CN106536525B - 化合物 - Google Patents

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C.E.奈普
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Abstract

本发明涉及抑制Lp‑PLA2活性的新的化合物、其制备方法、包含它们的组合物以及它们在治疗与Lp‑PLA2活性相关的疾病，例如阿尔茨海默病中的用途。

Description

化合物
相关申请
本申请要求2014年7月22日在中国知识产权局提及的PCT国际申请 PCT/CN2014/000695的优先权，其全部内容在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及新的三环咪唑并-嘧啶酮化合物、其制备方法、用在其制备 中的中间体、包含该化合物的药物组合物以及它们在治疗由Lp-PLA2介导的 疾病中的用途。
背景技术
以前被称为血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)的脂蛋白相关磷脂酶 A2(Lp-PLA2)为参与脂蛋白脂质或磷脂的水解的磷脂酶A2酶。Lp-PLA2随低 密度脂蛋白(LDL)移动，并迅速裂解从LDL氧化得到的氧化的磷脂酰胆碱分 子(参见，例如Zalewski A等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，25，5， 923-31(2005))。Lp-PLA2水解氧化的磷脂酰胆碱的sn-2酯得到脂质介体溶血 磷脂酰胆碱(lysoPC)和氧化的非酯化脂肪酸(NEFA)。已观察到，lysoPC和 NEFA引起炎性反应(参见，例如Zalewski A等人(2005))。
先前已经描述了许多的Lp-PLA2抑制剂和/或其用途。(参见例如，公开 的专利申请号WO96/13484，WO96/19451，WO97/02242，WO97/12963， WO97/21675，WO97/21676，WO 97/41098，WO97/41099，WO99/24420， WO00/10980，WO00/66566，WO00/66567，WO00/68208，WO01/60805， WO02/30904，WO02/30911，WO03/015786，WO03/016287，WO03/041712， WO03/042179，WO03/042206，WO03/042218，WO03/086400，WO03/87088， WO08/048867，US 2008/0103156，US 2008/0090851，US 2008/0090852和 WO08/048866)。公开的用途包括治疗涉及内皮功能异常或与其相关的疾病、 涉及与Lp-PLA2活性关联的(例如，与溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸 的形成相关的)脂质氧化的疾病及涉及活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细 胞的或者与单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的参与增加相关的疾病。具体疾 病的例子包括动脉粥样硬化(例如，外周血管动脉粥样硬化和脑血管动脉粥 样硬化)、糖尿病、高血压、心绞痛、缺血和再灌注后损伤、类风湿性关节 炎、中风、脑的炎性病症如阿尔茨海默病、各种神经精神疾病如精神分裂症、 心肌梗塞、缺血、再灌注损伤、败血症、急性和慢性炎症和牛皮癣。
Lp-PLA2抑制剂和/或其用途也在例如PCT公开WO05/003118(及其加拿 大同族申请CA 2530816A1)、WO06/063811、WO06/063813和WO 2008/141176、JP 200188847及美国公开专利申请US 2008/0279846 A1、US 2010/0239565 A1和US 2008/0280829 A1中报道。
其他研究者已经研究了与Lp-PLA2及其抑制剂相关的效应。例如，研究 数据还表明，LysoPC促进动脉粥样硬化斑块的发展，这最终导致形成坏死 核(参见，例如Wilensky等人，Current Opinion in Lipidology，20， 415-420(2009))。此外，Lp-PLA2抑制剂对于动脉粥样硬化斑块成分的效应在 加速冠状动脉粥样硬化的糖尿病和高胆固醇血症猪模型中得到证明(参见， 例如Wilensky等人，Nature Medicine，10，1015-1016(2008))。这些研究结 果进一步证明Lp-PLA2抑制剂可以用于治疗动脉粥样硬化。
其他研究表明，高Lp-PLA2活性与高痴呆症(包括阿尔茨海默病(AD)) 风险相关(参见，例如Van Oijen等人，Annals of Neurology，59，139(2006))。 也在AD患者中观察到较高的氧化LDL的水平(参见，例如Kassner等人， Current Alzheimer Research，5，358-366(2008)；Dildar等人，Alzheimer Dis Assoc Disord，24，April-June(2010)；Sinem等人，Current Alzheimer Research， 7，463-469(2010))。此外，研究显示，神经炎症存在于AD患者中，且多种 细胞毒性的炎性细胞因子在AD患者中上调(参见，例如Colangelo等人，Journal of Neuroscience Research，70，462-473(2002)；Wyss-Coray，Nature Medicine，12，Sept.(2006))。研究表明：LysoPC的功能为诱导多种细胞毒性 炎性细胞因子释放的促炎症因子(参见Shi等人Atherosclerosis，191， 54-62(2007))。因此，这些研究提供了Lp-PLA2的抑制剂可以用于通过抑制 Lp-PLA2活性和减少lysoPC的产生而治疗AD的额外的证据。
此外，Lp-PLA2抑制剂在糖尿病和高胆固醇血症猪模型中的用途证明： 减少了血脑屏障渗漏和大脑淀粉样β蛋白(Aβ)负载(阿尔茨海默病的病理标 志)(参见美国专利申请公开2008/0279846)。这一公开描述了Lp-PLA2抑制剂 用于治疗与血脑屏障渗漏相关的疾病(包括，例如阿尔茨海默病和血管性痴 呆)的几种用途。
此外，神经炎症(包括多种细胞毒性细胞因子的释放)为所有神经退行性 疾病(包括多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、阿尔茨海默病等)的 共同特征(参见，例如Perry，Acta Neuropathol，120，277-286(2010))。如上 所述，Lp-PLA2抑制剂可以减少炎症，例如通过抑制lysoPC产生来减少多种 细胞因子的释放(参见例如，Shi等人，Atherosclerosis 191，54-62(2007))。因 此，抑制Lp-PLA2是神经退行性疾病(包括多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、 帕金森病等)的潜在治疗方法。
除了炎性效应，LysoPC也参与白细胞活化、诱导细胞凋亡和介导内皮 功能障碍(参见，例如Wilensky等人，Current Opinion in Lipidology，20， 415–420，(2009))。因此，据认为Lp-PLA2抑制剂可以用于通过减少lysoPC(其 可以导致血管炎症的连续循环和活性氧(ROS)产生的增加)的产生而治疗与 糖尿病相关的组织损伤。鉴于Lp-PLA2的炎性作用以及局部炎性过程和糖尿 病性视网膜病变之间的关联，据推测Lp-PLA2可以用于治疗糖尿病性眼病。
青光眼和年龄相关性黄斑变性(AMD)为视网膜神经退行性疾病。研究表 明：炎症(包括TNF-α信号传导)可以在青光眼和AMD的发病机制中起重要 作用(参见，例如Buschini等人，Progress in Neurobiology，95，14-25(2011)； Tezel，Progress in BrainResearch，vol.173，ISSN0079-6123，第28章)。因 此，考虑到Lp-PLA2抑制剂阻断炎性细胞因子释放的功能(参见，例如Shi 等人，Atherosclerosis，191，54-62(2007))，认为Lp-PLA2抑制剂可以提供对 于青光眼和AMD的潜在治疗应用。
鉴于Lp-PLA2介导的病理反应的数目，已尝试制备抑制其活性的化合 物。虽然许多这类化合物已在现有技术中公开，仍然存在对于可用于治疗各 种病症的Lp-PLA2抑制剂的需要。
发明内容
在第一方面，本发明涉及式(I-1)的化合物及其盐(例如，药学上可接受的 盐)，
其中
R1选自H、C1-3烷基和-C(O)-C1-3烷基；且
R2和R3连同它们连接的碳一起形成4、5或6元饱和环，该环
任选包含一个选自N或O的杂原子环成员，且
任选取代有一个-L-K取代基，其中
L选自C(O)、CH2和S(O)2，且
K选自C1-3烷基、苯基和C3-6环烷基；
或R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱和杂环，该环
任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、 O、C(O)、S、S(O)和S(O)2，且
任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：OH、卤素、 NR1aR1b、COOH和-Y-Rc，其中
Y不存在或选自C(O)、S(O)2、-C(O)-C(O)-和CH2，且
Rc选自
任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基的C1-5烷基： NR2aR2b、C3-6环烷基和-COOH，
C1-3卤代烷基，
C1-3烷氧基，
NR3aR3b，
-(CH2)p-C(O)-O-C1-3烷基，其中p为1、2或3且该-(CH2)p- 任选取代有一个或多个甲基，
-(CH2)q-C3-6环烷基，其中q为1、2或3,其中该环烷基任选 取代有NR4aR4b且该-(CH2)q-任选取代有一个或多个甲 基，和
任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基的杂环基：卤 素和NR5aR5b，
其中R1a，R1b，R2a，R2b，R3a，R3b，R4a，R4b，R5a和R5b独立 地为H或C1-3烷基；且
R3为H；
R4每次出现独立地为H或D；
X不存在或选自
–O-，
–NH-，和
–N-(C1-3烷基)-，
n为1或2；
或X为-O-CH2-双环[1.1.1]戊基-CH2-O-且n为0；且
A为未取代的噻吩基，或
A为
其中
R5和R9独立地为H或卤素，
Z’为N或CR6，
Z为N或CR8，
其中R6和R8独立地选自H、CN、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代 烷基、-S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，且
V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷 基和-S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O、N或CH2，
m为0或1，且
W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其 中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一 个或多个独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、CN、 卤素和C1-5烷基；
或当Z或Z’为CR6且V为CR7时，R6和R7一起可形成4,7-二氧杂 螺[2.6]壬烷；
条件是式(I-1)的化合物不为
2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-9(2H)-酮，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-3,9(2H,4H)-二酮，
7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物，
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻 嗪-9(1H)-酮，
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'- 基)氧基)甲基)苄腈，
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'- 基)氧基)甲基)苄腈，或
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'- 基)氧基)甲基)苄腈。
本发明还涉及包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组 合物。
本发明还涉及治疗或预防与Lp-PLA2的活性相关的疾病的方法，包括向 有需要的受试者给药治疗有效量的本文所述的本发明的化合物。该疾病可以 与以下相关：单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的参与增加；溶血磷脂酰胆碱 和氧化的游离脂肪酸的形成；与Lp-PLA2活性关联的脂质的氧化；或内皮功 能障碍。
本发明还提供通过抑制Lp-PLA2活性治疗或预防疾病的方法。示例性的 疾病包括但不限于：神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷 顿病、血管性痴呆)、动脉粥样硬化、中风、代谢性骨病(例如骨髓异常)、血 脂异常、佩吉特病、II型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和甲状旁腺功能 亢进、糖尿病性眼部疾病(例如黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和后葡萄膜 炎)、黄斑水肿、伤口愈合、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和多发性硬化。该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本发明 的化合物。本发明并不意图限制于疾病的任何特定阶段(如早期或晚期)。
本发明还提供治疗或预防阿尔茨海默病的方法。该方法包括向有需要的 受试者给药治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供治疗或预防动脉粥样硬化的方法。该方法包括向有需要的 受试者给药治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了减少β淀粉样蛋白(也被称为“Aβ”)在受试者脑中积聚的 方法。该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本发明化合物。在一 些实施方式中，所述β淀粉样蛋白为Aβ-42。
本发明还提供了通过给药本发明的化合物治疗或预防眼部疾病的方法。 在一些实施方式中，本发明提供了治疗黄斑水肿的方法，其包括向受试者给 药治疗有效量的本发明的化合物。在一些实施方式中，该黄斑水肿与糖尿病 性眼病(例如糖尿病性黄斑水肿或糖尿病性视网膜病)有关。在一个实施方式 中，该黄斑水肿与后葡萄膜炎有关。
本发明还提供了本发明的化合物在制备用于治疗或预防本文所述的疾 病的药物中的用途。
本发明还提供了本发明化合物，其用于本文所述的治疗或预防。
发明详述
如本发明的实施方式的说明和附属权利要求中所用的，除非上下文另有 清楚地说明，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该”也包括复数形式。另外， 本文使用的“和/或”是指包括一个或多个关联的列举项目的任何和所有可能 的组合。可以进一步理解，本说明书中使用的术语“包含”和/或“包括”指明所 指的特征、整体、步骤、操作、元素和/或组分的存在，但不排除一个或多 个其他特征、整体、步骤、操作、元素、组分和/或其组合的存在或加入。
一般而言，本文使用的命名和本文所描述的有机化学、药物化学、生物 学的实验操作是本领域公知的，而且在本领域中普遍采用。除非另有定义， 本文使用的所有技术和科学术语一般具有本公开所属领域的普通技术人员 通常理解的相同含义。在本文使用的术语存在多个定义的情况下，除非另有 说明，以本部分的定义为准。
A.定义
如本文使用的，除非另有所述，术语“疾病”是指机体或一些器官的状态 的任何改变，其中断或干扰功能的执行和/或引起患病的人或与其接触的人 的症状(如不适、功能障碍、不良应激乃至死亡)。疾病还可以包括瘟热 (distempber)、患病(ailing)、不安(ailment)、毛病(malady)、障碍(disorder)、 疾病(sickness)、生病(illness)、主诉(complain)、interdisposition和/或病变 (affectation)。
如本文使用的，除非另有所述，“神经退行性疾病”是指特征为神经组织 和/或神经组织功能的逐步的、进行性损失的不同种类的中枢神经系统障碍。 神经退行性疾病为一类神经系统疾病，其中神经系统疾病的特征为神经组织 的逐步的、进行性损失和/或改变的神经功能，通常为由于逐步的、进行性 的神经组织损失而导致神经功能的降低。在一些实施方式中，本文所述神经 退行性疾病包括其中存在有缺陷的血脑屏障(例如渗透性血脑屏障)的神经退 行性疾病。其中存在缺陷性血脑屏障的神经退行性疾病的例子包括但不限于，阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和血管性痴呆等。
如本文使用的，除非另有所述，“血管性痴呆”也被称为“多发性梗塞性 痴呆”，其是指一组由不同的机制(其都导致脑中的血管损害)引起的综合征。 例如，血管性痴呆的主要亚型为血管性轻度认知功能障碍、多发性梗塞性痴 呆、由于重大的单梗塞(影响丘脑、大脑前动脉、顶叶或扣带回)导致的血管 性痴呆、由于出血性损害导致的血管性痴呆、小血管疾病(包括，例如由于 腔隙性损害和宾斯旺格病(Binswanger disease)导致的血管性痴呆)及混合型 痴呆。
如本文使用的，除非另有所述，“血脑屏障”或“BBB”在本文可互换使用， 用于指存在于穿过脑组织的血管中的可渗透屏障，其严格地限制和密切地调 节物质在血液和脑组织之间的交换。血脑屏障组分包括形成所有血管的最内 层衬里的内皮细胞、作为BBB的结构性关联物的相邻内皮细胞之间的紧密 连接物、内皮细胞的基底膜和覆盖几乎所有暴露的血管外表面的附近星形胶 质细胞的扩大的足突。
如本文使用的，除非另有所述，“代谢性骨病”是指特征为骨组织的逐步 和进行性损失的不同种类的骨疾病。本文所述的代谢性骨病为其中存在扩散 性骨密度下降和/或骨强度降低的状况的骨代谢疾病。这类疾病通过组织学 外观来表征。示例性的代谢性骨病包括但不限于，特征为矿物质和骨基质减 少的骨质疏松症和特征为矿物质减少但具有完整的骨基质的骨软化症。
如本文使用的，除非另有所述，“骨质减少疾病”或“骨质减少”可以在本 文中互换使用，涉及具有下降的钙化和/或骨密度的状况，为用来表示在其 中观察到钙化和/或骨密度下降的所有骨骼系统的描述性术语。骨质减少也 是指由于类骨质(osteiod)合成不足导致的骨质减少。
如本文使用的，除非另有所述，“骨质疏松症”是指其中矿物质和/或骨 基质减少和/或骨基质减少的病症。
如本文所用，除非另有所述，“烷基”是具有指定碳原子数的一价、饱和 烃链。例如，C1-3烷基是指具有1至3个碳原子的烷基。C1-5烷基是指具有1 至5个碳原子的烷基。烷基可为直链或支链的。在一些实施方案中，支链的 烷基可具有一个、两个或三个支链。示例性烷基包括，但不限于，甲基、甲 基乙基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)。
如本文所用，除非另有所述，“烷氧基”取代基为式“R-O-”的基团，其 中R为如上定义的烷基。例如，C1-3烷氧基是指包含1至3个碳的这种烷氧 基取代基。示例性烷氧基取代基包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、正丁氧基、正戊氧基、正己基氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、 叔丁氧基、异戊氧基和新戊氧基。在一个实施方案中，C1-3烷氧基是指甲氧 基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
如本文所用，除非另有所述，“C3-6环烷基”为通过从3、4、5或6-元单 环环烷烃去除一个氢原子得到的一价基团。示例性环烷基包括，但不限于， 环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，除非另有所述，“杂芳基”为从单环5或6-元杂芳环去除一 个氢原子得到的一价基团，该环由环-碳原子和选自氮、氧和硫的环-杂原子 组成，且该环为芳族的。例如，杂芳基为由5或6个环原子组成的单环杂芳 基，其中1至3个为环-杂原子。示例性杂芳基包括，但不限于，呋喃基、 噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、 噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、 氮杂基、氧氮杂基、硫氮杂基和二氮杂基。在一个实施方案中，该 杂芳基是指吡啶基、嘧啶基和吡唑基。
如本文所用，除非另有所述，“杂环基”为从3、4、5或6-元饱和单环杂 环去除一个氢原子得到的一价基团，该环由环-碳原子和选自氮、氧和硫的 环-杂原子组成。在一个实施方案中，杂环基为由3至6个环原子组成的单 环饱和杂环基，且其中1或2个为环-杂原子。示例性单环饱和杂环基取代 基包括，但不限于，吡咯烷基、二氧杂环戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌 啶基、二噁烷基、吗啉代、二噻烷基、硫吗啉代和哌嗪基。在一个实施方案 中，该杂环基是指氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基和四氢-2H-吡喃基。
如本文所用，除非另有所述，“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘 (I)。卤代是指卤素基团：氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)、或碘(-I)。在一个实施 方案中，卤素是指F。
如本文所用，除非另有所述，“卤代烷基”为取代有一个或多个卤素取代 基的烷基，该卤素取代基可相同或不同。例如，C1-3卤代烷基是指包含1至 3个碳的卤代烷基取代基。示例性卤代烷基取代基包括，但不限于，单氟甲 基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基、三氟丙基、3-氟丙基和2-氟乙基。 在一个实施方案中，C1-3卤代烷基是指三氟甲基、三氟丙基、3-氟丙基和2- 氟乙基。
如本文所用，除非另有所述，当环上两个取代基连同它们的互相连接的 原子一起结合形成另一环时，该环可为螺环稠合或单边稠合的。螺环-稠合 的环体系由两个环组成，该两个环仅具有一个共同的碳原子。单边-稠合的 环体系由两个环组成，该两个环仅共享两个原子和一个键。
如本文所用，除非另有所述，“任选取代的”表示基团或环可为未取代的， 或该基团或环可取代有一个或多个本文定义的取代基。
如本文所用，除非另有所述，“4、5或6元饱和环，该环任选包含一个 选自N或O的的杂原子环成员”是指4、5或6元饱和碳环且一个碳原子环 成员可任选被一个选自N或O的杂原子代替，例如、环丁基、环戊烷基、 环己烷基、氮杂环丁烷基(azitidinyl)、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基、 四氢呋喃基和四氢-2H-吡喃基。
如本文所用，除非另有所述，涉及基团的“取代的”表明连接到基团中的 成员原子(例如，碳原子)上的一个或多个氢原子被选自所定义基团的取代基 所替代。应该理解，术语“取代的”包括隐含的条件，即这种取代符合被取代 的原子和取代基的准许的化合价，且该取代得到稳定的化合物(即，不会例 如，通过重排、环化或消除反应自发地发生转化且足够稳固以便经受从反应 混合物中分离的化合物)。当说到基团可以包含一个或多个取代基时，基团 内的一个或多个(根据需要)成员原子可以被取代。此外，基团内的单个成员 原子可以被多于一个取代基取代，只要这种取代符合该原子允许的化合价。 合适的取代基如本文对于各个被取代的或任选被取代的基团所定义。
如本文所用，除非另有所述，涉及疾病的“治疗”、“治”或“处理”是指： (1)减轻疾病或减轻疾病的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或造成疾 病的生物学级联中的一个或多个点或(b)疾病的一种或多种生物学表现，(3) 缓和与疾病相关的一种或多种症状或效应，和/或(4)减缓疾病的进展或疾病 的一种或多种生物学表现，和/或(5)减少疾病严重性或疾病生物表现的可能 性。在一个实施方案中，“治疗”、“治”或“处理”当涉及阿尔茨海默病时是指： 减缓认知功能下降的进展。
如本文所用，除非另有所述，“预防”是指预防性给药药物以减少疾病或 其生物表现的发生的可能性或延迟该发生。
如本文所用，除非另有所述，“受试者”是指哺乳动物受试者(例如，狗、 猫、马、牛、绵羊、山羊、猴等)，和尤其是人类受试者，包括雄性和雌性 受试者，包括新生儿、婴儿、少年、青年、成年和老年受试者，进一步包括 不同人种和种族，包括但不限于白人、黑人、亚洲人、美洲印第安人和西班 牙人。
如本文所用，除非另有所述，“药学上可接受的盐”是指保留所述主题化 合物所需的生物活性，并显示出最低的不希望的毒理效应的盐。这些药学上 可接受的盐可以在化合物的最后分离和纯化过程中原位制备，或通过单独地 将游离酸或游离碱形式的纯化化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。
如本文所用，除非另有所述，术语“治疗有效量”是指相比于未接受该量 的相应受试者，导致治疗或预防疾病的量，但该量在合理医学判断的范围内 足够低以避免严重副作用(以合理的益处/风险比)。化合物的治疗有效量将随 着选择的具体化合物(例如考虑到化合物的效力、功效和半衰期)；选择的给 药途径；治疗的疾病；治疗的疾病的严重性；治疗患者的年龄、体型、体重 和身体状况；治疗患者的医疗史；治疗的持续时间；并行治疗的性质；所需 治疗效果等因素而改变，但仍可通过本领域技术人员以常规方式确定。
化合物
在第一方面，本发明涉及式(I)的化合物及其盐(例如，药学上可接受的 盐)，
其中
R1选自H、C1-3烷基和-C(O)-C1-3烷基；且
R2和R3连同它们连接的碳一起形成4、5或6元饱和环，该环
任选包含一个选自N或O的的杂原子环成员，且
任选取代有一个-L-K取代基，其中
L选自C(O)、CH2和S(O)2，且
K选自C1-3烷基、苯基和C3-6环烷基；
或R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱和杂环，该 环
任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、O、 C(O)、S、S(O)和S(O)2，且
任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下 的取代基：OH、卤素、NR1aR1b、COOH和-Y-Rc，其中
Y不存在或选自C(O)、S(O)2、-C(O)-C(O)-和CH2，且
Rc选自
任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或 一个、两个或三个)独立选自NR2aR2b、C3-6环烷基和 -COOH的取代基的C1-5烷基，
C1-3卤代烷基，
C1-3烷氧基，
NR3aR3b，
-(CH2)p-C(O)-O-C1-3烷基，其中p为1、2或3且该-(CH2)p- 任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个) 甲基，
-(CH2)q-C3-6环烷基，其中q为1、2或3，其中该环烷基 任选取代有NR4aR4b，且该-(CH2)q-任选取代有一个 或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，和
任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立 选自以下的取代基的杂环基：卤素和NR5aR5b,
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b独立 地为H或C1-3烷基；和
R3为H；
R4每次出现独立地为H或D；
X不存在或选自
–O-，
–NH-，和
–N-(C1-3烷基)-，
n为1或2；
或X为-O-CH2-双环[1.1.1]戊基-CH2-O-且n为0；和
A为未取代的噻吩基，或
A为
其中
R5和R9独立地为H或卤素，
Z’为N或CR6，
Z为N或CR8，
其中R6和R8独立地选自H、CN，卤素，C1-3烷基，C1-3卤代烷基， -S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，且
V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基，C1-3卤代烷基 和-S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O、N或CH2，
m为0或1，且
W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环 烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个， 或一个或两个)独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、CN、卤素 和C1-5烷基；
或当Z或Z’为CR6且V为CR7时，R6和R7一起可形成4,7-二氧杂螺[2.6] 壬烷；
条件是式(I)的化合物不为
2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-9(2H)-酮，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-3,9(2H,4H)-二酮，
7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，或
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物。
在另一方面，本发明提供式(I-1)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中
R1选自H、C1-3烷基和-C(O)-C1-3烷基；和
R2和R3连同它们连接的碳一起形成4、5或6元饱和环，该环
任选包含一个选自N或O的的杂原子环成员，和
任选取代有一个-L-K取代基，其中
L选自C(O)、CH2和S(O)2，和
K选自C1-3烷基、苯基和C3-6环烷基；
或R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱和杂环，该 环任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、 O、C(O)、S、S(O)和S(O)2，和
任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下 的取代基：OH、卤素、NR1aR1b、COOH和-Y-Rc，其中
Y不存在或选自C(O)、S(O)2、-C(O)-C(O)-和CH2，和
Rc选自
任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或一 个、两个或三个)独立选自以下的取代基的C1-5烷基： NR2aR2b、C3-6环烷基和-COOH，
C1-3卤代烷基，
C1-3烷氧基，
NR3aR3b，
-(CH2)p-C(O)-O-C1-3烷基，其中p为1、2或3和该-(CH2)p- 任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲 基，
-(CH2)q-C3-6环烷基，其中q为1、2或3，其中该环烷基 任选取代有NR4aR4b，和该-(CH2)q-任选取代有一个或 多个(例如，一个或一个或两个)甲基，和
任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立选 自以下的取代基的杂环基：卤素和NR5aR5b,
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b独立 地为H或C1-3烷基；和
R3为H；
R4每次出现独立地为H或D；
X不存在或选自
–O-，
–NH-，和
–N(C1-3烷基)-，
n为1或2；
或X为-O-CH2-双环[1.1.1]戊基-CH2-O-和n为0；和
A为未取代的噻吩基，或
A为
其中
R5和R9独立地为H或卤素，
Z’为N或CR6，
Z为N或CR8，
其中R6和R8独立地选自H、CN，卤素，C1-3烷基，C1-3卤代 烷基，-S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，和
V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基，C1-3卤代烷 基和-S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O、N或CH2，
m为0或1，和
W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其 中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一 个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的 取代基：C1-3卤代烷基、CN、卤素和C1-5烷基；
或当Z或Z’为CR6和V为CR7时，R6和R7一起可形成4,7-二氧 杂螺[2.6]壬烷；
条件是式(I-1)的化合物不为
2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-9(2H)-酮，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-3,9(2H,4H)-二酮，
7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物，
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻 嗪-9(1H)-酮，
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'- 基)氧基)甲基)苄腈，
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'- 基)氧基)甲基)苄腈，或
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'- 基)氧基)甲基)苄腈。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I-2)的化合物及其药学上可接受的 盐：
其中
R1选自H、C1-3烷基和-C(O)-C1-3烷基；和
R2和R3连同它们连接的碳一起形成4、5或6元饱和环，该环
任选包含一个选自N或O的的杂原子环成员，和
任选取代有一个-L-K取代基，其中
L选自C(O)、CH2和S(O)2，和
K选自C1-3烷基、苯基和C3-6环烷基；
或R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱和杂环，该环 任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、 O、C(O)、S、S(O)和S(O)2，和
任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下 的取代基：OH、卤素、NR1aR1b、COOH和-Y-Rc，其中
Y不存在或选自C(O)、S(O)2、-C(O)-C(O)-和CH2，和
Rc选自
任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或一 个、两个或三个)独立选自以下的取代基的C1-5烷基： NR2aR2b、C3-6环烷基和-COOH，
C1-3卤代烷基，
C1-3烷氧基，
NR3aR3b，
-(CH2)p-C(O)-O-C1-3烷基，其中p为1、2或3和该-(CH2)p- 任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲 基，
-(CH2)q-C3-6环烷基，其中q为1、2或3，其中该环烷基 任选取代有NR4aR4b和该-(CH2)q-任选取代有一个或多 个(例如，一个或一个或两个)甲基，和
任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立选 自以下的取代基的杂环基：卤素和NR5aR5b，
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b独 立地为H或C1-3烷基；和
R3为H；
R4每次出现独立地为H或D；
X不存在或选自
–O-，
–NH-，和
–N(C1-3烷基)-，
n为1或2；
或X为-O-CH2-双环[1.1.1]戊基-CH2-O-和n为0；和
A为未取代的噻吩基，或
A为
其中
R5和R9独立地为H或卤素，
Z’为N或CR6，
Z为N或CR8，
其中R6和R8独立地选自H、CN，卤素，C1-3烷基，C1-3卤代 烷基，-S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，和
V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷 基和-S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O、N或CH2，
m为0或1，和
W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所 述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个 (例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、CN、卤素和C1-5烷基；
或当Z或Z’为CR6和V为CR7时，R6和R7一起可形成4,7-二氧杂 螺[2.6]壬烷；
条件是式(I-2)的化合物不为
2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-9(2H)-酮，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-3,9(2H,4H)-二酮，
7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物，
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻 嗪-9(1H)-酮，
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'- 基)氧基)甲基)苄腈，
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'- 基)氧基)甲基)苄腈，或
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'- 基)氧基)甲基)苄腈，
和式(I-2)的化合物不为
其中
RI为H或F；
RII选自H、卤素、CN和CF3；
RIII选自H、F、CN、CF3、CH3和–O-Y，其中Y为苯基、吡啶基或嘧 啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基取代有一个或多个独立选自以下的取 代基：卤素、CF3和CN；和
RIV选自CN、H、F和CH3。
在另一方面，本发明提供式(I-3)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中
R1选自H、C1-3烷基和-C(O)-C1-3烷基；和
R2和R3连同它们连接的碳一起形成4、5或6元饱和环，该环
任选包含一个选自N或O的的杂原子环成员，和
任选取代有一个-L-K取代基，其中
L选自C(O)、CH2和S(O)2，和
K选自C1-3烷基、苯基和C3-6环烷基；
或R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和杂环，该环
任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、 O、C(O)、S、S(O)和S(O)2，和
任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下 的取代基：OH、卤素、NR1aR1b、COOH和-Y-Rc，其中
Y不存在或选自C(O)、S(O)2、-C(O)-C(O)-和CH2，和
Rc选自
任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或一个、 两个或三个)独立选自以下的取代基的C1-5烷基： NR2aR2b、C3-6环烷基和-COOH，
C1-3卤代烷基，
C1-3烷氧基，
NR3aR3b，
-(CH2)p-C(O)-O-C1-3烷基，其中p为1、2或3和该-(CH2)p- 任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，
-(CH2)q-C3-6环烷基，其中q为1、2或3，其中该环烷基任 选取代有NR4aR4b和该-(CH2)q-任选取代有一个或多个 (例如，一个或一个或两个)甲基，和
任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立选自 以下的取代基的杂环基：卤素和NR5aR5b，
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b独立地为H或 C1-3烷基；和
R3为H；
R4每次出现独立地为H或D；
X不存在或选自
–O-，
–NH-，和
–N(C1-3烷基)-，
n为1或2；
或X为-O-CH2-双环[1.1.1]戊基-CH2-O-和n为0；和
A为未取代的噻吩基，或
A为
其中
R5和R9独立地为H或卤素，
Z’为N或CR6，
Z为N或CR8，
其中R6和R8独立地选自H、CN，卤素，C1-3烷基，C1-3卤代 烷基，-S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，和
V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基，C1-3卤代烷 基和-S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O、N或CH2，
m为0或1，和
W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所 述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个 (例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、CN、卤素和C1-5烷基；
或当Z或Z’为CR6和V为CR7时，R6和R7一起可形成4,7-二氧杂 螺[2.6]壬烷，
条件是式(I-3)的化合物不为
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'- 基)氧基)甲基)苄腈，
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'- 基)氧基)甲基)苄腈，或
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'- 基)氧基)甲基)苄腈。
在另一方面，本发明提供式(I-4)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中
R1选自H、C1-3烷基和-C(O)-C1-3烷基；和
R2和R3连同它们连接的碳一起形成4、5或6元饱和环，该环
任选包含一个选自N或O的的杂原子环成员，和
任选取代有一个-L-K取代基，其中
L选自C(O)、CH2和S(O)2，和
K选自C1-3烷基、苯基和C3-6环烷基；
或R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂环，该环
任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、 O、C(O)、S、S(O)和S(O)2，和
任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下 的取代基：OH、卤素、NR1aR1b、COOH和-Y-Rc，其中
Y不存在或选自C(O)、S(O)2、-C(O)-C(O)-和CH2，和
Rc选自
任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或一个、 两个或三个)独立选自以下的取代基的C1-5烷基： NR2aR2b、C3-6环烷基，和-COOH，
C1-3卤代烷基，
C1-3烷氧基，
NR3aR3b，
-(CH2)p-C(O)-O-C1-3烷基，其中p为1、2或3和该-(CH2)p- 任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲 基，
-(CH2)q-C3-6环烷基，其中q为1、2或3其中该环烷基任选 取代有NR4aR4b，和该-(CH2)q-任选取代有一个或多个 (例如，一个或一个或两个)甲基，和
任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立选自 以下的取代基的杂环基：卤素和NR5aR5b，
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b独立地为H或 C1-3烷基；和
R3为H；
R4每次出现独立地为H或D；
X不存在或选自
–O-，
–NH-，和
–N(C1-3烷基)-，
n为1或2；
或X为-O-CH2-双环[1.1.1]戊基-CH2-O-和n为0；和
A为未取代的噻吩基，或
A为
其中
R5和R9独立地为H或卤素，
Z’为N或CR6，
Z为N或CR8，
其中R6和R8独立地选自H、CN，卤素，C1-3烷基，C1-3卤代 烷基，-S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，和
V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基，C1-3卤代烷 基和-S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O、N或CH2，
m为0或1，和
W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中 所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或 多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代 基：C1-3卤代烷基、CN、卤素和C1-5烷基；
或当Z或Z’为CR6和V为CR7时，R6和R7一起可形成4,7-二氧杂 螺[2.6]壬烷；
条件是式(I-4)的化合物不为
2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-9(2H)-酮，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-3,9(2H,4H)-二酮，
7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物，
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻 嗪-9(1H)-酮，
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'- 基)氧基)甲基)苄腈，
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'- 基)氧基)甲基)苄腈，或
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'- 基)氧基)甲基)苄腈。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I-5)的化合物及其药学上可接受的 盐：
其中
R1选自H、C1-3烷基和-C(O)-C1-3烷基；和
R2和R3连同它们连接的碳一起形成4、5或6元饱和环，该环
任选包含一个选自N或O的的杂原子环成员，和
任选取代有一个-L-K取代基，其中
L选自C(O)、CH2和S(O)2，和
K选自C1-3烷基、苯基和C3-6环烷基；
或R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂环，该环
任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、 O、C(O)、S、S(O)和S(O)2，和
任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以 下的取代基：OH、卤素、NR1aR1b、COOH和-Y-Rc，其中
Y不存在或选自C(O)、S(O)2、-C(O)-C(O)-和CH2，和
Rc选自
任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或一 个、两个或三个)独立选自以下的取代基的C1-5烷基： NR2aR2b、C3-6环烷基和-COOH，
C1-3卤代烷基，
C1-3烷氧基，
NR3aR3b，
-(CH2)p-C(O)-O-C1-3烷基，其中p为1、2或3和该-(CH2)p- 任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲 基，
-(CH2)q-C3-6环烷基，其中q为1、2或3，其中该环烷基 任选取代有NR4aR4b和该-(CH2)q-任选取代有一个或多 个(例如，一个或一个或两个)甲基，和
任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立选 自以下的取代基的杂环基：卤素和NR5aR5b，
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b独立地为H或 C1-3烷基；和
R3为H；
R4每次出现独立地为H或D；
X不存在或选自
–O-，
–NH-，和
–N(C1-3烷基)-，
n为1或2；
或X为-O-CH2-双环[1.1.1]戊基-CH2-O-和n为0；和
A为未取代的噻吩基，或
A为
其中
R5和R9独立地为H或卤素，
Z’为N或CR6，
Z为N或CR8，
其中R6和R8独立地选自H、CN，卤素，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，-S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，和
V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基，C1-3卤代烷基和-S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O、N或CH2，
m为0或1，和
W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其 中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一 个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下 的取代基：C1-3卤代烷基、CN、卤素和C1-5烷基；
或当Z或Z’为CR6和V为CR7时，R6和R7一起可形成4,7- 二氧杂螺[2.6]壬烷；
条件是式(I-5)的化合物不为
2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-9(2H)-酮，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-3,9(2H,4H)-二酮，
7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物，
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻 嗪-9(1H)-酮，
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'- 基)氧基)甲基)苄腈，
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'- 基)氧基)甲基)苄腈，或
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'- 基)氧基)甲基)苄腈，
和式(I-5)的化合物不为
其中
RI为H或F；
RII选自H、卤素、CN和CF3；
RIII选自H、F、CN、CF3、CH3和–O-Y，其中Y为苯基、吡啶基或嘧 啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基取代有一个或多个独立选自以下的取 代基：卤素、CF3和CN；和
RIV选自CN、H、F和CH3。
在另一实施方案中，本发明提供式(II-1)的化合物及其药学上可接受的盐
其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱和杂环，该环
任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、 O、C(O)、S、S(O)和S(O)2，和
任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以 下的取代基：OH、卤素、NR1aR1b、COOH和-Y-Rc，其中
Y不存在或选自C(O)、S(O)2、-C(O)-C(O)-和CH2，和
Rc选自
任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或一 个、两个或三个)独立选自以下的取代基的C1-5烷基： NR2aR2b、C3-6环烷基和-COOH，
C1-3卤代烷基，
C1-3烷氧基，
NR3aR3b，
-(CH2)p-C(O)-O-C1-3烷基，其中p为1、2或3和该-(CH2)p- 任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲 基，
-(CH2)q-C3-6环烷基，其中q为1、2或3,其中该环烷基任 选取代有NR4aR4b，和该-(CH2)q-任选取代有一个或多 个(例如，一个或一个或两个)甲基，和
任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立选 自以下的取代基的杂环基：卤素和NR5aR5b，
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b独立地 为H或C1-3烷基；和
R3为H；
R4每次出现独立地为H或D；
X不存在或选自
–O-，
–NH-，和
–N(C1-3烷基)-，
n为0、1或2；
或X为-O-CH2-双环[1.1.1]戊基-CH2-O-和n为0；和
A为未取代的噻吩基，或
A为
其中
R5和R9独立地为H或卤素，
Z’为N或CR6，
Z为N或CR8，
其中R6和R8独立地选自H、CN，卤素，C1-3烷基，C1-3卤代 烷基，-S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，和
V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基，C1-3烷基， C1-3卤代烷基和-S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O、N或CH2，
m为0或1，和
W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所 述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个 (例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、CN、卤素和C1-5烷基；
或当Z或Z’为CR6和V为CR7时，R6和R7一起可形成4,7-二氧杂 螺[2.6]壬烷，
条件是式(II-1)的化合物不为
2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-9(2H)-酮，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-3,9(2H,4H)-二酮，
7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物，和
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻 嗪-9(1H)-酮。
在另一实施方案中，本发明提供式(II-2)的化合物及其药学上可接受的盐
其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱和杂环，该环
任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、
O、C(O)、S、S(O)和S(O)2，和
任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以 下的取代基：OH、卤素、NR1aR1b、COOH和-Y-Rc，其中
Y不存在或选自C(O)、S(O)2、-C(O)-C(O)-和CH2，和
Rc选自
任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或一 个、两个或三个)独立选自以下的取代基的C1-5烷基： NR2aR2b、C3-6环烷基和-COOH，
C1-3卤代烷基，
C1-3烷氧基，
NR3aR3b，
-(CH2)p-C(O)-O-C1-3烷基，其中p为1、2或3和该-(CH2)p- 任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲 基，
-(CH2)q-C3-6环烷基，其中q为1、2或3,其中该环烷基任选 取代有NR4aR4b和该-(CH2)q-任选取代有一个或多个(例 如，一个或一个或两个)甲基，和
任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立选自 以下的取代基的杂环基：卤素和NR5aR5b，
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b独立地 为H或C1-3烷基；和
R3为H；
R4每次出现独立地为H或D；
X不存在或选自
–O-，
–NH-，和
–N(C1-3烷基)-，
n为0、1或2；
或X为-O-CH2-双环[1.1.1]戊基-CH2-O-，和n为0；和
A为未取代的噻吩基，或
A为
其中
R5和R9独立地为H或卤素，
Z’为N或CR6，
Z为N或CR8，
其中R6和R8独立地选自H、CN，卤素，C1-3烷基，C1-3卤代 烷基，-S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，和
V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基，C1-3烷基， C1-3卤代烷基和-S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O、N或CH2，
m为0或1，和
W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所 述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例 如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C1-3卤代 烷基、CN、卤素和C1-5烷基；
或当Z或Z’为CR6和V为CR7时，R6和R7一起可形成4,7-二氧杂 螺[2.6]壬烷，
条件是式(II-2)的化合物不为
2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-9(2H)-酮，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-3,9(2H,4H)-二酮，
7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物，或
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻 嗪-9(1H)-酮，
和式(II-2)的化合物不为
其中
RI为H或F；
RII选自H、卤素、CN和CF3；
RIII选自H、F、CN、CF3、CH3和–O-Y，其中Y为苯基、吡啶基或嘧 啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基取代有一个或多个独立选自以下的取 代基：卤素、CF3和CN；和
RIV选自CN、H、F和CH3。
在另一实施方案中，本发明提供式(II-3)的化合物及其药学上可接受的盐
其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和杂环，该环
任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、 O、C(O)、S、S(O)和S(O)2，和
任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以 下的取代基：OH、卤素、NR1aR1b、COOH和-Y-Rc，其中
Y不存在或选自C(O)、S(O)2、-C(O)-C(O)-和CH2，和
Rc选自
任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或一个、 两个或三个)独立选自以下的取代基的C1-5烷基：NR2aR2b、C3-6环烷基和-COOH，
C1-3卤代烷基，
C1-3烷氧基，
NR3aR3b，
-(CH2)p-C(O)-O-C1-3烷基，其中p为1、2或3和该-(CH2)p- 任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，
-(CH2)q-C3-6环烷基，其中q为1、2或3,其中该环烷基任选 取代有NR4aR4b和该-(CH2)q-任选取代有一个或多个(例如，一个 或一个或两个)甲基，和
任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立选自 以下的取代基的杂环基：卤素和NR5aR5b，
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b独立地 为H或C1-3烷基；和
R3为H；
R4每次出现独立地为H或D；
X不存在或选自
–O-，
–NH-，和
–N(C1-3烷基)-，
n为0、1或2；
或X为-O-CH2-双环[1.1.1]戊基-CH2-O-，和n为0；和
A为未取代的噻吩基，或
A为
其中
R5和R9独立地为H或卤素，
Z’为N或CR6，
Z为N或CR8，
其中R6和R8独立地选自H、CN，卤素，C1-3烷基，C1-3卤代烷 基，-S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，和
V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基，C1-3烷基， C1-3卤代烷基和-S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O、N或CH2，
m为0或1，和
W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述 环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例 如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C1-3卤代 烷基、CN、卤素和C1-5烷基；
或当Z或Z’为CR6和V为CR7时，R6和R7一起可形成4,7-二氧杂 螺[2.6]壬烷，
在另一实施方案中，本发明提供式(II-4)的化合物及其药学上可接受的盐
其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂环，该环
任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、 O、C(O)、S、S(O)和S(O)2，和
任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以 下的取代基：OH、卤素、NR1aR1b、COOH和-Y-Rc，其中
Y不存在或选自C(O)、S(O)2、-C(O)-C(O)-和CH2，和
Rc选自
任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或一个、 两个或三个)独立选自以下的取代基的C1-5烷基： NR2aR2b、C3-6环烷基和-COOH，
C1-3卤代烷基，
C1-3烷氧基，
NR3aR3b，
-(CH2)p-C(O)-O-C1-3烷基，其中p为1、2或3和该-(CH2)p- 任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，
-(CH2)q-C3-6环烷基，其中q为1、2或3,其中该环烷基任选 取代有NR4aR4b和该-(CH2)q-任选取代有一个或多个(例 如，一个或一个或两个)甲基，和
任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立选自 以下的取代基的杂环基：卤素和NR5aR5b，
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b独立地 为H或C1-3烷基；和
R3为H；
R4每次出现独立地为H或D；
X不存在或选自
–O-，
–NH-，和
–N(C1-3烷基)-，
n为0、1或2；
或X为-O-CH2-双环[1.1.1]戊基-CH2-O-和n为0；和
A为未取代的噻吩基，或
A为
其中
R5和R9独立地为H或卤素，
Z’为N或CR6，
Z为N或CR8，
其中R6和R8独立地选自H、CN，卤素，C1-3烷基，C1-3卤代 烷基，-S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，和
V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基，C1-3烷基， C1-3卤代烷基和-S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O、N或CH2，
m为0或1，和
W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所 述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个 (例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、CN、卤素和C1-5烷基；
或当Z或Z’为CR6和V为CR7时，R6和R7一起可形成4,7-二氧杂 螺[2.6]壬烷，
条件是式(II-4)的化合物不为
2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-9(2H)-酮，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-3,9(2H,4H)-二酮，
7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物，或
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻 嗪-9(1H)-酮。
在另一实施方案中，本发明提供式(II-5)的化合物及其药学上可接受的盐
其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂环，该环
任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、O、 C(O)、S、S(O)和S(O)2，和
任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下 的取代基：OH、卤素、NR1aR1b、COOH和-Y-Rc，其中
Y不存在或选自C(O)、S(O)2、-C(O)-C(O)-和CH2，和
Rc选自
任选取代有一个或多个(例如，一个、一个或两个、或一个、 两个或三个)独立选自以下的取代基的C1-5烷基： NR2aR2b、C3-6环烷基和-COOH，
C1-3卤代烷基，
C1-3烷氧基，
NR3aR3b，
-(CH2)p-C(O)-O-C1-3烷基，其中p为1、2或3和该-(CH2)p- 任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)甲基，
-(CH2)q-C3-6环烷基，其中q为1、2或3,其中该环烷基任选 取代有NR4aR4b和该-(CH2)q-任选取代有一个或多个(例 如，一个或一个或两个)甲基，和
任选取代有一个或多个(例如，一个或一个或两个)独立选自 以下的取代基的杂环基：卤素和NR5aR5b，
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b独立地 为H或C1-3烷基；和
R3为H；
R4每次出现独立地为H或D；
X不存在或选自
–O-，
–NH-，和
–N(C1-3烷基)-，
n为0、1或2；
或X为-O-CH2-双环[1.1.1]戊基-CH2-O-，和n为0；和
A为未取代的噻吩基，或
A为
其中
R5和R9独立地为H或卤素，
Z’为N或CR6，
Z为N或CR8，
其中R6和R8独立地选自H、CN，卤素，C1-3烷基，C1-3卤代烷基， -S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，和
V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基和-S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O、N或CH2，
m为0或1，和
W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环 烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如， 一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、 CN、卤素和C1-5烷基；
或当Z或Z’为CR6和V为CR7时，R6和R7一起可形成4,7-二氧杂螺[2.6] 壬烷，
条件是式(II-5)的化合物不为
2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-9(2H)-酮，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-3,9(2H,4H)-二酮，
7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物，或
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻 嗪-9(1H)-酮，
和式(II-5)的化合物不为
其中
RI为H或F；
RII选自H、卤素、CN和CF3；
RIII选自H、F、CN、CF3、CH3和–O-Y，其中Y为苯基、吡啶基或嘧 啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基取代有一个或多个独立选自以下的取 代基：卤素、CF3和CN；和
RIV选自CN、H、F和CH3。
在其它实施方案中，本发明提供式(III-1)的化合物及其药学上可接受的 盐,
其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元未取代饱和杂环，该 环任选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员；和
R3为H；
R4为H；
X为O；
n为1或2；和
A为
其中
R5和R9独立地为H或卤素，
Z’为N或CR6，
Z为N或CR8，
其中R6和R8独立地选自H、CN，卤素，C1-3烷基，C1-3卤代烷基， -S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，和
V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基，C1-3卤代烷基和 -S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O、N或CH2，
m为0或1，和
W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环 烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如， 一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、 CN、卤素和C1-5烷基，
条件是式(III-1)的化合物不为
2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，或
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-9(2H)-酮。
在其它实施方案中，本发明提供式(III-2)的化合物及其药学上可接受的 盐,
其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元未取代饱和杂环，该 环任选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员；和
R3为H；
R4为H；
X为O；
n为1或2；和
A为
其中
R5和R9独立地为H或卤素，
Z’为N或CR6，
Z为N或CR8，
其中R6和R8独立地选自H、CN，卤素，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，
-S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，和
V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基，C1-3卤代烷基和 -S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O、N或CH2，
m为0或1，和
W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环 烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如， 一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、 CN、卤素和C1-5烷基，
条件是式(III-2)的化合物不为
2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，或
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-9(2H)-酮，
和条件是式(III-2)的化合物不为
其中
RI为H或F；
RII选自H、卤素、CN和CF3；
RIII选自H、F、CN、CF3、CH3和–O-Y，其中Y为苯基、吡啶基或嘧 啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基取代有一个或多个独立选自以下的取 代基：卤素、CF3和CN；和
RIV选自CN、H、F和CH3。
在其它实施方案中，本发明提供式(III-3)的化合物及其药学上可接受的 盐,
其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5-元未取代饱和杂环，该环任 选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员；和
R3为H；
R4为H；
X为O；
n为1或2；和
A为
其中
R5和R9独立地为H或卤素，
Z’为N或CR6，
Z为N或CR8，
其中R6和R8独立地选自H、CN，卤素，C1-3烷基，C1-3卤代烷基， -S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，和
V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基，C1-3卤代烷基和 -S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O、N或CH2，
m为0或1，和
W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环 烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如， 一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、 CN、卤素和C1-5烷基。
在其它实施方案中，本发明提供式(III-4)的化合物及其药学上可接受的 盐,
其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成6-元未取代饱和杂环，该环任 选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员；和
R3为H；
R4为H；
X为O；
n为1或2；和
A为
其中
R5和R9独立地为H或卤素，
Z’为N或CR6，
Z为N或CR8，
其中R6和R8独立地选自H、CN，卤素，C1-3烷基，C1-3卤代烷基， -S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，和
V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基，C1-3卤代烷基和 -S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O、N或CH2，
m为0或1，和
W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环 烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如， 一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、 CN、卤素和C1-5烷基，
条件是式(III-4)的化合物不为
2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，或
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-9(2H)-酮。
在其它实施方案中，本发明提供式(III-5)的化合物及其药学上可接受的 盐,
其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成6-元未取代饱和杂环，该环任 选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员；和
R3为H；
R4为H；
X为O；
n为1或2；和
A为
其中
R5和R9独立地为H或卤素，
Z’为N或CR6，
Z为N或CR8，
其中R6和R8独立地选自H、CN，卤素，C1-3烷基，C1-3卤代烷基， -S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，和
V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基，C1-3卤代烷基和 -S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O、N或CH2，
m为0或1，和
W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环 烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一 个，或一个或两个)独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、CN、 卤素和C1-5烷基，
条件是式(III-5)的化合物不为
2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，或
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-9(2H)-酮，
和式(III-5)的化合物不为
其中
RI为H或F；
RII选自H、卤素、CN和CF3；
RIII选自H、F、CN、CF3、CH3和–O-Y，其中Y为苯基、吡啶基或嘧 啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基取代有一个或多个独立选自以下的取 代基：卤素、CF3和CN；和
RIV选自CN、H、F和CH3。
在其它实施方案中，本发明提供式Z的化合物及其药学上可接受的盐,
RI为H或F；
RII选自H、卤素、CN和CF3；
RIII选自H、F、CN、CF3、CH3和–O-Y，其中Y为苯基、吡啶基或嘧 啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基取代有一个或多个独立选自以下的取 代基：卤素、CF3和CN；和
RIV选自CN、H、F和CH3。
R4选自CN、H、F和CH3。
在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实 施方案的任一个，其中R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱 和杂环，该环任选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员，和 R3为H，及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实 施方案的任一个，其中R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和杂 环，该环任选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员，和R3为 H，及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实 施方案的任一个，其中R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂 环，该环任选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员，和R3为 H，及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实 施方案的任一个，其中R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂 环，该环包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员，和R3为H， 及其药学上可接受的盐。
在另一实施方案，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施 方案的任一个，其中R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱和 杂环，该环任选包含一个另外的选自N或O的的杂原子环成员，和R3为H， 及其药学上可接受的盐。
在另一实施方案，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施 方案的任一个，其中R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和杂环， 该环任选包含一个另外的选自N或O的的杂原子环成员，和R3为H，及其 药学上可接受的盐。
在另一实施方案，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施 方案的任一个，其中R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂环， 该环任选包含一个另外的选自N或O的的杂原子环成员，和R3为H，及其 药学上可接受的盐。
在另一实施方案，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实施 方案的任一个，其中R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂环， 该环包含一个另外的选自N或O的的杂原子环成员，和R3为H，及其药学 上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实 施方案的任一个，其中R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5元饱和杂 环，其不包含另外的杂原子环成员,该环任选取代有一个取代基–Y-Rc，其中 Y不存在或C(O)和Rc选自C1-3卤代烷基、未取代的C3-6环烷基和未取代的5 或6元杂环基，和R3为H，及其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实 施方案的任一个，其中R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5元未取代 的饱和杂环，其不包含其它杂原子环成员，和R3为H、及其药学上可接受 的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实 施方案的任一个，其中R4为H，及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实 施方案的任一个，其中X为O，及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实 施方案的任一个，其中n为1，及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实 施方案的任一个及其药学上可接受的盐，其中A为
其中
R5和R9独立地为H或F；
R6和R8独立地选自H、CN和F；和
R7选自H、F、CN、C1-3烷基和C1-3卤代烷基，
或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O，
m为0或1，和
W为5或6元杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或苯基任选取代有一个或 多个独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、CN、卤素和C1-5烷基。
而和，在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适 用的实施方案的任一个及其药学上可接受的盐，其中A为
其中
R5和R9独立地为H或F；
R6和R8独立地选自H、CN和F；和
R7选自H、F、CN、C1-3烷基和C1-3卤代烷基。
而且，在另一实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适 用的实施方案的任一个及其药学上可接受的盐，其中A为
其中
R5和R9独立地为H或F；和
R6和R8独立地选自H、CN和F；和
R7为–O-W，其中W为5或6元杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或苯基 任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取代基： C1-3卤代烷基、CN、卤素和C1-5烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实 施方案的任一个及其药学上可接受的盐，其中A为
其中
R5和R9独立地为H或F；
R6和R8独立地选自H、CN和F；和
R7选自H、F、CN、C1-3烷基和C1-3卤代烷基，或R7为–O-W，其中W 选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡唑基或 苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自以下的取 代基：C1-3卤代烷基和C1-5烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及上述化学式的化合物和上述可适用的实 施方案的任一个及其药学上可接受的盐，其中A为
其中
R5和R9独立地为H或F；
R6和R8独立地选自H、CN和F；和
R7为–O-W，其中W为吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶 基、嘧啶基、吡唑基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或 两个)独立选自以下的取代基：CF3和CH3。
在一个实施方案中，式(I)的化合物为式(A-1)的化合物
其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱和杂环，该环任选 包含一个另外的选自以下的杂原子环成员：N、O和C(O)，和该环没有进一 步取代；
R5和R9独立地为H或F；
R6和R8独立地选自H或F；和
W1选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、 吡唑基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自 以下的取代基：CF3和CH3,
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)的化合物为式(A-2)的化合物
其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和杂环，该环任选包含 一个另外的选自以下的杂原子环成员：N、O和C(O)，和该环没有进一步取 代；
R5和R9独立地为H或F；
R6和R8独立地选自H或F；和
W1选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、 吡唑基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自 以下的取代基：CF3和CH3,
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)的化合物为式(A-3)的化合物
其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂环，该环任选包含 一个另外的选自以下的杂原子环成员：N、O和C(O)，和该环没有进一步取 代；
R5和R9独立地为H或F；
R6和R8独立地选自H或F；和
W1选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、 吡唑基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自 以下的取代基：CF3和CH3,
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)的化合物为式(A-4)的化合物
其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂环，该环包含一个 另外的选自以下的杂原子环成员：N、O和C(O)，和该环没有进一步取代；
R5和R9独立地为H或F；
R6和R8独立地选自H或F；和
W1选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、 吡唑基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自 以下的取代基：CF3和CH3,
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)的化合物为式(A-5)的化合物
其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和杂环，该环包含一个 另外的选自以下的杂原子环成员：O和该环没有进一步取代；
R5和R9独立地为H或F；
R6和R8独立地选自H或F；和
W1选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、 吡唑基或苯基任选取代有一个或多个(例如，一个，或一个或两个)独立选自 以下的取代基：CF3和CH3,
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述化合物为
其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱和杂环，该环任选 包含一个另外的选自以下的杂原子环成员：N、O和C(O)，和该环没有进一 步取代；
R5和R9独立地为H或F；
R6和R8独立地选自H或F；
W2选自H、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述化合物为
其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5或6-元饱和杂环，该环任选 包含一个另外的杂原子环成员O，和该环没有进一步取代；
R5和R9独立地为H或F；
R6和R8独立地选自H或F；
W2选自H、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)的化合物为实施例1至66、68-70、72-265、 267-317、319-354、356-375、377和381-412任一个的化合物，其游离碱、 游离酸或盐(例如，药学上可接受的盐)。
在一个实施方案中，式(I)的化合物为实施例36、44、50-66、68-70、72-265、 267-317、319-354、356-375、377和381-412任一个的化合物，其游离碱、 游离酸或盐(例如，药学上可接受的盐)。
在一个实施方案中，式(I)的化合物为实施例1-35、37-43和45-49任一 个的化合物，其游离碱、游离酸或盐(例如，药学上可接受的盐)。
在一个实施方案中，式(I)的化合物为以下化合物任一个的化合物：
3-((3,4-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，
3-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-1-酮，
3-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3- 基)氧基)甲基)苄腈，
3-((4-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并-[1,2-c] 嘧啶-1-酮，
3-((3,5-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，
3-(2-(噻吩-2-基)乙氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，
3-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，
3-((3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，
3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，
3-((3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢 -1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，
3-((3-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1-酮，
3-((3,5-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，
3-((2,4-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，
3-((2,3-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，
3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-1-酮，
3-((2,4-二氟苄基)(甲基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪 唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，
3-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H- 吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，
3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
3-((3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
3-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
3-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-1(6H)-酮，
3-((4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
3-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
3-((3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
3-((6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
2-(3-氟苯氧基)-5-(((1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈，
2-(3,5-二氟苯氧基)-5-(((1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈，
3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
3-((4-((3,3-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
3-((4-((3,3-二氟环戊基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
3-((3,5-二氟-4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苄基)氧 基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
3-((2,4-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -1(6H)-酮，
3-((2,3-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -1(6H)-酮，
3-((3-氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -1(6H)-酮，
3-((3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -1(6H)-酮，
3-((3-氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -1(6H)-酮，
3-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
3-((3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
7-((3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，
7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，
7-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，
7-((4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，
7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，
7-((3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，
7-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，
7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，
7-((2,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪-9(1H)-酮，
7-((2,3-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪-9(1H)-酮，
7-((3-氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁 嗪-9(1H)-酮，
7-((3,5-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪-9(1H)-酮，
3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，
3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，
3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，
3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，
