JP5628841B2 - C型肝炎ウイルスインヒビター - Google Patents
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Description
本願は、2009年2月27日に出願された米国特許仮出願第61/156,131号および2009年3月6日に出願された米国特許仮出願第61/158,071号の恩典を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書に援用される。
本発明は、新規の抗ウイルス剤に関する。より具体的には、本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)にコードされるNS5Aタンパク質の機能を阻害し得る化合物、かかる化合物を含む組成物、HCVウイルス複製の阻害方法、HCV感染の治療または予防方法および該化合物の作製方法に関する。
HCVの感染は、世界中でヒト肝増疾患の主な原因である。米国では、推定450万人が慢性的にHCVに感染している。急性感染のわずか30%が徴候を現すが、感染個体の85%より多くが、慢性で持続性の感染を発症する。HCVの治療コストは、1997年に米国で54億6000万ドルであったと推定される。世界規模では、2億人を超える人々が慢性的に感染していると推定される。HCV感染は、全慢性肝臓疾患の40〜60%、および全肝臓移植の30%の原因となる。慢性HCV感染は、米国では、全肝硬変、末期肝臓疾患、および肝臓癌の30%の原因となる。CDCは、HCVによる死亡者の数は2010年までに最小でも38,000人/年まで増加していると推定している。
本発明は、本明細書の以下に示される新規の抗ウイルス化合物、かかる化合物を含む医薬組成物および該化合物によるウイルス(特にHCV)感染の治療を必要とする被験体におけるウイルス感染の治療または予防方法に関する。本発明の化合物は、C型肝炎ウイルスの生活周期を阻害し、かつ抗ウイルス剤としても有用である。
(式中:
DおよびZはそれぞれ独立して非存在であるかまたは0〜8個の炭素原子を含む任意に置換された直鎖の脂肪族基であり;
AおよびEは、それぞれ独立して非存在であるかまたは独立してそれぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、複素環式、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8シクロアルケニルから選択される環式基であり;
Tは非存在であるかまたは任意に置換された脂肪族基であり;
A、D、E、TおよびZの1〜4個は非存在であり;
環Bは、5員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、任意に置換され;好ましくは5員ヘテロアリールは、1つ以上の窒素原子を含み;より好ましくは、基JにC結合し、基Z、E、T、AおよびDの1つであるイミダゾリルであり;
各出現でのR1は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたC1〜C4アルキル、-O-R11、-NRaRb、-C(O)R11、-CO2R11および-C(0)NRaRb;好ましくは、水素、ハロゲンおよび任意に置換されたC1〜C4アルキルからなる群より選択され;
各出現でのR11は、独立して水素または任意に置換されたC1〜C8アルキルであり;
各出現でのRaおよびRbは、それぞれ独立して水素、任意に置換されたC1〜C8アルキルおよび任意に置換されたC2〜C8アルケニルからなる群より選択されるか;またはRaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と共に任意に置換された複素環式または置換ヘテロアリール基を形成し;
各出現でのuは、独立して1、2または3であり;
QおよびJは独立して
から選択され;
各出現でのR3およびR4は、それぞれ独立して水素、任意に置換されたC1〜C8アルキル、任意に置換されたC2〜C8アルケニルおよび任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルからなる群;好ましくは水素または任意に置換されたC1〜C4アルキルから選択されるか;代替的に、R3およびR4はそれらが結合する炭素原子と共に任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルまたは任意に置換された複素環式を形成し得;
各出現でのR5は、独立して水素、任意に置換されたC1〜C8アルキルまたは任意に置換されたC3〜C8シクロアルキル;好ましくは水素または任意に置換されたC1〜C4アルキルであり;
各出現でのR6は、独立して-C(O)-R12、-C(O)-C(O)-R12、-S(O)2-R12および-C(S)-R12からなる群、好ましくは-C(O)-R12、より好ましくは任意に置換されたアミノ酸アシルから選択され;
各出現でのR12は、独立して-O-R11、-NRaRb、-R13および-NRcRd、好ましくは任意に置換されたC1〜C8アルキルおよび-O-R11からなる群より選択され;
各出現でのR13は、独立して水素、それぞれ任意に置換されたC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルケニル、複素環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;好ましくは任意に置換されたC1〜C8アルキル;より好ましくはアミノ、ヒドロキシ、任意に置換されたフェニル、保護アミノまたはO(C1〜C4アルキル)で任意に置換されたC1〜C8アルキルであり;
各出現でのRcおよびRdはそれぞれ独立して水素、-R13、-C(O)-R13、-C(O)-OR13、-S(O)2-R13、-C(O)N(R13)2および-S(O)2N(R13)2からなる群より選択され;
mは0、1または2、好ましくは1であり;
nは1、2、3または4、好ましくは1または2であり;
各出現でのXは独立して、O、S、S(O)、SO2およびC(R7)2、好ましくはCH2またはCHR7から選択され、mが0であるとすると、XはC(R7)2であり;
各出現でのR7は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、-O-R11、-NRaRb、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換された-C1〜C4アルキルからなる群;好ましくは水素、メチルまたはハロゲン化ら選択されるか;または2つの隣接するR7基は、それらが結合する2つの隣接する原子と共に縮合して任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルまたは任意に置換された複素環式環;好ましくは縮合して任意に置換されたシクロプロピルを形成するか;代替的に一対の2つのR7基は、それらが結合する炭素原子と共にスピロ、任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルまたは任意に置換された複素環式環;好ましくはスピロ、任意に置換されたシクロプロピルを形成する)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
(式中:
DおよびZはそれぞれ独立して非存在であるかまたは0〜8個の炭素原子を含む任意に置換された直鎖脂肪族基であり;
AおよびEは、それぞれ独立して非存在であるか、または独立してそれぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、複素環式、C3〜C8シクロアルキルおよびC3〜C8シクロアルケニルから選択され;
Tは非存在であるかまたは任意に置換された脂肪族基であり;
A、D、E、TおよびZの1〜4個は非存在であり;
環Bは、5員ヘテロアリールまたは5/6員縮合ヘテロアリールであり、前記5/6員縮合ヘテロアリールの6員環は基Z、E、T、AおよびDの1つに結合され、前記5/6員縮合ヘテロアリールの5員環は基Jに結合され、1つ以上の窒素原子を含み、前記5員ヘテロアリールまたは5/6員縮合ヘテロアリールは任意に置換され;好ましくはイミダゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり、前記イミダゾリルまたはベンゾイミダゾリルは基Jと基Z、E、T、AおよびDの1つにC結合し;
環Gは、ベンゾイミダゾリル以外の5/6員縮合ヘテロアリールであり、前記前記5/6員縮合ヘテロアリールの6員環は、基D、A、T、EおよびZの1つに結合し、前記5/6員縮合ヘテロアリールの5員環は、基Qに結合し、1つ以上の窒素原子を含み、前記5/6員縮合ヘテロアリールは任意に置換され;
QおよびJはそれぞれ独立して
から選択され;
各出現でのR3およびR4は、それぞれ独立して水素、任意に置換されたC1〜C8アルキル、任意に置換されたC2〜C8アルケニルおよび任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルからなる群;好ましくは水素または任意に置換されたC1〜C4アルキルから選択されるか;代替的にR3およびR4は、それらが結合する炭素原子と共に任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルまたは任意に置換された複素環式を形成し得;
各出現でのR5は、独立して水素、任意に置換されたC1〜C8アルキルまたは任意に置換されたC3〜C8シクロアルキル;好ましくは水素または任意に置換されたC1〜C4アルキルであり;
各出現でのR6は、独立して-C(O)-R12、-C(O)-C(O)-R12、-S(O)2-R12および-C(S)-R12からなる群より選択され、好ましくは-C(O)-R12、より好ましくは任意に置換されたアミノ酸アシルであり;
各出現でのR12は、独立して-O-R11、-NRaRb、-R13および-NRcRd、好ましくは任意に置換されたC1〜C8アルキルおよび-O-R11からなる群より選択され;
各出現でのR11は、独立して水素または任意に置換されたC1〜C8アルキルであり;
各出現でのRaおよびRbは、それぞれ独立して水素、任意に置換されたC1〜C8アルキルおよび任意に置換されたC2〜C8アルケニルからなる群より選択されるか;またはRaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と共に、任意に置換された複素環式または任意に置換されたヘテロアリール基を形成し得;
各出現でのR13は、独立して水素、それぞれ任意に置換されたC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルケニル、複素環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;好ましくは任意に置換されたC1〜C8アルキル;より好ましくはアミノ、ヒドロキシ、任意に置換されたフェニル、保護アミノまたはO(C1〜C4アルキル)で任意に置換されたC1〜C8アルキルであり;
各出現でのRcおよびRdは、それぞれ独立して水素、-R13、-C(O)-R13、-C(O)-OR13、-S(O)2-R13、-C(O)N(R13)2および-S(O)2N(R13)2からなる群より選択され;
mは0、1または2、好ましくは1であり;
nは1、2、3または4、好ましくは1または2であり;
各出現でのXは、独立してO、S、S(O)、SO2およびC(R7)2、好ましくはCH2またはCHR7から選択され、mが0であるとすると、XはC(R7)2であり;
各出現でのR7は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、-O-R11、-NRaRb、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換された-C1〜C4アルキルからなる群;好ましくは水素、メチルまたはハロゲンから選択されるか;または2つの隣接するR7基は、それらが結合する2つの隣接する原子と共に縮合した任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルまたは任意に置換された複素環式環;好ましくは縮合した任意に置換されたシクロプロピルを形成するか;代替的に一対の2つのR7基は、それらが結合する炭素原子と共にスピロ、任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルまたは任意に置換された複素環式環;好ましくはスピロ、任意に置換されたシクロプロピルを形成する)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の化合物は、例えばHCVなどのRNA含有ウイルスの複製の阻害に有用性を有する。RNA含有ウイルスの複製の阻害および/またはHCV感染の治療もしくは予防に有用な他の化合物は、発明の名称「Linked Dibenzimidazole Antivirals」で2010年2月9日に出願された共出願の米国特許出願第12/702,673号;発明の名称「Linked Dibenzimidazole Derivatives」で2010年2月9日に出願された米国特許出願第12/702,692号;発明の名称「Linked Dibenzimidazole Derivatives」で2010年2月9日に出願された米国特許出願第12/702,802号;発明の名称「Linked Diimidazole Antivirals」で2010年2月17日に出願された米国特許出願第12/707,190号;発明の名称「Linked Diimidazole Derivatives」で2010年2月17日に出願された米国特許出願第12/707,200号;および発明の名称「Hepatitis C Virus Inhibitors」で2010年2月17日に出願された米国特許出願第12/707,210号に記載されており、それぞれの内容は、参照により本明細書に明白に援用される。
