MX2013006951A - Compuestos antivirales. - Google Patents

Compuestos antivirales.

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MX2013006951A
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John K Pratt
Douglas K Hutchinson
Allan C Krueger
William A Carroll
Warren M Kati
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Abbvie Inc
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Abstract

Se describen compuestos efectivos para inhibir la replicación del virus de la Hepatitis C ("VHC"). Esta invención también se refiere a procedimientos para elaborar dichos compuestos, a composiciones que comprenden dichos compuestos, y a métodos para utilizar dichos compuestos para tratar infección por VHC.

Description

COMPUESTOS ANTI VIRALES Esta solicitud incorpora para referencia el contenido completo de la Publicación de Solicitud de Patente E.U.A. No. 2010/0317568, Publicación de Solicitud de Patente E.U.A. No. 2011/0092415, Publicación de Solicitud de Patente E.U.A. No. 2011/0207699, Solicitud de Patente E.U.A. No. 13/100,827 presentada el 4 de mayo de 2011, y Solicitud Provisional E.U.A. No. 61/446,800 presentada el 25 de febrero de 2011.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos efectivos para inhibir la replicación del Virus de Hepatitis C ("VHC"). La presente invención también se refiere a composiciones que comprenden dichos compuestos y a métodos para utilizar estos compuestos para tratar infección por VHC.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION VHC es un virus de ARN que pertenece al género Hepacivirus en la familia Flaviviridae. El virión de VHC con envoltura contiene un genoma de ARN de cadena positiva que codifica para todas las proteínas específicas de virus conocidas en un marco de lectura abierto, ininterrumpido, individual. El marco de lectura abierto comprende aproximadamente 9,500 nucleótidos y codifica para una poliproteína grande individual de aproximadamente 3,000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteína de núcleo, proteínas de envoltura E1 y E2, una proteína p7 unida a membrana, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B.
La infección por VHC está asociada con patología hepática progresiva, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular. La hepatitis C crónica puede ser tratada con peg-interferón-alfa en combinación con ribavirina. Aún permanecen limitaciones sustanciales para la eficacia y tolerabilidad ya que muchos usuarios padecen de efectos secundarios, y la eliminación viral del cuerpo con frecuencia es inadecuada. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos fármacos para tratar infección por VHC.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención presenta compuestos de las Fórmulas I, lA, IB, le, ID, ?, 'F O Ig, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos y sales pueden inhibir la replicación de VHC y por lo tanto son útiles para tratar la infección por VHC.
La presente invención también presenta composiciones que comprenden los compuestos o sales de la presente invención. Las composiciones también pueden incluir agentes terapéuticos adicionales, tales como inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de polimerasa de VHC , inhibidores de proteasa de VHC , inhibidores de NS5A de VH C , inhibidores de CD81 , inhibidores de ciclofilina , o in hibidores del sitio de entrada a ribosoma interno (I RES) .
La presente invención también presenta métodos para utilizar los compuestos o sales de la presente invención para inhibi r la replicación de VHC. Los métodos comprenden poner en contacto células infectadas con el virus VHC con un compuesto o sal de la presente invención , con lo cual se inhibe la replicación del virus VHC en las células.
Además, la presente invención presenta métodos para utilizar los compuestos o sales de la presente invención , o composiciones q ue los comprenden , para tratar infección por VHC . Los métodos comprenden administrar un compuesto o sal de la presente invención , o una composición farmacéutica q ue comprenda dichos compuestos, a u n paciente en necesidad de lo mismo, con lo cual se reduce el nivel en sangre o tejido de virus VHC en el paciente.
La presente invención también presenta el uso de los compuestos o sales de la presente invención para la fabricación de med icamentos para el tratamiento de infección por VH C .
Asimismo, la presente invención presenta procedimientos para elaborar los compuestos o sales de la invención .
Otras características, objetivos , y ventajas de la presente invención son evidentes en la siguiente descripción detallada . Sin embargo , se debe entender que la descripción detallada , au nque indica modalidades preferidas de la invención, éstas se brindan a manera de ilustración solamente, no de limitación. Varios cambios y modificaciones dentro del alcance de la invención se harán evidentes a los expertos en la técnica a partir de la descripción detallada.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención incluye compuestos que tienen la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, I en la cual: X es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de CS-C8, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF; Li y L2 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de enlace; o alquileno de C -C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL¡ L3 es enlace o -Ls-K-Ls'-, en el cual K se selecciona a partir de enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(RB')-, O -N(RB)S(0)N(RB')-; A y B son cada uno de manera independiente carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA; D es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es carbociclo de C3-Ci2 o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o J es -SF5; o D es hidrógeno o RA¡ Y se selecciona a partir de -?'-?^ R2)N(R5)-T-R0, -T'-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -LK-T-RD( o -LK-E; R y R2 son cada uno de manera independiente Rc, y s es RB¡ o Ri es Rc, y R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3, R4, Re, y R7 son cada uno de manera independiente Rc; o R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc. y 4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Z se selecciona a partir de -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -T'-CÍR^ UMR^R^-T-RD, -LK-T-RD, O -LK-E; R8 y R9 son cada uno de manera independiente Rc, y R12 es RB; o R8 es Rc, y Rg y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R10, R11, R13, y 1 son cada uno de manera independiente Rc! o R10 y R13 son cada uno de manera independiente Rc- y R11 y R14. tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; T y T se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace, -Ls-, -Ls-M-Ls'-, o -Ls- -Ls'-M'-Ls"-, en los cuales M y M' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(RB')-, -N(RB)S(0)N(RB')-, carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y en los cuales dicho carbociclo de C3-C 2 y heterociclo de 3 a 12 miembros están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más RA; ?_? se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace, -Ls-N(RB)C(0)-LS'- o -LS-C(0)N(RB)-LS'-; o alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; o carbociclo de C3-C 2 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA; E se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de carbociclo de C3-C 2 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA; RD se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno o RA; RA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -I_S-RE> en los cuales dos RA adyacentes, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos y cualesquiera átomos entre los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo; RB y RB' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; o alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RB o RB' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; Re se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rc de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-Ce, halogenoalquilo de C^-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs"), -N(Rs)C(0)Rs', g -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs\ -S02N(RsRs').
