BR112016030939B1 - COMPOSTOS INIBIDORES DE Lp-PLA 2 , COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE OS REFERIDOS COMPOSTOS E USOS DOS MESMOS PARA TRATAR DOENÇA DE NEURODEGENERAÇÃO E ATEROSCLEROSE - Google Patents

COMPOSTOS INIBIDORES DE Lp-PLA 2 , COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE OS REFERIDOS COMPOSTOS E USOS DOS MESMOS PARA TRATAR DOENÇA DE NEURODEGENERAÇÃO E ATEROSCLEROSE Download PDF

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Abstract

compostos. a presente invenção refere-se a novos compostos que inibem atividade de lp-pla2, processos para sua preparação, às composições contendo-os e a seu uso no tratamento de doenças associadas com a atividade de lp-pla2, por exemplo, doença de alzheimer.

Description

PEDIDO RELACIONADO
[001]O presente pedido reivindica prioridade de Pedido Internacional PCT No PCT/CN2014/000695 depositado em 22 de julho de 2014 no Escritório de Propriedade Intelectual do Estado da República Popular da China, o conteúdo total do qual está incorporado aqui como referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002]A presente invenção refere-se a novos compostos imidazo-pirimidinona tricíclico, processos para sua preparação, intermediários úteis em sua preparação, composições farmacêuticas contendo-os, e seu uso em terapia para o tratamento de doenças mediadas por Lp-PLA2.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[003]Fosfolipase A2 associada a Lipoproteína (Lp-PLA2) previamente conhecida como acetilhidrolase do fator ativador de plaqueta (PAF-AH), é uma enzima fosfolipase A2 envolvida em hidrólise de lipídeos de lipoproteína ou fosfolipídeos. Lp- PLA2 viaja com lipoproteína de densidade baixa (LDL) e rapidamente cliva moléculas de fosfatidilcolina oxidadas derivadas da oxidação de LDL. (Veja, por exemplo, Zalewski A, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 5, 923 - 31(2005)). Lp-PLA2 hidrolisa o éster sn-2 das fosfatidilcolinas oxidadas para fornecer mediadores lipídicos, lisofosfatidilcolina (lisoPC) e ácidos graxos não estereficados oxidados (NEFAs). Foi observado que lisoPC e NEFAs provocam respostas inflamatórias. (Veja, por exemplo, Zalewski A, et al. (2005)).
[004]Vários inibidores de Lp-PLA2 e/ou o uso destes foram previamente descritos. (Veja, por exemplo, pedido de patente publicado nos WO96/13484, WO96/19451, WO97/02242, WO97/12963, WO97/21675, WO97/21676, WO97/41098, WO97/41099, WO99/24420, WO00/10980, WO00/66566, WO00/66567, WO00/68208, WO01/60805, WO02/30904, WO02/30911, WO03/015786, WO03/016287, WO03/041712, WO03/042179, WO03/042206, WO03/042218, WO03/086400, WO03/87088, WO08/048867, US 2008/0103156, US 2008/0090851, US 2008/0090852 e WO08/048866.) Os usos divulgados incluem tratar doença que envolve ou é associada com disfunção endotelial, doença que envolve oxidação lipídica em conjunção com atividade de Lp-PLA2 (por exemplo, associada com a formação de lisofosfatidilcolina e ácidos graxos livres oxidados), e doença que envolve monócitos, macrófagos ou linfócitos ativados ou que é associada com envolvimento aumentado de monócitos, macrófagos ou linfócitos. Exemplos de doenças incluem aterosclerose (por exemplo, aterosclerose vascular periférica e aterosclerose cerebrovascular), diabetes, hipertensão, angina do peito, depois de isquemia e reperfusão, artrite reumatóide, acidente vascular cerebral, condições inflamatórias do cérebro tal como Doença de Alzheimer, várias doenças neuropsiquiátricas tais como esquizofrenia, infarto do miocárdio, isquemia, lesão por reperfusão, sepse, inflamação aguda e crônica, e psoríase.
[005]Os inibidores de Lp-PLA2 e/ou o uso destes são também relatados, por exemplo, na Publicação PCT Nos WO05/003118 (e seu membro da família canadense CA 2530816A1); WO06/063811; WO06/063813 e WO 2008/141176; JP 200188847; e Pedido de Patente Publicado US Nos US 2008/0279846 A1, US 2010/0239565 A1 e US 2008/0280829 A1.
[006]Outros pesquisadores estudaram os efeitos relacionados a Lp-PLA2 e inibidores destes. Por exemplo, dados pesquisados também indicaram que LisoPC promove desenvolvimento de placa aterosclerótica, que pode em última análise conduzir à formação de um núcleo necrótico. (Veja, por exemplo, Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415 - 420 (2009)). Além disso, o efeito de inibidores de Lp-PLA2 em composição de placa aterosclerótica foi demonstrado em um modelo porcino diabético e hipercolesterolêmico de aterosclerose coronária acelerada. (Veja, por exemplo, Wilensky et al., Nature Medicine, 10, 1015 - 1016 (2008)). Estes resultados pesquisados forneceram ainda evidência que inibidores de Lp-PLA2 podem ser usados para tratar aterosclerose.
[007]Estudos adicionais indicam que atividade de Lp-PLA2 alta é associada com risco alto de demência, incluindo doença de Alzheimer (AD) (Veja, por exemplo, Van Oijen, et al. Annals of Neurology, 59, 139 (2006)). Os níveis mais altos de LDL oxidado têm também sido observado em pacientes com AD (Veja, por exemplo, Kassner et al. Current Alzheimer Research, 5, 358 - 366 (2008); Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, Abril - Junho (2010); Sinem, et al. Current Alzheimer Research, 7, 463 - 469 (2010)). Além disso, estudos mostram que neuroinflamação está presente em pacientes com AD e citocinas inflamatórias citotóxicas múltiplas são supra-reguladas em pacientes com AD. (Veja, por exemplo, Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 70, 462 - 473 (2002); Wyss-Coray, Nature Medicine, 12, Setembro (2006)). Pesquisas tem mostrado que função LisoPC é um fator pro- inflamatório induzindo liberação de citocina inflamatória citotóxica múltipla (Veja, Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54 - 62 (2007)). Portanto, estes estudos fornecem evidência adicional que os inibidores de Lp-PLA2 podem ser usados para tratar AD inibindo atividade de Lp-PLA2 e reduzindo produção de lisoPC.
[008]Além disso, o uso de um inibidor Lp-PLA2 em um modelo suíno de diabetes e hipercolesterolemia demonstrou que o derrame da barreira hematoencefálica e carga da proteína beta amilóide cerebral (Aβ) , as características patológicas de doença de Alzheimer, foram reduzidas. (Veja, Pedido de Patente Publicação U.S. No 2008/0279846). Esta publicação descreve vários usos de inibidores de Lp-PLA2 para tratar doenças associadas com derrame da barreira hematoencefálica, incluindo, por exemplo, doença de Alzheimer e demência vascular.
[009]Além disso, neuroinflamação, incluindo liberação de citocina citotóxica múltipla, é uma característica comum de todas as doenças neurodegenerativas incluindo esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, etc. (Veja, por exemplo, Perry, Acta Neuropathol, 120, 277 - 286 (2010)). Como debatido acima, inibidores de Lp-PLA2 podem reduzir inflamação, por exemplo, reduzindo liberação de citocina múltipla suprimindo produção lisoPC. (Veja, por exemplo, Shi, et al. Atherosclerosis 191, 54 - 62 (2007)). Assim, a inibição de Lp- PLA2 é um tratamento terapêutico potencial para doenças neurodegenerativas incluindo esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson, etc.
[0010]Além do efeito inflamatório, LisoPC foi implicado em ativação de leucócito, indução de apoptose e mediação de disfunção endotelial (Veja, por exemplo, Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415 - 420 (2009)). Portanto, acredita-se que inibidores de Lp-PLA2 podem ser usados para tratar dano no tecido associado com diabetes reduzindo a produção de lisoPC, que pode causar um ciclo contínuo de inflamação vascular e aumento da produção de espécie de oxigênio reativo (ROS). À luz dos papéis inflamatórios de Lp-PLA2 e a associação entre processos inflamatórios localizados e retinopatia diabética, é postulado que Lp- PLA2 pode ser usado para tratar doença ocular diabética.
[0011]Glaucoma e degeneração macular relacionada com a idade (AMD) são doenças neurodegenerativas da retina. Estudos sugerem que inflamação, incluindo sinalização de TNF-alfa, pode desempenhar um papel importante na patogênese de glaucoma e AMD (Veja, por exemplo, Buschini et al., Progress in Neurobiology, 95, 14-25 (2011); Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079 - 6123, Capítulo 28). Assim, considerando função de inibidores de Lp-PLA2 de bloquear liberação de citocina inflamatória (Veja, por exemplo, Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54 - 62 (2007)), acredita-se que inibidores de Lp-PLA2 podem fornecer uma aplicação terapêutica potencial tanto para glaucoma quanto para AMD.
[0012]Tendo em vista o número de respostas patológicas que são mediadas por Lp-PLA2, foram feitas tentativas de preparar compostos que inibem sua atividade. Embora vários tais compostos foram divulgados na técnica, permanece uma necessidade contínua para inibidores de Lp-PLA2 que podem ser usados no tratamento de uma variedade de condições.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0013]Em um primeiro aspecto, esta invenção refere-se aos compostos da Fórmula (I-1) e sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis) destes, em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila C1-3 e -C(O)- alquila C1-3; e R2 e R3 juntos com o carbono aos quais eles são ligados formam um anel saturado de 4, 5 ou 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo selecionado de N ou O, e é opcionalmente substituído com um substituinte de -L-K, em que L é selecionado a partir do grupo consistindo em C(O), CH2 e S(O)2, e K é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-3, fenila e cicloalquila C3-6; ou R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 5 ou 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um ou dois membros do anel heteroátomo adicionais independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O, C(O), S, S(O) e S(O)2, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em OH, halo, NR1aR1b, COOH e -Y-Rc, em que Y está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em C(O), S(O)2, -C(O)-C(O)- e CH2, e Rc é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-5 opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em NR2aR2b, C3-6 cicloalquila e -COOH, haloalquila C1-3, alcoxila C1-3, NR3aR3b, -(CH2)p-C(O)-O-alquila C1-3, em que p é 1, 2, ou 3 e o -(CH2)p- é opcionalmente substituído por uma ou mais metila, -(CH2)q-cicloalquila C3-6 em que q é 1, 2, ou 3, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com NR4aR4b e o -(CH2)q- é opcionalmente substituído por uma ou mais metila, e heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo e NR5aR5b, em que R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a e R5b são independentemente H ou alquila C1-3; e R3 é H; cada ocorrência de R4 é independentemente H ou D; X está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em -O-, -NH-, e -N-(alquila C1-3)-, n é 1 ou 2; ou X é -O-CH2-biciclo[1,1,1]pentanil-CH2-O- e n é 0; e A é tiofenila não substituída, ou A é, em que R5 e R9são independentemente H ou halo, Z’ é N ou CR6, Z é N ou CR8, em que R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -S(O)2-alquila C1-3 e -S(O)- alquila C1-3, e V é N ou CR7, em que R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN, alquila C1-3, haloalquila C1-3, e -S(O)2-alquila C1-3, ou R7é -Q-(CH2)m-W, em que Q é O, N, ou CH2, m é 0 ou 1, e
[0014]W é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila C3-6, heterociclila, heteroarila e fenila de 5 ou 6 membros, em que a dita cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5; ou quando Z ou Z’ é CR6 e V é CR7, R6 e R7 juntos podem formar um 4,7- dioxa-espiro[2,6]nonano; com a condição de que o composto da Fórmula (I-1) não é 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila, 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-9(2H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona, 2,2-dióxido de 7-((3,4-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2-óxido, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2,2-dióxido, 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]tiazin-9(1H)-ona, 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila, 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[ciclopentano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila, ou 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[ciclo-hexano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila.
[0015]Esta invenção também refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo compostos desta invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0016]A invenção também refere-se aos métodos de tratar e prevenir uma doença associada com a atividade de Lp-PLA2, que compreende administrar a um sujeito em necessidade destes com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção descrito aqui. A doença pode ser associada com o envolvimento aumentado de monócitos, macrófagos ou linfócitos; com a formação de lisofosfatidilcolina e ácidos graxos livres oxidados; com oxidação lipídica em conjunção com atividade de Lp-PLA2; ou com disfunção endotelial.
[0017]Esta invenção também fornece métodos de tratar e prevenir uma doença inibindo atividade de Lp-PLA2. As doenças exemplares incluem, mas não são limitadas a, doença de neurodegeneração (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, demência vascular), aterosclerose, acidente vascular cerebral, transtorno ósseo metabólico (por exemplo, anormalidades da medula óssea), dislipidemia, doenças de Paget, diabetes tipo II, síndrome metabólica, resistência à insulina e hiperparatireoidismo, transtorno ocular diabético (por exemplo, edema macular, retinopatia diabética e uveíte posterior), edema macular, cura do ferimento, artrite reumatóide, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), psoríase e esclerose múltipla. Os métodos compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção a um sujeito em necessidade destes. Não é intencionado que a presente invenção é limitada a qualquer estágio particular da doença (por exemplo, precoce ou avançado).
[0018]Esta invenção também fornece métodos de tratar ou prevenir doença de Alzheimer. Os métodos compreendem administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção.
[0019]Esta invenção também fornece métodos de tratar ou prevenir aterosclerose. Os métodos compreendem administrar a um sujeito em necessidade destes uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção.
[0020]Esta invenção também fornece métodos de diminuir acúmulo de beta amilóide (também referido como “Aβ”) no cérebro de um sujeito. Os métodos compreendem administrar a um sujeito em necessidade destes uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Em certas formas de realização, a beta amilóide é Abeta-42.
[0021]Esta invenção também fornece métodos para tratar ou prevenir doenças oculares administrando um composto desta invenção. Em certas formas de realização, esta invenção fornece métodos de tratar edema macular, que compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção. Em certas formas de realização, o edema macular é associado com doença ocular diabética, por exemplo, edema macular diabético ou retinopatia diabética. Em uma forma de realização, o edema macular é associado com uveíte posterior.
[0022]Esta invenção também fornece um uso de compostos desta invenção na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir doenças descritas aqui.
[0023]Esta invenção também fornece compostos desta invenção para o uso no tratamento ou prevenção descrito aqui.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0024]Como usado na descrição das formas de realização da invenção e as reivindicações anexas, as formas singulares “um” e “o” são intencionadas a incluírem as formas plurais assim como, a menos que, o contexto indique claramente o contrário. Também, como usado aqui, “e/ou” refere-se a abranger qualquer e todas as combinações possíveis de um ou mais dos itens listados associados. Será entendido ainda que os termos “compreende” e/ou “compreendendo” quando usados neste pedido, especifica a presença de características, números inteiros, etapas, operações, elementos e/ou componentes estabelecidos, mas não impedem a presença ou adição de um ou mais outras características, números inteiros, etapas, operações, elementos, componentes e/ou grupos dos mesmos.
[0025]Geralmente, a nomenclatura usada aqui e os procedimentos de laboratório em química orgânica, química medicinal, biologia descritos aqui são aqueles bem conhecidos e comumente utilizados na técnica. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados aqui, geralmente, têm o mesmo significado como comumente entendido por um de habilidade comum na técnica a que esta divulgação pertence. No evento que existe uma pluralidade de definições para um termo usado aqui, aqueles nesta seção prevalecem a menos que estabelecido de outro modo.
A. Definições
[0026]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, “doença” refere-se a qualquer alteração no estado do corpo ou de alguns dos órgãos, interrompendo ou perturbando o desempenho das funções e/ou causando sintomas tais como desconforto, disfunção, aflição, ou mesmo morte à pessoa afligida ou aqueles em contato com uma pessoa. Uma doença também pode incluir uma cinomose, doente, enfermidade, doença, transtorno, enjoo, mal, queixa, interdisposição e/ou afetação.
[0027]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, “doença de neurodegeneração” como usado aqui refere-se a uma classificação variada de transtorno de sistema nervoso central caracterizado por perda gradual e progressiva de tecido neural e/ou função de tecido neural. Uma doença de neurodegeneração é uma classe de doença neurológica, onde a doença neurológica é caracterizada por uma perda gradual e progressiva de tecido neural, e/ou função neurológica alterada, tipicamente, reduzindo a função neurológica como um resultado de uma perda gradual e progressiva de tecido neural. Em certas formas de realização, as doenças de neurodegeneração descritas aqui incluem doenças de neurodegeneração, onde existe uma barreira hematoencefálica defeituosa, por exemplo, uma barreira hematoencefálica permeável. Os exemplos de doenças de neurodegeneração, onde existe uma barreira hematoencefálica defeituosa incluem, mas não são limitados a, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson, demência vascular e semelhantes.
[0028]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, “demência vascular” é também referida como “demência por infartos múltiplos”, que refere-se a um grupo de síndromes causadas por mecanismos diferentes, que todos os resultados em lesões vasculares no cérebro. Os principais subtipos de demência vascular são, por exemplo, perda cognitiva leve vascular, demência por infartos múltiplos, demência vascular devido a um infarto único estratégico, (que afetam o tálamo, a artéria cerebral anterior, os lobos parietais ou os giros cingulados), demência vascular devido às lesões hemorrágicas, doença de pequeno vaso (incluindo, por exemplo, demência vascular devido às lesões lacunares e doença de Binswanger) e demência mista.
[0029]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, “barreira hematoencefálica” ou “BBB” é usada permutavelmente aqui, e é usada para referir-se à barreira permeável que existe em vasos sanguíneos como viajam através do tecido cerebral que restringe severamente e regula estreitamente o que é trocado entre o sangue e o tecido cerebral. Os componentes da barreira hematoencefálica incluem as células endoteliais que formam o revestimento mais interno de todos os vasos sanguíneos, as junções apertadas entre células endoteliais adjacentes que são correlacionadas estruturais do BBB, a membrana basal de células endoteliais e o processo de pé expandido de astrócitos próximos que cobrem quase toda a superfície externa exposta do vaso sanguíneo.
[0030]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, “doença óssea metabólica” como usado aqui refere-se a uma classificação variada de doenças ósseas caracterizadas por perda gradual e progressiva de tecido ósseo. As doenças ósseas metabólicas descritas aqui são doenças ósseas metabólicas onde existem uma condição de diminuição de densidade óssea difusa e/ou diminuição de resistência óssea. Tais doenças são caracterizadas por aparência histológica. As doenças ósseas metabólicas exemplares incluem, mas não são limitadas a, osteoporose que é caracterizada por diminuição de matriz mineral e óssea, e osteomalácia que é caracterizada por diminuição mineral mas matriz óssea intacta.
[0031]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, “doenças osteopênicas” ou “osteopenia” são usadas permutavelmente aqui, e referem-se às condições com diminuição de calcificação e/ou densidade óssea, e é um termo descritivo usado para referir-se a todos os sistemas esqueléticos, em que, a diminuição de calcificação e/ou densidade óssea é observada. Osteopenia também refere-se a uma redução na massa óssea devido à síntese de osteióde inadequada.
[0032]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, “osteoporose” refere-se às condições em que a matriz mineral e/ou óssea é diminuídas e/ou massa óssea é reduzida.
[0033]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, “alquila” é uma cadeia de hidrocarboneto monovalente saturada tendo um número específico de átomos de carbono. Por exemplo, alquila C1-3 refere-se a um grupo alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono. Alquila C1-5 refere-se a um grupo alquila tendo de 1 a 5 átomos de carbono. Os grupos alquila podem ser lineares ou ramificados. Em algumas formas de realização, os grupos alquila ramificados podem ter uma, duas, ou três ramificações. Os grupos alquilas exemplares incluem, mas não são limitados a, metila, metiletila, etila, propila (n-propila e isopropila), butila (n-butila, isobutila e terc-butila).
[0034]Como usado aqui a menos que de outro modo indicado, o substituinte “alcóxi” é um grupo da fórmula “R-O-”, onde R é alquila como definido acima. Por exemplo, alcóxi C1-3 refere-se a um tal alcóxi substituinte contendo 1 a 3 carbonos. Os substituintes alcóxi exemplares incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, n- propóxi, n-butóxi, n-pentóxi, n-hexilóxi, isopropóxi, isobutóxi, secbutóxi, terc-butóxi, isopentóxi e neopentóxi. Em uma forma de realização, alcóxi C1-3 refere-se a metóxi, etóxi, n-propóxi e isopropóxi.
[0035]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, “cicloalquila C3-6” é um radical monovalente derivado por remoção de um átomo de hidrogênio de um cicloalcano monocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros. Cicloalquila exemplar inclui, mas não é limitada a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[0036]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, “heteroarila” é um radical monovalente derivado por remoção de um átomo de hidrogênio de um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros monocíclicos, cujo anel consiste de átomos de carbono no anel e heteroátomos no anel selecionado a partir do grupo consistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e cujo anel é aromático. Por exemplo, heteroarila é heteroarila monocíclica consistindo em 5 ou 6 átomos no anel, 1 a 3 dos quais são heteroátomos no anel. As heteroarilas exemplares incluem, mas não são limitadas a, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, azepinila, oxazepinila, tiazepinila e diazepinila. Em uma forma de realização, a heteroarila refere-se a piridinila, primidinila e pirazolila.
[0037]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, “heterociclila” é um radical monovalente derivado por remoção de um átomo de hidrogênio de um anel heterocíclico monocíclico saturado de 3, 4, 5 ou 6 membros, cujo anel consiste de átomos de carbono no anel e heteroátomos no anel selecionados a partir do grupo consistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em uma forma de realização, heterociclila é heterociclila monocíclica saturado consistindo em 3 a 6 átomos no anel e 1 ou 2 dos quais são heteroátomos no anel. Os substituintes heterociclila monocíclica saturada exemplares incluem, mas não são limitados a, pirrolidinila, dioxolanila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, dioxanila, morfolino, ditianila, tiomorfolino e piperazinila. Em uma forma de realização, o heterocíclico refere-se a azetidinila, piperidinila, pirrolidinila e tetra-hidro-2H-piranila.
[0038]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, “halogênio” refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), ou iodo (I). Halo refere-se aos radicais halogênio: fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), ou iodo (-I). Em uma forma de realização, halo refere-se a F.
[0039]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, “haloalquila” é um grupo alquila substituído por um ou mais substituintes halo, cujos substituintes halo podem ser os mesmos ou diferentes. Por exemplo, haloalquila C1-3 refere-se a um substituinte haloalquila contendo 1 a 3 carbonos. Os substituintes haloalquilas exemplares incluem, mas não são limitados a, monofluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1-cloro-2-fluoroetila, trifluoropropila, 3-fluoropropila e 2-fluoroetila. Em uma forma de realização, haloalquila C1-3 refere-se a trifluorometila, trifluoropropila, 3- fluoropropila e 2-fluoroetila.
[0040]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, quando dois substituintes em um anel junto com seu(s) átomo(s) de interligação(s) combinam para formar um anel adicional, este anel pode ser fundido por espiro ou ortofundido. Um sistema de anel fundido por espiro consiste em dois anéis que têm apenas um átomo de carbono em comum. Um sistema de anel ortofundido consiste em dois anéis que têm apenas dois átomos e uma ligação em comum.
[0041]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, “substituído opcionalmente” indica que um grupo ou um anel pode ser não substituído, ou o grupo ou um anel pode ser substituído com um ou mais substituintes como definido aqui.
[0042]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, “anel saturado de 4, 5 ou 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo selecionado a partir de N ou O” referência a anel carbono saturado de 4, 5 ou 6 membros e um membro no anel átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído com um heteroátomo selecionado a partir de N ou O, por exemplo, ciclobutanila, ciclopentanila, ciclo-hexanila, azitidinila, pirrolidinila, piperidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila e tetra-hidro-2H-piranila.
[0043]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, “substituído” em referência a um grupo indica que um ou mais átomos de hidrogênio ligados a um átomo membro (por exemplo, átomo de carbono) dentro do grupo é substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo de substituintes definidos. Deve ser entendido que o termo “substituído” inclui a disposição implícita que tal substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte e que a substituição resulta em um composto estável (isto é, um que não sofre espontaneamente transformação tal como por reagrupamento, ciclização, ou eliminação e que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a partir de uma mistura de reação). Quando é estabelecido que um grupo pode conter um ou mais substituintes, um ou mais átomos membro (como apropriado) dentro do grupo podem ser substituídos. Além disso, um único átomo membro dentro do grupo pode ser substituído com mais do que um substituinte desde que tal substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo. Os substituintes adequados são definidos aqui para cada grupo substituído ou opcionalmente substituído.
[0044]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, “tratar”, “tratando” ou “tratamento” em referência a uma doença significa: (1) melhorar a doença ou uma ou mais das manifestações biológicas da doença (2) interferir com (a) um ou mais pontos na cascata biológica que leva a ou é responsável pela doença ou (b) uma ou mais das manifestações biológicas da doença, (3) aliviar um ou mais dos sintomas ou efeitos associados com a doença, (4) retardar a progressão da doença ou uma ou mais das manifestações biológicas da doença, e/ou (5) diminuir a probabilidade de severidade de uma doença ou manifestações biológicas da doença. Em uma forma de realização, “tratar” “tratando” ou “tratamento” em referência à doença de Alzheimer significa: retardar a progressão de declínio da função cognitiva.
[0045]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, “prevenir”, “prevenindo” ou “prevenção” significa a administração profilática de um fármaco para diminuir a probabilidade do início de ou atrasar o início de uma doença ou manifestação biológica deste.
[0046]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, “sujeito” significa um sujeito mamífero (por exemplo, cão, gato, cavalo, vaca, ovelha, cabra, macaco, etc.), e particularmente sujeitos humanos incluindo tanto sujeitos machos quanto fêmeas, e incluindo os sujeitos neonatais, infantis, juvenis, adolescentes, adultos e geriátricos, e incluindo ainda várias raças e etnias incluindo, mas não limitados a, branco, negro, Asiano, índios americanos e Hispânico.
[0047]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais que retêm a atividade biológica desejada do composto em questão e exibem efeitos toxicológicos indesejados mínimos. Estes sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final do composto, ou reagindo separadamente o composto purificado em sua forma ácida livre ou base livre com uma base ou ácido adequado, respectivamente.
[0048]Como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa qualquer quantidade que, em comparação com um sujeito correspondente que não tem recebido tal quantidade, resulta em tratar ou prevenir uma doença, mas baixa suficiente para evitar sérios efeitos colaterais (em uma razão de benefício/risco razoável) dentro do escopo de julgamento clínico pertinente. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto variará com o composto particular escolhido (por exemplo, considerar a potência, eficácia e meia-vida do composto); a via de administração escolhida; a doença sendo tratada; a severidade da doença sendo tratada; a idade, tamanho, peso e condição física do paciente sendo tratado; o histórico médico do paciente a ser tratado; a duração do tratamento; a natureza de terapia concomitante; o efeito terapêutico desejado; e fatores semelhantes, mas não podem ser obstantes rotineiramente determinados pelo técnico habilitado.
B. Compostos
[0049]Em um primeiro aspecto, esta invenção refere-se a compostos da Fórmula (I) e sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis) deste, em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila C1-3 e -C(O)- alquila C1-3; e R2 e R3 juntos com o carbono a que são ligados formam um anel saturado de 4, 5 ou 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo selecionado a partir de N ou O, e é opcionalmente substituído com um substituinte de -L-K, em que L é selecionado a partir do grupo consistindo em C(O), CH2 e S(O)2, e K é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-3, fenila e cicloalquila C3-6; ou R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono a que são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 5 ou 6 membros, cujo anel opcionalmente, contém um ou dois membros do anel heteroátomo adicionais independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O, C(O), S, S(O) e S(O)2, e é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em OH, halo, NR1aR1b, COOH e -Y-Rc, em que Y está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em C(O), S(O)2, -C(O)-C(O)-, e CH2, e Rc é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-5 opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, um ou dois, ou um, dois ou três) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em NR2aR2b, cicloalquila C3-6 e -COOH, haloalquila C1-3, alcóxila C1-3, NR3aR3b, -(CH2)p-C(O)-O-alquila C1-3, em que p é 1, 2, ou 3 e o -(CH2)p- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, uma ou uma ou duas) metila, -(CH2)q-cicloalquila C3-6, em que q é 1, 2, ou 3, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com NR4aR4b e o -(CH2)q- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, uma ou uma ou duas) metila, e heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo e NR5aR5b, em que R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, e R5b são independentemente H ou alquila C1-3; e R3 é H; cada ocorrência de R4 é independentemente H ou D; X está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em -O-, -NH-, e -N-(alquila C1-3)-, n é 1 ou 2; ou X é -O-CH2-biciclo[1,1,1]pentanil-CH2-O- e n é 0; e A é tiofenila não substituída, ou A é, em que R5 e R9são independentemente H ou halo, Z’ é N ou CR6, Z é N ou CR8, em que R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -S(O)2-alquila C1-3 e -S(O)- alquila C1-3, e V é N ou CR7, em que R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN, alquila C1-3, haloalquila C1-3 e -S(O)2-alquila C1-3 ou R7é -Q-(CH2)m-W, em que Q é O, N, ou CH2, m é 0 ou 1, e
[0050]W é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila C3-6, heterociclila, heteroarila de 5 ou 6 membros e fenila, em que a dita cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5; ou quando Z ou Z’ é CR6 e V é CR7, R6 e R7 juntos podem formar um 4,7- dioxa-espiro[2,6]nonano; com a condição de que o composto da Fórmula (I) não é 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila, 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-9(2H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona, 2,2-dióxido de 7-((3,4-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2-óxido, ou 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2,2-dióxido.
[0051]Esta invenção fornece, em um aspecto adicional, compostos da Fórmula (I-1) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes: em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila C1-3 e -C(O)- alquila C1-3; e R2 e R3 juntos com o carbono a que são ligados formam um anel saturado de 4, 5 ou 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo selecionado a partir de N ou O, e é opcionalmente substituído com um substituinte de -L-K, em que L é selecionado a partir do grupo consistindo em C(O), CH2 e S(O)2, e K é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-3, fenila e cicloalquila C3-6; ou R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono a que são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 5 ou 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um ou dois membros do anel heteroátomo adicionais independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O, C(O), S, S(O) e S(O)2, e é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em OH, halo, NR1aR1b, COOH e -Y-Rc, em que Y está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em C(O), S(O)2, -C(O)-C(O)- e CH2, e Rc é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-5 opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, um ou dois, ou um, dois ou três) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em NR2aR2b, cicloalquila C3-6 e -COOH, haloalquila C1-3, alcóxila C1-3, NR3aR3b, -(CH2)p-C(O)-O-alquila C1-3, em que p é 1, 2, ou 3 e o -(CH2)p- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, uma ou uma ou duas) metila, -(CH2)q-cicloalquila C3-6 em que q é 1, 2, ou 3, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com NR4aR4b e o -(CH2)q- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, uma ou uma ou duas) metila, e heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo e NR5aR5b, em que R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, e R5b são independentemente H ou alquila C1-3; e R3 é H; cada ocorrência de R4 é independentemente H ou D; X está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em -O-, -NH-, e -N (alquila C1-3)-, n é 1 ou 2; ou X é -O-CH2-biciclo[1,1,1]pentanil-CH2-O- e n é 0; e A tiofenila não é substituída, ou A é, em que R5 e R9são independentemente H ou halo, Z’ é N ou CR6, Z é N ou CR8, em que R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -S(O)2-alquila C1-3 e -S(O)- alquila C1-3, e V é N ou CR7, em que R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN, alquila C1-3, haloalquila C1-3 e -S(O)2-alquila C1-3 ou R7 é -Q-(CH2)m-W, em que Q é O, N, ou CH2, m é 0 ou 1, e
[0052]W é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila C3-6, heterociclila, heteroarila de 5 ou 6 membros e fenila, em que a dita cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou fenila é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5; ou quando Z ou Z’ é CR6 e V é CR7, R6 e R7 juntos podem formar um 4,7- dioxa-espiro[2,6]nonano; com a condição de que o composto da Fórmula (I-1) não é 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila, 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-9(2H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona, 2,2-dióxido de 7-((3,4-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2-óxido, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2,2-dióxido, 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]tiazin-9(1H)-ona, 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila, 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[ciclopentano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila, ou 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[cicloexano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila.
[0053]Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a compostos da Fórmula (I-2) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes: em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila C1-3 e -C(O)- alquila C1-3; e R2 e R3 juntos com o carbono a que são ligados formam um anel saturado de 4, 5 ou 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo selecionado a partir de N ou O, e é opcionalmente substituído com um substituinte de -L-K, em que L é selecionado a partir do grupo consistindo em C(O), CH2 e S(O)2, e K é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-3, fenila e cicloalquila C3-6; ou R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono a que são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 5 ou 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um ou dois membros do anel heteroátomo adicionais independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O, C(O), S, S(O) e S(O)2, e é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em OH, halo, NR1aR1b, COOH e -Y-Rc, em que Y está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em C(O), S(O)2, -C(O)-C(O)- e CH2, e Rc é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-5 opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, um ou dois, ou um, dois ou três) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em NR2aR2b, cicloalquila C3-6 e -COOH, haloalquila C1-3, alcóxila C1-3, NR3aR3b, -(CH2)p-C(O)-O-alquila C1-3, em que p é 1, 2, ou 3 e o -(CH2)p- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, um ou um ou dois) metila, -(CH2)q-cicloalquila C3-6, em que q é 1, 2, ou 3 , em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com NR4aR4b e o -(CH2)q- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, uma ou uma ou duas) metila, e heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo e NR5aR5b, em que R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, e R5b são independentemente H ou alquila C1-3; e R3 é H; cada ocorrência de R4 é independentemente H ou D; X está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em -O-, -NH-, e -N (alquila C1-3)-, n é 1 ou 2; ou X é -O-CH2-biciclo[1,1,1]pentanil-CH2-O- e n é 0; e A tiofenila não é substituída, ou A é,em que R5 e R9são independentemente H ou halo, Z’ é N ou CR6, Z é N ou CR8, em que R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -S(O)2-alquila C1-3 e -S(O)- alquila C1-3, e V é N ou CR7, em que R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN, alquila C1-3, haloalquila C1-3 e -S(O)2-alquila C1-3 ou R7 é -Q-(CH2)m-W, em que Q é O, N, ou CH2, m é 0 ou 1, e
[0054]W é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila C3-6, heterociclila, heteroarila de 5 ou 6 membros e fenila, em que a dita cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5; ou quando Z ou Z’ é CR6 e V é CR7, R6 e R7 juntos podem formar um 4,7- dioxa-espiro[2,6]nonano; com a condição de que o composto da Fórmula (I-2) não é 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila, 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-9(2H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona, 2,2-dióxido de 7-((3,4-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2-óxido, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2,2-dióxido, 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]tiazin-9(1H)-ona, 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila, 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[ciclopentano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila, ou 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[cicloexano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila, e o composto da Fórmula (I-2) não é em que RI é H ou F;RII é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN, e CF3; RIII é selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, CN, CF3, CH3, e -O- Y, em que Y é uma fenila, piridinila ou pirimidinila, em que a fenila, piridinila ou pirimidinila é substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo, CF3 e CN; e RIV é selecionado a partir do grupo consistindo em CN, H, F e CH3.
[0055]Esta invenção fornece, em um aspecto adicional, compostos da Fórmula (I-3) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes: em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila C1-3 e -C(O)- alquila C1-3; e R2 e R3 juntos com o carbono a que são ligados formam um anel saturado de 4, 5 ou 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo selecionado a partir de N ou O, e é opcionalmente substituído com um substituinte de -L-K, em que L é selecionado a partir do grupo consistindo em C(O), CH2 e S(O)2, e K é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-3, fenila e cicloalquila C3-6; ou R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono a que são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 5 membros, cujo anel opcionalmente contém um ou dois membros do anel heteroátomo adicionais independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O, C(O), S, S(O) e S(O)2, e é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em OH, halo, NR1aR1b, COOH e -Y-Rc, em que Y está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em C(O), S(O)2, -C(O)-C(O)- e CH2, e Rc é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-5 opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, um ou dois, ou um, dois ou três) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em NR2aR2b, cicloalquila C3-6 e -COOH, haloalquila C1-3, alcóxila C1-3, NR3aR3b, -(CH2)p-C(O)-O-alquila C1-3, em que p é 1, 2, ou 3 e o -(CH2)p- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, uma ou uma ou duas) metila, -(CH2)q-cicloalquila C3-6, em que q é 1, 2, ou 3 em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com NR4aR4b e o -(CH2)q- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, uma ou uma ou duas) metila, e heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo e NR5aR5b, em que R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, e R5b são independentemente H ou alquila C1-3; e R3 é H; cada ocorrência de R4 é independentemente H ou D; X está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em -O-, -NH-, e -N (alquila C1-3)-, n é 1 ou 2; ou X é -O-CH2-biciclo[1,1,1]pentanil-CH2-O- e n é 0; e A tiofenila não é substituída, ou A é , em que R5 e R9são independentemente H ou halo, Z’ é N ou CR6, Z é N ou CR8, em que R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -S(O)2-alquila C1-3 e -S(O)- alquila C1-3, e V é N ou CR7, em que R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN, alquila C1-3, haloalquila C1-3 e -S(O)2-alquila C1-3 ou R7 é -Q-(CH2)m-W, em que Q é O, N, ou CH2, m é 0 ou 1, e
[0056]W é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila C3-6, heterociclila, heteroarila de 5 ou 6 membros e fenila, em que a dita cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5; ou quando Z ou Z’ é CR6 e V é CR7, R6 e R7 juntos podem formar um 4,7- dioxa-espiro[2,6]nonano, com a condição de que o composto da Fórmula (I-2) não é 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila, 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[ciclopentano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila, ou 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[cicloexano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila.
[0057]Esta invenção fornece, em um aspecto adicional, compostos da Fórmula (I-4) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes: em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila C1-3 e -C(O)- alquila C1-3; e R2 e R3 juntos com o carbono a que são ligados formam um anel saturado de 4, 5 ou 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo selecionado a partir de N ou O, e é opcionalmente substituído com um substituinte de -L-K, em que L é selecionado a partir do grupo consistindo em C(O), CH2 e S(O)2, e K é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-3, fenila e cicloalquila C3-6; ou R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono a que são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um ou dois membros do anel heteroátomo adicionais independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O, C(O), S, S(O) e S(O)2, e é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em OH, halo, NR1aR1b, COOH e -Y-Rc, em que Y está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em C(O), S(O)2, -C(O)-C(O)- e CH2, e Rc é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-5 opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, um ou dois, ou um, dois ou três) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em NR2aR2b, cicloalquila C3-6, e -COOH, haloalquila C1-3, alcóxila C1-3, NR3aR3b, -(CH2)p-C(O)-O-alquila C1-3, em que p é 1, 2, ou 3 e o -(CH2)p- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, uma ou uma ou duas) metila, -(CH2)q-cicloalquila C3-6, em que q é 1, 2, ou 3 em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com NR4aR4b, e o -(CH2)q- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, uma ou uma ou duas) metila, e heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo e NR5aR5b, em que R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, e R5b são independentemente H ou alquila C1-3; e R3 é H; cada ocorrência de R4 é independentemente H ou D; X está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em -O-, -NH-, e -N (alquila C1-3)-, n é 1 ou 2; ou X é -O-CH2-biciclo[1,1,1]pentanil-CH2-O- e n é 0; e A tiofenila não é substituída, ou A é , em que R5 e R9são independentemente H ou halo, Z’ é N ou CR6, Z é N ou CR8, em que R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -S(O)2-alquila C1-3 e -S(O)- alquila C1-3, e V é N ou CR7, em que R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN, alquila C1-3, haloalquila C1-3 e -S(O)2-alquila C1-3 ou R7 é -Q-(CH2)m-W, em que Q é O, N, ou CH2, m é 0 ou 1, e
[0058]W é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila C3-6, heterociclila, heteroarila de 5 ou 6 membros e fenila em que a dita cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5; ou quando Z ou Z’ é CR6 e V é CR7, R6 e R7 juntos podem formar um 4,7- dioxa-espiro[2,6]nonano; com a condição de que o composto da Fórmula (I-4) não é 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila, 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-9(2H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona, 2,2-dióxido de 7-((3,4-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2-óxido, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2,2-dióxido, 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]tiazin-9(1H)-ona, 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila, 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[ciclopentano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila, ou 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[cicloexano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila.
[0059]Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a compostos da Fórmula (I-5) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes:em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila C1-3 e -C(O)- alquila C1-3; e R2 e R3 juntos com o carbono a que são ligados formam um anel saturado de 4, 5 ou 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo selecionado a partir de N ou O, e é opcionalmente substituído com um substituinte de -L-K, em que L é selecionado a partir do grupo consistindo em C(O), CH2 e S(O)2, e K é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-3, fenila e cicloalquila C3-6; ou R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono a que são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um ou dois membros do anel heteroátomo adicionais independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O, C(O), S, S(O) e S(O)2, e é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em OH, halo, NR1aR1b, COOH e -Y-Rc, em que Y está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em C(O), S(O)2, -C(O)-C(O)- e CH2, e Rc é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-5 opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, um ou dois, ou um, dois ou três) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em NR2aR2b, cicloalquila C3-6 e -COOH, haloalquila C1-3, alcóxila C1-3, NR3aR3b, -(CH2)p-C(O)-O-alquila C1-3, em que p é 1, 2, ou 3 e o -(CH2)p- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, uma ou uma ou duas) metila, -(CH2)q-cicloalquila C3-6, em que q é 1, 2, ou 3 em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com NR4aR4b e o -(CH2)q- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, uma ou uma ou duas) metila, e heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo e NR5aR5b, em que R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, e R5b são independentemente H ou alquila C1-3; e R3 é H; cada ocorrência de R4 é independentemente H ou D; X está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em -O-, -NH-, e -N (alquila C1-3)-, n é 1 ou 2; ou X é -O-CH2-biciclo[1,1,1]pentanil-CH2-O- e n é 0; e A tiofenila não é substituída, ou A é, em que R5 e R9são independentemente H ou halo, Z’ é N ou CR6, Z é N ou CR8, em que R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -S(O)2-alquila C1-3 e -S(O)- alquila C1-3, e V é N ou CR7, em que R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN, alquila C1-3, haloalquila C1-3 e -S(O)2-alquila C1-3 ou R7 é -Q-(CH2)m-W, em que Q é O, N, ou CH2, m é 0 ou 1, e
[0060]W é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila C3-6, heterociclila, heteroarila de 5 ou 6 membros e fenila em que a dita cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5; ou quando Z ou Z’ é CR6 e V é CR7, R6 e R7 juntos podem formar um 4,7- dioxa-espiro[2,6]nonano; com a condição de que o composto da Fórmula (I-5) não é 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila, 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-9(2H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona, 2,2-dióxido de 7-((3,4-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2-óxido, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2,2-dióxido, 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]tiazin-9(1H)-ona, 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila, 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[ciclopentano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila, ou 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[cicloexano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila, e o composto da Fórmula (I-5) não é em que RII é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN, e CF3; RIII é selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, CN, CF3, CH3 e -O- Y, em que Y é um fenila, piridinila ou pirimidinila, em que a fenila, piridinila ou pirimidinila é substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo, CF3 e CN; e RIV é selecionado a partir do grupo consistindo em CN, H, F e CH3.
[0061]Em uma forma de realização adicional, a presente invenção fornece compostos da Fórmula (II-1) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono a que são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 5 ou 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um ou dois membros do anel heteroátomo adicionais independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O, C(O), S, S(O) e S(O)2, e é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em OH, halo, NR1aR1b, COOH e -Y-Rc, em que Y está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em C(O), S(O)2, -C(O)-C(O)- e CH2, e Rc é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-5 opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, um ou dois, ou um, dois ou três) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em NR2aR2b, cicloalquila C3-6 e -COOH, haloalquila C1-3, alcóxila C1-3, NR3aR3b, -(CH2)p-C(O)-O-alquila C1-3, em que p é 1, 2, ou 3 e o -(CH2)p- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, uma ou uma ou duas) metila, -(CH2)q-cicloalquila C3-6, em que q é 1, 2, ou 3 , em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com NR4aR4b, e o -(CH2)q- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, uma ou uma ou duas) metila, e heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo e NR5aR5b, em que R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, e R5b são independentemente H ou alquila C1-3; e R3 é H; cada ocorrência de R4 é independentemente H ou D; X está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em -O-, -NH-, e -N (alquila C1-3)-, n é 0, 1 ou 2; ou X é -O-CH2-biciclo[1,1,1]pentanil-CH2-O- e n é 0; e A tiofenila não é substituída, ou A é, em que R5 e R9são independentemente H ou halo, Z’ é N ou CR6, Z é N ou CR8, em que R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -S(O)2-alquila C1-3 e -S(O)- alquila C1-3, e V é N ou CR7, em que R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN, alquila C1-3, alquila C1-3, haloalquila C1-3 e -S(O)2-alquila C1-3 ou R7 é -Q- (CH2)m-W, em que Q é O, N, ou CH2, m é 0 ou 1, e
[0062]W é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila C3-6, heterociclila, heteroarila de 5 ou 6 membros e fenila em que a dita cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5; ou quando Z ou Z’ é CR6 e V é CR7, R6 e R7 juntos podem formar um 4,7- dioxa-espiro[2,6]nonano, com a condição de que o composto da Fórmula (II-1) não é 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila, 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-9(2H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona, 2,2-dióxido de 7-((3,4-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2-óxido, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2,2-dióxido, e 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]tiazin-9(1H)-ona.
[0063]Em uma forma de realização adicional, a presente invenção fornece compostos da Fórmula (II-2) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono a que são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 5 ou 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um ou dois membros do anel heteroátomo adicionais independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O, C(O), S, S(O) e S(O)2, e é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em OH, halo, NR1aR1b, COOH e -Y-Rc, em que - está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em C(O), S(O)2, -C(O)-C(O)- e CH2, e Rc é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-5 opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, um ou dois, ou um, dois ou três) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em NR2aR2b, cicloalquila C3-6 e -COOH, haloalquila C1-3, alcóxila C1-3, NR3aR3b, - (CH2)p-C(O)-O-alquila C1-3, em que p é 1, 2, ou 3 e o -(CH2)p- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, uma ou uma ou duas) metila, - (CH2)q-cicloalquila C3-6, em que q é 1, 2, ou 3, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com NR4aR4b e o -(CH2)q- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, uma ou uma ou duas) metila, e heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo e NR5aR5b, em que R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, e R5b são independentemente H ou alquila C1-3; e R3 é H; cada ocorrência de R4 é independentemente H ou D; X está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em -O-, -NH-, e -N (alquila C1-3)-, n é 0, 1 ou 2; ou X é -O-CH2-biciclo[1,1,1]pentanil-CH2-O-, e n é 0; e A tiofenila não é substituída, ou A é , em que R5 e R9são independentemente H ou halo, Z’ é N ou CR6, Z é N ou CR8, em que R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -S(O)2-alquila C1-3 e -S(O)- alquila C1-3, e V é N ou CR7, em que R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN, alquila C1-3, alquila C1-3, haloalquila C1-3 e -S(O)2-alquila C1-3 ou R7 é -Q- (CH2)m-W, em que Q é O, N, ou CH2, m é 0 ou 1, e
[0064]W é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila C3-6, heterociclila, heteroarila de 5 ou 6 membros e fenila em que a dita cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5; ou quando Z ou Z’ é CR6 e V é CR7, R6 e R7 juntos podem formar um 4,7- dioxa-espiro[2,6]nonano, com a condição de que o composto da Fórmula (II-2) não é 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila, 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-9(2H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona, 2,2-dióxido de 7-((3,4-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2-óxido, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2,2-dióxido, ou 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]tiazin-9(1H)-ona, e o composto da Fórmula (II-2) não é em que RI é H ou F;RII é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN e CF3; RIII é selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, CN, CF3, CH3 e -O- Y, em que Y é uma fenila, piridinila ou pirimidinila, em que a fenila, piridinila ou pirimidinila é substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo, CF3 e CN; e RIV é selecionado a partir do grupo consistindo em CN, H, F e CH3.
[0065]Em uma forma de realização adicional, a presente invenção fornece compostos da Fórmula (II-3) e sais farmaceuticamente aceitáveis destesem que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono a que são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 5 membros, cujo anel opcionalmente contém um ou dois membros do anel heteroátomo adicionais independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O, C(O), S, S(O) e S(O)2, e é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em OH, halo, NR1aR1b, COOH e -Y-Rc, em que Y está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em C(O), S(O)2, -C(O)-C(O)- e CH2, e Rc é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-5 opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, um ou dois, ou um, dois ou três) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em NR2aR2b, cicloalquila C3-6 e -COOH, haloalquila C1-3, alcóxila C1-3, NR3aR3b, -(CH2)p-C(O)-O-alquila C1-3, em que p é 1, 2, ou 3 e o -(CH2)p- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, uma ou uma ou duas) metila, -(CH2)q-cicloalquila C3-6, em que q é 1, 2, ou 3, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com NR4aR4b e o -(CH2)q- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, uma ou uma ou duas) metila, e heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo e NR5aR5b, em que R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, e R5b são independentemente H ou alquila C1-3; e R3 é H; cada ocorrência de R4 é independentemente H ou D; X está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em -O-, -NH-, e -N (alquila C1-3)-, n é 0, 1 ou 2; ou X é -O-CH2-biciclo[1,1,1]pentanil-CH2-O-, e n é 0; e A tiofenila não é substituída, ou A é, em que R5 e R9são independentemente H ou halo, Z’ é N ou CR6, Z é N ou CR8, em que R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -S(O)2-alquila C1-3 e -S(O)- alquila C1-3, e V é N ou CR7, em que R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN, alquila C1-3, alquila C1-3, haloalquila C1-3 e -S(O)2-alquila C1-3 ou R7 é -Q- (CH2)m-W, em que Q é O, N, ou CH2, m é 0 ou 1, e
[0066]W é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila C3-6, heterociclila, heteroarila de 5 ou 6 membros e fenila em que a dita cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5; ou quando Z ou Z’ é CR6 e V é CR7, R6 e R7 juntos podem formar um 4,7- dioxa-espiro[2,6]nonano,
[0067]Em uma forma de realização adicional, a presente invenção fornece compostos da Fórmula (II-4) e sais farmaceuticamente aceitáveis destesem que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono a que são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um ou dois membros do anel heteroátomo adicionais independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O, C(O), S, S(O) e S(O)2, e é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em OH, halo, NR1aR1b, COOH e -Y-Rc, em que - está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em C(O), S(O)2, -C(O)-C(O)- e CH2, e Rc é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-5 opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, um ou dois, ou um, dois ou três) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em NR2aR2b, cicloalquila C3-6 e -COOH, haloalquila C1-3, alcóxila C1-3, NR3aR3b, - (CH2)p-C(O)-O-alquila C1-3, em que p é 1, 2, ou 3 e o -(CH2)p- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, uma ou uma ou duas) metila, - (CH2)q-cicloalquila C3-6, em que q é 1, 2, ou 3 , em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com NR4aR4b e o -(CH2)q- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, uma ou uma ou duas) metila, e heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo e NR5aR5b, em que R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, e R5b são independentemente H ou alquila C1-3; e R3 é H; cada ocorrência de R4 é independentemente H ou D; X está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em -O-, -NH-, e -N (alquila C1-3)-, n é 0, 1 ou 2; ou X é -O-CH2-biciclo[1,1,1]pentanil-CH2-O- e n é 0; e A tiofenila não é substituída, ou A é, em que R5 e R9são independentemente H ou halo, Z’ é N ou CR6, Z é N ou CR8, em que R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -S(O)2-alquila C1-3 e -S(O)- alquila C1-3, e V é N ou CR7, em que R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN, alquila C1-3, alquila C1-3, haloalquila C1-3 e -S(O)2-alquila C1-3 ou R7 é -Q- (CH2)m-W, em que Q é O, N, ou CH2, m é 0 ou 1, e
[0068]W é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila C3-6, heterociclila, heteroarila de 5 ou 6 membros e fenila em que a dita cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5; ou quando Z ou Z’ é CR6 e V é CR7, R6 e R7 juntos podem formar um 4,7- dioxa-espiro[2,6]nonano, com a condição de que o composto da Fórmula (II-4) não é 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila, 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-9(2H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona, 2,2-dióxido de 7-((3,4-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2-óxido, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2,2-dióxido, ou 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]tiazin-9(1H)-ona.
[0069]Em uma forma de realização adicional, a presente invenção fornece compostos da Fórmula (II-5) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono a que são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um ou dois membros do anel heteroátomo adicionais independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O, C(O), S, S(O) e S(O)2, e é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em OH, halo, NR1aR1b, COOH e -Y-Rc, em que - está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em C(O), S(O)2, -C(O)-C(O)- e CH2, e Rc é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-5 opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, um ou dois, ou um, dois ou três) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em NR2aR2b, cicloalquila C3-6 e -COOH, haloalquila C1-3, alcóxila C1-3, NR3aR3b, - (CH2)p-C(O)-O-alquila C1-3, em que p é 1, 2, ou 3 e o -(CH2)p- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, uma ou uma ou duas) metila, - (CH2)q-cicloalquila C3-6, em que q é 1, 2, ou 3, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com NR4aR4b e o -(CH2)q- é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, uma ou uma ou duas) metila, e heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo e NR5aR5b, em que R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, e R5b são independentemente H ou alquila C1-3; e R3 é H; cada ocorrência de R4 é independentemente H ou D; X está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em -O-, -NH-, e -N (alquila C1-3)-, n é 0, 1 ou 2; ou X é -O-CH2-biciclo[1,1,1]pentanil-CH2-O-, e n é 0; e A tiofenila não é substituída, ou A é, em que R5 e R9são independentemente H ou halo, Z’ é N ou CR6, Z é N ou CR8, em que R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -S(O)2-alquila C1-3 e -S(O)- alquila C1-3, e V é N ou CR7, em que R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN, alquila C1-3, alquila C1-3, haloalquila C1-3 e -S(O)2-alquila C1-3 ou R7 é -Q- (CH2)m-W, em que Q é O, N, ou CH2, m é 0 ou 1, e
[0070]W é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila C3-6, heterociclila, heteroarila de 5 ou 6 membros e fenila em que a dita cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5; ou quando Z ou Z’ é CR6 e V é CR7, R6 e R7 juntos podem formar um 4,7- dioxa-espiro[2,6]nonano, com a condição de que o composto da Fórmula (II-5) não é 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila, 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-9(2H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona, 2,2-dióxido de 7-((3,4-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2-óxido, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2,2-dióxido, ou 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]tiazin-9(1H)-ona, e o composto da Fórmula (II-5) não éem que RI é H ou F; RII é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN e CF3; RIII é selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, CN, CF3, CH3, e -O- Y, em que Y é uma fenila, piridinila ou pirimidinila, em que a fenila, piridinila ou pirimidinila é substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo, CF3 e CN; e RIV é selecionado a partir do grupo consistindo em CN, H, F e CH3.
[0071]Em outras formas de realização, a presente invenção fornece compostos da Fórmula (III-1) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono a que são ligados formam um 5 ou 6membro heterocíclico saturado, não substituído anel, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado a partir de N, O e C(O); e R3 é H; R4 é H; X é O; n é 1 ou 2; e A é , em que R5 e R9são independentemente H ou halo, Z’ é N ou CR6, Z é N ou CR8, em que R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -S(O)2-alquila C1-3 e -S(O)- alquila C1-3, e V é N ou CR7, em que R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN, alquila C1-3, haloalquila C1-3 e -S(O)2-alquila C1-3 ou R7 é -Q-(CH2)m-W, em que Q é O, N, ou CH2, m é 0 ou 1, e
[0072]W é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila C3-6, heterociclila, heteroarila de 5 ou 6 membros e fenila em que a dita cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5, com a condição de que o composto da Fórmula (III-1) não é 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila ou 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-9(2H)-ona.
[0073]Em outras formas de realização, a presente invenção fornece compostos da Fórmula (III-2) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono a que são ligados formam um anel 5 ou 6membro heterocíclico saturado, não substituído, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado a partir de N, O e C(O); e R3 é H; R4 é H; X é O; n é 1 ou 2; e A é , em que R5 e R9são independentemente H ou halo, Z’ é N ou CR6, Z é N ou CR8, em que R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -S(O)2-alquila C1-3 e -S(O)- alquila C1-3, e V é N ou CR7, em que R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN, alquila C1-3, haloalquila C1-3 e -S(O)2-alquila C1-3 ou R7 é -Q-(CH2)m-W, em que Q é O, N, ou CH2, m é 0 ou 1, e
[0074]W é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila C3-6, heterociclila, heteroarila de 5 ou 6 membros e fenila em que a dita cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5, com a condição de que o composto da Fórmula (III-2) não é 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila ou 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-9(2H)-ona, e com a condição de que o composto da Fórmula (III-2) não é em que RI é H ou F;RII é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN e CF3; RIII é selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, CN, CF3, CH3 e -O- Y, em que Y é uma fenila, piridinila ou pirimidinila, em que a fenila, piridinila ou pirimidinila é substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo, CF3 e CN; e RIV é selecionado a partir do grupo consistindo em CN, H, F e CH3.
[0075]Em outras formas de realização, a presente invenção fornece compostos da Fórmula (III-3) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em queR1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono a que são ligados formam um anel saturado heterocíclico não substituído de 5 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado a partir de N, O e C(O); e R3 é H; R4 é H; X é O; n é 1 ou 2; e A é, em que R5 e R9são independentemente H ou halo, Z’ é N ou CR6, Z é N ou CR8, em que R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -S(O)2-alquila C1-3 e -S(O)- alquila C1-3, e V é N ou CR7, em que R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN, alquila C1-3, haloalquila C1-3 e -S(O)2-alquila C1-3 ou R7 é -Q-(CH2)m-W, em que Q é O, N, ou CH2, m é 0 ou 1, e
[0076]W é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila C3-6, heterociclila, heteroarila de 5 ou 6 membros e fenila em que a dita cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5.
[0077]Em outras formas de realização, a presente invenção fornece compostos da Fórmula (III-4) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono a que são ligados formam um anel saturado heterocíclico não substituído de 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado a partir de N, O e C(O); e R3 é H; R4 é H; X é O; n é 1 ou 2; e A é , em que R5 e R9são independentemente H ou halo, Z’ é N ou CR6, Z é N ou CR8, em que R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -S(O)2-alquila C1-3 e -S(O)- alquila C1-3, e V é N ou CR7, em que R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN, alquila C1-3, haloalquila C1-3 e -S(O)2-alquila C1-3 ou R7 é -Q-(CH2)m-W, em que Q é O, N, ou CH2, m é 0 ou 1, e
[0078]W é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila C3-6, heterociclila, heteroarila de 5 ou 6 membros e fenila em que a dita cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5, com a condição de que o composto da Fórmula (III-4) não é 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila, ou 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-9(2H)-ona.
[0079]Em outras formas de realização, a presente invenção fornece compostos da Fórmula (III-5) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono a que são ligados formam um anel saturado heterocíclico não substituído de 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado a partir de N, O e C(O); e R3 é H; R4 é H; X é O; n é 1 ou 2; e A é,em que R5 e R9são independentemente H ou halo, Z’ é N ou CR6, Z é N ou CR8, em que R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -S(O)2-alquila C1-3 e -S(O)- alquila C1-3, e V é N ou CR7, em que R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN, alquila C1-3, haloalquila C1-3 e -S(O)2-alquila C1-3 ou R7 é -Q-(CH2)m-W, em que Q é O, N, ou CH2, m é 0 ou 1, e
[0080]W é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila C3-6, heterociclila, heteroarila de 5 ou 6 membros e fenila em que a dita cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5, com a condição de que o composto da Fórmula (III-5) não é 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila, ou 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-9(2H)-ona, e o composto da Fórmula (III-5) não éem que RI é H ou F; RII é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN e CF3; RIII é selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, CN, CF3, CH3 e -O- Y, em que Y é uma fenila, piridinila ou pirimidinila, em que a fenila, piridinila ou pirimidinila é substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo, CF3 e CN; e RIV é selecionado a partir do grupo consistindo em CN, H, F e CH3.
[0081]Em outras formas de realização, a presente invenção fornece compostos da Fórmula Z e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, RI é H ou F; RII é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN e CF3; RIII é selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, CN, CF3, CH3 e -O- Y, em que Y é uma fenila, piridinila ou pirimidinila, em que a fenila, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo, CF3 e CN; e piridinila ou pirimidinila é substituída com um ou mais substituintes RIV é selecionado a partir do grupo consistindo em CN, H, F e CH3. R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em CN, H, F e CH3.
[0082]Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a compostos das Fórmulas referidas acima e qualquer uma das formas de realização aplicáveis acima, em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 5 ou 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado a partir de N, O e C(O), e R3 é H, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0083]Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a compostos das Fórmulas referidas acima e qualquer uma das formas de realização aplicáveis acima, em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 5 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado de N, O e C(O), e R3 é H, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0084]Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a compostos das Fórmulas referidas acima e qualquer uma das formas de realização aplicáveis acima, em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado de N, O e C(O), e R3 é H, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0085]Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a compostos das Fórmulas referidas acima e qualquer uma das formas de realização aplicáveis acima, em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 6 membros, cujo anel contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado de N, O e C(O), e R3é H, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0086]Na outra forma de realização, esta invenção refere-se a compostos das Fórmulas referidas acima e qualquer uma das formas de realização aplicáveis acima, em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 5 ou 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado de N ou O, e R3 é H, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0087]Na outra forma de realização, esta invenção refere-se a compostos das Fórmulas referidas acima e qualquer uma das formas de realização aplicáveis acima, em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 5 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado de N ou O, e R3 é H, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0088]Na outra forma de realização, esta invenção refere-se a compostos das Fórmulas referidas acima e qualquer uma das formas de realização aplicáveis acima, em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado de N ou O, e R3 é H, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0089]Na outra forma de realização, esta invenção refere-se a compostos das Fórmulas referidas acima e qualquer uma das formas de realização aplicáveis acima, em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 6 membros, cujo anel contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado de N ou O, e R3 é H, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0090]Em uma forma de realização adicional, esta invenção refere-se a compostos das Fórmulas referidas acima e qualquer uma das formas de realização aplicáveis acima, em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um heterociclo saturado de 5 membros, que contêm nenhum membro no anel heteroátomo adicional, cujo anel é opcionalmente substituído com um substituinte de -Y-RC, em que Y está ausente ou C(O) e Rc é selecionado a partir do grupo consistindo em haloalquila C1-3, cicloalquila C3-6 não substituída, e heterociclila de 5 ou 6 membros não substituída, e R3 é H, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0091]Em uma forma de realização adicional, esta invenção refere-se a compostos das Fórmulas referidas acima e qualquer uma das formas de realização aplicáveis acima, em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um heterociclo saturado, não substituído de 5 membros, que contém nenhum membro no anel heteroátomo adicional, e R3 é H, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0092]Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a compostos das Fórmulas referidas acima e qualquer uma das formas de realização aplicáveis acima, em que R4 é H e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0093]Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a compostos das Fórmulas referidas acima e qualquer uma das formas de realização aplicáveis acima, em que X é O e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0094]Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a compostos das Fórmulas referidas acima e qualquer uma das formas de realização aplicáveis acima, em que n é 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0095]Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a compostos das Fórmulas referenciadas acima e qualquer uma das formas de realização aplicáveis acima e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que A é, em que R5 e R9 são independentemente H ou F; R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN e F; e R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, CN, alquila C1-3 e haloalquila C1-3, ou R7 é -Q-(CH2)m-W, em que Q é O, m é 0 ou 1, e W é heteroarila ou fenila de 5 ou 6 membros, em que a dita heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C15. Além disso, em uma forma de realização, esta invenção refere-se a compostos das Fórmulas referenciadas acima e qualquer uma das formas de realização aplicáveis acima e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que A é. , em que R5 e R9 são independentemente H ou F; R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN e F; e R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, CN, alquila C1-3, e haloalquila C1-3.
[0096]Ainda, em uma outra forma de realização, esta invenção refere-se a compostos das Fórmulas referenciadas acima e qualquer uma das formas de realização aplicáveis acima e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que A é em que R5 e R9 são independentemente H ou F; e R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN e F; e R7 é -O-W, em que W é heteroarila ou fenila de 5 ou 6 membros, em que a dita heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5.
[0097]Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a compostos das Fórmulas referenciadas acima e qualquer uma das formas de realização aplicáveis acima e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que A é, em que R5 e R9 são independentemente H ou F; R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN e F; e R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, CN, alquila C1-3 e haloalquila C1-3, ou R7 é -O-W, em que W é selecionado a partir do grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, pirazolila e fenila, em que a dita piridinila, pirimidinila, pirazolila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em haloalquila C1-3 e alquila C1-5.
[0098]Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a compostos das Fórmulas referenciadas acima e qualquer uma das formas de realização aplicáveis acima e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que A éem que R5 e R9 são independentemente H ou F; R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CN e F; e R7 é -O-W, em que W é piridinila, pirimidinila, pirazolila e fenila, em que a dita piridinila, pirimidinila, pirazolila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em CF3 e CH3.
[0099]Em uma forma de realização, o composto para a Fórmula (I) é um composto da Fórmula (A-1) em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 5 ou 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado a partir do grupo consistindo em N, O e C(O), e cujo anel não tem substituição adicional; R5 e R9 são independentemente H ou F; R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H ou F; e W1 é selecionado a partir do grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, pirazolila e fenila, em que a dita piridinila, pirimidinila, pirazolila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em CF3 e CH3, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00100]Em uma forma de realização, o composto para a Fórmula (I) é um composto da Fórmula (A-2) em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 5 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado a partir do grupo consistindo em N, O e C(O), e cujo anel não tem substituição adicional; R5 e R9 são independentemente H ou F; R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H ou F; e W1 é selecionado a partir do grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, pirazolila e fenila, em que a dita piridinila, pirimidinila, pirazolila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em CF3 e CH3, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00101]Em uma forma de realização, o composto para a Fórmula (I) é um composto da Fórmula (A-3) em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado a partir do grupo consistindo em N, O e C(O), e cujo anel não tem substituição adicional; R5 e R9 são independentemente H ou F; R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H ou F; e W1 é selecionado a partir do grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, pirazolila e fenila, em que a dita piridinila, pirimidinila, pirazolila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em CF3e CH3, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00102]Em uma forma de realização, o composto para a Fórmula (I) é um composto da Fórmula (A-4) em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 6 membros, cujo anel contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado a partir do grupo consistindo em N, O e C(O), e cujo anel não tem substituição adicional; R5 e R9 são independentemente H ou F; R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H ou F; e W1 é selecionado a partir do grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, pirazolila e fenila, em que a dita piridinila, pirimidinila, pirazolila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em CF3 e CH3, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00103]Em uma forma de realização, o composto para a Fórmula (I) é um composto da Fórmula (A-5) em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 6 membros, cujo anel contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado a partir do grupo consistindo em O e cujo anel não tem substituição adicional; R5 e R9 são independentemente H ou F; R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H ou F; e W1 é selecionado a partir do grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, pirazolila e fenila, em que a dita piridinila, pirimidinila, pirazolila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em CF3 e CH3, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00104]Em uma forma de realização, o composto é em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 5 ou 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado a partir do grupo consistindo em N, O e C(O), e cujo anel não tem substituição adicional; R5 e R9 são independentemente H ou F; R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H ou F; W2 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, CN, alquila C1-3, alquila C1-3 e haloalquila C1-3; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00105]Em uma forma de realização, o composto é em que R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel saturado heterocíclico de 5 ou 6 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo adicional de O e cujo anel não tem substituição adicional; R5 e R9 são independentemente H ou F; R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H ou F; W2 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, alquila C1-3 e haloalquila C1-3; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00106]Em uma forma de realização, o composto da Fórmula (I) é um composto de qualquer um dos Exemplos 1 a 66, 68 - 70, 72 - 265, 267 - 317, 319 - 354, 356 - 375, 377 e 381 - 412, uma base livre, ácido livre ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável) deste.
[00107]Em uma forma de realização, o composto da Fórmula (I) é um composto de qualquer um dos Exemplos 36, 44, 50 - 66, 68 - 70, 72 - 265, 267 - 317, 319 - 354, 356 - 375, 377 e 381 - 412, uma base livre, ácido livre ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável) deste.
[00108]Em uma forma de realização, o composto da Fórmula (I) é um composto de qualquer um dos Exemplos 1 - 35, 37 - 43 e 45 - 49, uma base livre, ácido livre ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável) deste.
[00109]Em uma forma de realização, o composto da Fórmula (I) é um composto de qualquer um dos compostos abaixo: 3-((3,4-difluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imida- zo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 3-((3,4,5-trifluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 3-(((1-oxo-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-3-il)óxi)metil)benzonitrila, 3-((4-fluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo- [1,2-c]pirimidin-1-ona, 3-((3,5-difluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 3-(2-(tiofen-2-il)etóxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 3-((3-fluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa- hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 3-((3-fluoro-4-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa- hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 3-((3,5-difluoro-4-((1-metil1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa- hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 3-((3-fluoro-4-((1-metil1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro- 1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 3-((3-fluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 3-((3,5-difluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 3-((2,4-difluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 3-((2,3-difluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 3-((2,4,5-trifluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 3-((2,4-difluorobenzil)(metil)amino)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 3-((3,5-difluoro-4-(1-(2-fluoroetil)ciclopropóxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa- hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 3-((3,5-difluoro-4-((1-metil1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((3,5-difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((3-fluoro-4-((1-metil1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((3-fluoro-4-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((3,4,5-trifluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((4-(3,4-difluorofenóxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((3,5-difluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((3,5-difluoro-4-(3-(trifluorometil)fenóxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3, 4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((6-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenóxi)piridin-3-il)metóxi)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 2-(3-fluorofenóxi)-5-(((1-oxo-1,6,7,8,8a,9-hexa- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3-il)óxi)metil)benzonitrila, 2-(3,5-difluorofenóxi)-5-(((1-oxo-1,6,7,8,8a,9-hexa- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3-il)óxi)metil)benzonitrila, 3-((3,5-difluoro-4-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((4-((3,3-difluorociclo-hexil)óxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((4-((3,3-difluorociclopentil)óxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((3,5-difluoro-4-((1-(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-3-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9- tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((2,4-difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((2,3-difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((3-fluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((3,5-difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((3-fluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((3,5-difluoro-4-(1-(2-fluoroetil)ciclopropóxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((3,5-difluoro-4-((2-metilpiridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 7-((3,5-difluoro-4-((1-propil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11atetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona, 7-((3,5-difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11atetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona, 7-((3,5-difluoro-4-((1-metil1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona, 7-((4-((1-etil1H-pirazol-4-il)óxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona, 7-((3,4,5-trifluorobenzil)óxi)-3,4,11,11atetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4] oxazin-9(1H)-ona, 7-((3,5-difluoro-4-((2-metilpiridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11atetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona, 7-((3,5-difluoro-4-((6-metilpiridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11atetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona, 7-((3,5-difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona, 7-((2,4-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]oxazin-9(1H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]oxazin-9(1H)-ona, 7-((3-fluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]oxazin-9(1H)-ona, 7-((3,5-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]oxazin-9(1H)-ona, 3-((3,5-difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona, 3-((3,5-difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona, 3-((3,5-difluoro-4-((1-metil1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra- hidropirimdo[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona, 3-((3,5-difluoro-4-((1-metil1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona, 3-((3-fluorobenzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5- c][1,3]oxazin-1(6H)-ona, 3-((3,4,5-trifluorobenzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona, 3-((3,5-difluoro-4-(1-(2-fluoroetil)ciclopropóxi)benzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona, 6-((3,5-difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro- 1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona, 6-((3,5-difluoro-4-((1-metil1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona, 6-((4-cloro-3-fluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona, 6-((3,4,5-trifluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-8(3H)-ona, 6-((3,5-difluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-8(3H)-ona, 6-((3-fluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-8(3H)-ona, 6-((3,5-difluoro-4-((6-metilpiridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona, 6-((3,5-difluoro-4-((1-propil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona, 6-((3,5-difluoro-4-((1-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di- hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona, 6-((3,5-difluoro-4-((2-metilpirimidin-5-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona, 6-((3,5-difluoro-4-((2-metilpiridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona, 6-((4-((1-etil1H-pirazol-4-il)óxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona, 6-((3,5-difluoro-4-((2-metilpiridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona, 7-((3,5-difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-b][1,3]oxazin-9(2H)-ona, 6-((3,5-difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro- 2H-oxazolo[3’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona, 6-((2,4-difluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-8(3H)-ona, 6-((2,3-difluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-8(3H)-ona, 6-((2,3-difluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-8(3H)-ona, 6-((2,4,5-trifluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-8(3H)-ona, 6-((2,4-difluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-8(3H)-ona, 3-((2,4-difluorobenzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5- c][1,3]oxazin-1(6H)-ona, 6-((3-(((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)metil)biciclo[1,1,1]pentan-1-il)metóxi)- 10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona, 3-((2,4-difluorobenzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5- c][1,3]oxazin-1(6H)-ona, 3-((2,4,5-trifluorobenzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona, 3-((3,5-difluorobenzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5- c][1,3]oxazin-1(6H)-ona, 3-((2,3-difluorobenzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5- c][1,3]oxazin-1(6H)-ona, 6-(3-fluorofenetóxi)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-8(3H)-ona, 6-((3,5-difluoro-4-((1-metil1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro-2H- oxazolo[3’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona, 4-(2-((8-oxo-3,8,10,10a-tetra-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-6-il)óxi)etil)benzonitrila, 3-(3-fluorofenetil)-8,9,9a,10-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5- c][1,3]oxazin-1(6H)-ona, 6-((3,5-difluoro-4-(1-(2-fluoroetil)ciclopropóxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona, 6-((9-fluoro-3,4-di-hidroespiro[benzo[b][1,4]dioxepin-2,1’-ciclopropan]-7- il)metóxi)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona, 3-((9-fluoro-3,4-di-hidroespiro[benzo[b][1,4]dioxepin-2,1’-ciclopropan]-7- il)metóxi)-8,9,9a,10-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona, 6-(3-fluorofenetil)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-8(3H)-ona, 6-(2,4-difluorofenetil)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-8(3H)-ona, 3-((4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-3-fluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa- hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 3-((4-((4,4-difluorociclo-hexil)óxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((4-((1-butilazetidin-3-il)óxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((3,5-difluoro-4-(3-fluoropropil)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((3,5-difluoro-4-(2-fluoroetóxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((2,3-difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((2,4,5-trifluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((3,5-difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((2,4-difluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((3,5-difluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((2,4,5-trifluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona, 7-((2,4,5-trifluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona, 7-((2,4,5-trifluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]oxazin-9(1H)-ona, 3-((3,5-difluorobenzil)(metil)amino)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((2,4-difluorobenzil)(metil)amino)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-(3-fluorofenetil)-7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin- 1(6H)-ona, 3-((2,4,5-trifluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((3,5-difluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((2,3-difluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((3,4,5-trifluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((2,4-difluorobenzil)amino)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 3-((3-fluorobenzil)amino)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 3-((3,5-difluorobenzil)amino)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 3-((2,4,5-trifluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((3,4,5-trifluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((2,3-difluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((3-fluorobenzil)(metil)amino)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 7-((2,4,5-trifluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona, 3-((2,4,5-trifluorobenzil)amino)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 3-((2,3-difluorobenzil)amino)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 7-(3-fluorofenetóxi)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4] oxazin-9(1H)-ona, 3-(3-fluorofenetóxi)-7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-(metil(2,4,5-trifluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-(metil(3,4,5-trifluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((3-fluorobenzil)(metil)amino)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((2,4-difluorobenzil)(metil)amino)-7,8,8a,9-tetra- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 4-(2-((1-oxo-1,6,7,8,8a,9-hexa-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3- il)óxi)etil)benzonitrila, 4-(2-((9-oxo-1,3,4,9,11,11a-hexa-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]oxazin-7-il)óxi)etil)benzonitrila, 7-(3-fluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]oxazin-9(1H)-ona, 7-(3-fluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4] oxazin-9(1H)-ona, 7-((3,5-difluoro-4-(1-(2-fluoroetil)ciclopropóxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona 7-((9-fluoro-3,4-di-hidroespiro[benzo[b][1,4]dioxepin-2,1’-ciclopropan]-7- il)metóxi)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona, 3-((9-fluoro-3,4-di-hidroespiro[benzo[b][1,4]dioxepin-2,1’-ciclopropan]-7- il)metóxi)-7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 3-((9-fluoro-3,4-di-hidroespiro[benzo[b][1,4]dioxepin-2,1’-ciclopropan]-7- il)metóxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona, 7-(2,4-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]oxazin-9(1H)-ona, 2-(azetidin-2-carbonil)-7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona, 2-fluoro-5-((((7,8a)-7-hidróxi-1-oxo-1,6,7,8,8a,9-hexa- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3-il)óxi)metil)benzonitrila, (7,8a)-3-((3,5-difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-7-hidróxi- 7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, (7,8a)-3-((3,5-difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-7-hidróxi- 7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 5-((((7,8a)-7-Amino-1-oxo-1,6,7,8,8a,9-hexa- hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3-il)óxi)metil)-2-fluorobenzonitrila, (7,8a)-7-amino-3-((3,5-difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)- 7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 5-((((7,8a)-7-amino-1-oxo-1,6,7,8,8a,9-hexa-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-3-il)óxi)metil)-2-fluorobenzonitrila, (7,8a)-7-amino-3-((3,5-difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)- 7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona, 7-((3,5-difluoro-4-((6-metilpiridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-1-metil1H- espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,3’-oxetan]-5(3H)-ona, uma base livre, ácido livre ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável) deste.
[00110]Os compostos das Fórmulas referenciadas acima, sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis) destes podem existir na formas estereoisoméricas (por exemplo, contém um ou mais átomos de carbono assimétricos). Os estereoisômeros individuais (enantiômeros e diastereômeros) e misturas destes são incluídos dentro do escopo da presente invenção. A invenção também compreende os isômeros individuais dos compostos das Fórmulas referenciadas acima, sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis) destes como misturas com isômeros destes em que um ou mais centros quirais são invertidos. Do mesmo modo, é entendido que os compostos das Fórmulas referenciadas acima, sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis) destes podem existir nas formas tautoméricas exceto aquelas mostradas nas fórmulas e estas também são incluídas dentro do escopo da presente invenção. Deve ser entendido que a presente invenção inclui todas as combinações e subconjuntos dos grupos particulares definidos aqui acima. O escopo da presente invenção inclui misturas de estereoisômeros assim como enantiômeros purificados ou misturas enantiomericamente/diaestereomericamente enriquecidas. Também incluídos dentro do escopo da invenção são isômeros individuais dos compostos das Fórmulas referenciadas acima, sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis) destes, assim como quaisquer misturas completamente ou parcialmente equilibradas destes. A presente invenção também inclui os isômeros individuais dos compostos das Fórmulas referenciadas acima, sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis) destes assim como misturas com isômeros destes em que um ou mais centros quirais são invertidos. Deve ser entendido que a presente invenção inclui todas as combinações e subconjuntos dos grupos particulares definidos aqui acima. As formas isoméricas diferentes podem ser separadas ou resolvidas uma a partir da outra por métodos convencionais (por exemplo, HPLC quiral), ou qualquer isômero fornecido pode ser obtido por métodos sintéticos convencionais, por exemplo, sínteses estereoespecíficas ou assimétricas.
