RU2544010C2 - Ингибиторы вируса гепатита с - Google Patents

Ингибиторы вируса гепатита с Download PDF

Info

Publication number
RU2544010C2
RU2544010C2 RU2011135605/04A RU2011135605A RU2544010C2 RU 2544010 C2 RU2544010 C2 RU 2544010C2 RU 2011135605/04 A RU2011135605/04 A RU 2011135605/04A RU 2011135605 A RU2011135605 A RU 2011135605A RU 2544010 C2 RU2544010 C2 RU 2544010C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
nhc
group
alkenyl
alkynyl
Prior art date
Application number
RU2011135605/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011135605A (ru
Inventor
Яо-лин ЦЮ
Цэ ВАН
Сяовэнь Пэн
Лу Ин
Ят Сан ОР
Original Assignee
Энанта Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Энанта Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Энанта Фармасьютикалс, Инк.
Publication of RU2011135605A publication Critical patent/RU2011135605A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2544010C2 publication Critical patent/RU2544010C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (1-I):где: D и Z каждый независимо отсутствует или представляет собой возможно замещенную линейную алифатическую группу, содержащую от нуля до восьми атомов углерода, где «алифатическая» относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, а «возможно замещенная» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO, -N, -CN, -NH, -NH-С-С-алкила, -NH-С-С-алкенила, -NH-C-C-алкинила, -NH-С-С-циклоалкила, -диалкиламино, -О-С-С-алкила, -NHC(O)-C-C-алкила, -NHC(O)-С-С-алкенила, -NHC(O)-С-С-алкинила, -NHC(O)-С-С-циклоалкила; А и Е каждый независимо отсутствует или представляет собой циклическую группу, при этом указанная циклическая группа независимо выбрана из группы, состоящей из арила или гетероарила, каждый из которых является возможно замещенным; причем «арил» относится к фенилу, нафтилу, тетрагидронафтилу, инданилу или иденилу; причем «гетероарил» относится к пиридинилу, пиразинилу, пиримидинилу, пирролилу, пиразолилу, имидазолилу, тиазолилу, оксазолилу, изоксазолилу, тиадиазолилу, оксадиазолилу, тиофенилу, фуранилу, хинолинилу, изохинолинилу, бензимидазолилу, бензоксазолилу или хиноксалинилу; причем «возможно замещенный» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO, -N, -CN, -NH, -NH-C-C-алкила, -NH-С-С-алкенила, -NH-С-С-алкинила, -NH-С-С-циклоалкила, -диалкиламино, -О-С-С-алкила, -NHC(O)-C-C-алкила, -NHC(O)-С-С-алкенила, -NHC(O)-C-C-алкинила, -NHC(O)-C-C-циклоалкила; Т отсутствует или представляет собой возможно замещенную алифатическую группу, содержащую от 1

Description

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 61/156131, поданной 27 февраля 2009 года, и предварительной заявки на патент США № 61/158071, поданной 6 марта 2009 года. Полное содержание вышеупомянутых заявок включено в настоящую заявку посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым противовирусным агентам. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут ингибировать функцию белка NS5A, кодируемого вирусом гепатита С (ВГС), композициям, содержащим такие соединения, способам ингибирования репликации вируса ВГС, способам лечения или предотвращения инфекции ВГС и способам получения указанных соединений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Заражение ВГС является основной причиной заболеваний печени у людей по всему миру. По оценкам, в США 4,5 миллиона американцев хронически инфицированы ВГС. Несмотря на то что только 30 % острых инфекций имеют симптомы, у более чем 85 % инфицированных субъектов развивается хроническая устойчивая инфекция. Как было подсчитано, затраты на лечение инфекции ВГС в 1997 году для США составили 5,46 миллиарда долларов. По оценкам, свыше 200 миллионов людей в мире являются хронически инфицированными. Инфекция ВГС является причиной 40-60 % всех хронических заболеваний печени и 30 % всех случаев трансплантации печени. Хроническая инфекция ВГС является причиной 30 % всех случаев цирроза, конечной стадии заболевания печени и рака печени в США. По оценкам центра контроля и предотвращения заболеваний (CDC), к 2010 году число смертей вследствие ВГС увеличится, как минимум, до 38000 в год.
Вследствие высокой степени вариабельности поверхностных антигенов вируса, существования множества генотипов вирусов и показанной специфичности иммунитета разработка эффективной вакцины в ближайшем будущем маловероятна. Альфа-интерферон (один или в комбинации с рибавирином) широко использовался с момента его одобрения для лечения хронической инфекции ВГС. Однако данное лечение обычно связано с неблагоприятными побочными эффектами: симптомами, сходными с симптомами при гриппе, лейкопенией, тромбоцитопенией, интерферон-индуцированной депрессией, а также анемией, вызываемой рибавирином (Lindsay, К.L. (1997) Hepatology 26 (suppl 1): 71S-77S). Данная терапия остается менее эффективной против инфекций, вызываемых ВГС генотипа 1 (что составляет ~ 75 % всех инфекций ВГС в развитых странах), по сравнению с инфекциями, вызываемыми другими 5 основными генотипами ВГС. К сожалению, только ~ 50-80 % пациентов отвечают на указанное лечение (измерено по снижению уровней РНК ВГС в сыворотке и нормализации ферментов печени), при этом 50-70 % из тех, у кого наблюдается ответ, заболевают снова в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Недавно, с введением в обращение пегилированного интерферона (ПЭГ-ИФН), показатели и первоначального, и устойчивого ответа значительно улучшились, и комбинированное лечение на основе ПЭГ-ИФН с рибавирином составляет золотой стандарт для терапии. Однако побочные эффекты, связанные с комбинированной терапией, и ослабленный ответ у пациентов с генотипом 1 представляют возможности для усовершенствования контроля данного заболевания.
Впервые идентифицированный с помощью молекулярного клонирования в 1989 г. (Choo, Q-L et al (1989) Science 244:359-362), ВГС в настоящее время широко признан как наиболее распространенной причиной посттрансфузионного гепатита, не являющегося гепатитом А или В (NANBH) (Kuo, G et al (1989) Science 244:362-364). Благодаря структуре его генома и гомологии последовательности данному вирусу был присвоен новый род в семействе Flaviviridae. Как и другие члены семейства Flaviviridae, такие как флавивирусы (например, вирус желтой лихорадки и вирус Денге типов 1-4) и пестивирусы (например, вирус бычьей вирусной диареи, вирус пограничной болезни овец и классический вирус чумы свиней) (Choo, Q-L et al (1989) Science 244:359-362; Miller. R.H. and R.H.Purcell (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2057-2061), ВГС представляет собой оболочечный вирус, содержащий одноцепочечную молекулу РНК положительной полярности. Геном ВГС имеет размер приблизительно 9,6 килобаз (kb) и содержит длинную высококонсервативную некэпированную 5′-нетранслируемую область (НТО) из приблизительно 340 оснований, которая выступает в качестве внутреннего сайта связывания рибосомы (IRES) (Wang CY et al ′An RNA pseudoknot is an essential structural element of the internal ribosome entry site located within the hepatitis С virus 5′ noncoding region′ RNA - A Publication of the RNA Society. 1(5): 526-537, 1995 Jul.). За данным элементом следует область, которая кодирует единственную длинную открытую рамку считывания (ОРС), кодирующую полипептид из ~ 3000 аминокислот, содержащий и структурные, и неструктурные вирусные белки.
После поступления в цитоплазму клетки данная РНК непосредственно транслируется в полипептид из ~ 3000 аминокислот, содержащий и структурные, и неструктурные вирусные белки. Этот большой полипептид далее подвергается процессингу с образованием индивидуальных структурных и неструктурных белков с помощью комбинации протеиназ хозяина и протеиназ, кодируемых вирусом (Rice, C.M. (1996) in B.N.Fields, D.M.Knipe and P.M.Howley (eds) Virology 2nd Edition, p931-960; Raven Press, N.Y.). Существуют три структурных белка, С, E1 и Е2. Белок Р7 имеет неизвестную функцию и состоит из высоковариабельной последовательности. Существуют несколько неструктурных белков. NS2 представляет собой цинк-зависимую металлопротеиназу, которая функционирует совместно с частью белка NS3. NS3 объединяет две каталитические функции (отдельные от его ассоциирования с NS2): сериновую протеазу на N-конце, которой требуется NS4A в качестве кофактора, и зависимую от АТФазы хеликазную функцию на карбоксильном конце. NS4A является сильно высоко ассоциированным, но нековалентным кофактором сериновой протеазы. NS5A представляет собой закрепленный на мембране фосфопротеин, который наблюдают в основной фосфорилированной (56 кДа) и гиперфосфорилированной (58 кДа) формах. Несмотря на то, что его функция до конца не выяснена, NS5A, как полагают, имеет важное значение для репликации вируса. Белок NS5B (591 аминокислота, 65 кДа) ВГС (Behrens, S.E. et al (1996) EMBO J. 151 2-22) кодирует РНК-зависимую РНК-полимеразную (RdRp) активность и содержит канонические мотивы, присутствующие в других вирусных РНК-полимеразах. Белок NS5B характеризуется довольно высокой внутритиповой (~ 95-98%-ная идентичность аминокислот (ак) между изолятами 1b) и межтиповой (~ 85%-ная идентичность ак между изолятами генотипа 1а и 1b) консервативностью. Необходимость РНК-зависимой РНК-полимеразной (RdRp) активности белка NS5B ВГС для образования инфекционного потомства вирионов была официально доказана на шимпанзе (A.A.Kolykhalov el al.. (2000) Journal of Virology. 74(4): 2046-2051). Таким образом, ингибирование RdRp-активности NS5B (ингибирование репликации РНК), как предполагают, подходит для лечения инфекции ВГС.
После стоп-кодона на конце длинной ОРС находится 3′-НТО, которая состоит в общих чертах из трех областей: ~ 40-нуклеотидная область, низкоконсервативная среди различных генотипов, поли(U)/полипиримидиновый участок вариабельной длины и высококонсервативный элемент из 98 оснований, также называемый "3′ X-tail" (Kolykhalov, A. et al (1996) J.Virology 70:3363-3371; Tanaka, Т. et al (1995) Biochem Biophys. Res. Commun. 215744-749; Tanaka, T. et al (1996) J.Virology 70:3307-3312; Yamada, N. et al (1996) Virology 223:255-261). 3′-HTO, как полагают, образует стабильную вторичную структуру, которая существенна для роста ВГС у шимпанзе и, как полагают, играет роль в инициировании и регуляции репликации вирусной РНК.
Требуются соединения, подходящие для лечения пациентов, инфицированных ВГС, селективно ингибирующие репликацию вируса ВГС. В частности, требуются соединения, которые эффективно ингибируют функцию белка NS5A. Белок NS5A ВГС описан, например, в источниках Tan, S.-L., Katzel, M.G. Virology 2001, 284, 1; и Rice, С.М. Nature 2005, 435, 374.
На основании вышеизложенного существует значительная потребность в идентификации соединений, способных ингибировать ВГС. Общая стратегия разработки противовирусных агентов состоит в инактивации кодируемых вирусом белков, включая NS5A, которые необходимы для репликации вируса. Релевантные патенты, в которых описан синтез ингибиторов NS5A ВГС, представляют собой: US 2009/0202478; US 2009/0202483; WO 2009/020828; WO 2009/020825; WO 2009/102318; WO 2009/102325; WO 2009/102694; WO 2008/144380; WO 2008/021927; WO 2008/021928; WO 2008/021936; WO 2006/1333262; WO 2004/014852; WO 2008/070447; WO 2009/034390; WO 2006/079833; WO 2007/031791; WO 2007/070556; WO 2007/070600; WO 2008/064218; WO 2008/154601; WO 2007/082554; и WO 2008/048589; содержание каждого из которых однозначно включено в настоящую заявку посредством ссылки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым противовирусным соединениям, представленным ниже в настоящей заявке, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам лечения или профилактики вирусной (в частности ВГС) инфекции у субъекта, нуждающегося в подобной терапии указанными соединениями. Соединения согласно настоящему изобретению препятствуют протеканию жизненного цикла вируса гепатита С и также подходят в качестве противовирусных агентов.
Согласно первому главному аспекту настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1-1)
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
D и Z каждый независимо отсутствует или представляет собой, возможно замещенную линейную алифатическую группу, содержащую от нуля до восьми атомов углерода;
А и Е каждый независимо отсутствует или представляет собой циклическую группу, независимо выбранную из арила, гетероарила, гетероцикла, C3-C8 циклоалкила и C3-C8 циклоалкенила, каждый из которых является возможно замещенным;
Т отсутствует или представляет собой возможно замещенную алифатическую группу;
где от одного до четырех из А, D, Е, Т и Z отсутствуют;
кольцо В представляет собой пятичленный гетероарил, причем указанный гетероарил является возможно замещенным; предпочтительно пятичленный гетероарил, содержащий один или более атомов азота; более предпочтительно имидазолил, который присоединен через атом С к группе J и одной из групп Z, Е, Т, А и D;
R1 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, возможно замещенного C1-C4 алкила, -O-R11, -NRaRb, -C(O)R11, -CO2R11 и -C(O)NRaRb; предпочтительно представляет собой водород, галоген и возможно замещенный C1-C4 алкил;
R11 в каждом случае независимо представляет собой водород или возможно замещенный C1-C8 алкил; и
Ra и Rb в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного C1-C8 алкила и возможно замещенного C2-C8 алкенила; или Ra и Rb совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать возможно замещенную гетероциклическую или возможно замещенную гетероарильную группу;
и в каждом случае независимо равен 1, 2 или 3;
Q и J каждый независимо выбраны из:
Figure 00000002
и
Figure 00000003
;
R3 и R4 в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного C1-C8 алкила, возможно замещенного C2-C8, алкенила и возможно замещенного C3-C8 циклоалкила; предпочтительно представляет собой водород или возможно замещенный C1-C4 алкил; или, альтернативно, R3 и R4 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать возможно замещенный C3-C8 циклоалкил или возможно замещенный гетероцикл;
R5 в каждом случае независимо представляет собой водород, возможно замещенный C1-C8 алкил или возможно замещенный C3-C8 циклоалкил; предпочтительно водород или возможно замещенный C1-C4 алкил;
R6 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -С(O)-R12, -C(O)-C(O)-R12, -S(O)2-R12 и -C(S)-R12, предпочтительно представляет собой -C(O)-R12, более предпочтительно возможно замещенный ацил аминокислоты;
R12 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -O-R11, -NRaRb, -R13 и -NRcRd предпочтительно представляет собой возможно замещенный C1-C8 алкил и -O-R11;
R13 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C8 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, C3-C8 циклоалкила, C3-C8 циклоалкенила, гетероцикла, арила и гетероарила, каждый из которых является возможно замещенным; предпочтительно представляет собой возможно замещенный C1-C8 алкил; более предпочтительно C1-C8 алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, возможно замещенным фенилом, защищенной аминогруппой или O(C1-C4 алкилом); и
Rc и Rd в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -R13, -C(O)-R13, -C(O)-OR13, -S(O)2-R13, -C(O)N(R13)2 и -S(O)2N(R13)2;
m равен 0, 1 или 2, предпочтительно 1;
n равен 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1 или 2;
X в каждом случае независимо выбран из О, S, S(O), SO2 и C(R7)2, предпочтительно представляет собой CH2 или CHR7; при условии, что, когда m равен 0, Х представляет собой C(R7)2; и
R7 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, -O-R11 , -NRaRb, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного C1-C4 алкила; предпочтительно представляет собой водород, метил или галоген; или две вицинальные группы R7 совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный, возможно замещенный C3-C8 циклоалкил или возможно замещенное гетероциклическое кольцо; предпочтительно конденсированный, возможно замещенный циклопропил; или, альтернативно, две геминальные группы R7 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спиро, возможно замещенный C3-C8 циклоалкил илу возможно замещенное гетероциклическое кольцо; предпочтительно спиро, возможно замещенный циклопропил.
Согласно второму главному аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (2-I):
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
D и Z каждый независимо отсутствует или представляет собой возможно замещенную линейную алифатическую группу, содержащую от нуля до восьми атомов углерода;
А и Е каждый независимо отсутствует или представляет собой циклическую группу, независимо выбранную из арила, гетероарила, гетероцикла, C3-C8 циклоалкила и C3-C8 циклоалкенила, каждый из которых является возможно замещенным;
Т отсутствует или представляет собой возможно замещенную алифатическую группу;
где от одного до четырех из А, D, Е, Т и Z отсутствуют;
кольцо В представляет собой пятичленный гетероарил или 5/6-членный конденсированный гетероарил, причем 6-членное кольцо указанного 5/6-членного конденсированного гетероарила присоединено к одной из групп Z, Е, Т, А и D, и 5-членное кольцо указанного 5/6-членного конденсированного гетероарила присоединено к группе J и содержит один или более атомов азота; при этом указанный пятичленный гетероарил или 5/6-членный конденсированный гетероарил является возможно замещенным; предпочтительно имидазолил или бензимидазолил, причем указанный имидазолил или бензимидазолил присоединены через атом С к группе J и одной из групп Z, Е, Т, А и D;
кольцо G представляет собой 5/6-членный конденсированный гетероарил, отличный от бензимидазолила, причем 6-членное кольцо указанного 5/6-членного конденсированного гетероарила присоединено к одной из групп D, А, Т, Е и Z, и 5-членное кольцо указанного 5/6-членного конденсированного гетероарила присоединено к группе Q и содержит один или более атомов азота; и при этом указанный 5/6-членный конденсированный гетероарил является возможно замещенным;
Q и J каждый независимо выбраны из:
Figure 00000002
и
Figure 00000003
;
R3 и R4 в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного C1-C8 алкила, возможно замещенного C2-C8 алкенила и возможно замещенного C3-C8 циклоалкила; предпочтительно представляет собой водород или возможно замещенный C1-C4 алкил; или, альтернативно, R3 и R4 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут с образовывать возможно замещенный C3-C8 циклоалкил или возможно замещенный гетероцикл;
R5 в каждом случае независимо представляет собой водород, возможно замещенный C1-C8 алкил или возможно замещенный C3-C8 циклоалкил; предпочтительно водород или возможно замещенный C1-C4 алкил;
R6 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -C(O)-R12, -С(O)-C(O)-R12, -S(O)2-R12 и -C(S)-R12, предпочтительно представляет собой -C(O)-R12, более предпочтительно возможно замещенный ацил аминокислоты;
R12 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -O-R11; -NRaRb, -R13 и -NRcRd, предпочтительно представляет собой возможно замещенный C1-C8 алкил и -O-R11;
R11 в каждом случае независимо представляет собой водород или возможно замещенный C1-C8 алкил; и
Ra и Rb в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного C1-C8 алкила и возможно замещенного C2-C8 алкенила; или Ra и Rb совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать возможно замещенную гетероциклическую или возможно замещенную гетероарильную группу;
R13 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C8 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, C3-C8 циклоалкила, C3-C8 циклоалкенила, гетероцикла, арила и гетероарила, каждый из которых является возможно замещенным; предпочтительно представляет собой возможно замещенный C1-C8 алкил; более предпочтительно C1-C8 алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, возможно замещенным фенилом, защищенной аминогруппой или O(C1-C4 алкилом); и
Rc и Rd в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -R13, -C(O)-R13, -C(O)-OR13, -S(O)2-R13, -С(О)N(R13)2 и -S(O)2N(R13)2;
m равен 0, 1 или 1, предпочтительно 1;
n равен 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1 или 2;
X в каждом случае независимо выбран из O, S, S(O), SO2 и C(R7)2, предпочтительно представляет собой CH2 или CHR7; при условии, что, когда m равен 0, Х представляет собой C(R7)2; и
R7 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, -O-R11, -NRaRb, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного C1-C4 алкила; предпочтительно представляет собой водород, метил или галоген; или две вицинальные группы R7 совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный, возможно замещенный C3-C8 циклоалкил или возможно замещенное гетероциклическое кольцо; предпочтительно конденсированный, возможно замещенный циклопропил; или, альтернативно, две геминальные группы R7 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спиро, возможно замещенный C3-C8 циклоалкил или возможно замещенное гетероциклическое кольцо; предпочтительно спиро, возможно замещенный циклопропил.
Каждая предпочтительная группа, указанная выше, может быть взята в комбинации с одной, любой или всеми другими предпочтительными группами.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или комбинации соединений согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ ингибирования репликации РНК-содержащего вируса, включающий приведение в контакт указанного вируса с терапевтически эффективным количеством соединения или комбинации соединений согласно настоящему изобретению, или фармацевтически приемлемой соли указанных соединений. В частности, настоящее изобретение направлено на способы ингибирования репликации ВГС.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения или предотвращения инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения или комбинации соединений согласно настоящему изобретению. или фармацевтически приемлемой соли указанных соединений. В частности, настоящее изобретение направлено на способы лечения или предотвращения инфекции, вызываемой ВГС.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения или комбинации соединений согласно настоящему изобретению, или фармацевтически приемлемой соли указанных соединений, как определено в дальнейшем в настоящей заявке, для получения лекарственного препарата для лечения или предотвращения инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом, конкретно ВГС.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения согласно изобретению находят применение для ингибирования репликации РНК-содержащего вируса, включая, например, ВГС. Другие соединения, подходящие для ингибирования репликации РНК-содержащих вирусов и/или для лечения или профилактики инфекции ВГС, были описаны в одновременно рассматриваемых заявке на патент США №12/702673, поданной 9 февраля 2010 года, озаглавленной "Связанные дибензимидазольные противовирусные средства" ("Linked Dibenzimidazole Antivirals"); заявке на патент США №12/702692, поданной 9 февраля 2010 года, озаглавленной "Связанные дибензимидазольные производные" ("Linked Dibenzimidazole Derivatives"); заявке на патент США №12/702802, поданной 9 февраля 2010 года, озаглавленной "Связанные дибензимидазольные производные" ("Linked Dibenzimidazole Derivatives"); заявке на патент США №12/707190, поданной 17 февраля 2010 года, озаглавленной "Связанные дибензимидазольные противовирусные средства" ("Linked Diimidazole Antivirals"); заявке на патент США №12/707200, поданной 17 (февраля 2010 года, озаглавленной "Связанные дибензимидазольные производные" ("Linked Diimidazole Derivatives"); и заявке на патент США №12/707210, поданной 17 февраля 2010 года, озаглавленной "Ингибиторы вируса гепатита С" ("Hepatitis С Virus Inhibitors"); содержание каждой из которой однозначно включено в настоящую заявку посредством ссылки.
I. Соединения, имеющие Формулу (1-I)
В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-I), как проиллюстрировано выше, или их фармацевтически приемлемой соли;
В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-Iа) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000005
где A, D, Е, Т, Z, Q, J, u и R′ имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-1), и кольцо В′ представляет собой пятичленный гетероарил, присоединенный через атом С к J и к одному из Z, Е, Т, А и D.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-1b) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000006
где А, D, Е, Т, Z, Q, J, u и R1 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I), и кольцо В2 выбрано из имидазолила, пиразолила, триазолила, оксадиазолила, тиазолила и изоксазолила; и кольцо В2 присоединено через атом С к J и к одному из Z, Е, Т, А и D.
В еще одном варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (1-Ic-1 - 1-Iс-4) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
где А, D, Е, Т, Z, кольцо В, X, u, m, n, R1, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (1-Id-1 - 1-Id-4) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
где A, D, Е, Т, Z, кольцо В, R3, R4, R5 и R12 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I) и X1 независимо представляет собой CH2, CHF, CH(OH) или CF2.
В другом варианте реализации настоящего изобретения абсолютная стереохимия пирролидинового и 2-бензимидазолилметиламинового или пятичленного гетероарилметиламинового фрагмента молекулы представлена Формулами (1-Ie-1 - 1-Ie-4):
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
где А, D, Е, Т, Z, кольцо В, R3, R5 и R12 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-If) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000019
где А, D, Е, Т, Z, кольцо В и R11 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-Ig) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000020
где А, D, Е, Т, Z, кольцо В, Ra и Rb имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-Ih) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000021
где A, D, Е, Т, Z, кольцо В, Rc и Rd имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-Ii) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000022
где A, D, Е, Т, Z, кольцо В и R13 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-Ij) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000023
где А, D, Е, Т, Z, кольцо В имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I), и R13a в каждом случае независимо представляет собой возможно замещенный C1-C8 алкил; предпочтительно C1-C8 алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, фенилом, защищенной аминогруппой или O(C1-C4 алкилом).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IIа) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000024
где Q, J, кольцо В, u и R1 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I), и T присутствует и имеет значения, определенные ранее в Формуле (1-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IIb) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000025
где Q, J, кольцо В, u и R1 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I), и А присутствует и имеет значения, определенные ранее в Формуле (1-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IIc) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000026
где Q, J, кольцо В, u и R1 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I), и Т1 представляет собой линейную алифатическую группу, возможно содержащую одну или более из олефиновой двойной связи и алкиновой тройной связи и дополнительно возможно содержащую одну или более групп, выбранных из группы, состоящей из O, N(R11), C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)N(R11), OC(O)O, OC(O)N(R11), S(O)2N(R11), N(R11)C(O)N(R11), N(R11)C(O)C(O)N(R11), N(R11)S(O)2N(R11), C(O)N(R11)S(O)2 и C(O)N(R11)S(O)2N(R11).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IId) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000027
где Q, J, кольцо В, u и R1 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I), и Т2 представляет собой алифатическую группу, содержащую С3-C8 циклоалкил или С3-C8 циклоалкенил, и возможно содержит одну или более из олефиновой двойной связи и алкиновой тройной связи и дополнительно возможно содержит одну или более групп, выбранных из группы, состоящей из O, N(R11), C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)N(R11), OC(O)O, OC(O)N(R11), S(O)2N(R11), N(R11)C(O)N(R11), N(R11)S(O)2N(R11), N(R11)C(O)C(O)N(R11), C(O)N(R11)S(O)2 и C(O)N(R11)S(O)2N(R11).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (1-IIIa-1 и 1-IIIa-2) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000028
Figure 00000029
где Q, J, кольцо В, u и R1 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I); в Формуле (1-IIIa-1) А и Т каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-1); и в Формуле (1-IIIa-2) Т и Е каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IIIa-3) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000030
где n равен 1 или 2; Т отсутствует или представляет собой возможно замещенный С2-С4 алкенил или возможно замещенный С2-С4 алкинил; Е представляет собой фенил, моноциклический гетероарил, бициклический арил или бициклический гетероарил, каждый из которых является возможно замещенным; Х в каждом случае независимо представляет собой CH2, CHF, CH(OH), CHМе, CF2 или (C(R7)2; где R7 в каждом случае независимо представляет собой водород или метил; альтернативно, две геминальные группы R7 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро, возможно замещенный С3-С8 циклоалкил; или, альтернативно, две вицинальные группы R7 совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный, возможно замещенный С3-C8 циклоалкил; и R12 в каждом случае независимо представляет собой возможно замещенный C1-C8 алкил. В некоторых аспектах изобретение представляет собой соединение Формулы (1-IIIа-3), где R12 в каждом случае независимо представляет собой C1-C8 алкил, замещенный -NHCO2(C1-C4 алкилом) или O(C1-C4 алкилом).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IIIа-3) или их фармацевтически приемлемой соли; где две геминальные группы R7 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спироциклопропил; и R12 в каждом случае независимо представляет собой C1-C8 алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, защищенной аминогруппой или O(С1-С4 алкилом).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IIIa-3) или их фармацевтически приемлемой соли; где две вицинальные группы R7 совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены; образуют конденсированный циклопропил; и R12 в каждом случае независимо представляет собой C1-C8 алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, защищенной аминогруппой или O(С1-С4 алкилом).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (1-III-а) - (1-III-d) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
где n равен 1 или 2; X в каждом случае независимо представляет собой СН2, CHF, СН(OH), CHМе, CF2 или C(R7)2; где R7 в каждом случае независимо представляет собой водород или метил; альтернативно, две геминальные группы R7 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спироциклопропил; или, альтернативно, две вицинальные группы R7 совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный циклопропил; и R12 в каждом случае независимо представляет собой C1-C8 алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, защищенной аминогруппой или O(C1-Q4 алкилом).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (1-III-a) - (1-III-d); где R12 в каждом случае независимо представляет собой C1-С8 алкил, замещенный -NHCO2(C1-С4 алкилом) или O(С1-С4 алкилом); или их фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IIIb) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000035
где Q, J, кольцо В, u и R1 имеют значения, определенные ранее; А и Е каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (1-IVa-1 и 1-IVa-2) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000036
Figure 00000037
где кольцо В1, Q, J, u и R1 имеют значения, определенные ранее а Формуле (1-I); в Формуле (1-IVa-1) A, D и Т каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-1); и в Формуле (1-IVa-2) E, Т и Z каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IVb) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000038
где кольцо В1, Q, J, u и R1 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I); А, Е и Т каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (1-Va-1 и 1-Va-2) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000039
Figure 00000040
где кольцо В1, Q, J, u и R1 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I); в Формуле (1-Va-1) D, А, Т и Е каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I); в Формуле (1-Va-2) А, Е, Т и Z каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-I) или их фармацевтически приемлемой соли, где
Figure 00000041
в каждом случае независимо представлен одной из следующих групп:
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Типичные соединения согласно настоящему изобретению выбраны из соединений 1-1-1, 1-2-1 и 1-2-2 (показаны ниже) и соединений с 1-1 по 1-545, собранных в Таблицах 1-9:
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Таблица 1:
Соединения с 1-1 по 1-219.
Figure 00000059
Элемент 1-
Figure 00000060
 Элемент 1-
Figure 00000060
 Элемент 1-
Figure 00000060
1
Figure 00000061
 2
Figure 00000062
 3
Figure 00000063
4
Figure 00000064
 5
Figure 00000065
 6
Figure 00000066
7
Figure 00000067
 8
Figure 00000068
 9
Figure 00000069
10
Figure 00000070
 11
Figure 00000071
 12
Figure 00000072
13
Figure 00000073
 14
Figure 00000074
 15
Figure 00000075
16
Figure 00000076
 17
Figure 00000077
 18
Figure 00000078
19
Figure 00000079
 20
Figure 00000080
 21
Figure 00000081
22
Figure 00000082
 23
Figure 00000083
 24
Figure 00000084
25
Figure 00000085
 26
Figure 00000086
 27
Figure 00000087
28
Figure 00000088
 29
Figure 00000089
 30
Figure 00000090
31
Figure 00000091
 32
Figure 00000092
 33
Figure 00000093
34
Figure 00000094
 35
Figure 00000095
 36
Figure 00000096
37
Figure 00000097
 38
Figure 00000098
 39
Figure 00000099
40
Figure 00000100
 41
Figure 00000101
 42
Figure 00000102
43
Figure 00000103
 44
Figure 00000104
 45
Figure 00000105
46
Figure 00000106
 47
Figure 00000107
 48
Figure 00000108
49
Figure 00000109
 50
Figure 00000110
 51
Figure 00000111
52
Figure 00000112
 53
Figure 00000113
 54
Figure 00000114
55
Figure 00000115
 56
Figure 00000116
 57
Figure 00000117
58
Figure 00000118
 59
Figure 00000119
 60
Figure 00000120
61
Figure 00000121
 62
Figure 00000122
 63
Figure 00000123
64
Figure 00000124
 65
Figure 00000125
 66
Figure 00000126
67
Figure 00000127
 68
Figure 00000128
 69
Figure 00000129
70
Figure 00000130
 71
Figure 00000131
 72
Figure 00000132
73
Figure 00000133
 74
Figure 00000134
 75
Figure 00000135
76
Figure 00000136
 77
Figure 00000137
 78
Figure 00000138
79
Figure 00000139
 80
Figure 00000140
 81
Figure 00000141
82
Figure 00000142
 83
Figure 00000143
 84
Figure 00000144
85
Figure 00000145
 86
Figure 00000146
 87
Figure 00000147
88
Figure 00000148
 89
Figure 00000149
 90
Figure 00000150
91
Figure 00000151
 92
Figure 00000152
 93
Figure 00000153
94
Figure 00000154
 95
Figure 00000155
 96
Figure 00000156
97
Figure 00000157
 98
Figure 00000158
 99
Figure 00000159
100
Figure 00000160
 101
Figure 00000161
 102
Figure 00000162
103
Figure 00000163
 104
Figure 00000164
 105
Figure 00000165
106
Figure 00000166
 107
Figure 00000167
 108
Figure 00000168
109
Figure 00000169
 110
Figure 00000170
 111
Figure 00000171
112
Figure 00000172
 113
Figure 00000173
 114
Figure 00000174
115
Figure 00000175
 116
Figure 00000176
 117
Figure 00000177
118
Figure 00000178
 119
Figure 00000179
 120
Figure 00000180
121
Figure 00000181
 122
Figure 00000182
 123
Figure 00000183
124
Figure 00000184
 125
Figure 00000185
 126
Figure 00000186
127
Figure 00000187
 128
Figure 00000188
 129
Figure 00000189
130
Figure 00000190
 131
Figure 00000191
 132
Figure 00000192
133
Figure 00000193
 134
Figure 00000194
 135
Figure 00000195
136
Figure 00000196
 137
Figure 00000197
 138
Figure 00000198
139
Figure 00000199
 140
Figure 00000200
 141
Figure 00000201
142
Figure 00000202
 143
Figure 00000203
 144
Figure 00000204
145
Figure 00000205
 146
Figure 00000206
 147
Figure 00000207
148
Figure 00000208
 149
Figure 00000209
 150
Figure 00000210
151
Figure 00000211
 152
Figure 00000212
 153
Figure 00000213
154
Figure 00000214
 155
Figure 00000215
 156
Figure 00000216
157
Figure 00000217
 158
Figure 00000218
 159
Figure 00000219
160
Figure 00000220
 161
Figure 00000221
 162
Figure 00000222
163
Figure 00000223
 164
Figure 00000224
 165
Figure 00000225
166
Figure 00000226
 167
Figure 00000227
 168
Figure 00000228
169
Figure 00000229
 170
Figure 00000230
 171
Figure 00000231
172
Figure 00000232
 173
Figure 00000233
 174
Figure 00000234
175
Figure 00000235
 176
Figure 00000236
 177
Figure 00000237
178
Figure 00000238
 179
Figure 00000239
 180
Figure 00000240
181
Figure 00000241
 182
Figure 00000242
 183
Figure 00000243
184
Figure 00000244
 185
Figure 00000245
 186
Figure 00000246
187
Figure 00000247
 188
Figure 00000248
 189
Figure 00000249
190
Figure 00000250
 191
Figure 00000251
 192
Figure 00000252
193
Figure 00000253
 194
Figure 00000254
 195
Figure 00000255
196
Figure 00000256
 197
Figure 00000257
 198
Figure 00000258
199
Figure 00000259
 200
Figure 00000260
 201
Figure 00000261
202
Figure 00000262
 203
Figure 00000263
 204
Figure 00000264
205
Figure 00000265
 206
Figure 00000266
 207
Figure 00000267
208
Figure 00000268
 209
Figure 00000269
 210
Figure 00000270
211
Figure 00000271
 212
Figure 00000272
 213
Figure 00000273
214
Figure 00000274
 215
Figure 00000275
 216
Figure 00000276
217
Figure 00000277
 218
Figure 00000278
 219
Figure 00000279
Таблица 2:
Соединения с 1-220 по 1-229.
Figure 00000280
Элемент 1- R R′ R″ Х Элемент 1- R R′ R″ X
220 Me H H CН2 221 H H 1-1 CF2
222 Me H H S 223 H H H
Figure 00000281
224 Me H H O 225 H H H
Figure 00000282
226 H Ph H CН2 227 H H H
Figure 00000283
228 H H Ph CН2 229 H H H
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Таблица 3:  
Соединения с 1-234 по 1-243.  
Figure 00000289
Элемент 1- R R′ R″ Элемент 1- R R′ R″
234 Me Me H 235 H Me H
236 Me H Me 237 циклопропил Me H
238 Me Me Me 239 Me циклопропил H
240 Me Аллил H 241 Et Me H
242 Me СHMe2 H 243 Me Et H
Таблица 4:
Соединения с 1-244 по 1-263.
Figure 00000290
Элемент 1- R R′ Элемент 1- R R′
244
Figure 00000291
Figure 00000292
 245
Figure 00000293
Figure 00000294
246
Figure 00000295
Figure 00000292
 247
Figure 00000292
Figure 00000294
248
Figure 00000296
Figure 00000292
 249
Figure 00000292
Figure 00000296
250
Figure 00000297
Figure 00000298
 251
Figure 00000292
Figure 00000299
252
Figure 00000300
Figure 00000301
 253
Figure 00000302
Figure 00000303
254
Figure 00000296
Figure 00000304
 255
Figure 00000305
Figure 00000306
256
Figure 00000296
Figure 00000296
 257
Figure 00000307
Figure 00000308
258
Figure 00000309
Figure 00000296
 259
Figure 00000296
Figure 00000310
260
Figure 00000311
Figure 00000312
 261
Figure 00000296
Figure 00000313
262
Figure 00000296
Figure 00000314
 263
Figure 00000312
Figure 00000315
Таблица 5:
Соединения с 1-264 по 1-273.
Figure 00000316
Элемент 1- R R′ R″ R′″ Элемент 1- R R′ R″ R′″
264 F H H H 265 F F H H
266 Me H H H 267 Me Me H H
268 H H Me Me 269 H H Ft Et
270 CF3 H H H 271 CF3 H CF3 H
272 Cl H H H 273 Cl H Cl H
Таблица 6:
Соединения с 1-274 по 1-299.
Figure 00000317
Элемент 1- R R′ R″ R′″ Элемент 1- R R′ R″ R′″
274 Me H H H 275 H CO2H H H
276 H F H H 277 H H CO2H H
278 H H F H 279 H H H CO2H
280 H H H F 281 H CO2Me H H
282 H Cl H H 283 H H CO2Me H
284 H H Cl H 285 H H H CO2Me
286 H H H Cl 287 H CONH2 H H
288 H Me H H 289 H H CONH2 H
290 H H Me H 291 H H H CONH2
292 H H H Me 293 H OMe H H
294 H CF3 H H 295 H H OMe H
296 H H CF3 H 297 H H H OMe
298 H H H CF3 299 CO2Me H H H
Таблица 7:
Соединения с 1-300 по 1-434.
Figure 00000318
Элемент 1- Аa Элемент 1- Аa Элемент 1- Аa
300
Figure 00000319
 301
Figure 00000320
 302
Figure 00000321
303
Figure 00000322
 304
Figure 00000323
 305
Figure 00000324
306
Figure 00000325
 307
Figure 00000326
 308
Figure 00000327
309
Figure 00000328
 310
Figure 00000329
 311
Figure 00000330
312
Figure 00000331
 313
Figure 00000332
 314
Figure 00000333
315
Figure 00000334
 316
Figure 00000335
 317
Figure 00000336
318
Figure 00000337
 319
Figure 00000338
 320
Figure 00000339
321
Figure 00000340
 322
Figure 00000341
 323
Figure 00000342
324
Figure 00000343
 325
Figure 00000344
 326
Figure 00000345
327
Figure 00000346
 328
Figure 00000347
 329
Figure 00000348
330
Figure 00000349
 331
Figure 00000350
 332
Figure 00000351
333
Figure 00000352
 334
Figure 00000353
 335
Figure 00000354
336
Figure 00000355
 337
Figure 00000356
 338
Figure 00000357
339
Figure 00000358
 340
Figure 00000359
 341
Figure 00000360
342
Figure 00000361
 343
Figure 00000362
 344
Figure 00000363
345
Figure 00000364
 346
Figure 00000365
 347
Figure 00000364
348
Figure 00000366
 349
Figure 00000367
 350
Figure 00000368
351
Figure 00000369
 352
Figure 00000370
 353
Figure 00000371
354
Figure 00000372
 355
Figure 00000373
 356
Figure 00000374
357
Figure 00000375
 358
Figure 00000376
 359
Figure 00000377
360
Figure 00000378
 361
Figure 00000379
 362
Figure 00000380
363
Figure 00000381
 364
Figure 00000382
 365
Figure 00000383
366
Figure 00000384
 367
Figure 00000385
 368
Figure 00000386
369
Figure 00000387
 370
Figure 00000388
 371
Figure 00000389
372
Figure 00000390
 373
Figure 00000391
 374
Figure 00000392
375
Figure 00000393
 376
Figure 00000394
 377
Figure 00000395
378
Figure 00000396
 379
Figure 00000397
 380
Figure 00000398
381
Figure 00000399
 382
Figure 00000400
 383
Figure 00000401
384
Figure 00000402
 385
Figure 00000403
 386
Figure 00000404
387
Figure 00000405
 388
Figure 00000406
 389
Figure 00000407
390
Figure 00000408
 391
Figure 00000409
 392
Figure 00000410
393
Figure 00000411
 394
Figure 00000412
 395
Figure 00000413
396
Figure 00000414
 397
Figure 00000415
 398
Figure 00000416
399
Figure 00000417
 400
Figure 00000418
 401
Figure 00000419
402
Figure 00000420
 403
Figure 00000421
 404
Figure 00000422
405
Figure 00000423
 406
Figure 00000424
 407
Figure 00000425
408
Figure 00000426
 409
Figure 00000427
 410
Figure 00000428
411
Figure 00000429
 412
Figure 00000430
 413
Figure 00000431
414
Figure 00000432
 415
Figure 00000433
 416
Figure 00000434
417
Figure 00000435
 418
Figure 00000436
 419
Figure 00000437
420
Figure 00000438
 421
Figure 00000439
 422
Figure 00000440
423
Figure 00000441
 424
Figure 00000442
 425
Figure 00000443
426
Figure 00000444
 427
Figure 00000445
 428
Figure 00000446
429
Figure 00000447
 430
Figure 00000448
 431
Figure 00000449
432
Figure 00000450
 433
Figure 00000451
 434
Figure 00000452
Таблица 8:
Соединения с 1-435 по 1-440.
Figure 00000453
Элемент 1- Вb Элемент 1- Bb Элемент 1- Bb
435
Figure 00000454
 436
Figure 00000455
 437
Figure 00000456
438
Figure 00000457
 439
Figure 00000458
 440
Figure 00000459
Таблица 9:
Соединения с 1-441 по 1-545.
1-441
Figure 00000460
1-442
Figure 00000461
1-443
Figure 00000462
1-444
Figure 00000463
1-445
Figure 00000464
1-446
Figure 00000465
1-447
Figure 00000466
или
Figure 00000467
1-448
Figure 00000468
и/или
Figure 00000469
1-449
Figure 00000470
1-450
Figure 00000471
1-451
Figure 00000472
1-452
Figure 00000473
1-453
Figure 00000474
1-454
Figure 00000475
1-455
Figure 00000476
и/или
Figure 00000477
1-456
Figure 00000478
и/или
Figure 00000479
1-457
Figure 00000480
1-458
Figure 00000481
1-459
Figure 00000482
1-460
Figure 00000483
1-461
Figure 00000484
1-462
Figure 00000485
1-463
Figure 00000486
1-464
Figure 00000487
1-465
Figure 00000488
1-466
Figure 00000489
1-467
Figure 00000490
1-468
Figure 00000491
1-469
Figure 00000492
1-470
Figure 00000493
1-471
Figure 00000494
1-472
Figure 00000495
1-473
Figure 00000496
1-474
Figure 00000497
1-475
Figure 00000498
1-476
Figure 00000499
1-477
Figure 00000500
1-478
Figure 00000501
1-479
Figure 00000502
1-480
Figure 00000503
1-481
Figure 00000504
1-482
Figure 00000505
1-483
Figure 00000506
1-484
Figure 00000507
1-485
Figure 00000508
1-486
Figure 00000509
1-487
Figure 00000510
1-488
Figure 00000511
1-489
Figure 00000512
1-490
Figure 00000513
1-491
Figure 00000514
1-492
Figure 00000515
1-493
Figure 00000516
1-494
Figure 00000517
1-495
Figure 00000518
1-496
Figure 00000519
l-497-a
Figure 00000520
1-497-b
Figure 00000521
1-498
Figure 00000522
1-499
Figure 00000523
1-500
Figure 00000524
1-501
Figure 00000525
1-502
Figure 00000526
1-503
Figure 00000527
1-504
Figure 00000528
1-505
Figure 00000529
1-506
Figure 00000530
1-507
Figure 00000531
1-508
Figure 00000532
1-509
Figure 00000533
1-510
Figure 00000534
1-511
Figure 00000535
1-512
Figure 00000536
1-513
Figure 00000537
1-514
Figure 00000538
1-515
Figure 00000539
1-516
Figure 00000540
1-517
Figure 00000541
1-518
Figure 00000542
1-519
Figure 00000543
1-520
Figure 00000544
1-521
Figure 00000545
1-522
Figure 00000546
1-523
Figure 00000547
1-524
Figure 00000548
1-525
Figure 00000549
1-526
Figure 00000550
1-527
Figure 00000551
1-528
Figure 00000552
1-529
Figure 00000553
1-530
Figure 00000554
1-531
Figure 00000555
1-532
Figure 00000556
1-533
Figure 00000557
1-534
Figure 00000558
1-535
Figure 00000559
1-536
Figure 00000560
1-537
Figure 00000561
1-538
Figure 00000562
1-539
Figure 00000563
1-540
Figure 00000564
1-541
Figure 00000565
1-542
Figure 00000566
1-543
Figure 00000567
1-544
Figure 00000568
1-545
Figure 00000569
11. Соединения, имеющие Формулу (2-I)
Настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-I), как показано выше, или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-Iа) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000570
где A, D, Е, кольцо G, Т, Z, Q и J имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и кольцо В1 представляет собой возможно замещенный пятичленный гетероарил; и кольцо В присоединено через атом С к J и к одному из Z, Е, Г, А и D. В некоторых аспектах Кольцо В1 представляет собой возможно замещенный пятичленный гетероарил, который содержит один или более атомов азота.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-Iаа) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000571
где A, D, Е, кольцо G, Т, Z, Q и J имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и кольцо В2 выбрано из имидазолила, пиразолила, триазолила, оксадиазолила. тиазолила и изоксазолила; и кольцо В2 присоединено через атом С к каждому из J и к одному из Z, Е, Т, А и D.
В еще одном варианте реализации настоящее изобретение отчюсится к соединениям Формулы (2-Ib) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000572
где A, D, Е, кольцо G, Т, Z, Q и J имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и кольцо В3 представляет собой возможно замещенный 5/6-конденсированный гетероарил, где 6-членное кольцо указанного 5/6-конденсированного гетероарила присоединено через атом С к одной из групп Z, Е, Т, А и D, и 5-членное кольцо присоединено через атом С к группе J и содержит один или более атомов азота.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-Ibb) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000573
где А, D, Е, кольцо G, Т, Z, Q и J имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и кольцо В4 выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000574
Figure 00000575
Figure 00000576
Figure 00000577
Figure 00000578
Figure 00000579
Figure 00000580
Figure 00000581
Figure 00000582
Figure 00000583
Figure 00000584
Figure 00000585
Figure 00000586
Figure 00000587
В еще одном варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-Iс) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000588
где А, кольцо В, D, Е, Т, Z, Q и J имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и кольцо G1 представляет собой возможно замещенный 5/6-конденсированный гетероарил, отличный от бензимидазолила, с 6-членным кольцом, присоединенным через атом С к одной из групп D, А, Т, Е и Z и 5-членным кольцом, присоединенным через атом С к группе J и содержащим один или более атомов азота.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-Iсс) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000589
где А, кольцо В, D, Е, Т, Z, Q и J имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и кольцо G2 выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000590
Figure 00000575
Figure 00000576
Figure 00000577
Figure 00000578
Figure 00000579
Figure 00000580
Figure 00000581
Figure 00000582
Figure 00000583
Figure 00000584
Figure 00000585
Figure 00000591
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям
Формул (2-Id-1 - 2-Id-4) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000592
Figure 00000593
Figure 00000594
Figure 00000595
где А, D, Е, кольцо В, кольцо G, Т, Z, X, m, n, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (2-Iс-1 - 2-Iс-4) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000596
Figure 00000597
Figure 00000598
Figure 00000599
где А, кольцо В, D, Е, кольцо G, Т, Z, R3, R4, R5 и R12 имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и X1 независимо представляет собой СН2, CHF, СН(ОН) или CF2.
В другом варианте реализации настоящего изобретения абсолютная стереохимия пирролидинового и 2-бензимидазолилметиламинового или пятичленного гетероарилметиламинового фрагмента молекулы представлена Формулами (2-If-1 - 2-If-4):
Figure 00000600
Figure 00000601
Figure 00000602
Figure 00000603
где А, В, D, Е, G, Т, Z, R3, R5 и R12 имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-Ig) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000604
где А, D, Е, Т, Z, кольцо В, кольцо G и R11 имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-Ih) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000605
где А, кольцо В, D, Е, кольцо G, Т, Z, Ra и Rb имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-Ii) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000606
где А, кольцо В, D, Е, кольцо G, Т, Z, Rc и Rd имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-Ij) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000607
где А, кольцо В, D, Е, кольцо G, Т, Z и R13 имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-Ik) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000608
где А, кольцо В, D, Е, кольцо G, Т и Z имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и R13a в каждом случае независимо представляет собой возможно замещенный C1-C8 алкил; предпочтительно C1-C8 алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, фенилом, защищенной аминогруппой или O(C1-C4 алкилом).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-IIа) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000609
где Q, J, кольцо В и кольцо G имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и T присутствует и имеет значения, определенные ранее в Формуле (2-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-IIb) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000610
где Q, J, кольцо В и кольцо G имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и А присутствует и имеет значения, определенные ранее в Формуле (2-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-IIс) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000611
где Q, J, кольцо В и кольцо G имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и Т1 представляет собой линейную алифатическую группу, возможно содержащую одну или более из олефиновой двойной связи, алкиновой тройной связи, O, N(R11), C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)N(R11), OC(O)O, OC(O)N(R11), S(O)2N(R11), N(R11)C(O)N(R11), N(R11)C(O)C(O)N(R11), N(R11)S(O)2N(R11), C(O)N(R11)S(O)2 и C(O)N(R11)S(O)2N(R11).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-IId) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000612
где Q, J, кольцо В и кольцо G имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и Т2 представляет собой алифатическую группу, содержащую C3-C8 циклоалкил или C3-C8 циклоалкенил и возможно содержащую одну или более из олефиновой двойной связи, алкиновой тройной связи, O, N(R11), C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)N(R11), OC(O)O, OC(O)N(R11), S(O)2N(R11), N(R11)C(O)N(R11), N(R11)S(O)2N(R11), N(R11)C(O)C(O)N(R11), C(O)N(R11)S(O)2 и C(O)N(R11)S(O)2N(R11).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (2-IIIa-1 и 2-IIIа-2) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000613
Figure 00000614
где Q, J, кольцо В и кольцо G имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I); в Формуле (2-IIIa-1) А и Т каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I); и в Формуле (2-IIIа-2) Т и Е каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-IIIа-3) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000615
где кольцо G имеет значения, определенные ранее в Формуле (2-I); n равен 1 или 2; Т отсутствует или представляет собой возможно замещенный C2-C4 алкенил или возможно замещенный C2-C4 алкинил; Е представляет собой фенил, моноциклический гетероарил, бициклический арил или бициклический гетероарил, каждый из которых является возможно замещенным; Х в каждом случае независимо представляет собой CH2, CHF, CH(ОН), СНМe, CF2 или C(R7)2; где R7 в каждом случае независимо представляет собой водород или метил; альтернативно, две геминальные группы R7 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро, возможно замещенный C3-C8 циклоалкил; альтернативно, две вицинальные группы R7 совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированный, возможно замещенный C3-C8 циклоалкил; и R12 в каждом случае независимо представляет собой возможно замещенный C1-C8 алкил.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-IIIа-3) или их фармацевтически приемлемой соли; где две геминальные группы R7 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спироциклопропил; и R12 в каждом случае независимо представляет собой C1-C8 алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, защищенной аминогруппой или O(C1-C4 алкилом).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-IIIа-3) или их фармацевтически приемлемой соли; где две вицинальные группы R7 совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированный циклопропил; и R12 в каждом случае независимо представляет собой C1-C8 алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, защищенной аминогруппой или O(C1-C4 алкилом).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (2-IIIа) - (2-III-d) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000616
Figure 00000617
Figure 00000618
Figure 00000619
где кольцо G представляет собой имидазолпиридил; n равен 1 или 2; Х в каждом случае независимо представляет собой СН2, CHF, CH(OH), CHMe, CF2 или C(R7)2; где R7 в каждом случае независимо представляет собой водород или метил; альтернативно, две геминальные группы R7 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спироциклопропил, или, альтернативно, две вицинальные группы R7 совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированный циклопропил; и R12 в каждом случае независимо представляет собой C1-C8 алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, защищенной аминогруппой или O(C1-C4 алкилом).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (2-III-a) - (2-III-d); где R12 в каждом случае независимо представляет собой C1-C8 алкил, замещенный -NHCO2(C1-C4 алкилом) или O(C1-C4 алкилом); или их фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-IIIb) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000620
где Q, J, кольцо В и кольцо G имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I); А и Е каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (2-IVa-1 и 2-IVa-2) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000621
Figure 00000622
где Q, J, кольцо В и кольцо G имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I); в Формуле (2-IVa-1) D, А и Т каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I); и в Формуле (2-IVa-2) Е, Т и Z каждый присутствуют и имеют значения. определенные ранее в Формуле (2-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-1 Vb) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000623
где Q, J, кольцо В и кольцо G имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I); А, Е и Т каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (2-Va-1 и 2-Va-2) или их фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000624
Figure 00000625
где Q, J, кольцо В и кольцо G имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I); в Формуле (2-Va-1) D, А, Т и Е каждый присутствуют и имеют значения; определенные ранее в Формуле (2-I); и в Формуле (2-Va-2) А, Е, Т и Z каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-I) или их фармацевтически приемлемой соли, где
Figure 00000041
в каждом случае независимо представлен одной из следующих групп:
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Типовые соединения согласно настоящему изобретению выбраны из соединений с 2-1 по 2-516, собранных в Таблицах 10-20:
Таблица 10:  
Соединения с 2-1 по 2-219.  
Figure 00000626
Элемент 2-
Figure 00000060
 Элемент 2-
Figure 00000060
 Элемент 2-
Figure 00000060
1
Figure 00000061
 2
Figure 00000062
 3
Figure 00000063
4
Figure 00000064
 5
Figure 00000065
 6
Figure 00000066
7
Figure 00000067
 8
Figure 00000068
 9
Figure 00000069
10
Figure 00000070
 11
Figure 00000071
 12
Figure 00000072
13
Figure 00000073
 14
Figure 00000074
 15
Figure 00000075
16
Figure 00000076
 17
Figure 00000077
 18
Figure 00000078
19
Figure 00000079
 20
Figure 00000080
 21
Figure 00000081
22
Figure 00000082
 23
Figure 00000083
 24
Figure 00000084
25
Figure 00000085
 26
Figure 00000086
 27
Figure 00000087
28
Figure 00000088
 29
Figure 00000089
 30
Figure 00000090
31
Figure 00000091
 32
Figure 00000092
 33
Figure 00000093
34
Figure 00000094
 35
Figure 00000095
 36
Figure 00000096
37
Figure 00000097
 38
Figure 00000098
 39
Figure 00000099
40
Figure 00000100
 41
Figure 00000101
 42
Figure 00000102
43
Figure 00000103
 44
Figure 00000104
 45
Figure 00000105
46
Figure 00000106
 47
Figure 00000107
 48
Figure 00000108
49
Figure 00000109
 50
Figure 00000110
 51
Figure 00000111
52
Figure 00000112
 53
Figure 00000113
 54
Figure 00000114
55
Figure 00000115
 56
Figure 00000116
 57
Figure 00000117
58
Figure 00000118
 59
Figure 00000119
 60
Figure 00000120
61
Figure 00000121
 62
Figure 00000122
 63
Figure 00000123
64
Figure 00000124
 65
Figure 00000125
 66
Figure 00000126
67
Figure 00000127
 68
Figure 00000128
 69
Figure 00000129
70
Figure 00000130
 71
Figure 00000131
 72
Figure 00000132
73
Figure 00000133
 74
Figure 00000134
 75
Figure 00000135
76
Figure 00000136
 77
Figure 00000137
 78
Figure 00000138
79
Figure 00000139
 80
Figure 00000140
 81
Figure 00000141
82
Figure 00000142
 83
Figure 00000143
 84
Figure 00000144
85
Figure 00000145
 86
Figure 00000146
 87
Figure 00000147
88
Figure 00000148
 89
Figure 00000149
 90
Figure 00000150
91
Figure 00000151
 92
Figure 00000152
 93
Figure 00000153
94
Figure 00000154
 95
Figure 00000155
 96
Figure 00000156
97
Figure 00000157
 98
Figure 00000158
 99
Figure 00000159
100
Figure 00000160
 101
Figure 00000161
 102
Figure 00000162
103
Figure 00000163
 104
Figure 00000164
 105
Figure 00000165
106
Figure 00000166
 107
Figure 00000167
 108
Figure 00000168
109
Figure 00000169
 110
Figure 00000170
 111
Figure 00000171
112
Figure 00000172
 113
Figure 00000173
 114
Figure 00000174
115
Figure 00000175
 116
Figure 00000176
 117
Figure 00000177
118
Figure 00000178
 119
Figure 00000179
 120
Figure 00000180
121
Figure 00000181
 122
Figure 00000182
 123
Figure 00000183
124
Figure 00000184
 125
Figure 00000185
 126
Figure 00000186
127
Figure 00000187
 128
Figure 00000188
 129
Figure 00000189
130
Figure 00000190
 131
Figure 00000191
 132
Figure 00000192
133
Figure 00000193
 134
Figure 00000194
 135
Figure 00000195
136
Figure 00000196
 137
Figure 00000197
 138
Figure 00000198
139
Figure 00000199
 140
Figure 00000200
 141
Figure 00000201
142
Figure 00000202
 143
Figure 00000203
 144
Figure 00000204
145
Figure 00000205
 146
Figure 00000206
 147
Figure 00000207
148
Figure 00000208
 149
Figure 00000209
 150
Figure 00000210
151
Figure 00000211
 152
Figure 00000212
 153
Figure 00000213
154
Figure 00000214
 155
Figure 00000215
 156
Figure 00000216
157
Figure 00000217
 158
Figure 00000218
 159
Figure 00000219
160
Figure 00000220
 161
Figure 00000221
 162
Figure 00000222
163
Figure 00000223
 164
Figure 00000224
 165
Figure 00000225
166
Figure 00000226
 167
Figure 00000227
 168
Figure 00000228
169
Figure 00000229
 170
Figure 00000230
 171
Figure 00000231
172
Figure 00000232
 173
Figure 00000233
 174
Figure 00000234
175
Figure 00000235
 176
Figure 00000236
 177
Figure 00000237
178
Figure 00000238
 179
Figure 00000239
 180
Figure 00000240
181
Figure 00000241
 182
Figure 00000242
 183
Figure 00000243
184
Figure 00000244
 185
Figure 00000245
 186
Figure 00000246
187
Figure 00000247
 188
Figure 00000248
 189
Figure 00000249
190
Figure 00000250
 191
Figure 00000251
 192
Figure 00000252
193
Figure 00000253
 194
Figure 00000254
 195
Figure 00000255
196
Figure 00000256
 197
Figure 00000257
 198
Figure 00000258
199
Figure 00000259
 200
Figure 00000260
 201
Figure 00000261
202
Figure 00000262
 203
Figure 00000263
 204
Figure 00000264
205
Figure 00000265
 206
Figure 00000266
 207
Figure 00000267
208
Figure 00000268
 209
Figure 00000269
 210
Figure 00000270
211
Figure 00000271
 212
Figure 00000272
 213
Figure 00000273
214
Figure 00000274
 215
Figure 00000275
 216
Figure 00000276
217
Figure 00000277
 218
Figure 00000278
 219
Figure 00000279
Таблица 11:
Соединения с 2-220 по 2-229.
Figure 00000627
Элемент 2- R R′ R″ Х Элемент 2- R R′ R″ X
220 Me H H CН2 221 H H H CF2
222 Me H H S 223 H H H
Figure 00000281
224 Me H H O 225 H H H
Figure 00000282
226 H Ph H CН2 227 H H H
Figure 00000283
228 H H Ph CН2 229 H H H
Figure 00000284
Figure 00000628
Figure 00000629
Figure 00000630
Figure 00000631
Таблица 12:
Соединения с 2-234 по 2-243.
Figure 00000632
Элемент 2- R R′ R″ Элемент 2- R R′ R″
234 Me Me H 235 H Me H
236 Me H Me 237 циклопропил Me H
238 Me Me Me 239 Me циклопропил H
240 Me Аллил H 241 Et Me H
242 Me СHMe2 H 243 Me Et H
Таблица 13:
Соединения с 2-244 по 2-263.
Figure 00000633
Элемент 2- R R′ Элемент 2- R R′
244
Figure 00000291
Figure 00000292
 245
Figure 00000293
Figure 00000294
246
Figure 00000295
Figure 00000292
 247
Figure 00000292
Figure 00000294
248
Figure 00000296
Figure 00000292
 249
Figure 00000292
Figure 00000296
250
Figure 00000297
Figure 00000298
 251
Figure 00000292
Figure 00000299
252
Figure 00000300
Figure 00000301
 253
Figure 00000302
Figure 00000303
254
Figure 00000296
Figure 00000304
 255
Figure 00000305
Figure 00000306
256
Figure 00000296
Figure 00000296
 257
Figure 00000307
Figure 00000308
258
Figure 00000309
Figure 00000296
 259
Figure 00000296
Figure 00000310
260
Figure 00000311
Figure 00000312
 261
Figure 00000296
Figure 00000313
262
Figure 00000296
Figure 00000314
 263
Figure 00000312
Figure 00000315
Таблица 14:
Соединения с 2-264 по 2-273.
Figure 00000634
Элемент 2- R R′ R″ R′″ Элемент 2- R R′ R″ R′″
264 F H H H 265 F F H H
266 Me H H H 267 Me Me H H
268 H H Me Me 269 H H Ft Et
270 CF3 H H H 271 CF3 H CF3 H
272 Cl H H H 273 Cl H Cl H
Таблица 15:
Соединения с 2-274 по 2-291.
Figure 00000635
Элемент 2- R R′ R″ Элемент 2- R R′ R″
274 Me H H 275 H CO2H H
276 H F H 277 H H CO2H
278 H H F 279 H CO2Me H
280 H Cl H 281 H H CO2Me
282 H H Cl 283 H CONH2 H
284 H Me H 285 H H CONH2
286 H H Me 287 H OMe H
288 H CF3 H 289 H H OMe
290 H H CF3 291 CO2Me H H
Таблица 16:
Соединения с 2-292 по 2-426.
Figure 00000636
Элемент 2- Аa Элемент 2- Аa Элемент 2- Аa
292
Figure 00000319
 293
Figure 00000320
 294
Figure 00000321
295
Figure 00000322
 296
Figure 00000323
 297
Figure 00000324
298
Figure 00000325
 299
Figure 00000326
 300
Figure 00000327
301
Figure 00000328
 302
Figure 00000329
 303
Figure 00000330
304
Figure 00000331
 305
Figure 00000332
 306
Figure 00000333
307
Figure 00000334
 308
Figure 00000335
 309
Figure 00000336
310
Figure 00000337
 311
Figure 00000338
 312
Figure 00000339
313
Figure 00000340
 314
Figure 00000341
 315
Figure 00000342
316
Figure 00000343
 317
Figure 00000344
 318
Figure 00000345
319
Figure 00000346
 320
Figure 00000347
 321
Figure 00000348
322
Figure 00000349
 323
Figure 00000350
 324
Figure 00000351
325
Figure 00000352
 326
Figure 00000353
 327
Figure 00000354
328
Figure 00000355
 329
Figure 00000356
 330
Figure 00000357
331
Figure 00000358
 332
Figure 00000359
 333
Figure 00000360
334
Figure 00000361
 335
Figure 00000362
 336
Figure 00000363
337
Figure 00000364
 338
Figure 00000365
 339
Figure 00000364
340
Figure 00000366
 341
Figure 00000367
 342
Figure 00000368
343
Figure 00000369
 344
Figure 00000370
 345
Figure 00000371
346
Figure 00000372
 347
Figure 00000373
 348
Figure 00000374
349
Figure 00000375
 350
Figure 00000376
 351
Figure 00000377
352
Figure 00000378
 353
Figure 00000379
 354
Figure 00000380
355
Figure 00000381
 356
Figure 00000382
 357
Figure 00000383
358
Figure 00000384
 359
Figure 00000385
 360
Figure 00000386
361
Figure 00000387
 362
Figure 00000388
 363
Figure 00000389
364
Figure 00000390
 365
Figure 00000391
 366
Figure 00000392
367
Figure 00000393
 368
Figure 00000394
 369
Figure 00000395
370
Figure 00000396
 371
Figure 00000397
 372
Figure 00000398
373
Figure 00000399
 374
Figure 00000400
 375
Figure 00000401
376
Figure 00000402
 377
Figure 00000403
 378
Figure 00000404
379
Figure 00000405
 380
Figure 00000406
 381
Figure 00000407
382
Figure 00000408
 383
Figure 00000409
 384
Figure 00000410
385
Figure 00000411
 386
Figure 00000412
 387
Figure 00000413
388
Figure 00000414
 389
Figure 00000415
 390
Figure 00000416
391
Figure 00000417
 392
Figure 00000418
 393
Figure 00000419
394
Figure 00000420
 395
Figure 00000421
 396
Figure 00000422
397
Figure 00000423
 398
Figure 00000424
 399
Figure 00000425
400
Figure 00000426
 401
Figure 00000427
 402
Figure 00000428
403
Figure 00000429
 404
Figure 00000430
 405
Figure 00000431
406
Figure 00000432
 407
Figure 00000433
 408
Figure 00000434
409
Figure 00000435
 410
Figure 00000436
 411
Figure 00000437
412
Figure 00000438
 413
Figure 00000439
 414
Figure 00000440
415
Figure 00000441
 416
Figure 00000442
 417
Figure 00000443
418
Figure 00000444
 419
Figure 00000445
 420
Figure 00000446
421
Figure 00000447
 422
Figure 00000448
 423
Figure 00000449
424
Figure 00000450
 425
Figure 00000451
 426
Figure 00000452
Таблица 17:
Соединения с 2-427 по 2-477.
Figure 00000637
Элемент 2- А″ Элемент 2- А″ Элемент 2- А″
427
Figure 00000638
 428
Figure 00000639
 429
Figure 00000640
430
Figure 00000641
 431
Figure 00000642
 432
Figure 00000643
433
Figure 00000644
 434
Figure 00000645
 435
Figure 00000646
436
Figure 00000647
 437
Figure 00000648
 438
Figure 00000649
439
Figure 00000650
 440
Figure 00000651
 441
Figure 00000652
442
Figure 00000653
 443
Figure 00000654
 444
Figure 00000655
445
Figure 00000656
 446
Figure 00000657
 447
Figure 00000658
448
Figure 00000659
 449
Figure 00000660
 450
Figure 00000661
451
Figure 00000662
 452
Figure 00000663
 453
Figure 00000664
454
Figure 00000665
 455
Figure 00000666
 456
Figure 00000667
457
Figure 00000668
 458
Figure 00000669
 459
Figure 00000670
460
Figure 00000671
 461
Figure 00000672
 462
Figure 00000673
463
Figure 00000674
 464
Figure 00000675
 465
Figure 00000676
466
Figure 00000677
 467
Figure 00000678
 468
Figure 00000679
469
Figure 00000414
 470
Figure 00000680
 471
Figure 00000681
472
Figure 00000682
 473
Figure 00000683
 474
Figure 00000684
475
Figure 00000685
 476
Figure 00000686
 477
Figure 00000687
Таблица 18:
Соединения с 2-478 по 2-497.
Figure 00000688
Элемент 2- Bb Элемент 2- Bb Элемент 2- Bb
478
Figure 00000454
 479
Figure 00000455
 480
Figure 00000456
481
Figure 00000457
 482
Figure 00000458
 483
Figure 00000459
484
Figure 00000689
 485
Figure 00000690
 486
Figure 00000691
487
Figure 00000692
 488
Figure 00000693
 489
Figure 00000694
490
Figure 00000695
 491
Figure 00000696
 492
Figure 00000697
493
Figure 00000698
 494
Figure 00000699
 495
Figure 00000700
496
Figure 00000701
 497
Figure 00000702
    
