JP2014534206A - Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)を阻害する、式(Ｉ)

の化合物およびその薬学的に許容される塩類、エステル類またはプロドラッグを開示する。その結果、本発明の化合物はＣ型肝炎ウイルスの生活環を妨害し、抗ウイルス剤としても有用である。本発明は、さらに、ＨＣＶ感染を有する対象に投与するための、上記化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することにより、対象におけるＨＣＶ感染を処置する方法にも関する。

Description

関連出願
本出願は、２０１１年１０月１７日出願の米国仮出願番号６１／５４７,８８０の利益を主張する。上記出願の全ての教示を、引用により本明細書に包含させる。
技術分野
本発明は新規抗ウイルス剤に関する。より具体的には、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)によりコードされるＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害できる化合物、このような化合物を含む組成物、ＨＣＶウイルス複製の阻害方法、ＨＣＶ感染の処置または予防方法および該化合物の製造方法に関する。
発明の背景
ＨＣＶ感染は、世界中でヒト肝疾患の主原因である。米国では、推定４５０万人のアメリカ人がＨＣＶに慢性的に感染している。急性感染の３０％のみが症候性であるが、８５％を超える感染個体が慢性、永続性感染となる。ＨＣＶ感染の処置費用は米国で１９９７年に５４.６億ドルと推定された。世界中で推定２億人が慢性的に感染している。ＨＣＶ感染は全慢性肝疾患の４０〜６０％、全肝臓移植の３０％の原因となっている。慢性ＨＣＶ感染は、米国において肝硬変、末期肝疾患および肝癌の３０％を占める。疾病対策予防センター(ＣＤＣ)は、２０１０年までにＨＣＶが原因の死亡者数は少なくとも３８,０００人／年に増加すると推定している。
ウイルス表面抗原の高度な変異性、複数ウイルス遺伝子型の存在および証明されている免疫特異性のために、近い将来ワクチン開発が成功する可能性は低い。アルファ−インターフェロン(単独でまたはリバビリンと組み合わせて)が、慢性ＨＣＶ感染の処置に承認されて以来、広く使用されている。しかしながら、この処置には一般に有害副作用が伴い、インフルエンザ様症状、白血球減少症、血小板減少症、鬱病ならびにリバビリンにより誘発される貧血(Lindsay, K. L. (1997) Hepatology 26 (suppl 1): 71S-77S)が知られている。この治療は、他の５種の主要なＨＣＶ遺伝子型が原因の感染と比較して、ＨＣＶ遺伝子型１(先進国市場における全ＨＣＶ感染の〜７５％を構成する)が原因の感染にはあまり効果がないままである。不運なことに、わずか〜５０〜８０％の患者しかこの処置に応答せず(血清ＨＣＶ ＲＮＡレベル減少および肝酵素群正常化で測定して)、応答者の中で、５０〜７０％が処置終了後６ヶ月以内に再発する。最近、ペグ化インターフェロン(Ｐｅｇ−ＩＦＮ)の導入により、初期応答率および持続応答率のいずれもが相当改善し、Ｐｅｇ−ＩＦＮとリバビリンの組み合わせ処置がゴールドスタンダードとなっている。しかしながら、組み合わせ治療と関連する副作用および遺伝子型１を有する患者における応答不良は、この疾患の管理を改善する機会があることを示す。
１９８９年に最初に分子クローニングで同定されて以来(Choo, Q-L et al (1989) Science 244:359-362)、ＨＣＶは現在輸血後非Ａ、非Ｂ型肝炎(ＮＡＮＢＨ)のもっとも一般的な原因因子として広く認識されている(Kuo, G et al (1989) Science 244:362-364)。そのゲノム構造および配列相同性のために、このウイルスは、フラビウイルス科の新しい属に割り当てられた。フラビウイルス(例えば黄色熱ウイルスおよびデングウイルス１〜４型)およびペスチウイルス(例えばウシウイルス下痢ウイルス、ボーダー病ウイルスおよび古典的ブタ熱ウイルス)のようなフラビウイルス科の他のメンバーと同様(Choo, Q-L et al (1989) Science 244:359-362; Miller, R.H. and R.H. Purcell (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2057-2061)、ＨＣＶは、正極性の一本鎖ＲＮＡ分子を含む外被で覆われたウイルスである。ＨＣＶゲノムは、配列内リボソーム進入部位(ＩＲＥＳ)として機能する、約３４０ベースの長い、高度に保存された、キャッピングされていない５’非翻訳領域(ＮＴＲ)を有する約９.６キロベース(kb)である(Wang CY et al ‘An RNA pseudoknot is an essential structural element of the internal ribosome entry site located within the hepatitis C virus 5' noncoding region RNA - A Publication of the RNA Society. l(5): 526-537, 1995 Jul.)。この配列の後ろは、構造的および非構造的ウイルスタンパク質の両方を含む〜３０００アミノ酸のポリペチドをコードする単一の長いオープンリーディングフレーム(ＯＲＦ)をコードする領域である。
細胞の細胞質への侵入後、このＲＮＡは構造的および非構造的ウイルスタンパク質の両方を含む〜３０００アミノ酸のポリペチドに直接翻訳される。この大ポリペチドは、その後、宿主およびウイルスがコードするプロテイナーゼ群の組み合わせにより個々の構造的および非構造的タンパク質へと処理される(Rice, C.M. (1996) in B.N. Fields, D.M.Knipe and P.M. Howley (eds) Virology 2nd Edition, p931-960; Raven Press, N.Y.)。Ｃ、Ｅ１およびＥ２の３種の構造的タンパク質が存在する。Ｐ７タンパク質の機能は未知であり、高度に可変性の配列から成る。数種の非構造的タンパク質が存在する。ＮＳ２は、ＮＳ３タンパク質の一部と共に機能する亜鉛依存性メタロプロテイナーゼである。ＮＳ３は、Ｎ末端に、補因子としてＮＳ４Ａを必要とするセリンプロテアーゼおよびカルボキシル末端にＡＴＰ−ａｓｅ依存性ヘリカーゼ機能の２種の触媒機能(ＮＳ２との結合以外に)を包含する。ＮＳ４Ａは、強固に結合するが、共有結合ではないセリンプロテアーゼの補因子である。ＮＳ５Ａは、基本的にリン酸化(５６kDa)および過リン酸化(５８kDa)形態で観察される膜アンカーホスホタンパク質である。その機能は完全には解明されていないが、ＮＳ５Ａはウイルス複製に重要であると考えられる。ＨＣＶのＮＳ５Ｂタンパク質(５９１アミノ酸、６５kDa)(Behrens, S.E. et al (1996) EMBO J. 151 2-22)はＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ(ＲｄＲｐ)活性をコードし、他のＲＮＡウイルスポリメラーゼ群に存在するカノニカルモチーフを含む。ＮＳ５Ｂタンパク質はタイプ内で(１ｂ単離体で〜９５〜９８％アミノ酸(ａａ)同一性)およびタイプ間で(遺伝子型ｌａおよび１ｂ単離体間で〜８５％ａａ同一性)非常に良く保存されている。感染性子孫ビリオンの産生のためにＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ活性が必須であることは、チンパンジーで公式に証明されている(A. A. Kolykhalov et al. (2000) Journal of Virology, 74(4): 2046-2051)。それ故に、ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ活性の阻害(ＲＮＡ複製の阻害)はＨＣＶ感染の処置に有用であると予測される。
長ＯＲＦ末端の終止コドン後に、大まかに、種々の遺伝子型であまり保存されていない〜４０塩基領域、種々の長さのポリ(Ｕ)／ポリピリミジントラクトおよび“３’Ｘテイル”とも呼ばれる高度に保存された９８塩基配列の３つの領域から成る３’ＮＴＲがある(Kolykhalov, A. et al (1996) J. Virology 70:3363-3371; Tanaka, T. et al (1995) Biochem Biophys. Res. Commun. 215744-749; Tanaka, T. et al (1996) J. Virology 70:3307-3312; Yamada, N. et al (1996) Virology 223:255-261)。３’ＮＴＲは、チンパンジー内でのＨＣＶ増殖に必須であり、ウイルスＲＮＡ複製の開始および制御において機能すると考えられる安定な二次構造を形成すると予測される。
ＨＣＶウイルス複製を選択的に阻害するＨＣＶ感染患者の処置に有用な化合物が望ましい。特に、ＮＳ５Ａタンパク質の機能阻害に有効な化合物が望ましい。ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質は、例えば、Tan, S.-L., Katzel, M.G. Virology 2001, 284, 1;およびRice, C. M. Nature 2005, 435, 374に記載されている。
前記に基づき、ＨＣＶを阻害する能力を有する化合物を同定するかなりの要求がある。
発明の要約
本発明は、下記新規抗ウイルス化合物、このような化合物を含む医薬組成物および治療を必要とする対象における、該化物を用いるウイルス(特にＨＣＶ)感染の処置または予防方法に関する。本発明の化合物はＣ型肝炎ウイルスの生活環を妨害し、抗ウイルス剤としても有用である。
その主要な面において、本発明は式(Ｉ)
〔式中、
ＡおよびＢは各々独立して存在しないかまたはアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルケニルから成る群から独立して選択される単環式または多環式基であり、各々場合により置換されていてよく；好ましくは、ＡおよびＢは各々独立して場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｌは存在しないかまたは脂肪族基であり；好ましくは、ＬはＯ、−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｎ(Ｒ)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−およびヘテロ環式から成る群から選択され、各々場合により置換されていてよく；
ここで、Ａ、ＢおよびＬの少なくとも１個は存在し；
Ｚは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、１個以上の窒素原子を含む場合により置換されていてよい５員ヘテロアリールまたは単環式環または二環式環に縮合している場合により置換されていてよい５員ヘテロアリール(ここで、単環式環または二環式環は芳香族または非芳香族であり、単環式環または二環式環はＡ、ＬおよびＢの基の１個に結合し、５員ヘテロアリールは１個以上の窒素原子を含む)であり；好ましくは、Ｚは場合により置換されていてよいイミダゾリル、場合により置換されていてよいベンゾイミダゾリルまたは場合により置換されていてよいイミダゾピリジルであり；
Ｇは存在しないかまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、１個以上の窒素原子を含む場合により置換されていてよい５員ヘテロアリールまたは単環式環または二環式環に縮合している場合により置換されていてよい５員ヘテロアリール(ここで、単環式環または二環式環は芳香族または非芳香族であり、単環式環または二環式環はＡ、ＬおよびＢの基の１個に結合し、５員ヘテロアリールは１個以上の窒素原子を含む)であり；好ましくは、Ｇは場合により置換されていてよいイミダゾリル、場合により置換されていてよいベンゾイミダゾリルまたは場合により置換されていてよいイミダゾピリジルであり；
Ｗは
であり；
Ｑは水素、
であり；
Ｙはそれぞれ独立してＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；好ましくは、ＹはＣ(Ｏ)であり；
Ｒ１およびＲ１ａはそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａはそれぞれ独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ８アルケニルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から選択され；好ましくは、水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；あるいは、Ｒ３およびＲ４またはＲ３ａおよびＲ４ａは、それらが結合している炭素原子といったいとなって場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合により置換されていてよいヘテロ環を形成でき；
Ｒ５およびＲ５ａは各々独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；好ましくは、Ｒ５およびＲ５ａは水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１個が−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＺ基に結合するかまたはＲ３、Ｒ４およびＲ５の１個がＢ基が存在するとき、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＢ基に結合するか；
あるいは、ここで、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａの１個がＧ基が存在するとき−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３のリンカーを介してＧ基に結合するか；またはここで、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａの１個がＡ基が存在するとき、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＡ基に結合するか；
さらに別に、ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１個が−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＺ基またはＢ基に結合し、かつＲ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａの１個が−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３のリンカーを介してＧ基またはＡ基に結合し；
Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して脂肪族基であるかまたはＬ１およびＬ３の一方は存在せず、かつＬ１およびＬ３の残りは脂肪族基であり；好ましくは、Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して直鎖脂肪族基であるかまたはＬ１およびＬ３の一方は存在せず、かつＬ１およびＬ３の残りは直鎖脂肪族基であり；
Ｌ２はそれぞれ存在しないかまたはアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルケニルから成る群から独立して選択され、各々場合により置換されていてよく；
ここで、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−は一体となってリンカーを形成し；好ましくは、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−は一体となって６〜１６結合長のリンカーを形成し；
Ｒ６はそれぞれＯ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、各々場合により置換されていてよく；好ましくは、Ｒ６はそれぞれ場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルから成る群から独立して選択され；より好ましくは、Ｒ６はそれぞれ独立して場合によりアミノ、ヒドロキシ、保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
ＵおよびＵａはそれぞれ独立して存在しないかまたはＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２、ＮＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｃ(Ｏ)、保護カルボニル、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２、Ｃ(Ｒ７)２、Ｓｉ(Ｒ７)２、Ｃ(Ｒ７)２Ｃ(Ｒ７)２およびＣ＝Ｃ(Ｒ２)２から選択され；好ましくは、ＵおよびＵａはＣ(Ｒ７)２、Ｓｉ(Ｒ７)２、Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅまたはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ７は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、場合により置換されていてよいＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｓ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、場合により１個または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から選択され；好ましくは、Ｒ７は水素、ハロゲン、メチルまたはシクロプロピルであり；
あるいは２個のジェミナルＲ７基はそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルまたは３〜７員ヘテロ環から成る群から選択されるスピロの場合により置換されていてよい３〜７員環基を形成し；好ましくは、２個のジェミナルＲ７基はそれらが結合している炭素原子と一体となって、スピロの場合により置換されていてよいシクロプロピルを形成し；
Ｒ７ａ、Ｒ７ａａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｂａはそれぞれ独立して水素、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から選択され；好ましくは、Ｒ７ａ、Ｒ７ａａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｂａはそれぞれ独立して水素、シクロプロピルまたはメチルであり；
あるいは、ＣＨＲ７ａ−Ｕ、ＣＨＲ７ｂ−Ｕ、ＣＨＲ７ａａ−ＵａまたはＣＨＲ７ｂａ−Ｕａは、一体となって、ＣＨ＝ＣＨ、縮合し、かつ場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、縮合し、かつ場合により置換されていてよいアリールまたは縮合し、かつ場合により置換されていてよいヘテロ環から選択される基を形成でき；好ましくは、ＣＨＲ７ａ−ＵまたはＣＨＲ７ｂ−Ｕは一体となって縮合し、かつ場合により置換されていてよいシクロプロピルを形成するか；
さらに別に、Ｕ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニルおよび４〜７員ヘテロ環から成る群から選択される、架橋した場合により置換されていてよい４〜７員環基を形成し；好ましくは、Ｕ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれらが結合している炭素原子と一体となって、架橋したシクロペンチルを形成し；
ここで、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＵの１個は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＺ基に結合するか；またはここで、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＵの１個は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３のリンカーを介してＢ基に結合し；ここで、Ｂ基は存在するか；
あるいは、ここで、Ｒ７ａａ、Ｒ７ｂａおよびＵａの１個はＧ基が存在するならば−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＧ基に結合するか；または、Ｒ７ａａ、Ｒ７ｂａおよびＵａの１個はＡ基が存在するならば−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＡ基に結合するか；
さらに別に、ここで、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＵの１個は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＺ基またはＢ基に結合し、かつＲ７ａａ、Ｒ７ｂａおよびＵａの１個は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＧ基またはＡ基に結合するか；
あるいは、Ｕは−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介して基Ｒ６に結合するか；
さらに別に、Ｕａは−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介して基Ｒ６に結合する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
上記の各々の好ましい基は、他の好ましい基の一つ、何れかまたは全てと組み合わせ得る。
他の面において、本発明は、本発明の化合物または組み合わせまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を薬学的に許容される担体または添加物と共に含む、医薬組成物を提供する。
さらに別の面において、本発明は、ＲＮＡ含有ウイルスの複製を阻害する方法であって、該ウイルスと本発明の化合物または組み合わせまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を接触させることを含む、方法を提供する。特に、本発明は、ＨＣＶの複製を阻害する方法に関する。
さらに別の面において、本発明は、ＲＮＡ含有ウイルスによる感染症の処置または予防方法であって、このような処置を必要とする対象に本発明の化合物または組み合わせまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。特に、本発明はＨＣＶによる感染症の処置または予防方法に関する。
本発明のさらに別の面は、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＨＣＶによる感染症の処置または予防用医薬の製造における、ここに定義する本発明の化合物または組み合わせまたはその治療上許容される塩の使用を提供する。
発明の詳細な記載
