらなる証拠を提供している。

さらなる研究は、Ｌｐ−ＰＬＡ_２活性が高リスクの、アルツハイマー病（ＡＤ）を含む認知症に関連していることを示している（例えば、Van Oijen, et al. Annals of Neurology, 59,139 (2006)参照）。より高レベルの酸化型ＬＤＬもＡＤ患者で見られている（例えば、Kassner et al. Current Alzheimer Research, 5, 358-366 (2008); Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, April-June ( 2010); Sinem, et al. Current Alzheimer Research, 7, 463-469 (2010)参照）。さらに、ＡＤ患者に神経炎症が存在し、ＡＤ患者では複数の細胞傷害性炎症性サイトカインがアップレギュレートされていることを示す研究もある（例えば、Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 70, 462-473 (2002); Wyss-Coray, Nature Medicine, 12, Sept. (2006)参照）。ＬｙｓｏＰＣ機能が複数の細胞傷害性炎症性サイトカイン放出を誘導する炎症誘発因子であることを示した研究もある（Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)参照）。従って、これらの研究は、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の阻害剤がＬｐ−ＰＬＡ_２の活性を阻害し、ｌｙｓｏＰＣ生産を低下させることによりＡＤの治療に使用可能であるというさらなる証拠を提供している。

加えて、糖尿病および高コレステロール血症ブタモデルにおけるＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤の使用により、アルツハイマー病の病理学的特徴である血液脳関門の漏出および脳アミロイドβタンパク質（Ａβ）の負荷が低減されたことが示された（米国特許出願公開第２００８／０２７９８４６号参照）。この公開には、例えばアルツハイマー病および血管性認知症を含む血液脳関門の漏出に関連する疾患を治療するためのＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤のいくつかの使用が記載されている。

さらに、複数の細胞傷害性サイトカイン放出を含む神経炎症は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病などを含むあらゆる神経変性疾患に共通する特徴である（例えば、Perry, Acta Neuropathol, 120, 277-286 (2010)参照）。上述のように、Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤は、炎症を減らすことができ、例えば、ｌｙｓｏＰＣ生産を抑制することにより複数のサイトカインの放出を低下させる（例えば、Shi, et al. Atherosclerosis 191, 54-62 (2007)参照）。よって、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の阻害は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病などを含む神経変性疾患の潜在的治療処置である。

炎症作用に加え、ＬｙｓｏＰＣは、白血球の活性化、アポトーシスの誘導および内皮機能不全の媒介にも関連付けられている（例えば、Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)参照）。よって、Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤は、血管炎症と反応性酸素種（ＲＯＳ）の生産の増加の絶え間ないサイクルを生じ得るｌｙｓｏＰＣの生産を低下させることにより、糖尿病に関連する組織損傷を治療するために使用できると考えられる。Ｌｐ−ＰＬＡ_２の炎症的役割および局部的炎症プロセスと糖尿病性網膜症の間の関連を考えれば、Ｌｐ−ＰＬＡ_２は糖尿病性眼疾患を治療するために使用できると仮定される。

緑内障および加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、網膜の神経変性疾患である。ＴＮＦαシグナル伝達を含む炎症が緑内障およびＡＭＤの病因に重要な役割を果たす可能性があることを示唆する研究がある（例えば、Buschini et al., Progress in Neurobiology, 95, 14-25 (2011); Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079-6123, Chapter 28参照）。よって、炎症性サイトカインの放出を遮断するＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤の機能を考慮すれば（例えば、Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)参照）、Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤は緑内障およびＡＭＤの両方の潜在的治療適用を提供し得ると考えられる。

Ｌｐ−ＰＬＡ_２により媒介される病理学的応答の数の点で、その活性を阻害する化合物を製造するための試みがなされてきた。このような化合物のいくつかが当技術分野で開示されているが、様々な病態の治療に使用可能なＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤の継続的必要が残っている。

第１の態様において、本発明は、

の構造を有する化合物およびその塩（例えば、その薬学上許容可能な塩）に関する。

さらなる態様において、本発明は、

の構造を有する化合物およびその塩（例えば、その薬学上許容可能な塩）に関する。

別の態様において、本発明は、

の構造を有する化合物およびその塩（例えば、その薬学上許容可能な塩）に関する。

本発明はまた、本発明に記載の化合物と薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。

本発明はまた、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の活性に関連する疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする被験体に本明細書に記載の本発明の化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる方法に関する。この疾患は、単球、マクロファージまたはリンパ球の高い関与；リゾホスファチジルコリンと酸化型遊離脂肪酸の形成；Ｌｐ−ＰＬＡ_２活性を伴う脂質酸化；または内皮機能不全に関連し得る。

本発明はまた、Ｌｐ−ＰＬＡ_２活性を阻害することにより疾患を治療または予防する方法を提供する。例示的疾患としては、限定されるものではないが、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、血管性認知症）、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、代謝性骨障害（例えば、骨髄異常）、異脂肪血症、パジェット病、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性、および副甲状腺機能亢進症、糖尿病性眼障害（例えば、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、および後部ブドウ膜炎）、黄斑浮腫、創傷治癒、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、および多発性硬化症が挙げられる。これらの方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる。本発明は疾患のいずれの特定のステージ（例えば、早期または進行性）に限定されることは意図しない。

本発明はまた、アルツハイマー病を治療または予防する方法も提供する。これらの方法は、それを必要とする被験体に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。

本発明はまた、アテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法も提供する。これらの方法は、それを必要とする被験体に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。

本発明はまた、被験体の脳におけるβアミロイド（「Ａβ」とも呼ばれる）沈着を低減するテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法も提供する。これらの方法は、それを必要とする被験体に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。特定の実施態様では、βアミロイドはＡβ−４２である。

本発明はまた、本発明の化合物を投与することにより眼疾患を治療または予防するための方法も提供する。特定の実施態様では、本発明は、被験体に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、黄斑浮腫を治療する方法を提供する。特定の実施態様では、黄斑浮腫は、糖尿病性眼疾患、例えば、糖尿病性黄斑浮腫または糖尿病性網膜症に関連する。１つの実施態様では、黄斑浮腫は、後部ブドウ膜炎に関連する。

本発明はまた、本明細書に記載の疾患を治療また予防するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用も提供する。

本発明はまた、本明細書に記載の治療または予防における使用のための本発明の化合物も提供する。

発明の具体的説明

本発明の実施態様の記載および添付の特許請求の範囲に使用される場合、単数形「１つの(a)」、「１つの(an)」、および「その(the)」は、文脈がそうではないことを明示しない限り、複数形も含むものとする。また、本明細書で使用する場合、「および／または」は、関連する列挙項目の１以上の任意のおよび総ての組合せを包含するものとする。さらに、用語「含んでなる(comprise)」および／または「を含んでなる(comprising)」は、本明細書で使用する場合、示された特徴、整数、工程、操作、要素、および／または成分の存在を明示するが、１以上の他の特徴、整数、工程、操作、要素、成分、および／またはその群の存在または付加を排除しないと理解される。

一般に、本明細書で使用される命名法および本明細書記載の有機化学、医薬品化学、生物学の実験手順は当技術分野で周知であり、一般に使用されている。そうではないことが定義されない限り、本明細書で使用される総ての技術用語および科学用語は一般に、本開示が属する技術分野の熟練者に共通に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語に複数の定義が存在する場合には、そうではないことが示されない限り、本節のものが優先する。

Ａ．定義
本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、「疾患」とは、機能の遂行を中断もしくは妨害するおよび／または罹患した者または人と接触した者に不快、機能不全、苦痛、またはさらには死などの症状を生じる、身体またはいくつかの器官の状態のいずれの変化も意味する。疾患はまた、不調(distemper)、慢性の病的状態(ailing)、軽い病的状態(ailment)、疾病(malady)、障害(disorder)、病気(sickness)、病気(illness)、病訴(complain)、干渉(interdisposition)および／または詐病(affectation)であり得る。

本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、「神経変性疾患」は、本明細書で使用する場合、神経組織および／または神経組織機能の段階的および進行性の喪失を特徴とする中枢神経系障害の種々の分類を意味する。神経変性疾患は神経疾患の一種であり、神経疾患は、神経組織の段階的および進行性の喪失、および／または神経機能の変化、一般に、神経組織の段階的および進行性の喪失の結果としての神経機能の低下を特徴とする。特定の実施態様では、本明細書に記載の神経変性疾患は、欠陥血液脳関門、例えば、透過性血液脳関門が見られる神経変性疾患を含む。欠陥血液脳関門が見られる神経変性疾患の例としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、および血管性認知症などが挙げられる。

本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、「血管性認知症」は、「多発梗塞性認知症」とも呼ばれ、総て脳の血管病変を起こす種々の機構によって生じる一群の症候群を意味する。血管性認知症の主なサブタイプとしては、例えば、血管性軽度認知障害、多発梗塞性認知症、認知症の発症に重要な部位の単一梗塞(strategic single infarct)（視床、前大脳動脈、頭頂葉、または帯状回に影響を与える）による血管性認知症、出血性病変による血管性認知症、小血管疾患（例えば、ラクナ病変およびビンスワンガー病による血管性認知症を含む）、および混合型認知症が挙げられる。

本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、「血液脳関門」または「ＢＢＢ」は本明細書では互換的に使用され、脳組織に入る際に、血液と脳組織の間で交換されるものを厳密に制限し、密な調節を行う、血管中に存在する透過性の関門を意味して使用される。血液脳関門の成分には、全血管の最内側の内面を形成する内皮細胞、ＢＢＢに構造的関連のある隣接内皮細胞間の密着結合、内皮細胞の基底膜、および血管の露出した外表面のほぼ総てを覆う近傍のアストロサイトの延びた足突起が含まれる。

本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、「代謝性骨疾患」とは、本明細書で使用する場合、骨組織の段階的かつ進行性の喪失を特徴とする種々の分類の骨疾患を意味する。本明細書に記載の代謝性骨疾患は、散在的な骨密度の低下および／または骨強度の低下の状態が見られる代謝性骨疾患である。このような疾患は、組織学的外見を特徴とする。例示的な代謝性骨疾患としては、限定されるものではないが、ミネラルと骨基質の減少を特徴とする骨粗鬆症およびミネラルの減少と健全な骨基質を特徴とする骨軟化症が挙げられる。