[00111]A invenção também inclui várias formas deuteradas de compostos das Fórmulas referenciadas acima, sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis) destes. Cada átomo de hidrogênio disponível ligado a um átomo de carbono pode ser independentemente substituído com um átomo de deutério. Uma pessoa de habilidade comum na técnica saberá como sintetizar formas deuteradas de compostos das Fórmulas referenciadas acima, sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis) destes. Materiais de partida deuterados comercialmente disponíveis podem ser utilizados na preparação de formas deuteradas de compostos das Fórmulas referenciadas acima, sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis) destes, ou eles podem ser sintetizados usando técnicas convencionais utilizando reagentes deuterados (por exemplo, deuterídeo de alumínio e lítio).
[00112]Além da forma de base livre ou ácido livre dos compostos descritos aqui, a forma de sal dos compostos também está dentro do escopo da presente invenção. Os sais ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos aqui podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final do composto, ou reagindo separadamente o composto purificado em sua forma de ácido livre ou base livre com um base ou ácido adequado, respectivamente. Para revisar em sais farmacêuticos adequados, veja Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1 - 19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201 - 217; e Bighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, Nova Iorque 1996, Volume 13, páginas 453 - 497.
[00113]Em certas formas de realização, os compostos da presente invenção podem conter um grupo funcional ácido, que é ácido suficiente para formar sais. Sais representativos incluem sais metálicos farmaceuticamente aceitáveis tais como sais de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, alumínio e zinco; carbonatos e bicarbonatos de um cátion metálico farmaceuticamente aceitável tal como sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, alumínio e zinco; aminas primárias, secundárias e terciárias orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluindo aminas alifáticas, aminas aromáticas, diaminas alifáticas, e hidróxi alquilaminas tais como metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, etilenodiamino, etanolamina, dietanolamina e ciclo- hexilamina.
[00114]Em certas formas de realização, os compostos da presente invenção podem conter um grupo básico e são, portanto, capazes de formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis através do tratamento com um ácido adequado. Ácidos adequados incluem ácidos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis e ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Estes sais podem ser cristalinos ou amorfos. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis exemplares incluem cloridreto, bromidreto, nitrato, metilnitrato, sulfato, bissulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartrato, citrato, salicilato, p- aminossaliciclato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o-acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, mandelato, tanato, formiato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanossulfonato (mesilato), etanossulfonato (esilato), 2-hidroxietanossulfonato, benzenossulfonato (besilato), p-aminobenzenossulfonato, p-toluenossulfonato (tosilato), e naftaleno-2- sulfonato. Em algumas formas de realização, os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem o L-tartrato, etanodissulfonato (edisilato), sulfato, fosfato, p-toluenossulfonato (tosilato), sal de cloridreto, metanossulfonato, citrato, fumarato, benzenossulfonato, maleato, hidrobromato, L-lactato, malonato e S-cânfora-10-sulfonato. Alguns destes sais formam solvatos, alguns são cristalinos.
[00115]Os compostos descritos aqui, seus sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis), forma deuterada, solvatos ou hidratos destes, podem existir em uma ou mais formas polimórficas. Portanto, em um outro aspecto, a invenção fornece um polimorfo de um composto definido aqui, seus sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis), ou um polimorfo de um solvato ou hidrato de um composto descrito aqui ou um sal (por exemplo, sal farmaceuticamente aceitável) deste.
[00116]Os compostos das Fórmulas referenciadas acima e sais (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis) destes podem ser na forma de um solvato. Para solvatos dos compostos das Fórmulas referenciadas acima, incluindo solvatos de sais dos compostos das Fórmulas referenciadas acima, que são na forma cristalina, o técnico habilitado avaliará que os solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados em que moléculas de solvente são incorporadas na estrutura cristalina durante a cristalização. Solvatos podem envolver solventes não aquosos tais como etanol, isopropanol, dimetilsulfóxido, ácido acético, etanolamina e acetato de etila, ou eles podem envolver água como o solvente que é incorporado na estrutura cristalina. Solvatos em que água é o solvente que é incorporado na estrutura cristalina são tipicamente referidos como “hidratos”. Solvatos incluem solvatos estequiométricos assim como composições contendo quantidades variáveis do(s) solvente(s) incorporado(s), por exemplo, um hidrato inclui hidratos e composições estequiométricos contendo quantidades variáveis de água.
[00117]A invenção também inclui compostos e sais isotopicamente marcados, que são idênticos aos compostos das Fórmulas referenciadas acima ou sais destes, mas para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente a partir da massa atômica ou número de massa o mais comumente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos das Fórmulas referenciadas acima ou sais destes isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, flúor, tais como 3H, 11C, 14C e 18F. Tal composto isotopicamente marcado das Fórmulas referenciadas acima ou sais deste são úteis em ensaios de distribuição de tecido de fármaco e/ou substrato. Por exemplo, isótopos de 11C e 18F são úteis em PET (tomografia por emissão de pósitrons). PET é útil em imagem cerebral. Compostos isotopicamente marcados das Fórmulas referenciadas acima e sais destes podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos divulgados abaixo, substituindo um reagente isotopicamente marcado facilmente disponível para um reagente não-isotopicamente marcado. Em uma forma de realização, os compostos das Fórmulas referenciadas acima ou sais destes não são isotopicamente marcados.
[00118]Como usado aqui, os termos “composto(s) da invenção” ou “composto(s) da presente invenção” significam um composto das Fórmulas referenciadas acima, como definido aqui, em qualquer forma, isto é, qualquer forma de sal ou não-sal (por exemplo, como uma forma de ácido ou base livre, ou como um sal, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável deste), forma deuterada e qualquer forma física deste (por exemplo, incluindo formas não-sólidas (por exemplo, formas líquidas ou semi-sólidas), e formas sólidas (por exemplo, formas amorfas ou cristalinas, formas polimórficas específicas, formas de solvato, incluindo formas de hidrato (por exemplo, mono-, di- e hemi- hidratos)), e misturas de várias formas. No contexto da composição farmacêutica e métodos de tratamento debatidos aqui, os termos de “compostos da invenção” significam um composto das Fórmulas referenciadas acima, como definido aqui, na forma de qualquer sal farmaceuticamente aceitável deste ou forma de não-sal (por exemplo, como uma forma de ácido ou base livre), forma deuterada e qualquer forma física deste (por exemplo, incluindo formas não-sólidas (por exemplo, formas líquidas ou semi-sólidas), e formas sólidas (por exemplo, formas amorfas ou cristalinas, formas polimórficas específicas, formas de solvato, incluindo formas de hidrato (por exemplo, mono-, di- e hemi- hidratos)), e misturas de várias formas.
[00119]Consequentemente, um composto da invenção inclui um composto das Fórmulas referenciadas acima, ou um sal deste, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável deste. Compostos representativos desta invenção incluem os compostos específicos descritos.
C. Síntese de Compostos
[00120]O processo a ser utilizado na preparação dos compostos descritos aqui depende dos compostos desejados. Tais fatores como a seleção do substituinte específico e várias localizações possíveis do substituinte específico desempenham um papel na via a ser seguida na preparação dos compostos específicos desta invenção. Aqueles fatores são facilmente reconhecidos por uma pessoa de habilidade comum na técnica.
[00121]O técnico habilitado avaliará que se um substituinte descrito aqui não é compatível com os métodos sintéticos descritos aqui, o substituinte pode ser protegido com um grupo de proteção adequado que é estável às condições de reação. O grupo de proteção pode ser removido em um ponto adequado na sequência de reação para fornecer um composto intermediário ou alvo desejado. Grupos de proteção adequados e os métodos para proteger e desproteger substituintes diferentes usando tais grupos de proteção adequados são bem conhecidos àqueles habilitados na técnica; exemplos dos quais podem ser encontrados em T. Greene e P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). Em algumas instâncias, um substituinte pode ser especificamente selecionado a ser reativo sob as condições de reação usadas. Sob estas circunstâncias, as condições de reação convertem o substituinte selecionado em um outro substituinte que é útil como um composto intermediário ou é um substituinte desejado em um composto alvo. Esquema de Reação Geral
[00122]Esquema de Reação Geral fornece uma síntese exemplar para composto 5. R1, R2, R3, R4, X, n e A são como definidos na Fórmula (I).
[00123]Etapa (i) pode ser realizada como reação SN2Ar partindo de composto 1 como nucleófilo para reagir com composto 2 usando base apropriada tal como trietilamina (TEA) em um solvente polar aprótico (por exemplo, DMF) para fornecer composto 3. Etapa (ii) fornece síntese de composto 4 através da ciclização de 3 sob condição Mitsunobu (por exemplo, DIAD, DEAD). Etapa (iii) pode ser realizada reagindo composto 4 com H-X-(CH2)n-A na presença de uma base adequada tal como NaH ou di-isopropil etilamina em um solvente adequado tal como dimetilformamida (DMF) ou dioxano para fornecer composto final 5.Esquema 1
[00124]Esquema 1 fornece uma síntese exemplar para composto 1.5. n e A são como definidos na Fórmula (I). X é como definido na Fórmula (I) exceto que X está ausente. Etapa (i) pode ser realizada reagindo composto 1.1 com composto 1.2 usando reagentes apropriados tais como trietilamina (TEA) em um solvente apropriado tal como acetonitrila sob uma temperatura adequada tal como temperatura ambiente para fornecer composto 1.3. Etapa (ii) pode ser realizada reagindo composto 1.3 com um reagente adequado tal como trietilamina (TEA) e cloreto de metanossulfonila (MsCl) na temperatura apropriada tal como 0 °C para obter composto 1.4. Etapa (iii) pode ser realizada reagindo composto 1.4 com H-X-(CH2)n-A, na presença de uma base adequada tal como NaH ou di-isopropil etilamina em um solvente adequado tal como DMF ou dioxano para fornecer composto final 1.5 ligado à O ou NH. Acoplamento de Sonogashira de composto 1.4 e HC=C-W, seguido por hidrogenação proporcionou composto 1.5 ligado ao carbono. W é como definido na Fórmula (I). Variação de condições de reação e reagentes, que é óbvia a uma pessoa habilitada na técnica, pode ser aplicada para grupos -X-(CH2)n-A diferentes. Esquema 2
[00125]Esquema Experimental Geral 2 fornece uma síntese exemplar para compostos 2.5 e 2.9. n e A são como definidos na Fórmula (I). Etapa (i) pode ser realizada reagindo composto 2.1 com composto 2.2 usando reagentes apropriados tais como tretilamina (TEA) em um solvente apropriado tal como acetonitrila sob uma temperatura adequada tal como temperatura ambiente seguido por redução com BH3 na etapa (ii) para fornecer composto 2.3. Etapa (iii) pode ser realizada reagindo composto 2.3 com um reagente adequado tal como trietilamina (TEA) ou K2CO3 e cloreto de metanossulfonila (MsCl) em um solvente apropriado tal como THF ou dioxano em uma temperatura apropriada tal como 95 °C para fornecer composto 2.4. Etapa (iv) pode ser procedida reagindo composto 2.4 com H-X-(CH2)n-A na presença de uma base adequada tal como NaH em um solvente adequado tal como DMF na temperatura adequada tal como 0 °C ou acoplamento de Sonogashira de composto 2.4 e HC=C-W seguido por hidrogenação para proporcionar composto 2.5. W é como definido na Fórmula (I). Similarmente à síntese de composto 2.5 ligado à O, composto 2.9 foi preparado partindo de álcool 2.6 e tricloropirimidina 2.2. Variação de condições de reação e reagentes, que é óbvia a uma pessoa habilitada na técnica, pode ser aplicada para grupos -X-(CH2)n-A diferentes.Esquema 3
[00126]Esquema 3 fornece uma síntese exemplar para compostos 3.5. n e A são como definidos na Fórmula (I). X é como definido na Fórmula (I) exceto que X está ausente. Etapa (i) pode ser realizada reagindo composto 3.1 com um reagente adequado tal como HCl em um solvente apropriado tal como metanol na temperatura apropriada tal como temperatura ambiente para fornecer composto 3.2. Similarmente à etapa (ii) do Esquema 1, composto 3.4 pode ser obtido na etapa (ii) reagindo composto 3.3 com um reagente adequado tal como trietilamina (TEA) e cloreto de metanossulfonila (MsCl) na temperatura apropriada tal como 0 °C para fornecer composto 3.4. Depois o composto final 3.5 pode ser fornecido realizando a etapa (iii) reagindo composto 3.4 com H-X-(CH2)n-A na presença de uma base adequada tal como NaH ou di-isopropil etilamina em um solvente adequado tal como DMF ou dioxano para fornecer composto 3.5. Acoplamento de Sonogashira de 3.4 e HC=C-W seguido por hidrogenação pode fornecer composto 3.5 ligado a carbono. Variação de condições de reação e reagentes, que é óbvia a uma pessoa habilitada na técnica, pode ser aplicada para grupos -X-(CH2)n-A diferentes. Esquema 4
[00127]Esquema Experimental Geral 4 fornece uma síntese exemplar para composto 4.5. A e n são como definidos na Fórmula (I). X é como definido como Fórmula (I) exceto que X é NH, ou N-alquila C1-3. Etapa (i) pode ser realizada reagindo composto 4.1 com composto 4.2 usando reagentes apropriados tais como trietilamina (TEA) em um solvente apropriado tal como etanol sob uma temperatura adequada tal como temperatura ambiente para fornecer composto 4.3. Etapa (ii) pode ser realizada reagindo composto 4.3 com um reagente adequado tal como paraformaldeído e ácido para-tolueno sulfônico (PTSA) em um solvente apropriado tal como tolueno sob refluxo para obter composto 4.4. Composto final 4.5 pode ser preparado partindo de composto 4.4 realizando reações similares descritas de 1.3 a 1.5 no Esquema 1. Variação de condições de reação e reagentes, que é óbvia a uma pessoa habilitada na técnica, pode ser aplicada para grupos -X-(CH2)n-A diferentes. Esquema 5
[00128]Esquema Experimental Geral 5 fornece uma síntese exemplar para compostos 5.5. A, X e n são como definidos na Fórmula (I). Etapa (i) pode ser realizada reagindo composto 5.1 com composto 5.2 usando reagentes apropriados tais como DIAD e Ph3P em um solvente apropriado tal como THF sob uma temperatura adequada tal como temperatura ambiente, e depois seguido por desililação na etapa (ii) para fornecer composto 5.3. Etapa (iii) pode ser realizada por oxidação com um reagente de Dess-Martin seguido por ciclização na etapa (iv) com 2-aminoetanol ou 3-aminopropan-1-ol em um solvente apropriado tal como dioxano para obter composto 5.4. Etapa (v) pode ser procedida reagindo composto 5.4 com H- X-(CH2)n-A, na presença de uma base adequada tal como NaH em um solvente adequado tal como DMF para proporcionar composto 5.5. Variação de condições de reação e reagentes, que é óbvia a uma pessoa habilitada na técnica, pode ser aplicada para grupos -X-(CH2)n-A diferentes. Esquema 6
[00129]Esquema Experimental Geral 6 fornece uma síntese exemplar para compostos 6.7 a 6.10, 6.12 e 6.16. R4, X, n e A são como definidos na Fórmula (I). M1, M2, M3 e M4 são substituintes apropriados no anel formado por R1 e R2 como definido na Fórmula (I). Etapa (i) pode ser realizada reagindo composto 6.1 com reagentes apropriados tais como LAH ou LiAlD4 em um solvente apropriado tal como 2-MeTHF sob uma temperatura adequada tal como temperatura ambiente para fornecer composto 6.2. Composto 6.4 pode ser preparado partindo de 6.2 e 6.3 realizando reações similares descritas de 1.3 a 1.4 no Esquema 1 seguindo reação similar descrita de 1.4 a 1.5 no Esquema 1, e depois remoção de grupo Boc proporcionou composto 6.7 na etapa (iv). Etapa (v) pode ser realizada reagindo 6.7 com cloreto sulfonila correspondente, cloreto de ácido ou ácido na presença de uma base adequada tal como DIPEA em um solvente adequado tal como DCM para proporcionar composto 6.8 ou 6.9 respectivamente. Etapa (vi) pode ser procedida reagindo 6.7 com brometo de alquila ou iodeto de metila na presença de uma base adequada tal como DIPEA ou TEA em um solvente adequado tal como DCM para fornecer composto 6.10. Remoção de grupo Boc com TFA em DCM na etapa (vii) gerou composto 6.11. Etapa (viii) descreveu formação de amida e sulfonil amida usando condição similar à etapa (v), depois substituição na etapa (ix) proporcionou 6.12. Composto 6.14 foi obtido por metilação na presença de iodeto de metila e LDA de base forte na etapa (xiii) seguido por redução de éster com LAH na etapa (xi). Hidrogenação de 6.14 pode fornecer composto 6.15 na etapa (xii). Composto 6.16 pode ser preparado partindo de 6.15 na etapa (x) realizando reações similares descritas de 1.1 a 1.5 no Esquema 1. Variação de condições de reação e reagentes, que é óbvia a uma pessoa habilitada na técnica, pode ser aplicada para grupos -X- (CH2)n-A diferentes. Esquema 7
[00130]Esquema Experimental Geral 7 fornece uma síntese exemplar para compostos 7.7, 7.8 e 7.11. n e A são como definidos na Fórmula (I). X é como definido na Fórmula (I) exceto que X está ausente. Etapa (i) pode ser realizada reagindo composto 7.1 com composto 7.2 usando reagentes apropriados tais como K2CO3 em um solvente apropriado tal como etanol sob uma temperatura adequada tal como 50 °C para fornecer composto 7.3. Etapa (ii) pode ser realizada reagindo composto 7.3 com iodometano na presença de K2CO3 em DMF para fornecer composto 7.4. Redução após ciclização na etapa (iii) pode proporcionar composto 7.5. Etapa (iv) pode ser procedida reagindo composto 7.3 com 7.6, na presença de uma base adequada tal como NaH ou TEA em um solvente adequado tal como DMF, para fornecer composto 7.7. N-alquilação na etapa (v) pode fornecer composto 7.8. N- metilação na etapa (vi) após substituição na etapa (vii) forneceu composto 7.10. Variação de condições de reação e reagentes, que é óbvia a uma pessoa habilitada na técnica, pode ser aplicada para grupos -X-(CH2)n-A diferentes. Esquema 8
[00131]Esquema 8 fornece uma síntese exemplar para compostos 8.6, e 8.7.X, n e A são como definidos na Fórmula (I). X é como definido na Fórmula (I) exceto que X está ausente. Composto 8.3 pode ser preparado partindo de composto 8.1 e 8.2 na etapa (i) realizando reações similares descritas de composto 1.3 a 1.4 no Esquema 1. Etapa (ii) pode ser realizada reagindo composto 8.3 com 8.4, na presença de uma base adequada tal como NaH ou K2CO3 em um solvente adequado tal como DMF para fornecer composto 8.5. Oxidação de 8.5 com oxona na etapa (iii) pode fornecer compostos 8.6 e 8.7. Variação de condições de reação e reagentes, que é óbvia a uma pessoa habilitada na técnica, pode ser aplicada para -X-(CH2)n-A diferente. Esquema 9
[00132]Esquema Experimental Geral 9 fornece uma síntese exemplar para composto 9.8. X, n e A são como definidos na Fórmula (I). Proteção de NH seguido por formação de éster pode proporcionar composto 9.2 na etapa (i) e (ii). Proteção de grupo hidroxila secundário por TBS na etapa (iii) após redução com DIBAL-H na etapa (iv) pode fornecer composto 9.3. Desproteção de carboxibenzil (Cbz) sob condição de hidrogenação na etapa (v) pode fornecer composto 9.4. Composto 9.6 pode ser preparado partindo de composto 9.4 e 9.5 na etapa (vi) realizando reações similares descritas de 1.3 a 1.4 no Esquema 1. Substituição na etapa (vii) após remoção de grupo TVS na etapa (viii) pode fornecer composto 9.8. Esquema 10
[00133]Esquema 10 fornece uma síntese exemplar para compostos espiro 10.9. X, A e n são como definidos na Fórmula (I). Etapa (i) pode ser realizada reagindo composto carbonila 10.1 com uma amina adequadamente protegida e cianeto de trimetilsilila (TMSCN) para obter composto 10.2. Hidrólise com hidróxido em um solvente prótico tal como metanol pode fornecer composto 10.3. Redução de 10.3 a 10.4 pode ser realizada com um agente redutor de hidreto tal como LAH em um solvente polar como THF ou 2-MeTHF. Desproteção do grupo de proteção nitrogênio na amina pode ser realizada usando condições padrão para fornecer composto 10.5. Acoplamento do amino-álcool 10.5 com tricloropirmidina em um solvente polar na presença de uma base de amina tal como trietilamina (TEA) ou di-isopropiletilamina (DIPEA) fornece álcool 10.6. Ciclização à coloropirimidinona fundida 10.7 pode ser realizada reagindo com um reagente adequado tal como TEA e cloreto de metanossulfonila (MsCl) na temperatura apropriada tal como 0 °C seguido por aquecendo na presença de carbonato em acetonitrila. Proteção de Boc da amina pode ser realizada sob condições padrão para fornecer intermediário chave 10.8. As etapas finais (viii) podem ser realizadas reagindo composto 10.8 com álcoois benzílicos ou benzil aminas substituídos na presença de uma base adequada tal como NaH ou di- isopropil etilamina em um solvente adequado tal como DMF ou dioxano para fornecer composto final 10.9 ligado O ou NH depois de desproteção de Boc. Variação de condições de reação e reagentes, que é óbvia a uma pessoa habilitada na técnica, pode ser aplicada para -X-(CH2)n-A diferente. Esquema 11
[00134]Esquema 11 fornece uma síntese exemplar para compostos espiro 11.9. X, A e n são como definidos na Fórmula (I). Uma variação na síntese de aminoácido Strecker durante a etapa (i) pode ser realizada para obter composto 11.2 de uma amina adequadamente protegida contendo cetona. Redução de composto 11.1 a álcool primário 11.3 pode ser realizada com um agente redutor de hidreto tal como LAH em um solvente polar como THF ou 2-MeTHF. Acoplamento do amino- álcool 11.3 com tricloropirmidina em um solvente polar na presença de uma base de amina tal como TEA (trietilamina) ou DIPEA (di-isopropiletilamina) fornece álcool 11.4. Ciclização à coloropirimidinona fundida 11.5 pode ser realizada reagindo com um reagente adequado tal como trietilamina (TEA) e cloreto de metanossulfonila (MsCl) na temperatura apropriada tal como 0 °C seguido por aquecendo na presença de carbonato em acetonitrila. Proteção de Boc da amina pode ser realizada sob condições padrão para fornecer intermediário chave 11.6. Etapas (vi) e (vii) podem ser realizadas reagindo composto 11.6 com álcoois benzílicos ou benzil aminas substituídos na presença de uma base adequada tal como NaH ou di-isopropil etilamina em um solvente adequado tal como dimetilformamida (DMF) ou dioxano para fornecer compostos 11.8 ligados à O ou NH depois da remoção do grupo de proteção. A amina resultante 11.8 pode ser acoplada com ácidos, cloretos de ácido, cloretos de sulfonila, isocianatos, cloroformiatos e haletos de alquila sob condições padrão, e o boc-removido para fornecer composto final amidas, ureias, sulfonamidas, carbamatos e alquil aminas 11.9. Variação de condições de reação e reagentes, que é óbvia a uma pessoa habilitada na técnica, pode ser aplicada para -X-(CH2)n-A diferente. Esquema 12
[00135]Esquema 12 fornece uma síntese exemplar para compostos espiro 12.2. A e n são como definidos na Fórmula (I). N-alquilação de 10.7 pode ser realizada com uma variedade de agentes alquilantes tais dialquil sulfatos e haletos de alquila (R1) com um base apropriada tal como NaH ou di-isopropil etilamina em um solvente adequado tal como dimetilformamida (DMF) ou dioxano para fornecer cloropirimidinona 12.1. A etapa final (ii) pode ser realizada reagindo composto 12.1 com álcoois benzílicos ou benzil aminas substituídos na presença de uma base adequada tal como NaH ou di-isopropil etilamina em um solvente adequado tal como dimetilformamida (DMF) ou dioxano para fornecer composto final 12.2 ligado à O ou NH. Variação de condições de reação e reagentes, que é óbvia a uma pessoa habilitada na técnica, pode ser aplicada para -X-(CH2)n-A diferente. Esquema 13
[00136]Esquema 13 fornece uma síntese exemplar para compostos espiro 13.4 onde n13 e m13 são independentemente 1 ou 2. A e n são como definidos na Fórmula (I). M13 é um substituinte apropriado no sistema de anel espiro. N-alquilação de composto 11.5 pode ser realizada com uma variedade de agentes alquilantes tais sulfatos de dialquila e haletos de alquila R1 com um base apropriada tal como NaH ou di-isopropil etilamina em um solvente adequado tal como dimetilformamida (DMF) ou dioxano para fornecer cloropirimidinona 13.1. Acoplamento de composto 13.1 (etapa (ii)) com álcoois benzílicos ou benzil aminas substituídas na presença de uma base adequada tal como NaH ou di-isopropil etilamina em um solvente adequado tal como dimetilformamida (DMF) ou dioxano, fornece compostos 13.2 ligados à O ou NH. Variação de condições de reação e reagentes, que é óbvia a uma pessoa habilitada na técnica, pode ser aplicada para -X-(CH2)n-A diferente. Depois da remoção do grupo de proteção (etapa (iii)), a amina resultante 13.3 pode ser acoplada com ácidos, cloretos de ácido, cloretos de sulfonila, isocianatos, cloroformiatos e haletos de alquila sob condições padrão para fornecer composto final amidas, ureias, sulfonamidas, carbamatos e alquil aminas 13.4.
[00137]Os nomes químicos de compostos descritos no presente pedido seguem o princípio de nomenclatura IUPAC.
[00138]Todas as temperaturas são relatadas em graus Celsius. Todas as outras abreviações são como descritas na Guia de Estilo ACS (American Chemical Society, Washington, DC, 1986) a menos que as abreviações estejam especificamente definidas abaixo. Condições de LCMS: 1) Condições ácidas: Fase móvel: água contendo TFA a 0,05 %/acetonitrila a 0,05 % Coluna: Agilent SB-C18 4,6 x 30 mm-1,8 mícrons Detecção: MS e detector de arranjo de fotodiodo (PDA) 2) Condições básicas: Fase móvel: água contendo 10 mmol de NH4HCO3/acetonitrila Coluna: XBridgeTM C18 4,6 x 50 mm-3,5 mícrons Detecção: MS e detector de arranjo de fotodiodo (PDA) Condições de purificação autoprep dirigida em massa (MDAP): 1) Condições ácidas: Instrumento: instrumento Waters Coluna: Sunfire Prep C18 coluna (5 um, 19 x 50 mm) Fase móvel: água contendo TFA a 0,05 %/acetonitrila. 2) Condições básicas: Instrumento: instrumento Waters Coluna: Xbridge Prep C18 coluna (5 um, 19 x 50 mm) Fase móvel: água contendo amônia a 0,04 %/acetonitrila. Condições de HPLC quiral Instrumento: Gilson JX281 Coluna: Chiralpak IA 5um 4,6*350mm Fase: MeOH:EtOH = 50:50 Condições de HPCL prep: Instrumento: HPLC: Agilent 1200, MS: Agilent 6120 Coluna: Ultimate_XB_C18; tamanho de coluna: 4,6*50mm Fase móvel: água contendo NH4AC a 0,02 %/acetonitrila Abreviações e Fontes de Recursos As seguintes abreviações e recursos são usados aqui abaixo: Sistema ISCO - Teledyne ISCO (http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html) r.t/rt/RT - temperatura ambiente ACN - acetonitrila AIBN - azobisisobutilonitrila Aq. - aquoso 9-BBN - 9-borabiciclo(3,3,1)nonano Salmoura - solução aquosa saturada de NaCl CDI - 1,1’-carbonildi-imidazol CV - volumes de coluna DAST - trifluoreto de dietilaminoenxofre DIAD - azodicarboxilato de dietila DIBAL-H - hidreto de di-isobutilalumínio DIEA - 1,3-di-isopropilcarbodi-imida DCM - diclorometano DIAD - azodicarboxilato de di-isopropila DIPEA - N,N-di-isopropiletilamina DMAP - 4-dimetilaminopiridina DMF - N,N-dimetilformamida DMP - periodinano de Dess-Martin DMSO - dimetilsulfóxido EtOH - etanol EA/EtOAc - acetato de etila HATU - O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio-hexafluorofosfato KOAc - acetato de potássio LAH - hidreto de alumínio e lítio LDA - di-isopropilamida de lítio FC - cromatografia instantânea (usualmente conduzida em coluna de gel de sílica) PTSA - ácido P-tolueno sulfônico MsCl - cloreto de metanossulfonila MTBE - éter butílico terciário de metila NaHMDS - sódiobis(trimetilsilil)amina. NBS - N-bromossuccinimida NMP - N-metilpirrolidona sat. - saturado T3P - anidrido propilfosfônico TBAF - fluoreto de tetra-n-butilamônio TBME - éter terc-butil metílico TBSCl - cloreto de terc-butildimetilsilila TMSCN - cianeto de trimetilsilila TEA ou Et3N - trietilamina TFA - ácido trifluoro acético THF - tetra-hidrofurano PE - éter de petróleo
EXEMPLOS
[00139]Os seguintes processos sintéticos e exemplos são fornecidos para ilustrar mais especificamente a invenção. Estes exemplos não são intencionados a limitar o escopo da invenção, mas sim a fornecer orientação ao técnico habilitado para preparar e usar os compostos, composições e métodos da invenção. Embora sejam descritas as formas de realização particulares da invenção, o técnico habilitado avaliará que várias alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da invenção.
[00140]Em geral, os compostos da presente invenção podem ser preparados por técnicas padrão conhecidas no ramo e por processos conhecidos análogos destas. Métodos gerais para preparar os compostos da presente invenção são apresentados abaixo. Todos os materiais de partida e reagentes descritos nos esquemas experimentais gerais abaixo são comercialmente disponíveis.
[00141]Nos procedimentos que se seguem, depois de cada material de partida, é, por vezes, fornecida referência a um intermediário. Isto é fornecido meramente para assistência ao químico habilitado. O material de partida pode não ter sido necessariamente preparado a partir do lote referido. D1 (1-(2,6-Dicloropirimidin-4-il)piperidin-2-il)metanol
[00142]A uma solução de 2,4,6-tricloropirimidina (7,96 g, 43,4 mmol) em acetonitrila (50 mL) foi adicionada TEA (18,2 mL, 130 mmol) a 0 °C. Depois de 5 min na temperatura ambiente, uma solução de piperidin-2-ilmetanol (5,00 g, 43,4 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h e a mistura depois foi filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por intermédio de cromatografia em gel de sílica (200 a 300 malhas, éter de petróleo/acetato de etila: 8/1 a 3/1) para fornecer o produto do título como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 262 [M + H]+; 1,59 min (tempo de retenção) D2 4-Cloro-6-(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)pirimidin-2(1H)-ona
[00143]Uma mistura de (1-(2,6-dicloropirimidin-4-il)piperidin-2-il)metanol (3,00 g, 11,4 mmol), LiOH (0,822 g, 34,3 mmol) e H2O2 (2,338 mL, 22,89 mmol) em água (10 mL) foi agitada durante a noite a 45 °C. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o bruto foi purificado por intermédio de sistema Biotage com fase inversa para fornecer o produto do título. LC-MS (ESI): m/z 244 [M + H]+; 1,15 min (tempo de retenção) D3 3-Cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1- Ona
[00144]A uma mistura de 4-cloro-6-(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)pirimidin- 2(1H)-ona D2 (1,00 g, 4,10 mmol) e Et3N (1,716 mL, 12,31 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado, às gotas, MsCl (0,640 mL, 8,21 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 h. A mistura depois foi concentrada e o bruto foi purificado através de HPLC para fornecer o produto do título. LC-MS (ESI): m/z 226 [M + H]+; 0,94 min (tempo de retenção). RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,96 (s, 1 H), 4,18 - 4,03 (m, 1 H), 3,93 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,79 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 3,56 (dd, J = 11,5, 7,4 Hz, 1 H), 3,01 (dd, J = 17,3, 7,8 Hz, 1 H), 1,92 - 1,73 (m, 2 H), 1,66 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 1,53 - 1,30 (m, 3 H). D4 Ácido (S )-1-(2,6-dicloropirimidin-4-il)piperidin-2-carboxílico
[00145]A uma solução de 2,4,6-tricloropirimidina (14,20 g, 77,00 mmol) em acetonitrila (60 mL) foi adicionado ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (10 g, 77 mmol), seguido por K2CO3 (21,40 g, 155,0 mmol). A reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e depois acidificada com solução de HCl 2 M ao pH = 4. A mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes e as partes orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer o resíduo como óleo amarelo. O bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. D5 (S )-(1-(2,6-Dicloropirimidin-4-il)piperidin-2-il)methanol
[00146]A uma solução de ácido (S)-1-(2,6-dicloropirimidin-4-il)piperidin-2- carboxílico (16,0 g, 57,9 mmol) em tetra-hidrofurano seco (THF) (160 mL) a 0 °C sob N2 foi adicionado lentamente LiAlH4 (8,80 g, 232 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h. A mistura depois foi extinguida com água, filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o bruto como óleo marrom, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. LC-MS (ESI): m/z 262, 264 [M + H]+; 2,72 min (tempo de retenção). D6 (S )-6-Cloro-4-(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)pirimidin-2(1H)-ona
[00147]A uma mistura de (S )-(1-(2,6-dicloropirimidin-4-il)piperidin-2-il)metanol (14,0 g, 53,4 mmol) e hidróxido lítio hidratado (6,72 g, 160 mmol) em água (96 mL) foi adicionada na temperatura ambiente ao H2O2 (solução aquosa a 33 % p/p, 10,9 mL, 106 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45 °C durante 3 h e depois extinguida com solução de Na2S2O3. A purificação por intermédio de cromatografia em fase reversa (água/acetonitrila, TFA em água a 0,05 %) forneceu o produto do título como óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z 244 [M + H]+; 1,89 min (tempo de retenção). D7 (S)-3-Cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1-ona
[00148]A uma solução de (S )-6-cloro-4-(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)pirimidin- 2(1H)-ona (1,10 g, 4,51 mmol) em tetra-hidrofurano seco (THF) (20 mL) na temperatura ambiente foi adicionado Et3N (1,89 mL, 13,5 mmol), seguido por MsCl, às gotas (0,704 mL, 9,03 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A purificação por intermédio de cromatografia em fase reversa (água/acetonitrila, TFA em água a 0,05 %) depois MDAP forneceu o produto do título como um sólido marrom. LC-MS (ESI): m/z 226 [M + H]+; 1,34 min (tempo de retenção). D8 Ácido (R)-1-(2,6-dicloropirimidin-4-il)piperidin-2-carboxílico
[00149]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D4 partindo de 2,4,6-tricloropirimidina, ácido (R)-piperidin-2- carboxílico e K2CO3. LC-MS (ESI): m/z 276 [M + H]+; 2,74 min (tempo de retenção). D9 (R)-(1-(2,6-Dicloropirimidin-4-il)piperidin-2-il)methanol
[00150]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D5 partindo de ácido (R)-1-(2,6-dicloropirimidin-4-il)piperidin-2- carboxílico e LiAlH4. LC-MS (ESI): m/z 262 [M + H]+; 2,71 min (tempo de retenção). D10 (R )-6-Cloro-4-(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)pirimidin-2(1H)-ona
[00151]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D6 partindo de (R)-(1-(2,6-dicloropirimidin-4-il)piperidin-2- il)metanol, hidróxido lítio hidratado e H2O2. LC-MS (ESI): m/z 244 [M + H]+; 1,44 min (tempo de retenção). D11 (R)-3-Cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1-ona
[00152]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D7 partindo de (R)-6-cloro-4-(2-(hidroximetil)piperidin-1- il)pirimidin-2(1H)-ona, Et3N e MsCl. LC-MS (ESI): m/z 226 [M + H]+; 1,39 min (tempo de retenção). D12 (1-(2,6-Dicloropirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)methanol
[00153]À solução de 2, 4, 6-tricloropirimidina (2,176 g, 11,86 mmol) e trietilamina (2,76 mL, 19,77 mmol) em acetonitrila (25 mL) foi adicionado, às gotas, pirrolidin-2-ilmetanol (1,0 g, 9,89 mmol) em acetonitrila (5 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 2 h na temperatura ambiente e a solução coletada por filtração, concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por intermédio de coluna instantânea de sílica. Depois da remoção do solvente, um sólido claro de (1-(2, 6-dicloropirimidin- 4-il)pirrolidin-2-il)metanol (1,4 g, 5,64 mmol, 57,1 % de rendimento) foi fornecido. LC-MS (ESI): m/z 248 [M + H]+; 2,42 min (tempo de retenção). D13 3-Cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00154]À solução de (1-(2,6-dicloropirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol (300 mg, 1,209 mmol) e trietilamina (0,506 mL, 3,63 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado, às gotas, cloreto de metanossulfonila (0,141 mL, 1,814 mmol) em tetra- hidrofurano (5 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante um adicional de 10 min a 0 °C. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e ao resíduo foram adicionados acetonitrila (20,00 mL) e carbonato de potássio (836 mg, 6,05 mmol). A suspensão foi submetida ao refluxo durante 4 h e filtrada a vácuo, o filtrado foi concentrado a vácuo fornecendo o produto bruto de 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona (256 mg, 1,209 mmol, 100 % de rendimento). LC-MS (ESI): m/z 212 [M + H]+; 1,33 min (tempo de retenção). D14 (R)-(1-(2, 6-Dicloropirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)methanol
[00155]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D12 partindo de D-prolinol e 2,4,6-tricloropirimidina. LC-MS (ESI): m/z 248 [M + H]+; 2,43 min (tempo de retenção).
[00156]Uma síntese exemplar é fornecida abaixo: À solução de 2,4,6- tricloropirimidina (3,26 g, 17,80 mmol) e trietilamina (4,13 mL, 29,7 mmol) em acetonitrila (25 mL) foi adicionado, às gotas, D-prolinol (1,456 mL, 14,83 mmol) em acetonitrila (5 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 2 horas na temperatura ambiente e a solução coletada por filtração, concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por intermédio de coluna instantânea de sílica. Depois da remoção do solvente, um sólido claro de (R)-(1-(2, 6-dicloropirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol (2,5 g, 10,08 mmol, 67,9 % de rendimento) foi fornecido. LC-MS (ESI): m/z 248 [M + H]+; 2,43 min (tempo de retenção). D15 (R)-3-Cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)- ona
[00157]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D13 partindo de (R)-(1-(2,6-dicloropirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metanol.
[00158]Uma síntese exemplar é fornecida abaixo: À solução de (R)-(1-(2,6- dicloropirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol (1,95 g, 7,86 mmol) e trietilamina (3,29 mL, 23,58 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado, às gotas, cloreto de metanossulfonila (0,919 mL, 11,79 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 10 min a 0 °C. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e acetonitrila (20,00 mL) e carbonato de potássio (3,26 g, 23,58 mmol) foram adicionados ao resíduo. A suspensão foi submetida ao refluxo durante 4 h e filtrada a vácuo. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título (1,663 mg, 7,86 mmol, 100 % de rendimento). LC-MS (ESI): m/z 212 [M + H]+; 1,33 min (tempo de retenção). D16 (S)-(1-(2,6-Dicloropirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)methanol
[00159]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para (1-(2,6-dicloropirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol partindo de L- prolinol e 2,4,6-tricloropirimidina. LC-MS (ESI): m/z 248 [M + H]+; 2,42 min (tempo de retenção).
[00160]Um processo exemplar é fornecido: À solução de 2,4,6- tricloropirimidina (3,26 g, 17,80 mmol) e trietilamina (4,13 mL, 29,7 mmol) em acetonitrila (25 mL) foi adicionado, às gotas, L-prolinol (1,456 mL, 14,83 mmol) em acetonitrila (5 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 2 h na temperatura ambiente e a solução coletada por filtração, concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por intermédio de coluna instantânea de sílica. O composto do título foi fornecido (2,5 g, 10,08 mmol, 67,9 % de rendimento) como um sólido claro. LC-MS (ESI): m/z 248 [M + H]+; 2,43 min (tempo de retenção). D17 (S)-3-Cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)- Ona
[00161]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D13 partindo de (S)-(1-(2,6-dicloropirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metanol.
[00162]Um processo exemplar é fornecido: À solução de (S)-(1-(2,6- dicloropirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol (400 mg, 1,612 mmol) e trietilamina (0,674 mL, 4,84 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado, às gotas, cloreto de metanossulfonila (0,188 mL, 2,418 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 10 min a 0 °C. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e ao resíduo foram adicionados acetonitrila (20,00 mL) e carbonato de potássio (668 mg, 4,84 mmol). A suspensão foi submetida ao refluxo durante 4 h e filtrada a vácuo. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título (341 mg, 1,612 mmol, 100 % de rendimento). D18 (4-(2,6-Dicloropirimidin-4-il)morfolin-3-il)metanol
[00163]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D12 partindo de morfolin-3-ilmetanol e 2,4,6-tricloropirimidina. LC-MS (ESI): m/z 265 [M + H]+; 2,13 min (tempo de retenção). D19 7-Cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin- 9(1H)-ona
[00164]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D13 partindo de (4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)morfolin-3-il)metanol. D20 Cloridreto de (S)-morfolin-3-ilmetanol
[00165]A uma solução de 3-(hidroximetil)morfolino-4-carboxilato de (S)-terc- butila (10,20 g, 47,0 mmol) em MeOH (60 mL) foi adicionado, às gotas, HCl/MeOH (4 M, 35,4 mL, 141 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (8,50 g, 100 %) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,74 (br s, 1 H), 9,34 (br s, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 3,88 - 3,84 (m, 2 H), 3,69 - 3,56 (m, 3 H), 3,23 - 2,98 (m, 3 H). D21 (S)-(4-(2, 6-Dicloropirimidin-4-il)morfolin-3-il)metanol
[00166]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D12 partindo de morfolin-3-ilmetanol e cloridreto de (S)-morfolin- 3-ilmetanol. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,47 (s, 1 H), 4,11 - 3,92 (m, 6 H), 3,68 - 3,53 (m, 2 H), 3,39 - 3,32 (m, 1 H), 1,79 (t, J = 5,7 Hz, 1 H). D22 (S)-7-Cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin- 9(1H)-ona
[00167]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D13 partindo de (S)-(4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)morfolin-3- il)metanol. LC-MS (ESI): m/z 228 [M + H]+; 2,26 min (tempo de retenção). D23 Cloridreto de (R)-morfolin-3-ilmetanol
[00168]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D20 partindo de 3-(hidroximetil)morfolino-4-carboxilato de (R)- terc-butila. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,42 (br s, 2 H), 5,42 (t, 1 H), 2,71 - 3,934 (m, 2 H), 3,51 - 3,71 (m, 4 H), 3,01 - 3,24 (m, 3 H). D24 (R)-(4-(2,6-Dicloropirimidin-4-il)morfolin-3-il)metanol
[00169]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D12 partindo de morfolin-3-ilmetanol e cloridreto de (R)-morfolin- 3-ilmetanol. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,47 (s, 1 H), 3,91 - 4,35 (m, 6 H), 3,53 - 3,68 (m, 2 H), 3,32 - 3,39 (m, 1 H), 1,86 (t, 1 H). D25 (R)-7-Cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin- 9(1H)-ona
[00170]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D13 partindo de (R)-(4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)morfolin-3- il)metanol. LC-MS (ESI): m/z 228 [M + H]+; 2,53 min (tempo de retenção). D26 Ácido (S)-1,3-oxazinan-4-carboxílico
[00171]Uma solução de ácido (S)-2-amino-4-hidroxibutanoico (15 g, 126 mmol) e formalina a 37 % (11 mL, 149 mmol) em NaOH 2 N (63 mL) foi agitada entre 2 a 10 °C durante a noite. HCl 3 N foi adicionado à mistura de reação para ajustar o pH entre 2 a 3. O solvente foi removido por liofilização para fornecer o composto do título (20 g, 100 %) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,18 - 9,65 (br s, 1 H), 4,87 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,44 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,29 - 4,24 (m, 1 H), 4,03 - 3,98 (m, 1 H), 3,78 - 3,69 (m, 1 H), 2,09 - 2,04 (m, 1 H), 1,93 - 1,81 (m, 1 H). D27 Ácido (S)-3-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-1,3-oxazinan-4-carboxílico
[00172]A uma mistura de ácido (S )-1,3-oxazinan-4-carboxílico bruto (7,5 g, 45 mmol) em EtOH (100 mL) foram adicionadas TEA (11,4 g, 113 mmol) e 2,4,6- tricloropirimidina (7,0 g, 38 mmol), a mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Depois, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (DCM/MeOH = 15/1) para fornecer o composto do título (4 g, 33 %) como um óleo amarelo. O composto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. D28 (S)-(3-(2,6-Dicloropirimidin-4-il)-1,3-oxazinan-4-il)methanol
[00173]A uma solução de ácido (S)-3-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-1,3-oxazinan- 4-carboxílico bruto (D27) (4,0 g, 14 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado BH3.THF (1 M em hexano, 28 mL, 28 mmol), às gotas, sob banho de gelo. Depois da adição, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 5 h. A reação foi extinguida com MeOH (5 mL) e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EA = 2/1) para fornecer o composto do título (620 mg, 17 %) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 5,78 (s, 1 H), 4,97 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,51 - 4,20 (m, 3 H), 4,06 - 3,97 (m, 1 H), 3,78 - 3,69 (m, 1 H), 2,06 - 2,01 (m, 1 H), 1,86 - 1,71 (m, 1 H). D29 Metanossulfonato de (S)-(3-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-1,3-oxazinan-4-il)metila
[00174]A uma solução de (S)-(3-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-1,3-oxazinan-4- il)metanol (600 mg, 2,28 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados MsCl (273 mg, 2,40 mmol) e TEA (460 mg, 4,56 mmol) a 0 °C. Depois da agitação a 0 °C durante 20 min, H2O (10 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (700 mg, 90 %) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. D30 (S)-3-Cloro-8,9,9a,10-tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin- 1(6H)-ona
[00175]A uma solução de metanossulfonato de (S )-(3-(2,6-dicloropirimidin-4- il)-1,3-oxazinan-4-il)metila (700 mg, 2,05 mmol) em dioxano (4 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado K2CO3 (700 mg, 5,13 mmol). A mistura de reação foi agitada a 95 °C durante 2 h. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, H2O (10 mL) foi adicionada e a mistura de reação extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM/MeOH = 50/1) para fornecer o composto do título (250 mg, 54 %) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 5,73 (s, 1 H), 5,04 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 4,65 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 4,25 - 4,09 (m, 3 H), 3,99 - 3,94 (m, 1 H), 3,83 - 3,74 (m, 1 H), 2,02 - 1,97 (m, 1 H), 1,75 - 1,70 (m, 1 H). D31 Ácido (R)-1,3-oxazinan-4-carboxílico
[00176]Uma solução de ácido (R)-2-amino-4-hidroxibutanoico (15 g, 126 mmol) e formaldeído a 37 % (11 mL, 149 mmol) em NaOH 2 N (63 mL) foi agitada entre 2 a 10 °C durante a noite. HCl 3 N foi adicionado à mistura de reação para ajustar o pH = 2 a 3. O solvente foi removido sob liofilização para fornecer o composto do título (16 g, 92 %) como um sólido branco. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,18 - 9,65 (br s, 1 H), 4,86 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,44 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,28 - 4,23 (m, 1 H), 4,02 - 3,97 (m, 1 H), 3,78 - 3,70 (m, 1 H), 2,09 - 2,04 (m, 1 H), 1,93 - 1,83 (m, 1 H). D32 Ácido (R)-3-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-1,3-oxazinan-4-carboxílico
[00177]A uma mistura de ácido (R)-1,3-oxazinan-4-carboxílico bruto (8,4 g, 50 mmol) em EtOH (120 mL) foram adicionadas TEA (12,6 g, 125 mmol) e 2,4,6- tricloropirimidina (10 g, 54 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Depois, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM/MeOH = 15/1) para fornecer o composto do título (6,0 g, 40 %) como óleo amarelo. O composto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. D33 (R)-(3-(2,6-Dicloropirimidin-4-il)-1,3-oxazinan-4-il)metanol
[00178]A uma solução de ácido (R)-3-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-1,3-oxazinan- 4-carboxílico bruto (4,5 g, 16 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado BH3.THF (1 M em hexano, 32 mL, 32 mmol), às gotas, sob banho de gelo. Depois da adição, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 5 h. A reação foi extinguida com MeOH (5 mL) e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EA = 2/1) para fornecer o composto do título (800 mg, 19 %) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 5,78 (s, 1 H), 4,97 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,51 - 4,20 (m, 3 H), 4,06 - 3,97 (m, 1 H), 3,78 - 3,69 (m, 1 H), 2,06 - 2,01 (m, 1 H), 1,86 - 1,71 (m, 1 H). D34 Metanossulfonato de (R)-(3-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-1,3-oxazinan-4-il)metila
[00179]A uma solução de (R)-(3-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-1,3-oxazinan-4- il)metanol (800 mg, 3,04 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados MsCl (362 mg, 3,20 mmol) e TEA (614 mg, 6,08 mmol) a 0 °C. Depois da agitação a 0 °C durante 20 min, H2O (10 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (600 mg, 75 %) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. D35 (R)-3-Cloro-8,9,9a,10-tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin- 1(6H)-ona
[00180]A uma solução de metanossulfonato de (R )-(3-(2,6-dicloropirimidin-4- il)-1,3-oxazinan-4-il)metila (600 mg, 1,76 mmol) em dioxano (4 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado K2CO3 (728 mg, 5,28 mmol), a mistura de reação foi agitada a 95 °C durante 2 h. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, H2O (10 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM/MeOH = 50/1) para fornecer o composto do título (200 mg, 46 %) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 5,73 (s, 1 H), 5,04 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 4,65 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 4,25 - 4,09 (m, 3 H), 3,99 - 3,94 (m, 1 H), 3,83 - 3,74 (m, 1 H), 2,02 - 1,97 (m, 1 H), 1,75 - 1,70 (m, 1 H). D36 2-((2,6-Dicloropirimidin-4-il)amino)propano-1,3-diol
[00181]A uma solução de 2,4,6-tricloropirimidina (12,49 g, 68,0 mmol) em THF (120 mL) foram adicionados Et3N (10,30 g, 102,0 mmol) e 2-aminopropano-1,3-diol (6,20 g, 68,0 mmol) em EtOH (30 mL) foi adicionado, às gotas, a 0 °C, depois agitado na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com DCM/MeOH (5:1) para fornecer o composto do título (7,53 g, 47 %) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): δ 6,50 (s, 1 H), 4,20 - 4,23 (m, 1 H), 3,72 - 3,62 (m, 4 H). D37 (3-(2,6-Dicloropirimidin-4-il)oxazolidin-4-il)metanol
[00182]Uma mistura de 2-((2,6-dicloropirimidin-4-il)amino)propano-1,3-diol (7,51 g, 31,6 mmol), paraformaldeído (947 mg, 31,6 mmol) e PTSA (300 mg, 1,6 mmol) em tolueno (150 mL) foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada, o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com DCM/MeOH (100:1) para fornecer o composto do título (2,86 g, 36 %) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,29 (s, 1 H), 5,04 - 4,99 (m, 2 H), 4,13 - 4,11 (m, 3 H), 3,81 - 3,78 (m, 2 H). D38 Metanossulfonato de (3-(2,6-dicloropirimidin-4-il)oxazolidin-4-il)metila
[00183]A uma solução de (3-(2,6-dicloropirimidin-4-il)oxazolidin-4-il)metanol (2,86 g, 11,4 mmol) e Et3N (2,31 g, 22,9 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado, às gotas, cloreto de metanossulfonila (1,38 g, 12,0 mmol) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. A reação foi extinguida com água (100 mL) e extraída com DCM (2 x 50 mL). A camada orgânica foi combinada, lavada com salmoura (50 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (3,46 g, 92 %) como um pó amarelo que foi usado diretamente para a etapa seguinte. D39 6-Cloro-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)- ona
[00184]A uma solução de metanossulfonato de (3-(2,6-dicloropirimidin-4- il)oxazolidin-4-il)metila (3,46, 10,5 mmol) em dioxano/H2O (1:1, 40 mL) foi adicionado K2CO3 (4,37 g, 31,5 mmol) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 95 °C durante 7 horas. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (20 mL), e extraída com DCM (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com DCM/MeOH (50:1) para fornecer o composto do título (908 mg, 36 %) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 5,85 (s, 1 H), 5,00 - 4,99 (m, 1 H), 4,63 - 4,61 (m, 1 H), 4,37 - 4,12 (m, 4 H), 3,59 - 3,53 (m, 1 H). D40 (R)-6-Cloro-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin- 8(3H)-ona D41 (S)-6-Cloro-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin- 8(3H)-ona
[00185]A 6-cloro-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin- 8(3H)-ona racêmica (5,03 g, 23,6 mmol) foi separada através de HPLC quiral para fornecer R-isômero (1,75 g, 35 %) como um sólido branco e S-isômero (2,07 g, 41 %) como um sólido branco. (Método de Análise Quiral: Coluna: chiralpak AYH (0,46 cm I.D x 15 cm L); Comprimento de onda: 230 nm; Fase móvel: hexano/metanol/DEA = 70/30/0,2 (V/V/V); T = 40 °C; Taxa de fluxo: 0,899 mL/min; Volume de injeção: 8 μL; Tempo conduzido: 10 min.) D40: Rt = 5,85 min (idêntico com LT111530 - 168, síntese quiral), Pureza óptica a 99,5 % (230 nm). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 5,86 (s, 1 H), 5,01 - 4,99 (m, 1 H), 4,63 - 4,61 (m, 1 H), 4,34 - 4,12 (m, 4 H), 3,59 - 3,54 (m, 1 H). D41: Rt = 7,18 min, Pureza óptica a 99,3 % (230 nm). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 5,86 (s, 1 H), 5,01 - 4,99 (m, 1 H), 4,63 - 4,61 (m, 1 H), 4,35 - 4,12 (m, 4 H), 3,59 - 3,56 (m, 1 H). D42 1-(2-((terc-Butildimetilsilil)óxi)etil)-6-cloropirimidin-2,4(1H,3H)-diona
[00186]A uma solução de 6-cloropirimidin-2,4(1H,3H)-diona (100,0 g, 0,680 mol), 2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etanol (143,6 g, 0,816 mol) e Ph3P (267,2 g, 1,02 mol) em THF seco (2000 mL) foi adicionado DIAD (206,0 g, 1,02 mol) em THF seco (500 mL), às gotas, sob N2 na temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com PE/EA (1:1, 500 mL), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EA = 5/1) para fornecer o composto do título (125,0 g, 60 %) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 9,93 (br s, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 4,19 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,83 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 0,84 (s, 9 H), 0,02 (s, 6 H). D43 6-Cloro-1-(2-hidroxietil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
[00187]A uma solução de 1-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)-6-cloropirimidin- 2,4(1H,3H)-diona (125,0 g, 0,410 mol) em MeOH seco (1200 mL) foi adicionado HCl concentrado (12 N, 3,0 mL) na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante 2 h, concentrada para remover MeOH. O resíduo foi triturado com hexano (800 mL) para fornecer o composto do título (75,0 g, 96 %) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,57 (s, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 4,96 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,56 (t, J = 5,7 Hz, 2 H). D44 2-(6-Cloro-2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)acetaldeído
[00188]A uma solução de 6-cloro-1-(2-hidroxietil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (75,0 g, 0,395 mol) em DCM seco (2000 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (249 g, 0,593 mol) em uma porção na temperatura ambiente. Depois, a mistura foi agitada a 35 °C durante 2 h e concentrada a vácuo a 35 °C. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EA = 5/1 a 2/1) para fornecer o composto do título (35,0 g, 47 %) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,56 (s, 1 H), 9,58 (s, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 4,93 (s, 2 H). D45 10,10a-Di-hidro-2H-oxazolo[3’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-6,8(3H,7H)- Diona
[00189]A uma solução de 2-aminoetanol (2,64 g, 42,6 mmol) em dioxano (100 mL) foi adicionado 2-(6-cloro-2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)acetaldeído (8,00 g, 42,6 mmol) em dioxano (100 mL), às gotas, a 80 °C. Depois da agitação durante 1 h, a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM/MeOH = 40/1) para fornecer o composto do título (3,0 g, 36 %) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,75 (br s, 1 H), 5,12 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 5,03 (s, 1 H), 4,07 - 3,79 (m, 4 H), 3,64 - 3,41 (m, 2 H). D46 3,4,11,11a-Tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-b][1,3]oxazin- 7,9(2H,8H)-diona
[00190]A uma solução de 3-aminopropan-1-ol (2,0 g, 26,6 mmol) em dioxano (200 mL) foi adicionado 2-(6-cloro-2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)acetaldeído (5,0 g, 26,6 mmol) em dioxano (100 mL), às gotas, a 80 °C e a mistura depois foi agitada durante um adicional de 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em silca gel eluído com DCM/MeOH (40:1) para fornecer o composto do título (2,1 g, 38 %) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,52 (br s, 1 H), 5,26 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,90 (s, 1 H), 3,98 - 3,62 (m, 6 H), 3,49 - 3,34 (m, 2 H). D47 (4-Metilpiperazin-2-il)methanol
[00191]A uma mistura de 3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 4,6 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado LiAH4 (440 mg, 11,6 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 horas, depois esfriada a 0 °C e extinguida com MeOH (10 mL) e tartarato de sódio e potássio saturado (10 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para fornecer o composto do título (600 mg, 100 % de rendimento) como óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 3,62 - 3,57 (m, 1 H), 3,50 - 3,45 (m, 1 H), 3,04 - 2,99 (m, 1 H), 2,95 - 2,85 (m, 2 H), 2,73 - 2,60 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,07 - 1,99 (m, 1 H), 1,86 - 1,79 (m, 1 H). D48 (1-(2,6-Dicloropirimidin-4-il)-4-metilpiperazin-2-il)metanol
[00192]Uma solução de 2,4,6-tricloropirimidina (847 mg, 4,6 mmol), (4- metilpiperazin-2-il)metanol (600 mg, 4,6 mmol) e TEA (1,40 g, 13,8 mmol) em EtOH (15 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante 6 horas, concentrada e purificada por cromatografia instantânea em gel de sílica (DCM/MeOH = 50/1) para fornecer o composto do título (460 mg, 37 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,56 (s, 0,22H), 6,44 (s, 0,71H), 4,72 - 4,71 (m, 0,39H), 4,57 - 4,50 (m, 0,38H), 4,05 - 3,99 (m, 1 H), 3,95 - 3,88 (m, 1 H), 3,65 - 3,54 (m, 1 H), 3,12 - 3,07 (m, 1 H), 2,97 - 2,88 (m, 1 H), 2,84 - 2,71 (m, 1 H), 2,37 - 2,35 (m, 1 H), 2,32 - 2,31 (m, 3 H), 2,19 - 2,08 (m, 1 H). D49 7-Cloro-2-metil-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-9(2H)-ona
[00193]A uma solução de (1-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-4-metilpiperazin-2- il)metanol (460 mg, 1,67 mmol) e TEA (337 mg, 3,33 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado MsCl (229 mg, 2,00 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada. O resíduo foi tratado com K2CO3 (460 mg, 3,33 mmol), dioxano (20 mL) e H2O (4 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 3 horas, e depois concentrada e purificada através de TLC prep (DCM/MeOH = 10/1) para fornecer o composto do título (100 mg) como um sólido amarelo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6):δ 6,01 (s, 1 H), 4,10 - 4,02 (m, 2 H), 3,81 - 3,76 (m, 1 H), 3,66 - 3,55 (m, 1 H), 3,21 - 3,11 (m, 1 H), 2,91 - 2,87 (m, 1 H), 2,76 - 2,71 (m, 1 H), 2,21 (m, 3 H), 1,99 - 1,90 (m, 2 H). D50 4-Benzil-3-metilpiperazin-1,3-dicarboxilato de 3-benzil 1-terc-butila
[00194]4-Benzilpiperazin-1,3-dicarboxilato de 3-benzil 1-terc-butila 2 g, 4,87 mmol) foi seco em um frasco de fundo redondo de 250 mL sob alto vácuo antes do uso. THF (50 mL) foi adicionado sob argônio, e o vaso esfriado a 0 °C. LDA (~1,5 M em THF) (3,4 mL, 5,10 mmol) foi adicionado às gotas. A reação foi agitada durante 30 min a 0 °C e depois extinguida por adição de MeI (0,76 mL, 12,15 mmol). Depois da agitação durante 15 min, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado em um cartucho de sílica Combiflash (12 g) (EtOAc entre 0 % a 30 %/hexanos) para fornecer o composto do título (832 mg, 1,96 mmol, 40,2 % de rendimento) como óleo amarelo escuro. LC/MS: m/z 425,2 (M + H)+; 1,23 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2): δ 7,17 - 7,46 (m, 10H), 5,02 - 5,30 (m, 2 H), 4,22 (d, J = 11,54 Hz, 1 H), 3,98 (d, J = 14,56 Hz, 1 H), 3,69 (d, J = 12,55 Hz, 1 H), 3,62 (d, J = 14,56 Hz, 1 H), 2,93 - 3,15 (m, 2 H), 2,68 - 2,87 (m, 1 H), 2,47 (m, 1 H),1,42 (m, 12H). D51 4-Benzil-3-(hidroximetil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butila
[00195]Uma solução de 4-benzil-3-metilpiperazin-1,3-dicarboxilato de 3-benzil 1-terc-butila (890 mg, 2,096 mmol) em 2-MeTHF (15 mL) foi esfriada a 0 °C sob argônio. LAH (2,3 M, em 2-MeTHF) (1 mL, 2,3 mmol) foi adicionado lentamente. A reação foi extinguida através da adição de Na2SO4 saturado (0,38 mL, [4,4 mL por grama de LAH]) depois de 1 h de agitação, filtrada e a torta do filtro foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi concentrada para fornecer o composto do título (714 mg, 2,23 mmol, 106 % de rendimento) como óleo amarelo viscoso que foi usado sem purificação adicional. LC/MS: m/z 321,1 (M + H)+; 0,64 min (tempo de retenção). D52 4-(2,6-Dicloropirimidin-4-il)-3-(hidroximetil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butila
[00196]4-Benzil-3-(hidroximetil)-3-metilpiperazin-1 -carboxilato de terc-butila (714 mg, 2,23 mmol) foi dissolvido em metanol (53 mL, em porções) e adicionado a um cilindro graduado de 100 mL. A solução foi hidrogenada em um H-Cube através de um cartucho de Pd(OH)2 a 20 %/C a 60 °C, usando MeOH adicional (20 mL) para garantir que todo o material de partida fosse transferido através de H-Cube. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, depois transferida a um frasco de 20 mL usando EtOH e concentrada sob uma corrente de nitrogênio a 50 °C. Uma barra agitadora foi adicionada, depois etanol (12 mL), Na2CO3 (260 mg, 2,451 mmol), e 2,4,6- tricloropirimidina (0,282 mL, 2,451 mmol) e a reação foi agitada durante o final de semana (66H). ~80 % do material de partida permaneceu depois da agitação durante o final de semana. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio a 50 °C depois dissolvida em DMF (10 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite (20H), depois filtrada através de um acrodisc 0,2 μm. O filtrado foi concentrado, depois aplicado ao isoluto usando DCM e concentrado sob uma corrente de nitrogênio a 50 °C. O produto bruto foi purificado em um cartucho de sílica Combiflash (24 g) (EtOAc entre 0 % a 60 %/hexanos) para fornecer o composto do título (329 mg, 0,87 mmol, 39 % de rendimento) como um óleo claro. LC/MS: m/z 377,1 (M + H)+; 1,05 min (tempo de retenção). D53 7-Cloro-11a-metil-9-oxo-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo [1,2-c]pirimidin-2(9H)-carboxilato de terc-butila:
[00197]Uma solução de 4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-3-(hidroximetil)-3- metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butila (35 mg, 0,093 mmol) em THF (1,2 mL) foi esfriada a 0 °C e TEA (0,03 mL, 0,215 mmol) depois MsCl (0,01 mL, 0,128 mmol) como uma solução em THF (0,1 mL) foram adicionados, às gotas, e agitados durante 15 min a 0 °C. A reação depois foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio a 50 °C, resultando em um sólido branco. O material resultante foi tomado em acetonitrila (1,2 mL). K2CO3 (39 mg, 0,282 mmol) foi adicionado, e a suspensão resultante foi aquecida a 80 °C durante 40 min. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi particionado entre H2O (1 mL) e CH2Cl2 (3 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi ainda extraída com CH2Cl2 (2 x 1 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob uma corrente de nitrogênio a 50 °C para fornecer o composto do título (29 mg, 0,085 mmol, 92 % de rendimento) como um sólido amarelo mostarda. O material bruto foi usado sem purificação adicional. LC/MS: m/z 341,1 (M + H)+; 0,71 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2): δ 3,78 - 4,13 (m, 2 H), 3,71 (s, 2 H), 3,11 - 3,21 (m, 2 H), 2,68 - 2,99 (m, 2 H), 1,28 (s, 12H). D54 3-(Dideutero(hidróxi)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butila
[00198]Uma suspensão de ácido 4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-2- carboxílico (4,5 g, 19,54 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (2-MeTHF) (60 ml) foi sonicada durante 20 min, esfriada a 0 °C, depois uma solução de deuterídeo de alumínio e lítio (1 M em THF) (24,5 mL, 24,50 mmol) foi adicionada em porções. A mistura de reação foi agitada durante 15 min a 0 °C, depois agitada na temperatura ambiente durante 20 h. A reação foi extinguida com Na2SO4 saturado (2,6 mL), às gotas, e agitada durante um adicional de 15 min, filtrada e a torta do filtro foi ainda extraída com EtOAc (6 x 50 mL). O filtrado foi seco em Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para fornecer o composto do título (3,47 g, 15,90 mmol, 81 % de rendimento) como um sólido vermelho pegajoso, que foi usado sem purificação adicional. LC/MS: m/z 219,0 (M + H)+; 0,34 min (tempo de retenção). D55 4-(2,6-Dicloropirimidin-4-il)-3-(dideutero(hidróxi)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butila
[00199]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D52 partindo de 3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de terc- butila. LC/MS: m/z 365,0 (M + H)+; 0,98 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,16 - 4,47 (m, 2 H), 3,99 (dd, J = 11,04, 3,51 Hz, 1 H), 3,68 (s, 1 H), 3,47 (br. s., 1 H), 3,25 (d, J = 2,76 Hz, 1 H), 2,74 - 2,98 (m, 2 H), 1,50 (s, 9 H). D56 7-Cloro-11,11-dideutero-9-oxo-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)-carboxilato de terc-butila
[00200]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D53 partindo de 4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-3- (dideutero(hidróxi)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butila. LC/MS: m/z 329,0 (M + H)+; 0,67 min (tempo de retenção). D57 4-(2,6-Dicloropirimidin-4-il)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de terc- Butila
[00201]A uma mistura de 3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butila (14,05 g, 65,0 mmol) e Na2CO3 (8,2 g, 77 mmol) foi adicionado etanol (316 mL) seguido por adição de 2,4,6-tricloropirimidina (9 mL, 78 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 3 δ na temperatura ambiente, filtrada através de um funil cinter, concentrada e tomada em DCM. Depois, Isoluto foi adicionado, e a mistura heterogênea foi concentrada. O resíduo foi purificado em um cartucho de sílica Combiflash (330 g) (EtOAc entre 0 % a 70 %/hexanos) para fornecer o composto do título (7,1 g, 19,55 mmol, 30,1 % de rendimento) como um sólido branco amorfo alaranjado. LC/MS: m/z 363,2 (M + H)+; 0,92 min (tempo de retenção). D58 7-Cloro-9-oxo-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c] pirimidin-2(9H)-carboxilato de terc-butila
[00202]Uma solução de 4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-3-(hidroximetil)piperazin- 1-carboxilato de terc-butila (7,1 g, 19,55 mmol) em THF (225 ml) foi esfriada a 0 °C e TEA (5,45 mL, 39,1 mmol) depois MsCl (1,675 ml, 21,50 mmol) como uma solução em THF (25 ml) foram adicionados, às gotas, e agitados durante 15 min a 0 °C. A mistura de reação depois foi concentrada, e o resíduo foi tomado em acetonitrila (250 mL). K2CO3 (8,10 g, 58,6 mmol) foi adicionado, e a suspensão resultante foi aquecida a 80 °C durante 38 min. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi particionado entre H2O (100 mL) e CHCl3 (100 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi ainda extraída com CHCl3 (3 x 50 mL). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (6,23 g, 19,06 mmol, 98 % de rendimento) como um sólido amorfo marrom/vermelho. O material bruto foi usado sem purificação adicional. LC/MS: m/z 327,0 (M + H)+; 0,68 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 5,49 (s, 1 H), 3,95 - 4,42 (m, 4 H), 3,69 (dd, J = 12,05, 7,53 Hz, 1 H), 3,48 (d, J = 11,29 Hz, 1 H), 3,22 (td, J = 12,42, 2,76 Hz, 1 H), 3,08 - 2,78 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H). D59 7-Cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin- 9(2H)-ona
[00203]A uma solução de 7-cloro-9-oxo-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)-carboxilato de terc-butila (1,84 g, 5,63 mmol) em diclorometano seco (DCM) 6,5 mL de TFA foi adicionado (6,5 mL, 84 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1,75 h, concentrada sob uma corrente de nitrogênio a 50 °C, tomada em DCM/MeOH e concentrada sob uma corrente de nitrogênio a 50 °C, depois colocada sob alto vácuo para fornecer o composto do título (2,01 g, 6,47 mmol, 115 % de rendimento) como um sólido marrom que foi usado sem purificação. LC/MS: m/z 226,9 (M + H)+; 0,1 min (tempo de retenção). D60 Ácido 1-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-5-oxopiperazin-2-carboxílico
[00204]A uma suspensão de ácido 5-oxopiperazin-2-carboxílico (2000 mg, 13,88 mmol) e carbonato de sódio (2941 mg, 27,8 mmol) em etanol (50 mL) foi adicionada 2,4,6-tricloropirimidina (1,596 mL, 13,88 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante a noite e concentrada. Depois, 20 mL de água foram adicionados, filtrados e obteve-se 2,9 g de ácido 1-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-5- oxopiperazin-2-carboxílico como um sólido branco (com algum isômero menor). LC/MS: m/z 290,8 (M + H)+; 0,55 min (tempo de retenção). D61 1-(2,6-Dicloropirimidin-4-il)-5-oxopiperazin-2-carboxilato de metila
[00205]A uma suspensão de ácido 1-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-5-oxopiperazin- 2-carboxílico (2900 mg, 9,96 mmol) e carbonato de potássio (4131 mg, 29,9 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado iodometano (1,246 mL, 19,93 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min e concentrada. Depois, água e EA foram adicionados, filtrados para fornecer 866 mg de produto sólido bruto. O filtrado foi separado e a camada aquosa extraída duas vezes com EA e concentrada. O produto bruto foi purificado por intermédio de CombiFlash Rf 200 com um gradiente de DCM a 100 % a MeOH a 10 % em DCM para fornecer o composto do título (940 mg) como um sólido branco. LC/MS: m/z 304,8 (M + H)+; 0,63 min (tempo de retenção). D62 4-(2,6-Dicloropirimidin-4-il)-5-(hidroximetil)piperazin-2-ona
[00206]A uma solução de 1-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-5-oxopiperazin-2- carboxilato de metila (1800 mg, 5,90 mmol) em etanol (50 mL) foi adicionado tetra- hidroborato de sódio (670 mg, 17,70 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois, ácido acético (2,362 mL, 41,3 mmol) foi adicionado e agitado durante 10 min, concentrado, e depois EA e água foram adicionados. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EA. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e a purificação por intermédio de CombiFlash Rf 200 forneceu o composto do título (807 mg) como um sólido branco. LC/MS: m/z 276,9 (M + H)+; 0,46 min (tempo de retenção). D63 7-Cloro-11,11a-di-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin- 3,9(2H,4H)-diona
[00207]A uma solução de 4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-5- (hidroximetil)piperazin-2-ona (807 mg, 2,91 mmol) em THF (30 mL) a 0 °C foram adicionados cloreto de metanossulfonila (0,295 mL, 3,79 mmol) e trietilamina (0,807 mL, 5,82 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 min e concentrada. O resíduo foi tomado em acetonitrila (30,0 mL), e depois carbonato de potássio (1207 mg, 8,74 mmol) foi adicionado. A suspensão resultante foi aquecida a 82 °C durante 1 h, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado usando CombiFlash Rf 200 para fornecer o composto do título (450 mg) como um sólido branco. LC/MS: m/z 241,0 (M + H)+; 0,20 min (tempo de retenção). D64 7-Cloro-2-metil-11,11a-di-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin- 3,9(2H,4H)-diona
[00208]Uma suspensão de 7-cloro-11,11a-di-hidro-1H pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona (200 mg, 0,831 mmol) e 18- coroa-6 (10,39 mg, 0,042 mmol) em THF (14 mL) e DMSO (2 mL) a 0 °C, foi adicionado hidreto de sódio (49,9 mg, 1,247 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 20 min na temperatura ambiente, depois, iodometano (0,083 mL, 1,330 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, extinguida por adição de água e concentrada. O resíduo foi purificado usando CombiFlash Rf 200 para fornecer o composto do título (200 mg) como um sólido amarelo. LC/MS: m/z 254,9 (M + H)+; 0,16 min (tempo de retenção). D65 4-(2,6-Dicloropirimidin-4-il)tiomorfolin-3-il)metanol
[00209]A uma mistura de tiomorfolin-3-ilmetanol (1,23 g, 9,20 mmol, 1,0 equiv) e 2,4,6-tricloropirimidina (1,86 g, 10,12 mmol, 1,1 equiv) em EtOH (25 mL) a 0 °C foi adicionado Et3N (1,54 mL, 1,2 equiv) às gotas. A mistura de reação foi agitada durante a noite e concentrada. O resíduo foi particionado entre MeOH a 5 % em DCM (100 e 50 mL) e água (30 mL) e solução saturada de NaHCO3 (10 mL). O orgânico combinado foi seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer 3 g do bruto como um óleo espesso claro. Este material bruto foi combinado com os brutos a partir de duas rodadas de observação partindo de um total de 1,00 g de tiomorfolin-3-ilmetanol. Estes materiais brutos foram adsorvidos em Isoluto. A purificação foi realizada em um sistema Combiflash Rf Teledyne-Isco usando um cartucho de gel de sílica Redi-Sep de 80 g com eluição por gradiente de EtOAc a 0 % em hexano a EtOAc a 70 % em hexano durante um período de 40 min (os primeiros 5 min foi o tempo de espera para EtOAc a 0 % em hexano, taxa de fluxo a 60 mL/min, UV a 254 nm). Havia três picos eluindo para fora. O terceiro pico foi o produto desejado. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer o composto do título como um resíduo espumoso branco (2,87 g). LC/MS: m/z 280/282 (M/M+2)+; 0,76 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,05 (s, 1 H), 4,90 (t, J = 5,65 Hz, 1 H), 3,80 (br. s., 2 H), 2,89 (br. s., 1 H), 2,71 (s, 1 H), 2,74 (s, 2 H), 2,62 (br. s., 1 H). D66 7-Cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin- 9(1H)-ona
[00210]A uma solução esfriada (banho de gelo) de (4-(2, 6-dicloropirimidin-4- il)tiomorfolin-3-il)metanol (2,70 g, 9,64 mmol, 1,0 equiv) em THF (70 mL) foi adicionado Et3N (4,0 mL, 28,90 mmol, 3,0 equiv) e depois uma solução de MsCl (1,66 g, 14,46 mmol, 1,5 equiv) em THF (15 mL) às porções. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 min, e depois concentrada. O resíduo foi tomado em 80 mL de ACN, seguido por adição de K2CO3 (4,00 g, 28,90 mmol, 3,0 equiv). A mistura foi aquecida a 85 °C durante 1,5 h. A mistura foi esfriada na temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo acastanhado claro. Este resíduo foi particionado entre MeOH a 5 % em DCM (100 mL, 50 mL, 2 x 30 mL) e salmoura (15 mL) e 5 mL de NaHCO3 saturado. A emulsão média foi filtrada através de celite para fornecer uma separação de fase clara. O orgânico combinado foi seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer um resíduo acastanhado (3,15 g). Este resíduo foi re-dissolvido em MeOH a 5 % em DCM e adsorvido em Isoluto. A purificação foi realizada em um sistema de purificação Combiflash Rf Teledyne-Isco usando um cartucho de gel de sílica Redi-Sep de 80 g com eluição por gradiente de A a 0 % em DCM a A a 100 % em DCM durante um período de 40 min (os primeiros 5 min foi o tempo de espera para A a 0 % em DCM, A foi uma mistura 10/1 de DCM/MeOH, taxa de fluxo a 60 mL/min, UV a 254 nm). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer o composto do título (2,23 g) como sólido rosa claro. LC/MS: m/z 243,8 (M + H)+; 0,47 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,02 (s, 1 H), 4,22 - 4,05 (m, 3 H), 3,69 - 3,56 (m, 1 H), 3,29 - 3,16 (m, 1 H), 2,94 - 2,81 (m, 1 H), 2,81 - 2,67 (m, 2 H), 2,66 - 2,55 (m, 1 H). D67 Ácido (2 R ,4 R )-1-((benzilóxi)carbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
[00211]Ácido (2 R ,4 R )-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (1,00 g, 7,63 mmol) foi adicionado em água (15,10 ml) seguido por adição de bicarbonato de sódio (1,60 g, 19,07 mmol). A esta mistura foi adicionada uma solução de cloroformiato de benzila (1,198 ml, 8,39 mmol) em tolueno (3,77 mL), às gotas, e a reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 12 h, os teores da reação foram adicionados a um funil separatório e as camadas separadas. O excesso de cloroformiato de benzila foi removido lavando-se a camada aquosa com Et2O 5 x 6 mL. A camada aquosa foi acidificada ao pH = 2 com adição, às gotas, de HCl concentrado (37 %), fornecendo um precipitado branco. As camadas resultantes foram diluídas com 30 mL de EtOAc e separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc 6 x 10 mL, e os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo para fornecer ácido (2R,4R)-1-((benzilóxi)carbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico como um sólido branco. LC/MS: m/z 265,9 (M + H)+; 0,60 min (tempo de retenção). D68 4-Hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-benzil 2-metila
[00212]Ácido (2 R ,4 R )-1-((benzilóxi)carbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (1,68 g, 6,33 mmol) foi adicionado à N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml) seguido por adição de bicarbonato de sódio (1,064 g, 12,67 mmol). Iodeto de metila (1,980 mL, 31,7 mmol) foi adicionado, às gotas, e colocado em um banho a 50 °C. Depois de 3 h, esfriado até a temperatura ambiente e particionado entre 150 mL de EtOAc e 50 mL de H2O. As camadas resultantes foram separadas. As camadas orgânicas foram lavadas com H2O 5 x 30 mL e salmoura 1 x 20 mL. Os orgânicos foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo para fornecer 4-hidroxipirrolidin-1,2- dicarboxilato de (2R, 4R)-1-benzil 2-metila como um sólido branco. LC/MS: m/z 279,9 (M + H)+; 0,71 min (tempo de retenção). D69 4-((terc-Butiladimetilsilil)óxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-benzil 2- metila
[00213]4-Hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2 R ,4 R )-1-benzil 2-metila (1,04 g, 3,72 mmol) foi adicionado ao DCM (18,62 ml) seguido por adição de imidazol (0,507 g, 7,45 mmol) e TBSCl (0,730 g, 4,84 mmol). Uma suspensão branca foi formada. Depois de 12 h na temperatura ambiente, LCMS mostrou o consumo completo do material de partida. Particionado entre 30 mL de EtOAc e 20 mL de H2O e separadas as camadas resultantes. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc 3 x 10 mL. Os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo para fornecer um óleo amarelo claro. A purificação através de HPLC de fase normal (coluna CombiFlash de 80 g, EtOAc entre 0 a 30 %:Hex) forneceu 4-((terc- butiladimetilsilil)óxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-benzil 2-metila como óleo incolor espesso. LC/MS: m/z 394,0 (M + H)+; 1,36 min (tempo de retenção). D70 4-((terc-Butiladimetilsilil)óxi)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2 R ,4 R )-benzila
[00214]4-((terc-Butiladimetilsilil)óxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1- benzil 2-metila (1,33 g, 3,38 mmol) em THF (16,90 ml) foi dissolvido e esfriado a 0 °C. DIBAL-H foi adicionado (1,5 M em tolueno) (1,923 g, 13,52 mmol) às gotas. A reação foi realizada durante 1,5 horas. A mistura de reação foi extinguida através da adição de 100 mL de sais de Rochelle saturados na temperatura ambiente, agitados durante 16 h. A mistura de reação foi particionada com 20 mL de EtOAc, camadas separadas, e o aquoso re-extraído com EtOAc 3 x 5 mL. Os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo para fornecer um óleo incolor claro. O material bruto foi dissolvido em 2 mL de DCM e purificado através de HPLC de fase normal (coluna CombiFlash de 40 g, EtOAc entre 0 a 50 %:Hex) para fornecer 4-((terc- butiladimetil-silil)óxi)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2R,4R)-benzila como um óleo incolor espesso. LC/MS: m/z 366,1 (M + H)+; 1,27 min (tempo de retenção). D71 ((2R,4R)-4-((terc-butiladimetilsilil)óxi)pirrolidin-2-il)metanol
[00215]Paládio em carbono (167 mg, 0,157 mmol) foi adicionado em 4-((terc- butiladimetilsilil)óxi)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2R,4R)-benzila (574,3 mg, 1,571 mmol) sob N2. Metanol anidro (7856 μl) foi adicionado, evacuado sob vácuo e re-enchido com H2 (balão, pressão atmosférica) três vezes. A mistura de reação foi agitada sob H2 na temperatura ambiente. Depois de 3 h, a mistura foi filtrada através de Celite, e lavada com MeOH e concentrada para fornecer o composto do título como óleo laranja. LC/MS: m/z 232,0 (M + H)+; 0,71 min (tempo de retenção). D72 ((2R,4R)-4-((terc-Butiladimetilsilil)óxi)-1-(2,6-di-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)methanol
[00216]Uma solução de ((2R,4R)-4-((terc-butiladimetilsilil)óxi)pirrolidin-2- il)metanol (364 mg, 1,573 mmol) e TEA (658 μl, 4,72 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (3513 μl) foi adicionada, às gotas, por intermédio de cânula a uma solução de 2,4,6- tricloropirimidina (181 μl, 1,573 mmol) em THF (3513 μl) a -78 °C. A reação foi aquecida gradualmente na temperatura ambiente. Depois de 14 h, a mistura foi particionada entre 20 mL de EtOAc e 10 mL de NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc 3 x 5 mL. Os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O bruto foi purificado através de HPLC de fase normal (coluna CombiFlash de 24 g, EtOAc entre 0 a 30 %:Hex) para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. LC/MS: m/z 380,0 (M + H)+; 1,29 min (tempo de retenção). D73 (7R,8aR)-7-((terc-Butiladimetilsilil)óxi)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00217]Uma solução de ((2R,4R)-4-((terc-butiladimetilsilil)óxi)-1-(2,6-di- cloropirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol (458,7 mg, 1,212 mmol) em DCM (5497 μl) foi tratada com TEA (845 μl, 6,06 mmol) na temperatura ambiente. MsCl (283 μl, 3,64 mmol) foi subsequentemente adicionado às gotas. Depois de 20 min na temperatura ambiente, a mistura foi concentrada a vácuo e o sólido resultante foi colocado em suspensão em acetonitrila (5497 μl). K2CO3 (503 mg, 3,64 mmol) foi adicionado e a suspensão resultante foi aquecida a 80 °C. A mistura foi, em seguida, particionada entre a mistura de reação entre 20 mL de EtOAc e 15 mL de NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc 3 x 8 mL. Os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O bruto foi purificado através de CombiFlash (24 g, EtOAc entre 0 a 100 %:Hex) para fornecer o composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z 342,0 (M + H)+; 0,97 min (tempo de retenção). D74 ((3S,5R)-1-(2,6-Di-cloropirimidin-4-il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila
[00218]Uma solução de cloridreto de ((3S,5R)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3- il)carbamato de terc-butila (250 mg, 0,989 mmol) e TEA (1103 μl, 7,91 mmol) em THF (1847 μl) foi adicionada, às gotas, por intermédio de seringa a uma solução de 2,4,6- tricloropirimidina (148 μl, 1,286 mmol) em THF (1847 μl) a -78 °C. A reação foi aquecida gradualmente na temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A mistura foi particionada com 10 mL de EtOAc e 5 mL de NaHCO3 saturado e as camadas resultantes foram separadas. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc 3 x 5 mL. Os orgânicos combinados foram secos Na2SO4, filtrados e concentrados. O bruto foi purificado através de HPLC de fase normal (coluna CombiFlash de 24 g, EtOAc entre 0 a 50 %:Hex) para fornecer o composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z 362,9 (M + H)+; 0,88 min (tempo de retenção). D75 ((7S,8aR)-3-Cloro-1-oxo-1,6,7,8,8a,9-hexa-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-7-il)carbamato de terc-butila
[00219]Uma solução de ((3 S ,5 R )-1-(2,6-di-cloropirimidin-4-il)-5- (hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (195,9 mg, 0,539 mmol) em DCM (2446 μl) foi tratada com TEA (376 μl, 2,70 mmol). A mistura de reação resultante foi subsequentemente esfriada a 0 °C e MsCl (126 μl, 1,618 mmol) foi adicionado às gotas. A reação foi aquecida gradualmente na temperatura ambiente e agitada durante 20 min. A mistura foi concentrada e colocada em suspensão em acetonitrila (2446 μl). A suspensão resultante foi tratada com K2CO3 (224 mg, 1,618 mmol) e aquecida a 80 °C. Depois de 14 h, os teores da reação foram particionados entre 15 mL de EtOAc e 10 mL de NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc 3 x 5 mL. Os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O bruto foi purificado através de HPLC de fase normal (coluna CombiFlash de 12 g, MeOH entre 0 a 5 %:DCM) para fornecer o composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z 327,0 (M + H)+; 0,67 min (tempo de retenção). D76 3-(Benzilóxi)-5-(trifluorometil)piridina
[00220]A uma mistura de NaH (159 mg, 6,61 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado fenilmetanol (477 mg, 4,41 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente durante 15 min e depois 3-cloro-5-(trifluorometil)piridina (800 mg, 4,41 mmol) foi adicionada em porção. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante um adicional de 3 h. Depois da adição de 20 mL de água, a mistura foi extraída por EA (15 mL x 3), lavada com salmoura (20 mL x 2) e seca para fornecer o composto do título (600 mg, 0,867 mmol, 19,67 % de rendimento). LC-MS (ESI): m/z 254 [M + H]+; 1,48 min (tempo de retenção). D77 5-(Trifluorometil)piridin-3-ol
[00221]Uma mistura de 3-(benzilóxi)-5-(trifluorometil)piridina (600 mg, 2,369 mmol) e Pd/C (252 mg, 0,2369 mmol, 10 % em peso) em metanol (5 mL) foi agitada sob hidrogênio durante 3 h. Depois da filtração, o composto do título (300 mg, 0,727 mmol, 30,7 % de rendimento) foi obtido sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 162 [M - H]+; 1,30 min (tempo de retenção). D78 5-Formil-2-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila
[00222]Uma mistura de 5-(trifluorometil)piridin-3-ol (300 mg, 1,839 mmol), 2- fluoro-5 formilbenzonitrila (274 mg, 1,839 mmol) e K2CO3 (508 mg, 3,68 mmol) em NMP (2 mL) foi colocado em um vaso. O vaso de reação foi selado e aquecido em CEM Discover (micro-ondas) a 120 °C durante 1 h. Depois de esfriar a reação, a mistura foi separada por filtração. Depois da remoção do solvente sob vácuo, o produto adquirido sem purificação adicional foi usado diretamente para a etapa seguinte. LC-MS (ESI): m/z 293 [M + H]+; 1,64 min (tempo de retenção). D79 5-(Hidroximetil)-2-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila
[00223]A uma solução agitada de 5-formil-2-((5-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)benzonitrila (220 mg, 0,753 mmol) em metanol (15 mL) foi adicionado NaBH4 (57,0 mg, 1,506 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi mantida agitando na temperatura ambiente durante 3 h. Depois, acetona (5 mL) foi adicionada para extinguir esta reação. Depois da remoção de todos os solventes sob vácuo, cromatografia em gel de sílica foi configurada para purificação usando EA/PE = 1:1 como eluente para fornecer o composto do título (120 mg, 0,328 mmol, 43,5 % de rendimento) como óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z 293 [M - H]+; 1,23 min (tempo de retenção). D80 2-Cloro-5-(2-fluoro-4-formilfenóxi)benzonitrila
[00224]A uma solução de 2-cloro-5-hidroxibenzonitrila (2 g, 13,02 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado 3,4-difluorobenzaldeído (1,851 g, 13,02 mmol) e K2CO3 (3,60 g, 26,0 mmol). A mistura depois foi agitada a 100 °C durante 16 h. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o bruto foi purificado através de TLC prep eluindo com EtOAc a 25 % em éter de petróleo para fornecer o composto do título (130 mg, 0,472 mmol, 3,62 % de rendimento). LC-MS (ESI): m/z 276 [M + H]+; 1,22 min (tempo de retenção). D81 2-Cloro-5-(2-fluoro-4-(hidroximetil)fenóxi)benzonitrila
[00225]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D79 partindo de 2-cloro-5-(2-fluoro-4-formilfenóxi)benzonitrila (5,9 g, 21,40 mmol). LC-MS (ESI): m/z 278 [M + H]+; 1,65 min (tempo de retenção). D82 5-Formil-2-{[3-(trifluorometil)fenil]óxi}benzonitrila
[00226]A uma solução de 2-fluoro-5-formil-benzonitrila (2,0 g, 13,41 mmol) e 3-trifluorometil-fenol (1,63 mL, 13,41 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,85 g, 13,41 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 2 h sob micro-ondas. A mistura resultante foi filtrada, concentrada e o bruto foi purificado por intermédio de FC para fornecer o composto do título (3 g, 73 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 292 [M + H]+; 3,38 min (tempo de retenção). D83 5-(Hidroximetil)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]óxi}benzonitrila
[00227]A uma solução de 5-formil-2-{[3-(trifluorometil)fenil]óxi}benzonitrila (5 g, 17,17 mmol) em metanol (30 mL) a 0 °C foi adicionado NaBH4 (0,39 g, 10,30 mmol). A mistura depois foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi extinguida com acetona e concentrada. O bruto foi purifiado por intermédio de sistema ISCO (DCM/MeOH: 20/1) para fornecer o composto do título (5,5 g) como óleo claro. LC-MS (ESI): m/z 294 [M + H]+; 3,09 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,72 (s, 1 H), 7,5 (m, 3 H), 7,32 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,72 (s, 2 H). D84 (3,4-Difluoro-5-metilfenil)methanol
[00228]À solução de 3,4-difluoro-5-metilbenzaldeído (70 mg, 0,448 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado NaBH4 (25,4 mg, 0,673 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EA. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo para fornecer o composto do título (35 mg, 0,221 mmol, 49,4 % de rendimento) como sólido branco. D85 3-Fluoro-5-(hidroximetil)benzonitrila
[00229]A uma solução de ácido 3-ciano-5-fluorobenzoico (3 g, 18,17 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (60 mL) foi adicionado CDI (4,42 g, 27,3 mmol) a 0 °C. Depois da adição, a mistura foi agitada a 23 °C durante 30 min, esfriada a 0 °C novamente, foi adicionado boro-hidreto de sódio (1,375 g, 36,3 mmol), às gotas, depois que foi agitada a 23 °C durante 16 h, extinguida com NH4Cl aquoso saturado, filtrada, seca em Na2SO4, concentrada para fornecer o bruto, que foi purificado através de coluna instantânea (PE:EA = 10:1) para fornecer o alvo. LC-MS (ESI): m/z 152 [M + H]+; 0,97 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,53 (m, 1 H), 7,41 (m, 2 H), 4,64 (d, 2 H). D86 (3-Cloro-4,5-difluorofenil)methanol
[00230]A mistura de ácido 3-cloro-4,5-difluorobenzoico (0,750 g, 3,90 mmol) e CDI (0,695 g, 4,28 mmol) em THF (10 mL) foi agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente durante 1 h. Depois, uma solução de NaBH4 (0,221 g, 5,84 mmol) em água (2,0 mL) foi adicionada às gotas. A mistura de reação foi agitada a 10 °C durante 16 h, ajustada ao pH = 1 com solução de HCl 1 M, concentrada para remover o THF, e extraída com acetato de etila. A parte orgânica foi lavada com uma solução de NaHCO3 e concentrada. A purificação por intermédio de TLC preparativa forneceu o produto do título. LC-MS (ESI): m/z 179 [M + H]+; 1,10 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,15 - 7,13 (m, 1 H), 7,11 - 7,04 (m, 2 H), 4,63 - 4,56 (t, 2 H), 2,57 (s, 1 H). D87 3-Fluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzaldeído
[00231]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D80 partindo de 3,4-difluorobenzaldeído e 2-(trifluorometil)piridin- 4-ol. LC-MS (ESI): m/z 286 [M + H]+; 0,81 min (tempo de retenção). D88 3-Fluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)fenil)methanol
[00232]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D79 partindo de 3-fluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4- il)óxi)benzaldeído. LC-MS (ESI): m/z 288 [M + H]+; 0,76 min (tempo de retenção). D89 4-(3,4-Difluorofenóxi)-3-fluorobenzaldeído
[00233]Uma mistura de 3,4-difluorobenzaldeído (400 mg, 2,81 mmol), 3,4- difluorofenol (366 mg, 2,81 mmol) e K2CO3 (778 mg, 5,63 mmol) foi colocado em um vaso. O vaso de reação foi selado e aquecido em CEM Discover usando o normal inicial a 120 °C durante 1 h. Depois de esfriar a reação, a mistura foi separada por filtração. Depois da remoção do solvente sob vácuo, o produto adquirido sem purificação adicional foi usado diretamente para a etapa seguinte. LC-MS (ESI): m/z 252 [M + H]+; 1,72 min (tempo de retenção). D90 (4-(3,4-Difluorofenóxi)-3-fluorofenil)methanol
[00234]A uma solução agitada de 4-(3,4-difluorofenóxi)-3-fluorobenzaldeído (220 mg, 0,872 mmol) em metanol (15 mL) foi adicionado NaBH4 (33,0 mg, 0,872 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi mantida agitando na temperatura ambiente durante 3 h. Depois, acetona (5 mL) foi adicionada para extinguir esta reação. Depois da remoção de todos os solventes sob vácuo, cromatografia em gel de sílica foi configurada para purificação usando EA/PE = 1:1 como eluente para fornecer (4-(3,4-difluorofenóxi)-3-fluorofenil)metanol (100 mg, 0,263 mmol, 30,1 % de rendimento) como óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z 253 [M - H]+; 1,68 min (tempo de retenção). D91 2-(3,4-Difluorofenóxi)-5-formilbenzonitrila
[00235]Uma mistura de 2-fluoro-5-formilbenzonitrila (300 mg, 2,012 mmol), 3,4-difluorofenol (288 mg, 2,213 mmol) e carbonato de potássio (556 mg, 4,02 mmol) foi colocado em um vaso. O vaso de reação foi selado e aquecido em CEM Discover usando o normal inicial a 120 °C durante 1 h. Depois de esfriar a reação, a mistura foi separada por filtração. Depois da remoção do solvente sob vácuo, o produto adquirido sem purificação adicional foi usado diretamente para a etapa seguinte. LC-MS (ESI): m/z 260 [M + H]+; 1,47 min (tempo de retenção). D92 2-(3,4-Difluorofenóxi)-5-(hidroximetil)benzonitrila
[00236]A uma solução agitada de 2-(3,4-difluorofenóxi)-5-formilbenzonitrila (400 mg, 1,543 mmol) em metanol (12 mL) foi adicionado NaBH4 (58,4 mg, 1,543 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi mantida agitando na temperatura ambiente durante 3 h. Depois, acetona (5 mL) foi adicionada para extinguir esta reação. Depois da remoção de todos os solventes sob vácuo, cromatografia em gel de sílica foi configurada para purificação usando EA/PE = 1:1 como eluente para fornecer 2-(3,4-difluorofenóxi)-5-(hidroximetil)benzonitrila (300 mg, 1,100 mmol, 71,3 % de rendimento) como óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z 260 [M - H]+; 1,62 min (tempo de retenção). D93 2-Cloro-4-(2-ciano-4-formilfenóxi)benzonitrila
[00237]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D80 partindo de 2-fluoro-5-formilbenzonitrila e 2-cloro-4- hidroxibenzonitrila. LC-MS (ESI): m/z 283 [M + H]+; 3,07 min (tempo de retenção). D94 2-Cloro-4-(2-ciano-4-(hidroximetil)fenóxi)benzonitrila
[00238]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D79 partindo de 2-cloro-4-(2-ciano-4-formilfenóxi)benzonitrila. LC-MS (ESI): m/z 285 [M + H]+; 2,79 min (tempo de retenção). D95 7-((3,5-Difluoro-4-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-1-metil-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]pirimidin-5(1H)-ona
[00239]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D80 partindo de 5-(trifluorometil)piridin-3-ol e 3,4,5- trifluorobenzaldeído. LC-MS (ESI): m/z 303 [M + H]+; 1,22 (tempo de retenção). D96 (3,5-Difluoro-4-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)fenil)methanol
[00240]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D79 partindo de 3,5-difluoro-4-((5-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)benzaldeído. LC-MS (ESI): m/z 306 [M + H]+; 0,93 (tempo de retenção). D97 3-Fluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzaldeído
[00241]À solução de 3,4-difluorobenzaldeído (500 mg, 3,52 mmol) e 6- (trifluorometil)piridin-3-ol (574 mg, 3,52 mmol) em acetonitrila (10 ml), foi adicionado K2CO3 (729 mg, 5,28 mmol). A mistura de reação foi selada e aquecida em Iniciador Biotage usando o normal inicial a 130 °C durante 4 h. Depois de esfriar a reação, a mistura de reação foi filtrada e evaporada a vácuo para fornecer 3-fluoro-4-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzaldeído (903 mg, 3,17 mmol, 90 % de rendimento) como sólido marrom. D98 (3-Fluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)fenil)methanol
[00242]À solução de 3-fluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzaldeído (900 mg, 3,16 mmol) em metanol (12 ml), foi adicionado NaBH4 (179 mg, 4,73 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente durante 10 min. A mistura de reação foi particionada entre água e EA. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e evaporada a vácuo para fornecer o produto bruto (3-fluoro-4-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)óxi)fenil)metanol (480 mg, 1,671 mmol, 53,0 % de rendimento) como óleo preto. LC-MS (ESI): m/z 288 [M + H]+; 2,88 min (tempo de retenção). D99 5-Formil-2-(4-(trifluorometil)fenóxi)benzonitrila
[00243]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D80 partindo de 2-fluoro-5-formilbenzonitrila e 4- (trifluorometil)fenol. LC-MS (ESI): m/z 292 [M + H]+; 3,41 min (tempo de retenção). D100 5-(Hidroximetil)-2-(4-(trifluorometil)fenóxi)benzonitrila
[00244]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D79 partindo de 5-(hidroximetil)-2-(4- (trifluorometil)fenóxi)benzonitrila. LC-MS (ESI): m/z 294 [M + H]+; 3,13 min (tempo de retenção). D101 2-(4-Cloro-3-fluorofenóxi)-5-formilbenzonitrila
[00245]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D80 partindo de 2-fluoro-5-formilbenzonitrila e 4-cloro-3- fluorofenol. LC-MS (ESI): m/z 276 [M + H]+; 3,33 min (tempo de retenção). D102 2-(4-Cloro-3-fluorofenóxi)-5-(hidroximetil)benzonitrila
[00246]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D79 partindo de 2-(3-cloro-4-fluorofenóxi)-5-formilbenzonitrila. LC-MS (ESI): m/z 278 [M + H]+; 3,02 min (tempo de retenção). D103 3,5-Difluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzaldeído
[00247]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D80 partindo de 2,4,5-trifluorobenzaldeído e 6- (trifluorometil)piridin-3-ol. LC-MS (ESI): m/z 304 [M + H]+; 3,29 min (tempo de retenção). D104 (3,5-Difluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)fenil)methanol
[00248]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D79 partindo de 3,5-difluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)benzaldeído. LC-MS (ESI): m/z 306 [M + H]+; 3,03 min (tempo de retenção). D105 4-((2-Cloropiridin-4-il)óxi)-3,5-difluorobenzaldeído
[00249]Uma mistura de 3,4,5-trifluorobenzaldeído (500 mg, 3,12 mmol), 2- cloropiridin-4-ol (405 mg, 3,12 mmol) e K2CO3 (647 mg, 4,68 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi selada em um frasco de micro-ondas e irradiada com um micro-ondas usando o normal inicial a 130 °C durante 1 h, depois filtrada e concentrada para fornecer o bruto como óleo marrom. LC-MS (ESI): m/z 270 [M + H]+; 3,02 min (tempo de retenção). D106 (4-((2-Cloropiridin-4-il)óxi)-3,5-difluorofenil)methanol
[00250]A uma solução de 4-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-3,5-difluorobenzaldeído (746 mg, 2,77 mmol) em metanol (8 mL) foi adicionado NaBH4 (157 mg, 4,15 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 10 min, e particionada entre água e acetato de etila. A parte orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e evaporada a vácuo para fornecer o bruto como óleo marrom. LC-MS (ESI): m/z 272 [M + H]+; 2,69 min (tempo de retenção). D107 3-(2-Fluoro-4-formilfenóxi)-5-(trifluorometil)benzonitrila
[00251]À solução de 3,4-difluorobenzaldeído (150 mg, 1,056 mmol) e 3- hidróxi-5-(trifluorometil)benzonitrila (198 mg, 1,056 mmol) em acetonitrila (3 ml), foi adicionado K2CO3 (219 mg, 1,583 mmol). A mistura de reação foi selada e aquecida em Iniciador Biotage usando sob 130 °C durante 1 h. Depois de esfriar a reação, a mistura de reação foi filtrada e evaporada a vácuo para fornecer 3-(2-fluoro-4- formilfenóxi)-5-(trifluorometil)benzonitrila (294 mg, 0,950 mmol, 90 % de rendimento) como óleo marrom. D108 3-(2-Fluoro-4-(hidroximetil)fenóxi)-5-(trifluorometil)benzonitrila
[00252]À solução de 3-(2-fluoro-4-formilfenóxi)-5-(trifluorometil)benzonitrila (290 mg, 0,938 mmol) em metanol (4 mL), foi adicionado NaBH4 (53,2 mg, 1,407 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente durante 10 min. A mistura de reação foi particionada entre água e EA. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e evaporada a vácuo para fornecer o produto bruto 3-(2-fluoro-4- (hidroximetil)fenóxi)-5-(trifluorometil)benzonitrila (280 mg, 0,900 mmol, 96 % de rendimento) como óleo marrom. D109 3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzaldeído
[00253]A uma solução de 2-(trifluorometil)piridin-4-ol (1,019 g, 6,25 mmol) e K2CO3 (1,727 g, 12,49 mmol) em acetonitrila (250 mL) agitada sob nitrogênio a 20 °C foi adicionada uma solução de 3,4,5-trifluorobenzaldeído (1 g, 6,25 mmol) em acetonitrila (50 mL), às gotas, durante 5 min. A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 mL) e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 20 mL), salmoura saturada (20 mL), seca em sulfato de sódio e evaporada a vácuo para fornecer o composto do título (2,0 g, 6,02 mmol, 96 % de rendimento) como uma goma marrom. LC-MS (ESI): m/z 304 [M + H]+; 3,64 min (tempo de retenção).
[00254]Um processo alternativo de preparar o composto é fornecido: A uma solução de 3,4,5-trifluorobenzaldeído (2356 mg, 14,72 mmol) e 2-(trifluorometil)piridin- 4-ol (2000 mg, 12,26 mmol) em N,N-dimetilformamida (6 mL), K2CO3 (3390 mg, 24,53 mmol) foi adicionado. A mistura foi irradiada com um micro-ondas a 110 °C e agitada durante 3 h e concentrada. O produto bruto foi lavado com EtOAc, e depois filtrado. A fase orgânica foi concentrada para fornecer o composto do título (4g, 6,86 mmol, 55,9 % de rendimento) como um óleo. LC-MS (ESI): m/z 304 [M + H]+; 1,06 min (tempo de retenção). D110 (3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)fenil)methanol
[00255]A uma solução de 3,5-difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4- il)óxi)benzaldeído (50 g, 165 mmol) em metanol (400 mL) foi adicionado NaBH4 (3,12 g, 82 mmol) a 0 °C durante 10 min. O progresso da reação foi monitorado através de TLC e fase móvel foi EtOAc a 30 % em PE. A mistura de reação foi extinguida com água gelada (200 mL) e evaporada sob pressão reduzida para remover o metanol, e o bruto foi diluído com acetato de etila (200 mL) e água (200 mL), a camada orgânica foi separada e lavada com solução de salmoura (100 mL), seca em Na2SO4 e evaporada completamente fornecendo 50 g do produto bruto, lavada com PE e seca para fornecer o composto do título (45 g, 144 mmol, 88 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 306 [M + H]+; 2,13 min (tempo de retenção).
[00256]Um outro processo exemplar é fornecido como: A uma solução de 3,5- difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzaldeído (4000 mg, 13,19 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado NaBH4 (250 mg, 6,60 mmol) a 0 °C durante 10 min em porção. A mistura de reação foi agitada a 5 °C durante 0,5 h, concentrada e dissolvida em água, depois extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado através de coluna de gel de sílica (PE/EtOAc 5:1 a 1:1) para fornecer o composto do título (3900 mg, 12,61 mmol, 96 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 306 [M + H]+; 1,65 min (tempo de retenção). D111 3-Fluoro-4-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzaldeído
[00257]A uma solução de 3,4-difluorobenzaldeído (436 mg, 3,07 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado 5-(trifluorometil)piridin-3-ol (500 mg, 3,07 mmol), K2CO3 (847 mg, 6,13 mmol) foi adicionado à mistura, depois a mistura foi agitada a 100 °C durante 16 h, concentrada para fornecer o bruto, purificada através de TLC prep eluindo com EtOAc a 25 % em éter de petróleo para fornecer 3-fluoro-4-((5- (trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzaldeído (298 mg, 1,045 mmol, 34,1 % de rendimento). LC-MS (ESI): m/z 286 [M + H]+; 1,50 min (tempo de retenção). D112 (3-Fluoro-4-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)fenil)methanol
[00258]A uma solução de 3-fluoro-4-((5-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)benzaldeído (298 mg, 1,045 mmol) em metanol (5 mL) agitada sob nitrogênio foi adicionado NaBH4 sólido (44,4 mg, 1,174 mmol), às porções, a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 23 °C durante 16 h, extinguida com solução saturada de NH4Cl, a solução foi extraída através de EtOAc (3 x 20mL), e o orgânico foi seco com Na2SO4 anidro, concentrado para fornecer o composto alvo (3-fluoro-4-((5 (trifluorometil)piridin-3-il)óxi)fenil)metanol (126 mg, 0,439 mmol, 42,0 % de rendimento) que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 288 [M + H]+; 1,24 min (tempo de retenção). D113 2-Fluoro-4-(hidroximetil)fenol
[00259]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D79 partindo de 3-fluoro-4-hidroxibenzaldeído. D114 (3-Fluoro-4-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)óxi)fenil)methanol
[00260]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D80 partindo de 5-bromo-2-(trifluorometil)pirimidina e 2-fluoro-4- (hidroximetil)fenol. LC-MS (ESI): m/z 289 [M + H]+; 0,99 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,52 (s, 2 H), 7,32 (d, 1 H), 7,25 - 7,20 (m, 2 H), 4,76 (s, 2 H). D115 1-Metil-1H-pirazol-4-ol
[00261]A uma solução de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-prazol (100 mg, 0,481 mmol) em THF (20 mL) foram adicionados peróxido de hidrogênio (32,7 mg, 0,961 mmol) e hidróxido de sódio (38,4 mg, 0,961 mmol) a 0 °C e agitada nesta temperatura durante 3 min depois aquecida até a temperatura ambiente (5 °C) durante um adicional de 50 min. A reação foi diluída com água acidificada com HCl (2 N) e extraída quatro vezes com DCM e quatro vezes com DCM/isopropanol (4:1). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título (30 mg, 38,2 % de rendimento) como óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,13 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 3,77 (s, 3 H). D116 3,5-Difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzaldeído
[00262]A mistura de 3,4,5-trifluorobenzaldeído (1958 mg, 12,23 mmol), K2CO3 (2818 mg, 20,39 mmol) e 1-metil-1H-pirazol-4-ol (1000 mg, 10,19 mmol) em DMF (6 mL) foi selada em um tubo e aquecida a 110 °C por micro-ondas durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada para fornecer o produto bruto que foi tratado com EtOAc, o sólido foi separado por filtração e a fase orgânica foi concentrada para fornecer o composto do título (800 mg, 26,4 % de rendimento) como óleo. LC-MS (ESI): m/z 239 [M + H]+; 0,9 min (tempo de retenção). D117 (3,5-Difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)fenil)methanol
[00263]A uma solução de 3,5-difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4- il)óxi)benzaldeído (800 mg, 3,36 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado, às porções, tetra-hidroborato de sódio (127 mg, 3,36 mmol) a 0 °C depois aquecida a 5 °C durante 0,5 h. O solvente foi removido e tratado com água depois extraído com acetato de etila. As partes orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto que foi purificado através de coluna de gel de sílica eluindo com éter de petróleo/EtOAc (5:1 a 1:1) para fornecer o composto do título (495 mg, 97 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 241 [M + H]+; 1,23 min (tempo de retenção). D118 3-Fluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzaldeído
[00264]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D116 partindo de 3,4-difluorobenzaldeído e 1-metil-1H-pirazol-4- ol. LC-MS (ESI): m/z 221 [M + H]+; 1,21 min (tempo de retenção). D119 (3-Fluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)fenil)methanol
[00265]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D117 partindo de 3-fluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4- il)óxi)benzaldeído. LC-MS (ESI): m/z 223 [M + H]+; 1,17 min (tempo de retenção). D120 1-(4-Bromo-2,6-difluorofenóxi)ciclopropanocarbaldeído
[00266]A uma solução de (1-(4-bromo-2,6-difluorofenóxi)ciclopropil)metanol (5,0 g, 18,0 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (11,4 g, 27,0 mmol), às porções, a 0 °C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, e depois diluída com DCM (100 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 sat. (100 mL), Na2SO3 sat. (100 mL) e salmoura, seca em Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia em coluna instantânea (PE/EA = 40/1) para fornecer o composto do título (6,8 g, 90,2 %) como óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 9,92 (s, 1 H), 7,12 (m, 2 H), 1,46 (m, 4 H). D121 5-Bromo-1,3-difluoro-2-(1-vinilciclopropóxi)benzene
[00267]A uma solução de bromo(metil)trifenilfosforano (2,58 g, 7,20 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado LiN[Si(CH3)3]2 (1 M em THF, 7,90 mL, 7,90 mmol), às gotas, a -78 °C e a solução foi agitada na mesma temperatura durante 30 min. Depois, 1-(4-bromo-2,6-difluorofenóxi)ciclopropanocarbaldeído (1,0 g, 3,6 mmol) em THF (2,0 mL) foi adicionado na solução acima a -78 °C às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas, extinguida com água (20 mL) e a solução foi separada. O aquoso foi extraído com EtOAc (20 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas, concentradas e submetidas à cromatografia em coluna instantânea (PE/EA = 50/1) para fornecer o composto do título (500 mg, 51 %) como óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,06 (m, 2 H), 6,02 (dd, J = 17,4, 10,8 Hz, 1 H), 5,09 (m, 2 H), 1,27 (m, 2 H), 0,92 (m, 2 H). D122 2-(1-(4-Bromo-2,6-difluorofenóxi)ciclopropil)etanol
[00268]A uma solução de 5-bromo-1,3-difluoro-2-(1-vinilciclopropóxi)benzeno (500 mg, 1,82 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado 9-BBN (0,5 M em THF, 7,30 mL, 3,65 mmol) na temperatura ambiente e a solução foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas até que nenhum material de partida foi detectado através de TLC. A solução de NaOH aquosa (3,0 M, 0,91 mL, 2,73 mmol) foi adicionada na solução acima, seguido por H2O2 (30 % em água, 1,1 mL, 9,1 mmol) a 0 °C. A mistura depois foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora, diluída com salmoura (20 mL) e depois extraída com EtOAc (30 mL x 3). A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e submetida à cromatografia em coluna instantânea (PE/EA = 20/1 e 3/1) para fornecer o composto do título (400 mg, 75 %) como óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,08 (m, 2 H), 3,98 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,00 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 1,01 (m, 2 H), 0,65 (m, 2 H). D123 4-Metilbenzenossulfonato de 2-(1-(4-bromo-2,6-difluorofenóxi)ciclopropil)etila
[00269]A uma solução de 2-(1-(4-bromo-2,6-difluorofenóxi)ciclopropil)etanol (290 mg, 1,00 mmol), Et3N (300 mg, 3,00 mmol) e DMAP (20 mg,) em DCM (5 mL) foi adicionada cloro(4-metilfenil)sulfona (285 mg, 1,50 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi diluída com DCM (30 mL) e depois lavada com água (30 mL), HCl 1 N (30 mL) e salmoura, sucessivamente. A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e submetida à cromatografia em coluna instantânea (PE/EA = 20/1) para fornecer o composto do título (220 mg, 49 %) como óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,04 (m, 2 H), 4,37 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,07 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,00 (m, 2 H), 0,61 (m, 2 H). D124 5-Bromo-1,3-difluoro-2-(1-(2-fluoroetil)ciclopropóxi)benzene
[00270]Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 2-(1-(4-bromo-2,6- difluorofenóxi)ciclopropil)etila (220 mg, 0,49 mmol) e TBAF (1 M em THF, 2,5 mL, 2,5 mmol) em THF (5,0 mL) foi agitada a 110 °C em um frasco selado durante 3 horas. A solução de reação foi diluída com EtOAc (30 mL) e depois lavada com HCl 1 N (30 mL), salmoura sucessivamente. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada através de TLC prep (PE/EA = 20/1) para fornecer o composto do título (70 mg, 49 %) como óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,08 (m, 2 H), 4,76 (dt, J = 47,1, 6,3 Hz, 2 H), 2,14 (dt, J = 22,5, 6,3 Hz, 2 H), 1,07 (m, 2 H), 0,67 (m, 2 H). D125 3,5-Difluoro-4-(1-(2-fluoroetil)ciclopropóxi)benzoato de etila
[00271 ]Uma mistura de 5-bromo-1,3-difluoro-2-(1-(2- fluoroetil)ciclopropóxi)benzeno (400 mg, 1,36 mmol), KOAc (267 mg, 2,72 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (99 mg, 0,14 mmol) em EtOH (5 mL) foi agitada a 80 °C sob CO (1 atm) durante 2 horas. A solução de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado e submetido à cromatografia em coluna instantânea (PE/EA = 30/1) para fornecer o composto do título (300 mg, 79,3 %) como óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,59 (m, 2 H), 4,75 (dt, J = 46,8, 6,0 Hz, 2 H), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,18 (dt, J = 22,8, 6,0 Hz, 2 H), 1,38 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,09 (m. 2 H), 0,74 (m, 2 H). D126 (3,5-Difluoro-4-(1-(2-fluoroetil)ciclopropóxi)fenil)methanol
[00272]A uma solução de 3,5-difluoro-4-(1-(2-fluoroetil)ciclopropóxi)benzoato de etila (310 mg, 1,10 mmol) em THF (20 mL), foi adicionado LiAlH4 (61,0 mg, 1,64 mmol), às porções, a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante um adicional de 1 hora. A reação depois foi extinguida com Na2SO4 sat. (10 mL) e a suspensão foi filtrada. O filtrado foi diluído com EtOAc (30 mL) e depois lavado com salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título bruto (210 mg, 79 %) como óleo incolor, que foi usado para a reação seguinte sem purificação. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,92 (m, 2 H), 4,79 (dt, J = 46,8, 6,6 Hz, 2 H), 2,14 (dt, J = 22,5, 6,6 Hz, 2 H), 1,09 (m, 2 H), 0,66 (m, 2 H). D127 1-Etil-1H-pirazol-4-ol
[00273]À suspensão de NaH (1,855 g, 77 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (100 mL), uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (10 g, 51,5 mmol) em THF (15 mL) foi adicionada, às gotas, a 0 °C sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos e depois iodoetano (16,08 g, 103 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada e deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite, filtrada e ao filtrado foi adicionado NaOH aquoso a 15 % (30 mL), depois H2O2 (12 mL, 30 %, 105 mmol, 2,1 eq) depois que a mistura de reação foi esfriada a 0 °C sob banho de gelo-sal. A mistura de reação foi agitada durante um adicional de 1 hora depois extraída com EtOAc (200 mL x 2), e a fase aquosa foi acidificada com HCl aquoso concentrado ao pH = 1~2, extraída com EtOAc (200 ml x 5), a fase orgânica combinada foi lavada com 20 mL de água, seca em MgSO4, concentrada para fornecer o composto do título (4,2g, 72,7 % de rendimento) como óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z 113 [M + H]+; 0,45 min (tempo de retenção). D128 4-(1-Etil-1H-pirazol-4-ilóxi)-3,5-difluorobenzaldeído
[00274]O tubo de reação contendo 3,4,5-trifluorobenzaldeído (2,86 g, 17,84 mmol), K2CO3 (2,465 g, 17,84 mmol), 1-etil-1H-pirazol-4-ol (2,0 g, 17,84 mmol) e DMF (20 mL) foi selado e aquecido a 110 °C durante 3 horas sob micro-ondas. A mistura de reação foi esfriada e diluída por EtOAc (500 mL), lavada com salmoura (25 mL x 6), seca em MgSO4, concentrada para fornecer o produto bruto que foi purificado com coluna de gel de sílica, eluindo com PE/EtOAc = 10 para fornecer o composto do título (3,7 g, 41,1 %) como óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z 253 [M + H]+; 1,54 min (tempo de retenção). D129 (4-(1-Etil-1H-pirazol-4-ilóxi)-3,5-difluorofenil)methanol
[00275]À solução de 4-((1-etil-1H-pirazol-4-il)óxi)-3,5-difluorobenzaldeído (3,5 g, 13,88 mmol) em metanol (50mL) foi adicionado NaBH4 (0,263 g, 6,94 mmol) a 0 °C. Depois de 20 minutos, a reação foi extinguida com 100 mL de água. O metanol foi removido e o resíduo foi extraído com EtOAc (25 mL x 2), a fase orgânica foi seca em MgSO4, concentrada para fornecer o produto bruto que foi purificado através de coluna de gel de sílica, eluindo com PE/EtOAc = 5/1 para fornecer produto de impureza que foi lavado por éter de petróleo (30 mL) para fornecer o composto do título (2,1 g, 8,26 mmol, 59,5 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI): m/z 255 [M + H]+; 1,43 min (tempo de retenção). D130 1-Isopropil-1H-pirazol-4-ol
[00276]À suspensão de NaH (0,309 g, 7,73 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1 g, 5,15 mmol) em THF (1,5 mL) a 0 °C sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada durante 30 min e depois 2-iodopropano (1,752 g, 10,31 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada e deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 8 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL), filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi dissolvido em THF (20 mL) e esfriado a 0 °C sob banho de gelo-salmoura. Depois, H2O2 (1 mL, 30 % em peso) foi adicionado, às gotas, seguido por adição, às gotas, de NaOH 2 N aquoso. Depois de agitada durante 2 horas, a reação foi extinguida com 20 mL de água, acidificada ao pH = 6~7, extraída com DCM (100 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca em MgSO4 e concentrada para fornecer o composto do título (850 mg, 4,01 mmol, 78 % de rendimento) como óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z 127 [M + H]+; 0,65 min (tempo de retenção). D131 3,5-Difluoro-4-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzaldeído
[00277]Uma mistura de 3,4,5-trifluorobenzaldeído (800 mg, 5,00 mmol) e 1- isopropil-1H-pirazol-4-ol (850 mg, 4,04 mmol) e K2CO3 (690 mg, 5 mmol) foi dissolvida em DMF (20 mL) e selada com um tubo. A mistura resultante foi agitada e aquecida a 110 °C durante 3 horas no micro-ondas. A mistura de reação foi esfriada e diluída com EtOAc (300 mL) e NH4Cl aquoso saturado (30 mL), a fase orgânica foi lavada com salmoura (25 mL x 6), seca em MgSO4, concentrada. O produto bruto foi purificado com coluna de gel de sílica, eluindo com éter de petróleo/EtOAc = 3/1. LC-MS (ESI): m/z 267 [M + H]+; 1,61 min (tempo de retenção). D132 (3,5-Difluoro-4-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)óxi)fenil)methanol
[00278]À solução de 3,5-difluoro-4-((1-isopropil-1H-pirazol-4- il)óxi)benzaldeído em metanol (5 mL) esfriado a 0 °C em banho de gelo-salmoura, NaBH4 (95 mg, 2,5 mmol) foi adicionado às porções. O resultado foi agitado durante 20 minutos e extinguido com 10 mL de água. Depois que o solvente foi removido, o resíduo foi extraído com EtOAc (30 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca em MgSO4 e concentrada para fornecer o produto bruto. LC-MS (ESI): m/z 269 [M + H]+; 1,49 min (tempo de retenção). D133 4-(3,4-Difluorofenóxi)-3,5-difluorobenzaldeído
[00279]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D80 partindo de 3,4,5-trifluorobenzaldeído e 3,4-difluorofenol. LC-MS (ESI): m/z 271 [M + H]+; 1,76 min (tempo de retenção). D134 (4-(3,4-Difluorofenóxi)-3,5-difluorofenil)methanol
[00280]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D79 partindo de 4-(3,4-difluorofenóxi)-3,5-difluorobenzaldeído. LC-MS (ESI): m/z 273 [M + H]+; 1,66 min (tempo de retenção). D135 2-Cloro-5-(dibromometil)-3-fluoropiridina
[00281]Uma suspensão de 2-cloro-3-fluoro-5-metilpiridina (5,0 g, 34,3 mmol), peróxido de dibenzoila (1,109 g, 3,43 mmol) e NBS (18,34 g, 103 mmol) em CCl4 (100 mL) foi submetida ao refluxo durante a noite, depois esfriada até a temperatura ambiente e lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrada. A purificação por intermédio de sistema ISCO forneceu o produto do título (8,2 g) como um sólido marrom. LC-MS (ESI): m/z 300 [M + H]+; 3,25 min (tempo de retenção). D136 6-Cloro-5-fluoro-3-piridinocarbaldeído
[00282]Uma suspensão de 2-cloro-5-(dibromometil)-3-fluoropiridina (2,3 g, 7,58 mmol), nitrato de prata (5,15 g, 30,3 mmol) em um solvente misto de etanol (10 mL) e água (10 mL) foi agitada durante 1 h a 100 °C, depois filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água e salmoura, seco em sulfato de sódio e concentrado. A purificação por intermédio de sistema ISCO forneceu o produto do título (1,0 g) como um sólido claro. LC-MS (ESI): m/z 159 [M + H]+; 2,01 min (tempo de retenção). D137 6-{[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]óxi}-5-fluoro-3-piridinocarbaldeído
[00283]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D80 partindo de 6-cloro-5-fluoro-3-piridinocarbaldeído e 4-cloro- 3-(trifluorometil)fenol. LC-MS (ESI): m/z 320 [M + H]+; 3,62 min (tempo de retenção). D138 (6-{[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]óxi}-5-fluoro-3-piridinil)methanol
[00284]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D79 partindo de 6-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]óxi}-5-fluoro-3- piridinocarbaldeído. LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]+; 3,52 min (tempo de retenção). D139 2-(4-Cloro-3-(trifluorometil)fenóxi)-5-formilbenzonitrila
[00285]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D80 partindo de 2-fluoro-5-formilbenzonitrila e 4-cloro-3- (trifluorometil)fenol. LC-MS (ESI): m/z 326 [M + H]+; 1,84 min (tempo de retenção). D140 2-(4-Cloro-3-(trifluorometil)fenóxi)-5-(hidroximetiil)benzonitrila
[00286]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D79 partindo de 2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenóxi)-5- formilbenzonitrila. LC-MS (ESI): m/z 328 [M + H]+; 1,68 min (tempo de retenção). D141 3,5-Difluoro-4-(3-(trifluorometil)fenóxi)benzaldeído
[00287]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D80 partindo de 3,4,5-trifluorobenzaldeído e 3- (trifluorometil)fenol. LC-MS (ESI): m/z 305 [M + H]+; 3,36 min (tempo de retenção). D142 (3,5-Difluoro-4-(3-(trifluorometil)fenóxi)fenil)methanol
[00288]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D79 partindo de 3,5-difluoro-4-(3- (trifluorometil)fenóxi)benzaldeído. LC-MS (ESI): m/z 305 [M + H]+; 3,36 min (tempo de retenção). D143 6-(4-Cloro-3-(trifluorometil)fenóxi)nicotinaldeído
[00289]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D80 partindo de 6-cloronicotinaldeído e 4-fluoro-3- (trifluorometil)fenol. LC-MS (ESI): m/z 286 [M + H]+; 3,34 min (tempo de retenção). D144 (6-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenóxi)piridin-3-il)methanol
[00290]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D79 partindo de 6-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenóxi)nicotinaldeído. LC-MS (ESI): m/z 288 [M + H]+; 2,90 min (tempo de retenção). D145 2-(3-Fluorofenóxi)-5-formilbenzonitrila
[00291]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D80 partindo de 2-fluoro-5-formilbenzonitrila e 3-fluorofenol. LC-MS (ESI): m/z 242 [M + H]+; 3,09 min (tempo de retenção). D146 2-(3-Fluorofenóxi)-5-(hidroximetil)benzonitrila
[00292]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D79 partindo de 2-(3-fluorofenóxi)-5-formilbenzonitrila. LC-MS (ESI): m/z 244 [M + H]+; 2,78 min (tempo de retenção). D147 2-(3,5-Difluorofenóxi)-5-formilbenzonitrila
[00293]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D80 partindo de 2-fluoro-5-formilbenzonitrila e 3-fluorofenol. LC-MS (ESI): m/z 260 [M + H]+; 3,13 min (tempo de retenção). D148 2-(3,5-Difluorofenóxi)-5-(hidroximetil)benzonitrila
[00294]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D79 partindo de 2-(3,5-difluorofenóxi)-5-formilbenzonitrila. LC-MS (ESI): m/z 262 [M + H]+; 2,83 min (tempo de retenção). D149 2-(Trifluorometil)pirimidin-5-ol
[00295]A uma solução de 1,3-diaminopropan-2-ol (3,60 g, 40,0 mmol) em xileno (30 mL) foi adicionado 2,2,2-trifluoroacetato de etila (5,70 g, 40,8 mmol) e agitado a 130 °C durante a noite, depois a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em nitrobenzeno (60 mL), e depois MeONa (8,50 g, 157,0 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 120 °C durante 1 h. Depois, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água (200 mL), extraída com EA (200 mL). A fase aquosa foi ajustada ao pH = 4 com HCl 6 M e extraída com EA (200 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um produto bruto. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com DCM/MeOH (30:1) para fornecer o composto do título (1,80 g, 28 % de rendimento) como um sólido amarelo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,48 (br s, 1 H), 8,52 (s, 2 H). D150 3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)óxi)benzaldeído
[00296]A uma solução de 2-(trifluorometil)pirimidin-5-ol (1,61 g, 10,0 mmol) em DMF (30 mL) foram adicionados 3,4,5-trifluorobenzaldeído (1,60 g, 10,0 mmol) e K2CO3 (4,14 g, 30,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante a noite. Depois, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água (150 mL), extraída com EA (2 x 100 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um produto bruto. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com PE/EA (10:1) para fornecer o composto do título (2,10 g, 69 % de rendimento) como óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 9,97 (s, 1 H), 8,59 (s, 2 H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 2 H). D151 (3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)óxi)fenil)methanol
[00297]A uma solução de 3,5-difluoro-4-((2-(trifluorometil)pirimidin-5- il)óxi)benzaldeído (2,10 g, 6,9 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado, em porções, NaBH4 (262 mg, 6,9 mmol) a 0 °C. Depois, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h e vertida em água (50 mL), extraída com EA (2 x 30 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um produto bruto. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com PE/EA (10:1) para fornecer o composto do título (957 mg, 45 % de rendimento) como um sólido amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,55 (s, 2 H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,76 (d, J = 5,7 Hz, 2 H). D152 3,5-Difluoro-4-((3-hidroxiciclo-hexil)óxi)benzoato de metila
[00298]A uma solução de 3,5-difluoro-4-hidroxibenzoato de metila (376 mg, 2 mmol), ciclo-hexano-1,3-diol (464 mg, 4 mmol) e PPh3 (1,05 g, 4 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado DIAD (808 mg, 4 mmol), às gotas, a 0 °C sob N2. A reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi triturado com TBME e filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado com coluna de gel de sílica (TBME/EA = 3/1~1/1) para fornecer o composto do título (500 mg, 87 % de rendimento) como óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,62 - 7,54 (m, 2 H), 4,32 - 4,22 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,75 - 3,69 (m, 1 H), 1,97 - 1,46 (m, 8 H). D153 3,5-Difluoro-4-((3-oxociclo-hexil)óxi)benzoato de metila
[00299]A uma solução de 3,5-difluoro-4-((3-hidroxiciclo-hexil)óxi)benzoato de metila (500 mg, 1,75 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado DMP (964 mg, 2,27 mmol) na temperatura ambiente e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com TBME/PE (1:1, 30 mL), depois filtrada. O filtrado foi lavado com água e salmoura, seco, concentrado e purificado com coluna de gel de sílica (PE/EA = 10/1) para fornecer o composto do título (300 mg, 60 % de rendimento) como óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,62 - 7,55 (m, 2 H), 4,78 - 4,71 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 2,71 (d, J = 5,1Hz, 2 H), 2,46 - 2,36 (m, 2 H), 2,25 - 2,13 (m, 1 H), 2,09 - 2,03 (m, 2 H), 1,82 - 1,72 (m, 1 H). D154 4-((3,3-Difluorociclo-hexil)óxi)-3,5-difluorobenzoato de metila
[00300]A uma solução de 3,5-difluoro-4-((3-oxociclo-hexil)óxi)benzoato de metila (800 mg, 2,8 mmol), em DCM (10 mL) foi adicionado DAST (1,36 g, 8,4 mmol) na temperatura ambiente e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em NaHCO3 sat. (80 mL) com agitação na temperatura ambiente, depois extraída com DCM (40 mL x 2). A camada orgânica combinada foi seca, concentrada e purificada com coluna de gel de sílica (PE/EA = 20/1) para fornecer o composto do título (820 mg, 95 % de rendimento) como óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,64 - 7,55 (m, 2 H), 4,43 - 4,37 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 2,60 - 2,49 (m, 1 H), 3,13 - 1,49 (m, 7 H). D155 (4-((3,3-Difluorociclo-hexil)óxi)-3,5-difluorofenil)methanol
[00301]A uma solução de 4-((3,3-difluorociclo-hexil)óxi)-3,5-difluorobenzoato de metila (1,73 g, 5,7 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado LiAlH4 (215 mg, 5,7 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. MeOH (10 mL) foi adicionado para extinguir a reação. Tartarato de sódio e potássio (sat. 10 mL) foi adicionado, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 20 min. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em gel de sílica (PE/EA = 40/1 a 10/1) para fornecer o composto do título (722 mg, 46 % de rendimento) como óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,94 - 6,91 (m, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 4,22 - 4,20 (m, 1 H), 2,56 - 2,52 (m, 1 H), 2,11 - 1,51 (m, 8 H). D156 4-((3-(Benzilóxi)ciclopentil)óxi)-3,5-difluorobenzoato de metila
[00302]A uma solução de 3,5-difluoro-4-hidroxibenzoato de metila (376 mg, 2 mmol), 3-(benzilóxi)ciclopentanol (420 mg, 2,2 mmol) e PPh3 (1,05g, 4 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado DIAD (808 mg, 4 mmol), às gotas, a 0 °C sob N2. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi triturado com TBME/PE (1:3, 30 mL), filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado com coluna de gel de sílica (PE/EA = 30/1~20/1) para fornecer o composto do título (600 mg, 83 % de rendimento) como óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,62 - 7,53 (m, 2 H), 7,37 - 7,25 (m, 5 H), 4,94 - 4,90 (m, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 4,05 - 4,01 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 2,33 - 2,23 (m, 1 H), 2,12 - 1,80 (m, 5 H). D157 3,5-Difluoro-4-((3-hidroxiciclopentil)óxi)benzoato de metila
[00303]Uma mistura de 4-((3-(benzilóxi)ciclopentil)óxi)-3,5-difluorobenzoato de metila (3,9 g, 10,8 mmol) e Pd a 10 %/C (úmido, 1,3 g) em MeOH (30 mL) foi agitada a 50 °C sob H2 (50 psi) durante 2 dias. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada com coluna de gel de sílica (PE/EA = 50/1~10/1) para fornecer o composto do título (1,51 g, 52 % de rendimento) como óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,65 - 7,57 (m, 2 H), 5,10 - 5,07 (m, 1 H), 4,61 - 4,38 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 2,24 - 1,80 (m, 6 H). D158 3,5-Difluoro-4-((3-oxociclopentil)óxi)benzoato de metila
[00304]A uma solução de 3,5-difluoro-4-((3-hidroxiciclopentil)óxi)benzoato de metila (1,51 g, 5,6 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado DMP (3,06 g, 7,2 mmol) na temperatura ambiente e a reação depois foi agitada na temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi diluída com água (50 mL) e filtrada. O filtrado foi extraído com DCM (50 mL x 2), seco em Na2SO4, filtrado, concentrado e purificado através de coluna de gel de sílica (PE/EA = 5/1) para fornecer o composto do título (1,48 g, 99 % de rendimento) como óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,62 - 7,59 (m, 2 H), 5,22 - 5,21 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 2,62 - 2,49 (m, 3 H), 2,35 - 2,30 (m, 2 H), 2,18 - 2,09 (m, 1 H). D159 4-((3,3-Difluorociclopentil)óxi)-3,5-difluorobenzoato de metila
[00305]A uma solução de 3,5-difluoro-4-((3-oxociclopentil)óxi)benzoato de metila (2,24 g, 8,3 mmol), em DCM (40 mL) foi adicionado DAST (4,00 g, 24,9 mmol) na temperatura ambiente, a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em NaHCO3 sat. (320 mL) com agitação na temperatura ambiente, depois extraída com DCM (50 mL x 2). O DCM combinado foi seco em Na2SO4, concentrado e purificado com coluna de gel de sílica (PE/EA = 20/1) para fornecer o composto do título (1,02 g, 42 % de rendimento) como óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,61 - 7,59 (m, 2 H), 4,96 (br s, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 2,57 - 2,43 (m, 3 H), 2,18 - 2,03 (m, 3 H). D160 (4-((3,3-Difluorociclopentil)óxi)-3,5-difluorofenil)methanol
[00306]A uma solução de 4-((3,3-difluorociclopentil)óxi)-3,5-difluorobenzoato de metila (1,02 g, 3,5 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionado LiAlH4 (133 mg, 3,5 mmol), em porções, a 0 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 0,5 horas, depois adicionado, às gotas, MeOH (5 mL) na temperatura ambiente e agitada durante 10 min, tartarato de sódio sat. e potássio tetra-hidratado adicionados (aq, 15 mL) foram agitados durante 1 h, Na2SO4 adicionado e agitado durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado através de coluna de gel de sílica (PE/EA = 5:1) para fornecer o composto do título (808 mg, 88 % de rendimento) como óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,96 - 6,89 (m, 2 H), 4,83 - 4,82 (m, 1 H), 4,64 - 4,62 (m, 2 H), 2,51 - 2,41 (m, 3 H), 2,16 - 2,00 (m, 3 H), 1,81 - 1,77 (m, 1 H). D161 Ácido 4-((1-benzidrilazetidin-3-il)óxi)-3,5-difluorobenzoico
[00307]A uma solução de ácido 3,4,5-trifluorobenzoico (50 g, 284 mmol) e 1- benzidrilazetidin-3-ol (68 g, 284 mmol) em DMF (1 L) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 34 g, 852 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h e depois agitada a 50 °C durante 3 h. A mistura foi vertida em água gelada. A mistura foi acidificada com HCl conc. ao pH = 3, depois filtrada para fornecer um sólido. O sólido foi triturado com PE (300 mL) e filtrado para fornecer o composto do título (88 g, 79 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,66 - 7,26 (m, 12H), 5,21 - 4,99 (m, 1 H), 3,81 - 3,31 (m, 4 H). D162 4-((1-Benzidrilazetidin-3-il)óxi)-3,5-difluorobenzoato de metila
[00308]Uma mistura de ácido 4-((1-benzidrilazetidin-3-il)óxi)-3,5- difluorobenzoico (10 g, 25,3 mmol) e H2SO4 conc. (1 mL) em MeOH (100 mL) foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura foi concentrada e vertida em água gelada (50 mL). A solução aquosa foi extraída com DCM (100 mL x 2), seca em Na2SO4, concentrada para fornecer o composto bruto do título (11 g, 100 % de rendimento) como um sólido amarelo. D163 4-(Azetidin-3-ilóxi)-3,5-difluorobenzoato de metila
[00309]Uma mistura de 4-((1-benzidrilazetidin-3-il)óxi)-3,5-difluorobenzoato de metila (35 g, 85 mmol), Pd(OH)2 a 20 %/C (6 g) e AcOH (6 mL) em MeOH (1,0 L) foi agitada a 70 °C sob H2 (50 Psi) durante a noite. A mistura foi filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea em gel de sílica (DCM/MeOH = 30/1 a 10/1) para fornecer o composto do título (38 g, 91 % de rendimento) como um sólido amarelo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,64 - 7,55 (m, 2 H), 5,14 - 5,10 (m, 1 H), 4,18 - 4,06 (m, 4 H), 3,92 (s, 3 H). D164 3,5-Difluoro-4-((1-(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-3-il)óxi)benzoato de metila
[00310]Uma solução de 4-(azetidin-3-ilóxi)-3,5-difluorobenzoato de metila (1,0 g, 4,1 mmol), 1,1,1-trifluoro-3-iodopropano (922 mg, 4,1 mmol) e DIEA (1,06 g, 8,2 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi aquecida ao refluxo e agitada durante 4 horas. A solução foi evaporada e purificada através de cromatografia instantânea em gel de sílica (PE/EA = 20/1) para fornecer o composto do título (620 mg, 45 % de rendimento) como óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,62 - 7,55 (m, 2 H), 4,91 - 4,87 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,80 - 3,75 (m, 2 H), 3,27 - 3,22 (m, 2 H), 2,78 - 2,73 (m, 2 H), 2,26 - 2,13 (m, 2 H). D165 (3,5-Difluoro-4-((1-(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-3-il)óxi)fenil)methanol
[00311]A uma solução de 3,5-difluoro-4-((1-(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-3- il)óxi)benzoato de metila (620 mg, 1,8 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado LiAlH4 (70 mg, 1,8 mmol) a 0 °C. Depois, a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. A mistura foi extinguida com Na2SO4, 10H2O (2,0 g). A mistura foi filtrada e evaporada para fornecer o composto do título (480 mg, 81 % de rendimento) como óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z 312 [M + H]+; 3,65 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,94 - 6,91 (m, 2 H), 4,75 - 4,71 (m, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 3,76 - 3,71 (m, 2 H), 3,2 - 3,19 (m, 2 H), 2,77 - 2,72 (m, 2 H), 2,22 - 2,12 (m, 2 H). D166 4-((1-Butilazetidin-3-il)óxi)-3,5-difluorobenzoato de metila
[00312]Uma mistura de 4-(azetidin-3-ilóxi)-3,5-difluorobenzoato de metila (2,0 g, 8,2 mmol), 1-bromobutano (1,4 g, 9,8 mmol) e DIEA (1,6 g, 12,3 mmol) em CH3CN (20 mL) foi agitada a 95 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea em gel de sílica (PE:EA = 10:1) para fornecer o composto do título (850 mg, 34 %) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z 300 [M + H]+; 2,88 min (tempo de retenção). D167 (4-((1-Butilazetidin-3-il)óxi)-3,5-difluorofenil)methanol
[00313]A uma solução de 4-((1-butilazetidin-3-il)óxi)-3,5-difluorobenzoato de metila (1,1 g, 3,7 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado LiAlH4 (141 mg, 3,7 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. A mistura foi extinguida com MeOH (5 mL) e tartarato sódio e potássio sat. (10 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min. Na2SO4 (15 g) foi adicionado, filtrado e concentrado para fornecer o composto do título (630 mg, 63 %) como óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z 272 [M + H]+; 2,43 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,96 - 6,90 (m, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 4,50 - 4,46 (m, 1 H), 3,67 - 3,62 (m, 2 H), 3,15 - 3,10 (m, 2 H), 2,52 - 2,47 (m, 2 H), 1,39 - 1,29 (m, 4 H), 0,94 - 0,90 (m, 2 H). D168 3-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)acrilato de etila
[00314]A uma solução de 4-bromo-2,6-difluorobenzaldeído (25,0 g, 113,1 mmol) em EA (113 mL) foi adicionado PPh3 (41,49 g, 158,4 mmol), NaHCO3 sat. (226 mL) e 2-bromoacetato de etila (28,34 g, 169,7 mmol). A mistura de reação foi agitada vigorosamente na temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água (150 mL) e extraída com EA (300 mL), a camada orgânica foi lavada com água (250 mL) e salmoura (250 mL), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado através de coluna de gel de sílica (PE/EA = 40:1) para fornecer o composto do título (33,25 g, 100 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,67 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,71 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 7,2 HZ, 3 H). D169 3-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)propan-1-ol
[00315]A uma solução de 3-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acrilato de etila (17,46 g, 60,0 mmol) em THF seco (500 mL) foi adicionado LiBH4 (6,06 g, 300,0 mmol) a 0 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, depois adicionado, às gotas, NH4Cl sat. (aq, 200 mL) na temperatura ambiente, água foi adicionada (200 mL) e extraída com EA (400 mL), lavada com salmoura (200 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado através de coluna de gel de sílica (PE/EA = 10:1) para fornecer o composto do título (8,10 g, 54 % de rendimento) como óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,06 - 7,02 (m, 2 H), 3,68 - 3,63 (m, 2 H), 2,75 - 2,60 (m, 2 H), 1,87 - 1,80 (m, 2 H). D170 3,5-Difluoro-4-(3-hidroxipropil)benzoato de metila
[00316]Uma mistura de 3-(4-bromo-2,6-difluorofenil)propan-1-ol (8,10 g, 32,3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2,63 g, 3,2 mmol) e TEA (6,52 g, 64,5 mmol) em MeOH (100 mL) foi agitada a 100 °C sob CO (2 MPa) durante 24 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EA (400 mL), lavado com água (200 mL) e salmoura (200 mL), seco em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado através de coluna de gel de sílica (PE/EA = 5:1) para fornecer o composto do título (2,83 g, 38 % de rendimento) como óleo vermelho. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,67 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,91 - 1,84 (m, 2 H), 1,51 (br s, 1 H). D171 3,5-Difluoro-4-(3-fluoropropil)benzoato de metila
[00317]A uma solução de 3,5-difluoro-4-(3-hidroxipropil)benzoato de metila (1,04 g, 4,5 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado, às gotas, DAST (1,09 g, 6,8 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reação foi extinguida com NaHCO3 sat. (aq, 40 mL), extraída com DCM (40 mL) e seca em Na2SO4. Filtrada e concentrada para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado através de coluna de gel de sílica (PE/EA = 25:1) para fornecer o composto do título (470 mg, 45 % de rendimento) como óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,55 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,39 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,06 - 1,93 (m, 2 H). D172 (3,5-Difluoro-4-(3-fluoropropil)fenil)methanol
[00318]A uma solução de 3,5-difluoro-4-(3-fluoropropil)benzoato de metila (470 mg, 2,0 mmol) em THF seco (20 mL) foi adicionado LiAlH4 (77 mg, 2,0 mmol), em porções, a 0 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 0,5 horas, depois adicionado, às gotas, MeOH (10 mL) na temperatura ambiente e agitada durante 10 min, tartarato de sódio e potássio sat. adicionado (aq, 15 mL) agitado 0,5 hora, Na2SO4 adicionado e agitado 0,5 hora, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o resíduo. O resíduo foi purificado através de coluna de gel de sílica (PE/EA = 10:1) para fornecer o composto do título (356 mg, 86 % de rendimento) como um sólido amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,54 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,38 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 2,79 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,04 - 1,91 (m, 2 H), 1,74 (br s, 1 H). D173 3,5-Difluoro-4-((2-metilpiridin-4-il)óxi)benzaldeído
[00319]A uma solução de 3,4,5-trifluorobenzaldeído (2,9 g, 18 mmol) 2- metilpiridin-4-ol (2,0 g, 18 mmol) em DMF seco (50 mL) foi adicionado K2CO3 (7,6 g, 55 mmol) a 80 °C. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido com água (100 mL), extraído com EA (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com PE/EA (4:1) para fornecer o composto do título (1,5 g, 34 % de rendimento) como óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 9,95 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,63 - 7,57 (m, 2 H), 6,70 - 6,67 (m, 2 H), 2,53 (s, 3 H). D174 (3,5-Difluoro-4-((2-metilpiridin-4-il)óxi)fenil)methanol
[00320]A uma solução de 3,5-difluoro-4-((2-metilpiridin-4-il)óxi)benzaldeído (1,5 g, 6,0 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado NaBH4 (228 mg, 6,0 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido com água (100 mL), extraído com EA (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC prep para fornecer o composto do título (1,45 g, 97 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,31 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,10 - 7,05 (m, 2 H), 4,73 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,17 (t, J = 0,9 Hz, 1 H). LC-MS: rt = 3,260 min, [M + H]+ = 252. D175 2-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenóxi)-5-formilbenzonitrila
[00321]À solução de 2-fluoro-5-formilbenzonitrila (1,5 g, 10,06 mmol) e 4- fluoro-3-(trifluorometil)fenol (1,812 g, 10,06 mmol) em acetonitrila (18ml), foi adicionado K2CO3 (1,807 g, 13,08 mmol). A mistura de reação foi selada e aquecida em Iniciador Biotage usando o normal inicial a 130 °C durante 1 h. Depois de esfriar a reação, a mistura de reação foi filtrada e evaporada a vácuo para fornecer o produto bruto 2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenóxi)-5-formilbenzonitrila (3 g, 9,70 mmol, 96 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS: rt = 3,38 min, [M - H]+ = 310. D176 2-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenóxi)-5-(hidroximetil)benzonitrila
[00322]À solução de 2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenóxi)-5-formilbenzonitrila (3 g, 9,70 mmol) em metanol (30 ml), foi adicionado NaBH4 (0,551 g, 14,55 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min, depois extinguida por água e extraída com EA duas vezes. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e evaporada a vácuo para fornecer o produto bruto 2-(4- fluoro-3-(trifluorometil)fenóxi)-5-(hidroximetil)benzonitrila (2,3 g, 7,39 mmol, 76 % de rendimento) como sólido branco. LC-MS: rt = 1,70 min, [M - H]+ = 310. D177 4-Bromo-1-(1-etoxietil)-1H-pirazol
[00323]A uma solução de 4-bromo-1H-pirazol (6,0 g, 41 mmol), etoxieteno (3,5 g, 49 mmol) em THF (60 mL) foi adicionado HCl em dioxano (sat. 1 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h. NaHCO3 (sat. 5 mL) foi adicionado para extinguir a reação. A mistura foi extraída com DCM (100 mL x 3), lavada com água (100 mL x 3), salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (10 g, 100 % de rendimento) como óleo cinza. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,59 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 5,45 (q, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,47 - 3,29 (m, 2 H), 1,62 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3 H). D178 1-(1-Etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
[00324]A uma solução de 4-bromo-1-(1-etoxietil)-1H-pirazol (6,2 g, 28 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado i-PrMgCl (2 mmol/L, 25 mL) na temperatura ambiente durante 3 h. 2-Isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (12,6 g, 67,9 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente durante 3 h. NH4Cl (sat. 20 mL) foi adicionado para extinguir a reação. A mistura foi extraída com PE:EtOAc = (200 mL:200 mL x 3), lavada com água (300 mL x 3), salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (7 g, 100 % de rendimento) como óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,89 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 5,54 - 5,52 (m, 1 H), 3,46 - 3,31 (m, 3 H), 1,70 - 1,64 (m, 3 H), 1,36 (s, 9 H), 1,21 - 1,10 (m, 3 H). D179 1-(1-Etoxietil)-1H-pirazol-4-ol
[00325]A uma solução de 1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (7,0 g, 27 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado NaOH (2 mmol/L, 16 mL), H2O2 (30 %, 2,5 mL, 32 mL) na temperatura ambiente durante 2 h. HCl (2 mol/L, 20 mL) foi adicionado para ajustar o pH = 6 a 7. A mistura foi extraída com DCM (200 mL x 3), lavada com água (100 mL x 3), salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão concentrada e purificada através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com PE/EA (4:1~2:1) para fornecer o composto do título (4,2 g, 100 % de rendimento) como óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,23 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 5,34 (q, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,44 - 3,27 (m, 2 H), 1,58 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). D180 4-((1-(1-Etoxietil)-1H-pirazol-4-il)óxi)-3,5-difluorobenzaldeído
[00326]Uma mistura de 1-(1-etoxietil)-1H-pirazol-4-ol (3,0 g, 19 mmol), 3,4,5- trifluorobenzaldeído (3,0 g, 19 mmol), K2CO3 (8,0 g, 58 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada a 60 °C durante 2 h. A mistura foi lavada com água (200 mL x 3), salmoura, extraída com DCM (200 mL x 3), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão concentrada e purificada através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com PE/EA (4:1~2:1) para fornecer o composto do título (2,1 g, 37 % de rendimento) como óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 9,89 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,55 - 7,53 (m, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 5,40 (q, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,47 - 3,33 (m, 2 H), 1,61 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). D181 4-((1H-Pirazol-4-il)óxi)-3,5-difluorobenzaldeído
[00327]Uma mistura de 4-((1-(1-etoxietil)-1H-pirazol-4-il)óxi)-3,5- difluorobenzaldeído (2,1 g, 7,1 mmol) em HCl (2 mol/L):HCl em dioxano (sat.) = 15 mL:15 mL foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. NaOH (2 mol/L, 50 mL) foi adicionado para ajustar o pH = 6 a 7. A mistura foi extraída com EtOAc (200 mL x 3), lavada com água (200 mL x 3), salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão concentrada e purificada através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com PE/EA (1:1) para fornecer o composto do título (1,5 g, 94 % de rendimento) como óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 9,89 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,53 - 7,45 (m, 4 H). D182 3,5-Difluoro-4-((1-propil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzaldeído
[00328]Uma mistura de 4-((1H-pirazol-4-il)óxi)-3,5-difluorobenzaldeído (1,5 g, 6,7 mmol), 1-bromopropano (1,65 g, 13,4 mmol), K2CO3 (2,78 g, 20,1 mmol) em DMF (25 mL) foi agitada a 30 °C durante a noite. A mistura foi lavada com água (100 mL x 3), salmoura, extraída com EtOAc (100 mL x 3), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão concentrada e purificada através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com PE/EA (4:1) para fornecer o composto do título (1,2 g, 80 % de rendimento) como óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 9,89 - 9,88 (m, 1 H), 7,54 - 7,47 (m, 2 H), 7,30 - 7,27 (m, 2 H), 3,99 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,91 - 1,76 (m, 2 H), 0,91 (t, J = 4,2 Hz, 3 H). D183 (3,5-Difluoro-4-((1-propil-1H-pirazol-4-il)óxi)fenil)methanol
[00329]A uma solução de 3,5-difluoro-4-((1-propil-1H-pirazol-4- il)óxi)benzaldeído (1,2 g, 4,51 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado NaBH4 (171 mg, 45,1 mmol) na temperatura ambiente durante 1 h. NaOH (sat. 1 mL) foi adicionado para extinguir a reação. A mistura foi concentrada com gel de sílica e purificada através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com PE/EA (4:1) para fornecer o composto do título (1,2 g, 99 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS: rt = 3,505 min, [M + H]+ = 269. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,25 - 7,20 (m, 2 H), 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 2 H), 4,66 (d, J = 3,6 Hz, 2 H), 3,96 (t, J = 3,6 Hz, 2 H), 2,10 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 1,86 - 1,79 (m, 2 H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). D184 3,5-Difluoro-4-((6-metilpiridin-3-il)óxi)benzaldeído
[00330]A uma solução de 3,4,5-trifluorobenzaldeído (2,9 g, 18 mmol), 6- metilpiridin-3-ol (2,0 g, 18 mmol) em DMF seco (50 mL) foi adicionado K2CO3 (7,6 g, 55 mmol) a 50 °C. A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante a noite, e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido com água (100 mL), extraído com EA (100 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro, concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com PE/EA (4:1) para fornecer o composto do título (4,0 g, 89 % de rendimento) como óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 9,91 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,59 - 7,51 (m, 2 H), 7,19 - 7,09 (m, 2 H), 2,53 (s, 3 H). D185 (3,5-Difluoro-4-((6-metilpiridin-3-il)óxi)fenil)methanol
[00331]A uma solução de 3,5-difluoro-4-((6-metilpiridin-3-il)óxi)benzaldeído (4,0 g, 16 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado NaBH4 (610 mg, 16,1 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido com água (100 mL), extraído com EA (100 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro, concentrada sob pressão reduzida e purificada através de HPLC prep para fornecer o composto do título (3,76 g, 94 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,23 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,26 - 7,01 (m, 4 H), 4,71 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 2,33 (t, J = 6,0 Hz, 1 H). D186 4-((1-(Bromodifluorometil)-1H-pirazol-4-il)óxi)-3,5-difluorobenzaldeído
[00332]Uma mistura de 4-((1H-pirazol-4-il)óxi)-3,5-difluorobenzaldeído, CF2Br2 (3 ml), K2CO3 (4,25 g, 30,9 mmol) em DMF (35 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com PE/EA (9:1) para fornecer o composto do título (600 mg, 17 % de rendimento) como óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 9,91 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,67 - 7,54 (m, 4 H). D187 3,5-Difluoro-4-((1-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)óxi)benzaldeído
[00333]A uma solução de 4-((1-(bromodifluorometil)-1H-pirazol-4-il)óxi)-3,5- difluorobenzaldeído (600 mg, 1,61 mmol), HgO (1,1 g, 5,07 mol) em éter isopropílico (20 mL) foi adicionada solução de HF-Piridina (2 mL) na temperatura ambiente durante a noite. A solução de KF sat. (1 mL) foi adicionada para extinguir a reação. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido com água (40 mL), e extraído com EA (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro, concentrada e purificada através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com PE/EA (4:1) para fornecer o composto do título (450 mg, 75 % de rendimento) como óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 9,92 - 9,90 (m, 1 H), 7,68 - 7,52 (m, 4 H). D188 (3,5-Difluoro-4-((1-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)óxi)fenil)methanol
[00334]A uma solução de 3,5-difluoro-4-((1-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- il)óxi)benzaldeído (420 mg, 1,44 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado NaBH4 (55 mg, 1,44 mmol) na temperatura ambiente durante 1 hora. NaOH (sat. 1 mL) foi adicionado para extinguir a reação. A mistura foi concentrada com gel de sílica e purificada através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com PE/EA (4:1) para fornecer o composto do título (160 mg, 40 % de rendimento) como óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,59 - 7,47 (m, 2 H), 7,07 - 6,96 (m, 2 H), 4,70 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,50 (s, 1 H). LC-MS: rt = 3,822 min, [M + H]+ =295. D189 3,5-Difluoro-4-((2-metilpirimidin-5-il)óxi)benzaldeído
[00335]A uma solução de 2-metilpirimidin-5-ol (4,5 g, 41 mmol) e 3,4,5- trifluorobenzaldeído (6,6 g, 41 mmol) em DMF (150 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 3,3 g, 82 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido com água (100 mL), extraído com EA (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em Na2SO4 anidro, depois filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com (PE/EA = 50/1) para fornecer o composto do título (5,6 g, 55 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 9,93 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,39 (s, 2 H), 7,61 - 7,58 (m, 2 H), 2,73 (s, 3 H). D190 (3,5-Difluoro-4-((2-metilpirimidin-5-il)óxi)fenil)methanol
[00336]A uma solução de 3,5-difluoro-4-((5-metilpirimidin-2-il)óxi)benzaldeído (4,0 g, 16 mmol) em metanol (100 mL) foi adicionado NaBH4 (1,2 g, 32 mmol), em porções, a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. Depois, H2O (5 mL) foi adicionada para extinguir a reação e a solução foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com PE/EA = 5/1 para fornecer o composto do título (2,6 g, 66 %) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,34 (s, 2 H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,72 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,71 (s, 3 H), 1,97 (t, J = 5,7 Hz, 1 H). D191 Ácido 3-hidróxi-3-fenilciclobutanocarboxílico
[00337]A uma solução de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (100 g, 0,876 mol) em THF seco (1200 mL) foi adicionado PhMgBr (2,9 M, 604 mL, 1,752 mol), às gotas, durante 6 h na temperatura ambiente sob N2. Depois, NH4Cl aq. saturado (1200 mL) foi adicionado e a mistura foi acidificada com HCl 12 M conc. ao pH = 3. A mistura foi filtrada e a solução foi extraída com éter (2000 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1000 mL x 1), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título (168 g, 100 %) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,18 (s, 1 H), 7,53 - 7,25 (m, 5 H), 5,67 (s, 1 H), 2,70 - 2,46 (m, 5 H). D192 Ácido 3-cloro-3-fenilciclobutanocarboxílico
[00338]A uma solução de ácido 3-hidróxi-3-fenilciclobutanocarboxílico (168,0 g, 0,87 mol) em tolueno (1500 mL) foi adicionado HCl conc. (1000 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 4 h. A fase orgânica foi separada, lavada com água (1000 mL), salmoura (1000 mL) e concentrada para fornecer o composto do título (152 g, 83 %) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,41 - 7,33 (m, 5 H), 2,97 - 2,94 (m, 5 H). D193 3-Cloro-3-fenilciclobutanocarboxilato de metila
[00339]A uma solução de ácido 3-cloro-3-fenilciclobutanocarboxílico (152 g, 0,72 mol) e K2CO3 (219 g, 1,58 mol) em DMF (1500 mL) foi adicionado CH3I (205 g, 1,44 mol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi filtrada e diluída com água (1500 mL), extraída com EA (2500 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (2000 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com PE/EtOAc (50:1~30:1) para fornecer o composto do título (130 g, 80 %) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,48 - 7,30 (m, 5 H), 3,70 (s, 3 H), 3,30 - 2,90 (m, 5 H). D194 3-Fenilbiciclo[1,1,0]butano-1-carboxilato de metila
[00340]A uma solução de NaHMDS (2,0 M, 350 mL, 0,70 mol) em THF (1000 mL) foi adicionada uma solução de 3-cloro-3-fenilciclobutanocarboxilato de metila (130,0 g, 0,58 mol) em THF (500 mL). A mistura foi agitada a 70 °C durante 5 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente. Depois, NH4Cl saturado (500 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada. O filtrado foi extraído com éter (2000 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (2000 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com PE/EtOAc (50:1) para fornecer um sólido amarelo e que depois foi recristalizado a partir de hexano (500 mL) para fornecer o composto do título (67,4 g, 62 %) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,31 - 7,29 (m, 5 H), 3,48 (s, 3 H), 3,93 - 2,92 (m, 2 H), 1,61 - 1,60 (m, 2 H). D195 Ácido 2,2-dicloro-3-fenilbiciclo[1,1,1]pentano-1-carboxílico
[00341]Uma mistura de 3-fenilbiciclo[1,1,0]butano-1-carboxilato de metila (67,4 g, 0,358 mol) e diglima (270 mL) em C2Cl4 (2700 mL) foi aquecida a 120 °C. Depois, CCl3COONa (249,0 g, 1,343 mol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi aquecida a 140 °C durante 3 horas e depois esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de Celite e a torta do filtro foi lavada com DCM (300 mL x 3). O filtrado foi concentrado e purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com PE/DCM (50:1~20:1) para fornecer o produto bruto que foi recristalizado a partir de hexano para fornecer o composto do título (44,8 g, 46 %) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,38 - 7,25 (m, 5 H), 3,83 (s, 3 H), 3,56 - 3,03 (m, 2 H), 1,95 - 1,80 (m, 2 H). D196 Ácido 3-fenilbiciclo[1,1,1]pentano-1-carboxílico
[00342]Uma mistura de ácido 2,2-dicloro-3-fenilbiciclo[1,1,1]pentano-1- carboxílico (10,0 g, 36,9 mmol), Bu3SnH (48,3 g, 166 mmol) e AIBN (200 mg) foi agitada sob N2 a 130 °C durante 16 horas. Depois de esfriado até a temperatura ambiente, AIBN (200 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada sob N2 a 130 °C durante 20 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, Bu3SnH (5,68 g) e AIBN (200 mg) foram adicionados e agitados sob N2 a 130 °C durante 20 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente. AIBN (200 mg) foi adicionado e agitado sob N2 a 130 °C durante 20 horas. Depois de esfriar, NaOH a 10 % (200 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 100 °C durante 2 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, extraída com éter (100 mL). A solução aquosa foi acidificada com HCl conc. ao pH = 4, extraída com éter (200 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (2,7 g, 30 %) como um sólido amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,33 - 7,22 (m, 5 H), 2,37 (s, 6 H). D197 3-Fenilbiciclo[1,1,1]pentano-1-carboxilato de metila
[00343]A uma mistura de KOH a 50 % (40 mL) em éter (40 mL) foi adicionada amino-N-metil-N-nitrosoamida (13,8 g), às gotas, a 0 °C. Dez minutos mais tarde, a fase orgânica foi separada, seca em KOH para fornecer uma solução de CH2N2 em éter (130 mL). A uma solução de ácido 3-fenilbiciclo[1,1,1]pentano-1-carboxílico (2,70 g, 14,3 mol) em éter (130 mL) foi adicionada a solução acima de CH2N2 em éter (130 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. HCl 1 N (100 mL) foi adicionado e agitado durante 10 min. A fase orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 saturado (100 mL), salmoura (100 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (1,57 g, 54 %) como óleo marrom. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,45 - 7,21 (m, 5 H), 3,73 (s, 3 H), 2,33 (s, 6 H). D198 Ácido 3-(metoxicarbonil)biciclo[1,1,1]pentano-1-carboxílico
[00344]A uma solução de 3-fenilbiciclo[1,1,1]pentano-1-carboxilato de metila (2,26 g, 11,2 mmol) em CCl4 (68 mL), MeCN (68 mL) e H2O (100 mL) foram adicionados NaIO4 (43,1 g, 201,6 mmol) e RuCl3.nH2O (90 mg). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 dia, extraída com DCM (100 mL x 3). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (200 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com DCM/MeOH (20:1) para fornecer óleo preto. O óleo preto foi ainda purificado através de TLC prep para fornecer o composto do título (220 mg, 11 %) como um sólido preto. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 3,69 (s, 3 H), 2,34 (s, 6 H). D199 Biciclo[1,1,1]pentano-1,3-di-ildimetanol
[00345]A uma solução de ácido 3-(metoxicarbonil)biciclo[1,1,1]pentano-1- carboxílico (220 mg, 1,29 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado BH3.THF (1,0 M, 2,6 mL, 2,58 mmol), às gotas, a 0 °C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas e seguido por adição de MeOH (5 mL). A mistura foi concentrada para fornecer o composto do título (180 mg, 100 %) como um sólido preto. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 3,62 (s, 4 H), 1,64 (s, 6 H). D200 (3-(((2-(Trifluorometil)piridin-4-il)óxi)metil)biciclo[1,1,1]pentan-1-il)methanol
[00346]A uma solução de biciclo[1,1,1]pentano-1,3-di-ildimetanol (90 mg, 0,63 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 25 mg, 0,63 mmol) a 5 °C e agitado durante 10 min, seguido por adição de 4-cloro-2-(trifluorometil)piridina (102 mg, 0,56 mmol). A mistura foi agitada a 5 °C durante a noite, diluída com água (5 mL) e extraída com EA (10 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de TLC prep (DCM/MeOH = 20:1) para fornecer o composto do título (32 mg, 24 %) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,51 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,95 - 6,92 (m, 1 H), 4,01 (s, 2 H), 3,64 (s, 2 H), 1,78 (s, 6 H). D201 (4-Fluoro-3-(metilsulfonil)fenil)methanol
[00347]A uma solução de 4-fluoro-3-(metilsulfonil)benzaldeído (150 mg, 0,742 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado NaBH4 (42,1 mg, 1,113 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi diluída com água e extraída com EA. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (120 mg, 0,588 mmol, 79 % de rendimento) como óleo marrom. LC-MS (ESI): m/z 205 [M + H]+; 1,36 min (tempo de retenção). D202 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila
[00348]A uma mistura de 1-bromopirrolidino-2,5-diona (3,18 g, 17,84 mmol) em perclorometano (20 mL) foram adicionados 3-fluoro-4-metilbenzoato de metila (2,5 g, 14,87 mmol) e (E)-2,2’-(diazeno-1,2-di-il)bis(2-metilpropanonitrila) (0,244 g, 1,487 mmol). A mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 2 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com éter de petróleo/EtOAc (100 % a 20/1) para fornecer o composto do título (2,44 g, 8,62 mmol, 58 % de rendimento) como óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z 247 [M - H]+; 1,76 min (tempo de retenção). D203 4-((3,3-Difluoropiperidin-1-il)metil)-3-fluorobenzoato de metila
[00349]Uma mistura de 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila (200 mg, 0,810 mmol), 3,3-difluoropiperidina (98 mg, 0,810 mmol) e carbonato de potássio (336 mg, 2,429 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi agitada a 80 °C durante 2 horas. A mistura depois foi diluída com CH2CI2 e lavada com água (30 mL x 2). A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (270 mg, 0,459 mmol, 56,7 % de rendimento) como óleo amarelo claro. LC-MS (ESI): m/z 288 [M + H]+; 1,53 min (tempo de retenção). D204 (4-((3,3-Difluoropiperidin-1-il)metil)-3-fluorofenil)methanol
[00350]A uma solução de 4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-3-fluorobenzoato de metila (270 mg, 0,940 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado LiAlH4 (71,3 mg, 1,880 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi extinguida com água (0,1 mL), solução de NaOH a 15 % (0,1 mL) e água (0,1 mL). A mistura foi filtrada e lavada com EtOAc (20 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título (223 mg, 0,826 mmol, 88 % de rendimento) como óleo incolor. LC-MS (ESI): m/z 260 [M + H]+; 1,20 min (tempo de retenção). D205 Ácido 4-((4,4-difluorociclo-hexil)óxi)-3,5-difluorobenzoico