本発明は、上記式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の化合物は、例えば、ＨＣＶを含むＲＮＡ含有ウイルスの複製を阻害する点で有用である。ＲＮＡ含有ウイルスの複製阻害および／またはＨＣＶ感染の処置または予防に有用な他の化合物は、２０１０年２月９日出願の“結合ジベンゾイミダゾール抗ウイルス”なる名称の同時係属米国特許出願番号１２／７０２,６７３；２０１０年２月９日出願の“結合ジベンゾイミダゾール誘導体”なる名称の米国特許出願番号１２／７０２,６９２；２０１０年２月９日出願の“結合ジベンゾイミダゾール誘導体”なる名称の米国特許出願番号１２／７０２,８０２；２０１０年２月１７日出願の“結合ジイミダゾール抗ウイルス”なる名称の米国特許出願番号１２／７０７,１９０；２０１０年２月１７日出願の“結合ジイミダゾール誘導体”なる名称の米国特許出願番号１２／７０７,２００；２０１０年２月１７日出願の“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる名称の米国特許出願番号１２／７０７,２１０；２０１０年３月１日出願の“新規ベンゾイミダゾール誘導体”なる名称の米国特許出願番号１２／７１４,５８３；２０１０年３月１日出願の“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる名称の米国特許出願番号１２／７１４,５７６；２０１０年６月１５日出願の“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる名称の米国特許出願番号１２／８１６,１４８；２０１０年６月１５日出願の“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる名称の米国特許出願番号１２／８１６,１７１；２０１０年９月１０日出願の“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる名称の米国特許出願番号１２／８７９,０２５；２０１０年９月１０日出願の“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる名称の米国特許出願番号１２／８７９,０２６；２０１０年９月１０日出願の“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる名称の米国特許出願番号１２／８７９,０２７；２０１０年９月１０日出願の“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる名称の米国特許出願番号１２／８７９,０２８；２０１０年９月１０日出願の“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる名称の米国特許出願番号１２／８７９,０２９；２０１０年９月１０日出願の“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる名称の米国特許出願番号１２／８７９,０３１；２０１０年８月５日出願の“ＨＣＶ複製阻害剤としての組み合わせ剤”なる名称の米国特許出願番号１２／８５１,３５０；２０１０年１２月１４日出願の“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる名称の米国特許出願番号１２／９６７,４８６；２０１１年１月２５日出願の“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる名称の米国特許出願番号１３／０１３,２１２；２０１１年４月８日出願の“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる名称の米国特許出願番号１３／０８２,６２１；２０１１年６月３日出願の“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる名称の米国特許出願番号１３／１５２,３７７；および２０１１年８月１１日出願の“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる名称の米国特許出願番号１３／２０７,９１０に記載されている。
上記のとおり、抗ウイルス剤の開発のための一般的戦略は、ウイルス複製に必須の、ＮＳ５Ａを含むウイルスによりコードされるタンパク質の不活化である。ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤の合成は、ＵＳ２００９／０２０２４７８；ＵＳ２００９／０２０２４８３；ＵＳ２０１０／０２３３１２０；ＵＳ２０１０／０２６０７０８；ＷＯ２００４／０１４８５２；ＷＯ２００６／０７９８３３；ＷＯ２００６／１３３３２６；ＷＯ２００７／０３１７９１；ＷＯ２００７／０７０５５６；ＷＯ２００７／０７０６００；ＷＯ２００７／０８２５５４；ＷＯ２００８／０２１９２７；ＷＯ２００８／０２１９２８；ＷＯ２００８／０２１９３６；ＷＯ２００８／０４８５８９；ＷＯ２００８／０６４２１８；ＷＯ２００８／０７０４４７；ＷＯ２００８／１４４３８０；ＷＯ２００８／１５４６０１；ＷＯ２００９／０２０８２５；ＷＯ２００９／０２０８２８；ＷＯ２００９／０３４３９０；ＷＯ２００９／１０２３１８；ＷＯ２００９／１０２３２５；ＷＯ２００９／１０２６９４；ＷＯ２０１０／０１７４０１；ＷＯ２０１０／０３９７９３；ＷＯ２０１０／０６５６６８；ＷＯ２０１０／０６５６７４；ＷＯ２０１０／０６５６８１；ＷＯ２０１０／０９１４１３；ＷＯ２０１０／０９６７７７；ＷＯ２０１０／０９６４６２；ＷＯ２０１０／０９６３０２；ＷＯ２０１０／０９９５２７；ＷＯ２０１０／１１１４８３；ＷＯ２０１０／１１１５３４；ＷＯ２０１０／１１７６３５；ＷＯ２０１０／１１１６７３；ＷＯ２０１０／１１７７０４；ＷＯ２０１０／１３２５３８；ＷＯ２０１０／１３２６０１；ＷＯ２０１０／１３８４８８；ＷＯ２０１０／１３８３６８；ＷＯ２０１０／１３８７９０；ＷＯ２０１０／１３８７９１；ＷＯ２０１０／１４８００６；ＵＳ２０１０／０２１５６１８；ＷＯ２０１１／００４２７６；ＷＯ２０１１／００９０８４；ＷＯ２０１１／０１５６５７；ＷＯ２０１１／０１５６５８；ＷＯ２０１１／０２６９２０；ＷＯ２０１１／０２８５９６；ＷＯ２０１１／０３１９０４；ＷＯ２０１１／０３１９３４；ＷＯ２０１１／０４６８１１；ＷＯ２０１１／０５０１４６およびＷＯ２０１１／０５４８３４、ＷＯ２０１１／０５９８８、ＷＯ２０１１／０６００００、ＷＯ２０１１／０６６２４１、ＷＯ２０１１／１０７５４３９、ＷＯ２０１１／０７５６１５、ＷＯ２０１１／０７９３２７、ＷＯ２０１１／０８２０７７、ＷＯ２０１１／０８７７４０、ＷＯ２０１１／０９１４４６、ＷＯ２０１１／１１２４２９、ＷＯ２０１１／１１９８５３、ＷＯ２０１１／１１９８５８、ＷＯ２０１１／１１９８６０、ＷＯ２０１１／１１９８７０、ＷＯ２０１１／１２７３５０、ＷＯ２０１１／１４９８５６、ＷＯ２０１１／１５０２４３、ＷＯ２０１１／１５３３９６、ＷＯ２０１１／１５４８７１、ＷＯ２０１１／１５６５４３、ＷＯ２０１１／１５６５７８、ＷＯ２０１１／１５６７５７Ａ、ＷＯ２０１２／００３６４２、ＷＯ２０１２／００９３９４、ＷＯ２０１２／０１３６４３、ＷＯ２０１２／０１８３２５、ＷＯ２０１２／０１８５３４、ＷＯ２０１２／０２００３６、ＷＯ２０１２／０２１５９１、ＷＯ２０１２／０２１７０４、ＷＯ２０１２／０２７７１２、ＷＯ２０１２／０３９７１７、ＷＯ２０１２／０４０３８９、ＷＯ２０１２／０４０９２３、ＷＯ２０１２／０４０９２４、ＷＯ２０１２／０４１０１４、ＷＯ２０１２／０４１２２７、ＷＯ２０１２／０４８４２１、ＷＯ２０１２／０５０８４８、ＷＯ２０１２／０５０８５０、ＷＯ２０１２０５０９１８、ＷＯ２０１２／０５１３６１、ＷＯ２０１２／０６１５５２、ＷＯ２０１２／０６８２３４、ＷＯ２０１２／０７４４３７、ＷＯ２０１２／０８３０４３、ＷＯ２０１２／０８３０４８、ＷＯ２０１２／０８３０５３、ＷＯ２０１２／０８３０５８、ＷＯ２０１２／０８３０５９、ＷＯ２０１２／０８３０６１、ＷＯ２０１２／０８３１６４、ＷＯ２０１２／０８３１７０、ＷＯ２０１２／０８７９７６、ＷＯ２０１２／１０９０８０、ＷＯ２０１２／１１６２５７、ＷＯ２０１２／１２２７１６、ＷＯ２０１２／１２３２９８およびＷＯ２０１２／１２５９２６の特許公開公報に記載されている。
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１個が−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＺ基に結合しているときまたはＲ３、Ｒ４およびＲ５の１個が−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＢ基に結合しているとき、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は水素ではないことが理解されるべきである。ある態様において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１個が−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＺ基およびＢ基の一方に結合しているとき、本リンカーは、Ｚ基およびＢ基の一方の環原子に結合する。
同様に、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａの１個が−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＧ基に結合しているときまたはＲ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａの１個が−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＡ基に結合しているとき、Ｒ３ａ、Ｒ４ａまたはＲ５ａは水素ではないことが理解されるべきである。ある態様において、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａの１個が−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＧ基およびＡ基の一方に結合しているとき、本リンカーはＧ基およびＡ基の一方の環原子に結合する。
また、当然のことながら、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ａａまたはＲ７ｂａがＺ基、Ｂ基、Ｇ基またはＡ基に結合しているとき、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ａａまたはＲ７ｂａは水素ではないことが理解されるべきである。ある面において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂまたはＵの１個が−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＺ基またはＢ基に結合しているとき、本リンカーはＺ基およびＢ基の一方の環原子に結合する。さらなる面において、Ｒ７ａａ、Ｒ７ｂａおよびＵａの１個が−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３のリンカーを介してＧ基またはＡ基に結合しているとき、本リンカーはＧ基およびＡ基の一方の環原子に結合する。さらなる面において、ＵがＺ基およびＢ基の一方に結合するとき、ＵはＣ(Ｒ７)であり、Ｕの環炭素は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３のリンカーに結合する。さらなる態様において、ＵａがＧ基およびＡ基の一方に結合するとき、ＵａはＣ(Ｒ７)であり、Ｕａの環炭素は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３のリンカーに結合する。
一つの態様において、本発明は、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｑ、Ｕ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは先に定義したとおりである。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉｅ)
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｑ、Ｕ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは先に定義したとおりである。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
他の態様において、本発明は、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が一体となって６〜１０結合長のリンカーを形成し、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｑ、Ｕ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが先に定義したとおりである、式(Ｉｅ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｚが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり、リンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−がＢ基、Ｇ基またはＡ基のいずれか一つに結合する、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｚが１個以上の窒素原子を含む、場合により置換されていてよい５員ヘテロアリールである、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｚが場合により置換されていてよい単環式環または二環式環に縮合している５員ヘテロアリール(ここで、単環式環または二環式環は芳香族または非芳香族であり、単環式環または二環式環はＡ、ＬおよびＢの基の１個に結合し、５員ヘテロアリールは１個以上の窒素原子を含む)である、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｚが場合により置換されていてよいイミダゾリルまたは場合により置換されていてよいベンゾイミダゾリル、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに別の態様において、本発明は、ＹがＣ(Ｏ)であり、Ｒ６が場合によりアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルである、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
一つの態様において、本発明は、式(Ｉａ−１)、(Ｉａ−２)、(Ｉｂ−１)、(Ｉｂ−２)、(Ｉｃ−１)または(Ｉｃ−２)
〔式中、Ｘ１はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１１)であり、好ましくは、Ｘ１はＮまたはＣＨであり；Ｒ１１はそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；好ましくは、Ｒ１１は水素であり；Ｘ２はそれぞれ独立してＮ(Ｒ１)、ＯまたはＳであり；好ましくは、Ｘ２はＮＨであり；Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｑ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは先に定義したとおりであり、そして式(Ｉｃ−１)および(Ｉｃ−２)において、ＵはＣ(Ｒ７)である。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
一つの態様において、本発明は、式(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)または(IIｄ)
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｑ、Ｕ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは先に定義したとおりであり、式(IIｃ)におけるＵはＣ(Ｒ７)である。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらなる態様において、本発明は、式(IIａ−１)、(IIａ−２)、(IIａ−３)、(IIａ−４)、(IIａ−５)または(IIａ−６)
〔式中、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１および式(IIａ−６)におけるＸ２は先に定義したとおりであり、式(IIａ−５)におけるＸ２はＮである。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらなる態様において、本発明は、式(IIｂ−１)、(IIｂ−２)、(IIｂ−３)、(IIｂ−４)、(IIｂ−５)または(IIｂ−６)
〔式中、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１および(IIｂ−６)におけるＸ２は先に定義したとおりであり、(IIｂ−５)におけるＸ２はＮである。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらなる態様において、本発明は、式(IIｃ−１)、(IIｃ−２)、(IIｃ−３)、(IIｃ−４)、(IIｃ−５)または(IIｃ−６)
〔式中、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸ１は先に定義したとおりであり、ＵはＣ(Ｒ７)であり、(IIｃ−５)および(IIｃ−６)のＸ２はＮである。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらなる態様において、本発明は、式(IIIａ)、(IIIｂ)、(IIIｃ)または(IIIｄ)
〔式中、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｑ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｘ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは先に定義したとおりであり、Ｘ２はＮまたはＮＨであり、Ｘ３はＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝Ｎである。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに他の態様において、本発明は、Ｌ１およびＬ３のそれぞれが独立して直鎖脂肪族基であるかまたはＬ１およびＬ３の一方がそれぞれ直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が存在せず、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに他の態様において、本発明は、Ｌ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が場合により置換されていてよいシクロアルキル、ヘテロ環またはシクロアルケニルを含む脂肪族基である、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに他の態様において、本発明は、リンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が直鎖脂肪族基であり、該リンカーが８〜１４結合長である、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに他の態様において、本発明は、リンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が一体となって直鎖脂肪族基と環期の組み合わせであり、ここで、該リンカーが６〜１６結合長である、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。本発明の他の面において、リンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が一体となって直鎖脂肪族基と環基の組み合わせであり、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が一体となって８〜１４結合長のリンカーを形成する。
さらに別の態様において、本発明は、リンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が次の群から選択される、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する：
〔式中、ＲＸは水素、アミノ、ヒドロキシ、保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)であり、ＲＹは水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり、各々場合により置換されていてよく、好ましくは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで、上記基の各々は場合によりさらに置換されていてよい。〕。
さらに別の態様において、本発明は、Ｇが、１個以上の窒素原子を含み、各Ｃ末端でＱならびに基Ａ、ＬおよびＢの１個に結合する５員ヘテロアリールである、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｇが場合により置換されていてよい５／６員環縮合ヘテロアリールであり、ここで、該５／６員縮合ヘテロアリールの５員環は１個以上の窒素原子を含むヘテロアリールであり、該５員環がＣ結合し、該５／６員縮合ヘテロアリールの６員環がアリールまたはヘテロアリールであり、かつ基Ａ、ＬおよびＢの１個にＣ結合する、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに別の態様において、本発明は、ＧおよびＺが各々独立して次に示されるヘテロアリール基である、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する：
ここで、上記ヘテロアリール基の各々は場合により置換されていてよく、Ｇ基およびＺ基の一方の環原子は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−に結合できる。
さらに別の態様において、本発明は、ＧおよびＺが各々独立して次のヘテロアリール基から選択される、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する：
ここで、上記ヘテロアリール基の各々は場合により置換されていてよく、Ｇ基およびＺ基の一方の環原子は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−に結合できる。