3-((3-氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁 嗪-1(6H)-酮，
3-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，
3-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，
6-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢 -1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，
6-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，
6-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，
6-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-8(3H)-酮，
6-((3,5-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-8(3H)-酮，
6-((3-氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，
6-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，
6-((3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，
6-((3,5-二氟-4-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，
6-((3,5-二氟-4-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，
6-((3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，
6-((4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，
6-((3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，
7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-9(2H)-酮，
6-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢 -2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，
6-((2,4-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-8(3H)-酮，
6-((2,3-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-8(3H)-酮，
6-((2,3-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-8(3H)-酮，
6-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-8(3H)-酮，
6-((2,4-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-8(3H)-酮，
3-((2,4-二氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3] 噁嗪-1(6H)-酮，
6-((3-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧 基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，
3-((2,4-二氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3] 噁嗪-1(6H)-酮，
3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，
3-((3,5-二氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3] 噁嗪-1(6H)-酮，
3-((2,3-二氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3] 噁嗪-1(6H)-酮，
6-(3-氟苯乙氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -8(3H)-酮，
6-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，
4-(2-((8-氧代-3,8,10,10a-四氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-6- 基)氧基)乙基)苄腈，
3-(3-氟苯乙基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，
6-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，
6-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧 基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，
3-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧 基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮，
6-(3-氟苯乙基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -8(3H)-酮，
6-(2,4-二氟苯乙基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮，
3-((4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，
3-((4-((4,4-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
3-((4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
3-((3,5-二氟-4-(3-氟丙基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑 并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
3-((3,5-二氟-4-(2-氟乙氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪 唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
3-((2,3-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -1(6H)-酮，
3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-1(6H)-酮，
3-((3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -1(6H)-酮，
3-((2,4-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -1(6H)-酮，
3-((3,5-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -1(6H)-酮，
3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-1(6H)-酮，
7-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪-9(1H)-酮，
7-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪-9(1H)-酮，
7-((2,3-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪-9(1H)-酮，
3-((3,5-二氟苄基)(甲基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮，
3-((2,4-二氟苄基)(甲基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮，
3-(3-氟苯乙基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
3-((2,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-1(6H)-酮，
3-((3,5-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -1(6H)-酮，
3-((2,3-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -1(6H)-酮，
3-((3,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-1(6H)-酮，
3-((2,4-二氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，
3-((3-氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1-酮，
3-((3,5-二氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，
3-((2,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-1(6H)-酮，
3-((3,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-1(6H)-酮，
3-((2,3-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -1(6H)-酮，
3-((3-氟苄基)(甲基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-1-酮，
7-((2,4,5-三氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，
3-((2,4,5-三氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-1-酮，
3-((2,3-二氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，
7-(3-氟苯乙氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪 -9(1H)-酮，
3-(3-氟苯乙氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)- 酮，
3-(甲基(2,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮，
3-(甲基(3,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮，
3-((3-氟苄基)(甲基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-1(6H)-酮，
3-((2,4-二氟苄基)(甲基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮，
4-(2-((1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基) 氧基)乙基)苄腈，
4-(2-((9-氧代-1,3,4,9,11,11a-六氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪 -7-基)氧基)乙基)苄腈，
7-(3-氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，
7-(3-氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，
7-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
7-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧 基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮，
3-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧 基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
3-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧 基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮，
7-(2,4-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁 嗪-9(1H)-酮，
2-(氮杂环丁烷-2-羰基)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮，
2-氟-5-((((7,8a)-7-羟基-1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈，
(7,8a)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7-羟基-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
(7,8a)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7-羟基-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
5-((((7,8a)-7-氨基-1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈，
(7,8a)-7-氨基-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
5-((((7,8a)-7-氨基-1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈，
(7,8a)-7-氨基-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮，
7-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1-甲基-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,3'-氧杂环丁烷]-5(3H)-酮，
其游离碱、游离酸或盐(例如，药学上可接受的盐)。
上述式的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)可以立体异构体形式 存在(例如，它包含一个或多个不对称碳原子)。所述单个立体异构体(对映异 构体和非对映异构体)及它们的混合物均包括在本发明的范围内。本发明还 涵盖了上述式的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的单个异构体，其 为与其异构体(其中一个或多个手性中心反转)的混合物的形式。同样地，应 理解上述式的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)，除了如式中所示的 形式存在，还可以互变异构体的形式存在，并且这些也都被涵盖在本发明的范围内。应理解本发明包括上文所定义的具体基团的所有组合和子集。本发 明的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构体/非 对映异构体富集的混合物。上述式的化合物、其盐(例如，药学上可接受的 盐)的单个的异构体，及其任何全部或部分平衡的混合物也被涵盖在本发明 的范围内。本发明还包括上述式的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐) 的单个的异构体，以及与其异构体(其中一个或多个手性中心反转)的混合物。 应理解本发明包括上文所定义的具体基团的所有组合和子集。可以通过常规 方法(例如手性HPLC)将不同的异构体形式彼此分离或拆分，或可以通过传 统的合成方法或通过立体定向合成或不对称合成获得任何给定的异构体。
本发明还包括上述式的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的各种 氘代形式。连接到碳原子上的各可用的氢原子可以独立地被氘原子取代。本 领域的普通技术人员将了解如何合成上述式的化合物、其盐(例如，药学上 可接受的盐)的氘代形式。市售的氘代原料可以用于氘代形式的上述式的化 合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的制备中，或可以使用采用氘代试剂(如 氘化铝锂)的常规技术来合成这些化合物。
除了本文所述化合物的游离碱或游离酸形式，化合物的盐形式也在本发 明的范围内。本发明化合物的盐或药学上可接受的盐可以在化合物的最后分 离和纯化过程中在原位制备，或通过单独将游离酸或游离碱形式的纯化的化 合物分别与合适的碱或酸反应来制备。对于合适的药学上的盐的综述参见 Berge等人，J.Pharm,Sci.，66，1-19，1977；P LGould，International Journal of Pharmaceutics，33(1986)，201-217；和Bighley等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，Marcel Dekker Inc，New York 1996，Volume 13， page 453-497。
在一些实施方式中，本发明的化合物可以包含酸性官能团，其酸性足以 形成盐。代表性的盐类包括药学上可接受的金属盐，如钠、钾、锂、钙、镁、 铝和锌盐；药学上可接受的金属阳离子(如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌)的 碳酸盐和碳酸氢盐；药学上可接受的有机伯胺、仲胺和叔胺(包括脂肪胺类、 芳香胺类、脂肪二胺类和羟基烷基胺类如甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙 二胺、乙醇胺、二乙醇胺和环己胺)的盐。
在一些实施方式中，本发明的化合物可以包含碱性基团，并因此能够通 过用合适的酸处理形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接 受的无机酸和药学上可接受的有机酸。这些盐可以是晶体的或无定型的。示 例性的药学上可接受的酸加成盐包括：盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝 酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯 乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基 水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、 苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲 酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、丹宁酸盐、甲酸盐、硬 脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、依托酸盐(estolate)、甲烷磺酸盐(甲磺 酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙磺酸盐、苯基磺酸盐(苯磺酸盐)、 对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(tosylate)和萘-2-磺酸盐。在一些实施方式中， 药学上可接受的盐包括L-酒石酸盐、乙烷二磺酸盐(乙二磺酸盐)、硫酸盐、 磷酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、盐酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、富马 酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、L-乳酸盐、丙二酸盐和S-樟脑-10- 磺酸盐。这些盐中的一些形成溶剂化物，一些为结晶的。
本文所描述的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)、氘化形式、其 溶剂化物或水合物可以以一种或多种多晶型物形式存在。因此，在另一个方 面，本发明提供了本文所定义的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的 多晶型物，或本文所述的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)的溶剂化 物或水合物的多晶型物。
上述式的化合物和其盐(包括药学上可接受的盐)可为溶剂化物形式。对 于晶体形式的上述式的化合物的溶剂化物，包括上述式的化合物的盐的溶剂 化物，本领域技术人员将理解可形成药学上可接受的溶剂化物，其中溶剂分 子在结晶过程中掺入晶格。溶剂化物可包括非水性溶剂如乙醇、异丙醇、二 甲基亚砜、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或它们可包括水作为掺入晶格中的溶 剂。其中水为掺入晶格中的溶剂的溶剂化物通常称为“水合物”。溶剂化物包 括化学计量的溶剂化物以及包含可变量的掺入溶剂的组合物，例如水合物包括化学计量的水合物和包含可变量的水的组合物。
本发明还包括同位素标记的化合物和盐，其等同于上述式的化合物或其 盐，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然中最经常发现的原子 质量或质量数的原子代替。可掺入上述式的化合物或其盐的同位素的实例为 氢、碳、氮、氟的同位素，如3H、11C、14C和18F。这些同位素标记的上述 式的化合物或其盐可用于药物和/或底物组织分布测试。例如，11C和18F同 位素可用于PET(正电子发射断层摄影术)。PET可用于脑成像。同位素标记的上述式的化合物及其盐可通常通过进行以下公开的方法来制备，将容易获 得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。在一个实施方案中，上述 式的化合物或其盐为非同位素标记的。
如本文所述，术语“本发明化合物”是指本文定义的任何形式的上述式的 化合物，即，任何盐或非盐形式(例如，作为游离酸或碱形式，或作为盐， 例如，其药学上可接受的盐)，氘化形式和其任何物理形式(例如，包括非固 体形式(例如，液体或半固体形式)，和固体形式(例如，无定形或晶体形式， 具体多晶型物形式，溶剂化物形式，包括水合物形式(例如，单-、二和半水 合物))，和多种形式的混合物。在本文讨论的药物组合物和治疗方法的背景 下，术语“本发明的化合物”是指本文定义的上述式的化合物，以其任何药学 上可接受的盐或非盐形式(例如，作为游离酸或碱形式)、氘化形式和其任何 物理形式(例如，包括非固体形式(例如，液体或半固体形式)，和固体形式(例 如，无定形或晶体形式，具体多晶型物形式，溶剂化物形式，包括水合物形 式(例如，单-、二和半水合物))，和多种形式的混合物。
因此，本发明的化合物包括上述式的化合物，或其盐，例如其药学上可 接受的盐。本发明代表性化合物包括所述具体的化合物。
C.化合物的合成
用于制备本文所述的化合物的方法取决于所期望的化合物。这些因素如 具体取代基的选择和具体取代基的各种可能位置都在本发明的具体化合物 制备所遵循的方案中起作用。这些因素很容易由本领域的普通技术人员认 识。
本领域的技术人员可以理解，如果本文描述的取代基与本文描述的合 成方法不相容，该取代基可以用在反应条件下稳定的合适的保护基进行保 护。保护基可以在反应顺序中合适的点脱除，以得到所需的中间体或目标 化合物。合适的保护基和使用这类合适保护基对不同的取代基进行保护和 去保护的方法对于本领域技术人员是公知的；这方面的例子可以在T. Greene和P.Wuts，Protecting Groupsin Chemical Synthesis(第三版)，John Wiley&Sons，NY(1999)中找到。在一些情况下，可以具体地选择在使用的 反应条件下具有反应性的取代基。在这些情况下，反应条件转化所选择的 取代基成为可用作中间化合物的另一种取代基或者为目标化合物中的需要 的取代基的另一种取代基。
一般反应方案
一般反应方案提供化合物5的示例性合成。R1、R2、R3、R4、X、n和 A如式(I)所定义。
步骤(i)可作为SN2Ar反应进行，其以化合物1起始作为亲核物质使用合 适的碱如三乙胺(TEA)在非质子极性溶剂(例如，DMF)中与化合物2反应以 提供化合物3。步骤(ii)提供在Mitsunobu条件下(例如，DIAD，DEAD)通过3 的环化合成化合物4。步骤(iii)可通过将化合物4与H-X-(CH2)n-A在合适的碱 如NaH或二异丙基乙基胺的存在下在合适的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或 二噁烷中反应以提供最终化合物5。
方案1
n1为0、1或2
方案1提供化合物1.5的示例性合成。n和A如式(I)所定义。X如式(I) 所定义除非X不存在。步骤(i)可通过以下进行：使用合适的试剂如三乙胺 (TEA)在合适的溶剂如乙腈中在合适的温度如室温将化合物1.1与化合物1.2 反应以提供化合物1.3。步骤(ii)可通过以下进行：将化合物1.3与合适的试 剂如三乙胺(TEA)和甲磺酰氯(MsCl)在合适的温度如0℃反应以得到化合物 1.4。步骤(iii)可通过以下进行：将化合物1.4与H-X-(CH2)n-A，在合适的碱 如NaH或二异丙基乙基胺的存在下在合适的溶剂如DMF或二噁烷中反应以 提供O-或NH-连接的最终化合物1.5。将化合物1.4和HC≡C-W进行 Sonogashira偶联，然后氢化得到碳-连接的化合物1.5。W如式(I)所定义。
反应条件和反应物的变化对于本领域技术人员是显而易见的，其可适用于不 同的–X-(CH2)n-A基团。
方案2
一般实验方案2提供化合物2.5和2.9的示例性合成。n和A如式(I)所 定义。步骤(i)可通过以下进行：将化合物2.1与化合物2.2使用合适的试剂 如三乙胺(TEA)在合适的溶剂如乙腈中在合适的温度如室温反应，然后用 BH3在步骤(ii)还原以提供化合物2.3。步骤(iii)可通过以下进行：将化合物 2.3与合适的试剂如三乙胺(TEA)或K2CO3和甲磺酰氯(MsCl)在合适的溶剂 如THF或二噁烷中在合适的温度如95℃反应以提供化合物2.4。步骤(iv)可 通过以下进行：将化合物2.4与H-X-(CH2)n-A在合适的碱如NaH的存在下 在合适的溶剂如DMF中在合适的温度如0℃反应或将化合物2.4和 HC≡C-W进行Sonogashira偶联，然后氢化以得到化合物2.5。W如式(I)所 定义。类似于O-连接的化合物2.5的合成，化合物2.9从醇2.6和三氯嘧啶 2.2开始制备。反应条件和反应物的变化对于本领域技术人员是显而易见的， 其可适用于不同的–X-(CH2)n-A基团。
方案3
方案3提供化合物3.5的示例性合成。n和A如式(I)所定义。X如式(I) 所定义除非X不存在。步骤(i)可通过以下进行：将化合物3.1与合适的试剂 如HCl在合适的溶剂如甲醇在合适的温度如室温反应以提供化合物3.2。类 似于方案1的步骤(ii)，化合物3.4可在步骤(ii)中通过将化合物3.3与合适的 试剂如三乙胺(TEA)和甲磺酰氯(MsCl)在合适的温度如0℃中反应而得到， 以提供化合物3.4。然后最终化合物3.5可通过进行步骤(iii)而提供，其通过 将化合物3.4与H-X-(CH2)n-A在合适的碱如NaH或二异丙基乙基胺的存在 下在合适的溶剂如DMF或二噁烷中反应以提供化合物3.5。将3.4和 HC≡C-W进行Sonogashira偶联然后氢化可提供碳-连接的化合物3.5。反应 条件和反应物的变化对于本领域技术人员是显而易见的，其可适用于不同的 –X-(CH2)n-A基团。
方案4
一般实验方案4提供化合物4.5的示例性合成。A和n如式(I)所定义。X 如式(I)所定义，不同的是X为NH或N-C1-3烷基。步骤(i)可通过以下进行： 将化合物4.1与化合物4.2使用合适的试剂如三乙胺(TEA)在合适的溶剂如乙 醇在合适的温度如室温反应以提供化合物4.3。步骤(ii)可通过以下进行：将 化合物4.3与合适的试剂如多聚甲醛和对甲苯磺酸(PTSA)在合适的溶剂如甲 苯在回流下反应以得到化合物4.4。最终化合物4.5可通过以下制备：从化 合物4.4起始通过进行如方案1中的1.3至1.5所述的类似反应。反应条件 和反应物的变化对于本领域技术人员是显而易见的，其可适用于不同的 –X-(CH2)n-A基团。
方案5
一般实验方案5提供化合物5.5的示例性合成。A、X和n如式(I)所定 义。步骤(i)可通过以下进行：将化合物5.1与化合物5.2使用合适的试剂如 DIAD和Ph3P在合适的溶剂如THF在合适的温度如室温反应，然后在步骤 (ii)脱甲硅基化以提供化合物5.3。步骤(iii)可通过以下进行：用戴斯-马丁试 剂氧化，然后在步骤(iv)用2-氨基乙醇或3-氨基丙-1-醇在合适的溶剂如二噁 烷中环化以得到化合物5.4。步骤(v)可通过以下进行：将化合物5.4与 H-X-(CH2)n-A在合适的碱如NaH的存在下在合适的溶剂如DMF中反应以得 到化合物5.5。反应条件和反应物的变化对于本领域技术人员是显而易见的， 其可适用于不同的–X-(CH2)n-A基团。
方案6
一般实验方案6提供化合物6.7至6.10、6.12和6.16的示例性合成。R4、 X、n和A如式(I)所定义。M1、M2、M3和M4为如式(I)定义的由R1和R2形 成的环上的合适的取代基。步骤(i)可通过以下进行：将化合物6.1与合适的 试剂如LAH或LiAlD4在合适的溶剂如2-MeTHF在合适的温度如室温反应 以提供化合物6.2。化合物6.4可通过以下制备：从6.2和6.3起始，通过进 行如方案1中的1.3至1.4所述的类似反应，然后进行与方案1中1.4至1.5 所述的类似反应，然后在步骤(iv)去除Boc基团得到化合物6.7。步骤(v)可通 过以下进行：将6.7与相应的磺酰氯、酰氯或酸在合适的碱如DIPEA的存在 下在合适的溶剂如DCM中反应以分别得到化合物6.8或6.9。步骤(vi)可通 过以下进行：将6.7与烷基溴或碘甲烷在合适的碱如DIPEA或TEA的存在 下在合适的溶剂如DCM中反应以得到化合物6.10。在步骤(vii)用在DCM中 的TFA去除Boc基团得到化合物6.11。步骤(viii)描述了使用步骤(v)类似的 条件形成酰胺和磺酰基酰胺，然后在步骤(ix)取代得到6.12。化合物6.14通 过以下获得，在步骤(xiii)在碘甲烷和强碱LDA的存在下甲基化，然后在步 骤(xi)用LAH还原酯。在步骤(xii)氢化6.14可得到化合物6.15。化合物6.16 可在步骤(x)由6.15起始通过进行与方案1中1.1至1.5类似的反应制备。反 应条件和反应物的变化对于本领域技术人员是显而易见的，其可适用于不同 的–X-(CH2)n-A基团。
方案7
一般实验方案7提供化合物7.7、7.8和7.11的示例性合成。n和A如式 (I)所定义。X如式(I)所定义除非X不存在。步骤(i)可通过以下进行：将化合 物7.1与化合物7.2使用合适的试剂如K2CO3在合适的溶剂如乙醇中在合适 的温度如50℃反应以提供化合物7.3。步骤(ii)可通过以下进行：将化合物 7.3与碘甲烷在K2CO3的存在下在DMF中反应以得到化合物7.4。在步骤(iii) 还原然后环化可得到化合物7.5。步骤(iv)可通过以下进行：将化合物7.3与 7.6，在合适的碱如NaH的存在下或TEA在合适的溶剂如DMF中反应，以 提供化合物7.7。在步骤(v)中N-烷基化可提供化合物7.8。在步骤(vi)中N- 甲基化然后在步骤(vii)取代得到化合物7.10。反应条件和反应物的变化对于 本领域技术人员是显而易见的，其可适用于不同的–X-(CH2)n-A基团。
方案8
方案8提供化合物8.6和8.7的示例性合成。X、n和A如式(I)所定义。 X如式(I)所定义除非X不存在。化合物8.3可通过以下制备：在步骤(i)中从 化合物8.1和8.2起始进行与方案1中化合物1.3至1.4所述的类似的反应。 步骤(ii)可通过以下进行：将化合物8.3与8.4在合适的碱如NaH或K2CO3的存在下在合适的溶剂如DMF中反应以提供化合物8.5。在步骤(iii)用过硫 酸氢钾复合盐(oxone)氧化8.5可得到化合物8.6和8.7。反应条件和反应物的变化对于本领域技术人员是显而易见的，其可适用于不同的–X-(CH2)n-A。
方案9
一般实验方案9提供化合物9.8的示例性合成。X、n和A如式(I)所定 义。在步骤(i)和(ii)中保护NH然后形成酯可得到化合物9.2。在步骤(iii)中通 过TBS保护仲羟基，然后在步骤(iv)中用DIBAL-H还原可得到化合物9.3。 在步骤(v)在氢化条件下脱保护苄氧羰基(carboxybenzy)(Cbz)可提供化合物 9.4。化合物9.6可通过以下制备：在步骤(vi)从化合物9.4和9.5起始进行与 方案1中1.3至1.4所述类似的反应。在步骤(vii)中取代然后在步骤(viii)去除 TVS基团可提供化合物9.8。
方案10
方案10提供螺环-化合物10.9的示例性合成。X、A和n如式(I)所定义。 步骤(i)可通过以下进行：将羰基化合物10.1与经适当保护的胺和三甲基甲 硅烷基氰化物(TMSCN)反应以得到化合物10.2。在质子溶剂如甲醇中用氢氧 化物水解可提供化合物10.3。可使用氢化物还原剂如LAH在极性溶剂如THF 或2-MeTHF中将10.3还原为10.4。可使用标准条件将胺上的氮保护基脱保 护以提供化合物10.5。在极性溶剂中在胺碱如三乙胺(TEA)或二异丙基乙基 胺(DIPEA)的存在下将氨基-醇10.5与三氯嘧啶偶联得到醇10.6。环化为稠合 的氯嘧啶酮10.7可通过以下实现：与合适的试剂如TEA和甲磺酰氯(MsCl) 在合适的温度如0℃反应，然后在碳酸盐于乙腈中的存在下加热。胺的Boc 保护可在标准条件下实现以提供关键中间体10.8。最终步骤(viii)可通过以下 进行：将化合物10.8与取代的苄醇或苄基胺在合适的碱如NaH或二异丙基 乙基胺的存在下在合适的溶剂如DMF或二噁烷中反应，从而在Boc-脱保护 后提供O-或NH-连接的最终化合物10.9。反应条件和反应物的变化对于本 领域技术人员是显而易见的，其可适用于不同的–X-(CH2)n-A。
方案11
方案11提供螺环化合物11.9的示例性合成。X、A和n如式(I)所定义。 可在步骤(i)中进行Strecker氨基酸合成的变化以从经适当保护的含酮的胺得 到化合物11.2。化合物11.1至伯醇11.3的还原可使用氢化物还原剂如LAH 在极性溶剂如THF或2-MeTHF中实现。在极性溶剂中在胺碱如TEA(三乙 胺)或DIPEA(二异丙基乙基胺)的存在下将氨基-醇11.3与三氯嘧啶偶联得到 醇11.4。环化为稠合的氯嘧啶酮11.5可通过以下实现：与合适的试剂如三乙 胺(TEA)和甲磺酰氯(MsCl)在合适的温度如0℃反应，然后在乙腈中的碳酸 盐的存在下加热。胺的Boc保护可在标准条件下实现以提供关键中间体11.6。 步骤vi和vii可通过以下进行：将化合物11.6与取代的苄醇或苄基胺在合适 的碱如NaH或二异丙基乙基胺的存在下在合适的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF) 或二噁烷中反应，从而在去除保护基后提供O-或NH-连接的化合物11.8。
所得胺11.8可在标准条件与酸、酰氯、磺酰氯、异氰酸酯(isocyanates)、氯 甲酸酯(chloroformates)和烷基卤化物偶联，和去除boc以提供最终化合物酰 胺、脲、磺酰胺、氨基甲酸酯(carbamates)和烷基胺11.9。反应条件和反应物 的变化对于本领域技术人员是显而易见的，其可适用于不同的–X-(CH2)n-A。
方案12
方案12提供螺环化合物12.2的示例性合成。A和n如式(I)所定义。10.7 的N-烷基化可通过以下实现：使用多种烷化剂如二烷基硫酸酯和烷基(R1) 卤化物，使用合适的碱如NaH或二异丙基乙基胺，在合适的溶剂如二甲基 甲酰胺(DMF)或二噁烷中以提供氯嘧啶酮12.1。最终步骤(ii)可通过以下进 行：将化合物12.1与取代的苄醇或苄基胺在合适的碱如NaH或二异丙基乙 基胺的存在下在合适的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中反应以提供O 或NH-连接的最终化合物12.2。反应条件和反应物的变化对于本领域技术人 员是显而易见的，其可适用于不同的–X-(CH2)n-A。
方案13
方案13提供螺环化合物13.4的示例性合成，其中n13和m13独立地为1 或2。A和n如式(I)所定义。M13为螺环-环体系上合适的取代基。化合物11.5 的N-烷基化可通过以下实现：使用多种烷化剂如二烷基硫酸酯和R1烷基卤 化物使用合适的碱如NaH或二异丙基乙基胺在合适的溶剂如二甲基甲酰胺 (DMF)或二噁烷中以提供氯嘧啶酮13.1。在合适的碱如NaH或二异丙基乙基 胺的存在下在合适的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中将化合物13.1 (步骤ii)与取代的苄醇或苄基胺偶联，得到O-或NH-连接的化合物13.2。反 应条件和反应物的变化对于本领域技术人员是显而易见的，其可适用于不同 的–X-(CH2)n-A。去除保护基后(步骤iii)，所得胺13.3可在标准条件与酸、 酰氯、磺酰氯、异氰酸酯、氯甲酸酯和烷基卤化物偶联，以提供最终化合物 酰胺、脲、磺酰胺、氨基甲酸酯和烷基胺13.4。
本申请所述化合物的化学名遵循IUPAC命名法的原则。
所有温度以摄氏度记录。所有其他缩写在ACS Style Guide(American ChemicalSociety，Washington，DC，1986)中描述，除非所述缩写在下面具 体定义。
LCMS条件：
1)酸性条件：
流动相：含0.05％TFA/0.05％乙腈的水
柱：Agilent SB-C18 4.6x 30mm-1.8微米
检测：MS和光电二极管阵列检测器(PDA)
2)碱性条件：
流动相：含10mmol NH4HCO3/乙腈的水
柱：XBridgeTM C18 4.6×50mm-3.5微米
检测：MS和光电二极管阵列检测器(PDA)
质量控制的自动制备(MDAP)条件:
1)酸性条件:
仪器：Waters仪器
柱：Sunfire Prep C18柱(5um，19x 50mm)
流动相：包含0.05％TFA/乙腈的水。
2)碱性条件:
仪器：Waters仪器
柱：Xbridge Prep C18柱(5um，19x 50mm)
流动相：包含0.04％氨/乙腈的水。
手性HPLC条件
仪器：Gilson JX281
柱：Chiralpak IA 5um 4.6*350mm
相：MeOH:EtOH＝50:50
Prep-HPCL条件：
仪器：HPLC：Agilent 1200，MS：Agilent 6120
柱：Ultimate_XB_C18；柱尺寸:4.6*50mm
流动相：包含0.02％NH4AC/乙腈的水
缩写和资料来源
下文使用以下缩写和来源：
ISCO系统–Teledyne ISCO(http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html)
r.t/rt/RT–室温
ACN–乙腈
AIBN–偶氮二异丁腈
Aq.–水溶液
9-BBN–9-硼杂二环(3.3.1)壬烷
盐水-饱和NaCl水溶液
CDI–1,1'-羰基二咪唑
CV–柱体积
DAST–二乙基氨基三氟化硫
DIAD–偶氮二甲酸二乙基酯
DIBAL-H–氢化二异丁基铝
DIEA–1,3-二异丙基碳化二亚胺
DCM–二氯甲烷
DIAD–偶氮二甲酸二异丙基酯
DIPEA–N,N-二异丙基乙基胺
DMAP–4-二甲基氨基吡啶
DMF–N,N-二甲基甲酰胺
DMP–戴斯-马丁高碘烷
DMSO–二甲基亚砜
EtOH–乙醇
EA/EtOAc–乙酸乙酯
HATU–O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
KOAc–乙酸钾
LAH–氢化铝锂
LDA–二异丙基氨基锂
FC–快速色谱法(通常在硅胶柱上进行)
PTSA–对甲苯磺酸
MsCl–甲磺酰氯
MTBE–甲基叔丁基醚
NaHMDS–二(三甲基甲硅烷基)氨基钠
NBS–N-溴代琥珀酰亚胺
NMP–N-甲基吡咯烷酮
sat.–饱和的
T3P–丙基膦酸酐
TBAF–四正丁基氟化铵
TBME–叔丁基甲基醚
TBSCl–叔丁基二甲基氯硅烷
TMSCN–三甲基氰硅烷
TEA或Et3N–三乙胺
TFA–三氟乙酸
THF–四氢呋喃
PE–石油醚
实施例
提供以下的合成方法和实施例以更具体地说明本发明。这些实施例不 是用于限制本发明的范围，而是为本领域技术人员制备和使用本发明化合 物、组合物和方法提供指导。虽然描述了本发明具体实施方案，本领域技 术人员应理解可以在不背离本发明的精神和范围的情况下，进行各种变化 和改进。
通常，本发明的化合物可通过本领域已知的标准技术和与其类似的已 知方法制备。制备本发明的化合物的一般方法如下所述。在以下一般实验 方案中所述的所有起始材料和反应物是可商购的。
在以下方法中，在各起始材料之后，有时涉及到中间体。这仅是为了辅 助本领域的化学家所提供的。所述起始材料没有必要是从提及的批次制备 的。
D1
(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-2-基)甲醇
在0℃向2,4,6-三氯嘧啶(7.96g，43.4mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中添 加TEA(18.2mL，130mmol)。在室温5分钟后，添加哌啶-2-基甲醇(5.00g， 43.4mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将反应在室温搅拌1h然后将混合物过 滤和浓缩。粗制物通过色谱法在硅胶上纯化(200-300目，石油醚/乙酸乙酯： 8/1至3/1)以得到标题产物，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 262[M+H]+；1.59分钟(保留时间)
D2
4-氯-6-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2(1H)-酮
在45℃将(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-2-基)甲醇(3.00g，11.4mmol)、 LiOH(0.822g，34.3mmol)和H2O2(2.338mL，22.89mmol)在水(10mL)中 的混合物搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物浓缩并将粗制物通过反相 Biotage系统纯化以得到标题产物。
LC-MS(ESI)：m/z 244[M+H]+；1.15分钟(保留时间)
D3
3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
向4-氯-6-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2(1H)-酮D2(1.00g，4.10mmol) 和Et3N(1.716mL，12.31mmol)在THF(20mL)中的混合物中滴加MsCl(0.640 mL，8.21mmol)。将反应混合物搅拌2小时。然后将混合物浓缩和粗制物通 过HPLC纯化以得到标题产物。
LC-MS(ESI)：m/z 226[M+H]+；0.94分钟(保留时间)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.96(s，1H)，4.18-4.03(m，1H)， 3.93(d，J＝7.3Hz，1H)，3.79(d，J＝12.3Hz，1H)，3.56(dd，J＝11.5，7.4 Hz，1H)，3.01(dd，J＝17.3，7.8Hz，1H)，1.92-1.73(m，2H)，1.66(d，J ＝11.3Hz，1H)，1.53-1.30(m，3H).
D4
(S)-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-2-羧酸
向2,4,6-三氯嘧啶(14.20g，77.00mmol)在乙腈(60mL)中的溶液中添加 (S)-哌啶-2-羧酸(10g，77mmol)，然后添加K2CO3(21.40g，155.0mmol)。 将反应在室温搅拌过夜，然后用2M HCl溶液酸化至pH＝4。将混合物用乙 酸乙酯萃取两次并且合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤和浓缩以得到残余 物，其为黄色油状物。粗制物用于下一步而不用纯化。
D5
(S)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-2-基)甲醇
在0℃在氮气中向(S)-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-2-羧酸(16.0g，57.9 mmol)在无水四氢呋喃(THF)(160mL)中的溶液缓慢添加LiAlH4(8.80g，232 mmol)。将反应在室温搅拌3小时。混合物然后用水淬灭，过滤和将滤液浓缩 以得到粗制物，其为棕色油状物，将其用于下一步而不用纯化。
LCMS(ESI)：m/z 262，264[M+H]+；2.72分钟(保留时间)
D6
(S)-6-氯-4-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2(1H)-酮
在室温向(S)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-2-基)甲醇(14.0g，53.4mmol) 和氢氧化锂一水合物(6.72g，160mmol)在水(96mL)中的混合物添加H2O2 (33％w/w水溶液，10.9mL，106mmol)。将反应混合物在45℃搅拌3小时， 然后用Na2S2O3溶液淬灭。通过反相色谱法纯化(水/乙腈，0.05％TFA在水中) 得到标题产物，其为黄色油状物。
LCMS(ESI)：m/z 244[M+H]+；1.89分钟(保留时间)
D7
(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
在室温向(S)-6-氯-4-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2(1H)-酮(1.10g，4.51mmol)在无水四氢呋喃(THF)(20mL)中的溶液中添加Et3N(1.89mL，13.5 mmol)，然后滴加MsCl(0.704mL，9.03mmol)。将反应混合物在室温搅拌2 小时。通过反相色谱法纯化(水/乙腈，水中的0.05％TFA)然后MDAP得到标 题产物，其为棕色固体。
LCMS(ESI)：m/z 226[M+H]+；1.34分钟(保留时间)
D8
(R)-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-2-羧酸
该标题化合物通过类似于D4所述的步骤制备，起始于2,4,6-三氯嘧啶、 (R)-哌啶-2-羧酸和K2CO3。
LCMS(ESI)：m/z 276[M+H]+；2.74分钟(保留时间)
D9
(R)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-2-基)甲醇
该标题化合物通过类似于D5所述的步骤制备，起始于(R)-1-(2,6-二氯嘧 啶-4-基)哌啶-2-羧酸和LiAlH4。
LCMS(ESI)：m/z 262[M+H]+；2.71min(保留时间)
D10
(R)-6-氯-4-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2(1H)-酮
该标题化合物通过类似于D6所述的步骤制备，起始于(R)-(1-(2,6-二氯嘧 啶-4-基)哌啶-2-基)甲醇、氢氧化锂一水合物和H2O2。
LCMS(ESI)：m/z 244[M+H]+；1.44分钟(保留时间)
D11
(R)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于D7所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-4-(2-(羟 基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2(1H)-酮、Et3N和MsCl。
LCMS(ESI)：m/z 226[M+H]+；1.39分钟(保留时间)
D12
(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇
在0℃向2,4,6-三氯嘧啶(2.176g，11.86mmol)和三乙胺(2.76mL，19.77 mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中滴加吡咯烷-2-基甲醇(1.0g，9.89mmol)在 乙腈(5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2小时和过滤收集溶液，真空浓 缩和残余物通过硅胶快速柱纯化。去除溶剂后。得到(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基) 吡咯烷-2-基)甲醇的浅色固体(1.4g，5.64mmol，57.1％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 248[M+H]+；2.42分钟(保留时间).
D13
3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
在0℃向(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(300mg，1.209mmol) 和三乙胺(0.506mL，3.63mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中滴加甲磺酰 氯(0.141mL，1.814mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，将混合物再在0℃ 搅拌10分钟。所得混合物真空浓缩和向残余物添加乙腈(20.00mL)和碳酸钾 (836mg，6.05mmol)。将混悬液回流4小时和真空过滤，将滤液真空浓缩得 到粗产物3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(256 mg，1.209mmol，100％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 212[M+H]+；1.33分钟(保留时间).
D14
(R)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇
该标题化合物通过类似于D12所述的步骤制备，起始于D-脯氨醇和2,4,6- 三氯嘧啶。
LC-MS(ESI)：m/z 248[M+H]+；2.43分钟(保留时间).
示例性合成在以下提供：在0℃向2,4,6-三氯嘧啶(3.26g，17.80mmol) 和三乙胺(4.13mL，29.7mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中滴加D-脯氨醇 (1.456mL，14.83mmol)在乙腈(5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2小时 且过滤收集溶液，真空浓缩且残余物通过硅胶快速柱纯化。去除溶剂后，得 到浅色固体(R)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(2.5g，10.08mmol， 67.9％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 248[M+H]+；2.43分钟(保留时间).
D15
(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于D13所述的步骤制备，起始于(R)-(1-(2,6-二氯 嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇。
示例性合成在以下提供：在0℃向(R)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2- 基)甲醇(1.95g，7.86mmol)和三乙胺(3.29mL，23.58mmol)在四氢呋喃(15 mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.919mL，11.79mmol)在四氢呋喃(5mL)中的 溶液和在0℃将混合物搅拌10分钟。所得混合物真空浓缩且将乙腈(20.00 mL)和碳酸钾(3.26g，23.58mmol)添加至残余物。将混悬液回流4h且真空过 滤。将滤液真空浓缩以得到标题化合物(1.663mg，7.86mmol，100％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 212[M+H]+；1.33分钟(保留时间).
D16
(S)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇
该标题化合物通过类似于(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇所述 的步骤制备，起始于L-脯氨醇和2,4,6-三氯嘧啶。
LC-MS(ESI)：m/z 248[M+H]+；2.42分钟(保留时间).
提供一种示例性方法：在0℃向2,4,6-三氯嘧啶(3.26g，17.80mmol)和 三乙胺(4.13mL，29.7mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中滴加L-脯氨醇(1.456 mL，14.83mmol)在乙腈(5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2小时且过 滤收集溶液，真空浓缩且残余物通过硅胶快速柱纯化。得到标题化合物(2.5 g，10.08mmol，67.9％产率)，其为浅色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 248[M+H]+；2.43分钟(保留时间).
D17
(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于D13所述的步骤制备，起始于(S)-(1-(2,6-二氯 嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇。
提供一种示例性方法：在0℃向(S)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基) 甲醇(400mg，1.612mmol)和三乙胺(0.674mL，4.84mmol)在四氢呋喃(15 mL)中的溶液滴加甲磺酰氯(0.188mL，2.418mmol)在四氢呋喃(5mL)中 的溶液，且将混合物在0℃搅拌10分钟。所得混合物真空浓缩且向残余物添 加乙腈(20.00mL)和碳酸钾(668mg，4.84mmol)。将混悬液回流4h且真空 过滤。将滤液真空浓缩以得到标题化合物(341mg，1.612mmol，100％产率)。
D18
(4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉-3-基)甲醇
该标题化合物通过类似于D12所述的步骤制备，起始于吗啉-3-基甲醇和 2,4,6-三氯嘧啶。
LC-MS(ESI)：m/z 265[M+H]+；2.13分钟(保留时间).
D19
7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于D13所述的步骤制备，起始于(4-(2,6-二氯嘧啶 -4-基)吗啉-3-基)甲醇。
D20
(S)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐
在0℃向(S)-3-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(10.20g，47.0mmol)在 MeOH(60mL)中的溶液中滴加HCl/MeOH(4M，35.4mL，141mmol)。将反 应混合物在室温搅拌过夜。然后混合物在减压下浓缩以得到标题化合物(8.50 g，100％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.74(br s，1H)，9.34(br s，1H)，4.95 (s，2H)，3.88-3.84(m，2H)，3.69-3.56(m，3H)，3.23-2.98(m，3H).
D21
(S)-(4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉-3-基)甲醇
该标题化合物通过类似于D12所述的步骤制备，起始于吗啉-3-基甲醇和 (S)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.47(s，1H)，4.11-3.92(m，6H)，3.68-3.53 (m，2H)，3.39-3.32(m，1H)，1.79(t，J＝5.7Hz，1H).
D22
(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)- 酮
该标题化合物通过类似于D13所述的步骤制备，起始于(S)-(4-(2,6-二氯 嘧啶-4-基)吗啉-3-基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 228[M+H]+；2.26分钟(保留时间).
D23
(R)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐
该标题化合物通过类似于D20所述的步骤制备，起始于(R)-3-(羟基甲基) 吗啉-4-甲酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.42(br s，2H)，5.42(t，1H)，2.71-3.934 (m，2H)，3.51-3.71(m，4H)，3.01-3.24(m，3H).
D24
(R)-(4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉-3-基)甲醇
该标题化合物通过类似于D12所述的步骤制备，起始于吗啉-3-基甲醇和 (R)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.47(s，1H)，3.91-4.35(m，6H)，3.53-3.68 (m，2H)，3.32-3.39(m，1H)，1.86(t，1H).
D25
(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)- 酮
该标题化合物通过类似于D13所述的步骤制备，起始于(R)-(4-(2,6-二氯 嘧啶-4-基)吗啉-3-基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 228[M+H]+；2.53分钟(保留时间).
D26
(S)-1,3-氧氮杂环己烷-4-羧酸
将(S)-2-氨基-4-羟基丁酸(15g，126mmol)和37％福尔马林(11mL，149 mmol)在2NNaOH(63mL)中的溶液在2-10℃搅拌过夜。将3N HCl添加至 该反应混合物以调节pH至2-3。冻干去除溶剂以得到标题化合物(20g， 100％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.18-9.65(br s,1H)，4.87(d，J＝9.3 Hz，1H)，4.44(d，J＝9.3Hz，1H)，4.29-4.24(m，1H)，4.03-3.98(m,1H)， 3.78-3.69(m，1H)，2.09-2.04(m，1H)，1.93-1.81(m，1H).
D27
(S)-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-羧酸
向粗(S)-1,3-氧氮杂环己烷-4-羧酸(7.5g，45mmol)在EtOH(100mL) 中的混合物中添加TEA(11.4g，113mmol)和2,4,6-三氯嘧啶(7.0g，38mmol)， 将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物过滤且将滤液浓缩，残余 物通过色谱法在硅胶上纯化(DCM/MeOH＝15/1)以得到标题化合物(4g， 33％)，其为黄色油状物。粗化合物用于下一步而不用进一步纯化。
D28
(S)-(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-基)甲醇
在冰浴环境向粗(S)-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-羧酸 (D27)(4.0g，14mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加BH3.THF(1M于己烷 中，28mL，28mmol)。添加后，将反应混合物在室温搅拌5小时。反应用 MeOH(5mL)淬灭且浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(PE/EA＝2/1) 以得到标题化合物(620mg，17％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.78(s,1H)，4.97(d，J＝9.3Hz，1H)， 4.64(d，J＝9.3Hz，1H)，4.51-4.20(m，3H)，4.06-3.97(m,1H)，3.78-3.69(m， 1H)，2.06-2.01(m，1H)，1.86-1.71(m，1H).
D29
(S)-甲磺酸(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-基)甲基酯
在0℃向(S)-(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-基)甲醇(600 mg，2.28mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加MsCl(273mg，2.40mmol) 和TEA(460mg，4.56mmol)。在0℃搅拌20分钟后，添加H2O(10mL)且 将混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤且用Na2SO4干燥，过滤且浓缩 以得到标题化合物(700mg，90％)，将其用于下一步而不用进一步纯化。
D30
(S)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮
向(S)-甲磺酸(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-基)甲基酯(700mg，2.05mmol)在二噁烷(4mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加K2CO3 (700mg，5.13mmol)。将反应混合物在95℃搅拌2小时。冷却至室温后， 添加H2O(10mL)且反应混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤且用 Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(DCM/MeOH ＝50/1)以得到标题化合物(250mg，54％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.73(s,1H)，5.04(d，J＝11.4Hz，1H)， 4.65(d，J＝11.1Hz，1H)，4.25-4.09(m，3H)，3.99-3.94(m,1H)，3.83-3.74(m， 1H)，2.02-1.97(m，1H)，1.75-1.70(m，1H).
D31
(R)-1,3-氧氮杂环己烷-4-羧酸
将(R)-2-氨基-4-羟基丁酸(15g，126mmol)和37％甲醛(11mL，149 mmol)在2NNaOH(63mL)中的溶液在2-10℃搅拌过夜。将3N HCl添加至 反应混合物以调节pH＝2-3。在冻干条件下去除溶剂以得到标题化合物(16 g，92％)，其为白色固体。残余物用于下一步而不用进一步纯化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.18-9.65(br s,1H)，4.86(d，J＝9.0 Hz，1H)，4.44(d，J＝9.0Hz，1H)，4.28-4.23(m，1H)，4.02-3.97(m,1H)， 3.78-3.70(m，1H)，2.09-2.04(m，1H)，1.93-1.83(m，1H).
D32
(R)-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-羧酸
向粗(R)-1,3-氧氮杂环己烷-4-羧酸(8.4g，50mmol)在EtOH(120mL) 中的混合物中添加TEA(12.6g，125mmol)和2,4,6-三氯嘧啶(10g，54mmol)。 反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物过滤和将滤液浓缩。残余物 通过柱色谱法在硅胶上纯化(DCM/MeOH＝15/1)以得到标题化合物(6.0g， 40％)，其为黄色油状物。粗化合物用于下一步而不用进一步纯化。
D33
(R)-(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-基)甲醇
在冰浴环境向粗(R)-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-羧酸(4.5g，16mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加BH3.THF(1M于己烷中，32 mL，32mmol)。添加后，将反应混合物在室温搅拌5小时。反应用MeOH(5 mL)淬灭和浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(PE/EA＝2/1)以得到标 题化合物(800mg，19％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.78(s,1H)，4.97(d，J＝9.3Hz，1H)， 4.64(d，J＝9.3Hz，1H)，4.51-4.20(m，3H)，4.06-3.97(m,1H)，3.78-3.69(m， 1H)，2.06-2.01(m，1H)，1.86-1.71(m，1H).
D34
(R)-甲磺酸(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-基)甲基酯
在0℃向(R)-(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-基)甲醇(800 mg，3.04mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加MsCl(362mg，3.20mmol) 和TEA(614mg，6.08mmol)。在0℃搅拌20分钟后，添加H2O(10mL)且反 应混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤且用Na2SO4干燥，过滤且浓缩 以得到标题化合物(600mg，75％)，将其用于下一步而不用进一步纯化。
D35
(R)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮
向(R)-甲磺酸(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1,3-氧氮杂环己烷-4-基)甲基酯(600mg，1.76mmol)在二噁烷(4mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加K2CO3 (728mg，5.28mmol)，将反应混合物在95℃搅拌2小时。冷却至室温后， 添加H2O(10mL)且反应混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤且用 Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(DCM/MeOH ＝50/1)以得到标题化合物(200mg，46％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.73(s,1H)，5.04(d，J＝11.4Hz，1H)， 4.65(d，J＝11.1Hz，1H)，4.25-4.09(m，3H)，3.99-3.94(m,1H)，3.83-3.74(m， 1H)，2.02-1.97(m，1H)，1.75-1.70(m，1H).
D36
2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙烷-1,3-二醇
在0℃向2,4,6-三氯嘧啶(12.49g，68.0mmol)在THF(120mL)中的溶液 中滴加Et3N(10.30g，102.0mmol)和2-氨基丙烷-1,3-二醇(6.20g，68.0mmol) 在EtOH(30mL)中的溶液，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩和残余 物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用DCM/MeOH(5:1)洗脱以得到标题化合物 (7.53g，47％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.50(s,1H)，4.20-4.23(m，1H)，3.72-3.62 (m，4H).
D37
(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)噁唑烷-4-基)甲醇
将2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙烷-1,3-二醇(7.51g，31.6mmol)、多聚 甲醛(947mg，31.6mmol)和PTSA(300mg，1.6mmol)在甲苯(150mL)中 的混合物加热至回流保持2小时。将反应混合物冷却至室温和浓缩，残余物 通过柱色谱法在硅胶上纯化，用DCM/MeOH(100:1)洗脱以得到标题化合物 (2.86g，36％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.29(s,1H)，5.04-4.99(m，2H)，4.13-4.11 (m，3H)，3.81-3.78(m，2H).
D38
甲磺酸(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)噁唑烷-4-基)甲基酯
在0℃向(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)噁唑烷-4-基)甲醇(2.86g，11.4mmol) 和Et3N(2.31g，22.9mmol)在DCM(50mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(1.38 g，12.0mmol)和将反应混合物在室温搅拌0.5小时。将反应用水(100mL) 淬灭和用DCM(2×50mL)萃取。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩以得到标题化合物(3.46g，92％)，其为黄色粉末，其直接 用于下一步。
D39
6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
在室温向甲磺酸(3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)噁唑烷-4-基)甲基酯(3.46，10.5mmol)在二噁烷/H2O(1:1，40mL)中的溶液中添加K2CO3(4.37g，31.5 mmol)。将反应混合物在95℃搅拌7小时。冷却至室温后，将混合物用水(20 mL)稀释，和用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤 和在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用DCM/MeOH(50:1) 洗脱以得到标题化合物(908mg，36％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.85(s，1H)，5.00-4.99(m，1H)，4.63-4.61 (m，1H)，4.37-4.12(m，4H)，3.59-3.53(m，1H).
D40
(R)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
D41
(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
外消旋6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(5.03g，23.6mmol)通过手性HPLC分离以得到白色固体的R-异构体(1.75 g，35％)和白色固体的S-异构体(2.07g，41％)。(手性分析方法：柱：chiralpak AYH(0.46cm I.D×15cm L)；波长：230nm；流动相：己烷/甲醇/DEA＝ 70/30/0.2(V/V/V)；T＝40℃；流速：0.899mL/min；注射体积：8μL；运行 时间：10分钟)。
D40：Rt＝5.85分钟(等同于LT111530-168，手性合成)，光学纯度99.5％ (230nm)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.86(s,1H)，5.01-4.99(m，1H)，4.63-4.61 (m，1H)，4.34-4.12(m，4H)，3.59-3.54(m，1H).
D41：Rt＝7.18分钟，光学纯度99.3％(230nm)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.86(s,1H)，5.01-4.99(m，1H)，4.63-4.61 (m，1H)，4.35-4.12(m，4H)，3.59-3.56(m，1H).
D42
1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气中在室温向6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(100.0g，0.680mol)、 2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醇(143.6g，0.816mol)和Ph3P(267.2g， 1.02mol)在无水THF(2000mL)中的溶液中滴加DIAD(206.0g，1.02mol) 在无水THF(500mL)中的溶液，和混合物搅拌过夜。将混合物真空浓缩。残 余物用PE/EA(1:1，500mL)研磨，过滤和浓缩。残余物通过柱色谱法在硅 胶上纯化(PE/EA＝5/1)以得到标题化合物(125.0g，60％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.93(br s,1H)，5.87(s，1H)，4.19(t，J＝ 5.7Hz 2H)，3.83(t，J＝5.7Hz 2H)，0.84(s，9H)，0.02(s，6H).
D43
6-氯-1-(2-羟基乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在室温向1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氯嘧啶 -2,4(1H,3H)-二酮(125.0g，0.410mol)在无水MeOH(1200mL)中的溶液中 添加浓HCl(12N，3.0mL)和将反应混合物搅拌2小时，浓缩以去除MeOH。 残余物用己烷(800mL)研磨以得到标题化合物(75.0g，96％)，其为白色固 体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.57(s,1H)，5.90(s，1H)，4.96(t， J＝6.3Hz 1H)，3.98(t，J＝6.0Hz 2H)，3.56(t，J＝5.7Hz 2H).
D44
2-(6-氯-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙醛
在室温向6-氯-1-(2-羟基乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(75.0g，0.395mol) 在无水DCM(2000mL)中的溶液中一次性添加戴斯-马丁高碘烷(249g， 0.593mol)。然后将混合物在35℃搅拌2小时和在35℃真空浓缩。残余物 通过柱色谱法在硅胶上纯化(PE/EA＝5/1至2/1)以得到标题化合物(35.0g， 47％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(s,1H)，9.58(s，1H)，6.00s 1H)，4.93(s，2H).
D45
10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-6,8(3H,7H)-二酮
在80℃向2-氨基乙醇(2.64g，42.6mmol)在二噁烷(100mL)中的溶 液中滴加2-(6-氯-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙醛(8.00g，42.6mmol) 在二噁烷(100mL)中的溶液。搅拌1h后，将混合物真空浓缩。残余物通过 柱色谱法在硅胶上纯化(DCM/MeOH＝40/1)以得到标题化合物(3.0g， 36％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.75(br s,1H)，5.12(d，J＝4.2Hz 1H)， 5.03(s，1H)，4.07-3.79(m，4H)，3.64-3.41(m，2H).
D46
3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-7,9(2H,8H)-二酮
在80℃向3-氨基丙-1-醇(2.0g，26.6mmol)在二噁烷(200mL)中的溶 液中滴加2-(6-氯-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙醛(5.0g，26.6mmol) 在二噁烷(100mL)中的溶液，和然后再搅拌混合物1h。将混合物真空浓缩。 残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用DCM/MeOH(40:1)洗脱以得到标题 化合物(2.1g，38％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.52(br s，1H)，5.26(d，J＝5.1Hz 1H)，4.90(s，1H)，3.98-3.62(m，6H)，3.49-3.34(m，2H).
D47
(4-甲基哌嗪-2-基)甲醇
在室温向3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.6mmol)在THF(20 mL)中的混合物添加LiAH4(440mg，11.6mmol)。将混合物加热至回流保持 2小时，然后冷却至0℃和用MeOH(10mL)和饱和酒石酸钠钾(10mL)淬灭。 将混合物过滤和将滤液蒸发以得到标题化合物(600mg，产率100％)，其为 黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.62-3.57(m，1H)，3.50-3.45(m，1H)， 3.04-2.99(m，1H)，2.95-2.85(m，2H)，2.73-2.60(m，2H)，2.29(s，3H)， 2.07-1.99(m，1H)，1.86-1.79(m，1H).
D48
(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌嗪-2-基)甲醇
将2,4,6-三氯嘧啶(847mg，4.6mmol)、(4-甲基哌嗪-2-基)甲醇(600mg， 4.6mmol)和TEA(1.40g，13.8mmol)在EtOH(15mL)中的溶液在室温搅拌 6小时，浓缩和通过快速色谱法在硅胶上纯化(DCM/MeOH＝50/1)以得到标 题化合物(460mg，产率37％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ6.56(s，0.22H)，6.44(s，0.71H)，4.72-4.71 (m，0.39H)，4.57-4.50(m，0.38H)，4.05-3.99(m，1H)，3.95-3.88(m，1H)， 3.65-3.54(m，1H)，3.12-3.07(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.84-2.71(m， 1H)，2.37-2.35(m，1H)，2.32-2.31(m，3H)，2.19-2.08(m，1H).
D49
7-氯-2-甲基-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -9(2H)-酮
在0℃向(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌嗪-2-基)甲醇(460mg，1.67 mmol)和TEA(337mg，3.33mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加MsCl (229mg，2.00mmol)。将混合物在室温搅拌1小时和浓缩。残余物用K2CO3 (460mg，3.33mmol)、二噁烷(20mL)和H2O(4mL)处理和所得混合物加热 至70℃保持3小时，然后浓缩和通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)以得到标题化合物(100mg)，其为黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ6.01(s，1H)，4.10-4.02(m，2H)，3.81-3.76 (m，1H)，3.66-3.55(m，1H)，3.21-3.11(m，1H)，2.91-2.87(m，1H，2.76-2.71 (m，1H)，2.21(m，3H)，1.99-1.90(m,2H).
D50
4-苄基-3-甲基哌嗪-1,3-二甲酸3-苄基·1-叔丁基酯
在使用前将4-苄基哌嗪-1,3-二甲酸3-苄基·1-叔丁基酯(2g，4.87mmol) 在250mL圆底烧瓶中在高真空下干燥。在氩气下添加THF(50mL)，和容器 冷却至0℃。滴加LDA(～1.5M于THF中)(3.4mL，5.10mmol)。将反应在0℃ 搅拌30分钟，然后通过添加MeI(0.76mL，12.15mmol)淬灭。搅拌15分钟后， 将反应在减压下浓缩。粗制物在Combiflash硅胶柱(12g)上纯化(0％-30％ EtOAc/己烷)以得到标题化合物(832mg，1.96mmol,40.2％产率)，其为黄褐 色油状物。
LC/MS：m/z 425.2(M+H)+，1.23分钟(保留时间)；
1H NMR(400MHz，CD2Cl2):δ7.17-7.46(m，10H)，5.02-5.30(m，2H)， 4.22(d，J＝11.54Hz，1H)，3.98(d，J＝14.56Hz，1H)，3.69(d，J＝12.55Hz， 1H)，3.62(d，J＝14.56Hz，1H)，2.93-3.15(m，2H)，2.68-2.87(m，1H)， 2.47(m，1H),1.42(m，12H).
D51
4-苄基-3-(羟基甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氩气下将4-苄基-3-甲基哌嗪-1,3-二甲酸3-苄基·1-叔丁基酯(890mg，2.096mmol)在2-MeTHF(15mL)中的溶液冷却至0℃。缓慢添加LAH(2.3 M，于2-MeTHF中)(1mL，2.3mmol)。搅拌1h后将反应通过添加饱和Na2SO4 (0.38mL，[4.4mL/克LAH])淬灭，过滤和滤饼用EtOAc萃取。将合并的有机 层浓缩以得到标题化合物(714mg，2.23mmol，106％产率)，其为粘性黄色 油状物，其使用而不用进一步纯化。
LC/MS：m/z 321.1(M+H)+，0.64分钟(保留时间)
D52
4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-3-(羟基甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-苄基-3-(羟基甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(714mg，2.23mmol) 溶于甲醇(53mL，分批)和添加至100mL带刻度的量筒中。该溶液在60℃ 在H-Cube上通过20％Pd(OH)2/C柱氢化，使用另外的MeOH(20mL)以保证 所有起始材料通过H-Cube转换。该溶液在减压下浓缩，然后使用EtOH转 移至20mL小瓶中，和在50℃在氮气流下浓缩。添加搅拌子，然后添加乙 醇(12mL)、Na2CO3(260mg，2.451mmol)和2,4,6-三氯嘧啶(0.282mL，2.451 mmol)和将反应搅拌整个周末(66h)。搅拌整个周末后，～80％的起始材料剩 余。在50℃在氮气流下将反应浓缩然后溶于DMF(10mL)。将反应在室温 搅拌过夜(20h)然后通过0.2μmAcrodisc(Acrodisc)过滤。将滤液浓缩，然后 使用DCM施加至isolute和在氮气流下在50℃浓缩。将粗产物在Combiflash 硅胶柱(24g)上纯化(0％-60％EtOAc/己烷)以得到标题化合物(329mg，0.87 mmol，39％产率)，其为澄清油状物。
LC/MS：m/z 377.1(M+H)+，1.05分钟(保留时间)
D53
7-氯-11a-甲基-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯:
将4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-3-(羟基甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35 mg，0.093mmol)在THF(1.2mL)中的溶液冷却至0℃，先后滴加TEA(0.03 mL，0.215mmol)和MsCl(0.01mL，0.128mmol)在THF(0.1mL)中的溶液， 和在0℃搅拌15分钟。然后将反应在氮气流下在50℃浓缩，得到白色固体。 所得物吸收在乙腈(1.2mL)中。添加K2CO3(39mg，0.282mmol)，和所得混 悬液加热至80℃保持40分钟。冷却至室温后，将反应混合物过滤，浓缩。 残余物分配于H2O(1mL)和CH2Cl2(3mL)之间。分离层和水相进一步用 CH2Cl2(2x 1mL)萃取。合并的有机相在氮气流下在50℃浓缩以得到标题化 合物(29mg，0.085mmol，92％产率)，其为芥黄色固体。使用该粗制物而不 用进一步纯化。
LC/MS：m/z 341.1(M+H)+，0.71分钟(保留时间)；
1H NMR(400MHz，CD2Cl2):δ3.78-4.13(m，2H)，3.71(s，2H)，3.11- 3.21(m，2H)，2.68-2.99(m，2H)，1.28(s，12H).
D54
3-(二氘代(羟基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(4.5g，19.54mmol)在2-甲基四氢呋喃 (2-MeTHF)(60ml)中的混悬液超声处理20分钟，冷却至0℃，然后分批添加 氘化铝锂(1M在THF中)的溶液(24.5ml，24.50mmol)。将反应混合物在0℃ 搅拌15分钟，然后在室温搅拌20小时。将反应用滴加的饱和Na2SO4(2.6mL) 淬灭，再搅拌15分钟，过滤并将滤饼进一步用EtOAc(6x 50mL)萃取。将滤 液用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到标题化合物(3.47g，15.90mmol， 81％产率)，其为红色粘性固体，将其使用而不用进一步纯化。
LC/MS：m/z 219.0(M+H)+，0.34分钟(保留时间)
D55
4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-3-(二氘代(羟基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
该标题化合物通过类似于D52所述的步骤制备，起始于3-(羟基甲基)哌 嗪-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS：m/z 365.0(M+H)+，0.98分钟(保留时间)
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ4.16-4.47(m，2H)，3.99(dd，J＝11.04， 3.51Hz，1H)，3.68(s，1H)，3.47(宽单峰，1H)，3.25(d，J＝2.76Hz，1H)， 2.74-2.98(m，2H)，1.50(s，9H).
D56
7-氯-11,11-二氘-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯
该标题化合物通过类似于D53所述的步骤制备，起始于4-(2,6-二氯嘧啶 -4-基)-3-(二氘代(羟基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS：m/z 329.0(M+H)+，0.67分钟(保留时间)
D57
4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14.05g，65.0mmol)和Na2CO3(8.2 g，77mmol)的混合物添加乙醇(316ml)，然后添加2,4,6-三氯嘧啶(9ml，78 mmol)。在室温将反应混合物搅拌3天，通过烧结漏斗过滤，浓缩，和溶于 DCM。然后添加Isolute，和将非均匀混合物浓缩。残余物在Combiflash硅胶 柱(330g)上纯化(0％-70％EtOAc/己烷)以得到标题化合物(7.1g，19.55mmol， 30.1％产率)，其为橙色-白色无定形固体。
LC/MS：m/z 363.2(M+H)+，0.92分钟(保留时间)
D58
7-氯-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯
将4-(2，6-二氯嘧啶-4-基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.1g，19.55mmol)在THF(225ml)中的溶液冷却至0℃，且相继滴加TEA(5.45ml，39.1 mmol)和MsCl(1.675ml，21.50mmol)在THF(25ml)中的溶液，在0℃搅拌15 分钟。然后将反应混合物浓缩，且残余物吸收到乙腈(250ml)中。添加K2CO3 (8.10g，58.6mmol)，且所得混悬液加热至80℃保持38分钟。冷却至室温后， 将反应混合物过滤且将滤液浓缩。残余物分配于H2O(100mL)和CHCl3(100 mL)之间。分离层且水相进一步用CHCl3(3x 50mL)萃取。合并有机相和在 减压下浓缩以得到标题化合物(6.23g，19.06mmol，98％产率)，其为无定形 棕/红色固体。使用该粗制物而不用进一步纯化。
LC/MS：m/z 327.0(M+H)+，0.68分钟(保留时间)；
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ5.49(s，1H)，3.95-4.42(m，4H)，3.69(dd， J＝12.05，7.53Hz，1H)，3.48(d，J＝11.29Hz，1H)，3.22(td，J＝12.42，2.76 Hz，1H)，3.08–2.78(m，2H)，1.45(s，9H).
D59
7-氯-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
向7-氯-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -2(9H)-甲酸叔丁酯(1.84g，5.63mmol)在无水二氯甲烷(DCM)(6.5mL)中的 溶液中添加TFA(6.5mL，84mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.75h，在氮 气流下在50℃浓缩，吸收在DCM/MeOH中和在氮气流下在50℃浓缩，然后 在高真空下放置以得到标题化合物(2.01g，6.47mmol，115％产率)，其为棕 色固体，其不用纯化即使用。
LC/MS：m/z 226.9(M+H)+，0.1分钟(保留时间)
D60
1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5-氧代哌嗪-2-羧酸
向5-氧代哌嗪-2-羧酸(2000mg，13.88mmol)和碳酸钠(2941mg，27.8 mmol)在乙醇(50mL)中的混悬液中添加2,4,6-三氯嘧啶(1.596mL，13.88 mmol)。将反应混合物加热至50℃过夜，浓缩。然后添加20mL水，过滤得 到2.9g 1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5-氧代哌嗪-2-羧酸，其为白色固体(具有某种次 要异构体)。
LC/MS：m/z 290.8(M+H)+，0.55min(保留时间)
D61
1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5-氧代哌嗪-2-甲酸甲酯
向1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5-氧代哌嗪-2-羧酸(2900mg，9.96mmol)和碳 酸钾(4131mg，29.9mmol)在DMF(20mL)中的混悬液中添加碘甲烷 (1.246mL，19.93mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，并浓缩。然后 添加水和EA，过滤以得到866mg粗固体产物。将滤液分离和用EA萃取水层 两次，浓缩。粗产物通过CombiFlash Rf 200纯化，使用100％DCM至10％ MeOH的DCM溶液的梯度，以得到标题化合物(940mg)，其为白色固体。
LC/MS：m/z 304.8(M+H)+，0.63min(保留时间)
D62
4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5-(羟基甲基)哌嗪-2-酮
向1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5-氧代哌嗪-2-甲酸甲酯(1800mg，5.90mmol) 在乙醇(50mL)中的溶液中添加四氢硼酸钠(670mg，17.70mmol)。将反应 混合物在室温搅拌过夜。然后添加乙酸(2.362mL，41.3mmol)和搅拌10分 钟，浓缩，然后添加EA和水。水层用EA萃取两次。将合并的有机层浓缩和 通过CombiFlash Rf 200纯化得到标题化合物(807mg)，其为白色固体。
LC/MS：m/z 276.9(M+H)+，0.46min(保留时间)
D63
7-氯-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮
在0℃向4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5-(羟基甲基)哌嗪-2-酮(807mg，2.91 mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.295mL，3.79mmol)和三 乙胺(0.807mL，5.82mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，浓缩。残余 物吸收到乙腈(30.0mL)中，然后添加碳酸钾(1207mg，8.74mmol)。所得混 悬液加热至82℃保持1h，过滤和浓缩。残余物使用CombiFlashRf 200纯化 以得到标题化合物(450mg)，其为白色固体。
LC/MS：m/z 241.0(M+H)+，0.20min(保留时间)
D64
7-氯-2-甲基-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -3,9(2H,4H)-二酮
在0℃向7-氯-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -3,9(2H,4H)-二酮(200mg，0.831mmol)和18-冠-6(10.39mg，0.042mmol) 在THF(14mL)和DMSO(2mL)中的混悬液添加氢化钠(49.9mg，1.247 mmol)。将反应混合物搅拌20分钟在室温，然后，在0℃添加碘甲烷(0.083 mL，1.330mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，通过添加水淬灭，浓缩。 残余物使用CombiFlash Rf 200纯化以得到标题化合物(200mg)，其为黄色固体。
LC/MS：m/z 254.9(M+H)+，0.16min(保留时间)
D65
4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)硫吗啉-3-基)甲醇
在0℃向硫吗啉-3-基甲醇(1.23g，9.20mmol，1.0当量)和2,4,6-三氯嘧 啶(1.86g，10.12mmol，1.1当量)在EtOH(25mL)中的混合物滴加Et3N (1.54mL，1.2当量)。将反应混合物搅拌过夜，浓缩。残余物分配于5％MeOH 的DCM溶液(100和50mL)和水(30mL)和饱和NaHCO3溶液(10mL)之间。合 并的有机用Na2SO4干燥，过滤和浓缩以得到3g粗制物，其为澄清的稠状油。 该粗制物与源自两次探查实验(起始于总共1.00g硫吗啉-3-基甲醇)的粗制物 合并。这些粗制物吸附至Isolute。在Teledyne-Isco Combiflash Rf系统上进行 纯化，使用Redi-Sep 80g硅胶柱，用于己烷中的0％EtOAc至于己烷中的70％ EtOAc经40分钟梯度洗脱(前5分钟为于己烷中0％EtOAc的保持时间，流速为 60mL/min，UV为254nm)。洗脱出三个峰。第三个峰为所需产物。将合适 的级分合并和浓缩以得到标题化合物，其为白色泡沫状残余物(2.87g)。
LC/MS：m/z 280/282(M/M+2)+，0.76分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.05(s，1H)，4.90(t，J＝5.65Hz， 1H)，3.80(宽单峰，2H)，2.89(宽单峰，1H)，2.71(s，1H)，2.74(s，2H)， 2.62(宽单峰，1H).
D66
7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮
向(4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)硫吗啉-3-基)甲醇(2.70g，9.64mmol，1.0当 量)在THF(70mL)中的冷却的(冰浴)溶液中添加Et3N(4.0mL，28.90mmol， 3.0当量)，然后分批添加MsCl(1.66g，14.46mmol，1.5当量)在THF(15mL) 中的溶液。将反应混合物在00C搅拌30分钟，然后浓缩。残余物吸收在80ml ACN中，然后添加K2CO3(4.00g，28.90mmol，3.0当量)。该混合物在85℃ 加热1.5小时。将混合物冷却至室温，过滤。将滤液浓缩以得到浅褐色残余 物。该残余物分配于5％MeOH的DCM溶液(100mL，50mL，2x 30mL)和 盐水(15mL)和5mL饱和NaHCO3之间。中层乳液通过硅藻土过滤以得到澄 清相分离。合并的有机用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩以得到褐色残余物(3.15 g)。该残余物重溶于5％MeOH在DCM中的溶液并吸附至Isolute。纯化在 Teledyne-Isco Combiflash Rf纯化系统上进行，使用Redi-Sep 80g硅胶柱，使 用DCM中0％A至DCM中100％A经40分钟的时间进行梯度洗脱(前5分钟为 DCM中0％A的保持时间，A为DCM/MeOH的10/1混合物，流速为60mL/min， UV为254nm)。将合适的级分合并和浓缩以得到标题化合物(2.23g)，其为浅 粉红色固体。
LC/MS：m/z 243.8(M+H)+，0.47分钟(保留时间).
1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ6.02(s，1H)，4.22-4.05(m，3H)，3.69 -3.56(m，1H)，3.29-3.16(m，1H)，2.94-2.81(m，1H)，2.81-2.67(m，2H)， 2.66-2.55(m，1H).
D67
(2R,4R)-1-((苄基氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸
将(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(1.00g，7.63mmol)添加至水(15.10ml)， 然后添加碳酸氢钠(1.60g，19.07mmol)。向该混合物滴加氯甲酸苄基酯 (1.198ml，8.39mmol)在甲苯(3.77mL)中的溶液和将反应在室温搅拌。12h 后，将反应内容物添加至分液漏斗和分离层。通过用5x 6mL Et2O清洗水层 去除过量氯甲酸苄基酯。通过滴加浓HCl(37％)酸化水层至pH＝2，得到白色 沉淀。用30mL EtOAc稀释和分离所得层。水层用6x 10mL EtOAc萃取，合 并的有机物用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩以得到(2R,4R)-1-((苄基氧基)羰 基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸，其为白色固体。
LC/MS：m/z 265.9(M+H)+，0.60分钟(保留时间).