[00351]A uma solução de ácido 3,4,5-trifluorobenzoico (1,14 g, 6,5 mmol) e 4,4-difluorociclo-hexanol (800 mg, 6,5 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 1,04 g, 25,9 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi vertida em água gelada (100 mL). A mistura foi acidificada com HCl conc. ao pH < 7, extraída com EA (50 mL x 3), salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer o composto do título (1,9 g, 100 % de rendimento) como um sólido amarelo. D206 (4-((4,4-Difluorociclo-hexil)óxi)-3,5-difluorofenil)methanol
[00352]A uma solução de BH3-THF (1 M em THF, 14,4 mL, 14,4 mmol) foi adicionado ácido 4-((4,4-difluorociclo-hexil)óxi)-3,5-difluorobenzoico (2,1 g, 7,2 mmol) em THF (20 mL) a 0 °C. A mistura foi aquecida ao refluxo e agitada durante 3 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e extinguida com MeOH (10 mL). A solução depois foi concentrada e purificada através de TLC prep (DCM/MeOH = 30/1) para fornecer o composto do título (1,4 g, 70 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,97 - 6,90 (m, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 4,37 - 4,36 (m, 1 H), 2,34 - 1,36 (m, 8 H). D207 Ácido 4-(benzilóxi)-3,5-difluorobenzoico
[00353]A uma solução de ácido 3,4,5-trifluorobenzoico (3,52 g, 20 mmol) e fenilmetanol (2,16 g, 20 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 3,2 g, 80 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinguida com água gelada (100 mL). A mistura foi acidificada com HCl conc. ao pH < 7, extraída com EA (50 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada, evaporada e purificada através de cromatografia instantânea em gel de sílica (PE/EA = 4/1) para fornecer o composto do título (5,0 g, 88 % de rendimento) como um sólido amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,64 - 7,61 (m, 2 H), 7,46 - 7,33 (m, 5 H), 5,31 (s, 2 H). D208 4-(Benzilóxi)-3,5-difluorobenzoato de metila
[00354]Uma solução de ácido 4-(benzilóxi)-3,5-difluorobenzoico (5,0 g, 18,9 mmol) e H2SO4 conc. (1 mL) em MeOH (50 mL) foi aquecida ao refluxo e agitada durante a noite. A solução foi evaporada e tratada com água (30 mL). A mistura foi extraída com EA (50 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea em gel de sílica (PE/EA = 20/1) para fornecer o composto do título (4,6 g, 88 % de rendimento) como óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,58 - 7,53 (m, 2 H), 7,45 - 7,32 (m, 5 H), 5,28 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H). D209 Metil-3,5-difluoro-4-hidroxibenzoato
[00355]Uma mistura de 4-(benzilóxi)-3,5-difluorobenzoato de metila (4,6 g, 16,5 mmol) e Pd/C (10 % úmido, 200 mg) em MeOH (30 mL) foi agitada na temperatura ambiente sob H2 (1 atm) durante 4 horas. A mistura foi filtrada e evaporada para fornecer o composto do título (2,3 g, 74 % de rendimento) como um sólido amarelo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,64 - 7,61 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H). D210 3,5-Difluoro-4-(2-fluoroetóxi)benzoato de metila
[00356]Uma mistura de 3,5-difluoro-4-hidroxibenzoato de metila (1,4 g, 7,45 mmol), 1-bromo-2-fluoroetano (946 mg, 7,45 mmol), Cs2CO3 (2,9 g, 8,9 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi agitada a 70 °C durante 4 horas. A mistura de reação foi lavada com água, extraída com EA (50 mL x 2), seca em Na2SO4, filtrada, concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia instantânea em gel de sílica (PE/EA = 4:1) para fornecer o composto do título (1,5 g, 87 % de rendimento) como óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,57 - 7,54 (m, 2 H), 4,77 (t, J = 3,9 Hz, 1 H), 4,61 (t, J = 3,9 Hz, 1 H), 4,51 - 4,48 (m, 1 H), 4,41 - 4,39 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H). D211 (3,5-Difluoro-4-(2-fluoroetóxi)fenil)methanol
[00357]A uma mistura de 3,5-difluoro-4-(2-fluoroetóxi)benzoato de metila (1,5 g, 6,4 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado LiAlH4 (243 mg, 6,4 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora. MeOH foi adicionado para extinguir a reação. Tartarato de sódio e potássio (sat. 10 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado e purificado por cromatografia instantânea em gel de sílica (PE/EA = 4/1 a 1/1) para fornecer o composto do título (1,16 g, 89 % de rendimento) como óleo incolor. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,96 - 6,87 (m, 2 H), 4,80 - 4,77 (m, 1 H), 4,64 - 4,60 (m, 3 H), 4,42 - 4,39 (m, 1 H), 4,31 - 4,29 (m, 1 H), 2,09 (t, J = 6,0 Hz, 1 H). D212 5-(Hidroximetil)-2-metilbenzonitrila
[00358]A uma solução gelada de 5-formil-2-metilbenzonitrila (0,5 g, 3,44 mmol) em MeOH/2-MeTHF 1:1 (9 mL) foi adicionado NaBH4 (0,145 g, 3,83 mmol), e a mistura de reação foi agitada durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com NH4Cl saturado que resultou em um precipitado branco acinzentado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 5-(hidroximetil)-2-metilbenzonitrila (460 mg, 3,13 mmol, 91 % de rendimento) como um líquido amarelo claro moderadamente viscoso. LC-MS (ESI): m/z 148 [M + H]+; 0,56 min (tempo de retenção). D213 (S)-6-(4-Bromofenetóxi)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-8(3H)-ona
[00359]A uma solução de (S)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona e 2-(4-bromofenil)etanol (103 mg, 0,51 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 38 mg, 0,94 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi extinguido com água (40 mL), extraído com EtOAc (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas através de HPLC prep para fornecer o composto do título (40 mg, 23 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 380 [M + H]+; 2,26 min (tempo de retenção). D214 (R)-3-((3-fluorofenil)etinil)-8,9,9a,10-tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5- c][1,3]oxazin-1(6H)-ona
[00360]Uma mistura de (R)-3-cloro-8,9,9a,10-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona (90 mg, 0,40 mmol), 1-etinil-3- fluorobenzeno (96 mg, 0,80 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02 mmol) e CuI (8 mg, 0,04 mmol) em TEA/MeCN (2 mL/2 mL) foi agitada durante a noite na temperatura ambiente sob N2. A mistura foi evaporada e purificada através de TLC (DCM/MeOH = 20/1) para fornecer o composto do título (25 mg, 20 % de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 312 [M + H]+; 1,89 min (tempo de retenção). D215 (S)-6-((3-Fluorofenil)etinil)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c] pirimidin-8(3H)-ona
[00361]Uma mistura de (S)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (90 mg, 0,42 mmol), 1-etinil-3- fluorobenzeno (101 mg, 0,84 mmol), Pd(PPh3)4 (24 mg, 0,021 mmol) e CuI (8 mg, 0,042 mmol) em TEA/MeCN (1 mL/1 mL) foi agitada na temperatura ambiente sob N2 durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e concentrada, o resíduo foi purificado através de TLC prep (DCM/MeOH = 20:1) para fornecer o composto alvo (30 mg, 24 % de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 298 [M + H]+; 1,85 min (tempo de retenção). D216 (S)-6-((2,4-Difluorofenil)etinil)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00362]Uma mistura de (S)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (100 mg, 0,47 mmol), 1-etinil-2,4- difluorobenzeno (97 mg, 0,70 mmol), Pd(PPh3)4 (27 mg, 0,024 mmol) e CuI (9 mg, 0,047 mmol) em TEA/MeCN (2 mL/2 mL) foi agitada na temperatura ambiente sob N2 durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi purificado através de HPLC prep (Coluna: XB C18, 4,6 x 33 mm; Fase móvel: A: H2O, B: MeCN, 20 a 95 %) para fornecer o composto do título (50 mg, 34 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI): m/z 316 [M + H]+; 1,89 min (tempo de retenção). D217 (S)-3-((3-Fluorofenil)etinil)-7,8,8a,9-tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2 c]- pirimidin-1(6H)-ona
[00363]Uma mistura de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona (90 mg, 0,43 mmol), 1-etinil-3- fluorobenzeno (102 mg, 0,86 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (15 mg, 0,02 mmol), DBU (13 mg, 0,09 mmol), P(n-Bu)3 (8 mg, 0,04 mmol) e Cs2CO3 (168 mg, 0,52 mmol) em DMF (2 mL) foi purgada com N2. A mistura de reação foi aquecida sob condição de micro-ondas a 150 °C durante 10 min. Depois, a reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (MeOH/DCM = 1/30) para fornecer o composto do título (30 mg, 24 %) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 296 [M + H]+; 1,98 min (tempo de retenção). D218 (R)-3-(4-Bromofenetóxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona
[00364]A uma solução de (R )-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona (100 mg, 0,47 mmol) e 2-(4- bromofenil)etanol (105 mg, 0,52 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 38 mg, 0,94 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido com água (40 mL), extraído com EtOAc (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro, concentradas sob pressão reduzida e purificadas através de HPLC prep para fornecer o composto do título (75 mg, 42 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 376 [M + H]+; 2,36 min (tempo de retenção). D219 (S)-7-(4-Bromofenetóxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00365]A uma solução de (S)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona (100 mg, 0,44 mmol) e 2-(4- bromofenil)etanol (96 mg, 0,48 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 35 mg, 0,88 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido com água (40 mL), extraído com EA (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro, concentradas sob pressão reduzida e purificadas através de HPLC prep para fornecer o composto do título (90 mg, 52 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 394 [M + H]+; 2,21 min (tempo de retenção). D220 (R)-7-((3-Fluorofenil)etinil)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00366]Uma mistura de (R)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona (80 mg, 0,35 mmol), 1-etinil-3- fluorobenzeno (85 mg, 0,70 mmol), Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,0175 mmol) e CuI (7 mg, 0,035 mmol) em TEA (2 mL) foi desgaseificada com N2. A reação foi agitada a 120 °C durante 10 min sob irradiação de micro-ondas. A mistura foi evaporada e purificada através de TLC (DCM/MeOH = 30/1) para fornecer o composto do título (20 mg, 15 % de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 312 [M + H]+; 1,65 min (tempo de retenção). D221 (S)-7-((3-Fluorofenil)etinil)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c]-[1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00367]Uma mistura de (S)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona (100 mg, 0,44 mmol), 1-etinil-3- fluorobenzeno (106 mg, 0,88 mmol), Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,022 mmol) e CuI (8 mg, 0,044 mmol) em TEA/MeCN (2 mL/2 mL) foi agitada durante a noite na temperatura ambiente sob N2. A mistura foi evaporada e purificada através de TLC (DCM/MeOH = 20/1) para fornecer o composto do título (30 mg, 22 % de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS: rt = 1,926 min, [M + H]+ =312. LC-MS (ESI): m/z 312 [M + H]+; 1,93 min (tempo de retenção). D222 (S)-7-((2,4-Difluorofenil)etinil)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c] [1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00368]Uma mistura de (S)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona (100 mg, 0,44 mmol), 1-etinil- 2,4-difluorobenzeno (91 mg, 0,66 mmol), Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,022 mmol) e CuI (8 mg, 0,044 mmol) em TEA/MeCN (2 mL/2 mL) foi agitada na temperatura ambiente sob N2 durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi purificado através de TLC prep (DCM/MeOH = 30:1) para fornecer o composto do título (50 mg, 33 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI): m/z 329 [M + H]+; 1,93 min (tempo de retenção). D223 2-Ciclobutóxi-5-formilbenzonitrila
[00369]Uma suspensão de 2-fluoro-5-formilbenzonitrila (300 mg, 2,012 mmol) e carbonato de césio (730 mg, 2,241 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h, e depois aquecida a 60 °C durante 30 min. A mistura de reação foi vertida em água (2 mL) e extraída com EtOAc (3 x 1 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4 anidro), filtrada e concentrada. O bruto foi purificado em um cartucho de sílica Combiflash (12 g) (EtOAc entre 0 a 80 %/hexanos) depois através de HPLC prep em fase reversa [CH3CN entre 10 a 90 %/H2O (NH4OH a 0,1 %)] para fornecer o composto do título (60 mg, 0,298 mmol, 14,82 % de rendimento) como um sólido branco. LC/MS: m/z 202,4 (M + H)+, 0,85 min (tempo de retenção). D224 2-(Ciclopentilóxi)-5-formilbenzonitrila
[00370]Uma suspensão de 2-fluoro-5-formilbenzonitrila (300 mg, 2,012 mmol) e carbonato de potássio (700 mg, 5,06 mmol) em DMSO (2 mL) foi selada e aquecida em Iniciador Biotage usando o alto inicial a 120 °C durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em água (6 mL) e extraída com EtOAc (5 x 2 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4 anidro), filtrada e concentrada. O bruto foi purificado em um cartucho de sílica Combiflash (12 g) (EtOAc entre 0 a 80 %/hexanos) depois ainda purificado através de HPLC prep em fase reversa [CH3CN entre 10 a 90 %/H2O (NH4OH a 0,1 %)] para fornecer o composto do título (23 mg, 0,107 mmol, 5,31 % de rendimento) como um sólido gomoso turvo. LC/MS: m/z 216,6 (M + H)+, 0,94 min (tempo de retenção). D225 7-((2,3-Difluorofenil)etinil)-9-oxo-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)-carboxilato de terc-butila
[00371]Uma solução de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (4 mg, 5,70 μmol), trifenilfosfina (3 mg, 0,011 mmol), iodeto de cobre(I) (3 mg, 0,016 mmol), TEA (0,68 mL, 4,88 mmol), 1-etinil-2,3-difluorobenzeno (0,11 mL, 0,796 mmol) e 7-cloro-9- oxo-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)- carboxilato de terc-butila (0,204 g, 0,624 mmol) em THF (2,5 mL) foi aquecida a 65 °C durante a noite. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a reação foi concentrada. O bruto foi purificado em um cartucho de sílica Combiflash (12 g) (MeOH entre 0 a 20 %/DCM) para fornecer o composto do título (171 mg, 0,399 mmol, 63,9 % de rendimento) como um sólido branco amorfo. LC/MS: m/z 429,2 (M + H)+; 0,79 min (tempo de retenção). D226 7-((2,3-Difluorofenil)etinil)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona
[00372]Uma mistura de 7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona (400 mg, 1,64 mmol, 1,0 equiv), 1-etinil-2,3-difluorobenzeno (272 mg, 1,97 mmol, 1,2 equiv), e Et3N (1,2 mL, 5,0 equiv) em 8 mL de THF foi borbulhada com N2 na temperatura ambiente durante 10 min, seguido por adição de PdCl2(PPh3)2 (115 mg, 0,1 equiv) e CuI (31 mg, 0,1 equiv). A mistura resultante foi tampada e aquecida a 90 °C durante 12 h. A mistura esfriada foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em MeOH a 10 % em DCM (20 mL) e lavado com água (3 mL), diluído com NaHCO3 saturado (2 mL). O aquoso foi retro extraído com MeOH a 10 % em DCM (2 x 5 mL). O orgânico combinado foi seco em Na2SO4, filtrado e concentrado. O material bruto foi purificado por Teledyne-Isco Combiflash (cartucho de gel de sílica de 40 g) para fornecer o composto do título (293 mg) como um sólido de cor castanho claro. LC/MS: m/z 346 (M + H)+; 0,634 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2:CD3OD 1:1): δ 7,29 (t, J = 6,27 Hz, 1 H), 7,26 - 7,17 (m, 1 H), 7,13 - 7,02 (m, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 4,31 - 4,22 (m, 1 H), 4,22 - 4,11 (m, 1 H), 4,00 - 3,92 (m, 1 H), 3,74 - 3,67 (m, 1 H), 3,40 - 3,29 (m, 1 H), 2,84 - 2,73 (m, 2 H), 2,54 - 2,50 (m, 1 H). D227 7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-9-oxo-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)-carboxilato de terc-butila
[00373]A uma solução de 7-cloro-9-oxo-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)-carboxilato de terc-butila (2,832 g, 8,67 mmol) e (3,4-difluorofenil)metanol (1,249 g, 8,67 mmol) em 2-Me-THF anidro (65 mL) foi adicionado NaH (0,867 g, 21,67 mmol) e a reação foi agitada na temperatura ambiente. NH4Cl saturado (50 mL) foi adicionado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea para fornecer 3,303 g (88 %) do composto do título como um sólido marrom claro pegajoso. LC/MS: m/z 435,0 (M + H)+; 0,86 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2): δ 7,31 - 7,22 (m, 1 H), 7,20 - 7,06 (m, 2 H), 5,31 (br. s., 2 H), 5,02 (s, 1 H), 4,13 (dd, J = 8,9, 11,7 Hz, 3 H), 3,94 - 3,79 (m, 1 H), 3,66 (s, 1 H), 3,48 - 3,37 (m, 1 H), 3,21 - 3,08 (m, 1 H), 2,95 - 2,63 (m, 2 H), 1,46 (s, 9 H). D228 7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00374]Uma mistura de 7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-9-oxo-3,4,11,11a-tetra- hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)-carboxilato de terc-butila (3 g, 6,91 mmol) em TFA (20 mL, 260 mmol) foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min. A mistura depois foi concentrada. Este sólido foi tomado em MeOH (30 mL), e resina BIO RAD AG 4-X4 (16 g) foi adicionada. A mistura foi filtrada, e a torta do filtro foi enxaguado com MeOH (2 x 30 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e seco sob alto vácuo para fornecer 1,604 g (70 %) do composto do título como um sólido marrom pegajoso. LC/MS: m/z 335,0 (M + H)+; 0,47 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4): δ 7,40 - 7,31 (m, 1 H), 7,29 - 7,17 (m, 2 H), 5,34 - 5,20 (m, 2 H), 4,21 - 4,06 (m, 1 H), 4,02 - 3,83 (m, 1 H), 3,70 - 3,50 (m, 2 H), 3,17 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 3,05 - 2,89 (m, 1 H), 2,79 - 2,59 (m, 2 H). D229 (1-(7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonil)ciclopropil)carbamato de terc- butila
[00375]Uma solução de T3P 50 % em peso em EtOAc (0,11 mL, 0,185 mmol) foi adicionada, às gotas, durante 1 min, 45 s a uma solução de 7-((3,4- difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin- 9(2H)-ona (50 mg, 0,150 mmol), ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)- ciclopropanocarboxílico (31 mg, 0,154 mmol), e TEA anidra (0,09 mL, 0,649 mmol) em DCM anidro (1 mL) em um frasco de 2 dracma. O frasco foi tampado, e a reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 25 min na temperatura ambiente, a reação foi lavada com ácido cítrico a 10 % (1 mL) e NaHCO3 saturado (1 mL). A mistura foi concentrada e o produto bruto depois foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer 35,9 mg (46 %) do composto do título. LC/MS: m/z 518,1 (M + H)+; 0,82 min (tempo de retenção).
[00376]Os seguintes intermediários D230 a D237 listados na Tabela 1 foram preparados através de um procedimento similar àquele descrito para D229: Tabela 1 D238 (4-(7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonil)tetra-hidro-2H-piran-4- il)carbamato de terc-butila
[00377]Uma solução de HATU (57 mg, 0,150 mmol), ácido 4-((terc- butoxicarbonil)amino)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxílico (37 mg, 0,151 mmol) e TEA anidra (0,05 mL, 0,361 mmol) em DMF anidro (1 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min. 7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona (50 mg, 0,150 mmol) depois foi adicionada, e a agitação foi continuada na temperatura ambiente. Depois de 1,5 h, DCM (2 mL) foi adicionado, e a mistura foi lavada com ácido cítrico a 10 % (1 x 1 mL) e NaHCO3 saturado (1 x 1 mL). A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea para fornecer 30,2 mg (36 %) do composto do título como uma película incolor clara. LC/MS: m/z 562,1 (M + H)+; 0,82 min (tempo de retenção). D239 (1-(7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonil)ciclo-hexil)carbamato de terc- butila
[00378]O composto do título D239 foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para D238 partindo de ácido 1-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico. LC/MS: m/z 560,2 (M + H)+; 0,92 min (tempo de retenção). D240 3-(Benzilamino)oxetan-3-carbonitrila
[00379]Uma solução de oxetan-3-ona (14,0 g, 194 mmol, 1 equiv) em 50 mL de EtOH foi adicionada gradualmente a uma solução agitada e esfriada (banho de gelo) de N-benzilamina (22,9 g, 214 mmol, 1,1 equiv) em 50 mL de EtOH em um frasco de 500 mL, seguido por adição gradual de TMSCN (23,1 g, 233 mmol, 1,2 equiv) em 50 mL de EtOH, e a adição final de NH4Cl (3,1 g, 58 mmol, 0,3 equiv) em uma porção. A mistura resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80 °C durante 18 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi particionado entre EtOAc (50 e 25 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (40 mL). O orgânico foi seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer um resíduo acastanhado (41,2 g). Este material foi re-dissolvido em DCM, adsorvido em isoluto, e dividido em 3 porções iguais. A purificação (cada porção) foi realizada em um sistema de purificação Combiflash Rf Teledyne-Isco usando um cartucho de gel de sílica Redi-Sep de 120 g com eluição por gradiente de EtOAc a 0 % em hexano a EtOAc a 100 % durante um período de 40 min (os primeiros 5 min foi o tempo de espera para EtOAc a 0 % em hexano, taxa de fluxo a 85 mL/min, UV a 254 nm). O produto desejado começou eluindo a 17 min. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer o composto do título (32,1 g) como um óleo espesso de cor amarela clara que se solidificou por envelhecimento. LC/MS: m/z 188,9 (M + H)+; 0,70 min (tempo de retenção). RMN de H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,98 (br. s., 1 H) 3,88 (d, J = 6,53 Hz, 2 H) 4,48 (d, J = 6,53 Hz, 2 H) 4,86 (d, J = 6,78 Hz, 2 H) 7,29 - 7,46 (m, 5 H). D241 Ácido 3-(benzilamino)oxetan-3-carboxílico
[00380]Uma mistura de 3-(benzilamino)oxetan-3-carbonitrila (34,5 g, 183 mmol, 1 equiv) e 61 mL de NaOH 6 N (366 mmol, 2 equiv) em um frasco RB de 500 mL foi aquecida em um banho de óleo a 110 °C durante 20 min. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, e depois esfriada em um banho de gelo. À mistura fria foi adicionado HCl 6 N para ajustar o pH até 7. Uma suspensão espessa resultou, e foi sedimentada na temperatura ambiente durante 30 min, seguido por filtração. A torta foi lavada com água (40 mL) e aspirada sob vácuo na temperatura ambiente durante 2 dias. Os sólidos foram ainda secos sob alto vácuo em P2O5 na temperatura ambiente durante 8 h para fornecer o composto do título (27,1 g) como sólidos em pó bege claro. LC/MS: m/z 207,9 (M + H)+; 0,09 a 0,28 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,72 (s, 2 H) 4,45 (d, J = 6,27 Hz, 2 H) 4,69 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 7,22 - 7,30 (m, 1 H) 7,30 - 7,43 (m, 4 H). D242 (3-(Benzilamino)oxetan-3-il)methanol
[00381]Ácido 3-(benzilamino)oxetan-3-carboxílico (8,0 g, 38,6 mmol, 1 equiv) foi adicionado como sólido, às porções, (em pequenas porções) a uma solução agitada e esfriada (banho de gelo) de LAH (2 M em THF, 50 mL, 100 mmol, 2,6 equiv) em 150 mL de THF em um frasco de 1 L equipado com uma barra de agitação magnética grande, um termômetro, e sob N2. A temperatura de adição (interna) foi em torno de 4 a 6 °C. Adição levou 1 h para completar. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante um adicional de 30 min. A mistura foi diluída com outros 125 mL de THF, seguido por adição cuidadosa de 16,7 mL de solução saturada de Na2SO4. A temperatura interna permaneceu em torno de 15 °C e não excedeu 20 °C. Depois da conclusão da adição da solução de Na2SO4, o banho de gelo foi removido. A mistura esbranquiçada resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 20 min. A suspensão esbranquiçada foi filtrada através de celite. A torta foi lavada repetidamente com EtOAc (total 400 mL). O filtrado foi seco em Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi re-dissolvido em DCM, e absorvido em Isoluto. A purificação foi realizada em um sistema de purificação Combiflash Rf Teledyne-Isco usando um cartucho de gel de sílica Redi-Sep de 120 g com eluição por gradiente de A a 0 % em DCM a A a 50 % em DCM durante um período de 40 min (os primeiros 2 min foi o tempo de espera para A a 0 % em DCM, A foi uma mistura de NH4OH/MeOH/DCM 80/800/3200, taxa de fluxo a 85 mL/min, UV a 254 nm). O produto desejado eluído entre 17 a 22 min. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer o composto do título (5,41 g) como um óleo espesso acastanhado, que se solidificou por envelhecimento. LC/MS: m/z 193,9 (M + H)+; 0,09 a 0,36 min (tempo de retenção). RMN de H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,62 (d, J = 5,52 Hz, 2 H) 3,77 (br. s., 2 H) 4,27 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 4,45 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 4,86 (t, J = 5,65 Hz, 1 H) 7,17 - 7,26 (m, 1 H) 7,30 (t, J = 7,40 Hz, 2 H) 7,34 - 7,43 (m, 2 H). D243 (3-Amino-oxetan-3-il)methanol
[00382]Uma mistura de (3-(benzilamino)oxetan-3-il)metanol (6,50 g, 33,6 mmol) e Pd(OH)2 (20 % em carbono, 618 mg) em 65 mL de MeOH em um frasco Parrde 500 mL foi hidrogenada sob 50 a 55 psi na temperatura ambiente durante um total de 12 h. Pd(OH)2 adicional (200 mg) foi adicionado como uma suspensão em 4 mL de MeOH. Hidrogenação entre 50 a 55 psi foi continuada por outras 4 h. A mistura foi filtrada através de celite e enxaguada com MeOH (15 mL). O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título (3,73 g) como um óleo espesso esverdeado claro. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,83 (s, 2 H) 4,45 (d, J = 6,53 Hz, 2 H) 4,51 (d, J = 6,78 Hz, 2 H). D244 (3-((2,6-Dicloropirimidin-4-il)amino)oxetan-3-il)methanol
[00383](3-Amino-oxetan-3-il)metanol (3,46 g, 33,6 mmol, 1 equiv) foi agitado com DIPEA (5,6 mL, 32,1 mmol, 3 equiv) em 12 mL de THF esfriado em um banho de água (sem gelo). A esta mistura agitada foi adicionada 2,4,6-tricloropirimidina (1,35 mL, 11,8 mmol, 1,1 equiv) durante um período de 3 min. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 48 h. A mistura foi concentrada. O resíduo foi particionado entre água (15 mL), e NaHCO3 saturado (10 mL) e EtOAc (100, 50 e 30 mL). O orgânico foi seco em Na2SO4 e filtrado. O filtrado foi diretamente absorvido em Isoluto e concentrado. O material de Isoluto adsorvido resultante foi dividido em duas metades iguais. Purificação (cada porção) foi realizada em um sistema de purificação Combiflash Rf Teledyne-Isco usando um cartucho de gel de sílica Redi-Sep de 120 g com eluição por gradiente de A a 0 % em hexano a A 100 % em hexano durante um período de 35 min (A foi uma mistura de MeOH a 2,5 % em EtOAc, taxa de fluxo a 85 mL/min, UV a 254 nm). Três picos grandes eluiram para fora. O último pico foi o produto desejado (eluindo a 25 min). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer o composto do título (4,03 g) como um resíduo sólido branco. LC/MS: m/z 249,8 (M + H)+; 0,61 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,79 (d, J = 5,52 Hz, 2 H) 4,41 - 4,61 (m, 4 H) 5,19 (t, J = 5,52 Hz, 1 H) 6,54 (s, 1 H) 8,77 (br. s., 1 H). D245 7-Cloro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,3’-oxetan]-5(3H)-ona
[00384]Uma suspensão de (3-((2,6-dicloropirimidin-4-il)amino)oxetan-3- il)metanol (1,67 g, 6,7 mmol, 1 equiv) e DIPEA (5,8 mL, 33,4 mmol, 5 equiv) em 20 mL de THF em um frasco de 200 mL foi sonicada na temperatura ambiente até que as partículas mais sólidas dissolveram-se e tornaram-se em uma mistura turva. Esta mistura foi refrigerada em um banho de gelo e seguida com adição de anidrido metanossulfônico (2,91 g, 16,69 mmol, 2,5 equiv), às porções, como sólidos. A mistura foi agitada naturalmente (gelo não renovado). Depois de 1 h, a reação foi concluída. A mistura foi concentrada. O resíduo oleoso acastanhado foi tomado em 2,9 mL de DIPEA (2,5 equiv), 4 mL de propionitrila e 10 mL de água. A mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 90 min, esfriada até a temperatura ambiente, e envelhecida durante a noite. A suspensão resultante foi armazenada no refrigerador (4 °C) durante 3 h, seguido por filtração. Os sólidos coletados foram lavados com água (4 mL) e TBME (3 mL), e secos sob alto vácuo para fornecer o composto do título (621 mg) como sólido bege. LC/MS: m/z 213,9 (M + H)+; 0,11 a 0,26 min (tempo de retenção), eluindo na frente do solvente. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,31 (s, 2 H) 4,69 (q, J = 7,28 Hz, 4 H) 5,68 (s, 1 H) 9,72 (s, 1 H). D246 7-Cloro-5-oxo-3,5-di-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,3’-oxetan]-1- carboxilato de terc-butila
[00385]Uma mistura de 7-cloro-1 H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,3‘- oxetan]-5(3H)-ona (207 mg, 1,1 mmol, 1 equiv), Boc-anidrido (278 mg, 1,3 mmol, 1,2 equiv), DMAP (6,5 mg, 0,05 mmol, 0,05 equiv) e DIPEA (464 uL, 2,7 mmol, 2,5 equiv) em 5 mL de THF em um frasco de 20 mL foi agitada na temperatura ambiente durante 4 h. A suspensão foi filtrada. A torta foi lavada com TBME (3 mL) e seca sob vácuo para fornecer o composto do título (258 mg) como um sólido em pó esbranquiçado. LC/MS: m/z 314,0 (M + H)+; 0,72 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 (s, 9 H) 4,44 (s, 2 H) 4,63 (d, J = 7,28 Hz, 2 H) 5,15 (d, J = 7,53 Hz, 2 H) 6,61 (s, 1 H). D247 7-Cloro-1-metil-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,3’-oxetan]-5(3H)-ona
[00386]A uma mistura de 7-cloro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,3’- oxetan]-5(3H)-ona (533 mg, 2,5 mmol, 1 equiv) e Cs2CO3 (1,63 g, 5,0 mmol, 2 equiv) em 20 mL de propionitrila em um frasco de 40 mL foi adicionado sulfato de dimetila (191 uL, 2,0 mmol, 0,8 equiv). A mistura foi aquecida a 90 °C durante 40 min. A mistura quente foi filtrada através de celite. A torta foi lavada com ACN quente (4 x 10 mL) e ACN a 10 % em DCM (20 mL). O filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo sólido acastanhado (518 mg), que foi re-dissolvido em ACN a 10 % em DCM e adsorvido em Isoluto. Purificação foi realizada em um sistema de purificação Combiflash Rf Teledyne-Isco usando um cartucho de gel de sílica Redi-Sep de 80 g com eluição por gradiente de A a 0 % em DCM a A a 100 % em DCM durante um período de 35 min (A foi uma mistura de NH4OH/MeOH/DCM 80/800/3200, taxa de fluxo a 60 mL/min, UV a 254 nm). O produto desejado eluído a 16,5 min. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer o composto do título (193 mg) como um sólido em pó bege. LC/MS: m/z 227,9 (M + H)+; 0,36 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,17 (s, 3 H) 4,32 (s, 2 H) 4,66 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 4,91 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 5,96 (s, 1 H). D248 (4-Aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)methanol
[00387]A um frasco de fundo redondo de 100 mL, ácido 4-aminotetra-hidro- 2H-piran-4-carboxílico (5 g, 34,4 mmol) foi adicionado ao metanol (50 mL) e a solução foi esfriada em gelo. A este, foi adicionado cloreto de tionila (5,03 mL, 68,9 mmol), às gotas, e a solução foi agitada a 0 °C durante 1 h, depois aquecida a 50 °C e agitada durante a noite. O solvente foi evaporado a um sólido branco, que foi tomado em Na2CO3 sat., extraído com DCM, lavado com salmoura, e seco (MgSO4) e evaporado para fornecer 4-aminotetra-hidro-2H-piran-4-carboxilato de metila (2,86 g, 17,9 mmol, 52,1 % de rendimento) como um líquido amarelo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,15 - 1,27 (m, 2 H) 1,43 (s, 2 H) 1,82 (ddd, J = 13,36, 9,22, 4,02 Hz, 2 H) 3,32 - 3,41 (m, 2 H) 3,48 (s, 3 H) 3,54 - 3,64 (m, 2 H).
[00388]A um frasco de fundo redondo de 200 mL em um banho de gelo foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (1,34 g, 35,2 mmol) com agitação estável a 0 °C. Uma solução de 4-aminotetra-hidro-2H-piran-4-carboxilato de metila (2,8 g, 17,59 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (10 ml) foi adicionada, às gotas, por intermédio de funil de adição. Depois da adição do substrato, a reação foi agitada, e aquecida naturalmente até a temperatura ambiente durante 2 h. A reação depois foi extinguida através da adição de 5,9 mL de Na2SO4 saturado (fórmula de têmpera: 4,4 mL/g de LAH) às gotas. O precipitado branco formado foi filtrado e a solução foi evaporada para fornecer (4-aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (1,35 g, 10,29 mmol, 58,5 % de rendimento) como um óleo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,43 (d, J = 13,80 Hz, 2 H) 1,69 (ddd, J = 13,30, 9,16, 4,14 Hz, 2 H) 3,42 (s, 2 H) 3,65 - 3,86 (m, 4 H); LC-MS: (MH+) = 132 rt = 0,08 min. D249 (4-((2,6-Dicloropirimidin-4-il)amino)tetra-hidro-2H-piran-4-il)methanol
[00389]A um frasco de fundo redondo de 100 mL foi adicionado (4-aminotetra- hidro-2H-piran-4-il)metanol (0,68 g, 5,18 mmol) em 10 mL de THF a 0 °C. A este, foi adicionado hidreto de sódio (0,622 g, 15,55 mmol) e a solução foi agitada durante 30 min. 2,4,6-Tricloropirimidina (0,594 mL, 5,18 mmol) dissolvida em tetra-hidrofurano (THF) (15 mL) foi adicionada, às gotas, e depois a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 4 h. A solução foi diluída com acetato de etila e água e as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado (1 x 10 mL), secas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado em um sistema de purificação Combiflash Rf Teledyne-Isco. O resíduo foi dissolvido em 5 mL de DCM e injetado em uma coluna de gel de sílica RediSep Rf Teledyne-Isco (12 g) e foi eluído com um gradiente de DCM a meoh a 10 %/DCM durante 10 minutos. As frações apropriadas foram coletadas e evaporadas para fornecer uma mistura dos dois produtos. As frações foram secas em baixo e re- purificadas em coluna combiflash de 4 g eluindo com um gradiente de hexanos a 50 %/acetato de etila a EtOAc a 100 % fornecendo (4-((2,6-dicloropirimidin-4- il)amino)tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (330 mg, 1,186 mmol, 22,89 % de rendimento) como um sólido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,41 (d, J = 13,30 Hz, 2 H) 1,66 - 1,81 (m, 2 H) 3,72 - 3,84 (m, 4 H) 4,16 - 4,24 (m, 2 H) 6,73 (s, 1 H); LCMS: (MH+) = 279 rt = 0,49 min. D250 7-Cloro-2’,3’,5’,6’-tetra-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piran]- 5(3H)-ona
[00390]A um frasco de fundo redondo de 25 mL foram adicionados (4-((2,6- dicloropirimidin-4-il)amino)tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (200 mg, 0,719 mmol) e DIEA (0,377 mL, 2,157 mmol) em THF (3 mL). A solução foi esfriada a 0 °C e agitada durante 30 min. Cloreto de metanossulfonila (0,067 mL, 0,863 mmol) foi adicionado e depois a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. LCMS mostra que mesilato se formou e a solução foi aquecida a 70 °C durante a noite. Um precipitado branco formou-se e foi filtrado para fornecer 7-cloro-2’,3’,5’,6’-tetra-hidro- 1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piran]-5(3H)-ona (107 mg, 0,443 mmol, 61,6 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,69 - 1,92 (m, 4 H) 3,46 - 3,65 (m, 2 H) 3,70 - 3,83 (m, 2 H) 3,95 (s, 2 H) 6,13 (s, 1 H). D251 7-Cloro-5-oxo-2’,3,3’,5,5’,6’-hexa-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin- 2,4’-piran]-1-carboxilato
[00391]A um frasco de fundo redondo de 100 mL foram adicionadas 7-cloro- 2’,3’,5’,6’-tetra-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piran]-5(3H)-ona (900 mg, 3,73 mmol) e DMF (20 mL). A este, foi adicionado NaH a 60 % (746 mg, 18,65 mmol) e a solução foi agitada durante 1 h. Boc2O (0,94 mL, 5,6 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante 1 h. Depois de 2 h, a reação aparentemente parou, e mais NaH a 60 % (750 mg) foi adicionado seguido por Boc2O (0,94 mL, 5,6 mmol) e a reação agitada durante um de adicional de uma hora na temperatura ambiente. A solução foi tratada com adição de água, às gotas, até a extinção, depois 20 mL adicionados seguido por DCM, os orgânicos separados e o aquoso lavado com DCM (2x), orgânicos combinados, lavados com água (2x), salmoura, secos em sulfato de magnésio e evaporados a um sólido branco. O sólido foi triturado com hexanos e filtrado para fornecer 7-cloro-5-oxo-2’,3,3’,5,5’,6’-hexa-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2- c]pirimidin-2,4’-piran]-1-carboxilato (687 mg, 54 %). RMN de H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,80 - 0,96 (m, 2 H) 1,60 - 1,72 (m, 11H) 2,79 - 2,93 (m, 2 H) 3,45 (t, J = 12,30 Hz, 2 H) 4,06 - 4,18 (m, 4 H) 6,77 (s, 1 H); LC- MS: (MH+) = 342 rt = 0,83 min. D252 (4-((2,6-Dicloropirimidin-4-il)(metil)amino)tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol
[00392]A um frasco de micro-ondas redondo de 20 ml foi adicionado (4- (metilamino)tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (900 mg, 6,20 mmol) em tetrahidrofurano (15 mL) na temperatura ambiente. A este, foram adicionados DIEA (3,25 mL, 18,60 mmol) e 2,4,6-tricloropirimidina (0,711 mL, 6,20 mmol) e a solução foi agitada durante 10 min. O vaso de reação foi selado e irradiado em um micro-ondas Iniciador Biotage usando ajuste de energia no modo normal a 100 °C durante 2 horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em DMSO (1 mL), filtrado através de um acrodisc 0,45 m, e purificado em uma HPLC Gilson (coluna preparatória Sunfire 5 m C18 OBD 30 x 100 mm), eluindo a 30 mL/min com um gradiente linear a partir de CH3CN a 10 %/H2O (TFA a 0,1 %) a CH3CN a 90 %/H2O (TFA a 0,1 %) durante 10 min. As frações desejadas foram concentradas através de rotovap para fornecer (4- ((2,6-dicloropirimidin-4-il)(metil)amino)tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (233 mg, 0,798 mmol, 12,87 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,15 - 2,26 (m, 4 H) 3,08 (s, 3 H) 3,68 - 3,87 (m, 4 H) 4,06 (s, 2 H) 6,53 (s, 1 H); LC-MS: (MH+) = 293 rt = 0,71 min. D253 7-Cloro-1-metil-2’,3’,5’,6’-tetra-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’- piran]-5(3H)-ona.
[00393]A um frasco de cintilação de 20 mL foram adicionados (4-((2,6- dicloropirimidin-4-il)(metil)amino)tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (245 mg, 0,839 mmol) e DIEA (0,879 mL, 5,03 mmol) em THF (4 mL). A solução foi esfriada a 0 °C e agitada durante 30 min. Cloreto de mesila (0,196 mL, 2,52 mmol) foi adicionado (tornou-se turvo de cor bege) e depois a reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 1 h, a mistura de reação foi turva de cor amarela. Depois que a reação foi concluída, a solução foi transferida a um frasco de micro-ondas de 5 mL e o vaso de reação foi selado e irradiado em um micro-ondas Iniciador Biotage usando ajuste de energia no modo normal a 100 °C durante 1 hora. A solução foi evaporada em uma corrente de nitrogênio. A mistura foi filtrada e enxaguada com éter para fornecer um precipitado esbranquiçado que foi o produto esperado 7-cloro-1-metil- 2’,3’,5’,6’-tetra-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piran]-5(3H)-ona (152 mg, 0,594 mmol, 70,9 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,61 (d, J = 12,55 Hz, 2 H) 1,89 - 2,03 (m, 2 H) 2,87 (s, 3 H) 3,41 (t, J = 11,92 Hz, 2 H) 3,89 (d, J = 7,28 Hz, 2 H) 4,00 (s, 2 H) 5,91 (s, 1 H); LC-MS: (MH+) = 256; rt = 0,42 min. D254 4-Amino-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butila
[00394]A um frasco de fundo redondo de 500 mL em um banho de gelo foram adicionados LAH (3,11 g, 82 mmol) ao THF (200 ml) com agitação estável a 0 °C. A solução foi agitada 30 min e depois ácido 4-amino-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- carboxílico (10 g, 40,9 mmol) foi adicionado, às porções, à suspensão de LAH ao longo de 20 minutos e a reação foi aquecida, aquecendo naturalmente até a temperatura ambiente 4 h. Um adicional de 50 mL de THF foi adicionado para facilitar a agitação. A reação depois foi extinguida através da adição, às gotas, de 13,7 mL de Na2SO4 saturado (receita = 4,4 mL de LAH de solução/g). O precipitado branco resultante foi filtrado e a solução evaporada para fornecer 4-amino-4-(hidroximetil)piperidin-1- carboxilato de terc-butila (6,32 g, 27,4 mmol, 67,0 % de rendimento) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,35 - 1,45 (m, 2 H) 1,47 (s, 9 H) 1,54 (dd, J = 9,91, 4,14 Hz, 2 H) 3,22 - 3,33 (m, 2 H) 3,37 (s, 2 H) 3,59 - 3,73 (m, 2 H): LC- MS: (MH+) = 231; rt = 0,52 min. D255 4-((2,6-Dicloropirimidin-4-il)amino)-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de butila
[00395]A um frasco de fundo redondo de 200 mL foi adicionado 4-amino-4- (hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butila (6,32 g, 27,4 mmol) em tetra- hidrofurano (THF) (25,00 mL) a 0 °C. A este, foi adicionado hidreto de sódio a 60 % (3,29 g, 82 mmol) e a solução foi agitada durante 30 min a 0 °C. 2,4,6- Tricloropirimidina (3,15 mL, 27,4 mmol) dissolvida em tetra-hidrofurano (THF) (75 mL) foi adicionada a um frasco de 500 mL e esfriada a 0 °C. A solução de alcóxido foi adicionada, às gotas, por intermédio de pipeta, à solução de pirimidina e a reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Água foi lentamente adicionada (aproximadamente 20 mL) e a solução foi diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado (1 x 10 mL), secas usando MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado em um sistema de purificação Combiflash Rf Teledyne-Isco. O resíduo foi dissolvido em 5 mL de DCM e injetado em uma coluna de gel de sílica RediSep Rf Teledyne-Isco (80 g) e foi eluído com um gradiente de acetato de etila e hexanos (50 a 100 %) durante 30 minutos. As frações desejadas foram concentradas através de rotovap fornecendo 4-((2,6-dicloropirimidin- 4-il)amino)-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butila (3,15 g, 6,10 mmol, 22,21 % de rendimento) como um óleo amarelo. Os dados de RMN indicam uma razão de 73:27 de isômeros desejados para não desejados. Mistura separada na etapa subsequente. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,22 - 1,41 (m, 11H) 1,47 - 1,64 (m, 2 H) 3,09 - 3,26 (m, 2 H) 3,66 (br. s., 2 H) 4,06 - 4,16 (m, 2 H) 6,67 (s, 1 H) 6,98 (s, 1 H); LC-MS: (MH+) = 378; rt = 0,75 min. D256 7-Cloro-5-oxo-3,5-di-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]-1’- carboxilato de terc-butila.
[00396]A um frasco de fundo redondo de 100 mL foram adicionados 4-((2,6- dicloropirimidin-4-il)amino)-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butila (3,15 g, 8,35 mmol) e DIEA (8,75 mL, 50,1 mmol) em THF (40 mL). A solução foi esfriada a 0 °C e agitada durante 30 min. Cloreto de mesila (1,952 mL, 25,05 mmol) foi adicionado (tornou-se turvo) e depois a reação foi agitada em gelo durante 1 h. A solução foi evaporada e o resíduo foi tomado em DCM (5 mL) e purificado em combiflash. O material bruto foi injetado em uma coluna de gel de sílica RediSep Rf Teledyne-Isco (40 g) e foi eluído com um gradiente de acetato de etila e hexanos (0 a 100 %) durante 25 minutos. As frações apropriadas foram coletadas e evaporadas para fornecer 3,4 g de uma mistura de dois isômeros por RMN. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,39 - 1,47 (m, 9 H) 1,55 - 1,70 (m, 2 H) 2,22 - 2,40 (m, 2 H) 2,94 (s, 3 H) 3,01 - 3,10 (m, 2 H) 3,83 (d, J = 12,30 Hz, 2 H) 4,55 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 6,50 (s, 1 H); LC-MS: (MH+) = 456; rt = 1,09 min.
[00397]A um frasco de fundo redondo de 200 mL foram adicionados 4-((2,6- dicloropirimidin-4-il)amino)-4-(((metilsulfonil)óxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc- butila (2 g, 4,40 mmol) e carbonato de potássio (2,43 g, 17,6 mmol) em acetonitrila (80 mL) e água (10 mL). A reação foi agitada a 50 °C durante 6 h. A solução foi diluída com água e acetato de etila, os orgânicos separados e depois lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio e evaporados. O resíduo foi dissolvido em MeOH a 10 %/DCM e purificado através de Combiflash (coluna de gel de sílica de 24 g, MeOH entre 0 a 10 %/DCM, 30 min). As frações foram evaporadas para fornecer 7-cloro-5- oxo-3,5-di-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]-1’-carboxilato de terc-butila (344 mg, 23 %) como um pó amarelo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,43 - 1,54 (m, 9 H) 1,84 (d, J = 6,78 Hz, 2 H) 1,93 - 2,02 (m, 2 H) 3,29 - 3,42 (m, 2 H) 3,73 - 3,85 (m, 2 H) 3,96 (s, 2 H) 6,00 (s, 1 H); LC-MS: (MH+) = 341; rt = 0,66 min. D257 7-Cloro-5-oxo-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]-1,1’(3H,5H)- dicarboxilato de di-terc-butila
[00398]A um frasco de fundo redondo de 100 mL foi adicionado 7-cloro-5-oxo- 3,5-di-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]-1’-carboxilato de terc- butila (344 mg, 1,01 mmol) em THF (20 mL) e este foi esfriado em gelo e agitado durante 15 min. A este, foi adicionado hidreto de sódio a 60 % (202 mg, 5,05 mmol) e a solução foi agitada em gelo durante 15 min. Anidrido Boc (440 mg, 2,02 mmol) foi adicionado por intermédio de pipeta, depois agitado durante 30 min em gelo, depois aquecido até a temperatura ambiente e agitado durante 1 h. A mistura foi tratada com água e depois acetato de etila e os orgânicos foram lavados com salmoura e depois evaporados a um pó branco. O pó foi triturado com hexanos para fornecer um pó branco (263 mg, 60 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,42 - 1,52 (m, 9 H) 1,57 - 1,65 (m, 9 H) 1,67 - 1,78 (m, 2 H) 2,60 - 2,85 (m, 4 H) 4,11 (s, 2 H) 6,77 (s, 1 H) LC-MS: (MH+) = 441; rt = 1,04 min. D258 7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-5-oxo-3,5-di-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2- c]pirimidin-2,4’-piperidin]-1’-carboxilato de terc-butila
[00399]A um frasco de fundo redondo de 25 mL foi adicionado (3,4- difluorofenil)metanol (102 mL, 0,895 mmol) em THF (5 mL) e este foi esfriado em gelo e agitado durante 15 min. A este, foi adicionado hidreto de sódio a 60 % (120 mg, 2,99 mmol) e a solução foi agitada em gelo durante 15 min. 7-Cloro-5-oxo-1H- espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]-1,1’(3H,5H)-dicarboxilato de di-terc-butila sólido (263 mg, 0,598 mmol) foi adicionado, e depois agitado durante 30 min em gelo; a solução foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura foi tratada com água e depois acetato de etila, o aquoso extraído com acetato de etila, os orgânicos combinados, lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio e evaporados a um óleo. O resíduo foi dissolvido em 2 mL de DMSO e purificado por HPLC Gilson (Coluna Sunfire C18-gradiente entre 10 a 90 % de água/acetonitrila durante 12 minutos) para fornecer 7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-5-oxo-3,5-di-hidro-1H- espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]-1’-carboxilato de terc-butila (93 mg, 35 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (s, 9 H) 1,67 (br. s., 2 H) 1,78 (br. s., 2 H) 3,30 (br. s., 2 H) 3,52 (br. s., 2 H) 3,89 (br. s., 2 H) 5,28 - 5,45 (m, 3 H) 7,33 (br. s., 1 H) 7,44 - 7,64 (m, 2 H) 9,51 - 9,82 (m, 1 H); LC-MS: (MH+) = 449; rt = 0,81 min. D259 Ácido 4-amino-1-benzilpiperidin-4-carboxílico.
[00400]O composto do título foi sintetizado em 2 etapas a partir de 1- benzilpiperidin-4-ona para fornecer um sólido amarelo (10,25 g, 81 %) (Veja, procedimentos descritos em WO2006052722). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,25 (d, J = 12,80 Hz, 2 H) 1,91 - 2,03 (m, 2 H) 2,25 (t, J = 10,29 Hz, 2 H) 2,43 - 2,50 (m, 2 H) 7,19 - 7,34 (m, 5 H); LC-MS MH+ = 235; rt = 0,17 min. D260 (4-Amino-1-benzilpiperidin-4-il)metanol.
[00401]A um frasco de fundo redondo de 200 mL, ácido 4-amino-1- benzilpiperidin-4-carboxílico (10,25 g, 43,7 mmol) foi adicionado ao metanol (100 mL) e a solução foi esfriada em gelo. A este, foi adicionado cloreto de tionila (6,39 mL, 87 mmol), às gotas, e a solução foi agitada a 0 °C durante 1 h, depois aquecida até a temperatura ambiente, depois aquecida a 50 °C e agitada durante o final de semana. A solução foi filtrada e o solvente foi evaporado a um líquido oleoso, que foi tomado em Na2CO3 sat., extraído com DCM, lavado com salmoura e seco usando MgSO4 e evaporado para fornecer 4-amino-1-benzilpiperidin-4-carboxilato de metila (4,21 g, 16,95 mmol, 38,8 % de rendimento) como um líquido amarelo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,52 - 1,63 (m, 2 H) 2,15 (dt, J = 13,36, 6,74 Hz, 2 H) 2,52 (d, J = 4,27 Hz, 4 H) 3,54 (s, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 7,18 - 7,42 (m, 5 H); LC-MS: (MH+) = 249; rt = 0,26 min.
[00402]A um frasco de fundo redondo de 200 mL foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (1,287 g, 33,9 mmol) ao tetra-hidrofurano (45 mL) com agitação estável a 0 °C. O funil de adição foi carregado com uma solução de 4-amino-1-benzilpiperidin- 4-carboxilato de metila (4,21 g, 16,95 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) e adicionada, às gotas, à suspensão de LAH ao longo de 10 minutos e a reação foi agitada, aquecendo naturalmente até a temperatura ambiente durante 2 h. A reação depois foi extinguida, às gotas, através da adição de 5,7 mL de Na2SO4 saturado (receita = 4,4 mL de LAH de solução/g). O precipitado branco resultante foi filtrado e a solução evaporada para fornecer (4-amino-1-benzilpiperidin-4-il)metanol (2,5 g, 11,35 mmol, 66,9 % de rendimento) como um óleo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,39 (d, J = 13,55 Hz, 2 H) 1,53 - 1,64 (m, 2 H) 2,22 - 2,35 (m, 2 H) 2,45 - 2,56 (m, 2 H) 3,29 (s, 2 H) 3,47 (s, 2 H) 7,14 - 7,32 (m, 5 H); LC-MS: (MH+) = 221; rt = 0,16 min. D261 (1-Benzil-4-((2,6-dicloropirimidin-4-il)amino)piperidin-4-il)methanol
[00403]A um frasco de fundo redondo de 250 mL foi adicionado (4-amino-1- benzilpiperidin-4-il)metanol (2,5 g, 11,35 mmol) em 25 mL de THF a 0 °C. A este, foi adicionado hidreto de sódio (1,362 g, 34,0 mmol) e a solução foi agitada durante 30 min. 2,4,6-Tricloropirimidina (1,301 mL, 11,35 mmol) dissolvida em THF (25 mL) foi adicionada, às gotas, e depois a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi diluída com acetato de etila e água, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado, secas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado em um sistema de purificação Combiflash Rf Teledyne-Isco. O resíduo foi dissolvido em 10 mL de DCM e injetado em uma coluna de gel de sílica RediSep Rf Teledyne-Isco (40 g) e foi eluído com um gradiente de acetato de etila e hexanos (50 a 100 %) durante 30 minutos. As frações apropriadas foram coletadas e evaporadas para fornecer (1-benzil-4-((2,6- dicloropirimidin-4-il)amino)piperidin-4-il)metanol (732 mg, 1,993 mmol, 17,56 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,75 (t, J = 10,92 Hz, 2 H) 2,32 (d, J = 11,04 Hz, 4 H) 2,71 (d, J = 11,80 Hz, 2 H) 3,55 (s, 2 H) 3,83 (s, 2 H) 6,59 (s, 1 H) 7,24 - 7,39 (m, 5 H); LC-MS: (MH+) = 368; rt = 0,67 min. D262 1’-Benzil-7-cloro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]-5(3H)-ona
[00404]A um frasco de fundo redondo de 25 mL foi adicionado (1-benzil-4- ((2,6-dicloropirimidin-4-il)amino)piperidin-4-il)metanol (732 mg, 1,993 mmol) e DIEA (1,044 mL, 5,98 mmol) em THF (10 mL). A solução foi esfriada a 0 °C e agitada durante 30 min. Cloreto de metanossulfonila (0,186 mL, 2,392 mmol) foi adicionado e depois a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada 3 h, a reação não estava completa, assim cloreto de mesila adicional (0,186 mL, 2,392 mmol) foi adicionado e a solução foi aquecida a 70 °C durante a noite. DIEA adicional (2 mL, 12 mmol) foi adicionado e aquecido a 70 °C durante 2 h. A solução depois foi diluída com acetato de etila e água, resultando em um precipitado marrom que foi filtrado para fornecer 1’- benzil-7-cloro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]-5(3H)-ona (409 mg, 1,236 mmol, 62,0 % de rendimento) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,78 (d, J = 16,31 Hz, 4 H) 2,29 (br. s., 2 H) 2,52 (br. s., 2 H) 3,80 (br. s., 2 H) 5,62 (br. s., 1 H) 7,21 - 7,44 (m, 5 H) 9,05 (br. s., 1 H); LC-MS (MH+) = 331; rt = 0,46 min. D263 1’-Benzil-7-cloro-5-oxo-3,5-di-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’- piperidin]-1-carboxilato de terc-butila
[00405]A um frasco de fundo redondo de 25 mL foram adicionados 1’-benzil- 7-cloro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]-5(3H)-ona (408 mg, 1,233 mmol) e DIEA (0,646 mL, 3,70 mmol) em THF (10 mL). A este, foi adicionado DMAP (75 mg, 0,617 mmol) e a solução foi agitada durante 10 min. Boc2O (0,430 mL, 1,850 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante 1 h. A solução foi diluída com acetato de etila e água e as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado, secas usando MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 1’-benzil-7-cloro-5-oxo-3,5-di-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]-1- carboxilato de terc-butila (525 mg, 1,218 mmol, 99 % de rendimento) como um sólido escuro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,52 - 1,69 (m, 11H) 1,98 (t, J = 11,54 Hz, 2 H) 2,75 (t, J = 12,17 Hz, 2 H) 2,84 - 2,94 (m, 2 H) 3,45 (br. s., 2 H) 3,95 (s, 2 H) 6,66 (s, 1 H) 7,18 - 7,28 (m, 5 H); LC-MS: (MH+) = 431; rt = 0,73 min. Exemplos E1 Sal de trifluoroacetato de 3-((4-fluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00406]A uma solução de 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona (30 mg, 0,13 mmol) e (4- fluorofenil)metanol (16,8 mg, 0,13 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado hidreto de sódio (10,6 mg, 0,27 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min, depois extinguida com água. Purificação direta por intermédio de MDAP fornecendo o produto do título do sal de TFA (25 mg, 43,8 %) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,38 (m, 2 H), 7,04 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 5,27 (s, 1 H), 4,27 (t, 1 H), 3,97 - 3,88 (m, 2 H), 3,69 (m, 2 H), 3,08 (m, 1 H), 2,01 (m, 2 H), 1,82 (m, 1 H), 1,57 - 1,49 (m, 3 H). E2 3-((3,4,5-Trifluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00407]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (3,4,5-trifluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 352 [M + H]+; 2,33 min (tempo de retenção). E3 3-((3,5-Difluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo-[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00408]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3,5-difluorofenil)metanol e 3-cloro-6,7,8,9,9a,10- hexa-hidro-1H-pirido-[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 1,37 min (tempo de retenção). E4 4-(((1-Oxo-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-3-il)óxi)metil)benzonitrila
[00409]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de 4-(hidroximetil)benzonitrila e 3-cloro- 6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido-[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 323 [M + H]+; 1,30 min (tempo de retenção). E5 3-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00410]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3,4-difluorofenil)metanol e 3-cloro-6,7,8,9,9a,10- hexa-hidro-1H-pirido-[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 1,21 min (tempo de retenção). E6 3-(((1-Oxo-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-3-il)óxi)metil)benzonitrila
[00411]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e 3-(hidroximetil)benzonitrila. LC-MS (ESI): m/z 323 [M + H]+; 1,30 min (tempo de retenção). E7 3-((3-Cloro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00412]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido- [1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)metanol LC-MS (ESI): m/z 400 [M + H]+; 1,49 min (tempo de retenção). E8 3-((2,4-Difluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00413]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido- [1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (2,4-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 2,14 min (tempo de retenção). E9 3-((4-Metilbenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1-ona
[00414]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e p-tolil-metanol. LC-MS (ESI): m/z 312 [M + H]+; 2,28 min (tempo de retenção). E10 5-(((1-Oxo-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-3-il)óxi)metil)-2-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila
[00415]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e 5-(hidroximetil)-2-((5- (trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila. LC-MS (ESI): m/z 484 [M + H]+; 2,63 min (tempo de retenção). E11 2-Cloro-5-(2-fluoro-4-(((1-oxo-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3-il)óxi)metil)fenóxi)benzonitrila
[00416]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de 2-cloro-5-(2-fluoro-4- (hidroximetil)fenóxi)benzonitrila e 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 467 [M + H]+; 2,80 min (tempo de retenção). E12 5-(((1-Oxo-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-3-il)óxi)metil)-2-(3-(trifluorometil)fenóxi)benzonitrila
[00417]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de 5-(hidroximetil)-2-(3- (trifluorometil)fenóxi)benzonitrila e 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1Hpirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 483 [M + H]+; 2,95 min (tempo de retenção). E13 3-((4-Fluoro-3-(trifluorometil)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido- [1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00418]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)metanol e 3-cloro- 6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido-[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 384 [M + H]+; 2,52 min (tempo de retenção). E14 3-((3,4-Difluoro-5-metilbenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H pirido[1’,2’:3,4]imidazo-[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00419]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3,4-difluoro-5-metilfenil)metanol e 3-cloro- 6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido-[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 348 [M + H]+; 2,40 min (tempo de retenção). E15 3-Fluoro-5-(((1-oxo-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-3-il)óxi)metil)benzonitrila
[00420]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de 3-fluoro-5-(hidroximetil)benzonitrila e 3-cloro- 6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]-imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 341[M + H]+; 2,09 min (tempo de retenção). E16 3-((3-Cloro-4,5-difluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00421]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3-cloro-4,5-difluorofenil)metanol e 3-cloro- 6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 368 [M + H]+; 2,52 min (tempo de retenção). E17 3-((3-Fluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa- hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00422]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3-fluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4- il)óxi)fenil)metanol e 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]+; 1,99 min (tempo de retenção). E18 3-((4-(3,4-Difluorofenóxi)-3-fluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00423]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (4-(3,4-difluorofenóxi)-3- fluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 444 [M + H]+; 2,88 min (tempo de retenção). E19 2-(3,4-Difluorofenóxi)-5-(((1-oxo-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo-[1,2-c]pirimidin-3-il)óxi)metil)benzonitrila
[00424]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e 2-(3,4-difluorofenóxi)-5- (hidroximetil)benzonitrila. LC-MS (ESI): m/z 451 [M + H]+; 2,73 min (tempo de retenção). E20 2-Cloro-4-(2-ciano-4-(((1-oxo-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3-il)óxi)metil)fenóxi)benzonitrila
[00425]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e 2-cloro-4-(2-ciano-4- (hidroximetil)fenóxi)benzonitrila. LC-MS (ESI): m/z 474 [M + H]+; 2,70 min (tempo de retenção). E21 3-((3,5-Difluoro-4-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10- hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00426]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (3,5-difluoro-4-((5-(trifluorometil)piridin- 3-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 495 [M + H]+; 2,78 min (tempo de retenção). E22 3-((3-Fluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa- hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00427]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3-fluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)fenil)metanol e 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]+; 1,04 min (tempo de retenção). E23 5-(((1-Oxo-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-3-il)óxi)metil)-2-(4-(trifluorometil)fenóxi)benzonitrila
[00428]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona (trifluorometil)fenóxi)benzonitrila. LC-MS (ESI): m/z 483 [M + H]+; 2,90 min (tempo de retenção). E24 2-(4-Cloro-3-fluorofenóxi)-5-(((1-oxo-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido- [1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3-il)óxi)metil)benzonitrila
[00429]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e 2-(4-cloro-3-fluorofenóxi)-5- (hidroximetil)benzonitrila. LC-MS (ESI): m/z 467 [M + H]+; 2,85 min (tempo de retenção). E25 3-((3,5-Difluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10- hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00430]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3,5-difluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)fenil)metanol e 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 495 [M + H]+; 1,07 min (tempo de retenção). E26 3-((4-((2-Cloropiridin-4-il)óxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro- 1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00431]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (4-((2-cloropiridin-4-il)óxi)-3,5- difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 461 [M + H]+; 2,58 min (tempo de retenção). E27 3-((3-Cloro-4-fluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00432]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (3-cloro4-fluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 350 [M + H]+; 2,36 min (tempo de retenção). E28 3-(2-Fluoro-4-(((1-oxo-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3-il)óxi)metil)fenóxi)-5- (trifluorometil)benzonitrila
[00433]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de 3-(2-fluoro-4-(hidroximetil)fenóxi)-5- (trifluorometil)benzonitrila e 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 501 [M + H]+; 2,91 min (tempo de retenção). E29 3-((3-Cloro-5-fluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00434]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (3-cloro-5-fluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 350 [M + H]+; 2,42 min (tempo de retenção). E30 (R)-3-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00435]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (R)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (3,4-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 2,29 min (tempo de retenção). E31 (S)-3-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00436]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (S)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (3,4-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 2,23 min (tempo de retenção). E32 (S)-3-((3,4,5-Trifluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00437]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (S)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (3,4,5-trifluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 352 [M + H]+; 2,37 min (tempo de retenção). E33 (S)-3-(((1-Oxo-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-3-il)óxi)metil)benzonitrila
[00438]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (S)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e 3-(hidroximetil)benzonitrila. LC-MS (ESI): m/z 323 [M + H]+; 2,40 min (tempo de retenção). E34 (S)-3-((4-Fluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo-[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00439]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (S)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (4-fluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 316 [M + H]+; 2,31 min (tempo de retenção). E35 (S)-3-((3,5-Difluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00440]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (S)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (3,5-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 2,76 min (tempo de retenção). E36 (S)-3-(2-(Tiofen-2-il)etóxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00441]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (S)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e 2-(tiofen-2-il)etanol. LC-MS (ESI): m/z 318 [M + H]+; 2,69 min (tempo de retenção). E37 3-((3,5-difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10- hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00442]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3,5-difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4- il)óxi)fenil)metanol e 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 495 [M + H]+; 2,04 min (tempo de retenção). E38 3-((3-Fluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa- hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00443]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3-fluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)fenil)metanol e 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]+; 1,04 min (tempo de retenção). E39 3-((3,5-Difluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10- hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00444]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3,5-difluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)fenil)metanol e 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 495 [M + H]+; 1,07 min (tempo de retenção). E40 (S)-3-((3-Fluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10- hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00445]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3-fluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4- (S)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]+; 1,03 min (tempo de retenção). E41 3-((4-Fluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00446]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3,5-difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4- il)óxi)fenil)metanol e 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 495 [M + H]+; 1,05 min (tempo de retenção). E42 (S)-3-((3-Fluoro-4-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10- hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00447]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3-fluoro-4-((5-(trifluorometil)piridin-3- (S)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]+; 1,03 min (tempo de retenção). E43 3-((3-Fluoro-4-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10- hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00448]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3-fluoro-4-((2-(trifluorometil)pirimidin-5- il)óxi)fenil)metanol e 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 478 [M + H]+; 1,24 min (tempo de retenção). E44 3-((3-Fluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa- hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00449]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de 3-fluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4- il)óxi)fenil)metanol e 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido-[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]+; 1,99 min (tempo de retenção). E45 3-((3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10- hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00450]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3,5-difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4- il)óxi)fenil)metanol e 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 495 [M + H]+; 1,06 min (tempo de retenção). E46 3-((3-Fluoro-4-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10- hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00451]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3-fluoro-4-((2-(trifluorometil)pirimidin-5- il)óxi)fenil)metanol e 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 478 [M + H]+; 2,00 min (tempo de retenção). E47 3-((3-Fluoro-4-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa- hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00452]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3-fluoro-4-((5-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)fenil)metanol e 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]+; 1,99 min (tempo de retenção). E48 3-((3-Fluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa- hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00453]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3-fluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)fenil)metanol e 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]+; 1,08 min (tempo de retenção). E49 3-((3,5-Difluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10- hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00454]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3,5-difluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)fenil)metanol e 3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 495 [M + H]+; 1,10 min (tempo de retenção). E50 (S)-3-((3,5-Difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10- hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00455]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3,5-difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4- (S)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona LC-MS (ESI): m/z 430 [M + H]+; 1,34 min (tempo de retenção). E51 (S)-3-((3-Fluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa- hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00456]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3-fluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4- (S)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona LC-MS (ESI): m/z 412 [M + H]+; 1,15 min (tempo de retenção). E52 (R)-3-((3-Fluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00457]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (R)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (3-fluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 316 [M + H]+; 3,83 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,34 - 7,26 (m, 1 H), 7,17 - 7,11 (m, 2 H), 7,02 - 6,97 (m, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 4,99 (s, 1 H), 4,24 - 4,19 (m, 1 H), 3,77 - 3,64 (m, 2 H), 3,55 - 3,51 (m, 1 H), 3,02 - 2,97 (m, 1 H), 2,01 - 1,92 (m, 2 H), 1,76 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 1,61 - 1,45 (m,3H). E53 (R)-3-((3,5-Difluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00458]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (R)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (3,5-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 3,97 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,91 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 6,75 - 6,71 (m, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 5,00 (s, 1 H), 4,24 - 4,19 (m, 1 H), 3,78 - 3,76 (m, 1 H), 3,69 - 3,65 (m, 1 H), 3,56 - 3,53 (m, 1 H), 3,04 - 3,00. E54 (R)-3-((3,4,5-Trifluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00459]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (R)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (3,4,5-trifluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 352 [M + H]+; 4,10 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,02 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 4,98 (s, 1 H), 4,24 - 4,19 (m, 1 H), 3,79 - 3,75 (m, 1 H), 3,69 - 3,64 (m, 1 H), 3,56 - 3,52 (m, 1 H), 3,04 - 2,97 (m, 1 H), 1,95 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 1,78 - 1,76 (m, 1 H), 1,57 - 1,48 (m,3H). E55 (R)-3-((2,4-Difluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c] pirimidin-1-ona
[00460]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (R)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (2,4-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 3,88 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,49 - 7,43 (m, 1 H), 6,88 - 6,79 (m, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 4,95 (s, 1 H), 4,24 - 4,19 (m, 1 H), 3,77 - 3,72 (m, 1 H), 3,69 - 3,64 (m, 1 H), 3,51 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,99 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 2,01 - 1,93 (m, 2 H), 1,76 - 1,73 (m, 1 H), 1,59 - 1,46 (m,3H). E56 (R)-3-((2,3-Difluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00461]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (R)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (2,3-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 3,88 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,26 - 7,21 (m, 1 H), 7,14 - 7,05 (m, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 4,97 (s, 1 H), 4,24 - 4,19 (m, 1 H), 3,77 - 3,53 (m, 2 H), 3,51 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,03 - 2,96 (m, 1 H), 1,96 (t, J = 9,0 Hz, 2 H), 1,75 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 1,60 - 1,43 (m, 3 H). E57 (S)-3-((2,4-Difluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00462]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (S)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (2,4-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 3,30 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,46 - 7,43 (m, 1 H), 6,87 - 6,77 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 4,94 (s, 1 H), 4,23 - 4,16 (m, 1 H), 3,76 - 3,61 (m, 2 H), 3,51 - 3,46 (m, 1 H), 2,98 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 2,02 - 1,44 (m, 6 H). E58 (S)-3-((2,3-Difluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00463]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (S)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (2,3-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 3,89 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,28 - 7,05 (m, 3 H), 5,46 (s, 2 H), 4,97 (s, 1 H), 4,24 - 4,18 (m, 1 H), 3,78 - 3,49 (m, 3 H), 2,99 (d, J = 2,7Hz, 1 H), 1,96 - 1,45 (m, 6 H). E59 (S)-3-((2,4,5-Trifluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00464]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (S)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (2,4,5-trifluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 352 [M + H]+; 4,00 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,33 - 7,27 (m, 1 H), 6,97 - 6,88 (m, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 4,97 (m, 1 H), 4,25 - 4,18 (m, 1 H), 3,76 - 3,50 (m, 3 H), 3,01 - 3,00 (m, 1 H), 1,97 - 1,93 (m, 2 H), 1,77 - 1,75 (m, 2 H), 1,52 - 1,46 (m, 3 H). E60 (S)-3-((3-Fluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00465]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (S)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona e (3-fluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 316 [M + H]+; 3,83 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,32 - 7,27 (m, 1 H), 7,17 - 7,09 (m, 2 H), 6,98 (d, J = 1,8 Hz,1H), 5,38 (s, 2 H), 4,99 (s, 1 H), 4,24 - 4,17 (m, 1 H), 3,74 - 3,62 (m, 2 H), 3,54 - 3,50 (m, 1 H), 3,01 - 2,98 (m, 1 H), 1,95 - 1,91 (m, 3 H), 1,73 (s, 1 H), 1,51 - 1,45 (m, 3 H). E61 (S)-3-((2,4-Difluorobenzil)(metil)amino)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00466]A uma solução de (S)-3-((2,4-difluorobenzil)amino)-6,7,8,9,9a,10- hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona (64,0 mg, 0,193 mmol) e K2CO3 (133 mg, 0,965 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado CH3I (137 mg, 0,965 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água (10 mL), extraída com EtOAc (30 mL x 3), lavada com salmoura (10 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com HPLC prep para fornecer o composto do título (39 mg, 59 %) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI): m/z 347 [M + H]+; 3,11 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,61 - 7,58 (m, 1 H), 6,88 - 6,73 (m, 2 H), 4,63 (s, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 4,12 - 4,04 (m, 1 H), 3,56 - 3,45 (m, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 2,92 - 2,88 (m, 1 H), 1,97 - 1,90 (m, 2 H), 1,76 - 1,60 (m, 1 H), 1,56 - 1,36 (m, 3 H). E62 (R)-3-((3,5-Difluoro-4-(1-(2-fluoroetil)ciclopropóxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10- hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00467]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (3,5-difluoro-4-(1-(2- fluoroetil)ciclopropóxi)fenil)metanol e (R)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 436 [M + H]+; 4,48 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,97 - 6,92 (m, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 4,98 (s, 1 H), 4,84 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,73 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,24 - 4,19 (m, 1 H), 3,79 - 3,74 (m, 1 H), 3,69 - 3,64 (m, 1 H), 3,55 - 3,52 (m, 1 H), 3,03 - 2,97 (m, 1 H), 2,18 - 2,15 (m, 1 H), 2,11 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,97 - 1,93 (m, 2 H), 1,78 - 1,75 (m, 1 H), 1,54 - 1,45 (m, 3 H), 1,09 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 0,67 - 0,64 (m, 2 H). E63 3-((3,5-Difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00468]À solução de 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidropirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona (85 mg, 0,402 mmol) e (3,5-difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4- il)óxi)fenil)metanol (96 mg, 0,402 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), hidreto de sódio (48,2 mg, 1,205 mmol) foi adicionado a 0 °C e agitado por 10 min. A mistura resultante foi extinguida e purificada por intermédio de coluna instantânea C-18, o solvente foi removido fornecendo sólido branco de 3-((3,5-difluoro-4-((1-metil-1H- pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin- 1 (6H)-ona (55 mg, 0,126 mmol, 31,3 % de rendimento). LC-MS (ESI): m/z 416 [M + H]+; 3,55 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,61 (s, 1 H), 7,32 - 7,27 (m, 3 H), 5,34 (s, 1 H), 5,30 - 5,23 (q, 2 H), 4,10 - 4,01 (m, 2 H), 3,89 - 3,85 (m, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,40 - 3,28 (m, 2 H), 2,03 - 1,87 (m, 3 H), 1,49 - 1,42 (m, 1 H). E64 3-((4-((1-Etil-1H-pirazol-4-il)óxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00469]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (4-((1-etil-1H-pirazol-4-il)óxi)-3,5- difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 430 [M + H]+; 3,71 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,66 (s, 1 H), 7,38 - 7,28 (m, 3 H), 5,34 (s, 1 H), 5,30 - 5,23 (q, 2 H), 4,07 - 3,99 (m, 4 H), 3,88 - 3,85 (m, 1 H), 3,35 - 3,28 (m, 2 H), 2,08 - 1,89 (m, 3 H), 1,49 - 1,39 (m, 1 H), 1,33 - 1,23 (t, 3 H). E65 3-((3,5-Difluoro-4-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00470]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,5-difluoro-4-((1-isopropil-1H- pirazol-4-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 444 [M + H]+; 2,56 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,69 (s, 1 H), 7,32 - 7,26 (m, 3 H), 5,34 (s, 1 H), 5,30 - 5,23 (q, 2 H), 4,40 - 4,34 (m, 1 H), 4,09 - 4,01 (m, 2 H), 3,89 - 3,83 (m, 1 H), 3,31 - 3,28 (m, 2 H), 2,03 - 1,86 (m, 3 H), 1,49 - 1,39 (m, 1 H), 1,36 - 1,34 (d, 6 H). E66 (R)-3-((3,5-Difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00471]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,5-difluoro-4-((1-metil-1H- pirazol-4-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 416 [M + H]+; 2,28 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,61 (s, 1 H), 7,32 - 7,27 (m, 3 H), 5,34 (s, 1 H), 5,30 - 5,23 (q, 2 H), 4,10 - 4,01 (m, 2 H), 3,89 - 3,85 (m, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,40 - 3,28 (m, 2 H), 2,03 - 1,87 (m, 3 H), 1,49 - 1,42 (m, 1 H). E67 (R)-3-((3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9- tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-(6H)-ona
[00472]A uma solução de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona (85 mg, 0,402 mmol) e (3,5-difluoro- 4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)fenil)metanol (123 mg, 0,402 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (48,2 mg, 1,205 mmol) a 0 °C e agitada durante 10 min. A mistura de reação foi extinguida e a purificação por intermédio de coluna instantânea C-18 forneceu o composto do título (50 mg, 0,099 mmol, 24,62 % de rendimento) como um branco. LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]+; 2,83 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,70 - 8,68 (d, 1 H), 7,67 - 7,66 (d, 1 H), 7,47 - 7,45 (d, 2 H), 7,33 - 7,31 (dd, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 5,37 - 5,30 (q, 2 H), 4,10 - 4,02 (m, 2 H), 3,90 - 3,84 (m, 1 H), 3,33 - 3,27 (m, 2 H), 2,04 - 1,85 (m, 3 H), 1,50 - 1,42 (m, 1 H). RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6): δ (ppm):-66,65,-126,83. E68 (R)-3-((3-Fluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00473]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3-fluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4- il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 398 [M + H]+; 2,28 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,76 (s, 1 H), 7,40 - 7,36 (m, 2 H), 7,19 - 7,17 (d, 1 H), 7,09 - 7,05 (t, 1 H), 5,29 (s, 1 H), 5,25 - 5,18 (q, 2 H), 4,08 - 4,00 (m, 2 H), 3,89 - 3,82 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,30 - 3,25 (m, 2 H), 2,03 - 1,83 (m, 3 H), 1,48 - 1,41 (m, 1 H). E69 (R)-3-((3-Fluoro-4-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9- tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00474]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3-fluoro-4-((2- (trifluorometil)pirimidin-5-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 464 [M + H]+; 2,71 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,89 (s, 2 H), 7,56 - 7,47 (m, 2 H), 7,36 - 7,34 (d, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 5,35 - 5,28 (q, 2 H), 4,07 - 4,01 (m, 2 H), 3,90 - 3,84 (m, 1 H), 3,33 - 3,27 (m, 2 H), 2,08 - 1,84 (m, 3 H), 1,49 - 1,39 (m, 1 H). E70 (R)-3-((3,4,5-Trifluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00475]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,4,5-trifluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 338 [M + H]+; 2,37 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,41 - 7,37 (m, 2 H), 5,34 (s, 1 H), 5,30 - 5,23 (s, 2 H), 4,09 - 4,03 (m, 2 H), 3,89 - 3,83 (m, 1 H), 3,40 - 3,28 (m, 2 H), 2,20 - 1,97 (m, 3 H), 1,52 - 1,42 (m, 1 H). E71 (S)-3-((3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9- tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00476]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para 3-((3,5-difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)- 7,8,8a,9-tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona partindo de (S)- 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,5- difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]+; 3,04 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,70 - 8,68 (d, 1 H), 7,68 - 7,67 (d, 1 H), 7,47 - 7,45 (d, 2 H), 7,33 - 7,31 (dd, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 5,33 (s, 1 H), 4,08 - 4,02 (m, 2 H), 3,889 - 3,86 (m, 1 H), 3,33 - 3,27 (m, 2 H), 2,04 - 1,85 (m, 3 H), 1,50 - 1,45 (m, 1 H).