さらに別の態様において、本発明は、Ｌが直鎖脂肪族基であり、ＡおよびＢが各々独立して場合により置換されていてよいフェニル、単環式ヘテロアリール、ナフチルまたは二環式ヘテロアリールである、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに別の態様において、本発明は、ＡおよびＢが各々場合により置換されていてよいフェニルであり、Ｌが−ＣＨ２Ｎ(Ｒ)ＣＨ２−であり、ここで、Ｒは場合によりアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく；好ましくは、所望により、ＡおよびＢが各々場合により置換されていてよいフェニルである、式(Ｉ)、式(Ｉａ)〜(Ｉｄ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｌが場合により置換されていてよいヘテロ環であり、ＡおよびＢが各々独立して場合により置換されていてよいフェニル、単環式ヘテロアリール、ナフチルまたは二環式ヘテロアリールである、式(Ｉ)、式(Ｉａ)〜(Ｉｄ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに別の態様において、本発明は、ＡおよびＢが各々場合により置換されていてよいフェニルであり、Ｌがフェニルまたはヘテロアリールで置換されているピロリジニル基であり、ここで、該フェニルまたはヘテロアリールは場合によりさらに置換されていてよい、式(Ｉ)、式(Ｉａ)〜(Ｉｄ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｌが存在せず、ＡおよびＢが各々独立して場合により置換されていてよいフェニル、単環式ヘテロアリール、ナフチルまたは二環式ヘテロアリールである、式(Ｉ)、式(Ｉａ)〜(Ｉｄ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｌが存在せず、ＡおよびＢの一方がＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ＡおよびＢの他方が場合により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールである、式(Ｉ)、式(Ｉａ)〜(Ｉｄ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｌが存在せず、ＡおよびＢの一方がヘテロ環であり、ＡおよびＢの他方が場合により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールである、式(Ｉ)、式(Ｉａ)〜(Ｉｄ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｌが直鎖脂肪族基であり、Ａが場合により置換されていてよいフェニル、単環式ヘテロアリール、ナフチルまたは二環式ヘテロアリールである、式(Ｉ)、式(Ｉａ)〜(Ｉｄ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ａが場合により置換されていてよいフェニルであり、Ｌが−ＣＨ２Ｎ(Ｒ)ＣＨ２−であり、ここで、Ｒは場合によりアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよい、式(Ｉ)、式(Ｉａ)〜(Ｉｄ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｌが場合により置換されていてよいヘテロ環であり、Ａが独立して場合により置換されていてよいフェニル、単環式ヘテロアリール、ナフチルまたは二環式ヘテロアリールである、式(Ｉ)、式(Ｉａ)〜(Ｉｄ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ａが場合により置換されていてよいフェニルであり、Ｌがフェニルまたはヘテロアリールで置換されているピロリジニル基であり、ここで、該フェニルまたはヘテロアリールは場合によりさらに置換されていてよい、式(Ｉ)、式(Ｉａ)〜(Ｉｄ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｌが存在せず、ＡがＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロ環、場合により置換されていてよいフェニル、単環式ヘテロアリール、ナフチルまたは二環式ヘテロアリール、場合により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールである、式(Ｉ)、式(Ｉａ)〜(Ｉｄ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ａ、ＬおよびＢまたはＡおよびＬが、一体となって、次の群から選択されるリンカーを形成する、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する：
ここで、上記環基の各々は場合により置換されていてよく、該Ａ基の各々の環原子はリンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−に結合できる。
さらに別の態様において、本発明は、ＡまたはＢが、次の群からから選択される縮合多環式アリールまたはヘテロアリールである、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する：
ここで、上記環基の各々は場合により置換されていてよく、該基の各々の環原子はリンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−に結合できる。
さらに別の態様において、本発明は、ＡまたはＢが、次の群からから選択される縮合多環式アリールまたはヘテロアリールである、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する：
ここで、上記環基の各々は場合により置換されていてよく、該基の各々の環原子はリンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−に結合できる。
さらに別の態様において、本発明は、Ｗが
であり、Ｑが
であり、Ｕ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ａａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｂａおよびＹは先に定義したとおりである、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
さらに別の態様において、本発明は、式(IVａ)〜(IVｄ)
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｕａ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７ａａおよびＲ７ｂａは先に定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらに別の態様において、本発明は、ＹはＣ(Ｏ)であり、Ｒ６が場合によりアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルである、式(IVａ)〜(IVｄ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらに別の態様において、本発明は、式(Ｖａ)〜(Ｖｃ)
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｕａ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７ａａおよびＲ７ｂａは先に定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらに別の態様において、本発明は、ＹがＣ(Ｏ)であり、Ｒ６が場合によりアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルである、式(Ｖａ)〜(Ｖｃ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらに別の態様において、本発明は、式(VIａ)〜(VIｄ)
〔式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｕ、Ｕａ、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ａａおよびＲ７ｂａは先に定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらに別の態様において、本発明は、
がそれぞれ独立して次の基により例示される、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する：
ここで、該基の各々は場合により置換されていてよく、Ｕに対応する位置の水素原子または基は、Ｚ基、Ｂ基、Ｇ基またはＡ基の一つに結合しているリンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−に置き換えまたは伸長できる。
本発明の代表的化合物は、表１〜１１に集めた化合物１〜３４５から選択されるものである。
ここで、本発明の記載は、化学結合の法則および原則に従って解釈される。いくつかの場合において、所望の位置で置換基を受け入れるために水素原子を除去することが必要であり得る。
分子内の特定の位置の如何なる置換基または可変基(例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｕ、ｍなど)も、その定義は、該分子内の他の位置での定義と無関係である。例えば、２個のＲ６基は同一でも異なってもよい。
本発明の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含む場合があり、ラセミ体、ジアステレオ異性および光学活性形態で存在し得る。ある種の本発明の化合物が種々の互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性体は本発明の範囲内である。
本発明により包含される化合物は、薬物としての使用に適するように安定であるべきである。
治療および／または処置についての本明細書の記載は、疾患の阻止、遅延、予防、治療および／または治癒を含むが、これらに限定されない。ＨＣＶ感染の処置または予防についての記載は、肝線維症、肝硬変および肝細胞癌のようなＨＣＶ関連疾患の処置または予防を含む。
本発明のさらなる態様は、ここに記載するいずれか１種の化合物または２種以上の化合物の組み合わせまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または添加物を含む、医薬組成物である。
本発明のさらに別の態様は、ここに記載するいずれか１種の化合物または２種以上の化合物の組み合わせまたはその薬学的に許容される塩を、当分野で知られた１種以上の薬物と組み合わせて、薬学的に許容される担体または添加物と共に含む、医薬組成物である。
本発明の化合物を唯一の活性薬物として投与してよくまたはＣ型肝炎感染またはＨＣＶ感染と関連する症状を処置または予防するための１種以上の薬物と組み合わせて使用してよい。本発明の化合物または組み合わせと組み合わせて投与する他の薬物は、直接的または間接的機序によりＨＣＶウイルスの複製を抑制する、ＨＣＶ感染が原因の疾患のための治療剤を含む。薬物は、宿主免疫モジュレーター(例えば、インターフェロン−アルファ、ペグ化インターフェロン−アルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、ＣｐＧオリゴヌクレオチド類など)；イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼのような宿主細胞機能を阻害する抗ウイルス化合物(例えば、リバビリンなど)；免疫機能を調節するサイトカイン類(例えば、インターロイキン２、インターロイキン６およびインターロイキン１２)；１型ヘルパーＴ細胞応答の発現を促進する化合物；干渉ＲＮＡ；アンチセンスＲＮＡ；ＨＣＶ抗原またはＨＣＶに対する抗原アジュバント組み合わせを含むワクチン；ＨＣＶウイルス複製の配列内リボソーム進入部位(ＩＲＥＳ)開始翻訳段階の阻害によりウイルスタンパク質合成を遮断するためにまたは例えば、ＨＣＶ Ｐ７のような膜タンパク質ビロポリンファミリーに対する動因によるウイルス粒子成熟および放出を遮断するために宿主細胞成分と相互作用する薬物など；およびＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ、ＮＳ４Ａタンパク質およびＮＳ５Ａタンパク質の阻害剤のようなウイルス複製に関与するウイルスゲノムの他のタンパク質を標的にすることによりＨＣＶ複製を阻害するおよび／または他のウイルス標的の機能を妨害するあらゆる薬物または薬物の組み合わせを含む。
さらに別の態様によって、本発明の医薬組成物は、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、ＮＳ４Ａタンパク質、ＮＳ５Ａタンパク質および内部リボソーム侵入部位(ＩＲＥＳ)を含むが、これらに限定されず、ＨＣＶライフサイクル内の他の標的の阻害剤をさらに含み得る。
従って、本発明の一つの態様は、ＲＮＡ含有ウイルスによる感染症の処置または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に、宿主免疫モジュレーターおよび第２のまたはそれ以上の抗ウイルス剤またはこれらの組み合わせから成る群から選択される１種以上の薬物を、本発明の化合物または組み合わせまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量と共投与することを含む、方法に関する。宿主免疫モジュレーターの例は、インターフェロン−アルファ、ペグ化−インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、サイトカイン、ワクチンおよび抗原とアジュバントを含むワクチンを含むが、これらに限定されず、該第二抗ウイルス剤は、ウイルス複製と関連する宿主細胞機能の阻害によりまたはウイルスゲノムのタンパク質を標的とすることにより、ＨＣＶ複製を阻害する。ＲＮＡ含有ウイルスの例はＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)であるが、これに限定されない。
本発明のさらなる態様は、ＲＮＡ含有ウイルスによる感染症の処置または予防方法であって、このような処置を必要とする患者に、肝硬変および炎症を含むＨＣＶ感染の症状を処置するまたは軽減する薬物または薬物の組み合わせと、本発明の化合物または組み合わせまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を共投与することを含む、方法を提供する。ＲＮＡ含有ウイルスの例はＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)であるが、これに限定されない。
本発明のさらに別の態様は、ＲＮＡ含有ウイルスによる感染症の処置または予防方法であって、このような処置を必要とする患者に、Ｂ型肝炎(ＨＢＶ)感染が原因の疾患について患者を処置する１種以上の薬物と、本発明の化合物または組み合わせまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を共投与することを含む、方法を提供する。Ｂ型肝炎(ＨＢＶ)感染が原因の疾患について患者を処置する薬物は、例えば、Ｌ−デオキシチミジン、アデフォビル、ラミブジンまたはテノホビルまたはこれらの任意の組み合わせであり得るが、これらに限定されない。ＲＮＡ含有ウイルスの例はＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)であるが、これに限定されない。
本発明のさらなる態様は、ＲＮＡ含有ウイルスによる感染症の処置または予防方法このような処置を必要とする患者に、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染が原因の疾患について患者を処置する１種以上の薬物と、本発明の化合物または組み合わせまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を共投与することを含む、方法を提供する。ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染が原因の疾患について患者を処置する薬物は、リトナビル、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、TMC-114、ホスアンプレナビル、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビン、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、TMC-125、L-870812、S-1360、エンフュービルタイド(T-20)またはT-1249またはこれらの任意の組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。ＲＮＡ含有ウイルスの例はＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)であるが、これに限定されない。
患者がＣ型肝炎ウイルスと、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、Ａ型肝炎ウイルス(ＨＡＶ)およびＢ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)を含むが、これらに限定されない１種以上の他のウイルスに同時感染している場合もある。それゆえに、本発明でさらに考慮され得るのは、本発明の化合物とＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤およびＨＢＶ阻害剤の少なくとも１種の共投与による、このような同時感染を処置するための組み合わせ治療である。
さらに、本発明は、患者におけるＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルスによる感染症の処置用医薬の製造のための、本発明の化合物または組み合わせまたはその治療上許容される塩および宿主免疫モジュレーターおよび１種以上の付加的抗ウイルス剤またはこれらの組み合わせから成る群から選択される１種以上の薬物の使用を提供する。宿主免疫モジュレーターの例は、インターフェロン−アルファ、ペグ化−インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、サイトカイン、ワクチンおよび抗原とアジュバントを含むワクチンを含むが、これらに限定されない。好ましくは、該付加的抗ウイルス剤は、ウイルス複製と関連する宿主細胞機能の阻害によりまたはウイルスゲノムのタンパク質を標的化することによりＨＣＶ複製を阻害する。
上記のまたは他の処置に使用するとき、本発明の１種以上の化合物と、上に定義した１種以上の薬物の組み合わせ組み合わせは、純粋な形態でまたは、このような形態が存在するとき、またはその薬学的に許容される塩として用いることができる。あるいは、このような複数治療剤の組み合わせを、治療有効量の目的の化合物または化合物の組み合わせまたはそれらの薬学的に許容される塩を上に定義する１種以上の薬物および薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物として投与できる。このような医薬組成物は、該ウイルスと該医薬組成物を接触させることにより、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)の複製阻害に使用できる。さらに、このような組成物は、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)による感染症の処置または予防に有用である。
それゆえに、本発明のさらに別の態様は、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)による感染症の処置または予防方法であって、このような処置を必要とする患者に、本発明の化合物または組み合わせまたはその薬学的に許容される塩および上に定義した１種以上の薬物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
組み合わせ剤として投与するとき、治療剤は、同時にまたは予定された時間以内に投与する別の組成物に製剤できまたは治療剤は単一単位投与形態に製剤されていてよい。
このような組み合わせ治療の使用に意図される抗ウイルス剤は、哺乳動物におけるウイルスの発生および／または複製に必要な宿主機構またはウイルス機構のいずれかを妨害する薬物を含むが、これに限定されない、哺乳動物におけるウイルスの発生および／または複製を、阻害するのに有効な薬物(化合物または生物製剤)を含む。このような薬物は他の抗ＨＣＶ剤；ＨＩＶ阻害剤；ＨＡＶ阻害剤；およびＨＢＶ阻害剤から選択される。
本発明の化合物と組み合わせて投与できる他の薬物は、本発明の化合物の代謝を阻害すると予測される、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤(本明細書ではＣＹＰ阻害剤とも呼ぶ)である。それ故に、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤は、本発明の化合物の代謝を阻害するのに有効な量である。従って、ＣＹＰ阻害剤を、本発明の化合物の、血漿濃度、バイオアベイラビリティ、血漿濃度時間曲線下面積(ＡＵＣ)、排泄半減期および全身クリアランスを含むが、これらに限定されない１種以上の薬物動態(ＰＫ)特性を改善する十分な量で、投与する。
一つの態様において、本発明は、本発明の化合物の薬物動態を改善する方法を提供する。薬物の薬物動態を改善する利益は当分野で認識されている(例えば、米国特許公開番号ＵＳ２００４／００９１５２７；ＵＳ２００４／０１５２６２５；およびＵＳ２００４／００９１５２７参照)。従って、本発明の一つの態様は、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤および本発明の化合物を投与する方法を提供する。本発明の他の態様は、本発明の化合物およびアイソザイム３Ａ４(“ＣＹＰ３Ａ４”)、アイソザイム２Ｃ１９(“ＣＹＰ２Ｃ１９”)、アイソザイム２Ｄ６(“ＣＹＰ２Ｄ６”)、アイソザイム１Ａ２(“ＣＹＰ１Ａ２”)、アイソザイム２Ｃ９(“ＣＹＰ２Ｃ９”)またはアイソザイム２Ｅ１(“ＣＹＰ２Ｅ１”)の阻害剤を投与する方法を提供する。好ましい態様において、ＣＹＰ阻害剤は、好ましくはＣＹＰ３Ａ４を阻害する。関連する本発明の化合物の薬物動態を改善するあらゆるＣＹＰ阻害剤を本発明の方法において使用し得る。これらのＣＹＰ阻害剤は、リトナビル(例えば、ＷＯ９４／１４４３６参照)、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、ジルチアゼム、エリスロマイシン、VX-944およびVX-497を含むが、これらに限定されない。好ましいＣＹＰ阻害剤はリトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールを含む。
本発明薬物の正確な使用について患者に指示する添付文書を含む、一患者パックまたは各製剤の複数患者パックの包装による本発明の組み合わせの投与は、本発明の望ましいさらなる特性である。
本発明の更なる面は、少なくとも１種の本発明の化合物およびＣＹＰ阻害剤および本発明の組み合わせの使用についての指示を記載した添付文書を含む、包装物ある。本発明の他の態様において、パックはさらにここに記載した１種以上の付加的薬物を含む。１種以上の付加的薬物は同じパックにまたは別のパックに包装されてよい。
この他の面は、各医薬成分の単一または複数医薬製剤；保存中および投与前に医薬製剤を収納するための容器；およびＨＣＶ感染の処置または予防に有効な方法で薬物投与を実施するための指示を含む、ＨＣＶ感染の処置またはＨＣＶ感染の予防に使用する患者のために包装されたキットである。
従って、本発明は、本発明の化合物およびＣＹＰ阻害剤(および所望により付加的薬物)の同時または逐次投与のためのキットまたはその類似物を提供し、これらは常法で製造される。典型的に、このようなキットは、例えば、薬学的に許容される担体(および１個または複数個の製剤)中の本発明の化合物および所望により付加的薬物の組成物および同時または逐次投与のための添付文書を含む。
他の態様において、１個以上の自己投与用投与形態；保存中および使用前に該投与形態を収納するための、好ましくは密閉された、容器手段；および薬物投与を行うための患者に対する指示を含む、包装されたキットが提供される。本指示は、典型的に添付文書、ラベルおよび／またはキットの他の要素上の指示書であり、１個以上の投与形態はここに記載するとおりである。各投与形態は、各投与形態が個々のセルまたはバブル中で他から離れている金属ホイル−プラスチック薄板のシートのように個々に収納されてよくまたは本投与形態は、プラスチックボトルのような単一容器に収納してよい。本キットはまた典型的に個々のキット要素、すなわち、投与形態を包装するための手段、容器手段および使用のための指示書を含む。このような包装手段は段ボールまたは紙箱、プラスチック袋またはホイルポーチなどの形を取り得る。