-N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs> -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs' , -OC(0)N(RsRs') , -N(Rs)S(0)-Rs', -S(0)N(RsRs'), -P(0)(ORs)2, o -0(0)^5)0(0)^5"; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6) halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs, o -N(RsRs'); RF se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de d-C^o, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-C10, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos que se seleccionan a partir de O, S o N y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL¡ o -(RX-RY)Q-(RX-RY'), en el cual Q es 0, 1, 2, 3 o 4, y cada Rx es de manera independiente O, S o N(RB), en el cual cada RY es de manera independiente alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6 cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano, y en el cual cada RY' es de manera independiente alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6 cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; RL se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -O-Rs, -S-Rs, -C(0)RS, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RSRS'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs') o -N(Rs)C(0)Rs'; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C-\-Ce, alquenilo de C2-C6> alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de CrC6, halogenoalquenilo de C2-G6 o halogenoalquinilo de C2-C6; en los cuales dos RL adyacentes, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos y cualesquiera átomos entre los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo; Ls, l_s' y Ls" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de Ci-Ce, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; y Rs. Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, -O-alquilo de -0-alquilen(C1-C6)-0-alquilo de ?,-?ß, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rs, Rs' o Rs' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C1-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
A y B de preferencia se seleccionan de manera independiente a partir de carbociclo de C5-C6 (por ejemplo, fenilo), heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridinilo o tiazolilo), o biciclos de 8 a 12 miembros tales como en los cuales se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2, Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, Z3 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, Z4 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2, y ,, W2, W3, W4, W5 y W6 se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de CH o N. A y B cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
De manera más preferida, A se selecciona a partir de B se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o j| I — | , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; en los cuales ? , Z2, Z3, Z4, W,, W2, W3, W4, W5, W6 son como se definieron anteriormente. De preferencia, Z3 es N y Z es NH. Por ejemplo. A se puede seleccionar a partir de fenilo (p. ej., ,— <{ ¾ ), piridinilo (p. ej., { ' — ¾), tiazolilo (por sustituido con uno o más RA; y B se puede seleccionar a partir de ^), plo RA.
De manera bastante preferida , tanto A como B son fenilo (por ejemplo, tanto A como B son - ? ) . También de manera muy te está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
De preferencia D se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia D también se puede seleccionar a partir de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6 (por ejemplo, fenilo), heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo), o biciclos de 6 a 12 miembros (por ejemplo, indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, be nzo[d] tiazolilo, indazolilo, benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo), y está sustituido con uno o más RM, en el cual R es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE- También de preferencia, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM, en el cual RM es como se definió anteriormente. De manera bastante preferida, D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más RN también pueden ser de preferencia halógeno tal como F.