特定の局面において、本発明は、上述の式(1-I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、A、D、E、T、Z、Q、J、uおよびR1は、式(1-I)に先に規定されたとおりであり、環B1は、JとZ、E、T、AおよびDの1つにC結合した5員ヘテロアリールである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、A、D、E、T、Z、Q、J、uおよびR1は、式(1-I)に先に規定されたとおりであり、環B2は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され;環B2は、JとZ、E、T、AおよびDの1つにC結合する)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、A、D、E、T、Z、環B、X、u、m、n、R1、R3、R4、R5、R6およびR7は、式(1-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、A、D、E、T、Z、環B、R3、R4、R5およびR12は、式(1-I)に先に規定されたとおりであり、X1は独立してCH2、CHF、CH(OH)またはCF2である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、A、D、E、T、Z、環B、R3、R5およびR12は、式(1-I)に先に規定されたとおりである)
で表される。
(式中、A、D、E、T、Z、環BおよびR11は、式(1-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、A、D、E、T、Z、環B、RaおよびRbは、式(1-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、A、D、E、T、Z、環B、RcおよびRdは、式(1-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、A、D、E、T、Z、環BおよびR13は、式(1-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、A、D、E、T、Z、環Bは、式(1-I)に先に規定されたとおりであり、各出現でのR13aは、独立して任意に置換されたC1〜C8アルキル;好ましくはアミノ、ヒドロキシ、フェニル、保護アミノまたはO(C1〜C4アルキル)で任意に置換されたC1〜C8アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、Q、J、環B、uおよびR1は、式(1-I)に先に規定されたとおりであり、Tは存在し、式(1-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、Q、J、環B、uおよびR1は、式(1-I)に先に規定されたとおりであり、Aは存在し、式(1-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、Q、J、環B、uおよびR1は、式(1-I)に先に規定されたとおりであり、T1は、任意にオレフィン二重結合およびアルキン三重結合の1つ以上を含み、任意にO、N(R11)、C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)N(R11)、OC(O)O、OC(O)N(R11)、S(O)2N(R11)、N(R11)C(O)N(R11)、N(R11)C(O)C(O)N(R11)、N(R11)S(O)2N(R11)、C(O)N(R11)S(O)2およびC(O)N(R11)S(O)2N(R11)からなる群より選択される1つ以上の基をさらに含む直鎖脂肪族基である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、Q、J、環B、uおよびR1は、式(1-I)で先に規定されたとおりであり、T2は、C3〜C8シクロアルキルまたはC3〜C8シクロアルケニルを含み、任意にオレフィン二重結合およびアルキン三重結合の1つ以上を含み、任意にO、N(R11)、C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)N(R11)、OC(O)O、OC(O)N(R11)、S(O)2N(R11)、N(R11)C(0)N(R11)、N(R11)S(O)2N(R11)、N(R11)C(O)C(O)N(R11)、C(O)N(R11)S(O)2およびC(O)N(R11)S(O)2N(R11)からなる群より選択される1つ以上の基をさらに含む脂肪族基である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、Q、J、環B、uおよびR1は、式(1-I)に先に規定されたとおりであり;式(1-IIIa-1)中、AおよびTはそれぞれ存在し、式(1-I)に先に規定されたとおりであり;式(1-IIIa-2)において、TおよびEは、それぞれ存在し式(1-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、nは1または2であり;Tは非存在であるかまたは任意に置換されたC2〜C4アルケニルまたは任意に置換されたC2〜C4アルキニルであり;Eはそれぞれ任意に置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり;各出現でのXは、独立してCH2、CHF、CH(OH)、CHMe、CF2またはC(R7)2であり;ここで各出現でのR7は、独立して水素またはメチルであるか;代替的に一対の2つのR7基はそれらが結合する炭素と共にスピロ、任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルを形成するか;さらに代替的に、隣接する2つのR7基は、それらが結合する隣接する2つの原子と共に縮合して任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルを形成し;各出現でのR12は、独立して、任意に置換されたC1〜C8アルキルである)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。特定の局面において、本発明は、式(1-IIIa-3)(式中、各出現でのR12は、独立して、-NHCO2(C1〜C4アルキル)またはO(C1〜C4アルキル)で置換されたC1〜C8アルキルである)の化合物である。
(式中、nは1または2であり;各出現でのXは、それぞれ独立してCH2、CHF、CH(OH)、CHMe、CF2またはC(R7)2であり;ここで各出現でのR7は、独立して、水素またはメチルであるか;代替的に、隣接する2つのR7基は、それらが結合する炭素と共にスピロシクロプロピルを形成するか;さらに代替的に、2つの一角R7基は、それらが結合する2つの隣接する原子と共に、縮合シクロプロピルを形成し;各出現でのR12は、独立してアミノ、ヒドロキシ、保護アミノまたはO(C1〜C4アルキル)で任意に置換されたC1〜C8アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、Q、J、環B、uおよびR1は先に規定されたとおりであり;AおよびEはそれぞれ存在して式(1-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、環B1、Q、J、uおよびR1は式(1-I)に先に規定されたとおりであり;式(1-IVa-1)において、A、DおよびTはそれぞれ存在し、式(1-I)に先に規定されたとおりであり;式(1-IVa-2)において、E、TおよびZはそれぞれ存在し、式(1-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、環B1、Q、J、uおよびR1は、式(1-I)に先に規定されたとおりであり;A、EおよびTは、それぞれ存在し、式(1-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、環B1、Q、J、uおよびR1は、式(1-I)に先に規定されたとおりであり;式(1-Va-1)において、D、A、TおよびEはそれぞれ存在し、式(1-I)に先に規定されたとおりであり;式(1-Va-2)において、A、E、TおよびZは、それぞれ存在して式(1-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
は、独立して以下の基:
で示される。
本発明は、上述の式(2-I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、A、D、E、環G、T、Z、QおよびJは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、環B1は、任意に置換された5員ヘテロアリールであり;環B1は、JとZ、E、T、AおよびDの1つにC結合する)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。いくつかの局面において、環B1は、1つ以上の窒素原子を含む任意に置換された5員ヘテロアリールである。
(式中、A、D、E、環G、T、Z、QおよびJは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、環B2は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され;環B2は、JとZ、E、T、AおよびDの1つのそれぞれにC結合する)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式、A、D、E、環G、T、Z、QおよびJは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、環B3は、任意に置換された5/6員ヘテロアリールであり、ここで、前記5/6縮合ヘテロアリールの6員環は、基Z、E、T、AおよびDの1つにC結合し、5員環は、基JにC結合して1つ以上の窒素原子を含む)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、A、D、E、環G、T、Z、QおよびJは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、環B4は
からなる群より選択される)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、A、環B、D、E、T、Z、QおよびJは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、環G1は、ベンゾイミダゾリル以外の任意に置換された5/6縮合ヘテロアリールであり、6員環は、基D、A、T、EおよびZの1つにC結合し、5員環は、基JにC結合し、1つ以上の窒素原子を含む)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、A、環B、D、E、T、Z、QおよびJは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、環G2は、
からなる群より選択される)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、A、D、E、環B、環G、T、Z、X、m、n、R3、R4、R5、R6およびR7は、式(2-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、A、環B、D、E、環G、T、Z、R3、R4、R5およびR12は、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、X1は独立して、CH2、CHF、CH(OH)またはCF2である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、A、B、D、E、G、T、Z、R3、R5およびR12は、式(2-I)に先に規定されたとおりである)
により表される。