本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、「骨減少性疾患」または「骨減少症」は、本明細書では互換的に使用され、石灰化および／または骨密度が低下した状態を意味し、石灰化および／または骨密度の低下が見られる総ての骨格系を意味して使用される記述的用語である。骨減少症はまた、不適切な類骨合成による骨量の減少も意味する。

本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、「骨粗鬆症」とは、ミネラルおよび／または骨基質が減少し、かつ／または、骨量が減少した状態を意味する。

本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、ある疾患に関して「治療」（“treat”、“treating”または“treatment”）とは、（１）その疾患もしくはその疾患の１以上の生物学的発現を改善すること、（２）（ａ）その疾患につながるもしくはその疾患の原因である生物学的カスケードの１以上の点、もしくは（ｂ）その疾患の１以上の生物学的発現に干渉すること、（３）その疾患に関連する１以上の症状もしくは影響を軽減すること、（４）その疾患もしくはその疾患の１以上の生物学的発現の進行を緩徐化すること、および／または（５）ある疾患もしくはその疾患の生物学的発現の重篤度の可能性を小さくすることを意味する。１つの実施態様では、アルツハイマー病に関して「治療（“treat”、“treating”または“treatment”）」とは、認知機能の低下の進行を緩徐化することを意味する。

本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、「予防」(“prevent”、“preventing”または“prevention”)とは、ある疾患もしくはその生物学的発現の発症の可能性を小さくする、または発症を遅らせるための薬物の予防的投与を意味する。

本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、「被験体」とは、哺乳類被験体（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サルなど）、特に、男性および女性の両被験体を含み、また、新生児、幼児、若年、青年、成人および老人被験体を含み、さらに限定されるものではないが、白人、黒人、アジア人、アメリカインディアンおよびヒスパニックを含む様々な人種および民族を含む、ヒト被験体を意味する。

本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、「薬学上許容可能な塩」とは、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ、望ましくない毒理学的影響が最小限である塩を意味する。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで製造されてもよいし、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態にある精製化合物を個別にそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることにより製造してもよい。

本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、「治療上有効な量」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、そのような量を投与されていない対応する被験体と比較して疾患の治療または予防をもたらすが、重篤な副作用を回避するに十分低い任意の量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の治療上有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、その化合物の効力、有効性、および半減期を考慮する）、選択される投与経路、治療される疾患、治療される疾患の重篤度、治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態、治療される患者の病歴、治療期間、併用療法の性質、所望の治療効果などの因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定可能である。

Ｂ．化合物
本発明の１つの態様は、３−（（３、５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンの構造：

を有する化合物およびその塩を提供する。

本発明の別の態様は、３−（（３、５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンの構造：

を有する化合物およびその薬学上許容可能な塩を提供する。

１つの実施態様では、本発明は、（Ｒ）−３−（（３、５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンの構造：

を有する化合物およびその塩に関する。

１つの実施態様では、本発明は、（Ｒ）−３−（（３、５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンの構造：

を有する化合物およびその薬学上許容可能な塩に関する。

別の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−３−（（３、５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンの構造：

を有する化合物に関する。

１つの実施態様では、本発明は、（Ｒ）−３−（（３、５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン：

の薬学上許容可能な塩の構造を有する化合物に関する。

別の実施態様では、本発明は、（Ｓ）−３−（（３、５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンの構造：

を有する化合物およびその塩に関する。

別の実施態様では、本発明は、（Ｓ）−３−（（３、５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン：

の構造を有する化合物およびその薬学上許容可能な塩に関する。

１つの実施態様では、本発明は、（Ｓ）−３−（（３、５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンの構造：

を有する化合物に関する。

１つの実施態様では、本発明は、（Ｓ）−３−（（３、５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン：

の薬学上許容可能な塩の構造を有する化合物に関する。

上記の化合物、その塩（例えば、薬学上許容可能な塩）は立体異性形で存在し得る（例えば、それは１以上の不斉炭素原子を含む）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明の範囲は、精製鏡像異性体または鏡像異性体的／ジアステレオマー的に富化された混合物を含む。異なる異性形は、従来の方法（例えば、キラルＨＰＬＣ）によりあるものを他から分離もしくは分割することができ、または任意の所与の異性体を従来の合成方法、例えば、立体特異的もしくは不斉合成により得ることもできる。

本発明はまた、上記の化合物の種々の重水素化形態、それらの塩（例えば、薬学上許容可能な塩）も含む。炭素原子に結合している利用可能な各水素原子は独立に重水素原子で置換することができる。当業者は、上記の化合物の重水素化形態、それらの塩（例えば、薬学上許容可能な塩）の合成方法を知っている。市販の重水素化された出発材料を、上記の化合物の重水素化形態、およびそれらの塩（例えば、薬学上許容可能な塩）の製造に用いてもよいし、あるいは、それらは重水素化試薬（例えば、重水素化リチウムアルミニウム）を用いる従来技術を使用して合成してもよい。

本明細書に記載の化合物の遊離塩基に加えて、化合物の塩形態も本発明の範囲内に含まれる。本明細書に記載の化合物の塩または薬学上許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで製造されてもよいし、またはその遊離酸形態にある精製化合物を個別にそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることにより製造されてもよい。好適な医薬塩に関する総説としては、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; and Bighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497を参照。

特定の実施態様では、本発明の化合物は塩基性基を含んでよく、従って、好適な酸で処理することにより薬学上許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学上許容可能な無機酸および薬学上許容可能な有機酸を含む。これらの塩は、結晶性または非晶質であり得る。例示的な薬学上許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩(p-aminosalicyclate)、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。いくつかの実施態様では、薬学上許容可能な塩としては、Ｌ−酒石酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、硫酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロ臭素酸塩、Ｌ−乳酸塩、マロン酸塩、およびＳ−カンファー−１０−スルホン酸塩が挙げられる。これらの塩のいくつかは溶媒和物を形成し、いくつかは結晶性である。

本明細書に記載の化合物、それらの塩（例えば、薬学上許容可能な塩）、それらの重水素化形態、溶媒和物または水和物は、１以上の多形で存在し得る。従って、さらなる態様において、本発明は、本明細書で定義される化合物、それらの塩（例えば、薬学上許容可能な塩）の多形、または本明細書に記載の化合物もしくはその塩（例えば、薬学上許容可能な塩）の溶媒和物もしくは水和物の多形を提供する。

上記の化合物およびそれらの塩（薬学上許容可能な塩を含む）は、溶媒和物の形態であり得る。結晶性形態である上記の化合物の塩の溶媒和物を含む、上記の化合物の溶媒和物では、当業者ならば、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子中に組み込まれる薬学上許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。溶媒としては、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、または溶媒和物は、結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。溶媒和物は、化学量論的溶媒和物、ならびに種々の量の組み込み溶媒を含有する組成物を含み、例えば、水和物には、化学量論的水和物および種々の量の水を含有する組成物が含まれる。

本発明はまた、自然界に最も多く見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で１以上の原子が置換されているということ以外は上記の化合物またはそれらの塩と同じ、同位体標識化合物および塩も含む。上記の化合物またはそれらの塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃおよび^１８Ｆが挙げられる。このような同位体で標識された上記の化合物またはそれらの塩は、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。例えば、^１１Ｃおよび^１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）で有用である。ＰＥＴは脳撮像法で有用である。同位体で標識された上記の化合物およびそれらの塩は、一般に、以下に開示されている手順を行い、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬で置き換えることによって調製することができる。１つの実施態様では、上記の化合物またはそれらの塩は同位体で標識されない。

本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」(“compound(s) of the invention”または“compound(s) of the present invention”)という用語は、本明細書で定義される任意の形態、すなわち、任意の塩または非塩形態（例えば、遊離酸形態、または塩、例えば、その薬学上許容可能な塩としての）、重水素化形態およびその任意の物理的形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態）、および固体形態（例えば、非晶質または結晶性形態、特定の多形形態、水和物形態（例えば、一、二およびヘミ水和物）を含む溶媒和物形態を含む））の、ならびに種々の形態の混合物の上記の化合物を意味する。本明細書で述べられる医薬組成物および治療の方法において、「本発明の化合物」という用語は、その任意の薬学上許容可能な塩の形態または非塩形態（例えば、遊離塩基形態としての）、重水素化形態およびその任意の物理的形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態）、および固体形態（例えば、非晶質または結晶性形態、特定の多形形態、水和物形態（例えば、一、二およびヘミ水和物）を含む溶媒和物形態を含む））の、ならびに種々の形態の混合物の上記の化合物を意味する。

よって、本発明の化合物は、上記の化合物、またはその塩、例えば、その薬学上許容可能な塩を含む。本発明の代表的化合物としては、記載されている特定の化合物を含む。

温度は総て摂氏度で示す。他の総ての略語は、略語が下記で特に定義されない限り、ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、ワシントンＤＣ、１９８６）に記載されている通りである。

ＬＣＭＳ条件：
１）酸性条件：
移動相： ０．０５％ＴＦＡを含有する水／０．０５％アセトニトリル
カラム： Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍ−１．８ミクロン
検出： ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件：
移動相： １０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有する水／アセトニトリル
カラム： ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ−３．５ミクロン
検出： ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）

本出願に記載される化合物の化学名は、ＩＵＰＡＣ命名法の原則に従う。

略語および情報源
本明細書において、以下、次の略語および情報源を用いる。
ＩＳＣＯシステム−Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ(http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html)
ｒ．ｔ／ｒｔ／ＲＴ−室温
ＡＣＮ−アセトニトリル
Ａｑ．−水性
ＣＶ−カラム容量
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ−デス・マーチン・ペルヨージナン
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ−エタノール
ＥＡ／ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＦＣ−フラッシュクロマトグラフィー（通常、シリカゲルカラムで実施）
ｓａｔ．−飽和
ＴＥＡまたはＥｔ_３Ｎ−トリエチルアミン
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＰＥ−石油エーテル

以下、合成方法および実施例を示して本発明をより具体的に説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法の製造および使用のための指針を当業者に提供することを意図する。本発明の特定の実施態様を説明するが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変を行うことができることを認識するであろう。