D también es de preferencia piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA- De manera más preferida D es pirid inilo, pirimidinilo, o tiazolilo, y está sustituido con uno o más RM. De manera bastante preferida , D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hid rógeno . Uno o más RN también de preferencia pueden ser halógeno tal como F . D también de preferencia es indanilo, 4,5 ,6,7-tetrahidrobenzo[d]t¡azolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con u no o más RA. De manera más preferida D es indanilo, 4,5,6,7-tetrah idrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1 , 3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más RM. De manera bastante preferida , D es y está opcionalmente sustituido con uno o más RM- De preferencia , RM es halógeno, hid roxi , mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo , fosfonoxi , fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C-|-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de ?^?ß, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera más preferida, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. De manera bastante preferida, RM es alquilo de Ci-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También de preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciarlo; o RM es -LS-RE, en el cual LS es un enlace o alquileno de Ci-Ce, y RE es -N(RsRs'), -0-RS, -C(0)RS, -C(0)ORS, -C(0)N(RSRS')> -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, -SRS> o -P(0)(ORs)2, en los cuales Rs y Rs' se pueden seleccionar, por ejemplo, cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de (1) hidrógeno o (2) alquilo de Ci-Ce opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógenos, hidroxi, -O-alquilo de Ci-Ce o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustítuyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o R es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustítuyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C-i-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- De manera más preferida, R es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustítuyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También de preferencia RM es -I_S-RE en el cual LS es un enlace y RE es -N(RsRs'), -0-Rs, -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs\ -S02RS, o -SRS. Por ejemplo en casos en los que Ls es un enlace, RE es -N(alquil(C1-C6))2 (por ejemplo, -NMe2); -N(alquilen(Ci-C6)-0-alquil(C -C6))2 (por ejemplo -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquil(Ci-C6)(alquilen(C1-C6)-0-alquilo de Ci-C6) (por ejemplo -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-alquilo de CrC6 (por ejemplo, -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-ter-butilo, -O-n-hexilo); -O-halogenoalquilo de d-d (por ejemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquilen(Ci-C6)-p¡peridina (por ejemplo, -0-CH2CH2-1 -piperidilo); -N(alquil(d-Ce))C(0)0-alquilo de d-d (por ejemplo, -N(CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2), -N(alquil(C1-C6))-S02-alqu¡lo de d-C6 (por ejemplo, -N(CH3)S02CH3); -S02-alquilo de d-d (por ejemplo, -S02Me); -S02-halogenoalquilo de C ?-?ß (por ejemplo, -S02CF3)¡ o -S-halogenoalquilo de d-C6 (por ejemplo, SCF3). También de preferencia RM es -LS-RE en el cual Ls es alquileno de C1-C6 (por ejemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -0-Rs, -C(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', o -P(0)(ORs)2. Por ejemplo RM es -alquilen(d-d)-O-Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquilen(d-d)-C(0)ORs (por ejemplo, -C(CH3)2-C(0)OMe); -alquilen(d-C6)-N(Rs)C(0)ORs' (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); o -alquilen(d-d)-P(0)(ORs)2 (por ejemplo, -CH2-P(0)(OEt)2). También de manera más preferida RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-d, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de d-d. halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs') - Por ejemplo RM es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, 2 ,2-d icloro-1 -metilcicloprop-1 -ilo, ciclohexilo) , fenilo , heterociclilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo, 1 , 1 -dióxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, 4-metox¡carbonilpiperazin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo , 4-metilpiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo , 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, tetrahidropiran-4-ilo, pirid in ilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo) . De manera bastante preferida , RM es alquilo de ? t-?ß el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes q ue se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino o carboxi (por ejemplo, ter-butilo , C F3) .
De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6 , heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia , J está sustituido con u n carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en el cual dicho carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independ iente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto , amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, alqu ilo de C i -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de 0·,-06, halogenoalq uenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'). y J también puede estar opcionalmente sustituido con u no o más RA- También de preferencia , D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia, J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto , amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono , tioxo, formilo, ciano , alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C6 , halogenoalquilo de C i -Ce, halogenoalquen ilo de C2-C6 , halogenoalqui nilo de C2-C6, C(0)ORs o -N (RsRs') - También de preferencia , D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustitu ido con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 1 2 miembros (por ejemplo, un biciclo de 7 a 1 2 miembros fusionado, con estructura en puente o espiro que comprende un átomo de anillo de nitrógeno a través del cual J está un ido covalentemente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida , D es fenilo y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con u no o más RA, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera i ndepend iente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs') De manera bastante preferida, D es en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Cs, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- También de preferencia, D es en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de (- -06, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de ?^?ß, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También de preferencia, D es y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs') X de preferencia es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. X también puede ser cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual dos RA adyacentes en X, tomados ju nto con los átomos de anillo a los cuales éstos están u nidos, forman opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros . De manera más preferida , X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, en los cuales dos RA adyacentes en X, tomados ju nto con los átomos de anillo a los cuales éstos están unidos, forman opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros.
Los ejemplos no limitativos de X preferido i ncluyen los siguientes anillos ciclopropilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF: ? Como se muestra, la estereoquímica relativa en cualquiera de las posiciones del anillo ciclopropilo anterior puede ser o bien cis o trans. Las estereoqu ímicas de los sustituyentes opcionales RA o RF en cualqu iera de las posiciones del ciclopropilo pueden variar con relación a cualquier sustituyente en cualqu ier otra posición en el anillo ciclopropilo. Dependiendo de los sustituyentes pa rticu lares unidos al ciclopropi lo, la estereoq u ímica en cualqu ier ca rbono puede ser o bien (R) o (S) .
Los ejemplos no limitativos de X preferido incluyen los siguientes anillos ciclopentilo o ciclopenten ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con u no o más RA o RF: Como se muestra, la estereoquímica relativa en cualquiera de las posiciones del anillo ciclopentilo anterior puede ser o bien cis o trans. Las estereoquímicas de los sustituyentes opcionales RA o RF en cualquiera de las posiciones del ciclopentilo o ciclopentenilo pueden variar con relación a cualquier sustituyente en cualquier otra posición en el anillo ciclopropilo. Dependiendo de los sustituyentes particulares unidos al ciclopentilo o ciclopentenilo, la estereoquímica en cualquier carbono puede ser o bien (R) o (S).
De preferencia, RF es alquilo de d-C^o, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-C 0, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos que se seleccionan a partir de O, S o N y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. También de preferencia, RF es alquilo de CT-C-IO, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-C10, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2, 3, 4 o 5 O y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. También de preferencia, RF es -(RX-RY)Q-(RX-RY'), en el cual Q es 0, 1, 2, 3 o 4; cada RX es de manera independiente O, S o N(RB); cada RY es de manera independiente alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6 cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfpno, tioxo, formilo o ciano; y cada RY' es de manera independiente alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6 cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. De preferencia, cada RX es O. De manera más preferida, X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, cada RF se selecciona de manera independiente a partir de alquilo de Ci-C^0, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-C10, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2 o 3 O y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o cíano. También de preferencia, X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, cada RF se selecciona de manera independiente a partir de -(O-alquile^d-Ce^críO-alquilo de d-Ce), en el cual Q de preferencia es 0, 1, 2 o 3.