(式中、A、D、E、T、Z、環B、環GおよびR11は、式(2-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、A、環B、D、E、環G、T、Z、RaおよびRbは、式(2-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、A、環B、D、E、環G、T、Z、RcおよびRdは、式(2-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、A、環B、D、E、環G、T、ZおよびR13は、式(2-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、A、環B、D、E、環G、TおよびZは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、各出現でのR13aは、独立して、任意に置換されたC1〜C8アルキル;好ましくはアミノ、ヒドロキシ、フェニル、保護アミノまたはO(C1〜C4アルキル)で任意に置換されたC1〜C8アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、Q、J、環Bおよび環Gは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、Tは存在し、式(2-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、Q、J、環Bおよび環Gは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、Aは存在し、式(2-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、Q、J、環Bおよび環Gは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、T1は、任意にオレフィン二重結合、アルキン三重結合、O、N(R11)、C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)N(R11)、OC(O)O、OC(O)N(R11)、S(O)2N(R11)、N(R11)C(0)N(R11)、N(R11)C(O)C(O)N(R11)、N(R11)S(O)2N(R11)、C(O)N(R11)S(O)2およびC(O)N(R11)S(O)2N(R11)の1つ以上を含む、直鎖脂肪族基である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、Q、J、環Bおよび環Gは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、T2は、C3〜C8シクロアルキルまたはC3〜C8シクロアルケニルを含み、任意にオレフィン二重結合、アルキン三重結合、O、N(R11)、C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)N(R11)、OC(O)O、OC(O)N(R11)、S(O)2N(R11)、N(R11)C(O)N(R11)、N(R11)S(O)2N(R11)、N(R11)C(O)C(O)N(R11)、C(O)N(R11)S(O)2およびC(O)N(R11)S(O)2N(R11)の1つ以上を含む、脂肪族基である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、Q、J、環Bおよび環Gは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり;式(2-IIIa-1)において、AおよびTはそれぞれ存在し、式(2-I)に先に規定されたとおりであり;式(2-IIIa-2)において、TおよびEは存在し、式(2-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、環Gは式(2-I)に先に規定されたとおりであり;nは、1または2であり;Tは、非存在であるかまたは任意に置換されたC2〜C4アルケニルもしくは任意に置換されたC2〜C4アルキニルであり;Eは、それぞれ任意に置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり;各出現でのXは、独立して、CH2、CHF、CH(OH)、CHMe、CF2またはC(R7)2であり;ここで各出現でのR7は、独立して、水素またはメチルであるか;代替的に、一対の2つのR7基は、それらが結合する炭素と共に、スピロ、任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルを形成するか;さらに代替的に、隣接する2つのR7基は、それらが結合する2つの隣接する原子と共に、縮合して任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルを形成し得;各出現でのR12は、独立して任意に置換されたC1〜C8アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、環Gは、イミダゾルピリジルであり;nは、1または2であり;各出現でのXは、それぞれ独立して、CH2、CHF、CH(OH)、CHMe、CF2またはC(R7)2であり;ここで各出現でのR7は、独立して、水素またはメチルであるか;代替的に一対の2つのR7基は、それらが結合する炭素と共に、スピロシクロプロピルを形成するか;さらに代替的に、2つの隣接するR7基は、それらが結合する2つの隣接する原子と共に、縮合シクロプロピルを形成し得;各出現でのR12は、独立して、アミノ、ヒドロキシ、保護アミノまたはO(C1〜C4アルキル)で任意に置換されたC1〜C8アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、Q、J、環Bおよび環Gは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり;AおよびEは、それぞれ存在し、式(2-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、Q、J、環Bおよび環Gは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり;式(2-IVa-1)において、D、AおよびTは、それぞれ存在し、式(2-I)に先に規定されたとおりであり;式(2-IVa-2)において、E、TおよびZは、それぞれ存在して、式(2-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、Q、J、環Bおよび環Gは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり;A、EおよびTは、それぞれ存在して式(2-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(式中、Q、J、環Bおよび環Gは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり;式(2-Va-1)において、D、A、TおよびEは、それぞれ存在して式(2-I)に先に規定されたとおりであり;式(2-Va-2)において、A、E、TおよびZは、それぞれ存在して、式(2-I)に先に規定されたとおりである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
は、独立して、以下の基:
の1つで示される。
本発明を説明するために使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される場合、具体的に限定されなければ、個々にまたは大きな群の一部としてのいずれかで用語に適用される。
本発明の医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と共に調剤された、治療有効量の本発明の化合物を含む。
本発明の化合物の阻害量または投薬量は、約0.01mg/kg〜約500mg/kgであるか、代替的には約1〜約50mg/kgである。阻害量または投薬量はまた、投与経路および他の薬剤との併用の可能性に依存して異なり得る。
抗ウイルス剤による長期治療の後にHCVの薬剤耐性変異体が出現し得ることを理解されたい。薬剤耐性は、ウイルス複製に使用される酵素などのタンパク質をコードする遺伝子の変異により、最も典型的に、かつHCV、RNAポリメラーゼ、プロテアーゼ、またはヘリカーゼの場合に最も典型的に生じる。
スキームおよび実施例の説明に使用され得る略語は以下の通り:Ac アセチル;AcOH 酢酸;AIBN アゾビスイソブチロニトリル;BINAP 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル;BoC2O ジ-tert-ブチル-ジカーボネート;Boc t-ブトキシカルボニル;Bpoc 1-メチル-1-(4-ビフェニルイル)エチルカルボニル;BtOH 1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール;Bz ベンゾイル;Bn ベンジル;BocNHOH tert-ブチルN-ヒドロキシカルバメート;t-BuOK カリウムtert-ブトキシド;Bu3SnH 塩酸トリブチルスズ;BOP (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;ブライン 塩化ナトリウム水溶液;Cbz カルボベンジルオキシ;CDI カルボニルジイミダゾール;CH2Cl2 ジクロロメタン;CH3 メチル;CH3CN アセトニトリル;Cs2CO3 炭酸セシウム;CuCl 塩化銅(I);CuI ヨウ化銅(I);dba ジベンジリデンアセトン;dppb ジフェニルホスフィノブタン;DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン;DCC N,N'-ジクロロジシクロヘキシルカルボジイミド;DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート;DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート;DIBAL-H 塩酸ジイソブチルアルミニウム;DIPEAまたは(i-Pr)2EtN N,N-ジイソプロピルエチルアミン;デス-マーペルヨージナン 1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン;DMAP 4-ジメチルアミノピリジン;DME 1,2-ジメトキシ-エタン;DMF N,N-ジメチルホルムアミド;DMSO ジメチルスルホキシド;DMT ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチルまたはジメトキシトリチル;DPPA ジフェニルホスホリルアジド;EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド;EDC HCl N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N'-塩酸エチルカルボジイミド;EtOAc 酢酸エチル;EtOH エタノール;Et2O ジエチルエーテル;Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル;Grubbs-1触媒 ベンジリデン-ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム;HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;HCl 塩化水素;HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;K2CO3 炭酸カリウム;n-BuLi n-ブチルリチウム;i-BuLi i-ブチルリチウム;t-BuLi t-ブチルリチウム;PhLi フェニルリチウム;LDA リチウムジイソプロピルアミド;LiTMP リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジネート;MeOH メタノール;Mg マグネシウム;MOM メトキシメチル;Ms メシルまたは-SO2-CH3;Ms2O 無水メタンスルホン酸またはメシル酸無水物;NaBH4 ホウ化水素ナトリウム;NaBH3CN シアノホウ化水素ナトリウム;NaN(TMS)2 ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド;NaCl 塩化ナトリウム;NaH 水素化ナトリウム;NaHCO3 重炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム;Na2CO3 炭酸ナトリウム;NaOH 水酸化ナトリウム;Na2SO4 硫酸ナトリウム;NaHSO3 亜硫酸ナトリウムまたは硫酸水素ナトリウム;Na2S2O3 チオ硫酸ナトリウム;NH2NH2 ヒドラジン;NH4HCO3 重炭酸アンモニウム;NH4Cl 塩化アンモニウム;NMMO N-メチルモルホリンN-オキシド;NaIO4 過ヨウ素酸ナトリウム;Ni ニッケル;OH ヒドロキシル;OsO4 四酸化オスミウム;Pd パラジウム;Ph フェニル;PMB p-メトキシベンジル;POPd 二水素ジクロロビス(ジ-tert-ブチルホスフィナイト-κP)パラデート(II);Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0);Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0);PdCl2(PPh3)2 トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II);Pt 白金;Rh ロジウム;rt 室温;Ru ルテニウム;SEM (トリメチルシリル)エトキシメチル;TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド;TBS tert-ブチルジメチルシリル;TEAまたはEt3N トリエチルアミン;Teoc 2-トリメチルシリル-エトキシ-カルボニル;TFA トリフルオロ酢酸;THF テトラヒドロフラン;TMEDA N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン;TPPまたはPPh3 トリフェニルホスフィン;Troc 2,2,2-トリクロロエチルカルボニル;Ts トシルまたは-SO2-C6H4CH3;TS2O 無水トルイルスルホン酸またはトシル酸無水物;TsOH p-トルイルスルホン酸;TMS トリメチルシリル;あるいはTMSCl 塩化トリメチルシリルである。