Таблица 19:
Соединения с 2-498 по 2-508.
Figure 00000703
Элемент 2- Gg Элемент 2- Gg Элемент 2- Gg
498
Figure 00000586
 499
Figure 00000575
 500
Figure 00000576
501
Figure 00000704
 502
Figure 00000705
 503
Figure 00000706
504
Figure 00000580
 505
Figure 00000581
 506
Figure 00000582
507
Figure 00000583
 508
Figure 00000584
 508
Figure 00000585
Таблица 20:
Соединения с 2-509 по 2-516.
2-509
Figure 00000707
2-510
Figure 00000708
2-511
Figure 00000709
2-512
Figure 00000710
2-513
Figure 00000711
2-514
Figure 00000712
2-515
Figure 00000713
2-516
Figure 00000714
Специалисту будет очевидно, что описание настоящего изобретения в настоящей заявке должно толковаться в соответствии с законами и основами образования химических связей. В некоторых случаях может оказаться необходимым удаление атома водорода для размещения заместителя в любом заданном положении.
Предполагают, что определение любого заместителя или переменной (например. R1, R2, X, u, m и т.д.) в конкретном положении в молекуле является независимым от его определений в каком-либо другом положении в данной молекуле. Например, когда u равен 2, каждая из двух групп R1 могут быть одинаковыми или различными.
Еще специалисту будет очевидно, что соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более асимметрических атомов углерода и могут существовать в рацемической, диастереоизомерной и оптически активной формах. Будет также очевидно, что некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в разных таутомерных формах. Все таутомеры не выходят за рамки настоящего изобретения.
Следует понимать, что соединения, включенные в настоящее изобретение, представляют собой соединения, которые достаточно стабильны для применения в качестве фармацевтического агента.
Специалисту будет также очевидно, что в настоящей заявке ссылка на терапию и/или лечение включает, без ограничения, предотвращение, сдерживание, профилактику, терапию и излечение заболевания. Будет также очевидно, что в настоящей заявке ссылки на лечение или профилактику инфекции ВГС включают лечение или профилактику связанного с ВГС заболевания, такого как фиброз печени, цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома.
Дополнительный вариант реализации настоящего изобретения включает фармацевтические композиции, содержащие любое единственное соединение или комбинацию из двух или более соединений, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемую соль с фармацевтически приемлемым носи гелем или вспомогательным веществом.
Еще один вариант реализации настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую любое единственное соединение или комбинацию из двух или более соединений, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или более агентами, известными в области техники, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.
Специалисту будет также очевидно, что соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в виде единственного активного фармацевтического агента или применены в комбинации с одним или более агентами для лечения или предотвращения инфекций гепатита С или симптомов, связанных с инфекцией ВГС. Другие агенты для введения в комбинации с соединением или комбинацией соединений согласно настоящему изобретению включают терапию заболевания, вызываемого инфекцией ВГС, которая подавляет вирусную репликацию ВГС по прямому или непрямому механизмам. Указанные агенты включают, без ограничения, вещества, которые модулируют иммунную систему хозяина (например, интерферон альфа, пегилированный интерферон альфа, консенсус интерферон, интерферон бета, интерферон гамма, олигонуклеотиды CpG и т.н.); противовирусные соединения, которые ингибируют клеточные функции хозяина, такие как инозинмонофосфатдегидрогеназа (например, рибавирин и т.п.); цитокины, которые модулируют иммунную функцию (например, интерлейкин 2, интерлейкин 6 и интерлейкин 12); соединение, которое усиливает развитие ответа Т-хелпера 1 типа; интерферирующую РНК; антисмысловую РНК; вакцины, содержащие антигены ВГС или комбинации антигена и адъюванта, направленные против ВГС; агенты, которые взаимодействуют с клеточными компонентами хозяина, блокируй синтез вирусного белка за счет ингибирования стадии трансляции вирусной репликации ВГС, инициируемой внутренним сайтом связывания рибосомы (IRES), или блокируй созревание и выделение вирусной частицы с помощью агентов, направленных на семейство виропорина мембранных белков, таких как, например, белок ВГС Р7 и т.п.; и любой агент или комбинацию агентов, которые ингибируют репликацию ВГС, будучи направленными на другие белки вирусного генома, вовлеченные в вирусную репликацию, и/или вмешиваются в функционирование других вирусных мишеней, таких как ингибиторы протеазы NS3/NS4A, хеликазы NS3, полимеразы NS5B, белка NS4A и белка NS5A.
Согласно еще одному варианту реализации, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать другой ингибитор (ингибиторы) мишеней в жизненном цикле ВГС, включая, без ограничения; хеликазу, полимеразу, металлопротеазу, белок NS4A, белок NS5A и внутренний сайт связывания рибосомы (IRES).
Соответственно, один вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, одного или более агентов, выбранных из группы, состоящей из иммуномодулятора хозяина и второго или более противовирусных агентов или их комбинации, с терапевтически эффективным количеством соединения или комбинации соединений согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемой соли. Примерами иммуномодулятора хозяина являются, без ограничения, интерферон альфа. пегилированный интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, цитокин, вакцина и вакцина, содержащая антиген и адъювант, и указанный второй противовирусный агент ингибирует репликацию ВГС за счет или ингибирования клеточных функций хозяина, связанных с вирусной репликацией, или направленного воздействия на белки вирусного генома. Неограничивающий пример РНК-содержащего вируса представляет собой вирус гепатита С (ВГС).
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, агента или комбинации агентов, которые лечат или облегчают симптомы инфекции ВГС, включая цирроз и воспаление печени, с терапевтически эффективным количеством соединения или комбинации соединений согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемой соли. Неограничивающий пример РНК-содержащего вируса представляет собой вирус гепатита С (ВГС).
Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения -предложен способ лечения или предотвращения инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом, включающий совместное введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, одного или более агентов, которые лечат пациентов от заболевания, вызываемого инфекцией гепатита В (ВГВ), с терапевтически эффективным количеством соединения или комбинации соединений согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемой соли. Агент, который лечит пациентов от заболевания, вызываемого инфекцией гепатита В (ВГВ), может представлять собой, в качестве примера, но без ограничения, L-дезокситимидин, адефовир, ламивудин или тенофовир или любую их комбинацию. Неограничивающий пример РНК-содержащего вируса представляет собой вирус гепатита С (ВГС).
Согласно другому дополнительному варианту реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или предотвращения инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом, включающий совместное введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, одного или более агентов для лечения пациентов от заболевания, вызываемого инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), с терапевтически эффективным количеством соединения или комбинации соединений согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемой соли. Агент для лечения пациентов от заболевания, вызываемого инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), может включать, без ограничения, ритонавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, ампренавир, атазанавир, типранавир, ТМС-114, фосампренавир, зидовудин, ламивудин, диданозин, ставудин, тенофовир, зальцитабин, абакавир, эфавиренз, невиранин, делавирдин, ТМС-125, L-870812, S-1360, энфувиртид (Т-20) или Т-1249 или любую их комбинацию. Неограничивающий пример РНК-содержащего вируса представляет собой вирус гепатита С (ВГС).
Может оказаться, что пациент может быть одновременно инфицирован вирусом гепатита С и одним или более другими вирусами, включая, без ограничения, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита А (ВГА) и вирус гепатита В (ВГВ). Таким образом, в настоящей заявке также рассмотрена комбинированная тирания для лечения подобных совместных инфекций путем совместного введения соединения согласно настоящему изобретению с по меньшей мере одним из ингибиторов: ингибитором ВИЧ, ингибитором вируса гепатита А (ВГА) и ингибитором вируса гепатита (ВГВ).
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения или комбинации соединений согласно изобретению или их терапевтически приемлемой соли и одного или более агентов, выбранных из группы, состоящей из иммуномодулятора хозяина и одного или более дополнительных противовирусных агентов или их комбинации, с получением лекарственного препарата для лечения инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом, в частности, вирусом гепатита С, у пациента. Примерами иммуномодулятора хозяина являются, без ограничения. интерферон альфа, пегилированный интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, цитокин, вакцина и вакцина, содержащая антиген и адъювант. Предпочтительно, указанный дополнительный противовирусный агент ингибирует репликацию ВГС за счет или ингибирования клеточных функций хозяина, связанных с репликацией вируса, или направленного воздействия на белки вирусного генома.
При применении в вышеуказанных или других способах лечения комбинацию соединения или соединений согласно настоящему изобретению вместе с одним или более агентами, определенными выше в настоящей заявке, можно применять в чистой форме, там где подобные формы существуют, или в виде фармацевтически приемлемой соли указанных соединений. Альтернативно, подобная комбинация терапевтических агентов может быть введена в виде фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество представляющих интерес соединения или комбинации соединений или их фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или более агентами, определенными в настоящей заявке выше, и фармацевтически приемлемым носителем. Подобные фармацевтические композиции могут быть применены для ингибирования репликации РНК-содержащего вируса, в частности вируса гепатита С (ВГС), за счет приведения в контакт указанного вируса с указанной фармацевтической композицией. Кроме того, подобные композиции подходят для лечения или предотвращения инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом, в частности вирусом гепатита С (ВГС).
Следовательно, другой вариант реализации изобретения относится к способу лечения или предотвращения инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом, в частности вирусом гепатита С (ВГС), включающему введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, фармацевтической композиции, содержащей соединение или комбинацию соединений согласно изобретению или их фармацевтически приемлемую соль и один или более агентов, определенных выше в настоящей заявке, с фармацевтически приемлемым носителем.
При введении в виде комбинации терапевтические агенты могут быть приготовлены в виде раздельных композиций, которые дают в одно и то же время или в течение заранее установленного периода времени, или терапевтические агенты могут быть даны в виде единичной дозированной формы для однократного введения.
Противовирусные агенты, предусмотренные для применения в подобной комбинированной терапии, включают агенты (соединения или биопрепарата), которые являются эффективными для ингибирования образования и/или репликации вируса у млекопитающего, включая, без ограничения, агенты, которые вмешиваются в механизмы или хозяина, или вируса, необходимые для образования и/или репликации вируса у млекопитающего. Такие агенты могут быть выбраны из другого агента против ВГС; ингибитора ВИЧ; ингибитора ВГА; и ингибитора ВГВ,
Другие агенты, которые могут быть введены в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению, включают ингибитор цитохром Р450-зависимой монооксигеназы (также называемый в настоящей заявке "ингибитор CYP"), который, как ожидают, будет ингибировать метаболизм соединений согласно изобретению. Таким образом, ингибитор цитохром Р450-зависимой монооксигеназы применяли бы и количестве, эффективном для ингибирования метаболизма соединений согласно настоящему изобретению. Соответственно, ингибитор CYP вводят в количестве, достаточном для улучшения одного или более фармакокинетических (ФК) свойств, включая, без ограничения, концентрацию в плазме, биодоступность, площадь под кривой (AUC) концентрация в плазме - время, период полувыведения и общий клиренс соединения согласно изобретению, когда одно или более из ФК свойств указанного соединения оказывается улучшенным по сравнению со свойством в отсутствие ингибитора CYP.
В одном варианте реализации изобретения предложены способы для улучшения фармакокинетики соединений согласно изобретению. Преимущества улучшения фармакокинетики лекарственных средств известны в области техники (см., например, заявку на патент США №2004/0091527; заявку на патент США №2004/0152625; и заявку на патент США №2004/0091527). Соответственно, согласно одному варианту реализации настоящего изобретения предложен способ, включающий введение ингибитора CYP3A4 и соединения согласно изобретению. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложен способ, включающий введение соединения согласно изобретению и ингибитора изофермента 3А4 ("CYP3A4"), изофермента 2С19 ("CYP2C19"), изофермента 2D6 ("CYP2D6"), изофермента 1А2 ("CYP1A2"), изофермента 2С9 ("CYP2C9") или изофермента 2Е1 ("CYP2E1"). В предпочтительном варианте реализации ингибитор CYP предпочтительно ингибирует CYP3A4. Любой ингибитор CYP, улучшающий фармакокинетику соответствующего соединения согласно изобретению, может быть применен в способе согласно настоящему изобретению. Данные ингибиторы CYP включают, без ограничения, ритонавир (см., например, WO 94/14436), кетоконазол, тролеандомицин, 4-метилпиразол, циклоспорин, клометиазол, циметидин, итраконазол, флуконазол, миконазол, флувоксамин, флуоксетин, нефазодон, сертралин, индинавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир, саквинавир, лопинавир, делавирдин, дитиазем (ditiazem), эритромицин, VX-944 и VX-497. Предпочтительные ингибиторы CYP включают ритонавир, кетоконазол, тролеандомицин, 4-метилпиразол, циклоспорин и клометиазол.
Будет понятно, что введение комбинации согласно изобретению из единой упаковки для пациента или упаковок для пациента с каждым составом, содержащих внутри упаковочной тары вкладыш, инструктирующий пациента для корректного применения изобретения, является желательной дополнительной особенностью настоящего изобретения.
Согласно дополнительному аспекту изобретения, предложена упаковка, содержащая по меньшей мере соединение согласно изобретению и ингибитор CYP и информационный вкладыш, содержащий указания но применению комбинации согласно изобретению. В альтернативном варианте реализации настоящего изобретения упаковка дополнительно содержит один или более дополнительных агентов, описанных в настоящей заявке. Дополнительный агент или агенты могут быть предоставлены в той же упаковке или отдельных упаковках.
Другой аспект настоящего изобретения включает упакованный набор для пациента для применения в лечении инфекции ВГС или предотвращении инфекции ВГС, содержащий: единственный фармацевтический состав или множество фармацевтических составов каждого фармацевтического компонента; контейнер, вмещающий фармацевтический состав (составы) во время хранения и до введения; и инструкции для выполнения введения лекарственного средства способом, эффективным для лечения или предотвращения инфекции ВГС.
Соответственно, согласно изобретению предложены наборы для одновременного или последовательного введения соединения согласно изобретению и ингибитора CYP (и возможно дополнительного агента) или их производных, полученных традиционным способом. Как правило, подобный набор будет содержать, например, композицию соединения согласно изобретению и возможно дополнительный агент (агенты) в фармацевтически приемлемом носителе (и в одном или во множестве фармацевтических составов) и написанные инструкции для одновременного или последовательного введения.
В другом варианте реализации предложен упакованный набор, который содержит одну или более дозированных форм для самостоятельного введения; средства для упаковки, предпочтительно запечатанные, для размещения дозированных форм во время хранения и до введения; и инструкции для пациента для выполнения введения лекарственного средства. Инструкции, как правило, будут написаны на вкладыше упаковочной тары, этикетке и/или других компонентах набора, и дозированная, форма или формы представляют собой те, которые описаны в настоящей заявке. Каждая дозированная форма может быть помещена отдельно, например, в лист слоистого материала из металлической фольги и пластика, при этом каждая дозированная форма изолирована от других в индивидуальных ячейках или пузырьках, или дозированные формы могут быть помещены в едином контейнере, например, пластиковой бутылке. Настоящие наборы будут также, как правило, включать средства для упаковки индивидуальных компонентов набора, т.е. дозированных форм, средства для упаковки и написанные инструкции для применения. Подобные средства для упаковки могут принимать форму картонной или бумажной коробки, мешочка из пластика или фольги и т.п.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Ниже приведены определения различных терминов, применяемых для описания настоящего изобретения. Данные определения относятся к терминам в том виде, в котором последние применяются по всему настоящему описанию и формуле изобретения, кроме тех случаев, когда в конкретных случаях указано иное, как при употреблении в отдельности, так и в составе большей группы.
Термин "арил" в настоящей заявке относится к моно- или полициклической карбоциклической системе колец, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо, включая, без ограничения, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, иденил. Полициклический арил представляет собой полициклическую систему колец, которая содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Полициклические арилы могут содержать конденсированные кольца, ковалентно присоединенные кольца или их комбинацию.
Термин "гетероарил" в настоящей заявке относится к моно- или полициклическому ароматическому радикалу, имеющему один или более атомов в кольце, выбранных из S, О и N; и оставшиеся атомы в кольце представляют собой углерод, при этом любой N или S, содержащийся в кольце, может быть возможно окислен, Гетероарил включает, без ограничения, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, хиноксалинил. Полициклический гетероарил может содержать конденсированные кольца, ковалентно присоединенные кольца или их комбинацию.
Согласно изобретению ароматические группы могут быть замещенными или незамещенными.
Термин "бициклический арил" или "бициклический гетероарил" относится к системе колец, состоящей из двух колец, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим; и два кольца могут быть конденсированы или ковалентно присоединены.
Термины "C1-C4 алкил", "C1-C6 алкил", "C1-C8 алкил", "C2-C4 алкил" или "C3-C6 алкил" в настоящей заявке относятся к насыщенным, неразветвленным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим от одного до четырех, от одного до шести, от одного до восьми атомов углерода или сколько-нибудь в этом роде, соответственно. Примеры C1-C8 алкильных радикалов включают, без ограничения, радикалы метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, неопентил, н-гексил, гептил и октил.
Термины "C2-C8 алкенил", "C2-C4 алкенил", "C3-C4 алкенил" или "C3-C6 алкенил" в настоящей заявке относятся к неразветвленным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим от двух до восьми, от двух до четырех атомов углерода или сколько-нибудь в этом роде, имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь за счет удаления отдельного атома водорода. Алкекнильные группы включают, без ограничения, например, этенил, пропенил, 1-метил-2-бутен-1-ил, гептенил, октенил и т.п.
Термины "C2-C8 алкинил", "C2-C4 алкинил", "C3-C4 алкинил" или "C3-C6 алкинил" в настоящей заявке относятся к неразветвленным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим от двух до восьми или от двух до четырех атомов углерода или сколько-нибудь в этом роде, имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь за счет удаления отдельного атома водорода. Типичные алкинильные группы включают, без ограничения, например, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, гептинил, октинил и т.п.
Термин "C3-C8-циклоалкил" или "C5-C7-циклоалкил" в настоящей заявке относится к моноциклическому или полициклическому насыщенному карбоциклическому соединению, и атомы углерода могут быть возможно оксо-замещенными. Примеры C3-C8-циклоалкила включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил и циклооктил; и примеры C5-C7-циклоалкила включают, без ограничения, циклопентил, циклогексил, бицикло [2.2.1] гептил и т.п.
Термин "C3-C8 циклоалкенил" или "C5-C7 циклоалкенил" в настоящей заявке относится к моноциклическим или полициклическим карбоциклическим соединениям, имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и атомы углерода могут быть возможно оксо-замещенными. Примеры C3-C8-циклоалкенила включают, без ограничения, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и т.п.; и примеры С5-C7 циклоалкенила включают, без ограничения, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и т.п.
Термин "арилалкил" в настоящей заявке относится к замещенной арилом алкильной группе. Более предпочтительные арилалкильные группы представляют собой арил-C1-C6-алкильные группы.
Термин "гетероарилалкил" в настоящей заявке относится к замещенной гетероарилом алкильной группе. Более предпочтительные гетероарилалкильные группы представляют собой гетероарил-C1-C6-алкильные группы.
Представляется очевидным, что любой алкильный, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный и циклоалкенильный фрагмент молекулы, описанный в настоящей заявке, может также представлять собой алифатическую группу или алициклическую группу.
"Алифатическая" группа представляет собой неароматический фрагмент молекулы, состоящий из любой комбинации атомов углерода, атомов водорода, атомов галогенов, кислорода, азота или других атомов и возможно содержащий одну или более единиц ненасыщенности, например, двойные и/или тройные связи. Примерами алифатических групп являются функциональные группы, такие как O, OН, NH, NH2, С(O), S(O)2, C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH2, S(O)2NH, S(O)2NH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)2NH, NHS(O)2NH2, C(O)NHS(O)2, C(O)NHS(O)2NH или C(O)NHS(O)2NH2 и т.п., группы, содержащие одну или более функциональные группы, неароматические углеводороды (возможно замещенные) и группы, в которых один или более атомов углерода неароматического углеводорода (возможно замещенного) замещен функциональной группой. Атомы углерода алифатической группы могут быть возможно оксо-замащенными. Алифатическая группа может быть неразветвленной, разветвленной или циклической и предпочтительно содержит между примерно 1 и примерно 24 атомами углерода, более типично между примерно 1 и примерно 12 атомами углерода. Кроме алифатических углеводородных групп в настоящей заявке алифатические группы определенно включают, например, алкоксиалкилы, полиалкоксиалкилы, такие как полиалкиленгликоли, полиамины и полиимины, например. Алифатические группы могут быть возможно замещенными. Линейной алифатической группой является нециклическая алифатическая группа. Следует понимать, что, когда указывают, что алифатическая группа или линейная алифатическая группа "содержит" или "включает" или "заключает в себе" одну или более конкретные функциональные группы, линейная алифатическая группа может, например, быть выбрана из одной или более конкретных функциональных групп или их комбинации или группы, в которой один или более атомов углерода неароматического углеводорода (возможно замещенного) замещен конкретной функциональной группой. В некоторых примерах алифатическая группа может быть представлена формулой M-Y-M′, где М и М′ каждый независимо отсутствуют или представляют собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является возможно замещенным, и Y представляет собой функциональную группу. В некоторых примерах Y выбрана из группы, состоящей из C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)N(R11), OC(O)O, OC(O)N(R11), S(O)2N(R11), N(R11)C(O)N(R11), N(R11)C(O)C(O)N(R11), N(R11)S(O)2N(R11), C(O)N(R11)S(O)2 или C(O)N(R11)S(O)2N(R11); где R11 имеет значения, определенные ранее. В другом аспекте изобретения типичная линейная алифатическая группа представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является возможно замещенным, который прерывается или заканчивается функциональной группой, такой как описанные в настоящей заявке.
Термин "алициклический" в настоящей заявке обозначает моновалентную группу, полученную из моноциклического или бициклического насыщенного карбоциклического соединения за счет удаления отдельного атома водорода, и атомы углерода могут быть возможно оксо-замащенными. Примеры включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил и бицикло[2.2.2]октил. Подобные алициклические группы могут быть дополнительно замещены.
Термины "гетероциклический" или "гетероциклоалкил" могут быть использованы взаимозаменяемым образом и отнесены к неароматическому кольцу или би- или трициклической конденсированной системе, где (i) каждая система колец содержит по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы и азота, (ii) каждая система колец может быть насыщенной или ненасыщенной, (iii) гетероатомы азота и серы могут возможно быть окислены, (iv) гетероатом азота может возможно быть в четвертичной форме, (v) любое из вышеперечисленных колец может быть конденсировано до ароматического кольца и (vi) оставшиеся атомы кольца представляют собой атомы углерода, которые могут быть возможно оксо-замещенными. Типичные гетероциклоалкильные группы включают, без ограничения, 1,3-диоксолан, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хиноксалинил, пиридазинонил и тетрагидрофурил. Подобные гетероциклические группы могут быть дополнительно замещены. Гетероарильные или гетероциклические группы могут быть присоединены через атом С или N (где возможно).
Понимают, что любой алкильный, алкенильный, алкинильный, алициклическый, циклоалкильный, циклоалкенильный, арильный, гетероарильный, гетероциклический, алифатический или подобный им фрагмент молекулы, описанный в настоящей заявке;
может также представлять собой бивалентную группу в случае применения ее в качестве связующего звена для соединения двух групп или заместителей, которое может быть выполнено по одному и тому же атому или разным атомам.
Термин "замещенный" относится к замещению посредством независимой замены одного, двух или трех или более атомов водорода заместителями, включающими, без ограничения, -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, защищенную гидроксигруппу, -NO2, -N3, -CN, -NH2, защищенную аминогруппу, оксогруппу, тиоксогруппу, -NH-C1-C12-алкил, -NH-C2-C8-алкенил, -NH-C2-C8-алкинил, -NH-C3-C12-циклоалкил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-гетероциклоалкил, диалкиламино, диариламино, дигетероариламино, -O-C1-C12-алкил, -O-C2-C8-алкенил, -O-C2-C8-алкинил, -O-C3-C12-циклоалкил, -O-арил, -O-гетероарил, -O-гетероциклоалкил, -C(O)-C1-C12-алкил, -C(O)-C2-C8-алкенил, -С(O)-C2-C8-алкинил, -С(O)-C3-C12-циклоалкил, -С(O)-арил, -С(O)-гетероарил, -С(O)-гетероциклоалкил, -CONH2, -CONH-C1-C12-алкил, -CONH-C2-C8-алкенил, -CONH-C2-C8-алкинил, -CONH-C3-C12-циклоалкил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклоалкил, -ОСO2-C1-C12-алкил, -ОСO2-C2-C8-алкенил, -ОСO2-C2-C8-алкинил, -ОСO2-C3-C12-циклоалкил, -ОСO2-арил, -ОСO2-гетероарил, -ОСO2-гетероциклоалкил, -СO2-C1-C12-алкил, -СO2-C2-C8-алкенил, -СO2-C2-C8-алкинил, СO2-C3-C12-циклоалкил, -СO2-арил, CO2-гетероарил, CO2-гетероциклоалкил, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-алкил, -OCONH-C2-C8-алкенил, -OCONH-C2-C8-алкинил, -OCONH-C3-C12-циклоалкил, -OCONH-арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH-гетероциклоалкил, -NHC(O)H, -NHC(O)-C1-C12-алкил, -NHC(O)-C2-C8-алкенил, -NHC(O)-C2-C8-алкинил, -NHC(O)-C3-C12-циклоалкил, -NHC(O)-арил, -NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклоалкил, -NHCO2-C1-C12-алкил, -NHCO2-C2-C8-алкенил, -NHCO2-C2-C8-алкинил, -NHCO2-C3-C12-циклоалкил, -NHCO2-арил, -NHCO2-гетероарил, -NHCO2-гетероциклоалкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-алкил, -NHC(O)NH-C2-C8-алкенил, -NHC(O)NH-C2-C8-алкинил, -NHC(O)NH-C3-C12-циклоалкил, -NHC(O)NH-арил, -NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклоалкил, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-алкил, -NHC(S)NH-C2-C8-алкенил, -NHC(S)NH-C2-C8-алкинил, -NHC(S)NH-C3-C12-циклоалкил, -NHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклоалкил, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-алкил, -NHC(NH)NH-C2-C8-алкенил, -NHC(NH)NH-C2-C8-алкинил, -NHC(NH)NH-C3-C12-циклоалкил, -NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероциклоалкил, -NHC(NH)-C1-C12-алкил, -NHC(NH)-C2-C8-алкенил, -NHC(NH)-C2-C8-алкинил, -NHC(NH)-C3-C12-циклоалкил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклоалкил, -C(NH)NH-C1-C12-алкил, -C(NH)NH-C2-C8-алкенил, -С(NH)NH-C2-C8-алкинил, -С(NH)NH-C3-C12-циклоалкил, -C(NH)NH-арил, -C(NH)NH-гетероарил, -C(NH)NH-гетероциклоалкил, -S(O)-C1-C12-алкил, -S(O)-C2-C8-алкенил, -S(O)-C2-C8-алкинил, -S(O)-C3-C12-циклоалкил, -S(O)-арил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-гетероциклоалкил, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-алкил, -SO2NH-C2-C8-алкенил, -SO2NH-C2-C8-алкинил, -SO2NH-C3-C12-циклоалкил, -SO2NH-арил, -SO2NH-гетероарил, -SO2NH-гетероциклоалкил, -NHSO2-C1-C12-алкил, -NHSO2-С2-С8-алкенил, -NHSO2-C2-С8-алкинил, -NHSO2-C3-C12-циклоалкил, -NHSO2-арил, -NHSO2-гетероарил, -NHSO2-гетероциклоалкил, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, C3-C12-циклоалкил, полиалкоксиалкил, полиалкоксигруппу, метоксиметоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, -SH, -S-C1-C12-алкил, -S-C2-C8-алкенил, -S-C2-C8-алкинил, -S-C3-C12-циклоалкил, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклоалкил или метилтиометил. Понимают, что арилы, гетероарилы, алкилы и т.п. могут быть дополнительно замещены.
Термин "галоген" в настоящей заявке относится к атому, выбранному из фтора, хлора, брома и иода.
Термин "водород" включает водород и дейтерий. Кроме того, упоминание атома включает другие изотопы данного атома, при условии, что полученное соединение является фармацевтически приемлемым.
Термин "гидроксилактивирующая группа" в настоящей заявке относится к лабильной химической части молекулы, которая, как известно в области техники, активирует гидроксильную группу, так что она будет уходить во время синтетических процессов, таких как реакция замещения или отщепления. Примеры гидроксилактивирующих групп включают, без ограничения, мезилат, тозилат, трифлат, n-нитробензоат, фосфонат и т.п.
Термин "активированная гидроксигруппа" в настоящей заявке относится к гидроксигруппе, активированной с помощью гидроксилактивирующей группы, как определено выше, включая мезилатную, тозилатную, трифлатную, n-нитробензоатную, фосфонатную группы, например.
Термин "гидроксизащищающая группа" в настоящей заявке относится к лабильному химическому фрагменту молекулы, который, как известно в области техники, защищает гидроксильную группу от нежелательных реакций во время синтетических процессов. После указанного синтетического процесса (процессов) гидроксизащищающая группа, как описано в настоящей заявке, может быть селективно удалена. Гидроксизащищающие группы, известные в области техники, описаны в общем случае в Т.Н.Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Примеры гидроксизащищающих групп включают бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, изопропоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, аллилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, аллил, бензил, трифенилметил (тритил), метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-(триметилсилил)-этоксиметил, метансульфонил, триметилсилил, триизопропилсилил и т.п.
Термин "защищенная гидроксигруппа" в настоящей заявке относится к гидроксигруппе, защищенной гидроксизащищающей группой, как определено выше, включая бензоильную, ацетильную, триметилсилильную, триэтилсилильную, метоксиметильную группы, например.
Термин "гидроксигруппа в пролекарстве" в настоящей заявке относится к группе-предшественнику фрагмента молекулы, которая, как известно в области техники, меняет физико-химические, а следовательно, и биологические свойства исходного лекарственного средства переходным способом за счет закрывания или маскирования гидроксигруппы. После указанного синтетического процесса (процессов), гидроксигруппа в пролекарстве, как описано в настоящей заявке, должна быть способной к возвращению назад в гидроксигруппу in vivo. Гидроксигруппы в пролекарстве, известные в области техники, описаны в общем случае в источнике Kenneth В. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992).
Термин "аминозащищающая группа" в настоящей заявке относится к лабильному химическому фрагменту молекулы, который, как известно в области техники, защищает аминогруппу от нежелательных реакций во время процессов синтеза. После указанного процесса (процессов) синтеза аминозащищающая группа, как описано в настоящей заявке, может быть селективно удалена. Аминозащищающие группы, известные в области техники, описаны в общем случае в Т.Н.Greene and P.G. M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Примеры аминозащищающих групп включают, без ограничения, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п.
Термин "защищенная аминогруппа" в настоящей заявке относится к аминогруппе, защищенной аминозащищающей группой, как определено выше.
Термин "уходящая группа" обозначает функциональную группу или атом, который может быть замещен другой функциональной группой или атомом в реакции замещения, такой как реакция нуклеофильного замещения. В качестве примера, типичные уходящие группы включают хлорид, бромид и иодид; остатки сульфоновых эфиров, таких как мезилат, тозилат, брозилат, нозилат и т.п.; и ацилоксигруппы, такие как ацетоксигруппа, трифторацетоксигруппа и т.п.
Термин "апротонный растворитель" в настоящей заявке относится к растворителю, который является сравнительно инертным по отношению к протонной активности, т.е. не выступает в качестве донора протонов. Примеры включают, без ограничения, углеводороды, такие как гексан и толуол, например, галогенированные углеводороды, такие как, например, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ и т.п., гетероциклические соединения, такие как, например, тетрагидрофуран и N-метилпирролидинон, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, бис-метоксиметиловый эфир. Такие соединения хорошо известны специалистам в данной области техники, для которых будет очевидно, что индивидуальные растворители или их смеси могут быть предпочтительными для конкретных соединений и условий реакции в зависимости от таких факторов, как растворимость реагентов, реакционная способность реагентов и предпочтительные диапазоны температур, например. Дальнейшие обсуждения апротонных растворителей можно найти в учебниках по органической химии или специализированных монографиях, например: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A.Riddick et al., Vol.II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Термин "протонный растворитель" в настоящей заявке относится к растворителю, склонному к отдаче протонов, такому как спирт, например, метанол, этанол, пронанол, изопропиловый спирт, бутанол, трет-бутиловый спирт и т.п. Подобные растворители хорошо известны специалистам в данной области техники, для которых будет очевидно, что индивидуальные растворители или их смеси могут быть предпочтительными для конкретных соединений и условий реакции в зависимости от таких факторов, как растворимость реагентов, реакционная способность реагентов и предпочтительные диапазоны температур, например. Дальнейшие обсуждения протогенных растворителей можно найти в учебниках по органической химии или специализированных монографиях, например: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A.Riddick et al., Vol.II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Комбинации заместителей и переменных, предполагаемых настоящим изобретением, представляют собой только те, которые приводят к образованию стабильных соединений. Термин "стабильный" в настоящей заявке относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для того, чтобы сделать производство возможным, и которые поддерживают целостность соединения в течение периода времени, достаточного для того, чтобы данные соединения подходили для целей, детализированных в настоящей заявке (например, терапевтическое или профилактическое введение субъекту).
Синтезируемые соединения могут быть отделены от реакционной смеси и дополнительно очищены с помощью таких способов, как колоночная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография или рекристаллизация. Как может быть очевидно специалисту в данной области техники, дополнительные способы синтеза соединений Формулы, описанной в настоящей заявке, будут очевидными для специалистов в данной области техники. Кроме того, различные синтетические стадии могут быть выполнены в переменной последовательности или порядке для получения желаемых соединений. Превращения в синтетической химии и методологии защитных групп (постановка и снятие защиты), подходящие для синтеза соединений, описанных в настоящей заявке, известны в области техники и включают, например, такие, как описанные в R.Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. Wiley-VCH (1999); T.W.Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L.Fieser and M.Fieser, Fieser and Fieser′s Reagents For Organic Synthesis. John Wiley and Sons (1994); и L.Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), и последующих их изданиях.
Термин "субъект" в настоящей заявке относится к животному. Предпочтительно, животное представляет собой млекопитающее. Более предпочтительно, млекопитающее представляет собой человека. Субъект также относится к, например, собакам, кошкам, лошадям, коровам, свиньям, морским свинкам, рыбам, птицам и т.п.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть модифицированы путем присоединения подходящих функциональных групп для усиления селективных биологических свойств. Подобные модификации известны в области техники и могут включать те из них, которые повышают биологическую проницаемость в данную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают пероральную доступность, повышают растворимость, так что позволяют введение посредством инъекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость экскреции.