L y l_2 de preferencia son de manera independiente enlace o alquileno de Ci-Ce, L3 de preferencia se selecciona a partir de enlace, alquileno de C^-Ce o -C(O)-, y L L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De manera más preferida, Lu L2 y L3 son cada uno de manera independiente un enlace o alquileno de C^-Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-), y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De manera bastante preferida, L2 y l_3 son cada uno un enlace.
Y de preferencia se selecciona a partir de -LS-CÍRTR^NÍRSJ-T-RD, -l_s-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-C(R1 R2)N(R5)-T-RD, -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD) -NÍRE CÍC C^RZJNÍRSJ-T-RD, -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -C(0)N(RB)C(R1R2)N(R5)-T-RD, -C(0)N(RB)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -N(RB)C(0)-LS-E, o -C(0)N(RB)-LS-E. G es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal como . y opcionalmente está sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo). E de preferencia es un biciclo de 7 a 12 miembros (tal como en el cual U se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -(CH2)- o -(NH)-; V y Z20 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de alquileno de CTC, alquenileno de C2-C4 o alquinileno de C2-C4, en el cual por lo menos un átomo de carbono de manera independiente puede estar opcionalmente reemplazado con O, S o N), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, R, es Rc, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, o el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de Ci-Ce (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, alilo)); y R3 y 6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de C^Ce (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, a I i lo)) .
Y también se puede seleccionar a partir de - -C^R N RSJ-C^C -LY'-M'-RD, -M-C^R^NÍRSJ-LY'-M'-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY'-M'-RDI -LS-C(R1R2)N(R5)-LY'-M'-RD, -M-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-M'-RD, -M-C(R3R4)C(R6R7)-LY'-M'-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-M,-Rd, o -Ls-C(R3R4)C(R6R7)-LY'-l\/r-RD, en los cuales M de preferencia es enlace, -C(0)N(RB)- o -N(RB)C(0)-, M' de preferencia es enlace, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S(0)- O -N(RB)S(0)2-, y LY' de preferencia es alquileno de Ci-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RL. ?_?' es l_s'. LY' por ejemplo, es un alquileno de C^-C6 tal sin limitarse a fenilo, -SMe, o metoxi. Cualquier estereoquímica en un carbono dentro del grupo LY' puede ser cualquiera de (R) o (S). De manera más preferida, R-i es Re, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o un biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más hidroxi); y R3 y R6 son cada uno de manera independiente Re, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual opcionalmente está sustituido con uno o más RA.
También de preferencia, Y se selecciona a partir de -N(RB)CO-C(RIR2)N(R5)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -N(RB)CO-C^RJWRSJ-CÍOKY'-NKRBJCÍOJ-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -NÍRBJCO-C^R NÍRSJ-C^-LY'-NÍRBRB^-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY,-0-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LV'-RD, -NÍRBJCO-CÍR^^NÍRSJ-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RDI -LS-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY,-N(RB)S(0)2-RD, N(RBRB')-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY'-0-RD, -LS-CÍR^JJ ÍRS)-C(0)-LY'-RD, -LS-CÍR^ZJNÍRSJ-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD) -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY,-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-0-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-RD, -N(RB)CO- C(R3R4)C(R6 7)- D, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-0-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-RDI o -LS-C(R3R4)C(R6R7)-RD, en los cuales LY' de preferencia es alquileno de C -C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RL. RL puede ser RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más y R3 y R6 pueden ser cada uno de manera independiente RC, y R y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejem ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De manera bastante preferida, Y se selecciona a partir de -N(RB")CO-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY-N(RB")C(0)-LS-RE O -C( IR2)N(RS)-C(0)-LY-N(RB")C(0)-LS-RE, o Y es -G-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY-N(RB")C(0)-LS-RE, en los cuales LY es alquileno de CrC6 opcionalmente sustituido con uno o más RL, y RB" es cada uno de manera independiente RB. RB" y Ri son cada uno de preferencia hidrógeno o alquilo de Ci-C6) y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, o cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de C^Ce (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, a I i lo) ) . LY es cada uno de manera independiente Ls. De preferencia, LY es alquileno de C^Ce sustituido con uno o más RL tal como un carbociclo de C3-C6 heterociclo de 3 a 6 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera bastante preferida, LY es un alquileno de (- -06 tal como, pero sin limitarse a, , (la estereoquímica en un carbono dentro del grupo LY puede ser ya sea ( ) o (S)), ?_? de manera independiente está opcionaimente sustituido con uno o más RL (por ejemplo, uno o más fenilo o metoxi), G es de preferencia Ls es un enlace; y RE es metoxi.