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物が調製され得る方法を図示する以下の合成スキームと組み合わせてよりよく理解されよう。開始材料は市販の供給源から入手し得るか、または当業者に公知の充分に確立された文献の方法により製造され得る。先に規定された化合物は、以下に示される合成において適切な反応物および薬剤を置換することで合成され得ることが当業者には容易に明白であろう。選択的な保護および脱保護工程、ならびに該工程自体の順序は、以下の合成を成功裡に完了させるために変形物の性質に応じて、順序を変更して実施することができることも当業者には容易に明らかであろう。以下で特に示されなければ、変形物は上述のとおりである。
i) 式(1-II-a):
(式中:Eは任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;T、X、n、u、R1およびR7は請求項1に記載される通りであり;
ZaおよびZbはそれぞれ独立して、アミノ保護基または-C(O)-R12であり;R12は、アミノ、ヒドロキシ、保護アミノまたはO(C1〜C4アルキル)で任意に置換されたC1〜C8アルキルである)
の化合物を、遷移金属触媒化クロスカップリング反応により調製する工程;
ii) ZaまたはZbがアミノ保護基である場合、式(1-II-a)の化合物を完全にまたは選択的に脱保護して対応する式(1-II-b):
(式中、Zcは、水素、アミノ保護基または-C(O)-R12である)
のアミンを得る工程;
iii) 式(1-II-b)の化合物の放出されたアミノ基をLG-C(O)-R12(式中、LGは離脱基である)でキャッピングして、式(1-II-c):
(式中、Zdは、アミノ保護基-C(O)-R12である)
の化合物を得る工程;および
iv)脱保護およびキャッピング(工程ii〜iii)の反応を繰り返して、式(1-II-d):
の化合物を得る工程
を含む、式(1-I)の化合物の作製方法である。
i. 遷移金属触媒化クロスカップリング反応により式(2-II-a):
(式中、E、G、T、X、n、u、v、R1およびR7は、請求項22に記載される通りであり;ZaおよびZbは、それぞれ独立してアミノ保護基または-C(O)-R12であり;R12は、アミノ、ヒドロキシ、保護アミノまたはO(C1〜C4アルキル)で任意に置換されたC1〜C8アルキルである)
の化合物を調製する工程;
ii. ZaまたはZbがアミノ保護基である場合、式(2-II-a)の化合物を完全にまたは選択的に脱保護して、式(2-II-b):
(式中、Zcは、水素、アミノ保護基または-C(O)-R12である)
の対応するアミンを得る工程;
iii. 式(2-II-b)の化合物の放出されたアミノ基をLG-C(O)-R12(式中、LGは離脱基である)でキャッピングして、式(2-II-c):
(式中、Zdはアミノ保護基-C(O)-R12である)
の化合物を得る工程;および
iv. 脱保護およびキャッピング(工程v〜vii)の反応の流れを繰り返して、式(2-II-d):
の化合物を得る工程を含む、式(2-I)の化合物の作製方法である。
本発明の化合物および方法は、例示のみを意図し、発明の範囲の限定を意図しない以下の実施例と関連してより良好に理解されよう。開示される態様についての種々の変更および改変は当業者にとって明白であり、限定されることなく、本発明の化学構造、置換基、誘導体、形成および/または方法に関するものを含むかかる変更および改変は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされ得る。
工程1-1a. N-Boc-L-プロリン(5.754g、26.7mmol)およびTEA(3.73mL、26.7mmol)のTHF(60mL)中、-20℃の混合物を、エチルクロロホルメート(2.55mL、26.7mmol)で30分間処理し、その後THF(20mL)中の4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(5.00g、26.7mmol)をゆっくり添加した。次いで、それを-20℃で1時間静置し、次いで、ゆっくりrtまで温め、rtで一晩攪拌した。揮発物を蒸発させ、残渣を分離した(EtOAc-水)。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過および蒸発して、暗褐色泡状物として粗製の所望の化合物を得た(10.7g)。ESIMS m/z = 384.18, 386.18 [M+H]+.
工程1-2a. 実施例1-1の化合物(20.0mg、33.4μmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中の溶液を、1,4-ジオキサン中HCl(4M、4mL)で、rtで30分間処理した。揮発物を蒸発させ、黄色固体として所望の粗製化合物を得、これを次の工程に直接使用した。ESIMS m/z = 399.35 [M+H]+.
工程1-1-1a. 工程1-1dの化合物(0.559g、1.425mmol)、トリメチルシリル-アセチレン(0.60ml、4.275mmol)、CuI(28.5mg、0.150mmol)およびPd(PPh3)2Cl2 (80.0mg、0.114mmol)のEt3N(15mL)中の混合物を、N2下で、80℃で6時間加熱して、その後蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチルおよび酢酸エチル中1% Et3N)で精製して、黄色泡状物として所望の化合物を得た(0.484g、83%)。ESIMS m/z = 410.24 [M+H]+.
工程1-2-1a. 実施例1-1-1の化合物(48.3mg、0.0776mmol)の1,4-ジオキサン(1.5mL)中の溶液を、1,4-ジオキサン中HCl(4M、6mL)で、rtで30分間処理した。揮発物を蒸発させて、黄色固体として所望の化合物を得て、これを次の工程に直接使用した。
実施例1-2-1の化合物(23.0mg、0.0286mmol)のエタノール(2mL)中の溶液を、Pd(OH)2(炭素で20wt%、23mg)で、rtで水素バルーン(balloon)で7時間処理した。混合物を短いセライトのパッドでろ過した。揮発物を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2-MeOH)で精製して、白色固体として表題の化合物を得た(16.0mg、70%)。ESIMS m/z = 809.40 [M+H]+.
工程1-357a. 実施例1-491の化合物(0.122g、0.196mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中の溶液を、1,4-ジオキサン中HCl(4M、8mL)で、rtで1時間処理した。揮発物を蒸発させ、黄色固体として所望の粗製化合物を得て、これを次の工程に直接使用した。
(S)-tert-ブチル2-(3-(4-ヨードフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(US 2008/0311075に従って調製、84.9mg、0.193mmol)、工程1-515dの化合物(66.0mg、0.212mmol)、CuI(1.1mg、5.7μmol)およびPd(PPh3)2Cl2(6.7mg、9.6μmol)のCH3CN(5mL)およびトリエチルアミン(5mL)中の混合物を脱気し、N2下で50℃間で3時間加熱した。揮発物を蒸発させ、残渣を分離した(EtOAc-水)。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)で精製して、明黄色油状物として表題の化合物を得た(94.0mg、78%)。ESIMS m/z = 624.34 [M+H]+.
工程1-442a. 実施例1-441の化合物(90.0mg、0.144mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中の溶液を、1,4-ジオキサン中HCl(4M、4mL)で、rtで30分間処理した。揮発物を蒸発させ、黄色固体として所望の粗製化合物を得、これを次の工程に直接使用した。ESIMS m/z = 424.11 [M+H]+.
実施例1-442の表題の化合物(51.6mg、63.3μmol)およびPd(OH)2炭素上(20%、50.0mg)のエタノール(3mL)中の混合物を、H2バルーンで一晩処理した。混合物を、セライトでろ過して、ろ過物を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2-MeOH)で精製して、白色固体として表題の化合物を得た(42.5mg、82%)、ESIMS m/z = 810.23 [M+H]+.
CH3CN(5mL)およびトリエチルアミン(5mL)中、(S)-tert-ブチル2-(3-(4-ヨードフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(US 2008/0311075に従って調製、85.0mg、0.213mmol)、工程1-515dの化合物(66.2mg、0.213mmol)、CuI(1.1mg、5.8μmol)およびPd(PPh3)2Cl2(6.7mg、9.6μmol)の混合物を脱気し、N2下、一晩60℃で加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc - 水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)によって精製し、表題化合物を明黄色油状物として得た(91.1mg、76%)。ESIMS m/z = 623.20 [M+H]+.
実施例1-442に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-444の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 805.36 [M+H]+.
実施例1-443に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-445の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 809.42 [M+H]+.
工程1-447a. トルエン(6mL)中、工程1-1bの化合物(0.250g、0.683mmol)、アリルトリブチル-スタンナン(0.26mL、0.820mmol)およびPd(PPh3)4(39.4mg、34.1μmol)の混合物を脱気し、N2下、一晩110℃で加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-飽和NaHCO3水溶液)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を無色油状物として得た(0.127g、60%)。ESIMS m/z = 328.23 [M+H]+.
工程1-448a. 1,4-ジオキサン(1mL)中、実施例1-447の化合物(0.104g、0.163mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中、HCl(4M、4mL)で、室温で30分間処理した。揮発性物質を蒸発させて除き、粗製の所望の化合物を黄色固体として得、これを、直接、次の工程で使用した。ESIMS m/z = 439.24 [M+H]+.
実施例1-443に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-448の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 755.47 [M+H]+.
工程1-450a. THF(5mL)中、工程1-1eの化合物(0.200g、0.455mmol)を、30%H2O2水溶液(0.5mL)および1N NaOH水溶液(1mL)の混合物で30分間処理した。揮発性物質を除去し、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を明黄色油状物として得た(0.144g、96%)。ESIMS m/z = 330.15 [M+H]+.
工程1-497aおよび1-448bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-450の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 743.32 [M+H]+.