定義
本発明を記載するために使用する種々の用語の定義を下に記載する。これらの定義は、特定の状況で、個別にまたは大きな群の一部として異なる限定がされていない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される場合に適用される。
ここで使用する用語“アリール”は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびインデニルを含むが、これらに限定されない、少なくとも１個の芳香環を含む単環式または多環式炭素環式環系を言う。多環式アリールは、少なくとも１個の芳香環を含む多環式環系である。多環式アリール類は、縮合環、共有結合により結合した環またはこれらの組み合わせを含み得る。
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１個以上の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、ここで、環に包含される任意のＮまたはＳは所望により酸化されていてよい、単環式または多環式芳香族基を言う。ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルを含むが、これらに限定されない。多環式ヘテロアリールは、縮合環、共有結合により結合した環またはこれらの組み合わせを含み得る。
本発明において、芳香族基は置換されていても置換されていなくてもよい。
用語“二環式アリール”または“二環式ヘテロアリール”は、少なくとも１個の環が芳香族である、２環から成る環系を言い、該２環は縮合していても共有結合により結合していてもよい。
ここで使用する用語“Ｃ１−Ｃ４アルキル”、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”、“Ｃ１−Ｃ８アルキル”、“Ｃ２−Ｃ４アルキル”または”Ｃ３−Ｃ６アルキル”は、１〜４個、１〜６個、１〜８個の炭素原子などをそれぞれ含む、飽和の、直鎖または分枝鎖炭化水素基を言う。Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ヘプチル基およびオクチル基を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“Ｃ２−Ｃ８アルケニル”、“Ｃ２−Ｃ４アルケニル”、“Ｃ３−Ｃ４アルケニル”または“Ｃ３−Ｃ６アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、２〜８個または２〜４個の炭素原子などを含み、一水素原子の除去により形成される直鎖または分枝鎖炭化水素基を言う。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“Ｃ２−Ｃ８アルキニル”、“Ｃ２−Ｃ４アルキニル”、“Ｃ３−Ｃ４アルキニル”または“Ｃ３−Ｃ６アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、２〜８個または２〜４個の炭素原子などを含み、一水素原子の除去により形成される直鎖または分枝鎖炭化水素基を言う。代表的アルキニル基は、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル”または”Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル”は、単環式または多環式飽和炭素環式環化合物を言い、該炭素原子は所望によりオキソ置換されていてよい。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルを含むが、これらに限定されず、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルの例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチルなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル”または”Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する単環式または多環式炭素環式環化合物を言い、該炭素原子は所望によりオキソ置換されていてよい。Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルの例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどを含むが、これらに限定されず、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“アリールアルキル”は、アリール置換アルキル基を言う。より好ましいアリールアルキル基はアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である。
ここで使用する用語“ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリール置換アルキル基を言う。より好ましいヘテロアリールアルキル基はヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である。
ここに記載するあらゆるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基およびシクロアルケニル基は脂肪族基または脂環式基と呼ぶこともできる。
“脂肪族”基は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子の任意の組み合わせからなり、所望により１単位以上の不飽和、例えば、二重結合および／または三重結合を含んでよい非芳香族基を言う。脂肪族基の例は、Ｏ、ＯＨ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ、ＯＣ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)ＮＨ、ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨ、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨまたはＣ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨ２などのような官能基、１個以上の官能基を含む基、非芳香族炭化水素類(場合により置換されていてよい)および非芳香族炭化水素(場合により置換されていてよい)の１個以上の炭素が官能基で置換されている基である。脂肪族基の炭素原子は所望によりオキソ置換されていてよい。脂肪族基は直鎖でも、分枝鎖でも、環状でも、これらの組み合わせでもよく、好ましくは約１〜約２４個の炭素原子、より典型的に約１〜約１２個の炭素原子を含む。ここで使用する脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基の例は、例えば、アルコキシアルキル類、ポリアルキレングリコール類のようなポリアルコキシアルキル類、ポリアミン類およびポリイミン類を含む。脂肪族基は場合により置換されていてよい。直鎖脂肪族基は非環状脂肪族基である。脂肪族基または直鎖脂肪族基が１個以上の特定の官能基を“含む”または“有する”または“包含する”と記載されているとき、該直鎖脂肪族基は、１個以上の特定した官能基またはこれらの組み合わせからまたは非芳香族炭化水素(場合により置換されていてよい)の１個以上の炭素が特定の官能基で置換されている基から選択される。いくつかの例において、直鎖脂肪族基は式Ｍ−Ｖ−Ｍ’(式中、ＭおよびＭ’は各々独立して存在しないかまたはアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、各々場合により置換されていてよく、Ｖは官能基である)により表すことができる。いくつかの例において、ＶはＣ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)、ＯＣ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)、Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)、Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)、Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)(ここで、Ｒ１１は先に定義したとおりである)から成る群から選択される。本発明の他の面において、直鎖脂肪族基の例はアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、各々場合により置換されていてよく、これは、ここに記載したような官能基で中断されているかまたは終了している。
ここで使用する用語“脂環式”は、一水素原子の除去により単環または二環式飽和炭素環式環化合物に由来する単価基を言い、該炭素原子は所望によりオキソ置換されていてよい。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチルおよびビシクロ[２.２.２]オクチルを含むが、これらに限定されない。このような脂環式基はさらに置換されていてよい。
用語“ヘテロ環”または“ヘテロシクロアルキル”は同義で使用でき、非芳香環または二または三環基縮合系を言い、ここで、(ｉ)各環系が酸素、硫黄および窒素から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、(ii)各環系が飽和でも不飽和でもよい(iii)窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてよく、(iv)窒素ヘテロ原子は所望により四級化されていてよく、(ｖ)上記環のいずれかが芳香環に縮合していてよく、(vi)残りの環原子は場合によりオキソ置換されていてよい炭素原子であってよい。代表的ヘテロシクロアルキル基は、１,３−ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニルおよびテトラヒドロフリル。このようなヘテロ環式基はさらに置換されていてよいを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリールまたはヘテロ環式基はＣ結合でもＮ結合(可能であるならば)でもよい。
ここに記載するあらゆる−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、脂肪族基などはまた、同一原子でも異なる原子でもよい２個以上の基または置換基を結合するために使用するとき、二価基または多価基であり得る。
用語“置換”は、１個、２個または３個またはそれ以上の水素原子の、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、保護アミノ、オキソ、チオキソ、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−アリール、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯ２−ヘテロｃｙｌｏアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロ−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｈ、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−アリール、−ＮＨＣ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)−ヘテロシクロ−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ２、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−アリール、−ＮＨＣ(ＮＨ)−ヘテロアリール、−ＮＨＣ(ＮＨ)−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アリール、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ(Ｏ)−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｓ(Ｏ)−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｓ(Ｏ)−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)−アリール、−Ｓ(Ｏ)−ヘテロアリール、−Ｓ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキルまたはメチルチオ−メチルを含むが、これらに限定されない置換基での独立した置換えによる置換を言う。アリール類、ヘテロアリール類、アルキル類などはさらに置換され得る。
ここで使用する用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を言う。
用語“水素”は水素および重水素を含む。さらに、ある原子の記載は、得られる化合物が薬学的に許容される限り、その原子の他の同位体を含む。
上記のとおり、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−は、一体となって、好ましくは６〜１６、８〜１２、８〜１６または６〜１４結合長のリンカー基である。好ましい６〜１６、８〜１２、８〜１６または６〜１４結合長は、リンカーとＺ基、Ｂ基、Ｇ基およびＡ基のうちの１個の原子の間の結合およびリンカーとＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｕ、Ｒ７ａａ、Ｒ７ｂａまたはＵａの間の結合を含む。リンカーが環基を含むとき、好ましい６〜１６、８〜１２、８〜１６または６〜１４結合長は、結合長で測定して、Ｚ基、Ｂ基、Ｇ基およびＡ基のうちの１個の原子およびＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｕ、Ｒ７ａａ、Ｒ７ｂａまたはＵａの間の可能性のある最短の距離である。
ここで使用する用語“ヒドロキシ活性化基”は、置換または除去反応のような合成工程中に脱離するようにヒドロキシル基を活性化することが当分野で知られている不安定な化学的部分である。ヒドロキシル活性化基の例は、メシレート、トシレート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネートなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“活性化ヒドロキシル”は、例えば、メシレート基、トシレート基、トリフラート基、ｐ−ニトロベンゾエート基、ホスホネート基を含む上で定義したヒドロキシル活性化基で活性化されたヒドロキシ基を言う。
ここで使用する用語“ヒドロキシ保護基”は、合成工程中の望まない反応に対してヒドロキシル基を保護することが当分野で知られている不安定な構造部分を言う。該合成工程後、ここに記載するヒドロキシ保護基は選択的に除去できる。当分野で知られるヒドロキシ保護基は、一般的にT. H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)に記載されている。ヒドロキシル保護基の例はベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、アリル、ベンジル、トリフェニル−メチル(トリチル)、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−(トリメチルシリル)−エトキシメチル、メタンスルホニル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリルなどを含む。
ここで使用する用語“保護ヒドロキシ”は、例えば、ベンゾイル基、アセチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基を含む、上に定義したヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を言う。
ここで使用する用語“ヒドロキシプロドラッグ基”は、ヒドロキシ基を被覆または遮蔽することにより一過性に親薬物の物理化学的特性、すなわち、生物学的特性を変えることが当分野で知られている前駆構造基を言う。該合成工程後、該ヒドロキシプロドラッグ基はインビボでヒドロキシ基に戻ることができなければならない。当分野で知られているヒドロキシプロドラッグ基は、一般的にKenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992)に記載されている。
ここで使用する用語“アミノ保護基”は、合成工程中の望まない反応に対してアミノ基を保護することが当分野で知られている不安定な構造部分を言う。該合成工程後、ここに記載するアミノ保護基は選択的に除去できる。当分野で知られるアミノ保護基は、一般的にT. H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)に記載されている。アミノ保護基の例は、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“保護アミノ”は、上に定義したアミノ保護基で保護されているアミノ基を言う。
用語“脱離基”は、求核性置換反応のような置換反応において他の官能基または原子に置き換えることができる官能基または原子を言う。単なる例として、代表的脱離基はクロロ基、ブロモ基およびヨード基；メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートのようなスルホンエステル基など；およびアセトキシ、トリフルオロアセトキシのようなアシルオキシ基などを含む。
ここで使用する用語“非プロトン性溶媒”は、プロトン活性に対して相対的に不活性な、すなわちプロトン−ドナーとして作用しない溶媒を言う。例は、ヘキサンおよびトルエンのような炭化水素類、例えば、塩化メチレン、エチレンクロライド、クロロホルムなどのようなハロゲン化炭化水素類、例えば、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノンのようなヘテロ環式化合物およびジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルのようなエーテル類を含むが、これらに限定されない。このような化合物は当業者に周知であり、当業者には個々の溶媒またはそれらの混合物が、例えば反応材の溶解度、反応材の反応性および好ましい温度範囲のような因子によって、特定の化合物および反応条件のために好ましいことがあることは明らかである。非プロトン性溶媒についてのさらなる記載は、有機化学教則本または特定された単行本、例えば：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986に見ることができる。
ここで使用する用語“プロトン性溶媒”は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどのようなプロトンを提供する傾向にある溶媒を言う。このような溶媒は当業者に周知であり、当業者には個々の溶媒またはそれらの混合物が、例えば反応材の溶解度、反応材の反応性および好ましい温度範囲のような因子によって、特定の化合物および反応条件のために好ましいことがあることは明らかである。プロトン性溶媒についてのさらなる記載は、有機化学教則本または特定された単行本、例えば：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986に見ることができる。
本発明により意図される置換基および可変基の組み合わせは、安定な化合物の形成に至るもののみである。ここで使用する用語“安定”は、製造が可能であるのに十分な安定性を有し、ここに詳述する目的(例えば、対象への治療的または予防的投与)のために有用な十分な時間化合物の完全性が維持される、化合物を言う。
合成された化合物を、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーまたは再結晶化のような方法により反応混合物から分離し、さらに精製できる。当業者には当然であるが、ここに記載する式の化合物を合成するさらなる方法は当業者には明白である。さらに、所望の化合物を得るために、種々の合成工程を別の順序または順番で実施してよい。ここに記載の化合物の合成に有用な合成的化学変換および保護基方法論(保護および脱保護)は当業者に知られ、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. Wiley-VCH (1999); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)およびこれらの続版に記載されているものを含む。
ここで使用する用語“対象”は動物を言う。好ましくは、動物は哺乳動物である。より好ましくは、哺乳動物はヒトである。対象はまた例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、魚類、鳥類なども言う。
本発明の化合物は、選択的生物学的特性を更新するために適当な官能基を付加することにより修飾し得る。このような修飾は当分野で知られており、ある生物システム(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)への物学的浸透を高める、経口バイオアベイラビリティを高める、注射による投与を可能にするために溶解度を高める、代謝を変えるおよび排泄速度を変えるものを含み得る。
ここに記載の化合物は１箇所以上の不斉中心を含み、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の観点で(Ｒ)−または(Ｓ)−またはアミノ酸類に関しては(Ｄ)−または(Ｌ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、全てのこのような可能な異性体、ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態を包含することを意図する。光学異性体は、上記の方法により各光学活性前駆体から製造できまたはラセミ体混合物の分割により製造できる。分割は分割剤存在下、クロマトグラフィーによりまたは反復結晶化によりまたは当業者に知られたこのような方法のある組み合わせにより実施できる。分割についてのさらなる詳細はJacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)に見ることができる。ここに記載の化合物がオレフィン二重結合、他の不飽和または他の幾何不斉中心を含み、特に断らない限り、本化合物はＥおよびＺ幾何異性体またはｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体の両者を含むことを意図する。同様に、全互変異性形態も包含されることを意図する。互変異性体は環状または非環状であり得る。ここに示すあらゆる炭素−炭素二重結合の配置は単に便宜上選択しており、明細書でそのように記載しない限り、特定の配置を示す意図はなく、それゆえに、ここで、任意にｔｒａｎｓと記載した炭素−炭素二重結合または炭素−ヘテロ原子二重結合はｃｉｓ、ｔｒａｎｓまたは二者のあらゆる比率での混合物であり得る。
ある種の本発明の化合物はまた種々の安定な配座形態でも存在でき、これらは分割可能であり得る。例えば立体障害または環歪みによる不斉単結合に対する回転の制限によるねじれ不斉は、異なる配座異性体の分割を可能にし得る。本発明はこれらの化合物の各配座異性体およびそれらの混合物を含む。