Los ejemplos no limitativos de Y preferido incluyen: o , en los cuales T y RD son como se definieron en la presente solicitud. T, por ejemplo, puede ser -Ls-M-Ls'-M'-Ls"- en el cual Ls es un enlace; M es C(O); l_s' es alquileno de d-C6 tal como, pero sin limitarse a, en el cual Ls' está opcionalmente sustituido con uno o más RL; RL es un sustituyente tal como, pero sin limitarse a fenilo o metoxi; M' es -NHC(O)- o -NMeC(O)-; y Ls" es un enlace. Cualquier estereoquímica en un carbono dentro del grupo Ls' puede ser ya sea (R) o (S). RD, por ejemplo es metoxi. T-RD incluye, pero no se limita . puede incluir ciertas configuraciones estereoquímicas; por lo tanto T-RD incluye, pero no se limita a: Los ejemplos no limitativos de Y preferido también incluyen : ? de preferencia se selecciona a partir de -Ls-C(R8RS)N(R12)-T-RD) -LS-C(RioRii)C(Ri3R14)-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RÚ, -G-C(R10Rii)C(R13Ri4)-T-RD, -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -NÍRBÍCÍOJCÍR^RUJCÍR^R^J-T-RD, -C(0)N(RB)C(R8R9)N(R12)-T-RDL -CÍOJNÍRBJCÍR^RUJCÍR^R^J-T-RD, -N(RB)C(0)-LS-E, O -C(0)N(RB)-LS-E. G es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo). E de preferencia es un biciclo de 8 a 12 miembros (tal como , en el cual U se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -(CH2)- o -(NH)-; y V y Z20 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de alquileno de C1-C4, alquenileno de C2-C4 o alquinileno de C2-C4, en el cual por lo menos un átomo de carbono de manera independiente está opcionalmente reemplazado con O, S o N), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, R8 es Re, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de Ci-Ce (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, a I i lo) ) ; y R 0 y R13 son cada uno de manera independiente Re, y R y R14, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de C^Ce (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, alilo)).
Z también se puede seleccionar a partir de - -C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-M'-RD, -M-C(R8R9)N(R12)-LY'-M'-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-M'-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-LY'-M'-RD, - -C(R10RI1)C(R13 I4)-C(O)-LY'-M,-RDI - -CÍR^RUJCÍR^R^J-LY'-M'-RD, ;-LS-C(R1ORII)C(R13R14)-C(0)-LY,-M,-RDI O -Ls-C(R10Rii)C(R13Ri4)-LY'-M'-RD, en los cuales M de preferencia es enlace, -C(0)N(RB)- o -N(RB)C(0)-, M' de preferencia es enlace, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S(0)- O -N(RB)S(0)2-, y LY' de preferencia es alquileno de C^-Ce el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. I_Y' es cada uno de manera independiente Ls- LY', por ejemplo, es un alquileno de ?^?ß tal como, pero sin limitarse a, y el RL opcional es un sustituyente tal como, pero sin limitarse a fenilo, -SMe, o metoxi. Cualquier estereoquímica en un carbono dentro del grupo LY' puede ser ya sea (R) o (S). De manera más preferida, RB es Rc, y Rg y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más hidroxi); y R-|0 y R13 son cada uno de manera independiente Rc, y n y R1 , tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, o el cual esta opcionalmente sustituido con uno o más RA.
También de preferencia, Z se selecciona a partir de -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -N(RB)CO-C(ReRo)N(Ria)-C(0)-LY,-N(RB)C(0)-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -NÍRBjCO-CÍReRgJNíRiaJ-CíOJ-LY'-NÍRBRB")-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-0-RD, -N(RB)CO- C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-0-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13RI4)-C(O)-LY,-N(RB)C(O)O-RDI -N(RB)CO-C(R1ORII)C(R13RI4)-C(0)-LY,-N(RB)C(0)-RD, -N(RB)CO-C(R1OR1I)C(R13R14)-C(0)-LY,-N(RB)S(0)2-RD, -N(RB)CO-C(R10RII)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -NÍRBJCO-CÍRIO UJCÍR^RI -CÍOJ-I -O-RD, -N(RB)CO- C(R10Ri1)C(R13Ri4)-C(O)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-RD, -LS-C(R1ORII)C(R13RI4)-C(0)-LY,-N(RB)C(0)0-RD, -LS-CÍR^RI CÍR^R^J-CÍOJ-LY'-NÍRBJCÍOJ-RD, -LS-C(R1ORII)C(R13RI4)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -LS-CÍRIORI CÍR^R^J-CÍOJ-LY'-NÍRBRB'Í- D, -Ls-C(R10Rii)C(R13Ri4)-C(0)-Ly'-0-RD, -LS-CÍR^RI CÍR^R^Í-CÍOJ-LY'-RD, O -LS-C(RIORII)C(R13R14)-Rd, en los cuales LY' de preferencia es alquileno de Ci-Ce el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. R8 puede ser RC> y g y Ri2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y Río y R13 pueden ser cada uno de manera independiente Re, y R y R14, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. manera bastante preferida, Z se selecciona a partir de -N(RB")CO-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY-N(RB")C(0)-LS-RE o -C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY-N(RB")C(0)-LS-RE, o Z es -G-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY-N(RB")C(0)-LS-RE, en el cual LY es alquileno de C^Ce opcionalmente sustituido con uno o más RL, y RB" es cada uno de manera independiente RB. RB" y R8 son cada uno de preferencia hidrógeno o alquilo de Ci-Ce, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a idroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, al i lo)) . LY es cada uno de manera independiente Ls. De preferencia, LY es alquileno de d-Ce sustituido con uno o más RL tal como un carbociclo de C3-C6 heterociclo de 3 a 6 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C1-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera bastante preferida, LY es un alquileno de C-|-C6 tal como, pero sin limitarse estereoquímica en un carbono dentro del grupo LY puede ser ya sea (R) o (S)); LY está opcionalmente sustituido con uno o más RL (por ejemplo, uno o más fenilo o metoxi); G de preferencia es RB" es hidrógeno; -C(R8R9)N(R12)- es ; l_s es un enlace; y RE es metoxi.