工程1-452a. CH3CN(12mL)中、2-ブロモ-1-(5-ブロモチオフェン-2-イル)エタノン(1.00g、3.52mmol)およびN-Boc-L-プロリン(0.758g、3.52mmol)の混合物を、TEA(1.06mL、7.40mmol)にゆっくり添加した。出発材料が消失するまで、混合物を室温で攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を黄色粘着性油状物として得た(1.47g、100%)。1H NMR(CDCl3)7.49(t,J= 4.0 Hz,1H),7.13(dd,J= 4.5,6.0 Hz,1H),5.36,5.04(2d,J= 16.0 Hz,1H),5.22,5.15(2d,J= 16.5 Hz,1H),4.45,4.38(dd,J= 5.5,7.5 Hz,1H),3.56(m,1H),3.41(m,1H),2.25(m,2H),2.05(m,1H),1.90(m,1H),1.46,1.42(2s,9H)。
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-452の化合物から表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 745.43 [M+H]+.
実施例1-443に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-453の化合物から表題化合物を合成した。 ESIMS m/z = 747.40 [M+H]+.
CH3CN(6mL)中、工程1-452bの化合物(0.150g、0.377mmol)、工程1-447aの化合物(0.123g、0.377mmol)、トリエチルアミン(0.52mL、3.77mmol)、トリ-o-トルイルホスフィン(14.8mg、47.1μmol)およびPd(OAc)2(4.2mg、18.8μmol)の混合物を脱気し、密封チューブ内で110℃に36時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-飽和NaHCO3水溶液)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物を黄色油状物として得た(52.7mg、22%)。オレフィン二重結合の位置-および立体化学は測定されなかった。ESIMS m/z = 645.27 [M+H]+.
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-455の化合物から表題化合物を合成した。オレフィン二重結合の位置-および立体化学は測定されなかった。ESIMS m/z = 759.51 [M+H]+.
実施例1-443に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-456の化合物から表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 761.41 [M+H]+.
工程1-458a. THF(60mL)中の6-ブロモ-N-メトキシ-N-メチル-2-ナフトアミド(J. Med. Chem.、2006、49、4721-4736に従って調製、3.57g、12.1mmol)を、メチルマグネシウムブロミド(Et2O中3M、8.09mL、24.3mmol)で、0℃で1時間ゆっくり処理した。この溶液を室温まで2時間、温度を上げた後、NH4Cl水溶液でクエンチした。揮発性物質を除去し、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、粗製の所望の化合物を白色固体として得た(2.89g、96%)。
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-458の化合物から表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 763.21 [M+H]+.
工程1-460a. 1,4-ジオキサン(1mL)中、実施例1-458の化合物(92.0mg、0.142mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、4mL)室温で30分間処理し、揮発性物質を蒸発させて除き、粗製の所望の化合物を黄色固体として得、これを、直接、次の工程で使用した。ESIMS m/z = 449.39 [M+H]+.
工程1-461a. 工程1-1aおよび1-1bに記載のものと同様の手順を使用し、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼンおよびN-Cbz-L-プロリンから、所望の化合物を調製した。ESIMS m/z = 400.11、402.11 [M+H]+.
実施例1-460に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-461の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 756.26 [M+H]+.
工程1-463a. メタノール(6mL)中、実施例1-462の化合物(0.314g、0.416mmol)およびPd(OH)2(炭素上に20wt%、150mg)の混合物のpHを6N HCl水溶液で3に調整し、次いで、水素(60psi)で24時間処理した。混合物をセライトによって濾過し、濾液を濃縮し、粗製の所望の化合物を明黄色固体として得た(0.401g)。ESIMS m/z = 622.13[M+H]+.
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、工程1-463aの化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 779.33 [M+H]+.
DMF(3mL)中、工程1-463aの粗製化合物(最大0.104mmol)および(2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(WO 2008/021927に従って調製、20.2mg、0.114mmol)の混合物を、DIPEA(0.13mL、1.04mmol)の存在下、HATU(35.5mg、93.5μmol)で、室温で2時間処理し、揮発性物質を蒸発させて除き、褐色シロップを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、CH2Cl2-MeOH)、表題化合物を黄色白色固体として得た(12.8mg、2工程で16%)。ESIMS m/z = 781.30 [M+H]+.
DMF(3mL)中、工程1-463aの粗製化合物(最大0.104mmol)および(2S,3S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルペンタン酸(WO 2008/021927に従って調製、21.6mg、0.114mmol)の混合物を、DIPEA(0.13mL、1.04mmol)の存在下、HATU(35.5mg、93.5μmol)で、室温で2時間処理し、揮発性物質を蒸発させて除き、褐色シロップを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、CH2Cl2-MeOH)、表題化合物を明黄色固体として得た(15.6mg、2工程で19%)。ESIMS m/z = 793.33 [M+H]+.
工程1-467a. CH2Cl2(16mL)中、(S)-tert-ブチル2-(5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(WO 2008/021927に従って調製、0.500g、1.58mmol)を、トリエチルアミン(0.66mL、4.75mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(0.518g、0.237mmol)およびDMAP(38.7mg、0.316mmol)で1時間処理した後、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を白色固体として得た(0.650g、98%)。ESIMS m/z = 416.11、418.11 [M+H]+.
工程1-467d. CH3CN(1mL)およびトリエチルアミン(4mL)中、工程1-467cの化合物(0.103g、0.395mmol)、1,4-ジヨード-ベンゼン(62.0mg、0.188mmol)、CuI(2.1mg、11.2μmol)およびPd(PPh3)4(21.6mg、18.7μmol)の混合物を脱気し、N2下、4時間60℃に加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を非常に明るい黄色固体として得た(20.0mg、23%)。ESIMS m/z = 464.06 [M+H]+.
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-467の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 737.26 [M+H]+.
実施例1-443に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-468の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 741.23 [M+H]+.
工程1-470a. CH3CN(1mL)およびトリエチルアミン(4mL)中、工程1-467cの化合物(0.150g、0.575mmol)、2,6-ジブロモ-ナフタレン(98.6mg、0.345mmol)、CuI(3.3mg、17.2μmol)およびPd(PPh3)4(33.2mg、28.7μmol)の混合物を脱気し、N2下、一晩90℃に加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を非常に明るい黄色油状物として得た(67.6mg、25%)。ESIMS m/z = 466.00、467.99 [M+H]+.
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-470の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 787.26 [M+H]+.
実施例1-443に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-471の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 791.23 [M+H]+.
実施例1-460に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-1-1の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 769.37 [M+H]+.
工程1-474a. CH3CN(6mL)およびトリエチルアミン(6mL)中、工程1-515dの化合物(0.200g、0.643mmol)、2,6-ジブロモナフタレン(0.368g、1.29mmol)、CuI(3.6mg、19.2μmol)およびPd(PPh3)4(37.1mg、32.1μmol)の混合物を脱気し、N2下、一晩90℃に加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を明黄色油状物として得た(214mg、65%)。ESIMS m/z = 516.08、518.08 [M+H]+.
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、HPLC精製後、実施例1-474の化合物から表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 787.20 [M+H]+.
表題化合物は、実施例1-474の化合物中の不純物として得られた。ESIMS m/z = 675.30 [M+H]+.
表題化合物は、実施例1-475中の微量生成物として合成され、精製した。ESIMS m/z = 789.21 [M+H]+.
工程1-478a. CH3CN(20mL)中、2,4’-ジブロモアセトフェノン(1.59g、5.71mmol)およびN-Boc-グリシン(1.00g、5.71mmol)の混合物を、DIPEA(1.42mL、11.4mmol)にゆっくり添加した。出発材料が消失するまで、混合物を室温で攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を明黄色固体として得た(2.02g、95%)。ESIMS m/z = 394.15、396.15 [M-HNa]+.
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-478の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 697.64 [M+H]+.
工程1-480a. 1,4-ジオキサン(1mL)中、実施例1-500の化合物(10.0mg、14.7μmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、4mL)で、室温で30分間処理した。揮発性物質を蒸発させて除き、粗製の所望の化合物を黄色固体として得、これを、直接、次の工程で使用した。ESIMS m/z = 580.55 [M+H]+.
DMF(3mL)中、工程1-480aの粗製化合物(最大14.7μmol)および(S)-2-(エトキシ-カルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(WO 2008/021927に従って調製、3.0mg、16.1μmol)の混合物を、DIPEA(37.0μL、0.294mmol)の存在下、HATU(5.6mg、14.7μmol)で、室温で2時間処理し、揮発性物質を蒸発させて除き、褐色シロップを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、CH2Cl2-MeOH)、表題化合物を非常に黄色固体として得た(10.2mg、2工程で91%)。ESIMS m/z = 751.67 [M+H]+.
工程1-482a. THF(10mL)中、N-Boc-L-プロリン(0.210g、0.976mmol)およびTEA(0.14mL、0.976mmol)の-20℃の混合物を、イソ-ブチルクロロホルメート(0.13mL、0.976mmol)で30分間処理した後、THF(2mL)中、5-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(0.200g、0.976mmol)をゆっくり添加した。次いで、これを-20℃に1時間維持し、次いで、室温までゆっくり加温し、室温で一晩攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、粗製の所望の化合物を褐色泡状物として得た(0.436g)。ESIMS m/z = 402.23、404.23 [M+H]+.