一般に、本発明の化合物は、当技術分野で公知の標準的技術およびそれに類似の既知のプロセスによって製造することができる。本発明の化合物を製造するための一般法を以下に示す。以下の一般実験スキームに記載される出発材料および試薬は総て市販されている。

以下の手順では、各出発材料のあとに中間体の参照が一般に示される。これは単に熟練の化学者に対する補助のために示される。出発材料は必ずしも参照されるバッチから製造されたものでなくてもよい。

Ｄ１
（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール

アセトニトリル（２５ｍＬ）中、２，４，６−トリクロロピリミジン（２．１７６ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７６ｍＬ、１９．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でアセトニトリル（５ｍＬ）中、ピロリジン−２−イルメタノール（１．０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶液を濾取し、真空濃縮し、残渣をシリカフラッシュカラムで精製した。溶媒を除去した後、（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールの青白い固体（１．４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、収率５７．１％）が得られた。
LC-MS (ESI): m/z 248 [M + H] ⁺; 2.42分(保持時間)。

Ｄ２
３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン

テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（３００ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５０６ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、塩化メタンスルホニル（０．１４１ｍＬ、１．８１４ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を０℃でさらに１０分撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、残渣にアセトニトリル（２０．００ｍＬ）および炭酸カリウム（８３６ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を４時間還流し、真空濾過し、濾液を真空濃縮し、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（２５６ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ、収率１００％）の粗生成物を得た。

Ｄ３
（Ｒ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール

標題化合物は、Ｄ−プロリノールおよび２，４，６−トリクロロピリミジンから出発し、（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールに関して記載したものと類似の手順により製造した。

例示的合成を示す： アセトニトリル（２５ｍＬ）中、２，４，６−トリクロロピリミジン（３．２６ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１３ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、アセトニトリル（５ｍＬ）中、Ｄ−プロリノール（１．４５６ｍＬ、１４．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶液を濾取し、真空濃縮し、残渣をシリカフラッシュカラムで精製した。溶媒を除去した後、（Ｒ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（２．５ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ、収率６７．９％）の青白い固体が得られた。
LC-MS (ESI): m/z 248 [M + H] ⁺; 2.43分(保持時間)。

Ｄ４
（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン

標題化合物は、（Ｒ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールから出発し、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンに関して記載したものと類似の手順により製造した。

例示的合成を以下に示す： テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、（Ｒ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（１．９５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２９ｍＬ、２３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、塩化メタンスルホニル（０．９１９ｍＬ、１１．７９ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、残渣にアセトニトリル（２０．００ｍＬ）および炭酸カリウム（３．２６ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を４時間還流し、真空濾過した。濾液を真空濃縮して標題化合物（１．６６３ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 212 [M + H] ⁺;1.33分(保持時間)。

Ｄ５
（Ｓ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール

標題化合物は、Ｌ−プロリノールおよび２，４，６−トリクロロピリミジンから出発し、（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールに関して記載したものと類似の手順により製造した。

例示的方法を示す： アセトニトリル（２５ｍＬ）中、２，４，６−トリクロロピリミジン（３．２６ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１３ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、アセトニトリル（５ｍＬ）中、Ｌ−プロリノール（１．４５６ｍＬ、１４．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶液を濾取し、真空濃縮し、残渣をシリカフラッシュカラムで精製した。標題化合物を青白い固体として得た（２．５ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ、収率６７．９％）。
LC-MS (ESI): m/z 248 [M + H] ⁺; 2.43分(保持時間)。

Ｄ６
（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン

標題化合物は、（Ｓ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールから出発し、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンに関して記載したものと類似の手順により製造した。

例示的方法を示す： テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、（Ｓ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（４００ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６７４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、塩化メタンスルホニル（０．１８８ｍＬ、２．４１８ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、残渣にアセトニトリル（２０．００ｍＬ）および炭酸カリウム（６６８ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を４時間還流し、真空濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物（３４１ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得、これをそのまま次の工程で使用した。

Ｄ７
３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド

窒素下２０℃で撹拌したアセトニトリル（２５０ｍＬ）中、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（１．０１９ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．７２７ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（５０ｍＬ）中、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて滴下した。この反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（２×２０ｍＬ）、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物（２．０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、収率９６％）を褐色のガムとして得た。
LC-MS (ESI): m/z 304 [M + H]⁺; 3.64分(保持時間)。

例示的方法を示す： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（２３５６ｍｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（２０００ｍｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３３９０ｍｇ、２４．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に１１０℃でマイクロ波を照射し、３時間撹拌し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃで洗浄した後、濾過した。有機相を濃縮して標題化合物（４０００ｍｇ、１３．１９ｍｍｏｌ、収率５５．９％）を油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 304 [M + H]⁺; 1.06分(保持時間)。

Ｄ８
（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール

メタノール（４００ｍＬ）中、３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（５０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１０分間、ＮａＢＨ_４（３．１２ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングし、移動相はＰＥ中３０％のＥｔＯＡｃであった。この反応混合物を氷水（２００ｍＬ）で急冷し、減圧下で蒸発させてメタノールを除去し、粗生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、完全に蒸発させて粗生成物５０ｇを得、ＰＥで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（４５ｇ、１４４ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 306 [M + H]⁺; 2.13分(保持時間)。

例示的方法を示す： メタノール（３０ｍＬ）中、３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（４ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１０分間、少量ずつＮａＢＨ_４（０．２５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５℃で０．５時間撹拌し、濃縮し、水に溶かした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ５：１〜１：１）により精製し、標題化合物（３．９ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 306 [M + H]⁺; 1.65分(保持時間)。

Ｄ９
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’、２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（８５ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（９６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（４８．２ｍｇ、１．２０５ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分撹拌した。得られた混合物を急冷し、Ｃ−１８フラッシュカラムにより精製し、溶媒を除去し、３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（５５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、収率３１．３％）の白色固体を得た。
LC-MS (ESI): m/z 416 [M + H] ⁺; 3.55分(保持時間)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.61 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 5.30-5.23 (q, 2H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 3H), 1.49-1.42 (m, 1H)。

実施例
Ｅ１
（Ｒ）−３−（（３、５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（８５ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（１２３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（４８．２ｍｇ、１．２０５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。この反応混合物を急冷し、Ｃ−１８フラッシュカラムで精製し、標題化合物（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率２４．６２％）を白色として(as a white)得た。
LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H] ⁺; 2.8分 (保持時間)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 7.67-7.66 (d, 1H), 7.47-7.45 (d, 2H), 7.33-7.31 (dd, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.37-5.30 (q, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.50-1.42 (m, 1H)。
¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm): - 66.65, - 126.83。

Ｅ２
（Ｓ）−３−（（３、５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン

標題化合物は、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発し、３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンに関して記載したものと類似の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H] ⁺; 3.04分(保持時間)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 7.68-7.67 (d, 1H), 7.47-7.45 (d, 2H), 7.33-7.31 (dd, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.889-3.86 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.50-1.45 (m, 1H)。

例示的方法を示す： ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（５７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（８２ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（３２．３ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。この反応混合物を急冷し、Ｃ−１８フラッシュカラムで精製し、標題化合物（４５．８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率３３．６％）を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H] ⁺; 3.04分(保持時間)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 7.68-7.67 (d, 1H), 7.47-7.45 (d, 2H), 7.33-7.31 (dd, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.50-1.45 (m, 1H)。
¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm): - 66.62, - 126.82。

Ｃ．生物学的アッセイおよびデータ
本発明の化合物はＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤であり、Ｌｐ−ＰＬＡ_２により媒介される疾患の治療および予防に有用であり得る。本発明の化合物の生物活性は、Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤としての化合物の活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ ｖｉｖｏモデルを用いることによって決定され得る。

各化合物の生物活性データは、少なくとも１回の実験または複数回の実験の平均で示した。本明細書に記載のデータは、実験を実施する人によって使用される特定の条件および手順に応じて妥当な変動を持ち得ると理解される。

リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ _２ ）生化学アッセイ
（１）組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ _２ アッセイ（ｒｈＬｐ−ＰＬＡ _２ ）−ＰＥＤ６アアッセイ
Ｎ−（（６−（２，４−ジニトロフェニル）アミノ）−ヘキサノイル）−２−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ペンタノイル）−１−ヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン，トリエチルアンモニウム塩（ＰＥＤ６）は、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎｅおよびＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓから市販されている市販の蛍光標識リン脂質である。ｓｎ３位にクエンチングパラ−ニトロフェニル（ＰＮＰ）基およびｓｎ２位にボディピーフルオレセイン（ＦＬ）基がある。Ｌｐ−ＰＬＡ_２により切断されると、ボディピーＦＬ基は遊離し、その後、蛍光の増強がもたらされ得る。従って、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の阻害剤はこの切断を妨げ、蛍光増強は見られない。

ＰＥＤ６アッセイは、急冷しない１０μＬアッセイとして行った。３８４ウェルマイクロプレートにてＤＭＳＯ中で化合物の１：３（容量で）連続希釈溶液を作製することにより、供試化合物を含有するソースプレートを調製した。次に、化合物ソースプレートの０．０１μＬの化合物を３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６（黒色）プレートに、ＥＣＨＯリキッドディスペンサーを用いて移した。５μＬの組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ_２酵素（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、４ｎＭ（または１１０ｐＭ）ｒｈＬｐ−ＰＬＡ_２）をプレートの各ウェルに加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。３０分のプレインキュベーション後に、５μＬの基質（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、４μＭ（または５μＭ）ＰＥＤ６［５ｍＭ ＤＭＳＯ原液から］）を３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６（黒色）プレートに加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。プレートを光から保護するために覆いをし、室温で２０分間インキュベートした。これらのプレートで、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ分光蛍光光度計用のＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートイメージャーを用い、ｅｘ：４８０／ｅｍ：５４０で蛍光強度を読み取った。ｐＩＣ５０データ、曲線およびＱＣ分析は、エクセルでＸＬフィットモジュールを用いて行った。

実施例１および２を、ＰＥＤ６アッセイで試験した。供試化合物のｐＩＣ_５０値は少なくとも１回の実験または複数回の実験の平均で示した。

例えば、以下の実施例に関する組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ_２アッセイのｐＩＣ５０値は次の通りである。