Соединения, описанные в настоящей заявке, содержат один или более асимметрических центров и, таким образом, приводят к образованию энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S)- или как (D)- или (L)- для аминокислот. Подразумевается, что настоящее изобретение включает как все подобные возможные изомеры, так и их рацемические и оптически чистые формы. Оптические изомеры могут быть получены из их соответствующих оптически активных предшественников с помощью способов, описанных выше, или путем разделения рацемических смесей. Разделение может быть выполнено в присутствии разделяющего агента, с помощью хроматографии или повторяемой кристаллизации или некоторой комбинации данных способов, которые известны специалистам в данной области техники. Дополнительные детали относительно способов разделения можно найти в Jacques, el al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). В случае, когда соединения, описанные в настоящей заявке, содержат олефиновые двойные связи, другую ненасыщенность или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, предполагают, что соединения включают оба Е- и Z- геометрических изомера или цис- или транс- изомера. Аналогично, все таутомерные формы также включены. Таутомеры могут быть циклическими или ациклическими. Конфигурация любой углерод-углеродной двойной связи, появляющейся в настоящей заявке, выбрана исключительно для удобства и не предполагает обозначения определенной конфигурации, кроме случаев, когда это указано в тексте; таким образом, углерод-углеродная двойная связь или углерод-гетероатом двойная связь, изображаемая в настоящей заявке условно как транс-, может являться цис-связыо, транс-связью или смесью их двух в любой пропорции.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут также существовать в разных стабильных конформационных формах, которые могут быть разделимыми. Торсионная асимметрия, возникающая из-за ограниченного вращения вокруг асимметрической одинарной связи, например, вследствие пространственного затруднения или напряжения цикла, может позволить разделение разных конформеров. Настоящее изобретение включает каждый конформационный изомер данных соединений и их смеси.
В настоящей заявке термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солям, которые являются, в рамках результатов тщательной медицинской оценки, подходящими для применения в контакте с тканями людей и низших животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и являются сопоставимыми с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в области техники. Например, S.M.Berge, el al. описывает фармацевтически приемлемые соли в деталях в J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Соли могут быть получены in situ в процессе конечного выделения и очистки соединений согласно изобретению или отдельно по реакции свободного основания с подходящей органической кислотой. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, без ограничения, нетоксичные кислотно-аддитивные соли, представляющие собой соли аминогруппы, образуемые с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с помощью других способов, применяемых в области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, без ограничения, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, n-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п. Типичные соли щелочных или щелочно-земельных металлов включают натриевые, литиевые, калиевые, кальциевые, магниевые и т.п. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, где уместно, нетоксичные аммониевые, четвертичные аммониевые и аминные катионы, образуемые с помощью противоионов, таких как галид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, сульфонат и арилсульфонат.
В настоящей заявке термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир" относится к сложным эфирам, которые гидролизуются in vivo и включают те из них, которые легко распадаются в организме человека с получением исходного соединения или его соли. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, те, которые получены из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности, алкановых, алкеновых, циклоалкановых и алкандиовых кислот, в которых каждый алкильный или алкенильный фрагмент молекулы предпочтительно имеет не более 6 атомов углерода. Примеры отдельных сложных эфиров включают, без ограничения, формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукциннаты.
Термин "фармацевтически приемлемые пролекарства" в настоящей заявке относится к тем пролекарствам соединений согласно настоящему изобретению, которые являются, в рамках результатов тщательной медицинской оценки, подходящими для применения в контакте с тканями людей и низших животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., сопоставимым и с разумным соотношением польза/риск и эффективными для их предполагаемого применения, также как цвиттер-ионные формы, где возможно, соединений согласно настоящему изобретению. "Пролекарство" в настоящей заявке обозначает соединение, которое превращается in vivo с помощью метаболических путей (например, путем гидролиза) в соединение согласно изобретению. Различные формы пролекарств известны в области техники, например, как обсуждается в Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol.4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, el al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); и Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002).
Настоящее изобретение также относится к сольватам соединений согласно изобретению, например, гидратам.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемые пролекарства соединений согласно изобретению, и способы лечения вирусных инфекций посредством введения фармацевтически приемлемых пролекарств соединений согласно изобретению. Например, соединения согласно изобретению, имеющие свободные аминогруппы, амидные группы или карбоксильные группы, могут быть превращены в пролекарства. Пролекарства включают соединения, в которых остаток аминокислоты или полипептидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) остатков аминокислот ковалентно присоединена через амидную или сложноэфирную связь к свободной аминогруппе, гидроксигруппе или карбоксильной группе соединений согласно изобретению. Аминокислотные остатки включают, без ограничения, 20 встречающихся в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, и также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, десмозин, изодесмозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гаммааминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионин сульфон. Дополнительные типы пролекарств также включены. Например, свободные карбоксильные группы могут быть дериватизированы в амиды или алкильные сложные эфиры. Свободные гидроксигруппы могут быть дериватизированы с применением групп, включающих, без ограничения, гемисукцинаты, фосфатные сложные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, как подчеркнуто в Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Карбаматные пролекарства гидрокси- и аминогрупп также включены, как и карбонатные пролекарства, сульфонатные эфиры и сульфатные эфиры гидроксигрупп. Также включена дериватизация гидроксигрупп в (ацилокси)метиловые и (ацилокси)этиловые простые эфиры, где ацильная группа может представлять собой алкильный сложный эфир, возможно замещенный группами, включающими, без ограничения, простую эфирную, аминную и карбоксильную группы, или где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, как описано выше. Пролекарства данного типа описаны в J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Свободные амины могут также быть дериватизированы в амиды, сульфонамиды или фосфонамиды. Все из указанных фрагментов молекул пролекарств могут объединять группы, включающие, без ограничения, простую эфирную, аминную и карбоксильную функциональные группы.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, приготовленного совместно с одним или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ.
В настоящей заявке термин "фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество" означает нетоксичный, инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, вещество для инкапсулирования или вспомогательное вещество любого типа. Некоторые примеры веществ, которые могут выполнять функцию фармацевтически приемлемых носителей, представляют собой сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар, буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотопический солевой раствор; раствор Рингера, этиловый спирт, фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, высвобождающие агенты, агенты для покрытия, подсластители, вкусовые и ароматизирующие агенты, консерванты и антиоксиданты могут также присутствовать в композиции, в соответствии с решением специалиста, готовящего композицию.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, в качестве спрея для ингаляций, местно, ректально, через нос, буккально, вагинально или через имплантированные резервуары, предпочтительно путем перорального введения или введения в виде инъекции. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать любые обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или переносящие среды. В некоторых случаях рН состава может быть скорректирован фармацевтически приемлемыми кислотами, основаниями или буферами для повышения стабильности соединения в составе или в его форме для доставки. Термин «парентеральный» в данной заявке включает способы подкожных, внутрикожных, внутривенных, внутримышечных, внутрисуставных, внутриартериальных, внутрисуставных, интрастернальных, интратекальных, вводимых в зону пораженных тканей и внутричерепных инъекций или инфузий.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевта чески приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло из зародышей, оливковое, касторовое, и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбитана, и их смеси. Кроме инертных разбавителей, композиции для перорального введения могут также включать адъюванты, такие как увлажняющие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые и ароматизирующие агенты.
Инъекционные формы, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии могут быть приготовлены в соответствии с известными методиками с применением подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Стерильная инъекционная форма может также представлять собой стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых переносящих сред и растворителей, которые могут быть применены, находятся вода, раствор Рингера, приготовленный согласно Фармакопее США, и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла обычно применяются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для данной цели может быть применено любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, применяют для получения инъекционных лекарственных средств.
Инъекционные составы могут быть стерилизованы, например, с помощью фильтрования через фильтр, задерживающий бактерии, или включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде перед применением.
Для того, чтобы продлить действие лекарственного средства, часто желательно замедлить всасывание лекарственного средства из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто посредством применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость поглощения лекарственного средства в таком случае зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное поглощение парентерально вводимой формы лекарственного средства достигается путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляной переносящей среде. Инъекционные депо-формы получают путем приготовления микроинкапсулированных матриц лекарственного средства в биодеградируемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства к полимеру и природы применяемого конкретного полимера можно контролировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биодеградируемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные депо-составы также получают посредством включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению с подходящими не вызывающими раздражения вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиторий, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, таким образом, плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешано с по меньшей мере одним инертным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальция фосфат и/или: а) наполнителями или расширяющими агентами, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и камедь, с) увлажнителями, такими как глицерин, d) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, крахмал из картофеля или тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) замедлителями растворения, такими как парафин, f) ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) увлажяющими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеролмоностеарат, h) абсорбентами, такими как каолиновая и бентонитовая глина и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированная форма может также содержать буферные агенты.
Твердые композиции сходного типа могут также быть применены в качестве наполнителей в мягких и плотно заполненных желатиновых капсулах с применением таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, также как и высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
Твердые дозированные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые оболочки и другие покрытия, хорошо известные в области техники фармацевтического приготовления. Они могут содержать опалесцирующие агенты и могут также быть такого состава, в котором они высвобождают только активную составляющую (составляющие) или преимущественно в определенной части кишечника, возможно, замедленным способом. Примеры заключающих в себе композиций, которые могуч быть применены, включают полимерные вещества и воски.
Дозированные формы для местного или трансдермального введения соединения согласно настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции или пластыри. Активный компонент смешан в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Офтальмологический состав, ушные капли, глазные мази, порошки и растворы также рассматриваются в рамках настоящего изобретения.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, кроме активного соединения согласно настоящему изобретению, наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.
Порошки и спреи могут содержать, кроме соединений согласно настоящему изобретению, вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси данных веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные распыляющие вещества, такие как хлорфторуглеводороды.
Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество, заключающееся в обеспечении контролируемой доставки соединения в организм. Такие дозированные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Усилители поглощения могут также быть применены для увеличения потока соединения через кожу. Скорость можно контролировать за счет или обеспечения контролирующей скорость мембраны, или диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
Для доставки в легкие терапевтическую композицию согласно изобретению готовят и вводят пациенту в твердой или жидкой дисперсной форме путем прямого введения, например, ингаляции в респираторную систему. Твердые или жидкие дисперсные формы активного соединения, полученные для практического осуществления настоящего изобретения, включают частицы пригодного для вдыхания размера: т.е., частицы размера, достаточно малого для того, чтобы пройти через рот и гортань при ингаляции и в бронхи и альвеолы легких. Доставка терапевтических средств в виде аэрозоля, в частности, антибиотиков в виде аэрозоля, известна в области техники (см., например, патент США №5767068, авторы VanDevanter el al., патент США №5508269, авторы Smith et al. и WO 98/43650 автора Montgomery, все из которых включены в настоящую заявку посредством ссылки). Обсуждение доставки в легкие антибиотиков также найдено в патенте США №6014969, включенном в настоящую заявку посредством ссылки.
ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ
Ингибирующее количество или доза соединений согласно настоящему изобретению может находиться в диапазоне от примерно 0,01 мг/кг до примерно 500 мг/кг, альтернативно, от примерно 1 до примерно 50 мг/кг. Ингибирующие количества или дозы будут также варьироваться в зависимости как от способа введения, так и возможности совместного применения с другими агентами.
В соответствии со способами лечения согласно настоящему изобретению, вирусные инфекции, состояния лечат или предотвращают у пациента, такого как человек или другое животное, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно изобретению в таких количествах и в течение такого периода времени, как это необходимо для достижения желаемого результата.
Под "терапевтически эффективным количеством" соединения согласно изобретению подразумевается количество соединения, которое дает терапевтический эффект у излечиваемого субъекта при разумном соотношении польза/риск, применимом к любому медицинскому лечению.
Терапевтический эффект может быть объективным (т.е. измеримым с помощью какого-либо теста или маркера) или субъективным (т.е. субъект дает указание на эффект или чувствует эффект). Эффективное количество соединения, описанного выше, может заключаться в диапазоне от примерно 0,1 мг/кг до примерно 500 мг/кг, предпочтительно от примерно 1 до примерно 50 мг/кг. Эффективные дозы будут также варьироваться в зависимости как от способа введения, так и возможности совместного применения с другими агентами. Будет понятно, однако, что общее суточное применение соединений и композиций согласно настоящему изобретению будет определено лечащим врачом в рамках результатов тщательной медицинской оценки. Конкретный уровень терапевтически эффективной дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая нарушение, подлежащее лечению, и тяжесть нарушения; активность применяемого конкретного соединения; применяемую конкретную композицию; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; время введения, способ введения и скорость экскреции применяемого конкретного соединения; длительность лечения; лекарственные средства, применяемые в комбинации или одновременно с применяемым конкретным соединением; и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.
Общая суточная доза соединений согласно настоящему изобретению, вводимых человеку или другому животному в разовой или дробных дозах, может заключаться в количествах, например, от 0,01 до 50 мг/кг массы тела или, более типично, от 0,1 до 25 мг/кг массы тела. Композиции в виде разовой дозы могут содержать такие их количества или дольные единицы, которые составляют суточную дозу. В общем случае режимы лечения согласно настоящему изобретению включают введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, от примерно 10 мг до примерно 1000 мг соединения (соединений) согласно настоящему изобретению в день в разовой или множественных дозах.
Соединения согласно настоящему изобретению, описанные в настоящей заявке, могут, например, быть введены посредством инъекции, внутривенно, внутриартериально, субдермально, внутрибрюшинно, внутримышечно или подкожно; или перорально, трансбуккально, через нос, через слизистую, местно, в виде глазного препарата или путем ингаляции в дозировках, заключающихся в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 500 мг/кг массы тела, альтернативно, в дозировках между 1 мг и 1000 мг на дозу каждые 4-120 часов, или в соответствии с требованиями для конкретного лекарственного средства. Способы в настоящей заявке подразумевают введение эффективного количества соединения или композиции соединения для достижения желаемого или установленного эффекта. Как правило, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению будут вводить от примерно 1 до примерно 6 раз в сутки или, альтернативно, в виде непрерывной инфузии. Подобное введение может быть применено в виде продолжительной или экстренной терапии. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с фармацевтически вспомогательными веществами или носителями с получением единичной дозированной формы, будет варьироваться в зависимости от излечиваемого организма и конкретного способа введения. Типичный препарат будет содержать от примерно 5% до примерно 95% активного соединения (масс./масс.). Альтернативно, подобные препараты могут содержать от примерно 20% до примерно 80% активного соединения.
Могут потребоваться более низкие или высокие дозы, чем те, которые перечислены выше. Конкретная дозировка и режимы лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включая активность применяемого конкретного соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения. скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, тяжесть и течение заболевания. состояние или симптомы, предрасположенность пациента к заболеванию, состояние или симптомы и оценку лечащего врача.
По улучшении состояния пациента может быть введена поддерживающая доза соединения, композиции или комбинации согласно настоящему изобретению, если это необходимо. Впоследствии дозировка или частота введения или и то, и другое могут быть снижены, в зависимости от симптомов, до уровня, при котором сохраняется улучшенное состояние, когда симптомы облегчены до желаемого уровня. Пациенты могут, однако, требовать периодическое лечение на долгосрочной основе при любом повторении симптомов заболевания.
Когда композиции согласно настоящему изобретению содержат комбинацию соединения Формулы, описанной в настоящей заявке, и одного или более дополни тельных терапевтических или профилактических агентов, и соединение, и дополнительный агент должны быть представлены в дозировках между примерно 1 и 100%, и более предпочтительно между примерно 5 и 95% от дозировки, вводимой в норме в режиме монотерапии. Дополнительные агенты могут быть введены раздельно, как часть множественного режима дозирования, из соединений согласно настоящему изобретению. Альтернативно, указанные агенты могут являться частью разовой дозированной формы, будучи смешанными вместе с соединениями согласно настоящему изобретению в единую композицию.
Указанные "дополнительные терапевтические или профилактические агенты" включают, без ограничения, иммунную терапию (например, интерферон), терапевтические вакцины, противофиброзные агенты, противовоспалительные агенты, такие как кортикостероиды или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), бронхорасширяющие средства, такие как бета-2-адренергические агонисты и ксантины (например, теофиллин), муколитические средства, антимускариновые препараты, антилейкотриены, ингибиторы клеточной адгезии (например, антагонисты молекул внутриклеточной адгезии (ICAM)), антиоксиданты (например, N-ацетилцистеин), агонисты цитокинов, антагонисты цитокинов, легочные сурфактанты и/или противомикробные и противовирусные агенты (например, рибавирин и амантадин). Композиции согласно изобретению могут также быть применены в комбинации с генной заместительной терапией.
КОМБИНИРОВАННАЯ И ЧЕРЕДУЮЩАЯСЯ ТЕРАПИЯ ДЛЯ ВГС
Было обнаружено, что устойчивые к лекарственным средствам варианты ВГС могут появляться после длительного лечения противовирусным агентом. Устойчивость к лекарственным средствам наиболее типично встречается вследствие мутации гена, который кодирует белок, такой как фермент, используемый в вирусной репликации, и, наиболее типично в случае ВГС, РНК-полимеразу, протеазу или хеликазу.
Недавно было показано, что эффективность лекарственного средства против вирусной инфекции, такой как ВИЧ, может быть продлена, увеличена или восстановлена за счет введения лекарственного средства в комбинации или чередовании со вторым и, возможно, третьим противовирусным соединением, вызывающим мутацию, отличную от той, которую вызывает главное лекарственное средство. Альтернативно, фармакокинетика, биораспределение или другой параметр лекарственного средства может быть изменен с помощью подобной комбинированной или чередующейся терапии. В общем случае комбинированную терапию, как правило, предпочитают чередующейся терапии, т.к. она вызывает множественные одновременные стрессовые воздействия на вирус.
Соединение согласно настоящему изобретению может также быть введено в комбинации или чередовании с противовирусным агентом. Типичные противовирусные агенты включают рибавирин, интерферон, интерлейкин или стабилизированное пролекарство любого из них. Более широко описанное, соединение может быть введено в комбинации или чередовании с любым из лекарственных средств против ВГС, приведенных в Таблице 21 ниже.
Таблица 21
Таблица соединений против гепатита С в текущих клинических испытаниях
Наименование лекарственного средства Категория лекарственного средства Фармацевтическая компания
Пегасис пегилированный интерферон альфа-2а (PEGASYS pegylated interferon alfa-2a) Интерферон пролонгированного действия Roche
Инферген интерферон альфакон-1 (INFERGEN interferon alfacon-1) Интерферон пролонгированного действия InterMune
ОМНИФЕРОН (природный интерферон) OMNIFERON natural interferon Интерферон пролонгированного действия Viragen
Альбуферон (ALBUFERON) Интерферон пролонгированного действия Human Genome Sciences
Ребиф иетерферон бета-1а Интерферон Ares-Serono
(REBIF interferon beta-1a)   -
Омега интерферон (Omega Interferon) Интерферон BioMedicine
Пероральный интерферон альфа (Oral Interferon alpha) Пероральный интерферон Amarillo Biosciences
Интерферон гамма-Ib (Interferon gamma-1b) Противофиброзное InterMune
IP-501 Противофиброзное InterMune
Merimebodib VX-497 Ингибитор инозинмонофосфат-дегидрогеназы Vertex
Амантадин (AMANTADINE) (Symmetrel) Противовирусный агент широкого спектра действия Endo Labs
Solvay
IDN-6556 Регуляция апоптоза Idun Pharma.
XTL-002 Моноклональные антитела XTL
HCV/MF59 Вакцина Chiron
CIVACIR Поликлональные антитела Терапевтическая вакцина NABI Innogenetics
Вирамидин (VIRAM1DINE) Аналог нуклеозида ICN
Задаксин (тимозин альфа-1) (ZADAXIN) (thymosin alfa-1) Иммуномодулятор Sci Clone
CEPLENE(histamine) Иммуномодулятор Maxim
VX950/LY570310 Ингибитор протеазы Vertex/Eli Lilly
ISIS 14803 Антисенс Isis Pharmaceutical/Elan
IDN-6556 Ингибитор каспазы Idun Pharmaceuticals
JTK 003 Ингибитор полимеразы AKROS Pharma
Tarvacin Антифосфолипидная терапия Peregrine
HCV-796 Ингибитор полимеразы ViroPharma/Wyeth
CH-6 Ингибитор протеазы Schering
ANA971 Изаторибин ANADYS
ANA245 Изаторибин ANADYS
CPG 10101 (Actilon) Иммуномодулятор Coley
Ритуксимаб (ритуксан) (Rituximab) (Rituxam) Анти-CD2O моноклональные антитела Genetech/IDEC
Валопицитабин NM283 (Valopicitabine) Ингибитор полимеразы Idenix Pharmaceuticals
НерХ™ - С Моноклональные антитела XTL
IC41 Терапевтическая вакцина Intercell
Интерферон-медуза (Medusa Interferon) Интерферон пролонгированного действия Flamel Technology
E-1 Терапевтическая вакцина Innogenetics
Мультиферон (Multiferon) Интерферон пролонгированного действия Viragen
BIUM2061 Ингибитор протеазы Boehringer-lngelheim
TMC435350 Ингибитор протеазы Tibotec/Medivir
Телапревир (Telaprevir) (VX-950) Ингибитор протеазы Vertex
Боцепревир (Boceprevir) (SCH 503034) Ингибитор протеазы Schering-Plough
ACH-1625 Ингибитор протеазы Achillion
ABT-450 Ингибитор протеазы Abbott/Enanta
BI-201335 Ингибитор протеазы Boehringer-lngelheim
PHX-1766 Ингибитор протеазы Phenomix
VX-500 Ингибитор протеазы Vertex
MK-7009 Ингибитор протеазы Merck
R7227(ITMN-191) Ингибитор протеазы InterMune
Narlaprevir (SCH 900518) Ингибитор протеазы Schering/Merck
Нитазоксанид (Alinia) (nitazoxanide) Следует определить Remark
ABT-072 Ингибитор полимеразы Abbott
ABT-333 Ингибитор полимеразы Abbott
Filibuvir(PF-00868554) Ингибитор полимеразы Pfizer
VCH-916 Ингибитор полимеразы Vertex
R7128(PS16130) Ингибитор полимеразы Roche/Pharmasset
IDX184 Ингибитор полимеразы Idenix
R1626 Ингибитор полимеразы Roche
MK-3281 Ингибитор полимеразы Merck
PSI-7851 Ингибитор полимеразы Pharmasset
ANA598 Ингибитор полимеразы Anadys Pharmaceuticals
BI-207127 Ингибитор полимеразы Boehringer-lngelheim
GS-9190 Ингибитор полимеразы Gilead
VCH-759 Ингибитор полимеразы Vertex
Клемизол (Clemizole) Ингибитор NS4B Eiger Biopharmaceuticals
A-832 Ингибитор NS5A ArrowTherapeutics
BMS-790052 Ингибитор NS5A Bristol-Myers-Squibb
ITX5061 Ингибитор сайта связывания iTherx
GS-9450 Ингибитор каспазы Gilead
ANA773 Агонист рецептора TLR Anadys
CYT107 Иммуномодулятор Cytheris
SPC3649 (LNA-antimiR™-122) Микро РНК Santaris Pharma
Debio 025 Ингибитор циклофилина Debiopharm
SCY-635 Ингибитор циклофилина Scynexis
Если не указано иное, все технические и научные термины, применяемые в настоящей заявке, соответствуют значениям, обычно известным специалисту в данной области техники. Полное содержание всех публикаций, патентов, опубликованных патентных заявок и других ссылок, упомянутых в настоящей заявке, включено в настоящую заявку посредством ссылки.
СОКРАЩЕНИЯ
В описаниях схем или в примерах могут быть использованы следующие сокращения: Ас для ацетила; АсОН для уксусной кислоты; AIBN для азобиизобутиронитрила; BINAP для 2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-бинафтила; Boc2O для ди-трет-бутилдикарбоната; Boc для трет-бутоксикарбонила; Врос для 1-метил-1-(4-бифенилил)этилкарбонила; BtOH для 1-гидрокси-бензотриазола; Bz для бензоила; Bn для бензила; BocNHOH для трет-бутил-N-гидроксикарбамата; t-BuOK для трет-бутоксида калия; Bu3SnH для гидрида трибутилолова; ВОР для гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония; «солевой раствор» для водного раствора хлорида натрия; Cbz для карбобеызилокси; CDI для карбонилдиимидазола; CH2Cl2 для дихлорметана; CH3 для метила; CH3CN для ацетонитрила; Cs2CO3 для карбоната цезия; CuCl для хлорида меди (I); CuI йодида меди (I); dba для дибензилиден-ацетона; dppb для дифенилфосфинобутана; DBU для 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена; DCC для N,N′-дициклогексилкарбодиимида; DEAD для диэтилазодикарбоксилата; DIAD для диизопропил-азодикарбоксилата; DIBAL-H для гидрида диизобутилалюминия; DIPFA или (i-Pr)2EtN для N,N-диизопропилэтиламина; периодинан Десса-Мартина для 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1Н)-она; DMAP для 4-диметиламинопиридина; ДМЭ для 1,2-диметоксиэтана; ДМФ для N,N-диметилформамида; ДМСО для диметилсульфоксида; ДМТ для ди(n-метоксифенил)фенилметила или диметокситритила; ДФФА для азида дифенилфосфорила; EDC для N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида; EDC HCl для гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида; EtOAc для этилацетата; EtOH для этанола; Et2O для диэтилового эфира; Fmoc для 9-флуоренилметоксикарбонила; катализатор Граббса-1 (Grubbs-1) для бензилиден-бис(трициклогексилфосфин)дихлоррутения; HATU для гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония; HCl для хлорида водорода; НОВТ для 1-гидроксибензотриазола; K2CO3 для карбоната калия; n-BuLi для н-бутиллития; i-BuLi для изобутиллития; t-BuLi для трет-бутиллития; PhLi для фениллития; LDA для диизопропиламида лития; LiTMP для 2,2,6,6-тетраметилпиперидината лития; МеОН для метанола; Mg для магния; MOM для метоксиметила; Ms для мезила или -SO2-CH3; Ms2O для ангидрида метансульфоновой кислоты или мезил-ангидрида; NaBH4 для боргидрида натрия; NaBH3CN для цианоборгидрата натрия; NaN(TMS)2 для бис(триметилсилил)амида натрия; NaCl для хлорида натрия; NaH для гидрида натрия; NaHCO3 для бикарбоната натрия или гидрокарбоната натрия; Na2CO3 для карбоната натрия; NaOH для гидроксида натрия; Na2SO4 для сульфата натрия; NaHSO3 для бисульфата натрия или гидросульфата натрия; Na2S2O3 для тиосульфата натрия; NH2NH2 для гидразина; NH4HCO3 для бикарбоната аммония; NH4Cl для хлорида аммония; NMMO для N-оксида N-метилморфолина; NaIO4 для перйодата натрия; Ni для никеля; OH для гидроксила; OsO4 для тетраоксида осмия; Pd для палладия; Ph для (Ценила; РМВ для n-метоксибензила; POPd для дихлоробис(ди-трет-бутилфосфинито-кР)палладата(II) диводорода; Pd2(dba)3 для трис(дибензилиденацетон) палладия(0); Pd(PPh3)4 для тетракис(трифенилфосфин)палладия(0); PdCl2(PPh3)2 для транс-дихлоробис(трифенилфосфин)палладия(II); Pt для платины; Rh для родия; к.т. для комнатной температуры; Ru для рутения; SEM для (триметилсилил)этоксиметила; TBAF для фторида тетрабутиламмония; TBS для трет-бутил-диметилсилила; ТЭА или Et3N для триэтиламина; Теос для 2-триметилсилил-этокси-карбонила; ТФУ для трифторуксусной кислоты; ТГФ для тетрагидрофурана; ТМЭДА для N,N,N′,N′-тетраметилэтилендиамина; ТРР или PPh3 для трифенилфосфина; Troc для 2,2,2-трихлорэтил-карбонила; Ts для тозила или -SO2-C6H4CH3; Ts2O для ангидрида толуолсульфоновой кислоты или тозил-ангидрида; TsOH для n-толилсульфоновой кислоты; TMS для триметилсилила; или TMSCl для хлорида триметилсилила.
СПОСОБЫ СИНТЕЗА
Соединения и способы согласно настоящему изобретению будут более понятны совместно со следующими схемами синтеза, иллюстрирующими способы, посредством которых можно получить соединения согласно настоящему изобретению. Исходные вещества могут быть получены из коммерческих источников или синтезированы путем установленных известных в литературе способов, известных специалистам в данной области. Для специалиста очевидно, что описанные выше соединения могут быть синтезированы путем замещения соответствующих реагентов и агентов в схемах синтеза. приведенных ниже. Также для специалиста совершенно очевидно, что стадии селективной защиты или снятия защиты, а также порядок стадий, могут быть произведены в изменяющемся порядке в зависимости от сути варьируемых переменных для успешного проведения синтеза, описанного ниже. Переменные имеют значения, представленные выше, если ниже не указано иное.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены посредством нескольких различных путей синтеза из множества 5/6-членных конденсированных гетероарилов, 5-членных гетероарилов и соответствующих промежуточных соединений. Ретросинтез указанных в заголовках соединений включает прямое получение подходящим образом связанного 5/6-членного конденсированного гетероарила с 5/6-членным конденсированным гетероарилом или 5-членной гетероарильной центральной структурой с последующим присоединением подходящей группы R, плюс несколько манипуляций с функциональными группами между стадиями и/или после. Различные 5/6-членные конденсированные гетероарильные или 5-членные гетероарильные промежуточные соединения известны специалисту в данной области, например, см. тома энциклопедии под ред. А.R.Katrizky и др. "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" 1984; "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II" 1996; "Comprehensive Heterocyclic Chemistry III" 2008.
Общий синтез и дальнейшее преобразование некоторых промежуточных соединений на основе бензимидазола приведены на Схеме 1.
Синтез начинается с построения возможно замещенного бензимидазола 1а-2, который может быть получен путем конденсации аминокислоты или ее производного 1а-1.1 или 1а-1.2 и о-фенилендиамина 1а-1 в условиях, известных специалисту в данной области. Замыкание бензимидазольного кольца может быть реализовано либо в один этап посредством нагревания, возможно в присутствии кислоты и/или с реагентом для дегидратации, таким как полифосфорная кислота; или в два этапа: 1) образование амидной связи между диамином 1а-1 и аминокислотой 1a-1.1 или 1а-1.2 в присутствии реагента для конденсации, такого как EDC HCl, DCC или т.п.; или через путь образования смешанного ангидрида посредством реакции кислоты 1a-1.1 или 1а-1.2 с хлорформиатом, таким как метилхлорформиат, изобутилхлорформиат или т.п., в присутствии основания, такого как ТЭА, DIPEA, DMAP, N-метилморфолин или т.п., с последующей обработкой смешанного ангидрида диамином 1а-1; и 2) замыкание кольца гетероцикла в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, серная кислота или т.п. или реагента для дегидратации, такого как HATU или т.п., возможно при нагревании.
Схема 1
Figure 00000715
Возможно, группа NPI в новообразованном бензимидазольном кольце соединения 1а-2 может быть защищена аминозащищающей группой, такой как SEM (т.е. SEM-Cl, NaH), Boc, Cbz, Teoc, Troc или т.п. Защищенный бензимидазол 1а-2 может быть подвергнут реакции обмена литий-галоген с различными видами (н-, втор-, или трет-) бутиллития и полученный литиат может быть захвачен нуклеофилом, т.е. галогенидом. таким как различные виды аллилгалогенидов с получением аллилированного соединения 1а-6 в качестве ключевого промежуточного соединения. Альтернативным образом, 1а-6 можно получить согласно реакции Стилла, в условиях, известных специалисту в данной области (см. обзоры: A.Anastasia, et al, Hubook of Organopalladium Chemistry f или Organic Synthesis 2002, 1, 311; F.Bellina, et al, Synthesis 2004, 2419; M.G.Organ, et al, Synthesis 2008, 2776; A.T.Lindhardt, et al, Chem. - A European J. 2008, 14, 8756; E.А.В.Kantchev, et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2768; V.Farina, et al, Advances in Metal-Organic Chem. 1996, 5, 1), с применением аллилстаннана (allylstanne), такого как аллилтрибутилстаннан (allyltribytylstanne), в качестве донора аллила. Аналогично ключевые винильные промежуточные соединения 1а-3 могут быть получены путем реакции Стилла из бромида 1а-2 с трибутилвинилстанном. Также сочетание Соногаширы, проводимое между бромидом 1а-2 и пропаргиловым спиртом или триметилсилилацетиленом может позволить получить пропаргиловый спирт 1а-4 или алкин 1а-5 после удаления TMS. Дальнейшее бромирование промежуточного соединения 1а-4 позволяет получить пропаргилбромид 1а-9. Кроме того, бромид бензимидазола 1а-2 может быть превращен в метилкетон 1а-7 посредством реакции сочетания трибутил(1-этоксивинил)олова в условиях реакции сочетания Стилла с последующим кислотным гидролизом.
Дальнейшее превращение бензимидазольных промежуточных соединений начинается с винильного промежуточного соединения 1а-3, которое может быть превращено в альдегид 1а-8 путем отщепления озонолизом или в спирт 1а-12 путем последовательности реакций гидроборирования-окисления. Спирт 1а-12 может быть превращен в бромид 1а-15 посредством хорошо известного метода бромирования, и далее бромид может быть функционально превращен в амин 1а-20 посредством азидного замещения с последующим восстановлением. Альдегид 1а-8 может быть далее либо восстановлен до спирта 1а-11, либо превращен в α, β-ненасыщенмую кислоту 1а-10 посредством реакции альдегидной гомологизации Хорнера-Вэдсворта-Эммонса с последующей сапонификацией. Спирт 1а-11 может быть аналогичным образом превращен в соответствующее аминное промежуточное соединение 1а-14 и бромидное промежуточное соединение 1а-13, как описано ранее. Бромид 1а-13 может быть гомологизирован в алкиновое промежуточное соединение 1а-19 с ацетилидом металла. Кроме того, бромид 1а-13 может быть также превращен в тиол 1а-16 посредством нуклеофильного замещения, а полученный тиол может быть далее окислен до сульфоновой кислоты 1а-17. Сульфонамид 1а-18 может быть получен из 1а-17 за счет процесса активации с сульфонилхлоридом.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены из нитробензимидазола 1a-21, который может быть получен из соответствующего 4-нитро-1,2-диаминобензола с применением методики, аналогичной описанной выше. Промежуточное соединение 1a-21 может быть превращено в амин 1а-22 посредством NO2-восстановления (т.е. Н2, катализатор Pd). Диазотирование амина 1а-22 нитритом, таким как нитрит натрия, изобутилнитрит или т.п. в водном растворе кислоты, такой как уксусная кислота, соляная кислота, серная кислота или т.п., возможно, в присутствии меди или соли меди, может позволить получить гидрокси-производное 1а-23.
Аналогично, бензимидазолкарбоскилат 1а-24, который может быть получен из соответствующего 4-метил-1,2-диаминобензоата с применением методик, описанных выше, может быть гидролизован до соответствующей карбоновой кислоты 1а-25.
Следует отметить, что возможно группа NH во всех промежуточных соединениях на основе бензимидазола, перечисленных выше, может быть защищена аминозащищающей группой, такой как SEM (т.е. SEM-Cl, NaH), Boc, Cbz, Teoc, Troc, или т.п.
Figure 00000716
Типичный синтез промежуточных соединений на основе имидазола аналогичен синтезу промежуточных соединений на основе бензимидазола. Как показано на Схеме 2, бромимидазол 2а-4 может быть синтезирован в результате последовательности из трех стадий: 1) конденсация альдегида-производного аминокислоты 2а-1.1 или 2а-1.2 и глиоксаля 2а-1.3 в присутствии метанольного аммиака с получением имидазола 2а-2; 2) бромирование 2а-2 с избытком бромирующего реагента, такого как 2,4,4,6-тетрабром-2,5-циклогексадиенон, NBS и т.п. с получением дибромида 2а-3; 3) селективное восстановление дибромида 2а-3 путем нагревания в водном Na2SO3 или в водном NaHSO3. 2а-4 далее может служить универсальным промежуточным соединением и в дальнейшем превращен в большое количество других имидазольных производных с применением химических реакций, представленных на Схеме 1, некоторые из соединений перечислены в таблице ниже.
Figure 00000717
Figure 00000718
Figure 00000719
Figure 00000720
Figure 00000721
Figure 00000722
Figure 00000723
Figure 00000724
Figure 00000725
Figure 00000726
Figure 00000727
Figure 00000728
Figure 00000729
Figure 00000730
Figure 00000731
Figure 00000732
Figure 00000733
Figure 00000734
Figure 00000735
Figure 00000736
Figure 00000737
Figure 00000738
Figure 00000739
  