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、合理的医学判断の範囲内で、毒性、刺激、アレルギー性応答などなくヒトおよび下等動物の組織との接触に使用するのに適切であり、合理的利益／危険比に合致する塩類である。薬学的に許容される塩類は当分野で周知である。例えば、S. M. Berge, et al. は薬学的に許容される塩類をJ. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)に詳述する。塩類はインサイチュで本発明の化合物の最終単離および精製中にまたは別に遊離塩基官能基と適切な有機酸を反応させることにより製造できる。薬学的に許容される塩類の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸類または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸のような有機酸類と形成されたまたはイオン交換のような他の方法を使用して形成されたアミノ基の塩類である非毒性酸付加塩類を含むが、これらに限定されない。他の薬学的に許容される塩類はアジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタン−プロピオン酸塩、ジグルコン酸酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含むが、これらに限定されない。代表的アルカリまたはアルカリ土類金属塩類は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらに薬学的に許容される塩類は、適当なとき、非毒性アンモニウム、４級アンモニウムおよびハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホンネートおよびアリールスルホネートのようなカウンターイオンを使用して形成されたアミンカチオンを含む。
ここで使用する用語“薬学的に許容されるエステル”は、インビボで加水分解可能であるエステル類を言い、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはその塩を遊離するものを含む。適切なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸類、特に各アルキル基またはアルケニル基が有利に６個を超えない炭素原子を有するアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するものを含む。特定のエステル類の例は、酢酸エステル類、プロピオン酸エステル類、酪酸エステル類、アクリル酸エステル類およびエチルコハク酸エステル類を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、合理的医学判断の範囲内で、毒性、刺激、アレルギー性応答などなくヒトおよび下等動物の組織との接触に使用するのに適切であり、合理的利益／危険比に合致し、その意図する使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能であるならば、本発明の化合物の双性イオン形態を言う。ここで使用する“プロドラッグ”は、インビボで代謝 (例えば加水分解)により本発明の化合物に変換可能な化合物を意味する。種々の形態のプロドラッグが、例えば、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). “Design and Application of Prodrugs,” Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, “Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology,” John Wiley and Sons, Ltd. (2002)に記載のように当分野で知られている。
本発明はまた式(Ｉ)の化合物の溶媒和物、例えば水和物に関する。
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物およびその投与を介してウイルス感染を処置する方法に関する。例えば、遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシル基またはカルボン酸基を有する本発明の化合物をプロドラッグに変換できる。プロドラッグは、アミノ酸残基または１個以上(例えば、２個、３個または４個)のアミノ酸残基のポリペチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシル基またはカルボン酸基にアミドまたはエステルを介して共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、一般に三文字記号で表される２０種の天然に存在するアミノ酸類を含むがこれらに限定されず、また４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン、イソデスモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含む。さらなるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基はアミド類またはアルキルエステル類に誘導化できる。遊離ヒドロキシル基は、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115に略記されるとおり、ヘミスクシネート類、リン酸塩エステル類、ジメチルアミノアセテート類およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニル類を含むが、これらに限定されない基を使用して誘導体化し得る。ヒドロキシル基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグもまた包含され、ヒドロキシル基のカーボネートプロドラッグ、スルホネートエステル類および硫酸エステル類が例である。ヒドロキシル基の(アシルオキシ)メチルエーテルおよび(アシルオキシ)エチルエーテル(ここで、アシル基は、場合によりエーテル、アミンおよびカルボン酸を含むが、これらに限定されない官能基で置換されていてよいアルキルエステルであるまたはアシル基は上記のとおりアミノ酸エステルである)も包含される。このタイプのプロドラッグはJ. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載されている。遊離アミン類もアミド類、スルホンアミド類またはホスホンアミド類として誘導体化できる。これらのプロドラッグ基の全ては、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基を含み得る。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体または添加物と製剤された治療有効量の本発明の化合物を含む。
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体または添加物”は、非毒性、不活性の固体、半固体または液体増量剤、希釈剤、カプセル封入剤またはあらゆるタイプの製剤助剤を意味する。薬学的に許容される担体として作用できる物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン類；セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテートのようなその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐薬蝋類のような添加物；ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油のような油類；プロピレングリコールのようなグリコール類類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性適合性滑沢剤であり、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤もまた製剤者の判断により組成物に存在し得る。
本発明の医薬組成物は経口的に、非経腸的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸に、経鼻的に、頬内側に、膣にまたはインプラントしたリザーバーを介して、好ましくは経口投与または注射による投与により投与し得る。本発明の医薬組成物は、あらゆる慣用の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含み得る。ある場合、製剤のｐＨを薬学的に許容される酸類、塩基類または緩衝液で調整して、製剤した化合物またはその送達用形態の安定性を高め得る。ここで使用する用語非経腸は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入法を含む。
経口投与用液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液体投与形態は、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類(特に、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類およびそれらの混合物のような可溶化剤および乳化剤のような一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、風味剤および芳香剤のようなアジュバントを含み得る。
注射可能製剤、例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して既知技術に従い製剤し得る。無菌注射可能製剤はまた非毒性非経腸的許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液であり得る。とりわけ使用し得る許容される媒体および溶媒は、水、リンゲル溶液（Ｕ.Ｓ.Ｐ.）および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油類も慣用的に溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的で、合成モノまたはジグリセリド類を含む、あらゆる無刺激性固定油を使用し得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸類を注射剤の製剤に使用する。
注射可能製剤は、例えば、細菌保持フィルターでの濾過によりまたは使用前に無菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる無菌固体組成物で滅菌剤の取り込みにより滅菌できる。
薬物の作用時間を伸ばすために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物吸収を遅延させることがしばしば望まれる。これは、低水溶解度の結晶または非晶質物質の液体懸濁液の使用により達成され得る。そうして、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経腸的に投与した薬物形態の吸収遅延は、薬物を油性媒体に溶解または懸濁することにより達成できる。注射可能デポー形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマーに薬物のマイクロカプセル型マトリックスを形成することにより製造する。薬物対ポリマー非および用いる特定のポリマーの性質によって、薬物放出速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル類)およびポリ(無水物)を含む。デポー注射可能製剤もまた、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を捕捉することにより製造する。
直腸または膣投与用組成物は、好ましくは坐薬であり、これは、本発明の化合物と、環境温度で固体であるが体温で液体であり、直腸または膣腔で融解して活性化合物を溶出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬蝋のような適切な非刺激性添加物または担体を混合することにより製造できる。
経口投与用固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固体投与形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくとも１個の不活性、薬学的に許容される添加物または担体および／または：ａ)デンプン類、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤または増量剤、ｂ)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート類、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアのような結合剤、ｃ)グリセロールのような湿潤剤、ｄ)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート類および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ)パラフィンのような溶解遅延剤、ｆ)４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ)例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、ｈ)カオリンおよびベントナイトクレイのような吸収剤およびｉ)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤およびそれらの混合物と混合されている。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形態はまた緩衝剤を含み得る。
類似のタイプの固体組成物は、また、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などのような添加物を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用できる。
錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形態は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術において周知の他のコーティングのようなコーティングおよび殻を施し得る。これらは、所望により不透明化剤を含んでよく、腸管のある部分でのみまたはそこで主として活性成分を、所望により、遅延方法で遊離する組成物であり得る。使用できる包埋組成物の例は、重合物質および蝋を含む。
本発明の化合物の局所または経皮投与用投与形態は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤を含む。活性成分を無菌条件下に薬学的に許容される担体および必要に応じて何らかの必要な防腐剤または緩衝液と混合する。眼製剤、点耳剤、眼軟膏剤、粉末剤および溶液剤もまた本発明の範囲内であることを意図する。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂肪類、油類、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコン、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物のような添加物を含み得る。
粉末剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カリウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物のような添加物を含み得る。スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭化水素類のような慣用の噴射剤を含み得る。
経皮パッチ剤は、身体への化合物の制御放出を提供する付加的利点を有する。このような投与形態は、適切な媒体への化合物の溶解または分散により製造できる。吸収促進剤も、皮膚を通過する化合物の流れを増加するために使用できる。速度は、速度制御膜の提供によりまたはポリマーマトリックスまたはゲルへの化合物の分散により制御できる。
肺送達のために、本発明の治療組成物を固体または液体粒子に製剤し、例えば、呼吸器系への吸入により、直接投与することにより、患者に投与する。本発明を実施するために製造する活性化合物の固体または液体粒子形態は吸入可能なサイズの粒子、すなわち、吸入により口腔および喉頭を経由して、気管支および肺の肺胞に行くのに十分に小さいサイズの粒子を含む。エアロゾル化治療剤、特にエアロゾル化抗生物質の送達は当分野で知られている(例えばVanDevanter et al.の米国特許５,７６７,０６８、Smith et al.の米国特許５,５０８,２６９およびMontgomeryのＷＯ９８／４３６５０参照)。抗生物質の肺送達の記載はまた引用により本明細書に包含させる米国特許６,０１４,９６９にも見られる。
抗ウイルス活性
本発明の化合物の阻害量または投与量は約０.０１mg／kg〜約５００mg／kg、あるいは約１〜約５０mg／kgの範囲であり得る。阻害量または投与量はまた投与経路および他の薬物の併用の可能性により変わる。
本発明の処置方法により、ウイルス感染、状態は、所望の結果を達成するのに必要な量および期間、本発明の化合物の治療有効量を患者に投与することにより、ヒトまたは他の動物のような患者で処置または予防される。
本発明の化合物の“治療有効量”は、あらゆる医学的処置に適用可能な合理的な利益／危険比で、処置対象に対して治療効果を発揮する化合物の量を意味する。治療効果は客観的(すなわち、いくつかの試験またはマーカーにより測定可能)または主観的(すなわち、対象に効果が現れるか、または効果を感じる)であり得る。上記化合物の有効量は約０.１mg／kg〜約５００mg／kg、好ましくは約１〜約５０mg／kgであり得る。有効投与量はまた投与経路、ならびに他の薬物の併用の可能性により変わる。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日使用量は合理的医学的判断の範囲内で担当医により決定されると理解される。ある特定の患者の特定の治療的有効投与量レベルは、処置する障害および障害の重症度；用いる特定の化合物の活性；用いる特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別および食習慣；用いる特定の化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；処置の期間；用いる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医学分野で周知の類似因子のような種々の因子による。
ヒトまたは他の動物に一回または分割投与量で投与する本発明の化合物の総１日投与量は、例えば、０.０１〜５０mg／kg体重またはより一般的には０.１〜２５mg／kg体重の量であり得る。１回投与量組成物は、１日投与量を構成するような量またはその約数を含み得る。一般に、本発明の処置レジメンは、このような処置を必要とする患者に、１日あたり１回または複数回投与量で約１０mg〜約１０００mgの本発明の化合物を投与することを含む。
ここに記載する本発明の化合物は、例えば、注射により、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または皮下に；または経口、頬内側、経鼻、経粘膜的、局所的、眼製剤でまたは吸入により、約０.１〜約５００mg／kg体重の範囲の投与量で、あるいは１mg〜１０００mg／投与量の量で、４〜１２０時間毎または特定の薬物の要求に従い投与する。ここに記載する方法は、所望のまたは記載の効果を達成するための有効量の化合物または化合物組成物の投与を意図する。典型的に、本発明の医薬組成物は１日約１〜約６回または連続輸液として投与する。このような投与は慢性または急性治療として使用できる。単一投与形態を製造するために薬学的賦形剤または担体と組み合わせ得る活性成分の量は、処置する宿主および特定の投与方法により変わり得る。典型的製剤は約５％〜約９５％活性化合物(ｗ／ｗ)を含む。あるいは、このような製剤は約２０％〜約８０％活性化合物を含み得る。
上記より低投与量または高投与量が必要であり得る。あらゆる特定の患者のための特定の投与量および処置レジメンは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食習慣、投与時間、排泄速度、薬物組み合わせ、疾患、状態または症状の重症度および経過、患者の疾患、状態または症状に対する対処および処置医の判断による。
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患者の状態が改善したら、必要であれば、本発明の化合物、組成物または組み合わせ剤の維持投与量を投与してよい。続いて、症状が所望のレベルまで軽減したら、改善された状態が維持できるレベルまで、投与量または投与頻度またはその両者を、症状に対応して削減してよい。患者は、しかしながら、疾病症状の何らかの再発があれば、長期間の間欠的処置が必要となり得る。
本発明の組成物がここに記載する式(Ｉ)の化合物と１種以上の付加的治療剤または予防剤の組み合わせを含むとき、本化合物および付加的薬物のいずれも、単剤療法レジメンで通常投与する投与量の約１〜１００％、より好ましくは約５〜９５％の投与量レベルでとすべきである。付加的薬物は本発明の化合物と別に、多剤投与量レジメンの一部として投与されてよい。あるいは、これらの薬物は、本発明の化合物と一組成物中に混合された、単投与剤形の一部であってもよい。
該“付加的治療剤または予防剤”は、免疫療法(例えばインターフェロン)、治療用ワクチン、抗線維化剤、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤのような抗炎症剤、ベータ−２アドレナリンアゴニストおよびキサンチン(例えばテオフィリン)のような気管支拡張剤、粘液溶解剤、抗ムスカリン剤、抗ロイコトリエン剤、細胞接着阻害剤(例えばＩＣＡＭアンタゴニスト)、抗酸化剤(例えばＮ−アセチルシステイン)、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺界面活性剤および／または抗微生物剤および抗ウイルス剤(例えばリバビリンおよびアマンタジン)を含むが、これらに限定されない。本発明の組成物はまた遺伝子置換治療と組み合わせて使用してもよい。
ＨＣＶに対する組み合わせおよび交互治療
ＨＣＶの薬物耐性変異体が、一抗ウイルス剤での長期処置後に発生し得ることが知られている。薬物耐性は、最も典型的にウイルス複製で使用する酵素のようなタンパク質、ＨＣＶの場合最も典型的にＲＮＡポリメラーゼ、プロテアーゼまたはヘリカーゼをコードする遺伝子の変異により起こる。
最近、ＨＩＶのようなウイルス感染に対する薬物の効果を、該薬物を、該主薬物が起こすものとは異なる変異を誘発する第二のおよびおそらく第三の抗ウイルス化合物と組み合わせてまたは交互に投与することにより延長、増強または復活できることが証明されている。あるいは、該薬物の薬物動態、体内分布または他のパラメータをこのような組み合わせまたは交互治療により変え得る。一般に、ウイルスに対する多種同時負荷を誘発するために、交互治療より組み合わせ治療が典型的に好ましい。
本発明の化合物はまた抗ウイルス剤と組み合わせてまたは交互に投与できる。抗ウイルス剤の例は、リバビリン、インターフェロン、インターロイキンまたはこれらのいずれかの安定化プロドラッグを含む。より広く記載するなら、本化合物を下記表１２に挙げる抗ＨＣＶ剤のいずれかと組み合わせてまたは交互に投与できる。