D68
(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基·2-甲基酯
将(2R,4R)-1-((苄基氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(1.68g，6.33mmol) 添加至N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10ml)，然后添加碳酸氢钠(1.064g，12.67 mmol)。滴加碘甲烷(1.980ml，31.7mmol)和置于50℃浴中。3h后，冷却 至室温并分配于150mL EtOAc和50mLH2O之间。分离所得层。有机层用5x 30mL H2O和1x 20mL盐水洗涤。有机物用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩以 得到(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基·2-甲基酯，其为白色固体。
LC/MS：m/z 279.9(M+H)+，0.71分钟(保留时间)。
D69
(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基·2- 甲基酯
将(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基·2-甲基酯(1.04g，3.72mmol) 添加至DCM(18.62ml)，然后添加咪唑(0.507g，7.45mmol)和TBSCl(0.730 g，4.84mmol)。形成白色混悬液。在室温12h后，LCMS显示起始材料完全 消耗。在30mL EtOAc和20mL H2O之间分配和分离所得层。水层用3x 10mL EtOAc反萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩以得到淡黄色 油状物。通过正相HPLC纯化(80g CombiFlash柱，0-30％EtOAc:Hex)得到(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基·2-甲基 酯，其为粘稠、无色油状物。
LC/MS：m/z 394.0(M+H)+，1.36分钟(保留时间).
D70
(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸 苄基酯
在THF(16.90ml)中溶解(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯 烷-1,2-二甲酸1-苄基·2-甲基酯(1.33g，3.38mmol)和冷却至0℃。滴加 DIBAL-H(1.5M在甲苯中)(1.923g，13.52mmol)。该反应进行1.5小时。该反 应混合物通过在室温添加100mL饱和Rochelle盐而淬灭，搅拌16h。反应混 合物用20mL EtOAc分配，分离层，和用3x 5mL EtOAc反萃取水溶液。合并 的有机物用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩以得到澄清、无色油状物。粗制物 溶于2mL DCM和通过正相HPLC纯化(40g CombiFlash柱，0-50％EtOAc:Hex) 以得到(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基-甲硅烷基)氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲 酸苄基酯，其为粘稠、无色油状物。
LC/MS：m/z 366.1(M+H)+，1.27分钟(保留时间).
D71
((2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)甲醇
在氮气中将钯/碳(167mg，0.157mmol)添加至(2R,4R)-4-((叔丁基二甲 基甲硅烷基)氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(574.3mg，1.571 mmol)。添加无水甲醇(7856μl)，在真空下排空和用H2(气囊，大气压)回填 三次。反应混合物在氢气中在室温搅拌。3h后，将混合物通过硅藻土过滤， 且用MeOH洗涤，浓缩以得到标题化合物，其为橙色油状物。
LC/MS：m/z 232.0(M+H)+，0.71分钟(保留时间).
D72
((2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯 烷-2-基)甲醇
在-78℃将((2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)甲醇(364mg，1.573mmol)和TEA(658μl，4.72mmol)在四氢呋喃(THF)(3513μl) 中的溶液通过插管滴加至2,4,6-三氯嘧啶(181μl，1.573mmol)在THF(3513μl) 中的溶液中。将该反应逐渐加热至室温。14h后，将混合物分配于20mL EtOAc和10mL饱和NaHCO3之间。水层用3x 5mLEtOAc反萃取。合并的有 机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗制物通过正相HPLC纯化(24gCombiFlash柱，0-30％EtOAc:Hex)以得到标题化合物，其为灰白色固体。
LC/MS：m/z 380.0(M+H)+，1.29分钟(保留时间)。
D73
(7R,8aR)-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氯-7,8,8a,9四氢吡咯并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
在室温将((2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(458.7mg，1.212mmol)在DCM(5497μl)中的溶液用 TEA(845μl，6.06mmol)处理。随后滴加MsCl(283μl，3.64mmol)。在室温 20分钟后，将混合物真空浓缩并将所得固体悬浮于乙腈(5497μl)。添加 K2CO3(503mg，3.64mmol)和所得混悬液加热至80℃。然后将反应混合物分 配于20mL EtOAc和15mL饱和NaHCO3之间。水层用3x 8mL EtOA反萃取。 合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗制物通过CombiFlash纯化(2 4g， 0-100％EtOAc:Hex)以得到标题化合物，其为白色固体。
LC/MS：m/z 342.0(M+H)+，0.97分钟(保留时间).
D74
((3S,5R)-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃将((3S,5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(250mg，0.989mmol)和TEA(1103μl，7.91mmol)在THF(1847μl)中的溶液 通过注射器滴加至2,4,6-三氯嘧啶(148μl，1.286mmol)在THF(1847μl)中的 溶液。将反应逐渐加热至室温且搅拌30分钟。将混合物在10mL EtOAc和5 mL饱和NaHCO3之间分配，且分离所得层。水层用3x5mL EtOAc反萃取。 合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗制物通过正相HPLC纯化(24g CombiFlash柱，0-50％EtOAc:Hex)以得到标题化合物，其为白色固体。
LC/MS：m/z 362.9(M+H)+，0.88分钟(保留时间).
D75
((7S,8aR)-3-氯-1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将((3S,5R)-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(195.9mg，0.539mmol)在DCM(2446μl)中的溶液用TEA(376μl，2.70 mmol)处理。所得反应混合物随后冷却至0℃并滴加MsCl(126μl，1.618 mmol)。将反应逐渐加热至室温且搅拌20min。将混合物浓缩且悬浮于乙腈 (2446μl)。所得混悬液用K2CO3(224mg，1.618mmol)处理且加热至80℃。 14小时后，将反应内容物分配于15mL EtOAc和10mL饱和NaHCO3之间。 水层用3x 5mL EtOAc反萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。 粗制物通过正相HPLC纯化(12g CombiFlash柱，0-5％MeOH：DCM)以得到 标题化合物，其为白色固体。
LC/MS：m/z 327.0(M+H)+，0.67分钟(保留时间).
D76
3-(苄基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
向NaH(159mg，6.61mmol)在DMF(5mL)中的混合物添加苯基甲醇 (477mg，4.41mmol)。将溶液在室温搅拌15分钟然后分批添加3-氯-5-(三氟 甲基)吡啶(800mg，4.41mmol)。将混合物在室温再搅拌3小时。添加20mL 水后，混合物通过EA(15mL×3)萃取，用盐水(20mL×2)洗涤和干燥以得到 标题化合物(600mg，0.867mmol，19.67％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 254[M+H]+；1.48分钟(保留时间).
D77
5-(三氟甲基)吡啶-3-醇
将3-(苄基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(600mg，2.369mmol)和Pd/C(252 mg，0.2369mmol,10％wt)在甲醇(5mL)中的混合物在氢气中搅拌3小时。 过滤后，得到标题化合物(300mg，0.727mmol，30.7％产率)而不用进一步 纯化。
LC-MS(ESI)：m/z 162[M-H]+；1.30分钟(保留时间).
D78
5-甲酰基-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈
将5-(三氟甲基)吡啶-3-醇(300mg，1.839mmol)、2-氟-5-甲酰基苄腈 (274mg，1.839mmol)和K2CO3(508mg，3.68mmol)在NMP(2mL)中的混 合物加入容器中。将反应容器密封和在CEM Discover(微波)中加热至120℃ 保持1小时。冷却该反应后，将混合物过滤掉。真空去除溶剂后，得到的产 物不用进一步纯化而直接用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z 293[M+H]+；1.64分钟(保留时间).
D79
5-(羟基甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈
向5-甲酰基-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(220mg，0.753mmol) 在甲醇(15mL)中的搅拌溶液中一次性添加NaBH4(57.0mg，1.506mmol)。 将反应混合物在室温保持搅拌3小时。然后添加丙酮(5mL)以淬灭该反应。 真空去除所有溶剂后，进行硅胶色谱法以用于纯化，使用EA/PE＝1:1作为洗 脱液以得到标题化合物(120mg，0.328mmol，43.5％产率)，其为黄色油状 物。
LC-MS(ESI)：m/z 293[M-H]+；1.23分钟(保留时间).
D80
2-氯-5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)苄腈
向2-氯-5-羟基苄腈(2g，13.02mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加 3,4-二氟苯甲醛(1.851g，13.02mmol)和K2CO3(3.60g，26.0mmol)。然后将 混合物在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物浓缩和粗制物通过 pre-TLC纯化，用石油醚中的25％EtOAc洗脱以得到标题化合物(130mg， 0.472mmol，3.62％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 276[M+H]+；1.22分钟(保留时间).
D81
2-氯-5-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈
该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于2-氯-5-(2-氟-4- 甲酰基苯氧基)苄腈(5.9g，21.40mmol)。
LC-MS(ESI)：m/z 278[M+H]+；1.65分钟(保留时间).
D82
5-甲酰基-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苄腈
向2-氟-5-甲酰基-苄腈(2.0g，13.41mmol)和3-三氟甲基-苯酚(1.63 mL，13.41mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.85g，13.41 mmol)。将反应混合物在60℃在微波下搅拌2小时。所得将混合物过滤，浓 缩并将粗制物通过FC纯化以得到标题化合物(3g，73％产率)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 292[M+H]+；3.38分钟(保留时间).
D83
5-(羟基甲基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苄腈
在0℃向5-甲酰基-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苄腈(5g，17.17mmol) 在甲醇(30mL)中的溶液中添加NaBH4(0.39g，10.30mmol)。然后将混合物 在室温搅拌30分钟。反应混合物用丙酮淬灭和浓缩。粗制物通过ISCO系 统纯化(DCM/MeOH：20/1)以得到标题化合物(5.5g)，其为澄清油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 294[M+H]+；3.09分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72(s，1H)，7.5(m，3H)，7.32(s，1 H)，7.25(s，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，4.72(s，2H).
D84
(3,4-二氟-5-甲基苯基)甲醇
向3,4-二氟-5-甲基苯甲醛(70mg，0.448mmol)在甲醇(2mL)中的溶液 中添加NaBH4(25.4mg，0.673mmol)。该溶液在室温搅拌30min。反应混合 物用水稀释和用EA萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空 蒸发蒸发以得到标题化合物(35mg，0.221mmol，49.4％产率)，其为白色固 体。
D85
3-氟-5-(羟基甲基)苄腈
在0℃向3-氰基-5-氟苯甲酸(3g，18.17mmol)在四氢呋喃(THF)(60 mL)中的溶液中添加CDI(4.42g，27.3mmol)，添加后，将混合物在23℃搅 拌30分钟，再次冷却至0℃，滴加硼氢化钠(1.375g，36.3mmol)，然后将 其在23℃搅拌16小时，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，过滤，用Na2SO4干燥， 浓缩以得到粗制物，其通过快速柱纯化(PE:EA＝10:1)以得到目标物质。
LC-MS(ESI)：m/z 152[M+H]+；0.97分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.53(m，1H)，7.41(m，2H)，4.64(d， 2H).
D86
(3-氯-4,5-二氟苯基)甲醇
将3-氯-4,5-二氟苯甲酸(0.750g，3.90mmol)and CDI(0.695g，4.28 mmol)在THF(10mL)中的混合物在氮气下在室温搅拌1h。然后滴加NaBH4 (0.221g，5.84mmol)在水(2.0mL)中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌16 小时，用1M HCl溶液调节至pH＝1，浓缩以去除THF，用乙酸乙酯萃取。有 机部分用NaHCO3溶液洗涤并浓缩。通过制备TLC纯化得到标题产物。
LC-MS(ESI)：m/z179[M+H]+；1.10分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.15-7.13(m，1H)，7.11-7.04(m，2H)， 4.63-4.56(t，2H)，2.57(s，1H).
D87
3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛
该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于3,4-二氟苯甲醛 和2-(三氟甲基)吡啶-4-醇。
LC-MS(ESI)：m/z 286[M+H]+；0.81分钟(保留时间).
D88
3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇
该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于3-氟-4-((2-(三 氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛。
LC-MS(ESI)：m/z 288[M+H]+；0.76分钟(保留时间).
D89
4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苯甲醛
将3,4-二氟苯甲醛(400mg，2.81mmol)、3,4-二氟苯酚(366mg，2.81 mmol)和K2CO3(778mg，5.63mmol)的混合物加入容器中。将反应容器密封 并在CEM Discover中使用初始正常状态加热至120℃保持1小时。冷却该反应 后，将混合物过滤掉。真空去除溶剂后，得到的产物不用进一步纯化而直接 用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z 252[M+H]+；1.72分钟(保留时间).
D90
(4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苯基)甲醇
向4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苯甲醛(220mg，0.872mmol)在甲醇(15mL) 中的搅拌溶液中一次性添加NaBH4(33.0mg，0.872mmol)。将反应混合物在 室温保持搅拌3小时。然后添加丙酮(5mL)以淬灭该反应。真空去除所有溶 剂后，进行硅胶色谱法以用于纯化，使用EA/PE＝1:1作为洗脱液以得到(4-(3,4- 二氟苯氧基)-3-氟苯基)甲醇(100mg，0.263mmol，30.1％产率)，其为黄色 油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 253[M-H]+；1.68分钟(保留时间).
D91
2-(3,4-二氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈
将2-氟-5-甲酰基苄腈(300mg，2.012mmol)、3,4-二氟苯酚(288mg， 2.213mmol)和碳酸钾(556mg，4.02mmol)的混合物加入容器中。将反应容 器密封和在CEM Discover中使用初始正常状态加热至120℃保持1小时。冷却 该反应后，将混合物过滤掉。真空去除溶剂后，得到的产物不用进一步纯化 而直接用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z 260[M+H]+；1.47分钟(保留时间).
D92
2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
向2-(3,4-二氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈(400mg，1.543mmol)在甲醇(12 mL)中的搅拌溶液中一次性添加NaBH4(58.4mg，1.543mmol)。将反应混合 物保持在室温搅拌3h。然后添加丙酮(5mL)以淬灭该反应。真空去除所有溶 剂后，进行硅胶色谱法以用于纯化，使用EA/PE＝1:1作为洗脱液以得到2-(3,4- 二氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(300mg，1.100mmol，71.3％产率)，其为黄 色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 260[M-H]+；1.62分钟(保留时间).
D93
2-氯-4-(2-氰基-4-甲酰基苯氧基)苄腈
该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于2-氟-5-甲酰基苄 腈和2-氯-4-羟基苄腈。
LC-MS(ESI)：m/z 283[M+H]+；3.07分钟(保留时间)
D94
2-氯-4-(2-氰基-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈
该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于2-氯-4-(2-氰基-4- 甲酰基苯氧基)苄腈。
LC-MS(ESI)：m/z 285[M+H]+；2.79分钟(保留时间)
D95
3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛
该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于5-(三氟甲基) 吡啶-3-醇和3,4,5-三氟苯甲醛。
LC-MS(ESI)：m/z 303[M+H]+；1.22(保留时间)。
D96
(3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇
该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于3,5-二氟 -4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛。
LC-MS(ESI)：m/z 306[M+H]+；0.93(保留时间)。
D97
3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛
向3,4-二氟苯甲醛(500mg，3.52mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(574 mg，3.52mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中添加K2CO3(729mg，5.28mmol)。 将反应混合物密封和在Biotage Initiator中使用初始正常状态加热至130℃保 持4h。冷却该反应后，将反应将混合物过滤和真空蒸发以得到3-氟-4-((6-(三 氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛(903mg，3.17mmol，90％产率)，其为棕色 固体。
D98
(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇
向3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛(900mg，3.16mmol)在 甲醇(12ml)中的溶液中添加NaBH4(179mg，4.73mmol)。该溶液在室温搅 拌10min。反应混合物分配于水和EA之间。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发以得到粗产物(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲 醇(480mg，1.671mmol，53.0％产率)，其为黑色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 288[M+H]+；2.88分钟(保留时间).
D99
5-甲酰基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄腈
该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于2-氟-5-甲酰基 苄腈和4-(三氟甲基)苯酚。
LC-MS(ESI)：m/z 292[M+H]+；3.41分钟(保留时间).
D100
5-(羟基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄腈。
该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于5-(羟基甲 基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄腈。
LC-MS(ESI)：m/z 294[M+H]+；3.13分钟(保留时间).
D101
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈
该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于2-氟-5-甲酰基苄 腈和4-氯-3-氟苯酚。
LC-MS(ESI)：m/z 276[M+H]+；3.33分钟(保留时间)
D102
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于2-(3-氯-4-氟苯氧 基)-5-甲酰基苄腈。
LC-MS(ESI)：m/z 278[M+H]+；3.02分钟(保留时间)
D103
3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛
该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于2,4,5-三氟苯甲醛 和6-(三氟甲基)吡啶-3-醇。
LC-MS(ESI)：m/z 304[M+H]+；3.29分钟(保留时间).
D104
(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇
该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于3,5-二氟 -4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛。
LC-MS(ESI)：m/z 306[M+H]+；3.03分钟(保留时间)
D105
4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛
将3,4,5-三氟苯甲醛(500mg，3.12mmol)、2-氯吡啶-4-醇(405mg，3.12 mmol)和K2CO3(647mg，4.68mmol)在乙腈(10mL)中的混合物密封在微波瓶 中和用微波使用初始正常状态照射至130℃保持1h，然后过滤和浓缩以得到 粗制物，其为棕色油状物。
LCMS(ESI)：m/z 270[M+H]+；3.02分钟(保留时间)
D106
(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇
向4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛(746mg，2.77mmol)在甲醇 (8mL)中的溶液中添加NaBH4(157mg，4.15mmol)。将反应混合物在室温搅 拌10分钟，并分配于水和乙酸乙酯之间。有机部分用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥和真空蒸发以得到粗制物，其为棕色油状物。
LCMS(ESI)：m/z 272[M+H]+；2.69分钟(保留时间)
D107
3-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈
向3,4-二氟苯甲醛(150mg，1.056mmol)和3-羟基-5-(三氟甲基)苄腈 (198mg，1.056mmol)在乙腈(3ml)中的溶液中添加K2CO3(219mg，1.583 mmol)。将反应混合物密封和在Biotage Initiator中在130℃加热1h。冷却该反 应后，将反应混合物过滤并真空蒸发以得到3-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)-5-(三氟 甲基)苄腈(294mg，0.950mmol，90％产率)，其为棕色油状物。
D108
3-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈
向3-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈(290mg，0.938mmol)在 甲醇(4ml)中的溶液中添加NaBH4(53.2mg，1.407mmol)。将溶液在室温搅 拌10min。反应混合物分配于水和EA之间。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和真空蒸发以得到粗产物3-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄 腈(280mg，0.900mmol，96％产率)，其为棕色油状物。
D109
3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛
在20℃向在氮气下搅拌的2-(三氟甲基)吡啶-4-醇(1.019g，6.25mmol) 和K2CO3(1.727g，12.49mmol)在乙腈(250mL)中的溶液中经5分钟滴加 3,4,5-三氟苯甲醛(1g，6.25mmol)在乙腈(50mL)中的溶液。将反应混合物 在70℃搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释和有机相用水 (2×20mL)、饱和盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥和真空蒸发以得到标题化 合物(2.0g，6.02mmol，96％产率)，其为棕色胶状物。
LC-MS(ESI)：m/z 304[M+H]+；3.64分钟(保留时间).
提供了制备化合物的替代方法：向3,4,5-三氟苯甲醛(2356mg，14.72 mmol)和2-(三氟甲基)吡啶-4-醇(2000mg，12.26mmol)在N,N-二甲基甲酰 胺(6mL)中的溶液中添加K2CO3(3390mg，24.53mmol)。该混合物在110℃ 用微波照射和搅拌3h，并浓缩。将粗产物用EtOAc洗涤，然后过滤。将有 机相浓缩以得到标题化合物(4g，6.86mmol，55.9％产率)，其为油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 304[M+H]+；1.06分钟(保留时间).
D110
(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇
在0℃向3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛(50g，165 mmol)在甲醇(400mL)中的溶液中添加NaBH4(3.12g，82mmol)保持10分 钟。反应进程通过TLC监测和流动相为PE中的30％EtOAc。反应混合物用冰 水(200mL)淬灭和蒸发在减压下以去除甲醇，粗制物用乙酸乙酯(200mL) 和水(200mL)稀释，分离有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥 和完全蒸发得到粗产物50g，用PE洗涤和干燥以得到标题化合物(45g，144mmol，88％产率)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 306[M+H]+；2.13分钟(保留时间).
提供另一示例性方法，其为：在0℃向3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4- 基)氧基)苯甲醛(4000mg，13.19mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中分批添加 NaBH4(250mg，6.60mmol)，保持10分钟。将反应混合物在5℃搅拌0.5h， 浓缩，并溶于水，然后用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水 Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc 5:1至1:1)以 得到标题化合物(3900mg，12.61mmol，96％产率)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 306[M+H]+；1.65分钟(保留时间).
D111
3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛
向3,4-二氟苯甲醛(436mg，3.07mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添 加5-(三氟甲基)吡啶-3-醇(500mg，3.07mmol)，将K2CO3(847mg，6.13mmol) 添加至该混合物，然后将混合物在100℃搅拌16小时，浓缩以得到粗制物， 通过pre-TLC纯化，用石油中的25％EtOAc醚洗脱以得到3-氟-4-((5-(三氟甲基) 吡啶-3-基)氧基)苯甲醛(298mg，1.045mmol，34.1％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 286[M+H]+；1.50分钟(保留时间).
D112
(3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇
在0°向在氮气下搅拌的3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛(298mg，1.045mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中分批添加固体NaBH4(44.4 mg，1.174mmol)C。将反应混合物在23℃搅拌16小时，用饱和NH4Cl溶液 淬灭，该溶液通过EtOAc(3×20mL)萃取，和有机物用无水Na2SO4干燥，浓缩 以得到目标化合物(3-氟-4-((5(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇(126 mg，0.439mmol，42.0％产率)，其用于下一反应而不用进一步纯化。
LC-MS(ESI)：m/z 288[M+H]+；1.24分钟(保留时间).
D113
2-氟-4-(羟基甲基)苯酚
该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于3-氟-4-羟基苯甲 醛。
D114
(3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇
该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于5-溴-2-(三氟甲基) 嘧啶和2-氟-4-(羟基甲基)苯酚。
LC-MS(ESI)：m/z 289[M+H]+；0.99分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.52(s，2H)，7.32(d，1H)，7.25-7.20(m， 2H)，4.76(s，2H).
D115
1-甲基-1H-吡唑-4-醇
在0℃向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡 唑(100mg，0.481mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加过氧化氢(32.7mg， 0.961mmol)和氢氧化钠(38.4mg，0.961mmol)并在该温度搅拌3min然后温 热至室温(5℃)再保持50min。将反应用水稀释，用HCl(2N)酸化，用DCM 萃取四次和用DCM/异丙醇(4:1)萃取四次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过 滤和浓缩以得到标题化合物(30mg，38.2％产率)，其为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.13(s，1H)，7.03(s，1H)，3.77(s，3H).
D116
3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯甲醛
将3,4,5-三氟苯甲醛(1958mg，12.23mmol)、K2CO3(2818mg，20.39 mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-醇(1000mg，10.19mmol)在DMF(6mL)中的混 合物密封在管中和通过微波加热至110℃保持3小时。将反应混合物浓缩以得 到粗产物，将其用EtOAc处理，将固体过滤掉和将有机相浓缩以得到标题化 合物(800mg，26.4％产率)，其为油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 239[M+H]+；0.9分钟(保留时间).
D117
(3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇
在0℃向3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯甲醛(800mg，3.36 mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中分批添加四氢硼酸钠(127mg，3.36 mmol)，然后温热至5℃保持0.5小时。去除溶剂，用水处理然后用乙酸乙 酯萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩以 得到粗产物，其通过硅胶柱纯化，用石油醚/EtOAc(5:1-1:1)洗脱以得到标题 化合物(495mg，97％产率)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 241[M+H]+；1.23分钟(保留时间).
D118
3-氟-4-((1-甲基-1H吡唑-4-基)氧基)苯甲醛
该标题化合物通过类似于D116所述的步骤制备，起始于3,4-二氟苯甲醛 和1-甲基-1H-吡唑-4-醇。
LC-MS(ESI)：m/z 221[M+H]+；1.21分钟(保留时间).
D119
(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇
该标题化合物通过类似于D117所述的步骤制备，起始于3-氟-4-((1-甲基 -1H-吡唑-4-基)氧基)苯甲醛。
LC-MS(ESI)：m/z 223[M+H]+；1.17分钟(保留时间).
D120
1-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)环丙烷甲醛
在0℃向(1-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)环丙基)甲醇(5.0g，18.0mmol)在 DCM(100mL)中的溶液中分批添加戴斯-马丁高碘烷(11.4g，27.0mmol)。 将混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM(100mL)稀释。分离有机相，用饱 和NaHCO3(100mL)、饱和Na2SO3(100mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥， 浓缩和通过快速色谱柱纯化(PE/EA＝40/1)以得到标题化合物(6.8g，90.2％)， 其为无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.92(s，1H)，7.12(m,2H)，1.46(m，4H).
D121
5-溴-1,3-二氟-2-(1-乙烯基环丙氧基)苯
在-78℃向溴(甲基)三苯基正膦(2.58g，7.20mmol)在THF(20mL)中的 溶液中滴加LiN[Si(CH3)3]2(1M在THF中，7.90mL，7.90mmol)并将溶液 在相同温度搅拌30分钟。然后在-78℃将1-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)环丙烷甲 醛(1.0g，3.6mmol)在THF(2.0mL)中的溶液滴加至上述溶液。将混合物在 室温搅拌2小时，用水(20mL)淬灭和将溶液分离。水性物质用EtOAc(20 mL×2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩和经 历快速色谱柱(PE/EA＝50/1)以得到标题化合物(500mg，51％)，其为无色油 状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.06(m，2H)，6.02(dd，J＝17.4，10.8Hz， 1H)，5.09(m，2H)，1.27(m，2H)，0.92(m，2H).
D122
2-(1-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)环丙基)乙醇
在室温向5-溴-1,3-二氟-2-(1-乙烯基环丙氧基)苯(500mg，1.82mmol)在 THF(5mL)中的溶液中添加9-BBN(0.5M in THF，7.30mL，3.65mmol)，将 溶液在相同温度搅拌2小时直到没有起始材料被TLC检测到。将NaOH水 溶液(3.0M，0.91mL，2.73mmol)添加至上述溶液，然后在0℃添加H2O2 (30％于水中，1.1mL，9.1mmol)。然后将混合物在室温搅拌1小时，用盐水 (20mL)稀释，然后用EtOAc(30ml×3)萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤， 浓缩和经历快速色谱柱(PE/EA＝20/1和3/1)以得到标题化合物(400mg， 75％)，其为无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.08(m，2H)，3.98(t，J＝5.7Hz，2H)， 2.00(t，J＝5.7Hz，2H)，1.01(m，2H)，0.65(m，2H).
D123
4-甲基苯磺酸2-(1-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)环丙基)乙基酯
在0℃向2-(1-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)环丙基)乙醇(290mg，1.00mmol)、 Et3N(300mg，3.00mmol)和DMAP(20mg,)在DCM(5mL)中的溶液中添加 氯(4-甲基苯基)砜(285mg，1.50mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将反 应溶液用DCM(30mL)稀释，然后相继用水(30mL)、1N HCl(30mL)和盐 水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩和经历快速色谱柱(PE/EA＝20/1) 以得到标题化合物(220mg，49％)，其为无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.81(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1 Hz，2H)，7.04(m，2H)，4.37(d，J＝7.2Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.07(t， J＝7.2Hz，2H)，1.00(m，2H)，0.61(m，2H).
D124
5-溴-1,3-二氟-2-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯
在密封瓶中将4-甲基苯磺酸2-(1-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)环丙基)乙基酯(220mg，0.49mmol)和TBAF(1M于THF中，2.5mL，2.5mmol)在THF(5.0 mL)中的溶液在110℃搅拌3小时。将反应溶液用EtOAc(30mL)稀释，然 后相继用1N HCl(30mL)、盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩 和通过制备型-TLC纯化(PE/EA＝20/1)以得到标题化合物(70mg，49％)，其 为无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.08(m，2H)，4.76(dt，J＝47.1，6.3Hz，2H)，2.14(dt，J＝22.5，6.3Hz，2H)，1.07(m，2H)，0.67(m，2H).
D125
3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯甲酸乙酯
在CO(1atm)中将5-溴-1,3-二氟-2-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯(400mg，1.36mmol)、KOAc(267mg，2.72mmol)和Pd(dppf)Cl2(99mg，0.14mmol)在 EtOH(5mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。将反应溶液过滤。将滤液浓缩 和经历快速色谱柱(PE/EA＝30/1)以得到标题化合物(300mg，79.3％)，其为 无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.59(m，2H)，4.75(dt，J＝46.8，6.0Hz， 2H)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H)，2.18(dt，J＝22.8，6.0Hz，2H)，1.38(t，J＝ 6.9Hz，3H)，1.09(m.2H)，0.74(m，2H).
D126
(3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇
在0℃向3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯甲酸乙酯(310mg，1.10 mmol)在THF(20mL)中的溶液中分批添加LiAlH4(61.0mg，1.64mmol)。将 反应混合物在0℃再搅拌1小时。该反应然后用饱和Na2SO4(10mL)淬灭和 将混悬液过滤。滤液用EtOAc(30mL)稀释，然后用盐水洗涤。有机相用 Na2SO4干燥，过滤和浓缩以得到粗标题化合物(210mg，79％)，其为无色油 状物，将其用于随后反应而不用纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.92(m，2H)，4.79(dt，J＝46.8，6.6Hz， 2H)，2.14(dt，J＝22.5，6.6Hz，2H)，1.09(m，2H)，0.66(m，2H).
D127
1-乙基-1H-吡唑-4-醇
在0℃在氮气气氛中向NaH(1.855g，77mmol)在四氢呋喃(THF)(100 mL)中的混悬液中滴加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H- 吡唑(10g，51.5mmol)在THF(15mL)中的溶液。所得混合物搅拌30分钟， 然后添加碘乙烷(16.08g，103mmol)。搅拌所得溶液和使其温热至室温过 夜，过滤和向滤液添加15％NaOH水溶液(30mL)，然后在冰-盐浴中将反应 混合物冷却至0℃后添加H2O2(12mL，30％，105mmol，2.1eq)。将反应混合 物再搅拌1小时然后用EtOAc(200mL×2)萃取，和水相用浓HCl水溶液酸化至 pH＝1～2，用EtOAc(200ml×5)萃取，合并的有机相用水20mL洗涤，用MgSO4干燥，浓缩以得到标题化合物(4.2g，72.7％产率)，其为黄色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 113[M+H]+；0.45分钟(保留时间).
D128
4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基氧基)-3,5-二氟苯甲醛
将包含3,4,5-三氟苯甲醛(2.86g，17.84mmol)、K2CO3(2.465g，17.84 mmol)、1-乙基-1H-吡唑-4-醇(2.0g，17.84mmol)和DMF(20mL)的反应试管 密封和在微波下加热至110℃保持3小时。将反应混合物冷却和通过EtOAc (500mL)稀释，用盐水(25mL×6)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩以得到粗产物， 将其用硅胶柱纯化，用PE/EtOAc＝10洗脱以得到标题化合物(3.7g，41.1％)， 其为黄色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 253[M+H]+；1.54分钟(保留时间).
D129
(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇
在0℃向4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛(3.5g，13.88 mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中添加NaBH4(0.263g，6.94mmol)。20分钟 后，将反应用100mL水淬灭。去除甲醇和残余物用EtOAc(25mL×2)萃取， 有机相用MgSO4干燥，浓缩以得到粗产物，将其用硅胶柱纯化，用PE/EtOAc＝ 5/1洗脱以得到不纯的产物，其通过石油醚(30mL)洗涤以得到标题化合物 (2.1g，8.26mmol，59.5％产率)，其为淡黄色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 255[M+H]+；1.43分钟(保留时间).
D130
1-异丙基-1H-吡唑-4-醇
在0℃在氮气气氛中向NaH(0.309g，7.73mmol)在THF(20mL)中的混 悬液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1g， 5.15mmol)在THF(1.5mL)中的溶液。所得混合物搅拌30分钟然后添加2-碘代 丙烷(1.752g，10.31mmol)。搅拌所得溶液和使其温热至室温保持8小时。 反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，过滤和将滤液浓缩。将粗产物溶于THF (20mL)和在冰-盐水浴中冷却至0℃。然后滴加H2O2(1mL，30wt％)，然 后滴加2N NaOH水溶液。搅拌2小时后，将反应用20mL水淬灭，酸化至 pH＝6～7，用DCM(100mL×2)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥和浓缩以得 到标题化合物(850mg，4.01mmol，78％产率)，其为黄色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 127[M+H]+；0.65分钟(保留时间).
D131
3,5-二氟-4-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯甲醛
将3,4,5-三氟苯甲醛(800mg，5.00mmol)和1-异丙基-1H-吡唑-4-醇(850 mg，4.04mmol)和K2CO3(690mg，5mmol)的混合物溶于DMF(20mL)和用 管密封。将所得混合物搅拌和在微波中加热至110℃保持3小时。将反应混合 物冷却，用EtOAc(300mL)和饱和NH4Cl水溶液(30mL)稀释，有机相用盐水 (25mL×6)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。粗产物用硅胶柱纯化，用石油醚/EtOAc＝3/1洗脱。
LC-MS(ESI)：m/z 267[M+H]+；1.61分钟(保留时间).
D132
(3,5-二氟-4-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇
向在冰-盐水浴中冷却至0℃的3,5-二氟-4-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氧 基)苯甲醛在甲醇(5mL)中的溶液中分批添加NaBH4(95mg，2.5mmol)。所 得物质搅拌20分钟和用10mL水淬灭。去除溶剂后，残余物用EtOAc(30mL×3) 萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩以得到粗产物。
LC-MS(ESI)：m/z 269[M+H]+；1.49分钟(保留时间).
D133
4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛
该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于3,4,5-三氟苯甲醛 和3,4-二氟苯酚。
LC-MS(ESI)：m/z 271[M+H]+；1.76分钟(保留时间).
D134
(4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇
该标题化合物通过类似于D79所述的操作制备，起始于4-(3,4-二氟苯氧 基)-3,5-二氟苯甲醛。
LC-MS(ESI)：m/z 273[M+H]+；1.66分钟(保留时间).
D135
2-氯-5-(二溴甲基)-3-氟吡啶
将2-氯-3-氟-5-甲基吡啶(5.0g，34.3mmol)、过氧化二苯甲酰(1.109g，3.43mmol)和NBS(18.34g，103mmol)在CCl4(100mL)中的混悬液回流过夜， 然后冷却至室温和用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过ISCO系 统纯化得到标题产物(8.2g)，其为棕色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 300[M+H]+；3.25分钟(保留时间).
D136
6-氯-5-氟-3-吡啶甲醛
在100℃将2-氯-5-(二溴甲基)-3-氟吡啶(2.3g，7.58mmol)、硝酸银(5.15 g，30.3mmol)在乙醇(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中的混悬液搅拌1h， 然后过滤和浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥 和浓缩。通过ISCO系统纯化得到标题产物(1.0g)，其为浅色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 159[M+H]+；2.01分钟(保留时间).
D137
6-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-氟-3-吡啶甲醛
该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于6-氯-5-氟-3-吡啶 甲醛和4-氯-3-(三氟甲基)苯酚。
LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]+；3.62分钟(保留时间).
D138
(6-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-氟-3-吡啶基)甲醇
该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于6-{[4-氯-3-(三氟 甲基)苯基]氧基}-5-氟-3-吡啶甲醛。
LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]+；3.52分钟(保留时间).
D139
2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-甲酰基苄腈
该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于2-氟-5-甲酰基苄 腈和4-氯-3-(三氟甲基)苯酚。
LC-MS(ESI)：m/z 326[M+H]+；1.84分钟(保留时间).
D140
2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于2-(4-氯-3-(三氟 甲基)苯氧基)-5-甲酰基苄腈。
LC-MS(ESI)：m/z 328[M+H]+；1.68分钟(保留时间).
D141
3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛
该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于3,4,5-三氟苯甲醛 和3-(三氟甲基)苯酚。
LC-MS(ESI)：m/z 305[M+H]+；3.36分钟(保留时间).
D142
(3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇
该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于3,5-二氟-4-(3-(三 氟甲基)苯氧基)苯甲醛。
LC-MS(ESI)：m/z 305[M+H]+；3.36分钟(保留时间).
D143
6-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-甲醛
该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于6-氯吡啶-3-甲醛 和4-氟-3-(三氟甲基)苯酚。
LC-MS(ESI)：m/z 286[M+H]+；3.34min(保留时间)
D144
(6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)甲醇
该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于6-(4-氟-3-(三氟 甲基)苯氧基)吡啶-3-甲醛。
LC-MS(ESI)：m/z 288[M+H]+；2.90分钟(保留时间)
D145
2-(3-氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈
该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于2-氟-5-甲酰基苄 腈和3-氟苯酚。
LC-MS(ESI)：m/z 242[M+H]+；3.09分钟(保留时间)
D146
2-(3-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于2-(3-氟苯氧 基)-5-甲酰基苄腈。
LC-MS(ESI)：m/z 244[M+H]+；2.78分钟(保留时间)
D147
2-(3,5-二氟苯氧基)-5-甲酰基苄腈
该标题化合物通过类似于D80所述的步骤制备，起始于2-氟-5-甲酰基苄 腈和3-氟苯酚。
LC-MS(ESI)：m/z 260[M+H]+；3.13分钟(保留时间)
D148
2-(3,5-二氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
该标题化合物通过类似于D79所述的步骤制备，起始于2-(3,5-二氟苯氧 基)-5-甲酰基苄腈。
LC-MS(ESI)：m/z 262[M+H]+；2.83分钟(保留时间)
D149
2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇
向1,3-二氨基丙-2-醇(3.60g，40.0mmol)在二甲苯(30mL)中的溶液 中添加2,2,2-三氟乙酸乙酯(5.70g，40.8mmol)和在130℃搅拌过夜，然后 将混合物冷却至室温和浓缩。将残余物溶于硝基苯(60mL)，然后添加 MeONa(8.50g，157.0mmol)。将反应混合物在120℃搅拌1h。然后将混合 物冷却至室温和倒入水(200mL)中，用EA(200mL)萃取。水相用6MHCl 调节至pH＝4和用EA(200mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩以得到 粗产物。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用DCM/MeOH(30:1)洗脱以 得到标题化合物(1.80g，28％产率)，其为黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.48(br s,1H)，8.52(s，2H).
D150
3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醛
向2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(1.61g，10.0mmol)在DMF(30mL)中的溶 液中添加3,4,5-三氟苯甲醛(1.60g，10.0mmol)和K2CO3(4.14g，30.0mmol)。 将反应混合物在80℃搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温和倒入水(150 mL)中，用EA(2×100mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩以得到粗产物。 残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以得到标题化合物 (2.10g，69％产率)，其为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.97(s,1H)，8.59(s,2H)，7.65(d，J＝7.2 Hz，2H).
D151
(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇
在0℃向3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醛(2.10g，6.9 mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中分批添加NaBH4(262mg，6.9mmol)。 然后将反应混合物在室温搅拌0.5h和倒入水(50mL)中，用EA(2×30mL) 萃取，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩以得到粗产物。残余物通过柱色谱法在 硅胶上纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以得到标题化合物(957mg，45％产率)，其 为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55(s,2H)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H)， 4.76(d，J＝5.7Hz，2H).
D152
3,5-二氟-4-((3-羟基环己基)氧基)苯甲酸甲酯
在0℃在氮气中向3,5-二氟-4-羟基苯甲酸甲酯(376mg，2mmol)、环 己烷-1,3-二醇(464mg，4mmol)和PPh3(1.05g，4mmol)在THF(15mL)中 的溶液中滴加DIAD(808mg，4mmol)。将反应缓慢加热至室温和搅拌30 分钟。将混合物浓缩，和残余物用TBME研磨，并过滤。将滤液浓缩和用 硅胶柱纯化(TBME/EA＝3/1～1/1)以得到标题化合物(500mg，产率87％)， 其为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62-7.54(m，2H)，4.32-4.22(m，1H)， 3.91(s，3H)，3.75-3.69(m，1H)，1.97-1.46(m，8H).
D153
3,5-二氟-4-((3-氧代环己基)氧基)苯甲酸甲酯
在室温向3,5-二氟-4-((3-羟基环己基)氧基)苯甲酸甲酯(500mg，1.75 mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(964mg，2.27mmol)和将反应 在室温搅拌过夜。将反应用TBME/PE(1:1，30mL)稀释，然后过滤。将滤 液用水和盐水洗涤，干燥，浓缩和用硅胶柱(PE/EA＝10/1)纯化以得到标题 化合物(300mg，产率60％)，其为无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62-7.55(m，2H)，4.78-4.71(m，1H)， 3.90(s，3H)，2.71(d，J＝5.1Hz，2H)，2.46-2.36(m，2H)，2.25-2.13(m， 1H)，2.09-2.03(m，2H)，1.82-1.72(m，1H).
D154
4-((3,3-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯
在室温向3,5-二氟-4-((3-氧代环己基)氧基)苯甲酸甲酯(800mg，2.8 mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加DAST(1.36g，8.4mmol)和将反应在 室温搅拌过夜。将反应倒入饱和NaHCO3(80mL)中和在室温搅拌，然后用 DCM(40mL×2)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩和用硅胶柱纯化(PE/EA＝ 20/1)以得到标题化合物(820mg，产率95％)，其为无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64-7.55(m，2H)，4.43-4.37(m，1H)， 3.91(s，3H)，2.60-2.49(m，1H)，3.13-1.49(m，7H).
D155
(4-((3,3-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇
在0℃向4-((3,3-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(1.73g，5.7 mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加LiAlH4(215mg，5.7mmol)。将混合 物在室温搅拌1小时。添加MeOH(10mL)以淬灭反应。添加酒石酸钠钾(饱 和溶液10mL)，将混合物在室温搅拌20分钟。将混合物过滤和滤液蒸发。 残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(PE/EA＝40/1-10/1)以得到标题化合物 (722mg，产率46％)，其为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.94-6.91(m，2H)，4.63(s，2H)，4.22-4.20 (m，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.11-1.51(m，8H).
D156
4-((3-(苄基氧基)环戊基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯
在0℃在氮气中向3,5-二氟-4-羟基苯甲酸甲酯(376mg，2mmol)、3-(苄 基氧基)环戊醇(420mg，2.2mmol)和PPh3(1.05g，4mmol)在THF(15mL) 中的溶液中滴加DIAD(808mg，4mmol)。将反应在室温搅拌2小时。将混 合物浓缩，并将残余物用TBME/PE(1:3，30mL)研磨，过滤。将滤液浓缩 和用硅胶柱纯化(PE/EA＝30/1～20/1)以得到标题化合物(600mg，产率83％)， 其为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62-7.53(m，2H)，7.37-7.25(m，5H)，4.94-4.90(m，1H)，4.52(s，2H)，4.05-4.01(m，1H)，3.90(s，3H)，2.33-2.23 (m，1H)，2.12-1.80(m，5H).
D157
3,5-二氟-4-((3-羟基环戊基)氧基)苯甲酸甲酯
将4-((3-(苄基氧基)环戊基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(3.9g，10.8mmol) 和10％Pd/C(湿的，1.3g)在MeOH(30mL)中的混合物在50℃在H2(50psi) 下搅拌2天。将混合物过滤，浓缩和用硅胶柱纯化(PE/EA＝50/1～10/1)以得 到标题化合物(1.51g，产率52％)，其为无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.65-7.57(m，2H)，5.10-5.07(m，1H)， 4.61-4.38(m，1H)，3.91(s，3H)，2.24-1.80(m，6H).
D158
3,5-二氟-4-((3-氧代环戊基)氧基)苯甲酸甲酯
在室温向3,5-二氟-4-((3-羟基环戊基)氧基)苯甲酸甲酯(1.51g，5.6 mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加DMP(3.06g，7.2mmol)和反应然 后在室温搅拌4小时。将反应用水(50mL)稀释和过滤。将滤液用DCM(50 mL×2)萃取，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩和通过硅胶柱纯化(PE/EA＝5/1) 以得到标题化合物(1.48g，产率99％)，其为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62-7.59(m，2H)，5.22-5.21(m，1H)， 3.91(s，3H)，2.62-2.49(m，3H)，2.35-2.30(m，2H)，2.18-2.09(m，1H).
D159
4-((3,3-二氟环戊基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯
在室温向3,5-二氟-4-((3-氧代环戊基)氧基)苯甲酸甲酯(2.24g，8.3mmol) 在DCM(40mL)中的溶液中添加DAST(4.00g，24.9mmol)，将反应在室温 搅拌过夜。将反应倒入饱和NaHCO3(320mL)中并在室温搅拌，然后用DCM (50mL×2)萃取。合并的DCM用Na2SO4干燥，浓缩和用硅胶柱纯化(PE/EA ＝20/1)以得到标题化合物(1.02g，产率42％)，其为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.61-7.59(m，2H)，4.96(br s，1H)，3.91 (s，3H)，2.57-2.43(m，3H)，2.18-2.03(m，3H).
D160
(4-((3,3-二氟环戊基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇
在0℃在氮气中向4-((3,3-二氟环戊基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(1.02 g，3.5mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中分批添加LiAlH4(133mg，3.5 mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时，然后在室温滴加MeOH(5mL) 和搅拌10分钟，添加饱和酒石酸钠钾四水合物(水溶液，15mL)并搅拌1h， 添加Na2SO4并搅拌1小时。将反应混合物过滤和在减压下浓缩以得到残余 物。残余物通过硅胶柱纯化(PE/EA＝5:1)以得到标题化合物(808mg，产率88％)，其为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.96-6.89(m，2H)，4.83-4.82(m，1H)， 4.64-4.62(m，2H)，2.51-2.41(m，3H)，2.16-2.00(m，3H)，1.81-1.77(m， 1H).
D161
4-((1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸
在0℃向3,4,5-三氟苯甲酸(50g，284mmol)和1-二苯基甲基氮杂环丁 烷-3-醇(68g，284mmol)在DMF(1L)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油 中，34g，852mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后在50℃搅拌3 小时。将混合物倒入冰-水。将混合物用浓HCl酸化至pH＝3，然后过滤以得 到固体。固体用PE(300mL)研磨和过滤以得到标题化合物(88g，产率79％)， 其为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.66-7.26(m，12H)，5.21-4.99(m，1H)， 3.81-3.31(m，4H).
D162
4-((1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯
将4-((1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸(10g，25.3 mmol)和浓H2SO4(1mL)在MeOH(100mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。 将混合物浓缩和倒入冰-水(50mL)中。水溶液用DCM(100mL×2)萃取，用 Na2SO4干燥，浓缩以得到粗标题化合物(11g，产率100％)，其为黄色固体。
D163
4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯
将4-((1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(35g，85mmol)、20％Pd(OH)2/C(6g)和AcOH(6mL)在MeOH(1.0L)中的混合物在 70℃在H2(50Psi)下搅拌过夜。将混合物过滤，浓缩和残余物通过快速色谱 在硅胶上纯化(DCM/MeOH＝30/1至10/1)以得到标题化合物(38g，产率 91％)，其为黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.64-7.55(m，2H)，5.14-5.10(m，1H)， 4.18-4.06(m，4H)，3.92(s，3H).
D164
3,5-二氟-4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯甲酸甲酯
将4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(1.0g，4.1mmol)、 1,1,1-三氟-3-碘代丙烷(922mg，4.1mmol)和DIEA(1.06g，8.2mmol)在乙 腈(20mL)中的溶液加热至回流和搅拌4小时。将溶液蒸发和通过快速色谱 在硅胶上纯化(PE/EA＝20/1)以得到标题化合物(620mg，产率45％)，其为黄 色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62-7.55(m，2H)，4.91-4.87(m，1H)， 3.91(s，3H)，3.80-3.75(m，2H)，3.27-3.22(m，2H)，2.78-2.73(m，2H)， 2.26-2.13(m，2H).
D165
(3,5-二氟-4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)甲醇
在0℃向3,5-二氟-4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯甲酸 甲酯(620mg，1.8mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加LiAlH4(70mg，1.8 mmol)。然后将混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物用Na2SO4.10H2O(2.0g) 淬灭。将混合物过滤和蒸发以得到标题化合物(480mg，产率81％)，其为黄 色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 312[M+H]+；3.65分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.94-6.91(m，2H)，4.75-4.71(m，1H)， 4.62(s，2H)，3.76-3.71(m，2H)，3.2-3.19(m，2H)，2.77-2.72(m，2H)，2.22-2.12 (m，2H).
D166
4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯
将4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(2.0g，8.2mmol)、1- 溴丁烷(1.4g，9.8mmol)和DIEA(1.6g，12.3mmol)在CH3CN(20mL)中的 混合物在95℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩和通过快速色谱法在硅胶上纯 化(PE：EA＝10:1)以得到标题化合物(850mg，34％)，其为黄色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 300[M+H]+；2.88分钟(保留时间).
D167
(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇
在0℃向4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(1.1g，3.7mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加LiAlH4(141mg，3.7mmol)。将混 合物在0℃搅拌30分钟。将混合物用MeOH(5mL)和饱和酒石酸钠钾(10mL) 淬灭。将混合物在室温搅拌30分钟。添加Na2SO4(15g)，过滤和浓缩以得 到标题化合物(630mg，63％)，其为黄色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 272[M+H]+；2.43分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.96-6.90(m，2H)，4.60(s，2H)，4.50-4.46 (m，1H)，3.67-3.62(m，2H)，3.15-3.10(m，2H)，2.52-2.47(m，2H)，1.39-1.29 (m，4H)，0.94-0.90(m，2H
D168
3-(4-溴-2,6-二氟苯基)丙烯酸乙酯
向4-溴-2,6-二氟苯甲醛(25.0g，113.1mmol)在EA(113mL)中的溶液 中添加PPh3(41.49g，158.4mmol)、饱和NaHCO3(226mL)和2-溴乙酸乙酯 (28.34g，169.7mmol)。将反应混合物在室温剧烈搅拌3小时。反应混合物 用水(150mL)稀释和用EA(300mL)萃取，有机层用水(250mL)和盐水(250 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩以得到残余物。残余物 通过硅胶柱纯化(PE/EA＝40:1)以得到标题化合物(33.25g，产率100％)，其 为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.67(d，J＝16.5Hz，1H)，7.14(d，J＝ 7.8Hz，2H)，6.71(d，J＝16.5Hz，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，1.33(t， J＝7.2HZ，3H).
D169
3-(4-溴-2,6-二氟苯基)丙-1-醇
在0℃在氮气中向3-(4-溴-2,6-二氟苯基)丙烯酸乙酯(17.46g，60.0 mmol)在无水THF(500mL)中的溶液中添加LiBH4(6.06g，300.0mmol)。 将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在室温滴加饱和NH4Cl(水溶液，200 mL)，添加水(200mL)和用EA(400mL)萃取，用盐水(200mL)洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过硅胶柱纯化(PE/EA＝10:1)以得到标题化合物(8.10g，产率54％)，其为无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.06-7.02(m，2H)，3.68-3.63(m，2H)， 2.75-2.60(m，2H)，1.87-1.80(m,2H).
D170
3,5-二氟-4-(3-羟丙基)苯甲酸甲酯
将3-(4-溴-2,6-二氟苯基)丙-1-醇(8.10g，32.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.63 g，3.2mmol)和TEA(6.52g，64.5mmol)在MeOH(100mL)中的混合物在 100℃在CO(2MPa)下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，过滤和浓 缩。残余物溶于EA(400mL)，用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过硅胶柱纯化(PE/EA＝ 5:1)以得到标题化合物(2.83g，产率38％)，其为红色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，3.92(s，3H)， 3.67(t，J＝6.6Hz，2H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)，1.91-1.84(m，2H)，1.51 (br s，1H)
D171
3,5-二氟-4-(3-氟丙基)苯甲酸甲酯
在0℃向3,5-二氟-4-(3-羟丙基)苯甲酸甲酯(1.04g，4.5mmol)在DCM (20mL)中的溶液中滴加DAST(1.09g，6.8mmol)。将反应混合物在室温搅 拌1.5小时。反应混合物用饱和NaHCO3(水溶液，40mL)淬灭，用DCM(40 mL)萃取和用Na2SO4干燥。过滤和浓缩以得到残余物。残余物通过硅胶柱纯 化(PE/EA＝25:1)以得到标题化合物(470mg，产率45％)，其为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，4.55(t，J＝ 6.0Hz，1H)，4.39(t，J＝6.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.85(t，J＝7.5Hz， 2H)，2.06-1.93(m，2H).
D172
(3,5-二氟-4-(3-氟丙基)苯基)甲醇
在0℃在氮气中向3,5-二氟-4-(3-氟丙基)苯甲酸甲酯(470mg，2.0mmol) 在无水THF(20mL)中的溶液中分批添加LiAlH4(77mg，2.0mmol)。将反应 混合物在室温搅拌0.5小时，然后在室温滴加MeOH(10mL)且搅拌10分钟， 添加饱和酒石酸钠钾(水溶液，15mL)，搅拌0.5小时，添加Na2SO4且搅拌 0.5小时，过滤且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过硅胶柱纯化(PE/EA ＝10:1)以得到标题化合物(356mg，产率86％)，其为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.88(d，J＝7.8Hz，2H)，4.65(s，2H)， 4.54(t，J＝6.0Hz，1H)，4.38(t，J＝6.0Hz，1H)，2.79(t，J＝7.5Hz，2H)， 2.04-1.91(m，2H)，1.74(br s，1H).
D173
3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苯甲醛
在80℃向3,4,5-三氟苯甲醛(2.9g，18mmol)、2-甲基吡啶-4-醇(2.0g，18mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液中添加K2CO3(7.6g，55mmol)。将 反应混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩和残余物用水(100mL) 溶解，用EA(100mL×3)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，在减压下 浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA(4:1)洗脱以得到标题 化合物(1.5g，34％产率)，其为无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.95(t，J＝1.8Hz，1H)，8.40(d，J＝5.7 Hz，1H)，7.63-7.57(m，2H)，6.70-6.67(m，2H)，2.53(s，3H).
D174
(3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇
在0℃向3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苯甲醛(1.5g，6.0mmol) 在MeOH(50mL)中的溶液中添加NaBH4(228mg，6.0mmol)。将反应混合 物在室温搅拌2h。将反应混合物浓缩且残余物用水(100mL)溶解，用EA (100mL×3)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。残 余物通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(1.45g，97％产率)，其为白色 固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.31(d，J＝5.7Hz，1H)，7.10-7.05(m， 2H)，4.73(d，J＝5.7Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.17(t，J＝0.9Hz，1H).LCMS： rt＝3.260分钟，[M+H]+＝252.
D175
2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-甲酰基苄腈
向2-氟-5-甲酰基苄腈(1.5g，10.06mmol)和4-氟-3-(三氟甲基)苯酚 (1.812g，10.06mmol)在乙腈(18ml)中的溶液中添加K2CO3(1.807g，13.08 mmol)。将反应混合物密封且在Biotage Initiator中使用初始正常状态加热至 130℃保持1h。冷却该反应后，将反应混合物过滤且真空蒸发以得到粗产物 2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-甲酰基苄腈(3g，9.70mmol，96％产率)，其 为白色固体。
LCMS：Rt＝3.38分钟，[M-H]+＝310.
D176
2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈
向2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-甲酰基苄腈(3g，9.70mmol)在甲醇 (30ml)中的溶液中添加NaBH4(0.551g，14.55mmol)。将反应混合物在室温 搅拌30min，然后通过水淬灭且用EA萃取两次。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且真空蒸发以得到粗产物2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羟基甲基)苄 腈(2.3g，7.39mmol，76％产率)，其为白色固体。
LCMS：Rt＝1.70分钟，[M-H]+＝310.
D177
4-溴-1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑
向4-溴-1H-吡唑(6.0g，41mmol)、乙氧基乙烯(3.5g，49mmol)在THF (60mL)中的溶液中添加HCl在二噁烷(饱和的，1mL)中的溶液。将混合物 在室温搅拌3小时。添加NaHCO3(饱和的，5mL)以淬灭反应。该混合物用 DCM(100mL×3)萃取，用水(100mL×3)、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥和 在减压下浓缩以得到标题化合物(10g，100％产率)，其为灰色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.59(d，J＝0.6Hz，1H)，7.44(d，J＝0.6 Hz，1H)，5.45(q，J＝6.0Hz，1H)，3.47-3.29(m，2H)，1.62(d，J＝6.0Hz， 3H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H).
D178
1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
在室温向4-溴-1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑(6.2g，28mmol)在THF(100 mL)中的溶液中添加i-PrMgCl(2mmol/L，25mL)保持3小时。在室温添加 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(12.6g，67.9mmol)保持 3小时。添加NH4Cl(饱和的，20mL)以淬灭反应。该混合物用PE:EtOAc＝(200 mL:200mL×3)萃取，用水(300mL×3)、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥和在 减压下浓缩以得到标题化合物(7g，100％产率)，其为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.78(s，1H)，5.54-5.52(m， 1H)，3.46-3.31(m，3H)，1.70-1.64(m，3H)，1.36(s，9H)，1.21-1.10(m， 3H).
D179
1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-醇
在室温向1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 -2-基)-1H-吡唑(7.0g，27mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加NaOH(2 mmol/L，16mL)、H2O2(30％，2.5mL，32mL)保持2小时。添加HCl(2mol/L， 20mL)以调节pH＝6-7。该混合物用DCM(200mL×3)萃取，用水(100 mL×3)、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且加压浓缩并通过柱色谱法在硅胶 上纯化，用PE/EA(4:1～2:1)洗脱以得到标题化合物(4.2g，100％产率)，其为 黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.23(d，J＝0.9Hz，1H)，7.17(d，J＝0.9 Hz，1H)，5.34(q，J＝6.0Hz，1H)，3.44-3.27(m，2H)，1.58(d，J＝6.0Hz， 3H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).
D180
4-((1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛
将1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-醇(3.0g，19mmol)、3,4,5-三氟苯甲醛 (3.0g，19mmol)、K2CO3(8.0g，58mmol)在DMF(20mL)中的混合物在60℃ 搅拌2小时。将混合物用水(200mL×3)、盐水洗涤，用DCM(200mL×3) 萃取，用无水Na2SO4干燥，加压浓缩且通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/ EA(4:1～2:1)洗脱以得到标题化合物(2.1g，37％产率)，其为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.89(t，J＝1.8Hz，1H)，7.55-7.53(m， 2H)，7.44(s，1H)，7.32(s，1H)，5.40(q，J＝6.0Hz，1H)，3.47-3.33(m， 2H)，1.61(d，J＝6.0Hz，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H).
D181
4-((1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛
将4-((1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛(2.1g，7.1mmol)在HCl(2mol/L)：HCl的二噁烷溶液(饱和的)＝15mL：15mL中的混 合物在室温搅拌1小时。添加NaOH(2mol/L，50mL)以调节pH＝6-7。该 混合物用EtOAc(200mL×3)萃取，用水(200mL×3)、盐水洗涤，用无水 Na2SO4干燥，加压浓缩且通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA(1:1)洗脱 以得到标题化合物(1.5g，94％产率)，其为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.89(t，J＝1.8Hz，1H)，7.53-7.45(m， 4H).
D182
3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯甲醛
将4-((1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛(1.5g，6.7mmol)、1-溴丙烷(1.65g，13.4mmol)、K2CO3(2.78g，20.1mmol)在DMF(25mL)中的混合物 在30℃搅拌过夜。将混合物用水(100mL×3)、盐水洗涤，用EtOAc萃取(100 mL×3)，用无水Na2SO4干燥，加压浓缩且通过柱色谱法在硅胶上纯化，用 PE/EA(4:1)洗脱以得到标题化合物(1.2g，80％产率)，其为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.89-9.88(m，1H)，7.54-7.47(m，2H)， 7.30-7.27(m，2H)，3.99(t，J＝6.9Hz，2H)，1.91-1.76(m，2H)，0.91(t，J ＝4.2Hz，3H).
D183
(3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇
在室温向3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯甲醛(1.2g，4.51 mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加NaBH4(171mg，45.1mmol)保持1 小时。添加NaOH(饱和的，1mL)以淬灭反应。将混合物用硅胶浓缩和通过 柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA(4:1)洗脱以得到标题化合物(1.2g，99％ 产率)，其为白色固体。
LCMS：Rt＝3.505分钟，[M+H]+＝269.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.20(m，2H)，6.98(d，J＝3.6Hz， 2H)，4.66(d，J＝3.6Hz，2H)，3.96(t，J＝3.6Hz，2H)，2.10(t，J＝6.0Hz， 1H)，1.86-1.79(m，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H).
D184
3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯甲醛
在50℃向3,4,5-三氟苯甲醛(2.9g，18mmol)、6-甲基吡啶-3-醇(2.0g， 18mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液中添加K2CO3(7.6g，55mmol)。将 反应混合物在50℃搅拌过夜，然后浓缩。残余物用水(100mL)溶解，用 EA(100mL×3)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩和通 过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA(4:1)洗脱以得到标题化合物(4.0g，89％ 产率)，其为无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.91(t，J＝1.8Hz，1H)，8.27(d，J＝3.0Hz,1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.19-7.09(m，2H)，2.53(s，3H).
D185
(3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇
在0℃向3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯甲醛(4.0g，16mmol)在 MeOH(50mL)中的溶液中添加NaBH4(610mg，16.1mmol)。将反应混合物 在室温搅拌2h。将反应混合物浓缩和残余物用水(100mL)溶解，用EA(100 mL×3)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩和通过制备 型-HPLC纯化以得到标题化合物(3.76g，94％产率)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.23(d，J＝2.7Hz，1H)，7.26-7.01(m， 4H)，4.71(d，J＝5.7Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.33(t，J＝6.0Hz，1H)。
D186
4-((1-(溴二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛
将4-((1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛、CF2Br2(3ml)、K2CO3(4.25 g，30.9mmol)在DMF(35mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物过滤， 浓缩和通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA(9:1)洗脱以得到标题化合物 (600mg，17％产率)，其为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.91(t，J＝1.8Hz，1H)，7.67-7.54(m， 4H).
D187
3,5-二氟-4-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)苯甲醛
在室温向4-((1-(溴二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛(600 mg，1.61mmol)、HgO(1.1g，5.07mol)在异丙醚(20mL)中的溶液中添加HF-吡啶溶液(2mL)过夜。添加饱和KF溶液(1mL)以淬灭反应。将反应混 合物浓缩且残余物用水(40mL)溶解，用EA(20mL×3)萃取。合并的有机层 用无水Na2SO4干燥，浓缩且通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA(4:1)洗 脱以得到标题化合物(450mg，75％产率)，其为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.92-9.90(m，1H)，7.68-7.52(m，4H).
D188
(3,5-二氟-4-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇
在室温向3,5-二氟-4-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)苯甲醛(420 mg，1.44mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加NaBH4(55mg，1.44mmol) 保持1小时。添加NaOH(饱和的，1mL)以淬灭反应。将混合物用硅胶浓缩 和通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA(4:1)洗脱以得到标题化合物(160 mg，40％产率)，其为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.59-7.47(m，2H)，7.07-6.96(m，2H)， 4.70(t，J＝4.8Hz，2H)，2.50(s，1H).LCMS：Rt＝3.822分钟，[M+H]+＝295.
D189
3,5-二氟-4-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苯甲醛
在0℃向2-甲基嘧啶-5-醇(4.5g，41mmol)和3,4,5-三氟苯甲醛(6.6g， 41mmol)在DMF(150mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中，3.3g， 82mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩和残余物用 水(100mL)溶解，用EA(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤和用无 水Na2SO4干燥，然后过滤和在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上 纯化，用(PE/EA＝50/1)洗脱以得到标题化合物(5.6g，55％产率)，其为白色 固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.93(t，J＝1.8Hz，1H)，8.39(s，2H)， 7.61-7.58(m，2H)，2.73(s，3H).
D190
(3,5-二氟-4-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇
在0℃向3，5-二氟-4-((5-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯甲醛(4.0g，16mmol) 在甲醇(100mL)中的溶液中分批添加NaBH4(1.2g，32mmol)。将反应混合 物在室温搅拌2小时。然后添加H2O(5mL)以淬灭反应和将溶液浓缩。残余 物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EA＝5/1洗脱以得到标题化合物(2.6g， 66％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.34(s，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)， 4.72(d，J＝5.7Hz，2H)，2.71(s，3H)，1.97(t，J＝5.7Hz，1H).
D191
3-羟基-3-苯基环丁烷甲酸
在室温在氮气中向3-氧代环丁烷甲酸(100g，0.876mol)在无水THF (1200mL)中的溶液中经6小时滴加PhMgBr(2.9M，604mL，1.752mol)。 然后添加饱和NH4Cl水溶液(1200mL)和将混合物用12M浓HCl酸化至pH ＝3。将混合物过滤和溶液用乙醚(2000mL×2)萃取。合并的有机层用盐水 (1000mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩以得到标题化合物(168g，100％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.18(s,1H)，7.53-7.25(m，5H)，5.67 (s，1H)，2.70-2.46(m，5H).
D192
3-氯-3-苯基环丁烷甲酸
向3-羟基-3-苯基环丁烷甲酸(168.0g，0.87mol)在甲苯(1500mL)中 的溶液中添加浓HCl(1000mL)。将混合物在室温搅拌4小时。分离有机相， 用水(1000mL)、盐水(1000mL)洗涤和浓缩以得到标题化合物(152g， 83％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.41-7.33(m，5H)，2.97-2.94(m，5H).