Возможно, группа NH в промежуточных соединениях на основе имидазола, перечисленных выше, может быть защищена аминозащищающей группой (показанной па Схеме 2 как PG), такой как SEM (i.e. SEM-C1, NaH), Вое, Cbz, Teoc, Troc и т.п. Защищенный имидазол 2а-5 может быть депротонирован сильным основанием, таким как LDA, BuLi и т.п. с получением карбаниона, который может быть либо подвергнут нуклеофильному замещению активированным галогенидом, таким как 2а-5.2 с получением арил- или гетероарилзамещенного имидазола 2а-6 или продукта реакции сочетания с арил- или гетероарилгалогенидом 2а-5.1 в присутствии подходящей соли переходного металла с получением бициклического гетероарила 2а-7. Аналогично, защищенный бромимидазол 2а-8 может быть подвергнут реакции обмена литий-галоген с различными видами (н-, втор-, или трет-) бутиллития, полученный литиат может вступать в аналогичные реакции с получением 2а-6 и 2а-7. Также, если 2а-8 обрабатывают металлированным арилом или гетероарилом 2а-8.1, в котором М в каждом случае независимо представляет собой соединения бора, олова, кремния, цинка, циркония или меди, в условиях реакции Сузуки или Стилла, известных специалистам в данной области (см. обзоры: A.Suzuki, Pure Applied Chem. 1991, 63, 419; A.Suzuki, Hubook of Organopalladium Chemistry fили Organic Synthesis 2002, 1, 249; A.Anastasia, et al, Hubook of Organopalladium Chemistry fили Organic Synthesis 2002, 1, 311; F.Bellina, et al, Synthesis 2004, 2419; M.G.Organ, et al, Synthesis 2008, 2776; A.T.Lindhardt, et al, Chem. - A European J. 2008, 14, 8756; E.А.В.Kantchev, et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2768; V.Farina, et al, Advances in Metal-Organic Chem. 1996, 5, 1), с получением продукта реакции сочетания 2а-7. В дополнение к указанной стратегии прямого сочетания, арил- или гетероарилбромид 2а-5.1 может быть превращен в метилкетон 2а-9 в условиях реакции Стилла с трибутил(1-этоксивинил)оловом 2а-9.1. 2а-9 может быть также бромирован в условиях, известных специалистам, с получением бромида 2а-10, который может быть либо превращен в соответствующий амин 2а-11, либо подвергнут реакции сочетания с защищенной аминокислотой 2а-10.1 или 2а-10.2 в присутствии основания, такого как Et3N и DIPEA, с получением кетоэфира 2а-12. Аналогично, амин 2а-11 может быть превращен в соответствующий кетоамид 2а-13 посредством конденсации с соответствующей аминокислотой при стандартных условиях для образования амина. 2а-12 и 2а-13 может быть трансформирован в ключевое промежуточное соединение 2а-14 путем нагревания с (NH4)OAc в условиях термического нагревания или обработки микроволнами.
С учетом разнообразия приемлемым образом замещенных бензимидазолов и имидазолов, таких как перечисленные на Схеме 1, Схеме 2 и в таблице ниже, соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены путем различных стратегий реакции сочетания или комбинации стратегий для соединения двух фрагментов, возможно, с подходящим циклическим или ациклическим линкером или образования циклического или ациклического линкера. Указанная стратегия включает, не ограничиваясь только ими: реакцию сочетания Стилла, реакцию сочетания Сузуки, реакцию сочетания Соногаширы, реакцию сочетания Хека, амидирование Бухвальда, аминирование Бухвальда, амидное сочетание, образование сложноэфирной связи, этерификация Вильяма, этерификация Бухвальда, алкилирование, перициклическая реакция с различными вариациями и т.п.
Пример стратегий, которые можно применять для получения соединений согласно настоящему изобретению, показан на Схеме 3, где R2 независимо представляет собой R1. Оба бромида 3а-1 и 3а-2 могут быть получены с применением методик. описанных на Схеме 1 и Схеме 2. Бромид 3а-2 может быть превращен в соответствующий металлированный арил 3а-3 в условиях реакции Сузуки или Стилла, который далее может быть подвергнут реакции сочетания с бензимидазолбромидом 2а-1 в аналогичных условиях с получением структурного ядра 3а-4.
Соединение 3а-4 может далее служить обычным промежуточным соединением для дальнейшего получения производных 3а-5 в две стадии: 1) снятие одной защиты с линейного или циклического аминного фрагмента может быть осуществлено, например, обработкой в условиях гидрогенолиза с палладиевым катализатором в присутствии основания, такого как карбонат калия для удаления защитной группы с Cbz; и 2) освобожденная аминная функциональная группа может быть ацилирована карбоновой кислотой в стандартных условиях ацилирования, например, с применением реагента для реакции сочетания, такого как HATU, в комбинации с органическим основанием, таким как DIPEA; альтернативно, освобожденный амин может быть подвергнут реакции с изоцианатом, карбамоилхлоридом или хлорформиатом с получением мочевины или карбамата. Различные карбоновые кислоты, в том числе аминокислоты в форме рацемической смеси или оптически чистой форме, коммерчески доступны и/или могут быть синтезированы в форме рацемической смеси или оптически чистой форме, см. ссылки, приведенные в обзорах D.Seebach, et al, Synthesis 2009, 1; С.Cativiela и M.D.Diaz-de-Villegas, Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 569; 2000, 11, 645; и 1998. 9, 351.7; и экспериментальные примеры, представленные в публикации заявки на патент WO 2008/021927А2 by С.Bachand, et al, из BMS, которая включна в настоящую заявку посредством ссылки. С соединения 3а-5 может быть в дальнейшем снята защита в условиях гидролиза в присутствии кислоты, такой как ТФУ или хлористоводородная кислота, для удаления защитной группы Вое, и с участием освобожденной аминной группы может быть далее образованы производные с получением указанных в заголовке соединений Iа-1 при условиях, описанных выше.
Figure 00000740
Другие примеры некоторых из линкеров, которые могут быть применены для получения указанных в заголовке соединений согласно настоящему изобретению, приведены в таблице ниже, где PG и PG' в каждом случае независимо представляют собой аминозащищающую группу или группу, защищающую спиртовую группу: в том числе Вое, Cbz, Troc, Теос, РМВ, TMS и т.п. Данные линкеры либо коммерчески доступны, либо могут быть синтезированы в несколько стадий посредством методик, известных специалистам в данной области.
Figure 00000741
Figure 00000742
Figure 00000743
Figure 00000744
Figure 00000745
Figure 00000746
Figure 00000747
Figure 00000748
Figure 00000749
Figure 00000750
Figure 00000751
Figure 00000752
Figure 00000753
Figure 00000754
Figure 00000755
Figure 00000756
Figure 00000757
Figure 00000758
Figure 00000759
Figure 00000760
Figure 00000761
Figure 00000762
Figure 00000763
Figure 00000764
Figure 00000765
Figure 00000766
Figure 00000767
Figure 00000768
Figure 00000769
Figure 00000770
Figure 00000771
Figure 00000772
Figure 00000773
Figure 00000774
Figure 00000775
Figure 00000776
Альтернативным образом, как показано на Схеме 4, соединения согласно настоящему изобретению (например, согласно примеру Iа-1) могут быть получены из бромбензимидазолов 4а-1 и имидазола 4а-2 с применением методик, описанных ранее. Промежуточные соединения 4а-1 и 4а-2 содержат необходимые ацильные группы, уже введенные, как можно увидеть в производных аминокислот 2а-10.1b и 2а-10.2b, которые могут быть получены из защищенных аминокислот 2а-10.1а и 2а-10.2а с применением последовательностей операций, показанных на Схемах 1 и 2.
Figure 00000777
Соединения согласно настоящему изобретению, содержащие бензимидазол, связанный с другим пятичленным гетероарилом, отличающимся от имидазола, могут быть получены с применением методик, аналогичных описанным на Схемах 1-4. Например, некоторые промежуточные соединения, содержащие необходимый, подходящим образом замещенный гетероарил, опубликованы в заявке US 2008/0311075 А1, авторы С.Bachand и др. из BMS, данный документ включен в настоящую заявку посредством ссылки. Данные промежуточные соединения представлены в следующей таблице.
Figure 00000778
Figure 00000779
Figure 00000780
Figure 00000781
Figure 00000782
Figure 00000783
Figure 00000784
Figure 00000785
Figure 00000786
В синтезе соединений согласно настоящему изобретению задействованы 5/6-членные конденсированные гетероарильные промежуточные соединения, отличающиеся от бензимидазолов, различные 5/6-членные конденсированные гетероарилы известны из литературных источников. Например, возможно получить различные 3Н-имидазо[4,5-b]пиридиновые промежуточные соединения согласно методикам, аналогичным описанным на Схеме 1, путем замены 4-бром-1,2-диаминобензола 1а-1 на 5-бром-2,3-диаминопиридин в качестве исходного вещества. Синтез других 5/6-членных конденсированных гетероарильных промежуточных соединений зависит от химических особенностей каждой структуры. Например, типичный синтез индольных промежуточных соединений проиллюстрирован на Схеме 5. Коммерчески доступный бромиоданилин 5b-1 может быть подвергнут реакции сочетания с коммерчески доступным ацетиленом 5b-1.1 в условиях реакции Соногаширы с получением фенилацетилена 5b-2. Последний может быть циклизован до индола 5b-3 в условиях нагревания или действия микроволнами в присутствии медного катализатора.
Figure 00000787
Согласно одному из аспектов, настоящее изобретение представляет собой способ получения соединения Формулы (1-I), включающий следующие стадии:
i) получение соединения Формулы (1-II-а):
Figure 00000788
;
посредством реакции перекрестного сочетания, катализируемой переходным металлом; где:
Е представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил; Т, X, n, u, R1 и R7 имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения;
Za и Zb каждый независимо представляют собой аминозащищающую группу или -C(O)-R12; R12 представляет собой C1-C8 алкил, возможно содержащий в качестве заместителя аминогруппу, гидроксигруппу, защищенную аминогруппу или O(С1-С4 алкил);
ii) если Za или Zb представляет собой аминозащищающую группу, полное или селективное снятие защиты с соединения Формулы (1-II-а) с получением соответствующего амина Формулы (1-II-b):
Figure 00000789
;
где Zc представляет собой водород, аминозащищающую группу или -C(O)-R12;
iii) кэпирование высвобождаемой аминогруппы соединения Формулы (1-II-b) с помощью LG-C(O)-R12, где LG представляет собой уходящую группу, с получением соединения Формулы (1-II-с):
Figure 00000790
;
где Zd представляет собой аминозащищающую группу -C(O)-R12; и
iv) повторяемая последовательность реакций снятия защиты и кэпирования (стадии ii-iii) с получением соединения Формулы (1-II-d):
Figure 00000791
.
Согласно другому аспекту, изобретение представляет собой способ получения соединения Формулы (2-I), включающий стадии:
i. получение соединения Формулы (2-II-а):
Figure 00000792
;
посредством реакции перекрестного сочетания, катализируемой переходным металлом; где:
Е, G, Т, X, n, u, v, R1, и R7 имеют значения, определенные в п.22;
каждый Za и Zb независимо представляет собой независимо аминозащищающую группу или -C(O)-R12; R12 представляет собой C1-C8 алкил, возможно содержащий в качестве заместителя аминогруппу, гидроксигруппу, защищенную аминогруппу или O(С1-C4 алкил);
ii. если Za или Zb представляют собой аминозащищающую группу, полное или селективное снятие защиты с соединения Формулы (2-II-а) с получением соответствующего амина Формулы (2-II-b):
Figure 00000793
;
где Zc представляет собой водород, аминозащищающую группу или -C(O)-R12;
iii. кэпирование высвобождаемой аминогруппы соединения Формулы (2-II-b) с помощью LG-C(O)-R12, где LG представляет собой уходящую группу, с получением соединения Формулы (2-II-с):
Figure 00000794
;
где Zd представляет собой аминозащищающую группу -C(O)-R12; и
iv. повторяемая последовательность реакций снятия защиты и кэпирования (стадии v-vii) с получением соединения Формулы (2-II-d):
Figure 00000795
.
Очевидно, что необходимые преобразования и защиту любой функциональной группы, синтез соединений Формулы (1-I) или (2-I) осуществляют способами, аналогичными описанным выше и описанные в экспериментальной части. Подходящие защитные группы могут быть найдены в издании Т W Greene and P G M Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed (1999), J Wiley и Sons, но не строго ограничены представленными группами.
Все ссылки на источники, упомянутые в настоящем описании, в печатной, электронной форме, на читаемой на компьютере носителях или в другой форме. однозначно полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки, включая, не ограничиваясь только ими, рефераты, статьи, журналы, публикации, тексты, монографии, веб-сайты в Интернете, базы данных, патенты и патентные публикации.
ПРИМЕРЫ
Соединения и способы согласно настоящему изобретению можно будет лучше понять совместно со следующими примерами, которые предназначены только для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения. Различные изменения и модификации предложенных вариантов реализации изобретения могут быть очевидны для специалиста в данной области, и такие изменения и модификации, включая, без ограничения, изменения и модификации, относящиеся к химическим структурам, заместителям, производным, составам и/или способам согласно изобретению, могут быть произведены, не выходя за рамки изобретения и объема прилагаемой, формулы изобретения.
Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано в отношении различных предпочтительных вариантов, данные варианты не предназначены для ограничения изобретения, но, несомненно, специалисты в данной области смогут понять, что могут быть сделаны изменения и модификации, не выходящие за рамки изобретения и объема прилагаемой формулы изобретения.
Пример 1-1
Figure 00000796
Стадия 1-1а. Смесь N-Boc-L-пролина (5,754 г, 26,7 ммоль) и ТЭА (3,73 мл, 26;7 ммоль) н ТГФ (60 мл) при -20°С обрабатывали этил-хлорформиатом (2,55 мл, 26,7 ммоль) в течение 30 минут, после чего медленно добавляли 4-бром-1,2-диаминобензол (5,00 г, 26,7 ммоль) в ТГФ (20 мл). Смесь выдерживали при -20°С в течение 1 часа и далее медленно нагревали до к.т. и перемешивали при к.т.в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали с получением неочищенного необходимого вещества в виде темно-коричневой пены (10,7 г). ИЭР-МС m/z=384,18, 386,18 [М+Н]+.
Стадия 1-1b. Раствор неочищенного соединения, полученного на стадии 1-1а, (10,7 г, 26,7 ммоль максимум) в ледяной уксусной кислоте (100 мл) нагревали при 50°С в течение 2 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - водный NaHCO3). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде коричневой пены (5,78 г, 59%). ИЭР-МС m/z=366,17, 368,17 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CDCl3) 10,96, 10,93 (2s, 1H), 7,81, 7,30 (2s, 1H), 7,53, 7,17 (2d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,23, 7,03 (2d, J=8,5 Гц, 1Н), 5,09, 5,07 (2s, 1H), 3,42-3,49 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 1Н), 2,13-2,23 (m, 2H), 1,97-2,00 (m, 1Н), 1,48 (s, 9H).
Стадия 1-1с. Смесь 2,4'-дибромацетофенона (5,00 г, 18,0 ммоль), N-Boc-L-пролина (3,87 г, 18,0 ммоль) в CH3CN (60 мл) обрабатывали ТЭА (5,40 мл, 37,8 ммоль) при комнатной температуре до исчерпания исходного вещества. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде светло-желтой пены (6,73 г, 91%). 1Н ЯМР (CDCl3) 7,76 (t, J=8,0 Гц, 21-1), 7,63 (dd, J=5,0, 8,5 Гц, 2H), 5,51, 5,16 (2d, J=16,0 Гц, 1H), 5,32, 5,28 (2d, J=16,5 Гц, 1H), 4,48, 4,40 (dd, J=5,0, 8,5 Гц, 1Н), 3,56 (m, 1Н), 3,43 (m, 1Н), 2,30 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,46, 1,43 (2s, 9H).
Стадия 1-1d. Раствор соединения, полученного на стадии 1-1с (6,73 г, 16,3 ммоль), в толуоле (100 мл) обрабатывали ацетатом аммония (25,1 г, 0,327 моль) при 100°С в течение 14 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - водный NaHCO3). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографши (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде желтой пены (6,10 г, 95%). ИЭР-МС m/z=392,24, 394,24 [М+H]+. 1Н ЯМР (CDCl3) 7,57 (bs, 1H). 7,48 (m, 3Н), 7,23 (s, 1H), 4,97 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
Стадия 1-1e. Смесь соединения, полученного на стадии 1-1d (1,00 г, 2,55 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,35 г, 5,33 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,147 г, 0,128 ммоль) и ацетата калия (0,640 г, 6,53 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) дегазировали и нагревали при 80°С в атмосфере N2 в течение 14 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,978 г, 87%). ИЭР-МС m/z=440,39 [M+H]+. 1H ЯМР (CDCl3) 11,03, 10,55 (2s, 1H), 7,79 (m, 3Н), 7,45 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,97 (m, 1Н), 3.41 (m. 2H), 3,06, 2,91 (2m, 1H), 2,17 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,35 (s, 12H).
Стадия 1-1f. Смесь соединения, полученного на стадии 1-1b (0,188 г, 0,512 ммоль), соединения, полученного на стадии 1-1e (0,150 г, 0,342 ммоль) Pd(PPh3)4, (39,4 мг, 34,1 мкмоль) и NaHCO3 (0,115 г, 1,37 ммоль) в ДМЭ (6 мл) и H2O (2 мл) дегазировали и нагревали при 80°С в атмосфере N2 в течение 14 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - H2O). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде белых игольчатых кристаллов (0,106 г, 52%). ИЭР-МС m/z=599,59 [М+Н]+.
Пример 1-2
Figure 00000797
Стадия 1-2а. Раствор соединения, полученного согласно примеру 1-1, (20,0 мг, 33,4 мкмоль) в 1,4-диоксане (1 мл) обрабатывали HCl в 1,4-диоксане (4 М, 4 мл) при к.т. в течение 30 минут. Летучие вещества выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z=399,35 [М+Н]+.
Стадия 1-2b. Смесь неочищенного соединения, полученного на стадии 1-2а, (33,4 мкмоль максимум) и (R)-(метоксикарбонил)амино-фенилуксусной кислоты (полученной согласно WO 2008/021927, 20,9 мг, 0,100 ммоль) в ДМФ (3 мл) обрабатывали HATU (31,7 мг, 83,5 мкмоль) в присутствии DIPEA (83,0 мкл, 0,668 ммоль) в течение 2 часов при к.т. и летучие вещества выпаривали с получением коричневого сиропа. Полученный сироп очищали посредством хроматографии (силикагель, CH2Cl2-MeOH) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (23,8 мг, за 2 стадии 91%). ИЭР-МС m/z=781,67 [М+Н]+.
Пример 1-1-1
Figure 00000798
Стадия 1-1-1a. Смесь соединения, полученного на стадии 1-1d (0,559 г, 1,425 ммоль), триметилсилил-ацетилена (0,60 мл, 4,275 ммоль), CuI (28,5 мг, 0,150 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (80,0 мг, 0,114 ммоль) в Et3N (15 мл) нагревали при 80°С в атмосфере N2 в течение 6 часов и далее выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель. гексан-этилацетат с 1% Et3N в этилацетате) с получением необходимого соединения в виде желтой пены (0,484 г, 83%). ИЭР-МС m/z=410,24 [М+Н]+.
Стадия 1-1-1b. Суспензию соединения, полученного на стадии 1-1-1a (0,484 г, 1,182 ммоль), и K2CO3 (0,408 г, 2,954 ммоль) в метаноле (12 мл) перемешивали при к.т. в течение 3 часов. Летучие вещества выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, дихлорметан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде желтой пены (0,370 г, 93%). ИЭР-МС m/z=338,24 [M+H]+.
Стадия 1-1-1c. Смесь соединения, полученного на стадии 1-1-1b, (80,0 мг, 0,2371 ммоль), соединения, полученного на стадии 1-1b (86,8 мг, 0,2371 ммоль), CuI (2,2 мг, 0,01185 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (16,6 мг, 0,02371 ммоль) в Et3H (0,3 мл) и CH3CN (2 мл) нагревали при 85°С в атмосфере смешанного газа H2/N2 в течение 2 часов и далее выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат с 1% Et3N а этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (48,3 мг, 33%). ИЭР-МС m/z=623,32 [М+Н]+.
Пример 1-2-1
Figure 00000799
Стадия 1-2-1a. Раствор соединения, полученного согласно примеру 1-1-1 (48,3 мг, 0,0776 ммоль), в 1,4-диоксане (1,5 мл) обрабатывали HCl в 1,4-диоксане (4 М, 6 мл) при к.т. в течение 30 минут. Летучие вещества выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 1-2-1b. Смесь неочищенного соединения, полученного на стадии 1-2-1a (0,127 ммоль максимум), и (R)-(метоксикарбонил)амино-фенилуксусной кислоты (полученной согласно WO 2008/021927, 40,6 мг, 0,194 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) обрабатывали HATU (67,8 мг, 0,178 ммоль) в присутствии DIPEA (0,27 мл, 1,551 ммоль) в течение 2 часов при к.т. и выпаривали летучие вещества с получением коричневого сиропа. Полученный сироп очищали посредством хроматографии (силикагель, CH2Cl2-МеОН) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (36,2 мг, за 2 стадии 58%). ИЭР-МС m/z=805,29 [М+H]+.
Пример 1-2-2
Figure 00000800
Раствор соединения, полученного согласно примеру 1-2-1 (23,0 мг, 0,0286 ммоль), в этаноле (2 мл) обрабатывали Pd(OH)2 (20 масс.% на угле, 23 мг) при к.т. с водородным баллоном в течение 7 часов. Смесь отфильтровывали через тонкий слой пелита. Летучие вещества выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, CH2Cl2-MeOH) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (16,0 мг, 70%). ИЭР-МС m/z=809,40 [M+H]+.
Остальные соединения согласно примерам с 1-3 до 1-356 и с 1-358 по 1-440 можно получить с применением методик, аналогичных описанным в примерах 1-1, 1-2, 1-1-1, 1-2-1, 1-2-2, 1-357, и с 1-441 по 1-545, и/или как описано в разделе Способы синтеза.
Таблица 1а:
Примеры с 1-3 по 1-219
Figure 00000801
Элемент 1-
Figure 00000802
 Элемент 1-
Figure 00000802
 Элемент 1-
Figure 00000802
        3
Figure 00000803
4
Figure 00000804
 5
Figure 00000805
 6
Figure 00000806
7
Figure 00000807
 8
Figure 00000808
 9
Figure 00000809
10
Figure 00000810
 11
Figure 00000811
 12
Figure 00000812
13
Figure 00000813
 14
Figure 00000814
 15
Figure 00000815
16
Figure 00000816
 17
Figure 00000817
 18
Figure 00000818
19
Figure 00000819
 20
Figure 00000820
 21
Figure 00000821
22
Figure 00000822
 23
Figure 00000823
 24
Figure 00000824
25
Figure 00000825
 26
Figure 00000826
 27
Figure 00000827
28
Figure 00000828
 29
Figure 00000829
 30
Figure 00000830
31
Figure 00000831
 32
Figure 00000832
 33
Figure 00000833
34
Figure 00000834
 35
Figure 00000835
 36
Figure 00000836
37
Figure 00000837
 38
Figure 00000838
 39
Figure 00000839
40
Figure 00000840
 41
Figure 00000841
 42
Figure 00000842
43
Figure 00000843
 44
Figure 00000844
 45
Figure 00000845
46
Figure 00000846
 47
Figure 00000847
 48
Figure 00000848
49
Figure 00000849
 50
Figure 00000850
 51
Figure 00000851
52
Figure 00000852
 53
Figure 00000853
 54
Figure 00000854
55
Figure 00000855
 56
Figure 00000856
 57
Figure 00000857
58
Figure 00000858
 59
Figure 00000859
 60
Figure 00000860
61
Figure 00000861
 62
Figure 00000862
 63
Figure 00000863
64
Figure 00000864
 65
Figure 00000865
 66
Figure 00000866
67
Figure 00000867
 68
Figure 00000868
 69
Figure 00000869
70
Figure 00000870
 71
Figure 00000871
 72
Figure 00000872
73
Figure 00000873
 74
Figure 00000874
 75
Figure 00000875
76
Figure 00000876
 77
Figure 00000877
 78
Figure 00000878
79
Figure 00000879
 80
Figure 00000880
 81
Figure 00000881
82
Figure 00000882
 83
Figure 00000883
 84
Figure 00000884
85
Figure 00000885
 86
Figure 00000886
 87
Figure 00000887
88
Figure 00000888
 89
Figure 00000889
 90
Figure 00000890
91
Figure 00000891
 92
Figure 00000892
 93
Figure 00000893
94
Figure 00000894
 95
Figure 00000895
 96
Figure 00000896
97
Figure 00000897
 98
Figure 00000898
 99
Figure 00000899
100
Figure 00000900
 101
Figure 00000901
 102
Figure 00000902
103
Figure 00000903
 104
Figure 00000904
 105
Figure 00000905
106
Figure 00000906
 107
Figure 00000907
 108
Figure 00000908
109
Figure 00000909
 110
Figure 00000910
 111
Figure 00000911
112
Figure 00000912
 113
Figure 00000913
 114
Figure 00000914
115
Figure 00000915
 116
Figure 00000916
 117
Figure 00000917
118
Figure 00000918
 119
Figure 00000919
 120
Figure 00000920
121
Figure 00000921
 122
Figure 00000922
 123
Figure 00000923
124
Figure 00000924
 125
Figure 00000925
 126
Figure 00000926
127
Figure 00000927
 128
Figure 00000928
 129
Figure 00000929
130
Figure 00000930
 131
Figure 00000931
 132
Figure 00000932
133
Figure 00000933
 134
Figure 00000934
 135
Figure 00000935
136
Figure 00000936
 137
Figure 00000937
 138
Figure 00000938
139
Figure 00000939
 140
Figure 00000940
 141
Figure 00000941
142
Figure 00000942
 143
Figure 00000943
 144
Figure 00000944
145
Figure 00000945
 146
Figure 00000946
 147
Figure 00000947
148
Figure 00000948
 149
Figure 00000949
 150
Figure 00000950
151
Figure 00000951
 152
Figure 00000952
 153
Figure 00000953
154
Figure 00000954
 155
Figure 00000955
 156
Figure 00000956
157
Figure 00000957
 158
Figure 00000958
 159
Figure 00000959
160
Figure 00000960
 161
Figure 00000961
 162
Figure 00000962
163
Figure 00000963
 164
Figure 00000964
 165
Figure 00000965
166
Figure 00000966
 167
Figure 00000967
 168
Figure 00000968
169
Figure 00000969
 170
Figure 00000970
 171
Figure 00000971
172
Figure 00000972
 173
Figure 00000973
 174
Figure 00000974
175
Figure 00000975
 176
Figure 00000976
 177
Figure 00000977
178
Figure 00000978
 179
Figure 00000979
 180
Figure 00000980
181
Figure 00000981
 182
Figure 00000982
 183
Figure 00000983
184
Figure 00000984
 185
Figure 00000985
 186
Figure 00000986
187
Figure 00000987
 188
Figure 00000988
 189
Figure 00000989
190
Figure 00000990
 191
Figure 00000991
 192
Figure 00000992
193
Figure 00000993
 194
Figure 00000994
 195
Figure 00000995
196
Figure 00000996
 197
Figure 00000997
 198
Figure 00000998
199
Figure 00000999
 200
Figure 00001000
 201
Figure 00001001
202
Figure 00001002
 203
Figure 00001003
 204
Figure 00001004
205
Figure 00001005
 206
Figure 00001006
 207
Figure 00001007
208
Figure 00001008
 209
Figure 00001009
 210
Figure 00001010
211
Figure 00001011
 212
Figure 00001012
 213
Figure 00001013
214
Figure 00001014
 215
Figure 00001015
 216
Figure 00001016
217
Figure 00001017
 218
Figure 00001018
 219
Figure 00001019
Таблица 2:
Примеры с 1-220 no 1-229
Figure 00001020
Элемент 1- R R' R'' Х Элемент 1- R R' R'' X
220 Me H Н CH2 221 H H H CF2
222 Me Н Н S 223 H H H
Figure 00001021
224 Me Н Н O 225 H H H
Figure 00001022
226 H Ph Н СН2 227 H H H
Figure 00001023
228 Н Н Ph СН2 229 H H H
Figure 00001024
Figure 00001025
Figure 00001026
Figure 00001027
Figure 00001028
Таблица 3:
Примеры с 1-234 по 1-243
Figure 00001029
Элемент 1- R R' R'' Элемент 1- R R' R''
234 Me Me H 235 H Me H
236 Me H Me 237 циклопропил Me H
238 Me Me Me 239 Me циклопропил H
240 Me аллил H 241 Et Me H
242 Me CHMe2 H 243 Me Et H
Таблица 4:
Примеры с 1-244 no 1-263.
Figure 00001030
Элемент 1- R R' Элемент 1- R R'
244
Figure 00001031
Figure 00001031
 245
Figure 00001032
Figure 00001032
246
Figure 00001032
Figure 00001031
 247
Figure 00001031
Figure 00001032
248
Figure 00001033
Figure 00001031
 249
Figure 00001031
Figure 00001033
250
Figure 00001034
Figure 00001035
 251
Figure 00001031
Figure 00001036
252
Figure 00001037
Figure 00001034
 253
Figure 00001038
Figure 00001039
254
Figure 00001040
Figure 00001041
 255
Figure 00001042
Figure 00001043
256
Figure 00001040
Figure 00001040
 257
Figure 00001034
Figure 00001044
258
Figure 00001045
Figure 00001040
 259
Figure 00001040
Figure 00001046
260
Figure 00001047
Figure 00001048
 261
Figure 00001040
Figure 00001049
262
Figure 00001048
Figure 00001050
 263
Figure 00001048
Figure 00001051
Таблица 5:
Примеры с 1-264 по 1-273.
Figure 00000316
Элемент 1- R R' R'' R''' Элемент 1- R R' R'' R'''
264 F H H H 265 F F H H
266 Me H H H 267 Me Me H H
268 H H Me Me 269 H H Et Et
270 CF3 H H H 271 CF3 H CF3 H
272 Cl H H H 273 Cl H Cl H
Таблица 6:
Примеры с 1-274 по 1-299.
Figure 00001052
Элемент 1- R R' R'' R''' Элемент 1- R R' R'' R'''
274 Me H H H 275 H CO2H H H
276 H F H H 277 H H CO2H H
278 H H F H 279 H H H CO2H
280 H H H F 281 H CO2Me H H
282 H Cl H H 283 H H CO2Me H
284 H H Cl H 285 H H H CO2Me
286 H H H Cl 287 H CONH2 H H
288 H Me H H 289 H H CONH2 H
290 H H Me H 291 H H H CONH2
292 H H H Me 293 H OMe H H
294 H CF3 H H 295 H H OMe H
296 H H CF3 H 297 H H H OMe
298 H H H CF3 299 CO2Me H H H
Таблица 7:
Примеры с 1-300 по 1-434
Figure 00001053
Элемент 1- Aa Элемент 1- Aa Элемент 1- Aa
300
Figure 00000319
 301
Figure 00000320
 302
Figure 00000321
303
Figure 00000322
 304
Figure 00001054
 305
Figure 00000324
306
Figure 00000325
 307
Figure 00000326
 308
Figure 00000327
309
Figure 00000328
 310
Figure 00000329
 311
Figure 00000330
312
Figure 00000331
 313
Figure 00000332
 314
Figure 00001055
315
Figure 00000334
 316
Figure 00000335
 317
Figure 00000336
318
Figure 00000337
 319
Figure 00000338
 320
Figure 00000339
321
Figure 00000340
 322
Figure 00000341
 323
Figure 00000342
324
Figure 00000343
 325
Figure 00000344
 326
Figure 00000345
327
Figure 00000346
 328
Figure 00000347
 329
Figure 00000348
330
Figure 00000349
 331
Figure 00000350
 332
Figure 00000351
333
Figure 00000352
 334
Figure 00000353
 335
Figure 00000354
336
Figure 00000355
 337
Figure 00000356
 338
Figure 00000357
339
Figure 00000358
 340
Figure 00000359
 341
Figure 00000360
342
Figure 00000361
 343
Figure 00001056
 344
Figure 00000363
345
Figure 00000364
 346
Figure 00000365
 347
Figure 00000364
348
Figure 00000366
 349
Figure 00000367
 350
Figure 00000368
351
Figure 00000369
 352
Figure 00000370
 353
Figure 00000371
354
Figure 00000372
 355
Figure 00000373
 356
Figure 00000374
357
Figure 00000375
 358
Figure 00000376
 359
Figure 00001057
360
Figure 00000378
 361
Figure 00000379
 362
Figure 00000380
363
Figure 00000381
 364
Figure 00000382
 365
Figure 00000383
366
Figure 00000384
 367
Figure 00000385
 368
Figure 00000386
369
Figure 00000387
 370
Figure 00000388
 371
Figure 00000389
372
Figure 00000390
 373
Figure 00000391
 374
Figure 00000392
375
Figure 00000393
 376
Figure 00000394
 377
Figure 00000395
378
Figure 00000396
 379
Figure 00001058
 380
Figure 00000398
381
Figure 00000399
 382
Figure 00000400
 383
Figure 00000401
384
Figure 00000402
 385
Figure 00000403
 386
Figure 00000404
387
Figure 00000405
 388
Figure 00000406
 389
Figure 00000407
390
Figure 00000408
 391
Figure 00000409
 392
Figure 00000410
393
Figure 00000411
 394
Figure 00001059
 395
Figure 00001060
396
Figure 00001061
 397
Figure 00000415
 398
Figure 00000416
399
Figure 00000417
 400
Figure 00000418
 401
Figure 00001062
402
Figure 00000420
 403
Figure 00000421
 404
Figure 00000422
405
Figure 00000423
 406
Figure 00000424
 407
Figure 00000425
408
Figure 00000426
 409
Figure 00000427
 410
Figure 00000428
411
Figure 00000429
 412
Figure 00000430
 413
Figure 00000431
414
Figure 00000432
 415
Figure 00000433
 416
Figure 00000434
417
Figure 00000435
 418
Figure 00000436
 419
Figure 00000437
420
Figure 00000438
 421
Figure 00000439
 422
Figure 00000440
423
Figure 00000441
 424
Figure 00000442
 425
Figure 00000443
426
Figure 00000444
 427
Figure 00000445
 428
Figure 00000446
429
Figure 00000447
 430
Figure 00000448
 431
Figure 00000449
432
Figure 00000450
 433
Figure 00000451
 434
Figure 00000452
Таблица 8:
Примеры с 1-435 по 1-440
Figure 00001063
Элемент 1- Bb Элемент 1- Bb Элемент 1- Bb
435
Figure 00000454
 436
Figure 00000455
 437
Figure 00000456
438
Figure 00000457
 439
Figure 00000458
 440
Figure 00000459
Пример 1-357
Figure 00001064
Стадия 1-357а. Раствор соединения, полученного согласно примеру 1-491 (0,122 г, 0,196 ммоль), в 1,4-диоксане (2 мл) обрабатывали HCl в 1,4-диоксане (4 М, 8 мл) при к.т. 13 течение 1 часа. Летучие вещества выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 1-357b. Смесь неочищенного соединения, полученного на стадии 1-357а (0,196 ммоль максимум), и (R)-(метоксикарбонил)амино-фенилуксусной кислоты (полученной согласно WO 2008/021927, 0,102 г, 0,490 ммоль) в ДМФ (3 мл) обрабатывали HATU (0,171 г, 0,451 ммоль) в присутствии DIPEA (0,68 мл, 3,920 ммоль) в течение 2 часов при к.т. и выпаривали летучие вещества с получением коричневого сиропа. Смесь распределяли (EtOAc - Н2О). Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной 4)лэш-хроматографии (силикагель, CH2Cl2-MeOH) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,144 г, 91% за 2 стадии). ИЭР-МС m/z=806,96 [М+Н]+.
Пример 1-441.
Figure 00001065
Смесь (S)-трет-бутил-2-(3-(4-йодфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксилата (полученного согласно US 2008/0311075, 84,9 мг, 0,193 ммоль), соединения, полученного на стадии 1-515d (66,0 мг, 0,212 ммоль), CuI (1,1 мг, 5,7 мкмоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (6,7 мг, 9,6 мкмоль) в CH3CN (5 мл) и триэтиламине (5 мл) дегазировали и нагревали до 50°С в атмосфере N2 в течение 3 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (94,0 мг, 78%). ИЭР-МС m/z=624,34 [М+Н]+.
Пример 1-442.
Figure 00001066
Стадия 1-442а. Раствор соединения, полученного согласно примеру 1-441 (90,0 мг, 0,144 ммоль), в 1,4-диоксане (1 мл) обрабатывали HCl в 1,4-диоксане (4 М, 4 мл) при к.т. в течение 30 минут. Летучие вещества выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z=424,11 [M+H]+.
Стадия 1-442b. Смесь неочищенного соединения, полученного на стадии 1-442а (0,144 ммоль максимум), и (R)-(метоксикарбонил)амино-фенилуксусной кислоты (полученной согласно WO 2008/021927, 75,4 мг, 0,361 ммоль) в ДМФ (3 мл) обрабатывали HATU (0,126 г, 0,332 ммоль) в присутствии DIPEA (0,36 мл, 2,89 ммоль) в течение 2 часов при к.т. и выпаривали летучие вещества с получением коричневого сиропа. Полученный сироп очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, CH2Cl2-МеОН) с получением указанного в заголовке соединения в виде очень светло-желтого твердого вещества (98,1 мг, за 2 стадии 80%). ИЭР-МС m/z=806,16 [M+H]+.
Пример 1-443.
Figure 00001067
Смесь соединения, указанного в заголовке примера 1-442 (51,6 мг, 63,3 мкмоль), и Pd(OH)2 на угле (20%, 50,0 мг) в этаноле (3 мл) обрабатывали Н2 из баллона в течение ночи. Смесь отфильтровывали через целит и концентрировали фильтрат. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, CH2Cl2-МеОН) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (42,5 мг, 82%). ИЭР-МС m/z=810,23 [M+H]+.
Пример 1-444.
Figure 00001068
Смесь (S)-трет-бутил-2-(3-(4-йодфенил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-1-карбоксилата (полученного согласно US 2008/0311075, 85,0 мг, 0,213 ммоль), соединения, полученного на стадии 1-515d (66,2 мг, 0,213 ммоль), CuI (1,1 мг, 5,8 мкмоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (6,7 мг, 9,6 мкмоль) в CH3CN (5 мл) и триэтиламине (5 мл) дегазировали и нагревали при 60°С в атмосфере N2 в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (91,1 мг, 76%). ИЭР-МС m/z=623,20 [M+H]+.
Пример 1-445.
Figure 00001069
Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения, полученного согласно примеру 1-444, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-442. ИЭР-МС m/z=805,36 [М+Н]+.
Пример 1-446.
Figure 00001070
Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения, полученного согласно примеру 1-445, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-443. ИЭР-МС m/z=809,42 [М+H]+.
Пример 1-447.
Figure 00001071
и/или
Figure 00001072
Стадия 1-447а. Смесь соединения, полученного на стадии 1-1b (0,250 г, 0,683 ммоль), аллилтрибутил-станнана (0,26 мл, 0,820 ммоль) и Pd(PPh3)4 (39,4 мг, 34,1 мкмоль) в толуоле (6 мл) дегазировали и нагревали при 110°С в атмосфере N2 в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - насыщенный водный NaHCO3). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде бесцветного масла (0,127 г, 60%). ИЭР-МС m/z=328,23 [M+Н]+.
Стадия 1-447b. Смесь соединения, полученного на стадии 1-1d (0,180 г, 0,459 ммоль), соединения, полученного на стадии 1-447а (0,150 г, 0,459 ммоль), триэтиламина (0,64 мл, 4,59 ммоль), три-о-толилфосфина (18,0 мг, 57,3 мкмоль) и Pd(OAc)2 (5,1 мг, 22,9 мкмоль) в CH3CN (8 мл) дегазировали и нагревали до 90°С в атмосфере N2 в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - насыщенный водный NaHCO3). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанных в заголовке соединений в виде светло-желтого вещества (0,165 г, 70%). Регио- и стереохимию олефиновой двойной связи не определяли. ИЭР-МС m/z=639,36 [М+Н]+.
Пример 1-448.
Figure 00001073
и/или
Figure 00001074
Стадия 1-448а. Раствор соединения, полученного согласно примеру 1-447, (0,104 г, 0,163 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) обрабатывали HCl в 1,4-диоксане (4 М, 4 мл) при к.т. в течение 30 минут. Летучие вещества выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z=439,24 [M+H]+.
Стадия 1-448b. Смесь неочищенного соединения, полученного на стадии 1-448а (0,163 ммоль максимум), и (S)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаиовой кислоты (полученной согласно WO 2008/021927, 71,3 мг, 0,408 ммоль) в ДМФ (3 мл) обрабатывали HATU (0,142 г, 0,375 ммоль) в присутствии DIPEA (0,41 мл, 3,26 ммоль) в течение 2 часов при к.т. и летучие вещества выпаривали с получением коричневого сиропа. Полученный сироп очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, CH2Cl2-МеОН) с получением указанных в заголовке соединений в виде желтого твердого вещества (89,5 мг, за 2 стадии 73%). Регио- и стереохимию олефиновой двойной связи не определяли. ИЭР-МС m/z=753,39 [M+H]+.
Пример 1-449.
Figure 00001075
Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения, полученного согласно примеру 1-448, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-443. ИЭР-МС m/z=755,47 [М+Н]+.
Пример 1-450.
Figure 00001076
Стадия 1-450а. Соединение, полученное на стадии 1-1е, (0,200 г, 0,455 ммоль) в ТГФ (5 мл) обрабатывали смесью 30% водного Н2О2 (0,5 мл) и 1н. водного раствора NaOH (1 мл) в течение 30 минут. Летучие вещества удаляли и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной фшэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде светло-желтого масла (0,144 г, 96%). ИЭР-МС m/z=330,15 [M+H]+.
Стадия 1-450b. К смеси (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (5 г, 23,2 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (3,95 г, 24,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, после чего добавляли метил-3,4-диамииобензоат (3,86 г, 23,2 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение еще 3 часов, после чего распределяли между водой и EtOAc. Органическую фазу разделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением коричневой суспензии, которую очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-EtOAc) с получением необходимого продукта в виде светло-желтого масла (8,14 г, 98%). ИЭР-МС m/z=364,17 [М+Н]+.
Стадия 1-450с. Раствор соединения, полученного на стадии 1-450b, в уксусной кислоте (150 мл) перемешивали при 60°С в течение трех дней, затем удаляли все летучие вещества. Полученный остаток распределяли между водным NaHCO3 и EtOAc. Органическую фазу разделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-EtOAc) с получением необходимого продукта в виде светло-желтого вещества (2,02 г, 28%). ИЭР-МС m/z=346,15 [М+Н]+.