特に断らない限り、ここで使用する全ての技術用語および科学用語は当業者に一般的に知られた意味を有する。
略語
下記スキームおよび実施例の記載において使用され得る略語は、アセチルについてＡｃ；酢酸についてＡｃＯＨ；アゾビスイソブチロニトリルについてＡＩＢＮ；２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチルについてＢＩＮＡＰ；二炭酸二ｔｅｒｔ−ブチルについてＢｏｃ２Ｏ；ｔ−ブトキシカルボニルについてＢｏｃ；１−メチル−１−(４−ビフェニリル)エチルカルボニルについてＢｐｏｃ；１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールについてＢｔＯＨ；ベンゾイルについてＢｚ；ベンジルについてＢｎ；ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートについてＢｏｃＮＨＯＨ；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドについてｔ−ＢｕＯＫ；水素化トリブチル錫についてＢｕ３ＳｎＨ；(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートについてＢＯＰ；塩化ナトリウム水溶液について塩水；カルボベンジルオキシについてＣｂｚ；カルボニルジイミダゾールについてＣＤＩ；ジクロロメタンについてＣＨ２Ｃｌ２；メチルについてＣＨ３；アセトニトリルについてＣＨ３ＣＮ；炭酸セシウムについてＣｓ２ＣＯ３；塩化銅(Ｉ)についてＣｕＣｌ；ヨウ化銅(Ｉ)についてＣｕＩ；ジベンジリデンアセトンについてｄｂａ；ジフェニルホスフィノブタンについてｄｐｐｂ；１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エンについてＤＢＵ；Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドについてＤＣＣ；アゾジカルボン酸ジエチルについてＤＥＡＤ；アゾジカルボン酸ジイソプロピルについてＤＩＡＤ；水素化ジイソブチルアルミニウムについてＤＩＢＡＬ−Ｈ；Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンについてＤＩＰＥＡまたは(ｉ−Ｐｒ)２ＥｔＮ；１,１,１−トリス(アセチルオキシ)−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードキソール−３−(１Ｈ)−オンについてDess-Martinペルヨージナン；４−ジメチルアミノピリジンについてＤＭＡＰ；１,２−ジメトキシ−エタンについてＤＭＥ；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドについてＤＭＦ；ジメチルスルホキシドについてＤＭＳＯ；ジ(ｐ−メトキシフェニル)フェニルメチルまたはジメトキシトリチルについてＤＭＴ；ジフェニルホスホリルアジドについてＤＰＰＡ；Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドについてＥＤＣ；Ｎ−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライドについてＥＤＣ ＨＣｌ；酢酸エチルについてＥｔＯＡｃ；エタノールについてＥｔＯＨ；ジエチルエーテルについてＥｔ２Ｏ；９−フルオレニルメトキシカルボニルについてＦｍｏｃ；ベンジリデン−ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウムについてGrubbs-1触媒；Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートについてＨＡＴＵ；塩化水素についてＨＣｌ；１−ヒドロキシベンゾトリアゾールについてＨＯＢＴ；炭酸カリウムについてＫ２ＣＯ３；ｎ−ブチルリチウムについてｎ−ＢｕＬｉ；ｉ−ブチルリチウムについてｉ−ＢｕＬｉ；ｔ−ブチルリチウムについてｔ−ＢｕＬｉ；フェニルリチウムについてＰｈＬｉ；リチウムジイソプロピルアミドについてＬＤＡ；リチウム２,２,６,６−テトラメチルピペリジネートについてＬｉＴＭＰ；メタノールについてＭｅＯＨ；マグネシウムについてＭｇ；メトキシメチルについてＭＯＭ；メシルまたは−ＳＯ２−ＣＨ３についてＭｓ；メタンスルホン無水物またはメシル無水物についてＭｓ２Ｏ；水素化ホウ素ナトリウムについてＮａＢＨ４；ナトリウムシアノボロハイドライドについてＮａＢＨ３ＣＮ；ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドについてＮａＮ(ＴＭＳ)２；塩化ナトリウムについてＮａＣｌ；水素化ナトリウムについてＮａＨ；重炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムについてＮａＨＣＯ３；炭酸ナトリウムについてＮａ２ＣＯ３；水酸化ナトリウムについてＮａＯＨ；硫酸ナトリウムについてＮａ２ＳＯ４；重亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムについてＮａＨＳＯ３；チオ硫酸ナトリウムについてＮａ２Ｓ２Ｏ３；ヒドラジンについてＮＨ２ＮＨ２；重炭酸アンモニウムについてＮＨ４ＨＣＯ３；塩化アンモニウムについてＮＨ４Ｃｌ；Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドについてＮＭＭＯ；過ヨウ素酸ナトリウムについてＮａＩＯ４；ニッケルについてＮｉ；ヒドロキシルについてＯＨ；四酸化オスミウムについてＯｓＯ４；パラジウムについてＰｄ；フェニルについてＰｈ；ｐ−メトキシベンジルについてＰＭＢ；ジハイドロゲンジクロロビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニト−κＰ)パラデート(II)についてＰＯＰｄ；トリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(０)についてＰｄ２(ｄｂａ)３；テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)についてＰｄ(ＰＰｈ３)４；ｔｒａｎｓ−ジクロロビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(II)についてＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２；白金についてＰｔ；ロジウムについてＲｈ；室温についてｒｔ；ルテニウムについてＲｕ；(トリメチルシリル)エトキシメチルについてＳＥＭ；テトラブチルアンモニウムフルオライドについてＴＢＡＦ；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルについてＴＢＳ；トリエチルアミンについてＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ；２−トリメチルシリル−エトキシ−カルボニルについてＴｅｏｃ；トリフルオロ酢酸についてＴＦＡ；テトラヒドロフランについてＴＨＦ；Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンについてＴＭＥＤＡ；トリフェニル−ホスフィンについてＴＰＰまたはＰＰｈ３；２,２,２−トリクロロエチルカルボニルについてＴｒｏｃ；トシルまたは−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３についてＴｓ；トリルスルホン無水物またはトシル−無水物についてＴｓ２Ｏ；ｐ−トリルスルホン酸についてＴｓＯＨ；トリメチルシリルについてＴＭＳ；トリメチルシリルクロライドについてＴＭＳＣｌ；１,３−ビス(２,４,６−トリメチルフェニル)−４,５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン[２−(イソ−プロポキシ)−５−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル)フェニル]メチレンルテニウム(II)ジクロライドまたはZhan-1b触媒である。
合成方法
本発明の化合物および製造工程は、本発明の化合物を製造する方法を説明する次の合成スキームと関連させることによってよりよく理解されるであろう。出発物質は業者から入手するかまたは当業者に知られ十分に確立された文献方法により製造できる。上に定義した化合物は、下に示す合成において適当な反応材および試薬を置き換えることにより合成できることは当業者には容易に明らかである。可変基の性質によって、下記合成を成功裏に達成するための選択的保護および脱保護工程、ならびに工程自体の順番を、種々の順番に変更しながら、実施できることは当業者には明らかである。可変基は特記されない限り上に定義したとおりである。
本発明の化合物は、種々の５／６員環縮合ヘテロアリール、５員環ヘテロアリールおよび関連中間体から数種の合成経路により製造し得る。方法の例をスキーム１、２、３および４に示す。これらの表題化合物の逆合成は、所望により適切な大環状結合を伴う適切なヘテロ環(５／６員環縮合ヘテロアリールまたは５員環ヘテロアリール)の直接形成、続く適切なキャッピング基(例えばＣ(Ｏ)Ｒ６)の結合と、その間および／または後のいくつかの官能基操作を含む。種々の５／６員環縮合ヘテロアリールまたは５員環ヘテロアリール中間体は当業者に知られ、例えばA. R. Katrizky, et alにより編集された百科事典的巻, “Comprehensive Heterocyclic Chemistry” 1984; “Comprehensive Heterocyclic Chemistry II” 1996; “Comprehensive Heterocyclic Chemistry III” 2008参照のこと。
いくつかのイミダゾール関連中間体と縮合した６員環の一般的合成およびさらなる同化をスキーム１に要約し、式中、ＴはＮまたはＣＨである。
合成は場合により置換されていてよいイミダゾピリジンまたはベンゾイミダゾール１−２の構築から開始し、これはアミノ酸またはその誘導体１−１.１または１−１.２と２,３−ジアミノピリジンまたは１,２−ジアミノベンゼン１−１の当業者に知られた条件下の縮合により得ることができる。イミダゾール閉環は、所望により酸および／またはポリリン酸のような脱水剤の存在下加熱することによりワン・ポットで；または１)ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＣＣなどのような縮合剤存在下のジアミン１−１とアミノ酸１−１.１または１−１.２の間のアミド形成；または酸１−１.１または１−１.２とクロロギ酸メチル、クロロギ酸イソブチルなどのようなクロロホルメートを、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、Ｎ−メチルモルホリンなどのような塩基の存在下で反応させ、混合無水物をジアミン１−１で処理する無水物アプローチを介して；および２)酢酸、硫酸などのような酸またはＨＡＴＵなどの脱水剤存在下、所望により加熱しながらヘテロ環閉環の２工程で実現し得る。さらに置換された他のイミダゾピリジン類またはベンゾイミダゾール類は、ここに記載する方法を使用して同様に製造できる。
イミダゾピリジンまたはベンゾイミダゾール１−２を種々のカップリング相手と鈴木、スティルまたは当業者に知られる関連カップリング条件(A. Suzuki, Pure Applied Chem., 1991, 63, 419; A. Suzuki, Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, 2002, 1, 249; A. Anastasia, et al, Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, 2002, 1, 311; F. Bellina, et al, Synthesis, 2004, 2419; M. G. Organ, et al, Synthesis 2008, 2776; A. T. Lindhardt, et al, Chem. - A European J., 2008, 14, 8756; E. A. B. Kantchev, et al, Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 2768; V. Farina, et al, Advances in Metal-Organic Chem., 1996, 5:1のレビュー参照)に付して、種々のキー中間体を得ることができる。例えば、ブロマイド１−２とトリメチルシリルアセチレンの薗頭カップリングは、Ｋ２ＣＯ３のＭｅＯＨ溶液によるＴＭＳ後アルキン１−３を生じ得る。あるいは、ブロマイド１−２を当業者に知られたスティル反応条件を介してトリブチルビニル錫(tributylvinylstanne)とカップリングさせて、アルケン１−４を得ることができる。同様に、キー・アリル中間体１−５を、ブロマイド１−２とアリルトリブチル錫(stanne)のようなアリル錫(stanne)のスティル反応により製造し得る。
あるいは、ブロマイド１−２を、当業者に知られた鈴木またはスティル条件下金属性反応材１−２.２と選択的に反応させることにより、キー中間体１−７に変換し得る。さらに別に、ブロマイド１−２を二金属剤１−２.１で処理し、有機金属１−６を得て、続いてブロモヨードアリール化合物１−６.１とカップリングさせることにより中間体１−７を製造でき、両反応とも先に記載した鈴木またはスティル反応条件下であり得る。ブロマイド１−７を、１−６の製造について上に記載した条件を使用して、二金属剤１−２.１で有機金属１−８にさらに変換し得る。
所望により上記イミダゾピリジンまたはベンゾイミダゾール関連中間体の全てにおけるＮＨ基をＳＥＭ(すなわちＳＥＭ−Ｃｌ、ＮａＨ)、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、Ｔｒｏｃなどのようなアミノ保護基で保護し得る。
イミダゾール関連中間体の典型的合成は、イミダゾピリジンまたはベンゾイミダゾール中間体のものに準じる。スキーム２に示すとおり、ブロモ−イミダゾール２−２は、アンモニアのメタノール溶液の存在下、アミノ酸由来アルデヒド２−１.１または２−１.２とグリオキサールの縮合、続く当業者に知られた条件下のイミダゾール環の臭素化により合成できる。イミダゾール環の臭素化は、ＮＢＳ、臭素、２,４,４,６−テトラブロモ−２,５−シクロヘキサジオンなどによりワン・ポットで；または１)過剰のＮＢＳのような臭素化剤、臭素、２,４,４,６−テトラブロモ−２,５−シクロヘキサジオンなどの存在下、所望により加熱しながらジブロマイド形成；および２)ＮａＨＳＯ３、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、Ｎａ２ＳＯ３などのような還元剤の存在下ジブロマイドからモノブロマイドへの還元の２工程により実施できる。次いで、ブロマイド２−２は共通中間体として、スキーム１に記載した化学反応を使用して多くの他のイミダゾール誘導体にさらに変換できる。例えば、ブロマイド２−２をアリル錫またはビニル錫またはＴＭＳ−アセチレンとカップリングさせて、中間体２−６を得ることができる。また、ブロマイド２−２を鈴木またはスティル条件下に金属反応材２−２.１と選択的に反応させてキー中間体２−４に変換し、キー中間体２−４を得ることができる。さらに別に、中間体２−４を、ブロマイド２−２を二金属剤２−２.２で処理して有機金属２−５を得て、続いてブロモヨードアリール化合物２−５.１とカップリングさせることにより製造でき、両反応とも先に記載した鈴木またはスティル反応条件下であり得る。ブロマイド２−４を、中間体２−５の製造について上に記載した条件を使用して、二金属剤２−４.１を用いて有機金属２−７にさらに変換し得る。
さらに別に、アリールまたはヘテロアリールブロマイド２−４はまた対応するケトン２−８からＮＢＳのような臭素化剤、臭素などの存在下、所望により酸の存在下および／または加熱しながら製造できるブロモケトン２−９からも誘導し得る。ブロモケトン２−９は、アジド置換と続く還元により対応するアミン２−１１に変換してよく、またはＥｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡのような塩基の存在下保護アミノ酸１−１.１または１−１.２とカップリングして、ケト−エステル２−１０を得てよい。同様に、アミン２−１１を、標準的アミド形成条件下適当なアミノ酸との縮合を介して、対応するケト−アミド２−１２に変換し得る。２−１２および２−１３の両者は、加熱条件またはマイクロ波条件下ＮＨ４ＯＡｃとの加熱によりキー中間体２−４に変換し得る。
４,５−ジ置換イミダゾール関連中間体の合成はスキーム２に記載のものに準じる。あるいは、これらのイミダゾール中間体を、ケトン２−８ａ(スキーム２ａ)から、ケトオキシム２−９ａへのニトロソ化(亜硝酸ナトリウム、ＨＣｌ)を介し、これをアンモニアまたは水酸化アンモニウムの存在下アルデヒド２−１.１または２−１.２と１−ヒドロキシイミダゾール２−４ａに環化することにより合成できる。亜リン酸トリエチルのような適切な還元剤での２−４ａの還元により、必須のイミダゾール２−４ｂを生じ得る。
スキーム３に示すとおり、ピロリジン環のＣ４位にヒドロキシ基置換を含む化合物３−１は、スキーム１〜２に示すとおり、ＵがＣＨ(ＯＨ)であるときの中間体１−２、１−３、１−４、１−５、１−７、２−２、２−４および２−６により説明し得る。Dess-Martinペルヨージナンのような種々の酸化剤による、所望により酢酸またはカンファースルホン酸のような酸の存在下の３−１の酸化により、ケトン３−２を得ることができる。アルコールからケトンへの酸化のためのさらなる反応材および条件は、Comprehensive Organic transformations, R. C. Larock Ed., Wiley-RCH, 1999, page 1236-1249に見ることができる。ついで、３−２をオレフィン３−３、オキシム３−４およびヒドラゾン３−５へのさらなる誘導体化のための普遍的中間体として使用し得る。３−２のオレフィン化は、種々のタイプのウィッティヒ反応またはピーターソン反応により実施でき、さらに詳細な反応材および条件は、Comprehensive Organic transformations, R. C. Larock Ed., Wiley-RCH, 1999, page 327-350に見ることができる。オレフィン３−３を、周知のシモンズ・スミスシクロプロパン化を介してシクロプロパン３−６に変換でき、さらに詳細な反応材および条件はName Reactions and Reagents in Organic Synthesis B. P. Munday, et al Ed., Wiley, 2005, page 600 and J. C. Lorenz, et al, J. Org. Chem., 2004, 69, 327およびそこに引用されている文献に見ることができる。
中間体１−２、２−４、２−４ｂまたはスキーム３の化合物の好適に置換されたアナログを前駆体として使用して、官能基または保護基の適切な操作および変換後大環状誘導体を製造できる。スキーム３ａにフェニル−イミダゾールアナログについて説明するとおりである。ケトン３−１ａ(ここで、Ｒａは場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアルケニル、場合により置換されていてよいアルキニルまたはアルコキシカルボニルである)の臭素化は、ブロマイド３−２ａに至り得る。ついで、後者を、市販の出発物質から製造した保護プロリン誘導体３−２.１ａ(ここで、ＰＧは保護基であり；Ｘは存在しないか、または酸素または置換アミノであり；Ｒ７ｘはＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ａａ、Ｒ７ｂまたはＲ７ｂａ由来であり；ここで、Ｒ７ｘは水素ではなく、場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアルケニル、場合により置換されていてよいアルキニル、アルコキシカルボニルであり得る)でエステル化して、ケトエステル３−３ａ(ここで、Ｒ７ｙはＸ−Ｒ７ｘであるかまたは官能基操作を介してＸ−Ｒ７ｘに由来する)を得て、これを、スキーム２に記載の化学反応を使用してイミダゾール３−４ａに変換できる。３−４ａのイミダゾール基を、所望により保護して３−５ａ(ここで、ＰＧａは保護基である)とし得る。３−４ａから３−５ａへの変換は、所望により１工程以上の官能基操作を含み、故に３−５ａにおけるＲｂは、官能基の交換によって３−４ａのＲａと同一または異なり得る。これらの変換工程は、アルキル化、エーテル化、エステル化、アミド化、還元、酸化、オレフィン化、ハロゲン化、オキシム化および／またはヒドロキシル化を含むが、これらに限定されない。化合物３−５ａを、３−６ａ(ここで、ＰＧｂは水素またはＰＧａである)に、１)３−５ａのピロリジンＰＧ基および所望によりイミダゾール保護ＰＧａ基を脱保護し、２)遊離したピロリジンアミン官能基を、標準的アシル化条件下のカルボン酸(Ｒ６ＣＯＯＨであって、Ｒ６は先に定義したとおりである)でのアシル化の２工程により変換でき、例えば、ＨＡＴＵのようなカップリング剤をＤＩＰＥＡのような有機塩基と組み合わせてこれに関して使用できる。ラセミまたは光学形態のアミノ酸類を含む種々のカルボン酸類は市販されているおよび／またはラセミまたは光学形態で合成可能であり、その内容を本明細書に引用して包含させるD. Seebach, et al, Synthesis, 2009, 1; C. Cativiela and M. D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18, 569; 2000, 11, 645; および1998, 9, 3517;およびBMSのC. Bachand, et al,による特許出願ＷＯ０８／０２１９２７に記載の実験実施例のレビューを参照のこと。３−５ａから３−６ａへの変換は所望により１工程以上の官能基操作を含み、故に３−６ａのＲ７ｚは、官能基の交換によって、３−５ａにおけるＲ７ｙと同一または異なり得る。３−４ａにおけるＲａとＲ７ｙ、３−５ａにおけるＲｂとＲ７ｙおよび３−６ａにおけるＲｂとＲ７ｚの２反応基のペアを、所望により触媒および／またはプロモーターの存在下、適当な反応条件下に分子内反応に付して、３−７ａ、３−８ａおよび３−９ａに見られる大環状構造を形成させ得る。この分子内環化を成功させるために使用できる反応は、エーテル化、エステル形成、還元的アミノ化、アミド形成、カルバメート形成、ウレア形成、閉環メタセシス、Ｐｄ触媒選択的クロスカップリング、オキシム化、種々のタイプのディールス・アルダー反応および／またはラジカル環化を含み得るが、これらに限定されない。所望により化合物３−７ａおよび３−８ａを、先に記載した化学反応に順ずる方法を使用して３−９ａに返還し得る。あるいは、３−４ａにおけるＲａとＲ７ｙの２反応基のペアを、３−１０ａで見られるケトエステル段階で上記の適当な反応条件下に分子内大環状化に付し得る。