（２）ＰＬＡ２ ＶＩＩＢアッセイ
ＰＬＡ２ ＶＩＩＢ（新規なセリン依存性リパーゼ、ＮＳＤＬとしても知られる）は、ヒトＬｐ−ＰＬＡ_２と４０％のアミノ酸同一性を有するセリンヒドロラーゼである。配列比較は、ＰＬＡ ＶＩＩＢ活性部位触媒三残基の位置がＬｐ−ＰＬＡ_２の場合と類似していることを示す。Ｌｐ−ＰＬＡ_２と同様に、それは酸化修飾されたリン脂質を加水分解することができ、既知のＬｐ−ＰＬＡ_２基質を用いてアッセイされ得る。

ホスホリパーゼにより切断されると、ＰＬＡ２ ＶＩＩＢは蛍光ボディピー基を遊離する。組換えヒトＰＬＡ２ ＶＩＩＢは、このアッセイでホスホリパーゼ源として使用され、このアッセイでそれらの阻害程度を試験するために化合物がスクリーニングされる。このアッセイは、ＰＬＡ２ ＶＩＩＢとＬｐ−ＰＬＡ_２の間で試験化合物の選択性の程度を決定するために使用される。

ＰＬＡ２ ＶＩＩＢアッセイは、急冷されない１０μＬアッセイとして適用された。３８４ウェルマイクロプレートにて純粋なＤＭＳＯを用いて化合物の１：３（容量で）連続希釈溶液を作製することにより、化合物を含有するソースプレートを調製した。化合物ソースプレート上の０．０１μＬの化合物を３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６（黒色）プレートに、ＥＣＨＯリキッドディスペンサーを用いて移した。５μＬの新規なセリン依存性リパーゼ（ＮＳＤＬ）酵素（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中５ｎＭ ＮＳＤＬ）を各ウェルに加えた。あるいは、いくつかの例では、この工程は、１０μＬの組換えヒトＰＬＡ２ ＶＩＩＢ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中２００ｐＭ ｒｈＰＬＡ_２ ＶＩＩＢ）を各ウェルに加えることにより行った。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。３０分のプレインキュベーション後に、５μＬの基質（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中５μＭ ＰＥＤ６［５ｍＭ ＤＭＳＯ原液から］）を３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６（黒色）低容量プレートに加えた。ＰＥＤ６の添加直後に、ＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートリーダーまたはＥｎｖｉｓｉｏｎ分光蛍光計を用いてｅｘ：４８０／ｅｍ：５４０で読み取りを開始することにより、プレートの動的読み取りを行った。ＩＣ５０データ（ｐＩＣ５０データに変換され得る）、曲線およびＱＣ分析は、エクセルでＸＬフィットモジュールを用いて行った。

実施例１および２を、上記のＰＬＡ２ ＶＩＩＢアッセイで試験した。両実施例とも、ヒト組換えＬｐ−ＰＬＡ_２とＰＬＡ２ ＶＩＩＢの間で少なくとも１００倍の選択性を有した。

（３）リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ _２ ）ヒト血漿アッセイ−チオ−ＰＡＦアッセイ
ヒト血漿アッセイは、ＰＡＦ（ホスファチジルコリン）のチオエステル類似体を用い、加水分解により遊離チオール基を含有するリン脂質が形成される。チオールの量は、チオールのマイケル付加後に蛍光が増強するマレイミドであるＣＰＭ（７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン）と反応させることにより継続的に定量される。このアッセイは、Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤による特異的阻害により決定されるように、ヒト血漿中でＬｐ−ＰＬＡ_２の活性を検出し得る。

チオ−ＰＡＦアッセイは、急冷された１５μＬアッセイとして行った。３８４ウェルマイクロプレートにて純粋なＤＭＳＯ中化合物の１：３（容量で）連続希釈溶液を作製することにより化合物ソースプレートを調製した。化合物ソースプレート上の０．０１μＬの化合物を３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６（黒色）低容量プレートに、ＥＣＨＯリキッドディスペンサーを用いて移した。事前にアリコートに分けて冷凍した８μＬのプールしたヒト血漿を加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。３０分のプレインキュベーション後に、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、２．５ｍＭ ２−チオ−ＰＡＦ［エタノール原液から］、３２μＭ ＣＰＭ［ＤＭＳＯ原液から］および３．２ｍＭ ＮＥＭ（Ｎ−エチルマレイミド）［ＤＭＳＯで毎日新たに作製］を含んでなる２μＬの基質溶液を３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６（黒色）低容量プレートに、ＢＲＡＶＯリキッドハンドリングステーションによって加えた。２分後、反応を５μＬの５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液で急冷した。プレートを光から保護するために覆いをし、室温で４０分間インキュベートした。プレートを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用い、ｅｘ：３８０／ｅｍ：４８５で読み取った。ｐＩＣ５０データ、曲線およびＱＣ分析は、エクセルでＸＬフィットモジュールを用いて行った。

実施例１および２を上記のチオ−ＰＡＦアッセイで試験した。供試化合物のｐＩＣ_５０は値少なくとも１回の実験または複数回の実験の平均で示した。実施例１のＬｐ−ＰＬＡ_２ヒト血漿アッセイでのｐＩＣ_５０値は８．１であった。実施例２のＬｐ−ＰＬＡ_２ヒト血漿アッセイでのｐＩＣ_５０値は７．７であった。

Ｄ．使用方法
本発明の化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の阻害剤である。従って、これらの化合物は、療法において、例えば、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の活性に関連する疾患の治療または予防において使用することができ、必要とする被験体を治療上有効な量のＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤で処置することを含んでなる。よって、本発明の１つの態様は、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の活性に関連する疾患を治療または予防する方法を対象とする。当業者に認識されるように、特定の疾患またはその治療は、本明細書に記載の機構の１以上を含め、Ｌｐ−ＰＬＡ_２活性に関連する、１以上の基礎機構を含み得る。

いくつかの実施態様では、本発明によるＬｐ−ＰＬＡ_２の阻害剤は、下記の公開特許出願：ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／１２９６３、ＷＯ９７／２１６７５、ＷＯ９７／２１６７６、ＷＯ９７／４１０９８、ＷＯ９７／４１０９９、ＷＯ９９／２４４２０、ＷＯ００／１０９８０、ＷＯ００／６６５６６、ＷＯ００／６６５６７、ＷＯ００／６８２０８、ＷＯ０１／６０８０５、ＷＯ０２／３０９０４、ＷＯ０２／３０９１１、ＷＯ０３／０１５７８６、ＷＯ０３／０１６２８７、ＷＯ０３／０４１７１２、ＷＯ０３／０４２１７９、ＷＯ０３／０４２２０６、ＷＯ０３／０４２２１８、ＷＯ０３／０８６４００、ＷＯ０３／８７０８８、ＷＯ０８／０４８８６７、ＵＳ２００８／０１０３１５６、ＵＳ２００８／００９０８５１、ＵＳ２００８／００９０８５２、ＷＯ０８／０４８８６６、ＷＯ０５／００３１１８ ＣＡ２５３０８１６Ａ１）、ＷＯ０６／０６３８１１、ＷＯ０６／０６３８１３、ＷＯ２００８／１４１１７６、ＪＰ２００１８８８４７、ＵＳ２００８／０２７９８４６Ａ１、ＵＳ２０１０／０２３９５６５Ａ１、およびＵＳ２００８／０２８０８２９Ａ１に開示されているいずれの疾患の治療または予防にも使用され得る。

特定の実施態様では、本発明の化合物は、内皮機能不全、例えば、アテローム性動脈硬化症（例えば、末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧症、狭心症ならびに虚血および再潅流後を含むいずれの疾患を治療または予防するために使用され得る。

特定の実施態様では、本発明の化合物は、酵素活性を伴う脂質酸化を含む任意の疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの病態に加え、関節リウマチ、脳卒中、アルツハイマー病などの脳の炎症性病態、統合失調症などの種々の神経精神病、心筋梗塞、虚血、再潅流傷害、敗血症、ならびに急性および慢性炎症といったその他の病態を治療または予防するために使用され得る。

特定の実施態様では、本発明の化合物は、冠動脈心疾患患者において心血管イベント（心臓発作、心筋梗塞または脳卒中など）を有する機会を減らすために使用され得る。

特定の実施態様では、本発明の化合物は、Ｍ１マクロファージ、樹状マクロファージおよび／または酸化ストレスを生じるその他のマクロファージなどの活性化マクロファージを含む疾患を含め、活性化単球、マクロファージまたはリンパ球（これらの細胞種は総てＬｐ−ＰＬＡ_２を発現する）を含む疾患を治療または予防するために使用され得る。例示的疾患としては、限定されるものではないが、乾癬、関節リウマチ、創傷治癒、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、および狼瘡などの自己免疫疾患が挙げられる。

他の実施態様では、本発明の化合物は、例えばアテローム性動脈硬化症により引き起こされる急性冠動脈イベントの一次または二次予防；再狭窄の予防における補助療法；または糖尿病性もしくは高血圧性腎不全の進行の遅延のために使用され得る。予防は、このような病態を有するリスクのある被験体を処置することを含む。

特定の実施態様では、本発明は、必要とする被験体において異常な血液脳関門（ＢＢＢ）機能、炎症、および／または小グリアの活性化に関連する神経疾患を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、必要とする被験体において異常な血液脳関門（ＢＢＢ）機能、炎症、および／または小グリアの活性化に関連する神経疾患を治療する方法を提供する。これらの方法は、被験体に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。さらなる実施態様では、異常なＢＢＢは、透過性ＢＢＢである。なおさらなる実施態様では、疾患は神経変性疾患である。このような神経変性疾患は、例えば、限定されるものではないが、血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病である。１つの実施態様では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）漏出を有する被験体に関連する疾患を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）漏出を有する被験体に関連する疾患を治療する方法を提供する。例示的疾患としては、限定されるものではないが、脳出血、脳アミロイドアンギオパチーが挙げられる。１つの実施態様では、神経変性疾患はアルツハイマー病である。特定の実施態様では、神経変性疾患は血管性認知症である。１つの実施態様では、神経変性疾患は多発性硬化症（ＭＳ）である。