Стадия 1-450d. К раствору соединения, полученного на стадии 1-450 с (2,02 г, 5,8 ммоль), в ДМФ (50 мл) добавляли гидрид натрия (55% в минеральном масле, 269 мг, 6,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, после чего добавляли хлорид 2-(триметилсилил)этоксиметила (1,02 мл, 5,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 3 часов, после чего распределяли между водой и EtOAc. Органическую фазу разделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-EtOAc) с получением необходимого продукта в виде светло-желтого вещества (2,6 г, 94%). ИЭР-МС m/z=475,97 [М+Н]+.
Стадия 1-450е. К раствору соединения, полученного на стадии 1-450d, (2,6 г, 5.47 ммоль) в ТГФ (50 мл) и воде (25 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (690 мг, 16,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 3 часов, после чего распределяли между водой, АсОН (10 мл) и EtOAc. Органическую фазу разделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением коричневого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (2,6 г, неочищенное, 100%). ИЭР-МС m/z=462,02 [M+H]+.
Стадия 1-450f. К раствору соединения, полученного на стадии 1-450е (2,0 г, 4,3 ммоль) в ТГФ (45 мл) добавляли триэтиламин (1,85 мл, 12,9 ммоль) и этил-хлорформиат (1,05 мл, 10,8 ммоль) при 0°С.Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 минут, после чего все летучие вещества удаляли на роторном испарителе. Остаток растворяли и ТГФ (70 мл), после чего добавляли боргидрид натрия (1 г, 26,4 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение еще 2 часов, после чего распределяли между водой и EtOAc. Органическую фазу разделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, EtOAc-метанол) с получением необходимого продукта в виде светло-желтого вещества (1,57 г, 81%). ИЭР-МС m/z=448,13 [M+H]+.
Стадия 1-450g. Соединение, полученное на стадии 1-450а (70,0 мг, 0,213 ммоль), в ТГФ (5 мл) обрабатывали соединением, полученным на стадии 1-450F, (95,1 мг, 0,213 ммоль), PPh3 (83,6 мг, 0,319 ммоль) и DEAD (50,2 мкл, 0,319 ммоль) в течение ночи, после чего выпаривали досуха. Остаток распределяли (EtOAc - вода) и промывали органическую фазу солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (22,6 мг, 14%). Региохимию SEM-групп не определяли. ИЭР-МС m/z=759,39 [М+Н]+.
Пример 1-451.
Figure 00001077
Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения, полученного согласно примеру 1-450, согласно методикам, аналогичным описанным для стадий 1-497а и 1-448b. ИЭР-МС m/z=743,32 [М+Н]+.
Пример 1-452.
Figure 00001078
Стадия 1-452а. К смеси 2-бром-1-(5-бромтиофен-2-ил)этанона (1,00 г, 3,52 ммоль) и N-Boc-L-пролина (0,758 г, 3,52 ммоль) в CH3CN (12 мл) медленно добавляли ТЭА (1,06 мл, 7,40 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. до израсходования исходного вещества. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде желтого липкого масла (1,47 г, 100%). 1Н ЯМР (CDCl3) 7,49 (t, J=4,0 Гц, 1Н), 7,13 (dd, J=4,5, 6,0 Гц, 1H), 5,36, 5,04 (2d, J=16,0 Гц, 1Н), 5,22, 5,15 (2d, J=16,5 Гц, 1Н), 4,45, 4,38 (dd, J=5,5, 7,5 Гц, 1H), 3,56 (m, 1Н), 3,41 (m, 1Н), 2,25 (m, 2H), 2,05 (m, 1Н), 1,90 (m, 1Н), 1,46, 1,42 (2s, 9H).
Стадия 1-452b. К раствору соединения, полученного на стадии 1-452а, (1,47 г, 3,52 ммоль) в толуоле (22 мл) добавляли ацетат аммония (5,42 г, 70,3 ммоль) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 16 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - водн. NaHCO3). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде коричнево-желтой пены (0,586 г, 42%) с выделением соединения, полученного на стадии 1-452а (0,616 г, 42%). ИЭР-МС m/z=398,16, 400,16 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CDCl3) 10,55 (bs, 1Н), 7,07 (s, 1Н), 6,94 (m, 2H), 4,92 (m, 1Н), 3,40 (m, 2H), 2,96 (m, 1Н), 2,12 (m, 2H), 1,92 (m, 1Н), 1,49 (s, 9H).
Стадия 1-452с. Смесь соединения, полученного на стадии 1-452b (0,150 г, 0,377 ммоль), соединения, полученного на стадии 1-491а (0,118 г, 0,377 ммоль), триэтиламина (0,52 мл, 3,77 ммоль), три-о-толилфосфина (14,8 мг, 47,1 мкмоль) и Pd(OAc)2 (4,2 мг, 18,8 мкмоль) в CH3CN (6 мл) дегазировали и нагревали до 110°С в запаянной трубке в течение 36 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - насыщенный водный NaHCO3). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (64,1 мг, 27%). ИЭР-МС m/z=631,26 [М+Н]+.
Пример 1-453.
Figure 00001079
Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения, полученного согласно Примеру 1-452, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-448. ИЭР-МС m/z=745,43 [M+Н]+.
Пример 1-454.
Figure 00001080
Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения, полученного согласно Примеру 1-453, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-443. ИЭР-МС m/z=747,40 [М+Н]+.
Пример 1-455.
Figure 00001081
и/или
Figure 00001082
Смесь соединения, полученного на стадии 1-452b, (0,150 г, 0,377 ммоль), соединения, полученного на стадии 1-447а (0,123 г, 0,377 ммоль), триэтиламина (0,52 мл, 3,77 ммоль), три-о-толилфосфина (14,8 мг, 47,1 мкмоль) и Pd(OAc)2 (4,2 мг, 18,8 мкмоль) в CH3CN (6 мл) дегазировали и нагревали до 110°С в запаянной трубке в течение 36 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - насыщенный водный NaHCO3). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанных в заголовке соединений в виде желтого масла (52,7 мг, 22%). Регио- и стереохимию олефиновой двойной связи не определяли. ИЭР-МС m/z=645,27 [М+Н]+.
Пример 1-456.
Figure 00001083
и/или
Figure 00001084
Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения, полученного согласно Примеру 1-455, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-448. Регио- и стереохимию олефиновой двойной связи не определяли. ИЭР-МС m/z=759,51 [М+Н]+.
Пример 1-457.
Figure 00001085
Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения, полученного согласно Примеру 1-456, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-443. ИЭР-МС m/z=761,41 [М+Н]+.
Пример 1-458.
Figure 00001086
Стадия 1-458а. 6-Бром-N-метокси-N-метил-2-нафтамид (полученный согласно, J. Med. Chem., 2006, 49, 4721-4736, 3,57 г, 12,1 ммоль) в ТГФ (60 мл) медленно обрабатывали бромидом метилмагния (3М в Et2O, 8,09 мл, 24,3 ммоль) при 0°С в течение 1 часа. Раствор нагревали до к.т. в течение 2 часов, после чего реакцию гасили водным NH4Cl. Летучие вещества удаляли и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде белого твердого вещества (2,89 г, 96%).
Стадия 1-458b. Соединение, полученное на стадии 1-458а (2,89 г, 11,6 ммоль), в уксусной кислоте (60 мл) обрабатывали бромом (0,59 мл, 11,6 ммоль) по каплям в течение 1 часа. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - насыщенный водный NaHCO3). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения а виде светло-желтого твердого вещества (3,898 г).
Стадия 1-458с. К смеси соединения, полученного на стадии 1-458b, (максимум 11,6 ммоль) и N-Boc-L-пролина (3,75 г, 17,4 ммоль) в CH3CN (60 мл) медленно добавляли DIPEA (2,89 мл, 23,2 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. до израсходования исходного вещества. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде желто-белой пены (4,762 г). ИЭР-МС m/z=462,03, 464,02 [М+Н]+.
Стадия 1-458d. К раствору соединения, полученного на стадии 1-458с (максимум 11,6 ммоль), в толуоле (60 мл) добавляли ацетат аммония (13,4 г, 0,174 моль) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 14 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - води. NaHCO3). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде желто-коричневого порошка (3,14 г, 4 стадии, 61%). ИЭР-МС m/z=442,02, 444,02 [М+Н]+.
Стадия 1-458е. К смеси соединения, полученного на стадии 1-1b (1 г, 2,73 ммоль), бис-(пинаколато)-дибора (763 мг, 3,0 ммоль), ацетата калия (402 мг, 4,0 ммоль) в 1,4-диоксане (9,1 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (158 мг, 0,14 ммоль). Полученный раствор дегазировали и затем нагревали при 80°С в атмосфере N2 в течение ночи, а затем выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат с 1% Et3N в этилацетате) с получением необходимого соединения в виде желтого твердого вещества (680 мг, 60%). ИЭР-МС m/z=414,24 [M+H]+.
Стадия 1-458f. Смесь соединения, полученного на стадии 1-458d (0,100 г, 0,226 ммоль), соединения, полученного на стадии 1-458е (93,4 мг, 0,226 ммоль), Pd(PPh3)4, (13,1 мг, 11,3 мкмоль) и NaHCO3 (76,0 мг, 0,905 ммоль) в ДМЭ (6 мл) и Н2О (2 мл) дегазировали и нагревали при 85°С в атмосфере N2 в течение 14 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - Н2О). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанного к заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (92,0 мг, 59%). ИЭР-МС m/z=649,54 [M+H]+.
Пример 1-459.
Figure 00001087
Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения, полученного согласно Примеру 1-458, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-448. ИЭР-МС m/z=763,21 [М+Н]+.
Пример 1-460.
Figure 00001088
Стадия 1-460а. Раствор соединения, полученного согласно примеру 1-458 (92,0 мг, 0,142 ммоль), в 1,4-диоксане (1 мл) обрабатывали HCl в 1,4-диоксане (4 М, 4 мл) при к.т. в течение 30 минут. Летучие вещества выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z=449,39 [М+Н]+.
Стадия 1-460b. Смесь неочищенного соединения, полученного на стадии 1-460а (0,142 ммоль максимум), и (2S,3R)-3-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановой кислоты (полученной согласно WO 2008/021927, 56,9 мг, 0,298 ммоль) в ДМФ (3 мл) обрабатывали HATU (0,108 г, 0,284 ммоль) в присутствии DIPEA (0,35 мл, 2,84 ммоль) в течение 2 часов при к.т. и выпаривали летучие вещества с получением коричневого сиропа. Полученный сироп очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, CH2Cl2-МеОН) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (60,3 мг, за 2 стадии 54%). ИЭР-МС m/z=795,68 [М+Н]+.
Пример 1-461.
Figure 00001089
Стадия 1-461а. Необходимое соединение получали из 4-бром-1,2-диаминобензола и N-Cbz-L-пролина с применением методик, аналогичных описанным для стадий 1-1 а и 1-1b. ИЭР-МС m/z=400,11, 402,11 [М+Н]+.
Стадия 1-461b. К смеси соединения, полученного на стадии 1-461а (1,00 г, 2,50 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,27 г, 5,00 ммоль) и ацетата калия (0,613 г, 6,25 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (0,144 г, 0,125 ммоль). Полученную смесь дегазировали и нагревали при 85°С в атмосфере N2 в течение 14 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу Промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде светло-желтого вещества (0,801 г, 72%). ИЭР-МС m/z=448,18 [М+Н]+.
Стадия 1-461с. Смесь соединения, полученного на стадии 1-458d (0,790 г, 1,-79 ммоль), соединения, полученного на стадии 1-461b (0,800 г, 1,79 ммоль), Pd(PPh3)4, (0,103 г, 89.4 мкмоль) и NaHCO3 (0,601 г, 7,16 ммоль) в ДМЭ (24 мл) и H2O (8 мл) дегазировали и нагревали при 85°С в атмосфере N2 в течение 14 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - Н2О). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,854 г, 70%). ИЭР-МС m/z=683,14 [М+Н]+.
Пример 1-462.
Figure 00001090
Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения, полученного согласно примеру 1-461, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-460. ИЭР-МС m/z=756,26 [М+Н]+.
Пример 1-463.
Figure 00001091
Стадия 1-463а. Для смеси соединения из примера 1-462 (0,314 г, 0,416 ммоль) и Pd(OH)2 (20 масс.% на угле, 150 мг) в метаноле (6 мл) доводили рН до 3 водным 6н. раствором HCl и далее обратывали данную смесь водородом (60 psi (414 кПа)) в течение 24 часов. Смесь отфильтровывали через целит и концентрировали фильтрат с получением неочищенного необходимого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,401 г). ИЭР-МС т/2=622,13 [М+Н]+.
Стадия 1-463b. Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения, полученного на стадии 1-463а, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-442. ИЭР-МС m/z=813,32 [М+Н]+.
Пример 1-464
Figure 00001092
Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения, полученного на стадии 1-463а, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-448. ИЭР-МС m/z=779,33 [М+H]+.
Пример 1-465.
Figure 00001093
Смесь неочищенного соединения, полученного на стадии 1-463а (0,104 ммоль максимум), и (2S,3R)-3-гидрокси-2-(метоксикарбониламино)бутановой кислоты (полученной согласно WO 2008/021927, 20,2 мг, 0,114 ммоль) в ДМФ (3 мл) обрабатывали HATU (35,5 мг, 93,5 мкмоль) в присутствии DIPEA (0,13 мл, 1,04 ммоль) в течение 2 часов при к.т. и выпаривали летучие вещества с получением коричневого сиропа. Полученный сироп очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, CH2Cl2-MeOH) с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-белого твердого вещества (12,8 мг, за 2 стадии 16%). ИЭР-МС m/z=781,30 [М+Н]+.
Пример 1-466.
Figure 00001094
Смесь неочищенного соединения, полученного на стадии 1-463а (0,104 ммоль максимум), и (2S,3S)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентановой кислоты (полученной согласно WO 2008/021927, 21,6 мг, 0,114 ммоль) в ДМФ (3 мл) обрабатывали HATU (35,5 мг, 93,5 мкмоль) в присутствии DIPEA (0,13 мл, 1,04 ммоль) в течение 2 часов при к.т. и выпаривали летучие вещества с получением коричневого сиропа. Полученный сироп очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, CH2Cl2-MeOH) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (15,6 мг, за 2 стадии 19%). ИЭР-МС m/z=793,33 [M+H]+.
Пример 1-467.
Figure 00001095
Стадия 1-467а. (S)-трет-бутил-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (полученный согласно WO 2008/021927, 0,500 г, 1,58 ммоль) в CH2Cl2 (16 мл) обрабатывали триэтиламином (0,66 мл, 4,75 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонатом (0,518 г, 0,237 ммоль) и DMAP (38,7 мг, 0,316 ммоль) в течение 1 часа, после чего выпаривали досуха. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде белого твердого вещества (0,650 г, 98%). ИЭР-МС m/z=416,11, 418,11 [M+H]+.
Стадия 1-467b. Смесь соединения, полученного на стадии 1-467а (0,650 г, 1,56 ммоль), этинил-триметилсилана (2,16 мл, 15,6 ммоль), CuI (8,9 мг, 46,8 мкмоль) и Pd(PPh3)4 (90,3 мг, 78,1 мкмоль) в CH3CN (5 мл) и триэтиламине (10 мл) дегазировали и нагревали при 80°С в атмосфере N2 в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде светло-желтого масла (0,560 г, 83%). ИЭР-МС m/z=434,22 [M+H]+.
Стадия 1-467с. Соединение, полученное на стадии 1-467b (0,560 г, 1,29 ммоль), в МеОН (30 мл) обрабатывали карбонатом калия (0,535 г, 3,88 ммоль) в течение 30 минут, после чего выпаривали досуха. Распределяли остаток (EtOAc - вода), и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде светло-желтого вещества (0,312 г, 92%). ИЭР-МС m/z=262,15 [M+H]+.
Стадия 1-467d. Смесь соединения, полученного на стадии 1-467с (0,103 г, 0,395 ммоль), 1,4-дийодбензола (62,0 мг, 0,188 ммоль), CuI (2,1 мг, 11,2 мкмоль) и Pd(PPh3)4 (21,6 мг, 18,7 мкмоль) в CH3CN (1 мл) и триэтиламине (4 мл) дегазировали и нагревали до 60°С в атмосфере N2 в течение 4 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде очень светло-желтого твердого вещества (20,0 мг, 23%). ИЭР-МС m/z=464,06 [М+Н]+.
Стадия 1-467е. Смесь соединения, полученного на стадии 1-467d (20,0 мг, 43,1 мкмоль), соединения, полученного на стадии 1-458е (17,8 мг, 43,1 мкмоль), Pd(PPh3)4, (9,9 мг, 8,6 мкмоль) и NaHCO3 (14,5 мг, 0,172 ммоль) в ДМЭ (3 мл) и H2O (1 мл) дегазировали и нагревали при 90°С в атмосфере N2 в течение 14 часов. Летучие вещества Выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - H2O). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (26,1 мг, 86%). ИЭР-МС m/z=623,28 [М+H]+.
Пример 1-468.
Figure 00001096
Указанное в заголовке соединение было синтезировано из соединения, полученного согласно примеру 1-467, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-448. ИЭР-МС m/z=737,26 [М+Н]+.
Пример 1-469.
Figure 00001097
Указанное в заголовке соединение было синтезировано из соединения, полученного согласно примеру 1-468, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-443. ИЭР-МС m/z=741,23 [М+H]+.
Пример 1-470.
Figure 00001098
Стадия 1-470а. Смесь соединения, полученного на стадии 1-467е (0,150 г, 0,575 ммоль), 2,6-дибром-нафталина (98,6 мг, 0,345 ммоль), CuI (3,3 мг, 17,2 мкмоль) и Pd(PPh3)4 (33,2 мг, 28,7 мкмоль) в CH3CN (1 мл) и триэтиламине (4 мл) дегазировали и нагревали до 90°С в атмосфере N2 в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде очень светло-желтого масла (67,6 мг, 25%). ИЭР-МС m/z=466,00, 467,99 [М+Н]+.
Стадия 1-470b. Смесь соединения, полученного на стадии 1-470а (67,6 мг, 0,145 ммоль), соединения, полученного на стадии 1-458е (59,9 мг, 0,145 ммоль), Pd(PPh3)4, (16,8 мг, 14,5 мкмоль) и NaHCO3 (48,7 мг, 0,580 ммоль) в ДМЭ (6 мл) и Н2О (2 мл) дегазировали и нагревали при 90°С в атмосфере N2 в течение 14 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - H2O). Органическую фазу промывали солевым раствором. сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (78,8 мг, 81%). ИЭР-МС m/z=673,14 [М+Н]+.
Пример 1-471.
Figure 00001099
Указанное в заголовке соединение было синтезировано из соединения, полученного согласно примеру 1-470, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-448. ИЭР-МС m/z=787,26 [М+Н]+.
Пример 1-472.
Figure 00001100
Указанное в заголовке соединение было синтезировано из соединения, полученного согласно примеру 1-471, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-443. ИЭР-МС m/z=791,23 [М+Н]+.
Пример 1-473.
Figure 00001101
Указанное в заголовке соединение было синтезировано из соединения, полученного согласно примеру 1-1-1, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-460. ИЭР-МС m/z=769,37 [М+Н]+.
Пример 1-474.
Figure 00001102
Стадия 1-474а. Смесь соединения, полученного на стадии 1-515d (0,200 г, 0,643 ммоль), 2,6-дибромнафталина (0,368 г, 1,29 ммоль), CuI (3,6 мг, 19,2 мкмоль) и Pd(PPh3)4 (37,1 мг, 32,1 мкмоль) в СН3СН (6 мл) и триэтиламине (6 мл) дегазировали и нагревали при 90°С в атмосфере N2 в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4). отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде светло-желтого масла (214 мг, 65%). ИЭР-МС m/z=516,08, 518,08 [M+H]+.
Стадия 1-474b. К смеси соединения, полученного на стадии 1-474а (0,214 г, 0,415 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (0,211 г, 0,829 ммоль) и ацетата калия (0,102 г, 1,04 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (23,9 мг, 20,7 мкмоль). Полученную смесь дегазировали и нагревали при 85°С в атмосфере N2 в течение 14 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде светло-желтого масла (0,163 г, чистота 60%). ИЭР-МС m/z=564,17 [М+H]+.
Стадия 1-474с. Смесь соединения, полученного на стадии 1-474b (0,163 г, 0,290 ммоль), (S)-трет-бутил-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (полученного согласно WO 2008/021927, 0,137 г, 0,434 ммоль), Pd(PPh3)4, (33,4 мг, 28,9 мкмоль) и NaHCO3 (97,2 мг, 1,16 ммоль) в ДМЭ (6 мл) и Н2О (2 мл) дегазировали и нагревали при 90°С в атмосфере N2 в течение 14 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - H2O). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,122 г, чистота 60%). ИЭР-МС m/z=673,29 [M+H]+.
Пример 1-475.
Figure 00001103
Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения, полученного согласно Примеру 1-474, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-448, после очистки посредством ВЭЖХ. ИЭР-МС m/z=787,20 [M+H]+.
Пример 1-476.
Figure 00001104
Указанное в заголовке соединение было получено в качестве примеси к соединению, полученному согласно примеру 1-474. ИЭР-МС m/z=675,30 [M+H]+.
Пример 1-477.
Figure 00001105
Указанное в заголовке соединение было синтезировано и очищено в качестве побочного продукта согласно примеру 1-475. ИЭР-МС m/z=789,21 [M+H]+.
Пример 1-478.
Figure 00001106
Стадия 1-478а. К смеси 2,4'-дибромацетофенона (1,59 г, 5,71 ммоль) и N-Вос-глицина (1,00 г, 5,71 ммоль) в CH3CN (20 мл) медленно добавляли DIPEA (1,42 мл, 11,4 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. до израсходования исходного вещества. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде светло-желтого вещества (2,02 г, 95%). ИЭР-МС m/z=394,15, 396,15 [М+Na]+.
Стадия 1-478b. К раствору соединения, полученного на стадии 1-478а (2,02 г, 5,43 ммоль), в толуоле (30 мл) добавляли ацетат аммония (8,35 г, 0,108 моль) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 20 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - водн. NaHCO3). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде желто-коричневого твердого вещества (1,62 г, 85%). ИЭР-МС m/z=352,14, 354,14 [М+H]+.
Стадия 1-478с. Смесь соединения, полученного на стадии 1-478b (80,0 мг, 0,227 ммоль), соединения, полученного на стадии 1-515d (77,8 мг, 0,250 ммоль), CuI (1,3 мг, 6,8 мкмоль) и Pd(PPh3)4 (26,2 мг, 22,7 мкмоль) в триэтиламине (6 мл) дегазировали и нагревали при 85°С в атмосфере N2 в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (50,9 мг, 39%). ИЭР-МС m/z=583,37 [М+Н]+.
Пример 1-479.
Figure 00001107
Указанное в заголовке соединение было синтезировано из соединения, полученного согласно примеру 1-478, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-448. ИЭР-МС m/z=697,64 [М+Н]+.
Пример 1-480.
Figure 00001108
Стадия 1-480а. Раствор соединения, полученного согласно примеру 1-500 (10,0 мг, 14,7 мкмоль) в 1,4-диоксане (1 мл) обрабатывали HCl в 1,4-диоксане (4 М, 4 мл) при к.т. в течение 30 минут. Летучие вещества выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z=580,55 [M+H]+.
Стадия 1-480b. Смесь неочищенного соединения, полученного на стадии 1-480а (14,7 мкмоль максимум), и (S)-2-(метоксикарбонилокси)-3-метилбутановой кислоты (полученной согласно Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1985, 33, 3922-3928, 2,8 мг, 16,1 мкмоль) в ДМФ (3 мл) обрабатывали HATU (5,6 мг, 14,7 мкмоль) в присутствии DIPEA (37,0 мкл, 0,294 ммоль) в течение 2 часов при к.т. и выпаривали летучие вещества с получением коричневого сиропа. Полученный сироп очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, CH2Cl2-MeOH) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (8,3 мг, за 2 стадии 76%). ИЭР-МС m/z=738,64 [М+Н]+.
Пример 1-481.
Figure 00001109
Смесь неочищенного соединения, полученного на стадии 1-480а (14,7 мкмоль максимум), и (S)-2-(этоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (полученной согласно WO 2008/021927, 3,0 мг, 16,1 мкмоль) в ДМФ (3 мл) обрабатывали HATU (5,6 мг, 14,7 мкмоль) в присутствии DIPEA (37,0 мкл, 0,294 ммоль) в течение 2 часов при к.т. и выпаривали летучие вещества с получением коричневого сиропа. Полученный сироп очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, CH2Cl2-MeOH) с получением указанного в заголовке соединения в виде ярко желтого твердого вещества (10,2 мг, 91% за 2 стадии). ИЭР-МС m/z=751,67 [M+H]+.
Пример 1-482.
Figure 00001110
Стадия 1-482а. Смесь N-Boc-L-пролина (0,210 г, 0,976 ммоль) и ТЭА (0,14 мл, 0,976 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -20°С обрабатывали изобутилхлорформиатом (0,13 мл, 0,976 ммоль) в течение 30 минут, затем медленно добавляли 5-бром-3-фторбензол-1,2-диамин (0,200 г, 0,976 ммоль) в ТГФ (2 мл). Смесь выдерживали при -20°С в течение 1 часа и затем медленно нагревали до к.т. и перемешивали при к.т. в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде коричневой пены (0,436 г). ИЭР-МС m/z=402,23, 404,23 [М+Н]+.
Стадия 1-482b. Раствор неочищенного соединения, полученного на стадии 1-482а (0,976 ммоль максимум), в ледяной уксусной кислоте (10 мл) нагревали при 65°С в течение 24 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - насыщенный водный NaHCO3). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде светло-желтого масла (0,327 г, за 2 стадии 87%). ИЭР-МС m/z=384,16, 386,16 [М+Н]+.
Стадия 1-482с. Смесь соединения, полученного на стадии 1-482b (60,0 мг, 0,156 ммоль), соединения, полученного на стадии 1-1-1b (58,0 мг, 0,172 ммоль), CuI (0,9 мг, 4,6 мкмоль) и Pd(PPh3)4 (9,0 мг, 7,8 мкмоль) в триэтиламине (4 мл) и CH3CN (4 мл) дегазировали и нагревали до 90°С в атмосфере N2 в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым-раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (54,2 мг, 54%). ИЭР-МС m/z=641,22 [M+H]+.
Пример 1-483.
Figure 00001111
Указанное в заголовке соединение было синтезировано из соединения, полученного согласно примеру 1-482, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-448. ИЭР-МС m/z=755,55 [М+Н]+.
Пример 1-484.
Figure 00001112
Стадия 1-484а. Смесь 4-бром-5-хлорбензол-1,2-диамина (0,3 г, 1,19 ммоль) и дигидрата хлорида олова (II) (1,08 г, 4,77 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревали при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и затем нейтрализовали путем добавления водного 2н. NaOH. Полученную смесь распределяли (EtOAc - вода) и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде светло-желто-коричневого твердого вещества (0,256 г, 96%).
Стадия 1-484b. Соединение, полученное на стадии 1-484а (0,250 г, 1,13 ммоль), в ДМФ (10 мл) обрабатывали N-Boc-L-пролином (0,243 г, 1,13 ммоль), EDC-HCl (0,281 г, 1,47 ммоль) и DMAP (27,6 мг, 0,226 ммоль) в течение 12 часов, после чего смесь распределяли (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали водным 1н. раствором HCl, солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде светло-красно-коричневой пены (0.401 г). ИЭР-МС m/z=418,20, 420,20 [М+Н]+.
Стадия 1-484с. Раствор неочищенного соединения, полученного на стадии 1-484b (1,13 ммоль максимум) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) нагревали при 50°С в течение 2 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - насыщенный водный NaHCO3). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэщ-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде желто-коричневого твердого вещества (0,326 г, за 2 стадии 85%). ИЭР-МС m/z=400,21, 402,21 [М+Н]+.
Стадия 1-484d. Смесь соединения, полученного на стадии 1-484 с (55,0 мг, 0,140 ммоль), соединения, полученного на стадии 1-1-1b (56,5 мг, 0,168 ммоль), CuI (0,8 мг, 4,1 мкмоль) и Pd(PPh3)4 (8,0 мг, 6,9 мкмоль) в триэтиламине (3 мл) и CH3CN (3 мл) дегазировали и нагревали до 95°С в атмосфере N2 в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (49,7 мг, 55%). ИЭР-МС m/z=657,40 [М+Н]+.
Пример 1-485.
Figure 00001113
Указанное в заголовке соединение было синтезировано из соединения; полученною согласно примеру 1-484, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-448. ИЭР-МС m/z=771,63 [М+Н]+.
Пример 1-486.
Figure 00001114
Раствор соединения, полученного согласно примеру 1-517 (38,6 мг, 51,3 мкмоль) в CH2Cl2. (3 мл) обрабатывали камфорсульфоновой кислотой (23,8 мг, 0,103 ммоль) и периодинаном Десса-Мартина (Dess-Martin periodinane) (0,131 мг, 0,308 ммоль) в течение 5 часов, зачем реакцию гасили насыщенным водным NaS2O3 и NaHCO3. Смесь распределяли (EtOAc - вода) и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, МеОН-CH2Cl2) с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневого твердого вещества (33,2 мг, 86%). ИЭР-МС m/z=751,54 [М+Н]+.
Пример 1-487.
Figure 00001115
Стадия 1-487а. Раствор 4'-бромацетофенона-d7 (0,500 г, 2,43 ммоль) в АсОН (10 мл) обрабатывали бромом (0,12 мл, 2,43 ммоль) в течение 24 часов, после чего выпаривали досуха. Остаток распределяли (EtOAc - водный насыщенный NaHCO3) и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и вьтаривали с получением необходимого соединения в виде белых кристаллов (0,672 г, 98%).
Стадия 1-487b. К смеси соединения, полученного на стадии 1-487а, (0,670 г, 2,38 ммоль) и N-Boc-L-пролина (0,511 г, 2,38 ммоль) в CH3CN (20 мл) медленно добавляли DIPEA (0,59 мл, 4,75 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. до израсходования исходного вещества. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2S04), отфильтровывали и выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде желто-коричневого масла (1,06 г). ИЭР-МС m/z=416,32, 418,32 [М+Н]+.
Стадия 1-487с. К раствору соединения, полученного на стадии 1-487b (максимум 2,38 ммоль) в толуоле (24 мл) добавляли ацетат аммония (3,66 г, 47,5 ммоль) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 14 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - водн. NaHCO3). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде желто-коричневого порошка (0,749 г, 78% за 2 стадии). ИЭР-МС m/z=396,20, 398,20 [М+Н]+.
Стадия 1-487d. Смесь соединения, полученного на стадии 1-487 с (200 мг, 0,505 ммоль), соединения, полученного на стадии 1-515d (0,188 г, 0,606 ммоль), CuI (2,9 мг.15,1 мкмоль) и Pd(PPh3)4 (29,1 мг, 25,2 мкмоль) в триэтиламине (5 мл) и CH3CN (5 мл) дегазировали и нагревали при 95°С в атмосфере N2 в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,151 г, 48%). ИЭР-МС m/z=627,58 [М+Н]+.
Пример 1-488.
Figure 00001116
Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения, полученного согласно Примеру 1-487, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-448. ИЭР-МС m/z=741,70 [М+Н]+.
Пример 1-489.
Figure 00001117
Стадия 1-489а. Смесь соединения, полученного на стадии 1-458d (0,200 г, 0,452 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,144 г, 0,565 ммоль), PdCl2(dppf)2 (36,9 мг, 0,0452 ммоль) и ацетата калия (88,7 мг, 0,904 ммоль) в ДМСО (5 мл) дегазировали и нагревали при 80°С в атмосфере N2 в течение 17 часов. Реакционной смеси давали остынуть и смесь распределяли (EtOAc - вода). Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде желтого твердого вещества (0,188 г, 85%). ИЭР-МС m/z=490,12 [М+Н]+.
Стадия 1-489b. Смесь соединения, полученного на стадии 1-484 с (50,0 мг, 0,125 ммоль), соединения, полученного на стадии 1-489а (73,2 мг, 0,150 ммоль), Pd(PPh3)4, (7,2 мг, 6,2 мкмоль) и NaHCO3 (41,9 мг, 0,499 ммоль) в ДМЭ (6 мл) и Н2О (2 мл) дегазировали и нагревали при 95°С в атмосфере N2 в течение 14 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - Н2О). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (21,3 мг, 25%). ИЭР-МС m/z=683,52 [М+Н]+.
Пример 1-490.
Figure 00001118
Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения, полученного согласно Примеру 1-489, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-448. ИЭР-МС m/z=797,62 [М+Н]+.
Пример 1-491.
Figure 00001119
Стадия 1-491а. Смесь соединения, полученного на стадии 1-1b (1,600 г, 4,369 ммоль), трибутил(винил)-олова (1,53 мл, 5,242 ммоль) и Pd(PPh3)4 (5 моль%, 0,250 г, 0,218 ммоль) в толуоле (20 мл) дегазировали и далее кипятили с обратным холодильником, в "атмосфере N2 в течение 18 часов, после чего давали смеси остынуть до к.т. Смесь непосредственно очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат с 1% Et3N в этилацетате) с получением необходимого соединения в виде розовой пены (0,912 г, 67%). ИЭР-МС m/z=314,18 [М+Н]+.
Стадия 1-491b. Смесь соединения, полученного на стадии 1-491а (1,251 г, 3,191 ммоль), соединения, полученного на стадии 1-1d (1,000 г, 3,191 ммоль), Pd(OAc)2 (5 моль%, 35,8 мг, 0,160 ммоль) и Р(о-толил)3 (0,121 г, 0,399 ммоль) в Et3N (4,45 мл) и CH3CN (30 мл) дегазировали и кипятили с обратным холодильником в атмос4)ере газообразного N3 в течение 20 часов, после чего выпаривали. Остаток переносили в дихлорметан и отфильтровывали через небольшой слой целита. Фильтрат очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат с 1% Et3N в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,471 г, 74%). ИЭР-МС m/z=625,05 [М+Н]+.
Пример 1-492.
Figure 00001120
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного согласно примеру 1-491, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-448. ИЭР-МС m/z=739,15 [М+Н]+.
Пример 1-493.
Figure 00001121
Указанное в заголовке соединение получали в качестве побочного продукта (~2%) в примере 1-492. ИЭР-МС m/z=739,03 [М+H]+.
Пример 1-494.
Figure 00001122
Pd(OH)2 (20% на угле, 10,8 мг) добавляли в раствор соединения из примера 1-492 (10,8 мг, 0,0146 ммоль) в EtOH (1,5 мл). Суспензию 3 раза продували H2 и перемешивали при к.т. в течение 6 часов в атмосфере H2 (60 psi), после чего отфильтровывали через небольшой слой целита. Фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, CH2Cl2-MeOH) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (7,2 мг, 59%). ИЭР-МС m/z=741,13 [М+Н]+.
Пример 1-495.
Figure 00001123
К раствору соединения, полученного согласно примеру 1-491 (0,268 г, 0,430 ммоль), в ДМФ (6 мл) добавляли NaH (60% в минеральном масле, 36,0 мг, 0,902 ммоль) при к.т. Суспензию перемешивали при к.т. в течение 1 часа. По каплям добавляли SEMCl (0,154 мл, 0,868 ммоль) при к.т. Через 1,5 часа при к.т. реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl и проводили экстракцию при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным NaHCO3, солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (0,290 г, 76%). Региохимию групп SEM не определяли. ИЭР-МС m/z=885,25 [М+Н]+.
Пример 1-496.
Figure 00001124
К раствору соединения, полученного согласно примеру 1-495, (0,150 г, 0,169 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) добавляли Pd(OAc)2 (3,8 мг, 0,0169 ммоль) при 0°С. Избыток диазометана (раствор в эфире) добавляли пластиковой пипеткой до потребления исходного вещества. Суспензию концентрировали. Остаток переносили в дихлорметан и отфильтровывали через небольшой слой целита. Фильтрат очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанных в заголовке соединений в виде бесцветного масла (0,106 г, 70%). Региохимию грунт,] SEM и стереохимию циклопропильного кольца не определяли. ИЭР-МС m/z=899,07 [М+Н]+.
Пример 1-497.
Figure 00001125
Figure 00001126
Стадия 1-497а. Раствор соединения, полученного согласно примеру 1-496 (0,106 г, 0,118 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) обрабатывали HCl в 1,4-диоксане (4 М, 12 мл) при 50°С в течение 4 часов. Летучие вещества выпаривали с получением неочищенных необходимых соединений в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 1-497b. Смесь неочищенного соединения, полученного на стадии 1-497а (0,118 ммоль максимум), и (S)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (41,3 мг, 0,236 ммоль) в ДМФ (3 мл) обрабатывали HATU (85,2 мг, 0,224 ммоль) в присутствии DIPEA (0,41 мл, 2,360 ммоль) в течение 1 часов при к.т. и выпаривали летучие вещества с получением коричневого сиропа. Остаток распределяли (EtOAc - H2O). Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали посредством обращено-фазной ВЭЖХ (NH4HCO3 буфер-МеОН) с получением указанных в заголовке соединений: основной диастереомер (497-а, экспериментально) в виде желтого твердого вещества (19,4 мг), ИЭР-МС m/z=753,12 [M+H]+; и побочный диастереомер (497-b, экспериментально) в виде желтого твердого вещества (3,1 мг), ИЭР-МС m/z=753,12 [M+H]+. Стереохимию циклопропильных колец не определяли.
Пример 1-498.
Figure 00001127
Стадия 1-498а. Смесь соединения, полученного на стадии 1-458е (0,250 г, 0,605 ммоль), 1-бром-4-йодбензола (0,257 г, 0,908 ммоль), NaHCO3 (0,203 г, 2,42 ммоль) и Pd(PPh3)4 (34,9 мг, 30,2 мкмоль) в ДМЭ (12 мл) и воде (4 мл) дегазировали и нагревали до 85°С в атмосфере N2 в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде очень светло-желтого твердого вещества (0,246 г, 92%). ИЭР-МС m/z=442,00, 444,00 [M+Н]+.
Стадия 1-498b. Смесь соединения, полученного на стадии 1-1е (81,1 мг, 0,185 ммоль), соединения, полученного на стадии 1-498а (85,8 мг, 0,194 ммоль), Pd(PPh3)4, (21,4 мг, 18,5 мкмоль) и NaHCO3 (62,1 мг, 0,739 ммоль) в ДМЭ (3 мл) и H2O (1 мл) дегазировали и нагревали при 80°С в атмосфере N2 в течение 22 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - Н2О). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат с 1% Et3N в этилацегате) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,100 г, 81%). ИЭР-МС m/z=675,17 [М+Н]+.
Пример 1-499.
Figure 00001128
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного согласно примеру 1-498, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-448. ИЭР-МС m/z=789,06 [М+H]+.
Пример 1-500.
Figure 00001129
Стадия 1-500а. Раствор соединения, полученного на стадии 1-515b (2,000 г, 4,553 ммоль), в 1,4-диоксане (25 мл) обрабатывали HCl в 1,4-диоксане (4 М, 50 мл) при к.т. в течение 1,5 часов. Летучие вещества выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z=339,89 [М+Н]+.
Стадия 1-500b. Смесь неочищенного соединения, полученного на стадии 1-500а (4,553 ммоль максимум), и (S)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (0,798 г, 4,553 ммоль) в ДМФ (15 мл) обрабатывали HATU (1,644 г, 4,325 ммоль) в присутствии DIPEA (7,93 мл, 45,53 ммоль) в течение 1,5 часов при к.т. и выпаривали летучие вещества. Распределяли остаток (EtOAc - Н2О). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат с 1% Et3N в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (2,026 г, за 2 стадии 90%). ИЭР-МС m/z=496,90 [M+H]+.
Стадия 1-500с. Смесь соединения, полученного на стадии 1-500b (0,800 г; 1,612 ммоль), соединения, полученного на стадии l-515d (0,501 г, 1,612 ммоль), Pd(PPh3)4, (5 моль%, 93,1 мг, 80,6 мкмоль) и CuI (3 моль%, 9,2 мг, 48,3 мкмоль) в Et3N (4 мл) и ТГФ (12 мл) дегазировали и перемешивали при 40°С в атмосфере N2 в течение 18 часов. Летучие вещества выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат с 1% Et3N в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,705 г, 64%). ИЭР-МС m/z=680,09 [M+H]+.
Пример 1-501.
Figure 00001130
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного согласно примеру 1-500, и (S)-2-(метоксикарбониламино)пропановой кислоты с применением методик, аналогичных описанным для Стадий 1-500а и 1-500b. ИЭР-МС m/z=709,05 [М+Н]+.
Пример 1-502.
Figure 00001131
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного согласно примеру 1-500, и (S)-2-(метоксикарбониламино)бутановой кислоты с применением методик, аналогичных описанным для Стадий 1-500а и 1-500b. ИЭР-МС m/z=723,05 [М+Н]+.
Пример 1-503.
Figure 00001132
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного согласно примеру 1-500, и (S)-2-(метоксикарбониламино)пентановой кислоты с применением методик, аналогичных описанным для Стадий 1-500а и 1-500b. ИЭР-МС m/z=737,09 [М+H]+.
Пример 1-504.
Figure 00001133
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного согласно примеру 1-500, и (R)-(метоксикарбонил)амино-фенилуксусной кислоты с применением методик, аналогичных описанным для Стадий 1-500а и 1-500b. ИЭР-МС m/z=771,06 [М+Н]+.