D193
3-氯-3-苯基环丁烷甲酸甲酯
向3-氯-3-苯基环丁烷甲酸(152g，0.72mol)和K2CO3(219g，1.58mol) 在DMF(1500mL)中的溶液中添加CH3I(205g，1.44mol)。将混合物在室温 搅拌过夜。所得将混合物过滤和用水(1500mL)稀释，用EA(2500mL)萃取。 分离有机相，用盐水(2000mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。残余物 通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/EtOAc(50:1～30:1)洗脱以得到标题化合 物(130g，80％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.48-7.30(m，5H)，3.70(s，3H)，3.30-2.90 (m，5H).
D194
3-苯基双环[1.1.0]丁烷-1-甲酸甲酯
向NaHMDS(2.0M，350mL，0.70mol)在THF(1000mL)中的溶液中添 加3-氯-3-苯基环丁烷甲酸甲酯(130.0g，0.58mol)在THF(500mL)中的溶 液。将混合物在70℃搅拌5小时。将混合物冷却至室温。然后添加饱和NH4Cl (500mL)和将混合物过滤。将滤液用乙醚(2000mL)萃取。有机相用盐水 (2000mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶 上纯化，用PE/EtOAc(50:1)洗脱以得到黄色固体然后从己烷(500mL)重结 晶以得到标题化合物(67.4g，62％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.31-7.29(m，5H)，3.48(s，3H)，3.93-2.92 (m，2H)，1.61-1.60(m，2H).
D195
2,2-二氯-3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸
将3-苯基双环[1.1.0]丁烷-1-甲酸甲酯(67.4g，0.358mol)和二甘醇二甲 醚(270mL)在C2Cl4(2700mL)中的混合物加热至120℃。然后，一次性添 加CCl3COONa(249.0g，1.343mol)。该混合物加热至140℃保持3小时然 后冷却至室温，通过硅藻土过滤和滤饼用DCM(300mL×3)洗涤。将滤液浓 缩和通过柱色谱法在硅胶上纯化，用PE/DCM(50:1～20:1)洗脱以得到粗产 物，将其从己烷重结晶以得到标题化合物(44.8g，46％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.38-7.25(m，5H)，3.83(s，3H)， 3.56-3.03(m，2H)，1.95-1.80(m，2H).
D196
3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸
将2,2-二氯-3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(10.0g，36.9mmol)、Bu3SnH(48.3g，166mmol)和AIBN(200mg)的混合物在氮气中在130℃搅拌16小 时。冷却至室温后，添加AIBN(200mg)和混合物在氮气中在130℃搅拌20 小时。将混合物冷却至室温，添加Bu3SnH(5.68g)和AIBN(200mg)和在氮 气中在130℃搅拌20小时。将混合物冷却至室温；添加AIBN(200mg)和 在氮气中在130℃搅拌20小时。冷却后，添加10％NaOH(200mL)。该混 合物在100℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用醚(100mL)萃取。水溶 液用浓HCl酸化至pH＝4，用醚(200mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤和浓缩以得到标题化合物(2.7g，30％)，其为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33-7.22(m，5H)，2.37(s，6H).
D197
3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
在0℃向50％KOH(40mL)在乙醚(40mL)中的混合物中滴加氨基-N-甲 基-N-亚硝基酰胺(13.8g)。10分钟后，分离有机相，用KOH干燥以得到 CH2N2在乙醚(130mL)中的溶液。向3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(2.70g， 14.3mol)在乙醚(130mL)中的溶液中添加上述CH2N2在乙醚(130mL)中的溶 液。将混合物在室温搅拌1小时。添加1N HCl(100mL)和搅拌10分钟。分 离有机相，用饱和NaHCO3(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥， 过滤和浓缩以得到标题化合物(1.57g，54％)，其为棕色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45-7.21(m，5H)，3.73(s，3H)，2.33(s， 6H).
D198
3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸
向3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(2.26g，11.2mmol)在CCl4(68 mL)、MeCN(68mL)和H2O(100mL)中的溶液中添加NaIO4(43.1g，201.6 mmol)和RuCl3.nH2O(90mg)。将混合物在室温搅拌1天，用DCM(100mL×3) 萃取。分离有机相，用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。 残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用DCM/MeOH(20:1)洗脱以得到黑色油状物。黑色油状物进一步通过制备型-TLC纯化以得到标题化合物(220mg， 11％)，其为黑色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.69(s，3H)，2.34(s，6H).
D199
双环[1.1.1]戊烷-1,3-二基二甲醇
在0℃向3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(220mg，1.29mmol) 在THF(5mL)中的溶液中滴加BH3.THF(1.0M，2.6mL，2.58mmol)。将混 合物在室温搅拌2小时，然后添加MeOH(5mL)。将混合物浓缩以得到标题 化合物(180mg，100％)，其为黑色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.62(s，4H)，1.64(s，6H).
D200
(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲醇
在5℃向双环[1.1.1]戊烷-1,3-二基二甲醇(90mg，0.63mmol)在DMF (2mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中，25mg，0.63mmol)且搅拌 10分钟，然后添加4-氯-2-(三氟甲基)吡啶(102mg，0.56mmol)。将混合物 在5℃搅拌过夜，用水(5mL)稀释和用EA(10mL×3)萃取。有机相用盐水 (20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。残余物通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝20:1)以得到标题化合物(32mg，24％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.51(d，J＝5.7Hz，1H)，7.26(s，1H)， 7.18(d，J＝2.4Hz，1H)，6.95-6.92(m，1H)，4.01(s，2H)，3.64(s，2H)， 1.78(s，6H).
D201
(4-氟-3-(甲基磺酰基)苯基)甲醇
向4-氟-3-(甲基磺酰基)苯甲醛(150mg，0.742mmol)在甲醇(2mL)中 的溶液中添加NaBH4(42.1mg，1.113mmol)。该溶液在室温搅拌30min。将 混合物用水稀释和用EA萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和 真空浓缩以得到标题化合物(120mg，0.588mmol，79％产率)，其为棕色油 状物。
LC-MS(ESI)：m/z 205[M+H]+；1.36分钟(保留时间).
D202
4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
向1-溴吡咯烷-2,5-二酮(3.18g，17.84mmol)在全氯甲烷(20mL)中的 混合物中添加3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(2.5g，14.87mmol)和(E)-2,2'-(二氮烯 -1,2-二基)二(2-甲基丙腈)(0.244g，1.487mmol)。所得混合物在70℃搅拌2 小时。将混合物真空浓缩和粗制物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用石油醚 /EtOAc(100％至20/1)洗脱以得到标题化合物(2.44g，8.62mmol，58.0％产 率)，其为黄色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 247[M-H]+；1.76分钟(保留时间).
D203
4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(200mg，0.810mmol)、3,3-二氟哌啶(98 mg，0.810mmol)和碳酸钾(336mg，2.429mmol)在乙腈(20mL)中的混合物 在80℃搅拌2小时。然后将混合物用CH2Cl2稀释和用水(30mL×2)洗涤。有机 相用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩以得到标题化合物(270mg，0.459mmol， 56.7％产率)，其为淡黄色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 288[M+H]+；1.53分钟(保留时间).
D204
(4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)甲醇
在0℃向4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(270mg，0.940 mmol)在THF(10mL)中的溶液添加LiAlH4(71.3mg，1.880mmol)。将混合物 在室温搅拌1小时。将混合物用水(0.1mL)，15％NaOH溶液(0.1mL)和水 (0.1mL)淬灭。将混合物过滤和用EtOAc(20mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得 到标题化合物(223mg，0.826mmol，88％产率)，其为无色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 260[M+H]+；1.20分钟(保留时间).
D205
4-((4,4-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸
在0℃向3,4,5-三氟苯甲酸(1.14g，6.5mmol)和4,4-二氟环己醇(800 mg，6.5mmol)在DMF(50mL)中的溶液添加NaH(60％在矿物油中，1.04g， 25.9mmol)。将混合物在室温搅拌6小时。将混合物倒入冰-水(100mL)。将 混合物用浓HCl酸化至pH<7，用EA(50mL×3)、盐水萃取，用Na2SO4干燥，过滤和蒸发以得到标题化合物(1.9g，产率100％)，其为黄色固体。
D206
(4-((4,4-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇
在0℃向BH3-THF溶液(1M在THF中，14.4mL，14.4mmol)添加 4-((4,4-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苯甲酸(2.1g，7.2mmol)在THF(20mL) 中的溶液。将混合物加热至回流和搅拌3小时。将混合物冷却至室温和用 MeOH(10mL)淬灭。然后将溶液浓缩和通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝ 30/1)以得到标题化合物(1.4g，产率70％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.97-6.90(m，2H)，4.63(s，2H)，4.37-4.36 (m，1H)，2.34-1.36(m，8H).
D207
4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯甲酸
在0℃向3,4,5-三氟苯甲酸(3.52g，20mmol)和苯基甲醇(2.16g，20 mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中，3.2g，80 mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用冰水(100mL)淬灭。将混合 物用浓HCl酸化至pH<7，用EA(50mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤，蒸发和通过快速色谱在硅胶上纯化(PE/EA＝4/1)以得到标题化合物(5.0g，产率88％)，其为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64-7.61(m，2H)，7.46-7.33(m，5H)， 5.31(s，2H).
D208
4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯
将4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯甲酸(5.0g，18.9mmol)和浓H2SO4(1mL) 在MeOH(50mL)中的溶液加热至回流和搅拌过夜。将溶液蒸发和用水(30 mL)处理。将混合物用EA(50mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶上纯化(PE/EA＝20/1)以得到标题 化合物(4.6g，产率88％)，其为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58-7.53(m，2H)，7.45-7.32(m，5H)， 5.28(s，2H)，3.89(s，3H).
D209
3,5-二氟-4-羟基苯甲酸甲酯
将4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(4.6g，16.5mmol)和Pd/C(10％ 湿，200mg)在MeOH(30mL)中的混合物在室温在H2(1atm)下搅拌4小时。 将混合物过滤和蒸发以得到标题化合物(2.3g，产率74％)，其为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64-7.61(m，2H)，3.91(s，3H).
D210
3,5-二氟-4-(2-氟乙氧基)苯甲酸甲酯
将3,5-二氟-4-羟基苯甲酸甲酯(1.4g，7.45mmol)、1-溴-2-氟乙烷(946 mg，7.45mmol)、Cs2CO3(2.9g，8.9mmol)在乙腈(30mL)中的混合物在70℃ 搅拌4小时。反应混合物用水洗涤，用EA(50mL×2)萃取，用Na2SO4干燥， 过滤，浓缩。粗制物通过快速色谱法在硅胶上纯化(PE/EA＝4:1)以得到标题 化合物(1.5g，产率87％)，其为无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.57-7.54(m，2H)，4.77(t，J＝3.9Hz， 1H)，4.61(t，J＝3.9Hz，1H)，4.51-4.48(m，1H)，4.41-4.39(m，1H)，3.88 (s，3H).
D211
(3,5-二氟-4-(2-氟乙氧基)苯基)甲醇
在0℃向3,5-二氟-4-(2-氟乙氧基)苯甲酸甲酯(1.5g，6.4mmol)在THF (20mL)中的混合物中添加LiAlH4(243mg，6.4mmol)。将混合物在0℃搅 拌1小时。添加MeOH以淬灭反应。添加酒石酸钠钾(饱和10mL)和混合物 在室温搅拌1小时。将混合物过滤，蒸发滤液和通过快速色谱法在硅胶上纯 化(PE/EA＝4/1至1/1)以得到标题化合物(1.16g，产率89％)，其为无色油 状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.96-6.87(m，2H)，4.80-4.77(m，1H)， 4.64-4.60(m，3H)，4.42-4.39(m，1H)，4.31-4.29(m，1H)，2.09(t，J＝6.0Hz， 1H).
D212
5-(羟基甲基)-2-甲基苄腈
向5-甲酰基-2-甲基苄腈(0.5g，3.44mmol)在1:1MeOH/2-MeTHF(9mL) 中的冰-冷的溶液中添加NaBH4(0.145g，3.83mmol)，和将反应混合物搅拌3 小时。反应混合物用饱和NH4Cl稀释，其得到灰白色沉淀。水层用EtOAc(3x 100mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，和在减压 下浓缩以提供5-(羟基甲基)-2-甲基苄腈(460mg，3.13mmol，91％产率)， 其为适度粘性的浅-黄色液体。
LC-MS(ESI)：m/z 148[M+H]+；0.56分钟(保留时间).
D213
(S)-6-(4-溴苯乙氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
在0℃向(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -8(3H)-酮将2-(4-溴苯基)乙醇(103mg，0.51mmol)在DMF(5mL)中的溶液 中添加NaH(60％在矿物油中，38mg，0.94mmol)。将反应混合物在室温搅 拌2h。将反应混合物浓缩和残余物用水(40mL)淬灭，用EtOAc(40mL×3) 萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩和通过制备 型-HPLC纯化以得到标题化合物(40mg，产率23％)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 380[M+H]+；2.26分钟(保留时间).
D214
(R)-3-((3-氟苯基)乙炔基)-8,9,9a,10四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮
在室温在氮气中将(R)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(90mg，0.40mmol)、1-乙炔基-3-氟苯(96mg，0.80 mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)和CuI(8mg，0.04mmol)在TEA/MeCN (2mL/2mL)中的混合物搅拌过夜。该混合物蒸发和通过TLC纯化 (DCM/MeOH＝20/1)以得到标题化合物(25mg，产率20％)，其为黄色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 312[M+H]+；1.89分钟(保留时间).
D215
(S)-6-((3-氟苯基)乙炔基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-8(3H)-酮
将(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(90mg，0.42mmol)、1-乙炔基-3-氟苯(101mg，0.84mmol)、Pd(PPh3)4(24mg， 0.021mmol)和CuI(8mg，0.042mmol)在TEA/MeCN(1mL/1mL)中的混合 物在室温在氮气中搅拌过夜。将反应混合物过滤和浓缩，残余物通过制备型 TLC纯化(DCM/MeOH＝20:1)以得到目标化合物(30mg，产率24％)，其为黄 色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 298[M+H]+；1.85分钟(保留时间).
D216
(S)-6-((2,4-二氟苯基)乙炔基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
将(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(100mg，0.47mmol)、1-乙炔基-2,4-二氟苯(97mg，0.70mmol)、Pd(PPh3)4 (27mg，0.024mmol)和CuI(9mg，0.047mmol)在TEA/MeCN(2mL/2mL) 中的混合物在室温在氮气中搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物通过制备 型HPLC纯化(柱：XB C18，4.6x33mm；流动相：A：H2O，B：MeCN， 20-95％B)以得到标题化合物(50mg，产率34％)，其为淡黄色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 316[M+H]+；1.89分钟(保留时间).
D217
(S)-3-((3-氟苯基)乙炔基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2c]-嘧 啶-1(6H)-酮
将(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(90 mg，0.43mmol)、1-乙炔基-3-氟苯(102mg，0.86mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(15mg， 0.02mmol)、DBU(13mg，0.09mmol)、P(n-Bu)3(8mg，0.04mmol)和Cs2CO3 (168mg，0.52mmol)在DMF(2mL)中的混合物用氮气吹洗。反应混合物在 微波条件在150℃加热10分钟。然后反应在减压下蒸发。残余物通过硅胶 色谱法纯化(MeOH/DCM＝1/30)以得到标题化合物(30mg，24％)，其为黄色 固体。
LC-MS(ESI)：m/z 296[M+H]+；1.98分钟(保留时间).
D218
(R)-3-(4-溴苯乙氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
在0℃向(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)- 酮(100mg，0.47mmol)和2-(4-溴苯基)乙醇(105mg，0.52mmol)在DMF(5 mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中，38mg，0.94mmol)。将反应混 合物在室温搅拌2h。将反应混合物浓缩。残余物用水(40mL)溶解，用 EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩和 通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(75mg，产率42％)，其为白色固 体。
LC-MS(ESI)：m/z 376[M+H]+；2.36分钟(保留时间).
D219
(S)-7-(4-溴苯乙氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪-9(1H)-酮
在0℃向(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪 -9(1H)-酮(100mg，0.44mmol)和2-(4-溴苯基)乙醇(96mg，0.48mmol)在 DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中，35mg，0.88mmol)。将 反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物浓缩。残余物用水(40mL)溶解， 用EA萃取(40mL×3)。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩和 通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(90mg，产率52％)，其为白色固 体。
LC-MS(ESI)：m/z 394[M+H]+；2.21分钟(保留时间).
D220
(R)-7-((3-氟苯基)乙炔基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
将(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)- 酮(80mg，0.35mmol)、1-乙炔基-3-氟苯(85mg，0.70mmol)、Pd(PPh3)4(20 mg，0.0175mmol)和CuI(7mg，0.035mmol)在TEA(2mL)中的混合物用 氮气脱气。将反应在120℃在微波照射下搅拌10分钟。该混合物蒸发和通 过TLC纯化(DCM/MeOH＝30/1)以得到标题化合物(20mg，产率15％)，其 为黄色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 312[M+H]+；1.65分钟(保留时间).
D221
(S)-7-((3-氟苯基)乙炔基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c]-[1,4]噁嗪-9(1H)-酮
在室温在氮气中将(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮(100mg，0.44mmol)、1-乙炔基-3-氟苯(106mg， 0.88mmol)、Pd(PPh3)4(25mg，0.022mmol)和CuI(8mg，0.044mmol)在 TEA/MeCN(2mL/2mL)中的混合物搅拌过夜。该混合物蒸发和通过TLC纯 化(DCM/MeOH＝20/1)以得到标题化合物(30mg，产率22％)，其为黄色固体。 LCMS：Rt＝1.926分钟，[M+H]+＝312.
LC-MS(ESI)：m/z 312[M+H]+；1.93分钟(保留时间).
D222
(S)-7-((2,4-二氟苯基)乙炔基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
将(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)- 酮(100mg，0.44mmol)、1-乙炔基-2,4-二氟苯(91mg，0.66mmol)、Pd(PPh3)4 (25mg，0.022mmol)和CuI(8mg，0.044mmol)在TEA/MeCN(2mL/2mL) 中的混合物在室温在氮气中搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物通过制备 型TLC纯化(DCM/MeOH＝30:1)以得到标题化合物(50mg，产率33％)，其 为淡黄色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 329[M+H]+；1.93分钟(保留时间).
D223
2-环丁氧基-5-甲酰基苄腈
将2-氟-5-甲酰基苄腈(300mg，2.012mmol)和碳酸铯(730mg，2.241 mmol)在乙腈(2mL)中的混悬液在环境温度搅拌18小时，然后在60℃加热30 分钟。将反应混合物倒入水(2mL)和用EtOAc萃取(3×1mL)。合并的有机 层用盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤，和浓缩。粗制物在Combiflash硅 胶柱(12g)上纯化(0-80％EtOAc/己烷)然后通过反相制备型HPLC纯化 [10-90％CH3CN/H2O(0.1％NH4OH)]以得到标题化合物(60mg，0.298mmol，14.82％产率)，其为白色固体。
LC/MS：m/z 202.4(M+H)+，0.85分钟(保留时间)
D224
2-(环戊基氧基)-5-甲酰基苄腈
将2-氟-5-甲酰基苄腈(300mg，2.012mmol)和碳酸钾(700mg，5.06 mmol)在DMSO(2mL)中的混悬液密封和在Biotage Initiator中使用初始高至 120℃的温度加热1小时。将反应混合物倒入水(6mL)和用EtOAc萃取(5×2 mL)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤，和浓缩。粗制 物在Combiflash硅胶柱(12g)上纯化(0-80％EtOAc/己烷)然后进一步通过制 备型反相HPLC纯化[10-90％CH3CN/H2O(0.1％NH4OH)]以得到标题化合物(23mg，0.107mmol，5.31％产率)，其为混浊粘性固体。
LC/MS：m/z 216.6(M+H)+，0.94分钟(保留时间)
D225
7-((2,3-二氟苯基)乙炔基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯
将二(三苯基膦)氯化钯(II)(4mg，5.70μmol)、三苯基膦(3mg，0.011 mmol)、碘化亚铜(I)(3mg，0.016mmol)、TEA(0.68mL，4.88mmol)、1-乙 炔基-2,3-二氟苯(0.11mL，0.796mmol)和7-氯-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H- 吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯(0.204g，0.624mmol) 在THF(2.5mL)中的溶液在65℃加热过夜。冷却至室温后，将反应浓缩。粗 制物在Combiflash硅胶柱(12g)上纯化(0-20％MeOH/DCM)以得到标题化 合物(171mg，0.399mmol，63.9％产率)，其为无定形白色固体。
LC/MS：m/z 429.2(M+H)+，0.79分钟(保留时间)
D226
7-((2,3-二氟苯基)乙炔基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮
将7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮 (400mg，1.64mmol，1.0当量)、1-乙炔基-2,3-二氟苯(272mg，1.97mmol， 1.2当量)和Et3N(1.2mL，5.0当量)在8mL THF中的混合物在室温用N2鼓泡 10分钟，然后添加PdCl2(PPh3)2(115mg，0.1当量)和CuI(31mg，0.1当量)。 所得混合物加盖和在90℃加热12小时。将冷却的混合物通过硅藻土过滤和 将滤液浓缩。将残余物溶于10％MeOH于DCM中(20mL)和用水(3mL)洗涤， 用饱和NaHCO3(2mL)稀释。水性物质用DCM中的10％MeOH(2x 5mL)反 萃取。合并的有机用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。粗制物通过Teledyne-Isco Combiflash纯化(40g硅胶柱)以得到标题化合物(293mg)，其为浅褐色固体。
LC/MS：m/z 346(M+H)+，0.634分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，1:1CD2Cl2:CD3OD):δ7.29(t，J＝6.27Hz，1H)，7.26 -7.17(m，1H)，7.13-7.02(m，1H)，5.92(s，1H)，4.31-4.22(m，1H)，4.22 -4.11(m，1H),4.00-3.92(m，1H)，3.74-3.67(m，1H)，3.40-3.29(m，1H)， 2.84-2.73(m，2H)，2.54-2.50(m，1H).
D227
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯
向7-氯-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -2(9H)-甲酸叔丁酯(2.832g，8.67mmol)和(3,4-二氟苯基)甲醇(1.249g，8.67 mmol)在无水2-Me-THF(65mL)中的溶液中添加NaH(0.867g，21.67mmol) 和将反应在室温搅拌。添加饱和NH4Cl(50mL)且水层用EtOAc萃取(2x 25 mL)。将合并的有机层浓缩和通过快速色谱法纯化以得到3.303g(88％)标题 化合物，其为粘性浅色棕色固体。
LC/MS：m/z 435.0(M+H)+，0.86分钟(保留时间)
1H NMR(400MHz,CD2Cl2):δ7.31-7.22(m，1H)，7.20-7.06(m，2H)， 5.31(宽单峰，2H)，5.02(s，1H)，4.13(dd，J＝8.9，11.7Hz，3H)，3.94-3.79 (m，1H)，3.66(s，1H)，3.48-3.37(m，1H)，3.21-3.08(m，1H)，2.95-2.63 (m，2H)，1.46(s，9H)
D228
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
将7-((3,4-二氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪 唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯(3g，6.91mmol)在TFA(20mL，260mmol) 中的混合物在室温搅拌30分钟。然后将混合物浓缩。将该固体吸收在MeOH (30mL)中，和添加BIO RADAG 4-X4树脂(16g)。将混合物过滤，和滤饼用 MeOH(2×30mL)冲洗。滤液在减压下浓缩和在高真空下干燥以得到1.604g (70％)标题化合物，其为粘性棕色固体。
LC/MS：m/z 335.0(M+H)+，0.47分钟(保留时间)
1H NMR(400MHz，甲醇-d4):δ7.40-7.31(m，1H)，7.29-7.17(m，2H)， 5.34-5.20(m，2H)，4.21-4.06(m，1H)，4.02-3.83(m，1H)，3.70-3.50(m， 2H)，3.17(d，J＝12.8Hz，2H)，3.05-2.89(m，1H)，2.79-2.59(m，2H).
D229
(1-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-羰基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
在2打兰小瓶中，将50wt％T3P在EtOAc中的溶液(0.11mL，0.185mmol) 经1分45秒滴加至7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4] 咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(50mg，0.150mmol)、1-((叔丁氧基羰基)氨基)- 环丙烷羧酸(31mg，0.154mmol)和无水TEA(0.09mL，0.649mmol)在无水 DCM(1mL)中。将瓶封盖，和将反应在室温搅拌。在室温25分钟后，反应 用10％柠檬酸(1mL)和饱和NaHCO3(1mL)洗涤。将混合物浓缩和然后粗产 物通过快速色谱法纯化以得到35.9mg(46％)标题化合物。
LC/MS：m/z 518.1(M+H)+0.82分钟(保留时间)
表1中所列的以下中间体D230-D237通过类似于D229所述的步骤制备:
表1
D238
(4-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-羰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将HATU(57mg，0.150mmol)、4-((叔丁氧基羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-4 羧酸(37mg，0.151mmol)和无水TEA(0.05mL，0.361mmol)在无水DMF(1 mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。然后添加7-((3,4-二氟苄基)氧 基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(50mg， 0.150mmol)，和在室温持续搅拌。1.5h后，添加DCM(2mL)，将混合物用 10％柠檬酸(1x 1mL)和饱和NaHCO3(1x 1mL)洗涤。将混合物浓缩和通过 快速色谱法纯化以得到30.2mg(36％)标题化合物，其为澄清、无色膜状物。
LC/MS：m/z 562.1(M+H)+，0.82分钟(保留时间)
D239
(1-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物D239通过类似于D238所述的方法制备，起始于1-((叔丁氧 基羰基)氨基)环己烷羧酸。
LC/MS：m/z 560.2(M+H)+，0.92分钟(保留时间)
D240
3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-甲腈
在500mL烧瓶中将氧杂环丁烷-3-酮(14.0g，194mmol，1当量)在50mL EtOH中的溶液逐渐添加至N-苄基胺(22.9g，214mmol，1.1当量)在50mL EtOH中的搅拌和冷却的(冰浴)溶液中，然后逐渐添加TMSCN(23.1g，233 mmol，1.2当量)在50mL EtOH中的溶液，最后一次性添加NH4Cl(3.1g，58 mmol，0.3当量)。所得混合物在油浴中在80℃加热18小时。将混合物冷却至 室温和过滤。将滤液浓缩。残余物分配于EtOAc(50和25mL)和饱和NaHCO3水溶液(40mL)之间。有机物用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩以得到褐色残余 物(41.2g)。该物质再溶于DCM，吸附至isolute，和分为3等份。在 Teledyne-Isco Combiflash Rf纯化系统上进行纯化(各部分)，使用Redi-Sep 120 g硅胶柱，使用己烷中的0％EtOAc至100％EtOAc的梯度洗脱，经40分钟时间 (前5分钟为己烷中的0％EtOAc的保持时间，流速为85mL/min，UV在254nm)。所需产物在17分钟开始洗脱。将合适的级分合并和浓缩以得到标题化 合物(32.1g)，其为澄清淡黄色稠油，其在老化后固化。
LC/MS：m/z 188.9(M+H)+，0.70分钟(保留时间).1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm1.98(宽单峰，1H)3.88(d，J＝6.53Hz，2H)4.48(d，J＝6.53Hz， 2H)4.86(d，J＝6.78Hz，2H)7.29-7.46(m，5H).
D241
3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-甲酸
在500mL圆底烧瓶中，将3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-甲腈(34.5g，183 mmol，1当量)和61mL 6N NaOH(366mmol，2当量)的混合物在油浴中在110 ℃加热20分钟。将混合物冷却至室温，然后在冰浴中冷却。向冷却的混合物 添加6N HCl以调节pH至7。得到稠的混悬液，使其在室温沉降30分钟，然后 过滤。滤饼用水(40mL)洗涤和在室温真空吸气2天。固体进一步在高真空下 在室温用P2O5干燥8h以得到标题化合物(27.1g)，其为浅米色粉末固体。
LC/MS：m/z 207.9(M+H)+，0.09-0.28分钟(保留时间).1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 3.72(s，2H)4.45(d，J＝6.27Hz，2H)4.69(d，J＝6.02Hz， 2H)7.22-7.30(m，1H)7.30-7.43(m，4H).
D242
(3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇
在氮气中在装配大的磁力搅拌子、温度计的1L烧瓶中将3-(苄基氨基) 氧杂环丁烷-3-甲酸(8.0g，38.6mmol，1当量)作为固体分批添加(以小部分) 至LAH(2M在THF中，50mL，100mmol，2.6当量)在150mL THF中的搅拌 的冷却(冰浴)溶液中。添加温度(内部)为约4-6℃。添加耗费1h来完成。该混 合物在冰浴中再搅拌30分钟。将混合物再用125mL THF稀释，然后小心添加 16.7mL饱和Na2SO4溶液。内部温度保持在约15℃和从不超过20℃。完成Na2SO4溶液的添加后，移除冰浴。所得白色混合物在室温搅拌20分钟。该白 色混悬液通过硅藻土过滤。滤饼重复用EtOAc(总共400mL)洗涤。将滤液用 Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。残余物再溶于DCM，和吸附至Isolute。纯化在 Teledyne-Isco Combiflash Rf纯化系统上进行，使用Redi-Sep 120g硅胶柱，使 用DCM中的0％A至DCM中的50％A经40分钟时间的梯度洗脱(前2分钟为 DCM中的0％A的保持时间，A为80/800/3200NH4OH/MeOH/DCM的混合物， 流速为85mL/min，UV在254nm)。所需产物在17-22分钟洗脱。将合适的级 分合并和浓缩以提供标题化合物(5.41g)，其为褐色稠油，其在老化后固化。
LC/MS：m/z 193.9(M+H)+，0.09-0.36分钟(保留时间).1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 3.62(d，J＝5.52Hz，2H)3.77(宽单峰，2H)4.27(d，J＝6.02 Hz，2H)4.45(d，J＝6.02Hz，2H)4.86(t，J＝5.65Hz，1H)7.17-7.26(m， 1H)7.30(t，J＝7.40Hz，2H)7.34-7.43(m，2H).
D243
(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲醇
在室温在500mL帕尔瓶中将(3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(6.50 g，33.6mmol)和Pd(OH)2(20％于炭上，618mg)在65mL MeOH中的混合物 在50-55psi氢化总共12小时。添加另外的Pd(OH)2(200mg)，其为在4mL MeOH中的浆液。在50-55psi的氢化再持续4小时。将混合物通过硅藻土过滤 和用MeOH(15mL)冲洗。将滤液浓缩以提供标题化合物(3.73g)，其为浅绿 色稠油。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.83(s，2H)4.45(d，J＝6.53Hz，2 H)4.51(d，J＝6.78Hz，2H).
D244
(3-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇
在水浴(无冰)中冷却的12mL THF中将(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲醇 (3.46g，33.6mmol，1当量)与DIPEA(5.6mL，32.1mmol，3当量)搅拌。经3 分钟向该搅拌的混合物添加2,4,6-三氯嘧啶(1.35mL，11.8mmol，1.1当量)。 将混合物在室温搅拌48h。将混合物浓缩。残余物分配于水(15mL)、饱和 NaHCO3(10mL)和EtOAc(100，50and 30mL)之间。有机物用Na2SO4干燥， 和过滤。滤液直接吸附至Isolute且浓缩。所得吸附的Isolute物质被分割为两等份。纯化(各等份)在Teledyne-Isco Combiflash Rf纯化系统上进行，使用 Redi-Sep120g硅胶柱，使用己烷中的0％A至己烷中的100％A经35分钟梯度 洗脱(A为2.5％MeOH在EtOAc中的混合物，流速为85mL/min，UV在254 nm)。洗脱出三个最大峰。最后一个峰为所需产物(在25min洗脱)。将合适 的级分合并和浓缩以提供标题化合物(4.03g)，其为白色固体残余物。
LC/MS：m/z 249.8(M+H)+，0.61分钟(保留时间).1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm3.79(d，J＝5.52Hz，2H)4.41-4.61(m，4H)5.19(t，J＝5.52 Hz，1H)6.54(s，1H)8.77(宽单峰，1H).
D245
7-氯-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,3'-氧杂环丁烷]-5(3H)-酮
在200mL烧瓶中将(3-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(1.67g，6.7mmol，1当量)和DIPEA(5.8mL，33.4mmol，5当量)在20mL THF 中的混悬液在室温声处理直到大多数固体颗粒溶解和变为混浊混合物。该混 合物在冰浴中冷却，然后分批添加甲烷磺酸酐(2.91g，16.69mmol，2.5当量) 固体。该混合物自然地搅拌(冰未更新)。1h后，该反应完成。将混合物浓 缩。将褐色油状残余物吸收在2.9mL DIEPA(2.5当量)、4mL丙腈和10mL水 中。所得混合物在100℃加热90分钟，冷却至室温，和过夜老化。所得混悬 液在冰箱(4℃)储存3h，然后过滤。收集的固体用水(4mL)和TBME(3mL) 洗涤，在高真空下干燥以提供标题化合物(621mg)，其为米色固体。
LC/MS：m/z 213.9(M+H)+，0.11-0.26分钟(保留时间)，eluting at the溶 剂front.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.31(s，2H)4.69(q，J＝7.28 Hz，4H)5.68(s，1H)9.72(s，1H).
D246
7-氯-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,3'-氧杂环丁烷]-1-甲酸叔丁酯
在20mL瓶中将7-氯-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,3'-氧杂环丁烷]-5(3H)- 酮(207mg，1.1mmol，1当量)、Boc-酸酐(278mg，1.3mmol，1.2当量)、 DMAP(6.5mg，0.05mmol，0.05当量)和DIPEA(464uL，2.7mmol，2.5当量) 在5mL THF中的混合物在室温搅拌4小时。将混悬液过滤。滤饼用TBME(3 mL)洗涤和真空干燥以得到标题化合物(258mg)，其为灰白色粉末固体。
LC/MS：m/z 314.0(M+H)+，0.72分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.60(s，9H)4.44(s，2H)4.63(d， J＝7.28Hz，2H)5.15(d，J＝7.53Hz，2H)6.61(s，1H).
D247
7-氯-1-甲基-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,3'-氧杂环丁烷]-5(3H)-酮
在40mL小瓶中，向7-氯-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,3'-氧杂环丁 烷]-5(3H)-酮(533mg，2.5mmol，1当量)和Cs2CO3(1.63g，5.0mmol，2当 量)在20mL丙腈中的混合物添加硫酸二甲酯(191uL，2.0mmol，0.8当量)。 该混合物在90℃加热40分钟。将热混合物通过硅藻土过滤。滤饼用热ACN (4x 10mL)和DCM中的10％ACN(20mL)洗涤。将滤液浓缩以得到褐色固体 残余物(518mg)，将其重溶于DCM中的10％ACN中并吸附至Isolute。纯化 在Teledyne-Isco Combiflash Rf纯化系统上进行，使用Redi-Sep 80g硅胶柱， 使用DCM中的0％A至DCM中的100％A经35分钟梯度洗脱(A为80/800/3200 NH4OH/MeOH/DCM的混合物，流速为60mL/min，UV在254nm)。所需产物 在16.5分钟洗脱。将合适的级分合并和浓缩以得到标题化合物(193mg)，其 为米色粉末固体。
LC/MS：m/z 227.9(M+H)+，0.36分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.17(s，3H)4.32(s，2H)4.66(d， J＝8.03Hz，2H)4.91(d，J＝8.03Hz，2H)5.96(s，1H).
D248
(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
在100mL圆底烧瓶中，将4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸(5g，34.4mmol) 添加至甲醇(50mL)，将溶液在冰中冷却。向其滴加亚硫酰氯(5.03mL，68.9 mmol)并溶液在0℃搅拌1h然后加热至50℃，搅拌过夜。将溶剂蒸发为白 色固体，将其倒入饱和Na2CO3，用DCM萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4) 和蒸发以得到4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(2.86g，17.9mmol，52.1％ 产率)，其为淡黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.15-1.27(m，2H)1.43(s，2H)1.82 (ddd，J＝13.36，9.22，4.02Hz，2H)3.32-3.41(m，2H)3.48(s，3H)3.54- 3.64(m，2H)。
在稳定搅拌下在0℃在冰浴中向200mL圆底烧瓶添加氢化铝锂(1.34 g，35.2mmol)。通过加料漏斗滴加4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(2.8g， 17.59mmol)在四氢呋喃(THF)(10ml)中的溶液。添加底物后，将反应搅拌， 自然温热至室温保持2h。反应然后通过滴加5.9mL饱和Na2SO4淬灭(淬灭 模式：4.4mL/g LAH)。将形成的白色沉淀过滤和将溶液蒸发以得到(4-氨基 四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(1.35g，10.29mmol，58.5％产率)，其为油状物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.43(d，J＝13.80Hz，2H)1.69(ddd， J＝13.30，9.16，4.14Hz，2H)3.42(s，2H)3.65-3.86(m，4H)；LCMS： (MH+)＝132rt＝0.08分钟。
D249
(4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
在0℃向100ml圆底烧瓶添加(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.68g， 5.18mmol在10mL THF中)。向其添加氢化钠(0.622g，15.55mmol)和将 溶液搅拌30min。滴加溶于四氢呋喃(THF)(15mL)中的2,4,6-三氯嘧啶 (0.594mL，5.18mmol)，然后将反应温热至室温和搅拌4h。溶液用乙酸乙 酯和水稀释和分离层，水层用EtOAc萃取(3x 10mL)。合并的有机层用饱和 NaCl(1x 10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，和在减压下浓缩。粗制物在 Teledyne-IscoCombiflash Rf纯化系统上纯化。将残余物溶于5mL DCM并注 入Teledyne-Isco RediSepRf硅胶柱(12g)上，用DCM至10％甲醇/DCM的 梯度液经10分钟洗脱。收集合适的级分并蒸发以得到两种产物的混合物。 将级分全部弄干和在4g combiflash柱上再纯化，用50％己烷/乙酸乙酯至 100％EtOAc的梯度液洗脱，得到(4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃 -4-基)甲醇(330mg，1.186mmol，22.89％产率)，其为固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.41(d，J＝13.30Hz，2H)1.66-1.81 (m，2H)3.72-3.84(m，4H)4.16-4.24(m，2H)6.73(s，1H)；LCMS： (MH+)＝279rt＝0.49分钟。
D250
7-氯-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡喃]-5(3H)-酮。
向25ml圆底烧瓶添加(4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基) 甲醇(200mg，0.719mmol)和DIEA(0.377mL，2.157mmol在THF(3mL) 中)。将溶液冷却至0℃并搅拌30min。添加甲磺酰氯(0.067mL，0.863 mmol，然后将反应温热至室温并搅拌1h。LCMS显示甲磺酸盐形成，将溶 液加热至70℃过夜。形成白色沉淀，将其过滤以得到7-氯-2',3',5',6'-四氢-1H- 螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡喃]-5(3H)-酮(107mg，0.443mmol，61.6％产率，其为白色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.69-1.92(m，4H)3.46-3.65(m， 2H)3.70-3.83(m，2H)3.95(s，2H)6.13(s，1H).
D251
7-氯-5-氧代-2',3,3',5,5',6'-六氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡喃]-1- 甲酸酯
向100mL圆底烧瓶添加7-氯-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶 -2,4'-吡喃]-5(3H)-酮(900mg，3.73mmol)和DMF(20mL)。向其添加60％NaH(746mg，18.65mmol)并将溶液搅拌1h。添加Boc2O(0.94mL，5.6mmol) 和将溶液搅拌1小时。2h后，反应明显停止，添加更多60％NaH(750mg)， 然后添加Boc2O(0.94mL，5.6mmol)，将反应在室温再搅拌1小时。溶液通 过滴加水进行处理，直到淬灭，然后添加20mL DCM，接着添加DCM；将 有机物分离和水性物质用DCM(2x)洗涤，将有机物合并，用水(2x)、盐水洗 涤，用硫酸镁干燥和蒸发为白色固体。将固体用己烷研磨并过滤以得到7- 氯-5-氧代-2',3,3',5,5',6'-六氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡喃]-1-甲酸酯 (687mg，54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.80-0.96(m，2H)1.60-1.72(m， 11H)2.79-2.93(m，2H)3.45(t，J＝12.30Hz，2H)4.06-4.18(m，4H)6.77 (s，1H)；LCMS：(MH+)＝342rt＝0.83分钟。
D252
(4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
在室温向20ml圆形微波小瓶添加(4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲 醇(900mg，6.20mmol在四氢呋喃(15mL)中的溶液。向其添加DIEA(3.25 mL，18.60mmol)和2,4,6-三氯嘧啶(0.711mL，6.20mmol)并将溶液搅拌10 min。将反应容器密封并在BiotageInitiator微波中使用设置为100℃的正常 功率照射，保持2小时。蒸发溶液和将残余物溶于DMSO(1mL)，通过0.45 mAcrodisc过滤，和在Gilson HPLC上纯化(Sunfire 5m C18 OBD30x100mm 预备柱)，以30mL/min洗脱，历时10分钟，使用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA) 至90％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的线性梯度运行。所需级分通过旋转蒸发仪 浓缩以得到(4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(233 mg，0.798mmol，12.87％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.15-2.26(m，4H)3.08(s，3H)3.68 -3.87(m，4H)4.06(s，2H)6.53(s，1H)；LCMS：(MH+)＝293rt＝0.71分钟。
D253
7-氯-1-甲基-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡喃]-5(3H)- 酮。
向20ml闪烁瓶添加(4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-4- 基)甲醇(245mg，0.839mmol)和DIEA(0.879mL，5.03mmol)在THF(4mL) 中的溶液。将溶液冷却至0℃和搅拌30min。添加甲磺酰氯(0.196mL，2.52 mmol(变为褐色混浊)，然后将反应温热至室温，搅拌1h，该反应混合物为 黄色混浊物。反应完成后，将该溶液转移至5mL微波小瓶并将反应容器密 封，在Biotage Initiator微波中使用设置至100℃的正常功率照射，保持1小时。在氮气流下蒸发溶液。将混合物过滤和用醚冲洗以得到灰白色沉淀， 其为期待的产物7-氯-1-甲基-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡 喃]-5(3H)-酮(152mg，0.594mmol，70.9％产率。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.61(d，J＝12.55Hz，2H)1.89-2.03 (m，2H)2.87(s，3H)3.41(t，J＝11.92Hz，2H)3.89(d，J＝7.28Hz，2H)4.00 (s，2H)5.91(s，1H)；LCMS：(MH+)＝256RT＝0.42分钟。
D254
4-氨基-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在稳定搅拌下在0℃，在500mL圆底烧瓶中的冰浴中将LAH(3.11g， 82mmol)添加至THF(200ml)。将溶液搅拌30分钟，然后经20分钟过程分 批添加4-氨基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(10g，40.9mmol)至LAH混 悬液，将反应搅拌，自然温热至室温保持4h。添加另外50mL THF以促进 搅拌。然后将反应通过滴加13.7mL饱和Na2SO4淬灭(配方＝4.4mL溶液/gLAH)。将所得白色沉淀过滤并蒸发溶液以得到4-氨基-4-(羟基甲基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯(6.32g，27.4mmol，67.0％产率)，其为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.35-1.45(m，2H)1.47(s，9H)1.54 (dd，J＝9.91，4.14Hz，2H)3.22-3.33(m，2H)3.37(s，2H)3.59-3.73(m， 2H)：LCMS：(MH+)＝231rt＝0.52分钟。
D255
4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸丁酯
在0℃向200ml圆底烧瓶添加4-氨基-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (6.32g，27.4mmol)在四氢呋喃(THF)(25.00mL)中的溶液。向其添加60％ 氢化钠(3.29g，82mmol)和将溶液在0℃搅拌30分钟。将溶于四氢呋喃 (THF)(75mL)中的2,4,6-三氯嘧啶(3.15mL，27.4mmol)添加至500mL烧瓶并 冷却至0℃。该醇盐溶液通过吸量管滴加至嘧啶溶液并将反应在0℃搅拌1h， 然后使之温热至室温和搅拌1h。缓慢添加水(约20mL)且溶液用乙酸乙酯和 水稀释且分离层，水层用EtOAc萃取(3x 10mL)。合并的有机层用饱和NaCl (1x 10mL)洗涤，使用MgSO4干燥，且在减压下浓缩。粗制物在Teledyne-Isco Combiflash Rf纯化系统上纯化。将残余物溶于5mL DCM和注入Teledyne-Isco RediSep Rf硅胶柱(80g)上，历时30分钟用乙酸乙酯和己烷(50-100％)的梯度液 洗脱。所需级分通过旋转蒸发仪浓缩得到4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)-4-(羟 基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.15g，6.10mmol，22.21％产率)，其为黄色油 状物。NMR数据指示所需异构体与不需要的异构体的比例为73:27。混合物 在随后步骤分离。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.22-1.41(m，11H)1.47-1.64(m， 2H)3.09-3.26(m，2H)3.66(宽单峰，2H)4.06-4.16(m，2H)6.67(s，1H) 6.98(s，1H)；LCMS：(MH+)＝378rt＝0.75分钟。
D256
7-氯-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯。
向100ml圆底烧瓶添加4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)-4-(羟基甲基)哌啶 -1-甲酸叔丁酯(3.15g，8.35mmol)和DIEA(8.75mL，50.1mmol)在THF(40 mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃并搅拌30min。添加甲磺酰氯(1.952mL， 25.05mmol)(变混浊)，然后反应在冰中搅拌1h。将溶液蒸发并将残余物倒 入DCM(5mL)中，在combiflash上纯化。粗制物注入Teledyne-Isco RediSep Rf硅胶柱(40g)上并历时25分钟用乙酸乙酯和己烷的梯度液(0-100％)洗脱。 收集合适的级分并蒸发以得到3.4g两种异构体的混合物(通过NMR)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.39-1.47(m，9H)1.55-1.70(m，2H) 2.22-2.40(m，2H)2.94(s，3H)3.01-3.10(m，2H)3.83(d，J＝12.30Hz，2 H)4.55(d，J＝8.03Hz，2H)6.50(s，1H)；LCMS：(MH+)＝456rt＝1.09分 钟。
向200mL圆底烧瓶添加4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)-4-(((甲基磺酰基) 氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，4.40mmol)和碳酸钾(2.43g，17.6mmol) 在乙腈(80mL)和水(10mL)中的溶液。反应在50℃搅拌6h。溶液用水和乙 酸乙酯稀释，分离有机物，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余 物溶于10％MeOH/DCM和通过Combiflash纯化(24g硅胶柱 -0-10％MeOH/DCM，30min)。将级分蒸发以得到7-氯-5-氧代-3,5-二氢-1H- 螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(344mg，23％)，其为淡黄色 粉末。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.43-1.54(m，9H)1.84(d，J＝6.78Hz， 2H)1.93-2.02(m，2H)3.29-3.42(m，2H)3.73-3.85(m，2H)3.96(s，2H) 6.00(s，1H)；LCMS：(MH+)＝341rt＝0.66分钟。
D257
7-氯-5-氧代-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4’-哌啶]-1,1’(3H,5H)-二甲酸二叔丁基酯
向100ml圆底烧瓶添加7-氯-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶 -2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(344mg，1.01mmol)在THF(20mL)中的溶液并将 其在冰中冷却，搅拌15分钟。向其添加60％氢化钠(202mg，5.05mmol)和 将溶液在冰中搅拌15min。通过吸量管添加Boc酸酐(440mg，2.02mmol)然 后在冰中搅拌30分钟，然后使之温热至室温并搅拌1h。将混合物用水处理， 然后用乙酸乙酯处理，有机物用盐水洗涤，然后蒸发为白色粉末。粉末用己 烷研磨以得到白色粉末(263mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.42-1.52(m，9H)1.57-1.65(m，9 H)1.67-1.78(m，2H)2.60-2.85(m，4H)4.11(s，2H)6.77(s，1H)LCMS： (MH+)＝441rt＝1.04分钟。
D258
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯。
向25ml圆底烧瓶添加(3,4-二氟苯基)甲醇(102mL，0.895mmol)在 THF(5mL)中的溶液并将其在冰中冷却，搅拌15分钟。向其中添加60％氢 化钠(120mg，2.99mmol)并将溶液在冰中搅拌15min。添加固体7-氯-5-氧 代-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4’-哌啶]-1,1’(3H,5H)-二甲酸二叔丁基酯(263 mg，0.598mmol)，然后在冰中搅拌30分钟；将溶液温热至室温并搅拌1h。 该混合物用水处理，然后用乙酸乙酯处理，水性物质用乙酸乙酯萃取，合并有机物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和蒸发为油状物。将残余物溶于2mL DMSO和通过GilsonHPLC纯化(Sunfire C18柱-梯度10-90％水/乙腈，经12分 钟)以得到7-((3,4-二氟苄基)氧基)-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶 -2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(93mg，35％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，9H)1.67(宽单峰，2H)1.78 (宽单峰，2H)3.30(宽单峰，2H)3.52(宽单峰，2H)3.89(宽单峰，2H)5.28 -5.45(m，3H)7.33(宽单峰，1H)7.44-7.64(m，2H)9.51-9.82(m，1H)； LCMS：(MH+)＝449rt＝0.81分钟。
D259
4-氨基-1-苄基哌啶-4-甲酸.
该标题化合物从1-苄基哌啶-4-酮以2步合成，得到黄色固体(10.25g， 81％)(参见WO2006052722中所述的步骤)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(d，J＝12.80Hz，2H)1.91-2.03 (m，2H)2.25(t，J＝10.29Hz，2H)2.43-2.50(m，2H)7.19-7.34(m，5H)； LCMS MH+＝235；rt＝0.17分钟。
D260
(4-氨基-1-苄基哌啶-4-基)甲醇。
在200mL圆底烧瓶中，将4-氨基-1-苄基哌啶-4-甲酸(10.25g，43.7 mmol)添加至甲醇(100mL)中并将溶液在冰中冷却。向其滴加亚硫酰氯 (6.39mL，87mmol)并将溶液在0℃搅拌1h，然后使之温热至室温，然后 加热至50℃并搅拌整个周末。将溶液过滤并将溶剂蒸发为油状液体，将其 吸收到饱和Na2CO3中，用DCM萃取，用盐水洗涤和使用MgSO4干燥，蒸 发以得到4-氨基-1-苄基哌啶-4-甲酸甲酯(4.21g，16.95mmol，38.8％产率)， 其为淡黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.52-1.63(m，2H)2.15(dt，J＝13.36， 6.74Hz，2H)2.52(d，J＝4.27Hz，4H)3.54(s，2H)3.74(s，3H)7.18-7.42 (m，5H)；LCMS：(MH+)＝249rt＝0.26min。
在稳定搅拌下在0℃在200mL圆底烧瓶中，将氢化铝锂(1.287g，33.9 mmol)添加至四氢呋喃(45ml)。在加料漏斗中加入4-氨基-1-苄基哌啶-4-甲 酸甲酯(4.21g，16.95mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液，经10分钟过程 滴加至LAH混悬液中，将反应搅拌，经2h自然温热至室温。该反应然后通 过滴加5.7mL饱和Na2SO4(配方＝4.4mL溶液/g LAH)淬灭。过滤所得白色 沉淀和溶液蒸发以得到(4-氨基-1-苄基哌啶-4-基)甲醇(2.5g，11.35mmol，66.9％产率)，其为油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.39(d，J＝13.55Hz，2H)1.53-1.64 (m，2H)2.22-2.35(m，2H)2.45-2.56(m，2H)3.29(s，2H)3.47(s，2H)7.14 -7.32(m，5H)；LCMS：(MH+)＝221rt＝0.16分钟。
D261
(1-苄基-4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)甲醇。
在0℃向250ml圆底烧瓶添加(4-氨基-1-苄基哌啶-4-基)甲醇(2.5g， 11.35mmol)在25mL THF中的溶液。向其添加氢化钠(1.362g，34.0mmol) 和将溶液搅拌30分钟。滴加2,4,6-三氯嘧啶(1.301mL，11.35mmol)溶于THF (25mL)中的溶液，然后将反应温热至室温并搅拌过夜。溶液用乙酸乙酯和 水稀释和分离层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和NaCl洗涤，干燥 (MgSO4)，并在减压下浓缩。粗制物在Teledyne-Isco Combiflash Rf纯化系统 上纯化。将残余物溶于10mL DCM并注入Teledyne-Isco RediSep Rf硅胶柱 (40g)上，历时30分钟用乙酸乙酯和己烷(50-100％)的梯度液洗脱。收集合适 的级分和蒸发以得到(1-苄基-4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)甲醇 (732mg，1.993mmol，17.56％产率)，其为白色粉末。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.75(t，J＝10.92Hz，2H)2.32(d， J＝11.04Hz，4H)2.71(d，J＝11.80Hz，2H)3.55(s，2H)3.83(s，2H)6.59(s， 1H)7.24-7.39(m，5H)；LCMS：(MH+)＝368rt＝0.67分钟。
D262
1'-苄基-7-氯-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-5(3H)-酮
向25ml圆底烧瓶添加(1-苄基-4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)甲 醇(732mg，1.993mmol)和DIEA(1.044mL，5.98mmol)在THF(10mL)中的 溶液。将溶液冷却至0℃和搅拌30min。添加甲磺酰氯(0.186mL，2.392 mmol)，然后将反应温热至室温并搅拌3h，反应仍不完全，因此添加另外的 甲磺酰氯(0.186mL，2.392mmol)并溶液加热至70℃过夜。添加另外的DIEA (2mL，12mmol)并在70℃加热2h。溶液然后用乙酸乙酯和水稀释，得到棕 色沉淀，将其过滤以得到1'-苄基-7-氯-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌 啶]-5(3H)-酮(409mg，1.236mmol，62.0％产率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.78(d，J＝16.31Hz，4H)2.29(宽 单峰，2H)2.52(宽单峰，2H)3.80(宽单峰，2H)5.62(宽单峰，1H)7.21-7.44 (m，5H)9.05(宽单峰，1H)；LCMS(MH+)＝331rt＝0.46分钟。
D263
1'-苄基-7-氯-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1-甲酸叔丁酯
向25mL圆底烧瓶添加1'-苄基-7-氯-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌 啶]-5(3H)-酮(408mg，1.233mmol)and DIEA(0.646mL，3.70mmol)在THF (10mL)中的溶液。向其添加DMAP(75mg，0.617mmol)，将溶液搅拌10分 钟。添加Boc2O(0.430mL，1.850mmol)并将溶液搅拌1h。溶液用乙酸乙酯 和水稀释并分离层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和NaCl洗涤，使 用MgSO4干燥，在减压下浓缩以得到1'-苄基-7-氯-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1-甲酸叔丁酯(525mg，1.218mmol，99％产率)， 其为褐色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.52-1.69(m，11H)1.98(t，J＝11.54 Hz，2H)2.75(t，J＝12.17Hz，2H)2.84-2.94(m，2H)3.45(宽单峰，2H)3.95 (s，2H)6.66(s，1H)7.18-7.28(m，5H)；LCMS：(MH+)＝431，RT＝0.73 分钟。
实施例
E1
3-((4-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1-酮三氟乙酸盐
向3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮(30mg，0.13mmol)和(4-氟苯基)甲醇(16.8mg，0.13mmol)在DMF(1mL) 中的溶液中添加氢化钠(10.6mg，0.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌30 分钟，然后用水淬灭。通过MDAP直接纯化得到标题产物TFA盐(25mg， 43.8％)，其为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.38(m，2H)，7.04(m，2H)，5.30(s，2 H)，5.27(s，1H)，4.27(t,1H)，3.97-3.88(m，2H)，3.69(m，2H)，3.08(m， 1H)，2.01(m，2H)，1.82(m，1H)，1.57-1.49(m，3H).
E2
3-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10- 六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3,4,5-三氟苯基)甲醇。
LCMS(ESI)：m/z 352[M+H]+；2.33min(保留时间).
E3
3-((3,5-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并-[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟苯基)甲 醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并-[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 334[M+H]+；1.37分钟(保留时间)
E4
4-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3- 基)氧基)甲基)苄腈
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于4-(羟基甲基)苄腈 和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并-[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 323[M+H]+；1.30分钟(保留时间)
E5
3-((3,4-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3,4-二氟苯基)甲 醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并-[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 334[M+H]+；1.21分钟(保留时间).
E6
3-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3- 基)氧基)甲基)苄腈
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10- 六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和3-(羟基甲基)苄腈。
LC-MS(ESI)：m/z 323[M+H]+；1.30分钟(保留时间)
E7
3-((3-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4] 咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10- 六氢-1H-吡啶并-[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3-氯-4-(三氟甲基)苯基) 甲醇
LC-MS(ESI)：m/z 400[M+H]+；1.49分钟(保留时间)
E8
3-((2,4-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10- 六氢-1H-吡啶并-[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(2,4-二氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 334[M+H]+；2.14分钟(保留时间).
E9
3-((4-甲基苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10- 六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和对甲苯基-甲醇。
LCMS(ESI)：m/z 312[M+H]+；2.28分钟(保留时间)
E10
5-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3- 基)氧基)甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10- 六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和5-(羟基甲基)-2-((5-(三氟 甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈。
LCMS(ESI)：m/z 484[M+H]+；2.63分钟(保留时间).
E11
2-氯-5-(2-氟-4-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苯氧基)苄腈
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于2-氯-5-(2-氟-4-(羟 基甲基)苯氧基)苄腈和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-1-酮。
LCMS(ESI)：m/z 467[M+H]+；2.80分钟(保留时间).
E12
5-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3- 基)氧基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄腈
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于5-(羟基甲 基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄腈和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4] 咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LCMS(ESI)：m/z 483[M+H]+；2.95分钟(保留时间)
E13
3-((4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并 -[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(4-氟-3-(三氟甲基) 苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并-[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -1-酮。
LCMS(ESI)：m/z 384[M+H]+；2.52分钟(保留时间).
E14
3-((3,4-二氟-5-甲基苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H吡啶并[1',2':3,4]咪 唑并-[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3,4-二氟-5-甲基苯 基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并-[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1- 酮。
LCMS(ESI)：m/z 348[M+H]+；2.40分钟(保留时间)
E15
3-氟-5-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-3-基)氧基)甲基)苄腈
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氟-5-(羟基甲基) 苄腈和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]-咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LCMS(ESI)：m/z 341[M+H]+；2.09分钟(保留时间).
E16
3-((3-氯-4,5-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氯-4,5-二氟苯基) 甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LCMS(ESI)：m/z 368[M+H]+；2.52分钟(保留时间)
E17
3-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氟-4-((2-(三氟 甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 477[M+H]+；1.99分钟(保留时间)。
E18
3-((4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10- 六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟 苯基)甲醇。
LCMS(ESI)：m/z 444[M+H]+；2.88分钟(保留时间).
E19
2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4] 咪唑并-[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10- 六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(羟 基甲基)苄腈。
LCMS(ESI)：m/z 451[M+H]+；2.73分钟(保留时间).
E20
2-氯-4-(2-氰基-4-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑 并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苯氧基)苄腈
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10- 六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和2-氯-4-(2-氰基-4-(羟基甲 基)苯氧基)苄腈。
LCMS(ESI)：m/z 474[M+H]+；2.70分钟(保留时间)
E21
3-((3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10- 六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基) 吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇。
LCMS(ESI)：m/z 495[M+H]+；2.78分钟(保留时间)
E22
3-((3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氟-4-((6-(三氟 甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 477[M+H]+；1.04分钟(保留时间).
E23
5-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3- 基)氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄腈
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10- 六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和5-(羟基甲基)-2-(4-(三氟甲 基)苯氧基)苄腈。
LCMS(ESI)：m/z 483[M+H]+；2.90分钟(保留时间).
E24
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H吡啶并-[1',2':3,4] 咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10- 六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-(羟 基甲基)苄腈。
LCMS(ESI)：m/z 467[M+H]+；2.85分钟(保留时间).
E25
3-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-((6-(三 氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 495[M+H]+；1.07分钟(保留时间).
E26
3-((4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10- 六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(4-((2-氯吡啶-4-基)氧 基)-3,5-二氟苯基)甲醇。
LCMS(ESI)：m/z 461[M+H]+；2.58分钟(保留时间).
E27
3-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10- 六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3-氯-4-氟苯基)甲醇。
LCMS(ESI)：m/z 350[M+H]+；2.36分钟(保留时间).
E28
3-(2-氟-4-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-3-基)氧基)甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-(2-氟-4-(羟基甲 基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4] 咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LCMS(ESI)：m/z 501[M+H]+；2.91min(保留时间).
E29
3-((3-氯-5-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氯-6,7,8,9,9a,10- 六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3-氯-5-氟苯基)甲醇。
LCMS(ESI)：m/z 350[M+H]+；2.42分钟(保留时间).
E30
(R)-3-((3,4-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑 并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯 -6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3,4-二氟苯 基)甲醇。
LCMS(ESI)：m/z 334[M+H]+；2.29分钟(保留时间).
E31
(S)-3-((3,4-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑 并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3,4-二氟苯 基)甲醇。
LCMS(ESI)：m/z 334[M+H]+；2.23分钟(保留时间)
E32
(S)-3-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪 唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3,4,5-三氟 苯基)甲醇。
LCMS(ESI)：m/z 352[M+H]+；2.37分钟(保留时间)
E33
(S)-3-(((1-氧代-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-3-基)氧基)甲基)苄腈
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和3-(羟基甲基) 苄腈。
LCMS(ESI)：m/z 323[M+H]+；2.40分钟(保留时间).
E34
(S)-3-((4-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并-[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(4-氟苯基) 甲醇。
LCMS(ESI)：m/z 316[M+H]+；2.31min(保留时间).
E35
(S)-3-((3,5-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑 并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3,5-二氟苯 基)甲醇。
LCMS(ESI)：m/z 334[M+H]+；2.76分钟(保留时间).
E36
(S)-3-(2-(噻吩-2-基)乙氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑 并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和2-(噻吩-2-基) 乙醇。
LCMS(ESI)：m/z 318[M+H]+；2.69分钟(保留时间).
E37
3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-((2-(三 氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 495[M+H]+；2.04分钟(保留时间)。
E38
3-((3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氟-4-((6-(三氟 甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 477[M+H]+；1.04分钟(保留时间).
E39
3-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-((6-(三 氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 495[M+H]+；1.07分钟(保留时间).
E40
(S)-3-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六 氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氟-4-((2-(三氟 甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 477[M+H]+；1.03min(保留时间).
E41
3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡 啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 495[M+H]+；1.05分钟(保留时间).
E42
(S)-3-((3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六 氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氟-4-((5-(三氟 甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 477[M+H]+；1.03分钟(保留时间).
E43
3-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氟-4-((2-(三氟 甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4] 咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 478[M+H]+；1.24分钟(保留时间).
E44
3-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于3-氟-4-((2-(三氟甲 基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并-[1',2':3,4] 咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 477[M+H]+；1.99分钟(保留时间).
E45
3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-((2-(三 氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 495[M+H]+；1.06分钟(保留时间).
E46
3-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氟-4-((2-(三氟 甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4] 咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 478[M+H]+；2.00分钟(保留时间).
E47
3-((3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氟-4-((5-(三氟 甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 477[M+H]+；1.99分钟(保留时间).
E48
3-((3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氟-4-((6-(三氟 甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4] 咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 477[M+H]+；1.08分钟(保留时间).
E49
3-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-((6-(三 氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LCMS(ESI)：m/z 495[M+H]+；1.10分钟(保留时间).
E50
(S)-3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10- 六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-((1-甲 基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
LCMS(ESI)：m/z 430[M+H]+；1.34分钟(保留时间).
E51
(S)-3-((3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3-氟-4-((1-甲基 -1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
LCMS(ESI)：m/z 412[M+H]+；1.15分钟(保留时间).
E52
(R)-3-((3-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯 -6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3-氟苯基) 甲醇。
LCMS(ESI)：m/z 316[M+H]+；3.83分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.34-7.26(m，1H)，7.17-7.11(m，2H)， 7.02-6.97(m，1H)，5.39(s，2H)，4.99(s，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.77-3.64 (m，2H)，3.55-3.51(m，1H)，3.02-2.97(m,1H)，2.01-1.92(m,2H)，1.76(d， J＝5.7Hz，1H)，1.61-1.45(m,3H).
E53
(R)-3-((3,5-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑 并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯 -6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3,5-二氟苯 基)甲醇。
LCMS(ESI)：m/z 334[M+H]+；3.97分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.91(d，J＝4.5Hz，2H)，6.75-6.71(m， 1H)，5.37(s，2H)，5.00(s，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.78-3.76(m，1H)， 3.69-3.65(m，1H)，3.56-3.53(m,1H)，3.04-3.00.
E54
(R)-3-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪 唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯 -6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3,4,5-三氟 苯基)甲醇。
LCMS(ESI)：m/z 352[M+H]+；4.10分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.02(t，J＝5.4Hz，1H)，5.32(s，2H)， 4.98(s，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.79-3.75(m，1H)，3.69-3.64(m，1H)， 3.56-3.52(m,1H)，3.04-2.97(m,1H)，1.95(d，J＝8.1Hz，2H)，1.78-1.76(m,1H)， 1.57-1.48(m,3H).
E55
(R)-3-((2,4-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑 并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯 -6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(2,4-二氟苯 基)甲醇。
LCMS(ESI)：m/z 334[M+H]+；3.88分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.49-7.43(m，1H)，6.88-6.79(m，1H)， 5.40(s，2H)，4.95(s，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.77-3.72(m，1H)，3.69-3.64 (m，1H)，3.51(t，J＝7.2Hz，1H)，2.99(t，J＝7.5Hz，1H)，2.01-1.93(m， 2H)，1.76-1.73(m，1H)，1.59-1.46(m,3H).