１つの実施態様では、本発明の化合物は、被験体において神経変性疾患を治療または予防するために使用され得る。これらの方法は、それを必要とする被験体に本発明の化合物を、例えば、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物として投与することを含んでなる。１つの実施態様では、本発明の化合物は、被験体において神経変性疾患を治療するために使用され得る。例示的神経変性疾患としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病およびハンチントン病が挙げられる。特定の実施態様では、本明細書に記載の神経変性疾患は、異常な血液脳関門に関連する。１つの実施態様では、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の活性を阻害する薬剤が投与される被験体はヒトである。

１つの実施態様では、本発明は、血管性認知症を有するまたはそのリスクのある被験体を治療または予防する方法を提供する。これらの方法は、例えば、治療上有効な量の本発明の化合物を含んでなる医薬組成物として投与することを含んでなる。１つの実施態様では、本発明は、血管性認知症を有するまたはそのリスクのある被験体を治療する方法を提供する。特定の実施態様では、血管性認知症は、アルツハイマー病に関連する。

特定の実施態様では、本発明は、被験体の脳において「Ａβ」沈着と呼ばれるβアミロイドを低減する方法を提供する。これらの方法は、それを必要とする被験体に、治療上有効な量の本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる。さらなる実施態様では、βアミロイドはＡβ−４２である。

特定の実施態様では、被験体に治療上有効な量の本発明の化合物が投与される場合、これらの方法は、前記被験体に、被験体が処置されるまたは共存症であり得る神経変性疾患の治療に有用であり得る別の治療薬を投与することをさらに含んでなってもよい。１つの実施態様では、本発明は、軽度アルツハイマー病患者において認知および機能低下の進行を緩徐化するまたは遅延させる方法を提供する。特定の実施態様では、本明細書に記載の本発明の化合物は、アルツハイマー病患者に対症療法を提供するために使用される薬剤の補助として使用され得る。例えば、神経変性疾患がアルツハイマー病であるかまたはそれに類似するものである場合、被験体は、アリセプト（登録商標）またはドネペジル、コグネックス（登録商標）またはタクリン、エクセロン（登録商標）またはリバスチグミン、レミニール（登録商標）またはガランタミン、抗アミロイドワクチン、Ａβ低下療法、頭の体操または刺激などのアルツハイマー病を標的とする他の因子で処置され得る。特定の実施態様では、本発明は、軽度もしくは中等度アルツハイマー病および／または脳血管疾患（ＣＶＤ）患者において認知または機能低下の進行を緩徐化するまたは遅延させる方法を提供し、アルツハイマー病に対する対症療法を提供するために使用される薬剤（例えば、アリセプト（登録商標）またはメマンチン）が６か月間以上投与された患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。

特定の実施態様では、本発明は、必要とする被験体に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することにより、代謝性骨疾患を治療または予防する方法に関する。いくつかの実施態様では、本発明は、必要とする被験体に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することにより、代謝性骨疾患を治療する方法に関する。例示的代謝性骨疾患としては、限定されるものではないが、骨粗鬆症および骨減少関連疾患を含め、骨量および骨密度の低下に関連する疾患が挙げられる。例示的骨粗鬆症および骨減少関連疾患としては、限定されるものではないが、骨髄異常、異脂肪血症、パジェット病、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性、副甲状腺機能亢進症および関連疾患が挙げられる。さらなる実施態様では、それを必要とする被験体はヒトである。

本明細書に記載の骨粗鬆症および／または骨減少疾患を予防する方法は、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の発現を阻害することおよび／またはＬｐ−ＰＬＡ_２のタンパク質活性を阻害することによって影響を受け得ると考えられる。よって、本発明のいくつかの実施態様は、酵素活性を遮断することによりＬｐ−ＰＬＡ_２を害するための方法を提供する。さらなる実施態様では、Ｌｐ−ＰＬＡ_２ ＲＮＡの発現を低減および／またはダウンレギュレートすることによってＬｐ−ＰＬＡ_２を阻害するための方法が提供される。さらなる実施態様では、骨量の低下および／または骨密度の低下の予防および／または軽減は、骨粗鬆症および／または骨減少疾患などの代謝性骨疾患に関連する症状の予防または軽減をもたらす。

特定の実施態様では、これらの方法は、代謝性骨疾患の治療において使用される付加的治療薬を投与することをさらに含んでなる。例えば、代謝性骨疾患が骨粗鬆症である場合には、ビスホスホネート（例えば、アレンドロネート、イボンドロメート(ibandromate)、リセドロネート、カルシトニン、ラロキシフェン）、選択的エストロゲンモジュレーター（ＳＥＲＭ）、エストロゲン療法、ホルモン補充療法（ＥＴ／ＨＲＴ）およびテリパラチドなどの付加的治療薬が使用され得る。

本発明の１つの態様は、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することにより眼疾患を治療および／または予防するための方法を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することによる眼疾患を治療するための方法を提供する。本発明において適用可能な眼疾患は、内側血液網膜関門（ｉＢＲＢ）の崩壊に関連したものであり得る。例示的眼疾患は、糖尿病性眼疾患に関連し、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、後部ブドウ膜炎、および網膜静脈閉塞症を含む。さらに、１つの実施態様では、本発明は、Ｌｐ−ＰＬＡ_２を阻害するために本発明の化合物を投与することにより眼疾患を治療するための方法に関する。例示的眼疾患としては、限定されるものではないが、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、アーヴァイン−ガス症候群（白内障後および術後）、色素性網膜炎、扁平部炎、散弾脈絡網膜炎、網膜上膜、脈絡膜腫瘍、嚢胞性黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症、牽引黄斑症、硝子体黄斑牽引症候群、網膜剥離、視神経網膜炎、および特発性黄斑浮腫などが挙げられる。眼疾患を治療するためにＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤を使用することに関するさらなる詳細は、引用することにより本明細書の一部とされるＷＯ２０１２／０８０４９７に示されている。

さらに、本発明のいくつかの実施態様は、被験体において糖尿病性黄斑浮腫を治療または予防するための方法を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、被験体において糖尿病性黄斑浮腫を治療するための方法を提供する。本方法は、それを必要とする被験体に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。

特定の実施態様では、本発明は、黄斑浮腫を有するまたはそのリスクのある被験体を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、黄斑浮腫を有するまたはそのリスクのある被験体を治療する方法を提供する。これらの方法は、被験体に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。さらなる実施態様では、黄斑浮腫は、糖尿病性眼疾患、例えば、糖尿病性黄斑浮腫または糖尿病性網膜症に関連するものである。なおさらなる実施態様では、黄斑浮腫は、後部ブドウ膜炎に関連するものである。

特定の実施態様では、本発明は、緑内障または黄斑変性を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、緑内障または黄斑変性を治療する方法を提供する。これらの方法は、被験体に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。

１つの実施態様では、本発明は、必要とする被験体において内側血液網膜関門の崩壊に関連する疾患を治療または予防する方法を提供する。１つの実施態様では、本発明は、必要とする被験体において内側血液網膜関門の崩壊に関連する疾患を治療する方法を提供する。これらの方法は、被験体に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。

１つの実施態様では、若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、サルコイドーシス、多発性動脈炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、フォークト・小柳・原田症候群、ライム病、ベーチェット病、強直性脊椎炎、慢性肉芽腫性疾患、付着部炎などの全身性炎症性疾患は、網膜に影響を及ぼして黄斑浮腫をもたらし得る後部ブドウ膜炎の根本原因であり得る。本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することにより後部ブドウ膜炎またはこれらの全身性炎症性疾患のいずれをも治療または予防するための方法に関する。１つの実施態様では、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することにより後部ブドウ膜炎またはこれらの全身性炎症性疾患のいずれをも治療するための方法を提供する。

Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤はＭ１／Ｍ２マクロファージ分極に関連する疾患に対して有益な効果を持ち得ると考えられる。この所見は以下の試験に基づく。Ｍ１／Ｍ２マクロファージ分極と種々の疾患の間の関係を検討するためにＧＳＫにより試験を行った。Ｍ１とＭ２の表現型を識別するＭａｒｔｉｎｅｚ ＦＯ ｅｔ ａｌ．に記載の９４のヒトマーカーを、ＧＳＫのサブスクリプション下のＧｅｎｅＬｏｇｉｃデータベースに対して使用した。（Martinez FO et al. (2006) J Immunol 177, 7303-7311参照。）Ｌａｍｂ Ｊ ｅｔ ａｌ．に記載のＣｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ Ｍａｐ法を用い、各疾患においてＭ１選好またはＭ２選好マクロファージ集団と一致する発現特徴を有するサンプル画分を同定した。（Lamb J et al. (2006) Science 313, 1929-1935) (PMID 17008526)参照）。この試験は、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、および大動脈瘤がＭ１／Ｍ２の不均衡を持つことを示した。

Ｍ１／Ｍ２不均衡の調整に対するＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤の影響を検討するためにさらなる試験を行った。この試験では、ラットにミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）抗原による免疫誘導によって実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を発症させ、既知のＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤：５−（（９−メトキシ−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−２−イル）オキシ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１１／００１５９７号）で処置した。この予防処置モデルでは、化合物は０日目（免疫誘導当日）に投与し、２２日目まで投与を続けた。試験は２５日間続けた。その後、ラットのＥＡＥ症状を経過観察した。ラットにＭＢＰで免疫を誘導してＥＡＥを発症させ、症状を毎日観察した。血漿Ｌｐ−ＰＬＡ_２活性、ＯｘＬＤＬ、およびＬｙｓｏＰＣ濃度を、ＥＡＥ過程の種々の時点で決定した。これらの結果は、このモデルにおいて臨床ＥＡＥ疾患が進行するにつれ血漿Ｌｐ−ＰＬＡ_２活性、ＯｘＬＤＬ、およびＬｙｓｏＰＣ濃度が上昇したことを示し、これはそれらが病理進行に役割を果たしていたことを示唆する。Ｌｐ−ＰＬＡ_２阻害剤処置は、ラットＥＡＥ血漿中のＬｐ−ＰＬＡ_２活性およびＬｙｓｏＰＣレベルの低下に関連した臨床疾患の軽減をもたらした。ゆえに、Ｌｐ−ＰＬＡ_２活性の阻害は、ラットＥＡＥモデルにおける疾患の改善に有益である。