[00477]Um processo exemplar é fornecido: A uma solução de (S)-3-cloro- 7,8,8a,9-tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona (57 mg, 0,269 mmol) e (3,5-difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)fenil)metanol (82 mg, 0,269 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (32,3 mg, 0,808 mmol) a 0 °C e agitada durante 10 min. A mistura de reação foi extinguida e a purificação por intermédio de coluna instantânea C-18 forneceu o composto do título (45,8 mg, 0,091 mmol, 33,6 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]+; 3,04 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,70 - 8,68 (d, 1 H), 7,68 - 7,67 (d, 1 H), 7,47 - 7,45 (d, 2 H), 7,33 - 7,31 (dd, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 5,33 (s, 1 H), 4,08 - 4,02 (m, 2 H), 3,88 - 3,86 (m, 1 H), 3,31 - 3,29 (m, 2 H), 2,04 - 1,85 (m, 3 H), 1,50 - 1,45 (m, 1 H). RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): -66,62, -126,82. E72 (S)-3-((3-Fluoro-4-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9- tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00478]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3-fluoro-4-((2- (trifluorometil)pirimidin-5-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 464 [M + H]+; 2,89 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,89 (s, 2 H), 7,55 - 7,47 (m, 2 H), 7,36 - 7,34 (d, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 5,35 - 5,28 (q, 2 H), 4,07 - 4,01 (m, 2 H), 3,90 - 3,84 (m, 1 H), 3,33 - 3,28 (m, 2 H), 2,04 - 1,87 (m, 3 H), 1,47 - 1,42 (m, 1 H). E73 (S)-3-((3,4,5-Trifluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00479]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,4,5-trifluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 338 [M + H]+; 2,37 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,41 - 7,37 (m, 2 H), 5,34 (s, 1 H), 5,30 - 5,23 (s, 2 H), 4,09 - 4,03 (m, 2 H), 3,89 - 3,83 (m, 1 H), 3,40 - 3,28 (m, 2 H), 2,20 - 1,97 (m, 3 H), 1,52 - 1,42 (m, 1 H). E74 (S)-3-((4-(3,4-Difluorofenóxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00480]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (4-(3,4-difluorofenóxi)-3,5- difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 448 [M + H]+; 2,98 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,58 - 7,41 (m, 3 H), 7,28 - 7,23 (m, 1 H), 6,82 - 6,80 (m, 1 H), 5,36 (s, 1 H), 5,31 - 5,27 (q, 2 H), 4,08 - 4,01 (m, 2 H), 3,88 - 3,86 (m, 1 H), 3,38 - 3,28 (m, 2 H), 2,02 - 1,76 (m, 3 H), 1,47 - 1,44 (m, 1 H). E75 3-((3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00481]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,5-difluoro-4-((2- (trifluorometil)piridin-4-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]+; 2,83 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,70 - 8,68 (d, 1 H), 7,68 - 7,66 (d, 1 H), 7,47 - 7,45 (d, 2 H), 7,33 - 7,31 (dd, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 5,37 - 5,30 (q, 2 H), 4,10 - 4,02 (m, 2 H), 3,90 - 3,84 (m, 1 H), 3,33 - 3,27 (m, 2 H), 2,04 - 1,85 (m, 3 H), 1,50 - 1,42 (m, 1 H). E76 3-((6-(4-Cloro-3-(trifluorometil)fenóxi)-5-fluoropiridin-3-il)metóxi)-7,8,8a,9- tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00482]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (6-(4-cloro-3- (trifluorometil)fenóxi)-5-fluoropiridin-3-il)metanol. LC-MS (ESI): m/z 498 [M + H]+; 3,14 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,04 - 7,98 (m, 2 H), 7,82 - 7,80 (m, 1 H), 7,62 - 7,60 (q, 1 H), 7,33 - 7,31 (dd, 1 H), 5,28 (s, 1 H), 5,31 - 5,23 (q, 2 H), 4,06 - 4,00 (m, 2 H), 3,89 - 3,86 (m, 1 H), 3,26 - 3,26 (m, 2 H), 2,02 - 1,86 (m, 3 H), 1,45 - 1,40 (m, 1 H). E77 2-(4-Cloro-3-(trifluorometil)fenóxi)-5-(((1-oxo-1,6,7,8,8a,9-hexa-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3-il)óxi)metil)benzonitrila
[00483]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e 2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenóxi)- 5-(hidroximetil)benzonitrila. LC-MS (ESI): m/z 503 [M + H]+; 3,34 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,03 - 8,02 (d, 1 H), 7,84 - 7,82 (d, 1 H), 7,77 - 7,74 (m, 2 H), 7,54 - 7,51 (m, 1 H), 7,20 - 7,18 (d, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 5,37 - 5,30 (q, 2 H), 4,21 - 4,09 (m, 2 H), 3,92 - 3,88 (m, 1 H), 3,40 - 3,36 (m, 2 H), 2,08 - 1,96 (m, 3 H), 1,57 - 1,47 (m, 1 H). E78 3-((3,5-Difluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00484]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,5-difluoro-4-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]+; 3,09 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,70 - 8,69 (d, 1 H), 7,92 - 7,90 (d, 1 H), 7,65 - 7,62 (dd, 1 H), 7,46 - 7,44 (d, 2 H), 5,37 (s, 1 H), 5,37 - 5,29 (q, 2 H), 4,08 - 3,90 (m, 2 H), 3,88 - 3,86 (m, 1 H), 3,32 - 3,29 (m, 2 H), 2,06 - 1,85 (m, 3 H), 1,47 - 1,42 (m, 1 H). E79 (R)-3-((3,5-Difluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9- tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00485]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,5-difluoro-4-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]+; 3,08 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,70 - 8,69 (d, 1 H), 7,92 - 7,90 (d, 1 H), 7,65 - 7,62 (dd, 1 H), 7,46 - 7,44 (d, 2 H), 5,37 (s, 1 H), 5,37 - 5,29 (q, 2 H), 4,08 - 3,90 (m, 2 H), 3,88 - 3,86 (m, 1 H), 3,32 - 3,29 (m, 2 H), 2,05 - 1,85 (m, 3 H), 1,49 - 1,42 (m, 1 H). E80 (S)-3-((3,5-Difluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9- tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00486]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,5-difluoro-4-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)óxi)fenil)metanol, LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]+; 3,08 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,70 - 8,69 (d, 1 H), 7,92 - 7,90 (d, 1 H), 7,65 - 7,62 (dd, 1 H), 7,46 - 7,44 (d, 2 H), 5,37 (s, 1 H), 5,37 - 5,29 (q, 2 H), 4,08 - 3,90 (m, 2 H), 3,88 - 3,86 (m, 1 H), 3,32 - 3,29 (m, 2 H), 2,05 - 1,85 (m, 3 H), 1,49 - 1,42 (m, 1 H). E81 3-((3,5-Difluoro-4-(3-(trifluorometil)fenóxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3, 4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00487]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,5-difluoro-4-(3- (trifluorometil)fenóxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 480 [M + H]+; 3,43 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,64 - 7,60 (t, 1 H), 7,53 - 7,51 (d, 1 H), 7,43 - 7,37 (m, 3 H), 7,28 - 7,26 (m, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 5,35 - 5,28 (q, 2 H), 4,08 - 4,02 (m, 2 H), 3,88 - 3,86 (m, 1 H), 3,32 - 3,29 (m, 2 H), 2,04 - 1,88 (m, 3 H), 1,47 - 1,42 (m, 1 H). E82 3-((6-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenóxi)piridin-3-il)metóxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00488]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (6-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenóxi)piridin-3-il)metanol. LC-MS (ESI): m/z 463 [M + H]+; 2,86 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,20 - 8,20 (d, 1 H), 7,97 - 7,96 (d, 1 H), 7,95 - 7,56 (m, 3 H), 7,16 - 7,14 (d, 1 H), 5,27 (s, 1 H), 5,29 - 5,21 (q, 2 H), 4,06 - 4,00 (m, 2 H), 3,87 - 3,85 (m, 1 H), 3,32 - 3,26 (m, 2 H), 2,01 - 1,86 (m, 3 H), 1,45 - 1,42 (m, 1 H). E83 (S)-3-((3,5-Difluoro-4-(3-(trifluorometil)fenóxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00489]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (trifluorometil)fenóxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 480 [M + H]+; 3,17 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,64 - 7,60 (t, 1 H), 7,53 - 7,51 (d, 1 H), 7,43 - 7,37 (m, 3 H), 7,28 - 7,26 (m, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 5,35 - 5,28 (q, 2 H), 4,08 - 4,02 (m, 2 H), 3,88 - 3,86 (m, 1 H), 3,32 - 3,29 (m, 2 H), 2,04 - 1,88 (m, 3 H), 1,47 - 1,42 (m, 1 H). E84 (S)-3-((6-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenóxi)piridin-3-il)metóxi)-7,8,8a,9-tetra- hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00490]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (6-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenóxi)piridin-3-il)metanol. LC-MS (ESI): m/z 463 [M + H]+; 2,86 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,20 - 8,20 (d, 1 H), 7,97 - 7,96 (d, 1 H), 7,95 - 7,56 (m, 3 H), 7,16 - 7,14 (d, 1 H), 5,27 (s, 1 H), 5,29 - 5,21 (q, 2 H), 4,06 - 4,00 (m, 2 H), 3,87 - 3,85 (m, 1 H), 3,32 - 3,26 (m, 2 H), 2,01 - 1,86 (m, 3 H), 1,45 - 1,42 (m, 1 H). E85 2-(3-Fluorofenóxi)-5-(((1-oxo-1,6,7,8,8a,9-hexa-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3-il)óxi)metil)benzonitrila
[00491]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e 2-(3-fluorofenóxi)-5- (hidroximetil)benzonitrila. LC-MS (ESI): m/z 419 [M + H]+; 2,89 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,97 - 7,96 (d, 1 H), 7,74 - 7,71 (m, 1 H), 7,53 - 7,47 (q, 1 H), 7,14 - 7,09 (m, 3 H), 7,00 - 6,98 (m, 1 H), 5,32 (s, 1 H), 5,32 - 5,24 (q, 2 H), 4,06 - 4,00 (m, 2 H), 3,89 - 3. 83 (m, 1 H), 3,30 - 3,25 (m, 2 H), 2,04 - 1,81 (m, 3 H), 1,48 - 1,38 (m, 1 H). E86 (S)-2-(3-Fluorofenóxi)-5-(((1-oxo-1,6,7,8,8a,9-hexa-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3-il)óxi)metil)benzonitrila
[00492]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e 2-(3-fluorofenóxi)-5- (hidroximetil)benzonitrila. LC-MS (ESI): m/z 419 [M + H]+; 2,89 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,97 - 7,96 (d, 1 H), 7,74 - 7,72 (m, 1 H), 7,53 - 7,48 (q, 1 H), 7,15 - 7,09 (m, 3 H), 7,00 - 6,98 (m, 1 H), 5,32 (s, 1 H), 5,32 - 5,24 (q, 2 H), 4,09 - 4,01 (m, 2 H), 3,89 - 3,83 (m, 1 H), 3,31 - 3,25 (m, 2 H), 2,04 - 1,82 (m, 3 H), 1,48 - 1,38 (m, 1 H). E87 2-(3,5-Difluorofenóxi)-5-(((1-oxo-1,6,7,8,8a,9-hexa-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3-il)óxi)metil)benzonitrila
[00493]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e 2-(3,5-difluorofenóxi)-5- (hidroximetil)benzonitrila. LC-MS (ESI): m/z 437 [M + H]+; 2,96 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,95 - 7,95 (d, 1 H), 7,72 - 7,69 (dd, 1 H), 7,59 - 7,47 (m, 2 H), 7,09 - 7,04 (m, 2 H), 5,31 (s, 1 H), 5,31 - 5,23 (q, 2 H), 4,09 - 4,00 (m, 2 H), 3,89 - 3. 83 (m, 1 H), 3,31 - 3,25 (m, 2 H), 2,05 - 1,81 (m, 3 H), 1,48 - 1,38 (m, 1 H). E88 (S)-2-(3,5-Difluorofenóxi)-5-(((1-oxo-1,6,7,8,8a,9-hexa-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3-il)óxi)metil)benzonitrila
[00494]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e 2-(3,5-difluorofenóxi)-5- (hidroximetil)benzonitrila. LC-MS (ESI): m/z 437 [M + H]+; 2,96 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,95 - 7,95 (d, 1 H), 7,72 - 7,69 (dd, 1 H), 7,59 - 7,47 (m, 2 H), 7,09 - 7,04 (m, 2 H), 5,31 (s, 1 H), 5,31 - 5,23 (q, 2 H), 4,09 - 4,00 (m, 2 H), 3,89 - 3. 83 (m, 1 H), 3,31 - 3,25 (m, 2 H), 2,04 - 1,81 (m, 3 H), 1,48 - 1,38 (m, 1 H). E89 3-((3,4,5-Trifluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona
[00495]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,4,5-trifluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 338 [M + H]+; 2,53 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,40 - 7,36 (m, 2 H), 5,33 (s, 1 H), 5,33 - 5,20 (q, 2 H), 4,04 - 4,00 (m, 2 H), 3,89 - 3,85 (m, 1 H), 3,31 - 3,27 (m, 2 H), 2,01 - 1,87 (m, 3 H), 1,48 - 1,41 (m, 1 H). E90 3-((3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00496]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,5-difluoro-4-((2- (trifluorometil)pirimidin-5-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 482 [M + H]+; 2,85 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,73 (s, 2 H), 7,35 - 7,33 (m, 2 H), 5,41 (s, 1 H), 5,45 - 5,36 (q, 2 H), 4,19 - 4,15 (m, 2 H), 4,03 - 3,97 (m, 1 H), 3,48 - 3,33 (m, 2 H), 2,18 - 1,97 (m, 3 H), 1,57 - 1,47 (m, 1 H). E91 (S)-3-((3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9- tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00497]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3-fluoro-4-((2- (trifluorometil)pirimidin-5-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 482 [M + H]+; 2,85 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,73 (s, 2 H), 7,35 - 7,33 (m, 2 H), 5,41 (s, 1 H), 5,45 - 5,36 (q, 2 H), 4,19 - 4,15 (m, 2 H), 4,03 - 3,97 (m, 1 H), 3,48 - 3,33 (m, 2 H), 2,17 - 1,97 (m, 3 H), 1,57 - 1,47 (m, 1 H). E92 3-((4-((3,3-Difluorociclo-hexil)óxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00498]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (4-((3,3-difluorociclo-hexil)óxi)- 3,5-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 454 [M + H]+; 3,13 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,23 - 7,21 (d, 2 H), 5,33 (s, 1 H), 5,28 - 5,18 (q, 2 H), 4,22 - 3,85 (m, 4 H), 3,33 - 3,27 (m, 3 H), 2,19 - 1,75 (m, 8 H), 1,59 - 1,43 (m, 3 H). E93 (S)-3-((4-((3,3-Difluorociclo-hexil)óxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00499]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (4-((3,3-difluorociclo-hexil)óxi)- 3,5-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 454 [M + H]+; 3,14 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,23 - 7,21 (d, 2 H), 5,33 (s, 1 H), 5,28 - 5,18 (q, 2 H), 4,22 - 3,85 (m, 4 H), 3,33 - 3,27 (m, 3 H), 2,19 - 1,75 (m, 8 H), 1,59 - 1,43 (m, 3 H). E94 3-((4-((3,3-Difluorociclopentil)óxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00500]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (4-((3,3-difluorociclopentil)óxi)- 3,5-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 440 [M + H]+; 2,81 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,24 - 7,24 (d, 2 H), 5,33 (s, 1 H), 5,26 - 5,18 (q, 2 H), 4,85 (s, 1 H), 4,10 - 4,00 (m, 2 H), 3,89 - 3,80 (m, 1 H), 3,33 - 3,27 (m, 3 H), 2,40 - 1,87 (m, 8 H), 1,46 - 1,41 (m, 1 H). E95 (S)-3-((4-((3,3-Difluorociclopentil)óxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00501]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (4-((3,3-difluorociclo-hexil)óxi)- 3,5-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 440 [M + H]+; 2,81 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,24 - 7,24 (d, 2 H), 5,33 (s, 1 H), 5,26 - 5,18 (q, 2 H), 4,85 (s, 1 H), 4,10 - 4,00 (m, 2 H), 3,89 - 3,80 (m, 1 H), 3,33 - 3,27 (m, 3 H), 2,40 - 1,87 (m, 8 H), 1,46 - 1,41 (m, 1 H). E96 3-((3,5-Difluoro-4-((1-(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-3-il)óxi)benzil)óxi)- 7,8,8a,9-tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00502]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,5-difluoro-4-((1-(3,3,3- trifluoropropil)azetidin-3-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 487 [M + H]+; 2,11 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,03 - 8,01 (d, 2 H), 6,13 (s, 1 H), 6,05 - 5,98 (q, 2 H), 5,56 - 5,54 (m, 1 H), 4,85 - 4,81 (m, 2 H), 4,70 - 4,66 (m, 1 H), 4,44 - 4,41 (m, 2 H), 4,12 - 4,08 (m, 2 H), 3,94 - 3,91 (m, 2 H), 3,47 - 3,43 (m, 2 H), 3,18 - 3,06 (m, 2 H), 2,86 - 2,68 (m, 3 H), 2,28 - 2,22 (m, 1 H). E97 (S)-3-((3,5-Difluoro-4-((1-(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-3-il)óxi)benzil)óxi)- 7,8,8a,9-tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00503]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,5-difluoro-4-((1-(3,3,3- trifluoropropil)azetidin-3-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 487 [M + H]+; 2,10 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,03 - 8,01 (d, 2 H), 6,13 (s, 1 H), 6,05 - 5,98 (q, 2 H), 5,56 - 5,54 (m, 1 H), 4,85 - 4,81 (m, 2 H), 4,70 - 4,66 (m, 1 H), 4,44 - 4,41 (m, 2 H), 4,12 - 4,08 (m, 2 H), 3,94 - 3,91 (m, 2 H), 3,47 - 3,43 (m, 2 H), 3,18 - 3,06 (m, 2 H), 2,86 - 2,68 (m, 3 H), 2,28 - 2,22 (m, 1 H). E98 3-((4-((1-Butilazetidin-3-il)óxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00504]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (4-((1-butilazetidin-3-il)óxi)-3,5- difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 447 [M + H]+; 2,06 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,21 - 7,18 (d, 2 H), 5,32 - 5,16 (m, 3 H), 4,71 (s, 1 H), 4,04 - 3,78 (m, 2 H), 3,58 - 3,55 (m, 2 H), 3,31 - 3,27 (m, 1 H), 3,01 - 2,98 (m, 2 H), 2,83 (s, 1 H), 2,41 - 2,34 (m, 2 H), 2,01 - 1,87 (m, 2 H), 1,46 - 1,41 (m, 1 H), 1,30 - 1,20 (m, 6 H), 0,87 - 0,84 (m, 3 H). E99 3-((3,5-Difluoro-4-(3-fluoropropil)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00505]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,5-difluoro-4-(3- fluoropropil)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 380 [M + H]+; 2,61 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,13 - 7,11 (d, 2 H), 5,34 (s, 1 H), 5,26 - 5,21 (m, 2 H), 4,54 - 4,39 (m, 2 H), 4,04 - 4,00 (m, 2 H), 3,87 - 3,85 (m, 1 H), 3,30 - 3,28 (m, 2 H), 2,74 - 2,68 (m, 2 H), 2,05 - 1,80 (m, 5 H), 1,48 - 1,38 (m, 1 H). E100 (R)-3-((2,4-Difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00506]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (2,4-difluoro-fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 320 [M + H]+; 3,65 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,46 (q, 1 H), 6,89 - 6,80 (m, 2 H), 5,46 - 5,35 (m, 2 H), 5,09 (s, 1 H), 4,21 - 4,01 (m, 3 H), 3,43 - 3,36 (m, 1 H), 3,29 - 3,20 (m, 1 H), 2,19 - 1,95 (m, 3 H), 1,51 - 1,40 (m, 1 H). E101 (R)-3-((2,3-Difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00507]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (2,3-difluoro-fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 320 [M + H]+; 3,65 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,25 - 7,02 (m, 3 H), 5,51 - 5,41 (m, 2 H), 5,10 (s, 1 H), 4,21 - 4,02 (m, 3 H), 3,44 - 3,36 (m, 1 H), 3,30 - 3,21 (m, 1 H), 2,20 - 1,93 (m, 3 H), 1,52 - 1,38 (m, 1 H). E102 (R)-3-((3-Fluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona
[00508]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3-fluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 302 [M + H]+; 3,60 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,35 - 7,28 (m, 1 H), 7,17 - 7,10 (m, 2 H), 7,02 - 6,96 (m, 1 H), 5,44 - 5,33 (m, 2 H), 5,12 (s, 1 H), 4,21 - 4,00 (m, 3 H), 3,45 - 3,37 (m, 1 H), 3,30 - 3,21 (m, 1 H), 2,19 - 1,93 (m, 3 H), 1,52 - 1,38 (m, 1 H). E103 (R)-3-((3,5-Difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00509]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (2,4-difluoro-fenil)metanol. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,91 (d, 2 H), 6,77 - 6,71 (m, 1 H), 5,43 - 4,32 (m, 2 H), 5,14 (s, 1 H), 4,22 - 4,03 (m, 3 H), 3,46 - 3,39 (m, 1 H), 3,32 - 3,23 (m, 1 H), 2,20 - 1,95 (m, 3 H), 1,53 - 1,39 (m, 1 H). LC-MS (ESI): m/z 320 [M + H]+; 3,78 min (tempo de retenção). E104 (R)-3-((3-Fluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00510]A uma solução de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona (100 mg, 0,473 mmol) e (3- fluorofenil)metanamina (118 mg, 0,946 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) foi adicionada di-isopropiletilamina (610 mg, 4,73 mmol) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob micro-ondas durante 2 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada com HPLC prep para fornecer o composto do título (135 mg, 96 %) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI): m/z 301 [M + H]+; 2,87 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,29 - 7,22 (m, 1 H), 7,09 - 7,00 (m, 2 H), 6,94 - 6,88 (m, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 4,57 (br s, 2 H), 4,11 - 3,91 (m, 3 H), 3,35 - 3,28 (m, 1 H), 3,19 - 3,10 (m, 1 H), 2,11 - 1,87 (m, 3 H), 1,45 - 1,34 (m, 1 H). E105 (R)-3-((3,5-Difluoro-4-(1-(2-fluoroetil)ciclopropóxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00511]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,5-difluoro-4-(1-(2- fluoroetil)ciclopropóxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 422 [M + H]+; 4,37 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,97 - 6,94 (m, 2 H), 5,35 - 5,26 (m, 2 H), 5,11 (s, 1 H), 4,85 - 4,82 (m, 1 H), 4,74 - 4,71 (m, 1 H), 4,17 - 4,02 (m, 3 H), 3,44 - 3,38 (m, 1 H), 3,29 - 3,25 (m, 1 H), 2,18 - 2,00 (m, 5 H), 1,57 - 1,45 (m, 1 H), 1,10 - 1,07 (m, 2 H), 0,65 (t, 2 H). E106 (R)-3-((3,5-Difluoro-4-((2-metilpiridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00512]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,5-difluoro-4-((2-metilpiridin-4- il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 427 [M + H]+; 2,01 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,33 - 8,31 (d, 1 H), 7,31 - 7,29 (d, 2 H), 6,87 - 6,81 (m, 2 H), 5,44 - 5,35 (m, 3 H), 4,18 - 4,15 (m, 2 H), 4,03 - 3,97 (m, 1 H), 3,48 - 3,37 (m, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 2,18 - 1,98 (m, 3 H), 1,58 - 1,50 (m, 1 H). E107 7-((3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00513]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (3,5-difluoro-4-((2- (trifluorometil)piridin-4-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]+; 2,64 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,70 - 8,68 (d, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,46 - 6,44 (d, 2 H), 7,33 - 7,31 (m, 1 H), 5,42 (s, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 4,11 - 4,3,79 (m, 4 H), 3,68 - 3,33 (m, 5 H). E108 7-((3,5-Difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00514]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (3,5-difluoro-4-((1-metil-1H- pirazol-4-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]+; 2,11 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, MeOD-d4): δ 7,61 (s, 1 H), 7,31 - 7,27 (m, 3 H), 5,39 (s, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 4,04 - 3,80 (m, 4 H), 3,73 (s, 3 H), 3,66 - 3,33 (m, 5 H). E109 7-((4-((1-Etil-1H-pirazol-4-il)óxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00515]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (4-((1-etil-1H-pirazol-4-il)óxi)- 3,5-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 446 [M + H]+; 3,45 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,66 (s, 1 H), 7,31 - 7,27 (m, 3 H), 5,39 (s, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 4,09 - 3,79 (m, 6 H), 3,66 - 3,51 (s, 2 H), 3,40 - 3,24 (m, 3 H), 1,33 - 1,29 (t, 3 H). E110 7-((3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a- tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00516]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (4-((1-etil-1H-pirazol-4-il)óxi)- 3,5-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 498 [M + H]+; 2,65 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,70 (s, 2 H), 7,32 - 7,30 (d, 2 H), 5,38 - 5,35 (m, 3 H), 4,14 - 3,87 (m, 4 H), 3,66 - 3,50 (m, 3 H), 3,44 - 3,33 (t, 2 H). E111 2-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenóxi)-5-(((9-oxo-1,3,4,9,11,11a-hexa-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-7-il)óxi)metil)benzonitrila
[00517]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e 2-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenóxi)-5-(hidroximetil)benzonitrila. LC-MS (ESI): m/z 503 [M + H]+; 2,85 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,95 (s, 1 H), 7,71 - 7,62 (m, 4 H), 7,08 - 7,05 (d, 1 H), 5,36 (s, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 3,99 - 3,80 (m, 4 H), 3,65 - 3,51 (m, 2 H), 3,44 - 3,33 (t, 3 H). E112 (S)-7-((3,5-Difluoro-4-((1-propil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a- tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00518]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (3,5-difluoro-4-((1-propil-1H- pirazol-4-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 460 [M + H]+; 2,54 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,65 (s, 1 H), 7,31 - 7,28 (m, 3 H), 5,39 (s, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 4,09 - 3,79 (m, 6 H), 3,66 - 3,51 (s, 2 H), 3,40 - 3,24 (m, 3 H), 1,77 - 1,68 (m, 2 H), 0,80 - 0,76 (t, 3 H). E113 (S)-7-((3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a- tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00519]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (3,5-difluoro-4-((2- (trifluorometil)piridin-4-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]+; 2,66 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,70 - 8,68 (d, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,46 - 7,44 (d, 2 H), 7,32 - 7,31 (m, 1 H), 5,42 (s, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 4,11 - 3,79 (m, 4 H), 3,68 - 3,26 (m, 5 H). E114 (S)-7-((3,5-Difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00520]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (3,5-difluoro-4-((1-metil-1H- pirazol-4-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]+; 2,19 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,61 (s, 1 H), 7,31 - 7,27 (m, 3 H), 5,39 (s, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 4,04 - 3,80 (m, 4 H), 3,73 (s, 3 H), 3,66 - 3,33 (m, 5 H). E115 (S)-7-((4-((1-Etil-1H-pirazol-4-il)óxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00521]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (4-((1-etil-1H-pirazol-4-il)óxi)- 3,5-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 446 [M + H]+; 2,34 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,66 (s, 1 H), 7,31 - 7,27 (m, 3 H), 5,39 (s, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 4,04 - 3,80 (m, 6 H), 3,66 - 3,51 (s, 2 H), 3,40 - 3,24 (m, 3 H), 1,33 - 1,29 (t, 3 H). E116 (S)-7-((3,4,5-Trifluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00522]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (3,4,5-trifluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 354 [M + H]+; 2,16 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,39 - 7,35 (m, 2 H), 5,38 (s, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 4,05 - 3,80 (m, 4 H), 3,66 - 3,66 (m, 1 H), 3,40 - 3,20 (m, 4 H). E117 (R)-7-((3,5-Difluoro-4-((2-metilpiridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00523]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (3,5-difluoro-4-((2-metilpiridin- 4-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 443 [M + H]+; 1,74 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,36 - 8,35 (d, 1 H), 7,41 - 7,39 (d, 2 H), 6,88 - 6,81 (m, 2 H), 5,41 (s, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 4,06 - 3,81 (m, 4 H), 3,67 - 3,53 (m, 2 H), 3,44 - 3,25 (m, 3 H), 2,43 (s, 3 H). E118 (R)-7-((3,5-Difluoro-4-((6-metilpiridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00524]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (3,5-difluoro-4-((6-metilpiridin- 3-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 443 [M + H]+; 1,74 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,26 - 8,26 (d, 1 H), 7,39 - 7,23 (d, 2 H), 6,88 - 6,81 (m, 2 H), 5,40 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,06 - 3,81 (m, 4 H), 3,67 - 3,53 (m, 2 H), 3,44 - 3,25 (m, 3 H), 2,44 (s, 3 H). E119 (R)-7-((3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a- tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00525]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (3,5-difluoro-4-((2- (trifluorometil)piridin-4-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]+; 2,65 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,70 - 8,68 (d, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,46 - 7,44 (d, 2 H), 7,32 - 7,31 (m, 1 H), 5,42 (s, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 4,06 - 3,81 (m, 4 H), 3,67 - 3,26 (m, 5 H). E120 (R)-7-((3,5-Difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00526]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (3,5-difluoro-4-((1-metil-1H- pirazol-4-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]+; 2,12 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, MeOD-d4): δ 7,61 (s, 1 H), 7,28 - 7,27 (m, 3 H), 5,38 (s, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 4,05 - 3,80 (m, 4 H), 3,73 (s, 3 H), 3,66 - 3,27 (m, 5 H). E121 (R)-7-((4-((1-Etil-1H-pirazol-4-il)óxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00527]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (4-((1-etil-1H-pirazol-4-il)óxi)- 3,5-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 446 [M + H]+; 2,36 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,66 (s, 1 H), 7,31 - 7,28 (m, 3 H), 5,38 (s, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 4,04 - 3,80 (m, 6 H), 3,66 - 3,51 (s, 2 H), 3,40 - 3,24 (m, 3 H), 1,33 - 1,29 (t, 3 H). E122 (R)-7-((3,5-Difluoro-4-((1-propil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a- tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00528]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (3,5-difluoro-4-((1-propil-1H- pirazol-4-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 460 [M + H]+; 2,55 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,65 (s, 1 H), 7,31 - 7,28 (m, 3 H), 5,39 (s, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 4,09 - 3,79 (m, 6 H), 3,66 - 3,51 (s, 2 H), 3,40 - 3,24 (m, 3 H), 1,77 - 1,68 (m, 2 H), 0,80 - 0,76 (t, 3 H). E123 (R)-7-((3,4,5-Trifluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00529]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (3,4,5- trifluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 354 [M + H]+; 2,17 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,39 - 7,35 (m, 2 H), 5,38 (s, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 4,05 - 3,80 (m, 4 H), 3,66 - 3,66 (m, 1 H), 3,40 - 3,20 (m, 4 H). E124 (S)-7-((3,5-Difluoro-4-((2-metilpiridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00530]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (3,5-difluoro-4-((2-metilpiridin- 4-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 443 [M + H]+; 1,76 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,36 - 8,35 (d, 1 H), 7,41 - 7,39 (d, 2 H), 6,88 - 6,81 (m, 2 H), 5,41 (s, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 4,06 - 3,81 (m, 4 H), 3,67 - 3,53 (m, 2 H), 3,44 - 3,25 (m, 3 H), 2,43 (s, 3 H). E125 (S)-7-((3,5-Difluoro-4-((6-metilpiridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00531]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (3,5-difluoro-4-((6-metilpiridin- 3-il)óxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 443 [M + H]+; 1,82 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,26 - 8,26 (d, 1 H), 7,39 - 7,23 (d, 2 H), 6,88 - 6,81 (m, 2 H), 5,40 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,06 - 3,81 (m, 4 H), 3,67 - 3,53 (m, 2 H), 3,44 - 3,25 (m, 3 H), 2,44 (s, 3 H). E126 (S)-7-((2,4-Difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00532]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (2,4-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]+; 3,29 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,45 (q, 1 H), 6,89 - 6,79 (m, 2 H), 5,40 (t, 2 H), 4,99 (s, 1 H), 4,18 - 3,88 (m, 4 H), 3,70 - 3,63 (m, 1 H), 3,56 - 3,30 (m, 4 H). E127 (S)-7-((2,3-Difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00533]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (2,3-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]+; 3,29 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,24 - 7,02 (m, 3 H), 5,47 (t, 2 H), 5,01 (s, 1 H), 4,19 - 3,88 (m, 4 H), 3,70 - 3,64 (m, 1 H), 3,57 - 3,34 (m, 4 H). E128 (S)-7-((3-Fluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00534]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (3-fluorofenil) metanol. LC-MS (ESI): m/z 318 [M + H]+; 3,26 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,35 - 7,28 (m, 1 H), 7,17 - 7,10 (m, 2 H), 7,03 - 6,96 (m, 1 H), 5,43 - 5,34 (m, 2 H), 5,03 (s, 1 H), 4,19 - 3,90 (m, 4 H), 3,70 - 3,64 (m, 1 H), 3,58 - 3,35 (m, 4 H). E129 (S)-7-((3,5-Difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00535]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (3,5-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 336[M + H]+; 3,38 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,91 (d, 2 H), 6,76 - 6,69 (m, 1 H), 5,42 - 5,33 (m, 2 H), 5,04 (s, 1 H), 4,19 - 3,91 (m, 4 H), 3,70 - 3,64 (m, 1 H), 3,57 - 3,35 (m, 4 H). E130 (R)-7-((2,4-Difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00536]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (2,4-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]+; 3,16 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,50 - 7,42 (m, 1 H), 6,90 - 6,79 (m, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 4,99 (s, 1 H), 4,19 - 3,89 (m, 4 H), 3,70 - 3,65 (m, 1 H), 3,57 - 3,31 (m, 4 H). E131 (R)-7-((2,3-Difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00537]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (2,3-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]+; 3,32 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,25 - 7,03 (m, 3 H), 5,47 (t, 2 H), 5,01 (s, 1 H), 4,19 - 3,89 (m, 4 H), 3,70 - 3,64 (m, 1 H), 3,58 - 3,32 (m, 4 H). E132 (R)-7-((3-Fluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00538]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (3-fluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 318 [M + H]+; 3,26 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,36 - 7,27 (m, 1 H), 7,18 - 7,10 (m, 2 H), 7,04 - 6,97 (m, 1 H), 5,44 - 5,35 (m, 2 H), 5,04 (s, 1 H), 4,19 - 3,91 (m, 4 H), 3,70 - 3,65 (m, 1 H), 3,58 - 3,35 (m, 4 H). E133 (R)-7-((3,5-Difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00539]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (3,5-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]+; 3,39 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,94 - 6,88 (m, 2 H), 6,78 - 6,70 (m, 1 H), 5,43 - 5,33 (m, 2 H), 5,04 (s, 1 H), 4,20 - 3,92 (m, 4 H), 3,70 - 3,65 (m, 1 H), 3,59 - 3,36 (m, 4 H). E134 (S)-3-((3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-8,9,9a,10- tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona
[00540]A uma solução de (S)-3-cloro-8,9,9a,10-tetra-hidro pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona (60 mg, 0,26 mmol) e (3,5- difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)fenil)metanol (88 mg, 0,29 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 21 mg, 0,52 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura depois foi extinguida com água gelada e extraída com EtOAc (40 mL x 3). Os extratos foram combinados e secos em Na2SO4, filtrados, concentrados sob pressão reduzida. O bruto depois foi purificado com HPLC prep (Colum: XB C18, 4,6 x 33 mm; Fase móvel: A: H2O, B: MeCN, B entre 30 a 95 %) para fornecer o composto do título (40 mg, 31 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]+; 3,52 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,62 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,16 - 7,13 (m, 2 H), 7,01 - 6,99 (m, 1 H), 5,51 - 5,40 (m, 2 H), 5,29 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 5,07 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 4,67 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 4,19 - 4,06 (m, 3 H), 4,00 - 3,96 (m, 1 H), 3,84 - 3,80 (m, 1 H), 2,00 - 1,97 (m, 1 H), 1,72 - 1,67 (m, 1 H). E135 (R)-3-((3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-8,9,9a,10- tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona
[00541]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (R)-3-cloro-8,9,9a,10-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona (60 mg, 0,26 mmol) e (3,5- difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)fenil)metanol (88 mg, 0,29 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]+; 3,52 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,60 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,14 - 7,11 (m, 2 H), 6,99 - 6,96 (m, 1 H), 5,48 - 5,37 (m, 2 H), 5,27 (s, 1 H), 5,05 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 4,65 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 4,19 - 4,06 (m, 3 H), 4,00 - 3,96 (m, 1 H), 3,84 - 3,80 (m, 1 H), 2,00 - 1,97 (m, 1 H), 1,70 - 1,64 (m, 1 H). E136 (S)-3-((3,5-Difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona
[00542]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (3,5-difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4- il)óxi)fenil)metanol (70 mg, 0,29 mmol) e (S)-3-cloro-8,9,9a,10-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona (60 mg, 0,26 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]+; 3,29 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,29 - 7,24 (m, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,02 - 6,99 (m, 2 H), 5,41 - 5,30 (m. 2 H), 5,24 (m. 1 H), 5,03 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 4,16 - 4,15 (m, 2 H), 4,15 - 4,12 (m, 1 H), 4,10 - 4,03 (m, 1 H), 3,93 - 3,77 (m, 3 H), 3,77 - 3,73 (m, 1 H), 2,00 - 1,95 (m, 1 H), 1,68 - 1,58 (m, 1 H). E137 (R)-3-((3,5-Difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona
[00543]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (3,5-difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4- il)óxi)fenil)metanol (70 mg, 0,29 mmol) e (R)-3-cloro-8,9,9a,10-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona (60 mg, 0,26 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]+; 3,30 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,27 - 7,26 (m, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,04 - 6,99 (m, 2 H), 5,41 - 5,30 (m, 2 H), 5,24 (s. 1 H), 5,03 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 4,18 - 4,15 (m, 2 H), 4,12 - 4,10 (m, 1 H), 4,10 - 4,03 (m, 1 H), 3,97 - 3,93 (m, 3 H), 3,81 - 3,73 (m, 1 H), 2,00 - 1,95 (m, 1 H), 1,68 - 1,58 (m, 1 H). E138 (S)-3-((3-Fluorobenzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5- c ][1,3]oxazin-1(6 H )-ona
[00544]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (S)-3-cloro-8,9,9a,10-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona (50 mg, 0,20 mmol) e (3- fluorofenil)metanol (28 mg, 0,22 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 318 [M + H]+; 3,40 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,35 - 7,24 (m, 1 H), 7,17 - 7,10 (m, 2 H), 7,03 - 6,96 (m, 1 H), 5,44 - 5,35 (m, 1 H), 5,24 (s, 1 H), 5,02 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 4,62 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,18 - 4,02 (m, 3 H), 3,99 - 3,93 (m, 1 H), 3,80 - 3,72 (m, 1 H), 2,04 - 1,93 (m, 1 H), 1,69 - 1,56 (m, 1 H). E139 (S)-3-((3,4,5-Trifluorobenzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona
[00545]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (S)-3-cloro-8,9,9a,10-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona (50 mg, 0,20 mmol) e (3,4,5- trifluorofenil)metanol (36 mg, 0,22 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 354 [M + H]+; 3,69 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,05 - 7,00 (m, 2 H), 5,38 - 5,28 (m, 2 H), 5,24 (s, 1 H), 5,03 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 4,16 - 4,02 (m, 3 H), 3,99 - 3,92 (m, 1 H), 3,82 - 3,73 (m, 1 H), 1,99 - 1,63 (m, 1 H), 1,57 - 1,54 (m, 1 H). E140 (S)-3-((3,5-Difluoro-4-(1-(2-fluoroetil)ciclopropóxi)benzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona
[00546]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (3,5-difluoro-4-(1-(2- fluoroetil)ciclopropóxi)fenil)metanol (40 mg, 0,16 mmol) e (S)-3-cloro-8,9,9a,10-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona (35 mg, 0,16 mmol) como óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z 438 [M + H]+; 4,07 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,97 - 6,92 (m, 2 H), 5,35 - 5,25 (m, 2 H), 5,22 (s, 1 H), 5,02 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 4,84 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,71 - 4,60 (m, 2 H), 4,16 - 4,01 (m, 3 H), 3,95 - 3,90 (m, 1 H), 3,80 - 3,71 (m, 1 H), 2,18 - 2,07 (m, 2 H), 1,97 - 1,91 (m, 1 H), 1,67 - 1,62 (m, 1 H), 1,09 - 1,05 (m, 2 H), 0,66 - 0,62 (m, 2 H). E141 (S)-6-((3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di- hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00547]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de ((S)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (3,5-difluoro- 4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)fenil)metanol (63 mg, 0,21 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 483 [M + H]+; 4,04 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,60 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,43 (d, J = 3,6 Hz, 2 H), 5,39 (s, 1 H), 4,99 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,29 - 4,11 (m, 4 H), 3,55 - 3,50 (m, 1 H). E142 (R)-6-((3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di- hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00548]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (R)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (3,5-difluoro- 4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)fenil)metanol (58 mg, 0,19 mmol) como um sólido vermelho. LC-MS (ESI): m/z 483 [M + H]+; 3,54 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,60 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,99 - 6,97 (m, 1 H), 5,48 - 5,37 (m, 3 H), 5,10 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,32 - 4,09 (m, 4 H), 3,55 - 3,50 (m, 1 H). E143 (S)-6-((3,5-Difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro- 1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00549]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (S)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (3,5-difluoro- 4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)fenil)metanol (49 mg, 0,21 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 418 [M + H]+; 3,36 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,27 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,02 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 5,40 - 5,32 (m, 3 H), 4,99 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 4,29 - 4,09 (m, 4 H), 3,82 (s, 1 H), 3,53 - 3,50 (m, 1 H). E144 (R)-6-((3,5-Difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro- 1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00550]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (R)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (3,5-difluoro- 4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)fenil)metanol (47 mg, 0,19 mmol) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 418 [M + H]+; 3,36 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,25 (d, J = 2,1 Hz,1H), 7,01 (s, 1 H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,34 (d, J = 3,6 Hz, 3 H),4,96 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,26 - 4,06 (m, 4 H), 3,79 (s, 3 H), 3,52 - 3,47 (m, 1 H). E145 (S)-6-((4-Cloro-3-fluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00551]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (S)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (35 mg, 0,16 mmol) e (4-cloro-3- fluorofenil)metanol (29 mg, 0,18 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 338 [M + H]+; 3,64 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,40 - 7,26 (m, 1 H), 7,27 - 7,19 (m, 1 H), 7,13 - 7,11 (m, 1 H), 5,37 - 5,36 (m, 2 H), 5,36 - 5,34 (m, 2 H), 4,97 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,27 - 4,17 (m, 3 H), 4,14 - 4,10 (m, 1 H), 3,53 - 3,48 (m, 1 H). E146 (S)-6-((3,4,5-Trifluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00552]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (S)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (35 mg, 0,16 mmol) e (3,4,5- trifluorofenil)metanol (29 mg, 0,18 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 340 [M + H]+; 3,57 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,05 - 7,00 (m, 2 H), 5,33 (d, J = 5,7 Hz, 3 H), 5,31 (s, 2 H), 4,97 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,27 - 4,13 (m, 3 H), 4,10 - 4,08 (m, 1 H), 3,54 - 3,48 (m, 1 H). E147 (S)-6-((3,5-Difluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00553]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (S)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (35 mg, 0,16 mmol) e (3,5- difluorofenil)metanol (26 mg, 0,18 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]+; 3,43 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,93 - 6,91 (m, 2 H), 6,78 - 6,72 (m, 1 H), 5,37 (t, J = 4,2 Hz, 3 H), 4,98 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,30 - 4,08 (m, 4 H), 3,54 - 3,48 (m, 1 H). E148 (S)-6-((3-Fluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-8(3H)-ona
[00554]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (S)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (35 mg, 0,16 mmol) e (3- fluorofenil)metanol (23 mg, 0,18 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 304 [M + H]+; 3,30 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,33 - 7,29 (m, 1 H), 7,18 - 7,10 (m, 2 H), 7,04 - 7,00 (m, 1 H), 5,39 (d, J = 3,0 Hz, 2 H), 5,35 (s, 1 H), 4,97 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,29 - 4,07 (m, 4 H), 3,53 - 3,48 (m, 1 H). E149 (S)-6-((3,5-Difluoro-4-((6-metilpiridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00555]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de ((S)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (3,5-difluoro- 4-((6-metilpiridin-3-il)óxi)fenil)metanol (52 mg, 0,21 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 429 [M + H]+; 3,55 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,28 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,10 - 7,05 (m, 4 H), 5,38 (t, J = 4,5 Hz, 3 H), 4,98 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,29 - 4,11 (m, 4 H), 3,55 - 3,49 (m, 1 H), 2,52 (s, 3 H). E150 (S)-6-((3,5-Difluoro-4-((1-propil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro- 1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00556]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (S)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (3,5-difluoro- 4-((1-propil-1H-pirazol-4-il)óxi)fenil)metanol (55 mg, 0,21 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 446 [M + H]+; 3,78 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,27 - 7,23 (m, 1 H), 7,20 - 7,19 (m, 1 H), 7,03 - 6,99 (m, 2 H), 5,35 (s, 3 H), 4,98 (t, J = 4,2 Hz, 1 H), 4,59 (t, J = 4,2 Hz, 1 H), 4,28 - 4,10 (m, 4 H), 3,96 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 3,54 - 3,48 (m, 1 H), 1,87 - 1,80 (m, 2 H), 0,92 - 0,86 (m, 3 H). E151 (S)-6-((3,5-Difluoro-4-((1-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a- di-hidro-1 H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c ]pirimidin-8(3 H )-ona
[00557]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (S)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (3,5-difluoro- 4-((1-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)óxi)fenil)metanol (61 mg, 0,21 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 472 [M + H]+; 4,11 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,63 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,07 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 5,38 (t, J = 3,0 Hz, 3 H), 4,99 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 4,29 - 4,10 (m, 4 H), 3,54 - 3,50 (m, 1 H). E152 (S)-6-((3,5-Difluoro-4-((2-metilpirimidin-5-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00558]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (S)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (3,5-difluoro- 4-((2-metilpirimidin-5-il)óxi)fenil)metanol (52 mg, 0,21 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 430 [M + H]+; 3,35 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,37 (s, 2 H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 5,41 (t, J = 3,6 Hz, 3 H), 5,01 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,62 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,30 - 4,11 (m, 4 H), 3,56 - 3,51 (m, 1 H), 2,73 (s, 3 H). E153 (R)-6-((3,4,5-Trifluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00559]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (R)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (3,4,5- trifluorofenil)metanol (27 mg, 0,19 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 340 [M + H]+; 3,58 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,03 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 5,35 - 5,28 (m, 3 H), 4,98 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,31 - 4,08 (m, 4 H), 3,51 (t, J = 7,2Hz, 1 H). E154 (R)-6-((3,5-Difluoro-4-((1-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a- di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00560]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (R)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (3,5-difluoro- 4-((1-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)óxi)fenil)metanol (56 mg, 0,19 mmol) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 472 [M + H]+; 4,07 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,60 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,35 (d, J = 5,1 Hz, 3 H), 4,96 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,26 - 4,08 (m, 4 H), 3,50 - 3,49 (m, 1 H). E155 (R)-6-((3,5-Difluoro-4-((2-metilpiridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00561]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (R)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (3,5-difluoro- 4-((2-metilpiridin-4-il)óxi)fenil)metanol (48 mg, 0,19 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 429 [M + H]+; 2,93 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,38 (d, J = 5,4Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 5,42 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 5,01 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,61 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,30 - 4,13 (m, 4 H), 3,55 - 3,51 (m, 1 H), 2,53 (m, 3 H). E156 (R)-6-((3,5-Difluoro-4-((1-propil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro- 1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00562]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (R)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (3,5-difluoro- 4-((1-propil-1H-pirazol-4-il)óxi)fenil)metanol (51 mg, 0,19 mmol) como óleo incolor. LC-MS (ESI): m/z 446 [M + H]+; 3,78 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,27 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,02 (d, J = 8, 4 Hz, 2 H), 5,36 (t, J = 1,2 Hz, 2 H), 4,98 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,29 - 4,08 (m, 4 H), 3,97 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,54 - 3,49 (m, 1 H), 1,87 - 1,80 (m, 2 H), 0,92 - 0,87 (m, 3 H). E157 (R)-6-((3,5-Difluoro-4-((6-metilpiridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00563]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (R)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (3,5-difluoro- 4-((6-metilpiridin-3-il)óxi)fenil)metanol (48 mg, 0,19 mmol) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z 429 [M + H]+; 3,62 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,10 - 7,04 (m, 4 H) 5,37 (t, J = 3,6 Hz, 3 H), 4,98 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,42 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,27 - 4,17 (m, 4 H), 3,54 - 3,49 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H). E158 (R)-6-((4-((1-Etil-1H-pirazol-4-il)óxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro- 1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00564]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (R)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (4-((1-etil- 1H-pirazol-4-il)óxi)-3,5-difluorofenil)metanol (48 mg, 0,19 mmol) como um óleo incolor. LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]+; 3,03 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,26 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,03 - 6,99 (m, 2 H), 5,38 (m, 3 H), 4,97 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 4,29 (m, 7 H), 3,52 - 3,48 (m, 1 H), 1,43 (d, J = 5,4 Hz, 3 H). E159 (R)-6-((3,5-Difluoro-4-((2-metilpirimidin-5-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00565]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (R)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (3,5-difluoro- 4-((2-metilpirimidin-5-il)óxi)fenil)metanol (48 mg, 0,19 mmol) como um sólido vermelho. LC-MS (ESI): m/z 430 [M + H]+; 2,80 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,34 (s, 2 H), 7,09 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 5,43 - 5,35 (m, 3 H), 4,98 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 4,30 - 4,08 (m, 4 H), 3,55 - 3,49 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H). E160 (S)-6-((4-((1-Etil-1H-pirazol-4-il)óxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro- 1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00566]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (S)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (4-((1-etil- 1H-pirazol-4-il)óxi)-3,5-difluorofenil)metanol (52 mg, 0,21 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]+; 3,56 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,28 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,02 (d, J = 3,3 Hz, 2 H), 5,36 (t, J = 3,0 Hz, 3 H), 4,98 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,28 - 4,16 (m, 4 H), 4,13 - 4,04 (m, 2 H), 3,51 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 1,45 (t, J = 5,4 Hz, 3 H). E161 (S)-6-((3,5-Difluoro-4-((2-metilpiridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00567]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (S)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (3,5-difluoro- 4-((2-metilpiridin-4-il)óxi)fenil)metanol (52 mg, 0,21 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 429 [M + H]+; 3,51 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,36 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 6,69 - 6,65 (m, 2 H), 5,41 (d, J = 3,0 Hz, 2 H), 5,38 (s, 1 H), 4,99 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,59 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,29 - 4,11 (m, 4 H), 3,55 - 3,50 (m, 2 H), 2,50 (d, J = 3,0 Hz, 3 H). E162e E163 E162: Enantiômero 1: 7-((3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4- il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-b][1,3]oxazin- 9(2H)-ona E163: Enantiômero 2: 7-((3,5-difluoro-4-((2-(Trifluorometil)piridin-4- il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-b][1,3]oxazin- 9(2H)-ona
[00568]Uma mistura de 3,4,11,11a-tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- b][1,3]oxazin-7,9(2H,8H)-diona (104 mg, 0,5 mmol) e Ag2CO3 (344 mg, 1,3 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida a 70 °C. Depois, 4-(4-(bromometil)-2,6-difluorofenóxi)-2- (trifluorometil)piridina (220 mg, 0,6 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 110 °C durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado. O bruto foi purificado através de TLC prep (DCM/MeOH = 30/1) para fornecer um sólido branco, que foi ainda purificado através de HPLC quiral para fornecer os compostos do título, enantiômero 1 (15 mg, 6 % de rendimento) e enantiômero 2 (12 mg, 5 % de rendimento), como sólidos brancos. Enantiômero 1 LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]+; 4,30 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,51 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,08 - 7,05 (m, 1 H), 5,45 (s, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 5,28 - 5,26 (m, 1 H), 4,00 - 3,84 (m, 2 H), 3,84 - 3,74 (m, 3 H), 3,53 - 3,22 (m, 1 H), 1,86 - 1,82 (m, 1 H), 1,47 - 1,44 (m, 1 H). Enantiômero 2 LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]+; 3,71 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,51 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 7,08 - 7,06 (m, 1 H), 5,46 (s, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 5,28 - 5,26 (m, 1 H), 4,00 - 3,93 (m, 2 H), 3,85 - 3,74 (m, 3 H), 3,54 - 3,44 (m, 1 H), 1,86 - 1,80 (m, 1 H), 1,48 - 1,43 (m, 1 H). E164e E165 E164: Enantiômero 1: 6-((3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4- il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro-2H-oxazolo[3’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)- ona E165: Enantiômero 2: 6-((3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4- il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro-2H-oxazolo[3’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)- ona
[00569]Uma mistura de 10,10a-di-hidro-2H-oxazolo[3’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-6,8(3H,7H)-diona (80 mg, 0,410 mmol) e Ag2CO3 (282 mg, 1,03 mmol) em tolueno (4 mL) foi aquecida a 70 °C. Depois, 4-(4-(bromometil)-2,6-difluorofenóxi)-2- (trifluorometil)piridina (166 mg, 0,451 mmol) foi adicionada e a reação depois foi agitada a 100 °C durante 2 dias. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através de TLC prep (DCM/MeOH = 25/1) para fornecer um sólido branco, que foi ainda purificado através de HPLC quiral para fornecer os compostos do título, enantiômero 1 (6 mg, 3 % de rendimento) e enantiômero 2 (5 mg, 3 % de rendimento), como sólidos brancos. Enantiômero 1 LC-MS (ESI): m/z 483 [M + H]+; 3,65 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,51 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 2 H), 7,08 - 7,05 (m, 1 H), 5,58 (s, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 5,16 - 5,14 (m, 1 H), 4,07 (s, 2 H), 4,06 - 3,78 (m, 2 H), 3,61 - 3,49 (m, 2 H). Enantiômero 2 LC-MS (ESI): m/z 483 [M + H]+; 3,65 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,51 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 2 H), 7,08 - 7,05 (m, 1 H), 5,58 (s, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 5,16 - 5,14 (m, 1 H), 4,07 (s, 2 H), 4,06 - 3,78 (m, 2 H), 3,61 - 3,49 (m, 2 H). E166 7-((3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-2-metil- 3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00570]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de 7-cloro-2-metil-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona (50 mg, 0,21 mmol) e (3,5-difluoro- 4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)fenil)metanol (70 mg, 0,23 mmol) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (ESI): m/z 510 [M + H]+; 3,05 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,60 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,25 - 7,23 (m, 1 H), 7,14 - 7,11 (m, 2 H), 7,00 - 6,97 (m, 1 H), 5,47 - 5,05 (m, 2 H), 5,05 (s, 1 H), 4,21 - 4,13 (m, 1 H), 4,09 - 4,00 (m, 1 H), 3,77 - 3,71 (m, 1 H), 3,51 - 3,43 (m, 1 H), 3,38 - 3,28 (m, 1 H), 2,95 - 2,91 (m, 1 H), 2,82 - 2,78 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,17 - 1,98 (m, 2 H). E167 7-((3,5-Difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-2-metil-3,4,11,11a- tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00571]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de 7-cloro-2-metil-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona (50 mg, 0,21 mmol) e (3,5-difluoro- 4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)fenil)metanol (55 mg, 0,23 mmol) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 445 [M + H]+; 2,73 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,25 - 7,18 (m, 1 H), 7,17 - 7,05 (m, 1 H), 7,04 - 6,97 (m, 2 H), 5,39 - 5,30 (m, 2 H), 5,01 (s, 1 H), 4,20 - 4,12 (m, 1 H), 4,08 - 4,00 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,79 - 3,71 (m, 1 H), 3,48 - 3,43 (m, 1 H), 3,36 - 3,26 (m, 1 H), 2,94 - 2,89 (m, 1 H), 2,81 - 2,77 (m, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,17 - 1,97 (m, 2 H). E168 (S)-6-((2,4-Difluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00572]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (2,4-difluorofenil)metanol (26 mg, 0,18 mmol) e (S)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (35 mg, 0,16 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]+; 3,35 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,46 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,88 - 6,84 (m, 2 H), 5,41 (d, J = 3,9 Hz, 2 H), 5,31 (s, 1 H), 4,95 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,26 - 4,15 (m, 3 H), 4,12 - 4,07 (m, 1 H), 3,52 - 3,47 (m, 1 H). E169 (S)-6-((2,3-Difluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00573]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (2,3-difluorofenil)metanol (26 mg, 0,18 mmol) e (S)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (35 mg, 0,16 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]+; 3,36 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,26 - 7,09 (m, 3 H), 5,48 - 5,47 (m, 2 H), 5,33 (s, 1 H), 4,96 (d, J = 5,7 Hz, 1 H) 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,27 - 4,18 (m, 3 H), 4,14 - 4,07 (m, 1 H), 3,52 - 3,47 (m, 1 H). E170 (R)-6-((4-Cloro-3-fluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00574]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (R)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (4-cloro-3- fluorofenil)metanol (30 mg, 0,19 mmol) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 338 [M + H]+; 3,64 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,21 - 7,09 (m, 2 H), 5,34 (t, J = 6,3 Hz, 3 H), 4,96 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,26 - 4,06 (m, 4 H), 3,52 - 3,46 (m, 1 H). E171 (R)-6-((3-Fluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-8(3H)-ona
[00575]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (R)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (3- fluorofenil)metanol (24 mg, 0,19 mmol) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 304 [M + H]+; 3,29 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,33 - 7,26 (m, 2 H), 7,15 - 7,07 (m, 2 H), 7,01 - 6,95 (m, 1 H), 5,41 - 5,33 (m, 3 H), 4,95 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,55 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,27 - 4,04 (m, 4 H), 3,50 - 3,45 (m, 1 H). E172 (R)-6-((2,3-Difluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00576]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (R)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (2,3- difluorofenil)metanol (27 mg, 0,19 mmol) como óleo branco. LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]+; 3,44 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,19 - 7,06 (m, 3 H), 5,45 (t, J = 1,8 Hz, 2 H), 5,31 (s, 1 H), 4,94 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,29 - 4,05 (m, 4 H), 3,51 - 3,46 (m, 1 H). E173 (S)-6-((2,4,5-Trifluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00577]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (S)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (35 mg, 0,16 mmol) e (2,4,5- trifluorofenil)metanol (29 mg, 0,18 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 340 [M + H]+; 3,48 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,32 - 7,24 (m, 1 H), 6,99 - 6,90 (m, 1 H), 5,41 (s, 2 H), 5,33 (s, 1 H), 4,97 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,27 - 4,08 (m, 4 H), 3,53 - 3,48 (m, 1 H). E174 (R)-6-((2,4-Difluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00578]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (R)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (2,4- difluorofenil)metanol (27 mg, 0,19 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]+; 3,37 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,45 - 7,43 (m, 1 H), 6,85 - 6,79 (m, 2 H), 5,40 (d, J = 2,7 Hz, 2 H), 5,30 (s, 1 H), 4,94 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,26 - 4,06 (m, 4 H), 3,51 - 3,46 (m, 1 H). E175 (R)-6-((2,4,5-Trifluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00579]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (R)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (2,4,5- trifluorofenil)metanol (31 mg, 0,19 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 340 [M + H]+; 3,46 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,34 - 7,28 (m, 1 H), 6,98 - 6,89 (m, 1 H), 5,39 (d, J = 1,5 Hz, 2 H), 5,32 (s, 1 H), 4,96 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,29 - 4,07 (m, 4 H), 3,53 - 3,47 (m, 1 H). E176 (R)-6-((3,5-Difluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00580]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (R)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,19 mmol) e (3,5- difluorofenil)metanol (27 mg, 0,19 mmol) como óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]+; 3,43 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,90 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,77 - 6,70 (m, 1 H), 5,41 - 5,32 (m, 3 H), 4,97 (d, J = 5,4 Hz, 12H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,31 - 4,07 (m, 4 H), 3,52 - 3,47 (m, 1 H). E177 (R)-3-((2,4-Difluorobenzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona
[00581]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (R)-3-cloro-8,9,9a,10-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona (45 mg, 0,20 mmol) e (2,4- difluorofenil)metanol (32 mg, 0,22 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]+; 3,40 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,50 - 7,42 (m, 1 H), 6,90 - 6,79 (m, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 5,47 - 5,41 (m, 1 H), 5,20 (s, 1 H), 4,99 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 4,61 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,15 - 4,02 (m, 3 H), 4,95 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,80 - 3,71 (m, 1 H), 2,04 - 1,90 (m, 1 H), 1,67 - 1,53 (m, 1 H). E178 (R)-6-((3-(((2-(Trifluorometil)piridin-4-il)óxi)metil)biciclo[1,1,1]pentan-1- il)metóxi)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00582]A uma solução de (3-(((2-(trifluorometil)piridin-4- il)óxi)metil)biciclo[1,1,1]pentan-1-il)metanol (15 mg, 0,055 mmol) em DMF seco (2 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 5 mg, 0,110 mmol) a 10 °C e a mistura foi agitada durante 20 min. Depois, (R)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (12 mg, 0,055 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com água gelada (5 mL), extraída com EA (10 mL x 2). As fases orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de TLC prep (DCM/MeOH = 20/1) para fornecer o composto do título (4 mg, 16 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 451 [M + H]+; 3,81 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,52 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,95 - 6,92 (m, 1 H), 5,31 (s, 1 H), 4,98 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 4,26 - 4,17 (m, 3 H), 4,09 (s, 3 H), 3,52 - 3,49 (m, 1 H), 1,85 (s, 6 H). E179 (S)-6-((3-(((2-(Trifluorometil)piridin-4-il)óxi)metil)biciclo[1,1,1]pentan-1- il)metóxi)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00583]A uma solução de (3-(((2-(trifluorometil)piridin-4- il)óxi)metil)biciclo[1,1,1]pentan-1-il)metanol (15 mg, 0,055 mmol) em DMF seco (2 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 5 mg, 0,110 mmol) a 10 °C e a mistura foi agitada durante 20 min. Depois, (S)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (12 mg, 0,055 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com água gelada (5 mL) e extraída com EA (10 mL x 2). As fases orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de TLC prep (DCM/MeOH = 20/1) para fornecer o composto do título (7 mg, 16 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 451 [M + H]+; 3,80 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,95 - 6,92 (m, 1 H), 5,32 (s, 1 H), 4,98 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 4,26 - 4,17 (m, 3 H), 4,09 (s, 3 H), 3,52 - 3,47 (m, 1 H), 1,86 (s, 6 H). E180 (S)-3-((2,4-Difluorobenzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona
[00584]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (S)-3-cloro-8,9,9a,10-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona (50 mg, 0,20 mmol) e (2,4- difluorofenil)metanol (32 mg, 0,22 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]+; 3,40 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,49 - 7,42 (m, 1 H), 6,89 - 6,79 (m, 2 H), 5,42 (t, J = 3,0 Hz, 2 H), 5,20 (s, 1 H), 5,01 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 4,61 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 4,17 - 4,02 (m, 3 H), 3,96 (t, J = 9,9 Hz, 1 H), 3,80 - 3,71 (m, 1 H) 1,99 - 1,92 (m, 1 H), 1,67 - 1,58 (m, 1 H). E181 (S)-3-((2,4,5-Trifluorobenzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona
[00585]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (S)-3-cloro-8,9,9a,10-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona (50 mg, 0,20 mmol) e (2,4,5- trifluorofenil)metanol (36 mg, 0,22 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 354 [M + H]+; 3,58 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,35 - 7,29 (m, 1 H), 6,98 - 6,89 (m, 1 H), 5,46 - 5,40 (m, 2 H), 5,22 (s, 1 H), 5,02 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 4,19 - 4,03 (m, 3 H), 3,97 - 3,92 (m, 1 H), 3,81 - 3,72 (m, 1 H), 2,00 - 1,94 (m, 1 H), 1,68 - 1,63 (m, 1 H). E182 (S)-3-((3,5-Difluorobenzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona
[00586]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (S)-3-cloro-8,9,9a,10-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona (50 mg, 0,20 mmol) e (3,5- difluorofenil)metanol (32 mg, 0,22 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]+; 3,55 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,95 - 6,91 (m, 2 H), 6,78 - 6,72 (m, 1 H), 5,45 - 5,35 (m, 2 H), 5,28 (s, 1 H), 5,06 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 4,65 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 4,18 - 4,05 (m, 3 H), 3,99 - 3,95 (m, 1 H), 3,83 - 3,75 (m, 1 H), 2,06 - 1,95 (m, 1 H), 1,70 - 1,65 (m, 1 H). E183 (S)-3-((2,3-Difluorobenzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona
[00587]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (S)-3-cloro-8,9,9a,10-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona (50 mg, 0,20 mmol) e (2,3- difluorofenil)metanol (32 mg, 0,22 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]+; 3,46 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,25 - 7,19 (m, 1 H), 7,15 - 7,04 (m, 2 H), 5,48 - 5,47 (m, 2 H), 5,22 (s, 1 H), 5,01 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 4,61 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 4,17 - 4,02 (m, 4 H), 3,80 - 3,72 (m, 1 H), 1,98 - 1,92 (m, 1 H), 1,67 - 1,62 (m, 1 H). E184 6-((3,5-Difluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-2H-oxazolo[3’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-8(3H)-ona
[00588]Uma mistura de 10,10a-di-hidro-2H-oxazolo[3’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-6,8(3H,7H)-diona (195 mg, 1,0 mmol) e Ag2CO3 (688 mg, 2,5 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida a 70 °C. 1-(Bromometil)-3,5-difluorobenzeno (288 mg, 1,1 mmol) depois foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de TLC prep (DCM/MeOH = 30/1) para fornecer o composto do título (80 mg, 25 % de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]+; 3,57 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,94 - 6,90 (m, 2 H), 6,78 - 6,72 (m, 1 H), 5,38 (d, J = 3,0 Hz 1 H), 5,18 (s, 2 H), 5,17 (d, J = 4,5 Hz 1 H), 4,35 - 4,30 (s, 1 H), 4,16 - 3,87 (s, 3 H), 3,56 (t, J = 6,9 Hz 2 H). E185 (R)-6-(3-Fluorofenetóxi)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-8(3H)-ona
[00589]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (R)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (50 mg, 0,23 mmol) e 2-(3- fluorofenil)etanol (36 mg, 0,26 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 318 [M + H]+; 3,54 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,26 - 7,24 (m, 1 H), 7,02 - 6,91 (m, 3 H), 5,26 (s, 1 H), 4,56 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,60 - 4,55 (m, 3 H), 4,24 - 4,06 (m, 4 H), 3,50 - 3,45 (m, 1 H), 3,02 (t, J = 6,6 Hz, 2 H). E186 (S)-6-(3-Fluorofenetóxi)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-8(3H)-ona
[00590]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (S)-6-cloro-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (50 mg, 0,23 mmol) e 2-(3- fluorofenil)etanol (36 mg, 0,26 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 318 [M + H]+; 3,54 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,29 - 7,24 (m, 1 H), 7,02 - 6,91 (m, 3 H), 5,26 (s, 1 H), 4,95 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,59 - 4,55 (m, 3 H), 4,24 - 4,08 (m, 4 H), 3,50 - 3,45 (m, 1 H), 3,02 (t, J = 6,9 Hz, 2 H). E187 6-((2,3-Difluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-2H-oxazolo[3’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-8(3H)-ona
[00591]Uma mistura de 10,10a-di-hidro-2H-oxazolo[3’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-6,8(3H,7H)-diona (195 mg, 1,0 mmol) e Ag2CO3 (828 mg, 3,0 mmol) em tolueno (10 mL) foi aquecida a 70 °C. 1-(Bromometil)-2,3-difluorobenzeno (621 mg, 3,0 mmol) depois foi adicionado, e a mistura foi agitada a 110 °C durante 2 dias. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de TLC prep (DCM/MeOH = 30/1) para fornecer um sólido branco, que foi ainda purificado através de HPLC prep para fornecer o composto do título (40 mg, 12 % de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]+; 3,49 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,92 - 7,23 (m, 3 H), 7,68 (s, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 5,19 (d, J = 4,5 Hz,1H), 4,14 - 3,38 (m, 6 H). E188 6-((3,4,5-Trifluorobenzil)óxi)-10,10a-di-hidro-2H- oxazolo[3’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00592]Uma mistura de 10,10a-di-hidro-2H-oxazolo[3’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-6,8(3H,7H)-diona (195 mg, 1,0 mmol) e Ag2CO3 (828 mg, 3,0 mmol) em tolueno (10 mL) foi aquecida a 70 °C. 5-(Bromometil)-1,2,3-trifluorobenzeno (675 mg, 3,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 °C durante 2 dias. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado através de TLC prep (DCM/MeOH = 30/1) para fornecer um sólido branco, que foi ainda purificado através de HPLC prep para fornecer o composto do título (78 mg, 23 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 340 [M + H]+; 3,68 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,43 - 7,39 (m, 2 H), 5,70 (s, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 5,19 (d, J = 4,2 Hz 1 H), 4,14 - 3,80 (m, 4 H), 3,69 - 3,27 (m, 2 H). E189e E190 E189: Enantiômero 1: 6-((3,5-Difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4- il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro-2H-oxazolo[3’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)- ona (E189) E190: Enantiômero 2: 6-((3,5-Difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4- il)óxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro-2H-oxazolo[3’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)- ona (E190)
[00593]Uma mistura de 10,10a-di-hidro-2H-oxazolo[3’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-6,8(3H,7H)-diona (120 mg, 0,615 mmol) e Ag2CO3 (423 mg, 1,538 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida a 70 °C. 4-(4-(Bromometil)-2,6-difluorofenóxi)-1-metil- 1H-pirazol (224 mg, 0,738 mmol) depois foi adicionado, e a mistura foi agitada a 110 °C durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através de HPLC prep para fornecer um sólido branco, que foi ainda purificado através de HPLC quiral para fornecer os compostos do título, enantiômero 1 (21 mg, 8 % de rendimento) como óleo amarelo e enantiômero 2 (17 mg, 8 % de rendimento) como um sólido amarelo. Enantiômero 1 LC-MS (ESI): m/z 418 [M + H]+; 3,42 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): δ 7,42 (s, 1 H), 7,22 - 7,16 (m, 3 H), 5,63 (s, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 5,23 - 4,87 (m, 1 H), 4,16 (s, 2 H), 4,16 - 4,00 (m, 1 H), 3,98 - 3,92 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,67 - 3,64 (m,1H), 3,66 - 3,56 (m,1H). Enantiômero 2 LC-MS (ESI): m/z 418 [M + H]+; 3,42 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): δ 7,42 (s, 1 H), 7,22 - 7,16 (m, 3 H), 5,63 (s, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 5,24 - 5,22 (m, 1 H), 4,16 (s, 2 H), 4,16 - 4,00 (m, 1 H), 3,98 - 3,92 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,67 - 3,64 (m,1H), 3,66 - 3,56 (m,1H). E191 (S)-4-(2-((8-Oxo-3,8,10,10a-tetra-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-6-il)óxi)etil)benzonitrila
[00594]A uma solução de (S)-6-(4-bromofenetóxi)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (40 mg, 0,11 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado Zn(CN)2 (26 mg, 0,22 mmol) e Pd(PPh3)4 (10 mg) son N2. A mistura de reação foi agitada a 150 °C em um instrumento de micro-ondas durante 20 min. A mistura de reação foi concentrada e purificada através de HPLC prep para fornecer o composto do título (20 mg, 56 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 325 [M + H]+; 3,24 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,36 - 7,26 (m, 2 H), 5,23 (s, 1 H), 4,95 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,62 - 4,55 (m, 3 H), 4,25 - 4,06 (m, 4 H), 3,51 - 3,46 (m, 1 H), 3,11 - 3,07 (m, 2 H). E192 (R)-3-(3-Fluorofenetil)-8,9,9a,10-tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5- c][1,3]oxazin-1(6H)-ona
[00595]Uma solução de (R)-3-((3-fluorofenil)etinil)-8,9,9a,10-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona (25 mg, 0,08 mmol) e Pd/C 10 % úmido (3 mg) em MeOH (3 mL) foi agitada durante 2 horas na temperatura ambiente sob H2 (1 atm). A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado através de TLC (DCM/MeOH = 20/1) para fornecer o composto do título (17 mg, 65 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ESI): m/z 316 [M + H]+; 2,58 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,26 - 7,19 (m, 1 H), 7,00 - 6,88 (m, 3 H), 5,53 (s, 1 H), 5,05 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 4,18 - 4,08 (m, 3 H), 4,01 - 3,98 (m, 1 H), 3,82 - 3,73 (m, 1 H), 3,07 - 3,01 (m, 2 H), 2,82 - 2,77 (m, 2 H), 1,99 - 1,89 (m, 2 H), 1,70 - 1,65 (m, 1 H). E193 (R)-6-((3,5-Difluoro-4-(1-(2-fluoroetil)ciclopropóxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro- 1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00596]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (3,5-difluoro-4-(1-(2- fluoroetil)ciclopropóxi)fenil)metanol (40 mg, 0,16 mmol) e (R)-6-cloro-10,10a-di-hidro- 1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (34 mg, 0,16 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 424 [M + H]+; 4,09 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,97 - 6,92 (m, 2 H), 5,34 - 5,26 (m, 3 H), 4,97 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,83 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,71 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,29 - 4,07 (m, 4 H), 3,52 - 3,48 (m, 1 H), 2,18 - 2,09 (m, 2 H), 1,08 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 0,67 - 0,63 (m, 2 H). E194 (R)-6-((9-Fluoro-3,4-di-hidroespiro[benzo[b][1,4]dioxepin-2,1’-ciclopropan]-7- il)metóxi)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00597]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (3,5-difluoro-4-(1-(2- fluoroetil)ciclopropóxi)fenil)metanol (40 mg, 0,16 mmol) e (R)-6-cloro-10,10a-di-hidro- 1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (34 mg, 0,16 mmol) como óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z 402 [M + H]+; 3,56 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,84 - 6,80 (m, 2 H), 5,34 - 5,23 (m, 3 H), 4,97 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,30 - 4,07 (m, 6 H), 3,53 - 3,48 (m, 1 H), 2,21 (t, J = 5,1Hz, 2 H), 1,08 - 1,04 (m, 2 H), 0,63 - 0,53 (m, 2 H). E195 (R)-3-((3,5-Difluoro-4-(1-(2-fluoroetil)ciclopropóxi)benzil)óxi)-8,9,9a,10-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona
[00598]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (3,5-difluoro-4-(1-(2- fluoroetil)ciclopropóxi)fenil)metanol (40 mg, 0,16 mmol) e (R)-3-cloro-8,9,9a,10-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona (36 mg, 0,16 mmol) como óleo incolor. LC-MS (ESI): m/z 438 [M + H]+; 3,14 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,97 - 6,22 (m, 2 H), 5,35 - 5,29 (m, 2 H), 5,22 (s, 1 H), 5,04 - 5,00 (m, 1 H), 4,85 (d, J = 6,3Hz, 1 H), 4,71 - 4,60 (m, 2 H), 4,16 - 3,71 (m, 5 H), 2,18 - 2,07 (m, 2 H), 1,97 - 1,92 (m, 1 H), 1,68 - 1,62 (m, 1 H), 1,09 - 1,62 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 0,66 - 0,62 (t, J = 6,0 Hz, 2 H). E196 (R)-3-((9-Fluoro-3,4-di-hidroespiro[benzo[b][1,4]dioxepin-2,1’-ciclopropan]-7- il)metóxi)-8,9,9a,10-tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona
[00599]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (3,5-difluoro-4-(1-(2- fluoroetil)ciclopropóxi)fenil)metanol (40 mg, 0,16 mmol) e (R)-3-cloro-8,9,9a,10-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[1,5-c][1,3]oxazin-1(6H)-ona (36 mg, 0,16 mmol) como óleo incolor. LC-MS (ESI): m/z 416 [M + H]+; 3,03 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,84 - 6,79 (m, 2 H), 5,32 - 5,22 (m, 3 H), 5,01 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 4,02 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 4,26 - 4,22 (m, 2 H), 4,15 - 3,72 (m, 5 H), 2,20 (t, J = 5,7Hz, 2 H), 1,98 - 1,92 (m, 1 H), 1,66 (s, 1 H), 1,07 - 1,03 (m, 2 H), 0,62 - 0,57 (m, 2 H). E197 (S)-6-((3,5-Difluoro-4-(1-(2-fluoroetil)ciclopropóxi)benzil)óxi)-10,10a-di-hidro- 1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00600]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (3,5-difluoro-4-(1-(2- fluoroetil)ciclopropóxi)fenil)metanol (40 mg, 0,16 mmol) e (S)-6-cloro-10,10a-di-hidro- 1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (34 mg, 0,16 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 424 [M + H]+; 4,09 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,93 (d, J = 8,4Hz, 2 H), 5,33 - 5,28 (m, 3 H), 4,96 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,84 (t, J = 6,3Hz, 1 H), 4,68 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,56 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,29 - 4,06 (m, 4 H), 3,52 - 3,47 (m, 1 H), 2,18 - 2,06 (m, 2 H), 1,06 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 0,64 (t, J = 6,6 Hz, 2 H). E198 (S)-6-((9-Fluoro-3,4-di-hidroespiro[benzo[b][1,4]dioxepin-2,1’-ciclopropan]-7- il)metóxi)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona
[00601]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (3,5-difluoro-4-(1-(2- fluoroetil)ciclopropóxi)fenil)metanol (40 mg, 0,16 mmol) e (S)-6-cloro-10,10a-di-hidro- 1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (36 mg, 0,16 mmol) como óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z 402 [M + H]+; 3,80 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,87 - 6,83 (m, 2 H), 5,37 - 5,26 (m, 3 H), 4,99 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,61 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,32 - 4,10 (m, 6 H), 3,56 - 3,51 (m, 1 H), 2,24 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,09 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 0,66 - 0,61 (m, 2 H). E199 7-((3,5-Difluoro-4-(1-(2-fluoroetil)ciclopropóxi)benzil)óxi)-2-metil-3,4,11,11a- tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00602]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E141 partindo de (3,5-difluoro-4-(1-(2- fluoroetil)ciclopropóxi)fenil)metanol (47 mg, 0,19 mmol) e 7-cloro-2-metil-3,4,11,11a- tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona (45 mg, 0,19 mmol) como óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z 451 [M + H]+; 3,97 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 5,00 (s, 1 H), 4,84 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,69 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,17 - 4,11 (m, 1 H), 4,02 - 4,01 (m, 1 H), 3,74 - 3,68 (m, 1 H), 3,46 - 3,29 (m, 2 H), 2,92 - 2,88 (m, 1 H), 2,78 - 2,74 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,18 - 1,90 (m, 4 H), 1,06 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 0,63 (t, J = 6,6 Hz, 2 H). E200 7-((3,5-Difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-b][1,3]oxazin-9(2H)-ona
[00603]Uma mistura de 3,4,11,11a-tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- b][1,3]oxazin-7,9(2H,8H)-diona (80 mg, 0,383 mmol) e Ag2CO3 (263 mg, 0,958 mmol) em tolueno (5 mL) foi agitada a 70 °C durante 40 minutos. 4-(4-(Bromometil)-2,6- difluorofenóxi)-1-metil-1H-pirazol (128 mg, 0,421 mmol) depois foi adicionado, e a mistura foi agitada a 110 °C durante a noite. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de TLC prep (DCM/MeOH = 25/1) para fornecer o composto do título (56 mg, 34 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]+; 3,47 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): δ 7,33 (s, 1 H), 7,13 - 7,05 (m, 3 H), 5,40 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) 5,26 (d, J = 1,5 Hz, 3 H) 3,99 - 3,91 (m, 2 H), 3,83 - 3,79 (m, 3 H), 3,75 - 3,66 (m, 3 H), 3,52 - 3,42 (m, 1 H), 1,47 - 1,41 (m, 1 H), 1,19 (d, J = 5,4 Hz, 1 H). E201 (S)-6-(3-Fluorofenetil)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-8(3H)-ona
[00604]Uma solução de (S)-6-((3-fluorofenil)etinil)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (30 mg, 0,10 mmol) e Pd/C 10 % úmido (3 mg) em MeOH (3 mL) foi agitada durante 2 h na temperatura ambiente sob H2 (1 atm). A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado através de TLC prep (DCM/MeOH = 25/1) para fornecer o composto do título (25 mg, 85 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 302 [M + H]+; 2,58 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,26 - 7,19 (m, 1 H), 7,00 - 6,86 (m, 3 H), 5,59 (s, 1 H), 4,93 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,30 - 4,20 (m, 3 H), 4,13 - 4,08 (m, 1 H), 3,53 - 3,48 (m, 1 H), 3,08 - 3,02 (m, 2 H), 2,86 - 2,81 (m, 2 H). E202 (S)-6-(2,4-Difluorofenetil)-10,10a-di-hidro-1H-oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-8(3H)-ona
[00605]Uma solução de (S)-6-((2,4-difluorofenil)etinil)-10,10a-di-hidro-1H- oxazolo[3’,4’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-8(3H)-ona (50 mg, 0,16 mmol) e Pd/C 10 % úmido (4 mg) em MeOH (5 mL) foi agitada durante 2 h na temperatura ambiente sob H2 (1 atm). A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado através de HPLC prep (Coluna: XB C18, 4,6 x 33 mm; Fase móvel: A: H2O, B: MeCN, B entre 20 a 95 %) para fornecer o composto do título (30 mg, 60 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 320 [M + H]+; 3,29 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,17 - 7,12 (m, 1 H), 6,81 - 6,74 (m, 2 H), 5,62 (s, 1 H), 4,95 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,30 - 4,23 (m, 3 H), 4,13 - 4,08 (m, 1 H), 3,53 - 3,48 (m, 1 H), 3,06 - 3,01 (m, 2 H), 2,84 - 2,79 (m, 2 H). E203 3-((4-(Metilsulfonil)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00606]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (4-(metilsulfonil)fenil)metanol e 3-cloro- 6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 376 [M + H]+; 1,78 min (tempo de retenção). E204 3-((4-Fluoro-3-(metilsulfonil)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo-[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00607]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (4-fluoro-3-(metilsulfonil)fenil)metanol e 3-cloro- 6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 394 [M + H]+; 1,88 min (tempo de retenção). E205 (S)-3-((4-((3,3-Difluoropiperidin-1-il)metil)-3-fluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10- hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00608]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-3- fluorofenil)metanol e (S)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 449 [M + H]+; 1,64 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,43 (t, 1 H), 7,21 (q, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 5,29 (s, 1 H), 4,20 (q, 1 H), 3,94 - 3,85 (m, 1 H), 3,73 - 3,69 (m, 1 H), 3,69 (s, 2 H), 3,62 (q, 1 H), 3,06 (dt, 1 H), 2,65 (t, 2 H), 2,51 (t, 2 H), 2,02 - 1,75 (m, 7 H),1,60 - 1,49 (m, 3 H). E206 (S)-3-((4-((4,4-Difluorociclo-hexil)óxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00609]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (4-((4,4-difluorociclo-hexil)óxi)- 3,5-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 454 [M + H]+; 2,92 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,23 - 7,21 (d, 1 H), 5,32 (s, 1 H), 5,23 - 5,18 (q, 2 H), 4,38 (s, 1 H), 3,4,09 - 4,00 (m, 2 H), 3,87 - 3,83 (m, 1 H), 3,50 - 3,27 (m, 2 H), 2,16 - 1,76 (m, 11H), 1,48 - 1,39 (m, 1 H). E207 (S)-3-((4-((1-Butilazetidin-3-il)óxi)-3,5-difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00610]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (4-((1-butilazetidin-3-il)óxi)-3,5- difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 447 [M + H]+; 2,06 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,12 - 7,10 (d, 2 H), 5,35 - 5,24 (m, 3 H), 4,79 - 4,76 (s, 1 H), 4,18 - 4,14 (m, 2 H), 4,00 - 3,96 (m, 1 H), 3,73 - 3,70 (m, 2 H), 3,31 - 3,27 (m, 4 H), 2,57 - 2,53 (s, 2 H), 2,15 - 1,99 (m, 3 H), 1,56 - 1,49 (m, 1 H), 1,40 - 1,31 (m, 4 H), 0,87 - 0,84 (m, 3 H). E208 (S)-3-((3,5-Difluoro-4-(3-fluoropropil)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00611]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,5-difluoro-4-(3- fluoropropil)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 380 [M + H]+; 2,61 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,13 - 7,11 (d, 2 H), 5,34 (s, 1 H), 5,26 - 5,21 (m, 2 H), 4,54 - 4,39 (m, 2 H), 4,04 - 4,00 (m, 2 H), 3,87 - 3,85 (m, 1 H), 3,30 - 3,28 (m, 2 H), 2,74 - 2,68 (m, 2 H), 2,05 - 1,80 (m, 5 H), 1,48 - 1,38 (m, 1 H). E209 3-((3,5-Difluoro-4-(2-fluoroetóxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00612]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de 3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,5-difluoro-4-(2- fluoroetóxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 382 [M + H]+; 2,48 min (tempo de retenção). E210 (S)-3-((3,5-Difluoro-4-(2-fluoroetóxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00613]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,5-difluoro-4-(2- fluoroetóxi)fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 382 [M + H]+; 2,48 min (tempo de retenção). E211 (S)-(1-(2,6-Dicloropirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)methanol
[00614]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (2,4-difluoro-fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 320 [M + H]+; 3,65 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,46 (q, 1 H), 6,89 - 6,78 (m, 2 H), 5,40 (q, 2 H), 5,08 (s, 1 H), 4,21 - 4,00 (m, 3 H), 3,43 - 3,35 (m, 1 H), 3,28 - 3,20 (m, 1 H), 2,18 - 1,93 (m, 3 H), 1,51 - 1,37 (m, 1 H). E212 (S)-3-((2,3-Difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00615]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (2,3-difluoro-fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 320 [M + H]+; 3,69 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,24 - 7,02 (m, 3 H), 5,51 - 5,41 (m, 2 H), 5,10 (s, 1 H), 4,21 - 4,01 (m, 3 H), 3,44 - 3,36 (m, 1 H), 3,29 - 3,21 (m, 1 H), 2,19 - 1,96 (m, 3 H), 1,51 - 1,41 (m, 1 H). E213 (S)-3-((2,4,5-Trifluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00616]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (2,4,5-trifluoro-fenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 338 [M + H]+; 3,81 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,35 - 7,29 (m, 1 H), 6,97 - 6,86 (m, 1 H), 5,44 - 5,30 (m, 2 H), 5,10 (s, 1 H), 4,21 - 3,98 (m, 3 H), 3,45 - 3,34 (m, 1 H), 3,30 - 3,20 (m, 1 H), 2,19 - 1,95 (m, 3 H), 1,52 - 1,38 (m, 1 H). E214 (S)-3-((3-Fluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona
[00617]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3-fluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 302 [M + H]+; 3,63 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,35 - 7,30 (m, 1 H), 7,17 - 7,10 (m, 2 H), 7,03 - 6,96 (m, 1 H), 5,44 - 5,33 (m, 2 H), 5,12 (s, 1 H), 4,21 - 4,01 (m, 3 H), 3,45 - 3,37 (m, 1 H), 3,30 - 3,21 (m, 1 H), 2,19 - 1,94 (m, 3 H), 1,52 - 1,38 (m, 1 H). E215 (S)-3-((3,5-Difluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00618]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,5-difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 320 [M + H]+; 3,78 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,94 - 6,89 (m, 2 H), 6,77 - 6,69 (m, 1 H), 5,43 - 5,31 (m, 2 H), 5,14 (s, 1 H), 4,21 - 4,02 (m, 3 H), 3,46 - 3,38 (m, 1 H), 3,32 - 3,23 (m, 1 H), 2,20 - 1,95 (m, 3 H), 1,53 - 1,39 (m, 1 H). E216 (R)-3-((2,4-Difluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00619]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E104 partindo de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (2,4-difluorofenil)metanamina. LC-MS (ESI): m/z 319[M + H]+; 3,21 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD-d4): δ 7,47 - 7,41 (m, 1 H), 7,00 - 6,91 (m, 2 H), 5,07 - 5,06 (m, 1 H), 4,54 - 4,51 (m, 2 H), 4,18 - 4,09 (m, 2 H), 3,91 - 3,90 (m, 1 H), 3,44 - 3,41 (m, 1 H), 2,17 - 1,99 (m, 3 H), 1,50 - 1,46 (m, 1 H), 0,92 - 0,85 (m, 1 H). E217 (R)-3-((3,5-Difluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00620]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E104 partindo de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,4-difluorofenil)metanamina. LC-MS (ESI): m/z 319 [M + H]+; 3,22 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,85 - 6,81 (m, 2 H), 6,70 - 6,64 (m, 1 H), 4,73 - 4,58 (m, 3 H), 4,14 - 4,07 (m, 1 H), 4,01 - 3,96 (m, 2 H), 3,39 - 3,31 (m, 1 H), 3,19 - 3,16 (m, 1 H), 2,15 - 1,94 (m, 3 H), 1,45 - 1,38 (m, 1 H). E218 (R)-3-((2,4,5-Trifluorobenzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00621]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (2,4,5-trifluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 338[M + H]+; 3,75 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,35 - 7,28 (m, 1 H), 6,97 - 6,89 (m, 1 H), 5,44 - 5,33 (m, 2 H), 5,10 (s, 1 H), 4,21 - 4,02 (m, 3 H), 3,45 - 3,37 (m, 1 H), 3,30 - 3,21 (m, 1 H), 2,18 - 1,98 (m, 3 H), 1,52 - 1,41 (m, 1 H). E219 (R)-7-((2,4,5-Trifluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c] [1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00622]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-7-cloro-1-etil-2-(metoximetil)-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]pirimidin-5(1H)-ona e (2,4, 5-trifluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 354 [M + H]+; 3,41 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,35 - 7,28 (m, 1 H), 6,98 - 6,90 (m, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 5,01 (s, 1 H), 4,20 - 3,91 (m, 4 H), 3,71 - 3,65 (m, 1 H), 3,58 - 3,34 (m, 4 H). E220 (S)-7-((2,4,5-Trifluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00623]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-7-cloro-1-etil-2-(metoximetil)-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]pirimidin-5(1H)-ona e (2,4, 5-trifluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 354 [M + H]+; 3,41 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,35 - 7,28 (m, 1 H), 6,97 - 6,89 (m, 1 H), 5,39 (t, J = 13,2 Hz, 2 H), 5,01 (s, 1 H), 4,19 - 3,91 (m, 4 H), 3,70 - 3,65 (m, 1 H), 3,58 - 3,33 (m, 4 H). E221 (R)-7-((2,3-Difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00624]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-7-cloro-1-etil-2-(metoximetil)-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]pirimidin-5(1H)-ona e (2,4, difluorofenil)metanol. LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]+; 3,32 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,25 - 7,03 (m, 3 H), 5,47 (t, J = 12,6 Hz, 2 H), 5,01 (s, 1 H), 4,19 - 3,89 (m, 4 H), 3,70 - 3,64 (m, 1 H), 3,58 - 3,32 (m, 4 H). E222 (R)-3-((3,5-Difluorobenzil)(metil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00625]A uma solução de (R)-3-((3,5-difluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra- hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona (47 mg, 0,15 mmol) e carbonato de potássio (61 mg, 0,44 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado iodometano (42 mg, 0,30 mmol) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi vertida em água (10 mL), extraída com EA (20 mL) duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca em sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e purificada através de TLC prep (DCM/MeOH = 15/1) para fornecer o composto do título (40 mg, 82 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 333 [M + H]+; 2,96 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,02 - 7,00 (m, 2 H), 6,72 - 6,66 (m, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 4,30 - 4,19 (m, 2 H), 3,99 - 3,96 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,51 - 3,44 (m, 1 H), 3,28 - 3,24 (m, 1 H), 2,28 - 2,08 (m, 3 H), 1,57 - 1,51 (m, 1 H). E223 (R)-3-((2,4-Difluorobenzil)(metil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00626]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E222 partindo de (R)-3-((2,4-difluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra- hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-(6H)-ona e iodometano. LC-MS (ESI): m/z 333 [M + H]+; 2,88 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,58 - 7,56 (m, 1 H), 6,87 - 6,76 (m, 2 H), 4,77 (s, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 4,07 - 4,04 (m, 1 H), 3,97 - 3,84 (m, 2 H), 3,39 - 3,33 (m, 4 H), 3,23 - 3,20 (m, 1 H), 2,13 - 1,97 (m, 3 H), 1,40 - 1,25 (m, 1 H). E224 (S)-3-(3-Fluorofenetil)-7,8,8a,9-tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona
[00627]A uma solução de (S)-3-((3-fluorofenil)etinil)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona (30 mg, 0,10 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado Pd a 10 %/C (3 mg). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite sob hidrogênio e depois filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e purificado através de TLC (MeOH/DCM = 1/30) para fornecer o composto do título (22 mg, 73 %) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z 300 [M + H]+; 3,32 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,23 - 7,18 (m, 1 H), 7,00 - 6,84 (m, 3 H), 5,40 (s, 1 H), 4,22 - 4,06 (m, 3 H), 3,41 - 3,36 (m, 1 H), 3,29 - 3,23 (m, 1 H), 3,07 - 3,01 (m, 2 H), 2,81 - 2,76 (m, 2 H), 2,19 - 1,99 (m, 2 H), 1,51 - 1,47 (m, 1 H). E225 (R)-3-((2,4,5-Trifluorobenzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00628]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E1 partindo de (2,4,5-trifluorofenil)metanol e (R)-3-cloro- 6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 352 [M + H]+; 4,00 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,34 - 7,28 (m, 1 H), 6,96 - 6,90 (m, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 4,97 (s, 1 H), 4,24 - 4,19 (m, 1 H), 3,79 - 3,76 (m, 1 H), 3,69 - 3,65 (m, 1 H), 3,55 - 3,51 (m, 1 H), 3,00 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 1,96 (t, J = 4,5 Hz, 2 H), 1,76 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 1,59 - 1,47 (m, 3 H). E226 (S)-3-((2,4,5-Trifluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00629]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E104 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (2,4,5-trifluorofenil)metanamina. LC-MS (ESI): m/z 337 [M + H]+; 3,35 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD-d4): δ 7,38 - 7,28 (m, 1 H), 7,18 - 7,09 (m, 1 H), 5,07 (s, 1 H), 4,60 - 4,46 (m, 2 H), 4,11 - 4,01 (m, 2 H), 3,93 - 3,85 (m, 1 H), 3,43 - 3,35 (m, 1 H), 3,32 - 3,22 (m, 1 H), 2,14 - 1,90 (m, 3 H), 1,51 - 1,37 (m, 1 H). E227 (S)-3-((3,5-Difluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00630]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E104 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,5-difluorofenil)metanamina. LC-MS (ESI): m/z 319 [M + H]+; 3,31 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,85 (d, 2 H), 6,70 - 6,63 (m, 1 H), 4,74 - 4,59 (m, 3 H), 4,13 - 4,06 (m, 1 H), 4,02 - 3,94 (m, 2 H), 3,38 - 3,30 (m, 1 H), 3,22 - 3,12 (m, 1 H), 2,14 - 1,84 (m, 3 H), 1,48 - 1,34 (m, 1 H). E228 (S)-3-((2,3-Difluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00631]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E104 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (2,3-difluorofenil)metanamina. LC-MS (ESI): m/z 319 [M + H]+; 3,28 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,21 - 7,17 (m, 1 H), 7,11 - 6,99 (m, 2 H), 4,77 - 4,61 (m, 3 H), 4,15 - 4,07 (m, 1 H), 4,01 - 3,93 (m, 2 H), 3,39 - 3,33 (m, 1 H), 3,23 - 3,14 (m, 1 H), 2,17 - 1,90 (m, 3 H), 1,47 - 1,34 (m, 1 H). E229 (S)-3-((3,4,5-Trifluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00632]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E104 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,4,5-trifluorofenil)metanamina. LC-MS (ESI): m/z 337 [M + H]+; 3,42 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD-d4): 6,95 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,74 - 4,48 (m, 3 H), 4,12 - 3,91 (m, 3 H), 3,38 - 3,30 (m, 1 H), 3,20 - 3,12 (m, 1 H), 2,13 - 1,80 (m, 3 H), 1,48 - 1,34 (m, 1 H). E230 (S)-3-((3-Fluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00633]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E104 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3-fluorofenil)metanamina. LC-MS (ESI): m/z 301 [M + H]+; 2,72 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,31 - 7,24 (m, 1 H), 7,11 - 6,99 (m, 2 H), 6,96 - 6,91 (m, 1 H), 4,76 - 4,67 (m, 1 H), 4,60 - 4,50 (m, 2 H), 4,13 - 4,05 (m, 1 H), 4,04 - 3,92 (m, 2 H), 3,37 - 3,29 (m, 1 H), 3,21 - 3,12 (m, 1 H), 2,17 - 1,80 (m, 3 H), 1,47 - 1,26 (m, 1 H). E231 (S)-3-((2,4-Difluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00634]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E104 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (2,4-difluorofenil)metanamina. LC-MS (ESI): m/z 319 [M + H]+; 3,28 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,47 - 7,39 (m, 1 H), 6,85 - 6,75 (m, 2 H), 4,78 (s, 1 H), 4,67 - 4,52 (m, 2 H), 4,14 - 4,05 (m, 1 H), 4,02 - 3,92 (m, 2 H), 3,38 - 3,31 (m, 1 H), 3,23 - 3,14 (m, 1 H), 2,17 - 1,80 (m, 3 H), 1,47 - 1,33 (m, 1 H). E232 (S)-3-((2,4-Difluorobenzil)amino)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00635]A uma solução de (S )-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona (100 mg, 0,44 mmol) e (2,4- difluorofenil)metanamina (95 mg, 0,66 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionado DIEA (568 mg, 4,40 mmol) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante a noite, concentrada sob pressão reduzida e purificada com HPLC prep para fornecer o composto do título (92 mg, 63 %) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 333 [M + H]+; 2,94 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,45 - 7,38 (m, 1 H), 6,86 - 6,75 (m, 2 H), 4,63 - 4,51 (m, 3 H), 4,18 - 4,12 (m, 1 H), 3,70 - 3,55 (m, 2 H), 3,49 - 3,45 (m, 1 H), 2,97 - 2,88 (m, 1 H), 2,03 - 1,63 (m, 3 H), 1,57 - 1,35 (m, 3 H). E233 (S)-3-((3-Fluorobenzil)amino)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00636]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E232 partindo de (3-fluorofenil)metanamina e (S)-3-cloro- 6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 315 [M + H]+; 2,86 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,29 - 7,22 (m, 1 H), 7,09 - 6,88 (m, 3 H), 4,58 (d, J = 10,8Hz, 3 H), 4,15 - 4,09 (m, 1 H), 3,67 - 3,41 (m, 3 H), 2,94 - 2,85 (m, 1 H), 2,00 - 1,66 (m, 3 H), 1,52 - 1,38 (m, 3 H). E234 (S)-3-((3,5-Difluorobenzil)amino)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00637]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E232 partindo de (3,5-difluorofenil)metanamina e (S)-3-cloro- 6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 333 [M + H]+; 2,96 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,87 - 6,81 (m, 2 H), 6,70 - 6,63 (m, 1 H), 4,56 (d, J = 13,2Hz, 3 H), 4,18 - 4,12 (m, 1 H), 3,74 - 3,55 (m, 2 H), 3,49 - 3,43 (m, 1 H), 3,00 - 2,88 (m, 1 H), 1,96 - 1,87 (m, 2 H), 1,70 - 1,67 (m, 1 H), 1,55 - 1,39 (m, 3 H). E235 (R)-3-((2,4,5-Trifluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00638]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E232 partindo de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (2,4,5-trifluorofenil)metanamina. LC-MS (ESI): m/z 337 [M + H]+; 2,83 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,35 - 7,29 (m, 1 H), 6,93 - 6,84 (m, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 4,58 (br s, 2 H), 4,14 - 4,07 (m, 1 H), 4,03 - 3,95 (m, 2 H), 3,39 - 3,31 (m, 1 H), 3,22 - 3,14 (m, 1 H), 2,14 - 1,94 (m, 3 H), 1,48 - 1,39 (m, 1 H). E236 (R)-3-((3,4,5-Trifluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00639]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E104 partindo de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (3,4,5-trifluorofenil)metanamina. LC-MS (ESI): m/z 337 [M + H]+; 3,46 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,01 - 6,93 (m, 2 H), 4,70 - 4,54 (m, 3 H), 4,11 - 3,91 (m, 3 H), 3,37 - 3,30 (m, 1 H), 3,20 - 3,11 (m, 1 H), 2,13 - 1,86 (m, 3 H), 1,47 - 1,34 (m, 1 H). E237 (R)-3-((2,3-Difluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00640]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E104 partindo de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e (2,3-difluorofenil)metanamina. LC-MS (ESI): m/z 319 [M + H]+; 3,34 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,23 - 7,18 (m, 1 H), 7,08 - 6,97 (m, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,66 (br s, 2 H), 4,12 - 4,04 (m, 1 H), 4,02 - 3,91 (m, 2 H), 3,37 - 3,30 (m, 1 H), 3,22 - 3,13 (m, 1 H), 2,12 - 1,85 (m, 3 H), 1,46 - 1,32 (m, 1 H). E238 (S)-3-((3-Fluorobenzil)(metil)amino)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00641]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E222 partindo de (S)-3-((3-fluorobenzil)amino)-6,7,8,9,9a,10- hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2 c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 329 [M + H]+; 3,82 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,29 - 7,22 (m, 1 H), 7,11 - 7,13 (m, 2 H), 6,91 - 6,85 (m, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 4,37 (s, 2 H), 4,12 - 4,07 (m, 1 H), 3,57 - 3,44 (m, 3 H), 3,42 (s, 3 H), 2,92 - 2,82 (m, 1 H), 1,96 - 1,85 (m, 2 H), 1,75 - 1,71 (m, 1 H), 1,56 - 1,35 (m, 3 H). E239 (S)-3-((3,5-Difluorobenzil)(metil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00642]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E222 partindo de (S)-3-((3,5-difluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra- hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e iodometano. LC-MS (ESI): m/z 333 [M + H]+; 3,00 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,98 - 6,94 (m, 2 H), 6,67 - 6,61 (m, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 4,11 - 4,06 (m, 1 H), 3,98 - 3,84 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 3,73 - 3,32 (m, 1 H), 3,24 - 3,18 (m, 1 H), 2,15 -1,97 (m, 3 H), 1,45 - 1,28 (m, 1 H). E240 (S)-3-((3,5-Difluorobenzil)(metil)amino)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00643]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E222 partindo de (S)-3-((3,5-difluorobenzil)amino)-6,7,8,9,9a,10- hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 347 [M + H]+; 3,17 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,98 - 6,94 (m, 2 H), 6,66 - 6,60 (m, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 4,13 - 4,08 (m, 1 H), 3,56 - 3,42 (m, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 2,91 - 2,84 (m, 1 H), 1,96 - 1,89 (m, 2 H), 1,76 - 1,72 (m, 1 H), 1,59 - 1,37 (m, 3 H). E241 (R)-7-((2,4,5-Trifluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00644]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E104 partindo de (R)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (2,4,5- trifluorofenil)metanamina. LC-MS (ESI): m/z 353 [M + H]+; 3,07 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,37 - 7,28 (m, 1 H), 7,18 - 7,10 (m, 1 H), 5,03 (s, 1 H), 4,49 - 4,48 (m, 2 H), 4,08 - 3,94 (m, 3 H), 3,88 - 3,83 (m, 1 H), 3,60 - 3,48 (m, 3 H), 3,41 - 3,31 (m, 2 H). E242 (R)-7-((2,3-Difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c] [1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00645]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E104 partindo de (R)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (2,3-difluorofenil)metanamina. LC-MS (ESI): m/z 335 [M + H]+; 3,00 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,23 - 7,19 (m, 1 H), 7,07 - 6,99 (m, 2 H), 4,75 (s, 1 H), 4,72 - 4,59 (m, 2 H), 4,06 - 3,85 (m, 4 H), 3,57 - 3,43 (m, 2 H), 3,35 - 3,43 (m, 3 H), 2,08 - 2,01 (m, 1 H). E243 (S)-3-((2,4,5-Trifluorobenzil)amino)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00646]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E232 partindo de (2,4,5-trifluorofenil)metanamina e (S)-3-cloro- 6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 351 [M + H]+; 3,54 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,31 - 7,28 (m, 1 H), 6,93 - 6,84 (m, 1 H), 4,63 (s, 1 H), 4,61 - 4,54 (m, 2 H), 4,19 - 4,12 (m, 1 H), 3,69 - 3,55 (m, 2 H), 3,50 - 3,44 (m, 1 H), 2,97 - 2,90 (m, 1 H), 1,97 - 1,88 (m, 2 H), 1,71 - 1,65 (m, 1 H), 1,54 - 1,39 (m, 3 H). E244 (S)-3-((2,3-Difluorobenzil)amino)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00647]A uma solução de (S)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona (100 mg, 0,443 mmol) e (2,3- difluorofenil)metanamina (95,0 mg, 0,665 mmol) em NMP (1,5 mL) foi adicionado DIEA (572 mg, 4,43 mmol) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 12 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, purificada com HPLC prep para fornecer o composto do título (74 mg, 50 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (ESI): m/z 333 [M + H]+; 3,48 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,22 - 7,17 (m, 1 H), 7,07 - 7,01 (m, 2 H), 4,69 - 4,61 (m, 3 H), 4,18 - 4,12 (m, 1 H), 3,67 - 3,55 (m, 2 H), 3,49 - 3,45 (m, 1 H), 2,96 - 2,92 (m, 1 H), 1,96 - 1,89 (m, 2 H), 1,67 - 1,66 (m, 1 H), 1,53 - 1,38 (m, 3 H). E245 (S)-3-((2,3-Difluorobenzil)(metil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00648]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E222 partindo de (S)-3-((2,3-difluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra- hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e idodometano. LC-MS (ESI): m/z 333 [M + H]+; 3,01 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,39 - 7,35 (m, 1 H), 7,06 - 7,00 (m, 2 H), 4,79 (s, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 4,12 - 4,06 (m, 1 H), 4,00 - 3,84 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 3,38 - 3,34 (m, 1 H), 3,27 - 3,18 (m, 1 H), 2,15 -2,08 (m, 2 H), 2,06 -1,96 (m, 1 H), 1,47 - 1,28 (m, 1 H). E246 (R)-7-(3-Fluorofenetóxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00649]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e 2-(3-fluorofenil)etanol. LC-MS (ESI): m/z 332 [M + H]+; 3,48 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,28 - 7,21 (m, 1 H), 7,02 - 6,91 (m, 3 H), 4,93 (s, 1 H), 4,56 (t, 2 H), 4,16 - 3,89 (m, 4 H), 3,67 - 3,62 (m, 1 H), 3,54 - 3,48 (m, 1 H), 3,40 - 3,33 (m, 2 H), 3,01 (t, 2 H). E247 (S)-3-(3-Fluorofenetóxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona
[00650]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e 2-(3-fluorofenil)etanol. LC-MS (ESI): m/z 316 [M + H]+; 3,84 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,23 - 7,21 (m, 2 H), 7,03 - 6,90 (m, 3 H), 5,03 (s, 1 H), 4,58 - 4,53 (m, 2 H), 4,15 - 4,00 (m, 3 H), 3,39 - 3,35 (m, 1 H), 3,26 - 3,22 (m, 1 H), 3,03 - 2,98 (m, 2 H), 2,15 - 1,99 (m, 3 H), 1,42 (t, 1 H). E248 (S)-7-(3-Fluorofenetóxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00651]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (S)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e 2-(3-fluorofenil)etanol. LC-MS (ESI): m/z 332 [M + H]+; 3,47 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,26 - 7,23 (m, 1 H), 7,02 - 6,90 (m, 3 H), 4,93 (s, 1 H), 4,58 (t, 2 H), 4,12 - 3,89 (m, 4 H), 3,67 - 3,64 (m, 1 H), 3,62 - 3,51 (m, 1 H), 3,40 - 3,33 (m, 3 H), 3,01 (t, 2 H). E249 (R)-3-(3-Fluorofenetóxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-1(6H)-ona
[00652]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (R)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e 2-(3-fluorofenil)etanol. LC-MS (ESI): m/z 316 [M + H]+; 3,84 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,28 - 7,21 (m, 1 H), 7,02 - 6,90 (m, 3 H), 5,02 (s, 1 H), 4,55 (t, 2 H), 4,15 - 4,00 (m, 3 H), 3,39 - 3,34 (m, 1 H), 3,28 - 3,22 (m, 1 H), 3,01 (t, 2 H), 2,45 - 2,04 (m, 3 H), 1,58 - 1,42 (m, 1 H). E250 (S)-3-(Metil(2,4,5-trifluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00653]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E222 partindo de (S)-3-((2,4,5-trifluorobenzil)amino)-7,8,8a,9- tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e idodometano. LC-MS (ESI): m/z 351 [M + H]+; 3,09 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,54 - 7,45 (m, 1 H), 6,92 - 6,83 (m, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 4,12 - 3,85 (m, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 3,38 - 3,33 (m, 1 H), 3,27 - 3,18 (m, 1 H), 2,17 - 1,99 (m, 3 H), 1,45 - 1,37 (m, 1 H). E251 (S)-3-(Metil(3,4,5-trifluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00654]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E222 partindo de (S)-3-((3,4,5-trifluorobenzil)amino)-7,8,8a,9- tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e idodometano. LC-MS (ESI): m/z 351 [M + H]+; 3,20 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,06 (t, 2 H), 4,68 (s, 1 H), 4,37 (s, 2 H), 4,16 - 3,87 (m, 3 H), 3,50 (s, 3 H), 3,46 - 3,35 (m, 1 H), 3,25 - 3,15 (m, 1 H), 2,20 - 1,94 (m, 3 H), 1,47 - 1,41 (m, 1 H). E252 (S)-3-((3-Fluorobenzil)(metil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00655]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E232 partindo de (S)-3-((3-fluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra- hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e iodometano. LC-MS (ESI): m/z 315 [M + H]+; 2,94 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,24 - 7,22 (m, 1 H), 7,21 - 7,13 (m, 2 H), 6,89 - 6,87 (m, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 4,08 - 3,84 (m, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 3,40 - 3,31 (m, 1 H), 3,21 - 3,17 (m, 1 H), 2,21 -1,94 (m, 3 H), 1,44 - 1,40 (m, 1 H). E253 (S)-3-((2,4-Difluorobenzil)(metil)amino)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00656]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E232 partindo de (S)-3-((2,4-difluorobenzil)amino)-7,8,8a,9-tetra- hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona e iodometano. LC-MS (ESI): m/z 333 [M + H]+; 3,00 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,62 - 7,53 (m, 1 H), 6,88 - 6,73 (m, 2 H), 4,78 (s, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 4,11 - 4,05 (m, 1 H), 3,98 - 3,90 (m, 1 H), 3,88 - 3,85 (m, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 3,37 - 3,33 (m, 1 H), 3,26 - 3,17 (m, 1 H), 2,16 - 1,93 (m, 3 H), 1,44 - 1,37 (m, 1 H). E254 (R)-4-(2-((1-Oxo-1,6,7,8,8a,9-hexa-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-3-il)óxi)etil)benzonitrila
[00657]A uma solução de (R )-3-(4-bromofenetóxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona (75 mg, 0,20 mmol) em DMF (4 mL) foram adicionados Zn(CN)2 (47 mg, 0,40 mmol) e Pd(PPh3)4 (20 mg) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 150 °C durante 20 min. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido com água (40 mL), extraído com EtOAc (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas através de HPLC prep para fornecer o composto do título (30 mg, 47 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 323 [M + H]+; 3,54 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,60 - 7,57 (m, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 4,99 (s, 1 H), 4,60 - 4,55 (m, 2 H), 4,15 - 4,00 (m, 3 H), 3,39 - 3,35 (m, 1 H), 3,28 - 3,21 (m, 1 H), 3,07 (d, 2 H), 2,16 - 2,04 (m, 3 H), 1,55 - 1,42 (m, 1 H). E255 (S)-4-(2-((9-Oxo-1,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]oxazin-7-il)óxi)etil)benzonitrila
[00658]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E254 partindo de (S)-7-(4-bromofenetóxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona. LC-MS (ESI): m/z 339 [M + H]+; 3,19 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,58 (d, 2 H), 7,35 - 7,26 (m, 2 H), 4,90 (s, 1 H), 4,58 (t, 2 H), 4,13 - 3,89 (m, 4 H), 3,67 - 3,62 (m, 1 H), 3,52 - 3,47 (m, 1 H), 3,41 - 3,32 (m, 3 H), 3,09 - 3,05 (m, 2 H). E256 (R)-7-(3-Fluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00659]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E224 partindo de (R)-7-((3-fluorofenil)etinil)-3,4,11,11a-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona. LC-MS (ESI): m/z 316 [M + H]+; 3,05 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,26 - 7,21 (m, 1 H), 7,00 - 6,88 (m, 3 H), 5,29 (s, 1 H), 4,24 - 4,17 (m, 1 H), 4,11 - 4,09 (m, 1 H), 4,03 - 3,91 (m, 2 H), 3,75 - 3,69 (m, 1 H), 3,49 - 3,35 (m, 4 H), 3,04 (t, 2 H), 2,76 (t, 2 H). E257 (S)-7-(3-Fluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00660]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E224 partindo de (R)-7-((3-fluorofenil)etinil)-3,4,11,11a-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona. LC-MS (ESI): m/z 316 [M + H]+; 3,06 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,26 - 7,21 (m, 1 H), 7,00 - 6,88 (m, 3 H), 5,29 (s, 1 H), 4,24 - 4,17 (m, 1 H), 4,14 - 4,09 (m, 1 H), 4,04 - 3,92 (m, 2 H), 3,76 - 3,72 (m, 1 H), 3,53 - 3,36 (m, 4 H), 3,04 (t, 2 H), 2,77 (t, 2 H). E258 (R)-7-((3,5-Difluoro-4-(1-(2-fluoroetil)ciclopropóxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00661]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (3,5-difluoro-4-(1-(2- fluoroetil)ciclopropóxi)fenil)metanol e (R)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona. LC-MS (ESI): m/z 438 [M + H]+; 4,03 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,94 - 6,90 (m, 2 H), 5,32 - 5,25 (m, 2 H), 5,01 (s, 1 H), 4,81 (t, 1 H), 4,70 (t, 1 H), 4,16 - 3,89 (m, 4 H), 3,66 - 3,62 (m, 1 H), 3,54 - 3,48 (m, 1 H), 3,40 - 3,33 (m, 3 H), 2,16 - 2,07 (m, 2 H), 1,06 (t, 2 H), 0,63 (t, 2 H). E259 (S)-3-((3,5-Difluoro-4-(1-(2-fluoroetil)ciclopropóxi)benzil)óxi)-7,8,8a,9-tetra- hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00662]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (3,5-difluoro-4-(1-(2- fluoroetil)ciclopropóxi)fenil)metanol e (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona. LC-MS (ESI): m/z 422 [M + H]+; 4,36 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,96 - 6,70 (m, 2 H), 5,34 - 5,23 (m, 2 H), 5,10 (s, 1 H), 4,84 (t, 1 H), 4,68 (t, 1 H), 4,16 - 4,00 (m, 3 H), 3,43 - 3,36 (m, 1 H), 3,29 - 3,20 (m, 1 H), 2,18 - 1,99 (m, 5 H), 1,47 - 1,41 (m, 1 H), 1,07 (t, 2 H), 0,66 - 0,62 (m, 2 H). E260 (R)-7-((9-fluoro-3,4-di-hidroespiro[benzo[b][1,4]dioxepin-2,1’-ciclopropan]-7- il)metóxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00663]A uma solução de (3,5-difluoro-4-(1-(2- fluoroetil)ciclopropóxi)fenil)metanol (40 mg, 0,16 mmol) e (R)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona (36 mg, 0,16 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 13 mg, 0,33 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinguida com água (1 mL) e extraída com EtOAc (5 mL x 3). A solução orgânica separada foi sucessivamente lavada com água (5 mL) e salmoura (5 mL). Os extratos foram combinados e secos em Na2SO4, filtrados, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de HPLC prep para fornecer o composto do título (9 mg, 10 %) como óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z 416 [M + H]+; 2,89 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,82 - 6,79 (m, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 5,05 (s, 1 H), 4,26 - 4,18 (m, 2 H), 4,11 - 3,89 (m, 4 H), 3,69 - 3,63 (m, 1 H), 3,53 - 3,34 (m, 4 H), 2,20 (t, 2 H), 1,06 - 1,03 (m, 2 H), 0,61 - 0,57 (m, 2 H). E261 (S)-3-((9-Fluoro-3,4-di-hidroespiro[benzo[b][1,4]dioxepin-2,1’-ciclopropan]-7- il)metóxi)-7,8,8a,9-tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona
[00664]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E260 partindo de (3,5-difluoro-4-(1-(2- fluoroetil)ciclopropóxi)fenil)metanol e (S)-3-cloro-7,8,8a,9-tetra-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona. LC-MS (ESI): m/z 400 [M + H]+; 2,58 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,83 - 6,80 (m, 2 H), 5,32 - 5,21 (m, 2 H), 5,11 (s, 1 H), 4,27 - 4,02 (m, 5 H), 3,44 - 3,37 (m, 1 H), 3,30 - 3,23 (m, 1 H), 2,26 - 1,98 (m, 5 H), 1,47 - 1,42 (m, 1 H), 1,08 - 1,04 (m, 2 H), 0,62 - 0,58 (m, 2 H). E262 (S)-7-((3,5-Difluoro-4-(1-(2-fluoroetil)ciclopropóxi)benzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00665]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (3,5-difluoro-4-(1-(2- fluoroetil)ciclopropóxi)fenil)metanol e (S)-7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona. LC-MS (ESI): m/z 438 [M + H]+; 4,03 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,07 (d, 2 H), 5,38 (s, 1 H), 5,26 (s, 1 H), 4,80 (t, 1 H), 4,64 (t, 1 H), 4,15 - 4,12 9 (m, 2 H), 4,02 - 3,96 (m, 1 H), 3,91 - 3,86 (m, 1 H), 3,64 - 3,30 (m, 6 H), 2,20 - 2,06 (m, 2 H), 1,00 - 0,98 (m, 2 H), 0,70 - 0,65 (m, 2 H). E263 (S)-3-((3,5-Difluoro-4-(1-(2-fluoroetil)ciclopropóxi)benzil)óxi)-6,7,8,9,9a,10- hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00666]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (3,5-difluoro-4-(1-(2- fluoroetil)ciclopropóxi)fenil)metanol e (S)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 436 [M + H]+; 3,95 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,29 (s, 2 H), 4,97 (s, 1 H), 4,85 (t, J = 6,3Hz, 1 H), 4,69 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,23 - 4,16 (m, 1 H), 3,77 - 3,50 (m, 3 H), 2,99 - 2,97 (m, 1 H), 2,18 - 2,06 (m, 2 H), 1,95 - 1,91 (m, 1 H), 1,82 - 1,73 (m, 2 H), 1,53 - 1,45 (m, 3 H), 1,07 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 0,64 (t, J = 6,6 Hz, 2 H). E264 (S)-3-((9-Fluoro-3,4-di-hidroespiro[benzo[b][1,4]dioxepin-2,1’-ciclopropan]-7- il)metóxi)-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H-pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona
[00667]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E63 partindo de (3,5-difluoro-4-(1-(2- fluoroetil)ciclopropóxi)fenil)metanol e (S)-3-cloro-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-1H- pirido[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1-ona. LC-MS (ESI): m/z 414 [M + H]+; 4,02 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,83 - 6,79 (m, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 4,97 (s, 1 H), 4,26 - 4,17 (m, 3 H), 3,77 - 3,48 (m, 3 H), 3,01 - 2,97 (m, 1 H), 2,21 - 2,17 (m, 2 H), 1,96 - 1,91 (m, 2 H), 1,76 - 1,72 (m, 1 H), 1,54 - 1,44 (m, 3 H), 1,07 - 1,03 (m, 2 H), 0,61 - 0,57 (m, 2 H). E265 (S)-7-(2,4-Difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00668]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E224 partindo de (S)-7-((2,4-difluorofenil)etinil)-3,4,11,11a-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona. LC-MS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 2,60 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,20 - 7,14 (m, 1 H), 6,79 - 6,73 (m, 2 H), 5,31 (s, 1 H), 4,26 - 4,17 (m, 1 H), 4,11 - 4,03 (m, 1 H), 4,00 - 3,92 (m, 2 H), 3,74 - 3,68 (m, 1 H), 3,52 - 3,46 (m, 1 H), 3,44 - 3,34 (m, 3 H), 3,05 - 3,00 (m, 2 H), 2,77 - 2,71 (m, 2 H). E266 2-Fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila
[00669]A uma solução de 7-cloro-9-oxo-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)-carboxilato de terc-butila (2,95 g, 9,03 mmol) e 2-fluoro-5-(hidroximetil)benzonitrila (1,364 g, 9,03 mmol) em 2-MeTHF (64 mL) foi adicionado NaH (0,910 g, 22,75 mmol) em pequenas porções. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 35 min depois extinguida com NH4Cl saturado. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc 3 vezes. Os orgânicos combinados foram depois lavados com salmoura, secos (Na2SO4 anidro), filtrados e concentrados. O bruto foi purificado em um cartucho de sílica Combiflash (80 g) (MeOH entre 0 a 15 %/DCM) para fornecer o intermediário 7- ((3-ciano-4-fluorobenzil)óxi)-9-oxo-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)-carboxilato de terc-butila (3,44 g, 7,79 mmol, 86 % de rendimento) como um sólido frágil amarelo claro. (LC/MS: m/z 442,2 (M + H)+, 0,82 min (tempo de retenção)). A este intermediário (3,44 g, 7,79 mmol) dissolvido em DCM (18 mL) foi adicionado TFA (18 mL, 234 mmol). A reação foi agitada durante 0,75 h na temperatura ambiente e a mistura foi diluída com DCM (50 mL) e concentrada. O material bruto foi re-dissolvido em MeOH/DCM e concentrado sob pressão reduzida (três vezes), depois dissolvido em THF e concentrado sob pressão reduzida (três vezes) resultando no composto do título (4,42 g, 7,76 mmol, 100 % de rendimento) como um sólido frágil bege. LC/MS: m/z 341,9 (M + H)+, 0,54 min (tempo de retenção). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): δ 7,82 - 7,68 (m, 2 H), 7,30 (t, J = 8,78 Hz, 1 H), 5,44 - 5,30 (m, 2 H), 5,20 (s, 1 H), 4,16 (dd, J = 11,42, 9,16 Hz, 1 H), 4,05 - 3,89 (m, 1 H), 3,71 - 3,48 (m, 2 H), 3,29 - 3,10 (m, 2 H), 3,01 (dd, J = 12,55, 2,76 Hz, 1 H), 2,83 - 2,57 (m, 2 H).
[00670]Os seguintes compostos E267 a E279 foram preparados através de um procedimento similar àquele descrito para E266 partindo do intermediário cloropirimidinona necessário e do álcool benzílico necessário: Tabela 2 E280 Método A 5-(((2-Etil-9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-7-il)óxi)metil)-2-fluorobenzonitrila:
[00671]A uma solução de 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila (43 mg, 0,126 mmol) em DCM (0,4 mL) a 0 °C foi adicionados TEA (0,04 mL, 0,287 mmol) e bromoetano (0,02 mL, 0,27 mmol). A reação depois foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 92 h. A mistura foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio a 50 °C, tomada em DCM, aplicada ao isoluto e concentrada sob uma corrente de nitrogênio a 50 °C. O produto bruto foi purificado em um cartucho de sílica Combiflash (4 g) [MeOH entre 0 a 20 % (NH4OH a 1 %)/DCM] depois através de HPLC prep em fase reversa [CH3CN entre 0 a 50 %/H2O (NH4OH a 0,1 %)] para fornecer o composto do título E280 (22 mg, 0,060 mmol, 47,3 % de rendimento) como um sólido branco amorfo. LC/MS: m/z 370,0 (M + H)+, 0,55 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,09 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 2,01 (t, J = 11,04 Hz, 1 H) 2,12 (td, J = 11,67, 3,01 Hz, 1 H) 2,49 (q, J = 7 Hz, 2 H) 2,87 (d, J = 11,29 Hz, 1 H) 3,00 (d, J = 11,04 Hz, 1 H) 3,24 - 3,39 (m, 1 H) 3,40 - 3,55 (m, 1 H) 3,73 (dd, J = 11,54, 5,77 Hz, 1 H) 3,93 - 4,08 (m, 1 H) 4,10 - 4,26 (m, 1 H) 4,99 (s, 1 H) 5,31 - 5,47 (m, 2 H) 7,19 (t, J = 8,53 Hz, 1 H) 7,56 - 7,71 (m, 2 H). E281 Método B 5-(((2-Acetil-9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)-2-fluorobenzonitrila, sal do ácido trifluoroacético:
[00672]A uma solução de 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila (80 mg, 0,141 mmol) em DCM (1,3 mL) foi adicionado DIPEA (0,1 mL, 0,573 mmol), seguido por cloreto de acetila (0,01 mL, 0,140 mmol) em uma porção na temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 45 min, diluída com DCM (2 mL), e lavada com NH4Cl saturado (1 mL x 3), salmoura (1 mL), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado em um cartucho de sílica Combiflash (4 g) (MeOH entre 0 a 15 %/DCM) depois através de HPLC prep em fase reversa [CH3CN entre 10 a 90 %/H2O (TFA a 0,1 %)] para fornecer o composto do título E281 (31 mg, 0,062 mmol, 44,4 % de rendimento) como um sólido branco amorfo. LC/MS: m/z 384,0 (M + H)+, 0,61 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 2,15 - 2,23 (s, 3 H) 2,69 - 2,89 (m, 1 H) 3,22 - 3,46 (m, 2 H) 3,79 - 4,39 (m, 5 H) 4,70 - 4,93 (m, 1 H) 5,33 - 5,45 (m, 3 H) 7,38 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,75 - 7,88 (m, 2 H) E282 Método C (2-(7-((3-Ciano-4-fluorobenzil)óxi)-9-oxo-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino [1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)-il)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila:
[00673]Uma solução de 7-((3-ciano-4-fluorobenzil)óxi)-9-oxo-3,4,11,11a- tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)-carboxilato de terc- butila (81 mg, 0,183 mmol) e HCl (3 M em CPME) (2,5 mL, 7,50 mmol) foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h e depois concentrada resultando em um pó bege. O pó foi colocado em suspensão em EtOAc (3 mL) e esfriado a 0 °C, TEA (0,3 mL, 2,152 mmol) depois foi adicionado, seguido por ácido 2-((terc- butoxicarbonil)amino)acético (38 mg, 0,217 mmol) e T3P (50 % em peso em EtOAc) (175 mg, 0,275 mmol). A mistura resultante foi agitada durante um adicional de 1,5 h e depois concentrada. O produto bruto foi purificado em um cartucho de sílica Combiflash (12 g) (MeOH entre 0 a 15 %/DCM) para fornecer o intermediário (2-(7- ((3-ciano-4-fluorobenzil)óxi)-9-oxo-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)-il)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila (130 mg, 0,227 mmol, 124 % de rendimento) como um sólido branco amorfo. (LC/MS: m/z 499,2 (M + H)+, 0,75 min (tempo de retenção)). A este intermediário (130 mg, 0,261 mmol) foi adicionado HCl (3 M em CPME) (3,5 mL, 10,50 mmol) e a reação foi agitada durante 1 h. A mistura depois foi concentrada e o bruto foi dissolvido em DMSO:H2O (2,1 mL), filtrado através de um acrodisc 0,45 μm, e purificado através de HPLC prep em fase reversa [CH3CN entre 10 a 90 %/H2O (NH4OH a 0,1 %)] para fornecer o composto do título (11 mg, 0,028 mmol, 10,59 % de rendimento) como um sólido branco amorfo. LC/MS: m/z 399,0 (M + H)+, 0,49 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 2,75 (m., 1 H) 3,10 - 3,29 (m, 2 H) 3,64 - 4,13 (m, 6 H) 4,14 - 4,26 (m, 1 H) 4,56 - 4,77 (m, 1 H) 5,24 - 5,45 (m, 4 H) 7,30 (t, J = 8,91 Hz, 1 H) 7,70 - 7,82 (m, 2 H). E283 Método D 5-(((2-(Etilsulfonil)-9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)-2-fluorobenzonitrila
[00674]A uma solução de 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila em DCM (1,373 mL) foi adicionado primeiro DIPEA (0,1 mL, 0,573 mmol), seguido por cloreto de etanossulfonila (0,02 mL, 0,179 mmol) em uma porção na temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 1 h, diluída com DCM (2 mL), e lavada com NH4Cl saturado (1 mL, três vezes), salmoura (1 mL), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado através de HPLC prep em fase reversa [CH3CN entre 10 a 90 %/H2O (TFA a 0,1 %)] depois purificado em um cartucho de sílica Combiflash (12 g) [(NH4OH a 1 %/MeOH)/DCM entre 0 a 10 %] para fornecer o composto do título (25 mg, 0,058 mmol, 38,6 % de rendimento) como um sólido branco amorfo. LC/MS: m/z 434,1 (M + H)+, 0,68 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, CD2Cl2) δ ppm 1,35 (t, J = 7,40 Hz, 3 H) 2,82 - 3,11 (m, 4 H) 3,28 - 3,40 (m, 1 H) 3,62 - 3,75 (m, 2 H) 3,81 (dd, J = 12,55, 1,51 Hz, 1 H) 3,97 (dt, J = 12,30, 1,76 Hz, 1 H) 4,03 - 4,14 (m, 1 H) 4,14 - 4,25 (m, 1 H) 5,29 - 5,42 (m, 3 H) 7,29 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,68 - 7,79 (m, 2 H). E284 Método E 5-(((2-(2-(Dimetilamino)acetil)-9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)-2-fluorobenzonitrila
[00675]A uma solução de E266 (44 mg, 0,129 mmol) e ácido 2- (dimetilamino)acético (17 mg, 0,165 mmol) em diclorometano (DCM) (1 mL) na temperatura ambiente foi adicionado primeiro DIPEA (0,03 mL, 0,172 mmol), seguido por T3P (50 % em peso em EtOAc) (0,09 mL, 0,151 mmol). A reação foi agitada durante 1 h na temperatura ambiente depois diluída com DCM (3 mL), lavada com NaHCO3 saturado (2 mL, duas vezes), salmoura (2 mL), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado em um cartucho de sílica Combiflash (12 g) [(NH4OH a 1 %/MeOH)/DCM entre 0 a 10 %] depois através de HPLC prep em fase reversa [CH3CN entre 10 a 90 %/H2O (NH4OH a 0,1 %)] para fornecer o composto do título (16 mg, 0,038 mmol, 29,1 % de rendimento) como um sólido branco amorfo. LC/MS: m/z 427,3 (M + H)+, 0,51 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 2,31 (s, 6 H) 2,68 - 2,85 (m, 1 H) 3,13 - 3,26 (m, 4 H) 3,70 - 3,79 (m, 2 H) 3,94 - 4,33 (m, 3 H) 4,53 - 4,76 (m, 1 H) 5,38 (m, 3 H) 7,33 - 7,41 (m, 1 H) 7,76 - 7,89 (m, 2 H).
[00676]Os seguintes compostos E285 a E308 listados na Tabela 3 foram preparados através de um procedimento similar àquele descrito para E280 a E284 partindo da piperazina fundida necessária e the necessário eletrófilo: Tabela 3 E309 Método F 7-((3,4-Difluorobenzil)amino)-2-(metilsulfonil)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona:
[00677]À 7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-9(2H)-ona (444 mg, 1,959 mmol) em DCM (15 mL) a 0 °C foi adicionado TEA (1,5 mL, 10,76 mmol) e depois MsCl (0,19 mL, 2,438 mmol) às gotas. A reação foi agitada durante 5 h, e depois concentrada. O produto bruto foi purificado em um cartucho de sílica Combiflash (12 g) (MeOH entre 0 a 5 %/DCM) para fornecer o intermediário 7-cloro-2-(metilsulfonil)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona (665 mg, 0,873 mmol, 44,6 % de rendimento) como um sólido amorfo escuro. (LC/MS: m/z 304,9 (M + H)+, 0,41 min (tempo de retenção)). Uma mistura do intermediário (0,151 mL, 0,368 mmol), (3,4- difluorofenil)metanamina (0,13 mL, 1,099 mmol) e DIPEA (0,32 mL, 1,832 mmol) em 1-butanol (1,8 mL) (em três porções), e adicionada a um frasco de micro-ondas e o vaso de reação foi selado e aquecido em Iniciador Biotage usando o alto inicial a 120 °C durante 30 min. Depois de esfriar a reação, a mistura foi concentrada. O bruto foi purificado em um cartucho de sílica Combiflash (12 g) [(NH4OH a 10 %/MeOH)/DCM entre 0 a 20 %] depois através de HPLC prep em fase reversa [CH3CN entre 10 a 90 %/H2O (NH4OH a 0,1 %)] para fornecer o composto do título (18 mg, 0,044 mmol, 11,90 % de rendimento) como um sólido branco amorfo. LC/MS: m/z 412,2 (M + H)+, 0,59 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 2,76 - 2,97 (m, 5 H) 3,25 - 3,31 (m, 1 H) 3,64 - 3,77 (m, 3 H) 3,90 (d, J = 11,80 Hz, 1 H) 3,99 - 4,18 (m, 2 H) 4,52 (br. s., 2 H) 5,08 (s, 1 H) 7,08 - 7,31 (m, 3 H). E310 Método G 7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-2-isobutiril-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00678]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E310 partindo de 7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona e cloreto de isobutirila. LC/MS: m/z 405,0 (M + H)+, 0,73 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 1,12 (br. s., 6 H) 2,45 - 2,87 (m, 2 H) 2,98 - 3,28 (m, 2 H) 3,51 (d, J = 10,54 Hz, 1 H) 3,69 (dd, J = 11,67, 6,40 Hz, 1 H) 3,77 - 4,23 (m, 3 H) 4,55 - 4,93 (m, 1 H) 5,05 (s, 1 H) 5,25 - 5,37 (m, 2 H) 7,07 - 7,33 (m, 3 H).