Los ejemplos no limitativos de Z preferido incluyen: o en los cuales T y RD son como se definieron en la presente solicitud. T, por ejemplo, puede ser -Ls-M-Ls'-M'-Ls"- en el cual l_s es un enlace; M es C(O); Ls' es alquileno de Ci-C6 tal como, pero sin limitarse a, , o , en el cual Ls' está opcionalmente sustituido con uno o más RL; el RL opcional es un sustituyente tal como, pero sin limitarse a fenilo o metoxi; ' es -NHC(O)- o -N eC(O)-; y Ls" es un enlace. Cualquier estereoquímica en un carbono dentro del grupo Ls' puede ser ya sea (R) o (S). RD, es por ejemplo metoxi. T-RD incluye, pero no se limita a: T-RD puede incluir también ciertas configuraciones estereoquímicas; por lo tanto T-RD incluye, pero no se limita a: Los ejemplos no limitativos de Z preferido también incluyen : T se puede seleccionar, sin limitación, de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-, -C(0)0-LS'-, -C(0)-Ls'-N(RB)C(0)-Lsn-, -C(0)-LS,-N(RB)C(0)0-Ls"-, -N(RB)C(0)-Ls'-N(RB)C(0)-Ls"-( -N(RB)C(0)-LS'-N(RB)C(0)0-LS"-, O -N(RB)C(0)-LS'-N(Rb)-Ls"-. De preferencia, T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-M -Ls"- o -N(RB)C(0)-Ls'-M'-Ls"-. De manera más preferida, T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(0)-Ls'-N(RB)C(0)0-Ls"-.
T también puede ser, por ejemplo, -Ls-M-Ls'-M'-Ls"- en el cual Ls es un enlace; M es C(0); Ls' es alquileno de Ci-Ce (por ejemplo, ^X^e i el cual Ls' está opcionalmente sustituido con RT; el RT opcional es un sustituyente que se selecciona a partir de -alquilo de C!-Ce, -alquenilo de C2-C6, -alquil^-CeJ-OH, -alqui d-CeJ-O-alquilo de Ci-Ce, heterociclo de 3 a 6 miembros (por ejemplo, tetrahidrofuranilo), o carbociclilo de C3-C6 (por ejemplo, fenilo, ciclohexilo); M' es -NHC(O)-, -N(Et)C(0)- o -N(Me)C(0)-; y Ls" es un enlace. RD de preferencia es hidrógeno, -alquilo de (- -?ß (por ejemplo, metilo), -O-alquilo de C^Ce (por ejemplo, metoxi, ter-butoxi), metoximetilo, o -N(alquil(Ci-C6))2 (por ejemplo, -N e2).
T-RD puede ser, sin limitación , en los cuales la estereoquímica en un carbono dentro del grupo T-RD puede ser ya sea (R) o (S) .
T también puede ser, sin limitación , -Ls-M-Ls'- en el cual Ls es un enlace; M es C(O) ; Ls' es alquileno de CrC6 (por ejemplo, en el cual Ls' está opcionalmente sustituido con RT; el RT opcional es u n sustituyente que se selecciona a partir de -alquilo de C^-C6, -alquil(C1-C6)-OH, -alquil^-CeJ-O-alquilo de C -C6, o un carbociclilo de C3-C6 (por ejemplo, fenilo, ciclohexilo). RD, es por ejemplo -OH; -OC(0)Me; -NHCalquiKd-Ce)) (por ejemplo, -NHMe, -NHEt); -Níalqui d-CeJJa (por ejemplo, -NMe2, -NEt2); un heterociclilo de 3 a 10 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, hexahidropirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo) opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, oxo; carbociclo de C3-C10 (por ejemplo, ciclopentilo) opcionalmente sustituido con -OH; -alquilo de C-i-C6 (por ejemplo, isopropilo, 3-pentilo) opcionalmente sustituido con -OH; o NHRT en el cual RT es un heterociclilo de 3 a 6 miembros (por ejemplo, tiazolilo, pirimidinilo). T-RD incluye, pero no está limitado a: del grupo T-RD puede ser ya sea (R) o (S).
Para cada compuesto de la Fórmula I, LK también se puede seleccionar de manera independiente cada vez que aparece a partir de un enlace; -Ls'-N(RB)C(0)-Ls-; -LS'-C(0)N(RB)-Ls-; o alquileno de C^-C6, alquenileno de C2-C6, alquinileno de C2-C6, carbociclo de C3-C10 o heterociclo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-RS, -S-RS, -N(RsRs'). -OC(0)Rs, -C(0)ORs, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano, en los cuales Ls y Ls' son como se definieron anteriormente.