対照および化合物処置ＥＡＥラットにおける炎症誘発性（Ｍ１）および抗炎症性（Ｍ２）マーカーのｅｘ ｖｉｖｏ分析。脾臓マクロファージをＭＢＰ免疫誘導後１３日目に採取し、リアルタイムＰＣＲにより種々のマーカーの発現をアッセイした。ＣＮＳ浸潤細胞を採取し、マクロファージをリアルタイムＰＣＲによりＭ１およびＭ２マーカーの発現に関して分析した。化合物による処置は、Ｍ１マーカーの減少およびＭ２マーカーの増加をもたらし、これはおそらく抗炎症および組織修復の可能性を示唆した。

従って、特定の実施態様では、本発明は、マクロファージ分極、例えば、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ分極に関連する疾患を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、マクロファージ分極、例えば、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ分極に関連する疾患を治療する方法を提供する。マクロファージ分極に関連する例示的疾患としては、限定されるものではないが、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびマクロファージ分極に関連するその他の自己免疫疾患が挙げられる。

Ｌｐ−ＰＬＡ_２活性に関連する疾患の治療または予防は、本発明の化合物を単剤療法、または二剤もしくは多剤併用療法として用いて達成され得る。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患を治療または予防するために抗高脂血症薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗糖尿病薬、抗狭心症薬、抗炎症薬、抗高血圧薬またはリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））を低下させるための薬剤と併用され得る。上記の例としては、限定されるものではないが、スタチンなどのコレステロール合成阻害剤、プロブコールなどの抗酸化薬、インスリン増感薬、カルシウムチャネル拮抗薬、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの抗炎症薬が挙げられる。Ｌｐ（ａ）を低下させるための薬剤の例には、ＷＯ９７／０２０３７、ＷＯ９８／２８３１０、ＷＯ９８／２８３１１およびＷＯ９８／２８３１２に記載のアミノホスホネートが含まれる。１つの実施態様では、本発明の化合物は、１以上のスタチンと併用され得る。スタチンは周知のクラスのコレステロール降下薬であり、アトルバスタチン、シンバルスタチン(simvarstatin)、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチンおよびロスバスタチンが含まれる。特定の実施態様では、本発明の化合物は、抗糖尿病薬またはインスリン増感薬と併用され得る。１つの実施態様では、本発明の化合物は、ＰＰＡＲγアクチベーター、例えば、ＧＩ２６２５７０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）およびグリタゾンクラスの化合物、例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾンと併用され得る。このような薬剤は、例えば、当技術分野で公知の、または投与量が治療上有効である限り当技術分野で公知のものよりも少ないもしくは多い量の治療上有効な量で投与され得る。

併用療法は、これらの治療薬の別個の投与形でのまたは一緒に単一の投与形での投与を含む。併用療法は、これらの治療薬の同時投与または個別投与を含み、これらは実質的に同時または実質的に個別投与であり得る。一般に、併用療法は、治療上有効な量の各薬剤が被験体の体内に少なくとも重複する期間存在するような各薬剤を含む。

本発明の１つの態様は、本明細書に記載の方法を実施するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

いくつかの実施態様では、本発明は、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の活性に関連する疾患を治療または予防するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

いくつかの実施態様では、本発明は、下記の公開特許出願：ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／１２９６３、ＷＯ９７／２１６７５、ＷＯ９７／２１６７６、ＷＯ９７／４１０９８、ＷＯ９７／４１０９９、ＷＯ９９／２４４２０、ＷＯ００／１０９８０、ＷＯ００／６６５６６、ＷＯ００／６６５６７、ＷＯ００／６８２０８、ＷＯ０１／６０８０５、ＷＯ０２／３０９０４、ＷＯ０２／３０９１１、ＷＯ０３／０１５７８６、ＷＯ０３／０１６２８７、ＷＯ０３／０４１７１２、ＷＯ０３／０４２１７９、ＷＯ０３／０４２２０６、ＷＯ０３／０４２２１８、ＷＯ０３／０８６４００、ＷＯ０３／８７０８８、ＷＯ０８／０４８８６７、ＵＳ２００８／０１０３１５６、ＵＳ２００８／００９０８５１、ＵＳ２００８／００９０８５２、ＷＯ０８／０４８８６６、ＷＯ０５／００３１１８ＣＡ２５３０８１６Ａ１）、ＷＯ０６／０６３８１１、ＷＯ０６／０６３８１３、ＷＯ２００８／１４１１７６、ＪＰ２００１８８８４７、ＵＳ２００８／０２７９８４６Ａ１、ＵＳ２０１０／０２３９５６５Ａ１、およびＵＳ２００８／０２８０８２９Ａ１に開示されているいずれの疾患を治療または予防するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用も提供する。

特定の実施態様では、本発明は、内皮機能不全、例えば、アテローム性動脈硬化症（例えば、末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧症、狭心症および虚血および再潅流後を含むいずれの疾患を治療または予防するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用も提供する。

特定の実施態様では、本発明は、酵素活性を伴う脂質酸化、例えば、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの病態に加え、関節リウマチ、脳卒中、アルツハイマー病などの脳の炎症性病態、統合失調症などの種々の神経精神障害、心筋梗塞、虚血、再潅流傷害、敗血症、ならびに急性および慢性炎症といったその他の病態も含むいずれの疾患を治療または予防するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用も提供する。

特定の実施態様では、本発明は、冠動脈心疾患患者において心血管イベント（心臓発作、心筋梗塞または脳卒中など）を有する機会を減らすための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

特定の実施態様では、本発明は、Ｍ１マクロファージ、樹状マクロファージおよび／または酸化ストレスを生じるその他のマクロファージなどの活性化マクロファージを含む疾患を含め、活性化単球、マクロファージまたはリンパ球（これらの細胞種は総てＬｐ−ＰＬＡ_２を発現する）を含む疾患を治療または予防するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。例示的疾患としては、限定されるものではないが、乾癬、関節リウマチ、創傷治癒、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、および狼瘡などの自己免疫疾患が挙げられる。

他の実施態様では、本発明は、例えばアテローム性動脈硬化症により引き起こされる急性冠動脈イベントの一次または二次予防；再狭窄の予防における補助療法；または糖尿病性もしくは高血圧性腎不全の進行の遅延のための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。予防は、このような病態を有するリスクのある被験体を処置することを含む。

特定の実施態様では、本発明は、必要とする被験体において異常な血液脳関門（ＢＢＢ）機能、炎症、および／または小グリア活性化に関連する神経疾患を治療または予防するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、必要とする被験体において異常な血液脳関門（ＢＢＢ）機能、炎症、および／または小グリア活性化に関連する神経疾患を治療するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。さらなる実施態様では、異常なＢＢＢは、透過性ＢＢＢである。なおさらなる実施態様では、この疾患は、神経変性疾患である。このような神経変性疾患は、例えば、限定されるものではないが、血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病である。１つの実施態様では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）漏出を有する被験体に関連する疾患を治療または予防するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）漏出を有する被験体に関連する疾患を治療するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。例示的疾患としては、限定されるものではないが、脳出血、脳アミロイドアンギオパチーが挙げられる。１つの実施態様では、神経変性疾患は、アルツハイマー病である。特定の実施態様では、神経変性疾患は、血管性認知症である。１つの実施態様では、神経変性疾患は、多発性硬化症（ＭＳ）である。

１つの実施態様では、本発明は、被験体において神経変性疾患治療または予防するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。１つの実施態様では、本発明は、被験体において神経変性疾患を治療するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。例示的神経変性疾患としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病およびハンチントン病が挙げられる。特定の実施態様では、本明細書に記載の神経変性疾患は、異常な血液脳関門に関連するものである。

１つの実施態様では、本発明は、血管性認知症を有するまたはそのリスクのある被験体を治療または予防するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。１つの実施態様では、本発明は、血管性認知症を有するまたはそのリスクのある被験体を治療するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。特定の実施態様では、血管性認知症は、アルツハイマー病に関連するものである。

特定の実施態様では、本発明は、被験体の脳における「Ａβ」沈着と呼ばれるβアミロイドを低減するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。さらなる実施態様では、βアミロイドは、Ａβ−４２である。

１つの実施態様では、本発明は、軽度アルツハイマー病患者における認知機能の低下の進行を緩徐化するまたは遅延させるための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。特定の実施態様では、本発明は、アルツハイマー病患者に対する対症療法を提供するために使用される薬剤の補助としての薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。例えば、神経変性疾患がアルツハイマー病であるかまたはそれに類似するものである場合、被験体は、アリセプト（登録商標）またはドネペジル、コグネックス（登録商標）またはタクリン、エクセロン（登録商標）またはリバスチグミン、レミニール（登録商標）またはガランタミン、抗アミロイドワクチン、Ａβ低下療法、頭の体操または刺激などのアルツハイマー病を標的とする他の因子で処置され得る。特定の実施態様では、本発明は、アルツハイマー病に対する対症療法を提供するために使用される薬剤（例えば、アリセプト（登録商標）またはメマンチン）が６か月間以上投与された、軽度もしくは中等度アルツハイマー病および／または脳血管疾患（ＣＶＤ）患者において認知機能の低下の進行を緩徐化するまたは遅延させるための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。特定の実施態様では、本発明は、アルツハイマー病に対する対症療法を提供するために使用される薬剤（例えば、アリセプト（登録商標）またはメマンチン）が６か月間以上投与された、軽度または中等度アルツハイマー病および脳小血管疾患（ＳＶＤ）患者において認知機能の低下の進行を緩徐化するまたは遅延させるための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

特定の実施態様では、本発明は、代謝性骨疾患を治療または予防するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、代謝性骨疾患を治療するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。例示的代謝性骨疾患としては、限定されるものではないが、骨粗鬆症および骨減少疾患を含む、骨量および骨密度の低下に関連する疾患が挙げられる。例示的骨粗鬆症および骨減少疾患としては、限定されるものではないが、骨髄異常、異脂肪血症、パジェット病、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性、副甲状腺機能亢進症および関連疾患が挙げられる。さらなる実施態様では、本発明は、骨量の低下および／または骨密度の低下を予防および／または軽減するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供し、骨粗鬆症および／または骨減少疾患などの代謝性骨疾患に関連する症状の予防または軽減をもたらす。