E56
(R)-3-((2,3-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑 并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯 -6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(2,3-二氟苯 基)甲醇。
LCMS(ESI)：m/z 334[M+H]+；3.88分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26-7.21(m，1H)，7.14-7.05(m，2H)， 5.47(s，2H)，4.97(s，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.77-3.53(m，2H)，3.51(t， J＝9.6Hz，1H)，3.03-2.96(m，1H)，1.96(t，J＝9.0Hz，2H)，1.75(d，J＝ 3.6Hz，1H)，1.60-1.43(m，3H).
E57
(S)-3-((2,4-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑 并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(2,4-二氟苯 基)甲醇。
LCMS(ESI)：m/z 334[M+H]+；3.30分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.46-7.43(m，1H)，6.87-6.77(m，2H)， 5.38(s，2H)，4.94(s，1H)，4.23-4.16(m，1H)，3.76-3.61(m，2H)，3.51-3.46 (m，1H)，2.98(d，J＝3.0Hz，1H)，2.02-1.44(m，6H).
E58
(S)-3-((2,3-二氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑 并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(2,3-二氟苯 基)甲醇。
LCMS(ESI)：m/z 334[M+H]+；3.89分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28-7.05(m，3H)，5.46(s，2H)，4.97(s， 1H)，4.24-4.18(m，1H)，3.78-3.49(m，3H)，2.99(d，J＝2.7Hz，1H)，1.96-1.45 (m，6H).
E59
(S)-3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪 唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(2,4,5-三氟 苯基)甲醇。
LCMS(ESI)：m/z 352[M+H]+；4.00分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33-7.27(m，1H)，6.97-6.88(m，1H)， 5.39(s，2H)，4.97(m，1H)，4.25-4.18(m，1H)，3.76-3.50(m，3H)，3.01-3.00 (m，1H)，1.97-1.93(m，2H)，1.77-1.75(m，2H)，1.52-1.46(m，3H).
E60
(S)-3-((3-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮和(3-氟苯基) 甲醇。
LCMS(ESI)：m/z 316[M+H]+；3.83分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32-7.27(m，1H)，7.17-7.09(m，2H)， 6.98(d，J＝1.8Hz,1H)，5.38(s，2H)，4.99(s，1H)，4.24-4.17(m，1H)，3.74-3.62 (m，2H)，3.54-3.50(m，1H)，3.01-2.98(m，1H)，1.95-1.91(m，3H)，1.73(s， 1H)，1.51-1.45(m，3H).
E61
(S)-3-((2,4-二氟苄基)(甲基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4] 咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
在室温向(S)-3-((2,4-二氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮(64.0mg，0.193mmol)和K2CO3(133mg， 0.965mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加CH3I(137mg，0.965mmol)。该 混合物在室温搅拌过夜。向该反应混合物添加水(10mL)，用EtOAc萃取(30 mL×3)，用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩。残余 物通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(39mg，59％)，其为淡黄色固体。
LCMS(ESI)：m/z 347[M+H]+；3.11分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.61-7.58(m，1H)，6.88-6.73(m，2H)， 4.63(s，1H)，4.36(s，2H)，4.12-4.04(m，1H)，3.56-3.45(m，3H)，3.41(s， 3H)，2.92-2.88(m，1H)，1.97-1.90(m，2H)，1.76-1.60(m，1H)，1.56-1.36(m， 3H).
E62
(R)-3-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢 -1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-(1-(2- 氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇和(R)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4] 咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LCMS(ESI)：m/z 436[M+H]+；4.48分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.97-6.92(m，2H)，5.31(s，2H)，4.98(s， 1H)，4.84(t，J＝6.0Hz，1H)，4.73(t，J＝6.0Hz，1H)，4.24-4.19(m，1H)， 3.79-3.74(m，1H)，3.69-3.64(m，1H)，3.55-3.52(m，1H)，3.03-2.97(m， 1H)，2.18-2.15(m，1H)，2.11(t，J＝6.4Hz，1H)，1.97-1.93(m，2H)，1.78-1.75 (m，1H)，1.54-1.45(m，3H)，1.09(t，J＝6.8Hz，2H)，0.67-0.64(m，2H).
E63
3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
在0℃向3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(85mg，0.402mmol)和(3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇 (96mg，0.402mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加氢化钠 (48.2mg，1.205mmol)并再搅拌10分钟。所得混合物淬灭和通过C-18快速柱 纯化，去除溶剂得到白色固体3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄 基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(55mg， 0.126mmol，31.3％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 416[M+H]+；3.55分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.61(s，1H)，7.32-7.27(m，3H)，5.34 (s，1H)，5.30-5.23(q，2H)，4.10-4.01(m，2H)，3.89-3.85(m，1H)，3.73(s， 3H)，3.40-3.28(m，2H)，2.03-1.87(m，3H)，1.49-1.42(m，1H).
E64
3-((4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧 基)-3,5-二氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 430[M+H]+；3.71分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.66(s，1H)，7.38-7.28(m，3H)，5.34 (s，1H)，5.30-5.23(q，2H)，4.07-3.99(m，4H)，3.88-3.85(m，1H)，3.35-3.28 (m，2H)，2.08-1.89(m，3H)，1.49-1.39(m，1H)，1.33-1.23(t，3H).
E65
3-((3,5-二氟-4-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((1-异丙基-1H- 吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 444[M+H]+；2.56分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.69(s，1H)，7.32-7.26(m，3H)，5.34 (s，1H)，5.30-5.23(q，2H)，4.40-4.34(m，1H)，4.09-4.01(m，2H)，3.89-3.83 (m，1H)，3.31-3.28(m，2H)，2.03-1.86(m，3H)，1.49-1.39(m，1H)，1.36-1.34 (d，6H).
E66
(R)-3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((1-甲基-1H- 吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 416[M+H]+；2.28分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.61(s，1H)，7.32-7.27(m，3H)，5.34 (s，1H)，5.30-5.23(q，2H)，4.10-4.01(m，2H)，3.89-3.85(m，1H)，3.73(s， 3H)，3.40-3.28(m，2H)，2.03-1.87(m，3H)，1.49-1.42(m，1H).
E67
(R)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
在0℃向(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)- 酮(85mg，0.402mmol)和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基) 甲醇(123mg，0.402mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(48.2 mg，1.205mmol)和搅拌10分钟。将反应混合物淬灭并通过C-18快速柱纯化 得到标题化合物(50mg，0.099mmol，24.62％产率)，其为白色物质。
LC-MS(ESI)：m/z 481[M+H]+；2.83min(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70-8.68(d，1H)，7.67-7.66(d，1H)， 7.47-7.45(d，2H)，7.33-7.31(dd，1H)，5.37(s，1H)，5.37-5.30(q，2H)，4.10-4.02 (m，2H)，3.90-3.84(m，1H)，3.33-3.27(m，2H)，2.04-1.85(m，3H)，1.50-1.42 (m，1H).
19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：-66.65，-126.83.
E68
(R)-3-((3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑 -4-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 398[M+H]+；2.28分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.76(s，1H)，7.40-7.36(m，2H)， 7.19-7.17(d，1H)，7.09-7.05(t，1H)，5.29(s，1H)，5.25-5.18(q，2H)，4.08-4.00 (m，2H)，3.89-3.82(m，1H)，3.80(s，3H)，3.30-3.25(m，2H)，2.03-1.83(m， 3H)，1.48-1.41(m，1H).
E69
(R)-3-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧 啶-5-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 464[M+H]+；2.71分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，2H)，7.56-7.47(m，2H)， 7.36-7.34(d，1H)，5.34(s，1H)，5.35-5.28(q，2H)，4.07-4.01(m，2H)，3.90-3.84 (m，1H)，3.33-3.27(m，2H)，2.08-1.84(m，3H)，1.49-1.39(m，1H).
E70
(R)-3-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,4,5-三氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 338[M+H]+；2.37分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.41-7.37(m，2H)，5.34(s，1H)， 5.30-5.23(s，2H)，4.09-4.03(m，2H)，3.89-3.83(m，1H)，3.40-3.28(m，2H)， 2.20-1.97(m，3H)，1.52-1.42(m，1H).
E71
(S)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮所述的步 骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 481[M+H]+；3.04分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70-8.68(d，1H)，7.68-7.67(d，1H)， 7.47-7.45(d，2H)，7.33-7.31(dd，1H)，5.37(s，2H)，5.33(s，1H)，4.08-4.02 (m，2H)，3.889-3.86(m，1H)，3.33-3.27(m，2H)，2.04-1.85(m，3H)，1.50-1.45 (m，1H).
提供一种示例性方法：在0℃，向(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4] 咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(57mg，0.269mmol)和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基) 吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(82mg，0.269mmol)在DMF(10mL)中的溶液中 添加氢化钠(32.3mg，0.808mmol)和搅拌10分钟。将反应混合物淬灭和通 过C-18快速柱纯化得到标题化合物(45.8mg，0.091mmol，33.6％产率)，其 为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 481[M+H]+；3.04分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70-8.68(d，1H)，7.68-7.67(d，1H)， 7.47-7.45(d，2H)，7.33-7.31(dd，1H)，5.37(s，2H)，5.33(s，1H)，4.08-4.02 (m，2H)，3.88-3.86(m，1H)，3.31-3.29(m，2H)，2.04-1.85(m，3H)，1.50-1.45 (m，1H).
19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：-66.62，-126.82.
E72
(S)-3-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡 咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧 啶-5-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 464[M+H]+；2.89分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，2H)，7.55-7.47(m，2H)， 7.36-7.34(d，1H)，5.34(s，1H)，5.35-5.28(q，2H)，4.07-4.01(m，2H)，3.90-3.84 (m，1H)，3.33-3.28(m，2H)，2.04-1.87(m，3H)，1.47-1.42(m，1H).
E73
(S)-3-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,4,5-三氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 338[M+H]+；2.37分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.41-7.37(m，2H)，5.34(s，1H)， 5.30-5.23(s，2H)，4.09-4.03(m，2H)，3.89-3.83(m，1H)，3.40-3.28(m，2H)， 2.20-1.97(m，3H)，1.52-1.42(m，1H).
E74
(S)-3-((4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5- 二氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 448[M+H]+；2.98分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.58-7.41(m，3H)，7.28-7.23(m，1H)， 6.82-6.80(m，1H)，5.36(s，1H)，5.31-5.27(q，2H)，4.08-4.01(m，2H)， 3.88-3.86(m，1H)，3.38-3.28(m，2H)，2.02-1.76(m，3H)，1.47-1.44(m，1H).
E75
3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基) 吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 481[M+H]+；2.83分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70-8.68(d，1H)，7.68-7.66(d，1H)， 7.47-7.45(d，2H)，7.33-7.31(dd，1H)，5.37(s，1H)，5.37-5.30(q，2H)，4.10-4.02 (m，2H)，3.90-3.84(m，1H)，3.33-3.27(m，2H)，2.04-1.85(m，3H)，1.50-1.42 (m，1H).
E76
3-((6-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲氧基)-7,8,8a,9四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(6-(4-氯-3-(三氟甲基)苯 氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 498[M+H]+；3.14分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04-7.98(m，2H)，7.82-7.80(m，1H)， 7.62-7.60(q，1H)，7.33-7.31(dd，1H)，5.28(s，1H)，5.31-5.23(q，2H)，4.06-4.00 (m，2H)，3.89-3.86(m，1H)，3.26-3.26(m，2H)，2.02-1.86(m，3H)，1.45-1.40 (m，1H).
E77
2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(((1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧 基)-5-(羟基甲基)苄腈。
LC-MS(ESI)：m/z 503[M+H]+；3.34分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03-8.02(d，1H)，7.84-7.82(d，1H)， 7.77-7.74(m，2H)，7.54-7.51(m，1H)，7.20-7.18(d，1H)，5.64(s，1H)，5.37-5.30 (q，2H)，4.21-4.09(m，2H)，3.92-3.88(m，1H)，3.40-3.36(m，2H)，2.08-1.96 (m，3H)，1.57-1.47(m，1H).
E78
3-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基) 吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇，
LC-MS(ESI)：m/z 481[M+H]+；3.09分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70-8.69(d，1H)，7.92-7.90(d，1H)， 7.65-7.62(dd，1H)，7.46-7.44(d，2H)，5.37(s，1H)，5.37-5.29(q，2H)，4.08-3.90 (m，2H)，3.88-3.86(m，1H)，3.32-3.29(m，2H)，2.06-1.85(m，3H)，1.47-1.42 (m，1H).
E79
(R)-3-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲 基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 481[M+H]+；3.08分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70-8.69(d，1H)，7.92-7.90(d，1H)， 7.65-7.62(dd，1H)，7.46-7.44(d，2H)，5.37(s，1H)，5.37-5.29(q，2H)，4.08-3.90 (m，2H)，3.88-3.86(m，1H)，3.32-3.29(m，2H)，2.05-1.85(m，3H)，1.49-1.42 (m，1H).
E80
(S)-3-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲 基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇，
LC-MS(ESI)：m/z 481[M+H]+；3.08分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70-8.69(d，1H)，7.92-7.90(d，1H)， 7.65-7.62(dd，1H)，7.46-7.44(d，2H)，5.37(s，1H)，5.37-5.29(q，2H)，4.08-3.90 (m，2H)，3.88-3.86(m，1H)，3.32-3.29(m，2H)，2.05-1.85(m，3H)，1.49-1.42 (m，1H).
E81
3-((3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基) 苯氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 480[M+H]+；3.43分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.64-7.60(t，1H)，7.53-7.51(d，1H)， 7.43-7.37(m，3H)，7.28-7.26(m，1H)，5.37(s，1H)，5.35-5.28(q，2H)，4.08-4.02 (m，2H)，3.88-3.86(m，1H)，3.32-3.29(m，2H)，2.04-1.88(m，3H)，1.47-1.42 (m，1H).
E82
3-((6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯 氧基)吡啶-3-基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 463[M+H]+；2.86分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.20-8.20(d，1H)，7.97-7.96(d，1H)， 7.95-7.56(m，3H)，7.16-7.14(d，1H)，5.27(s，1H)，5.29-5.21(q，2H)，4.06-4.00 (m，2H)，3.87-3.85(m，1H)，3.32-3.26(m，2H)，2.01-1.86(m，3H)，1.45-1.42 (m，1H).
E83
(S)-3-((3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-(3-(三氟甲 基)苯氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 480[M+H]+；3.17分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.64-7.60(t，1H)，7.53-7.51(d，1H)， 7.43-7.37(m，3H)，7.28-7.26(m，1H)，5.37(s，1H)，5.35-5.28(q，2H)，4.08-4.02 (m，2H)，3.88-3.86(m，1H)，3.32-3.29(m，2H)，2.04-1.88(m，3H)，1.47-1.42 (m，1H).
E84
(S)-3-((6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯 氧基)吡啶-3-基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 463[M+H]+；2.86分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.20-8.20(d，1H)，7.97-7.96(d，1H)， 7.95-7.56(m，3H)，7.16-7.14(d，1H)，5.27(s，1H)，5.29-5.21(q，2H)，4.06-4.00 (m，2H)，3.87-3.85(m，1H)，3.32-3.26(m，2H)，2.01-1.86(m，3H)，1.45-1.42 (m，1H).
E85
2-(3-氟苯氧基)-5-(((1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和2-(3-氟苯氧基)-5-(羟基甲 基)苄腈。
LC-MS(ESI)：m/z 419[M+H]+；2.89分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.97-7.96(d，1H)，7.74-7.71(m，1H)， 7.53-7.47(q，1H)，7.14-7.09(m，3H)，7.00-6.98(m，1H)，5.32(s，1H)，5.32-5.24 (q，2H)，4.06-4.00(m，2H)，3.89-3.83(m，1H)，3.30-3.25(m，2H)，2.04-1.81 (m，3H)，1.48-1.38(m，1H).
E86
(S)-2-(3-氟苯氧基)-5-(((1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和2-(3-氟苯氧基)-5-(羟基 甲基)苄腈。
LC-MS(ESI)：m/z 419[M+H]+；2.89分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.97-7.96(d，1H)，7.74-7.72(m，1H)， 7.53-7.48(q，1H)，7.15-7.09(m，3H)，7.00-6.98(m，1H)，5.32(s，1H)，5.32-5.24 (q，2H)，4.09-4.01(m，2H)，3.89-3.83(m，1H)，3.31-3.25(m，2H)，2.04-1.82 (m，3H)，1.48-1.38(m，1H).
E87
2-(3,5-二氟苯氧基)-5-(((1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和2-(3,5-二氟苯氧基)-5-(羟 基甲基)苄腈。
LC-MS(ESI)：m/z 437[M+H]+；2.96分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.95-7.95(d，1H)，7.72-7.69(dd，1H)， 7.59-7.47(m，2H)，7.09-7.04(m，2H)，5.31(s，1H)，5.31-5.23(q，2H)，4.09-4.00 (m，2H)，3.89-3.83(m，1H)，3.31-3.25(m，2H)，2.05-1.81(m，3H)，1.48-1.38 (m，1H).
E88
(S)-2-(3,5-二氟苯氧基)-5-(((1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪 唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和2-(3,5-二氟苯氧 基)-5-(羟基甲基)苄腈。
LC-MS(ESI)：m/z 437[M+H]+；2.96分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.95-7.95(d，1H)，7.72-7.69(dd，1H)， 7.59-7.47(m，2H)，7.09-7.04(m，2H)，5.31(s，1H)，5.31-5.23(q，2H)，4.09-4.00 (m，2H)，3.89-3.83(m，1H)，3.31-3.25(m，2H)，2.04-1.81(m，3H)，1.48-1.38 (m，1H).
E89
3-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,4,5-三氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 338[M+H]+；2.53分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.40-7.36(m，2H)，5.33(s，1H)， 5.33-5.20(q，2H)，4.04-4.00(m，2H)，3.89-3.85(m，1H)，3.31-3.27(m，2H)， 2.01-1.87(m，3H)，1.48-1.41(m，1H).
E90
3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基) 嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 482[M+H]+；2.85分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.73(s，2H)，7.35-7.33(m，2H)，5.41(s， 1H)，5.45-5.36(q，2H)，4.19-4.15(m，2H)，4.03-3.97(m，1H)，3.48-3.33(m， 2H)，2.18-1.97(m，3H)，1.57-1.47(m，1H).
E91
(S)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧 啶-5-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 482[M+H]+；2.85分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.73(s，2H)，7.35-7.33(m，2H)，5.41 (s，1H)，5.45-5.36(q，2H)，4.19-4.15(m，2H)，4.03-3.97(m，1H)，3.48-3.33 (m，2H)，2.17-1.97(m，3H)，1.57-1.47(m，1H).
E92
3-((4-((3,3-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(4-((3,3-二氟环己基)氧 基)-3,5-二氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 454[M+H]+；3.13分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.23-7.21(d，2H)，5.33(s，1H)，5.28-5.18 (q，2H)，4.22-3.85(m，4H)，3.33-3.27(m，3H)，2.19-1.75(m，8H)，1.59-1.43 (m，3H).
E93
(S)-3-((4-((3,3-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(4-((3,3-二氟环己基)氧 基)-3,5-二氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 454[M+H]+；3.14分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.23-7.21(d，2H)，5.33(s，1H)，5.28-5.18 (q，2H)，4.22-3.85(m，4H)，3.33-3.27(m，3H)，2.19-1.75(m，8H)，1.59-1.43 (m，3H).
E94
3-((4-((3,3-二氟环戊基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(4-((3,3-二氟环戊基)氧 基)-3,5-二氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 440[M+H]+；2.81分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.24-7.24(d，2H)，5.33(s，1H)，5.26-5.18 (q，2H)，4.85(s，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.89-3.80(m，1H)，3.33-3.27(m， 3H)，2.40-1.87(m，8H)，1.46-1.41(m，1H).
E95
(S)-3-((4-((3,3-二氟环戊基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(4-((3,3-二氟环戊基)氧 基)-3,5-二氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 440[M+H]+；2.81分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.24-7.24(d，2H)，5.33(s，1H)，5.26-5.18 (q，2H)，4.85(s，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.89-3.80(m，1H)，3.33-3.27(m， 3H)，2.40-1.87(m，8H)，1.46-1.41(m，1H).
E96
3-((3,5-二氟-4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苄基)氧 基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((1-(3,3,3-三氟 丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 487[M+H]+；2.11分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.03-8.01(d，2H)，6.13(s，1H)，6.05-5.98 (q，2H)，5.56-5.54(m，1H)，4.85-4.81(m，2H)，4.70-4.66(m，1H)，4.44-4.41 (m，2H)，4.12-4.08(m，2H)，3.94-3.91(m，2H)，3.47-3.43(m，2H)，3.18-3.06 (m，2H)，2.86-2.68(m，3H)，2.28-2.22(m，1H).
E97
(S)-3-((3,5-二氟-4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((1-(3,3,3-三 氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 487[M+H]+；2.10分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03-8.01(d，2H)，6.13(s，1H)，6.05-5.98 (q，2H)，5.56-5.54(m，1H)，4.85-4.81(m，2H)，4.70-4.66(m，1H)，4.44-4.41 (m，2H)，4.12-4.08(m，2H)，3.94-3.91(m，2H)，3.47-3.43(m，2H)，3.18-3.06 (m，2H)，2.86-2.68(m，3H)，2.28-2.22(m，1H).
E98
3-((4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基) 氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 447[M+H]+；2.06分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.21-7.18(d，2H)，5.32-5.16(m，3H)， 4.71(s，1H)，4.04-3.78(m，2H)，3.58-3.55(m，2H)，3.31-3.27(m，1H)， 3.01-2.98(m，2H)，2.83(s，1H)，2.41-2.34(m，2H)，2.01-1.87(m，2H)， 1.46-1.41(m，1H)，1.30-1.20(m，6H)，0.87-0.84(m，3H).
E99
3-((3,5-二氟-4-(3-氟丙基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-(3-氟丙基)苯基) 甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 380[M+H]+；2.61分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.13-7.11(d，2H)，5.34(s，1H)，5.26-5.21 (m，2H)，4.54-4.39(m，2H)，4.04-4.00(m，2H)，3.87-3.85(m，1H)，3.30-3.28(m， 2H)，2.74-2.68(m，2H)，2.05-1.80(m，5H)，1.48-1.38(m，1H).
E100
(R)-3-((2,4-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,4-二氟-苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]+；3.65分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.46(q，1H)，6.89-6.80(m，2H)，5.46-5.35 (m，2H)，5.09(s，1H)，4.21-4.01(m，3H)，3.43-3.36(m，1H)，3.29-3.20(m， 1H)，2.19-1.95(m，3H)，1.51-1.40(m，1H).
E101
(R)-3-((2，3-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,3-二氟-苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]+；3.65分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25-7.02(m，3H)，5.51-5.41(m，2H)， 5.10(s，1H)，4.21-4.02(m，3H)，3.44-3.36(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)， 2.20-1.93(m，3H)，1.52-1.38(m，1H).
E102
(R)-3-((3-氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3-氟苯基)甲醇.
LC-MS(ESI)：m/z 302[M+H]+；3.60分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35-7.28(m，1H)，7.17-7.10(m，2H)， 7.02-6.96(m，1H)，5.44-5.33(m，2H)，5.12(s，1H)，4.21-4.00(m，3H)， 3.45-3.37(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，2.19-1.93(m，3H)，1.52-1.38(m， 1H).
E103
(R)-3-((3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,4-二氟-苯基)甲醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.91(d，2H)，6.77-6.71(m，1H)，5.43-4.32 (m，2H)，5.14(s，1H)，4.22-4.03(m，3H)，3.46-3.39(m，1H)，3.32-3.23(m， 1H)，2.20-1.95(m，3H)，1.53-1.39(m，1H).
LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]+；3.78分钟(保留时间).
E104
(R)-3-((3-氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -1(6H)-酮
在室温向(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -1(6H)-酮(100mg，0.473mmol)和(3-氟苯基)甲胺(118mg，0.946mmol)在 1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(610mg，4.73mmol)。 在微波下将反应混合物加热至120℃保持2小时，在减压下浓缩和通过制备 型-HPLC纯化以得到标题化合物(135mg，96％)，其为淡黄色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 301[M+H]+；2.87分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.29-7.22(m，1H)，7.09-7.00(m，2H)， 6.94-6.88(m，1H)，4.74(s，1H)，4.57(br s，2H)，4.11-3.91(m，3H)，3.35-3.28 (m，1H)，3.19-3.10(m，1H)，2.11-1.87(m，3H)，1.45-1.34(m，1H).
E105
(R)-3-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基) 环丙氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 422[M+H]+；4.37分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.97-6.94(m，2H)，5.35-5.26(m，2H)， 5.11(s，1H)，4.85-4.82(m，1H)，4.74-4.71(m，1H)，4.17-4.02(m，3H)， 3.44-3.38(m，1H)，3.29-3.25(m，1H)，2.18-2.00(m，5H)，1.57-1.45(m， 1H)，1.10-1.07(m，2H)，0.65(t，2H).
E106
(R)-3-((3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶 -4-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 427[M+H]+；2.01分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.33-8.31(d，1H)，7.31-7.29(d，2H)， 6.87-6.81(m，2H)，5.44-5.35(m，3H)，4.18-4.15(m，2H)，4.03-3.97(m，1H)，3.48-3.37(m，2H)，3.12(s，3H)，2.18-1.98(m，3H)，1.58-1.50(m， 1H).
E107
7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-3，4，11，11a- 四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于7-氯-3,4,11,11a- 四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟-4-((2-(三氟 甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 497[M+H]+；2.64分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70-8.68(d，1H)，7.68(s，1H)，7.46-6.44 (d，2H)，7.33-7.31(m，1H)，5.42(s，1H)，5.34(s，2H)，4.11-4.3.79(m， 4H)，3.68-3.33(m，5H).
E108
7-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于7-氯-3,4,11,11a- 四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟-4-((1-甲基 -1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 432[M+H]+；2.11分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ7.61(s，1H)，7.31-7.27(m，3H)，5.39 (s，1H)，5.26(s，2H)，4.04-3.80(m，4H)，3.73(s，3H)，3.66-3.33(m，5H).
E109
7-((4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于7-氯-3,4,11,11a- 四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(4-((1-乙基-1H-吡唑 -4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 446[M+H]+；3.45分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.66(s，1H)，7.31-7.27(m，3H)，5.39 (s，1H)，5.27(s，2H)，4.09-3.79(m，6H)，3.66-3.51(s，2H)，3.40-3.24(m， 3H)，1.33-1.29(t，3H).
E110
7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于7-氯-3,4,11,11a- 四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(4-((1-乙基-1H-吡唑 -4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 498[M+H]+；2.65分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.70(s，2H)，7.32-7.30(d，2H)，5.38-5.35 (m，3H)，4.14-3.87(m，4H)，3.66-3.50(m，3H)，3.44-3.33(t，2H).
E111
2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(((9-氧代-1,3,4,9,11,11a-六氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-7-基)氧基)甲基)苄腈
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于7-氯-3,4,11,11a- 四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和2-(4-氟-3-(三氟甲基) 苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈。
LC-MS(ESI)：m/z 503[M+H]+；2.85分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.95(s，1H)，7.71-7.62(m，4H)，7.08-7.05 (d，1H)，5.36(s，1H)，5.27(s，2H)，3.99-3.80(m，4H)，3.65-3.51(m，2H)， 3.44-3.33(t，3H).
E112
(S)-7-((3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟 -4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 460[M+H]+；2.54分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.65(s，1H)，7.31-7.28(m，3H)，5.39 (s，1H)，5.26(s，2H)，4.09-3.79(m，6H)，3.66-3.51(s，2H)，3.40-3.24(m， 3H)，1.77-1.68(m，2H)，0.80-0,76(t，3H).
E113
(S)-7-((3，5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-3，4，11，11a四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟 -4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 497[M+H]+；2.66分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70-8.68(d，1H)，7.67(s，1H)，7.46-7.44 (d，2H)，7.32-7.31(m，1H)，5.42(s，1H)，5.34(s，2H)，4.11-3.79(m，4H)， 3.68-3.26(m，5H).
E114
(S)-7-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四 氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟 -4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 432[M+H]+；2.19分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.61(s，1H)，7.31-7.27(m，3H)，5.39 (s，1H)，5.26(s，2H)，4.04-3.80(m，4H)，3.73(s，3H)，3.66-3.33(m，5H).
E115
(S)-7-((4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四 氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(4-((1-乙 基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 446[M+H]+；2.34分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.66(s，1H)，7.31-7.27(m，3H)，5.39 (s，1H)，5.27(s，2H)，4.04-3.80(m，6H)，3.66-3.51(s，2H)，3.40-3.24(m， 3H)，1.33-1.29(t，3H).
E116
(S)-7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-3,4,11,11a四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,4,5-三 氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 354[M+H]+；2.16min(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.39-7.35(m，2H)，5.38(s，1H)，5.24 (s，2H)，4.05-3.80(m，4H)，3.66-3.66(m，1H)，3.40-3.20(m，4H).
E117
(R)-7-((3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟 -4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 443[M+H]+；1.74分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36-8.35(d，1H)，7.41-7.39(d，2H)， 6.88-6.81(m，2H)，5.41(s，1H)，5.32(s，2H)，4.06-3.81(m，4H)，3.67-3.53 (m，2H)，3.44-3.25(m，3H)，2.43(s，3H).
E118
(R)-7-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟 -4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 443[M+H]+；1.74分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.26-8.26(d，1H)，7.39-7.23(d，2H)， 6.88-6.81(m，2H)，5.40(s，1H)，5.30(s，2H)，4.06-3.81(m，4H)，3.67-3.53 (m，2H)，3.44-3.25(m，3H)，2.44(s，3H).
E119
(R)-7-((3，5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-3，4，11，11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟 -4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 497[M+H]+；2.65分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70-8.68(d，1H)，7.67(s，1H)，7.46-7.44 (d，2H)，7.32-7.31(m，1H)，5.42(s，1H)，5.34(s，2H)，4.06-3.81(m，4H)， 3.67-3.26(m，5H).
E120
(R)-7-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四 氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟 -4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 432[M+H]+；2.12分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ7.61(s，1H)，7.28-7.27(m，3H)，5.38 (s，1H)，5.27(s，2H)，4.05-3.80(m，4H)，3.73(s，3H)，3.66-3.27(m，5H).
E121
(R)-7-((4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四 氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(4-((1-乙 基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 446[M+H]+；2.36分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.66(s，1H)，7.31-7.28(m，3H)，5.38 (s，1H)，5.27(s，2H)，4.04-3.80(m，6H)，3.66-3.51(s，2H)，3.40-3.24(m， 3H)，1.33-1.29(t，3H).
E122
(R)-7-((3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟 -4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 460[M+H]+；2.55分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.65(s，1H)，7.31-7.28(m，3H)，5.39 (s，1H)，5.26(s，2H)，4.09-3.79(m，6H)，3.66-3.51(s，2H)，3.40-3.24(m， 3H)，1.77-1.68(m，2H)，0.80-0,76(t，3H).
E123
(R)-7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-3,4,11,11a四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,4,5-三 氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 354[M+H]+；2.17min(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.39-7.35(m，2H)，5.38(s，1H)，5.24 (s，2H)，4.05-3.80(m，4H)，3.66-3.66(m，1H)，3.40-3.20(m，4H).
E124
(S)-7-((3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟 -4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 443[M+H]+；1.76分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36-8.35(d，1H)，7.41-7.39(d，2H)，6.88-6.81(m，2H)，5.41(s，1H)，5.32(s，2H)，4.06-3.81(m，4H)，3.67-3.53 (m，2H)，3.44-3.25(m，3H)，2.43(s，3H).
E125
(S)-7-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟 -4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 443[M+H]+；1.82分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.26-8.26(d，1H)，7.39-7.23(d，2H)， 6.88-6.81(m，2H)，5.40(s，1H)，5.30(s，2H)，4.06-3.81(m，4H)，3.67-3.53 (m，2H)，3.44-3.25(m，3H)，2.44(s，3H).
E126
(S)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(2,4-二氟 苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]+；3.29分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45(q，1H)，6.89-6.79(m，2H)，5.40(t， 2H)，4.99(s，1H)，4.18-3.88(m，4H)，3.70-3.63(m，1H)，3.56-3.30(m， 4H)。
E127
(S)-7-((2,3-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(2,3-二氟 苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]+；3.29分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.24-7.02(m，3H)，5.47(t，2H)，5.01(s， 1H)，4.19-3.88(m，4H)，3.70-3.64(m，1H)，3.57-3.34(m，4H).
E128
(S)-7-((3-氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3-氟苯基) 甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 318[M+H]+；3.26分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35-7.28(m，1H)，7.17-7.10(m，2H)， 7.03-6.96(m，1H)，5.43-5.34(m，2H)，5.03(s，1H)，4.19-3.90(m，4H)， 3.70-3.64(m，1H)，3.58-3.35(m，4H).
E129
(S)-7-((3,5-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟 苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]+；3.38分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.91(d，2H)，6.76-6.69(m，1H)，5.42-5.33 (m，2H)，5.04(s，1H)，4.19-3.91(m，4H)，3.70-3.64(m，1H)，3.57-3.35(m， 4H).
E130
(R)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(2,4-二氟 苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]+；3.16分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.50-7.42(m，1H)，6.90-6.79(m，2H)， 5.41(s，2H)，4.99(s，1H)，4.19-3.89(m，4H)，3.70-3.65(m，1H)，3.57-3.31 (m，4H).
E131
(R)-7-((2,3-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(2,3-二氟 苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]+；3.32分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25-7.03(m，3H)，5.47(t，2H)，5.01(s， 1H)，4.19-3.89(m，4H)，3.70-3.64(m，1H)，3.58-3.32(m，4H).
E132
(R)-7-((3-氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3-氟苯基) 甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 318[M+H]+；3.26分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.36-7.27(m，1H)，7.18-7.10(m，2H)， 7.04-6.97(m，1H)，5.44-5.35(m，2H)，5.04(s，1H)，4.19-3.91(m，4H)， 3.70-3.65(m，1H)，3.58-3.35(m，4H).
E133
(R)-7-((3,5-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,5-二氟 苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]+；3.39分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.94-6.88(m，2H)，6.78-6.70(m，1H)，5.43-5.33(m，2H)，5.04(s，1H)，4.20-3.92(m，4H)，3.70-3.65(m，1H)， 3.59-3.36(m，4H).
E134
(S)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮
在0℃向(S)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(60mg，0.26mmol)和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基) 苯基)甲醇(88mg，0.29mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加NaH(60％在 矿物油中，21mg，0.52mmol)。将反应在室温搅拌2小时。然后将混合物用 冰-水淬灭并用EtOAc萃取(40mLx3)。将萃取物合并并用Na2SO4干燥，过 滤，在减压下浓缩。粗制物然后通过制备型-HPLC纯化(Colum：XBC18， 4.6x33mm；流动相：A：H2O，B：MeCN，30-95％B)以得到标题化合物(40 mg，产率31％)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 497[M+H]+；3.52分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.62(d，J＝5.7Hz，1H)，7.28(s，1H)， 7.16-7.13(m，2H)，7.01-6.99(m，1H)，5.51-5.40(m，2H)，5.29(d，J＝3.3 Hz，1H)，5.07(d，J＝11.7Hz，1H)，4.67(d，J＝11.1Hz，1H)，4.19-4.06(m， 3H)，4.00-3.96(m，1H)，3.84-3.80(m，1H)，2.00-1.97(m，1H)，1.72-1.67(m， 1H).
E135
(R)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(60mg，0.26 mmol)和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(88mg，0.29 mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 497[M+H]+；3.52分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.60(d，J＝5.7Hz，1H)，7.28(s，1H)， 7.14-7.11(m，2H)，6.99-6.96(m，1H)，5.48-5.37(m，2H)，5.27(s，1H)， 5.05(d，J＝11.7Hz，1H)，4.65(d，J＝11.1Hz，1H)，4.19-4.06(m，3H)， 4.00-3.96(m，1H)，3.84-3.80(m，1H)，2.00-1.97(m，1H)，1.70-1.64(m， 1H).
E136
(S)-3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-((1- 甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇(70mg，0.29mmol)和(S)-3-氯-8,9,9a,10- 四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-on(60mg，0.26mmol)，其 为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 432[M+H]+；3.29分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.29-7.24(m，1H)，7.18(s，1H)，7.02-6.99 (m，2H)，5.41-5.30(m.2H)，5.24(m.1H)，5.03(d，J＝11.4Hz，1H)，4.64 (d，J＝11.1Hz，1H)，4.16-4.15(m，2H)，4.15-4.12(m，1H)，4.10-4.03(m， 1H)，3.93-3.77(m，3H)，3.77-3.73(m，1H)，2.00-1.95(m，1H)，1.68-1.58(m， 1H).
E137
(R)-3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-((1- 甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇(70mg，0.29mmol)和(R)-3-氯-8,9,9a,10- 四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(60mg，0.26mmol)， 其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 432[M+H]+；3.30分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.27-7.26(m，1H)，7.18(s，1H)，7.04-6.99 (m，2H)，5.41-5.30(m，2H)，5.24(s.1H)，5.03(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63 (d，J＝11.1Hz，1H)，4.18-4.15(m，2H)，4.12-4.10(m，1H)，4.10-4.03(m， 1H)，3.97-3.93(m，3H)，3.81-3.73(m，1H)，2.00-1.95(m，1H)，1.68-1.58(m， 1H).
E138
(S)-3-((3-氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3] 噁嗪-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(50mg，0.20 mmol)和(3-氟苯基)甲醇(28mg，0.22mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 318[M+H]+；3.40分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.35-7.24(m，1H)，7.17-7.10(m，2H)， 7.03-6.96(m，1H)，5.44-5.35(m，1H)，5.24(s，1H)，5.02(d，J＝11.7Hz， 1H)，4.62(t，J＝6.9Hz，1H)，4.18-4.02(m,3H)，3.99-3.93(m，1H)，3.80-3.72 (m，1H)，2.04-1.93(m，1H)，1.69-1.56(m，1H).
E139
(S)-3-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(50mg，0.20 mmol)和(3,4,5-三氟苯基)甲醇(36mg，0.22mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 354[M+H]+；3.69分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.05-7.00(m，2H)，5.38-5.28(m，2H)， 5.24(s，1H)，5.03(d，J＝11.1Hz，1H)，4.63(d，J＝11.1Hz，1H)，4.16-4.02 (m,3H)，3.99-3.92(m，1H)，3.82-3.73(m，1H)，1.99-1.63(m，1H)，1.57-1.54 (m，1H).
E140
(S)-3-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟 -4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇(40mg，0.16mmol)和(S)-3-氯-8,9,9a,10- 四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(35mg，0.16mmol)， 其为黄色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 438[M+H]+；4.07分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.97-6.92(m，2H)，5.35-5.25(m，2H)， 5.22(s，1H)，5.02(d，J＝12.3Hz，1H)，4.84(t，J＝6.3Hz，1H)，4.71-4.60 (m，2H)，4.16-4.01(m，3H)，3.95-3.90(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)，2.18-2.07 (m，2H)，1.97-1.91(m，1H)，1.67-1.62(m，1H)，1.09-1.05(m，2H)，0.66-0.62 (m，2H).
E141
(S)-6-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于((S)-6-氯 -10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19 mmol)和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(63mg，0.21 mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 483[M+H]+；4.04分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.60(d，J＝5.7Hz，1H)，7.26(s，1H)， 7.15(d，J＝7.8Hz，2H)，5.43(d，J＝3.6Hz，2H)，5.39(s，1H)，4.99(d， J＝6.0Hz，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，1H)，4.29-4.11(m,4H)，3.55-3.50(m,1H).
E142
(R)-6-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和 (3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(58mg，0.19mmol)， 其为红色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 483[M+H]+；3.54分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.60(d，J＝5.4Hz，1H)，7.26(d，J＝2.7 Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H)，6.99-6.97(m，1H)，5.48-5.37(m，3H)， 5.10(d，J＝5.7Hz，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，1H)，4.32-4.09(m，4H)，3.55-3.50 (m，1H).
E143
(S)-6-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和 (3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇(49mg，0.21mmol)，其 为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 418[M+H]+；3.36分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.27(d，J＝2.1Hz，1H)，7.19(s，1H)， 7.02(d，J＝6.3Hz，2H)，5.40-5.32(m，3H)，4.99(d，J＝4.5Hz，1H)，4.59 (d，J＝4.2Hz，1H)，4.29-4.09(m,4H)，3.82(s，1H)，3.53-3.50(m,1H).
E144
(R)-6-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和 (3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇(47mg，0.19mmol)，其 为黄色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 418[M+H]+；3.36分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25(d，J＝2.1Hz,1H)，7.01(s，1H)， 6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，5.34(d，J＝3.6Hz，3H),4.96(d，J＝6.0Hz，1H)， 4.57(d，J＝6.0Hz，1H)，4.26-4.06(m，4H)，3.79(s，3H)，3.52-3.47(m， 1H).
E145
(S)-6-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(35mg，0.16mmol)和 (4-氯-3-氟苯基)甲醇(29mg，0.18mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 338[M+H]+；3.64分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40-7.26(m，1H)，7.27-7.19(m，1H)， 7.13-7.11(m，1H)，5.37-5.36(m，2H)，5.36-5.34(m，2H)，4.97(d，J＝5.7 Hz，1H)，4.58(d，J＝6.0Hz，1H)，4.27-4.17(m，3H)，4.14-4.10(m，1H)， 3.53-3.48(m，1H).
E146
(S)-6-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(35mg，0.16mmol)和 (3,4,5-三氟苯基)甲醇(29mg，0.18mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 340[M+H]+；3.57分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.05-7.00(m，2H)，5.33(d，J＝5.7Hz， 3H)，5.31(s，2H)，4.97(d，J＝6.0Hz，1H)，4.59(d，J＝5.7Hz，1H)，4.27-4.13 (m,3H)，4.10-4.08(m,1H)，3.54-3.48(m,1H).
E147
(S)-6-((3,5-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(35mg，0.16mmol)和 (3,5-二氟苯基)甲醇(26mg，0.18mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]+；3.43分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.93-6.91(m，2H)，6.78-6.72(m，1H)， 5.37(t，J＝4.2Hz，3H)，4.98(d，J＝6.0Hz，1H)，4.59(d，J＝5.7Hz，1H)， 4.30-4.08(m,4H)，3.54-3.48(m,1H).
E148
(S)-6-((3-氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(35mg，0.16mmol)和 (3-氟苯基)甲醇(23mg，0.18mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 304[M+H]+；3.30分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33-7.29(m，1H)，7.18-7.10(m，2H)， 7.04-7.00(m，1H)，5.39(d，J＝3.0Hz，2H)，5.35(s，1H)，4.97(d，J＝5.7 Hz，1H)，4.59(d，J＝5.7Hz，1H)，4.29-4.07(m,4H)，3.53-3.48(m,1H).
E149
(S)-6-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于((S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19 mmol)和(3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇(52mg，0.21mmol)， 其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 429[M+H]+；3.55分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.28(t，J＝1.8Hz，1H)，7.10-7.05(m， 4H)，5.38(t，J＝4.5Hz，3H)，4.98(d，J＝5.7Hz，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz， 1H)，4.29-4.11(m,4H)，3.55-3.49(m,1H)，2.52(s,3H).
E150
(S)-6-((3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和 (3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇(55mg，0.21mmol)，其 为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 446[M+H]+；3.78分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.27-7.23(m，1H)，7.20-7.19(m，1H)， 7.03-6.99(m，2H)，5.35(s，3H)，4.98(t，J＝4.2Hz，1H)，4.59(t，J＝4.2Hz， 1H)，4.28-4.10(m,4H)，3.96(t，J＝7.8Hz，2H)，3.54-3.48(m，1H)，1.87-1.80 (m，2H)，0.92-0.86(m,3H).
E151
(S)-6-((3,5-二氟-4-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧 基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和 (3,5-二氟-4-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇(61mg，0.21 mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 472[M+H]+；4.11分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63(s，1H)，7.51(s，1H)，7.07(d，J＝ 5.7Hz，2H)，5.38(t，J＝3.0Hz，3H)，4.99(d，J＝4.2Hz，1H)，4.60(d， J＝4.5Hz，1H)，4.29-4.10(m,4H)，3.54-3.50(m,1H).
E152
(S)-6-((3,5-二氟-4-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和 (3,5-二氟-4-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇(52mg，0.21mmol)，其为白 色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 430[M+H]+；3.35分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.37(s，2H)，7.12(d，J＝8.1Hz，2H)， 5.41(t，J＝3.6Hz，3H)，5.01(d，J＝6.0Hz，1H)，4.62(t，J＝6.0Hz，1H)， 4.30-4.11(m,4H)，3.56-3.51(m，1H)，2.73(s，3H).
E153
(R)-6-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和(3,4,5-三氟苯基)甲醇(27mg，0.19mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 340[M+H]+；3.58分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.03(t，J＝6.6Hz，2H)，5.35-5.28(m， 3H)，4.98(d，J＝5.7Hz，1H)，4.59(d，J＝6.0Hz，1H)，4.31-4.08(m，4H)， 3.51(t，J＝7.2Hz，1H).
E154
(R)-6-((3,5-二氟-4-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧 基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和 (3,5-二氟-4-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇(56mg，0.19 mmol)，其为黄色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 472[M+H]+；4.07分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60(s，1H)，7.49(s，1H)，7.04(d，J＝ 8.7Hz，2H)，5.35(d，J＝5.1Hz，3H)，4.96(d，J＝6.0Hz，1H)，4.57(d， J＝6.0Hz，1H)，4.26-4.08(m，4H)，3.50-3.49(m，1H).
E155
(R)-6-((3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和 (3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(48mg，0.19mmol)，其为白 色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 429[M+H]+；2.93分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.1 Hz，2H)，6.68(d，J＝8.1Hz，2H)，5.42(t，J＝6.9Hz，3H)，5.01(d，J＝6.0 Hz，1H)，4.61(d，J＝6.0Hz，1H)，4.30-4.13(m，4H)，3.55-3.51(m，1H)， 2.53(m，3H).
E156
(R)-6-((3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和 (3,5-二氟-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇(51mg，0.19mmol)，其 为无色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 446[M+H]+；3.78分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.27(s，1H)，7.21(s，1H)，7.02(d，J＝ 8.4Hz，2H)，5.36(t，J＝1.2Hz，2H)，4.98(d，J＝5.7Hz，1H)，4.59(d，J ＝6.0Hz，1H)，4.29-4.08(m，4H)，3.97(t，J＝6.9Hz，2H)，3.54-3.49(m， 1H)，1.87-1.80(m，2H)，0.92-0.87(m，3H).
E157
(R)-6-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和 (3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇(48mg，0.19mmol)，其为黄 色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 429[M+H]+；3.62分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.26(d，J＝2.7Hz，1H)，7.10-7.04(m， 4H)5.37(t，J＝3.6Hz，3H)，4.98(d，J＝8.1Hz，1H)，5.42(d，J＝5.7Hz， 1H)，4.27-4.17(m，4H)，3.54-3.49(m，1H)，2.50(s，3H).
E158
(R)-6-((4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和 (4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇(48mg，0.19mmol)，其 为无色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 432[M+H]+；3.03分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26(s，1H)，7.21(s，1H)，7.03-6.99(m， 2H)，5.38(m，3H)，4.97(d，J＝3.9Hz，1H)，4.58(d，J＝4.5Hz，1H)， 4.29(m，7H)，3.52-3.48(m，1H)，1.43(d，J＝5.4Hz，3H).
E159
(R)-6-((3,5-二氟-4-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10，10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和 (3,5-二氟-4-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇(48mg，0.19mmol)，其为红 色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 430[M+H]+；2.80分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.34(s，2H)，7.09(d，J＝6.0Hz，2H)， 5.43-5.35(m，3H)，4.98(d，J＝4.2Hz，1H)，4.59(d，J＝4.5Hz，1H)，4.30-4.08 (m，4H)，3.55-3.49(m，1H)，2.69(s，3H).
E160
(S)-6-((4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和 (4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇(52mg，0.21mmol)，其 为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 432[M+H]+；3.56分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28(s,1H)，7.22(s,1H)，7.02(d，J＝3.3 Hz，2H)，5.36(t，J＝3.0Hz，3H)，4.98(d，J＝4.5Hz，1H)，4.60(d，J＝1.2 Hz，1H)，4.28-4.16(m，4H)，4.13-4.04(m，2H)，3.51(t，J＝6.0Hz，1H)， 1.45(t，J＝5.4Hz，3H).
E161
(S)-6-((3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和 (3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(52mg，0.21mmol)，其为白 色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 429[M+H]+；3.51分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.36(t，J＝6.0Hz，1H)，7.09(d，J＝5.1 Hz，2H)，6.69-6.65(m,2H)，5.41(d，J＝3.0Hz，2H)，5.38(s,1H)，4.99(d， J＝6.3Hz，1H)，4.59(t，J＝5.1Hz，1H)，4.29-4.11(m，4H)，3.55-3.50(m， 2H)，2.50(d，J＝3.0Hz，3H).
E162和E163
E 162：对映异构体1：7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄 基)氧基)-3,4,11，11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-9(2H)-酮
E：163：对映异构体2：7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基) 苄基)氧基)-3,4,11，11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-9(2H)- 酮
将3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-7,9(2H,8H)-二 酮(104mg，0.5mmol)和Ag2CO3(344mg，1.3mmol)在甲苯(5mL)中的混 合物加热至70℃。然后，添加4-(4-(溴甲基)-2,6-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基) 吡啶(220mg，0.6mmol)并将混合物在110℃搅拌过夜。该混合物冷却至室 温，过滤。将滤液浓缩。粗制物通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝30/1) 以得到白色固体，将其进一步通过手性HPLC纯化以得到标题化合物对映异 构体1(15mg，产率6％)和对映异构体2(12mg，产率5％)，其为白色固体。
对映异构体1
LC-MS(ESI)：m/z 497[M+H]+；4.30分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.51(d，J＝6.0Hz，1H)，7.33(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08-7.05(m,1H)，5.45(s,1H)，5.31(s,2H)， 5.28-5.26(m,1H)，4.00-3.84(m,2H)，3.84-3.74(m,3H)，3.53-3.22(m,1H)， 1.86-1.82(m,1H)，1.47-1.44(m,1H).
对映异构体2
LC-MS(ESI)：m/z 497[M+H]+；3.71分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.51(d，J＝5.7Hz，1H)，7.34(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.26(d，J＝5.1Hz，2H)，7.08-7.06(m,1H)，5.46(s,1H)，5.31(s,2H)， 5.28-5.26(m,1H)，4.00-3.93(m,2H)，3.85-3.74(m,3H)，3.54-3.44(m,1H)， 1.86-1.80(m,1H)，1.48-1.43(m,1H).
E164和E165
E164：对映异构体1：6-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄 基)氧基)-10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
E165：对映异构体2：6-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄 基)氧基)-10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
将10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-6,8(3H,7H)-二酮(80mg，0.410mmol)和Ag2CO3(282mg，1.03mmol)在甲苯(4mL)中的混 合物加热至70℃。然后，添加4-(4-(溴甲基)-2,6-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基) 吡啶(166mg，0.451mmol)和反应然后在100℃搅拌2天。该混合物冷却 至室温，过滤。将滤液浓缩。残余物通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝25/1) 以得到白色固体，将其进一步通过手性HPLC纯化以得到标题化合物对映异 构体1(6mg，产率3％)和对映异构体2(5mg，产率3％)，其为白色固体。
对映异构体1
LC-MS(ESI)：m/z 483[M+H]+；3.65分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.51(d，J＝5.7Hz，1H)，7.33(d，J＝2.1 Hz，1H)，7.22(d，J＝2.7Hz，2H)，7.08-7.05(m,1H)，5.58(s,1H)，5.32(s,2H)， 5.16-5.14(m,1H)，4.07(s，2H)，4.06-3.78(m,2H)，3.61-3.49(m,2H).
对映异构体2
LC-MS(ESI)：m/z 483[M+H]+；3.65分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.51(d，J＝5.7Hz，1H)，7.33(d，J＝2.1 Hz，1H)，7.22(d，J＝2.7Hz，2H)，7.08-7.05(m,1H)，5.58(s,1H)，5.32(s,2H)， 5.16-5.14(m,1H)，4.07(s，2H)，4.06-3.78(m,2H)，3.61-3.49(m,2H).
E166
7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-2-甲基 -3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于7-氯-2-甲基 -3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(50mg， 0.21mmol)和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(70mg， 0.23mmol)，其为灰白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 510[M+H]+；3.05分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.60(d，J＝5.7Hz，1H)，7.25-7.23(m， 1H)，7.14-7.11(m，2H)，7.00-6.97(m，1H)，5.47-5.05(m，2H)，5.05(s， 1H)，4.21-4.13(m，1H)，4.09-4.00(m，1H)，3.77-3.71(m，1H)，3.51-3.43(m， 1H)，3.38-3.28(m，1H)，2.95-2.91(m，1H)，2.82-2.78(m，1H)，2.35(s， 3H)，2.17-1.98(m，2H).
E167
7-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-2-甲基 -3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于7-氯-2-甲基 -3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(50mg， 0.21mmol)和(3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇(55mg， 0.23mmol)，其为黄色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 445[M+H]+；2.73分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25-7.18(m，1H)，7.17-7.05(m，1H)， 7.04-6.97(m，2H)，5.39-5.30(m，2H)，5.01(s，1H)，4.20-4.12(m，1H)， 4.08-4.00(m，1H)，3.81(s，3H)，3.79-3.71(m，1H)，3.48-3.43(m，1H)， 3.36-3.26(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.81-2.77(m，1H)，2.34(s，3H)，2.17-1.97(m，2H).
E168
(S)-6-((2,4-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(2,4-二氟苯基) 甲醇(26mg，0.18mmol)和(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(35mg，0.16mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]+；3.35分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.46(d，J＝6.6Hz，1H)，6.88-6.84(m， 2H)，5.41(d，J＝3.9Hz，2H)，5.31(s，1H)，4.95(d，J＝5.7Hz，1H)，4.57 (d，J＝5.7Hz，1H)，4.26-4.15(m，3H)，4.12-4.07(m，1H)，3.52-3.47(m， 1H).
E169
(S)-6-((2,3-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(2,3-二氟苯基) 甲醇(26mg，0.18mmol)和(S)-6-氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(35mg，0.16mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]+；3.36分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26-7.09(m，3H)，5.48-5.47(m，2H)， 5.33(s，1H)，4.96(d，J＝5.7Hz，1H)4.57(d，J＝5.7Hz，1H)，4.27-4.18(m， 3H)，4.14-4.07(m，1H)，3.52-3.47(m，1H).
E170
(R)-6-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和 (4-氯-3-氟苯基)甲醇(30mg，0.19mmol)，其为黄色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 338[M+H]+；3.64分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.36(t，J＝8.1Hz，1H)，7.21-7.09(m， 2H)，5.34(t，J＝6.3Hz，3H)，4.96(d，J＝6.0Hz，1H)，4.57(d，J＝6.3Hz， 1H)，4.26-4.06(m，4H)，3.52-3.46(m，1H).
E171
(R)-6-((3-氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和 (3-氟苯基)甲醇(24mg，0.19mmol)，其为黄色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 304[M+H]+；3.29分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33-7.26(m，2H)，7.15-7.07(m，2H)， 7.01-6.95(m，1H)，5.41-5.33(m，3H)，4.95(d，J＝6.0Hz，1H)，4.55(d， J＝5.7Hz，1H)，4.27-4.04(m，4H)，3.50-3.45(m，1H).
E172
(R)-6-((2,3-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和 (2,3-二氟苯基)甲醇(27mg，0.19mmol)，其为白色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]+；3.44分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.19-7.06(m，3H)，5.45(t，J＝1.8Hz， 2H)，5.31(s，1H)，4.94(d，J＝6.3Hz，1H)，4.55(d，J＝6.0Hz，1H)，4.29-4.05 (m，4H)，3.51-3.46(m，1H).
E173
(S)-6-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(35mg，0.16mmol)和 (2,4,5-三氟苯基)甲醇(29mg，0.18mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 340[M+H]+；3.48分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32-7.24(m，1H)，6.99-6.90(m，1H)， 5.41(s，2H)，5.33(s，1H)，4.97(d，J＝6.0Hz，1H)，4.59(d，J＝6.0Hz， 1H)，4.27-4.08(m,4H)，3.53-3.48(m,1H).
E174
(R)-6-((2,4-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和 (2,4-二氟苯基)甲醇(27mg，0.19mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]+；3.37分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45-7.43(m，1H)，6.85-6.79(m，2H)， 5.40(d，J＝2.7Hz，2H)，5.30(s，1H)，4.94(d，J＝5.7Hz，1H)，4.56(d， J＝6.0Hz，1H)，4.26-4.06(m，4H)，3.51-3.46(m，1H).
E175
(R)-6-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和 (2,4,5-三氟苯基)甲醇(31mg，0.19mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 340[M+H]+；3.46分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.34-7.28(m，1H)，6.98-6.89(m，1H)， 5.39(d，J＝1.5Hz，2H)，5.32(s，1H)，4.96(d，J＝4.8Hz，1H)，4.57(d， J＝6.0Hz，1H)，4.29-4.07(m，4H)，3.53-3.47(m，1H).
E176
(R)-6-((3,5-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.19mmol)和 (3,5-二氟苯基)甲醇(27mg，0.19mmol)，其为黄色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]+；3.43分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.90(d，J＝6.0Hz，2H)，6.77-6.70(m， 1H)，5.41-5.32(m，3H)，4.97(d，J＝5.4Hz，12H)，4.58(d，J＝6.0Hz， 1H)，4.31-4.07(m，4H)，3.52-3.47(m，1H).
E177
(R)-3-((2,4-二氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯 -8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(45mg，0.20 mmol)和(2,4-二氟苯基)甲醇(32mg，0.22mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]+；3.40分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.50-7.42(m，1H)，6.90-6.79(m，2H)， 5.47(s，2H)，5.47-5.41(m，1H)，5.20(s，1H)，4.99(d，J＝11.1Hz，1H)， 4.61(d，J＝8.7Hz，1H)，4.15-4.02(m,3H)，4.95(d，J＝11.4Hz，1H)，3.80-3.71 (m,1H)，2.04-1.90(m，1H)，1.67-1.53(m，1H).
E178
(R)-6-((3-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
在10℃向(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲醇(15mg，0.055mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿 物油中，5mg，0.110mmol)和将混合物搅拌20分钟。然后添加(R)-6-氯 -10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(12mg，0.055 mmol)和将反应在室温搅拌过夜。将混合物用冰-水(5mL)稀释，用EA萃取 (10mL×2)。有机相用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。残余物通过制备型-TLC 纯化(DCM/MeOH＝20/1)以得到标题化合物(4mg，产率16％)，其为白色固 体。
LC-MS(ESI)：m/z 451[M+H]+；3.81分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.52(d，J＝5.7Hz，1H)，7.18(d，J＝2.1 Hz，1H)，6.95-6.92(m，1H)，5.31(s，1H)，4.98(d，J＝5.7Hz，1H)，4.58 (d，J＝5.7Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.26-4.17(m，3H)，4.09(s，3H)，3.52-3.49 (m，1H)，1.85(s，6H).
E179
(S)-6-((3-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
在10℃向(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲醇(15mg，0.055mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿 物油中，5mg，0.110mmol)和将混合物搅拌20分钟。然后添加(S)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(12mg，0.055mmol) 和将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用冰-水(5mL)稀释和用EA萃取(10 mL×2)。有机相用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。残余物通过制备型-TLC纯化 (DCM/MeOH＝20/1)以得到标题化合物(7mg，产率16％)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 451[M+H]+；3.80分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，7.18(d，J＝2.1 Hz，1H)，6.95-6.92(m，1H)，5.32(s，1H)，4.98(d，J＝5.7Hz，1H)，4.58 (d，J＝5.7Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.26-4.17(m，3H)，4.09(s，3H)，3.52-3.47 (m，1H)，1.86(s，6H).
E180
(S)-3-((2,4-二氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(50mg，0.20 mmol)和(2,4-二氟苯基)甲醇(32mg，0.22mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]+；3.40分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.49-7.42(m，1H)，6.89-6.79(m，2H)， 5.42(t，J＝3.0Hz，2H)，5.20(s，1H)，5.01(d，J＝11.1Hz，1H)，4.61(d， J＝10.8Hz，1H)，4.17-4.02(m,3H)，3.96(t，J＝9.9Hz，1H)，3.80-3.71(m,1H) 1.99-1.92(m，1H)，1.67-1.58(m，1H).
E181
(S)-3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(50mg，0.20 mmol)和(2,4,5-三氟苯基)甲醇(36mg，0.22mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 354[M+H]+；3.58分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35-7.29(m，1H)，6.98-6.89(m，1H)， 5.46-5.40(m，2H)，5.22(s，1H)，5.02(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(d，J＝11.4 Hz，1H)，4.19-4.03(m,3H)，3.97-3.92(m，1H)，3.81-3.72(m，1H)，2.00-1.94 (m，1H)，1.68-1.63(m，1H).
E182
(S)-3-((3,5-二氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(50mg，0.20 mmol)和(3,5-二氟苯基)甲醇(32mg，0.22mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]+；3.55分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.95-6.91(m，2H)，6.78-6.72(m，1H)， 5.45-5.35(m，2H)，5.28(s，1H)，5.06(d，J＝11.1Hz，1H)，4.65(d，J＝11.7 Hz，1H)，4.18-4.05(m,3H)，3.99-3.95(m，1H)，3.83-3.75(m，1H)，2.06-1.95 (m，1H)，1.70-1.65(m，1H).
E183
(S)-3-((2,3-二氟苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(50mg，0.20 mmol)和(2,3-二氟苯基)甲醇(32mg，0.22mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]+；3.46分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25-7.19(m，1H)，7.15-7.04(m，2H)， 5.48-5.47(m，2H)，5.22(s，1H)，5.01(d，J＝11.4Hz，1H)，4.61(d，J＝11.4 Hz，1H)，4.17-4.02(m,4H)，3.80-3.72(m，1H)，1.98-1.92(m，1H)，1.67-1.62 (m，1H).
E184
6-((3,5-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
将10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-6,8(3H,7H)-二酮(195mg，1.0mmol)和Ag2CO3(688mg，2.5mmol)在甲苯(5mL)中的混合 物加热至70℃。然后添加1-(溴甲基)-3,5-二氟苯(288mg，1.1mmol)和将混 合物在100℃搅拌过夜。该混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩和通过制 备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝30/1)以得到标题化合物(80mg，产率25％)， 其为黄色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]+；3.57分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.94-6.90(m,2H)，6.78-6.72(m,1H)，5.38 (d，J＝3.0Hz1H)，5.18(s,2H)，5.17(d，J＝4.5Hz 1H)，4.35-4.30(s，1H)， 4.16-3.87(s，3H)，3.56(t，J＝6.9Hz 2H).
E185
(R)-6-(3-氟苯乙氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(R)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(50mg，0.23mmol)和 2-(3-氟苯基)乙醇(36mg，0.26mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 318[M+H]+；3.54分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26-7.24(m，1H)，7.02-6.91(m，3H)， 5.26(s，1H)，4.56(d，J＝6.3Hz，1H)，4.60-4.55(m,3H)，4.24-4.06(m,4H)， 3.50-3.45(m,1H)，3.02(t，J＝6.6Hz，2H).
E186
(S)-6-(3-氟苯乙氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(S)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(50mg，0.23mmol)和 2-(3-氟苯基)乙醇(36mg，0.26mmol)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 318[M+H]+；3.54分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.29-7.24(m，1H)，7.02-6.91(m，3H)， 5.26(s，1H)，4.95(d，J＝5.7Hz，1H)，4.59-4.55(m,3H)，4.24-4.08(m,4H)， 3.50-3.45(m,1H)，3.02(t，J＝6.9Hz，2H).
E187
6-((2,3-二氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
将10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-6,8(3H,7H)-二酮(195mg，1.0mmol)和Ag2CO3(828mg，3.0mmol)在甲苯(10mL)中的混合 物加热至70℃。然后添加1-(溴甲基)-2,3-二氟苯(621mg，3.0mmol)和将混 合物在110℃搅拌2天。该混合物冷却至室温，过滤。将滤液浓缩和通过制 备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝30/1)以得到白色固体，其进一步通过制备型 -HPLC纯化以得到标题化合物(40mg，产率12％)，其为黄色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]+；3.49分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.92-7.23(m,3H)，7.68(s,1H)，5.42 (s,2H)，5.19(d，J＝4.5Hz,1H)，4.14-3.38(m，6H).
E188
6-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-8(3H)-酮
将10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-6,8(3H,7H)-二酮(195mg，1.0mmol)和Ag2CO3(828mg，3.0mmol)在甲苯(10mL)中的混合 物加热至70℃。添加5-(溴甲基)-1,2,3-三氟苯(675mg，3.0mmol)和将混合 物在110℃搅拌2天。该混合物冷却至室温，和过滤。将滤液浓缩和通过制 备型-TLC纯化DCM/MeOH＝30/1以得到白色固体，其进一步通过制备型 -HPLC纯化以得到标题化合物(78mg，产率23％)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 340[M+H]+；3.68分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.43-7.39(m,2H)，5.70(s,1H)，5.27 (s,2H)，5.19(d，J＝4.2Hz 1H)，4.14-3.80(m，4H)，3.69-3.27(m，2H).