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-482の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 755.55 [M+H]+.
工程1-484a. DMF(10mL)中、4-ブロモ-5-クロロベンゼン-1,2-ジアミン(0.3g、1.19mmol)および塩化(II)スズ二水和物(1.08g、4.77mmol)の混合物を80℃で2時間加熱した。反応液を冷却し、次いで、2N NaOH水溶液の添加によって中和した。得られた混合物を分配し(EtOAc-水)、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を明黄褐色固体(0.256g、96%)として得た。
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-484の化合物から表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 771.63 [M+H]+.
CH2Cl2(3mL)中、実施例1-517の化合物(38.6mg、51.3μmol)の溶液を、カンフルスルホン酸(23.8mg、0.103mmol)およびデスマーチンペルヨージナン(0.131mg、0.308mmol)で5時間処理した後、飽和水溶液のNsS2O3およびNaHCO3でクエンチした。混合物を分配し(EtOAc-水)、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、MeOH-CH2Cl2)、表題化合物を黄褐色固体として得た(33.2mg、86%)。ESIMS m/z = 751.54 [M+H]+.
工程1-487a. AcOH(10mL)中、4’-ブロモアセトフェノン-d7(0.500g、2.43mmol)の溶液を、臭素(0.12mL、2.43mmol)で24時間処理した後、乾燥するまで蒸発させた。残渣を分配し(EtOAc-飽和NaHCO3水溶液)、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、所望の化合物を白色結晶として得た(0.672g、98%)。
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-487の化合物から表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 741.70 [M+H]+.
工程1-489a. DMSO(5mL)中、工程1-458dの化合物(0.200g、0.452mmol)、ビス(ピナコ-ラト)ジボロン(0.144g、0.565mmol)、PdCl2(dppf)2(36.9mg、0.0452mmol)および酢酸カリウム(88.7mg、0.904mmol)の混合物を脱気し、N2下、17時間80℃で加熱した。反応混合物を冷却し、分配した(EtOAc-水)。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)によって精製し、所望の化合物を黄色固体として得た(0.188g、85%)。ESIMS m/z = 490.12 [M+H]+.
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-489の化合物から表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 797.62 [M+H]+.
工程1-491a. トルエン(20mL)中、工程1-1bの化合物(1.600g、4.369mmol)、トリブチル(ビニル)-スズ(1.53ml、5.242mmol)およびPd(PPh3)4(5mol%、0.250g、0.218mmol)の混合物を脱気し、次いで、N2下で18時間還流した後、室温に冷却した。混合物を直接フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、酢酸エチル中1%Et3Nを含むヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物をピンク色の泡状物として得た(0.912g、67%)。ESIMS m/z = 314.18 [M+H]+.
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-491の化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 739.15 [M+H]+.
表題化合物が、実施例1-492において微量生成物(約2%)として得られた。
ESIMS m/z = 739.03 [M+H]+.
Pd(OH)2(炭素上20%、10.8mg)を、EtOH(1.5mL)中、実施例1-492の化合物(10.8mg、0.0146mmol)の溶液に添加した。懸濁液にH2を3回吹き付け、H2(60psi)下、室温で6時間攪拌した後、短いセライトパッドによって濾過した。濾液を濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、CH2Cl2-MeOH)、表題化合物を白色固体として得た(7.2mg、59%)。ESIMS m/z = 741.13 [M+H]+.
DMF(6mL)中、実施例1-491の化合物(0.268g、0.430mmol)の溶液に、NaH(鉱物油中60%、36.0mg、0.902mmol)を室温で添加した。懸濁液を室温で1時間攪拌した。SEMCl(0.154mL、0.868mmol)を、室温で滴下した。室温で1.5時間後、反応液を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物を黄色泡状物として得た(0.290g、76%)。SEM基の位置化学は測定されなかった。ESIMS m/z = 885.25 [M+H]+.
THF(1.5mL)中、実施例1-495(0.150g、0.169mmol)の化合物の溶液に、Pd(OAc)2(3.8mg、0.0169mmol)を0℃で添加した。出発材料が消費されるまで、過剰のジアゾメタン(エーテル中の溶液)をプラスチックピペットで添加した。懸濁液を濃縮した。残渣をジクロロメタン内に入れ、短いセライトパッドによって濾過した。濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物を無色油状物として得た(0.106g、70%)。SEM基の位置化学およびシクロプロピル環の立体化学は測定されなかった。ESIMS m/z = 899.07 [M+H]+.
工程1-497a. 1,4-ジオキサン(2mL)中、実施例1-496の化合物(0.106g、0.118mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、12mL)で、50℃で4時間処理した。揮発性物質を蒸発させて除き、粗製の所望の化合物を黄色固体として得、これを、直接、次の工程で使用した。
工程1-498a.DME(12mL)および水(4mL)中、工程1-458eの化合物(0.250g、0.605mmol)、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(0.257g、0.908mmol)、NaHCO3(0.203g、2.42mmol)およびPd(PPh3)4(34.9mg、30.2μmol)の混合物を脱気し、N2下、一晩85℃に加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を非常に明るい黄色固体として得た(0.246g、92%)。ESIMS m/z = 442.00、444.00 [M+H]+.
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-498の化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 789.06 [M+H]+.
工程1-500a. 1,4-ジオキサン(25mL)中、工程1-515bの化合物(2.000g、4.553mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、50mL)で、室温で1.5時間処理した。揮発性物質を蒸発させて除き、粗製の所望の化合物を黄色固体として得、これを、直接、次の工程で使用した。ESIMS m/z = 339.89 [M+H]+.
の混合物を、DIPEA(7.93mL、45.53mmol)の存在下、 HATU(1.644g、4.325mmol)で、室温で1.5時間処理し、揮発性物質を蒸発除去した。残渣を分配した(EtOAc-H2O)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、酢酸エチル中1%Et3Nを含むヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物を黄色泡状物として得た(2.026g、2工程で90%)。ESIMS m/z = 496.90 [M+H]+.
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-500の化合物および(S)-2-(メトキシ-カルボニルアミノ)プロパン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 709.05 [M+H]+.
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-500の化合物および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 723.05 [M+H]+.
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-500の化合物および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)ペンタン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 737.09 [M+H]+.
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-500の化合物および(R)-(メトキシカルボニル)アミノフェニル酢酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 771.06 [M+H]+.
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-500の化合物および(2S,3R)-3-メトキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 753.05 [M+H]+.
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-500の化合物および(S)-2-アセトアミド-3-メチルブタン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 721.48 [M+H]+.
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-500の化合物および(R)-3-メチル-2-フェニルブタン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 740.50 [M+H]+.
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-500の化合物および(R)-2-(メトキシ-カルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 737.49 [M+H]+.
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-500の化合物および(S)-2-(メトキシ-カルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 771.40 [M+H]+.
工程1-510a. ジクロロメタン(20mL)中、工程1-515dの化合物の化合物(1g、3.21mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、12mL)で、室温で1時間処理した。揮発性物質を蒸発させて除き、粗製の所望の化合物を黄色固体として得、これを、直接、次の工程で使用した。
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-510の化合物および(S)-2-アセトアミド-3-メチルブタン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 721.49 [M+H]+.
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-510の化合物および(R)-3-メチル-2-フェニルブタン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 740.51 [M+H]+.
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-510の化合物および(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 737.50 [M+H]+.
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-510の化合物および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 771.49 [M+H]+.
工程1-515a. アセトニトリル(40mL)中、2-ブロモ-1-(4-ヨードフェニル)エタノン(5g、15.4mmol)および(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(3.48g、16.1mmol)の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(2.4mL、17mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間攪拌した後、EtOAcとNaHCO3水溶液間に分配した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、褐色油状物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-EtOAc)、所望の生成物を明黄色油状物として得た(6.0g、86%)。ESIMS m/z = 481.94 [M+Na]+.
工程1-515a〜1-515eに記載のものと同様の手順を使用し、(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 639.36 [M+H]+.
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-516の化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 753.46 [M+H]+.
工程1-515a〜1-515eに記載のものと同様の手順を使用し、(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 659.35 [M+H]+.
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-518の化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 773.34 [M+H]+.
実施例1-1および1-1-1に記載のものと同様の手順を使用し、工程1-1-1bの化合物、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼンおよび(6S)-5-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボン酸(WO 2009/102325に従って調製)から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 649.30 [M+H]+.
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-521の化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 763.30 [M+H]+.
実施例1-1および1-515に記載のものと同様の手順を使用し、2,4’-ジブロモアセトフェノン、工程1-515dの化合物および(6S)-5-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボン酸(WO 2009/102325に従って調製)から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 649.35 [M+H]+.
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-522の化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 763.44 [M+H]+.
実施例1-1および1-515に記載のものと同様の手順を使用し、2,4’-ジブロモアセトフェノン、4-ブロモ-1,2-ジアミノ-ベンゼンおよび(6S)-5-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボン酸(WO 2009/102325に従って調製)から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 675.35 [M+H]+.
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-524の化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 789.47 [M+H]+.