Para la Fórmula I así como para las Fórmulas lA, lc> ID. ?, lF O IG descritas más adelante, incluyendo cada una y todas las modalidades descritas bajo las mismas, RA de preferencia es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ??-?T, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -C5, halogenoalquenilo de C2-C6 halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORS o RF; o -LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(0)RS, -LA-OC(0)RS, -LA-C(0)ORS, -LA-N(RsRs'), -LA-S(0)Rs, -LA-S02RS, -LA-C(0)N(RSRS'), -LA-N(Rs)C(0)RS\ -LA-N(RS)C(0)N(RS'RS"), -LA-N(RS)S02RS\ -LA- S02N(RSRS'), -LA-N(RS)S02N(RS'RS")- -LA-NKRSJSÍOJNÍRS' S"), -LA-OS(0)-RS, -LA-OS(0)2-Rs, -LA-S(0)2ORS, -LA-S(0)ORS, -LA-OC(0)ORS, -LA-N(RS)C(0)ORS\ -LA-OC(0)N(RSRS'). -LA-N(RS)S(0)-RS', -LA-S(0)N(RSRS') O -LA-C(0)N(RS)C(0)-RS\ en los cuales LA es enlace, alquileno de C^Ce, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6- De manera más preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de ?^?ß, halogenoalquenilo de C2-C6 halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)CRs o RF.
De manera bastante preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
I_s, Ls' y L-s" de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de C1-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes. De igual manera, L, y L2, o Y y Z, o Y-A- y Z-B-, o -A-Li- y -B-L2-, pueden ser iguales o diferentes. En algunos casos, Y-A-L^ es idéntico a Z-B-L2-. En algunos otros casos, Y-A-Li- es diferente de Z-B-L2-.
En una modalidad, A y B son cada uno de manera independiente carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, fenilo tal como ), y cada uno de manera independiente está sustituido con uno o más RA. X es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud. De preferencia, X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. De manera más preferida, X es ciclopropilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. D es carbociclo de C5-Ce o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6) heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -CS, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-Ce, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'). y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es , en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. También de preferencia, D es ,en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. Li y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, y L3 es enlace, alquileno de C^Ce o -C(O)-, y L-,, L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, L.2, y L3 son enlace. Y es -N(RB)C(0)C(R1R2)N(R5)-T-RD, o -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, y Z es -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD) o -NÍRBJCÍC CÍRTORUJCÍR^R^-T-RD. R, es RC, y R2 y 6, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. e es Rc, y R 9 y R121 to ados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R-io y R13 son cada uno de manera independiente Rc, y R y R14, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por opcionalmente sustituido con uno o más RA- T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(O)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-. I_Y' es cada uno de manera independiente LS' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2-) y está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también se puede seleccionar, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-Ls"-, -C(O)-LY'-O-LS"-, -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-, O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-Ls"-. En algunos casos, por lo menos uno de Y y Z es, o tanto Y como Z son de manera independiente, --~ , en el cual los ejemplos no limitativos de RD incluyen (1) -O-alquilo de Ci-C6, -O-alquenilo de C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o (2) carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^- 6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; y los ejemplos no limitativos de LY' incluyen alquileno de d-Ce opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo de Ci-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Cß, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
En otra modalidad, A es y está opcionalmente sustituido con , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Zi se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2; y Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH. X es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud. De preferencia, X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. De manera más preferida, X es ciclopropilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. D es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con u no o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, alq uilo de C! -Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalq uilo de C^-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C5, C(0)ORs o -N(RsRs') , y J también puede estar opcionalmente sustitu ido con u no o más RA. De preferencia, D es , en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. También de preferencia, ,en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. I_i y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, y L3 es enlace, alquileno de Ci-C6 o -C(O)-, y L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, L2, y L3 son enlace. Y es -Ls-C(Ri R2) N (R5)-T-RD, o -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -Ls-C(ReR9)N (R12)-T-RD, o -Ls-C(RioRi i )C(R1 3R14)-T-RD. Ri es Rc, y R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocicíico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. e es Rc, y Rg y R12- tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemploA ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA¡ y R10 y R13 son cada uno de manera independiente Rc> y R11 y R14. tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocicíico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"- O -C(0)-I_Y'-N(RB)C(0)0-LS"-. Ly" es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es de manera independiente alquileno de C^Ce (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-Ls"-, -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-, o -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-. En algunos casos, por lo menos uno de Y y Z es, o tanto Y como Z son de manera independiente, en el cual los ejemplos no limitativos de RD incluyen (1) -O-alquilo de C Ce, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o (2) carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ?t-?ß, alquenilo de C2-C6> alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C!-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; y los ejemplos no limitativos de LY' incluyen alquileno de d-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo de C^-Ce, -O-alquenilo C2-C6, -O- alquinilo de C2-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo , fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano , alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^ -Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