Пример 1-505.
Figure 00001134
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного согласно примеру 1-500, и (2S,3R)-3-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановой кислоты с применением методик, аналогичных описанным для Стадий 1-500а и 1-500b. ИЭР-МС m/z=753,05 [M+H]+.
Пример 1-506.
Figure 00001135
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного согласно примеру 1-500, и (S)-2-ацетамидо-3-метилбутановой кислоты с применением методик. аналогичных описанным для Стадий 1-500а и 1-500b. ИЭР-МС m/z=721,48 [М+Н]+.
Пример 1-507.
Figure 00001136
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного согласно примеру 1-500, и (R)-3-метил-2-фенилбутановой кислоты с применением методик, аналогичных описанным для Стадий 1-500а и 1-500b. ИЭР-МС m/z=740,50 [М+Н]+.
Пример 1-508.
Figure 00001137
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного согласно примеру 1-500, и (R)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты с применением методик, аналогичных описанным для Стадий 1-500а и 1-500b. ИЭР-МС m/z=737,49 [М+H]+.
Пример 1-509.
Figure 00001138
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного согласно примеру 1-500, и (S)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты с применением методик, аналогичных описанным для Стадий 1-500а и 1-500b. ИЭР-МС m/z=771,40 [М+H]+.
Пример 1-510.
Figure 00001139
Стадия 1-510а. Раствор соединения, полученного на стадии 1-515d (1 г, 3,21 ммоль) в дихлорметане (20 мл) обрабатывали HCl в 1,4-диоксане (4 М, 12 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Летучие вещества выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 1-510b. К смеси соединений, полученных на стадии 1-510а (3,21 мл максимум), и соединения, полученного на стадии 1-515g, (562 мг, 3,21 ммоль) в ДМФ (12 мл) добавляли диизопропилэтиламин (4,56 мл, 32 ммоль) и HATU (1,22 г, 3,21 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего все летучие вещества удаляли с получением коричневой суспензии, которую распределяли между EtOAc и водным NaOH (0,5M). Органическую фазу разделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, EtOAc-метанол) с получением необходимого соединения.
Стадия 1-510с. Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного на стадии 1-510b и 1-515b с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-500с. ИЭР-МС m/z=680,36 [М+Н]+.
Пример 1-511.
Figure 00001140
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного согласно примеру 1-510, и (S)-2-ацетамидо-3-метилбутановой кислоты с применением методик, аналогичных описанным для Стадий 1-500а и 1-500b. ИЭР-МС m/z=721,49 [М+Н]+.
Пример 1-512.
Figure 00001141
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного согласно примеру 1-510, и (R)-3-метил-2-фенилбутановой кислоты с применением методик, аналогичных описанным для Стадий 1-500а и 1-500b. ИЭР-МС m/z=740,51 [М+Н]+.
Пример 1-513.
Figure 00001142
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного согласно примеру 1-510, и (R)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты с применением методик, аналогичных описанным для Стадий 1-500а и 1-500b. ИЭР-МС m/z=737,50 [М+Н]+.
Пример 1-514.
Figure 00001143
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного согласно примеру 1-510, и (S)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты с применением методик, аналогичных описанным для Стадий 1-500а и 1-500b. ИЭР-МС m/z=771,49 [M+H]+.
Figure 00001144
Стадия 1-515а. В смесь 2-бром-1-(4-йодфенил)этанона (5 г, 15,4 ммоль) и (S)-1-{трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (3,48 г, 16,1 ммоль) в ацетони триле (40 мл) добавляли диизопропилэтиламин (2,4 мл, 17 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 часов, после чего распределяли между EtOAc и водным NaHCO3. Органическую фазу разделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением коричневого масла. Полученное масло очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-EtOAc) с получением необходимого продукта в виде светло-желтого масла (6,0 г, 86%). ИЭР-МС m/z=481,94 [M+Na]+.
Стадия 1-515b. Смесь соединения, полученного на стадии 1-515а (6,0 г; 12,5 ммоль), и ацетата аммония (15,1 г, 196 ммоль) в толуоле (80 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 часов, после чего распределяли между водой и водный NaHCO3. Органическую фазу разделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением масла насыщенно красною цвета. Полученное масло очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-EtOAc) с получением необходимого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (5,34 г, 93%). ИЭР-МС m/z=439,83 [М+Н]+.
Стадия 1-515с. Смесь соединения, полученного на стадии 1-1b (2,010 г, 5,488 ммоль), триметил-силилацетилен (2,33 мл, 16,46 ммоль), CuI (0,110 г, 0,576 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (0,308 г, 0,439 ммоль) в Et3N (50 мл) дегазировали и далее нагревали при 80°С в атмосфере N2 в течение ночи, после чего выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат в 1% Et3N в этилацетате) с получением необходимого соединения в виде желтой пены (1,140 г, 54%). ИЭР-МС m/z - 384,22 [М+Н]+.
Стадия 1-515d. Суспензию соединения, полученного на стадии 1-515с (1,140 г.2,972 ммоль) и K2CO3 (1,027 г, 7,430 ммоль) в метаноле (30 мл) перемешивали при к.т.в течение 2 часов. Летучие вещества выпаривали. Остаток распределяли (EtOAc - H2O). Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат с 1% Et3N в этилацетате) с получением необходимого соединения в виде желтой пены (0,792 г, 86%). ИЭР-МС m/z=312,18 [M+H]+.
Стадия 1-515е. К смеси соединений, полученных на стадии 1-515b (9,1 г, 20,7 ммоль) и Стадии l-515d (6,45 г, 20,7 ммоль) в ТГФ (200 мл), триэтиламине (60 мл) и ацетонитриле (200 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,15 г, 1 ммоль) и йодид меди (I) (119 мг, 0,62 ммоль). Полученную смесь продували азотом, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, при 50°С в течение 2 часов и при 60°С в течение 1 часа. После добавления водного NaOH (1M, 100 мл), органическую фазу разделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением коричневой суспензии, которую адсорбировали на силикагеле и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, EtOAc-метанол) с получением необходимого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (10,8 г, 84%). ИЭР-МС m/z=623,07 [M+H]+.
Стадия l-515f. Раствор соединения, полученного на стадии 1-515е (3 г, 4,58 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и МеОН (5 мл) обрабатывали HCl в 1,4-диоксане (4 М, 40 мл) при к.т.в течение 2 часов. Летучие вещества выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z=423,06 [M+Н]+.
Стадия 1-515g. К смеси L-валина (50 г, 0,427 моль) в 1,4-диоксане (140 мл) добавляли воду (630 мл), NaOH (54,7 г, 1,4 моль) и метил-хлорформиатом (65,7 мл, 0,85 моль). Полученный раствор перемешивали при 60°С в течение 22 часов, после чего добавляли дихлорметан (400 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали дихлорметаном (400 мл), после чего подкисляли соляной кислотой (37% в воде, 90 мл). Мутную суспензию дважды экстрагировали EtOAc (500 мл) и объединенные фазы сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали с гексаном и EtOAc с получением необходимого продукта в виде бесцветных игольчатых кристаллов (54 г, 72%). 1Н ЯМР (d6-ДМСО) 12,52 (s, 11-1), 7,33 (d, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 0.98 (m, 6H).
Стадия 1-515h. К смеси соединений, полученных на стадии 1-515f (4,58 мл максимум) и стадии 1-515g (1,61 г, 9,16 ммоль), в ацетонитриле (50 мл) -добавляли диизопропилэтиламин (5,21 мл, 39 ммоль) и HATU (3,31 г, 8,7 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 35 минут, после чего распределяли между EtOAc (500 мл) и водным NaOH (0,5М, 50 мл). Органическую фазу разделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением коричневой суспензии, которую очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, EtOAc-метанол) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (2,31 г, 65% за 2 стадии). ИЭР-МС m/z=737,12 [M+Н]+.
Пример 1-516.
Figure 00001145
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоновой кислоты с применением методик, аналогичных описанным для Стадий 1-515а по 1-515е. ИЭР-МС m/z=639,36 [M+H]+.
Пример 1-517.
Figure 00001146
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного согласно примеру 1-516, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-448. ИЭР-МС m/z=753,46 [М+Н]+.
Пример 1-518.
Figure 00001147
Указанное в заголовке соединение получали из (2S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты с применением методик, аналогичных описанным для Стадий 1-515а по 1-515е. ИЭР-МС m/z=659,35 [М+Н]+.
Пример 1-519.
Figure 00001148
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного согласно примеру 1-518, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-448. ИЭР-МС m/z=773,34 [M+H]+.
Пример 1-520.
Figure 00001149
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного на стадии 1-1-1b, 4-бром-1,2-диаминобензола и (6S)-[(трет-бутокси)карбонил|-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты (полученной согласно WO 2009/102325), с применением методик, аналогичных описанным в Примерах с 1-1 и 1-1-1. ИЭР-МС m/z=649,30 [M+H]+.
Пример 1-521.
Figure 00001150
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного согласно примеру 1-521, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-448. ИЭР-МС m/z=763,30 [М+H]+.
Пример 1-522.
Figure 00001151
Указанное в заголовке соединение получали из 2,4'-дибромацетофенона, соединения, полученного на стадии 1-515d, и (6S)-5-[(трет-бутокси)карбонил]-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты (полученной согласно WO 2009/102325), с применением методик, аналогичных описанным в Примерах 1-1 и 1-515. ИЭР-МС m/z=649,35 [M+H]+.
Пример 1-523.
Figure 00001152
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного согласно примеру 1-522, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-448. ИЭР-МС m/z=763,44 [М+Н]+.
Пример 1-524.
Figure 00001153
Указанное в заголовке соединение получали из 2,4'-дибромацетофенона, 4-бром-1,2-диаминобензола и (6S)-5-[(трет-бутокси)карбонил]-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты (полученной согласно WO 2009/102325), с применением методик, аналогичных описанным в Примерах 1-1 и 1-515. ИЭР-МС m/z=675,35 [М+Н]+.
Пример 1-525.
Figure 00001154
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного согласно примеру 1-524, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-448. ИЭР-МС m/z=789,47 [М+Н]+
Пример 1-526.
Figure 00001155
Смесь неочищенного соединения, полученного на стадии 1-515f (0,105 ммоль максимум), и (2S,3S)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентановой кислоты (полученной согласно методике, аналогичной Стадии 515g, 35 мг, 0,21 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) обрабатывали HATU (79 мг, 0,21 ммоль) в присутствии DIPEA (0,15 мл, 1,05 ммоль) в течение 2 часов при к.т. и выпаривали летучие вещества с получением коричневого масла. Полученное масло очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, CH2Cl2-MeOH) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (60 мг, 75% за 2 стадии). ИЭР-МС m/z=765,14 [М+Н]+.
Пример 1-527.
Figure 00001156
Смесь неочищенного соединения, полученного на стадии 1-515f (0,10 ммоль максимум), и (2S,3R)-3-гидрокси-2-(метоксикарбониламино)бутановой кислоты (полученной согласно методике, аналогичной описанной на стадии 1-515g, 35 мг, 0,20 ммоль) в ДМФ (2 мл) обрабатывали HATU (76 мг, 0,20 ммоль) в присутствии DIPEA (0,12 мл, 0,80 ммоль) в течение 2 часов при к.т. и выпаривали летучие вещества с получением коричневого масла. Полученное масло очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, CH2Cl2-MeOH) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (64 мг, 86% за 2 стадии). ИЭР-МС m/z=741,07 [М+Н]+.
Пример 1-528.
Figure 00001157
Смесь неочищенного соединения, полученного на стадии 1-480а (0,015 ммоль максимум), и (S)-2-циклопропил-2-(метоксикарбониламино)уксусной кислоты (полученной согласно методике, аналогичной описанной на стадии 1-515g, 2,6 мг, 0,015 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) обрабатывали HATU (5,7 мг, 0,015 ммоль) в присутствии DIPEA (0,03 мл, 0,15 ммоль) в течение 2 часов при к.т. и выпаривали летучие вещества с получением коричневого масла. Полученное масло очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, CH2Cl2-MeOH) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (7,6 мг, 69% за 2 стадии). ИЭР-МС m/z=735,22 [М+Н]+.
Пример 1-529.
Figure 00001158
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (7,9 мг, 71% за 2 стадии) получали из неочищенного соединения, полученного на стадии 1-480а (0,015 ммоль максимум), и (S)-2-(метоксикарбониламино)-3,3-диметилбутановой кислоты (2,8 мг, 0,015 ммоль) с применением методик, аналогичных описанным в примере 1-528. ИЭР-МС m/z=751,55 [М+H]+.
Пример 1-530.
Figure 00001159
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (7,3 мг, 65% за 2 стадии) получали из неочищенного соединения, полученного на стадии 1-480а (0,015 ммоль максимум), и (S)-3-гидрокси-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (2,8 мг, 0,015 ммоль) с применением методик, аналогичных описанным в примере 1-528. ИЭР-МС m/z=753,36 [М+Н]+.
Пример 1-531.
Figure 00001160
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (4,0 мг, 36%) за 2 стадии) получали из неочищенного соединения, полученного на стадии 1-480а (0,015 ммоль максимум), и (2S,3S)-3-гидрокси-2-(метоксикарбониламино)бутановой кислоты (2,6 мг, 0,015 ммоль) с применением методик, аналогичных описанным в примере 1-528. ИЭР-МС m/z=739,26 [М+Н]+.
Пример 1-532.
Figure 00001161
Указанные в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (5,5 мг, 46% за 2 стадии) получали из неочищенного соединения, полученного на стадии 1-480а (0,015 ммоль максимум), и 2-(метоксикарбониламино)-2-фенилбутановой кислоты (2,6 мг, 0,015 ммоль) с применением методик, аналогичных описанным в примере 1-528. ИЭР-МС m/z=799,46 [M-H]+.
Пример 1-533.
Figure 00001162
Стадия 1-533а. К смеси (S)-трет-бутил-2-(5-(4-бромфенил)оксазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (полученного согласно US 2008/311075 A1, 47,5 мг, 0,12 ммоль) и соединения, полученного на стадии 1-515d (38 мг, 0,12 мг), в триэтиламине (10 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14 мг, 0,012 ммоль) и йодид меди(I) (2 мг, 0,01 ммоль). Полученную смесь продували азотом, после чего перемешивали при 100°C в течение 12 часов. Смесь распределяли между водой и EtOAc и органическую фазу разделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением коричневой суспензии, которую очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-EtOAc) с получением необходимого продукта в виде светло-желтого вещества (56 мг, 59%). ИЭР-МС m/z=623,95 [М+Н]+.
Стадии 1-533b. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на Стадии 1-533а, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-2-1а. ИЭР-МС m/z=424,02 [M-H]+.
Стадия 1-533с. Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного на Стадии 1-533b, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-2-1b. ИЭР-МС m/z=805,92 [М+Н]+.
Пример 1-534.
Figure 00001163
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного согласно примеру 1-533, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 1-2-2. ИЭР-МС m/z=810.10 [М+Н]+.
Пример 1-535.
Figure 00001164
Стадия 1-535а. Необходимый продукт получали из (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-515а. ИЭР-МС m/z=476,14 [M+H]+.
Стадия 1-535b. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-535а, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-515b. ИЭР-МС m/z=455,99 [М+Н]+.
Стадия 1-535с. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-535b, и соединения, полученного на стадии 1-515d, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-515е. ИЭР-МС m/z=639,30 [М+Н]+.
Стадия 1-535d. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-535с, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-515f. ИЭР-МС m/z=439,26 [М+Н]+.
Стадия 1-535е. Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного на стадии 1-535d, и соединения, полученного на стадии 1-515g, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-515h. ИЭР-МС m/z=753,40 [М+H]+.
Пример 1-536.
Figure 00001165
Стадия 1-536а. К смеси (R)-2-бензил-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,66 ммоль) и 4-бром-1,2-диаминобензола (135 мг, 0,73 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли EDC (138 мг, 0,73 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (40 мг, 0,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего распределяли между водой и EtOAc. Органическую фазу разделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением коричневой суспензии, которую очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-EtOAc) с получением необходимого продукта в виде светло-желтого вещества (190 мг, 61%). ИЭР-МС m/z=474,18 [М+Н]+.
Стадия 1-536b. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-536а, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-1b. ИЭР-МС m/z=456,17[М+Н]+.
Стадия 1-536с. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-536b, и соединения, полученного на стадии 1-1-1b с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-1-1с. ИЭР-МС m/z=713,46 [М+Н]+.
Стадия 1-536d. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-536с, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-515f. ИЭР-МС m/z=513.30 [М+Н]+.
Стадия 1-536е. Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного на стадии 1-536d, и соединения, полученного на стадии 1-515g, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-515h. ИЭР-МС m/z=827,49 [M+H]+.
Пример 1-537.
Figure 00001166
Стадия 1-537а. Необходимый продукт получали из (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-феноксипирролидин-2-карбоновой кислоты с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-536а. ИЭР-МС m/z=476,14 [M+H]+.
Стадия 1-537b. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-537а, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-1b. ИЭР-МС m/z=458,16 [M+Н]+.
Стадия 1-537с. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-537b, и соединения, полученного на стадии 1-1-1b с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-1-1c. ИЭР-МС m/z=715,36 [М+Н]+.
Стадия 1-537d. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-537с, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-515f. ИЭР-МС m/z=515,19 [M+H]+.
Стадия 1-537е. Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного на стадии 1-537d, и соединения, полученного на стадии 1-515g, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-515h. ИЭР-МС m/z=829,35 [M+H)+.
Пример 1-538.
Figure 00001167
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-феноксипирролидин-2-карбоновой кислоты с применением методик, аналогичных описанным в примере 1-537. ИЭР-МС m/z=829,42 [М+Н]+.
Пример 1-539.
Figure 00001168
Указанное в заголовке соединение получали из (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты с применением методик, аналогичных описанным в примере 1-536. ИЭР-МС m/z=751,34 [М+H]+.
Пример 1-540.
Figure 00001169
Стадия 1-540а. Необходимый продукт получали из (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-536а. ИЭР-МС m/z=402,07 [М+Н]+.
Стадия 1-540b. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-540а, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-1b. ИЭР-МС m/z=384,09 [М+Н]+.
Стадия 1-540с. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-540b, и соединения, полученного на стадии 1-1-1b с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-1-1с. ИЭР-МС m/z=641,32 [М+Н]+.
Стадия 1-540d. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-540с, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-515f. ИЭР-МС m/z=441,13 [M+H]+.
Стадия 1-540е. Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного на стадии 1-540d, и соединения, полученного на стадии 1-515g, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-515h. ИЭР-МС m/z=755,31 [M+H]+.
Пример 1-541.
Figure 00001170
Стадия 1-541а. Необходимый продукт получали из (1R,3S,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3,1,0]гексан-3-карбоновой кислоты (полученной согласно WO 2009/102325) с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-536а. ИЭР-МС m/z=396,13 [М+Н]+.
Стадия 1-541b. Необходимый продукт получали из соединения 1-541а с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1b. ИЭР-МС m/z=378,11 [M+H]+.
Стадия 1-541с. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-541b, и соединения, полученного на стадии 1-1-1b с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-1-1c. ИЭР-МС m/z=635,43 [М+Н]+.
Стадия 1-541d. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-541с, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-515f. ИЭР-МС m/z=435,31 [M+H]+.
Стадия 1-541е. Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного на стадии 1-541d, и соединения, полученного на стадии 1-515g, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-515h. ИЭР-МС m/z=749,45 [M+H]+.
Пример 1-542.
Figure 00000566
Стадия 1-542а. Необходимый продукт получали из (2S,5S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (полученной согласно Journal of Medicinal Chemistry 2009, 49, 3250) с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-536а.. ИЭР-МС m/z=398.07 [M+H]+.
Стадия 1-542b. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-542а, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-1b. ИЭР-МС m/z=380,01 [М+Н]+.
Стадия 1-542с. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-542b, и соединения, полученного на стадии 1-1-1b с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-1-1c. ИЭР-МС m/z=637,39 [M+H]+.
Стадия 1-542d. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-542с, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-515f. ИЭР-МС m/z=437,26 [M+H]+.
Стадия 1-542с. Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного на стадии 1-542d, и соединения, полученного на стадии 1-515g, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-515h. ИЭР-МС m/z=751,44 [M+H]+.
Пример 1-543.
Figure 00000567
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты с применением методик, аналогичных описанным в примере 1-540. ИЭР-МС m/z=755,42 [М+Н]+.
Пример 1-544.
Figure 00000568
Стадия 1-544а. Необходимый продукт получали из {S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты и 4-бром-5-метоксибензол-1,2-диамина (полученного согласно Journal of Medicinal Chemistry 1997, 40, 730) с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-536а. ИЭР-МС m/z=414,10 [М+Н]+.
Стадия 1-544b. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-544а, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-1b. ИЭР-МС m/z=396,06 [М+Н]+.
Стадия 1-544с. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-544b, и соединения, полученного на стадии 1-1-1b, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-1-1с. ИЭР-МС m/z=653,39 [М+Н]+.
Стадия 1-544d. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-544с, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-515f. ИЭР-МС m/z=453,27 [М+Н]+.
Стадия 1-544е. Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного на стадии 1-544d, и соединения, полученного на стадии 1-515g, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-515h. ИЭР-МС m/z=767,47 [M+H]+.
Пример 1-545.
Figure 00000569
Стадия 1-545а. Необходимый продукт получали из (1S,2S,5R)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3,1,0]гексан-2-карбоновой кислоты (полученной согласно J. Org. Chem, 1999, 64, 547) с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-536а. ИЭР-МС m/z=396,25 [М+Н]+.
Стадия 1-545b. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-545а, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-1b. ИЭР-МС m/z=378,21 [М+Н]+.
Стадия 1-545с. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-545b, и соединения, полученного на стадии 1-1-1b, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-1-1c. ИЭР-МС m/z=635,33 [M+H]+.
Стадия 1-545d. Необходимый продукт получали из соединения, полученного на стадии 1-545с, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1f. ИЭР-МС m/z=435,28 [М+Н]+.
Стадия 1-545е. Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного на стадии 1-545d, и соединения, полученного на стадии 1-515g, с применением методик, аналогичных описанным на стадии 1-515h. ИЭР-МС m/z=749,44 [M+H]+.
Пример 2-1.
Figure 00001171
Стадия 2-1a. Смесь N-Boc-L-пролина (2,289 г, 10,6 ммоль) и 5-бром-2,3-диамино-бензола (2,00 г, 10,6 ммоль) в ДМФ (40 мл) обрабатывали EDC-HCl (2,651 г, 13,8 ммоль) и DMAP (0,130 г, 1,06 ммоль) при к.т. в течение 12 часов и затем при 60°C в течение еще 12 часов. Полученную смесь темного цвета распределяли (EtOAc - вода). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, отфильтровывали и выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде темно-коричневой пены, которую непосредственно использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z=385,23, 387,23 [М+Н]+.
Стадия 2-1b. Раствор неочищенного соединения, полученного на стадии 2-1a (теор. 10,6 ммоль), в ледяной уксусной кислоте (100 мл) нагревали при 50°C в течение 24 часов. Летучие вещества выпаривали и полученную смесь темного цвета распределяли между EtOAc и насыщенным водный NaHCO3. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили over Na2SO4, отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилапетат) с получением необходимого соединения в виде темно-коричневой пены (200 мг). ИЭР-МС m/z=267,07, 269,07 [М+Н-Вос]+.
Стадия 2-1с. Смесь соединения, полученного на стадии 2-1b (78 мг, 0,21 ммоль), 1,4-бис(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензола (33 мг, 0,10 ммоль), Pd(PPh3)4 (11,5 мг, 0,01 ммоль) и NaHCO3 (50,4 мг, 0,60 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1 мл) и воде (0,5 мл) нагревали при 90°C в течение 6 часов в атмосфере N2, а затем распределяли (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали водным NaHCO3, сушили (Na2SO4) и выпаривали. Остаток подвергали хроматографии (силикагель, гексан-EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (8 мг). ИЭР-МС m/z=651,30 [M+H]+.
Пример 2-2.
Figure 00001172
Раствор соединения согласно примеру 2-1 (8 мг, 0,012 ммоль) в СН2Cl2 (1 мл) обрабатывали хлоридом водорода (4М в диоксане, 5 мл) при к.т. в течение 40 минут, после чего все летучие вещества удаляли на роторном растворителе. Остаток повторно растворяли в ДМФ (2 мл) и добавляли DIPEA (0,3 мл, 2,1 ммоль), HATU (20 мг, 0,053 ммоль) и (R)-(метоксикарбонил)-аминофенилуксусную кислоту (полученную согласно WO 2008/021927, 16 мг, 0,053 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 40 минут, после чего все летучие вещества удаляли потоком N2. Остаток подвергали хроматографии (силикагель, СН2Сl2-МеОН) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 мг). ИЭР-МС m/z=833,38 [М+Н]+.
Остальные соединения согласно Примерам с 2-3 по 2-508 могут быть получены согласно методикам, аналогичным описанным в Примерах 2-1, 2-2, и с 2-509 по 2-516, и/или как описано в разделе Способы синтеза.
Таблица 10а:
Примеры с 2-3 по 2-219.
Figure 00001173
Элемент 2-
Figure 00000060
 Элемент 2-
Figure 00000060
 Элемент 2-
Figure 00000060
        3
Figure 00000063
4
Figure 00000064
 5
Figure 00000065
 6
Figure 00000066
7
Figure 00000067
 8
Figure 00000068
 9
Figure 00000069
10
Figure 00000070
 11
Figure 00000071
 12
Figure 00000072
13
Figure 00000073
 14
Figure 00000074
 15
Figure 00000075
16
Figure 00000076
 17
Figure 00000077
 18
Figure 00000078
19
Figure 00000079
 20
Figure 00000080
 21
Figure 00000081
22
Figure 00000082
 23
Figure 00000083
 24
Figure 00000084
25
Figure 00000085
 26
Figure 00000086
 27
Figure 00000087
28
Figure 00000088
 29
Figure 00000089
 30
Figure 00000090
31
Figure 00000091
 32
Figure 00000092
 33
Figure 00000093
34
Figure 00000094
 35
Figure 00000095
 36
Figure 00000096
37
Figure 00000097
 38
Figure 00000098
 39
Figure 00000099
40
Figure 00000100
 41
Figure 00000101
 42
Figure 00000102
43
Figure 00000103
 44
Figure 00000104
 45
Figure 00000105
46
Figure 00000106
 47
Figure 00000107
 48
Figure 00000108
49
Figure 00000109
 50
Figure 00000110
 51
Figure 00000111
52
Figure 00000112
 53
Figure 00000113
 54
Figure 00000114
55
Figure 00000115
 56
Figure 00000116
 57
Figure 00000117
58
Figure 00000118
 59
Figure 00000119
 60
Figure 00000120
61
Figure 00000121
 62
Figure 00000122
 63
Figure 00000123
64
Figure 00000124
 65
Figure 00000125
 66
Figure 00000126
67
Figure 00000127
 68
Figure 00000128
 69
Figure 00000129
70
Figure 00000130
 71
Figure 00000131
 72
Figure 00000132
73
Figure 00000133
 74
Figure 00000134
 75
Figure 00000135
76
Figure 00000136
 77
Figure 00000137
 78
Figure 00000138
79
Figure 00000139
 80
Figure 00000140
 81
Figure 00000141
82
Figure 00000142
 83
Figure 00000143
 84
Figure 00000144
85
Figure 00000145
 86
Figure 00000146
 87
Figure 00000147
88
Figure 00000148
 89
Figure 00000149
 90
Figure 00000150
91
Figure 00000151
 92
Figure 00000152
 93
Figure 00000153
94
Figure 00000154
 95
Figure 00000155
 96
Figure 00000156
97
Figure 00000157
 98
Figure 00000158
 99
Figure 00000159
100
Figure 00000160
 101
Figure 00000161
 102
Figure 00000162
103
Figure 00000163
 104
Figure 00000164
 105
Figure 00000165
106
Figure 00000166
 107
Figure 00000167
 108
Figure 00000168
109
Figure 00000169
 110
Figure 00000170
 111
Figure 00000171
112
Figure 00000172
 113
Figure 00000173
 114
Figure 00000174
115
Figure 00000175
 116
Figure 00000176
 117
Figure 00000177
118
Figure 00000178
 119
Figure 00000179
 120
Figure 00000180
121
Figure 00000181
 122
Figure 00000182
 123
Figure 00000183
124
Figure 00000184
 125
Figure 00000185
 126
Figure 00000186
127
Figure 00000187
 128
Figure 00000188
 129
Figure 00000189
130
Figure 00000190
 131
Figure 00000191
 132
Figure 00000192
133
Figure 00000193
 134
Figure 00000194
 135
Figure 00000195
136
Figure 00000196
 137
Figure 00000197
 138
Figure 00000198
139
Figure 00000199
 140
Figure 00000200
 141
Figure 00000201
142
Figure 00000202
 143
Figure 00000203
 144
Figure 00000204
145
Figure 00000205
 146
Figure 00000206
 147
Figure 00000207
148
Figure 00000208
 149
Figure 00000209
 150
Figure 00000210
151
Figure 00000211
 152
Figure 00000212
 153
Figure 00000213
154
Figure 00000214
 155
Figure 00000215
 156
Figure 00000216
157
Figure 00000217
 158
Figure 00000218
 159
Figure 00000219
160
Figure 00000220
 161
Figure 00000221
 162
Figure 00000222
163
Figure 00000223
 164
Figure 00000224
 165
Figure 00000225
166
Figure 00000226
 167
Figure 00000227
 168
Figure 00000228
169
Figure 00000229
 170
Figure 00000230
 171
Figure 00000231
172
Figure 00000232
 173
Figure 00000233
 174
Figure 00000234
175
Figure 00000235
 176
Figure 00000236
 177
Figure 00000237
178
Figure 00000238
 179
Figure 00000239
 180
Figure 00000240
181
Figure 00000241
 182
Figure 00000242
 183
Figure 00000243
184
Figure 00000244
 185
Figure 00000245
 186
Figure 00000246
187
Figure 00000247
 188
Figure 00000248
 189
Figure 00000249
190
Figure 00000250
 191
Figure 00000251
 192
Figure 00000252
193
Figure 00000253
 194
Figure 00000254
 195
Figure 00000255
196
Figure 00000256
 197
Figure 00000257
 198
Figure 00000258
199
Figure 00000259
 200
Figure 00000260
 201
Figure 00000261
202
Figure 00000262
 203
Figure 00000263
 204
Figure 00000264
205
Figure 00000265
 206
Figure 00000266
 207
Figure 00000267
208
Figure 00000268
 209
Figure 00000269
 210
Figure 00000270
211
Figure 00000271
 212
Figure 00000272
 213
Figure 00000273
214
Figure 00000274
 215
Figure 00000275
 216
Figure 00000276
217
Figure 00000277
 218
Figure 00000278
 219
Figure 00000279
Таблица 11:
Примеры с 2-220 по 2-229.
Figure 00001174
Элемент 2- R R′ R″ Х Элемент 2- R R′ R″ Х
220 Me H H CН2 221 H H H CF2
222 Me H H S 223 H H H
Figure 00000281
224 Me H H O 225 H H H
Figure 00000282
226 H Ph H CН2 227 H H H
Figure 00000283
228 H H Ph CН2 229 H H H
Figure 00000284
Figure 00000628
Figure 00000629
Figure 00000630
Figure 00000631
Таблица 12:
Соединения с 2-234 по 2-243.
Figure 00000632
Элемент 2- R R′ R″ Элемент 2- R R′ R″
234 Me Me H 235 H Me H
236 Me H Me 237 циклопропил Me H
238 Me Me Me 239 Me циклопропил H
240 Me аллил H 241 Et Me H
242 Me СHMe2 H 243 Me Et H
Таблица 13:
Соединения с 2-244 по 2-263.
Figure 00000633
Элемент 2- R R′ Элемент 2- R R′
244
Figure 00000291
Figure 00000292
 245
Figure 00000293
Figure 00000294
246
Figure 00000295
Figure 00000292
 247
Figure 00000292
Figure 00000294
248
Figure 00000296
Figure 00000292
 249
Figure 00000292
Figure 00000296
250
Figure 00000297
Figure 00000298
 251
Figure 00000292
Figure 00000299
252
Figure 00000300
Figure 00000301
 253
Figure 00000302
Figure 00000303
254
Figure 00000296
Figure 00000304
 255
Figure 00000305
Figure 00000306
256
Figure 00000296
Figure 00000296
 257
Figure 00000307
Figure 00000308
258
Figure 00000309
Figure 00000296
 259
Figure 00000296
Figure 00000310
260
Figure 00000311
Figure 00000312
 261
Figure 00000296
Figure 00000313
262
Figure 00000296
Figure 00000314
 263
Figure 00000312
Figure 00000315
Таблица 14:
Соединения с 2-264 по 2-273.
Figure 00000634
Элемент 2- R R′ R″ R′″ Элемент 2- R R′ R″ R′″
264 F H H H 265 F F H H
266 Me H H H 267 Me Me H H
268 H H Me Me 269 H H Ft Et
270 CF3 H H H 271 CF3 H CF3 H
272 Cl H H H 273 Cl H Cl H
Таблица 15:
Соединения с 2-274 по 2-291.
Figure 00000635
Элемент 2- R R′ R″ Элемент 2- R R′ R″
274 Me H H 275 H CO2H H
276 H F H 277 H H CO2H
278 H H F 279 H CO2Me H
280 H Cl H 281 H H CO2Me
282 H H Cl 283 H CONH2 H
284 H Me H 285 H H CONH2
286 H H Me 287 H OMe H
288 H CF3 H 289 H H OMe
290 H H CF3 291 CO2Me H H
Таблица 16:
Соединения с 2-292 по 2-426.
Figure 00000636
Элемент 2- Аa Элемент 2- Аa Элемент 2- Аa
292
Figure 00000319
 293
Figure 00000320
 294
Figure 00000321
295
Figure 00000322
 296
Figure 00000323
 297
Figure 00000324
298
Figure 00000325
 299
Figure 00000326
 300
Figure 00000327
301
Figure 00000328
 302
Figure 00000329
 303
Figure 00000330
304
Figure 00000331
 305
Figure 00000332
 306
Figure 00000333
307
Figure 00000334
 308
Figure 00000335
 309
Figure 00000336
310
Figure 00000337
 311
Figure 00000338
 312
Figure 00000339
313
Figure 00000340
 314
Figure 00000341
 315
Figure 00000342
316
Figure 00000343
 317
Figure 00000344
 318
Figure 00000345
319
Figure 00000346
 320
Figure 00000347
 321
Figure 00000348
322
Figure 00000349
 323
Figure 00000350
 324
Figure 00000351
325
Figure 00000352
 326
Figure 00000353
 327
Figure 00000354
328
Figure 00000355
 329
Figure 00000356
 330
Figure 00000357
331
Figure 00000358
 332
Figure 00000359
 333
Figure 00000360
334
Figure 00000361
 335
Figure 00000362
 336
Figure 00000363
337
Figure 00000364
 338
Figure 00000365
 339
Figure 00000364
340
Figure 00000366
 341
Figure 00000367
 342
Figure 00000368
343
Figure 00000369
 344
Figure 00000370
 345
Figure 00000371
346
Figure 00000372
 347
Figure 00000373
 348
Figure 00000374
349
Figure 00000375
 350
Figure 00000376
 351
Figure 00000377
352
Figure 00000378
 353
Figure 00000379
 354
Figure 00000380
355
Figure 00000381
 356
Figure 00000382
 357
Figure 00000383
358
Figure 00000384
 359
Figure 00000385
 360
Figure 00000386
361
Figure 00000387
 362
Figure 00000388
 363
Figure 00000389
364
Figure 00000390
 365
Figure 00000391
 366
Figure 00000392
367
Figure 00000393
 368
Figure 00000394
 369
Figure 00000395
370
Figure 00000396
 371
Figure 00000397
 372
Figure 00000398
373
Figure 00000399
 374
Figure 00000400
 375
Figure 00000401
376
Figure 00000402
 377
Figure 00000403
 378
Figure 00000404
379
Figure 00000405
 380
Figure 00000406
 381
Figure 00000407
382
Figure 00000408
 383
Figure 00000409
 384
Figure 00000410
385
Figure 00000411
 386
Figure 00000412
 387
Figure 00000413
388
Figure 00000414
 389
Figure 00000415
 390
Figure 00000416
391
Figure 00000417
 392
Figure 00000418
 393
Figure 00000419
394
Figure 00000420
 395
Figure 00000421
 396
Figure 00000422
397
Figure 00000423
 398
Figure 00000424
 399
Figure 00000425
400
Figure 00000426
 401
Figure 00000427
 402
Figure 00000428
403
Figure 00000429
 404
Figure 00000430
 405
Figure 00000431
406
Figure 00000432
 407
Figure 00000433
 408
Figure 00000434
409
Figure 00000435
 410
Figure 00000436
 411
Figure 00000437
412
Figure 00000438
 413
Figure 00000439
 414
Figure 00000440
415
Figure 00000441
 416
Figure 00000442
 417
Figure 00000443
418
Figure 00000444
 419
Figure 00000445
 420
Figure 00000446
421
Figure 00000447
 422
Figure 00000448
 423
Figure 00000449
424
Figure 00000450
 425
Figure 00000451
 426
Figure 00000452
Таблица 17:
Соединения с 2-427 по 2-477.
Figure 00000637
Элемент 2- А″ Элемент 2- А″ Элемент 2- А″
427
Figure 00000638
 428
Figure 00000639
 429
Figure 00000640
430
Figure 00000641
 431
Figure 00000642
 432
Figure 00000643
433
Figure 00000644
 434
Figure 00000645
 435
Figure 00000646
436
Figure 00000647
 437
Figure 00000648
 438
Figure 00000649
439
Figure 00000650
 440
Figure 00000651
 441
Figure 00000652
442
Figure 00000653
 443
Figure 00000654
 444
Figure 00000655
445
Figure 00000656
 446
Figure 00000657
 447
Figure 00000658
448
Figure 00000659
 449
Figure 00000660
 450
Figure 00000661
451
Figure 00000662
 452
Figure 00000663
 453
Figure 00000664
454
Figure 00000665
 455
Figure 00000666
 456
Figure 00000667
457
Figure 00000668
 458
Figure 00000669
 459
Figure 00000670
460
Figure 00000671
 461
Figure 00000672
 462
Figure 00000673
463
Figure 00000674
 464
Figure 00000675
 465
Figure 00000676
466
Figure 00000677
 467
Figure 00000678
 468
Figure 00000679
469
Figure 00000414
 470
Figure 00000680
 471
Figure 00000681
472
Figure 00000682
 473
Figure 00000683
 474
Figure 00000684
475
Figure 00000685
 476
Figure 00000686
 477
Figure 00000687
Таблица 18:
Соединения с 2-478 по 2-497.
Figure 00000688
Элемент 2- Bb Элемент 2- Bb Элемент 2- Bb
478
Figure 00000454
 479
Figure 00000455
 480
Figure 00000456
481
Figure 00000457
 482
Figure 00000458
 483
Figure 00000459
484
Figure 00000689
 485
Figure 00000690
 486
Figure 00000691
487
Figure 00000692
 488
Figure 00000693
 489
Figure 00000694
490
Figure 00000695
 491
Figure 00000696
 492
Figure 00000697
493
Figure 00000698
 494
Figure 00000699
 495
Figure 00000700
496
Figure 00000701
 497
Figure 00000702
    