E189和E190
E189：对映异构体1：6-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基) 氧基)-10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(E189)
E190：对映异构体2：6-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基) 氧基)-10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(E190)
将10,10a-二氢-2H-噁唑并[3',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-6,8(3H,7H)-二酮(120mg，0.615mmol)和Ag2CO3(423mg，1.538mmol)在甲苯(5mL)中的 混合物加热至70℃。然后添加4-(4-(溴甲基)-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-吡 唑(224mg，0.738mmol)和将混合物在110℃搅拌过夜。该混合物冷却至室 温，过滤。将滤液浓缩。残余物通过制备型-HPLC纯化以得到白色固体，将 其进一步通过手性HPLC纯化以得到标题化合物对映异构体1(21mg，产率 8％)，其为黄色油状物和对映异构体2(17mg，产率8％)，其为黄色固体。
对映异构体1
LC-MS(ESI)：m/z 418[M+H]+；3.42分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.42(s,1H)，7.22-7.16(m,3H)，5.63(s， 1H)，5.33(s，2H)，5.23-4.87(m，1H)，4.16(s，2H)，4.16-4.00(m，1H)， 3.98-3.92(m，1H)，3.84(s，3H)，3.67-3.64(m,1H)，3.66-3.56(m,1H).
对映异构体2
LC-MS(ESI)：m/z 418[M+H]+；3.42分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.42(s,1H)，7.22-7.16(m,3H)，5.63(s， 1H)，5.33(s，2H)，5.24-5.22(m，1H)，4.16(s，2H)，4.16-4.00(m，1H)， 3.98-3.92(m，1H)，3.84(s，3H)，3.67-3.64(m,1H)，3.66-3.56(m,1H).
E191
(S)-4-(2-((8-氧代-3,8,10,10a-四氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -6-基)氧基)乙基)苄腈
在氮气中向(S)-6-(4-溴苯乙氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(40mg，0.11mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加 Zn(CN)2(26mg，0.22mmol)和Pd(PPh3)4(10mg)。将反应混合物在150℃ 在微波仪器中搅拌20分钟。将反应混合物浓缩和通过制备型-HPLC纯化以 得到标题化合物(20mg，产率56％)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 325[M+H]+；3.24分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.59(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36-7.26(m， 2H)，5.23(s，1H)，4.95(d，J＝5.4Hz，1H)，4.62-4.55(m，3H)，4.25-4.06 (m，4H)，3.51-3.46(m，1H)，3.11-3.07(m，2H).
E192
(R)-3-(3-氟苯乙基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁 嗪-1(6H)-酮
在室温在H2下(1atm)将(R)-3-((3-氟苯基)乙炔基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(25mg，0.08mmol)和10％湿Pd/C (3mg)在MeOH(3mL)中的溶液搅拌2小时。将混合物过滤和滤液蒸发。
残余物通过TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)以得到标题化合物(17mg，产率 65％)，其为淡黄色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 316[M+H]+；2.58分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26-7.19(m，1H)，7.00-6.88(m，3H)， 5.53(s，1H)，5.05(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(d，J＝11.4Hz，1H)，4.18-4.08 (m，3H)，4.01-3.98(m，1H)，3.82-3.73(m，1H)，3.07-3.01(m，2H)，2.82-2.77 (m，2H)，1.99-1.89(m，2H)，1.70-1.65(m，1H).
E193
(R)-6-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟 -4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇(40mg，0.16mmol)和(R)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(34mg，0.16mmol)， 其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 424[M+H]+；4.09分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.97-6.92(m，2H)，5.34-5.26(m，3H)， 4.97(d，J＝6.0Hz，1H)，4.83(t，J＝6.4Hz，1H)，4.71(t，J＝6.4Hz，1H)， 4.58(d，J＝5.6Hz，1H)，4.29-4.07(m，4H)，3.52-3.48(m，1H)，2.18-2.09 (m，2H)，1.08(t，J＝6.8Hz，2H)，0.67-0.63(m，2H).
E194
(R)-6-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于9-氟-3,4-二氢 螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲醇(40mg，0.16mmol)和(R)-6- 氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(34mg，0.16 mmol)，其为黄色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 402[M+H]+；3.56分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.84-6.80(m，2H)，5.34-5.23(m，3H)， 4.97(d，J＝5.7Hz，1H)，4.59(d，J＝6.0Hz，1H)，4.30-4.07(m，6H)，3.53-3.48 (m，1H)，2.21(t，J＝5.1Hz，2H)，1.08-1.04(m，2H)，0.63-0.53(m，2H).
E195
(R)-3-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟 -4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇(40mg，0.16mmol)和(R)-3-氯 -8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(36mg，0.16 mmol)，其为无色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 438[M+H]+；3.14分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.97-6.22(m，2H)，5.35-5.29(m，2H)， 5.22(s，1H)，5.04-5.00(m，1H)，4.85(d，J＝6.3Hz，1H)，4.71-4.60(m， 2H)，4.16-3.71(m，5H)，2.18-2.07(m，2H)，1.97-1.92(m，1H)，1.68-1.62(m， 1H)，1.09-1.62(t，J＝6.6Hz，2H)，0.66-0.62(t，J＝6.0Hz，2H).
E196
(R)-3-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧基)-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于9-氟-3,4-二氢 螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲醇(40mg，0.16mmol)和(R)-3- 氯-8,9,9a,10-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[1,5-c][1,3]噁嗪-1(6H)-酮(36mg， 0.16mmol)，其为无色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 416[M+H]+；3.03分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.84-6.79(m，2H)，5.32-5.22(m，3H)， 5.01(d，J＝10.5Hz，1H)，4.02(d，J＝11.1Hz，1H)，4.26-4.22(m，2H)， 4.15-3.72(m，5H)，2.20(t，J＝5.7Hz，2H)，1.98-1.92(m，1H)，1.66(s， 1H)，1.07-1.03(m，2H)，0.62-0.57(m，2H).
E197
(S)-6-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟 -4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇(40mg，0.16mmol)和(S)-6-氯-10,10a- 二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(34mg，0.16mmol)， 其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 424[M+H]+；4.09分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，5.33-5.28(m， 3H)，4.96(d，J＝5.7Hz，1H)，4.84(t，J＝6.3Hz，1H)，4.68(t，J＝6.0Hz， 1H)，4.56(t，J＝5.7Hz，1H)，4.29-4.06(m，4H)，3.52-3.47(m，1H)，2.18-2.06 (m，2H)，1.06(t，J＝6.6Hz，2H)，0.64(t，J＝6.6Hz，2H).
E198
(S)-6-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于9-氟-3,4-二氢 螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲醇(40mg，0.16mmol)和(S)-6- 氯-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(36mg，0.16 mmol)，其为黄色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 402[M+H]+；3.80分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.87-6.83(m，2H)，5.37-5.26(m，3H)， 4.99(d，J＝5.4Hz，1H)，4.61(d，J＝5.7Hz，1H)，4.32-4.10(m，6H)，3.56-3.51 (m，1H)，2.24(t，J＝6.0Hz，2H)，1.09(t，J＝6.0Hz，2H)，0.66-0.61(m， 2H).
E199
7-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-2-甲基-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E134所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟 -4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇(47mg，0.19mmol)和7-氯-2-甲基 -3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(45mg， 0.19mmol)，其为黄色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 451[M+H]+；3.97分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，5.28(s，2H)， 5.00(s，1H)，4.84(t，J＝6.0Hz，1H)，4.69(t，J＝6.3Hz，1H)，4.17-4.11(m， 1H)，4.02-4.01(m，1H)，3.74-3.68(m，1H)，3.46-3.29(m，2H)，2.92-2.88(m， 1H)，2.78-2.74(m，1H)，2.32(s，3H)，2.18-1.90(m，4H)，1.06(t，J＝6.9Hz，2H)，0.63(t，J＝6.6Hz，2H).
E200
7-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-9(2H)-酮
将3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-7,9(2H,8H)-二 酮(80mg，0.383mmol)和Ag2CO3(263mg，0.958mmol)在甲苯(5mL)中的 混合物在70℃搅拌40分钟。然后添加4-(4-(溴甲基)-2,6-二氟苯氧基)-1-甲 基-1H-吡唑(128mg，0.421mmol)，将混合物在110℃搅拌过夜。将混合物 过滤，真空浓缩。残余物通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝25/1)以得到标 题化合物(56mg，产率34％)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 432[M+H]+；3.47分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.33(s,1H)，7.13-7.05(m,3H)，5.40(d， J＝5.1Hz，1H)5.26(d，J＝1.5Hz，3H)3.99-3.91(m,2H)，3.83-3.79(m,3H)， 3.75-3.66(m,3H)，3.52-3.42(m,1H)，1.47-1.41(m,1H)，1.19(d，J＝5.4Hz， 1H).
E201
(S)-6-(3-氟苯乙基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
在室温在H2下(1atm)将(S)-6-((3-氟苯基)乙炔基)-10,10a-二氢-1H-噁唑 并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(30mg，0.10mmol)和10％wet Pd/C (3mg)在MeOH(3mL)中的溶液搅拌2小时。将混合物过滤和滤液蒸发。 残余物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH＝25/1)以得到标题化合物(25mg， 产率85％)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 302[M+H]+；2.58分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26-7.19(m，1H)，7.00-6.86(m，3H)， 5.59(s，1H)，4.93(d，J＝5.7Hz，1H)，4.57(d，J＝5.7Hz，1H)，4.30-4.20 (m，3H)，4.13-4.08(m，1H)，3.53-3.48(m，1H)，3.08-3.02(m，2H)，2.86-2.81 (m，2H).
E202
(S)-6-(2,4-二氟苯乙基)-10,10a-二氢-1H-噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮
在室温在H2下(1atm)将(S)-6-((2,4-二氟苯基)乙炔基)-10,10a-二氢-1H- 噁唑并[3',4':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8(3H)-酮(50mg，0.16mmol)和10％湿 Pd/C(4mg)在MeOH(5mL)中的溶液搅拌2小时。将混合物过滤蒸发滤液。 残余物通过制备型HPLC纯化(柱：XB C18，4.6x33mm；流动相：A：H2O， B：MeCN，20-95％B)以得到标题化合物(30mg，产率60％)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]+；3.29分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.17-7.12(m，1H)，6.81-6.74(m，2H)， 5.62(s，1H)，4.95(d，J＝6.0Hz，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，1H)，4.30-4.23 (m，3H)，4.13-4.08(m，1H)，3.53-3.48(m，1H)，3.06-3.01(m，2H)，2.84-2.79 (m，2H).
E203
3-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪 唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(4-(甲基磺酰基) 苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1- 酮。
LC-MS(ESI)：m/z 376[M+H]+；1.78分钟(保留时间).
E204
3-((4-氟-3-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H0吡啶并 [1',2':3,4]咪唑并-[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(4-氟-3-(甲基磺酰 基)苯基)甲醇和3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 394[M+H]+；1.88分钟(保留时间).
E205
(S)-3-((4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(4-((3,3-二氟哌啶 -1-基)甲基)-3-氟苯基)甲醇和(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4] 咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 449[M+H]+；1.64分钟(保留时间).
1HNMR(400MHZ，CD3OD)：δ7.43(t，1H)，7.21(q，2H)，5.34(s，2H)， 5.29(s，1H)，4.20(q，1H)，3.94-3.85(m，1H)，3.73-3.69(m，1H)，3.69(s， 2H)，3.62(q，1H)，3.06(dt，1H)，2.65(t，2H)，2.51(t，2H)，2.02-1.75(m， 7H),1.60-1.49(m，3H).
E206
(S)-3-((4-((4,4-二氟环己基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(4-((4,4-二氟环己基)氧 基)-3,5-二氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 454[M+H]+；2.92分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.23-7.21(d，1H)，5.32(s，1H)，5.23-5.18 (q，2H)，4.38(s，1H)，3.4.09-4.00(m，2H)，3.87-3.83(m，1H)，3.50-3.27(m， 2H)，2.16-1.76(m，11H)，1.48-1.39(m，1H).
E207
(S)-3-((4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3- 基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 447[M+H]+；2.06分钟(保留时间).
1HNMR(400MHZ，CD3OD)：δ7.12-7.10(d，2H)，5.35-5.24(m，3H)， 4.79-4.76(s，1H)，4.18-4.14(m，2H)，4.00-3.96(m，1H)，3.73-3.70(m，2H)， 3.31-3.27(m，4H)，2.57-2.53(s，2H)，2.15-1.99(m，3H)，1.56-1.49(m，1H)， 1.40-1.31(m，4H)，0.87-0.84(m，3H).
E208
(S)-3-((3,5-二氟-4-(3-氟丙基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4] 咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-(3-氟丙基)苯 基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 380[M+H]+；2.61分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.13-7.11(d，2H)，5.34(s，1H)，5.26-5.21 (m，2H)，4.54-4.39(m，2H)，4.04-4.00(m，2H)，3.87-3.85(m，1H)，3.30-3.28(m， 2H)，2.74-2.68(m，2H)，2.05-1.80(m，5H)，1.48-1.38(m，1H).
E209
3-((3,5-二氟-4-(2-氟乙氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于3-氯-7,8,8a,9-四 氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-(2-氟乙氧基)苯 基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 382[M+H]+；2.48分钟(保留时间).
E210
(S)-3-((3,5-二氟-4-(2-氟乙氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4] 咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-(2-氟乙氧基) 苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 382[M+H]+；2.48分钟(保留时间).
E211
(S)-3-((2,4-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,4-二氟-苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]+；3.65分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.46(q，1H)，6.89-6.78(m，2H)，5.40(q， 2H)，5.08(s，1H)，4.21-4.00(m，3H)，3.43-3.35(m，1H)，3.28-3.20(m， 1H)，2.18-1.93(m，3H)，1.51-1.37(m，1H).
E212
(S)-3-((2,3-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,3-二氟-苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]+；3.69分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.24-7.02(m，3H)，5.51-5.41(m，2H)， 5.10(s，1H)，4.21-4.01(m，3H)，3.44-3.36(m，1H)，3.29-3.21(m，1H)， 2.19-1.96(m，3H)，1.51-1.41(m，1H).
E213
(S)-3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,4,5-三氟-苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 338[M+H]+；3.81分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35-7.29(m，1H)，6.97-6.86(m，1H)， 5.44-5.30(m，2H)，5.10(s，1H)，4.21-3.98(m，3H)，3.45-3.34(m，1H)， 3.30-3.20(m，1H)，2.19-1.95(m，3H)，1.52-1.38(m，1H).
E214
(S)-3-((3-氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3-氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 302[M+H]+；3.63分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35-7.30(m，1H)，7.17-7.10(m，2H)， 7.03-6.96(m，1H)，5.44-5.33(m，2H)，5.12(s，1H)，4.21-4.01(m，3H)， 3.45-3.37(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，2.19-1.94(m，3H)，1.52-1.38(m， 1H).
E215
(S)-3-((3,5-二氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]+；3.78min(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ6.94-6.89(m，2H)，6.77-6.69(m，1H)， 5.43-5.31(m，2H)，5.14(s，1H)，4.21-4.02(m，3H)，3.46-3.38(m，1H)， 3.32-3.23(m，1H)，2.20-1.95(m，3H)，1.53-1.39(m，1H).
E216
(R)-3-((2,4-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯 -7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,4-二氟苯基)甲 胺。
LC-MS(ESI)：m/z 319[M+H]+；3.21分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)：δ7.47-7.41(m，1H)，7.00-6.91(m，2H)， 5.07-5.06(m，1H)，4.54-4.51(m，2H)，4.18-4.09(m，2H)，3.91-3.90(m， 1H)，3.44-3.41(m，1H)，2.17-1.99(m，3H)，1.50-1.46(m，1H)，0.92-0.85(m， 1H).
E217
(R)-3-((3,5-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯 -7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,4-二氟苯基)甲 胺。
LC-MS(ESI)：m/z 319[M+H]+；3.22分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.85-6.81(m，2H)，6.70-6.64(m，1H)， 4.73-4.58(m，3H)，4.14-4.07(m，1H)，4.01-3.96(m，2H)，3.39-3.31(m， 1H)，3.19-3.16(m，1H)，2.15-1.94(m，3H)，1.45-1.38(m，1H).
E218
(R)-3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,4,5-三氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 338[M+H]+；3.75分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35-7.28(m，1H)，6.97-6.89(m，1H)， 5.44-5.33(m，2H)，5.10(s，1H)，4.21-4.02(m，3H)，3.45-3.37(m，1H)， 3.30-3.21(m，1H)，2.18-1.98(m，3H)，1.52-1.41(m，1H).
E219
(R)-7-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(2,4,5-三 氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 354[M+H]+；3.41分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35-7.28(m，1H)，6.98-6.90(m，1H)， 5.40(s，2H)，5.01(s，1H)，4.20-3.91(m，4H)，3.71-3.65(m，1H)，3.58-3.34 (m，4H)。
E220
(S)-7-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(2,4,5-三 氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 354[M+H]+；3.41min(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35-7.28(m，1H)，6.97-6.89(m，1H)， 5.39(t，J＝13.2Hz，2H)，5.01(s，1H)，4.19-3.91(m，4H)，3.70-3.65(m， 1H)，3.58-3.33(m，4H).
E221
(R)-7-((2,3-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(2,4，二氟 苯基)甲醇。
LC-MS(ESI)：m/z 336[M+H]+；3.32分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25-7.03(m，3H)，5.47(t，J＝12.6Hz， 2H)，5.01(s，1H)，4.19-3.89(m，4H)，3.70-3.64(m，1H)，3.58-3.32(m， 4H).
E222
(R)-3-((3,5-二氟苄基)(甲基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
在室温向(R)-3-((3,5-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(47mg，0.15mmol)和碳酸钾(61mg，0.44mmol) 在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加碘甲烷(42mg，0.30mmol)。 将反应混合物在室温搅拌2天。将反应混合物倒入水(10mL)，用EA(20mL) 萃取两次。合并的有机层用水、盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥，在减压下浓 缩，通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1)以得到标题化合物(40mg，产 率82％)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 333[M+H]+；2.96分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.02-7.00(m，2H)，6.72-6.66(m，1H)， 4.88(s，1H)，4.73(s，2H)，4.30-4.19(m，2H)，3.99-3.96(m，1H)，3.80(s， 3H)，3.51-3.44(m，1H)，3.28-3.24(m，1H)，2.28-2.08(m，3H)，1.57-1.51(m， 1H).
E223
(R)-3-((2,4-二氟苄基)(甲基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E222所述的步骤制备，起始于(R)-3-((2,4-二氟 苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-(6H)-酮和碘甲 烷。
LC-MS(ESI)：m/z 333[M+H]+；2.88分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58-7.56(m，1H)，6.87-6.76(m，2H)， 4.77(s，1H)，4.34(s，2H)，4.07-4.04(m，1H)，3.97-3.84(m，2H)，3.39-3.33 (m，4H)，3.23-3.20(m，1H)，2.13-1.97(m，3H)，1.40-1.25(m，1H).
E224
(S)-3-(3-氟苯乙基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -1(6H)-酮
向(S)-3-((3-氟苯基)乙炔基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮(30mg，0.10mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C (3mg)。将反应混合物在室温在氢气氛搅拌过夜，然后过滤。将滤液蒸发在 减压下和通过TLC纯化(MeOH/DCM＝1/30)以得到标题化合物(22mg，73％)， 其为黄色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 300[M+H]+；3.32分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.23-7.18(m，1H)，7.00-6.84(m，3H)， 5.40(s，1H)，4.22-4.06(m，3H)，3.41-3.36(m，1H)，3.29-3.23(m，1H)， 3.07-3.01(m，2H)，2.81-2.76(m，2H)，2.19-1.99(m，2H)，1.51-1.47(m， 1H).
E225
(R)-3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪 唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E1所述的步骤制备，起始于(2,4,5-三氟苯基) 甲醇和(R)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1- 酮。
LC-MS(ESI)：m/z 352[M+H]+；4.00分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.34-7.28(m，1H)，6.96-6.90(m，1H)，5.39 (s，2H)，4.97(s，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.79-3.76(m，1H)，3.69-3.65(m， 1H)，3.55-3.51(m,1H)，3.00(t，J＝6.9Hz，1H)，1.96(t，J＝4.5Hz，2H)， 1.76(t，J＝4.8Hz，1H)，1.59-1.47(m,3H).
E226
(S)-3-((2,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,4,5-三氟苯基) 甲胺。
LC-MS(ESI)：m/z 337[M+H]+；3.35分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)：δ7.38-7.28(m，1H)，7.18-7.09(m，1H)， 5.07(s，1H)，4.60-4.46(m，2H)，4.11-4.01(m，2H)，3.93-3.85(m，1H)， 3.43-3.35(m，1H)，3.32-3.22(m，1H)，2.14-1.90(m，3H)，1.51-1.37(m， 1H).
E227
(S)-3-((3,5-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟苯基)甲 胺。
LC-MS(ESI)：m/z 319[M+H]+；3.31min(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ6.85(d，2H)，6.70-6.63(m，1H)，4.74-4.59 (m，3H)，4.13-4.06(m，1H)，4.02-3.94(m，2H)，3.38-3.30(m，1H)，3.22-3.12 (m，1H)，2.14-1.84(m，3H)，1.48-1.34(m，1H).
E228
(S)-3-((2,3-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,3-二氟苯基) 甲胺。
LC-MS(ESI)：m/z 319[M+H]+；3.28分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.21-7.17(m，1H)，7.11-6.99(m，2H)， 4.77-4.61(m，3H)，4.15-4.07(m，1H)，4.01-3.93(m，2H)，3.39-3.33(m， 1H)，3.23-3.14(m，1H)，2.17-1.90(m，3H)，1.47-1.34(m，1H).
E229
(S)-3-((3,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,4,5-三氟苯基) 甲胺。
LC-MS(ESI)：m/z 337[M+H]+；3.42分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)：6.95(t，J＝7.5Hz，2H)，4.74-4.48(m， 3H)，4.12-3.91(m，3H)，3.38-3.30(m，1H)，3.20-3.12(m，1H)，2.13-1.80(m， 3H)，1.48-1.34(m，1H).
E230
(S)-3-((3-氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3-氟苯基)甲胺。
LC-MS(ESI)：m/z 301[M+H]+；2.72min(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.31-7.24(m，1H)，7.11-6.99(m，2H)， 6.96-6.91(m，1H)，4.76-4.67(m，1H)，4.60-4.50(m，2H)，4.13-4.05(m， 1H)，4.04-3.92(m，2H)，3.37-3.29(m，1H)，3.21-3.12(m，1H)，2.17-1.80(m， 3H)，1.47-1.26(m，1H).
E231
(S)-3-((2,4-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯 -7,8,8a,9-四氢吡咯并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,4-二氟苯基) 甲胺.
LC-MS(ESI)：m/z 319[M+H]+；3.28分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.47-7.39(m，1H)，6.85-6.75(m，2H)， 4.78(s，1H)，4.67-4.52(m，2H)，4.14-4.05(m，1H)，4.02-3.92(m，2H)， 3.38-3.31(m，1H)，3.23-3.14(m，1H)，2.17-1.80(m，3H)，1.47-1.33(m， 1H).
E232
(S)-3-((2,4-二氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑 并[1,2-c]嘧啶-1-酮
在室温向(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-1-酮(100mg，0.44mmol)和(2,4-二氟苯基)甲胺(95mg，0.66mmol)在 1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加DIEA(568mg，4.40mmol)。将反应混合 物在100℃搅拌过夜，在减压下浓缩和通过制备型-HPLC纯化以得到标题化 合物(92mg，63％)，其为黄色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 333[M+H]+；2.94分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.45-7.38(m，1H)，6.86-6.75(m，2H)， 4.63-4.51(m，3H)，4.18-4.12(m，1H)，3.70-3.55(m，2H)，3.49-3.45(m， 1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.03-1.63(m，3H)，1.57-1.35(m，3H).
E233
(S)-3-((3-氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E232所述的步骤制备，起始于(3-氟苯基)甲胺 and(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 315[M+H]+；2.86分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.29-7.22(m，1H)，7.09-6.88(m，3H)， 4.58(d，J＝10.8Hz，3H)，4.15-4.09(m，1H)，3.67-3.41(m，3H)，2.94-2.85 (m，1H)，2.00-1.66(m，3H)，1.52-1.38(m，3H).
E234
(S)-3-((3,5-二氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑 并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E232所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟苯基) 甲胺和(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1- 酮。
LC-MS(ESI)：m/z 333[M+H]+；2.96分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ6.87-6.81(m，2H)，6.70-6.63(m，1H)， 4.56(d，J＝13.2Hz，3H)，4.18-4.12(m，1H)，3.74-3.55(m，2H)，3.49-3.43 (m，1H)，3.00-2.88(m，1H)，1.96-1.87(m，2H)，1.70-1.67(m，1H)，1.55-1.39 (m，3H).
E235
(R)-3-((2,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E232所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯 -7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,4,5-三氟苯基) 甲胺。
LC-MS(ESI)：m/z 337[M+H]+；2.83分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.35-7.29(m，1H)，6.93-6.84(m，1H)， 4.76(s，1H)，4.58(br s，2H)，4.14-4.07(m，1H)，4.03-3.95(m，2H)，3.39-3.31 (m，1H)，3.22-3.14(m，1H)，2.14-1.94(m，3H)，1.48-1.39(m，1H).
E236
(R)-3-((3,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯 -7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,4,5-三氟苯基) 甲胺。
LC-MS(ESI)：m/z 337[M+H]+；3.46分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.01-6.93(m，2H)，4.70-4.54(m，3H)， 4.11-3.91(m，3H)，3.37-3.30(m，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.13-1.86(m， 3H)，1.47-1.34(m，1H).
E237
(R)-3-((2,3-二氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯 -7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(2,3-二氟苯基)甲 胺。
LC-MS(ESI)：m/z 319[M+H]+；3.34min(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.23-7.18(m，1H)，7.08-6.97(m，1H)，4.78 (s，1H)，4.66(br s，2H)，4.12-4.04(m，1H)，4.02-3.91(m，2H)，3.37-3.30 (m，1H)，3.22-3.13(m，1H)，2.12-1.85(m，3H)，1.46-1.32(m，1H).
E238
(S)-3-((3-氟苄基)(甲基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪 唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E222所述的步骤制备，起始于(S)-3-((3-氟苄基) 氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 329[M+H]+；3.82min(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.29-7.22(m，1H)，7.11-7.13(m，2H)， 6.91-6.85(m，1H)，4.59(s，1H)，4.37(s，2H)，4.12-4.07(m，1H)，3.57-3.44 (m，3H)，3.42(s，3H)，2.92-2.82(m，1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.75-1.71(m， 1H)，1.56-1.35(m，3H).
E239
(S)-3-((3,5-二氟苄基)(甲基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E222所述的步骤制备，起始于(S)-3-((3,5-二氟 苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和碘甲 烷。
LC-MS(ESI)：m/z 333[M+H]+；3.00分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ6.98-6.94(m，2H)，6.67-6.61(m，1H)，4.69 (s，1H)，4.34(s，2H)，4.11-4.06(m，1H)，3.98-3.84(m，2H)，3.41(s，3H)， 3.73-3.32(m，1H)，3.24-3.18(m，1H)，2.15-1.97(m，3H)，1.45-1.28(m， 1H).
E240
(S)-3-((3,5-二氟苄基)(甲基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4] 咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E222所述的步骤制备，起始于(S)-3-((3,5-二氟 苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 347[M+H]+；3.17分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ6.98-6.94(m，2H)，6.66-6.60(m，1H)，4.54 (s，1H)，4.36(s，2H)，4.13-4.08(m，1H)，3.56-3.42(m，3H)，3.41(s，3H)， 2.91-2.84(m，1H)，1.96-1.89(m，2H)，1.76-1.72(m，1H)，1.59-1.37(m， 3H).
E241
(R)-7-((2,4,5-三氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯-3，4， 11，11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(2,4,5-三氟 苯基)甲胺.
LC-MS(ESI)：m/z 353[M+H]+；3.07min(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.37-7.28(m，1H)，7.18-7.10(m，1H)，5.03 (s，1H)，4.49-4.48(m，2H)，4.08-3.94(m，3H)，3.88-3.83(m，1H)，3.60-3.48 (m，3H)，3.41-3.31(m，2H).
E242
(R)-7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E104所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯-3，4， 11，11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(2,3-二氟苯 基)甲胺。
LC-MS(ESI)：m/z 335[M+H]+；3.00分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.23-7.19(m，1H)，7.07-6.99(m，2H)，4.75 (s，1H)，4.72-4.59(m，2H)，4.06-3.85(m，4H)，3.57-3.43(m，2H)，3.35-3.43 (m，3H)，2.08-2.01(m，1H).
E243
(S)-3-((2,4,5-三氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪 唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E232所述的步骤制备，起始于(2,4,5-三氟苯基) 甲胺和(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1- 酮。
LC-MS(ESI)：m/z 351[M+H]+；3.54分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.31-7.28(m，1H)，6.93-6.84(m，1H)， 4.63(s，1H)，4.61-4.54(m，2H)，4.19-4.12(m，1H)，3.69-3.55(m，2H)， 3.50-3.44(m，1H)，2.97-2.90(m，1H)，1.97-1.88(m，2H)，1.71-1.65(m， 1H)，1.54-1.39(m，3H).
E244
(S)-3-((2,3-二氟苄基)氨基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑 并[1,2-c]嘧啶-1-酮
在室温向(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-1-酮(100mg，0.443mmol)和(2,3-二氟苯基)甲胺(95.0mg，0.665mmol) 在NMP(1.5mL)中的溶液中添加DIEA(572mg，4.43mmol)。将反应混合物 在100℃搅拌12小时。将反应冷却至室温，通过制备型-HPLC纯化以得到标 题化合物(74mg，50％)，其为灰白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 333[M+H]+；3.48分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.22-7.17(m，1H)，7.07-7.01(m，2H)， 4.69-4.61(m，3H)，4.18-4.12(m，1H)，3.67-3.55(m，2H)，3.49-3.45(m， 1H)，2.96-2.92(m，1H)，1.96-1.89(m，2H)，1.67-1.66(m，1H)，1.53-1.38(m， 3H).
E245
(S)-3-((2,3-二氟苄基)(甲基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E222所述的步骤制备，起始于(S)-3-((2,3-二氟 苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和碘甲 烷。
LC-MS(ESI)：m/z 333[M+H]+；3.01分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.39-7.35(m，1H)，7.06-7.00(m，2H)，4.79 (s，1H)，4.43(s，2H)，4.12-4.06(m，1H)，4.00-3.84(m，2H)，3.41(s，3H)， 3.38-3.34(m，1H)，3.27-3.18(m，1H)，2.15-2.08(m，2H)，2.06-1.96(m， 1H)，1.47-1.28(m，1H).
E246
(R)-7-(3-氟苯乙氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和2-(3-氟苯 基)乙醇。
LC-MS(ESI)：m/z 332[M+H]+；3.48分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.28-7.21(m，1H)，7.02-6.91(m，3H)，4.93 (s，1H)，4.56(t，2H)，4.16-3.89(m，4H)，3.67-3.62(m，1H)，3.54-3.48(m， 1H)，3.40-3.33(m，2H)，3.01(t，2H).
E247
(S)-3-(3-氟苯乙氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和2-(3-氟苯基)乙醇。
LC-MS(ESI)：m/z 316[M+H]+；3.84分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.23-7.21(m，2H)，7.03-6.90(m，3H)，5.03 (s，1H)，4.58-4.53(m，2H)，4.15-4.00(m，3H)，3.39-3.35(m，1H)，3.26-3.22 (m，1H)，3.03-2.98(m，2H)，2.15-1.99(m，3H)，1.42(t，1H).
E248
(S)-7-(3-氟苯乙氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(S)-7-氯 -3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和2-(3-氟苯 基)乙醇。
LC-MS(ESI)：m/z 332[M+H]+；3.47分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.26-7.23(m，1H)，7.02-6.90(m，3H)，4.93 (s，1H)，4.58(t，2H)，4.12-3.89(m，4H)，3.67-3.64(m，1H)，3.62-3.51(m， 1H)，3.40-3.33(m，3H)，3.01(t，2H).
E249
(R)-3-(3-氟苯乙氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(R)-3-氯-7,8,8a,9- 四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和2-(3-氟苯基)乙醇。
LC-MS(ESI)：m/z 316[M+H]+；3.84分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.28-7.21(m，1H)，7.02-6.90(m，3H)，5.02 (s，1H)，4.55(t，2H)，4.15-4.00(m，3H)，3.39-3.34(m，1H)，3.28-3.22(m， 1H)，3.01(t，2H)，2.45-2.04(m，3H)，1.58-1.42(m，1H).
E250
(S)-3-(甲基(2,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E222所述的步骤制备，起始于(S)-3-((2,4,5-三 氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和碘 甲烷。
LC-MS(ESI)：m/z 351[M+H]+；3.09min(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.54-7.45(m，1H)，6.92-6.83(m，1H)，4.74 (s，1H)，4.31(s，2H)，4.12-3.85(m，3H)，3.41(s，3H)，3.38-3.33(m，1H)， 3.27-3.18(m，1H)，2.17-1.99(m，3H)，1.45-1.37(m，1H).
E251
(S)-3-(甲基(3,4,5-三氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E222所述的步骤制备，起始于(S)-3-((3,4,5-三 氟苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和碘 甲烷。
LC-MS(ESI)：m/z 351[M+H]+；3.20分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.06(t，2H)，4.68(s，1H)，4.37(s，2H)， 4.16-3.87(m，3H)，3.50(s，3H)，3.46-3.35(m，1H)，3.25-3.15(m，1H)， 2.20-1.94(m，3H)，1.47-1.41(m，1H).
E252
(S)-3-((3-氟苄基)(甲基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E232所述的步骤制备，起始于(S)-3-((3-氟苄基) 氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和碘甲烷。
LC-MS(ESI)：m/z 315[M+H]+；2.94分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.24-7.22(m，1H)，7.21-7.13(m，2H)， 6.89-6.87(m，1H)，4.74(s，1H)，4.38(s，2H)，4.08-3.84(m，3H)，3.41(s， 3H)，3.40-3.31(m，1H)，3.21-3.17(m，1H)，2.21-1.94(m，3H)，1.44-1.40 (m，1H).
E253
(S)-3-((2,4-二氟苄基)(甲基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E232所述的步骤制备，起始于(S)-3-((2,4-二氟 苄基)氨基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和碘甲 烷。
LC-MS(ESI)：m/z 333[M+H]+；3.00分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.62-7.53(m，1H)，6.88-6.73(m，2H)，4.78 (s，1H)，4.35(s，2H)，4.11-4.05(m，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.88-3.85(m， 1H)，3.40(s，3H)，3.37-3.33(m，1H)，3.26-3.17(m，1H)，2.16-1.93(m， 3H)，1.44-1.37(m，1H).
E254
(R)-4-(2-((1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3- 基)氧基)乙基)苄腈
在氮气下向(R)-3-(4-溴苯乙氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(75mg，0.20mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加 Zn(CN)2(47mg，0.40mmol)和Pd(PPh3)4(20mg)。将反应混合物在150℃搅 拌20分钟。将反应混合物浓缩。残余物用水(40mL)溶解，用EtOAc(40mL×3) 萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩和通过制备型 -HPLC纯化以得到标题化合物(30mg，产率47％)，其为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 323[M+H]+；3.54分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.60-7.57(m，2H)，7.35(d，2H)，4.99(s， 1H)，4.60-4.55(m，2H)，4.15-4.00(m，3H)，3.39-3.35(m，1H)，3.28-3.21(m， 1H)，3.07(d，2H)，2.16-2.04(m，3H)，1.55-1.42(m，1H).
E255
(S)-4-(2-((9-氧代-1,3,4,9,11,11a-六氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪-7-基)氧基)乙基)苄腈
该标题化合物通过类似于E254所述的步骤制备，起始于(S)-7-(4-溴苯乙 氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 339[M+H]+；3.19分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.58(d，2H)，7.35-7.26(m，2H)，4.90(s， 1H)，4.58(t，2H)，4.13-3.89(m，4H)，3.67-3.62(m，1H)，3.52-3.47(m， 1H)，3.41-3.32(m，3H)，3.09-3.05(m，2H).
E256
(R)-7-(3-氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁 嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E224所述的步骤制备，起始于(R)-7-((3-氟苯基) 乙炔基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 316[M+H]+；3.05分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.26-7.21(m，1H)，7.00-6.88(m，3H)，5.29 (s，1H)，4.24-4.17(m，1H)，4.11-4.09(m，1H)，4.03-3.91(m，2H)，3.75-3.69 (m，1H)，3.49-3.35(m，4H)，3.04(t，2H)，2.76(t，2H).
E257
(S)-7-(3-氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁 嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E224所述的步骤制备，起始于(R)-7-((3-氟苯基) 乙炔基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 316[M+H]+；3.06min(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.26-7.21(m，1H)，7.00-6.88(m，3H)，5.29 (s，1H)，4.24-4.17(m，1H)，4.14-4.09(m，1H)，4.04-3.92(m，2H)，3.76-3.72 (m，1H)，3.53-3.36(m，4H)，3.04(t，2H)，2.77(t，2H).
E258
(R)-7-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-(1-(2- 氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇和(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑 并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 438[M+H]+；4.03分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ6.94-6.90(m，2H)，5.32-5.25(m，2H)，5.01 (s，1H)，4.81(t，1H)，4.70(t，1H)，4.16-3.89(m，4H)，3.66-3.62(m，1H)， 3.54-3.48(m，1H)，3.40-3.33(m，3H)，2.16-2.07(m，2H)，1.06(t，2H)， 0.63(t，2H).
E259
(S)-3-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-(1-(2- 氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇和(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 422[M+H]+；4.36分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ6.96-6.70(m，2H)，5.34-5.23(m，2H)，5.10 (s，1H)，4.84(t，1H)，4.68(t，1H)，4.16-4.00(m，3H)，3.43-3.36(m，1H)， 3.29-3.20(m，1H)，2.18-1.99(m，5H)，1.47-1.41(m，1H)，1.07(t，2H)， 0.66-0.62(m，2H).
E260
(R)-7-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
在0℃向9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲醇(40mg，0.16mmol)和(R)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮(36mg，0.16mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添 加NaH(60％在矿物油中，13mg，0.33mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小 时。将反应用水(1mL)淬灭和用EtOAc萃取(5mL×3)。分离的有机溶液相继 用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将萃取物合并和用Na2SO4干燥，过滤，在 减压下浓缩和通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(9mg，10％)，其为 黄色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z 416[M+H]+；2.89分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ6.82-6.79(m，2H)，5.26(s，2H)，5.05(s， 1H)，4.26-4.18(m，2H)，4.11-3.89(m，4H)，3.69-3.63(m，1H)，3.53-3.34(m， 4H)，2.20(t，2H)，1.06-1.03(m，2H)，0.61-0.57(m，2H).
E261
(S)-3-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧基)-7,8,8a,9-四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
该标题化合物通过类似于E260所述的步骤制备，起始于9-氟-3,4-二氢螺 [苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲醇和(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氢吡咯并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 400[M+H]+；2.58分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ6.83-6.80(m，2H)，5.32-5.21(m，2H)，5.11 (s，1H)，4.27-4.02(m，5H)，3.44-3.37(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，2.26-1.98 (m，5H)，1.47-1.42(m，1H)，1.08-1.04(m，2H)，0.62-0.58(m，2H).
E262
(S)-7-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-(1-(2- 氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑 并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 438[M+H]+；4.03分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.07(d，2H)，5.38(s，1H)，5.26(s，1H)， 4.80(t，1H)，4.64(t，1H)，4.15-4.12 9(m，2H)，4.02-3.96(m，1H)，3.91-3.86 (m，1H)，3.64-3.30(m，6H)，2.20-2.06(m，2H)，1.00-0.98(m，2H)，0.70-0.65 (m，2H).
E263
(S)-3-((3,5-二氟-4-(1-(2-氟乙基)环丙氧基)苄基)氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢 -1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于(3,5-二氟-4-(1-(2- 氟乙基)环丙氧基)苯基)甲醇和(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4] 咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 436[M+H]+；3.95分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，5.29(s，2H)， 4.97(s，1H)，4.85(t，J＝6.3Hz，1H)，4.69(t，J＝6.0Hz，1H)，4.23-4.16(m， 1H)，3.77-3.50(m，3H)，2.99-2.97(m，1H)，2.18-2.06(m，2H)，1.95-1.91(m， 1H)，1.82-1.73(m，2H)，1.53-1.45(m，3H)，1.07(t，J＝6.6Hz，2H)，0.64 (t，J＝6.6Hz，2H).
E264
(S)-3-((9-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲氧基)-6,7,8,9,9a,10-六氢-1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮
该标题化合物通过类似于E63所述的步骤制备，起始于9-氟-3,4-二氢螺 [苯并[b][1,4]二氧杂-2,1'-环丙烷]-7-基)甲醇和(S)-3-氯-6,7,8,9,9a,10-六氢 -1H-吡啶并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1-酮。
LC-MS(ESI)：m/z 414[M+H]+；4.02分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.83-6.79(m，2H)，5.26(s，2H)，4.97(s， 1H)，4.26-4.17(m，3H)，3.77-3.48(m，3H)，3.01-2.97(m，1H)，2.21-2.17(m， 2H)，1.96-1.91(m，2H)，1.76-1.72(m，1H)，1.54-1.44(m，3H)，1.07-1.03(m， 2H)，0.61-0.57(m，2H).
E265
(S)-7-(2,4-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E224所述的步骤制备，起始于(S)-7-((2,4-二氟 苯基)乙炔基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)- 酮。
LC-MS(ESI)：m/z 334[M+H]+；2.60分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.20-7.14(m，1H)，6.79-6.73(m，2H)， 5.31(s，1H)，4.26-4.17(m，1H)，4.11-4.03(m，1H)，4.00-3.92(m，2H)， 3.74-3.68(m，1H)，3.52-3.46(m，1H)，3.44-3.34(m，3H)，3.05-3.00(m， 2H)，2.77-2.71(m，2H).
E266
2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
向7-氯-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -2(9H)-甲酸叔丁酯(2.95g，9.03mmol)和2-氟-5-(羟基甲基)苄腈(1.364g， 9.03mmol)在2-MeTHF(64mL)中的溶液中以小份添加NaH(0.910g，22.75 mmol)。将反应在室温搅拌35min然后用饱和NH4Cl淬灭。分离层，和水层用 EtOAc萃取3次。然后合并的有机物用盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤 和浓缩。粗制物在Combiflash硅胶柱上纯化(80g)(0-15％MeOH/DCM)以得到 中间体7-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4] 咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯(3.44g，7.79mmol，86％产率)，其为 淡黄色脆性固体。(LC/MS：m/z 442.2(M+H)+，0.82分钟(保留时间))。向该 溶于DCM(18mL)中的中间体(3.44g，7.79mmol)添加TFA(18mL，234 mmol)。将反应在室温搅拌0.75h和将混合物用DCM(50mL)稀释并浓缩。将 粗制物重溶于MeOH/DCM和在减压下浓缩(3次)，然后溶于THF和在减压下 浓缩(3次)得到标题化合物(4.42g，7.76mmol，100％产率)，其为褐色脆 性固体。
LC/MS：m/z 341.9(M+H)+，0.54分钟(保留时间).
1H NMR(300MHz，CD3OD):δ7.82-7.68(m，2H)，7.30(t，J＝8.78Hz， 1H)，5.44-5.30(m，2H)，5.20(s，1H)，4.16(dd，J＝11.42，9.16Hz，1H)， 4.05-3.89(m，1H)，3.71-3.48(m，2H)，3.29-3.10(m，2H)，3.01(dd，J＝12.55， 2.76Hz，1H)，2.83-2.57(m，2H).
以下化合物E267-E279通过类似于E266所述的步骤制备，起始于必需的 氯嘧啶酮中间体和必需的苄醇:
表2
E280
方法A
5-(((2-乙基-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈:
在0℃向2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈(43mg，0.126mmol)在DCM(0.4mL)中 的溶液添加TEA(0.04mL，0.287mmol)和溴乙烷(0.02mL，0.27mmol)。该 反应然后温热至室温和搅拌92小时。将混合物在氮气流下在50℃浓缩，倒 入DCM，施加至isolute，和在氮气流下在50℃浓缩。粗产物在Combiflash 硅胶柱上纯化(4g)[0-20％MeOH(1％NH4OH)/DCM]然后通过反相制备型 HPLC纯化[0-50％CH3CN/H2O(0.1％NH4OH)]以得到标题化合物E280(22 mg，0.060mmol，47.3％产率)，其为无定形白色固体。
LC/MS：m/z 370.0(M+H)+，0.55分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ1.09(t，J＝7.03Hz，3H)2.01(t，J＝11.04Hz， 1H)2.12(td，J＝11.67，3.01Hz，1H)2.49(q，J＝7Hz，2H)2.87(d，J＝11.29 Hz，1H)3.00(d，J＝11.04Hz，1H)3.24-3.39(m，1H)3.40-3.55(m，1H) 3.73(dd，J＝11.54、5.77Hz，1H)3.93-4.08(m，1H)4.10-4.26(m，1H)4.99 (s，1H)5.31-5.47(m，2H)7.19(t，J＝8.53Hz，1H)7.56-7.71(m，2H).
E281
方法B
5-(((2-乙酰基-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈三氟乙酸盐:
在室温向2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈(80mg，0.141mmol)在DCM(1.3mL)中 的溶液中添加DIPEA(0.1mL，0.573mmol)，然后一次性添加乙酰氯(0.01 mL，0.140mmol)。将反应搅拌45分钟，用DCM(2mL)稀释，用饱和NH4Cl(1 mL×3)、盐水(1mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。粗制物在 Combiflash硅胶柱上纯化(4g)(0-15％MeOH/DCM)然后通过反相制备型HPLC纯化[10-90％CH3CN/H2O(0.1％TFA)]以得到标题化合物E281(31mg， 0.062mmol，44.4％产率)，其为无定形白色固体。
LC/MS：m/z 384.0(M+H)+，0.61分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD):δ2.15-2.23(s，3H)2.69-2.89(m，1H)3.22 -3.46(m，2H)3.79-4.39(m，5H)4.70-4.93(m，1H)5.33-5.45(m，3H)7.38 (t，J＝8.78Hz，1H)7.75-7.88(m，2H)
E282
方法C
5-(((2-(2-氨基乙酰基)-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪 唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈:
将7-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4] 咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯(81mg，0.183mmol)和HCl(3M在 CPME中)(2.5mL，7.50mmol)的溶液在室温搅拌3小时，然后浓缩得到褐色 粉末。该粉末悬浮于EtOAc(3mL)和冷却至0℃，然后添加TEA(0.3mL， 2.152mmol)，接着添加2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(38mg，0.217mmol)和 T3P(50wt％于EtOAc中)(175mg，0.275mmol)。所得混合物再搅拌1.5小时， 然后浓缩。粗产物在Combiflash硅胶柱(12g)上纯化(0-15％MeOH/DCM) 以得到中间体(2-(7-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪 并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(130 mg，0.227mmol，124％产率)，其为无定形白色固体。(LC/MS：m/z 499.2 (M+H)+，0.75分钟(保留时间))。向该中间体(130mg，0.261mmol)添加HCl(3M 在CPME中)(3.5mL，10.50mmol)和将反应搅拌1小时。然后将混合物浓缩和 粗制物溶于DMSO:H2O(2.1mL)，通过0.45μmAcrodisc过滤，和通过反相制 备型HPLC纯化[10-90％CH3CN/H2O(0.1％NH4OH)]以得到标题化合物(11 mg，0.028mmol，10.59％产率)，其为无定形白色固体。
LC/MS：m/z 399.0(M+H)+，0.49分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD):δ2.75(m.，1H)3.10-3.29(m，2H)3.64- 4.13(m，6H)4.14-4.26(m，1H)4.56-4.77(m，1H)5.24-5.45(m，4H)7.30 (t，J＝8.91Hz，1H)7.70-7.82(m，2H)
E283
方法D
5-(((2-(乙基磺酰基)-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈
在室温向2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈在DCM(1.373mL)中的溶液中首先添加 DIPEA(0.1mL，0.573mmol)，然后一次性添加乙烷磺酰氯(0.02mL，0.179 mmol)。将反应搅拌1h，用DCM(2mL)稀释，和用饱和NH4Cl(1mL，三 次)、盐水(1mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，和浓缩。粗制物通过反相 制备型HPLC纯化[10-90％CH3CN/H2O(0.1％TFA)]然后在Combiflash硅胶 柱(12g)上纯化[0-10％(1％NH4OH/MeOH)/DCM]以得到标题化合物(25 mg，0.058mmol，38.6％产率)，其为无定形白色固体。
LC/MS：m/z 434.1(M+H)+，0.68分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD，CD2Cl2)δppm 1.35(t，J＝7.40Hz，3H)2.82 -3.11(m，4H)3.28-3.40(m，1H)3.62-3.75(m，2H)3.81(dd，J＝12.55， 1.51Hz，1H)3.97(dt，J＝12.30，1.76Hz，1H)4.03-4.14(m，1H)4.14-4.25 (m，1H)5.29-5.42(m，3H)7.29(t，J＝8.78Hz，1H)7.68-7.79(m，2H)
E284
方法E
5-(((2-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈
在室温向E266(44mg，0.129mmol)和2-(二甲基氨基)乙酸(17mg，0.165 mmol)在二氯甲烷(DCM)(1mL)中的溶液中首先添加DIPEA(0.03mL， 0.172mmol)，然后添加T3P(EtOAc中50wt.％)(0.09mL，0.151mmol)。将反 应在室温搅拌1h然后用DCM(3mL)稀释，用饱和NaHCO3(2mL，两次)、盐 水(2mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。粗产物在Combiflash硅胶 柱(12g)上纯化[0-10％(1％NH4OH/MeOH)/DCM]然后通过反相制备型HPLC纯化[10-90％CH3CN/H2O(0.1％NH4OH)]以得到标题化合物(16mg， 0.038mmol，29.1％产率)，其为无定形白色固体。
LC/MS：m/z 427.3(M+H)+，0.51分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD):δppm 2.31(s，6H)2.68-2.85(m，1H)3.13 -3.26(m，4H)3.70-3.79(m，2H)3.94-4.33(m，3H)4.53-4.76(m，1H)5.38 (m，3H)7.33-7.41(m，1H)7.76-7.89(m，2H)
以下表3中所列的化合物E285-E308通过类似于E280-E284所述的步骤 制备，起始于必需的稠合哌嗪和必需的亲电子试剂:
表3.
E309
方法F
7-((3,4-二氟苄基)氨基)-2-(甲基磺酰基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮:
在0℃向7-氯-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -9(2H)-酮(444mg，1.959mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TEA(1.5 mL，10.76mmol)，然后滴加MsCl(0.19mL，2.438mmol)。将反应搅拌5小 时，然后浓缩。粗产物在Combiflash硅胶柱(12g)上纯化(0-5％MeOH/DCM) 以得到中间体7-氯-2-(甲基磺酰基)-3,4,11,11a-四氢-1H吡嗪并[1',2':3,4]咪唑 并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(665mg，0.873mmol，44.6％产率)，其为无定形褐 色固体。(LC/MS：m/z 304.9(M+H)+，0.41分钟(保留时间))。将中间体(0.151 mL，0.368mmol)、(3,4-二氟苯基)甲胺(0.13mL，1.099mmol)和DIPEA(0.32 mL，1.832mmol)在1-丁醇(1.8mL)中的混合物(以三部分)，添加至微波瓶， 和将反应容器密封并在BiotageInitiator中使用初始设置加热至120℃保持30 分钟。冷却该反应后，将混合物浓缩。粗制物在Combiflash硅胶柱(12g)上 纯化[0-20％(10％NH4OH/MeOH)/DCM]然后通过反相制备型HPLC纯化 [10-90％CH3CN/H2O(0.1％NH4OH)]以得到标题化合物(18mg，0.044 mmol，11.90％产率)，其为无定形白色固体。
LC/MS：m/z 412.2(M+H)+，0.59分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD):δ2.76-2.97(m，5H)3.25-3.31(m，1H) 3.64-3.77(m，3H)3.90(d，J＝11.80Hz，1H)3.99-4.18(m，2H)4.52(宽 单峰，2H)5.08(s，1H)7.08-7.31(m，3H)
E310
方法G
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-异丁酰基-3,4,11,11a-四氢-1H吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E309所述的步骤制备，起始于7-氯-3,4,11,11a- 四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮和异丁酰氯。
LC/MS：m/z 405.0(M+H)+，0.73分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 1.12(宽单峰，6H)2.45-2.87(m，2H) 2.98-3.28(m，2H)3.51(d，J＝10.54Hz，1H)3.69(dd，J＝11.67，6.40Hz， 1H)3.77-4.23(m，3H)4.55-4.93(m，1H)5.05(s，1H)5.25-5.37(m，2H) 7.07-7.33(m，3H)
以下表4所列的化合物E311-E315通过类似于E309-E310所述的步骤制 备，起始于必需的酰氯或磺酰氯和苄醇或苄基胺:
表4
E316
2-环丁氧基-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
向2-环丁氧基-5-甲酰基苄腈(0.06g，0.298mmol)在2-MeTHF(0.550 mL)中的冰-冷的溶液中添加NaBH4(0.017g，0.447mmol)在0.1％wt.NaOH 水溶液(4.5mL)中的新鲜溶液并将反应搅拌1小时。将混合物用饱和NH4Cl淬 灭。水层用EtOAc萃取(3次)。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)， 过滤，并在减压下浓缩以提供苄醇。向苄醇、7-氯-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H- 吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯(0.132g，0.298mmol) 在2-MeTHF(1.832mL)中的溶液中添加NaH(0.030g，0.745mmol)并将反应在 室温搅拌1小时。该反应通过添加饱和NH4Cl淬灭。分离层和水层用EtOAc 萃取(3次)。将合并的有机层浓缩。粗制物在Combiflash硅胶柱(12g)上纯化 (0-15％MeOH/DCM)以得到中间体7-((3-氰基-4-环丁氧基苄基)氧基)-9-氧代 -3,4,11,11a-四氢-1H吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯 (170mg，0.148mmol，49.7％产率)，其为玻璃状固体膜。(LC/MS：m/z 494.2 (M+H)+，0.96分钟(保留时间))。向该中间体(130mg，0.263mmol)添加HCl(3M 在CPME中)(878μl，2.63mmol)。将混合物搅拌1h，然后浓缩。粗制物通过 制备型HPLC反相纯化[10-90％CH3CN/H2O(0.1％NH4OH)]以得到标题化合 物(15mg，0.038mmol，14.47％产率)，其为无定形白色粉末。
LC/MS：m/z 394.1(M+H)+，0.68分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CDCl3):δppm 1.63-1.81(m，2H)1.91(q，J＝10.29 Hz，1H)2.26(五重峰，J＝9.85Hz，2H)2.41-2.53(m，2H)2.60-2.83(m， 2H)3.02(d，J＝12.05Hz，1H)3.13-3.28(m，2H)3.42(d，J＝11.54Hz，1H) 3.68(dd，J＝11.54，6.53Hz，1H)3.92(d，J＝8.78Hz，1H)4.17(dd，J＝11.29， 9.03Hz，1H)4.72(五重峰，J＝7.03Hz，1H)4.96(s，1H)5.24-5.39(m，2H) 6.78(d，J＝8.78Hz，1H)7.53(d，J＝8.78Hz，1H)7.59(s，1H)
E317
2-(环戊基氧基)-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
该标题化合物通过类似于E316所述的步骤制备，起始于2-(环戊基氧 基)-5-甲酰基苄腈和7-氯-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并 [1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯。
LC/MS：m/z 408.0(M+H)+，0.72分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CDCl3):δppm 1.54-2.00(m，8H)2.71-3.00(m，2 H)3.11-3.57(m，4H)3.71(d，J＝6.02Hz，1H)4.17(d，J＝9.54Hz，2H)4.85 (宽单峰，1H)5.02(s，1H)5.20-5.35(m，2H)6.93(d，J＝8.78Hz，1H)7.46 -7.62(m，2H)
E318
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-9(2H)-酮
在室温将7-((2,3-二氟苯基)乙炔基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-甲酸叔丁酯(40mg，0.093mmol)和钯/碳 (10％)(1.987mg，1.867μmol)在甲醇(5mL)中的溶液置于H2(气囊)下1小 时。该反应通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，然后溶于TFA(0.5mL，6.49mmol)。 然后将混合物在室温搅拌5分钟并浓缩。粗制物通过反相制备型HPLC纯化 [10-90％CH3CN/H2O(0.1％TFA]以得到标题化合物(22mg，0.066mmol，70.9 ％产率)，其为无定形白色固体。
LC/MS：m/z 333.3(M+H)+，0.45分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CDCl3):δppm 1.81(宽单峰，1H)2.61-2.82(m，4H) 2.97-3.14(m，3H)3.13-3.30(m，2H)3.38-3.53(m，1H)3.72(dd，J＝12.05， 6.78Hz，1H)3.87-4.05(m，1H)4.21(dd，J＝11.80，9.54Hz，1H)5.31(s， 1H)6.88-7.08(m，3H)
E319
2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-7-基)氨基)甲基)苄腈盐酸盐
将7-氯-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -2(9H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.612mmol)、(3,4-二氟苯基)甲胺(0.13mL， 1.099mmol)和DIPEA(0.32mL，1.832mmol)在1-丁醇(3mL)中的混合物添 加至微波小瓶，将反应容器密封和在Biotage Initiator中加热至120℃保持30 分钟。冷却至室温后，将混合物浓缩和粗制物在Combiflash硅胶柱(12g)上 纯化[0-20％MeOH(10％NH4OH)/DCM]以得到N-Boc保护的产物。该中间体 溶于HCl(4N于二噁烷中)(1.530mL，6.12mmol)并在室温搅拌30分钟。将 反应浓缩和粗制物通过反相制备型HPLC纯化(10-90％CH3CN/H2O)以得到 标题化合物(40mg，0.106mmol，17.34％产率)，其为浅色无定形固体。
LC/MS：m/z 341.0(M+H)+，0.32分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3CN):δ1.53(d，J＝5.27Hz，2H)3.28-3.47(m， 2H)3.67-3.97(m，3H)4.07(dd，J＝11.29，6.78Hz，1H)4.19(dd，J＝14.31， 3.01Hz，1H)4.54(t，J＝10.42Hz，1H)4.68(d，J＝9.03Hz，1H)4.79(s，2 H)5.45(宽单峰，1H)7.61(t，J＝8.78Hz，1H)7.84-8.02(m，2H)
E320
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-甲基-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
在室温向7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(20mg，0.060mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中 添加DIPEA(0.03mL，0.172mmol)，然后添加MeI(0.01mL，0.160mmol)。 将反应在室温搅拌1.5小时，然后用DCM稀释和通过添加饱和NaHCO3淬 灭。分离层和有机层进一步用饱和NaHCO3洗涤(2次)。有机层然后用无水 Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗制物在Combiflash硅胶柱(12g)上纯化 [0-10％(10％NH4OH/MeOH)/DCM]以得到标题化合物(11mg，0.032mmol，52.8％产率)，其为无定形白色粉末。
LC/MS：m/z 349.0(M+H)+，0.55分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CDCl3):δppm 2.02(m，2H)2.36(s，3H)2.74-2.84 (m，1H)2.88-2.99(m，1H)3.27-3.38(m，1H)3.41-3.51(m，1H)3.71-3.80 (m，1H)3.99-4.10(m，1H)4.17(m，1H)5.01(s，1H)5.36(m，2H)7.11- 7.26(m，3H)
E321
7-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-2-甲基-3,4,11,11a-四氢-1H吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
该标题化合物通过类似于7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-甲基-3,4,11,11a-四 氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮所述的步骤制备，起始于 7-氯-2-甲基-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮 和(3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇。
LC/MS：m/z 456.1(M+H)+，0.56分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CDCl3):δppm 1.98-2.09(m，1H)2.09-2.20(m，1 H)2.37(s，3H)2.54(s，3H)2.77-2.87(m，1H)2.89-2.99(m，1H)3.29-3.40 (m，1H)3.44-3.53(m，1H)3.70-3.81(m，1H)3.99-4.12(m，1H)4.14-4.24 (m，1H)5.05(s，1H)5.41(m，2H)7.04-7.19(m，4H)8.30(m，1H)
E322
2-氟-5-(((9-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈:
在0℃向2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈(46mg，0.135mmol)在THF(0.7mL)和 NMP(0.5mL)中的溶液中缓慢添加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M于THF 中)(0.14mL，0.140mmol)。在0℃15分钟后，添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟 乙基酯(0.02mL，0.139mmol)。1.25h后，添加DIPEA(0.024mL，0.135mmol) 和另外等份的三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.02mL，0.139mmol)。42小时 后将反应浓缩和残余物分配于饱和NaHCO3和EtOAc之间。分离层，水层 进一步用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥， 过滤，并浓缩。粗制物在Combiflash硅胶柱(24g)上纯化[0-10％(10％ NH4OH/MeOH)/DCM]然后通过反相制备型HPLC纯化[10-90％CH3CN/H2O 至90％CH3CN/H2O]以得到标题化合物(7mg，0.017mmol，12.27％产率)， 其为无定形白色固体。
LC/MS：m/z 424.1(M+H)+，0.78分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CDCl3):δppm 2.54(t，J＝10.79Hz，1H)2.64(td， J＝11.48，2.89Hz，1H)2.89-3.19(m，4H)3.29-3.41(m，1H)3.43-3.52(m， 1H)3.74(dd，J＝11.54、5.77Hz，1H)3.97-4.12(m，1H)4.12-4.25(m，1H) 5.03(s，1H)5.31-5.48(m，2H)7.21(t，J＝8.53Hz，1H)7.61-7.73(m，2H)
E323
2-氟-5-(((9-氧代-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
在室温向2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈(203mg，0.357mmol)和2-((叔丁氧基羰 基)氨基)-2-甲基丙酸(90mg，0.443mmol)在DCM(3mL)中的溶液首先添 加DIPEA(0.2mL，1.145mmol)，然后添加T3P(50wt.％与EtOAc中)(0.25 mL，0.420mmol)。将反应在室温搅拌16h然后用DCM(3mL)稀释，用饱 和NH4Cl(2mL，两次)、饱和NaHCO3(2mL，两次)、盐水(2mL)洗涤，用 无水硫酸钠干燥，过滤。粗制物通过反相制备型HPLC纯化[10-90％ CH3CN/H2O(0.1％TFA)]以得到标题化合物(90mg，0.206mmol，57.7％产 率)，其为褐色无定形固体。
LC/MS：m/z 438.0(M+H)+，0.76分钟(保留时间).
E324
2-(7-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-基)乙酸，三氟乙酸盐
向2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈(40mg，0.117mmol)在DCM(0.4mL)中的溶液中 添加TEA(0.1mL，0.717mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(0.03mL，0.203mmol)。 18h后将反应用DCM稀释，然后用H2O(3次)和盐水洗涤，然后用无水 Na2SO4干燥，过滤和浓缩。然后通过注射器添加无水DCM(0.5mL)，然后 添加TFA(0.5mL，6.49mmol)。将反应搅拌30分钟并浓缩。残余物通过反相制备型HPLC纯化[10-90％CH3CN/H2O(0.1％TFA)]以得到标题化合物(16 mg，0.031mmol，26.6％产率)，其为白色无定形物。
LC/MS：m/z 399.9(M+H)+，0.55分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD):δppm 2.83-3.05(m，2H)3.39(m.，1H) 3.48-3.82(m，4H)3.89(dd，J＝11.29，7.28Hz，1H)4.14(m，1H)4.37(t， J＝10.79Hz，1H)4.54(m，1H)5.42(s，2H)7.47(t，J＝8.91Hz，1H)7.82- 7.90(m，1H)7.93(d，J＝6.02Hz，1H)
E325
3-(7-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-基)丙酸
该标题化合物通过类似于E324所述的步骤制备，起始于3-溴丙酸叔丁 酯。
LC/MS：m/z 415.0(M+H)+，0.55分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，D2O):δ2.99(t，J＝6.65Hz，2H)3.41(t，J＝11.92Hz， 2H)3.64(t，J＝6.78Hz，2H)3.86(m，2H)3.95-4.11(m，2H)4.31(d，J＝14.81 Hz，1H)4.52(t，J＝11.04Hz，1H)5.42(s，2H)5.96(s，1H)7.43(t，J＝8.91 Hz，1H)7.82(m，1H)7.89(d，J＝5.77Hz，1H)
E326和E327
E326：异构体1:2-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H- 吡嗪并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-基)丙酸乙酯(E326)
E327：异构体2:2-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H- 吡嗪并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-基)丙酸乙酯(E327)
在氩气下向7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(150mg，0.449mmol)在DMF(1.3mL)中的溶液 中通过注射器添加2-溴丙酸乙酯(0.070mL，0.538mmol)和DIPEA(0.157 mL，0.897mmol)。在搅拌下将反应加热至110℃保持3.75小时。将反应用水 稀释和用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩和粗产物在Combiflash硅胶柱 (12g)上纯化(0-15％MeOH/DCM)然后通过反相制备型HPLC纯化[10-90％ CH3CN/H2O(0.1％TFA)]以得到标题化合物的异构体1(15mg，0.035mmol， 7.70％产率)，其为无定形白色固体，和得到异构体1和异构体2的混合物(21 mg，0.048mmol，10.77％产率)，其为粘性固体。
E326(异构体1)：LC/MS：m/z 435.1(M+H)+，0.84分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 1.16-1.35(m，6H)2.30-2.65(m，2 H)2.83(t，J＝12.30Hz，1H)3.01(t，J＝13.18Hz，1H)3.10-3.26(m，1H)3.32 -3.45(m，2H)3.51-3.62(m，1H)3.77-3.96(m，1H)3.99-4.19(m，3H)4.70 (s，1H)4.93(s，2H)7.01-7.13(m，1H)7.17(宽单峰，1H)7.21-7.33(m， 1H).