大環状構造の形成に使用し得る方法の例をスキーム３ｂに記載し、ここで、ブロモフェニルイミダゾール３−２ｂを、上記方法を使用してケトン３−１ｂから得ることができる。３−２ｂをＤＩＢＡＬ−Ｈによりアルコール３−３ｂに還元でき、これは、次いで、さらなる変換のための普遍的中間体である。それ故に、３−４ｂを、３−３ｂから、臭化アリルおよび水素化ナトリウムのＤＭＦ中のアリル化により得ることができる。ジエン３−４ｂを、金属触媒閉環メタセシス(ＲＣＭ)を介して大環状オレフィン３−５ｂ(ここで、点線は存在しないかまたは単結合であり得る)に変換でき、これは当業者に周知である。同様に３−３ｂをプロパルギルブロマイドでアルキル化し、続いてオレフィン二重結合を酸化的に開裂して、アセチレンアルデヒド３−６ｂを得ることができる。３−６ｂにおけるアルデヒドをヒドロキシルアミンによりオキシムに変換し得て、これをインサイチュでＮＣＳ型反応材によりそのニトリルオキシドに変換でき、後者を三重結合と反応させて”クリック”反応を実行して、大環状イソキサゾール誘導体３−７ｂを得ることができる。あるいは３−３ｂを、化合物３−８ｂに１)アセテートのようなヒドロキシ基の保護；２)９−ＢＢＮでのヒドロホウ素化と、続く過ホウ酸ナトリウム酸化によるアルコールの産生；３)新たに産生したアルコールの、ヨウ素およびトリフェニルホスフィンを用いるアイオダイドへの変換；４)アイオダイドのナトリウムアジドによるアジドへの置換；５)アセテートの脱保護；および６)アジドからアミンへの還元の数工程により変換できる。３−８ｂにおける遊離ヒドロキシおよびアミノ基を、ＣＤＩ、ホスゲンなどの反応材によりカルバメート基に統合して、大環状カルバメート３−９ｂを得ることができる。
類似の方法を使用して、イミダゾール上以外の他の結合から大環状基を構築し得る。スキーム３ｃに記載するとおり、ここで、３−１ｃにおけるフェノールを７−ブロモ−１−ヘプタンのようなオレフィン二重結合含有ブロマイドでアルキル化して、３−２ｃを得ることができる。中間体３−２ｃを、上記と類似の化学反応を使用して、中間体ケトエステル３−３ｃおよびイミダゾール３−４ｃを介して大環状３−５ｃに変換できる。
手持ちのスキーム１〜３、２ａ、３ａ、３ｂおよび３ｃに記載のもののような種々の好適に置換されたイミダゾピリジン、ベンゾイミダゾール類およびイミダゾール類、本発明の化合物を、所望により適切な環状または非環状リンカーを伴うまたは環状または非環状リンカーの形成を伴う、２断片を連結するための種々のカップリング法または方法の組み合わせを介して製造し得る。該方法は、スティルカップリング、鈴木カップリング、薗頭カップリング、ヘックカップリング、ブッフバルトアミド化、ブッフバルトアミノ化、アミドカップリング、エステル結合形成、ウィリアムエーテル化、ブッフバルトエーテル化、アルキル化、種々の変法でのペリ環状反応などを含み得るが、これらに限定されない。
本発明の化合物の製造に使用し得る方法の例をスキーム４に記載する。アイオダイド４−１.１およびその対応するボロネート誘導体４−１.２のいずれも先に記載した方法に順ずる方法を使用して製造できる。ブロマイド３−５ｂを、Ｐｄ触媒存在下、鈴木条件下にボロネート４−１.２とカップリングして、コア構造４−２を製造し得る。次いで、化合物４−２は、上記方法を使用する表題化合物Ｉ−１へのさらなる誘導体化のための共通中間体として働き得る。ここで、Ｒ６’はＲ６と同じ定義を有するが、必ずしも同一ではない。
さらに別に、スキーム４ａに示すとおり、本発明の化合物(例えばＩ−１ａ)は、先に記載した方法を使用して、４−１.２ａおよび３−２ｂの鈴木カップリング後、キー中間体４−３にも由来し得る。化合物４−３を、ジ−オレフィン４−４に、先に記載した方法を使用するａ)アルコールへの選択的還元；ｂ)アリルエーテルへのアリル化；ｃ)ＢｏｃおよびＳＥＭ脱保護；およびｄ)Ｒ６でのキャッピングの数工程を介して変換し得る。先に記載したとおり、ジエン４−４を、大環状中間体４−５へのＲＣＭと、続く水素化条件下の脱Ｃｂｚおよびアシル誘導体でのキャッピングを介して表題化合物Ｉ−１ａに変換でき、全て、先に記載した方法を使用する。
さらに別に、類似のカップリング法を適用して、イミダゾール以外の他の結合から大環状基を構築し得る。スキーム５に記載するとおり、ブロマイド３−５ｃを、Ｐｄ触媒存在下、鈴木条件下にボロネート４−１.２とカップリングさせて、コア構造５−１を製造ｄけいる。次いで、化合物５−１は、表題化合物５−２へのさらなる誘導体化のための共通中間体として働き得る。
イミダゾール以外の５員ヘテロアリールを含む本発明の化合物は、スキーム１〜４および４ａに記載したものに順ずる方法を使用して製造し得る。例えば、所望の、好適に置換された５員ヘテロアリールを含むいくつかの中間体は、ＢＭＳのC. Bachand, et alによりＵＳ２００８／０３１１０７５Ａ１に公開されている。これらの中間体を次の表１３に記載する。
本発明の化合物の合成はベンゾイミダゾール類以外の５／６員縮合ヘテロアリール中間体を含み、種々の５／６員縮合ヘテロアリールは文献において知られている。他の５／６員縮合ヘテロアリール中間体の合成は、各構造の化学特性による。例えば、インドール中間体の典型的合成をスキーム６に記載する。市販のブロモヨードアニリン６−１を市販のアセチレン６−１.１と薗頭条件下にカップリングして、フェニルアセチレン６−２を得ることができる。後者を、銅触媒存在下の加熱またはマイクロ波条件下にインドール６−３に環化し得る。
本発明の化合物の合成に使用し得るいくつかの中間体および／または前駆体が次の特許公報に記載されている：ＷＯ２００９／１０２５６８Ａ１；ＷＯ２００９／１０２６３３Ａ１；ＷＯ２０１０／０６５６６８Ａ１；ＷＯ２０１０／０６５６７４Ａ１；ＷＯ２０１０／０６５６８１Ａ１；ＷＯ２０１０／０９６７７Ａ１；ＷＯ２０１０／１１１４８３Ａ１；ＷＯ２０１０／１１１５３４Ａ１；ＷＯ２０１０／１１１６７３Ａ１；ＷＯ２０１０／１２０９３５Ａ１；ＷＯ２０１０／１３２５３８Ａ１Ａ１；ＷＯ２０１０／１３２６０１Ａ１；ＷＯ２０１０／１３８３６８Ａ１；ＷＯ２０１０／１３８４８８Ａ１；ＷＯ２０１０／１３８７９０Ａ１；ＷＯ２０１０／１３８７９１Ａ１；ＷＯ２０１０／１４４６４６Ａ２；ＵＳ２０１０／０２１５６１８Ａ１；ＷＯ２０１１／００４２７６Ａ１；ＷＯ２０１１／０２８５９６Ａ１；ＷＯ２０１１／０６００００Ａ１；ＷＯ２０１１／０６６２４１Ａ１；ＷＯ２０１１／０７５４３９Ａ１；ＷＯ２０１１／０７５６１５Ａ１；ＷＯ２０１１／０９１４１７Ａ１；ＷＯ２０１１／１１２４２９；ＷＯ２０１１／１１９８５３；ＷＯ２０１１／１１９８５８；ＷＯ２０１１／１１９８６０；ＷＯ２０１１／１１９８７０；ＷＯ２０１１／１２７３５０；ＷＯ２０１１／１４９８５６；ＷＯ２０１１／１５０２４３；ＷＯ２０１１／１５３３９６；ＷＯ２０１１／１５４８７１；ＷＯ２０１１／１５６５４３；ＷＯ２０１１／１５６５７８；ＷＯ２０１１／１５６７５７Ａ；ＷＯ２０１２／００３６４２；ＷＯ２０１２／００９３９４；ＷＯ２０１２／０１３６４３；ＷＯ２０１２／０１８３２５；ＷＯ２０１２／０１８５３４；ＷＯ２０１２／０２００３６；ＷＯ２０１２／０２１５９１；ＷＯ２０１２／０２１７０４；ＷＯ２０１２／０２７７１２；ＷＯ２０１２／０３９７１７；ＷＯ２０１２／０４０３８９；ＷＯ２０１２／０４０９２３；ＷＯ２０１２／０４０９２４；ＷＯ２０１２／０４１０１４；ＷＯ２０１２／０４１２２７；ＷＯ２０１２／０４８４２１；ＷＯ２０１２／０５０８４８；ＷＯ２０１２／０５０８５０；ＷＯ２０１２０５０９１８；ＷＯ２０１２／０５１３６１；ＷＯ２０１２／０６１５５２；ＷＯ２０１２／０６８２３４；ＷＯ２０１２／０７４４３７；ＷＯ２０１２／０８３０４３；ＷＯ２０１２／０８３０４８；ＷＯ２０１２／０８３０５３；ＷＯ２０１２／０８３０５８；ＷＯ２０１２／０８３０５９；ＷＯ２０１２／０８３０６１；ＷＯ２０１２／０８３１６４；ＷＯ２０１２／０８３１７０；ＷＯ２０１２／０８７９７６；ＷＯ２０１２／１０９０８０；ＷＯ２０１２／１１６２５７；ＷＯ２０１２／１２２７１６；ＷＯ２０１２／１２３２９８；およびＷＯ２０１２／１２５９２６(これらは引用により本明細書に包含させる)。
化学官能の適切な細工および保護により、式(Ｉ)の化合物の合成は、上記および実施例部分に記載する方法に準じて達成できる。適切な保護基は、T W Greene and P G M Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed (1999), J Wiley and Sonsに見ることができるが、これらに限定されない。
本発明の化合物および製法は、次の実施例により、さらによく理解されよう。これらは説明のみを意図し、本発明の範囲を限定するものではない。また、開示した態様に対する種々の変更および修飾は当業者に明らかであり、化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または本発明の方法に関するものを含むが、これらに限定されない。このような変更および修飾は、本発明の精神および特許請求の範囲の記載から逸脱することなく行い得る。
本発明を種々の好ましい態様について記載しているが、これらに限定する意図はなく、むしろ当業者は、本発明の精神および特許請求の範囲の範囲内においてさらに変更および修飾することができる。
実施例８３
表題化合物を、実施例３４５の化合物(下記)から工程３３８ａ(下記)に記載のものに順ずる方法を使用して製造した。ESIMS m/z = 881.66 [M+H]+
実施例３４２
工程３４２ａ。(２Ｓ,４Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１,２−ジカルボキシレート(２.０ｇ、８.１５mmol)およびアリル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.５７ｇ、１６.３mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１４９mg、０.１６３mmol)およびｄｐｐｂ(１３９mg、０.３２６mmol)を添加した。これをｒｔで３０分間撹拌し、７５℃で２時間加熱した。冷却後これを濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ)に付して、所望の生成物を無色油状物として得た(２.２３ｇ、９６％)。1H NMR (CDCl3, δ, ppm):5.85 (m, 1 H), 5.24 (dd, 1H), 5.18 (dd, 1 H), 4.43 (m) and 4.27 (m) total 1 H, 4.08 (m, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.71 (s 3 H), 3.63 (m) and 3.59 (m) total 1 H, 3.49 (m, 1H), 2.28 (m, 2 H), 1.43 (s) and 1.38 (s, totally 9H)
工程３４２ｂ。工程３４２ａの化合物(１ｇ、３.５mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)および水(１０mL)溶液に、ＬｉＯＨ一水和物(１７７mg、４.２mmol)を添加した。これをｒｔで一夜撹拌し、濃縮した。粗製の物質を水に溶解した。濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、所望の化合物を明黄色油状物として得て(０.９６ｇ、定量的)、これを直接使用した。
工程３４２ｃ。エチル３−(４−ブロモフェニル)−３−オキソプロパノエート(５ｇ、１８.４mmol)の１,４−ジオキサン(２０mL)溶液を臭素(２.９５ｇ、１８.５mmol)で０℃で１.５時間処理した。これを蒸発させて、粗製の所望の生成物を黄色油状物として得て(６.５ｇ、定量的)、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (CDCl3) 7.88 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 5.59 (s, 1H), 3.31 (q, 2H), 2.27 (t, 3H)
工程３４２ｄ。工程３４２ｃの化合物(１.５３ｇ、４.４mmol)のアセトニトリル(２０mL)溶液に、３４２ｂの化合物(０.９６ｇ、３.５mmol)およびＤＩＰＥＡ(８mL)を添加した。混合物をｒｔで１４時間撹拌し、揮発物を留去した。粗製の物質をクロマトグラフィー(シリカ)で精製して、所望の化合物を黄色油状物として得た(１.４９ｇ、８０％)。ESIMS m/z = 540.11, 542.11 [M+H]+
工程３４２ｅ。工程３４２ｄの化合物(１.４９ｇ、２.７５mmol)のトルエン(３０mL)懸濁液に、酢酸アンモニウム(３.９ｇ、３０.３mmol)を添加した。混合物を１０５℃で１６時間撹拌し、冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、褐色スラリーを得て、これをクロマトグラフィー(シリカ)で精製して、所望の化合物を明黄色粉末として得た(６３５mg、４４％)。ESIMS m/z = 520.15, 522.15 [M+H]+
工程３４２ｆ。３４２ｅの化合物(６３５mg、１.２２mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、５４mg、１.３４mmol)を添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌し、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(０.２３mL、１.２８mmol)を添加した。これをｒｔでさらに３時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、褐色スラリーを得て、これをクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の化合物を明黄色油状物として得た(７２０mg、９１％)。ESIMS m/z = 650.03, 652.03 [M+H]+
工程３４２ｇ。工程３４２ｆの化合物(４６４mg、０.７１３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６mL)溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液(ヘキサン中１Ｍ、３.７mL、３.７mmol)を−７８℃で添加した。得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。酒石酸カリウムナトリウム水溶液(２０mLの水中２２ｇ)を滴下し、混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、褐色スラリーを得て、これをクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の化合物を明黄色油状物として得た(３０４mg、７０％)。ESIMS m/z = 608.30, 610.30 [M+H]+
工程３４２ｈ。工程３４２ｇの化合物(３７２mg、０.６１１mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に水素化ナトリウム(鉱油中６０％、４９mg、１.２２mmol)を添加した。混合物を１５分間撹拌し、臭化アリル(０.２１mL、２.４４mmol)を添加した。混合物をｒｔで３時間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、褐色スラリーを得て、これをクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の化合物を明黄色油状物として得た(３３１mg、８４％)。ESIMS m/z = 648.24, 650.24 [M+H]+
工程３４２ｉ。工程３４２ｈの化合物(１４５mg、０.２２３mmol)の１,４−ジオキサン(２mL)中の混合物に塩酸(１,４−ジオキサン中４Ｍ、３mL)を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、全揮発物を除去して、粗製の所望の生成物を黄色粉末として得て、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ESIMS m/z = 418.03, 420.03 [M+H]+
工程３４２ｊ。粗製の工程３４２ｉの化合物(最大０.２２３mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(５９mg、０.２６８mmol)のジオキサン(３mL)および水(３mL)中の混合物を、ＮａＨＣＯ３(８４mg、１mmol)で、２時間、ｒｔで処理し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、褐色スラリーを得て、これをクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の化合物を無色油状物として得た(７３mg、６４％２工程)。ESIMS m/z = 518.11, 520.11 [M+H]+
工程３４２ｋ。工程３４２ｊの化合物(５４mg、１０.４μmol)のトルエン(４０mL)溶液に、Zhan-1b触媒(２３mg、３.１μmol)を添加した。これを脱気し、Ｎ２下、１０８℃で１６時間加熱して、全揮発物を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で３回精製して、所望の化合物を黄褐色泡状物として得た(１６mg、３１％)。ESIMS m/z = 490.12, 492.12 [M+H]+
工程３４２ｌ。２,４’−ジブロモアセトフェノン(５.００ｇ、１８.０mmol)およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン(３.８７ｇ、１８.０mmol)のＣＨ３ＣＮ(６０mL)中の混合物に、トリエチルアミン(５.４０mL、３７.８mmol)をゆっくり添加した。混合物を出発物質が消失するまでｒｔで撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣を分配した(ＥｔＯＡｃ−水)。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、所望の化合物を明黄色泡状物として得た(６.７３ｇ、９１％)。1H NMR (CDCl3) 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 5.0, 8.5 Hz, 2H), 5.51, 5.16 (2d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.32, 5.28 (2d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.48, 4.40 (dd, J = 5.0, 8.5 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.46, 1.43 (2s, 9H)
工程３４２ｍ。工程３４２ｌの化合物(６.７３ｇ、１６.３mmol)のトルエン(１００mL)溶液に、酢酸アンモニウム(２５.１ｇ、０.３２７mol)を添加し、混合物を１００℃で１４時間加熱した。揮発物を留去し、残渣を分配した(ＥｔＯＡｃ−ＮａＨＣＯ３水溶液)。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、所望の化合物を黄色泡状物として得た(６.１０ｇ、９５％)。ESIMS m/z = 392.24, 394.24 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) 7.57 (bs, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
工程３４２ｎ。工程３４２ｍの化合物(１.００ｇ、２.５５mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１.３５ｇ、５.３３mmol)および酢酸カリウム(０.６４０ｇ、６.５３mmol)の１,４−ジオキサン(２０mL)中の混合物に、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.１４７ｇ、０.１２８mmol)を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２下、８０℃で１４時間加熱した。揮発物を留去し、残渣を分配した(ＥｔＯＡｃ−水)。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、所望の化合物を明黄色固体として得た(０.９７８ｇ、８７％)。ESIMS m/z = 440.39 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) 11.03, 10.55 (2s, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.06, 2.91 (2m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.35 (s, 12H)
工程３４２ｏ。工程３４２ｋの化合物(１６mg、３２.６μmol)および３４２ｎの化合物(３６.３mg、８２μmol)およびＮａＨＣＯ３(１４mg、０.１６７mmol)のＤＭＥ(２mL)およびＨ２Ｏ(０.７mL)中の混合物にＰｄ(ＰＰｈ３)４(７.５mg、６.５μmol)を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２下、９５℃で３時間加熱した。揮発物を留去し、残渣を分配した(ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏ)。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、表題化合物を明黄色固体として得た(１５mg、６４％)。ESIMS m/z = 723.41 [M+H]+
実施例３４３
工程３４３ａ。１−(４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル)エタノン(５００mg、２.３２mmol)および７−ブロモヘプト−１−エン(８２３mg、４.６５mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＮａＨＣＯ３(５９０ｇ、７mmol)を添加した。混合物を８０℃で３日間撹拌し、分配した(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：３)−Ｈ２Ｏ)。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、所望の化合物を明黄色油状物として得た(４９７mg、６６％)。1H NMR (CDCl3, δ, ppm) 7.61 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 2.60 (s, 3 H), 2.09 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.49 (m, 4 H)
工程３４３ｂ。工程３４３ａの化合物(４７９mg、１.５４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６mL)およびＴＥＡ(２mL)溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート(０.５６mL、３.０８mmol)を添加した。混合物をｒｔで一夜撹拌し、分配した(ＣＨＣｌ３−Ｈ２Ｏ)。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、帯褐色油状物を得た。それをＣＣｌ４に溶解し、−１５℃に冷却し、臭素(２４６mg、１.５４mmol)を滴下した。３０分間後、ＮａＨＳＯ３水溶液を添加し、分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、併せた有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、橙色油状物を得て、次工程で直接使用した。
工程３４３ｃ。工程３４３ｂの化合物(最大１.５４mmol)および３４２ｂの化合物(４４０mg、１.６２mmol)のアセトニトリル(６mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(１mL)を添加した。混合物をｒｔで一夜撹拌し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、所望の化合物を明黄色油状物として得た(２５６mg、２９％３工程)。ESIMS m/z = 580.29, 582.29 [M+H]+