アセトニトリル(2mL)中、工程1-515fの粗製化合物(最大0.105mmol)および(2S,3S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルペンタン酸(工程515gのものと同様の手順によって調製、35mg、0.21mmol)の混合物を、DIPEA(0.15mL、1.05mmol)の存在下、HATU(79mg、0.21mmol)で、室温で2時間処理し、揮発性物質を蒸発させて除き、褐色油状物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、CH2Cl2-MeOH)、表題化合物を黄色固体として得た(60mg、2工程で75%)。ESIMS m/z = 765.14 [M+H]+.
DMF(2mL)中、工程1-515fの粗製化合物(最大0.10mmol)および(2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(工程1-515gに記載のものと同様の手順によって調製、35mg、0.20mmol)の混合物を、DIPEA(0.12mL、0.80mmol)の存在下、HATU(76mg、0.20mmol)で、室温で2時間処理し、揮発性物質を蒸発させて除き、褐色油状物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、CH2Cl2-MeOH)、表題化合物を黄色固体として得た(64mg、2工程で86%)。ESIMS m/z = 741.07 [M+H]+.
アセトニトリル(2mL)中、工程1-480aの粗製化合物(最大0.015mmol)および(S)-2-シクロプロピル-2-(メトキシカルボニルアミノ)酢酸(工程1-515gに記載のものと同様の手順によって調製、2.6mg、0.015mmol)の混合物を、DIPEA(0.03mL、0.15mmol)の存在下、HATU(5.7mg、0.015mmol)で、室温で2時間処理し、揮発性物質を蒸発させて除き、褐色油状物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、CH2Cl2-MeOH)、表題化合物を黄色固体として得た(7.6mg、2工程で69%)。ESIMS m/z = 735.22 [M+H]+.
実施例1-528に記載のものと同様の手順を使用し、工程1-480aの粗製化合物(最大0.015mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(2.8mg、0.015mmol)から、黄色固体として表題化合物(7.9mg、2工程で71%)を調製した。ESIMS m/z = 751.55 [M+H]+.
実施例1-528に記載のものと同様の手順を使用し、工程1-480aの粗製化合物(最大0.015mmol)および(S)-3-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル-アミノ)-3-メチルブタン酸(2.8mg、0.015mmol)から、黄色固体として表題化合物(7.3mg、2工程で65%)を調製した。ESIMS m/z = 753.36 [M+H]+.
実施例1-528に記載のものと同様の手順を使用し、工程1-480aの粗製化合物(最大0.015mmol)および(2S,3S)-3-ヒドロキシ-2-(メトキシ-カルボニルアミノ)ブタン酸(2.6mg、0.015mmol)から、黄色固体として表題化合物(4.0mg、2工程で36%)を調製した。ESIMS m/z = 739.26 [M+H]+.
実施例1-528に記載のものと同様の手順を使用し、工程1-480aの粗製化合物(最大0.015mmol)および2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルブタン酸(2.6mg、0.015mmol)から、黄色固体として表題化合物(5.5mg、2工程で46%)を調製した。ESIMS m/z = 799.46 [M+H]+.
工程1-533a. トリエチルアミン(10mL)中、(S)-tert-ブチル2-(5-(4-ブロモフェニル)オキサゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(US2008/311075A1に従って調製、47.5mg、0.12mmol)および工程1-515dの化合物(38mg、0.12mg)
の混合物を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14mg、0.012mmol)およびヨウ化銅(I)(2mg、0.01mmol)に添加した。得られた混合物に窒素を吹き付けた後、100℃で12時間攪拌した。混合物を水とEtOAc間に分配し、有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、褐色スラリーを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-EtOAc)、所望の生成物を明黄色固体として得た(56mg、59%)。ESIMS m/z = 623.95 [M+H]+.
実施例1-2-2に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-533の化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 810.10 [M+H]+.
工程1-535a. 工程1-515aに記載のものと同様の手順を使用し、(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 476.14 [M+H]+.
工程1-536a. アセトニトリル(2mL)中、(R)-2-ベンジル-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(200mg、0.66mmol)および4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(135mg、0.73mmol)の混合物を、EDC(138mg、0.73mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(40mg、0.2mmol)に添加した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した後、水とEtOAc間に分配した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、褐色スラリーを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-EtOAc)、所望の生成物を明黄色固体として得た(190mg、61%)。ESIMS m/z = 474.18 [M+H]+.
工程1-537a. 工程1-536aに記載のものと同様の手順を使用し、(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェノキシピロリジン-2-カルボン酸から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 476.14 [M+H]+.
実施例1-537に記載のものと同様の手順と同様の手順を使用し、(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェノキシピロリジン-2-カルボン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 829.42 [M+H]+.
実施例1-536に記載のものと同様の手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 751.34 [M+H]+.
工程1-540a. 工程1-536aに記載のものと同様の手順を使用し、(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 402.07 [M+H]+.
工程1-541a. 工程1-536aに記載のものと同様の手順を使用し、(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(WO2009/102325に従って調製)から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 396.13 [M+H]+.
工程1-542a. 工程1-536aに記載のものと同様の手順を使用し、(2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボン酸(Journal of Medicinal Chemistry 2009、49、3250に従って調製)から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 398.07 [M+H]+.
実施例1-540に記載のものと同様の手順と同様の手順を使用し、(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 755.42 [M+H]+.
工程1-544a. 工程1-536aに記載のものと同様の手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸および4-ブロモ-5-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン(Journal of Medicinal Chemistry 1997、40、730に従って調製)から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 414.10 [M+H]+.
工程1-545a. 工程1-536aに記載のものと同様の手順を使用し、(1S,2S,5R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸(J. Org. Chem、1999、64、547に従って調製)から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 396.25 [M+H]+.
工程2-1a. DMF(40mL)中、N-Boc-L-プロリン(2.289g、10.6mmol)および5-ブロモ-2,3-ジアミノ-ベンゼン(2.00g、10.6mmol)の混合物を、EDC HCl(2.651g、13.8mmol)およびDMAP(0.130g、1.06mmol)で、室温で12時間、次いで60℃でさらに12時間処理した。得られた暗色混合物を分配した(EtOAc-水)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗製の所望の化合物を暗色褐色泡状物として得、これを直接、次の工程で使用した。ESIMS m/z = 385.23、387.23 [M+H]+.
CH2Cl2(1mL)中、実施例2-1の化合物(8mg、0.012mmol)の溶液を、塩化水素(ジオキサン中4M、5mL)で、室温で40分間処理した後、すべての揮発性物質を回転式エバポレータによって除去した。残渣をDMF(2mL)に再溶解させ、DIPEA(0.3mL、2.1mmol)、HATU(20mg、0.053mmol)および(R)-(メトキシカルボニル)-アミノフェニル酢酸(WO 2008/021927に従って調製、16mg、0.053mmol)に添加した。得られた混合物を室温で40分間攪拌した後、すべての揮発性物質をN2流によって除去した。残渣をクロマトグラフィー処理し(シリカ、CH2Cl2-MeOH)、表題化合物を得た(1.2mg)。ESIMS m/z = 833.38 [M+H]+.
工程2-509a. THF(10mL)中、N-Boc-L-プロリン(0.229g、1.06mmol)およびTEA(0.15mL、1.06mmol)の-20℃の混合物を、イソ-ブチルクロロホルメート(0.14mL、1.06mmol)で、30分間処理した後、THF(2mL)中、6-ブロモピリジン-2,3-ジアミン(WO 2004/002986およびWO 2008/021851に従って調製、0.200g、1.06mmol)をゆっくり添加した。次いで、これを-20℃に1時間維持し、次いで、室温までゆっくり加温し、室温で一晩攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、粗製の所望の化合物を非常に明るい褐色の固体として得た(0.430g)。ESIMS m/z = 385.17、387.17 [M+H]+.
工程2-510a. 1,4-ジオキサン(1mL)中、実施例2-509の化合物(38.0mg、60.9μmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、4mL)で、室温で30分間処理し、揮発性物質を蒸発させて除き、粗製の所望の化合物を黄色固体として得、これを、直接、次の工程で使用した。ESIMS m/z = 424.33 [M+H]+.
工程2-511a. THF(60mL)中の6-ブロモ-N-メトキシ-N-メチル-2-ナフトアミド(J. Med. Chem.、2006、49、4721-4736に従って調製、3.57g、12.1mmol)をメチルマグネシウムブロミド(3M in Et2O、8.09mL、24.3mmol)で、0℃で1時間ゆっくり処理した。この溶液を室温まで2時間加温した後、NH4Cl水溶液でクエンチし、揮発性物質を除去し、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、粗製の所望の化合物を白色固体として得た(2.89g、96%)。
実施例2-510に記載のものと同様の手順を使用し、実施例2-511の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 764.67 [M+H]+.
工程2-513a. THF(20mL)中、N-Boc-L-プロリン(0.450g、2.09mmol)およびTEA(0.29mL、2.09mmol)の-20℃の混合物を、イソ-ブチルクロロホルメート(0.27mL、2.09mmol)で30分間処理した後、THF(6mL)中の6-クロロ-3,4-ピリジンジアミン(0.300g、2.09mmol)をゆっくり添加した。次いで、これを-20℃に1時間維持し、次いで、室温までゆっくり加温し、室温で一晩攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、粗製の所望の化合物を黄褐色泡状物として得た(0.658g、93%)。ESIMS m/z = 341.21、343.21 [M+H]+.