[00679]Os seguintes compostos E311 a E315 listados na Tabela 4 foram preparados através de um procedimento similar àquele descrito para E309 a E310 partindo do cloreto de ácido necessário ou cloreto de sulfonila e álcool benzílico ou benzil amina: Tabela 4 E316 2-Ciclobutóxi-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila
[00680]A uma solução gelada de 2-ciclobutóxi-5-formilbenzonitrila (0,06 g, 0,298 mmol) em 2-MeTHF (0,550 mL) foi adicionada uma solução recém-preparada de NaBH4 (0,017 g, 0,447 mmol) em NaOH a 0,1 % em peso em água (4,5 mL) e a reação foi agitada durante 1 h. A mistura foi extinguida com NH4Cl saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 vezes). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4 anidro), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o álcool benzílico. A uma solução do álcool benzílico, 7-cloro-9-oxo- 3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)-carboxilato de terc-butila (0,132 g, 0,298 mmol) em 2-MeTHF (1,832 mL) foi adicionado NaH (0,030 g, 0,745 mmol) e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi extinguida através da adição de NH4Cl saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O bruto foi purificado em um cartucho de sílica Combiflash (12 g) (MeOH entre 0 a 15 %/DCM) para fornecer o intermediário 7- ((3-ciano-4-ciclobutoxibenzil)óxi)-9-oxo-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)-carboxilato de terc-butila (170 mg, 0,148 mmol, 49,7 % de rendimento) como uma película sólida vítrea. (LC/MS: m/z 494,2 (M + H)+, 0,96 min (tempo de retenção)). A este intermediário (130 mg, 0,263 mmol) foi adicionado HCl (3 M em CPME) (878 μl, 2,63 mmol). A mistura foi agitada durante 1 h e depois concentrada. O bruto foi purificado através de fase reversa prep [CH3CN entre 10 a 90 %/H2O (NH4OH a 0,1 %)] para fornecer o composto do título (15 mg, 0,038 mmol, 14,47 % de rendimento) como um pó branco amorfo. LC/MS: m/z 394,1 (M + H)+, 0,68 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,63 - 1,81 (m, 2 H) 1,91 (q, J = 10,29 Hz, 1 H) 2,26 (quin, J = 9,85 Hz, 2 H) 2,41 - 2,53 (m, 2 H) 2,60 - 2,83 (m, 2 H) 3,02 (d, J = 12,05 Hz, 1 H) 3,13 - 3,28 (m, 2 H) 3,42 (d, J = 11,54 Hz, 1 H) 3,68 (dd, J = 11,54, 6,53 Hz, 1 H) 3,92 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 4,17 (dd, J = 11,29, 9,03 Hz, 1 H) 4,72 (quin, J = 7,03 Hz, 1 H) 4,96 (s, 1 H) 5,24 - 5,39 (m, 2 H) 6,78 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,59 (s, 1 H). E317 2-(Ciclopentilóxi)-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila
[00681]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E316 partindo de 2-(ciclopentilóxi)-5-formilbenzonitrila e 7-cloro- 9-oxo-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)- carboxilato de terc-butila. LC/MS: m/z 408,0 (M + H)+, 0,72 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,54 - 2,00 (m, 8 H) 2,71 - 3,00 (m, 2 H) 3,11 - 3,57 (m, 4 H) 3,71 (d, J = 6,02 Hz, 1 H) 4,17 (d, J = 9,54 Hz, 2 H) 4,85 (br. s., 1 H) 5,02 (s, 1 H) 5,20 - 5,35 (m, 2 H) 6,93 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,46 - 7,62 (m, 2 H). E318 7-(2,3-Difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00682]Uma solução de 7-((2,3-difluorofenil)etinil)-9-oxo-3,4,11,11a-tetra- hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)-carboxilato de terc-butila (40 mg, 0,093 mmol) e paládio em carbono (10 %) (1,987 mg, 1,867 μmol) em metanol (5 mL) foi colocada sob H2 (balão) na temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e depois dissolvido em TFA (0,5 mL, 6,49 mmol). A mistura depois foi agitada durante 5 min na temperatura ambiente e concentrada. O bruto foi purificado através de HPLC prep em fase reversa [CH3CN entre 10 a 90 %/H2O (TFA a 0,1 %] para fornecer o composto do título (22 mg, 0,066 mmol, 70,9 % de rendimento) como um sólido branco amorfo. LC/MS: m/z 333,3 (M + H)+, 0,45 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,81 (br. s., 1 H) 2,61 - 2,82 (m, 4 H) 2,97 - 3,14 (m, 3 H) 3,13 - 3,30 (m, 2 H) 3,38 - 3,53 (m, 1 H) 3,72 (dd, J = 12,05, 6,78 Hz, 1 H) 3,87 - 4,05 (m, 1 H) 4,21 (dd, J = 11,80, 9,54 Hz, 1 H) 5,31 (s, 1 H) 6,88 - 7,08 (m, 3 H). E319 Cloridreto de 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)amino)metil)benzonitrila
[00683]Uma mistura de 7-cloro-9-oxo-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,612 mmol), (3,4-difluorofenil)metanamina (0,13 mL, 1,099 mmol) e DIPEA (0,32 mL, 1,832 mmol) em 1-butanol (3 mL) foi adicionada a um frasco de micro-ondas e o vaso de reação foi selado e aquecido em Iniciador Biotage a 120 °C durante 30 min. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o bruto foi purificado em um cartucho de sílica Combiflash (12 g) [MeOH entre 0 a 20 % (NH4OH a 10 %)/DCM] para fornecer o produto protegido por N-Boc. O intermediário foi dissolvido em HCl (4 N em dioxano) (1,530 mL, 6,12 mmol) e agitado durante 30 min na temperatura ambiente. A reação foi concentrada e o bruto foi purificado através de HPLC prep em fase reversa (CH3CN entre 10 a 90 %/H2O) para fornecer o composto do título (40 mg, 0,106 mmol, 17,34 % de rendimento) como um sólido amorfo levemente colorido. LC/MS: m/z 341,0 (M + H)+, 0,32 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3CN): δ 1,53 (d, J = 5,27 Hz, 2 H) 3,28 - 3,47 (m, 2 H) 3,67 - 3,97 (m, 3 H) 4,07 (dd, J = 11,29, 6,78 Hz, 1 H) 4,19 (dd, J = 14,31, 3,01 Hz, 1 H) 4,54 (t, J = 10,42 Hz, 1 H) 4,68 (d, J = 9,03 Hz, 1 H) 4,79 (s, 2 H) 5,45 (br. s., 1 H) 7,61 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,84 - 8,02 (m, 2 H). E320 7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-2-metil-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00684]A uma solução de 7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- 1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona (20 mg, 0,060 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado DIPEA (0,03 mL, 0,172 mmol) depois MeI (0,01 mL, 0,160 mmol) na temperatura ambiente. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1,5 h, depois diluída com DCM e extinguida através da adição de NaHCO3 saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi ainda lavada com NaHCO3 saturado (2 vezes). A camada orgânica depois foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado em um cartucho de sílica Combiflash (12 g) [(NH4OH a 10 %/MeOH)/DCM entre 0 a 10 %] para fornecer o composto do título (11 mg, 0,032 mmol, 52,8 % de rendimento) como um pó branco amorfo. LC/MS: m/z 349,0 (M + H)+, 0,55 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2,02 (m, 2 H) 2,36 (s, 3 H) 2,74 - 2,84 (m, 1 H) 2,88 - 2,99 (m, 1 H) 3,27 - 3,38 (m, 1 H) 3,41 - 3,51 (m, 1 H) 3,71 - 3,80 (m, 1 H) 3,99 - 4,10 (m, 1 H) 4,17 (m, 1 H) 5,01 (s, 1 H) 5,36 (m, 2 H) 7,11 - 7,26 (m, 3 H) E321 7-((3,5-Difluoro-4-((6-metilpiridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-2-metil-3,4,11,11a-tetra- hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00685]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para 7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-2-metil-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona partindo de 7-cloro-2-metil- 3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona e (3,5- difluoro-4-((6-metilpiridin-3-il)óxi)fenil)metanol LC/MS: m/z 456,1 (M + H)+, 0,56 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,98 - 2,09 (m, 1 H) 2,09 - 2,20 (m, 1 H) 2,37 (s, 3 H) 2,54 (s, 3 H) 2,77 -2,87 (m, 1 H) 2,89 - 2,99 (m, 1 H) 3,29 - 3,40 (m, 1 H) 3,44 - 3,53 (m, 1 H) 3,70 - 3,81 (m, 1 H) 3,99 - 4,12 (m, 1 H) 4,14 -4,24 (m, 1 H) 5,05 (s, 1 H) 5,41 (m, 2 H) 7,04 - 7,19 (m, 4 H) 8,30 (m, 1 H). E322 2-Fluoro-5-(((9-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila:
[00686]A uma solução de 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila (46 mg, 0,135 mmol) em THF (0,7 mL) e NMP (0,5 mL) foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (1 M em THF) (0,14 mL, 0,140 mmol) a 0 °C, lentamente. Depois de 15 min a 0 °C, trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (0,02 mL, 0,139 mmol) foi adicionado. Depois de 1,25 h, DIPEA (0,024 mL, 0,135 mmol) e uma alíquota adicional de trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (0,02 mL, 0,139 mmol) foram adicionados. Depois de 42 h, a reação foi concentrada e o resíduo foi particionado entre NaHCO3 saturado e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O bruto foi purificado em um cartucho de sílica Combiflash (24 g) [(NH4OH a 10 %/MeOH)/DCM entre 0 a 10 %] depois através de HPLC prep em fase reversa [CH3CN entre 10 a 90 %/H2O a CH3CN a 90 %/H2O] para fornecer o composto do título (7 mg, 0,017 mmol, 12,27 % de rendimento) como um sólido branco amorfo. LC/MS: m/z 424,1 (M + H)+, 0,78 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2,54 (t, J = 10,79 Hz, 1 H) 2,64 (td, J = 11,48, 2,89 Hz, 1 H) 2,89 - 3,19 (m, 4 H) 3,29 - 3,41 (m, 1 H) 3,43 - 3,52 (m, 1 H) 3,74 (dd, J = 11,54, 5,77 Hz, 1 H) 3,97 - 4,12 (m, 1 H) 4,12 - 4,25 (m, 1 H) 5,03 (s, 1 H) 5,31 - 5,48 (m, 2 H) 7,21 (t, J = 8,53 Hz, 1 H) 7,61 - 7,73 (m, 2 H). E323 2-Fluoro-5-(((9-oxo-2-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila
[00687]A uma solução de 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila (203 mg, 0,357 mmol) e ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (90 mg, 0,443 mmol) em DCM (3 mL) na temperatura ambiente foi adicionado primeiro DIPEA (0,2 mL, 1,145 mmol) seguido por T3P (50 % em peso em EtOAc) (0,25 mL, 0,420 mmol). A reação foi agitada durante 16 h na temperatura ambiente depois diluída com DCM (3 mL), lavada com NH4Cl saturado (2 mL, duas vezes), NaHCO3 saturado (2 mL, duas vezes), salmoura (2 mL), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada. O bruto foi purificado através de HPLC prep em fase reversa [CH3CN entre 10 a 90 %/H2O (TFA a 0,1 %)] para fornecer o composto do título (90 mg, 0,206 mmol, 57,7 % de rendimento) como um sólido amorfo escuro. LC/MS: m/z 438,0 (M + H)+, 0,76 min (tempo de retenção). E324 Ácido 2-(7-((3-ciano-4-fluorobenzil)óxi)-9-oxo-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)-il)acético, sal do ácido trifluoroacético
[00688]A uma solução de 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila (40 mg, 0,117 mmol) em DCM (0,4 mL) foram adicionados TEA (0,1 mL, 0,717 mmol) e 2- bromoacetato de terc-butila (0,03 mL, 0,203 mmol). Depois de 18 h, a reação foi diluída com DCM, depois lavada com H2O (3 vezes) e salmoura, depois seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. Depois, DCM anidro (0,5 mL) foi adicionado através de seringa seguido por adição de TFA (0,5 mL, 6,49 mmol). A reação foi agitada durante 30 min e concentrada. O resíduo foi purificado através de HPLC prep em fase reversa [CH3CN entre 10 a 90 %/H2O (TFA a 0,1 %)] para fornecer o composto do título (16 mg, 0,031 mmol, 26,6 % de rendimento) como um branco amorfo. LC/MS: m/z 399,9 (M + H)+, 0,55 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 2,83 - 3,05 (m, 2 H) 3,39 (m., 1 H) 3,48 - 3,82 (m, 4 H) 3,89 (dd, J = 11,29, 7,28 Hz, 1 H) 4,14 (m, 1 H) 4,37 (t, J = 10,79 Hz, 1 H) 4,54 (m, 1 H) 5,42 (s, 2 H) 7,47 (t, J = 8,91 Hz, 1 H) 7,82 - 7,90 (m, 1 H) 7,93 (d, J = 6,02 Hz, 1 H) E325 Ácido 3-(7-((3-ciano-4-fluorobenzil)óxi)-9-oxo-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)-il)propanoico
[00689]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E324 partindo de 3-bromopropanoato de terc-butila. LC/MS: m/z 415,0 (M + H)+, 0,55 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, D2O): δ 2,99 (t, J = 6,65 Hz, 2 H) 3,41 (t, J = 11,92 Hz, 2 H) 3,64 (t, J = 6,78 Hz, 2 H) 3,86 (m, 2 H) 3,95 - 4,11 (m, 2 H) 4,31 (d, J = 14,81 Hz, 1 H) 4,52 (t, J = 11,04 Hz, 1 H) 5,42 (s, 2 H) 5,96 (s, 1 H) 7,43 (t, J = 8,91 Hz, 1 H) 7,82 (m, 1 H) 7,89 (d, J = 5,77 Hz, 1 H) E326 e E327 E326: Isômero 1: 2-(7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-9-oxo-3,4,11,11a-tetra-hidro- 1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)-il)propanoato de etila (E326) E327: Isômero 2: 2-(7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-9-oxo-3,4,11,11a-tetra-hidro- 1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)-il)propanoato de etila (E327)
[00690]A uma solução de 7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- 1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona (150 mg, 0,449 mmol) em DMF (1,3 mL) foram adicionados 2-bromopropanoato de etila (0,070 mL, 0,538 mmol) e DIPEA (0,157 mL, 0,897 mmol) através de seringa sob argônio. A reação foi aquecida a 110 °C com agitação durante 3,75 h. A reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o produto bruto foi purificado em um cartucho de sílica Combiflash (12 g) (MeOH entre 0 a 15 %/DCM) depois através de HPLC prep em fase reversa [CH3CN entre 10 a 90 %/H2O (TFA a 0,1 %)] para fornecer o composto do título do isômero 1(15 mg, 0,035 mmol, 7,70 % de rendimento) como um sólido branco amorfo e a mistura do isômero 1 e isômero 2 (21 mg, 0,048 mmol, 10,77 % de rendimento) como um sólido pegajoso. E326 (isômero 1): LC/MS: m/z 435,1 (M + H)+, 0,84 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 1,16 - 1,35 (m, 6 H) 2,30 - 2,65 (m, 2 H) 2,83 (t, J = 12,30 Hz, 1 H) 3,01 (t, J = 13,18 Hz, 1 H) 3,10 - 3,26 (m, 1 H) 3,32 - 3,45 (m, 2 H) 3,51 - 3,62 (m, 1 H) 3,77 - 3,96 (m, 1 H) 3,99 - 4,19 (m, 3 H) 4,70 (s, 1 H) 4,93 (s, 2 H) 7,01 - 7,13 (m, 1 H) 7,17 (br. s., 1 H) 7,21 - 7,33 (m, 1 H). E327 (isômero 2): LC/MS: m/z 435,2 (M + H)+, 0,80 min (tempo de retenção); RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 1,17 - 1,35 (m, 6 H) 2,47 (m, 2 H) 2,75 - 2,91 (m, 1 H) 2,92 - 3,07 (m, 1 H) 3,14 - 3,31 (m, 1 H) 3,32 - 3,49 (m, 2 H) 3,59 - 3,70 (m, 1 H) 3,87 - 4,18 (m, 4 H) 4,98 (m, 1 H) 7,15 (m, 2 H) 7,21 - 7,31 (m, 1 H). E328 Ácido 2-ciclopropil-2-(7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-9-oxo-3,4,11,11a-tetra-hidro- 1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)-il)acético, sal do ácido trifluoroacético
[00691]A uma solução de 7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- 1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona (50 mg, 0,150 mmol) e ácido 2- ciclopropil-2-oxoacético (68 mg, 0,596 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado ácido acético (4 μl, 0,070 mmol). A reação foi agitada durante 30 min, depois triacetoxiboro-hidreto de sódio (63 mg, 0,297 mmol) (100 μl) foi adicionado seguido por água. A mistura foi agitada durante um adicional de 18 h. A reação foi diluída com H2O (1 mL) e basificada ao pH 12 através da adição de NaOH 1 N. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 x 0,5 mL). A fase aquosa depois foi acidificada ao pH 4 com HCl 1 N e lavada com EtOAc (3 x 0,5 mL). A camada aquosa foi ainda acidificada ao pH 1 com HCl 1 N, saturada com NaCl, e extraída com EtOAc (4 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O bruto foi purificado através de HPLC prep em fase reversa [CH3CN entre 10 a 90 %/H2O (TFA a 0,1 %)] para fornecer o composto do título (12 mg, 0,022 mmol, 14,68 % de rendimento) como uma mistura 51:49 de diastereômeros racêmicos. Isômero 1: LC/MS: m/z 433,1 (M + H)+, 0,62 min (tempo de retenção); Isômero 2 LC/MS: m/z 433,1 (M + H)+, 0,64 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,25 - 0,45 (m, 2 H) 0,53 - 0,72 (m, 2 H) 1,06 (d, J = 3,76 Hz, 1 H) 2,67 (m, 2 H) 3,12 - 3,76 (m, 3 H) 3,97 (br. s., 1 H) 4,07 - 4,32 (m, 2 H) 4,47 e 4,76 (s, 1 H) 5,30 (s, 2 H) 5,83 (br. s., 1 H) 7,25 - 7,63 (m, 3 H). E329 2-Fluoro-5-(((9-oxo-1,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]oxazin-7-il)óxi)metil)benzonitrila
[00692]A uma solução de 7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona (100 mg, 0,439 mmol) e 2- fluoro-5-(hidroximetil)benzonitrila (66,4 mg, 0,439 mmol) em 2-Me-THF anidro (3 mL) foi adicionado NaH (49 mg, 1,225 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1,5 h e a mistura foi extinguida com NH4Cl saturado (2 mL). O precipitado formado foi filtrado e a torta do filtro foi lavada com EtOAc (2 x 3 mL) e DCM (2 x 2 mL). As camadas do filtrado foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 2 mL). A torta do filtro foi combinada com a camada orgânica. Isoluto foi adicionado à camada orgânica combinada, e a mistura foi concentrada. O bruto depois foi purificado por cromatografia instantânea e depois HPLC em fase reversa para fornecer o composto do título (57,5 mg, 37 % de rendimento) como um sólido branco. LC/MS: m/z 342,9 (M + H)+, 0,59 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,79 - 7,68 (m, 2 H), 7,27 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,40 - 5,31 (m, 3 H), 4,17 - 3,85 (m, 4 H), 3,66 - 3,33 (m, 5 H) E330 2-(Ciclopropanocarbonil)-7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- 1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00693]Cloreto de ciclopropanocarbonila (20 μl, 0,218 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona (50 mg, 0,150 mmol) e TEA (60 μl, 0,430 mmol) em DCM anidro (1 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 40 min. DCM adicional (2 mL) foi adicionado, e a mistura foi lavada com ácido cítrico a 10 % (1 x 1 mL) e NaHCO3 saturado (1 x 1 mL). A mistura foi concentrada e o bruto depois foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer 15,3 mg (25 %) do composto do título. LC/MS: m/z 403,0 (M + H)+, 0,69 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3CN): δ 7,48 - 7,26 (m, 3 H), 5,31 (s, 2 H), 5,21 (s, 1 H), 4,84 - 4,34 (m, 2 H), 4,24 - 3,61 (m, 4 H), 3,34 (br. s., 2 H), 2,93 - 2,68 (m, 2 H), 0,95 - 0,70 (m, 4 H) E331 2-(Ciclopropilsulfonil)-7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00694]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E330 partindo de cloreto de ciclopropanossulfonila. LC/MS: m/z 439,0 (M + H)+, 0,76 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,49 - 7,21 (m, 3 H), 5,29 (br. s., 2 H), 5,21 (br. s., 1 H), 4,15 (br. s., 2 H), 4,00 - 3,64 (m, 4 H), 3,43 - 3,24 (m,1H), 3,17 - 2,96 (m, 2 H), 2,55 (br. s., 1 H), 1,04 (br. s., 4 H). E332 7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-2-pivaloil-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00695]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E330 partindo de cloreto de pivaloila. LC/MS: m/z 419,0 (M + H)+, 0,79 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,39 - 7,15 (m, 3 H), 5,26 (s, 2 H), 5,10 (s, 1 H), 4,55 - 4,31 (m, 2 H), 4,04 (dd, J = 9,0, 11,5 Hz, 1 H), 3,94 - 3,83 (m, 1 H), 3,62 (dd, J = 6,0, 11,8 Hz, 2 H), 3,18 - 3,07 (m, 1 H), 2,95 - 2,77 (m, 2 H), 1,31 - 1,20 (m, 9 H). E333 Cloridreto de 2-(1-aminociclopropanocarbonil)-7-((3,4-difluorobenzil)óxi)- 3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00696]1H-Pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2- carbonil)ciclopropil)carbamato (33,5 mg, 0,065 mmol) foi adicionado a uma solução de HCl 4 M em dioxano (1 mL, 4,00 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 20 min, a mistura de reação foi concentrada para fornecer 12,6 mg (41 %) do composto do título. LC/MS: m/z 418,0 (M + H)+, 0,50 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,51 - 7,42 (m, 1 H), 7,38 - 7,32 (m, 2 H), 6,05 (s, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 4,67 - 4,60 (m, 1 H), 4,47 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,40 - 4,33 (m, 2 H), 4,20 - 4,10 (m, 1 H), 3,89 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 3,76 - 3,71 (m, 1 H), 3,70 - 3,67 (m, 1 H), 3,49 (dd, J = 3,6, 13,2 Hz, 1 H), 1,50 - 1,43 (m, 2 H), 1,41 - 1,35 (m, 2 H). Exemplo E334 2-(3-Amino-3-metilbutanoil)-7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- 1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00697]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E333 partindo de 1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin- 2(9H)-il)-2-metil-4-oxobutan-2-il)carbamato. LC/MS: m/z 434,0 (M + H)+, 0,55 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,35 (dd, J = 8,3, 10,8 Hz, 1 H), 7,28 - 7,19 (m, 2 H), 5,35 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,30 (d, J = 4,3 Hz, 2 H), 4,80 - 4,58 (m, 1 H), 4,28 - 3,89 (m, 3 H), 3,73 (dd, J = 6,0, 10,8 Hz, 2 H), 3,26 - 3,09 (m, 2 H), 2,82 - 2,67 (m, 1 H), 2,56 (s, 2 H), 1,24 (d, J = 3,8 Hz, 6 H). E335 2-(2-Amino-2-metilpropanoil)-7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00698]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E333 partindo de (1-(7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-9-oxo-3,4,11,11a- tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2(9H)-il)-2-metil-1-oxopropan- 2-il) de terc-butila. LC/MS: m/z 420,1 (M + H)+, 0,58 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,39 - 7,16 (m, 3 H), 5,27 (s, 2 H), 5,14 - 4,85 (m, 3 H), 4,08 - 3,99 (m, 1 H), 3,97 - 3,86 (m, 1 H), 3,64 - 3,50 (m, 2 H), 3,15 (dt, J = 3,3, 12,7 Hz, 1 H), 2,92 - 2,71 (m, 2 H), 1,59 (s, 2 H), 1,33 (s, 6 H). E336 7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona
[00699]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E329 partindo de 7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-9(1H)-ona e (3,4-difluorofenil)metanol. LC/MS: m/z 336,1 (M + H)+, 0,60 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,51 - 7,39 (m, 2 H), 7,26 (br. s., 1 H), 5,35 (s, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 4,03 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,99 - 3,92 (m, 1 H), 3,88 (dd, J = 3,8, 11,3 Hz, 1 H), 3,80 (dd, J = 3,3, 11,3 Hz, 1 H), 3,63 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,52 (dd, J = 5,5, 11,3 Hz, 1 H), 3,43 - 3,34 (m, 2 H), 3,29 - 3,20 (m, 1 H). E337 7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-2-(3-(dimetilamino)propanoil)-3,4,11,11a-tetra- hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00700]Uma solução de T3P a 50 % em peso em EtOAc (0,11 mL, 0,185 mmol) foi adicionada, às gotas, a uma solução de cloridreto do ácido 3- (dimetilamino)propanoico (23 mg, 0,150 mmol), 7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a- tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona (50 mg, 0,150 mmol) e TEA anidra (0,08 mL, 0,577 mmol) em DCM anidro (1 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 45 min, DCM (2 mL) foi adicionado, e a mistura foi lavada com NaHCO3 saturado (1 x 1 mL). A camada orgânica foi concentrada, o bruto depois foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer 31,7 mg (49 %) do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z 434,2 (M + H)+ 0,54 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,40 - 7,30 (m, 1 H), 7,27 - 7,12 (m, 2 H), 5,38 - 5,27 (m, 3 H), 4,64 - 4,47 (m, 1 H), 4,19 (t, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,03 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 3,79 - 3,68 (m, 2 H), 3,23 - 3,12 (m, 1 H), 2,71 - 2,57 (m, 4 H), 2,29 (s, 6 H). E338 Trifluoroacetato de 7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,11,11a- tetra-hidro-IH pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00701]A uma mistura de 7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona (50 mg, 0,150 mmol) e DIPEA (30 μl, 0,172 mmol) em THF anidro (0,5 mL) foi adicionado trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (36,2 mg, 0,156 mmol) em THF anidro (500 μl). O frasco foi selado, e a reação foi agitada a 70 °C. A mistura foi concentrada e o bruto depois foi purificado por cromatografia instantânea, e depois HPLC em fase reversa para fornecer 14,9 mg (19 %) do composto do título. LC/MS: m/z 417,0 (M + H)+, 0,81 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,47 - 7,39 (m, 1 H), 7,37 - 7,22 (m, 2 H), 5,80 (s, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 4,34 - 4,22 (m, 2 H), 3,91 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,82 - 3,71 (m, 1 H), 3,44 (dt, J = 3,8, 12,5 Hz, 1 H), 3,23 (br. s., 3 H), 3,08 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 2,73 - 2,57 (m, 2 H). E339 2-((S)-Azetidin-2-carbonil)-7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- 1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00702]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E333 partindo de 2-(7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-9-oxo- 2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2- carbonil)azetidin-1-carboxilato de (2S)-terc-butila. LC/MS: m/z 418,1 (M + H)+, 0,59 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,41 - 7,31 (m, 1 H), 7,27 - 7,16 (m, 2 H), 5,39 - 5,33 (m, 1 H), 5,30 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 4,74 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,65 - 4,48 (m, 1 H), 4,26 - 4,11 (m, 1 H), 4,01 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,81 - 3,68 (m, 2 H), 3,62 - 3,45 (m, 2 H), 3,25 - 3,07 (m, 2 H), 2,93 - 2,72 (m, 2 H), 2,53 - 2,29 (m, 1 H). E340 7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-2-((S)-pirrolidin-2-carbonil)-3,4,11,11a-tetra-hidro- 1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00703]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E333 partindo de 2-(7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-9-oxo- 2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2- carbonil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S)-terc-butila. LC/MS: m/z 432,1 (M + H)+, 0,60 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,40 - 7,30 (m, 1 H), 7,28 - 7,17 (m, 2 H), 5,40 - 5,28 (m, 3 H), 4,73 (d, J = 15,1 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,19 (t, J = 10,3 Hz, 2 H), 4,11 - 3,89 (m, 2 H), 3,81 - 3,68 (m, 2 H), 3,23 - 3,08 (m, 2 H), 2,89 - 2,70 (m, 2 H), 2,21 (br. s., 1 H), 1,91 - 1,59 (m, 3 H). E341 7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-2-((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-carbonil)-3,4,11,11a- tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00704]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E333 partindo de 2-(7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-9-oxo- 2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonil)-4- fluoropirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila. LC/MS: m/z 450,0 (M + H)+, 0,60 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,36 (dd, J = 7,7, 10,7 Hz, 1 H), 7,26 (br. s., 2 H), 5,42 - 5,21 (m, 3 H), 5,13 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,74 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,28 - 3,88 (m, 4 H), 3,76 (dd, J = 5,8, 11,5 Hz, 2 H), 3,46 - 3,34 (m, 1 H), 3,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,93 - 2,70 (m, 2 H), 2,64 - 2,39 (m, 1 H), 2,10 - 1,83 (m, 1 H). E342 7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-2-((S)-4,4-difluoropirrolidin-2-carbonil)-3,4,11,11a- tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00705]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E333 partindo de 2-(7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-9-oxo- 2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonil)- 4,4-difluoropirrolidin-1-carboxilato de (2S)-terc-butila. LC/MS: m/z 468,0 (M + H)+, 0,61 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,36 (dd, J = 8,0, 10,8 Hz, 1 H), 7,28 - 7,19 (m, 2 H), 5,40 - 5,27 (m, 3 H), 4,77 - 4,50 (m, 1 H), 4,38 - 4,27 (m, 1 H), 4,23 - 3,93 (m, 3 H), 3,80 - 3,69 (m, 2 H), 3,28 - 3,03 (m, 4 H), 2,90 - 2,72 (m, 1 H), 2,72 - 2,49 (m, 1 H), 2,38 (dt, J = 7,7, 15,5 Hz, 1 H). E343 7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-2-((R)-pirrolidin-2-carbonil)-3,4,11,11a-tetra-hidro- 1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00706]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E333 partindo de 2-(7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-9-oxo- 2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2- carbonil)pirrolidin-1-carboxilato de (2R)-terc-butila. LC/MS: m/z 432,1 (M + H)+, 0,60 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,41 - 7,32 (m, 1 H), 7,28 - 7,15 (m, 2 H), 5,40 - 5,26 (m, 3 H), 4,78 - 4,50 (m, 1 H), 4,26 - 3,89 (m, 4 H), 3,81 - 3,69 (m, 2 H), 3,27 - 3,09 (m, 3 H), 2,90 - 2,71 (m, 2 H), 2,20 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 1,93 - 1,56 (m, 3 H). E344 2-(1-Aminociclobutanocarbonil)-7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00707]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E333 partindo de (1-(7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-9-oxo- 2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2- carbonil)ciclobutil)carbamato de terc-butila. LC/MS: m/z 432,1 (M + H)+, 0,62 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,36 (dd, J = 7,9, 10,7 Hz, 1 H), 7,28 - 7,15 (m, 2 H), 5,42 - 5,27 (m, 3 H), 4,53 (br. s., 1 H), 4,31 - 3,92 (m, 3 H), 3,81 - 3,67 (m, 2 H), 3,13 (br. s., 2 H), 2,66 (s, 3 H), 2,01 (br. s., 3 H), 1,76 - 1,58 (m, 1 H). E345 2-(4-Aminotetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-7-((3,4-difluorobenzil)óxi)- 3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00708]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E333 partindo de (4-(7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-9-oxo- 2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2- carbonil)tetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butila. LC/MS: m/z 462,1 (M + H)+, 0,60 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,36 (dd, J = 7,8, 10,8 Hz, 1 H), 7,29 - 7,13 (m, 2 H), 5,38 - 5,27 (m, 3 H), 5,05 (br. s., 1 H), 4,23 - 4,13 (m, 1 H), 4,07 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 3,85 - 3,66 (m, 6 H), 3,28 - 3,19 (m, 2 H), 3,02 - 2,84 (m, 2 H), 2,17 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,62 (d, J = 3,3 Hz, 2 H). E346 7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-2-(2-(dimetilamino)acetil)-3,4,11,11a-tetra-hidro- 1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00709]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E337 partindo de ácido 2-(dimetilamino)acético. LC/MS: m/z 420,1 (M + H)+ 0,55 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,38 - 7,17 (m, 3 H), 5,27 (s, 2 H), 5,10 (s, 1 H), 4,66 - 4,38 (m, 1 H), 4,34 - 4,09 (m, 1 H), 4,09 - 3,78 (m, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,24 - 2,95 (m, 4 H), 2,72 - 2,52 (m, 1 H), 2,21 (s, 6 H). E347 2-(1-Aminociclo-hexanocarbonil)-7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra- hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-9(2H)-ona
[00710]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E333 partindo de (1-(7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-9-oxo- 2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-2- carbonil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila. LC/MS: m/z 460,1 (M + H)+, 0,63 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3CN): δ 7,40 - 7,16 (m, 3 H), 5,26 (s, 2 H), 5,09 (s, 3 H), 4,07 - 3,98 (m, 1 H), 3,96 - 3,85 (m, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,20 - 3,06 (m, 1 H), 2,88 - 2,70 (m, 2 H), 1,65 - 1,40 (m, 8 H), 1,37 - 1,25 (m, 1 H). E348 7-((2,3-Difluorobenzil)óxi)-11,11a-di-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona
[00711]A uma solução de 7-cloro-11,11a-di-hidro-1H pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona (34 mg, 0,141 mmol) e (2,3- difluorofenil)metanol (30,5 mg, 0,212 mmol) em DMF (4 mL) a 23 °C foi adicionado hidreto de sódio (16,95 mg, 0,424 mmol). A mistura foi agitada a 23 °C durante 40 minutos e depois extinguida com NH4Cl aq. A mistura foi concentrada e EA e água foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EA 6 vezes. A camada orgânica combinada foi concentrada e o bruto foi purificado usando CombiFlash Rf 200 com um gradiente de 100 % de DCM a 10 % de MeOH em DCM, depois Gilson neutral em um gradiente de 10 % a 85 % de água/MeCN para fornecer 5 mg do composto do título. LC/MS: m/z 349,0 (M + H)+, 0,57 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,24 - 3,43 (m, 2 H) 3,71 (dd, J = 11,54, 6,02 Hz, 1 H) 3,81 (d, J = 17,57 Hz, 1 H) 4,01 - 4,27 (m, 3 H) 5,36 (s, 3 H) 7,19 - 7,36 (m, 2 H) 7,44 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 8,17 (br. s., 1 H). E349 e E350 5-(((3,9-Dioxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-7-il)óxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (E349) 5-((2-Ciano-4-(((3,9-dioxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)fenóxi)metil)-2- fluorobenzonitrila (E350)
[00712]A uma solução de 7-cloro-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona (318 mg, 1,321 mmol) e 2- fluoro-5-(hidroximetil)benzonitrila (200 mg, 1,321 mmol) em DMSO (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (132 mg, 3,30 mmol) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 60 minutos. Depois, água foi adicionada para extinguir a reação e a mistura foi concentrada. Água e EA foram adicionados e a camada aquosa foi extraída com EA 5 vezes. A camada orgânica combinada foi concentrada e o bruto foi purificado usando CombiFlash Rf 200 com um gradiente de 100 % de DCM a 10 % de MeOH em DCM e depois purificada novamente usando Gilson neutral em um gradiente de 10 % a 80 % de água/MeCN para fornecer o composto do título 5-(((3,9- dioxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7- il)óxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (13 mg) e 5-((2-ciano-4-(((3,9-dioxo-2,3,4,9,11,11a- hexa-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)fenóxi)metil)-2- fluorobenzonitrila (3 mg). E349: LC/MS: m/z 356,0 (M + H)+, 0,51 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,22 - 3,42 (m, 4 H) 3,71 (dd, J = 11,54, 6,02 Hz, 1 H) 3,82 (d, J = 17,57 Hz, 1 H) 4,02 - 4,31 (m, 3 H) 7,56 (t, J = 9,03 Hz, 1 H) 7,83 (t, J = 6,90 Hz, 1 H) 7,96 (d, J = 6,27 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 3,76 Hz, 1 H). E350: LC/MS: m/z 387,1 (M + H)+, 0,76 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,23 - 3,43 (m, 2 H) 3,64 - 3,86 (m, 2 H) 4,02 - 4,27 (m, 3 H) 5,23 (s, 2 H) 5,33 (s, 3 H) 7,36 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,63 (t, J = 8,91 Hz, 1 H) 7,72 (d, J = 8,53 Hz, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 7,91 (br. s., 1 H) 8,06 (d, J = 6,27 Hz, 1 H) 8,15 (br. s., 1 H). E351 7-((3,5-Difluoro-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)óxi)benzil)óxi)-11,11a-di-hidro- 1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona
[00713]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E348 partindo de 7-cloro-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona e (3,5-difluoro-4-((2- (trifluorometil)piridin-4-il)óxi)fenil)metanol. LC/MS: m/z 510,0 (M + H)+, 0,81 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 3,40 - 3,62 (m, 2 H) 3,86 (dd, J = 11,29, 6,02 Hz, 1 H) 4,00 (d, J = 17,82 Hz, 1 H) 4,18 - 4,41 (m, 3 H) 5,42 (s, 3 H) 7,18 (d, J = 5,02 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 7,44 (s, 1 H) 8,63 (d, J = 5,77 Hz, 1 H). E352 7-((3,5-Difluoro-4-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-11,11a-di-hidro- 1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona
[00714]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E348 partindo de 7-cloro-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona e (3,5-difluoro-4-((5- (trifluorometil)piridin-3-il)óxi)fenil)metanol. LC/MS: m/z 510,0 (M + H)+, 0,80 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,24 - 3,46 (m, 3 H) 3,72 (dd, J = 11,80, 6,27 Hz, 1 H) 3,83 (d, J = 17,57 Hz, 1 H) 4,02 - 4,30 (m, 3 H) 5,34 (s, 2 H) 5,40 (s, 1 H) 7,41 (d, J = 9,29 Hz, 2 H) 7,94 (br. s., 1 H) 8,18 (br. s., 1 H) 8,78 (d, J = 15,56 Hz, 1 H). E353 7-((3,4-Difluorobenzil)amino)-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona
[00715]Uma solução de 7-cloro-11,11a-di-hidro-1H pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona (98 mg, 0,407 mmol), (3,4- difluorofenil)metanamina (0,053 mL, 0,448 mmol) e TEA (0,114 mL, 0,814 mmol) em DMSO (3 mL) em um frasco de micro-ondas foi aquecida a 160 °C usando Micro-ondas durante 30 minutos. O produto bruto foi purificado usando Gilson neutral em um gradiente de 10 % a 80 % de água/MeCN para fornecer o composto do título (75 mg). LC/MS: m/z 347,9 (M + H)+, 0,50 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 3,41 (dd, J = 12,17, 10,16 Hz, 1 H) 3,48 - 3,59 (m, 1 H) 3,74 (d, J = 5,02 Hz, 1 H) 3,86 - 3,97 (m, 1 H) 4,03 - 4,27 (m, 3 H) 4,54 (br. s., 2 H) 5,04 (s, 1 H) 7,02 - 7,31 (m, 3 H). E354 5-(((3,9-Dioxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-7-il)amino)metil)-2-fluorobenzonitrila, sal do ácido trifluoroacético
[00716]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E353 partindo de 7-cloro-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona e 5-(aminometil)-2- fluorobenzonitrila. LC/MS: m/z 355,0 (M + H)+, 0,53 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 3,40 - 3,66 (m, 2 H) 3,89 (dd, J = 11,29, 6,53 Hz, 1 H) 4,07 (d, J = 17,82 Hz, 1 H) 4,25 - 4,39 (m, 2 H) 4,45 (br. s., 1 H) 4,62 (s, 2 H) 5,35 (m, 1 H) 7,42 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,69 - 7,85 (m, 1 H). E355 7-((2,3-Difluorobenzil)amino)-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona
[00717]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E353 partindo de 7-cloro-11,11a-di-hidro-1 H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona e (2,3- difluorofenil)metanamina. LC/MS: m/z 348,1 (M + H)+, 0,49 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,17 - 3,44 (m, 4 H) 3,57 (dd, J = 11,04, 6,27 Hz, 1 H) 3,71 - 3,83 (m, 1 H) 3,86 - 4,02 (m, 2 H) 4,02 - 4,14 (m, 1 H) 4,95 (br. s., 1 H) 7,07 - 7,23 (m, 2 H) 7,24 - 7,36 (m, 1 H) 7,60 (br. s., 1 H) 8,14 (d, J = 4,77 Hz, 1 H). E356 7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-11,11a-di-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona
[00718]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E348 partindo de 7-cloro-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona e (3,4-difluorofenil)metanol. LC/MS: m/z 349,0 (M + H)+, 0,58 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,22 - 3,44 (m, 3 H) 3,64 - 3,87 (m, 2 H) 3,99 - 4,29 (m, 3 H) 5,26 (s, 2 H) 5,35 (s, 1 H) 7,27 (br. s., 1 H) 7,36 - 7,55 (m, 2 H) 8,16 (d, J = 3,76 Hz, 1 H). E357 2-Fluoro-5-(((2-metil-3,9-dioxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila
[00719]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E348 partindo de 7-cloro-2-metil-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona e 2-fluoro-5-(hidroximetil). LC/MS: m/z 370,0 (M + H)+, 0,59 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,89 (s, 3 H) 3,38 - 3,60 (m, 2 H) 3,76 (d, J = 5,52 Hz, 1 H) 3,88 (d, J = 17,57 Hz, 1 H) 4,04 - 4,24 (m, 2 H) 4,26 - 4,40 (m, 1 H) 5,30 (s, 2 H) 5,40 (s, 1 H) 6,52 (s, 1 H) 7,52 - 7,61 (m, 1 H) 7,83 (br. s., 1 H) 7,96 (d, J = 4,52 Hz, 1 H). E358 7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona
[00720]A uma suspensão agitada de 7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-11,11a-di- hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona (83 mg, 0,238 mmol) em THF (5 mL) e NMP (3 mL) a 0 °C foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M em THF) (0,274 mmol), às gotas, e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 15 min, depois trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (0,039 mL, 0,274 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura resultante foi particionada entre 20 mL de NaHCO3 aq. e EA (30 mL). A camada orgânica combinada foi concentrada e o bruto foi purificado usando CombiFlash Rf 200 com um gradiente de 100 % de DCM a 10 % de MeOH em DCM e depois purificado novamente usando Gilson neutral em um gradiente de 10 % a 90 % de água/MeCN para fornecer o composto do título (46 mg) como um sólido branco. LC/MS: m/z 431,0 (M + H)+, 0,75 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,58 - 3,71 (m, 2 H) 3,76 (dd, J = 11,80, 6,02 Hz, 1 H) 4,02 (d, J = 17,82 Hz, 1 H) 4,07 - 4,22 (m, 2 H) 4,27 - 4,41 (m, 3 H) 5,26 (s, 2 H) 5,40 (s, 1 H) 7,27 (br. s., 1 H) 7,37 - 7,53 (m, 2 H). E359 7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-2-metil-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona
[00721]A uma solução de 7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9 (2H,4H)-diona (71 mg, 0,204 mmol) e 18- coroa-6 (2,55 mg, 10,19 μmol) em THF (10 mL) e DMSO (2 mL) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (16,31 mg, 0,408 mmol). A mistura de reação depois foi agitada durante 20 minutos na temperatura ambiente, depois a 0 °C, iodometano (0,020 mL, 0,326 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante duas horas. Água foi adicionada para extinguir a reação. A mistura depois foi concentrada e o bruto foi purificado usando CombiFlash Rf 200 com um gradiente de 100 % de DCM a 20 % de MeOH em DCM, o produto saiu cerca de 12 % de MeOH em DCM e depois purificado novamente usando Gilson neutral em um gradiente de 10 % a 85 % de água/MeCN para fornecer 58 mg do composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z 363,0 (M + H)+, 0,61 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,88 (s, 3 H) 3,38 - 3,58 (m, 2 H) 3,73 (dd, J = 11,54, 5,77 Hz, 1 H) 3,87 (d, J = 17,32 Hz, 1 H) 4,09 (dd, J = 11,54, 9,03 Hz, 1 H) 4,18 (d, J = 17,57 Hz, 1 H) 4,31 (dd, J = 9,29, 4,77 Hz, 1 H) 5,26 (s, 2 H) 5,38 (s, 1 H) 7,26 (br. s., 1 H) 7,36 - 7,53 (m, 1 H). E360 7-((3,5-Difluoro-4-((6-metilpiridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-2-metil-11,11a-di-hidro- 1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona, sal do ácido trifluoroacético
[00722]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E348 partindo de 7-cloro-2-metil-11,11a-di-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona e (3,5-difluoro-4-((6- metilpiridin-3-il)óxi)fenil)metanol. LC/MS: m/z 470,0 (M + H)+, 0,60 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,47 (s, 3 H) 2,90 (s, 3 H) 3,42 - 3,53 (m, 1 H) 3,53 - 3,66 (m, 1 H) 3,83 (dd, J = 11,80, 5,77 Hz, 1 H) 4,00 (d, J = 17,57 Hz, 1 H) 4,09 - 4,24 (m, 1 H) 4,35 (d, J = 17,57 Hz, 2 H) 5,35 (s, 2 H) 5,76 (s, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,29 - 7,37 (m, 1 H) 7,42 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 8,34 (d, J = 2,76 Hz, 1 H). E361 7-((2,3-Difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona
[00723]O composto do título foi preparado através de um procedimento similar àquele descrito para E348 partindo de 7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona e (2,3-difluorofenil)metanol. LC/MS: m/z 352 (M + H)+, 0,706 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,54 - 2,61 (m, 1 H) 2,66 - 2,83 (m, 3 H) 3,17 (t, J = 12,55 Hz, 1 H) 3,52 -3,59 (m, 1 H) 3,95 - 4,15 (m, 3 H) 5,34 (br. s., 1 H) 5,35 (br. s., 2 H) 7,19 - 7,28 (m, 1 H) 7,28 - 7,35 (m, 1 H) 7,38 - 7,49 (m, 1 H). E362 e E363 de 7-((2,3-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona (E362) 2,2-Dióxido de 7-((2,3-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona (E363)
[00724]A uma solução de 7-((2,3-difluorobenzil)óxi)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona (142 mg, 0,40 mmol, 1,0 equiv) em THF (3 mL) e água (1 mL) foi adicionada oxona (248 mg, 0,40 mmol, 1,0 equiv) e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi extinguida com NaHCO3 saturado, às gotas, e depois concentrada. O resíduo foi re-dissolvido em NaHCO3 saturado (3 mL) e água (15 mL), e MeOH a 10 % em DCM (20 mL). A mistura foi filtrada através de celite. A torta de celite foi repetidamente lavada com MeOH a 10 % em DCM (20 mL). O filtrado combinado foi separado por fase. A porção aquosa foi retro extraída com MeOH a 10 % em DCM (20 mL). O orgânico combinado foi concentrado e purificado por HPLC Gilson (coluna preparatória Sunfire 5 μm C18 OBD 19 x 100 mm, 10 %~90 % de CH3CN/H2O (TFA a 0,1 %)) para fornecer o composto do título E362 (70 mg) como um sólido branco e E363 (152 mg) como um sólido branco. E362: LC/MS: m/z 367,9 (M + H)+, 0,61 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,75 - 2,85 (m, 1 H) 2,88 - 2,96 (m, 2 H) 3,11 (d, J = 14,05 Hz, 1 H) 3,67 (dd, J = 11,54, 6,53 Hz, 1 H) 3,71 - 3,80 (m, 1 H) 3,81 - 3,89 (m, 1 H) 4,12 (t, J = 10,29 Hz, 1 H) 4,50 - 4,62 (m, 1 H) 5,30 - 5,40 (m, 2 H) 5,45 (s, 1 H) 7,18 - 7,27 (m, 1 H) 7,27 - 7,34 (m, 1 H) 7,37 - 7,48 (m, 1 H). E363: LC/MS: m/z 383,9 (M + H)+, 0,66 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,22 - 3,34 (m, 3 H) 3,41 (d, J = 6,02 Hz, 1 H) 3,49 - 3,58 (m, 1 H) 3,72 (dd, J = 11,80, 6,02 Hz, 1 H) 4,07 - 4,16 (m, 1 H) 4,20 (d, J = 14,05 Hz, 1 H) 4,33 - 4,44 (m, 1 H) 5,31 - 5,42 (m, 2 H) 5,49 (s, 1 H) 7,20 - 7,28 (m, 1 H) 7,29 - 7,36 (m, 1 H) 7,44 (q, J = 9,03 Hz, 1 H).
[00725]Os seguintes compostos E364 a E373 listados na Tabela 5 foram preparados através de um procedimento similar àquele descrito para E362 e E363 partindo dos álcoois benzílicos e intermediários necessários: Tabela 5 E374 7-((3,4-Difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona
[00726]Uma mistura de 7-cloro-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona (109 mg, 0,45 mmol, 1 equiv) e 3,4-difluorobenzilamina (77 mg, 0,54 mmol, 1,2 equiv) e K2CO3 (185 mg, 1,34 mmol, 3 equiv) em (2 mL) foi aquecida a 100 °C durante 16 h. A mistura foi acidificada com 0,5 mL de HCl 6 N e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado em uma HPLC Gilson (Sunfire 5 μm C18 OBD 19 x 100 mm, 10 %~90 % de CH3CN/H2O (TFA a 0,1 %)) para fornecer o composto do título (52 mg) como um sólido branco. LC/MS: m/z 350,9 (M + H)+, 0,67 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,53 - 2,61 (m, 1 H) 2,65 - 2,77 (m, 3 H) 3,08 - 3,14 (m, 1 H) 3,41 (t, J = 9,29 Hz, 1 H) 3,89 (br. s., 1 H) 3,96 - 4,04 (m, 1 H) 4,06 (q, J = 5,27 Hz, 1 H) 4,42 (br. s., 2 H) 4,90 (br. s., 1 H) 7,11 (br. s., 1 H) 7,24 - 7,43 (m, 2 H) 7,54 (br. s., 1 H). E375 2-Óxido de 7-((3,4-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona
[00727]A uma solução de 7-((3,4-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona (97 mg, 0,28 mmol, 1,0 equiv) em 3 mL de THF, 0,5 mL de HCl 1 N e 0,5 mL de água na temperatura ambiente foi adicionada oxona (42 mg) em uma porção. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3,5 h e concentrada para remover o THF. A suspensão resultante foi basificada com solução saturada de NaHCO3 ao pH = 8/9. A mistura foi diluída com água (8 mL) e MeOH a 10 % em DCM (30 mL), e filtrada através de celite. O filtrado foi separado por fase e o aquoso foi extraído com MeOH a 10 % em DCM (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado através de sistema Combiflash (cartucho de gel de sílica de 24 g) para fornecer 83 mg do composto do título como diastereômeros (3:7 aproximadamente). LC/MS: m/z 366,9 (M + H)+, 0,54 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,58 - 2,73 (m, 1 H) 2,74 - 2,86 (m, 2 H) 2,86 - 2,95 (m, 1 H) 3,09 (d, J = 13,55 Hz, 1 H) 3,53 (dd, J = 11,17, 6,65 Hz, 1 H) 3,57 - 3,65 (m, 1 H) 3,65 - 3,77 (m, 1 H) 3,92 - 4,09 (m, 2 H) 4,32 - 4,54 (m, 2 H) 4,99 (br. s., 1 H) 7,12 (br. s., 1 H) 7,24 - 7,34 (m, 2 H) 7,34 - 7,42 (m, 1 H) 7,58 (br. s., 1 H). E376 2,2-Dióxido de 7-((3,4-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona
[00728]A uma mistura turva de 7-((3,4-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona (250 mg, 0,71 mmol, 1,0 equiv) em THF (6 mL) e água (2 mL) na temperatura ambiente foi adicionada oxona (136 mg) em uma porção. A reação foi monitorada por LCMS a cada 0,5 a 1,0 h, seguido por adição de quantidades adicionais de oxona (181 e 50 mg). Depois de 4,5 h na temperatura ambiente, a mistura foi concentrada para remover o THF. A suspensão resultante foi basificada com solução saturada de NaHCO3 ao pH = 8/9. A mistura foi diluída com água (15 mL) e MeOH a 10 % em DCM (30 mL), e filtrada através de celite. O filtrado foi separado por fase e a camada aquousa foi extraída com MeOH a 10 % em DCM (3 x 10 mL). O orgânico combinado foi seco em Na2SO4, filtrado e concentrado. O bruto foi purificado por HPLC Gilson (Sunfire 5 μm C18 OBD 19 x 100 mm, 10 %~80 % de CH3CN/H2O (TFA a 0,1 %)) e depois cartucho de gel de sílica Redi-Sep de 12 g para fornecer o composto do título (34 mg) como um sólido branco. LC/MS: m/z 382,9 (M + H)+, 0,50 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,18 - 3,27 (m, 2 H) 3,34 - 3,46 (m, 3 H) 3,57 (dd, J = 11,29, 6,53 Hz, 1 H) 3,91 - 4,05 (m, 2 H) 4,17 - 4,27 (m, 1 H) 4,44 (br. s., 2 H) 5,01 (br. s., 1 H) 7,12 (br. s., 1 H) 7,24 - 7,33 (m, 1 H) 7,37 (dt, J = 10,79, 8,53 Hz, 1 H) 7,62 (br. s., 1 H).
[00729]Os seguintes compostos E377 a E379 listados na Tabela 6 foram preparados através de um procedimento similar àquele descrito para E375 e E376 partindo de a partir de benzil aminas e intermediários necessários: Tabela 6 E380 7-(2,3-Difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidro-pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona
[00730]Uma solução de 7-((2,3-difluorofenil)etinil)-3,4,11,11a-tetra-hidro- pirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona (100 mg) em EtOH (30 mL) e de MeOH (70 mL) foi tratada no H-Cubo usando um cartucho de Pd(OH)2 a 20 %/C sob 90 Bar e foi agitada a 55 °C durante 9 h. A mistura foi filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por HPLC Gilson (Sunfire 5 μm C18 OBD 19 x 100 mm, 10 %~90 % de CH3CN/H2O (TFA a 0,1 %)) para fornecer o composto do título (25 mg) como um resíduo oleoso amarelado claro. LC/MS: m/z 350 (M + H)+, 0,610 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2:CD3OD 1:1): δ ppm 2,50 - 2,61 (m, 1 H) 2,67 - 2,86 (m, 5 H) 3,00 (t, J = 7,65 Hz, 2 H) 3,32 - 3,43 (m, 1 H) 3,69 - 3,71 (m, 1 H) 3,92 - 3,95 (m, 1 H) 4,13 - 4,23 (m, 1 H) 4,24 - 4,33 (m, 1 H) 5,60 (s, 1 H) 6,94 - 7,09 (m, 3 H). E381 2-Fluoro-5-((((7R,8aR)-7-hidróxi-1-oxo-1,6,7,8,8a,9-hexa-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3-il)óxi)metil)benzonitrila
[00731 ]A uma solução de (7R,8aR)-7-((terc-butiladimetilsilil)óxi)-3-cloro- 7,8,8a,9 tetra-hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6H)-ona (30 mg, 0,088 mmol) e 2-fluoro-5-(hidroximetil)benzonitrila (13,26 mg, 0,088 mmol) em THF (627 μl) foi adicionado NaH (8,77 mg, 0,219 mmol). Depois de 40 min na temperatura ambiente, a reação foi extinguida com MeOH e concentrada. O bruto foi purificado através HPLC em fase reversa (CH3CN entre 10 a 70 %:H2O, TFA a 0,1 % como modificador) ao intermediário protegido por TBS como um sólido branco (LC/MS: m/z 457,2 (M + H)+, 1,10 min (tempo de retenção)). A este intermediário em THF (850 μl) a 0 °C foi adicionado TBAF adicional (1,0 M em THF) (44,4 mg, 0,170 mmol), às gotas, e a reação foi agitada durante 20 min. A mistura depois foi diluída com NH4Cl saturado e extraída EtOAc três vezes. A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado através de HPLC em fase reversa (CH3CN entre 10 a 60 %:H2O, TFA a 0,1 % como modificador) e depois coluna CombiFlash de 4 g (MeOH entre 0 a 5 %:DCM) para fornecer o composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z 343,0 (M + H)+, 0,57 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1,72 (d, J = 13,30 Hz, 1 H) 2,30 - 2,44 (m, 1 H) 3,36 (d, J = 4,02 Hz, 1 H) 3,40 - 3,49 (m, 1 H) 3,91 - 4,01 (m, 1 H) 4,21 - 4,34 (m, 2 H) 4,48 (br. s., 1 H) 5,35 (d, J = 6,78 Hz, 2 H) 5,41 (s, 1 H) 7,35 (t, J = 8,91 Hz, 1 H) 7,75 - 7,82 (m, 1 H) 7,85 (d, J = 5,77 Hz, 1 H).
[00732]Os seguintes compostos E382 a E385 listados na Tabela 7 foram preparados através de um procedimento similar àquele descrito para E381 partindo da 4-hidroxiprolina e álcool benzílico necessários: Tabela 7 E386 5-((((7S,8aR)-7-Amino-1-oxo-1,6,7,8,8a,9-hexa-hidro- pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-3-il)óxi)metil)-2-fluorobenzonitrila
[00733]A uma suspensão de ((7S,8aR)-3-cloro-1-oxo-1,6,7,8,8a,9-hexa- hidro-pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)carbamato de terc-butila (52,1 mg, 0,159 mmol) e 2-fluoro-5-(hidroximetil)benzonitrila (24,10 mg, 0,159 mmol) em tetra- hidrofurano (THF) (1139 μl) foi adicionado NaH (15,94 mg, 0,399 mmol) e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi diluída com 5 mL de NH4CI saturado e extraída com EtOAc (10 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado através de HPLC (coluna CombiFlash de 12 g, MeOH entre 0 a 5 %:DCM) para fornecer intermediário protegido por Boc como um sólido branco (LC/MS: m/z 442,0 (M + H)+, 0,86 min (tempo de retenção)). A este intermediário (51,4 mg, 0,116 mmol) em DCM (554 μl) foi adicionado ácido trifluoroacético (TFA) (277 μl). Depois de 30 min na temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o bruto foi purificado através de HPLC em fase reversa (CH3CN entre 0 a 60 %:H2O, TFA a 0,1 % como modificador) para fornecer o composto do título como um sólido branco. LC/MS: m/z 342,0 (M + H)+, 0,51 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,63 - 1,72 (m, 1 H) 1,95 (dd, J = 12,80, 5,77 Hz, 1 H) 3,10 (d, J = 11,29 Hz, 1 H) 3,54 (dd, J = 11,29, 6,02 Hz, 1 H) 3,89 (br. s., 1 H) 4,02 (dd, J = 12,05, 4,02 Hz, 1 H) 4,22 (dd, J = 11,80, 9,03 Hz, 1 H) 4,48 (tt, J = 9,54, 4,77 Hz, 1 H) 5,11 (s, 1 H) 5,31 (s, 1 H) 5,35 (d, J = 13,30 Hz, 1 H) 5,44 (d, J = 13,30, 1 H) 7,20 (t, J = 8,53 Hz, 1 H) 7,60 - 7,66 (m, 1 H) 7,68 (d, J = 6,02 Hz, 1 H).
[00734]Os seguintes compostos E387 a E392 listados na Tabela 8 foram preparados através de um procedimento similar àquele descrito para E386 partindo do aminoálcool e álcool benzílico necessário: Tabela 8 E393 7-((3,5-Difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-1H- espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,3’-oxetan]-5(3H)-ona
[00735]NaH (60 % em peso, 40 mg, 1,00 mmol, 3,7 equiv) foi adicionado como sólido em uma porção a uma solução esfriada de (3,5-difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol- 4-il)óxi)fenil)metanol (96 mg, 0,40 mmol, 1,5 equiv) em 3 mL de 2-MeTHF. A mistura resultante foi agitada no banho de gelo durante 5 min, seguido por adição de 7-cloro- 5-oxo-3,5-di-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,3’-oxetan]-1-carboxilato de terc-butila (84 mg, 0,27 mmol, 1 equiv) como sólido em uma porção. A mistura foi agitada no banho de gelo durante 15 min, e seguido por remoção do banho de arrefecimento. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante um total de 3 h. A mistura foi re-esfriada no banho de gelo, e seguido por adição de 0,5 mL de NH4Cl saturado. A mistura resultante foi diluída com 1 mL de água, e seguido por separação de fase. O aquoso foi extraído com MeOH a 10 % em DCM (2 x 4 mL). O orgânico combinado foi seco em Na2SO4, filtrado e evaporado sob uma corrente de nitrogênio a 50 °C como um resíduo oleoso amarelado. Este resíduo foi re-dissolvido em MeOH a 10 % em DCM e adsorvido em Isoluto. A purificação foi realizada em um sistema de purificação Combiflash Rf Teledyne-Isco usando um cartucho de gel de sílica GOLD Redi-Sep de 24 g com eluição por gradiente de A a 0 % em DCM a A a 100 % em DCM durante um período de 60 min (A foi uma mistura de NH4OH/MeOH/DCM 80/800/3200, taxa de fluxo a 35 mL/min, UV a 254 nm). O produto desejado eluído a 17 min. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer o composto do título (34 mg) como sólido branco. LC/MS: m/z 418,1 (M + H)+, 0,61 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,72 (s, 3 H) 4,27 (s, 2 H) 4,66 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) 4,71 (d, J = 7,28 Hz, 2 H) 5,09 (s, 1 H) 5,24 (s, 2 H) 7,22 - 7,32 (m, 3 H) 7,59 (s, 1 H).
[00736]Os seguintes compostos na Tabela 9 foram preparados a partir de álcoois benzílicos e intermediário necessários (por exemplo, 7-cloro-5-oxo-3,5-di- hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,3’-oxetan]-1-carboxilato) de terc-butila por intermédio de uma sequência de reação análoga àquela descrita no Esquema 10: Tabela 9 E397 7-((3,5-Difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)benzil)óxi)-1-metil-1H- espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,3’-oxetan]-5(3H)-ona
[00737](3,5-Difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)fenil)metanol (98 mg, 0,41 mmol, 1,5 equiv) foi dissolvido em 1,5 mL de 2-MeTHF em um frasco de 20 mL, seguido por esfriamento em um banho de gelo. A este foi adicionado NaH (60 % em peso, 38 mg, 0,95 mmol, 3,5 equiv) em uma porção. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 5 min, seguido por adição de 7-cloro-1-metil-1H- espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,3’-oxetan]-5(3H)-ona (62 mg, 0,27 mmol, 1 equiv) em uma porção como sólido. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 30 min, seguida por remoção do banho de gelo. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante um adicional de 1 h. A mistura foi re-esfriada no banho de gelo, seguido por adição de 0,5 mL de NH4Cl saturado. A mistura foi diluída com 2 mL de água e fase separada. O aquoso foi extraído com MeOH a 10 % em DCM (2 x 4 mL). O orgânico combinado foi seco em Na2SO4, filtrado e evaporado sob uma corrente de nitrogênio a 50 °C para fornecer um resíduo amarelado claro. Este resíduo foi re-dissolvido em MeOH a 10 % em DCM e adsorvido em Isoluto. A purificação foi realizada em um sistema de purificação Combiflash Rf Teledyne-Isco usando um cartucho de gel de sílica GOLD Redi-Sep de 24 g com eluição por gradiente de A a 0 % em DCM a A a 100 % em DCM durante um período de 60 min (A foi uma mistura de NH4OH/MeOH/DCM 80/800/3200, taxa de fluxo a 35 mL/min, UV a 254 nm). Este produto desejado eluíu a 15 min. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer o composto do título (49 mg) como um sólido em pó branco. LC/MS: m/z 432,1 (M + H)+, 0,68 min (tempo de retenção). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,11 (s, 3 H) 3,72 (s, 3 H) 4,27 (s, 2 H) 4,66 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 4,91 (d, J = 7,78 Hz, 2 H) 5,26 (s, 2 H) 5,29 (s, 1 H) 7,22 - 7,30 (m, 3 H) 7,59 (s, 1 H).
[00738]Os seguintes compostos na Tabela 10 foram preparados a partir de álcoois benzílicos e intermediário necessários (por exemplo, 7-cloro-1-metil-1H- espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,3’-oxetan]-5(3H)-ona) por intermédio de uma sequência de reação análoga àquela descrita no Esquema 12: Tabela 10 E401 7-((3,5-Difluoro-4-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-2’,3’,5’,6’-tetra- hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piran]-5(3H)-ona
[00739]A um frasco de micro-ondas de 5 mL foi adicionado (3,5-difluoro-4-((5- (trifluorometil)piridin-3-il)óxi)fenil)metanol (25,9 mg, 0,085 mmol em THF) (2 mL) e este foi esfriado em gelo e agitado durante 15 min. A este foi adicionado hidreto de sódio (4,07 mg, 0,170 mmol) e a solução foi agitada em gelo durante 15 min e 7-cloro- 5-oxo-2’,3,3’,5,5’,6’-hexa-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piran]-1- carboxilato de terc-butila (29 mg, 0,085 mmol) foi adicionado a 0 °C e depois aquecida lentamente até a temperatura ambiente durante a noite. O vaso de reação foi selado e irradiado em um micro-ondas Iniciador Biotage usando ajuste de energia no modo normal a 150 °C durante 1 hora depois agitada na temperatura ambiente durante 2 dias. LCMS mostrou reação completa com remoção de grupo boc. A solução foi diluída com acetato de etila e água e as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camada orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado (1 x 10 mL), secas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DMSO (1 mL), filtrado através de um acrodisc de 0,45 m, e purificado em uma HPLC Gilson (coluna preparatória YMC C18 S-5 m/12 nm 50 x 20 mm), eluindo a 20 mL/min com um gradiente linear a partir de CH3CN a 10 %/H2O (TFA a 0,1 %) a CH3CN/H2O a 90 % (TFA a 0,1 %) durante 10 min para fornecer 7-((3,5-difluoro-4-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-2’,3’,5’,6’-tetra- hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piran]-5(3H)-ona (7,4 mg, 0,014 mmol, 6,07 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,76 (br. s., 2 H) 1,90 (br. s., 2 H) 2,60 (s, 1 H) 3,51 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 3,75 - 3,84 (m, 2 H) 3,88 (s, 2 H) 5,17 (s, 2 H) 5,90 (s, 1 H) 7,03 (d, J = 7,78 Hz, 2 H) 7,39 (br. s., 1 H) 8,39 (s, 1 H) 8,51 (s, 1 H). LCMS: (MH+) = 511 RT = 0,86 min. E402 7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-2’,3’,5’,6’-tetra-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2- c]pirimidin-2,4’-piran]-5(3H)-ona
[00740]A um frasco de fundo de redondo de 25 mL foi adicionado (3,4- difluorofenil)metanol (100 mL, 0,878 mmol) em THF (4 mL) e depois foi esfriado em gelo e agitado durante 15 min. A este foi adicionado hidreto de sódio a 60 % (117 mg, 2,93 mmol) e a solução foi agitada em gelo durante 15 min. 7-Cloro-5-oxo- 2’,3,3’,5,5’,6’-hexa-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piran]-1-carboxilato de terc-butila sólido (200 mg, 0,586 mmol) foi adicionado depois agitado durante 30 min em gelo. A mistura foi tratada com água e depois acetato de etila e os orgânicos foram lavados com salmoura e depois evaporados a um pó branco. O pó foi triturado com hexanos para fornecer um pó branco (92,3 mg, 45 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,59 - 1,84 (m, 4 H) 3,53 (t, J = 8,66 Hz, 2 H) 3,67 - 3,78 (m, 2 H) 3,81 (s, 2 H) 4,96 - 5,07 (m, 1 H) 5,23 (s, 2 H) 7,26 (br. s., 1 H) 7,37 - 7,57 (m, 2 H) 8,54 (s, 1 H); LCMS: (MH+) = 350 rt = 0,58 min. E403 7-((3,5-Difluoro-4-((6-metilpiridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-2’,3’,5’,6’-tetra-hidro-1H- espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piran]-5(3H)-ona
[00741]A um frasco de micro-ondas de 5 mL foi adicionado (3,5-difluoro-4-((6- metilpiridin-3-il)óxi)fenil)metanol (73,5 mg, 0,293 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (1 mL) e este foi esfriado em gelo e agitado durante 15 min. A este, foi adicionado hidreto de sódio a 60 % (23,40 mg, 0,585 mmol) e a solução foi agitada em gelo durante 15 min. A um frasco de micro-ondas separado de 5 mL foi adicionado 7-cloro-5-oxo- 2’,3,3’,5,5’,6’-hexa-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piran]-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,293 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (1 mL) e a solução foi esfriada em gelo e agitada durante 30 min. A solução de alcóxido foi adicionada, às gotas, por intermédio de pipeta de vidro e a solução depois foi agitada durante 30 min em gelo e aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 30 min. O vaso de reação foi selado e irradiado em um micro-ondas Iniciador Biotage usando ajuste de energia no modo normal a 100 °C durante 10 min A solução foi diluída com acetato de etila e água e as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado (1 x 10 mL), secas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em metanol (1,2 mL), filtrado através de um acrodisc 0,45 m, e purificado em uma HPLC Gilson (coluna preparatória Sunfire 5 m C18 OBD 19 x 100 mm), eluindo a 20 mL/min com um gradiente linear a partir de CH3CN a 5 %/H2O (TFA a 0,1 %) a CH3CN/H2O a 50 % (TFA a 0,1 %) durante 12 min. As frações desejadas foram concentradas a um óleo que foi liofilizado a um pó branco: 7-((3,5-difluoro-4-((6- metilpiridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-2’,3’,5’,6’-tetra-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin- 2,4’-piran]-5(3H)-ona (13,2 mg, 0,029 mmol, 9,88 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,85 - 2,04 (m, 4 H) 2,63 (s, 3 H) 3,62 - 3,74 (m, 2 H) 3,83 - 3,92 (m, 2 H) 4,12 (s, 2 H) 5,42 (s, 2 H) 5,56 - 5,64 (m, 1 H) 7,37 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,55 (d, J = 8,53 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J = 8,78, 3,01 Hz, 1 H) 8,36 (d, J = 2,76 Hz, 1 H); LCMS: (MH+) = 457 RT = 0,58 min. E404 2-Fluoro-5-(2-((5-oxo-2’,3,3’,5,5’,6’-hexa-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2- c]pirimidin-2,4’-piran]-7-il)óxi)etil)benzonitrila
[00742]A um frasco de cintilação de 20 mL foi adicionado 2-fluoro-5-(2- hidroxietil)benzonitrila (72,5 mg, 0,439 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (2mL) e este foi esfriado em gelo e agitado durante 15 min. A este, foi adicionado NaH a 60 % (58,5 mg, 1,463 mmol) e a solução foi agitada em gelo durante 15 min. 7-Cloro-5-oxo- 2’,3,3’,5,5’,6’-hexa-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piran]-1-carboxilato de terc-butila sólido (100 mg, 0,293 mmol) foi adicionado depois agitado durante 1 h em gelo, a solução foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura foi tratada com água e depois acetato de etila e os orgânicos foram lavados com salmoura e depois evaporados a um óleo. O produto bruto foi dissolvido em DMSO (1,2 mL), filtrado através de um acrodisc 0,45 mm, e purificado em uma HPLC Gilson (coluna preparatória Sunfire 5 mm C18 OBD 19 x 100 mm), eluindo a 20 mL/min com um gradiente linear a partir de CH3CN a 10 %/H2O (TFA a 0,1 %) a CH3CN a 50 %/H2O (TFA a 0,1 %) durante 12 min. As frações desejadas foram concentradas através de rotovap a um óleo que foi liofilizado a um pó branco 2-fluoro-5-(2-((5-oxo- 2’,3,3’,5,5’,6’-hexa-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piran]-7- il)óxi)etil)benzonitrila (35 mg, 0,094 mmol, 32,0 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,92 - 2,09 (m, 4 H) 3,12 (t, J = 6,27 Hz, 2 H) 3,66 (br. s., 2 H) 3,93 - 4,05 (m, 4 H) 4,52 (t, J = 6,27 Hz, 2 H) 6,04 (s, 1 H) 7,20 (s, 1 H) 7,55 (d, J = 6,53 Hz, 2 H); LCMS: (MH+) = 341 rt = 0,56 min. E405 7-((3,5-Difluoro-4-((6-metilpiridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-1-metil-2’,3’,5’,6’-tetra- hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piran]-5(3H)-ona
[00743]A um frasco de micro-ondas de 5 mL foi adicionado (3,5-difluoro-4-((6- metilpiridin-3-il)óxi)fenil)metanol (73,7 mg, 0,293 mmol) em THF (1 mL) e este foi esfriado em gelo e agitado durante 15 min. A este, foi adicionado hidreto de sódio a 60 % (23,46 mg, 0,587 mmol) e a solução foi agitada em gelo durante 15 min. A um frasco separado de micro-ondas de 5 mL foi adicionada 7-cloro-1-metil-2’,3’,5’,6’-tetra- hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piran]-5(3H)-ona (75 mg, 0,293 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (1,000 mL) e a solução foi esfriada em gelo e agitada durante 30 min. A solução de alcóxido foi adicionada, às gotas, por intermédio de pipeta de vidro e a solução depois foi agitada durante 30 min em gelo; reação completa por lcms. A solução foi diluída com acetato de etila e água e as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado (1 x 10 mL), secas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em metanol (1,2 mL), filtrado através de um acrodisc 0,45 μm, e purificado em uma HPLC Gilson (coluna preparatória Sunfire 5 m C18 OBD 19 x 100 mm), eluindo a 20 mL/min com um gradiente linear a partir de CH3CN a 5 %/H2O (TFA a 0,1 %) a CH3CN a 50 %/H2O (TFA a 0,1 %) durante 12 min. As frações desejadas não foram puras. O resíduo foi dissolvido em THF (1,000 mL) e tratado com hidreto de sódio a 60 % (23,46 mg, 0,587 mmol) e agitado durante 30 min na temperatura ambiente. A este, foi adicionado Boc- anidrido (0,068 mL, 0,293 mmol) e a solução foi agitada durante 30 min. O grupo Boc foi adicionado à impureza (álcool) que permitiu separação de composto desejado. A solução foi diluída com 2 mL de metanol e evaporada, e o resíduo foi dissolvido em 1 mL de DMF, filtrado através de um acrodisc (0,45) e foi purificado em uma HPLC Gilson (coluna preparatória Sunfire 5 m C18 OBD 19 x 100 mm), eluindo a 20 mL/min com um gradiente linear a partir de CH3CN a 10 %/H2O (TFA a 0,1 %) a CH3CN a 90 %/H2O (TFA a 0,1 %) durante 12 min. A fração foi evaporada e liofilizada para fornecer 7-((3,5-difluoro-4-((6-metilpiridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-1-metil-2’,3’,5’,6’-tetra-hidro-1H- espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piran]-5(3H)-ona (8 mg, 0,017 mmol, 5,68 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,74 (d, J = 13,05 Hz, 2 H) 2,22 (td, J = 12,80, 5,27 Hz, 2 H) 2,71 (s, 3 H) 3,17 (s, 3 H) 3,55 (t, J = 12,30 Hz, 2 H) 4,07 (dd, J = 12,05, 4,77 Hz, 2 H) 4,23 (s, 2 H) 5,46 (s, 2 H) 5,91 (s, 1 H) 7,41 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,74 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,93 (dd, J = 8,78, 2,76 Hz, 1 H) 8,54 (d, J = 3,01 Hz, 1 H). LCMS: (MH+) = 471, RT = 0,66 min. E406 7-((3,4-Difluorobenzil)óxi)-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]- 5(3H)-ona
[00744]A um frasco de fundo redondo de 25 mL foram adicionados 7-((3,4- difluorobenzil)óxi)-5-oxo-3,5-di-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]- 1’-carboxilato de terc-butila (93 mg, 0,207 mmol) e HCl 4 M em dioxano (2 mL, 8 mmol) depois agitado durante 1 h na temperatura ambiente. A solução foi evaporada para fornecer 7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]- 5(3H)-ona (56 mg, 0,154 mmol, 74,4 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,07 - 2,31 (m, 4 H) 3,40 - 3,51 (m, 2 H) 3,64 - 3,81 (m, 1 H) 4,09 - 4,24 (m, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 5,65 (s, 1 H) 7,27 - 7,40 (m, 2 H) 7,41 - 7,52 (m, 1 H); LCMS: (MH+) = 349 rt = 0,51 min. E407 e E408 1’-Acetil-7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’- piperidin]-5(3H)-ona (E407) e 1,1’-(7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-5-oxo-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’- piperidin]-1,1’(3H,5H)-di-il)dietanona (E408)
[00745]A um frasco de micro-ondas de difluorobenzil)óxi)-5-oxo-3,5-di-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]- 1’-carboxilato de terc-butila (25 mg, 0,063 mmol) em DCM (2 mL). A este, foi adicionado DIEA (72 L, 0,431 mmol) e depois cloreto de acetila (16 L, 0,215 mmol) na temperatura ambiente. Depois da adição de cloreto de acetila, a solução tornou-se de turva a clara com um aquecimento leve observado. Agitação durante 10 min e verificação por lcms mostra razão 2:1 de produtos diacetilados para monoacetilados. A solução foi evaporada e purificada por Gilson (sunfire-c18-pequeno-gradiente: Acetonitrila a 10 %/água a 60 % durante 10 min. Os resíduos foram individualmente liofilizados para fornecer: 1’-acetil-7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’- piperidin]-5(3H)-ona (10 mg, 34 %) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,76 - 2,08 (m, 4 H) 2,16 (s, 3 H) 3,50 - 3,66 (m, 2 H) 3,74 (dd, J = 13,55, 6,78 Hz, 1 H) 3,87 (dd, J = 14,68, 6,15 Hz, 1 H) 5,36 (s, 2 H) 7,26 - 7,52 (m, 3 H); LCMS: (MH+) = 391 rt = 0,61 min, e 1,1’-(7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-5-oxo-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’- piperidin]-1,1’(3H,5H)-di-il)dietanona (14 mg, 41 %) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,82 (dd, J = 17,07, 12,30 Hz, 2 H) 2,16 (s, 3 H) 2,37 - 2,52 (m, 3 H) 2,65 - 2,77 (m, 2 H) 2,79 - 2,87 (m, 1 H) 3,20 - 3,30 (m, 1 H) 4,02 (d, J = 14,30 Hz, 1 H) 4,16 (s, 2 H) 4,63 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 5,34 - 5,42 (m, 2 H) 5,99 (s, 1 H) 7,21 - 7,32 (m, 2 H) 7,36 - 7,49 (m, 1 H); LCMS: (MH+) = 433 rt = 0,81 min. E409 1’-(Ciclopropanocarbonil)-7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]-5(3H)-ona
[00746]A um frasco de micro-ondas de 2 mL foi adicionada 7-((3,4- difluorobenzil)óxi)-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]-5(3H)-ona (20 mg, 0,057 mmol) em DCM (2 mL). A este, foi adicionado DIEA (72 L, 0,431 mmol) e depois, às porções, adição de cloreto de ciclopropanocarbonila (5,78 μl, 0,063 mmol) [60 mL dissolvidos em 1 mL de DCM-100 mL adicionados (lotes de 4 x 25 mL)] a 0 °C. Depois da adição de ácido cloreto, a solução tornou-se de turva a clara; depois de 30 min, a solução foi evaporada sob uma corrente de nitrogênio. O produto bruto foi dissolvido em DMSO (1 mL), filtrado através de um acrodisc de 0,45 mm, e purificada em uma HPLC Gilson (coluna preparatória YMC C18 S-5 mm/12 nm 50 x 20 mm), eluindo a 20 mL/min com um gradiente linear a partir de CH3CN a 10 %/H2O (TFA a 0,1 %) a CH3CN a 90 %/H2O (TFA a 0,1 %) durante 10 min. As frações desejadas foram concentradas sob uma corrente de nitrogênio a 50 °C, fornecendo um óleo que foi liofilizado a um pó branco 1’-(ciclopropanocarbonil)-7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-1H- espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]-5(3H)-ona (9,3 mg, 0,022 mmol, 38,5 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,75 - 0,98 (m, 4 H) 1,79 - 2,08 (m, 4 H) 3,56 (br. s., 1 H) 3,75 - 4,02 (m, 4 H) 4,08 (s, 2 H) 5,29 - 5,39 (m, 2 H) 5,46 (s, 1 H) 7,33 (d, J = 9,54 Hz, 1 H) 7,39 - 7,49 (m, 1 H); LCMS: (MH+) = 417 rt = 0,67 min. E410 1’-(Ciclopropilsulfonil)-7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-1H-espiro[imidazo[1,2- c]pirimidin-2,4’-piperidin]-5(3H)-ona
[00747]A um frasco de micro-ondas de 2 mL foram adicionados 7-((3,4- difluorobenzil)óxi)-5-oxo-3,5-di-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]- 1’-carboxilato de terc-butila (36 mg, 0,080 mmol) e HCl 4 M (0,803 mL, 3,21 mmol) e a solução foi agitada durante a noite, depois a solução foi evaporada. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL) e DIEA (0,084 mL, 0,482 mmol) foi adicionado seguido, às porções, por adição de cloreto de ciclopropanossulfonila (9,81 μl, 0,096 mmol) [98 mL dissolvidos em 1 mL de DCM-100 mL adicionados (lotes de 4 x 25 mL)] a 0 °C. A solução foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. O produto bruto foi dissolvido em DMSO (1 mL), filtrado através de um acrodisc 0,45 mm, e purificado em uma HPLC Gilson (coluna preparatória YMC C18 S-5 mm/12 nm 50 x 20 mm), eluindo a 20 mL/min com um gradiente linear a partir de CH3CN a 10 %/H2O (TFA a 0,1 %) a CH3CN a 90 %/H2O (TFA a 0,1 %) durante 10 min. As frações desejadas foram concentradas através de rotovap fornecendo um óleo que foi liofilizado a um pó branco de 1’-(ciclopropilsulfonil)-7-((3,4-difluorobenzil)óxi)-1H- espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]-5(3H)-ona (17,5 mg, 0,037 mmol, 45,8 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,00 - 1,15 (m, 4 H) 1,97 - 2,12 (m, 4 H) 2,53 (t, J = 5,77 Hz, 1 H) 3,37 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 3,49 - 3,64 (m, 2 H) 4,09 (s, 2 H) 5,35 (s, 2 H) 5,59 (s, 1 H) 7,25 - 7,51 (m, 3 H); LCMS: (MH+) = 453 rt = 0,70 min. E411 1’-Benzil-7-((3,5-difluoro-4-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-1H- espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]-5(3H)-ona
[00748]A um frasco de micro-ondas de 5 mL foi adicionado (3,5-difluoro-4-((5- (trifluorometil)piridin-3-il)óxi)fenil)metanol (177 mg, 0,580 mmol) em THF (3 mL) e a este foi adicionado hidreto de sódio a 60 % (46,4 mg, 1,160 mmol) e a solução foi agitada durante 15 min e 1’-benzil-7-cloro-5-oxo-3,5-di-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2- c]pirimidin-2,4’-piperidin]-1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 0,580 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente e depois foi agitado durante 1 h. A solução foi diluída com acetato de etila e água e as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado, secas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em metanol (2 mL), filtrado através de um acrodisc de 0,45 m, e purificado em uma HPLC Gilson (coluna preparatória YMC C18 S-5 m/12 nm 50 x 20 mm), eluindo a 20 mL/min com um gradiente linear a partir de CH3CN a 30 %/H2O (TFA a 0,1 %) a CH3CN a 90 %/H2O (TFA a 0,1 %) durante 10 min. As frações desejadas foram concentradas através de rotovap para fornecer 1’-benzil-7-((3,5- difluoro-4-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-5-oxo-3,5-di-hidro-1H- espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]-1-carboxilato de terc-butila (164 mg, 0,234 mmol, 40,4 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,50 (br. s., 9 H) 1,86 (d, J = 13,05 Hz, 2 H) 2,98 - 3,31 (m, 4 H) 3,64 (d, J = 10,04 Hz, 2 H) 4,22 (s, 2 H) 4,40 (s, 2 H) 5,22 (s, 2 H) 6,31 (br. s., 1 H) 6,91 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,28 - 7,50 (m, 6 H) 8,45 (br. s., 1 H) 8,57 (s, 1 H); LCMS: (MH+) = 700 RT = 1,13 min. A um frasco de tampa de rosca de 4 mL foram adicionados 1’- benzil-7-((3,5-difluoro-4-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-5-oxo-3,5-di-hidro- 1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]-1-carboxilato de terc-butila (35 mg, 0,050 mmol) e HCl 4 M em dioxano (1 mL, 4,00 mmol) e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 4 h. A solução foi evaporada sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi liofilizado para fornecer 1’-benzil-7-((3,5-difluoro-4-((5- (trifluorometil)piridin-3-il)óxi)benzil)óxi)-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’- piperidin]-5(3H)-ona (16,2 mg, 0,027 mmol, 54,0 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,22 (br. s., 4 H) 3,42 - 3,53 (m, 4 H) 3,62 - 3,69 (m, 2 H) 4,00 (s, 1 H) 4,18 (s, 1 H) 4,33 (d, J = 18,82 Hz, 2 H) 5,36 (d, J = 5,02 Hz, 2 H) 5,67 - 5,82 (m, 1 H) 7,32 (dd, J = 8,16, 4,14 Hz, 2 H) 7,42 (br. s., 3 H) 7,53 (br. s., 2 H) 7,80 (d, J = 9,03 Hz, 1 H) 8,62 (br. s., 1 H); LCMS: (MH+) = 600 RT = 0,86 min. E412 5-(((1’-Benzil-5-oxo-3,5-di-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’- piperidin]-7-il)óxi)metil)-2-fluorobenzonitrila
[00749]A um frasco de micro-ondas de 5 mL foi adicionada 2-fluoro-5- (hidroximetil)benzonitrila (88 mg, 0,580 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (3 mL) e a este foi adicionado hidreto de sódio a 60 % (46,4 mg, 1,160 mmol) e a solução foi agitada durante 15 min e depois adicionada ao vaso de reação e agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A solução foi diluída com acetato de etila e água e as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado, secas em MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em metanol (2 mL), filtrado através de um acrodisc de 0,45 m, e purificado em uma HPLC Gilson (coluna preparatória YMC C18 S-5 m/12 nm 50 x 20 mm), eluindo a 20 mL/min com um gradiente linear a partir de CH3CN a 10 %/H2O (TFA a 0,1 %) a CH3CN a 90 %/H2O (TFA a 0,1 %) durante 10 min. As frações desejadas foram concentradas através de rotovap para fornecer 1’-benzil-7-((3-ciano-4-fluorobenzil)óxi)-5-oxo-3,5-di-hidro-1H- espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]-1-carboxilato de terc-butila (22 mg, 0,040 mmol, 6,95 % de rendimento) como um óleo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,49 (br. s., 9 H) 1,84 (d, J = 13,30 Hz, 2 H) 3,00 (d, J = 13,05 Hz, 2 H) 3,06 - 3,18 (m, 2 H) 3,67 (d, J = 11,80 Hz, 2 H) 4,13 (s, 2 H) 4,31 (br. s., 2 H) 5,25 (s, 2 H) 6,25 (br. s., 1 H) 7,09 (t, J = 8,66 Hz, 1 H) 7,19 (s, 1 H) 7,33 - 7,42 (m, 5 H) 7,46 (br. s., 1 H) 7,52 (d, J = 5,02 Hz, 1 H); LCMS: (MH+) = 546 RT = 0,93 min. A um frasco de tampa de rosca de 4 mL foram adicionados 1’-benzil-7-((3-ciano-4-fluorobenzil)óxi)-5-oxo- 3,5-di-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]-1-carboxilato de terc- butila (22 mg, 0,040 mmol) e HCl 4 M em dioxano (1 mL, 4,00 mmol) e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A solução foi evaporada sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi liofilizado para fornecer 5-(((1’-benzil-5-oxo-3,5- di-hidro-1H-espiro[imidazo[1,2-c]pirimidin-2,4’-piperidin]-7-il)óxi)metil)-2- fluorobenzonitrila (8,7 mg, 0,020 mmol, 48,4 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,45 - 3,51 (m, 4 H) 3,54 - 3,59 (t, 2 H) 3,62 - 3,67 (m, 2 H) 3,98 (br. s., 1 H) 4,16 (br. s., 1 H) 4,26 - 4,37 (m, 2 H) 5,32 (d, J = 5,27 Hz, 2 H) 5,60 - 5,82 (m, 1 H) 7,34 - 7,39 (m, 1 H) 7,42 (br. s., 3 H) 7,50 (br. s., 2 H) 7,76 (br. s., 1 H) 7,83 (br. s., 1 H); LCMS: (MH+) = 445 RT = 0,61 min.
[00750]A Tabela 11 fornece compostos mais exemplares. Os Exemplos Nos 413 - 430 foram preparados de acordo com os métodos similares às reações descritas acima. Tabela 11
D. Ensaios biológicos e dados
[00751]Os compostos da presente invenção são inibidores de Lp-PLA2, e podem ser úteis no tratamento e prevenção de doenças mediadas por Lp-PLA2. As atividades biológicas dos compostos da presente invenção podem ser determinadas usando qualquer ensaio adequado para determinar a atividade de um composto como um inibidor de Lp-PLA2, assim como, tecido e modelos in vivo.
[00752]Os dados de atividade biológica para cada composto foram relatados em pelo menos um experimento ou a média de experimentos múltiplos. É entendido que os dados descritos aqui podem ter variações razoáveis dependendo das condições e procedimentos específicos usados pela pessoa que conduz os experimentos.
Ensaio bioquímico de fosfolipase A2 associada a lipoproteína (Lp-PLA2) (1) Ensaios de Lp-PLA2 humana recombinante (rhLp-PLA2) (1a) Ensaio de PED6
[00753]N-((6-(2,4-dinitrofenil)amino)-hexanoil)-2-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4- bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-pentanoil)-1-hexadecanoil-sn-glicero-3- fosfoetanolamina, sal de trietilamônio (PED6) é um fosfolipídio fluorescentemente marcado comercialmente disponível, que é comercialmente disponível a partir de Invitrogene e Molecular Probes. Existe um grupo para-nitrofenila extinto (PNP) na posição sn3 e um grupo de fluoresceína (FL) Bodipy na posição sn2. Após a clivagem com Lp-PLA2, o grupo FL Bodipy é liberado e em seguida, pode resultar em um aumento em fluorescência. Os inibidores de Lp-PLA2, portanto, previnem esta clivagem e nenhum aumento fluorescente é observado.