工程３４３ｄ。工程３４３ｃの化合物(２５５mg、０.４４mmol)のトルエン(８mL)懸濁液に、酢酸アンモニウム(３７５mg、４.８３mmol)を添加した。混合物を１０５℃で１６時間撹拌し、冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、褐色スラリーを得て、これをクロマトグラフィー(シリカ)で精製して、所望の化合物を明黄色油状物として得た(１８２mg、７４％)。ESIMS m/z = 560.24, 562.24 [M+H]+
工程３４３ｅ。工程３４３ｄの化合物(１８０mg、０.３２mmol)のトルエン(１２０mL)溶液に、Zhan-1b触媒(２４mg、０.０３２mmol)を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２下、８０℃で２時間加熱し、２回目のZhan-1b触媒(１２mg、０.０１６mmol)を添加した。それをさらに１時間加熱し、揮発物を留去させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の化合物を黄色−褐色泡状物として得た(９２mg、５４％)。ESIMS m/z = 532.25, 534.24 [M+H]+
工程３４３ｆ。工程３４３ｅの化合物(９２mg、０.１７２mmol)および３４２ｎ(１１３mg、０.２５８mmol)およびＮａＨＣＯ３(５８mg、０.６８８mmol)のＤＭＥ(３mL)およびＨ２Ｏ(１mL)の混合物に、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２０.０mg、１７.２μmol)を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２下、９５℃で２時間加熱した。揮発物を蒸発させ、残渣を分配した(ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏ)。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を明黄色固体として得た(１１５mg、６４％)。ESIMS m/z = 765.52 [M+H]+
実施例３４４
工程３４４ａ。実施例３４２の化合物(１５mg、２０.７μmol)のＭｅＯＨ(１６mL)溶液に、水酸化パラジウム(炭素上２０wt％、５.０mg)を添加した。混合物を６０psi下に水素化し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ)で精製して、所望の化合物を明黄色固体として得た(１３.０mg、８７％)。ESIMS m/z = 725.25 [M+H]+
工程３４４ｂ。工程３４４ａの化合物(１３mg、１７.９μmol)の１,４−ジオキサン(０.５mL)溶液をＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(４Ｍ、１mL)でｒｔで１時間処理した。揮発物を留させて、粗製の所望の化合物を黄色固体として得て、これを次工程で直接使用した。
工程３４４ｃ。粗製の工程３４４ｂの化合物(最大１７.９μmol)および(Ｓ)−２−(メトキシカルボニルアミノ)−３−メチルブタン酸(ＷＯ２００８／０２１９２７に従い製造、６.５mg、３７.１μmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物をＨＡＴＵ(１３.５mg、３５.５μmol)でＤＩＰＥＡ(０.２mL)の存在下、３０分間、ｒｔで処理し、揮発物を留去させた。これをクロマトグラフィー(シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(７.５mg、２工程で５０％)。ESIMS m/z = 839.45 [M+H]+
実施例３４５
工程３４５ａ。所望の化合物を実施例３４３の化合物から、工程３４４ｂに記載した方法に順ずる方法を使用して製造した。ESIMS m/z = 565.39 [M+H]+
工程３４５ｂ。表題化合物を、工程３４１ａの化合物から、工程３４４ｃに記載した方法に順ずる方法を使用して製造した。ESIMS m/z = 879.59 [M+H]+
実施例１〜８２および８４〜３４１の表題化合物を上記化学反応を使用して製造し得る。
本発明はその好ましい態様を引用して特に示して記載しているが、形態および詳細にかかる種々の変更は、特許請求の範囲に包含される本発明の範囲内で実施され得る。

Claims (27)

  1. 式(Ｉ)
    〔式中、
    ＡおよびＢは各々独立して存在しないかまたはアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルケニルから成る群から独立して選択される単環式または多環式基であり、各々場合により置換されていてよく；
    Ｌは存在しないかまたは脂肪族基であり；好ましくは、ＬはＯ、−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｎ(Ｒ)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−およびヘテロ環式から成る群から選択され、各々場合により置換されていてよく；
    ここで、Ａ、ＢおよびＬの少なくとも１個は存在し；
    Ｚは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、１個以上の窒素原子を含む場合により置換されていてよい５員ヘテロアリールまたは単環式環または二環式環に縮合している場合により置換されていてよい５員ヘテロアリール(ここで、単環式環または二環式環は芳香族または非芳香族であり、単環式環または二環式環はＡ、ＬおよびＢの基の１個に結合し、５員ヘテロアリールは１個以上の窒素原子を含む)であり；好ましくは、Ｚは場合により置換されていてよいイミダゾリル、場合により置換されていてよいベンゾイミダゾリルまたは場合により置換されていてよいイミダゾピリジルであり；
    Ｇは存在しないかまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、１個以上の窒素原子を含む場合により置換されていてよい５員ヘテロアリールまたは単環式環または二環式環に縮合している場合により置換されていてよい５員ヘテロアリール(ここで、単環式環または二環式環は芳香族または非芳香族であり、単環式環または二環式環はＡ、ＬおよびＢの基の１個に結合し、５員ヘテロアリールは１個以上の窒素原子を含む)であり；
    Ｗは
    であり；
    Ｑは水素、
    であり；
    Ｙはこれぞれ独立してＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
    Ｒ１およびＲ１ａはこれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａはこれぞれ独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ８アルケニルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から選択され；好ましくは水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；あるいは、Ｒ３およびＲ４またはＲ３ａおよびＲ４ａは、これらが結合している炭素原子といったいとなって場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合により置換されていてよいヘテロ環を形成でき；
    Ｒ５およびＲ５ａは各々独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
    ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１個が−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＺ基に結合するか；またはＲ３、Ｒ４およびＲ５の１個が−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＢ基に結合し；ここで、Ｂ基は存在するか；あるいは、ここで、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａの１個がＧ基が存在するならば−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＧ基に結合するか；または、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａの１個がＡ基が存在するならば−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＡ基に結合し；さらに別に、ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１個が−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＺ基またはＢ基に結合し、かつＲ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａの１個が−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３のリンカーを介してＧ基またはＡ基に結合し；
    Ｌ１およびＬ３はこれぞれ各々独立して脂肪族基であるかまたはＬ１およびＬ３の一方は存在せず、かつＬ１およびＬ３の残りは脂肪族基であり；好ましくは、Ｌ１およびＬ３はこれぞれ独立して直鎖脂肪族基であるかまたはＬ１およびＬ３の一方は存在せず、かつＬ１およびＬ３の残りは直鎖脂肪族基であり；
    Ｌ２はこれぞれ存在しないかまたはアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルケニルから成る群から独立して選択され、各々場合により置換されていてよく；
    ここで、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−は一体となってリンカーを形成し；好ましくは、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−は一体となって６〜１６結合長のリンカーを形成し；
    Ｒ６はこれぞれＯ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、各々場合により置換されていてよく；
    ＵおよびＵａは各々独立して存在しないかまたは各々独立してＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２、ＮＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｃ(Ｏ)、保護カルボニル、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２、Ｃ(Ｒ７)２、Ｓｉ(Ｒ７)２、Ｃ(Ｒ７)２Ｃ(Ｒ７)２およびＣ＝Ｃ(Ｒ２)２から選択され；
    Ｒ２はこれぞれ独立して水素、ハロゲン、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールであり；
    Ｒ７は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、場合により置換されていてよいＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｓ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、場合により１個または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から選択され；
    あるいは２個のジェミナルＲ７基はこれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルまたは３〜７員ヘテロ環から成る群から選択されるスピロの場合により置換されていてよい３〜７員環基を形成し；
    Ｒ７ａ、Ｒ７ａａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｂａはこれぞれ各々独立して水素、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルから成る群から選択され；
    あるいは、ＣＨＲ７ａ−Ｕ、ＣＨＲ７ｂ−Ｕ、ＣＨＲ７ａａ−ＵａまたはＣＨＲ７ｂａ−Ｕａは、一体となって、ＣＨ＝ＣＨ、縮合し、かつ場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、縮合し、かつ場合により置換されていてよいアリールまたは縮合し、かつ場合により置換されていてよいヘテロ環から選択される基を形成でき；
    さらに別に、Ｕ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、これらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニルおよび４〜７員ヘテロ環から成る群から選択される、架橋した場合により置換されていてよい４〜７員環基を形成し；
    ここで、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＵの１個は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＺ基に結合するか；またはＲ７ａ、Ｒ７ｂおよびＵの１個は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＢ基に結合し；ここで、Ｂ基は存在するか；あるいは、ここで、Ｒ７ａａ、Ｒ７ｂａおよびＵａの１個はＧ基が存在するならば−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＧ基に結合するか；または、Ｒ７ａａ、Ｒ７ｂａおよびＵａの１個はＡ基が存在するならば−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＡ基に結合し；さらに別に、ここで、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＵの１個は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＺ基またはＢ基に結合し、かつＲ７ａａ、Ｒ７ｂａおよびＵａの１個は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介してＧ基またはＡ基に結合するか；あるいは、Ｕは−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介して基Ｒ６に結合するか；または
    あるいは、Ｕａは−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−のリンカーを介して基Ｒ６に結合する。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)
    により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)または(IIｄ)
    により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１およびＲ１ａが水素であり；
    ＹがＣ(Ｏ)であり；
    各Ｌが存在しないかまたがＯ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、ヘテロ環、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたがＣ２−Ｃ４アルキニルから成る群から選択され、各々場合により置換されていてよく；
    ＡおよびＢが各々独立して存在しないかまたが場合により置換されていてよいアリールまたが場合により置換されていてよいヘテロアリールであるか；またがＡ、ＬおよびＢが、一体となって下記群から選択されるリンカーを形成し：
    ここで、上記基の各々は場合により置換されていてよく；
    Ｌ１およびＬ３の各々が独立して直鎖脂肪族基であるかまたはＬ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が存在せず；
    ここで、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−は一体となって８〜１４結合長のリンカーを形成し；
    ＧおよびＺが各々独立して下記基から選択され：
    ここで、上記ヘテロアリール基の各々は場合により置換されていてよい、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 式(Ｉａ−１)、(Ｉａ−２)、(Ｉｂ−１)、(Ｉｂ−２)、(Ｉｃ−１)、(Ｉｃ−２)、(IIａ−１)、(IIａ−２)、(IIａ−３)、(IIａ−４)、(IIａ−５)、(IIａ−６)、(IIｂ−１)、(IIｂ−２)、(IIｂ−３)、(IIｂ−４)、(IIｂ−５)、(IIｂ−６)、(IIｃ−１)、(IIｃ−２)、(IIｃ−３)、(IIｃ−４)、(IIｃ−５)または(IIｃ−６)により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    〔式中、Ｘ１はそれぞれ独立してＮまたはＣＨであり；Ｘ２はそれぞれ独立してＮである。〕。
  6. 式(IIIａ)、(IIIｂ)、(IIIｃ)または(IIIｄ)
    〔Ｘ１はそれぞれ独立してＮまたはＣＨであり；Ｘ２はそれぞれＮであり；Ｘ３はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝Ｎである。〕
    により表される、請求項１に記載の化合物。
  7. 式(VIａ)、(VIｂ)、(VIｃ)または(VIｄ)
    〔式中、Ｘ１はそれぞれ独立してＮまたはＣＨであり；Ｘ２はそれぞれＮである。〕
    により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. が各々独立して
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. リンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が
    〔式中、ＲＸは水素、アミノ、ヒドロキシ、保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)であり；ＲＹは水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；上記基の各々は場合によりさらに置換されていてよい。〕
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 次の表に集めた化合物１〜３４５から選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. 請求項１に記載の化合物または該化合物の組み合わせまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体または添加物と共に含む、医薬組成物。
  12. ＲＮＡ含有ウイルスの複製阻害方法であって、該ウイルスと請求項１に記載の化合物または該化合物の組み合わせまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を接触させることを含む、方法。
  13. ＲＮＡ含有ウイルスによる感染症の処置または予防方法であって、このような処置を必要とする患者に請求項１に記載の化合物または該化合物の組み合わせまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
  14. ＲＮＡ含有ウイルスがＣ型肝炎ウイルスである、請求項１２に記載の方法。
  15. 宿主免疫モジュレーターおよび抗ウイルス剤またはこれらの組み合わせから成る群から選択される１種以上の薬物を併用投与する過程をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
  16. 宿主免疫モジュレーターがインターフェロン−アルファ、ペグ化−インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、コンセンサスインターフェロン、サイトカインおよびワクチンから成る群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  17. 抗ウイルス剤がウイルス複製と関連する宿主細胞機能の阻害によりＨＣＶ複製を阻害する、請求項１４に記載の方法。
  18. 抗ウイルス剤がウイルスゲノムのタンパク質を標的化することによりＨＣＶ複製を阻害する、請求項１４に記載の方法。
  19. 該抗ウイルス剤がＨＣＶウイルスタンパク質、複製過程またはこれらの組み合わせの阻害剤であり、該標的タンパク質または複製過程がヘリカーゼ、プロテアーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、アセンブリー、エントリーおよびＩＲＥＳから成る群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  20. 肝臓の硬変および炎症から選択されるＨＣＶ感染の症状を処置または軽減する薬物または薬物の組み合わせを共投与する過程をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
  21. Ｂ型肝炎(ＨＢＶ)感染が原因の疾患について患者を処置する１種以上の薬物を共投与する過程をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
  22. ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染が原因の疾患について患者を処置する１種以上の薬物を共投与する過程をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
  23. さらにインターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤または配列内リボソーム進入部位阻害剤から選択される薬物を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  24. さらにチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１０に記載の組成物。
  25. チトクロムＰ４５０モノキシゲナーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項２３に記載の組成物。
  26. 処置を必要とする対象におけるＣ型肝炎感染を処置する方法であって、該対象にチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩および請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を共投与することを含む、方法。
  27. 式(Ｉｅ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)
    〔−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−は一体となって６〜１０結合長のリンカーを形成する。〕
    で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
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