実施例2-510に記載のものと同様の手順を使用し、実施例2-513の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 764.57 [M+H]+.
工程2-515a. Et3N(15mL)中、4-ブロモ-2-ヨードアニリン(0.839g、2.817mmol)、tert-ブチル(2S)-2-エチニルピロリジン-1-カルボキシレート(0.500g、2.561mmol)、CuI(14.6mg、0.0768mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(90.0mg、0.128mmol)の混合物を脱気し、室温でN2下3.5時間攪拌した後、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、酢酸エチル中1%Et3Nを含むヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を明褐色泡状物として得た(0.741g、79%)。ESIMS m/z = 365.09、367.09 [M+H]+.
工程2-516a. 1,4-ジオキサン(0.5mL)中、実施例2-515の化合物(5.5mg、8.46μmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、2mL)で、室温で1時間処理した。揮発性物質を蒸発させて除き、粗製の所望の化合物を黄色固体として得、これを、直接、次の工程で使用した。
1. HCVレプリコン細胞株
Lohman et. al.(Lohman et al.(1999)Science 285:110-113、参照によりその全体が本明細書に明白に援用される)に記載のコロニーから単離されたHCVレプリコン細胞株(R. Bartenschlager氏によりご提供頂いたもの)をすべての実験に使用した。HCVレプリコンは、EMBL受託番号:AJ242651に示す核酸配列を有し、そのコード配列はヌクレオチド1801〜8406である。
(iv)HCV NS2〜NS5Bの遺伝子とHCV 3’UTRからなるHCVレプリコンRNAを安定的に発現する。Vrolijk et. al.(Vrolijk et. al.(2003)Journal of Virological Methods 110:201-209、参照によりその全体が本明細書に明白に援用される)に記載の別のレプリコン細胞株(「Huh-luc/neo-ET」)は、(i)キャプシドタンパク質の最初の12個のアミノ酸に融合されたHCV 5’UTR、(ii)ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子、(iii)ユビキチン遺伝子、(iv)ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子(neo)、(v)脳心筋炎ウイルス(EMCV)由来IRES、および(vi)細胞培養適合変異(E1202G、T1280I、K1846T)を有するHCV NS3〜NS5Bの遺伝子とHCV 3’UTRからなるHCVレプリコンRNAを安定的に発現する。
ABI Model 7500サーモサイクラーでTaqMan(登録商標)One-Step RT-PCR Master Mix Reagents Kit(カタログ番号AB 4309169、Applied Biosystems)とともに、製造業者の使用説明書に従って定量的RT-PCRを用いてHCV RNA検出によって、単独の薬剤化合物および組合せのEC50値を測定した。HCV RNAの検出および定量に使用したTaqManプライマーは、Integrated DNA Technologiesから入手した。Human GAPDH Endogenous Control Mix(Applied Biosystems、AB 4310884E)を用いて検出および定量される薬物処理細胞におけるGAPDH RNAレベルに対してHCV RNAを標準化した。全細胞RNAは、RNAqueous 96キット(Ambion、カタログ番号AMI 812)を用いて96ウェルプレートから精製される。化学薬剤の細胞傷害性は、製造業者の使用説明書(Promega)に従ってMTSアッセイを用いて評価される。
単独薬剤での治療後、ウイルス感染において、しばしば、臨床的薬物耐性が発現するため、併用療法の相加的、拮抗的または相乗的特性を評価する必要がある。本発明者らは、HCVレプリコン系を使用し、本発明の化合物の潜在的使用またはインターフェロンα、シクロスポリンアナログおよび他のHCV タンパク質を標的化するインヒビターとの併用療法における使用を評価した。薬物の単独または組合せの急性効果を「Huh-luc/neo-ET」レプリコンにおいて試験し、各薬物のEC50付近に中心を有する6点2倍希釈曲線のXまたはY方向において、各化学薬剤を滴定した。簡単には、ウェル1つあたり10%FCS、1%非必須アミノ酸、1%のGlutamaxおよび1%の100X ペニシリン/ストレプトマイシンを含む90ulのDMEM(フェノールレッドなし、Invitrogenカタログ番号31053-036)中に、ウェルあたり7,000細胞でレプリコン細胞を播種し、37℃、5%CO2、100%相対湿度で一晩インキュベートする。細胞播種の16〜20時間後、予めジメチルスルホキシド(「DMSO」)中で可溶化し、滴定したXプレートおよびYプレートのそれぞれの試験化合物を、10%FCS、1%非必須アミノ酸、1%のGlutamaxおよび1%の100X ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM(フェノールレッドなし、Invitrogenカタログ番号31053-036)中で1:100に希釈し、化合物とDMSOの1:1000の最終希釈(0.2%DMSO 終濃度)のために、1:10希釈で細胞と増殖培地を含む96-ウェルプレートに直接添加する。薬物処理細胞を37℃、5%CO2、100%相対湿度で72時間インキュベートした後、100ul/ウェルのBriteLite Plus(Perkin Elmer)を製造業者の使用説明書に従って使用し、ルシフェラーゼアッセイを行なう。データ解析には、Prichard and Shipman(Antiviral Research、1990. 14:181-205)によって公表された方法を使用する。この方法を使用し、組合せデータを、組合せの希釈化合物の全組合せ表面において拮抗的、相加的または相乗的併用効果について解析する。
Claims (14)
- 式(1-I):
(式中、
DおよびZは、それぞれ独立して、存在しないか、または0〜8個の炭素を含む直鎖脂肪族基であり;
Aは、非存在であり;
Eはアリールであり;
Tは存在せず;
環Bは、イミダゾリルであり;
R 1は、水素であり;
uは、独立して、1、2または3であり;
QおよびJは、
であり、この式において、
は
であり;
R6は、-C(O)-R12 であり;
各存在において、R12は、独立して、-O-R11 および-R13 からなる群より選択され;
各存在において、R 11 は、独立して、水素またはC 1 〜C 8 アルキルであり;
各存在において、R13は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルおよびC2〜C8アルキニルからなる群より選択され、各々、任意に置換されており;
用語「置換され」は、-NHC(O)-C1〜C12アルキルまたは-NHCO2-C1〜C12-アルキルから選択される置換基での水素原子の1つの独立した置き換えによる置換を意味する)
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 以下に示す化合物:
の群から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項1または2記載の化合物もしくは該化合物の組合せ、またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせて含む組成物。
- 式(1-I):
(式中、
DおよびZは、それぞれ独立して、存在しないか、または0〜8個の炭素を含む直鎖脂肪族基であり;
AおよびEは、それぞれ独立して、非存在またはアリールであり;
Tは存在せず;
環Bは、イミダゾリルであり;
各存在において、R1は、独立して、水素またはC1〜C4アルキルからなる群より選択され;
uは、独立して、1、2または3であり;
Qは、
であり、この式において、
は
から選択され;
Jは、
であり、この式において、
は、
であり;
R6は、-C(O)-R12、-S(O)2-R12、および-C(S)-R12からなる群より選択され;
各存在において、R12は、独立して、-O-R11 および-R13 からなる群より選択され;
各存在において、R 11 は、独立して、水素またはC 1 〜C 8 アルキルであり;
各存在において、R13は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルおよびC2〜C8アルキニルからなる群より選択され、各々、任意に置換されており;
用語「置換され」は、-NHC(O)-C1〜C12アルキルまたは-NHCO2-C1〜C12-アルキルから選択される置換基での水素原子の1つの独立した置き換えによる置換を意味する)
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 式(1-I):
(式中、
DおよびZは、それぞれ独立して、存在しないか、または0〜8個の炭素を含む直鎖脂肪族基であり;
Aは、アリールであり;
Eは非存在であり;
Tは存在せず;
環Bは、イミダゾリルであり;
各存在において、R1は、独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜C4アルキルからなる群より選択され;
uは、独立して、1、2または3であり;
Jは、
であり、この式において、
は
から選択され;
Qは、
であり、この式において、
は、
であり;
R6は、-C(O)-R12 であり;
各存在において、R12は、独立して、-O-R11 または-R13 からなる群より選択され;
各存在において、R 11 は、独立して、水素またはC 1 〜C 8 アルキルであり;
各存在において、R13は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルおよびC2〜C8アルキニルからなる群より選択され、各々、任意に置換されており;
用語「置換され」は、-NHC(O)-C1〜C12アルキルまたは-NHCO2-C1〜C12アルキルから選択される置換基での水素原子の1つの独立した置き換えによる置換を意味する)
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 式:
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項6記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせて含む組成物。
- 請求項7記載の組成物を含んでなる、C型肝炎ウイルスであるRNA含有ウイルスによって引き起こされる感染の治療用または予防用医薬製剤。
- 式:
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項9記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせて含む組成物。
- 請求項10記載の組成物を含んでなる、C型肝炎ウイルスであるRNA含有ウイルスによって引き起こされる感染の治療用または予防用医薬製剤。
- 式:
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項12記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせて含む組成物。
- 請求項13記載の組成物を含んでなる、C型肝炎ウイルスであるRNA含有ウイルスによって引き起こされる感染の治療用または予防用医薬製剤。
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