E327(异构体2)：LC/MS：m/z 435.2(M+H)+，0.80分钟(保留时间)；
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 1.17-1.35(m，6H)2.47(m，2H)2.75- 2.91(m，1H)2.92-3.07(m，1H)3.14-3.31(m，1H)3.32-3.49(m，2H)3.59 -3.70(m，1H)3.87-4.18(m，4H)4.98(m，1H)7.15(m，2H)7.21-7.31(m， 1H).
E328
2-环丙基-2-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-基)乙酸，三氟乙酸盐
向7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(50mg，0.150mmol)和2-环丙基-2-氧代乙酸(68mg， 0.596mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加乙酸(4μl，0.070mmol)。 将反应搅拌30分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(63mg，0.297mmol)(100 μl)，然后添加水。将混合物再搅拌18小时。将反应用H2O(1mL)稀释和通过 添加1N NaOH碱化至pH 12。分离层，水相用EtOAc(2x 0.5mL)洗涤。然后 将水相用1N HCl酸化至pH 4和用EtOAc(3x 0.5mL)洗涤。水层进一步用1N HCl酸化至pH 1，用NaCl饱和，和用EtOAc萃取4次。合并的有机层用无水硫 酸钠干燥，过滤，和浓缩。粗制物通过反相制备型HPLC纯化[10-90％ CH3CN/H2O(0.1％TFA)]以得到标题化合物(12mg，0.022mmol，14.68％产 率)，其为外消旋非对映异构体的51:49混合物。
异构体1：LC/MS：m/z 433.1(M+H)+，0.62分钟(保留时间)；
异构体2：LC/MS：m/z 433.1(M+H)+，0.64分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.25-0.45(m，2H)0.53-0.72(m， 2H)1.06(d，J＝3.76Hz，1H)2.67(m，2H)3.12-3.76(m，3H)3.97(宽单 峰，1H)4.07-4.32(m，2H)4.47和4.76(s，1H)5.30(s，2H)5.83(宽单峰， 1H)7.25-7.63(m，3H)
E329
2-氟-5-(((9-氧代-1,3,4,9,11,11a-六氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪-7-基)氧基)甲基)苄腈
向7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮 (100mg，0.439mmol)和2-氟-5-(羟基甲基)苄腈(66.4mg，0.439mmol)在无 水2-Me-THF(3mL)中的溶液中添加NaH(49mg，1.225mmol)。将反应在室 温搅拌1.5h和将混合物用饱和NH4Cl(2mL)淬灭。将形成的沉淀过滤和滤饼 用EtOAc(2x 3mL)和DCM(2x 2mL)洗涤。将滤液的层分离，水层用EtOAc 萃取(2×2mL)。将滤饼与有机层合并。将Isolute添加至合并的有机层，并将 混合物浓缩。粗制物然后通过快速色谱法纯化，接着通过反相HPLC纯化以 得到标题化合物(57.5mg，产率37％，其为白色固体。
LC/MS：m/z 342.9(M+H)+，0.59分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD):δ7.79-7.68(m，2H)，7.27(t，J＝8.8Hz， 1H)，5.40-5.31(m，3H)，4.17-3.85(m，4H)，3.66-3.33(m，5H)
E330
2-(环丙烷羰基)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
将环丙烷甲酰氯(20μl，0.218mmol)添加至7-((3,4-二氟苄基)氧 基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(50mg， 0.150mmol)和TEA(60μl，0.430mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液中。将 反应在室温搅拌40分钟。添加另外的DCM(2mL)，和将混合物用10％柠檬酸 (1x 1mL)和饱和NaHCO3(1x 1mL)洗涤。将混合物浓缩，粗制物然后通过 快速色谱法纯化以得到15.3mg(25％)标题化合物。
LC/MS：m/z 403.0(M+H)+，0.69分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ7.48-7.26(m，3H)，5.31(s，2H)，5.21(s， 1H)，4.84-4.34(m，2H)，4.24-3.61(m，4H)，3.34(宽单峰，2H)，2.93-2.68 (m，2H)，0.95-0.70(m，4H)
E331
2-(环丙基磺酰基)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E330所述的步骤制备，起始于环丙烷磺酰氯。
LC/MS：m/z 439.0(M+H)+，0.76分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.49-7.21(m，3H)，5.29(宽单峰，2H)， 5.21(宽单峰，1H)，4.15(宽单峰，2H)，4.00-3.64(m，4H)，3.43-3.24(m,1H)， 3.17-2.96(m，2H)，2.55(宽单峰，1H)，1.04(宽单峰，4H)
E332
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-新戊酰基-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4] 咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E330所述的步骤制备，起始于新戊酰氯。
LC/MS：m/z 419.0(M+H)+，0.79分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.39-7.15(m，3H)，5.26(s，2H)，5.10(s， 1H)，4.55-4.31(m，2H)，4.04(dd，J＝9.0，11.5Hz，1H)，3.94-3.83(m， 1H)，3.62(dd，J＝6.0，11.8Hz，2H)，3.18-3.07(m，1H)，2.95-2.77(m， 2H)，1.31-1.20(m，9H)
E333
2-(1-氨基环丙烷羰基)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮盐酸盐
将1H-吡嗪并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-羰基)环丙基)氨基甲酸酯(33.5mg，0.065mmol)添加至4M HCl在二噁烷(1mL，4.00mmol)中的溶液 中。将反应在室温搅拌。20分钟后，将反应混合物浓缩以得到12.6mg(41％) 标题化合物。
LC/MS：m/z 418.0(M+H)+，0.50分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD):δ7.51-7.42(m，1H)，7.38-7.32(m，2H)， 6.05(s，1H)，5.38(s，2H)，4.67-4.60(m，1H)，4.47(d，J＝12.0Hz，1H)， 4.40-4.33(m，2H)，4.20-4.10(m，1H)，3.89(d，J＝4.3Hz，1H)，3.76-3.71 (m，1H)，3.70-3.67(m，1H)，3.49(dd，J＝3.6，13.2Hz，1H)，1.50-1.43(m， 2H)，1.41-1.35(m，2H)
实施例E334
2-(3-氨基-3-甲基丁酰基)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E333所述的步骤制备，起始于1H-吡嗪并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2(9H)-基)-2-甲基-4-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯。
LC/MS：m/z 434.0(M+H)+，0.55分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(dd，J＝8.3，10.8Hz，1H)，7.28-7.19 (m，2H)，5.35(d，J＝6.8Hz，1H)，5.30(d，J＝4.3Hz，2H)，4.80-4.58(m， 1H)，4.28-3.89(m，3H)，3.73(dd，J＝6.0，10.8Hz，2H)，3.26-3.09(m， 2H)，2.82-2.67(m，1H)，2.56(s，2H)，1.24(d，J＝3.8Hz，6H)
E335
2-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E333所述的步骤制备，起始于(1-(7-((3,4-二氟 苄基)氧基)-9-氧代-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -2(9H)-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS：m/z 420.1(M+H)+，0.58分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.39-7.16(m，3H)，5.27(s，2H)，5.14- 4.85(m，3H)，4.08-3.99(m，1H)，3.97-3.86(m，1H)，3.64-3.50(m，2H)， 3.15(dt，J＝3.3，12.7Hz，1H)，2.92-2.71(m，2H)，1.59(s，2H)，1.33(s， 6H)
E336
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E329所述的步骤制备，起始于7-氯-3,4,11,11a 四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-9(1H)-酮和(3,4-二氟苯基)甲醇。
LC/MS：m/z 336.1(M+H)+，0.60分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51-7.39(m，2H)，7.26(宽单峰，1H)， 5.35(s，1H)，5.24(s，2H)，4.03(d，J＝4.8Hz，1H)，3.99-3.92(m，1H)， 3.88(dd，J＝3.8，11.3Hz，1H)，3.80(dd，J＝3.3，11.3Hz，1H)，3.63(d， J＝13.3Hz，1H)，3.52(dd，J＝5.5，11.3Hz，1H)，3.43-3.34(m，2H)，3.29 -3.20(m，1H)
E337
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-(3-(二甲基氨基)丙酰基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
将50wt％T3P在EtOAc中的溶液(0.11mL，0.185mmol)滴加至3-(二甲基 氨基)丙酸盐酸盐(23mg，0.150mmol)、7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a- 四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(50mg，0.150mmol) 和无水TEA(0.08mL，0.577mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液中。将反应 在室温搅拌。45分钟后，添加DCM(2mL)，将混合物用饱和NaHCO3(1x 1mL) 洗涤。将有机层浓缩，然后粗产物通过快速色谱法纯化以得到31.7mg(49％) 标题化合物，其为白色固体。
LC/MS：m/z 434.2(M+H)+0.54分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD):δ7.40-7.30(m，1H)，7.27-7.12(m，2H)， 5.38-5.27(m，3H)，4.64-4.47(m，1H)，4.19(t，J＝8.5Hz，2H)，4.03(d， J＝10.3Hz，1H)，3.79-3.68(m，2H)，3.23-3.12(m，1H)，2.71-2.57(m， 4H)，2.29(s，6H)
E338
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H吡嗪并[1'，2':3，4]咪唑并[1，2-c]嘧啶-9(2H)-酮三氟乙酸盐
向7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮(50mg，0.150mmol)和DIPEA(30μl，0.172mmol)在 无水THF(0.5mL)中的混合物中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(36.2mg， 0.156mmol)在无水THF(500μl)中的溶液。将小瓶密封，和将反应在70℃搅 拌。将混合物浓缩和粗制物然后通过快速色谱法纯化，接着通过反相HPLC 纯化以得到14.9mg(19％)标题化合物。
LC/MS：m/z 417.0(M+H)+，0.81分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD):δ7.47-7.39(m，1H)，7.37-7.22(m，2H)， 5.80(s，1H)，5.33(s，2H)，4.34-4.22(m，2H)，3.91(d，J＝13.1Hz，1H)， 3.82-3.71(m，1H)，3.44(dt，J＝3.8，12.5Hz，1H)，3.23(宽单峰，3H)，3.08 (d，J＝10.5Hz，1H)，2.73-2.57(m，2H)
E339
2-((S)-氮杂环丁烷-2-羰基)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E333所述的步骤制备，起始于(2S)-2-(7-((3,4- 二氟苄基)氧基)-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-2-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS：m/z 418.1(M+H)+，0.59分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD):δ7.41-7.31(m，1H)，7.27-7.16(m，2H)， 5.39-5.33(m，1H)，5.30(d，J＝4.8Hz，2H)，4.74(d，J＝9.8Hz，1H)，4.65- 4.48(m，1H)，4.26-4.11(m，1H)，4.01(d，J＝6.3Hz，1H)，3.81-3.68(m， 2H)，3.62-3.45(m，2H)，3.25-3.07(m，2H)，2.93-2.72(m，2H)，2.53-2.29 (m，1H)
E340
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-((S)-吡咯烷-2-羰基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E333所述的步骤制备，起始于(2S)-2-(7-((3,4- 二氟苄基)氧基)-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-2-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS：m/z 432.1(M+H)+，0.60分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD):δ7.40-7.30(m，1H)，7.28-7.17(m，2H)， 5.40-5.28(m，3H)，4.73(d，J＝15.1Hz，1H)，4.57(d，J＝13.6Hz，1H)， 4.19(t，J＝10.3Hz，2H)，4.11-3.89(m，2H)，3.81-3.68(m，2H)，3.23-3.08 (m，2H)，2.89-2.70(m，2H)，2.21(宽单峰，1H)，1.91-1.59(m，3H)
E341
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-羰基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E333所述的步骤制备，起始于 (2S,4S)-2-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-羰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS：m/z 450.0(M+H)+，0.60分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.36(dd，J＝7.7，10.7Hz，1H)，7.26(宽 单峰，2H)，5.42-5.21(m，3H)，5.13(d，J＝10.0Hz，1H)，4.74(d，J＝13.1 Hz，1H)，4.57(d，J＝10.0Hz，1H)，4.28-3.88(m，4H)，3.76(dd，J＝5.8， 11.5Hz，2H)，3.46-3.34(m，1H)，3.21(d，J＝8.0Hz，1H)，2.93-2.70(m， 2H)，2.64-2.39(m，1H)，2.10-1.83(m，1H)
E342
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-((S)-4,4-二氟吡咯烷-2-羰基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E333所述的步骤制备，起始于(2S)-2-(7-((3,4- 二氟苄基)氧基)-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-2-羰基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS：m/z 468.0(M+H)+，0.61分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD):δ7.36(dd，J＝8.0，10.8Hz，1H)，7.28-7.19 (m，2H)，5.40-5.27(m，3H)，4.77-4.50(m，1H)，4.38-4.27(m，1H)，4.23-3.93(m，3H)，3.80-3.69(m，2H)，3.28-3.03(m，4H)，2.90-2.72(m， 1H)，2.72-2.49(m，1H)，2.38(dt，J＝7.7，15.5Hz，1H)
E343
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-((R)-吡咯烷-2-羰基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E333所述的步骤制备，起始于(2R)-2-(7-((3,4- 二氟苄基)氧基)-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-2-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS：m/z 432.1(M+H)+，0.60分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD):δ7.41-7.32(m，1H)，7.28-7.15(m，2H)， 5.40-5.26(m，3H)，4.78-4.50(m，1H)，4.26-3.89(m，4H)，3.81-3.69(m， 2H)，3.27-3.09(m，3H)，2.90-2.71(m，2H)，2.20(d，J＝4.5Hz，1H)，1.93 -1.56(m，3H)
E344
2-(1-氨基环丁烷羰基)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E333所述的步骤制备，起始于(1-(7-((3,4-二氟 苄基)氧基)-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -2-羰基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS：m/z 432.1(M+H)+，0.62分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.36(dd，J＝7.9，10.7Hz，1H)，7.28-7.15 (m，2H)，5.42-5.27(m，3H)，4.53(宽单峰，1H)，4.31-3.92(m，3H)，3.81 -3.67(m，2H)，3.13(宽单峰，2H)，2.66(s，3H)，2.01(宽单峰，3H)，1.76 -1.58(m，1H)
E345
2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-羰基)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E333所述的步骤制备，起始于(4-(7-((3,4-二氟 苄基)氧基)-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -2-羰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS：m/z 462.1(M+H)+，0.60分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD):δ7.36(dd，J＝7.8，10.8Hz，1H)，7.29-7.13 (m，2H)，5.38-5.27(m，3H)，5.05(宽单峰，1H)，4.23-4.13(m，1H)，4.07 (d，J＝4.5Hz，1H)，3.85-3.66(m，6H)，3.28-3.19(m，2H)，3.02-2.84(m， 2H)，2.17(d，J＝7.0Hz，2H)，1.62(d，J＝3.3Hz，2H)
E346
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E337所述的步骤制备，起始于2-(二甲基氨基) 乙酸。
LC/MS：m/z 420.1(M+H)+0.55分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.38-7.17(m，3H)，5.27(s，2H)，5.10(s， 1H)，4.66-4.38(m，1H)，4.34-4.09(m，1H)，4.09-3.78(m，2H)，3.60(s， 2H)，3.24-2.95(m，4H)，2.72-2.52(m，1H)，2.21(s，6H)
E347
2-(1-氨基环己烷羰基)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E333所述的步骤制备，起始于(1-(7-((3,4-二氟 苄基)氧基)-9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -2-羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS：m/z 460.1(M+H)+，0.63分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3CN):δ7.40-7.16(m，3H)，5.26(s，2H)，5.09(s， 3H)，4.07-3.98(m，1H)，3.96-3.85(m，1H)，3.60(s，3H)，3.20-3.06(m， 1H)，2.88-2.70(m，2H)，1.65-1.40(m，8H)，1.37-1.25(m，1H)
E348
7-((2,3-二氟苄基)氧基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮
在23℃向7-氯-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -3,9(2H,4H)-二酮(34mg，0.141mmol)和(2,3-二氟苯基)甲醇(30.5mg，0.212 mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加氢化钠(16.95mg，0.424mmol)。将混 合物在23℃搅拌40分钟，然后用NH4Cl水溶液淬灭。将混合物浓缩和添加EA 和水。分离层和水层用EA萃取6次。将合并的有机层浓缩，粗制物使用 CombiFlash Rf 200纯化(梯度为100％DCM至DCM中的10％MeOH)，然后是中性Gilson(梯度为10％至85％水/MeCN)，得到5mg标题化合物。
LC/MS：m/z 349.0(M+H)+，0.57min(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ3.24-3.43(m，2H)3.71(dd，J＝11.54， 6.02Hz，1H)3.81(d，J＝17.57Hz，1H)4.01-4.27(m，3H)5.36(s，3H)7.19 -7.36(m，2H)7.44(d，J＝8.78Hz，1H)8.17(宽单峰，1H)
E349和E350
5-(((3,9-二氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈(E349)
5-((2-氰基-4-(((3,9-二氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑 并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)甲基)-2-氟苄腈(E350)
在室温向7-氯-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶 -3,9(2H,4H)-二酮(318mg，1.321mmol)和2-氟-5-(羟基甲基)苄腈(200mg， 1.321mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加氢化钠(132mg，3.30mmol) 且将混合物搅拌60分钟。然后添加水以淬灭反应且将混合物浓缩。添加水和 EA且水层用EA萃取5次。将合并的有机层浓缩且粗制物使用CombiFlash Rf 200纯化(梯度为100％DCM至DCM中的10％MeOH)，然后使用中性Gilson再 次纯化(梯度为10％至80％水/MeCN)以得到标题化合物5-(((3,9-二氧代 -2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲 基)-2-氟苄腈(13mg)和5-((2-氰基-4-(((3,9-二氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡 嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苯氧基)甲基)-2-氟苄腈(3 mg)。
E349:
LC/MS：m/z 356.0(M+H)+，0.51min(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δppm 3.22-3.42(m，4H)3.71(dd， J＝11.54，6.02Hz，1H)3.82(d，J＝17.57Hz，1H)4.02-4.31(m，3H)7.56(t， J＝9.03Hz，1H)7.83(t，J＝6.90Hz，1H)7.96(d，J＝6.27Hz，1H)8.16(d， J＝3.76Hz，1H)
E350:
LC/MS：m/z 387.1(M+H)+，0.76min(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δppm 3.23-3.43(m，2H)3.64-3.86(m， 2H)4.02-4.27(m，3H)5.23(s，2H)5.33(s，3H)7.36(d，J＝8.78Hz，1H) 7.63(t，J＝8.91Hz，1H)7.72(d，J＝8.53Hz，1H)7.80(s，1H)7.91(宽单峰， 1H)8.06(d，J＝6.27Hz，1H)8.15(宽单峰，1H)
E351
7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-11,11a-二氢 -1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮
该标题化合物通过类似于E348所述的步骤制备，起始于7-氯-11,11a-二 氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮和(3,5-二氟 -4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇。
LC/MS：m/z 510.0(M+H)+，0.81分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD):δppm 3.40-3.62(m，2H)3.86(dd，J＝11.29， 6.02Hz，1H)4.00(d，J＝17.82Hz，1H)4.18-4.41(m，3H)5.42(s，3H)7.18 (d，J＝5.02Hz，1H)7.34(d，J＝8.78Hz，2H)7.44(s，1H)8.63(d，J＝5.77Hz， 1H)
E352
7-((3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-11,11a-二氢 -1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮
该标题化合物通过类似于E348所述的步骤制备，起始于7-氯-11,11a-二 氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮和(3,5-二氟 -4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇。
LC/MS：m/z 510.0(M+H)+，0.80分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δppm 3.24-3.46(m，3H)3.72(dd，J＝11.80，6.27Hz，1H)3.83(d，J＝17.57Hz，1H)4.02-4.30(m，3H)5.34(s， 2H)5.40(s，1H)7.41(d，J＝9.29Hz，2H)7.94(宽单峰，1H)8.18(宽单峰， 1H)8.78(d，J＝15.56Hz，1H)
E353
7-((3,4-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮
使用微波将7-氯-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶
-3,9(2H,4H)-二酮(98mg，0.407mmol)、(3,4-二氟苯基)甲胺(0.053mL，0.448mmol)和TEA(0.114mL，0.814mmol)在DMSO(3mL)中的溶液在微波瓶中 加热至160℃，保持30分钟。粗产物使用中性Gilson纯化，梯度为10％至80％ 水/MeCN以得到标题化合物(75mg)。
LC/MS：m/z 347.9(M+H)+，0.50min(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD):δ3.41(dd，J＝12.17，10.16Hz，1H)3.48- 3.59(m，1H)3.74(d，J＝5.02Hz，1H)3.86-3.97(m，1H)4.03-4.27(m，3 H)4.54(宽单峰，2H)5.04(s，1H)7.02-7.31(m，3H)
E354
5-(((3,9-二氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧 啶-7-基)氨基)甲基)-2-氟苄腈，三氟乙酸盐
该标题化合物通过类似于E353所述的步骤制备，起始于7-氯-11,11a-二 氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮和5-(氨基甲基)-2- 氟苄腈。
LC/MS：m/z 355.0(M+H)+，0.53min(保留时间).
1H NMR(400MHz，CD3OD):δppm 3.40-3.66(m，2H)3.89(dd，J＝11.29， 6.53Hz，1H)4.07(d，J＝17.82Hz，1H)4.25-4.39(m，2H)4.45(宽单峰，1 H)4.62(s，2H)5.35(m，1H)7.42(t，J＝8.78Hz，1H)7.69-7.85(m，1H)
E355
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮
该标题化合物通过类似于E353所述的步骤制备，起始于7-氯-11,11a-二 氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮和(2,3-二氟苯基) 甲胺。
LC/MS：m/z 348.1(M+H)+，0.49min(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δppm 3.17-3.44(m，4H)3.57(dd， J＝11.04，6.27Hz，1H)3.71-3.83(m，1H)3.86-4.02(m，2H)4.02-4.14(m， 1H)4.95(宽单峰，1H)7.07-7.23(m，2H)7.24-7.36(m，1H)7.60(宽单峰， 1H)8.14(d，J＝4.77Hz，1H)
E356
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮
该标题化合物通过类似于E348所述的步骤制备，起始于7-氯-11,11a-二 氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮和(3,4-二氟苯基) 甲醇。
LC/MS：m/z 349.0(M+H)+，0.58min(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ3.22-3.44(m，3H)3.64-3.87(m，2H) 3.99-4.29(m，3H)5.26(s，2H)5.35(s，1H)7.27(宽单峰，1H)7.36-7.55 (m，2H)8.16(d，J＝3.76Hz，1H).
E357
2-氟-5-(((2-甲基-3,9-二氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪 唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈
该标题化合物通过类似于E348所述的步骤制备，起始于7-氯-2-甲基 -11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮和2-氟 -5-(羟基甲基)-苄腈。
LC/MS：m/z 370.0(M+H)+，0.59分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ2.89(s，3H)3.38-3.60(m，2H)3.76(d， J＝5.52Hz，1H)3.88(d，J＝17.57Hz，1H)4.04-4.24(m，2H)4.26-4.40(m， 1H)5.30(s，2H)5.40(s，1H)6.52(s，1H)7.52-7.61(m，1H)7.83(宽单 峰，1H)7.96(d，J＝4.52Hz，1H).
E358
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-11,11a-二氢-1H吡嗪并 [1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮
在0℃向7-((3,4-二氟苄基)氧基)-11,11a-二氢-1H吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮(83mg，0.238mmol)在THF(5mL)和NMP(3mL) 中的搅拌混悬液中滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M在THF中)(0.274 mmol)，所得混合物在0℃搅拌15分钟，然后滴加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基 酯(0.039mL，0.274mmol)。将该混合物温热至室温和搅拌1小时。所得混合 物分配于20mL NaHCO3水溶液和EA(30mL)之间。将合并的有机层浓缩和 粗制物使用CombiFlash Rf 200纯化(梯度为100％DCM至DCM中的10％ MeOH)，然后使用中性Gilson再次纯化(梯度为10％至90％水/MeCN)，以得 到标题化合物(46mg)，其为白色固体。
LC/MS：m/z 431.0(M+H)+，0.75min(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ3.58-3.71(m，2H)3.76(dd，J＝11.80， 6.02Hz，1H)4.02(d，J＝17.82Hz，1H)4.07-4.22(m，2H)4.27-4.41(m， 3H)5.26(s，2H)5.40(s，1H)7.27(宽单峰，1H)7.37-7.53(m，2H)
E359
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-甲基-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮
在0℃向7-((3,4-二氟苄基)氧基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮(71mg，0.204mmol)和18-冠-6(2.55mg，10.19 μmol)在THF(10mL)和DMSO(2mL)中的溶液添加氢化钠(16.31mg，0.408 mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后在0℃添加碘甲烷(0.020 mL，0.326mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。添加水以淬灭反应。然后将 混合物浓缩和粗制物使用CombiFlash Rf 200纯化，梯度为100％DCM至DCM 中的20％MeOH，产物从约DCM中的12％MeOH中洗脱，然后使用中性Gilson再次纯化，梯度为10％至85％水/MeCN以得到58mg标题化合物，其为白色固 体。
LC/MS：m/z 363.0(M+H)+，0.61min(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ2.88(s，3H)3.38-3.58(m，2H)3.73 (dd，J＝11.54、5.77Hz，1H)3.87(d，J＝17.32Hz，1H)4.09(dd，J＝11.54， 9.03Hz，1H)4.18(d，J＝17.57Hz，1H)4.31(dd，J＝9.29，4.77Hz，1H)5.26 (s，2H)5.38(s，1H)7.26(宽单峰，1H)7.36-7.53(m，1H)
E360
7-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-2-甲基-11,11a-二氢 -1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮，三氟乙酸盐
该标题化合物通过类似于E348所述的步骤制备，起始于7-氯-2-甲基 -11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮和(3,5- 二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇。
LC/MS：m/z 470.0(M+H)+，0.60min(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ2.47(s，3H)2.90(s，3H)3.42-3.53(m， 1H)3.53-3.66(m，1H)3.83(dd，J＝11.80，5.77Hz，1H)4.00(d，J＝17.57Hz， 1H)4.09-4.24(m，1H)4.35(d，J＝17.57Hz，2H)5.35(s，2H)5.76(s，1H) 7.01(s，1H)7.14(s，1H)7.26(s，1H)7.29-7.37(m，1H)7.42(d，J＝8.78Hz， 2H)8.34(d，J＝2.76Hz，1H)
E361
7-((2,3-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮
该标题化合物通过类似于E348所述的步骤制备，起始于7-氯-3,4,11,11a- 四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)甲醇。
LC/MS：m/z 352(M+H)+，0.706分钟(保留时间)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.54-2.61(m，1H)2.66-2.83(m， 3H)3.17(t，J＝12.55Hz，1H)3.52-3.59(m，1H)3.95-4.15(m，3H)5.34(宽 单峰，1H)5.35(宽单峰，2H)7.19-7.28(m，1H)7.28-7.35(m，1H)7.38- 7.49(m，1H).
E362和E363
7-((2,3-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮2-氧化物(E362)
7-((2,3-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物(E363)
向7-((2,3-二氟苄基)氧基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮(142mg，0.40mmol，1.0当量)在THF(3mL)和水(1 mL)中的溶液中添加过硫酸氢钾复合盐(248mg，0.40mmol，1.0当量)和将 反应在室温搅拌1小时。将混合物用滴加的饱和NaHCO3淬灭，然后浓缩。残 余物再溶于饱和NaHCO3(3mL)和水(15mL)和DCM中的10％MeOH(20 mL)。将混合物通过硅藻土过滤。硅藻土滤饼重复用DCM中的10％MeOH(20 mL)洗涤。将合并的滤液相分离。水性部分用DCM中的10％MeOH(20mL) 反萃取。将合并的有机物浓缩和通过Gilson HPLC纯化(Sunfire 5μm C18 OBD 19x100mm，10％～90％CH3CN/H2O(0.1％TFA)制备型柱)以得到标题化 合物E362(70mg)白色固体和E363(152mg)白色固体。
E362：LC/MS：m/z 367.9(M+H)+，0.61分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.75-2.85(m，1H)2.88-2.96(m， 2H)3.11(d，J＝14.05Hz，1H)3.67(dd，J＝11.54，6.53Hz，1H)3.71-3.80(m， 1H)3.81-3.89(m，1H)4.12(t，J＝10.29Hz，1H)4.50-4.62(m，1H)5.30- 5.40(m，2H)5.45(s，1H)7.18-7.27(m，1H)7.27-7.34(m，1H)7.37-7.48 (m，1H).
E363：LC/MS：m/z 383.9(M+H)+，0.66分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δppm 3.22-3.34(m，3H)3.41(d，J＝6.02 Hz，1H)3.49-3.58(m，1H)3.72(dd，J＝11.80，6.02Hz，1H)4.07-4.16(m， 1H)4.20(d，J＝14.05Hz，1H)4.33-4.44(m，1H)5.31-5.42(m，2H)5.49 (s，1H)7.20-7.28(m，1H)7.29-7.36(m，1H)7.44(q，J＝9.03Hz，1H).
以下表5中所列的化合物E364-E373通过类似于E362和E363所述的步骤 制备，起始于必需的苄醇和中间体：
表5
E374
7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮
将7-氯-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮 (109mg，0.45mmol，1当量)和3,4-二氟苄基胺(77mg，0.54mmol，1.2当量) 和K2CO3(185mg，1.34mmol，3当量)在DMF(2mL)中的混合物在100℃加 热16小时。将混合物用0.5mL6N HCl酸化和过滤。将滤液浓缩和在Gilson HPLC上纯化(Sunfire 5μm C18 OBD19x100mm，10％～90％CH3CN/H2O (0.1％TFA))以得到标题化合物(52mg)，其为白色固体。
LC/MS：m/z 350.9(M+H)+，0.67分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δppm 2.53-2.61(m，1H)2.65-2.77(m， 3H)3.08-3.14(m，1H)3.41(t，J＝9.29Hz，1H)3.89(宽单峰，1H)3.96-4.04 (m，1H)4.06(q，J＝5.27Hz，1H)4.42(宽单峰，2H)4.90(宽单峰，1H)7.11 (宽单峰，1H)7.24-7.43(m，2H)7.54(宽单峰，1H).
E375
7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮2-氧化物
在室温向7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮(97mg，0.28mmol，1.0当量)在3mL THF、0.5mL 1N HCl和0.5mL水中的溶液中一次性添加过硫酸氢钾复合盐(42mg)。该混合 物在室温搅拌3.5小时和浓缩以去除THF。所得浆液用饱和NaHCO3溶液碱化 为pH＝8/9。将混合物用水(8mL)和DCM中的10％MeOH(30mL)稀释，和通 过硅藻土过滤。将滤液进行相分离和水性物质用DCM中的10％MeOH(3x 10 mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗制物通过Combiflash 系统纯化(24g硅胶柱)以得到83mg标题化合物，其为非对映异构体(大致 3:7)。
LC/MS：m/z 366.9(M+H)+，0.54分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δppm 2.58-2.73(m，1H)2.74-2.86(m，2H)2.86-2.95(m，1H)3.09(d，J＝13.55Hz，1H)3.53(dd，J＝11.17，6.65Hz， 1H)3.57-3.65(m，1H)3.65-3.77(m，1H)3.92-4.09(m，2H)4.32-4.54(m， 2H)4.99(宽单峰，1H)7.12(宽单峰，1H)7.24-7.34(m，2H)7.34-7.42(m， 1H)7.58(宽单峰，1H).
E376
7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮2,2-二氧化物
在室温向7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮(250mg，0.71mmol，1.0当量)在THF(6mL)和水(2 mL)中的混浊混合物中一次性添加过硫酸氢钾复合盐(136mg)。反应每 0.5-1.0h通过LCMS监测，然后添加增加量的过硫酸氢钾复合盐(181和50 mg)。在室温4.5h后，将混合物浓缩以去除THF。所得浆液用饱和NaHCO3溶液碱化为pH＝8/9。将混合物用水(15mL)和DCM中的10％MeOH(30mL)稀释，和通过硅藻土过滤。将滤液进行相分离，水层用DCM中的10％MeOH (3x 10mL)萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗制物通过 Gilson HPLC纯化(Sunfire 5μm C18OBD 19x100mm，10％～80％CH3CN/H2O (0.1％TFA))，然后通过Redi-Sep 12g硅胶柱纯化以得到标题化合物(34mg)， 其为白色固体。
LC/MS：m/z 382.9(M+H)+，0.50分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δppm 3.18-3.27(m，2H)3.34-3.46(m， 3H)3.57(dd，J＝11.29，6.53Hz，1H)3.91-4.05(m，2H)4.17-4.27(m，1H) 4.44(宽单峰，2H)5.01(宽单峰，1H)7.12(宽单峰，1H)7.24-7.33(m，1H) 7.37(dt，J＝10.79，8.53Hz，1H)7.62(宽单峰，1H).
表6中所列的以下化合物E377-E379通过类似于E375和E376所述的步骤 制备，起始于必需的苄基胺和中间体：
表6
E380
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻 嗪-9(1H)-酮
将7-((2,3-二氟苯基)乙炔基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并 [5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮(100mg)在EtOH(30mL)和MeOH(70mL)中的溶 液在H-Cube中在90Bar使用20％Pd(OH)2/C柱处理和在55℃搅拌9小时。将混 合物过滤和浓缩。粗制物通过Gilson HPLC纯化(Sunfire 5μm C18 OBD 19x100mm，10％～90％CH3CN/H2O(0.1％TFA))以得到标题化合物(25mg)， 其为淡黄色油状残余物。
LC/MS：m/z 350(M+H)+，0.610分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，1:1CD2Cl2:CD3OD):δppm 2.50-2.61(m，1H)2.67- 2.86(m，5H)3.00(t，J＝7.65Hz，2H)3.32-3.43(m，1H)3.69-3.71(m，1 H)3.92-3.95(m，1H)4.13-4.23(m，1H)4.24-4.33(m，1H)5.60(s，1H) 6.94-7.09(m，3H).
E381
2-氟-5-((((7R,8aR)-7-羟基-1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑 并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)苄腈
向(7R,8aR)-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氯-7,8,8a,9四氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(30mg，0.088mmol)和2-氟-5-(羟基甲基) 苄腈(13.26mg，0.088mmol)在THF(627μl)中的溶液中添加NaH(8.77mg， 0.219mmol)。在室温40分钟后，将反应用MeOH淬灭和浓缩。粗制物通过反 相HPLC纯化(10-70％CH3CN:H2O，0.1％TFA作为改性剂)，得到TBS-保护的 中间体，其为白色固体(LC/MS：m/z 457.2(M+H)+，1.10分钟(保留时间))。 在0℃向该中间体在THF(850μl)中的溶液滴加TBAF(1.0M于THF中)(44.4 mg，0.170mmol)和将反应搅拌20min。该混合物然后用饱和NH4Cl稀释和用 EtOAc萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗制物通过反 相HPLC纯化(10-60％CH3CN:H2O，0.1％TFA作为改性剂)，然后通过4g CombiFlash柱纯化(0-5％MeOH:DCM)以得到标题化合物，其为白色固体。
LC/MS：m/z 343.0(M+H)+，0.57分钟(保留时间)。
1H NMR(400MHz，CD3OD):δppm 1.72(d，J＝13.30Hz，1H)2.30-2.44 (m，1H)3.36(d，J＝4.02Hz，1H)3.40-3.49(m，1H)3.91-4.01(m，1H)4.21 -4.34(m，2H)4.48(宽单峰，1H)5.35(d，J＝6.78Hz，2H)5.41(s，1H)7.35 (t，J＝8.91Hz，1H)7.75-7.82(m，1H)7.85(d，J＝5.77Hz，1H)
表7中所列的以下化合物E382-E385通过类似于E381所述的步骤制备， 起始于必需的4-羟基脯氨酸和苄醇：
表7
E386
5-((((7S,8aR)-7-氨基-1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)氧基)甲基)-2–氟苄腈
向((7S,8aR)-3-氯-1-氧代-1,6,7,8,8a,9-六氢吡咯并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c] 嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(52.1mg，0.159mmol)和2-氟-5-(羟基甲基)苄腈(24.10mg，0.159mmol)在四氢呋喃(THF)(1139μl)中的混悬液中添加NaH (15.94mg，0.399mmol)和将反应在室温搅拌30min。将混合物用5mL饱和 NH4Cl稀释和用EtOAc萃取(10mL×3)。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和 浓缩。粗制物通过HPLC纯化(12gCombiFlash柱，0-5％MeOH：DCM)以得 到Boc-保护的中间体，其为白色固体(LC/MS：m/z442.0(M+H)+，0.86分钟(保 留时间))。向该中间体(51.4mg，0.116mmol)在DCM(554μl)中的溶液添加 三氟乙酸(TFA)(277μl)。在室温30分钟后，将混合物浓缩和粗制物通过反 相HPLC纯化(0-60％CH3CN:H2O，0.1％TFA作为改性剂)以得到标题化合物， 其为白色固体。
LC/MS：m/z 342.0(M+H)+，0.51分钟(保留时间)。
1H NMR(400MHz，CDCl3):δppm 1.63-1.72(m，1H)1.95(dd，J＝12.80， 5.77Hz，1H)3.10(d，J＝11.29Hz，1H)3.54(dd，J＝11.29，6.02Hz，1H)3.89 (宽单峰，1H)4.02(dd，J＝12.05，4.02Hz，1H)4.22(dd，J＝11.80，9.03Hz， 1H)4.48(tt，J＝9.54，4.77Hz，1H)5.11(s，1H)5.31(s，1H)5.35(d，J＝13.30 Hz，1H)5.44(d，J＝13.30，1H)7.20(t，J＝8.53Hz，1H)7.60-7.66(m，1H) 7.68(d，J＝6.02Hz，1H)
表8中所列的以下化合物E387-E392通过类似于E386所述的步骤制备， 起始于必需的氨基醇和苄醇：
表8
E393
7-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-1H-螺[咪唑并 [1,2-c]嘧啶-2,3'-氧杂环丁烷]-5(3H)-酮
将NaH(60％wt，40mg，1.00mmol，3.7当量)作为固体一次性添加至 (3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇(96mg，0.40mmol，1.5 当量)在3mL 2-MeTHF中的冷却的溶液中。所得混合物在冰浴中搅拌5分 钟，然后一次性添加固体的7-氯-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶 -2,3'-氧杂环丁烷]-1-甲酸叔丁酯(84mg，0.27mmol，1当量)。该混合物在 冰浴中搅拌15分钟，然后移除冷却浴。将混合物在环境温度搅拌总共3小 时。将混合物于冰浴中再冷却，然后添加0.5mL饱和NH4Cl。所得混合物 用1mL水稀释，然后相分离。水性物质用DCM中的10％MeOH萃取(2x 4 mL)。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，和在50℃在氮气流下蒸发，其 为淡黄色油状残余物。该残余物重溶于DCM中的10％MeOH中和吸附至 Isolute。纯化在Teledyne-Isco Combiflash Rf纯化系统上进行，使用GOLDRedi-Sep 24g硅胶柱，使用DCM中的0％A至DCM中的100％A的梯度洗 脱，历经60分钟时间(A为80/800/3200NH4OH/MeOH/DCM的混合物，流 速为35mL/min，UV在254nm)。所需产物在17分钟洗脱。将合适的级分 合并和浓缩以得到标题化合物(34mg)，其为白色固体。
LC/MS：m/z 418.1(M+H)+，0.61分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.72(s，3H)4.27(s，2H)4.66(d， J＝7.03Hz，2H)4.71(d，J＝7.28Hz，2H)5.09(s，1H)5.24(s，2H)7.22-7.32 (m，3H)7.59(s，1H).
以下表9中的化合物通过类似于方案10所述的反应过程从必需的苄醇和 中间体(例如，7-氯-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,3'-氧杂环丁 烷]-1-甲酸叔丁酯)制备:
表9
E397
7-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-1-甲基-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,3'-氧杂环丁烷]-5(3H)-酮
在20mL小瓶中将(3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇 (98mg，0.41mmol，1.5当量)溶于1.5mL 2-MeTHF，然后在冰浴中冷却。向 其一次性添加NaH(60％wt，38mg，0.95mmol，3.5当量)。该混合物在冰浴 中搅拌5分钟，然后一次性添加固体的7-氯-1-甲基-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶 -2,3'-氧杂环丁烷]-5(3H)-酮(62mg，0.27mmol，1当量)。该混合物在冰浴中 搅拌30分钟，然后移除冰浴。将混合物在环境温度再搅拌1小时。该混合物 于冰浴中再冷却，然后添加0.5mL饱和NH4Cl。将混合物用2mL水稀释和分 离相。水性物质用DCM中的10％MeOH(2x 4mL)萃取。合并的有机物用 Na2SO4干燥，过滤和在氮气流下在50℃蒸发以得到淡黄色残余物。将该残 余物重溶于DCM中的10％MeOH中和吸附至Isolute。纯化在Teledyne-Isco Combiflash Rf纯化系统上进行，使用GOLD Redi-Sep 24g硅胶柱，使用DCM 中的0％A至DCM中的100％A的梯度洗脱，经60分钟时间(A为80/800/3200NH4OH/MeOH/DCM的混合物，流速为35mL/min，UV在254nm)。所需产物 在15分钟洗脱。将合适的级分合并和浓缩以得到标题化合物(49mg)，其为白 色粉末固体。
LC/MS：m/z 432.1(M+H)+，0.68分钟(保留时间).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.11(s，3H)3.72(s，3H)4.27(s，2H)4.66(d，J＝8.03Hz，2H)4.91(d，J＝7.78Hz，2H)5.26(s，2H)5.29(s， 1H)7.22-7.30(m，3H)7.59(s，1H).
以下表10中的化合物通过类似于方案12所述的反应过程从必需的苄醇 和中间体(例如，7-氯-1-甲基-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,3'-氧杂环丁 烷]-5(3H)-酮)制备:
表10
E401
7-((3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-2',3',5',6'-四氢 -1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡喃]-5(3H)-酮
向5mL微波小瓶添加(3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基) 甲醇(25.9mg，0.085mmol在THF(2mL)中的溶液，将其在冰中冷却并搅 拌15分钟。向其添加氢化钠(4.07mg，0.170mmol)并将溶液在冰中搅拌15 分钟，在0℃添加7-氯-5-氧代-2',3,3',5,5',6'-六氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶 -2,4'-吡喃]-1-甲酸叔丁酯(29mg，0.085mmol)，然后使之缓慢温热至室温过 夜。将反应容器密封和在Biotage Initiator微波中使用正常的功率设置在150 ℃照射1小时，然后使之在室温搅拌2天。LCMS显示反应完成并去除了Boc基团。溶液用乙酸乙酯和水稀释和分离层，和水层用EtOAc萃取(3x 10 mL)。合并的有机层用饱和NaCl(1x 10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，和在减 压下浓缩。粗产物溶于DMSO(1mL)，通过0.45mAcrodisc过滤，在Gilson HPLC上纯化(YMC C18 S-5m/12nm 50x 20mm制备型柱)，以10％ CH3CN/H2O(0.1％TFA)至90％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的线性梯度在20 mL/min洗脱10分钟，得到7-((3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄 基)氧基)-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡喃]-5(3H)-酮(7.4 mg，0.014mmol，6.07％产率，其为白色粉末。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.76(宽单峰，2H)1.90(宽单峰，2H) 2.60(s，1H)3.51(d，J＝8.03Hz，2H)3.75-3.84(m，2H)3.88(s，2H)5.17 (s，2H)5.90(s，1H)7.03(d，J＝7.78Hz，2H)7.39(宽单峰，1H)8.39(s，1 H)8.51(s，1H)；
LCMS：(MH+)＝511RT＝0.86分钟。
E402
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡 喃]-5(3H)-酮
向25ml圆底烧瓶添加(3,4-二氟苯基)甲醇(100mL，0.878mmol)在 THF(4mL)中的溶液，将其在冰中冷却并搅拌15分钟。向其添加60％氢化 钠(117mg，2.93mmol)和将溶液在冰中搅拌15分钟。添加固体7-氯-5-氧 代-2',3,3',5,5',6'-六氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡喃]-1-甲酸叔丁酯(200 mg，0.586mmol)，然后在冰中搅拌30分钟。该混合物先后用水和乙酸乙酯 处理，和有机物用盐水洗涤，然后蒸发为白色粉末。粉末用己烷研磨以得到 白色粉末(92.3mg，45％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.59-1.84(m，4H)3.53(t，J＝8.66 Hz，2H)3.67-3.78(m，2H)3.81(s，2H)4.96-5.07(m，1H)5.23(s，2H) 7.26(宽单峰，1H)7.37-7.57(m，2H)8.54(s，1H)；LCMS：(MH+)＝350 rt＝0.58分钟。
E403
7-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡喃]-5(3H)-酮。
向5mL微波小瓶添加(3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇(73.5mg，0.293mmol)在四氢呋喃(THF)(1mL)中的溶液，将其在冰中冷却 和搅拌15min。向其添加60％氢化钠(23.40mg，0.585mmol)和将溶液在冰 中搅拌15min。向单独的5mL微波小瓶添加7-氯-5-氧代-2',3,3',5,5',6'-六氢 -1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡喃]-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.293mmol)在 四氢呋喃(THF)(1mL)中的溶液，将溶液在冰中冷却并搅拌30min。通过玻 璃吸量管滴加醇盐溶液，然后将溶液在冰中搅拌30分钟，使之温热至室温并搅拌30分钟。将反应容器密封并在Biotage Initiator微波中使用正常的功 率设置在100℃照射10min，溶液用乙酸乙酯和水稀释并分离层，水层用 EtOAc萃取(3x 10mL)。合并的有机层用饱和NaCl(1x 10mL)洗涤，干燥 (MgSO4)，和在减压下浓缩。粗产物溶于甲醇(1.2mL)，通过0.45mAcrodisc 过滤，在Gilson HPLC上纯化(Sunfire 5m C18 OBD19x100mm制备型柱)， 以5％CH3CN/H2O(0.1％TFA)至50％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的线性梯度在 20mL/min洗脱12分钟。所需级分浓缩为油状物，将其冻干为白色粉末： 7-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[咪唑 并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡喃]-5(3H)-酮(13.2mg，0.029mmol，9.88％产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.85-2.04(m，4H)2.63(s，3H)3.62- 3.74(m，2H)3.83-3.92(m，2H)4.12(s，2H)5.42(s，2H)5.56-5.64(m， 1H)7.37(d，J＝8.53Hz，2H)7.55(d，J＝8.53Hz，1H)7.68(dd，J＝8.78，3.01 Hz，1H)8.36(d，J＝2.76Hz，1H)；LCMS：(MH+)＝457RT＝0.58分钟。
E404
2-氟-5-(2-((5-氧代-2',3,3',5,5',6'-六氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡 喃]-7-基)氧基)乙基)苄腈
向20mL闪烁瓶添加2-氟-5-(2-羟基乙基)苄腈(72.5mg，0.439mmol) 在四氢呋喃(THF)(2mL)中的溶液，将其在冰中冷却和搅拌15分钟。向其 添加60％NaH(58.5mg，1.463mmol)和将溶液在冰中搅拌15分钟。添加固 体7-氯-5-氧代-2',3,3',5,5',6'-六氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡喃]-1-甲酸 叔丁酯(100mg，0.293mmol)，然后在冰中搅拌1h，使溶液温热至室温和 搅拌1小时。将混合物用水处理，然后用乙酸乙酯处理，有机物用盐水洗涤， 然后蒸发为油状物。将粗产物溶于DMSO(1.2mL)，通过0.45mmAcrodisc 过滤，和在Gilson HPLC上纯化(Sunfire 5mm C18 OBD 19x100mm制备型 柱)，历时12分钟以10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)至50％CH3CN/H2O(0.1％ TFA)的线性梯度在20mL/min洗脱。所需级分通过旋转蒸发仪浓缩为油状 物，将其冻干为白色粉末2-氟-5-(2-((5-氧代-2',3,3',5,5',6'-六氢-1H-螺[咪唑并 [1,2-c]嘧啶-2,4'-吡喃]-7-基)氧基)乙基)苄腈(35mg，0.094mmol，32.0％产 率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.92-2.09(m，4H)3.12(t，J＝6.27Hz， 2H)3.66(宽单峰，2H)3.93-4.05(m，4H)4.52(t，J＝6.27Hz，2H)6.04(s， 1H)7.20(s，1H)7.55(d，J＝6.53Hz，2H)；LCMS：(MH+)＝341rt＝0.56 分钟。
E405
7-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2',3',5',6'-四 氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡喃]-5(3H)-酮
向5mL微波瓶添加(3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇(73.7 mg，0.293mmol)在THF(1mL)中的溶液，将其在冰中冷却和搅拌15min。 向其添加60％氢化钠(23.46mg，0.587mmol)和将溶液在冰中搅拌15min。 向单独的5mL微波瓶添加7-氯-1-甲基-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧 啶-2,4'-吡喃]-5(3H)-酮(75mg，0.293mmol)在四氢呋喃(THF)(1.000mL)中 的溶液，将溶液在冰中冷却和搅拌30min。通过玻璃吸量管滴加醇盐溶液， 然后溶液在冰中搅拌30分钟；通过LCMS证实反应完成。溶液用乙酸乙酯 和水稀释并分离层，水层用EtOAc萃取(3x 10mL)。合并的有机层用饱和 NaCl(1x 10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，和在减压下浓缩。粗产物溶于甲醇(1.2 mL)，通过0.45μmAcrodisc过滤，在Gilson HPLC上纯化(Sunfire 5m C18 OBD 19x100mm制备型柱)，历时12min以5％CH3CN/H2O(0.1％TFA)至50％ CH3CN/H2O(0.1％TFA)的线性梯度在20mL/min洗脱。所需级分不纯。将残余物溶于THF(1.000mL)和用60％氢化钠(23.46mg，0.587mmol)处理， 在室温搅拌30分钟。向其添加Boc-酸酐(0.068mL，0.293mmol)和将溶液搅 拌30分钟。将Boc基团添加至杂质(醇)，其使得所需化合物分离。溶液用2 mL甲醇稀释并蒸发，将残余物溶于1mL DMF，通过Acrodisk(0.45)过滤和 在Gilson HPLC上纯化(Sunfire 5m C18 OBD 19x100mm制备型柱)，历时12 分钟以10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)至90％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的线性梯 度以20mL/min洗脱。蒸发和冻干级分得到7-((3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3- 基)氧基)苄基)氧基)-1-甲基-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-吡 喃]-5(3H)-酮(8mg，0.017mmol，5.68％产率)，其为白色粉末。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.74(d，J＝13.05Hz，2H)2.22(td，J＝12.80，5.27Hz，2H)2.71(s，3H)3.17(s，3H)3.55(t，J＝12.30Hz，2H) 4.07(dd，J＝12.05，4.77Hz，2H)4.23(s，2H)5.46(s，2H)5.91(s，1H)7.41 (d，J＝8.53Hz，2H)7.74(d，J＝8.78Hz，1H)7.93(dd，J＝8.78，2.76Hz，1 H)8.54(d，J＝3.01Hz，1H)；
LCMS：(MH+)＝471，RT＝0.66分钟。
E406
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-5(3H)-酮
向25ml圆底烧瓶添加7-((3,4-二氟苄基)氧基)-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪 唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(93mg，0.207mmol)和4M HCl在 二噁烷中的溶液(2mL，8mmol)，然后在室温搅拌1h。将溶液蒸发以得到 7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-5(3H)-酮(56 mg，0.154mmol，74.4％产率)，其为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.07-2.31(m，4H)3.40-3.51(m，2 H)3.64-3.81(m，1H)4.09-4.24(m，2H)5.37(s，2H)5.65(s，1H)7.27-7.40 (m，2H)7.41-7.52(m，1H)；LCMS：(MH+)＝349rt＝0.51分钟。
E407和E408
1'-乙酰基-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌 啶]-5(3H)-酮(E407)
和1,1'-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-5-氧代-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1,1'(3H,5H)-二基)二乙酮(E408)
向2mL微波瓶添加7-((3,4-二氟苄基)氧基)-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑 并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(25mg，0.063mmol)在DCM(2mL) 中的溶液。在室温向其添加DIEA(72L，0.431mmol)，然后添加乙酰氯(16L， 0.215mmol)。一旦添加乙酰氯，溶液从混浊变为澄清，并观察到稍微放热。 搅拌10分钟，通过LCMS检查显示二乙酰化产物与单乙酰化产物的比例为 2:1。将溶液蒸发和通过Gilson纯化(sunfire-c18-小-梯度：历时10分钟10％乙 腈/水至60％。残余物单独冻干以得到：
1'-乙酰基-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌 啶]-5(3H)-酮(10mg，34％)，其为白色粉末。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.76-2.08(m，4H)2.16(s，3H)3.50 -3.66(m，2H)3.74(dd，J＝13.55，6.78Hz，1H)3.87(dd，J＝14.68，6.15Hz， 1H)5.36(s，2H)7.26-7.52(m，3H)；LCMS：(MH+)＝391rt＝0.61分钟，和
1,1'-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-5-氧代-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1,1'(3H,5H)-二基)二乙酮(14mg，41％)，其为白色粉末。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.82(dd，J＝17.07，12.30Hz，2H)2.16 (s，3H)2.37-2.52(m，3H)2.65-2.77(m，2H)2.79-2.87(m，1H)3.20-3.30 (m，1H)4.02(d，J＝14.30Hz，1H)4.16(s，2H)4.63(d，J＝8.78Hz，1H)5.34 -5.42(m，2H)5.99(s，1H)7.21-7.32(m，2H)7.36-7.49(m，1H)；LCMS： (MH+)＝433rt＝0.81分钟。
E409
1'-(环丙烷羰基)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-5(3H)-酮
向2mL微波小瓶添加7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-5(3H)-酮(20mg，0.057mmol)在DCM(2mL)中的溶液。在0℃ 向其添加DIEA(72L，0.431mmol)，然后分批添加环丙烷甲酰氯(5.78μl， 0.063mmol)[60ml溶于1mL DCM-添加100mL(4x25mL批次)]。添加酰氯后， 溶液从混浊变澄清；30分钟后溶液在氮气流下蒸发。将粗产物溶于DMSO(1 mL)，通过0.45mmAcrodisc过滤，在Gilson HPLC上纯化(YMC C18 S-5mm/12 nm 50x 20mm制备型柱)，历时10min以10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)至90％ CH3CN/H2O(0.1％TFA)的线性梯度以20mL/min洗脱。所需级分在氮气流下 在50℃浓缩，得到油状物，将其冻干为白色粉末1'-(环丙烷羰基)-7-((3,4-二 氟苄基)氧基)-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-5(3H)-酮(9.3mg，0.022 mmol，38.5％产率)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.75-0.98(m，4H)1.79-2.08(m，4 H)3.56(宽单峰，1H)3.75-4.02(m，4H)4.08(s，2H)5.29-5.39(m，2H)5.46 (s，1H)7.33(d，J＝9.54Hz，1H)7.39-7.49(m，1H)；LCMS：(MH+)＝417 rt＝0.67分钟。
E410
1'-(环丙基磺酰基)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶 -2,4'-哌啶]-5(3H)-酮
向2mL微波小瓶添加7-((3,4-二氟苄基)氧基)-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪 唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(36mg，0.080mmol)和4M HCl (0.803mL，3.21mmol)，将溶液搅拌过夜，然后蒸发溶液。将残余物溶于DCM (2mL)，添加DIEA(0.084mL，0.482mmol)，然后在0℃分批添加环丙烷磺 酰氯(9.81μl，0.096mmol)[98ml溶于1mL DCM-添加100mL(4x25mL批 次)]。将溶液温热至室温和搅拌1小时。粗产物溶于DMSO(1mL)，通过0.45 mmAcrodisc过滤，在Gilson HPLC上纯化(YMC C18 S-5mm/12nm 50x 20 mm制备型柱)，历时10min以10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)至90％CH3CN/H2O (0.1％TFA)的线性梯度以20mL/min洗脱。所需级分通过旋转蒸发仪浓缩得 到油状物，将其冻干为白色粉末1'-(环丙基磺酰基)-7-((3,4-二氟苄基)氧 基)-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-5(3H)-酮(17.5mg，0.037mmol，45.8 ％产率)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.00-1.15(m，4H)1.97-2.12(m， 4H)2.53(t，J＝5.77Hz，1H)3.37(d，J＝8.78Hz，2H)3.49-3.64(m，2H)4.09 (s，2H)5.35(s，2H)5.59(s，1H)7.25-7.51(m，3H)；LCMS：(MH+)＝453 rt＝0.70分钟。
E411
1'-苄基-7-((3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-5(3H)-酮
向5mL微波小瓶添加(3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基) 甲醇(177mg，0.580mmol)在THF(3mL)中的溶液，向其添加60％氢化钠 (46.4mg，1.160mmol)和将溶液搅拌15分钟，在室温添加1'-苄基-7-氯-5- 氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1-甲酸叔丁酯(250mg， 0.580mmol)，然后搅拌1h。溶液用乙酸乙酯和水稀释，分离层，水层用EtOAc 萃取。合并的有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。粗 产物溶于甲醇(2mL)，通过0.45mAcrodisc过滤，在Gilson HPLC上纯化 (YMC C18 S-5m/12nm 50x 20mm制备型柱)，历时10min以30％ CH3CN/H2O(0.1％TFA)至90％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的线性梯度以20 mL/min洗脱。所需级分通过旋转蒸发仪浓缩以得到1'-苄基-7-((3,5-二氟 -4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并 [1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1-甲酸叔丁酯(164mg，0.234mmol，40.4％产率)，其 为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.50(宽单峰，9H)1.86(d， J＝13.05Hz，2H)2.98-3.31(m，4H)3.64(d，J＝10.04Hz，2H)4.22(s，2H) 4.40(s，2H)5.22(s，2H)6.31(宽单峰，1H)6.91(d，J＝8.28Hz，2H)7.28- 7.50(m，6H)8.45(宽单峰，1H)8.57(s，1H)；LCMS：(MH+)＝700RT＝1.13 分钟。向4mL螺口小瓶添加1'-苄基-7-((3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基) 氧基)苄基)氧基)-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1-甲酸 叔丁酯(35mg，0.050mmol)和4M HCl在二噁烷中的溶液(1mL，4.00 mmol)，将溶液在室温搅拌4小时。将溶液在氮气流下蒸发，将残余物冻干 得到1'-苄基-7-((3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1H-螺 [咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-5(3H)-酮(16.2mg，0.027mmol，54.0％产率)， 其为白色固体。11H NMR(400MHz，CD3OD)δppm2.22(宽单峰，4H)3.42 -3.53(m，4H)3.62-3.69(m，2H)4.00(s，1H)4.18(s，1H)4.33(d，J＝18.82 Hz，2H)5.36(d，J＝5.02Hz，2H)5.67-5.82(m，1H)7.32(dd，J＝8.16，4.14 Hz，2H)7.42(宽单峰，3H)7.53(宽单峰，2H)7.80(d，J＝9.03Hz，1H)8.62 (宽单峰，1H)；LCMS：(MH+)＝600RT＝0.86分钟。
E412
5-(((1'-苄基-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-7-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈
向5mL微波小瓶添加2-氟-5-(羟基甲基)苄腈(88mg，0.580mmol)在 四氢呋喃(THF)(3mL)中的溶液，向其添加60％氢化钠(46.4mg，1.160 mmol)和将溶液搅拌15分钟，然后添加至反应容器并在室温搅拌1h。溶液 用乙酸乙酯和水稀释，分离层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和 NaCl洗涤，用MgSO4干燥和在减压下浓缩。粗产物溶于甲醇(2mL)，通过 0.45mAcrodisc过滤，并在Gilson HPLC上纯化(YMC C18 S-5m/12nm 50x 20mm制备型柱)，历时10分钟以10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)至90％ CH3CN/H2O(0.1％TFA)的线性梯度以20mL/min洗脱。所需级分通过旋转蒸 发仪浓缩以得到1'-苄基-7-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺 [咪唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1-甲酸叔丁酯(22mg，0.040mmol，6.95％产 率)，其为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.49(宽单峰，9H)1.84(d，J＝13.30Hz，2H)3.00(d，J＝13.05Hz，2H)3.06-3.18(m，2H)3.67(d， J＝11.80Hz，2H)4.13(s，2H)4.31(宽单峰，2H)5.25(s，2H)6.25(宽单峰， 1H)7.09(t，J＝8.66Hz，1H)7.19(s，1H)7.33-7.42(m，5H)7.46(宽单峰， 1H)7.52(d，J＝5.02Hz，1H)；LCMS：(MH+)＝546RT＝0.93分钟。向4mL 螺口小瓶添加1'-苄基-7-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪 唑并[1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-1-甲酸叔丁酯(22mg，0.040mmol)和4M HCl在 二噁烷中的溶液(1mL，4.00mmol)，将溶液在室温搅拌过夜。将溶液在氮气 流下蒸发和冻干残余物以得到5-(((1'-苄基-5-氧代-3,5-二氢-1H-螺[咪唑并 [1,2-c]嘧啶-2,4'-哌啶]-7-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈(8.7mg，0.020mmol，48.4％ 产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.45-3.51(m，4H) 3.54-3.59(t，2H)3.62-3.67(m，2H)3.98(宽单峰，1H)4.16(宽单峰，1H) 4.26-4.37(m，2H)5.32(d，J＝5.27Hz，2H)5.60-5.82(m，1H)7.34-7.39 (m，1H)7.42(宽单峰，3H)7.50(宽单峰，2H)7.76(宽单峰，1H)7.83(宽 单峰，1H)；LCMS：(MH+)＝445RT＝0.61分钟。
表11提供更多的示例性化合物。实施例编号413-430根据类似于上述 反应的方法制备。
表11.