Таблица 19:
Соединения с 2-498 по 2-508.
Figure 00000703
Элемент 2- Gg Элемент 2- Gg Элемент 2- Gg
498
Figure 00000586
 499
Figure 00000575
 500
Figure 00000576
501
Figure 00000704
 502
Figure 00000705
 503
Figure 00000706
504
Figure 00000580
 505
Figure 00000581
 506
Figure 00000582
507
Figure 00000583
 508
Figure 00000584
 508
Figure 00000585
Пример 2-509.
Figure 00000707
Стадия 2-509а. Смесь N-Boc-L-пролина (0,229 г, 1,06 ммоль) и ТЭА (0,15 мл, 1,06 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -20°C обрабатывали изобутилхлорформиатом (0,14 мл, 1,06 ммоль) в течение 30 минут, после чего медленно добавляли 6-бромпиридин-2,3-диамин (полученного согласно WO 2004/002986 и WO 2008/021851, 0,200 г, 1,06 ммоль) в ТГФ (2 мл). Смесь выдерживали при -20°C в течение 1 часа и затем медленно нагревали до к.т. и перемешивали при к.т. в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде сильно светло-коричневого твердого вещества (0,430 г). ИЭР-МС m/z=385,17,387,17[М+Н]+.
Стадия 2-509b. Раствор неочищенного соединения, полученного на стадии 2-509а (1,06 ммоль максимум), в ледяной уксусной кислоте (12 мл) нагревали при 80°C в течение 3 дней. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - насыщенный водный NaHCO3). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения и виде светло-желтого вещества (0,161 г, 41% за 2 стадии). ИЭР-МС m/z=367,21, 369,21 [M+H]+.
Стадия 2-509с. Смесь 2,4′-дибромацетофенона (5,00 г, 18,0 ммоль), N-Вос-L-пролина (3,87 г, 18,0 ммоль) в CH3CN (60 мл) обрабатывали ТЭА (5,40 мл, 37,8 ммоль) при комнатной температуре до израсходования исходного вещества. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде светло-желтой пены (6,73 г, 91%). 1Н ЯМР (CDCl3) 7,76 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 7,63 (dd, J=5,0, 8,5 Гц, 2Н), 5,51, 5,16 (2d, J=16,0 Гц, 1Н), 5,32, 5,28 (2d, J=16,5 Гц, 1Н), 4,48, 4,40 (dd, J=5,0, 8,5 Гц, 1Н), 3,56 (m, 1Н), 3,43 (m, 1Н), 2,30 (m, 2H), 2,06 (m, 1Н), 1,92 (m, 1Н), 1,46, 1,43 (2s, 9H).
Стадия 2-509d. Раствор соединения, полученного на стадии 2-509 с (6,73 г, 16,3 ммоль), в толуоле (100 мл) обрабатывали ацетатом аммония (25,1 г, 0,327 моль) при 100°C в течение 14 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - водный NaHCO3). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде желтой пены (6,10 г, 95%). ИЭР-МС m/z=392,24, 394,24 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CDCl3) 7,57 (bs, 1Н), 7,48 (m, 3H), 7,23 (s, 1Н), 4,97 (m, 1Н), 3,42 (m, 2Н), 2,99 (m, 1Н), 2,16 (m, 2Н), 1,97 (m, 1Н), 1,46 (s, 9H).
Стадия 2-509e. Смесь соединения, полученного на стадии 2-509d (0,559 г, 1:425 ммоль), триметилсилилацетилена (0,60 мл, 4,275 ммоль), CuI (28,5 мг, 0,150 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (80,0 мг, 0,114 ммоль) в Et3N (15 мл) нагревали при 80°C в атмосфере N2 в течение 6 часов, после чего выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат с 1% Et3N в этилацетате) с получением необходимого соединения в виде желтой пены (0,484 г, 83%). ИЭР-МС m/z=410,24 [М+Н]+.
Стадия 2-509f. Суспензию соединения, полученного на стадии 2-509е (0,484 г, 1,182 ммоль), и K2CO3 (0,408 г, 2,954 ммоль) в метаноле (12 мл) перемешивали, при к.т.в течение 3 часов. Летучие вещества выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, дихлорметан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде желтой пены (0,370 г, 93%). ИЭР-МС m/z=338,24 [M+H]+.
Стадия 2-509g. Смесь соединения, полученного на стадии 2-509b (23,0 мг, 62,6 мкмоль), соединения, полученного на стадии 2-509f (23,2 мг, 68,8 мкмоль), CuI (0,3 мг, 1,8 мкмоль) и Pd(PPh3)4 (3,6 мг, 3,1 мкмоль) в триэтиламине (3 мл) и CH3CN (3 мл) дегазировали и нагревали до 95°C в атмосфере N2 в течение 2 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (24,2 мг, 62%). ИЭР-МС m/z=624,48 [М+Н]+.
Пример 2-510.
Figure 00001175
Стадия 2-510а. Раствор соединения, полученного согласно примеру 2-509 (38,0 мг, 60,9 мкмоль) в 1,4-диоксане (1 мл) обрабатывали НСl в 1,4-диоксане (4М, 4 мл) при к.т. в течение 30 минут. Летучие вещества выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z=424,33 [M+H]+.
Стадия 2-510b. Смесь неочищенного соединения, полученного на стадии 2-510а (60,9 мкмоль максимум), и (S)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (полученной согласно WO 2008/021927, 22,4 мг, 0,129 ммоль) в ДМФ (3 мл) обрабатывали HATU (46,3 мг, 0,122 ммоль) в присутствии DIPEA (0,15 мл, 1,22 ммоль) в течение 2 часов при к.т. и выпаривали летучие вещества с получением коричневого сиропа. Полученный сироп очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, CH2Cl2-МеОН) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (30,4 мг, 68% за 2 стадии). ИЭР-МС m/z=738,54 [M+H]+.
Пример 2-511.
Figure 00000709
Стадия 2-511a. 6-Бром-N-метокси-N-метил-2-нафталин (полученный согласно J. Meet. Chem., 2006, 49, 4721-4736, 3,57 г, 12,1 ммоль) в ТГФ (60 мл) медленно обрабатывали бромидом метилмагния (3М в Et2O, 8,09 мл, 24,3 ммоль) при 0°C в течение 1 часа. Раствор нагревали до к.т. в течение 2 часов, после чего реакцию гасили водным NH4Cl. Летучие вещества удаляли и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде белого твердого вещества (2,89 г, 96%).
Стадия 2-511b. Соединение, полученное на стадии 2-511a (2,89 г, 11,6 ммоль), в уксусной кислоте (60 мл) обрабатывали бромом (0,59 мл, 11,6 ммоль) по каплям в течение 1 часа. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - насыщенный водный NaHCO3). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (3,898 г).
Стадия 2-511с. К смеси соединения, полученного на стадии 2-511b (максимум 11,6 ммоль), и N-Boc-L-пролина (3,75 г, 17,4 ммоль) a CH3CN (60 мл) медленно добавляли DIPEA (2,89 мл, 23,2 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. до израсходования исходного вещества. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде желто-белой пены (4,762 г). ИЭР-МС m/z=462,03, 464,02 [М+Н]+.
Стадия 2-511d. К раствору соединения, полученного на стадии 2-511с (максимум 11,6 ммоль), в толуоле (60 мл) добавляли ацетат аммония (13,4 г, 0,174 моль) и полученную смесь нагревали при 100°C в течение 14 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - водн. NaHCO3). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде желто-коричневого порошка (3,14 г, 61% за 4 стадии). ИЭР-МС m/z=442,02, 444,02 [М+Н]+.
Стадия 2-511е. Смесь соединения, полученного на стадии 2-511d (0,200 г, 0,452 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,144 г, 0,565 ммоль), PdCl2(dppf)2 (36,9 мг, 0,0452 ммоль) и ацетата калия (88,7 мг, 0,904 ммоль) в ДМСО (5 мл) дегазировали и нагревали при 80°C в атмосфере N2 в течение 17 часов. Реакционной смеси давали остыть, после чего реакционную смесь распределяли (EtOAc - вода). Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде желтого твердого вещества (0,188 г, 85%). ИЭР-МС m/z=490,12 [М+Н]+.
Стадия 2-511f. Смесь соединения, полученного на стадии 2-509b (30,0 мг, 81,7 мкмоль), соединения, полученного на стадии 2-511е (43,9 мг, 89,8 мкмоль), Pd(PPh3)4, (4,6 мг, 4,0 мкмоль) и NaHCO3 (27,5 мг, 0,327 ммоль) в ДМЭ (6 мл) и H2O (2 мл) дегазировали и нагревали при 95°C в атмосфере N2 в течение 14 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - Н2О). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (36,6 мг, 69%). ИЭР-МС m/z=650,45 [M+H]+.
Пример 2-512.
Figure 00000710
Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения, полученного согласно Примеру 2-511, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 2-510. ИЭР-МС m/z=764,67 [М+H]+.
Пример 2-513.
Figure 00000711
Стадия 2-513а. Смесь N-Boc-L-пролина (0,450 г, 2,09 ммоль) и ТЭА (0,29 мл, 2,09 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -20°C обрабатывали изобутилхлорформиатом (0,27 мл, 2,09 ммоль) в течение 30 минут, после чего медленно добавляли 6-хлор-3,4-пиридиндиамин (0,300 г, 2,09 ммоль) в ТГФ (6 мл). Полученную смесь выдерживали при -20°C в течение 1 часа и затем медленно нагревали до к.т. и перемешивали при к.т. в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - вода). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде желто-коричневой пены (0,658 г, 93%). ИЭР-МС m/z=341,21, 343,21 [М+Н]+.
Стадия 2-513b. Раствор неочищенного соединения, полученного на стадии 2-513а (0,658 г, 1,93 ммоль), в ледяной уксусной кислоте (12 мл) нагревали при 120°C в течение 24 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - насыщенный водный NaHCO3). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде светло-желтого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z=265,16 [M+H]+.
Стадия 2-513с. Неочищенное соединение, полученное на стадии 2-513b (1,93 ммоль максимум), в водной 2н. НСl (20 мл) нагревали при 100°C в течение 2 часов, после чего выпаривали досуха. Остаток выпаривали совместно с обработкой метанолом дважды и далее CH2Cl2 дважды с получением неочищенного необходимого соединения в виде светло-желтого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z=223,12 [M+H]+.
Стадия 2-513d. Неочищенное соединения, полученное на стадии 2-513с (1,93 ммоль максимум), в СН2Сl2 (16 мл) обрабатывали триэтиламином (2,70 мл, 19,3 ммоль), ди-трет-бутил-дикарбонатом (1,09 г, 5,02 ммоль) и DMAP (23,6 мг, 0,193 ммоль) в течение 14 часов, после чего выпаривали досуха. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением необходимого соединения в виде светло-желтого масла (0,510 г, 63% за 3 стадии). ИЭР-МС m/z=423,24 [М+Н]+.
Стадия 2-513е. Смесь соединения, полученного на стадии 2-513d (94,0 мг, 0,222 ммоль), соединения, полученного на стадии 2-511е (0,119 г, 0,245 ммоль), Pd(PPh3)4, (25,7 мг, 22,2 мкмоль) и NaHCO3 (74,7 мг, 0,889 ммоль) в ДМЭ (6 мл) и Н2О (2 мл) дегазировали и нагревали при 95°C в атмосфере N2 в течение 20 часов. Летучие вещества выпаривали и распределяли остаток (EtOAc - Н2O). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (52,1 мг, 36%). ИЭР-МС m/z=650,40 [М+Н]+.
Пример 2-514.
Figure 00000712
Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения, полученного согласно Примеру 2-513, с применением методик, аналогичных описанным в Примере 2-510. ИЭР-МС m/z=764,57 [М+Н]+.
Пример 2-515.
Figure 00000713
Стадия 2-515а. Смесь 4-бром-2-йоданилина (0,839 г, 2,817 ммоль), трет-бутил-(2S)-2-этинилпирролидин-1-карбоксилата (0,500 г, 2,561 ммоль), CuI (14,6 мг, 0,0768 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (90,0 мг, 0,128 ммоль) в Et3N (15 мл) дегазировали и перемешивали при к.т. в атмосфере N2 в течение 3,5 часов, после чего выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат с 1% Et3N в этилацетате) с получением необходимого соединения в виде светло-коричневой пены (0,741 г, 79%). ИЭР-МС m/z=365,09, 367.09 [М+Н]+.
Стадия 2-515b. Смесь соединения, полученного на стадии 2-515а (0,621 г, 1,700 ммоль), и Cu(OAc)2 (61,8 мг, 0,340 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) нагревали при 150°C при помощи микроволн в течение 30 минут. Смесь объединяли с другой партией (0,120 г соединения, полученного на стадии 1а) и непосредственно очищали методом хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат с 1% Et3N в этилацетате) с получением необходимого соединения в виде желтой пены (0,625 г, 84%). ИЭР-МС m/z=365,09, 367,09 [М+Н]+.
Стадия 2-515с. Смесь соединения, полученного на стадии 2-515b (60,0 мг, 0,164 ммоль), соединения, полученного на стадии 2-509f (61,0 мг, 0,181 ммоль), CuI (1,6 мг, 8,21 мкмоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (11,5 мг, 0,0164 ммоль) в Et3N (3 мл) дегазировали и нагревали при 85°C в атмосфере N2 в течение ночи, после чего выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, гексан-этилацетат с 1% Et3N в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (5,5 мг, 5,4%). ИЭР-МС m/z=622,17 [М+Н]+.
Пример 2-516.
Figure 00000714
Стадия 2-516а. Раствор соединения, полученного согласно примеру 2-515 (5,5 мг, 8,46 мкмоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) обрабатывали НСl в 1,4-диоксане (4М, 2 мл) при к.т. в течение 1 часа. Летучие вещества выпаривали с получением неочищенного необходимого соединения в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 2-516b. Смесь неочищенного соединения, полученного на стадии 2-516а (8,46 мкмоль максимум), и (R)-(метоксикарбонил)амино-фенилуксусной кислоты (полученной согласно WO 2008/021927, 4,6 мг, 0,0221 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) обрабатывали HATU (7,7 мг, 0,0204 ммоль) в присутствии DIPEA (0,03 мл, 0,177 ммоль) в течение 2 часов при к.т. и выпаривали летучие вещества. Полученный продукт очищали посредством хроматографии (силикагель, CH2Cl2-MeOH) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2,6 мг, за 2 стадии 37%). ИЭР-МС m/z=804,10 [М+Н]+.
БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
1. Клеточные линии репликона ВГС
Клеточные линии репликона ВГС (любезно предоставленные R. Bartenschlager) выделяли из колоний, как описано Lohman et. al. (Lohman et al. (1999) Science 285:110-113, полное содержание однозначно включено посредством ссылки), и применяли для всех экспериментов. Репликон ВГС имеет последовательность нуклеиновой кислоты, разработанную в Европейской лаборатории по молекулярной биологии (EMBL), номер доступа: AJ242651, кодирующая последовательность которой представляет собой нуклеотиды с 1801 по 8406.
Кодирующая последовательность опубликованного репликона ВГС была синтезирована и впоследствии включена в модифицированную плазмиду pBR322 (Promega, Madison, WI) с применением стандартных методов молекулярной биологии. Одна клеточная линия репликона ("SGR 11-7") стабильно экспрессирует РНК репликона ВГС, которая состоит из (i) 5′-нетранслируемой области (5′UTR) ВГС, конденсированной с первыми 12 аминокислотами белка капсида, (ii) гена неомицинфосфотрансферазы (neo), (iii) внутреннего сайта связывания рибосомы (IRES) из вируса энцефаломиокардита (EMCV) и (iv) генов белков NS2-NS5B ВГС и 3′-нетранслируемой области (3′UTR) ВГС. Другая клеточная линия репликона ("Huh-luc/neo-ET"), описанная Vrolijk et. al. (Vrolijk el. al. (2003) Journal of Virological Methods 110:201-209, полное содержание однозначно включено посредством ссылки) стабильно экспрессирует РНК репликона ВГС, которая состоит из (i) 5′UTR ВГС, соединенной с первыми 12 аминокислотами белка капсида, (ii) гена-репортера люциферазы светлячка, (iii) гена убиквитина, (iv) гена неомицинфосфотрансферазы (neo), (v) IRES из вируса энцефаломиокардита (EMCV) и (vi) генов белков NS3-NS5B ВГС, которые несут адаптивные мутации клеточной культуры (E1202G, Т12801, К1846Т) и 3′UTR ВГС.
Данные клеточные линии поддерживали при 37°C, 5% СO2, 100% относительной влажности в среде роста клеток DMEM (№ по каталогу 11965-084, Invitrogen) с 10% фетальной телячьей сыворотки ("FCS", Invitrogen), 1% не являющихся незаменимыми аминокислот (Invitrogen), 1% Glutamax (Invitrogen), 1% 100X пенициллина/стрептомицина (№ по каталогу 15140-122, Invitrogen) и Geneticin (№ по каталогу 10131-027, Invitrogen) в концентрации 0,75 мг/мл или 0,5 мг/мл для клеток 11-7 и Huh-luc/neo-ET соответственно.
2. Анализ репликона ВГС - Количественная полимеразная цепная реакция в режиме реального времени (qRT-ПЦР)
Значения ЕС50 отдельных соединений и комбинаций определяли детекцией РНК ВГС с применением количественной RT-ПЦР в соответствии с инструкциями производителя с помощью набора для одностадийной ПЦР в режиме реального времени TaqMan® One-Step RT-PCR Master Mix Reagents Kit (№ по каталогу АВ 4309169, Applied Biosystems) на амплификаторе ABI Model 7500. Праймеры TaqMan, применяемые для детекции и количественного определения РНК ВГС были получены от Integrated DNA Technologies. РНК ВГС была нормализована к уровням РНК глицеральдегидтрифосфатдегидрогеназы (GAPDH) в обрабатываемых препаратами клетках, которую детектируют и количественно определяют с помощью набора Human GAPDH Endogenous Control Mix (Applied Biosystems, АВ 4310884Е). Общую клеточную РНК очищают из 96-луночных планшетов с помощью набора RNAqueous 96 (Ambion, № по каталогу AM1812). Цитотоксичность химических агентов оценивают с помощью MTS-теста в соответствии с указаниями производителя (Promega).
3. Анализ репликона ВГС - Люцифераза
Так как устойчивость к клиническим лекарственным средствам часто развивается для вирусных инфекций после терапии единственным препаратом, существует потребность в оценке аддитивных, антагонистических или синергетических свойств комбинированной терапии. Авторы настоящего изобретения применяли систему репликона ВГС для оценки возможного применения соединения согласно настоящему изобретению или в комбинированной терапии с интерфероном альфа, аналогами циклоспорина и ингибиторами, направленными на другие белки ВГС. Немедленное действие единственного лекарственного средства или комбинаций лекарственных средств изучают в репликоне "Huh-luc/neo-ET" с каждым химическим агентом, титруемым в направлении Х или Y, с помощью кривой последовательного двукратного разведения из 6 точек, сосредоточенной вокруг EC50 каждого лекарственного средства. Кратко, клетки репликона пересевают в концентрации 7000 клеток/лунка в 90 мкл/лунка среды роста клеток DMEM (без фенолового красного, Invitrogen, № по каталогу 31053-036) с 10% фетальной телячьей сыворотки, 1% не являющихся незаменимыми аминокислот, 1% Glutamax и 1% 100Х пенициллина/стрептомицина и инкубируют в течение ночи при 37°C, 5% СO2, 100% относительной влажности. Через 16-20 часов после посева клеток тестовые соединения, предварительно растворенные и раститрованные в диметилсульфоксиде ("ДМСО") с каждой платы Х и платы Y разбавляют 1:100 в DMEM (без фенолового красного, Invitrogen, № по каталогу 31053-036) с 10% (детальной телячьей сыворотки, 1% не являющихся незаменимыми аминокислот, 1% Glutamax и 1% 100Х пенициллина/стрептомицина и добавляют прямо в 96-луночный планшет, содержащий клетки и среду роста, в разведении 1:10 для конечного разведения соединения и ДМСО 1:1000 (конечная концентрация ДМСО 0,2%). Обработанные лекарственными средствами клетки инкубируют при 37°C, 5% СO2, 100% относительной влажности в течение 72 часов перед выполнением люциферазного теста с применением 100 мкл/лунка BriteLite Plus (Perkin Elmer) в соответствии с инструкциями производителя. Анализ данных задействует способ, опубликованный Prichard и Shipman (Antiviral Research, 1990. 14:181-205). Применяя указанный способ, комбинированные данные анализируют на антагонистические, аддитивные или синергетические комбинированные эффекты по всей целой комбинированной поверхности, созданной разведенными соединениями в комбинации.
Соединения согласно настоящему изобретению могут ингибировать ВГС по механизмам, в добавление к или отличных от ингибирования белка NS5A. В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению ингибируют репликон ВГС, и в другом варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению ингибируют NS5A.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть эффективными против генотипа 1b ВГС. Также следует понимать, что соединения согласно настоящему изобретению могут ингибировать множественные генотипы ВГС. В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению являются активными против генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3а, 4а и 5а. В таблице 22 представлены значения EC50 типичных соединений согласно настоящему изобретению против генотипа 1b ВГС из вышеописанных qRT-ПЦР или люциферазного теста. Диапазоны ЕС50 против ВГС 1b являются следующими: А>10 нМ; В 1-10 нМ; С<1 нМ.
Таблица 22:
EC50 репликона генотипа 1b
Пример Диапазон Пример Диапазон Пример Диапазон
1-2 С 1-2-1 С 1-2-2 С
1-357 С 1-442 С 1-443 С
1-445 С 1-446 С 1-448 С
1-449 С 1-451 С 1-453 С
1-454 С 1-456 С 1-457 С
1-459 С 1-460 С 1-463 С
1-464 C 1-465 C 1-466 C
1-468 C 1-469 C 1-471 C
1-472 C 1-473 C 1-475 C
1-477 C 1-479 C 1-480 C
1-481 C 1-483 C 1-485 C
1-486 C 1-488 C 1-490 C
1-492 C 1-493 C 1-494 C
l-497-a C l-497-b C 1-499 C
1-500 B 1-501 C 1-502 C
1-503 C 1-504 C 1-505 C
1-506 C 1-507 C 1-508 C
1-509 C 1-510 C 1-511 C
1-512 C 1-513 C 1-514 C
1-515 C 1-517 C 1-519 C
1-521 C 1-523 C 1-525 C
1-526 C 1-527 C 1-528 C
1-529 C 1-530 C 1-531 C
1-532 C 1-533 C 1-534 C
1-535 C 1-536 C 1-537 C
1-538 C 1-539 C 1-540 C
1-541 C 1-542 C 2-2 C
2-510 C 2-512 C 2-516 C