特定の実施態様では、本発明は、代謝性骨疾患を治療するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供し、前記薬剤は、代謝性骨疾患の治療において使用される付加的治療薬と併用される。例えば、代謝性骨疾患が骨粗鬆症である場合には、ビスホスホネート（例えば、アレンドロネート、イバンドロメート(ibandromate)、リセドロネート、カルシトニン、ラロキシフェン）、選択的エストロゲンモジュレーター（ＳＥＲＭ）、エストロゲン療法、ホルモン補充療法（ＥＴ／ＨＲＴ）およびテリパラチドなどの付加的治療薬が使用され得る。

本発明の１つの態様は、眼疾患を治療および／または予防するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、眼疾患を治療するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。本発明において適用可能な眼疾患は、内側血液網膜関門の崩壊（ｉＢＲＢ）に関連したものであり得る。例示的眼疾患は、糖尿病性眼疾患に関連し、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、後部ブドウ膜炎、および網膜静脈閉塞を含む。さらなる眼疾患としては、限定されるものではないが、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、アーヴァイン−ガス症候群（白内障後および術後）、色素性網膜炎、扁平部炎、散弾脈絡網膜炎、網膜上膜、脈絡膜腫瘍、嚢胞性黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症、牽引黄斑症、硝子体黄斑牽引症候群、網膜剥離、視神経網膜炎、および特発性黄斑浮腫などが挙げられる。眼疾患を治療するためにＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤を使用することに関するさらなる詳細は、引用することにより本明細書の一部とされるＷＯ２０１２／０８０４９７に示されている。

さらに、本発明のいくつかの実施態様は、被験体において糖尿病性黄斑浮腫を治療または予防するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、被験体において糖尿病性黄斑浮腫を治療するための本発明の化合物の使用を提供する。

特定の実施態様では、本発明は、黄斑浮腫を有するまたはそのリスクのある被験体を治療または予防するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、黄斑浮腫を有するまたはそのリスクのある被験体を治療するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。さらなる実施態様では、黄斑浮腫は、糖尿病性眼疾患、例えば、糖尿病性黄斑浮腫または糖尿病性網膜症に関連するものである。なおさらなる実施態様では、黄斑浮腫は、後部ブドウ膜炎に関連するものである。

特定の実施態様では、本発明は、緑内障または黄斑変性を治療または予防するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、緑内障または黄斑変性を治療するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

１つの実施態様では、本発明は、必要とする被験体において内側血液網膜関門の崩壊に関連する疾患を治療または予防するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。１つの実施態様では、本発明は、必要とする被験体において内側血液網膜関門の崩壊に関連する疾患を治療するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

１つの実施態様では、若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、サルコイドーシス、多発性動脈炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、フォークト・小柳・原田症候群、ライム病、ベーチェット病、強直性脊椎炎、慢性肉芽腫性疾患、付着部炎などの全身性炎症性疾患は、網膜に影響を及ぼして黄斑浮腫をもたらし得る後部ブドウ膜炎の根本原因であり得る。１つの実施態様では、本発明は、後部ブドウ膜炎またはこれらの全身性炎症性疾患のいずれをも治療するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

特定の実施態様では、本発明は、マクロファージ分極、例えば、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ分極に関連する疾患を治療または予防するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、マクロファージ分極、例えば、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ分極に関連する疾患を治療するための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。マクロファージ分極に関連する例示的疾患としては、限定されるものではないが、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血性心筋症、慢性心不全心筋梗塞（ＭＩ）後およびマクロファージ分極に関連するその他の自己免疫疾患が挙げられる。

本発明の別の態様は、本明細書に記載される治療または予防の方法の実施において使用するための本発明の化合物を提供する。本発明のさらなる態様は、療法において使用するための本明細書に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。

いくつかの実施態様では、本発明は、Ｌｐ−ＰＬＡ_２の活性に関連する疾患の治療または予防において使用するための本発明の化合物を提供する。

いくつかの実施態様では、本発明は、下記の公開特許出願：ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／１２９６３、ＷＯ９７／２１６７５、ＷＯ９７／２１６７６、ＷＯ９７／４１０９８、ＷＯ９７／４１０９９、ＷＯ９９／２４４２０、ＷＯ００／１０９８０、ＷＯ００／６６５６６、ＷＯ００／６６５６７、ＷＯ００／６８２０８、ＷＯ０１／６０８０５、ＷＯ０２／３０９０４、ＷＯ０２／３０９１１、ＷＯ０３／０１５７８６、ＷＯ０３／０１６２８７、ＷＯ０３／０４１７１２、ＷＯ０３／０４２１７９、ＷＯ０３／０４２２０６、ＷＯ０３／０４２２１８、ＷＯ０３／０８６４００、ＷＯ０３／８７０８８、ＷＯ０８／０４８８６７、ＵＳ２００８／０１０３１５６、ＵＳ２００８／００９０８５１、ＵＳ２００８／００９０８５２、ＷＯ０８／０４８８６６、ＷＯ０５／００３１１８ ＣＡ２５３０８１６Ａ１）、ＷＯ０６／０６３８１１、ＷＯ０６／０６３８１３、ＷＯ２００８／１４１１７６、ＪＰ２００１８８８４７、ＵＳ２００８／０２７９８４６Ａ１、ＵＳ２０１０／０２３９５６５Ａ１、およびＵＳ２００８／０２８０８２９Ａ１に開示されている疾患のいずれもの治療または予防において使用するための本発明の化合物を提供する。

特定の実施態様では、本発明は、内皮機能不全、例えば、アテローム性動脈硬化症（例えば、末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧症、狭心症ならびに虚血および再潅流後を含むいずれの疾患の治療または予防にも使用するための本発明の化合物を提供する。

特定の実施態様では、本発明は、酵素活性を伴う脂質酸化を含む任意の疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの病態に加え、関節リウマチ、脳卒中、アルツハイマー病などの脳の炎症性病態、統合失調症などの種々の神経精神病、心筋梗塞、虚血、再潅流傷害、敗血症、ならびに急性および慢性炎症といったその他の病態の治療または予防においして使用するための本発明の化合物を提供する。

特定の実施態様では、本発明は、冠動脈心疾患患者において心血管イベント（心臓発作、心筋梗塞または脳卒中など）を有する機会の低減において使用するための本発明の化合物を提供する。

特定の実施態様では、本発明は、Ｍ１マクロファージ、樹状マクロファージおよび／または酸化ストレスを生じるその他のマクロファージなどの活性化マクロファージを含む疾患を含め、活性化単球、マクロファージまたはリンパ球（これらの細胞種は総てＬｐ−ＰＬＡ_２を発現する）を含む疾患の治療または予防において使用するた本発明の化合物を提供する。例示的疾患としては、限定されるものではないが、乾癬、関節リウマチ、創傷治癒、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、および狼瘡などの自己免疫疾患が挙げられる。

他の実施態様では、本発明は、例えばアテローム性動脈硬化症により引き起こされる急性冠動脈イベントの一次または二次予防；再狭窄の予防における補助療法；または糖尿病性もしくは高血圧性腎不全の進行の遅延において使用するための本発明の化合物を提供する。予防は、このような病態を有するリスクのある被験体を処置することを含む。

特定の実施態様では、本発明は、必要とする被験体において異常な血液脳関門（ＢＢＢ）機能、炎症、および／または小グリアの活性化に関連する神経疾患の治療または予防において使用するための本発明の化合物を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、異常な血液脳関門（ＢＢＢ）機能、炎症、および／または小グリアに活性化に関連する神経疾患の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。さらなる実施態様では、異常なＢＢＢは、透過性ＢＢＢである。なおさらなる実施態様では、この疾患は神経変性疾患である。このような神経変性疾患は、例えば、限定されるものではないが、血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病である。１つの実施態様では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）漏出を有する被験体に関連する疾患の治療または予防において使用するための本発明の化合物を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）漏出を有する被験体に関連する疾患の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。例示的疾患としては、限定されるものではないが、脳出血、脳アミロイドアンギオパチーが挙げられる。１つの実施態様では、神経変性疾患は、アルツハイマー病である。特定の実施態様では、神経変性疾患は、血管性認知症である。１つの実施態様では、神経変性疾患は多発性硬化症（ＭＳ）である。

１つの実施態様では、本発明は、被験体において神経変性疾患の治療または予防において使用するための本発明の化合物を提供する。１つの実施態様では、本発明は、被験体において神経変性疾患の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。例示的神経変性疾患としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病およびハンチントン病が挙げられる。特定の実施態様では、本明細書に記載の神経変性疾患は、異常な血液脳関門に関連するものである。

１つの実施態様では、本発明は、血管性認知症を有するまたはそのリスクのある被験体の治療または予防において使用するための本発明の化合物を提供する。１つの実施態様では、本発明は、血管性認知症を有するまたはそのリスクのある被験体の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。特定の実施態様では、血管性認知症は、アルツハイマー病に関連するものである。

特定の実施態様では、本発明は、被験体の脳における「Ａβ」沈着と呼ばれるβアミロイドの低減において使用するための本発明の化合物を提供する。さらなる実施態様では、βアミロイドは、Ａβ−４２である。

１つの実施態様では、本発明は、軽度アルツハイマー病患者における認知機能の低下の進行の緩徐化または遅延において使用するための本発明の化合物を提供する。特定の実施態様では、本発明は、アルツハイマー病患者に対する対症療法を提供するために使用される薬剤の補助としての使用のための本発明の化合物を提供する。例えば、神経変性疾患がアルツハイマー病であるかまたはそれに類似するものである場合、被験体は、アリセプト（登録商標）またはドネペジル、コグネックス（登録商標）またはタクリン、エクセロン（登録商標）またはリバスチグミン、レミニール（登録商標）またはガランタミン、抗アミロイドワクチン、Ａβ低下療法、頭の体操または刺激などのアルツハイマー病を標的とする他の因子で処置され得る。特定の実施態様では、本発明は、アルツハイマー病に対する対症療法を提供するために使用される薬剤（例えば、アリセプト（登録商標）またはメマンチン）が６か月間以上投与された、軽度もしくは中等度アルツハイマー病および／または脳血管疾患（ＣＶＤ）患者において認知機能の低下の進行を緩徐化するまたは遅延させるための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。特定の実施態様では、本発明は、アルツハイマー病に対する対症療法を提供するために使用される薬剤（例えば、アリセプト（登録商標）またはメマンチン）が６か月間以上投与された、軽度または中等度アルツハイマー病および脳小血管疾患（ＳＶＤ）患者において認知機能の低下の進行の緩徐化または遅延において使用するための本発明の化合物を提供する。特定の実施態様では、本発明は、アルツハイマー病に対する対症療法を提供するために使用される薬剤（例えば、アリセプト（登録商標）またはメマンチン）が６か月間以上投与された、軽度または中等度アルツハイマー病および脳血管疾患（ＣＶＤ）患者において認知機能の低下の進行の緩徐化または遅延において使用するための本発明の化合物を提供する。