D.生物测试和数据
本发明的化合物为Lp-PLA2抑制剂，和可用于治疗和预防Lp-PLA2介导 的疾病。本发明的化合物的生物活性可使用用于确定化合物作为Lp-PLA2抑制 剂的活性的任何合适的测试，以及组织和体内模型进行测定。
各化合物的生物活性数据以至少一个实验或多个实验的平均值报告。应 理解本发明描述的数据可根据实施实验的人所使用的具体条件和方法而存 在合理的变化。
脂蛋白-相关的磷脂酶A2(Lp-PLA2)的生化测定
(1)重组人Lp-PLA2测定(rhLp-PLA2)
(1a)PED6测定
N-((6-(2,4-二硝基苯基)氨基)-己酰基)-2-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼杂 -3a,4a-二氮杂-s-引达省-3-戊酰基)-1-十六酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺三乙 铵盐(PED6)是市售可得的荧光标记的磷脂，其可从Invitogene和Molecular Probes购得。sn3位上具有淬灭性对-硝基苯基(PNP)基团，和sn2位上具有 Bodipy荧光素(FL)基团。一旦被Lp-PLA2切割，则所述Bodipy FL基团被释 放，然后可导致荧光增加。因此Lp-PLA2抑制剂阻止这种切割和不会观察到 荧光增加。
PED6测定作为未淬灭的10微升测定进行。通过在384孔微量板上制 备所述化合物在DMSO中的1:3(体积)系列稀释液来准备含待测化合物的源 板。然后使用ECHO液体分配器将化合物源板上的0.01微升的所述化合物 转移到384孔Greiner 784076(黑色)板中。将5微升的重组人Lp-PLA2酶(4 nM(或110pM)RhLp-PLA2(在由50mM HEPES，pH7.4、150mM NaCl、1mM CHAPS组成的测定缓冲液中)添加到板的各孔中。板以500Rpm离心10秒。 30分钟的预孵育后，将5微升的底物(4μM PED6[来自5mM DMSO母液] 在由50mM HEPES，pH 7.4、150mMNaCl、1mM CHAPS组成的测定缓冲 液中)添加到384孔Greiner 784076(黑色)板中。板以500Rpm离心10秒。覆 盖板以避光并在室温温育20分钟。使用ViewLux微量板成像仪或Envision 荧光分光光度仪以ex：480/em：540读板来获得荧光强度。使用Excel中的 XLfit模块进行pIC50数据、曲线和QC分析。
(1b)hrThioPAF测定
1-O-十六烷基-2-脱氧-2-硫代-S-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酰胆碱 (2-thio-PAF)是PAF-水解酶(PAF-AH)的底物，其可从Cayman Chemical购得。 一旦用PAF-AH切割，则在sn-2位上的游离巯基被释放出来，然后可与7- 二乙基氨基-3-(4'-马来酰亚胺基苯基)-4-甲基香豆素(CPM)(巯基反应性香豆 素)反应。该反应(Michael加成)导致荧光增加。因此Lp-PLA2抑制剂阻止这 种切割且不会观察到荧光增加。
Thio-PAF测定作为未淬灭的20μL测定进行。通过在384孔微量板上 制备所述化合物在DMSO中的1:3(体积)系列稀释液的来准备含待测化合物 的源板。然后，使用STAR+(Hamilton)液体分配器将化合物源板上的5μL 的所述化合物转移到384孔Greiner 784076(黑色)板中。将10μL的重组人 Lp-PLA2酶(20pMRhLp-PLA2在由50mM HEPES，pH7.4、150mMNaCl、1 mM CHAPS组成的测定缓冲液中)添加到板的各孔中。将5μL的底物加入到 384孔Greiner 784076黑色板中，所述底物含有测定缓冲液(50mM HEPES, pH 7.4,150mM NaCl,1mM CHAPS)中的40μM 2-thio-PAF[来自乙醇母液]、 40μM CPM[来自DMSO母液]和400μMNEM(N-乙基马来酰亚胺)[每天在 DMSO中新制备]。将该板涡旋处理10秒。覆盖板以避光并在25℃孵育20 分钟。使用Envision板读板仪(Perkin Elmer)在ex：380/em：485下读板来获得荧光强度。将原始数据传送到Excel软件中，并使用Excel中的XLfit模 块进行pIC50数据、曲线和QC分析。
(1c)替代PED6测试
N-((6-(2,4-二硝基苯基)氨基)-己酰基)-2-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼杂 -3a,4a-二氮杂-s-引达省-3-戊酰基)-1-十六酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺三乙 铵盐(PED6)是市售可得的荧光标记的磷脂，其可从Invitogene和Molecular Probes购得。sn3位上具有淬灭性对-硝基苯基(PNP)基团，和sn2位上具有 Bodipy荧光素(FL)基团。一旦被Lp-PLA2切割，则所述Bodipy FL基团被释 放，然后可导致荧光增加。因此Lp-PLA2抑制剂阻止这种切割且不会观察到 荧光增加。
PED6测定作为未淬灭的10μL测定进行。在384孔微量板上在DMSO 中以10mM来制备含待测化合物的源板。然后使用ECHO液体分配器将化 合物源板上的0.01微升的所述化合物转移到384孔Greiner 784076(黑色)板 中(化合物的最终浓度为10μM)。将5微升的重组人Lp-PLA2酶(终浓度为 110pM)rhLp-PLA2(在由50mM HEPES，pH7.4、150mM NaCl、1mM CHAPS组成的测定缓冲液中)添加到板的各孔中。板以500rpm离心10秒。30分钟 的预孵育后，将5微升的底物(终浓度为5μM)PED6[来自5mM DMSO母 液](在由50mM HEPES，pH 7.4、150mMNaCl、1mM CHAPS组成的测定 缓冲液中)添加到384孔Greiner 784076(黑色)板中。板以500rpm离心10秒。 覆盖板以避光并在室温孵育20分钟。使用ViewLux微量板成像仪或Envision 荧光分光光度仪以ex：480/em：540读板来获得荧光强度。该测试用于定量 测量所测试的化合物是否显示抑制活性。
实施例1-167和413-430在(1a)PED6测试中测试，实施例168-265在(1c) 替代PED6测试中测试，和实施例266-412在(1b)hrThioPAF测试中测试。 发现除了实施例318、355、376、378、379、380、421、424和430，所有 测试的实施例都显示对Lp-PLA2的抑制活性。在(1a)和(1b)中测试的化合物 的pIC50值在至少一个实验中报告或报告为多个实验的平均值。(1c)替代 PED6测试用于测试化合物是否对Lp-PLA2具有抑制活性，而非实际的pIC50值。
实施例1-167、266-317、319-354、356-375、377、381-412、413-420、 422、423和425-429的重组人Lp-PLA2测定((1a)和(1b))的pIC50值为至少5.0。
实施例1-3、5、6、8、10-12、14-167、266、267、269-271、273、274、 279-308、310、313、315、317、320-325、327-347、349-352、356-361、364、 366-373、381-388、390-392、393-403、405、407-412、413-420、422、423 和425-429的重组人Lp-PLA2测定((1a)和(1b))中的pIC50值为至少7.0。
实施例10-12、17、19-26、28、37-42、44-49、67、71、75、77-79、81、 83、85、87、88、90、91、107、110-113、115、118、119、124、125、134、 135、141、142、149、151、154、162、164、166、273、351、352、368、 371、372、383、388、395、401和409-411的重组人Lp-PLA2测定((1a)和(1b)) 中的pIC50值为至少9.0。
例如，以下实施例的重组人Lp-PLA2测定((1a)和(1b))的pIC50值为：
(2)PLA2VIIB测定
(2a)PLA2VIIB测定
PLA2VIIB(又称为新型丝氨酸依赖性脂肪酶，NSDL)是与人Lp-PLA2具有40％氨基酸同一性的丝氨酸水解酶。序列比较显示PLA VIIB活性位点 的催化三元组位置与Lp-PLA2的位置类似。和Lp-PLA2类似，它能够水解氧 化修饰的磷脂和可使用已知的Lp-PLA2底物进行测定。
一旦被磷脂酶切割，PLA2VIIB释放荧光Bodipy基团。该测定中重组 人PLA2VIIB用作磷脂酶源，筛选化合物以测试其在该测定中的抑制程度。 该测定用于确定测试化合物在PLA2VIIB和Lp-PLA2之间的选择程度。
PLA2VIIB测定作为未淬灭的10微升测定来应用。通过在384孔微量 板上用纯DMSO制备这些化合物的1:3(体积)系列稀释液来准备所述源板。 通过ECHO液体分配器将化合物源板上的0.01微升化合物转移到384孔 Greiner 784076(黑色)板中。将5微升的新型丝氨酸依赖性脂肪酶(NSDL)(5 nM NSDL在由50mM HEPES，pH7.4、150mM NaCl、1mM CHAPS组成的测定缓冲液中)添加到各孔中。或者，在一些情况下，该步骤通过将10μL 重组人PLA2VIIB(200pM rhPLA2VIIB在由50mM HEPES，pH7.4、150mM NaCl、1mM CHAPS组成的测定缓冲液中)加入到每个孔中来进行。板以 500Rpm离心10秒。30分钟的预孵育后，将5微升的底物(5μMPED6[来自 5mM DMSO母液]在由50mM HEPES，pH 7.4、150mM NaCl、1mM CHAPS 组成的测定缓冲液中)添加到384孔Greiner 784076(黑色)低容积板中。加入 PED6后立即使用ViewLux微量板读板仪或荧光分光光度仪以ex：480/em： 540开始动态读板。使用Excel中的XLfit模块进行IC50数据(其可转化为 pIC50数据)、曲线和QC分析。
(2b)替代PLA2VIIB测试
1-O-十六烷基-2-脱氧-2-硫代-S-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酰基胆碱 (2-thio-PAF)为PAF-水解酶(PAF-AH)的底物，可购自Cayman Chemical。一 旦用PAF-AH切割，则在sn-2位上的游离巯基被释放出来，并然后可与7- 二乙基氨基-3-(4'-马来酰亚胺基苯基)-4-甲基香豆素(CPM)(巯基反应性香豆 素)反应。该反应(Michael加成)导致荧光增加。因此PLA2–VIIB抑制剂阻止 这种切割和不会观察到荧光增加。
Thio-PAF测定作为未淬灭的20μL测定进行。通过在384孔微量板上 在DMSO中制备所述化合物的1:3(体积)系列稀释液来准备含待测化合物的 源板。然后，使用STAR+(Hamilton)液体分配器将化合物源板上的5μL的 所述化合物转移到384孔Greiner 784076(黑色)板中。将10μL的重组人PLA2–VIIB酶(200pM rhPLA2–VIIB在由50mM HEPES，pH7.4、150mM NaCl、 1mM CHAPS组成的测定缓冲液中)添加到板的各孔中。将5μL的底物加入 到384孔Greiner 784076黑色板中，所述底物含有测定缓冲液(50mM HEPES,pH 7.4,150mMNaCl,1mM CHAPS)中的40μM 2-thio-PAF[来自乙 醇母液]、40μM CPM[来自DMSO母液]和400μM NEM(N-乙基马来酰亚胺) [每天在DMSO中新制备]。将该板涡旋处理10秒。覆盖板以避光并在25℃ 孵育20分钟。使用Envision板读板仪(Perkin Elmer)在ex：380/em：485nm 下读板来获得荧光强度。将原始数据传送到Excel软件中，并使用Excel中 的XLfit模块进行pIC50数据、曲线和QC分析。
实施例1-9、11-105、107-193、203-259和413-430在上述(2a)PLA2VIIB 测试中测试。实施例266-412在上述(2b)替代PLA2VIIB测试中测试。实施 例1-3、5、6、8、11-12、15、17-28、30-34、36-52、54-72、74-83、85-105、 107-119、121、122、124-132、134-152、154-167、266、267、269-271、273、274、279-308、310、313、315、317、320-325、327-352、356-361、364、 366-373、381-386、388、390-396、398-403、405、407-412、413-420、422、 423和425-429在人重组Lp-PLA2和PLA2VIIB之间具有至少100倍的选择 性。
(3)脂蛋白-相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)人血浆测定
(3a)Thio-PAF测定
人血浆测定利用PAF(磷脂酰胆碱)的硫酯类似物，其中水解导致形成包 含游离巯基的磷脂。通过与CPM(7-二乙基氨基-3-(4'-马来酰亚胺基苯基)-4- 甲基香豆素)反应来连续测定巯基的量，该CPM为一种在巯基的Michael加 成后荧光增加的马来酰亚胺。该测定可以检测在人血浆的Lp-PLA2的活性， 如通过Lp-PLA2抑制剂的特异性抑制所确定。
Thio-PAF测定作为淬灭的15μL测定进行。通过在384孔微量板上在纯 DMSO中制备所述各个化合物的1:3(体积)系列稀释液来准备化合物源板。 通过ECHO液体分配器将化合物源板上的0.01μL化合物转移入384孔 Greiner 784076(黑色)低容积板中。添加预先等分和冷冻的8μL混合人血浆。 板以500rpm离心10秒。30分钟的预孵育后，通过BRAVO液体操作站将2μL 的底物溶液添加到384孔Greiner 784076(黑色)低容积板中，所述底物溶液含 有由50mM HEPES，pH 7.4、150mM NaCl、1mM CHAPS组成的测定缓冲 液中的2.5mM 2-thio-PAF[来自乙醇母液]、32μM CPM[来自DMSO母液] 和3.2mM NEM(N-乙基马来酰亚胺)[每天在DMSO中新制备]。2分钟后， 用5μL的5％三氟乙酸(TFA)水溶液淬灭反应。覆盖板以避光并在室温孵育 40分钟。使用Envision微量板读板仪以ex：380/em：485读板。使用Excel 中的XLfit模块进行pIC50数据、曲线和QC分析。
(3b)替代Thio-PAF测定
人血浆测定利用与(1b)“hr ThioPAF”测定中所述相同的PAF的硫酯类似 物。该测定可以检测在人血浆的Lp-PLA2的活性，如通过Lp-PLA2抑制剂的 特异性抑制所确定。
Thio-PAF测定作为淬灭的20μL测定进行。通过在96孔微量板上在纯 DMSO中制备所述各个化合物的1:3(体积)系列稀释液来准备化合物源板。 通过STAR+(Hamilton)液体分配器将化合物源板上的5μL化合物转移入96 孔Corning 3686(黑色)低容积板中。添加预先等分和冷冻的10μL混合人血 浆。板以1000rpm离心30秒。在室温预孵育15分钟后，将5μL的底物溶 液添加到96孔Corning 3686(黑色)低容积板中，所述底物溶液含有在测定缓 冲液(50mM HEPES，pH 7.4、150mM NaCl、1mM CHAPS)中的2mM 2-thio-PAF[来自乙醇母液]、52μM CPM[来自DMSO母液]和2.5mM NEM (N-乙基马来酰亚胺)[每天在DMSO中新制备]。3分钟后，用10μL的5％三 氟乙酸(TFA)水溶液淬灭反应。将该板以1000Rpm离心30秒，覆盖板以避光并在室温温育10分钟。使用Envision板读板仪(Perkin Elmer)在ex：380/em： 485下读板。将原始数据传送到Excel软件中，并使用Excel中的XLfit模块 进行pIC50数据、曲线和QC分析。
实施例1-265和413-430在(3a)中所述的Thio-PAF测试中测试，和实施 例266-274、279-309、310、313、315、317、320-325、327、329-352、356-361、 364-373、381-388、390-403和405-412在(3b)中所述的替代Thio-PAF测试中 测试。所有测试化合物的pIC50值在至少一个实验中报告或为多个实验的平 均值。
实施例1-3、5、6、8、10-12、14-60、62-169、171-177、180-184、186-189、 191、193、195、197、200、205-207、209、211-212、214-216、218-221、 225、246、248、249、254-258、262、266-274、279-308、310、313、315、 317、320-326、327、329-352、356-361、364-373、381-388、390-403、405-408、 411-420、422、423和425-429的Lp-PLA2人血浆测试((3a)和3(b))中的pIC50值为至少5.0。
实施例2、5、10-12、17、19-21、23-26、28、30、37-47、49、52、54、 67、69-71、75、77-79、81、83、85、87、90、91、107-119、124、125、127-129、 131、134、135、139、141、142、146、149-152、154、162、164-166、221、 266、267、269、270、272-274、279-308、310、313、315、320-325、327、 329-347、349、351、352、356-360、364、366-373、382-384、386-388、390-392、394-403、405-408、411、414、418、423和426的Lp-PLA2人血浆测试((3a) 和3(b))中的pIC50值为至少7.0。
E.使用方法
本发明化合物是Lp-PLA2抑制剂。因此，这些化合物可用于治疗，例如 治疗或预防与Lp-PLA2的活性有关的疾病，其包括使用治疗有效量的Lp-PLA2抑制剂治疗需要该治疗的受试者。因此，本发明的一方面涉及治疗 或预防与Lp-PLA2活性有关的疾病的方法。本领域技术人员可以理解，特定 的疾病或其治疗可以涉及与Lp-PLA2活性有关的一种或多种潜在机制，包括 一种或多种本文中描述的机制。
在一些实施方案中，本发明的Lp-PLA2抑制剂可以用于治疗或预防以下 公开专利申请中公开的任意疾病：WO96/13484、WO96/19451、WO97/02242、 WO97/12963、WO97/21675、WO97/21676、WO 97/41098、WO97/41099、 WO99/24420、WO00/10980、WO00/66566、WO00/66567、WO00/68208、 WO01/60805、WO02/30904、WO02/30911、WO03/015786、WO03/016287、WO03/041712、WO03/042179、WO03/042206、WO03/042218、WO03/086400、 WO03/87088、WO08/048867、US 2008/0103156、US 2008/0090851、US 2008/0090852、WO08/048866、WO05/003118(CA 2530816A1)、WO06/063811、 WO06/063813、WO 2008/141176、JP 200188847、US2008/0279846 A1、US 2010/0239565 A1和US 2008/0280829 A1。
在一些实施方案中，本发明化合物可用于治疗或预防涉及内皮机能障碍 的任意疾病，例如，动脉粥样硬化(例如，外周血管动脉粥样硬化和脑血管 动脉粥样硬化)、糖尿病、高血压、心绞痛、局部缺血和再灌注后的病症。
在一些实施方案中，本发明化合物可用于治疗或预防涉及与酶活性相关 联的脂质氧化的任意疾病，例如，除了例如动脉粥样硬化和糖尿病等病症外 的其他病症，例如类风湿性关节炎、中风、脑的炎性病症(例如阿尔茨海默 病)、各种神经精神病症(如精神分裂症)、心肌梗死、局部缺血、再灌注损伤、 败血症以及急性和慢性炎症。
在一些实施方案中，本发明化合物可用于降低患有冠心病的患者中心血 管事件(例如心脏病发作、心肌梗塞或中风)的风险。
在一些实施方案中，本发明化合物可用于治疗或预防涉及活化的单核细 胞、巨噬细胞或淋巴细胞的疾病，因为所有这些细胞种类表达Lp-PLA2，包 括涉及活化的巨噬细胞(如M1、枝状和/或其它产生氧化应激的巨噬细胞)的 疾病。示例性的病症包括但不限于牛皮癣、类风湿性关节炎、伤口愈合、慢 性阻塞性肺病(COPD)、肝硬化、特应性皮炎、肺气肿、慢性胰腺炎、慢性 胃炎、主动脉瘤、动脉粥样硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病和自身免疫疾 病如狼疮。
在其它实施方案中，本发明化合物可以用于急性冠状动脉事件(例如由 动脉粥样硬化引起的)的初级或次级预防；预防再狭窄的辅助治疗；或延迟 糖尿病或高血压性肾功能不全的发展。预防包括治疗具有这类病症风险的受 试者。
在一些实施方案中，本发明提供在需要此治疗的受试者中治疗或预防与 异常血脑屏障(BBB)功能、炎症和/或小神经胶质活化有关的神经系统病症的 方法。在一些实施方案中，本发明提供在需要此治疗的受试者中治疗或预防 与异常血脑屏障(BBB)功能、炎症和/或小神经胶质活化有关的神经系统病症 的方法。所述方法包括将治疗有效量的本发明化合物给药至受试者。在另一 个实施方案中，所述异常BBB是渗透性BBB。在另一个实施方案中，所述 疾病是神经退行性疾病。这类神经退行性疾病例如是但不限于，血管性痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病。在一个实施方案中，本发明提供 治疗或预防受试者的与血脑屏障(BBB)泄漏有关的疾病的方法。在一些实施 方案中，本发明提供了治疗受试者的与血脑屏障(BBB)泄漏有关的疾病的方 法。示例性的疾病包括但不限于，脑出血、脑淀粉样血管病。在一个实施方 案中，所述神经退行性疾病是阿尔茨海默病。在具体实施方案中，所述神经 退行性疾病是血管性痴呆。在一个实施方案中，所述神经退行性疾病是多发 性硬化症(MS)。
在一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗或预防受试者的神经退行 性疾病。所述方法包括将本发明化合物(例如为包含本发明化合物的药物组 合物的形式)给药于需要此治疗的受试者。在一个实施方案中，本发明化合 物可用于治疗受试者的神经退行性疾病。示例性的神经退行性疾病包括但不 限于，阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病和亨廷顿舞蹈病。在一具体实 施方案中，本发明所述神经退行性疾病与异常的血脑屏障有关。在一个实施 方案中，被给药抑制Lp-PLA2活性的药剂的受试者是人。
在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防患有血管性痴呆或具有患血 管性痴呆风险的受试者的方法。所述方法包括将本发明化合物(例如包含治 疗有效量的本发明化合物的药物组合物)给药至受试者。在一个实施方案中， 本发明提供治疗患有血管性痴呆或具有患血管性痴呆风险的受试者的方法。 在一具体实施方案中，所述血管性痴呆与阿尔茨海默病有关。
在具体实施方案中，本发明提供降低受试者脑中β淀粉样蛋白(称为 “Aβ”)积聚的方法。所述方法包括将含有治疗有效量的本发明化合物的药物 组合物给药至需要此治疗的受试者。在另一个实施方案中，所述β淀粉样蛋 白是Aβ-42。
在具体实施方案中，当给药受试者治疗有效量的本发明化合物时，所述 方法还可以包括将可用于治疗正接受治疗的受试者的神经退行性疾病或可 能是合并症的另一种治疗剂给药于受试者。在一个实施方案中，本发明提供 了减缓或延迟患有轻度阿尔茨海默病的患者中认知功能下降的进展的方法。 在具体实施方案中，文中所述的本发明化合物可用作药物的辅助剂，其用于 辅助对患有阿尔茨海默病的患者的症状进行治疗的药物。例如，当所述神经 退行性疾病为阿尔茨海默病或类似于阿尔茨海默病时，受试者可用靶向阿尔茨海默病的其他药剂治疗，所述药剂例如或多奈哌齐、或他克林、或利凡斯的明、或加兰他敏、抗淀粉样蛋 白疫苗、Aβ降低疗法、思维练习或刺激。在具体实施方案中，本发明提供 了减缓或延迟患有轻度或中度阿尔茨海默病和/或脑血管疾病(CVD)的患者 中认知功能下降的进展的方法，所述方法包括向已经给予用于提供对阿尔茨 海默病的症状治疗的药物(例如或美金胺)6个月或更长时间的患 者给药治疗有效量的本发明化合物。
在某些实施方案中，本发明涉及通过将治疗有效量的本发明化合物给药 于需要此治疗的受试者以治疗或预防代谢性骨病的方法。在一些实施方案 中，本发明涉及通过将治疗有效量的本发明化合物给药至需要此治疗的受试 者以治疗代谢性骨病的方法。示例性的代谢性骨病包括与骨质和骨密度损失 有关的疾病，包括但不限于骨质疏松症和骨质减少疾病。示例性的骨质疏松 症和骨质减少疾病包括但不限于，骨髓异常、血脂异常、佩吉特氏病、II型 糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、甲状旁腺功能亢进和相关疾病。在另一 个实施方案中，需要此治疗的受试者是人。
认为预防本文描述的骨质疏松症和/或骨质减少疾病的方法可能受到抑 制Lp-PLA2的表达和/或抑制Lp-PLA2的蛋白活性的影响。因此，本发明的 一些实施方案提供通过阻断酶活性来抑制Lp-PLA2的方法。在另一个实施方 案中，提供了通过降低和/或下调Lp-PLA2RNA的表达从而抑制Lp-PLA2的 方法。在另一个实施方案中，预防和/或降低骨质损失和/或骨密度损失导致 预防或减少与代谢性骨病例如骨质疏松症和/或骨质减少疾病有关的症状。
在具体实施方案中，所述方法还包括将用于治疗代谢性骨病的其他治疗 剂给药于需要治疗的受试者。例如，当所述代谢性骨病是骨质疏松症时，可 以使用其他治疗剂，例如双膦酸盐类(bisphosphates)(例如，阿仑膦酸盐、伊 班膦酸盐、利塞膦酸盐、降血钙素、雷洛昔芬)、选择性雌激素调节剂(SERM)、 雌激素疗法、激素替代疗法(ET/HRT)和特立帕肽。
本发明的一方面提供通过给药治疗有效量的本发明化合物来治疗和/或 预防眼病的方法。在一些实施方案中，本发明提供了通过给药治疗有效量的 本发明化合物来治疗眼病的方法。本发明中适用的眼病可能与血视网膜内屏 障(iBRB)的破坏有关。示例性的眼病涉及糖尿病性眼病，其包括黄斑水肿、 糖尿病性视网膜病、后葡萄膜炎、视网膜静脉闭塞等。此外，在一个实施方 案中，本发明涉及通过给药本发明化合物以抑制Lp-PLA2来治疗眼病的方 法。示例性的眼病包括但不限于，视网膜中央静脉阻塞、视网膜分枝静脉阻 塞、伊-加综合征(白内障后和手术后)、色素性视网膜炎、平坦部炎、鸟枪弹 样视网膜脉络膜病变(birdshot retinochoroidopathy)、视网膜外层膜(epiretinal membrane)、脉络膜肿瘤、囊性黄斑水肿、旁中心凹毛细血管扩张(parafoveal telengiectasis)、牵引性黄斑病、玻璃体黄斑牵引综合征、视网膜剥离、视神 经视网膜炎、特发性黄斑水肿等。使用Lp-PLA2抑制剂治疗眼病的更详细内 容提供在WO2012/080497中，将其引入本文作为参考。
此外，本发明的一些实施方案提供用于治疗或预防受试者的糖尿病性黄 斑水肿的方法。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的糖尿病 性黄斑水肿的方法。所述方法包括将治疗有效量的本发明化合物给药于需要 治疗的受试者。
在具体实施方案中，本发明提供用于治疗或预防患有黄斑水肿或具有患 黄斑水肿风险的受试者的方法。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗 患有黄斑水肿或具有患黄斑水肿风险的受试者的方法。所述方法包括将治疗 有效量的本发明化合物给药于受试者。在另一个实施方案中，所述黄斑水肿 与糖尿病性眼病有关，例如糖尿病黄斑水肿或糖尿病性视网膜病。在另一个 实施方案中，所述黄斑水肿与后葡萄膜炎有关。
在具体实施方案中，本发明提供治疗或预防青光眼或黄斑变性的方法。 在一些实施方案中，本发明提供了治疗青光眼或黄斑变性的方法。所述方法 包括将治疗有效量的本发明化合物给药于受试者。
在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防在需要此治疗的受试者中的 与血视网膜内屏障破坏有关的疾病的方法。在一个实施方案中，本发明提供 了治疗在需要此治疗的受试者中的与血视网膜内屏障破坏有关的疾病的方 法。所述方法包括将治疗有效量的本发明化合物给药于受试者。
在一个实施方案中，全身性炎性疾病例如幼年型类风湿关节炎、炎性肠 病、川崎病、多发性硬化、结节病、多动脉炎、牛皮癣性关节炎、反应性关 节炎、系统性红斑狼疮、伏-小柳-原田综合征、莱姆病、贝赫切特病、强直 性脊柱炎、慢性肉芽肿性疾病、起止点炎(enthesitis)可能是影响视网膜的后 葡萄膜炎的根本原因，且其可导致黄斑水肿。本发明涉及通过给药治疗有效 量的本发明化合物治疗或预防后葡萄膜炎或这些全身炎性疾病中的任一种 的方法。在一个实施方案中，本发明提供了通过给药治疗有效量的本发明化 合物治疗后葡萄膜炎或这些全身炎性疾病中的任一种的方法。
人们认为，Lp-PLA2抑制剂对于与M1/M2巨噬细胞极化相关的疾病可 具有有益效果。该观点是基于以下研究。由GSK进行的一项研究调查了 M1/M2巨噬细胞极化与不同疾病之间的相关性。在Martinez FO等中描述的 区分M1和M2表型的94种人标志物用于GSK订购的GeneLogic数据库(参 见Martinez FO等，(2006)J Immunol 177，7303-7311)。Lamb J等中描述的连 接制图方法(Connectivity Map methodology)用于确定各疾病状态中具有与M1-偏爱或M2-偏爱巨噬细胞群一致的表达特征的样品分数(参见Lamb J等， (2006)Science 313，1929-1935)(PMID 17008526))。该研究表明，肝硬化、皮 肤牛皮癣、特应性皮炎、肺气肿、慢性胰腺炎、慢性胃炎和主动脉瘤具有 M1/M2失衡。
进行了进一步的研究以研究Lp-PLA2抑制剂对于调节M1/M2失衡的影 响。在该研究中，通过用髓磷脂碱性蛋白(MBP)抗原进行免疫诱导大鼠发生 试验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)并用已知Lp-PLA2抑制剂5-((9-甲氧基-4-氧 代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-2-基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄腈 进行治疗(参见PCT申请PCT/CN2011/001597)。在这个预防性治疗模型中， 在第0天(免疫当日)给药该化合物并持续给药直到第22天。该研究持续25 天。接着，监测大鼠的EAE症状。将大鼠用MBP免疫使发展成EAE并每 日监测症状。在整个该EAE过程中的不同时间点测定血浆Lp-PLA2活性、 OxLDL和LysoPC浓度。该结果显示，在该模型中，由于临床EAE疾病的 进展，血浆Lp-PLA2活性、OxLDL和LysoPC浓度升高，其表明它们在该病 理学发展中起着重要的作用。Lp-PLA2抑制剂治疗导致与在大鼠EAE血浆 中降低的Lp-PLA2活性和LysoPC水平相关的临床疾病的降低。因此，抑制 Lp-PLA2活性在改善大鼠EAE模型的疾病中是有益的。
对对照和化合物处理的EAE大鼠中的促炎性(M1)和抗炎性(M2)标志物 进行活体外分析。在MBP免疫后第13天收获脾巨噬细胞并通过实时PCR 测定各种标志物的表达。收获CNS浸润细胞并通过实时PCR分析巨噬细胞 的M1和M2标志物的表达。用化合物处理导致M1标志物的减少和M2标 志物的增加，这可能表明抗炎和组织修复的可能性。
因此，在具体实施方案中，本发明提供治疗或预防与巨噬细胞极化，例 如与M1/M2巨噬细胞极化相关的疾病的方法。在一些实施方案中，本发明 提供了治疗与巨噬细胞极化，例如M1/M2巨噬细胞极化相关的疾病的方法。 与巨噬细胞极化相关的示例性疾病包括，但不限于，肝硬化、皮肤牛皮癣、 特应性皮炎、肺气肿、慢性胰腺炎、慢性胃炎、主动脉瘤、动脉粥样硬化、 多发性硬化、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、缺血性心肌病、心肌梗塞后 的慢性心力衰竭(MI)和其它与巨噬细胞极化相关的自身免疫疾病。
与Lp-PLA2活性相关的疾病的治疗和/或预防可在单一疗法或在双重或 多重组合治疗中使用本发明化合物来获得。例如本发明化合物可用于与抗高 血脂剂、抗动脉粥样硬化剂、抗糖尿病剂、抗心绞痛剂、抗炎剂或抗高血压 剂或用于降低脂蛋白(a)(Lp(a))的药剂结合来治疗或预防本发明描述的疾病。 上述药剂的例子包括但不限于，胆固醇合成抑制剂，例如他汀类；抗氧化剂， 例如丙丁酚；胰岛素致敏剂；钙通道拮抗剂和抗炎药，例如非甾体抗炎药 (NSAID)。用于降低Lp(a)的药剂包括WO 97/02037、WO 98/28310、WO 98/28311和WO 98/28312中所述的氨基磷酸酯。在一个实施方案中，本发明 化合物可与一个或多个他汀一起使用。他汀类是众所周知的胆固醇降低剂， 包括阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀 和瑞舒伐他汀。在一些实施方案中，本发明化合物可与抗糖尿病药或胰岛素 致敏剂一起使用。在一个实施方案中，本发明化合物可与PPARγ激活剂， 例如GI262570(GlaxoSmithKline)和格列酮类(glitazone)化合物例如罗格列 酮、曲格列酮和吡格列酮一起使用。该药剂可以例如本领域已知的治疗有效 量或以比本领域已知的可提供有效治疗的给药量更小或更多的量给药。
组合治疗包括以分开的剂型或在单一剂型中一起给药治疗药剂。组合治 疗可包括同时给药或分开给药治疗药剂，其可为基本上同时或基本上分开给 药。典型地，组合治疗包括给予每个药剂使得每个药剂的治疗有效量在至少 一段重叠的时间内存在于受试者的体内。
本发明的一方面提供本发明化合物在制备用于实施本发明所述方法的 药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防 与Lp-PLA2的活性相关的疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防 以下公开的专利申请公开任意疾病的药物中的用途：WO96/13484、 WO96/19451、WO97/02242、WO97/12963、WO97/21675、WO97/21676、 WO 97/41098、WO97/41099、WO99/24420、WO00/10980、WO00/66566、 WO00/66567、WO00/68208、WO01/60805、WO02/30904、WO02/30911、WO03/015786、WO03/016287、WO03/041712、WO03/042179、WO03/042206、 WO03/042218、WO03/086400、WO03/87088、WO08/048867、US 2008/0103156、US 2008/0090851、US 2008/0090852、WO08/048866、 WO05/003118(CA 2530816A1)、WO06/063811、WO06/063813、WO2008/141176、JP 200188847、US 2008/0279846 A1、US 2010/0239565 A1、 和US 2008/0280829 A1。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防 以下任意疾病的药物中的用途，该疾病涉及内皮机能障碍，例如，动脉粥样 硬化(例如，外周血管动脉粥样硬化和脑血管动脉粥样硬化)、糖尿病、高血 压、心绞痛、局部缺血和再灌注后的病症。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防 以下任意疾病的药物中的用途，该疾病涉及与酶活性相关联的脂质氧化，例 如，除了例如动脉粥样硬化和糖尿病等病症外的其他病症，例如类风湿性关 节炎、中风、脑的炎性病症(例如阿尔茨海默病)、各种神经精神病症(如精神 分裂症)、心肌梗死、局部缺血、再灌注损伤、败血症以及急性和慢性炎症。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于降低患有冠 心病的患者中心血管事件(例如心脏病发作、心肌梗塞或中风)的几率的药物 中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防 以下疾病的药物中的用途，该疾病涉及活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细 胞，因为所有这些细胞种类表达Lp-PLA2，包括涉及活化的巨噬细胞(如M1、 枝状和/或其它产生氧化应激的巨噬细胞)的疾病。示例性的病症包括但不限 于牛皮癣、类风湿性关节炎、伤口愈合、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝硬化、 特应性皮炎、肺气肿、慢性胰腺炎、慢性胃炎、主动脉瘤、动脉粥样硬化、 多发性硬化、阿尔茨海默病和自身免疫疾病如狼疮。
在其它实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备以下药物中的用 途，该药物用于急性冠状动脉事件(例如由动脉粥样硬化引起的)的初级或次 级预防；预防再狭窄的辅助治疗；或延迟糖尿病或高血压性肾功能不全的发 展。预防包括治疗具有这类病症风险的受试者。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备以下药物中的用 途，该药物用于在需要的受试者中治疗或预防与异常血脑屏障(BBB)功能、 炎症和/或小神经胶质活化有关的神经系统病症。在一些实施方案中，本发 明提供本发明的化合物在制备以下药物中的用途，该药物用于在需要此治疗 的受试者中治疗或预防与异常血脑屏障(BBB)功能、炎症和/或小神经胶质活 化有关的神经系统病症。在另一个实施方案中，所述异常BBB是渗透性 BBB。在另一个实施方案中，所述疾病是神经退行性疾病。这类神经退行性 疾病例如是但不限于，血管性痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈 病。在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防 受试者的与血脑屏障(BBB)泄漏有关的疾病的药物中的用途。在一些实施方 案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗受试者的与血脑屏障 (BBB)泄漏有关的疾病的药物中的用途。示例性的疾病包括但不限于，脑出 血、脑淀粉样血管病。在一个实施方案中，所述神经退行性疾病是阿尔茨海 默病。在具体实施方案中，所述神经退行性疾病是血管性痴呆。在一个实施 方案中，所述神经退行性疾病是多发性硬化症(MS)。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防 受试者神经退行性疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供本 发明的化合物在制备用于治疗受试者神经退行性疾病的药物中的用途。示例 性神经退行性疾病包括，但不限于，阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病 和亨廷顿病。在某一实施方案，本文所述的神经退行性疾病与异常血脑屏障 相关。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防 患有血管性痴呆或有血管性痴呆风险的受试者的药物中的用途。在一个实施 方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗患有血管性痴呆或有血 管性痴呆风险的受试者的药物中的用途。在某一实施方案，该血管性痴呆与 阿尔茨海默病相关。
在某些实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于降低受试者 脑中β淀粉样蛋白(称为“Aβ”)积聚的药物中的用途。在另一个实施方案中， 所述β淀粉样蛋白是Aβ-42。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备药物中的用途， 所述药物用于减缓或延迟患有轻度阿尔茨海默病的患者中认知功能下降的 进展。在某实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备药物中的用途， 该药物可用作药剂的辅助剂，所述药剂用于提供对患有阿尔茨海默病的患者 的症状治疗。例如，当所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病或类似于阿尔茨 海默病时，受试者可用靶向阿尔茨海默病的其他药剂治疗，所述药剂例如 或多奈哌齐、或他克林、或利凡斯的明、或加兰他敏、抗淀粉样蛋白疫苗、Aβ降低疗法、思维练习或刺 激。在具体实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备药物中的用途， 所述药物用于减缓或延迟患有轻度或中度阿尔茨海默病和/或脑血管疾病 (CVD)的患者中认知功能下降的进展，其中所述患者已经给予用于提供对阿 尔茨海默病的症状治疗的药物(例如或美金胺)6个月或更长时间。 在某些实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备药物中的用途，所述 药物用于减缓或延迟患有轻度或中度阿尔茨海默病和脑小血管疾病(SVD)的 患者中认知功能下降的进展，其中所述患者已经给予用于提供对阿尔茨海默 病的症状治疗的药物(例如或美金胺)6个月或更长时间。
在某些实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防 代谢骨病的药物中的用途。在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物 在制备用于治疗代谢骨病的药物中的用途。示例性的代谢性骨病包括与骨质 和骨密度损失有关的疾病，包括但不限于骨质疏松症和骨质减少疾病。示例 性的骨质疏松症和骨质减少疾病包括但不限于，骨髓异常、血脂异常、佩吉 特氏病、II型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、甲状旁腺功能亢进和相关 疾病。在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备药物中的用 途，该药物用于预防和/或降低骨质损失和/或骨密度损失，从而预防或减少 与代谢性骨病例如骨质疏松症和/或骨质减少疾病有关的症状。
在某些实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗代谢骨 病的药物中的用途，其中所述药物与用于治疗代谢骨病的其它治疗剂一起使 用。例如，当所述代谢性骨病是骨质疏松症时，可以使用其他治疗剂，例如 双膦酸盐类(bisphosphates)(例如，阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、 降血钙素、雷洛昔芬)、选择性雌激素调节剂(SERM)、雌激素疗法、激素替 代疗法(ET/HRT)和特立帕肽。
本发明的一方面提供本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防眼病的 药物中的用途。在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于 治疗眼病的药物中的用途。本发明中适用的眼病可能与血视网膜内屏障 (iBRB)的破坏有关。示例性的眼病涉及糖尿病性眼病，其包括黄斑水肿、糖 尿病性视网膜病、后葡萄膜炎、视网膜静脉闭塞等。更多的眼病包括但不限 于，视网膜中央静脉阻塞、视网膜分枝静脉阻塞、伊-加综合征(白内障后和 手术后)、色素性视网膜炎、平坦部炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、视网 膜外层膜、脉络膜肿瘤、囊性黄斑水肿、旁中心凹毛细血管扩张、牵引性黄 斑病、玻璃体黄斑牵引综合征、视网膜剥离、视神经视网膜炎、特发性黄斑 水肿等。使用Lp-PLA2抑制剂治疗眼病的更详细内容提供在WO2012/080497 中，将其引入本文作为参考。
此外，本发明一些实施方案提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防 受试者的糖尿病性黄斑水肿的药物中的用途。在一些实施方案中，本发明提 供了本发明的化合物在用于治疗受试者的糖尿病性黄斑水肿的用途。
在某些实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防 患有黄斑水肿或具有患黄斑水肿风险的受试者的药物中的用途。在一些实施 方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗患有黄斑水肿或具有患 黄斑水肿风险的受试者的药物中的用途。在另一个实施方案中，所述黄斑水 肿与糖尿病性眼病有关，例如糖尿病黄斑水肿或糖尿病性视网膜病。在另一 个实施方案中，所述黄斑水肿与后葡萄膜炎有关。
在某些实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防 青光眼或黄斑变性的药物中的用途。在一些实施方案中，本发明提供本发明 的化合物在制备用于治疗青光眼或黄斑变性的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防 需要此治疗的受试者中的与血视网膜内屏障破坏有关的疾病的药物中的用 途。在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗在需要 此治疗的受试者中的与血视网膜内屏障破坏有关的疾病的药物中的用途。
在一个实施方案中，全身性炎性疾病例如幼年型类风湿关节炎、炎性肠 病、川崎病、多发性硬化、结节病、多动脉炎、牛皮癣性关节炎、反应性关 节炎、系统性红斑狼疮、伏-小柳-原田综合征、莱姆病、贝赫切特病、强直 性脊柱炎、慢性肉芽肿性疾病、起止点炎(enthesitis)可能是影响视网膜的后 葡萄膜炎的根本原因，且其可导致黄斑水肿。在一个实施方案中，本发明提 供本发明的化合物在制备用于治疗后葡萄膜炎或这些全身炎性疾病的药物 中的用途。
在某些实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防 与巨噬细胞极化，例如M1/M2巨噬细胞极化相关的疾病的药物中的用途。 在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗与巨噬细胞 极化，例如M1/M2巨噬细胞极化相关的疾病的药物中的用途。与巨噬细胞 极化相关的示例性疾病包括，但不限于，肝硬化、皮肤牛皮癣、特应性皮炎、 肺气肿、慢性胰腺炎、慢性胃炎、主动脉瘤、动脉粥样硬化、多发性硬化、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、缺血性心肌病、心肌梗塞后的慢性心力衰 竭(MI)和其它与巨噬细胞极化相关的自身免疫疾病。
本发明的另一方面提供用于实施本文所述的治疗或预防方法的本发明 化合物。本发明的另一方面提供了用于治疗的本文所描述的化合物或其药学 上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗或预防与 Lp-PLA2活性相关的疾病。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗或预防以 下公开的专利申请中公开的任意疾病：WO96/13484、WO96/19451、 WO97/02242、WO97/12963、WO97/21675、WO97/21676、WO 97/41098、 WO97/41099、WO99/24420、WO00/10980、WO00/66566、WO00/66567、 WO00/68208、WO01/60805、WO02/30904、WO02/30911、WO03/015786、 WO03/016287、WO03/041712、WO03/042179、WO03/042206、WO03/042218、WO03/086400、WO03/87088、WO08/048867、US 2008/0103156、US 2008/0090851、US 2008/0090852、WO08/048866、WO05/003118(CA 2530816A1)、WO06/063811、WO06/063813、WO 2008/141176、JP200188847、 US 2008/0279846 A1、US 2010/0239565 A1、和US 2008/0280829 A1。
在某些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗或预防以 下任意疾病，该疾病涉及内皮机能障碍，例如，动脉粥样硬化(例如，外周 血管动脉粥样硬化和脑血管动脉粥样硬化)、糖尿病、高血压、心绞痛、局 部缺血和再灌注后的病症。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗或预防以 下任意疾病，该疾病涉及与酶活性相关联的脂质氧化，例如，除了例如动脉 粥样硬化和糖尿病等病症外的其他病症，例如类风湿性关节炎、中风、脑的 炎性病症(例如阿尔茨海默病)、各种神经精神病症(如精神分裂症)、心肌梗 死、局部缺血、再灌注损伤、败血症以及急性和慢性炎症。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于降低患有冠心 病的患者中心血管事件(例如心脏病发作、心肌梗塞或中风)的几率。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗或预防以 下疾病，该疾病涉及活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞，因为所有这些 细胞种类表达Lp-PLA2，包括涉及活化的巨噬细胞(如M1、枝状和/或其它产 生氧化应激的巨噬细胞)的疾病。示例性的病症包括但不限于牛皮癣、类风 湿性关节炎、伤口愈合、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝硬化、特应性皮炎、 肺气肿、慢性胰腺炎、慢性胃炎、主动脉瘤、动脉粥样硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病和自身免疫疾病如狼疮。
在其它实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于急性冠状动脉 事件(例如由动脉粥样硬化引起的)的初级或次级预防；预防再狭窄的辅助治 疗；或延迟糖尿病或高血压性肾功能不全的发展。预防包括治疗具有这类病 症风险的受试者。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于在需要的受试 者中治疗或预防与异常血脑屏障(BBB)功能、炎症和/或小神经胶质活化有关 的神经系统病症。在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于 治疗与异常血脑屏障(BBB)功能、炎症和/或小神经胶质活化有关的神经系统 病症。在另一个实施方案中，所述异常BBB是渗透性BBB。在另一个实施 方案中，所述疾病是神经退行性疾病。这类神经退行性疾病例如是但不限于， 血管性痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病。在一个实施方案中， 本发明提供本发明的化合物，其用于治疗或预防与血脑屏障(BBB)泄漏有关 的疾病。在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗受试 者的与血脑屏障(BBB)泄漏有关的疾病。示例性的疾病包括但不限于，脑出 血、脑淀粉样血管病。在一个实施方案中，所述神经退行性疾病是阿尔茨海 默病。在具体实施方案中，所述神经退行性疾病是血管性痴呆。在一个实施 方案中，所述神经退行性疾病是多发性硬化症(MS)。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗或预防受 试者神经退行性疾病。在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其 用于治疗受试者神经退行性疾病。示例性神经退行性疾病包括，但不限于， 阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病和亨廷顿病。在某一实施方案，本文 所述的神经退行性疾病与异常血脑屏障相关。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗或预防患 有血管性痴呆或有血管性痴呆风险的受试者。在一个实施方案中，本发明提 供本发明的化合物，其用于治疗患有血管性痴呆或有血管性痴呆风险的受试 者。在某一实施方案，所述血管性痴呆与阿尔茨海默病相关。
在某些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于降低在受试者 脑中β淀粉样蛋白(称为“Aβ”)积聚。在另一实施方案中，该β淀粉样蛋白为 Aβ-42。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于减缓或延迟患 有轻度阿尔茨海默病的患者中认知功能下降的进展。在某实施方案中，本发 明提供本发明的化合物，该药物可用作药剂的辅助剂，所述药剂用于提供对 患有阿尔茨海默病的患者的症状治疗。例如，当所述神经退行性疾病为阿尔 茨海默病或类似于阿尔茨海默病时，受试者可用靶向阿尔茨海默病的其他药 剂治疗，所述药剂例如或多奈哌齐、或他克林、 或利凡斯的明、或加兰他敏、抗淀粉样蛋白疫苗、Aβ降低疗法、思维练习或刺激。在具体实施方案中，本发明提供本发明的化合 物，其用于减缓或延迟患有轻度或中度阿尔茨海默病和/或脑血管疾病(CVD) 的患者中认知功能下降的进展，其中所述患者已经给予用于提供对阿尔茨海 默病的症状治疗的药物(例如或美金胺)6个月或更长时间。在某 些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于减缓或延迟患有轻度或 中度阿尔茨海默病和脑小血管疾病(SVD)的患者中认知功能下降的进展，其 中所述患者已经给予用于提供对阿尔茨海默病的症状治疗的药物(例如 或美金胺)6个月或更长时间。
在某些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗或预防代 谢骨病。在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗代谢 骨病。示例性的代谢性骨病包括与骨质和骨密度损失有关的疾病，包括但不 限于骨质疏松症和骨质减少疾病。示例性的骨质疏松症和骨质减少疾病包括 但不限于，骨髓异常、血脂异常、佩吉特氏病、II型糖尿病、代谢综合征、 胰岛素抵抗、甲状旁腺功能亢进和相关疾病。在另一个实施方案中，本发明 提供本发明的化合物，其用于预防和/或降低骨质损失和/或骨密度损失，导 致预防或减少与代谢性骨病例如骨质疏松症和/或骨质减少疾病有关的症 状。
在某些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗代谢骨病， 其中所述药物与用于治疗代谢骨病的其它治疗剂一起使用。例如，当所述代 谢性骨病是骨质疏松症时，可以使用其他治疗剂，例如双膦酸盐类 (bisphosphates)(例如，阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、降血钙素、 雷洛昔芬)、选择性雌激素调节剂(SERM)、雌激素疗法、激素替代疗法 (ET/HRT)和特立帕肽。
本发明的一方面提供本发明的化合物，其用于治疗和/或预防眼病。在 一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗眼病。本发明中 适用的眼病可能与血视网膜内屏障(iBRB)的破坏有关。示例性的眼病涉及糖 尿病性眼病，其包括黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、后葡萄膜炎、视网膜静 脉闭塞等。更多的眼病包括但不限于，视网膜中央静脉阻塞、视网膜分枝静 脉阻塞、伊-加综合征(白内障后和手术后)、色素性视网膜炎、平坦部炎、鸟 枪弹样视网膜脉络膜病变、视网膜外层膜、脉络膜肿瘤、囊性黄斑水肿、旁 中心凹毛细血管扩张、牵引性黄斑病、玻璃体黄斑牵引综合征、视网膜剥离、 视神经视网膜炎、特发性黄斑水肿等。使用Lp-PLA2抑制剂治疗眼病的更详 细内容提供在WO2012/080497中，将其引入本文作为参考。
此外，本发明一些实施方案提供本发明的化合物，其用于治疗或预防受 试者的糖尿病性黄斑水肿。在一些实施方案中，本发明提供了本发明的化合 物，其用于治疗受试者的糖尿病性黄斑水肿。
在某些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗或预防患 有黄斑水肿或具有患黄斑水肿风险的受试者。在一些实施方案中，本发明提 供本发明的化合物，其用于治疗患有黄斑水肿或具有患黄斑水肿风险的受试 者。在另一个实施方案中，所述黄斑水肿与糖尿病性眼病有关，例如糖尿病 黄斑水肿或糖尿病性视网膜病。在另一个实施方案中，所述黄斑水肿与后葡 萄膜炎有关。
在某些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗或预防青 光眼或黄斑变性。在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于 治疗青光眼或黄斑变性。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗或预防需 要此治疗的受试者中的与血视网膜内屏障破坏有关的疾病。在一个实施方案 中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗在需要此治疗的受试者中的与 血视网膜内屏障破坏有关的疾病。
在一个实施方案中，全身性炎性疾病例如幼年型类风湿关节炎、炎性肠 病、川崎病、多发性硬化、结节病、多动脉炎、牛皮癣性关节炎、反应性关 节炎、系统性红斑狼疮、伏-小柳-原田综合征、莱姆病、贝赫切特病、强直 性脊柱炎、慢性肉芽肿性疾病、起止点炎(enthesitis)可能是影响视网膜的后 葡萄膜炎的根本原因，且其可导致黄斑水肿。在一个实施方案中，本发明提 供本发明的化合物，其用于治疗后葡萄膜炎或这些全身炎性疾病。
在某些实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗或预防与 巨噬细胞极化，例如M1/M2巨噬细胞极化相关的疾病。在一些实施方案中， 本发明提供本发明的化合物，其用于治疗与巨噬细胞极化，例如M1/M2巨 噬细胞极化相关的疾病。与巨噬细胞极化相关的示例性疾病包括，但不限于， 肝硬化、皮肤牛皮癣、特应性皮炎、肺气肿、慢性胰腺炎、慢性胃炎、主动 脉瘤、动脉粥样硬化、多发性硬化、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、缺血性心肌病、心肌梗塞后的慢性心力衰竭(MI)和其它与巨噬细胞极化相关的自 身免疫疾病。
F.组合物
在给药受试者前，可将本发明化合物配制成药物组合物。因此，本发明 的一个方面涉及含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。 根据本发明的另一方面，提供用于制备药物组合物的方法，包括将上述式的 化合物或其盐、其溶剂合物等与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。
药物组合物可以单位剂型存在，其中每一单位剂量包含预定量的活性成 分。取决于所治疗的病症、给药途径以及受试者的年龄、体重和病症，这样 一个单位可以包含例如，0.1毫克、0.5毫克、或1毫克至50毫克、100毫 克、200毫克、250毫克、500毫克、750毫克或1克的本发明化合物，或者 药物组合物可以多个单位剂型存在，其中每一单位剂量包含预定量的活性成 分。在其它实施方式中，所述单位剂量组合物是包含本文所述的日剂量或亚 剂量或者其适当部分的活性成分的那些单位剂量组合物。此外，这类药物组 合物可通过本领域技术人员熟知的任何方法制备。
本发明化合物的治疗有效量将取决于许多因素，例如包括预期接受者的 年龄和体重、需要治疗的精确病症及其严重性、制剂性质和给药途径，且将 最终取决于开具处方的医生的判断。然而，用于治疗文中所述疾病的本发明 化合物的治疗有效量将通常在0.1到100毫克/kg接受者体重/天的范围，更 通常在1到10毫克/kg体重/天的范围。因此，例如，对于70kg的成年哺乳 动物，每天的实际量通常为70到700毫克，且该量可以单剂量/天或多个亚 剂量/天，如二、三、四、五或六剂量/天给予。或给药可以间断地进行，例 如每隔一天一次、一周一次或一月一次。预期类似剂量可适用于治疗上述其 他病症。
本发明药物组合物可以包含一种或多个本发明化合物。在一些实施方式 中，所述药物组合物可以包含一种以上的本发明化合物。例如，在一些实施 方式中，所述药物组合物可以包含两种或两种以上的本发明化合物。此外， 所述药物组合物还可以任选包含一种或多种另外的药物活性化合物。
如本发明所使用的“药学上可接受的赋形剂”是指参与赋予所述药物组 合物形态或一致性的药学上可接受的原料、组分或载体。当混合时，各赋形 剂可与所述药物组合物的其他成分相容，从而避免在给药至受试者时显著降 低本发明化合物效力的相互作用以及避免将导致药学上不可接受的药物成 分的相互作用。
可将本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂配制成适于通 过所需给药途径给药至受试者的剂型。例如，剂型包括适于以下给药途径的 那些：(1)口服给药(包括含服或舌下)，例如片剂、胶囊、囊片、药丸、锭剂、 粉末、糖浆、酏剂、混悬液、溶液、乳剂、小袋和扁囊剂；(2)肠胃外给药(包 括皮下、肌内、静脉内或真皮内)，例如无菌溶液、混悬液和用于重构的粉 末；(3)透皮给药，例如透皮贴片；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)经鼻吸入，例如干粉、气雾剂、混悬液和溶液；和(6)局部给药(包括含服、舌下或透皮)， 例如霜剂、膏剂、洗液、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫和凝胶。这类组合物可 通过制药领域任何已知方法制备，例如通过使上述式的化合物与载体或赋形 剂结合。
适于口服给药的药物组合物可作为离散单元存在，例如胶囊或片剂；粉 末或颗粒；水性或非水性液体形式的溶液或混悬液；可食用泡沫(foams或 whips)；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
合适的药学上可接受的赋形剂可根据所选的具体剂型变化。此外，可根 据它们在组合物中所起的特定功能来选择适当的药学上可接受的赋形剂。例 如，可因为一些药学上可接受的赋形剂具有促进产生均一剂型的能力而选择 它们。可因为一些药学上可接受的赋形剂具有促进产生稳定剂型的能力而选 择它们。可因为一些药学上可接受的赋形剂在给药受试者时促进本发明一种 或多种化合物从一个器官或机体的一部分递送或转运到另一个器官或机体 的一部分的能力而选择它们。可因为一些药学上可接受的赋形剂增加患者顺 应性的能力而选择它们。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、 粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、成粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶 剂、悬浮剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、抗结块剂、保湿 剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和 缓冲剂。本领域技术人员应理解一些药物上可接受赋形剂可以提供一种以上 的功能，并且取决于该赋形剂存在于制剂中的多少以及还有什么其他成分存 在于该制剂中而可提供其他的功能。
技术熟练人员拥有本领域知识和技术，从而能够选择适当量的适当的药 物上可接受赋形剂用于本发明。此外，技术熟练人员可获得描述药学上可接 受的赋形剂并可用于选择适当的药学上可接受的赋形剂的许多资源。例子包 括Remington药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack出版公 司)、药物添加剂手册(The Handbook of Pharmaceutical Additives，Gower出版 有限公司)和药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients，美国药 物协会和药物出版社)。
使用本领域技术人员已知的技术和方法制备本发明药物组合物。常用于 本领域的一些方法描述在Remington药物科学(Mack出版社)中。
一个方面，本发明涉及包含治疗有效量的本发明化合物和稀释剂或填充 剂的固体口服剂型，例如片剂或胶囊。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗 糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化 淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体 剂型还可包括粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉 和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、黄芪胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体剂型还可以包括含崩解 剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲纤维素 (croscarmelose)、藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型还可以包含润滑剂。 适当的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
在具体实施方式中，本发明涉及含0.01mg至1000mg一种或多种文中 所述的上述式的化合物或其药学上可接受的盐以及0.01g至5g的一种或多 种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明涉及用于治疗神经退行性疾病的药物组合 物，该药物组合物包含本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐。

Claims (27)

1.式(I-3)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1选自H、C1-3烷基和-C(O)-C1-3烷基；且
R2和R3连同它们连接的碳一起形成4、5或6元饱和环，该环
任选包含一个选自N或O的杂原子环成员，且
任选取代有一个-L-K取代基，其中
L选自C(O)、CH2和S(O)2，和
K选自C1-3烷基、苯基和C3-6环烷基；
或R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和杂环，该环
任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、O、C(O)、S、S(O)和S(O)2，和
任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：OH、卤素、NR1aR1b、COOH和-Y-Rc，其中
Y不存在或选自C(O)、S(O)2、-C(O)-C(O)-和CH2，且Rc选自
任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基的C1-5烷基：
NR2aR2b、C3-6环烷基和-COOH，
C1-3卤代烷基，
C1-3烷氧基，
NR3aR3b，
-(CH2)p-C(O)-O-C1-3烷基，其中p为1、2或3且-(CH2)p-任选取代有一个或多个甲基，
-(CH2)q-C3-6环烷基，其中q为1、2或3，该环烷基任选取代有NR4aR4b，且该-(CH2)q-任选取代有一个或多个甲基，和
任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基的杂环基：卤素和NR5aR5b，其中所述杂环基为由3至6个环原子组成的单环饱和杂环基，且其中1或2个为选自氮、氧和硫的环-杂原子；
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b独立地为H或C1-3烷基；且
R3为H；
R4每次出现独立地为H或D；
X不存在或选自
–O-，
–NH-，和
–N(C1-3烷基)-，
n为1或2
X为-O-CH2-双环[1.1.1]戊基-CH2-O-且n为0；
A为未取代的噻吩基，或
A为
其中
R5和R9独立地为H或卤素，
Z’为N或CR6，
Z为N或CR8，
其中R6和R8独立地选自H、CN、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，且
V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基，C1-3卤代烷基和-S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O、N或CH2，
m为0或1，且
W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、CN、卤素和C1-5烷基；其中所述杂环基为由3至6个环原子组成的单环饱和杂环基，且其中1或2个为选自氮、氧和硫的环-杂原子；
或当Z或Z’为CR6且V为CR7时，R6和R7一起可形成4,7-二氧杂螺[2.6]壬烷，
条件是式(I-3)的化合物不为
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，或
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和、未取代的环，该环任选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员；且
R3为H；
R4为H；
X为O；
n为1或2；且
A为
其中
R5和R9独立地为H或卤素，
Z’为N或CR6，
Z为N或CR8，
其中R6和R8独立地选自H、CN，卤素，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，-S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，且
V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基，C1-3卤代烷基，-S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O、N或CH2，
m为0或1，且
W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、CN、卤素和C1-5烷基；其中所述杂环基为由3至6个环原子组成的单环饱和杂环基，且其中1或2个为选自氮、氧和硫的环-杂原子。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和的环，该环任选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员，且R3为H。
4.根据权利要求1至2任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5元未取代的、饱和杂环，其不包含其它杂原子环成员，且R3为H。
5.根据权利要求1至2任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为H。
6.根据权利要求1至2任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为O。
7.根据权利要求1至2任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。
8.根据权利要求1至2任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为
其中
R5和R9独立地为H或F，且
R6和R8独立地选自H、CN和F，且
R7为–O-W，其中
W为5或6元杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、CN、卤素和C1-5烷基。
9.根据权利要求1至2任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为
其中
R5和R9独立地为H或F，且
R6和R8独立地选自H、CN和F，且
R7为–O-W，其中W为吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡唑基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：CF3和CH3。
10.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，具有以下结构：
其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成5-元饱和环，该环任选包含一个另外的选自以下的杂原子环成员：N、O和C(O)，且该环没有进一步取代；
R5和R9独立地为H或F；
R6和R8独立地选自H或F；和
W1选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡唑基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：CF3和CH3。
11.化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I-4)的结构
其中
R1选自H、C1-3烷基和-C(O)-C1-3烷基；和
R2和R3连同它们连接的碳一起形成4、5或6元饱和环，该环
任选包含一个选自N或O的的杂原子环成员，和
任选取代有一个-L-K取代基，其中
L选自C(O)、CH2和S(O)2，和
K选自C1-3烷基、苯基和C3-6环烷基；
或R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和环，该环
任选包含一个或两个另外的独立选自以下的杂原子环成员：N、
O、C(O)、S、S(O)和S(O)2，和
任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：OH、卤素、
NR1aR1b、COOH和-Y-Rc，其中
Y不存在或选自C(O)、S(O)2、-C(O)-C(O)-和CH2，且
Rc选自
任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基的C1-5烷基：
NR2aR2b、C3-6环烷基和-COOH，
C1-3卤代烷基，
C1-3烷氧基，
NR3aR3b，
-(CH2)p-C(O)-O-C1-3烷基，其中p为1、2或3且-(CH2)p-任选取代有一个或多个甲基，
-(CH2)q-C3-6环烷基，其中q为1、2或3，该环烷基任选取代有NR4aR4b，且-(CH2)q-任选取代有一个或多个甲基，和
任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基的杂环基：卤素和NR5aR5b，其中所述杂环基为由3至6个环原子组成的单环饱和杂环基，且其中1或2个为选自氮、氧和硫的环-杂原子；
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b独立地为H或C1-3烷基；和
R3为H；
R4每次出现独立地为H或D；
X不存在或选自
–O-，
–NH-，和
–N(C1-3烷基)-，
n为1或2；
X为-O-CH2-双环[1.1.1]戊基-CH2-O-且n为0；和
A为未取代的噻吩基，或
A为
其中
R5和R9独立地为H或卤素，
Z’为N或CR6，
Z为N或CR8，
其中R6和R8独立地选自H、CN、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，和
V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和-S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O、N或CH2，
m为0或1，和
W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、CN、卤素和C1-5烷基；其中所述杂环基为由3至6个环原子组成的单环饱和杂环基，且其中1或2个为选自氮、氧和硫的环-杂原子；
或当Z或Z’为CR6且V为CR7时，R6和R7一起可形成4,7-二氧杂螺[2.6]壬烷；
条件是式(I-4)的化合物不为
2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-11,11a-二氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3,9(2H,4H)-二酮，
7-((3,4-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2-氧化物，
7-((2,3-二氟苄基)氨基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮-2,2-二氧化物，
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢嘧啶并[6',1':2,3]咪唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-9(1H)-酮，
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈，或
4-(((1'-甲基-5'-氧代-3',5'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-7'-基)氧基)甲基)苄腈。
12.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和、未取代的环，该环包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员；和
R3为H；
R4为H；
X为O；
n为1或2；且
A为
其中
R5和R9独立地为H或卤素，
Z’为N或CR6，
Z为N或CR8，
其中R6和R8独立地选自H、CN、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-S(O)2-C1-3烷基和-S(O)-C1-3烷基，和
V为N或CR7，其中R7选自H、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-S(O)2-C1-3烷基，或R7为–Q-(CH2)m-W，其中
Q为O、N或CH2，
m为0或1，和
W选自C3-6环烷基、杂环基、5或6元杂芳基和苯基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、CN、卤素和C1-5烷基，其中所述杂环基为由3至6个环原子组成的单环饱和杂环基，且其中1或2个为选自氮、氧和硫的环-杂原子；
条件是式(III-4)的化合物不为
2-氟-5-(((9-氧代-2,3,4,9,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈，或
7-(2,3-二氟苯乙基)-3,4,11,11a-四氢-1H-吡嗪并[1',2':3,4]咪唑并[1,2-c]嘧啶-9(2H)-酮。
13.根据权利要求11或12的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和的环，该环任选包含一个另外的选自N、O和C(O)的杂原子环成员，且R3为H。
14.根据权利要求11至12任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为H。
15.根据权利要求11至12任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为O。
16.根据权利要求11至12任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。
17.根据权利要求11至12任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为
其中
R5和R9独立地为H或F，和
R6和R8独立地选自H、CN和F，和
R7为–O-W，其中
W为5或6元杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：C1-3卤代烷基、CN、卤素和C1-5烷基。
18.根据权利要求11至12任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为
其中
R5和R9独立地为H或F，和
R6和R8独立地选自H、CN和F，和
R7为–O-W，其中W为吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡唑基或苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：CF3和CH3。
19.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(A-4),
其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和环，该环包含一个另外的选自以下的杂原子环成员：N、O和C(O)，且该环没有进一步取代；
R5和R9独立地为H或F；
R6和R8独立地选自H或F；和
W1选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡唑基或苯基任选取代有一个或两个独立选自以下的取代基：CF3和CH3。
20.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(A-5),
其中
R1和R2连同它们连接的氮和碳一起形成6-元饱和环，该环包含一个另外的选自以下的杂原子环成员：O，且该环没有进一步取代；
R5和R9独立地为H或F；
R6和R8独立地选自H或F；和
W1选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和苯基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡唑基或苯基任选取代有一个或两个独立选自以下的取代基：CF3和CH3。
21.化合物，其选自：
7'-((3-氟苄基)氧基)-1'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-5'(3'H)-酮；
1'-甲基-7'-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-5'(3'H)-酮；
1'-甲基-7'-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-5'(3'H)-酮；
7'-((2,4-二氟苄基)氧基)-1'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-5'(3'H)-酮；
7'-((3-氟苄基)氧基)-1'-甲基-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-5'(3'H)-酮；
7'-((3-氟苄基)氧基)-1'-甲基-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-5'(3'H)-酮；
7'-((2,4-二氟苄基)氧基)-1'-甲基-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-5'(3'H)-酮；
7'-((2,3-二氟苄基)氧基)-1'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-5'(3'H)-酮；
1'-甲基-7'-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-5'(3'H)-酮；
1'-甲基-7'-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-5'(3'H)-酮；
7'-((2,3-二氟苄基)氧基)-1'-甲基-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-5'(3'H)-酮；
7'-((2,3-二氟苄基)氧基)-1'-甲基-1'H-螺[环戊烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-5'(3'H)-酮；
7'-((2,4-二氟苄基)氧基)-1'-甲基-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-5'(3'H)-酮；
1'-甲基-7'-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-1'H-螺[环己烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-5'(3'H)-酮；和
1'-甲基-7'-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-1'H-螺[环丁烷-1,2'-咪唑并[1,2-c]嘧啶]-5'(3'H)-酮；
或其药学上可接受的盐。
22.药物组合物，其包含根据权利要求1-21任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
23.根据权利要求1-21任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
24.根据权利要求1-21任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的用途，其中所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病。
25.根据权利要求1-21任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。
26.根据权利要求1至21任一项的化合物或根据权利要求22的组合物在制备用于治疗与Lp-PLA2活性相关的疾病的药物中的用途。
27.选自以下的化合物在制备用于治疗与Lp-PLA2活性相关的疾病的药物中的用途：
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