[00754]O Ensaio de PED6 foi conduzido como um ensaio de 10 μL não extinto. A placa fonte contendo os compostos a serem testados foi preparada fazendo diluição em série de 1:3 (em volume) dos compostos dentro de DMSO em microplaca de 384 poços. Em seguida, 0,01 μL dos compostos em placa fonte do composto foi transferido em placas de 384 poços Greiner 784076 (pretas) usando dispensador de líquido ECHO. 5 μL de rhLp-PLA2 de enzima Lp-PLA2 humana recombinante (4 nM) em tampão de ensaio de HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, CHAPS 1 mM) foram adicionados a cada poço da placa. As placas foram centrifugadas por 10 s a 500 rpm. Depois de 30 minutos de pré-incubação, 5 μL de substrato (PED6 4 μM [de estoque de DMSO 5 mM] em tampão de ensaio de HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, CHAPS 1 mM) foram adicionados às placas de 384 poços Greiner 784076 (pretas). As placas foram centrifugadas por 10 s a 500 rpm. A placa foi coberta para protegê-la da luz e incubada por 20 min na temperatura ambiente. As placas foram lidas por intensidade de fluorescência em ex: 480/em: 540 usando imageador de microplaca ViewLux para espectrofluroímetros Envision. Os dados de pIC50, análise de curva e QC foram conduzidos usando módulo XL Fit em Excel.
(1b) Ensaio de hrTioPAF
[00755]1-O-hexadecil-2-desóxi-2-tio-S-acetil-sn-gliceril-3-fosforilcolina (2-tio- PAF) é um substrato para PAF-hidrolases (PAF-AH) comercialmente disponível a partir de Cayman Chemical. Após a clivagem com PAF-AH, o tiol livre é liberado na posição sn-2 e pode em seguida, reagir com 7-dietilamino-3-(4’-maleimidilfenil)-4- metilcumarina (CPM) uma cumarina reativa a tiol. Esta reação (adição de Michael) resulta em um aumento em fluorescência. Os inibidores de Lp-PLA2 portanto, previnem esta clivagem e nenhum aumento de fluorescência é observado.
[00756]O ensaio de Tio-PAF foi conduzido como um ensaio de 20 μL não extinto. A placa fonte contendo os compostos a serem testados foi preparada fazendo diluição em série de 1:3 (em volume) dos compostos dentro de DMSO em microplaca de 384 poços. Em seguida, 5 μL dos compostos em placa fonte do composto foram transferidos em placas de 384 poços Greiner 784076 (pretas) usando dispensador líquido STAR+ (Hamilton). 10 μL de enzima Lp-PLA2 humana recombinante (rhLp- PLA2 20 pM em tampão de ensaio de HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, CHAPS 1 mM) foram adicionados a cada poço da placa. 5 μL de substrato compreendendo 40 μM 2-tio-PAF [a partir de estoque de etanol], 40 μM CPM [a partir de um estoque de DMSO] e 400 μM NEM (N-etilmaleimida) [feito fresco diariamente em DMSO] em tampão de ensaio (HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, CHAPS 1 mM) foram adicionados às placas pretas de 384 poços Greiner 784076. As placas foram agitadas em vórtice por 10 s. A placa foi coberta para protegê-la da luz e incubada por 20 min a 25 °C. As placas foram lidas para intensidade de fluorescência em ex: 380 nm/em: 485 nm usando leitor de placa Envision (Perkin Elmer). Os dados brutos foram transferidos ao software de Excel e dados de plC50, análise de curva e QC foram conduzidos usando módulo XL Fit em Excel.
(1c) Ensaio de PED6 alternativo
[00757]N-((6-(2,4-dinitrofenil)amino)-hexanoil)-2-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4- bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-pentanoil)-1-hexadecanoil-sn-glicero-3- fosfoetanolamina, sal de trietilamônio (PED6) é um fosfolipídio fluorescentemente marcado comercialmente disponível, que é comercialmente disponível a partir de Invitrogene e Molecular Probes. Existe um grupo para-nitrofenila extinto (PNP) na posição sn3 e um grupo fluoresceína (FL) Bodipy na posição sn2. Após a clivagem com Lp-PLA2, o grupo FL Bodipy é liberado e em seguida, pode resultar em um aumento em fluorescência. Os inibidores de Lp-PLA2 portanto, previnem esta clivagem e nenhum aumento de fluorescência é observado.
[00758]O ensaio de PED6 foi conduzido como um ensaio de 10 μL não extinto. A placa fonte contendo os compostos a serem testados foi preparada a 10 mM em DMSO em microplaca de 384 poços. Em seguida, 0,01 μL dos compostos em placa fonte do composto foi transferido em placas de 384 poços Greiner 784076 (pretas) usando dispensador de líquido ECHO (a concentração final de composto é 10 μM). 5 μL de rhLp-PLA2 de enzima Lp-PLA2 humana recombinante (concentração final é 110 pM) em tampão de ensaio de HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, CHAPS 1 mM) foram adicionados a cada poço da placa. As placas foram centrifugadas por 10 s a 500 rpm. Depois de 30 minutos de pré-incubação, 5 μL de substrato (concentração final é 5 μM) PED6 [a partir de estoque de DMSO 5 mM] em tampão de ensaio de HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, CHAPS 1 mM) foram adicionados às placas de 384 poços Greiner 784076 (pretas). As placas foram centrifugadas por 10 s a 500 rpm. A placa foi coberta para protegê-la da luz e incubada por 20 min na temperatura ambiente. As placas foram lidas para intensidade de fluorescência em ex: 480/em: 540 usando imageador de microplaca ViewLux para espectrofluímetros Envision. Este ensaio foi usado para medir qualitativamente se o composto testado demonstra atividade de inibição.
[00759]Os Exemplos 1 - 167 e 413 - 430 foram testados no ensaio de PED6 (1a), Exemplos 168 - 265 foram testados em ensaio de PED6 alternativo (1c), e Exemplos 266 - 412, foram testados em (1b) ensaio de hrTioPAF. Todos os Exemplos testados exceto, Exemplos 318, 355, 376, 378, 379, e 380, 421, 424 e 430 foram encontrados para demonstrar atividade de inibição a Lp-PLA2. O valor de pIC50 para compostos testados sob (1a) e (1b) foi relatado em pelo menos um experimento ou a média de experimentos múltiplos. O ensaio de PED6 alternativo (1c) foi usado para testar se os compostos têm atividade de inibição a Lp-PLA2, mas não o valor de pIC50 real.
[00760]Os valores de pIC50 no ensaio de Lp-PLA2 humana recombinante ((1a) e (1b)) por exemplo, 1 - 167, 266 - 317, 319 - 354, 356 - 375, 377, 381 - 412, 413- 420, 422, 423 e 425 - 429 foram pelo menos 5,0.
[00761]Os valores de pIC50 no ensaio de Lp-PLA2 humana recombinante ((1a) e (1b)) por exemplo, 1 - 3, 5, 6, 8, 10 - 12, 14 - 167, 266, 267, 269 - 271, 273, 274, 279 - 308, 310, 313, 315, 317, 320 - 325, 327 - 347, 349 - 352, 356 - 361, 364, 366 - 373, 381 - 388, 390 - 392 393 - 403, 405, 407 - 412, 413 - 420, 422, 423 e 425 - 429 foram pelo menos 7,0.
[00762]Os valores de pIC50 no ensaio de Lp-PLA2 humana recombinante ((1a) e (1b)) por exemplo, 10 - 12, 17, 19 - 26, 28, 37 - 42, 44 - 49, 67, 71, 75, 77 - 79, 81, 83, 85, 87, 88, 90, 91, 107, 110 - 113, 115, 118, 119, 124, 125, 134, 135, 141, 142, 149, 151, 154, 162, 164, 166, 273, 351, 352, 368, 371, 372, 383, 388, 395, 401 e 409 - 411 foram pelo menos 9,0.
[00763]Por exemplo, os valores de pIC50 de ensaio de Lp-PLA2 humana recombinante ((1a) e (1b)) para os exemplos, seguintes são:
(2) Ensaio de PLA2 VIIB (2a) Ensaio de PLA2 VIIB
[00764]PLA2 VIIB (também conhecido como Lipase Dependente de Serina Nova, NSDL) é uma serina hidrolase com 40 % de identidade de aminoácido com Lp- PLA2 humana. As comparações de sequência indicam que as posições triadas catalíticas de sítio ativo de PLA VIIB são similares àquelas de Lp-PLA2. Similar a Lp- PLA2, é capaz de hidrolizar fosfolipídeos modificados oxidativamente e podem ser avaliados usandosubstratos de Lp-PLA2 conhecidos.
[00765]Após a clivagem por uma fosfolipase, PLA2 VIIB libera um grupo fluorescente Bodipy. PLA2 VIIB humana recombinante é usada como a fonte de fosfolipase neste ensaio, e compostos são triados para testar seu grau de inibição neste ensaio. O ensaio é usado para determinar o grau de seletividade dos compostos testados entre PLA2 VIIB e Lp-PLA2.
[00766]O ensaio de PLA2 VIIB foi aplicado como um ensaio de 10 μL não extinto. A placa fonte contendo os compostos é preparada fazendo diluição em série de 1:3 (em volume) dos compostos com DMSO puro em microplaca de 384 poços. 0,01 μL de compostos na placa fonte do composto foi transferido em placas de 384 poços Greiner 784076 (pretas) por dispensador de líquido ECHO. 5 μL de enzima de Lipase Dependente de Serina Nova (NSDL) (NSDL 5 nM em tampão de ensaio de HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, CHAPS 1 mM) foram adicionados a cada poço. Alternativamente, em alguns casos, esta etapa foi realizada adicionando 10 μL de PLA2 VIIB humana recombinante (rhPLA2 VIIB 200 pM em tampão de ensaio de HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, CHAPS 1 mM) a cada poço. As placas foram centrifugadas por 10 s a 500 rpm. Depois de 30 minutos de pré-incubação, 5 μL de substrato (PED6 5 μM [a partir de estoque de DMSO 5 mM] em tampão de ensaio de HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, CHAPS 1 mM) foram adicionados às placas de volume baixo de 384 poços Greiner 784076 (pretas) . As placas foram lidas cineticamente iniciando a leitura imediatamente depois da adição de PED6 em ex: 480/em: 540 usando Leitor de microplaca ViewLux ou espectrofluorímetros Envision. Os dados de IC50 (que podem ser convertidos a dados de plC50), análise de curva e QC foram conduzidos usando módulo XL Fit em Excel.
(2b) Ensaio de PLA2 VIIB alternativo
[00767]1-O-hexadecil-2-desóxi-2-tio-S-acetil-sn-gliceril-3-fosforilcolina (2-tio- PAF) é um substrato para PAF-hidrolases (PAF-AH) comercialmente disponível a partir de Cayman Chemical. Após a clivagem com PAF-AH, o tiol livre é liberado na posição sn-2 e pode em seguida, reagir com 7-dietilamino-3-(4’-maleimidilfenil)-4- metilcumarina (CPM) uma cumarina reativa a tiol. Esta reação (adição de Michael) resulta em um aumento em fluorescência. Os inibidores de PLA2-VIIB portanto, previnem esta clivagem e nenhum aumento de fluorescência é observado.
[00768]O ensaio de Tio-PAF foi conduzido como um ensaio de 20 μL não extinto. A placa fonte contendo os compostos a serem testados foi preparada fazendo diluição em série de 1:3 (em volume) dos compostos dentro de DMSO em microplaca de 384 poços. Em seguida, 5 μL dos compostos em placa fonte do composto foram transferidos em placas de 384 poços Greiner 784076 (pretas) usando dispensador líquido STAR+ (Hamilton). 10 μL de rhPLA2-VIIB de enzima de PLA2-VIIB humana recombinante (200 pM em tampão de ensaio de HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, CHAPS 1 mM) foram adicionados a cada poço da placa. 5 μL de substrato compreendendo 2-tio-PAF 40 μM [a partir de estoque de etanol], CPM 40 μM [a partir de um estoque de DMSO] e NEM 400 μM (N-etilmaleimida) [feito fresco diariamente em DMSO] em tampão de ensaio (HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, CHAPS 1 mM) foram adicionados às placas pretas de 384 poços Greiner 784076. As placas foram agitadas em vórtice por 10 s. A placa foi coberta para protegê-la da luz e incubada por 20 min a 25 °C. As placas foram lidas para intensidade de fluorescência em ex: 380 nm/em: 485nm usando leitor de placa Envision (Perkin Elmer). Os dados brutos foram transferidos ao software de Excel e dados de plC50, análise de curva e QC foram conduzidos usando módulo XL Fit em Excel.
[00769]Os Exemplos 1 - 9, 11 - 105, 107 - 193, 203 - 259 e 413 - 430 foram testados em (2a) ensaio de PLA2 VIIB descritos acima. Os Exemplos 266 - 412 foram testados em (2b) ensaio de PLA2 VIIB alternativo descrito acima. Os Exemplos 1 - 3, 5, 6, 8, 11 - 12, 15, 17 - 28, 30 - 34, 36 - 52, 54 - 72, 74 - 83, 85 - 105, 107 - 119, 121, 122, 124 - 132, 134 - 152, 154 - 167, 266, 267, 269 - 271, 273, 274, 279 - 308, 310, 313, 315, 317, 320 - 325, 327 - 352, 356 - 361, 364, 366 - 373, 381 - 386, 388 e 390 - 396, 398 - 403, 405, 407 - 412, 413- 420, 422, 423 e 425 - 429 tinham pelo menos 100 vezes seletividade entre Lp-PLA2 e PLA2 VIIB humana recombinante.
(3) Ensaio de plasma humano de fosfolipase associada a lipoproteína A2 (Lp- PLA2) (3a) Ensaio de Tio-PAF
[00770]O ensaio de plasma humano utiliza um análogo de tioéster de PAF (fosfatidilcolina), onde a hidrólise cede à formação de um fosfolipídio contendo um grupo tiol livre. A quantidade de tiol é quantificada continuamente reagindo com CPM (7-dietilamino-3-(4’-maleimidilfenil)-4-metilcumarina), uma maleimida que aumenta em fluorescência depois de adição de Michael de tióis. Este ensaio pode detectar a atividade de Lp-PLA2 em plasma humano, como determinado por inibição específica por inibidores de Lp-PLA2.
[00771]O ensaio de tio-PAF foi conduzido como um ensaio de 15 μL extinto. A placa fonte de compostos foi preparada fazendo diluição em série de 1:3 (em volume) dos compostos em DMSO puro em microplaca de 384 poços. 0,01 μL de compostos em placa fonte do composto foi transferido às placas de volume baixo de 384 poços Greiner 784076 (pretas) por dispensador de líquido ECHO. 8 μL de plasma humano agrupado, que foram previamente aliquotados e congelados, foram adicionados. As placas foram centrifugadas por 10 s a 500 rpm. Depois de 30 minutos de pré- incubação, 2 μL de solução de substrato compreendendo 2-tio-PAF 2,5 mM [a partir de estoque de etanol], CPM 32 μM [a partir de um estoque de DMSO] e NEM 3,2 mM (N-etilmaleimida) [feito fresco diariamente em DMSO] em tampão de ensaio de HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, CHAPS 1 mM foram adicionados às placas de volume baixo de 384 poços Greiner 784076 (pretas) por estação de manejo de líquido BRAVO. Depois de 2 min, a reação foi extinta com 5 μL de ácido trifluoroacético aquoso a 5 % (TFA). As placas foram cobertas para protegê-la da luz e incubadas por 40 min na temperatura ambiente. As placas foram lidas em ex: 380/em: 485 usando leitor de microplaca Envision. Os dados de plC50, análise de curva e QC foram conduzidos usando módulo XL Fit em Excel.
(3b) Ensaio de Tio-PAF alternativo
[00772]O ensaio de plasma humano utiliza o mesmo análogo de tioéster de PAF como descrito em (1b) ensaio de “hrTioPAF”. Este ensaio pode detectar a atividade de Lp-PLA2 no plasma humano, como determinado por inibição específica por inibidores de Lp-PLA2.
[00773]O ensaio de tio-PAF foi conduzido como um ensaio de 20 μL extinto. A placa fonte de compostos foi preparada fazendo diluição em série de 1:3 (em volume) dos compostos em DMSO puro em microplacas de 96 poços. 5 μL de compostos em placa fonte do composto foram transferidos às placas de volume baixo de 96 poços Corning 3686 (pretas) por dispensador líquido STAR+ (Hamilton). 10 μL de plasma humano agrupado, que foram previamente aliquotados e congelados, foram adicionados. As placas foram centrifugadas por 30 s a 1000 rpm. Depois de 15 minutos de pré-incubação na temperatura ambiente, 5 μL de solução de substrato compreendendo 2-tio-PAF 2 mM [a partir de estoque de etanol], CPM 52 μM [a partir de um estoque de DMSO] e NEM 2,5 mM (N-etilmaleimida) [feito fresco diariamente em DMSO] em tampão de ensaio (HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, CHAPS 1 mM) foram adicionados às placas de baixo volume de 96 poços Corning 3686 (pretas). Depois de 3 min, a reação foi extinta com 10 μL de ácido trifluoroacético aquoso a 5 % (TFA). As placas foram centrifugadas por 30 s a 1000 rpm, cobertas para protegê-las da luz e incubadas por 10 min na temperatura ambiente. As placas foram lidas em ex: 380 nm/em: 485 nm usando leitor de placa Envision (Perkin Elmer). Os dados brutos foram transferidos ao software de Excel e dados de plC50, análise de curva e QC foram conduzidos usando módulo XL Fit em Excel.
[00774]Os Exemplos 1 - 265 e 413 - 430 foram testados no ensaio de Tio-PAF descrito em (3a) e Exemplos 266 - 274, 279 - 309, 310, 313, 315, 317, 320 - 325, 327, 329 - 352, 356 - 361, 364 - 373, 381 - 388, 390 - 403 e 405 - 412 foram testados no ensaio de Tio-PAF alternativo descrito em (3b). O valor de pIC50 para todos os compostos testados foi relatado em pelo menos um experimento ou na média de experimentos múltiplos.
[00775]Os valores de pIC50 nos ensaios de plasma humano de Lp-PLA2 ((3a) e 3(b)) por exemplo 1 - 3, 5, 6, 8, 10 - 12, 14 - 60, 62 - 169, 171 - 177, 180 - 184, 186 - 189, 191, 193, 195, 197, 200, 205 - 207, 209, 211 - 212, 214 - 216, 218 - 221, 225, 246, 248, 249, 254 - 258, 262, 266 - 274, 279 - 308, 310, 313, 315, 317, 320 - 326, 327, 329 - 352, 356 - 361, 364 - 373, 381 - 388, 390 - 403, 405 - 408, 411 - 420, 422, 423 e 425 - 429 foram pelo menos 5,0.
[00776]Os valores de pIC50 nos ensaios de plasma humano de Lp-PLA2 ((3a) e 3(b)) por exemplo 2, 5, 10 - 12, 17, 19 - 21, 23 - 26, 28, 30, 37 - 47, 49, 52, 54, 67, 69 - 71, 75, 77 - 79, 81, 83, 85, 87, 90, 91, 107 - 119, 124, 125, 127 - 129, 131, 134, 135, 139, 141, 142, 146, 149 - 152, 154, 162, 164 - 166, 221, 266, 267, 269, 270, 272 - 274, 279 - 308, 310, 313, 315, 320 - 325, 327, 329 - 347, 349, 351, 352, 356 - 360, 364, 366 - 373, 382 - 384, 386 - 388, 390 - 392, 394 - 403, 405 - 408, 411, 414, 418, 423 e 426 foram pelo menos 7,0.
E. Métodos de uso
[00777]Os compostos da invenção são inibidores de Lp-PLA2. Portanto, estes compostos podem ser usados em terapia, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças associadas com a atividade de Lp-PLA2, que compreende tratar um sujeito em necessidade deste, com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de Lp-PLA2. Consequentemente, um aspecto da invenção é dirigido aos métodos de tratar ou prevenir doenças associadas com a atividade de Lp-PLA2. Como será avaliado por aqueles habilitados na técnica, uma doença particular ou seu tratamento pode envolver um ou mais mecanismos subjacentes associados com atividade de Lp- PLA2, incluindo um ou mais dos mecanismos descritos aqui.
[00778]Em algumas formas de realização, um inibidor de Lp-PLA2, de acordo com a invenção pode ser usado no tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças divulgadas nos pedidos de patentes publicados seguintes: WO96/13484, WO96/19451, WO97/02242, WO97/12963, WO97/21675, WO97/21676, WO97/41098, WO97/41099, WO99/24420, WO00/10980, WO00/66566, WO00/66567, WO00/68208, WO01/60805, WO02/30904, WO02/30911, WO03/015786, WO03/016287, WO03/041712, WO03/042179, WO03/042206, WO03/042218, WO03/086400, WO03/87088, WO08/048867, US 2008/0103156, US 2008/0090851, US 2008/0090852, WO08/048866, WO05/003118 CA 2530816A1), WO06/063811, WO06/063813, WO 2008/141176, JP 200188847, US 2008/0279846 A1, US 2010/0239565 A1 e US 2008/0280829 A1.
[00779]Em certas formas de realização, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar ou prevenir quaisquer doenças que envolvem disfunção endotelial, por exemplo, aterosclerose, (por exemplo, aterosclerose vascular periférica e aterosclerose cerebrovascular), diabetes, hipertensão, angina do peito e depois de isquemia e reperfusão.
[00780]Em certas formas de realização, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar ou prevenir qualquer doença que envolve oxidação lipídica em combinação com atividade enzimática, por exemplo, além de condições tais como aterosclerose e diabetes, outras condições tais como artrite reumatóide, acidente vascular cerebral, condições inflamatórias do cérebro tais como Doença de Alzheimer, vários transtornos neuropsiquiátricos tais como esquizofrenia, infarto do miocárdio, isquemia, lesão por reperfusão, sepse e inflamação aguda e crônica.
[00781]Em certas formas de realização, os compostos da presente invenção podem ser usados para diminuir as chances de ter um evento cardiovascular (tal como um ataque cardíaco, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) em um paciente com doença cardíaca coronária.
[00782]Em certas formas de realização, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar ou prevenir doenças que envolvem monócitos ativados, macrófagos ou linfócitos, assim todos esses tipos de células que expressam Lp-PLA2 incluindo doenças que envolvem macrófagos ativados tais como M1, dendrítico e/ou outros macrófagos que geram estresse oxidativo. As doenças exemplares incluem, mas não são limitadas a, psoríase, artrite reumatóide, cura do ferimento, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), cirrose hepática, dermatite atópica, enfisema pulmonar, pancreatite crônica, gastrite crônica, aneurisma aórtico, aterosclerose, esclerose múltipla, doença de Alzheimer e doenças autoimunes tais como lúpus.
[00783]Em outras formas de realização, os compostos da invenção podem ser usados para a prevenção primária ou secundária de eventos coronários agudos, por exemplo, causadas por aterosclerose; terapia adjuntiva na prevenção de restenose; ou retardar a progressão de insuficiência renal diabética ou hipertensiva. Prevenção inclui tratar um sujeito com risco de ter tais condições.
[00784]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece métodos de tratar ou prevenir uma doença neurológica associada com uma função anormal da barreira hematoencefálica (BBB), inflamação, e/ou ativação da microglia em um sujeito em necessidade destes. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos de tratar uma doença neurológica associada com uma função anormal da barreira hematoencefálica (BBB), inflamação, e/ou ativação da microglia em um sujeito em necessidade destes. Os métodos compreendem administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Em uma forma de realização adicional, a BBB anormal é uma BBB permeável. Em ainda uma outra forma de realização, a doença é uma doença de neurodegeneração. Tais doenças de neurodegeneração são, por exemplo, mas não são limitadas a, demência vascular, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington. Em uma forma de realização, a presente invenção fornece métodos de tratar ou prevenir doença associada com um sujeito com derrame na barreira hematoencefálica (BBB). Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos de tratar doença associada com um sujeito com derrame na barreira hematoencefálica (BBB). As doenças exemplares incluem, mas não são limitadas a, hemorragia cerebral e angiopatia amilóide cerebral. Em uma forma de realização, a doença de neurodegeneração é doença de Alzheimer. Em uma certa forma de realização, a doença de neurodegeneração é demência vascular. Em uma forma de realização, a doença de neurodegeneração é esclerose múltipla (MS).
[00785]Em uma forma de realização, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar ou prevenir uma doença de neurodegeneração em um sujeito. Os métodos compreendem administrar a um sujeito em necessidade destes um composto da invenção, por exemplo, como uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção. Em uma forma de realização, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar uma doença de neurodegeneração em um sujeito. As doenças de neurodegeneração exemplares incluem, mas não são limitadas a, doença de Alzheimer, demência vascular, doença de Parkinson e doença de Huntington. Em uma certa forma de realização, a doença de neurodegeneração descrita aqui é associada com uma barreira hematoencefálica anormal. Em uma forma de realização, o sujeito que é administrado um agente que inibe a atividade de Lp-PLA2 é um ser humano.
[00786]Em uma forma de realização, a presente invenção fornece métodos de tratar ou prevenir um sujeito com ou em risco de demência vascular. Os métodos compreendem administrar ao sujeito um composto da invenção, por exemplo, como uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Em uma forma de realização, a presente invenção fornece métodos de tratar um sujeito com ou em risco de demência vascular. Em uma certa forma de realização, a demência vascular é associada com doença de Alzheimer.
[00787]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece métodos de diminuir beta amilóide, referida como acúmulo de “Aβ” no cérebro de um sujeito. Os métodos compreendem administrar a um sujeito em necessidade destes uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Em uma outra forma de realização, o beta amilóide é Abeta-42.
[00788]Em certas formas de realização, quando um sujeito é administrado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, os métodos podem compreender ainda administrar ao sujeito um outro agente terapêutico que pode ser útil em tratar a doença neurodegenerativa para qual o sujeito está sendo tratado, ou que pode ser uma co-morbidez. Em uma forma de realização, a presente invenção fornece métodos de reduzir ou retardar a progressão de função cognitiva e declínio em pacientes com doença de Alzheimer suave. Em certas formas de realização, os compostos da presente invenção descritos aqui podem ser usados como um adjunto a um agente que usado para fornecer tratamento sintomático aos pacientes com doença de Alzheimer. Por exemplo, quando a doença neurodegenerativa é ou é similar à doença de Alzheimer, o sujeito pode ser tratado com outros agentes que alvejam à doença de Alzheimer tais como ARICEPT® ou donepezila, COGNEX® ou tacrina, EXELON® ou rivastigmina, REMINYL® ou galantamina, vacina anti-amilóide, terapias de redução de Abeta, exercício ou estimulação mental. Em certas formas de realização, a presente invenção fornece métodos de reduzir ou retardar a progressão de função cognitiva ou declínio em um paciente com doença de Alzheimer suave ou moderada e/ou doença cerebrovascular (CVD) compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção um paciente ao qual foi administrado um agente usado para fornecer tratamento sintomático à doença de Alzheimer (por exemplo, ARICEPT® ou memantina) por 6 meses ou mais.
[00789]Em certas formas de realização, a presente invenção refere-se aos métodos de tratar ou prevenir doenças ósseas metabólicas administrando ao sujeito em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Em algumas formas de realização, a presente invenção refere-se aos métodos de tratar doenças ósseas metabólicas administrando ao sujeito em necessidade destes, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. As doenças ósseas metabólicas exemplares incluem, doenças associadas com perda de massa e densidade óssea incluindo, mas não são limitadas a, osteoporose e doenças osteopênicas. Osteoporose e doenças osteopênicas exemplares incluem, mas não são limitadas a, anormalidades da medula óssea, dislipidemia, doenças de Paget, diabetes tipo II, síndrome metabólica, resistência à insulina, hiperparatireoidismo e doenças relacionadas. Em uma outra forma de realização, o sujeito em necessidade deste, é um ser humano.
[00790]Acredita-se que métodos de prevenir osteoporose e/ou doenças osteopênicas descritas aqui podem ser afetados inibindo a expressão de Lp-PLA2 e/ou inibindo a atividade de proteína de Lp-PLA2. Consequentemente, algumas formas de realização da presente invenção fornecem métodos para inibir Lp-PLA2 bloqueando atividade enzimática. Em uma outra forma de realização, os métodos para inibir Lp- PLA2 reduzindo e/ou regulando para baixo a expressão de RNA de Lp-PLA2 são fornecidos. Em uma outra forma de realização, prevenindo e/ou reduzindo perda de massa óssea e/ou perda de densidade óssea que leva a prevenção ou redução sintomas associados com doenças ósseas metabólicas tais como osteoporose e/ou doenças osteopênicas.
[00791]Em certas formas de realização, os métodos compreendem ainda administrar a um sujeito em necessidade deste, agentes terapêuticos adicionais usados no tratamento de doenças ósseas metabólicas. Por exemplo, quando a doença óssea metabólica é osteoporose, agentes terapêuticos adicionais tais como bisfosfatos (por exemplo, alendronato, ibandromato, risedronato, calcitonina, raloxifeno), um modulador de estrogênio seletivo (SERM), terapia de estrogênio, terapia de reposição hormonal (ET/HRT) e teriparatida pode ser usada.
[00792]Um aspecto da presente invenção fornece métodos para tratar e/ou prevenir doenças oculares administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para tratar doenças oculares administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. As doenças oculares aplicáveis na presente invenção podem ser associadas com a decomposição da barreira hemato-retiniana interna (iBRB). As doenças oculares exemplares referem-se a ocular diabética, que incluem edema macular, retinopatia diabética, uveíte posterior, oclusão da veia retiniana e semelhantes. Ainda, em uma forma de realização, a presente invenção refere-se aos métodos para tratar doenças oculares administrando um composto da presente invenção para inibir Lp-PLA2. As doenças oculares exemplares incluem, mas não são limitadas a, oclusão da veia retiniana central, oclusão da veia retiniana ramificada, síndrome de Irvine-Gass (pós catarata e pós-cirúrgica), retinite pigmentosa, pars planitis, retinocoroidopatia de birdshot, membrana epiretinal, tumores coroidais, edema macular cístico, telengiectase parafoveal, maculopatias tracionais, síndromes de tração vitreomacular, descolamento de retina, neurorretinite, edema macular idiopático e semelhantes. Mais detalhes de uso de inibidor de Lp-PLA2 para tratar doenças dos olhos são fornecidos em WO2012/080497, que é incorporado por referência aqui.
[00793]Ainda, algumas formas de realização da presente invenção fornecem métodos para tratar ou prevenir edema macular diabético em um sujeito. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para tratar edema macular diabético em um sujeito. O método compreende administrar a um sujeito em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção.
[00794]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece métodos de tratar ou prevenir um sujeito com ou em risco de edema macular. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos de tratar um sujeito com ou em risco de edema macular. Os métodos compreendem administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Em uma outra forma de realização, o edema macular é associado com doença ocular diabética, por exemplo, edema macular diabético ou retinopatia diabética. Em ainda uma outra forma de realização, o edema macular é associado com uveíte posterior.
[00795]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece métodos de tratar ou prevenir glaucoma ou degeneração macular. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos de tratar glaucoma ou degeneração macular. Os métodos compreendem administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção.
[00796]Em uma forma de realização, a presente invenção fornece métodos de tratar ou prevenir uma doença associada com a decomposição da barreira hemato- retiniana interna em um sujeito em necessidade deste. Em uma forma de realização, a presente invenção fornece métodos de tratar uma doença associada com a decomposição da barreira hemato-retiniana interna em um sujeito em necessidade deste. Os métodos compreendem administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção.
[00797]Em uma forma de realização, doenças inflamatórias sistêmicas tais como, artrite reumatóide juvenil, doença inflamatória intestinal, doença de Kawasaki, esclerose múltipla, sarcoidose, poliarterite, artrite psoriática, artrite reativa, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Vogt-koyanagi-harada, doença de Lyme, doença de Bechet, espondilite anquilosante, doença granulomatosa crônica, entesite, podem ser as causas subjacentes de uveíte posterior que afetam a retina e que pode resultar em edema macular. A presente invenção refere-se aos métodos para tratar ou prevenir uveíte posterior ou qualquer uma destas doenças inflamatórias sistêmicas administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Em uma forma de realização, a presente invenção fornece métodos para tratar uveíte posterior ou qualquer uma destas doenças inflamatórias sistêmicas administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção.
[00798]Acredita-se que inibidores de Lp-PLA2 podem ter efeitos benéficos em doenças associadas com polarização de macrófago M1/M2. A crença é fundamentada nos seguintes estudos. Um estudo foi realizado por GSK para investigar o relacionamento entre polarização de macrófago M1/M2 e doenças diferentes. 94 marcadores humanos descritos em Martinez FO et al., que distinguiram fenótipos M1 e M2 foram usados contra uma base de dados GeneLogic subscrita por GSK. (Veja, Martinez FO et al. (2006) J Immunol 177, 7303 - 7311.) A metodologia de Mapa de Conectividade descrita em Lamb J et al. foi usada para identificar a fração de amostras em cada estado de doença tendo características de expressão compatível com uma população de macrófago favorecendo M1 ou favorecendo M2. (Veja, Lamb J et al. (2006) Science 313, 1929 - 1935) (PMID 17008526)). O estudo mostrou que cirrose hepática, psoríase cutânea, dermatite atópica, enfisema pulmonar, pancreatite crônica, gastrite crônica e aneurisma aórtico têm desequilíbrio de M1/M2.
[00799]Um estudo adicional foi realizado para estudar o impacto de inibidores de Lp-PLA2 em modular o desequilíbrio de M1/M2. Neste estudo, ratos foram induzidos para desenvolver encefalomielite autoimune experimental (EAE) por imunização com antígeno de proteína básica de mielina (MBP) e tratados com um conhecido inibidor de Lp-PLA2: 5-((9-metóxi-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- a]isoquinolin-2-il)óxi)-2-(3-(trifluorometil)fenóxi)benzonitrila (Veja, pedido PCT no PCT/CN2011/001597). Neste modelo de tratamento preventivo, o composto foi administrado no dia 0 (dia de imunização) e continuou a administrar até o dia 22. O estudo durou por 25 dias. Os ratos foram subsequentemente monitorados para sintomas de EAE. Os ratos foram imunizados com MBP para desenvolver EAE e sintomas foram monitorados diariamente. A atividade de Lp-PLA2 do plasma, OxLDL, e concentração de LisoPC foram determinadas em diferentes pontos no tempo através do curso de EAE. O resultado mostrou que a atividade de Lp-PLA2 do plasma, OxLDL, e concentrações de LisoPC aumentou conforme a doença EAE clínica progrediu no modelo, que indica que desempenharam um papel no desenvolvimento de patologia. O tratamento com inibidor de Lp-PLA2 levou a redução em doença clínica associada com atividade de Lp-PLA2 diminuído e níveis de LisoPC em plasma EAE em rato. Consequentemente, a inibição de atividade de Lp-PLA2 é benéfica em melhorar a doença no modelo EAE em rato.
[00800]A análise ex vivo de marcadores pró-inflamatórios (M1) e anti- inflamatórios (M2) em ratos portadores de EAE tratados com controle e composto. Os macrófagos esplênicos foram colhidos no dia 13 pós imunização por MBP e avaliados pela expressão de uma variedade de marcadores por PCR em tempo real. As células infiltrantes com CNS foram colhidas e macrófagos foram analisados pela expressão de marcadores M1 e M2 por PCR em tempo real. O tratamento com composto resultou na diminuição em marcadores M1 e aumento em marcadores M2, que potencialmente indicou a possibilidade de anti-inflamação e reparo no tecido.
[00801]Portanto, em certas formas de realização, a presente invenção fornece métodos de tratar ou prevenir doença associada com polarização de macrófago, por exemplo, polarização de macrófago M1/M2. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos de tratar doença associada com polarização de macrófago, por exemplo, polarização de macrófago M1/M2. As doenças exemplares associadas com polarização de macrófago incluem, mas não são limitadas a, cirrose hepática, psoríase cutânea, dermatite atópica, enfisema pulmonar, pancreatite crônica, gastrite crônica, aneurisma aórtico, aterosclerose, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica (ALS), cardiomiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca crônica pós infarto do miocárdio (MI) e outras doenças autoimunes que são associadas com polarização de macrófago.
[00802]Tratamento e ou prevenção de uma doença associada com atividade de Lp-PLA2 podem ser obtidos usando um composto desta invenção como uma monoterapia, ou em terapia de combinação dupla ou múltipla. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar ou prevenir a doença descrita aqui em combinação com um agente anti-hiperlipidérmico, anti- aterosclerótico, anti-diabético, anti-anginal, anti-inflamatório, ou anti-hipertensão ou um agente para diminuir Lipoproteína (a) (Lp(a)). Os Exemplos acima incluem, mas não são limitados a, inibidores de síntese de colesterol tais como estatinas, antioxidantes tais como probucol, sensibilizadores de insulina, antagonistas de canais de cálcio e fármacos anti-inflamatórios tais como Fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs). Os Exemplos de agentes para diminuir Lp(a) incluem os aminofosfonatos descritos em WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 e WO 98/28312. Em uma forma de realização, os compostos da presente invenção podem ser usados com uma ou mais estatinas. As estatinas são uma classe bem conhecida de agentes de redução de colesterol e incluem atorvastatina, sinvarstatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina e rosuvastatina. Em um certas forma de realização, os compostos da presente invenção podem ser usados com um agente anti-diabético ou um sensibilizador de insulina. Em uma forma de realização, um composto da presente invenção pode ser usado com ativadores PPAR gama, por exemplo, GI262570 (GlaxoSmithKline) e a classe glitazona de compostos tais como rosiglitazona, troglitazona e pioglitazona. Tais agentes podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes, por exemplo, como é conhecido na técnica, ou quantidades menores ou maiores do que as conhecidas na técnica forneceu que a quantidade administrada é terapeuticamente eficaz.
[00803]A terapia de combinação inclui administração dos agentes terapêuticos em formas de dosagem separadas ou em conjunto em uma forma de dosagem única. A terapia de combinação pode envolver administração simultânea ou administração separada dos agentes terapêuticos, que pode ser administração substancialmente simultânea ou substancialmente separada. Tipicamente, terapia de combinação envolverá administração de cada agente tal que as quantidades terapeuticamente eficazes de cada agente estão presentes no corpo do sujeito em pelo menos um período de sobreposição.
[00804]Um aspecto da presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para realizar um método descrito aqui.
[00805]Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir doenças associadas com a atividade de Lp-PLA2.
[00806]Em algumas formas de realização, fornece o uso de um composto da presente invenção para preparação de um medicamento para tratar ou prevenir qualquer uma das doenças divulgadas nos pedidos de patentes publicados seguintes: WO96/13484, WO96/19451, WO97/02242, WO97/12963, WO97/21675, WO97/21676, WO 97/41098, WO97/41099, WO99/24420, WO00/10980, WO00/66566, WO00/66567, WO00/68208, WO01/60805, WO02/30904, WO02/30911, WO03/015786, WO03/016287, WO03/041712, WO03/042179, WO03/042206, WO03/042218, WO03/086400, WO03/87088, WO08/048867, US 2008/0103156, US 2008/0090851, US 2008/0090852, WO08/048866, WO05/003118 CA 2530816A1), WO06/063811, WO06/063813, WO 2008/141176, JP 200188847, US 2008/0279846 A1, US 2010/0239565 A1 e US 2008/0280829 A1.
[00807]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir quaisquer doenças que envolvem disfunção endotelial, por exemplo, aterosclerose, (por exemplo, aterosclerose vascular periférica e aterosclerose cerebrovascular), diabetes, hipertensão, angina do peito e depois de isquemia e reperfusão.
[00808]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir qualquer doença que envolve oxidação lipídica em conjunção com atividade enzimática, por exemplo, além de condições tais como aterosclerose e diabetes, outras condições tais como artrite reumatóide, acidente vascular cerebral, condições inflamatórias do cérebro tais como Doença de Alzheimer, vários transtornos neuropsiquiátricos tais como esquizofrenia, infarto do miocárdio, isquemia, lesão por reperfusão, sepse e inflamação aguda e crônica.
[00809]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para diminuir as chances de ter um evento cardiovascular (tal como um ataque cardíaco, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) em um paciente com doença cardíaca coronária.
[00810]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir doenças que envolvem monócitos ativados, macrófagos ou linfócitos, assim como todos esses tipos de células que expressam Lp-PLA2 incluindo doenças que envolvem macrófagos ativados tais como M1, dendrítico e/ou outros macrófagos que geram estresse oxidativo. As doenças exemplares incluem, mas não são limitadas a, psoríase, artrite reumatóide, cura do ferimento, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), cirrose hepática, dermatite atópica, enfisema pulmonar, pancreatite crônica, gastrite crônica, aneurisma aórtico, aterosclerose, esclerose múltipla, doença de Alzheimer e doenças autoimunes tais como lúpus.
[00811]Em outras formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para a prevenção primária ou secundária de eventos coronários agudos, por exemplo, causadas por aterosclerose; terapia adjuntiva na prevenção de restenose; ou retardar a progressão de insuficiência renal diabética ou hipertensiva. Prevenção inclui tratar um sujeito com risco de ter tais condições.
[00812]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença neurológica associada com uma função de barreira hematoencefálica anormal (BBB), inflamação, e/ou ativação da microglia em um sujeito em necessidade deste. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar uma doença neurológica associada com uma função de barreira hematoencefálica anormal (BBB), inflamação, e/ou ativação da microglia em um sujeito em necessidade deste. Em uma outra forma de realização, a BBB anormal é uma BBB permeável. Em ainda uma outra forma de realização, a doença é uma doença de neurodegeneração. Tais doenças de neurodegeneração são, por exemplo, mas não são limitadas a, demência vascular, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington. Em uma forma de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir doença associada a um sujeito com derrame na barreira hematoencefálica (BBB). Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar doença associada a um sujeito com derrame na barreira hematoencefálica (BBB). As doenças exemplares incluem, mas não são limitadas a, hemorragia cerebral, angiopatia amilóide cerebral. Em uma forma de realização, a doença de neurodegeneração é doença de Alzheimer. Em uma certa forma de realização, a doença de neurodegeneração é demência vascular. Em uma forma de realização, a doença de neurodegeneração é esclerose múltipla (MS).
[00813]Em uma forma de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença de neurodegeneração em um sujeito. Em uma forma de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar uma doença de neurodegeneração em um sujeito. As doenças de neurodegeneração exemplares incluem, mas não são limitadas a, doença de Alzheimer, demência vascular, doença de Parkinson e doença de Huntington. Em uma certa forma de realização, a doença de neurodegeneração descrita aqui é associada com uma barreira hematoencefálica anormal.
[00814]Em uma forma de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir um sujeito com ou em risco de demência vascular. Em uma forma de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar um sujeito com ou em risco de demência vascular. Em uma certa forma de realização, a demência vascular é associada com doença de Alzheimer.
[00815]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para diminuir beta amilóide, referida como acumulação de “Aβ” no cérebro de um sujeito. Em uma outra forma de realização, a beta amilóide é Abeta-42.
[00816]Em uma forma de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para reduzir ou retardar a progressão de declínio da função cognitiva em pacientes com doença de Alzheimer suave. Em certas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento como um adjunto a um agente que usado para fornecer tratamento sintomático a pacientes com doença de Alzheimer. Por exemplo, quando a doença neurodegenerativa é ou é similar à doença de Alzheimer, o sujeito pode ser tratado com outros agentes que alvejam doença de Alzheimer tal como ARICEPT® ou donepezila, COGNEX® ou tacrina, EXELON® ou rivastigmina, REMINYL® ou galantamina, vacina anti-amilóide, terapias de redução de Abeta, exercício ou estimulação mental. Em certas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para reduzir ou retardar a progressão de declínio da função cognitiva em um paciente com doença de Alzheimer suave ou moderada e/ou doença cerebrovascular (CVD), em que o paciente que foi administrado com um agente usado para fornecer tratamento sintomático à doença de Alzheimer (por exemplo, ARICEPT® ou memantina) por 6 meses ou mais. Em certas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para reduzir ou retardar a progressão de declínio da função cognitiva em um paciente com doença de Alzheimer suave ou moderada e doença de pequenos vasos cerebrais (SVD), em que o paciente que foi administrado com um agente usado para fornecer tratamento sintomático à doença de Alzheimer (por exemplo, ARICEPT® ou memantina) por 6 meses ou mais.
[00817]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir doenças ósseas metabólicas. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar doenças ósseas metabólicas. As doenças ósseas metabólicas exemplares incluem, doenças associadas com perda de massa e densidade óssea incluindo, mas não são limitadas a, osteoporose e doenças osteopênicas. Osteoporose e doenças osteopênicas exemplares incluem, mas não são limitadas a, anormalidades da medula óssea, dislipidemia, doenças de Paget, diabetes tipo II, síndrome metabólica, resistência à insulina, hiperparatireoidismo e doenças relacionadas. Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para prevenir e/ou reduzir perda de massa óssea e/ou perda de densidade óssea que leva a prevenção ou redução de sintomas associados com doenças ósseas metabólicas tais como osteoporose e/ou doenças osteopênicas.
[00818]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar doenças ósseas metabólicas, em que o medicamento é usado com agentes terapêuticos adicionais usados no tratamento de doenças ósseas metabólicas. Por exemplo, quando a doença óssea metabólica é osteoporose, agentes terapêuticos adicionais tais como bisfosfatos (por exemplo, alendronato, ibandromato, risedronato, calcitonina, raloxifeno), um modulador de estrogênio seletivo (SERM), terapia de estrogênio, terapia de reposição hormonal (ET/HRT) e teriparatida pode ser usada.
[00819]Um aspecto da presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar e/ou prevenir doenças oculares. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar doenças oculares. As doenças oculares aplicáveis na presente invenção podem ser associadas com a decomposição da barreira hemato-retiniana interna (iBRB). As doenças oculares exemplares referem-se a ocular diabética, que incluem edema macular, retinopatia diabética, uveíte posterior, oclusão da veia retiniana e semelhantes. Mais doenças oculares incluem, mas não são limitadas a, oclusão da veia retiniana central, oclusão da veia retiniana ramificada, síndrome de Irvine-Gass (pós catarata e pós-cirúrgica), retinite pigmentosa, pars planitis, retinocoroidopatia de birdshot, membrana epiretinal, tumores coroidais, edema macular cístico, telengiectase parafoveal, maculopatias tracionais, síndromes de tração vitreomacular, descolamento de retina, neurorretinite, edema macular idiopático e semelhantes. Mais detalhes de uso de inibidor de Lp-PLA2 para tratar doenças dos olhos são fornecidos em WO2012/080497, que é incorporado por referência aqui.
[00820]Ainda, algumas formas de realização da presente invenção fornecem o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir edema macular diabético em um sujeito. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para tratar edema macular diabético em um sujeito.
[00821]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir um sujeito com ou em risco de edema macular. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar um sujeito com ou em risco de edema macular. Em uma outra forma de realização, o edema macular é associado com doença ocular diabética, por exemplo, edema macular diabético ou retinopatia diabética. Em ainda uma outra forma de realização, o edema macular é associado com uveíte posterior.
[00822]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir glaucoma ou degeneração macular. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar glaucoma ou degeneração macular.
[00823]Em uma forma de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença associada com a decomposição da barreira hemato-retiniana interna em um sujeito em necessidade deste. Em uma forma de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar uma doença associada com a decomposição da barreira hemato-retiniana interna em um sujeito em necessidade deste.
[00824]Em uma forma de realização, doenças inflamatórias sistêmicas tais como, artrite reumatóide juvenil, doença inflamatória intestinal, doença de Kawasaki, esclerose múltipla, sarcoidose, poliarterite, artrite psoriática, artrite reativa, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Vogt-koyanagi-harada, doença de Lyme, doença de Bechet, espondilite anquilosante, doença granulomatosa crônica, entesite, podem ser as causas subjacentes de uveíte posterior que afetam a retina e que podem resultar em edema macular. Em uma forma de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar uveíte posterior ou qualquer uma destas doenças inflamatórias sistêmicas.
[00825]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir doença associada com polarização de macrófago, por exemplo, polarização de macrófago M1/M2. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar doença associada com polarização de macrófago, por exemplo, polarização de macrófago M1/M2. As doenças exemplares associadas com polarização de macrófago incluem, mas não são limitadas a, cirrose hepática, psoríase cutânea, dermatite atópica, enfisema pulmonar, pancreatite crônica, gastrite crônica, aneurisma aórtico, aterosclerose, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica (ALS), cardiomiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca crônica pós infarto do miocárdio (MI) e outras doenças autoimunes que são associadas com polarização de macrófago.
[00826]Um outro aspecto da presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso na realização de métodos de tratamento ou prevenção descritos aqui. Um aspecto adicional da presente invenção fornece um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para o uso em terapia.
[00827]Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento ou prevenção doenças associadas com a atividade de Lp-PLA2.
[00828]Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento ou prevenção de qualquer uma de doenças divulgadas nos pedidos de patentes publicados seguintes: WO96/13484, WO96/19451, WO97/02242, WO97/12963, WO97/21675, WO97/21676, WO97/41098, WO97/41099, WO99/24420, WO00/10980, WO00/66566, WO00/66567, WO00/68208, WO01/60805, WO02/30904, WO02/30911, WO03/015786, WO03/016287, WO03/041712, WO03/042179, WO03/042206, WO03/042218, WO03/086400, WO03/87088, WO08/048867, US 2008/0103156, US 2008/0090851, US 2008/0090852, WO08/048866, WO05/003118 CA 2530816A1), WO06/063811, WO06/063813, WO 2008/141176, JP 200188847, US 2008/0279846 A1, US 2010/0239565 A1 e US 2008/0280829 A1.
[00829]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento ou prevenção de quaisquer doenças que envolvem disfunção endotelial, por exemplo, aterosclerose, (por exemplo, aterosclerose vascular periférica e aterosclerose cerebrovascular), diabetes, hipertensão, angina do peito e depois de isquemia e reperfusão.
[00830]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento ou prevenção de qualquer doença que envolve oxidação lipídica em combinação com atividade enzimática, por exemplo, além de condições tais como aterosclerose e diabetes, outras condições tais como artrite reumatóide, acidente vascular cerebral, condições inflamatórias do cérebro tal como doença de Alzheimer, vários transtornos neuropsiquiátricos tais como esquizofrenia, infarto do miocárdio, isquemia, lesão por reperfusão, sepse e inflamação aguda e crônica.
[00831]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso na diminuição das chances de ter um evento cardiovascular (tais como um ataque cardíaco, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) em um paciente com doença cardíaca coronária.
[00832]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento ou prevenção de doenças que envolvem monócitos ativados, macrófagos ou linfócitos, assim como todos esses tipos de células que expressam Lp-PLA2 incluindo doenças que envolvem macrófagos ativados tais como M1, dendrítico e/ou outro macrófagos que geram estresse oxidativo. As doenças exemplares incluem, mas não são limitadas a, psoríase, artrite reumatóide, cura do ferimento, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), cirrose hepática, dermatite atópica, enfisema pulmonar, pancreatite crônica, gastrite crônica, aneurisma aórtico, aterosclerose, esclerose múltipla, doença de Alzheimer e doenças autoimunes tais como lúpus.
[00833]Em outras formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso na prevenção primária ou secundária de eventos coronários agudos, por exemplo, causadas por aterosclerose; terapia adjuntiva na prevenção de restenose; ou retardar a progressão de insuficiência renal diabética ou hipertensiva. Prevenção inclui tratar um sujeito no risco de ter tais condições.
[00834]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento ou prevenção de uma doença neurológica associada com uma função de barreira hematoencefálica anormal (BBB), inflamação, e/ou ativação da microglia em um sujeito em necessidade deste. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento de uma doença neurológica associada com uma função de barreira hematoencefálica anormal (BBB), inflamação, e/ou ativação da microglia. Em uma outra forma de realização, a BBB anormal é uma BBB permeável. Em ainda uma outra forma de realização, a doença é uma doença de neurodegeneração. Tais doenças de neurodegeneração são, por exemplo, mas não são limitadas a, demência vascular, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington. Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento ou prevenção de doença associada a um sujeito com derrame na barreira hematoencefálica (BBB). Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso em tratar doença associada a um sujeito com derrame na barreira hematoencefálica (BBB). As doenças exemplares incluem, mas não são limitadas a, hemorragia cerebral e angiopatia amilóide cerebral. Em uma forma de realização, a doença de neurodegeneração é doença de Alzheimer. Em uma certa forma de realização, a doença de neurodegeneração é demência vascular. Em uma forma de realização, a doença de neurodegeneração é esclerose múltipla (MS).
[00835]Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento ou prevenção de uma doença de neurodegeneração em um sujeito. Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento de uma doença de neurodegeneração em um sujeito. As doenças de neurodegeneração exemplares incluem, mas não são limitadas a, doença de Alzheimer, demência vascular, doença de Parkinson e doença de Huntington. Em uma certa forma de realização, a doença de neurodegeneração descrita aqui é associada com uma barreira hematoencefálica anormal.
[00836]Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento ou prevenção de um sujeito com ou em risco de demência vascular. Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento de um sujeito com ou em risco de demência vascular. Em uma certa forma de realização, a demência vascular é associada com doença de Alzheimer.
[00837]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso na diminuição de beta amilóide, referida como acumulação de “Aβ” no cérebro de um sujeito. Em uma outra forma de realização, o beta amilóide é Abeta-42.
[00838]Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso na redução ou retardamento da progressão de declínio da função cognitiva em pacientes com doença de Alzheimer suave. Em certas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso como um adjunto a um agente usado para fornecer tratamento sintomático a pacientes com doença de Alzheimer. Por exemplo, quando a doença neurodegenerativa é ou é similar à doença de Alzheimer, o sujeito pode ser tratado com outros agentes que alvejam à doença de Alzheimer tal como ARICEPT® ou donepezila, COGNEX® ou tacrina, EXELON® ou rivastigmina, REMINYL® ou galantamina, vacina anti-amilóide, terapias de redução de Abeta, exercício ou estimulação mental. Em certas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso na redução ou retardamento da progressão de declínio da função cognitiva em um paciente com doença de Alzheimer suave ou moderada e/ou doença cerebrovascular (CVD), em que o paciente que foi administrado com um agente usado para fornecer tratamento sintomático à doença de Alzheimer (por exemplo, ARICEPT® ou memantina) por 6 meses ou mais. Em certas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso na redução ou retardamento da progressão de declínio da função cognitiva em um paciente com doença de Alzheimer suave ou moderada e doença de pequenos vasos cerebrais (SVD), em que o paciente que foi administrado com um agente usado para fornecer tratamento sintomático à doença de Alzheimer (por exemplo, ARICEPT® ou memantina) por 6 meses ou mais.
[00839]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento ou prevenção de doenças ósseas metabólicas. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento de doenças ósseas metabólicas. As doenças ósseas metabólicas exemplares incluem, doenças associadas com perda de massa e densidade óssea incluindo, mas não são limitadas a, osteoporose e doenças osteopênicas. Osteoporose e doenças osteopênicas exemplares incluem, mas não são limitadas a, anormalidades da medula óssea, dislipidemia, doenças de Paget, diabetes tipo II, síndrome metabólica, resistência à insulina, hiperparatireoidismo e doenças relacionadas. Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso na prevenção e/ou redução de perda de massa óssea e/ou perda de densidade óssea que leva a prevenção ou redução de sintomas associados com doenças ósseas metabólicas tais como osteoporose e/ou doenças osteopênicas.
[00840]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento de doenças ósseas metabólicas, em que o medicamento é usado com agentes terapêuticos adicionais usados no tratamento de doenças ósseas metabólicas. Por exemplo, quando a doença óssea metabólica é osteoporose, agentes terapêuticos adicionais tais como bisfosfatos (por exemplo, alendronato, ibandromato, risedronato, calcitonina, raloxifeno), um modulador de estrogênio seletivo (SERM), terapia de estrogênio, terapia de reposição hormonal (ET/HRT) e teriparatida pode ser usada.
[00841]Um aspecto da presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento e/ou prevenção de doenças oculares. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento de doenças oculares. As doenças oculares aplicáveis na presente invenção podem ser associadas com a decomposição da barreira hemato-retiniana interna (iBRB). As doenças oculares exemplares referem- se a ocular diabética, que incluem edema macular, retinopatia diabética, uveíte posterior, oclusão da veia retiniana e semelhantes. Mais doenças oculares incluem, mas não são limitadas a, oclusão da veia retiniana central, oclusão da veia retiniana ramificada, síndrome de Irvine-Gass (pós catarata e pós-cirúrgica), retinite pigmentosa, pars planitis, retinocoroidopatia de birdshot, membrana epiretinal, tumores coroidais, edema macular cístico, telengiectase parafoveal, maculopatias tracionais, síndromes de tração vitreomacular, descolamento de retina, neurorretinite, edema macular idiopático e semelhantes. Mais detalhes de uso de inibidor de Lp-PLA2 para tratar doenças dos olhos são fornecidos em WO2012/080497, que é incorporado por referência aqui.
[00842]Além disso, algumas formas de realização da presente invenção fornecem um composto da presente invenção para o uso no tratamento ou prevenção de edema macular diabético em um sujeito. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento de edema macular diabético em um sujeito.
[00843]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento ou prevenção de um sujeito com ou em risco de edema macular. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento de um sujeito com ou em risco de edema macular. Em uma outra forma de realização, o edema macular é associado com doença ocular diabética, por exemplo, edema macular diabético ou retinopatia diabética. Em ainda uma outra forma de realização, o edema macular é associado com uveíte posterior.
[00844]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento ou prevenção de glaucoma ou degeneração macular. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento de glaucoma ou degeneração macular.
[00845]Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento ou prevenção de uma doença associada com a decomposição da barreira hemato-retiniana interna em um sujeito em necessidade deste. Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento de uma doença associada com a decomposição da barreira hemato-retiniana interna em um sujeito em necessidade deste.
[00846]Em uma forma de realização, as doenças inflamatórias sistêmicas tais como, artrite reumatóide juvenil, doença inflamatória intestinal, doença de Kawasaki, esclerose múltipla, sarcoidose, poliarterite, artrite psoriática, artrite reativa, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Vogt-koyanagi-harada, doença de Lyme, doença de Bechet, espondilite anquilosante, doença granulomatosa crônica, entesite, podem ser as causas subjacentes de uveíte posterior que afetam a retina e que podem resultar em edema macular. Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento de uveíte posterior ou qualquer uma destas doenças inflamatórias sistêmicas.
[00847]Em certas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento ou prevenção de doença associada com polarização de macrófago, por exemplo, polarização de macrófago M1/M2. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar doença associada com polarização de macrófago, por exemplo, polarização de macrófago M1/M2. As doenças exemplares associadas com polarização de macrófago incluem, mas não são limitadas a, cirrose hepática, psoríase cutânea, dermatite atópica, enfisema pulmonar, pancreatite crônica, gastrite crônica, aneurisma aórtico, aterosclerose, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica (ALS), cardiomiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca crônica pós infarto do miocárdio (MI) e outras doenças autoimunes que são associadas com polarização de macrófago.
F. Composição
[00848]Os compostos da presente invenção podem ser formulados em composições farmacêuticas antes da administração a um sujeito. Consequentemente, um aspecto da invenção é dirigido às composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável. De acordo com um outro aspecto da invenção, um processo é fornecido para a preparação de uma composição farmacêutica incluindo misturar um composto das fórmulas referidas acima ou sais deste, solvatos etc. deste, com um ou mais excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00849]As composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade pré determinada de ingrediente ativo por dose unitária. Uma tal unidade pode conter, por exemplo, 0,1 mg, 0,5 mg, ou 1 mg a 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg ou 1 g de um composto da presente invenção, dependendo da condição sendo tratada, a via de administração e a idade, peso e condição do sujeito, ou composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade pré determinada de ingrediente ativo por dose unitária. Em outras formas de realização, as composições de dosagem unitária são aquelas contendo uma dose unitária ou sub-dose como descrita aqui, ou uma fração apropriada desta, de um ingrediente ativo. Além disso, tais composições farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos a um habilitado na técnica.
[00850]Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção dependerá de vários fatores incluindo, por exemplo, a idade e peso do receptor intencionado, a condição precisa necessitar de tratamento e sua severidade, a natureza da formulação, a via de administração, e finalmente será no critério do atendente prescrever a medicação. Entretanto, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção para o tratamento da doença descrita aqui geralmente será na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corpóreo de receptor por dia e mais usualmente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corpóreo por dia. Assim, por exemplo, por um mamífero adulto de 70 kg, a quantidade real por dia usualmente seria de 70 a 700 mg e esta quantidade pode ser dada em uma dose única por dia ou em várias sub-doses por dia assim como duas, três, quatro, cinco ou seis doses por dia. Ou a dosagem pode ser feita intermitentemente, tal como uma vez a cada dois dias, uma vez por semana ou uma vez por mês. É considerado que dosagens similares seriam apropriadas para o tratamento das outras condições referidas acima.
[00851]As composições farmacêuticas da invenção podem conter um ou mais compostos da invenção. Em algumas formas de realização, as composições farmacêuticas podem conter mais do que um composto da invenção. Por exemplo, em algumas formas de realização, as composições farmacêuticas podem conter dois ou mais compostos da invenção. Além disso, as composições farmacêuticas podem opcionalmente compreender ainda um ou mais compostos ativos farmaceuticamente adicionais.
[00852]Como usado aqui, “excipiente farmaceuticamente aceitável” significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, envolvido na forma de dar ou consistência à composição farmacêutica. Cada excipiente pode ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturado tal que as interações que substancialmente reduziriam a eficácia do composto da invenção quando administrado a um sujeito e interações que resultariam em composições farmacêuticas que não são farmaceuticamente aceitáveis são evitadas.
[00853]Os compostos da invenção e o excipiente ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados em uma forma de dosagem adaptada para administração ao sujeito pela via desejada de administração. Por exemplo, as formas de dosagem incluem aquelas adaptadas para (1) administração oral (incluindo bucal ou sublingual) tais como tabletes, cápsulas, comprimidos, pílulas, pastilhas, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emulsões, sachês e hóstias; (2) administração parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica) tais como soluções estéreis, suspensões e pós para reconstituição; (3) administração transdérmica tal como emplastros transdérmicos; (4) administração retal tal como supositórios; (5) inalação nasal tal como pós secos, aerossóis, suspensões e soluções; e (6) administração tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica) tais como cremes, unguentos, loções, soluções, pastas, sprays, espumas e géis. Tais composições podem ser preparadas por quaisquer métodos conhecidos na técnica de farmácia, por exemplo, levando-se em associação um composto das fórmulas referidas acima com o(s) portador(s) ou excipiente(s).
[00854]As composições farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas tais como cápsulas ou tabletes; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou chicotes comestíveis; ou emulsões líquidas óleo-em-água ou emulsões líquidas água-em-óleo.
[00855]Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem variar dependendo da forma de dosagem particular escolhida. Além disso, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma função particular que pode servir na composição. Por exemplo, certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar carregar ou transportar o composto ou compostos da invenção uma vez administrado ao sujeito a partir de um órgão, ou uma porção do corpo, a um outro órgão, ou uma porção do corpo. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos para sua capacidade de realçar complacência em paciente.
[00856]Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: diluentes, enchedores, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes granuladores, agentes de revestimento, agentes umectantes, solventes, co-solventes, agentes de suspensão, emulsificantes, adoçantes, agentes flavorizantes, agentes de mascaramento de sabor, agentes corantes, agentes anti-aglutinantes, umectantes, agentes quelantes, plasticizadores, agentes de aumento da viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, tensoativos e agentes tamponantes. O técnico habilitado avaliará que certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem servir mais do que uma função e podem servir funções alternativas dependendo em quanto o excipiente está presente na formulação e quais outros ingredientes estão presentes na formulação.
[00857]Os técnicos habilitados possuem o conhecimento e habilidade na técnica para lhes permitir selecionar excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantidades apropriadas para o uso na invenção. Além disso, existem vários recursos que são disponíveis ao técnico habilitado que descreve excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser úteis em selecionar excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Os Exemplos incluem Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association e Pharmaceutical Press).
[00858]As composições farmacêuticas da invenção são preparadas usando técnicas e métodos conhecidos àqueles habilitados na técnica. Alguns dos métodos comumente usados na técnica são descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
[00859]Em um aspecto, a invenção é dirigida a uma forma de dosagem oral sólida tal como um tablete ou cápsula compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e um diluente ou enchedor. Os diluentes e enchedores adequados incluem lactose, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré- gelatinizado), celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina), sulfato de cálcio e fosfato de cálcio dibásico. A forma de dosagem sólida oral pode compreender ainda um aglutinante. Os ligantes adequados incluem amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado), gelatina, acácia, alginato de sódio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona, celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina). A forma de dosagem sólida oral pode compreender ainda um desintegrante. Os desintegrantes adequados incluem crospovidona, amidoglicolato de sódio, croscarmelose, ácido algínico e carboximetilcelulose de sódio. A forma de dosagem sólida oral pode compreender ainda um lubrificante. Os lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco.
[00860]Em certas formas de realização, a presente invenção é dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo 0,01 a 1000 mg de um ou mais compostos das fórmulas referidas acima descritas aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e 0,01 a 5 g de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00861]Em uma outra forma de realização, a presente invenção é dirigida uma composição farmacêutica para o tratamento de doença de neurodegeneração compreendendo um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Claims (13)

1. Composto de Fórmula (I-3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura: em que: R1 é selecionado dentre o grupo consistindo em H, alquila C1-3 e -C(O)-alquila C1-3; e R2 e R3 juntos com o carbono ao qual eles são ligados formam um anel saturado de 4, 5 ou 6 membros, cujo anel: opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo selecionado dentre N ou O, e é opcionalmente substituído com um substituinte de -L-K, em que: L é selecionado dentre o grupo consistindo em C(O), CH2 e S(O)2, e K é selecionado dentre o grupo consistindo em alquila C1-3, fenila e cicloalquila C3-4; ou R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico saturado de 5 membros, cujo anel: opcionalmente contém um ou dois membros do anel heteroátomo adicionais independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em N, O, C(O), S, S(O) e S(O)2, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em OH, halo, NR1aR1b, COOH e -Y-Rc, em que: Y está ausente ou é selecionado dentre o grupo consistindo em C(O), S(O)2, -C(O)-C(O)- e CH2, e Rc é selecionado dentre o grupo consistindo em: alquila C1-5 opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em NR2aR2b, cicloalquila C3-6 e -COOH, haloalquila C1-3, alcoxila C1-3, NR3aR3b, -(CH2)p-C(O)-O-alquila C1-3, em que p é 1, 2 ou 3 e o -(CH2)p- é opcionalmente substituído por uma ou mais metila, - (CH2)q-cicloalquila C3-6, em que q é 1, 2 ou 3, a cicloalquila é opcionalmente substituída com NR4aR4b e o -(CH2)q- é opcionalmente substituído por uma ou mais metila, e heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em halo e NR5aR5b, em que R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a e R5b são independentemente H ou alquila C1-3; e R3 é H; cada ocorrência de R4 é independentemente H ou D; X está ausente ou é selecionado dentre o grupo consistindo em: -O-, -NH-, e -N (alquila C1-3)-, n é 1 ou 2, X é -O-CH2-biciclo[1,1,1]pentanil-CH2-O- e n é 0; A é tiofenila não substituída, ou A é em que: R5 e R9 são independentemente H ou halo, Z’ é N ou CR6, Z é N ou CR8, em que R6 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em H, CN, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -S(O)2-alquila C1-3 e -S(O)- alquila C1-3, e V é N ou CR7, em que R7 é selecionado dentre o grupo consistindo em H, halo, CN, alquila C1-3, haloalquila C1-3 e -S(O)2-alquila C1-3, ou R7 é -Q-(CH2)m-W, em que: Q é O, N ou CH2, m é 0 ou 1, e W é selecionado dentre o grupo consistindo em cicloalquila C3-6, heterociclila, heteroarila e fenila de 5 ou 6 membros, em que a dita cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5; ou quando Z ou Z’ é CR6 e V é CR7, R6 e R7 juntos podem formar um 4,7- dioxa-espiro[2,6]nonano, com a condição de que o composto de Fórmula (I-3) não seja: 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila, 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[ciclopentano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila, ou 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[ciclo-hexano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel não substituído, saturado de 5 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado dentre N, O e C(O); e R3 é H; R4é H; X é O; n é 1 ou 2; e A é em que: R5 e R9 são independentemente H ou halo, Z’ é N ou CR6, Z é N ou CR8, em que R6 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em H, CN, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -S(O)2-alquila C1-3 e -S(O)- alquila C1-3, e V é N ou CR7, em que R7 é selecionado dentre o grupo consistindo em H, halo, CN, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -S(O)2-alquila C1-3 ou R7 é -Q-(CH2)m-W, em que: Q é O, N ou CH2, m é 0 ou 1, e W é selecionado dentre o grupo consistindo em cicloalquila C3-6, heterociclila, heteroarila e fenila de 5 ou 6 membros, em que a dita cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5.
3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 1.
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que A éem que: R5 e R9 são independentemente H ou F, e R6 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em H, CN e F, e R7 é -O-W, em que: W é heteroarila ou fenila de 5 ou 6 membros, em que a dita heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5.
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que A é: em que: R5 e R9 são independentemente H ou F, e R6 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em H, CN e F, e R7 é -O-W, em que W é piridinila, pirimidinila, pirazolila e fenila, em que a dita piridinila, pirimidinila, pirazolila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em CF3 e CH3.
6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:em que: R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel saturado de 5 membros, cujo anel opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado dentre o grupo consistindo em N, O e C(O), e cujo anel não tem substituição adicional; R5 e R9 são independentemente H ou F; R6 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em H ou F; e W1 é selecionado dentre o grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, pirazolila e fenila, em que a dita piridinila, pirimidinila, pirazolila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em CF3 e CH3.
7. Composto de Fórmula (I-4) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:em que: R1 é selecionado dentre o grupo consistindo em H, alquila C1-3 e -C(O)-alquila C1-3; e R2 e R3 juntos com o carbono ao qual eles são ligados formam um anel saturado de 4, 5 ou 6 membros, cujo anel: opcionalmente contém um membro no anel heteroátomo selecionado dentre N ou O, e é opcionalmente substituído com um substituinte de -L-K, em que: L é selecionado dentre o grupo consistindo em C(O), CH2 e S(O)2, e K é selecionado dentre o grupo consistindo em alquila C1-3, fenila e cicloalquila C3-6; ou R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel saturado de 6 membros, cujo anel: opcionalmente contém um ou dois membros do anel heteroátomo adicionais independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em N, O, C(O), S, S(O) e S(O)2, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em OH, halo, NR1aR1b, COOH e -Y-Rc, em que: Y está ausente ou é selecionado dentre o grupo consistindo em C(O), S(O)2, -C(O)-C(O)- e CH2, e Rc é selecionado dentre o grupo consistindo em: alquila C1-5 opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em NR2aR2b, cicloalquila C3-6 e -COOH, haloalquila C1-3, alcoxila C1-3, NR3aR3b, -(CH2)p-C(O)-O-alquila C1-3, em que p é 1, 2 ou 3 e o -(CH2)p- é opcionalmente substituído por uma ou mais metila, -(CH2)q-cicloalquila C3-6, em que q é 1, 2 ou 3, a cicloalquila é opcionalmente substituída com NR4aR4b, e o -(CH2)q- é opcionalmente substituído por uma ou mais metila, e heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em halo e NR5aR5b, em que R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a e R5b são independentemente H ou alquila C1-3; e R3 é H; cada ocorrência de R4 é independentemente H ou D; X está ausente ou é selecionado dentre o grupo consistindo em: -O-, -NH-, e -N (alquila C1-3)-, n é 1 ou 2; X é -O-CH2-biciclo[1,1,1]pentanil-CH2-O- e n é 0; e A é tiofenila não substituída, ou A é em que: R5 e R9 são independentemente H ou halo, Z’ é N ou CR6, Z é N ou CR8, em que R6 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em H, CN, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -S(O)2-alquila C1-3 e -S(O)- alquila C1-3, e V é N ou CR7, em que R7 é selecionado dentre o grupo consistindo em H, halo, CN, alquila C1-3, haloalquila C1-3 e -S(O)2-alquila C1-3, ou R7 é -Q-(CH2)m-W, em que: Q é O, N ou CH2, m é 0 ou 1, e W é selecionado dentre o grupo consistindo em cicloalquila C3-6, heterociclila, heteroarila e fenila de 5 ou 6 membros, em que a dita cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em haloalquila C1-3, CN, halo e alquila C1-5; ou em que Z ou Z’ é CR6 e V é CR7, R6 e R7 juntos podem formar um 4,7- dioxa-espiro[2,6]nonano; desde que o composto de Fórmula (I-4) não seja: 2-fluoro-5-(((9-oxo-2,3,4,9,11,11a-hexa-hidro-1H- pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)óxi)metil)benzonitrila, 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4]imidazo[1,2- c]pirimidin-9(2H)-ona, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-11,11a-di-hidro-1H-pirazino[1’,2’:3,4] imidazo[1,2-c]pirimidin-3,9(2H,4H)-diona, 7-((3,4-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra- hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2,2-dióxido, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3] imidazo[5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2-óxido, 7-((2,3-difluorobenzil)amino)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo [5,1-c][1,4]tiazin-9(1H)-ona-2,2-dióxido, 7-(2,3-difluorofenetil)-3,4,11,11a-tetra-hidropirimido[6’,1’:2,3]imidazo[5,1- c][1,4]tiazin-9(1H)-ona, 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila, 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[ciclopentano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila, ou 4-(((1’-metil-5’-oxo-3’,5’-di-hidro-1’H-espiro[ciclo-hexano-1,2’-imidazo[1,2- c]pirimidin]-7’-il)óxi)metil)benzonitrila.
8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula (A- 4): em que: R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel saturado de 6 membros, cujo anel contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado dentre o grupo consistindo em N, O e C(O), e cujo anel não tem substituição adicional; R5 e R9 são independentemente H ou F; R6 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em H ou F; e W1 é selecionado dentre o grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, pirazolila e fenila, em que a dita piridinila, pirimidinila, pirazolila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em CF3 e CH3.
9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula (A- 5): em que: R1 e R2 juntos com o nitrogênio e carbono aos quais eles são ligados formam um anel saturado de 6 membros, cujo anel contém um membro no anel heteroátomo adicional selecionado dentre o grupo consistindo em O e cujo anel não tem substituição adicional; R5 e R9 são independentemente H ou F; R6 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em H ou F; e W1 é selecionado dentre o grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, pirazolila e fenila, em que a dita piridinila, pirimidinila, pirazolila ou fenila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, ou um ou dois) substituintes independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em CF3 e CH3.
10. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar doença de neurodegeneração em um indivíduo em necessidade do mesmo.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença de neurodegeneração é doença de Alzheimer.
13. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar aterosclerose em um indivíduo em necessidade do mesmo.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR101261A1 (es) * 2014-07-22 2016-12-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuesto de tetrahidropirrolo[1,2:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6h)-ona y composición farmacéutica que lo comprende
WO2017151939A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of pla2g5-deficient suppressive macrophages in suppression of inflammation
WO2019063634A1 (en) * 2017-09-26 2019-04-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) DARAPLADIB RADIOMARQUÉ, ITS ANALOGUES AND THEIR USE AS IMAGING COMPOUNDS
CN109988126B (zh) * 2017-12-29 2023-05-16 南京富润凯德生物医药有限公司 一种3-氨基-氧杂环丁烷衍生物及其制备方法和应用
CN109134523A (zh) * 2018-09-30 2019-01-04 中昊(大连)化工研究设计院有限公司 一种3，6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成新工艺
JP2022116370A (ja) * 2019-06-13 2022-08-10 アグロカネショウ株式会社 新規な１－ベンジルアミン誘導体及びこれを有効成分とする農園芸用薬剤
CN112574221B (zh) * 2019-09-30 2022-03-04 上海纽思克生物科技有限公司 四环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
PE20230092A1 (es) * 2019-11-09 2023-01-16 Shanghai Simr Biotechnology Co Ltd Derivado triciclico de dihidroimidazopirimidona, metodo de preparacion del mismo, composicion farmaceuticas y uso del mismo
CN113666930B (zh) * 2020-05-13 2022-10-25 上海纽思克生物科技有限公司 桥环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
WO2021228159A1 (zh) * 2020-05-13 2021-11-18 上海纽思克生物科技有限公司 桥环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
CN113861220B (zh) * 2020-06-30 2023-06-16 上海纽思克生物科技有限公司 三环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
CN113912622B (zh) * 2020-07-10 2023-12-01 上海纽思克生物科技有限公司 三环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN114057740B (zh) * 2021-12-15 2024-04-02 上海赛默罗生物科技有限公司 螺环嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN116120329A (zh) * 2022-08-04 2023-05-16 福贝生物医药科技(北京)有限公司 作为Lp-PLA2抑制剂的新型化合物及其用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0127143D0 (en) 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
WO2004014923A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidinone fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
GB0320522D0 (en) 2003-09-02 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Formulation
WO2009147476A1 (en) 2008-06-02 2009-12-10 Matrix Laboratories Ltd. Novel pde inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation
EP2619203A4 (en) * 2010-09-20 2014-04-16 Glaxo Group Ltd TRICYCLIC COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND APPLICATIONS THEREOF
US20130267544A1 (en) * 2010-12-17 2013-10-10 Peter Adamson Use of LP-PLA2 Inhibitors in the Treatment and Prevention of Eye Diseases
US8697627B2 (en) * 2011-05-09 2014-04-15 Eip Pharma, Llc Compositions and methods for treating alzheimer's disease
EP2739627A4 (en) 2011-07-27 2015-01-21 Glaxo Group Ltd 2,3-DIHYDROIMIDAZO [1,2-C] PYRIMIDIN-5 (1H) -ONE COMPOUNDS AND USE AS INHIBITORS OF LP-PLA2
US9273054B2 (en) * 2011-07-27 2016-03-01 Glaxo Group Limited Substituted pyrimido[1,6-a]pyrimidines as Lp-PLA2 inhibitors
CN103827118B (zh) * 2011-07-27 2016-03-09 葛兰素集团有限公司 双环嘧啶酮化合物
JP2014534206A (ja) 2011-10-17 2014-12-18 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP6065786B2 (ja) 2012-09-14 2017-01-25 信越化学工業株式会社 化学増幅レジスト材料及びパターン形成方法
KR20150108896A (ko) 2013-01-25 2015-09-30 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Lp-pla2의 억제제로서의 비시클릭 피리미돈 화합물
UY35276A (es) 2013-01-25 2014-08-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos que inhiben la actividad de Lp-PLA2
CN103927116A (zh) 2014-03-18 2014-07-16 兴唐通信科技有限公司 基于触屏设备的手势输入汉字的键盘和方法
AR101261A1 (es) * 2014-07-22 2016-12-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuesto de tetrahidropirrolo[1,2:3,4]imidazo[1,2-c]pirimidin-1(6h)-ona y composición farmacéutica que lo comprende

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