特定の実施態様では、本発明は、代謝性骨疾患の治療または予防において使用するための本発明の化合物を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、代謝性骨疾患の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。例示的代謝性骨疾患としては、限定されるものではないが、骨粗鬆症および骨減少疾患を含む、骨量および骨密度の低下に関連する疾患が挙げられる。例示的骨粗鬆症および骨減少疾患としては、限定されるものではないが、骨髄異常、異脂肪血症、パジェット病、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性、副甲状腺機能亢進症および関連疾患が挙げられる。さらなる実施態様では、本発明は、骨量の低下および／または骨密度の低下の予防および／または軽減において使用するための本発明の化合物を提供し、骨粗鬆症および／または骨減少疾患などの代謝性骨疾患に関連する症状の予防または軽減をもたらす。

特定の実施態様では、本発明は、代謝性骨疾患の治療において使用するための本発明の化合物を提供し、前記薬剤は、代謝性骨疾患の治療において使用される付加的治療薬と併用される。例えば、代謝性骨疾患が骨粗鬆症である場合には、ビスホスホネート（例えば、アレンドロネート、イバンドロメート(ibandromate)、リセドロネート、カルシトニン、ラロキシフェン）、選択的エストロゲンモジュレーター（ＳＥＲＭ）、エストロゲン療法、ホルモン補充療法（ＥＴ／ＨＲＴ）およびテリパラチドなどの付加的治療薬が使用され得る。

本発明の１つの態様は、眼疾患の治療および／または予防において使用するための本発明の化合物を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、眼疾患の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。本発明において適用可能な眼疾患は、内側血液網膜関門の崩壊（ｉＢＲＢ）に関連するものであり得る。例示的眼疾患は、糖尿病性眼に関し、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、後部ブドウ膜炎、および網膜静脈閉塞症を含む。さらなる眼疾患としては、限定されるものではないが、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、アーヴァイン−ガス症候群（白内障後および術後）、色素性網膜炎、扁平部炎、散弾脈絡網膜炎、網膜上膜、脈絡膜腫瘍、嚢胞性黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症、牽引黄斑症、硝子体黄斑牽引症候群、網膜剥離、視神経網膜炎、および特発性黄斑浮腫などが挙げられる。眼疾患を治療するためにＬｐ−ＰＬＡ_２阻害剤を使用することに関するさらなる詳細は、引用することにより本明細書の一部とされるＷＯ２０１２／０８０４９７に示されている。

さらに、本発明のいくつかの実施態様は、被験体における糖尿病性黄斑浮腫の治療または予防において使用するための本発明の化合物を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、被験体において糖尿病性黄斑浮腫の治療おいて使用するための本発明の化合物を提供する。

特定の実施態様では、本発明は、黄斑浮腫を有するまたはそのリスクのある被験体の治療または予防において使用するための本発明の化合物を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、黄斑浮腫を有するまたはそのリスクのある被験体の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。さらなる実施態様では、黄斑浮腫は、糖尿病性眼疾患、例えば、糖尿病性黄斑浮腫または糖尿病性網膜症に関連するものである。なおさらなる実施態様では、黄斑浮腫は、後部ブドウ膜炎に関連するものである。

特定の実施態様では、本発明は、緑内障または黄斑変性の治療または予防において使用するための本発明の化合物を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、緑内障または黄斑変性の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。

１つの実施態様では、本発明は、必要とする被験体において内側血液網膜関門の崩壊に関連する疾患の治療または予防において使用するための本発明の化合物を提供する。１つの実施態様では、本発明は、必要とする被験体において内側血液網膜関門の崩壊に関連する疾患の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。

１つの実施態様では、若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、サルコイドーシス、多発性動脈炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、フォークト・小柳・原田症候群、ライム病、ベーチェット病、強直性脊椎炎、慢性肉芽腫性疾患、付着部炎など全身性炎症性疾患は、網膜に影響を及ぼして黄斑浮腫をもたらし得る後部ブドウ膜炎の根本原因であり得る。１つの実施態様では、本発明は、後部ブドウ膜炎またはこれらの全身性炎症性疾患のいずれもの治療において使用するための本発明の化合物を提供する。

特定の実施態様では、本発明は、マクロファージ分極、例えば、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ分極に関連する疾患の治療または予防において使用するための本発明の化合物を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、マクロファージ分極、例えば、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ分極に関連する疾患の治療のための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。マクロファージ分極に関連する例示的疾患としては、限定されるものではないが、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血性心筋症、心筋梗塞後慢性心不全（ＭＩ）およびマクロファージ分極に関連するその他の自己免疫疾患が挙げられる。

Ｅ．組成物
本発明の化合物は、被験体への投与の前に医薬組成物として処方され得る。よって、本発明の１つの態様は、本発明の化合物と薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物である。本発明の別の態様によれば、上記の化合物またはその塩、その溶媒和物などを１以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含む医薬組成物の製造のための方法を示す。

医薬組成物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位用量形で提供され得る。このような単位は、処置される病態、投与経路ならびに被験体の齢、体重および状態に応じて、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ，または１ｍｇ〜５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇまたは１ｇの本発明の化合物を含有し得るか、または医薬組成物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位用量形で提供され得る。他の実施態様では、単位用量組成物は、本明細書に記載の一日用量もしくは部分量、またはその適当な分数の有効成分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、当業者に周知の方法のいずれによって製造されてもよい。

本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、意図されるレシピエントの齢および体重、処置を要する正確な病態およびその重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって決まり、最終的には、投薬を指示する主治医の裁量にある。しかしながら、本明細書に記載の疾患の処置のための本発明の化合物の治療上有効な量は、一般に、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント体重の範囲、より通常には、１日当たり１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であろう。よって、例えば、７０ｋｇの成体哺乳類では、１日当たりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇとなり、この量は１日当たり単回用量で、または１日当たり２回、３回、４回、５回または６回などの複数回の分割用量で与えてもよい。あるいは投与は、２日に１回、１週間に１回または１月に１回など間欠的に行うこともできる。同様の用量が上記に言及した他の病態の治療にも適当であろうと想定される。

本発明の医薬組成物は、１種類以上の本発明の化合物を含み得る。いくつかの実施態様では、これらの医薬組成物は、１種類を越える本発明の化合物を含み得る。例えば、いくつかの実施態様では、これらの医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含み得る。加えて、これらの医薬組成物は、場合により１種類以上の付加的な薬学上有効な化合物をさらに含んでなり得る。

本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な賦形剤」とは、医薬組成物への形状または稠度の付与に関与する薬学上許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、被験体に投与した際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容可能でない医薬組成物を生じる相互作用が回避されるように、その医薬組成物の他の成分と適合し得る。

本発明の化合物および薬学上許容可能な賦形剤または賦形剤は、所望の投与経路による被験体への投与のために適合した投与形へと処方され得る。例えば、投与形には、（１）経口投与（頬側または舌下を含む）に適合したもの、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤(elixers)、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤；（２）非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）に適合したもの、例えば、無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤；（３）経皮投与に適合したもの、例えば、経皮パッチ；（４）直腸投与に適合したもの、例えば、坐剤；（５）鼻腔吸入に適合したもの、例えば、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液；ならびに（６）局所投与（頬側、舌下または経皮を含む）に適合したもの、例えば、クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルが含まれる。このような組成物は製薬分野で公知の任意の方法により、例えば、上記の化合物を担体または賦形剤と会合させることによって調製され得る。

経口投与に適合した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤などの個別単位；散剤または顆粒；水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液；可食フォームもしくはホイップ；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供され得る。

好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なり得る。加えて、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、組成物中で機能し得る特定の機能に関して選択され得る。例えば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。

好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者は、ある種の薬学上許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たすことがあり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たすことがあることを認識するであろう。

当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識と技量を有する。加えて、薬学上許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学上許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。

１つの態様において、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。

特定の実施態様では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇの１種類以上の本明細書に上記される化合物またはその薬学上許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。

１つの実施態様では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇ（遊離塩基として計算）の、

の構造を有する化合物またはその薬学上許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。

１つの実施態様では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇの、

の構造を有する化合物またはその薬学上許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。

１つの実施態様では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇ（遊離塩基として計算）の、

の構造を有する化合物またはその薬学上許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。

別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上(pharmaceitucally)許容可能な賦形剤とを含んでなる、神経変性疾患の治療のための医薬組成物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、アルツハイマー病の治療のための医薬組成物を対象とする。

Claims (13)

1. 

   である化合物またはその塩。
2. 

   である化合物またはその薬学上許容可能な塩。
3. （Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン：
   

   

   またはその薬学上許容可能な塩である、請求項１または２に記載の化合物。
4. （Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン：
   

   

   である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. （Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン：
   

   

   の薬学上許容可能な塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
6. （Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン：
   

   

   またはその薬学上許容可能な塩である、請求項１または２に記載の化合物。
7. （Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン：
   

   

   である、請求項１、２または６に記載の化合物。
8. （Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン：
   

   

   の薬学上許容可能な塩である、請求項１、２または６に記載の化合物。
9. 

   の構造を有する化合物またはその薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
10. 前記化合物が
    

    

    の構造を有する化合物またはその薬学上許容可能な塩である、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 前記化合物が
    

    

    の構造を有する化合物またはその薬学上許容可能な塩である、請求項９に記載の医薬組成物。
12. 神経変性疾患を治療するための、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
13. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１２に記載の医薬組成物。