Claims (38)

1. Соединение, представленное Формулой (1-I):
Figure 00001176

или его фармацевтически приемлемая соль, где:
D и Z каждый независимо отсутствует или представляет собой возможно замещенную линейную алифатическую группу, содержащую от нуля до восьми атомов углерода, где «алифатическая» относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, а «возможно замещенная» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-С1-С12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-C2-C8-алкинила, -NH-С3-С12-циклоалкила, -диалкиламино, -О-С1-С12-алкила, -NHC(O)-C1-C12-алкила, -NHC(O)-С2-С8-алкенила, -NHC(O)-С2-С8-алкинила, -NHC(O)-С3-С12-циклоалкила;
А и Е каждый независимо отсутствует или представляет собой циклическую группу, при этом указанная циклическая группа независимо выбрана из группы, состоящей из арила или гетероарила, каждый из которых является возможно замещенным; причем «арил» относится к фенилу, нафтилу, тетрагидронафтилу, инданилу или иденилу; причем «гетероарил» относится к пиридинилу, пиразинилу, пиримидинилу, пирролилу, пиразолилу, имидазолилу, тиазолилу, оксазолилу, изоксазолилу, тиадиазолилу, оксадиазолилу, тиофенилу, фуранилу, хинолинилу, изохинолинилу, бензимидазолилу, бензоксазолилу или хиноксалинилу; причем «возможно замещенный» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-C1-C12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-С2-С8-алкинила, -NH-С3-С12-циклоалкила, -диалкиламино, -О-С1-С12-алкила, -NHC(O)-C1-C12-алкила, -NHC(O)-С2-С8-алкенила, -NHC(O)-C2-C8-алкинила, -NHC(O)-C3-C12-циклоалкила;
Т отсутствует или представляет собой возможно замещенную алифатическую группу, содержащую от 1 до 24 атомов углерода; причем «алифатическая» относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе; причем «возможно замещенная» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-С1-С12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-C2-C8-алкинила, -NH-С3-С12-циклоалкила, -диалкиламино, -O-С1-С12-алкила, -NHC(O)-С1-С12-алкила, -NHC(O)-С2-С8-алкенила, -NHC(O)-C2-C8-алкинила, -NHC(O)-С3-С12-циклоалкила;
где от одного до четырех из A, D, Е, Т и Z отсутствуют;
кольцо В выбрано из имидазолила, пиразолила, 1,3,4-триазолила, и 1,3,4-оксадиазолила, и кольцо В связано с J через атом С и связано с одним из Z, Е, Т, А и D через атом С;
R1 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, возможно замещенного С1-С4алкила, -O-R11, -NRaRb, -C(O)R11, -CO2R11 и -C(O)NRaRb;
R11 в каждом случае независимо представляет собой водород или возможно замещенный C1-С8алкил;
Ra и Rb в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-С8алкила и С2-С8алкенила;
u независимо равен 1, 2 или 3;
Q и J представляют собой
Figure 00001177
причем
Figure 00001178
выбран из группы, представленной ниже:
Figure 00001179

R6 выбран из группы, состоящей из -C(O)-R12, -C(O)-C(O)-R12, -S(O)2-R12, и -C(S)-R12; R12 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -O-R11, -NRaRb, и -R13; и причем R13 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из: водорода, C1-С8алкила, С2-С8алкенила, С2-С8алкинила, С3-С8циклоалкила и С3-С8циклоалкенила, каждый из которых является возможно замещенным, причем «возможно замещенный» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более водородных атомов заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-С1-С12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-С2-С8-алкинила, -NH-C3-C12-циклоалкила, -диалкиламино, -О-С1-С12-алкила, -NHC(O)-С1-С12-алкила, -NHC(O)-C2-C8-алкенила, -NHC(O)-С2-С8-алкинила, -NHC(O)-С3-С12-циклоалкила.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что каждый из D, А, Е и Z отсутствует;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение, выбранное из группы соединений 1-1-1, 1-2-1, 1-2-2 и с 1-1 по 1-440, показанных ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00001180

Figure 00001181
Figure 00001182
Figure 00001183
Figure 00001184
Figure 00001185
Figure 00001186
Figure 00001187

Figure 00001188

Figure 00001189
Figure 00001190
Figure 00001191
Figure 00001192
Figure 00001193
Figure 00001194
Figure 00001195
Figure 00001196
Figure 00001197
Figure 00001198
4. Соединение по п.1, представленное Формулой (1-II), или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00001199

где m равен 1;
n равен 1 или 2;
u равен 1 или 2;
E представляет собой фенил;
T отсутствует или представляет собой С2-С4алкенил или С2-С4алкинил;
R1 в каждом случае независимо представляет собой водород или галоген;
где
Figure 00001200
выбран из группы, представленной ниже:
Figure 00001201

R12 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -O-R11, -NRaRb, и -R13; и причем R13 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С8алкила, С2-С8алкенила, С2-С8алкинила, С3-С8циклоалкила и С3-С8циклоалкенила, каждый из которых является возможно замещенным, причем «возможно замещенный» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-С1-С12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-С2-С8-алкинила, -NH-С3-С12-циклоалкила, -диалкиламино, -О-С1-С12-алкила, -NHC(O)-С1-С12-алкила, -NHC(O)-С2-С8-алкенила, -NHC(O)-C2-C8-алкинила, -NHC(O)-С3-С12-циклоалкила.
5. Соединение по п.1, представленное одной из Формул (1-III-а)-(1-III-d):
Figure 00001202

где n равен 1 или 2;
причем
Figure 00001203
выбран из группы, представленной ниже:
Figure 00001204

и R12 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -O-R11, -NRaRb, и -R13; и причем R13 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из: водорода, С1-С8алкила, С2-С8алкенила, С2-С8алкинила, С3-С8циклоалкила и С3-С8циклоалкенила, каждый из которых является возможно замещенным, причем «возможно замещенный» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-C1-С12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-С2-С8-алкинила, -NH-C3-C12-циклоалкила, -диалкиламино, -О-С1-С12-алкила, -NHC(O)-С1-С12-алкила, -NHC(O)-C2-C8-алкенила, -NHC(O)-С2-С8-алкинила, -NHC(O)-С3-С12-циклоалкила; или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение, выбранное из группы соединений с 1-441 по 1-545, показанных ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00001205
Figure 00001206
Figure 00001207
Figure 00001208
Figure 00001209
Figure 00001210
Figure 00001211
Figure 00001212
7. Соединение, представленное Формулой (2-I):
Figure 00001213

или его фармацевтически приемлемая соль, где:
D и Z каждый независимо отсутствует или представляет собой возможно замещенную линейную алифатическую группу, содержащую от нуля до восьми атомов углерода; причем «алифатическая» относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе; причем «возможно замещенная» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-С1-С12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-C2-C8-алкинила, -NH-С3-С12-циклоалкила, -диалкиламино, -О-С1-С12-алкила, -NHC(O)-C1-C12-алкила, -NHC(O)-С2-С8-алкенила, -NHC(O)-С2-С8-алкинила, -NHC(O)-С3-С12-циклоалкила;
А и Е каждый независимо отсутствует или представляет собой циклическую группу, независимо выбранную из арила, гетероарила; причем «арил» относится к фенилу, нафтилу, тетрагидронафтилу, инданилу или иденилу; причем «гетероарил» относится к пиридинилу, пиразинилу, пиримидинилу, пирролилу, пиразолилу, имидазолилу, тиазолилу, оксазолилу, изоксазолилу, тиадиазолилу, оксадиазолилу, тиофенилу, фуранилу, хинолинилу, изохинолинилу, бензимидазолилу, бензоксазолилу или хиноксалинилу;
Т отсутствует или представляет собой алифатическую группу; причем «алифатическая» относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе;
где от одного до четырех из A, D, Е, Т и Z отсутствуют;
кольцо В представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из имидазолила, пиразолила, триазолила, оксадиазолила, тиазолила и изоксазолила, и кольцо В связано с J через атом С и связано с одним из Z, Е, Т, А и D через атом С; и при этом указанный гетероарил является возможно замещенным;
кольцо G выбрано из группы, состоящей из
Figure 00001214

Figure 00001215
и
Figure 00001216
, причем 6-членное кольцо указанного 5/6-членного конденсированного гетероарила присоединено к одной из групп D, А, Т, Е и Z, и 5-членное кольцо указанного 5/6-членного конденсированного гетероарила присоединено к группе Q;
Q и J представляют собой
Figure 00001217
, причем
Figure 00001218
выбран из группы, представленной ниже:
Figure 00001219

R6 выбран из группы, состоящей из -C(O)-R12, -C(O)-C(O)-R12, -S(O)2-R12 и -C(S)-R12;
R12 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -O-R11, -NRaRb, -R13 и -NRcRd;
R11 в каждом случае независимо представляет собой водород или возможно замещенный C1-С8алкил; и
Ra и Rb в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С8алкила и С2-С8алкенила;
R13 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С8алкила, C2-С8алкенила, C2-С8алкинила, С3-С8циклоалкила и С3-С8циклоалкенила, каждый из которых является возможно замещенным, причем «возможно замещенный» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -NH-C1-C12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-С2-С8-алкинила, -NH-C3-C12-циклоалкила, -диалкиламино, -O-С1-С12-алкила, -NHC(O)-С1-С12-алкила, -NHC(O)-С2-С8-алкенила, -NHC(O)-С2-С8-алкинила, -NHC(O)-C3-С12-циклоалкила; и
Rc и Rd в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, -R13, -C(O)-R13, -C(O)-OR13, -S(O)2-R13, -C(O)N(R13)2 и -S(O)2N(R13)2.
8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что кольцо В выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00001220

или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение, выбранное из группы соединений с 2-1 по 2-508, приведенных ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00001221
Figure 00001222
Figure 00001223
Figure 00001224
Figure 00001225
Figure 00001226
Figure 00001227

Figure 00001228

Figure 00001229

Figure 00001230
Figure 00001231

Figure 00001232

Figure 00001233
Figure 00001234
Figure 00001235
Figure 00001236
Figure 00001237
Figure 00001238
Figure 00001239
Figure 00001240
Figure 00001241
10. Соединение, представленное Формулой (2-II), или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00001242

где кольцо G представляет собой имидазолпиридил;
m равен 1;
n равен 1 или 2;
Е представляет собой фенил или бициклический арил; причем «бициклический арил» относится к системе колец, состоящей из двух колец, причем по меньшей мере одно кольцо является ароматическим; и указанные два кольца могут быть сконденсированы или ковалентно связаны;
Т отсутствует или представляет собой возможно замещенный С2-С4алкенил или возможно замещенный С2-С4алкинил; причем «возможно замещенный» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-C1-C12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-С2-С8-алкинила, -NH-С3-С12-циклоалкила, -диалкиламино, -диариламино, -О-С1-С12-алкила, -NHC(O)-C1-C12-алкила, -NHC(O)-С2-С8-алкенила, -NHC(O)-C2-C8-алкинила, -NHC(O)-C3-C12-циклоалкила;
X в каждом случае независимо представляет собой СН2, CHF, СН(ОН), СНМе или CF2, или C(R7)2;
где R7 в каждом случае независимо представляет собой водород или метил; альтернативно, две геминальные группы R7 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спиро, возможно замещенный С3-С8циклоалкил; или альтернативно, две вицинальные группы R7 совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный, возможно замещенный С3-С8циклоалкил; и R12 в каждом случае независимо представляет собой возможно замещенный C1-С8алкил; причем «возможно замещенный» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более водородных атомов заместителями, выбранными из -NH2, -NH-C1-C12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-С2-С8-алкинила, -NH-С3-С12-циклоалкила, -диалкиламино, -диариламино, -О-С1-С12-алкила, -NHC(O)-C1-C12-алкила, -NHC(O)-C2-C8-алкенила, -NHC(O)-С2-С8-алкинила и -NHC(O)-С3-С12-циклоалкила.
11. Соединение, выбранное из группы соединений с 2-509 по 2-516, показанных ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00001243
12. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции гепатита С, содержащая соединение по любому из пп.1-11 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
13. Способ ингибирования репликации РНК-содержащего вируса, включающий приведение указанного вируса в контакт с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-11, или их фармацевтически приемлемой солью.
14. Способ лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-11, или их фармацевтически приемлемой соли.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что РНК-содержащий вирус представляет собой вирус гепатита С.
16. Способ по п.14, дополнительно включающий стадию совместного введения одного или более агентов, выбранных из группы, состоящей из иммуномодулятора хозяина и противовирусного агента или их комбинации.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что иммуномодулятор хозяина выбран из группы, состоящей из интерферона альфа, пегилированного интерферона альфа, интерферона бета, интерферона гамма, консенсус интерферона, цитокина и вакцины.
18. Способ по п.16, отличающийся тем, что противовирусные агенты ингибируют репликацию ВГС за счет ингибирования клеточных функций хозяина, связанных с вирусной репликацией.
19. Способ по п.16, отличающийся тем, что противовирусные агенты ингибируют репликацию ВГС за счет направленного воздействия на белки вирусного генома.
20. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанный противовирусный агент представляет собой ингибитор вирусного белка ВГС, процесса репликации или их комбинации, при этом указанный белок или процесс репликации, на которые осуществляется нацеленное воздействие, выбраны из группы, состоящей из хеликазы, протеазы, полимеразы, металлопротеазы, NS4A, NS4B, NS5A, сборки, проникновения и внутреннего сайта связывания рибосомы (IRES).
21. Способ по п.14, дополнительно включающий стадию совместного введения агента или комбинации агентов, которые лечат или облегчают симптомы инфекции ВГС, выбранные из цирроза и воспаления печени.
22. Способ по п.14, дополнительно включающий стадию совместного введения одного или более агентов, которые лечат пациентов от заболевания, вызванного инфекцией гепатита В (ВГВ).
23. Способ по п.14, дополнительно включающий стадию совместного введения одного или более агентов, которые лечат пациентов от заболевания, вызванного инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
24. Фармацевтическая композиция по п.12, дополнительно содержащая агент, выбранный из интерферона, пегилированного интерферона, рибавирина, амантадина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора хеликазы ВГС или ингибитора внутреннего сайта связывания рибосомы.
25. Композиция по п.12, дополнительно содержащая ингибитор цитохром Р450-зависимой монооксигеназы или его фармацевтически приемлемую соль.
26. Композиция по п.25, отличающаяся тем, что ингибитор цитохром Р450-зависимой монооксигеназы представляет собой ритонавир.
27. Соединение по п.1, представленное формулой:
Figure 00001244

или его фармацевтически приемлемая соль.
28. Способ лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.27 или его фармацевтически приемлемой соли, причем РНК-содержащий вирус представляет собой вирус гепатита С.
29. Соединение по п.1, представленное формулой:
Figure 00001245

или его фармацевтически приемлемая соль.
30. Способ лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.29 или его фармацевтически приемлемой соли, причем РНК-содержащий вирус представляет собой вирус гепатита С.
31. Соединение по п.1, представленное формулой:
Figure 00001246

или его фармацевтически приемлемая соль.
32. Способ лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.31 или его фармацевтически приемлемой соли, причем РНК-содержащий вирус представляет собой вирус гепатита С.
33. Соединение по п.1, представленное формулой:
Figure 00001247

или его фармацевтически приемлемая соль.
34. Способ лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.33 или его фармацевтически приемлемой соли, причем РНК-содержащий вирус представляет собой вирус Гепатита С.
35. Соединение по п.1, представленное формулой:
Figure 00001248

или его фармацевтически приемлемая соль.
36. Способ лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.35, или его фармацевтически приемлемой соли, причем РНК-содержащий вирус представляет собой вирус Гепатита С.
37. Соединение по п.1, представленное формулой:
Figure 00001249

или его фармацевтически приемлемая соль.
38. Способ лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.37, или его фармацевтически приемлемой соли, причем РНК-содержащий вирус представляет собой вирус гепатита С.
RU2011135605/04A 2009-02-27 2010-03-01 Ингибиторы вируса гепатита с RU2544010C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15613109P 2009-02-27 2009-02-27
US61/156,131 2009-02-27
US15807109P 2009-03-06 2009-03-06
US61/158,071 2009-03-06
PCT/US2010/025741 WO2010099527A1 (en) 2009-02-27 2010-03-01 Hepatitis c virus inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011135605A RU2011135605A (ru) 2013-04-10
RU2544010C2 true RU2544010C2 (ru) 2015-03-10

Family

ID=42665963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011135605/04A RU2544010C2 (ru) 2009-02-27 2010-03-01 Ингибиторы вируса гепатита с

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP2400846B1 (ru)
JP (2) JP5628841B2 (ru)
KR (2) KR101411889B1 (ru)
CN (1) CN102427731B (ru)
AU (1) AU2010217797B2 (ru)
BR (1) BRPI1007836A2 (ru)
CA (1) CA2753382C (ru)
ES (1) ES2606717T3 (ru)
IL (1) IL214775A (ru)
MX (1) MX2011008982A (ru)
MY (1) MY160130A (ru)
NZ (1) NZ595280A (ru)
RU (1) RU2544010C2 (ru)
SG (2) SG10201400235PA (ru)
WO (1) WO2010099527A1 (ru)
ZA (1) ZA201106629B (ru)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010043721A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
GB0821913D0 (en) 2008-12-02 2009-01-07 Price & Co Antibacterial compounds
KR20110098779A (ko) * 2008-12-03 2011-09-01 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ5ａ의 억제제
EP2373172B1 (en) 2008-12-03 2013-07-17 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
CN102245604A (zh) 2008-12-23 2011-11-16 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
EP2389362B1 (en) 2009-01-21 2019-12-11 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI438200B (zh) * 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2419404B1 (en) 2009-04-15 2015-11-04 AbbVie Inc. Anti-viral compounds
TWI689305B (zh) * 2009-05-13 2020-04-01 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2763140A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
JP2012528194A (ja) * 2009-05-29 2012-11-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｃ型肝炎などの疾患を処置するための３つの整列型アリール部分で構成された抗菌性化合物
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
NZ591973A (en) 2009-06-11 2013-03-28 Abbott Lab Anti-viral compounds to treat hcv infection
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8354419B2 (en) 2009-07-16 2013-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2473056A4 (en) 2009-09-04 2013-02-13 Glaxosmithkline Llc CHEMICAL COMPOUNDS
WO2011035941A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
UA108211C2 (ru) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензимидазолимидазольные производные
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110274648A1 (en) * 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2784748A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
CN104530079B (zh) * 2009-12-18 2017-10-20 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
MX2012010252A (es) * 2010-03-04 2013-02-01 Enanta Pharm Inc Agentes farmaceuticos en combinacion como inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c (hcv).
TW201141857A (en) * 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2550267A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2550262A1 (en) * 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP3133059A1 (en) 2010-04-19 2017-02-22 Oryzon Genomics, S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
EP2575866A4 (en) * 2010-05-24 2013-10-16 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
CA2800530A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
ES2803556T3 (es) 2010-06-01 2021-01-27 Summit Oxford Ltd Compuestos para el tratamiento de enfermedades asociadas a clostridium difficile
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
PL2585467T3 (pl) 2010-06-24 2016-09-30 PIRAZOLO[1,5-A]PIRYMIDYNY i –TRIAZYNY JAKO ŚRODKI ANTYWIRUSOWE
WO2012006060A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2011276526A1 (en) 2010-06-28 2013-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
WO2012013728A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
GB2482501A (en) * 2010-08-04 2012-02-08 Summit Corp Plc Novel compounds for use in the treatment of Clostridium Difficile and associated diseases
EP2606041A2 (en) 2010-08-17 2013-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
CA2812608C (en) 2010-10-06 2020-07-14 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
AU2014203655B2 (en) * 2010-10-13 2016-07-07 Abbvie Ireland Unlimited Company Anti-viral compounds
KR20190140486A (ko) 2010-11-17 2019-12-19 길리애드 파마셋 엘엘씨 항바이러스 화합물
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
MX2013006951A (es) * 2010-12-16 2013-10-03 Abbvie Inc Compuestos antivirales.
WO2012087976A2 (en) * 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP3981395A1 (en) 2011-02-08 2022-04-13 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
EP2709455A4 (en) 2011-05-18 2014-11-05 Enanta Pharm Inc PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 5-AZASPIRO [2.4] HEPTANE-6-CARBOXYLIC ACID AND ITS DERIVATIVES
CA2841906A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Shionogi & Co., Ltd. Azabenzimidazole derivative having ampk-activating activity
AR087345A1 (es) 2011-07-26 2014-03-19 Vertex Pharma Metodos para la preparacion de compuestos de tiofeno
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
WO2013021344A1 (en) 2011-08-08 2013-02-14 Lupin Limited Imidazole derivatives as antiviral agents
CN106166160A (zh) 2011-09-16 2016-11-30 吉利德制药有限责任公司 用于治疗hcv的组合物
JP6046154B2 (ja) 2011-10-20 2016-12-14 オリソン ヘノミクス エセ． アー． Ｌｓｄ１阻害剤としての（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物
AU2012324803B9 (en) 2011-10-20 2017-08-24 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as LSD1 inhibitors
PT3431477T (pt) 2011-11-16 2020-12-15 Gilead Pharmasset Llc Imidazolilimidazolos condensados como compostos antivirais
JP6122868B2 (ja) 2011-12-22 2017-04-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
AU2012360905B2 (en) 2011-12-28 2017-04-27 Janssen Sciences Ireland Uc Hetero-bicyclic derivatives as HCV inhibitors
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2814322A4 (en) * 2012-02-13 2015-09-23 Presidio Pharmaceuticals Inc SOLID FORMS COMPRISING HCV NS5A INHIBITORS, ASSOCIATED COMPOSITIONS AND USES THEREOF
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
SG10201610166VA (en) 2012-04-17 2017-01-27 Gilead Sciences Inc Compounds and methods for antiviral treatment
US20130309196A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
TWI610916B (zh) * 2012-08-03 2018-01-11 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用
EP2746262A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds for combating phytopathogenic fungi
EP2746278A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
EP2746274A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole compounds
CN106632107A (zh) 2012-12-19 2017-05-10 巴斯夫欧洲公司 取代[1,2,4]三唑及其作为杀真菌剂的用途
EP2746277A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Fungicidal imidazolyl and triazolyl compounds
EP2935224A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 Basf Se New substituted triazoles and imidazoles and their use as fungicides
US20150329501A1 (en) 2012-12-19 2015-11-19 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole compounds and their use as fungicides
EP2746263A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Alpha-substituted triazoles and imidazoles
EP2745691A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Substituted imidazole compounds and their use as fungicides
US20140212491A1 (en) 2013-01-31 2014-07-31 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
JP2016527232A (ja) 2013-07-17 2016-09-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｃｖの治療に使用するためのビフェニル誘導体を含む組み合わせ
EP4005560A1 (en) 2013-08-27 2022-06-01 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
KR101561964B1 (ko) 2013-11-15 2015-10-20 한국과학기술연구원 옥사졸리디논 화합물 및 이를 포함하는 c형 간염 예방 또는 치료용 약학 조성물
MY186311A (en) 2013-12-20 2021-07-08 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
HUE049600T2 (hu) 2014-07-03 2020-10-28 Univ Texas GLS1 inhibitorok betegségek kezelésére
WO2016004413A2 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 Board Of Regents, University Of Texas System Gls1 inhibitors for treating disease
WO2016089814A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated analogues of daclatasvir
ES2794868T3 (es) 2015-06-30 2020-11-19 Univ Texas Inhibidores de GLS1 para el tratamiento de enfermedades
US10617675B2 (en) 2015-08-06 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RU2018124266A (ru) 2015-12-22 2020-01-23 Боард Оф Реджентс, Де Юниверсити Оф Техас Систем Солевые формы и полиморфы (R)-1-(4-(6-(2-(4-(3,3-дифторциклобутокси)-6-метилпиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)-2- фторбутил) -N-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
CN108794454B (zh) * 2017-04-27 2023-08-15 广东东阳光药业股份有限公司 一种咪唑环化合物的制备方法
US10722487B2 (en) 2017-10-18 2020-07-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Glutaminase inhibitor therapy
PL3752501T3 (pl) 2018-02-13 2023-08-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory pd-1/pd-l1
EP3781556A1 (en) 2018-04-19 2021-02-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
CN114835691A (zh) * 2021-02-01 2022-08-02 江苏天士力帝益药业有限公司 一种苯并咪唑衍生物及其用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA78591C2 (en) * 2002-08-17 2007-04-10 Sanofi Aventis Deutschland INDOLE OR BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE AS SUBSTANCES MODULATING IkB KINASE

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT727419E (pt) 1992-12-29 2002-08-30 Abbott Lab Compostos intermediarios para a preparacao de inibidores da protease retroviral
US5497763A (en) 1993-05-21 1996-03-12 Aradigm Corporation Disposable package for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
US5508269A (en) 1994-10-19 1996-04-16 Pathogenesis Corporation Aminoglycoside formulation for aerosolization
US6083922A (en) 1996-04-02 2000-07-04 Pathogenesis, Corp. Method and a tobramycin aerosol formulation for treatment prevention and containment of tuberculosis
US5767068A (en) 1997-02-13 1998-06-16 Pathogenesis Corporation Pure biologically active colistin, its components and a colistin formulation for treatment of pulmonary infections
IL141438A0 (en) 2000-02-23 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Method of increasing the bioavailability and tissue penetration of azithromycin
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
AU2003264038A1 (en) 2002-08-12 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication
WO2004054586A1 (en) 2002-12-16 2004-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a combination containing a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (nnrti) with an inhibitor of cytochrome p450, such as protease inhibitors
NZ548074A (en) * 2003-12-22 2010-08-27 Gerhard Puerstinger Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
GB0501964D0 (en) 2005-01-31 2005-03-09 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
US8143288B2 (en) * 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US8008303B2 (en) 2005-09-16 2011-08-30 Astrazeneca Ab Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis C
BRPI0619730A2 (pt) 2005-12-12 2011-10-11 Genelabs Tech Inc compostos antivirais de n-(anel aromático de 5 membros)-amido
WO2007070556A2 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
WO2007082554A1 (en) 2006-01-23 2007-07-26 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Modulators of hcv replication
GB0608899D0 (en) * 2006-05-05 2006-06-14 Leuven K U Res & Dev Novel viral replication inhibitors
WO2008021851A2 (en) 2006-08-09 2008-02-21 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds as antagonists or inverse agonists for opioid receptors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) * 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008048589A2 (en) 2006-10-13 2008-04-24 Xtl Biopharmaceuticals Ltd Compounds and methods for treatment of hcv
WO2008070447A2 (en) 2006-11-21 2008-06-12 Smithkline Beecham Corporation Anti-viral compounds
EP2099778A2 (en) 2006-11-21 2009-09-16 Smithkline Beecham Corporation Amido anti-viral compounds
US7741347B2 (en) 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20090317360A1 (en) 2007-06-12 2009-12-24 Genelabs Technologies, Inc. Anti-viral inhibitors and methods of use
US20090004140A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Yao-Ling Qiu 4-substituted pyrrolidine as anti-infectives
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
WO2009034390A1 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Arrow Therapeutics Limited Heterocyclic derivatives and their use in treating hepatitis c
KR20100123717A (ko) 2008-02-12 2010-11-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ｃ형 간염 바이러스 억제제로서의 헤테로시클릭 유도체
JP5314053B2 (ja) 2008-02-12 2013-10-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ES2391600T3 (es) 2008-02-13 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Imidazoli bifenil imidazoles como inhibidores del virus de la hepatitis C
EP2373172B1 (en) * 2008-12-03 2013-07-17 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
KR20110098779A (ko) * 2008-12-03 2011-09-01 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ5ａ의 억제제
TWI438200B (zh) * 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
UA108211C2 (ru) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензимидазолимидазольные производные

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA78591C2 (en) * 2002-08-17 2007-04-10 Sanofi Aventis Deutschland INDOLE OR BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE AS SUBSTANCES MODULATING IkB KINASE

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TELLINGHUISEN T L , et al, ";Structure of the Zinc-Binding Domain of an Essential Replicase Component of Hepatitis C Virus Reveals a Novel Fold";, Neture Letters, vol.435, 2005, p.p.374-479. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110120976A (ko) 2011-11-04
JP2014205694A (ja) 2014-10-30
NZ595280A (en) 2013-11-29
WO2010099527A1 (en) 2010-09-02
AU2010217797A1 (en) 2011-10-06
ZA201106629B (en) 2015-06-24
CN102427731A (zh) 2012-04-25
EP2400846B1 (en) 2016-10-05
BRPI1007836A2 (pt) 2015-09-01
MY160130A (en) 2017-02-28
ES2606717T3 (es) 2017-03-27
RU2011135605A (ru) 2013-04-10
EP2400846A4 (en) 2012-10-03
EP2400846A1 (en) 2012-01-04
IL214775A (en) 2014-09-30
CN102427731B (zh) 2015-05-13
CA2753382C (en) 2014-12-23
KR101411889B1 (ko) 2014-06-27
JP5628841B2 (ja) 2014-11-19
CA2753382A1 (en) 2010-09-02
SG174146A1 (en) 2011-10-28
IL214775A0 (en) 2011-11-30
MX2011008982A (es) 2011-09-15
KR20130130875A (ko) 2013-12-02
SG10201400235PA (en) 2014-07-30
AU2010217797B2 (en) 2014-02-20
JP2012519185A (ja) 2012-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2544010C2 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
US10017499B2 (en) Benzimidazole derivatives
US8815928B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors
US8221737B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors
US8101643B2 (en) Benzimidazole derivatives
US8759332B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors
US8609648B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors
US9156818B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors
US8507522B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors
US20110142798A1 (en) Hepatitis c virus inhibitors
EP2575819A1 (en) Hepatitis c virus inhibitors
US20140308243A1 (en) Hepatitis c virus inhibitors
US10752611B2 (en) Benzimidazole derivatives
AU2013204195B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200302