I ncluso en otra modalidad , A y B son cada uno de manera independiente carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, A y B son cada uno de manera independiente fenilo, tal como j— ^ )— ), y cada uno de manera independiente está sustituido con uno o más RA. X es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud . De preferencia , X es ciclopropilo , ciclopentilo o ciclopenten ilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. De manera más preferida, X es ciclopropilo y está opcionalmente sustituido con u no o más RA o RF- D puede ser, por ejemplo, carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo , fenilo) , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia , J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-Ce, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es RM y RN son como se definieron anteriormente. También de , en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. L y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de ( Ce, y L3 es enlace, alquileno de C^-Ce o -C(O)-, y L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, L2, y L3 son enlace. Y es -G-C(R1R2)N(RS)-T-RD o -G-C(R3R4)C(ReR7)-T-RD, y Z es -G-C(R6R9)N(R12)-T-RD o -G-C(RioRii)C(Ri3Ri4)-T-RD. G es de manera independiente carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Ri es Rc, y 2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y Re son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Re es Rc, y R9 y R 2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; ) R10 y R13 son cada uno de manera independiente Rc, y Rn y R14 tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (po ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"- o -C(O)-I_Y'-N(RB)C(0)0-LS"-. Ly' es cada uno de manera independiente LS' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de C^-Cß (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-Ls"-, -C(O)- '-O-Ls"-, -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-, O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-. En algunos casos, por lo menos uno de Y y Z es, o tanto Y como Z son de manera independiente, , en los cuales los ejemplos no limitativos de RD incluyen (1) -O-alquilo de C^Ce, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, alquilo de C-\-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o (2) carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; y los ejemplos no limitativos de LY' incluyen alquileno de Ci-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo de Ci-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ?^?ß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
Incluso en otra modalidad, A y B son cada uno de manera independiente carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, A y B son cada uno de manera independiente fenilo, tal como / f), y cada uno de manera independiente esta sustituido con uno o más RA. X es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud. De preferencia, X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. De manera más preferida, X es ciclopropilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. D puede ser, por ejemplo, carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')> y J también puede estar opcionalmente sustituido o más RA. De preferencia, D es en los cuales RM y son como se definieron anteriormente. También de preferencia, D los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. L-¡ y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C -Ce, y L3 es enlace, alquileno de C -C6 o -C(O)-, y L l_2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, L2, y L3 son enlace. Y es -NÍRE CÍC C^R^NÍR- -T-RD o -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T- RD, y Z es -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -G-C(R10Rii)C(R13Ri4)-T-RD; o Y es -G-C(RiR2)N(R5)-T-RD o -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD O -N(RB)C(0)C(R1ORII)C(R13RI4)-T-RD. es Rc, y R2 y R5> tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíciico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; 3 y Re son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíciico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Re es Rc, y g y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíciico de 5 a 6 miembros (p. ej.,"¾ ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno de manera independiente RC, y Rt1 y R14, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíciico de 5 a 6 miembros (p. ej. ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA- G es de manera independiente carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal como manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N (RB)C(0)-Ls"- o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-Ls"-. LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de C| -C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-Ls"-, -C(O) -LY'-N(RB)-LS"-, o -C(0)-LY'-N (RB)S(0)2-Ls"-. En alg unos casos como se describió anteriormente, y Z es describió anteriormente. En algunos otros casos, Y es como se describió anteriormente, y Z es o se describió anteriormente.
Incluso en otra modalidad, A es carbociclo o heterociclo ), y B es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, fenilo tal como ). A y B están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA. se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2; y Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH. X es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud . De preferencia , X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo, y está opcionalmente sustituido con u no o más RA o RF. De manera más preferida , X es ciclopropilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo) , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA. en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ca rboxi , nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C t -Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalq uilo de C^-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N ( RsRs') , y J también puede estar opcionalmente sustitu ido con u no o más RA. De preferencia, D es e n 'os cuales RM y RN son como se definieron anteriormente . También de preferencia, D es , en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. L·^ y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C^Ce, y L3 es enlace, alquileno de Ci-Ce o -C(O)-, y L1p L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, L2, y L3 son enlace. Cuando A es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, fenilo tal como -NKRE CÍOJC^R^N RSJ-T-RD -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-C^R^NKRSJ-T-RD O -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -LS-C(RioRii)C(Ri3Ri4)-T-RD. Cuando B es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, fenilo tal como C(R1R2)N(R5)-T-RD o -l_s-C(R3R4)C(R6R7)-T-RDl y Z es -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R10Ri1)C(R13R14)-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -G-C(Ri0Ri i)C(R13Ri4)-T-RD. ? es Rc, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y R y R7. tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R8 es Rc , y Rg y R 12 , tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman u n anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA ; y R 10 y R 1 3 son cada uno de manera independiente Rc , y R y R 1 4 , tomados ju nto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman u n anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA- G es de manera independiente carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal como ¾— M 0 N— . y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N (RB)C(0)-Ls"- o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-Ls"-. LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independ iente alqu ileno de CrCe (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-Ly'-0-LS"-, -C(0)-LY'-N(RB)-Ls"-, o -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-Ls"-. En algunos casos cuando A es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, fenilo tal como* =/ * ), se describió anteriormente, y Z es como se describió anteriormente. En algunos otros casos cuando B es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, fenilo tal como como se describió anteriormente, y Z es como se describió anteriormente.
La presente invención también presenta compuestos de las fórmulas I, lA, IB> 'C y ? como se describe en la presente solicitud (incluyendo cada modalidad descrita bajo las mismas) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las cuales: D es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es carbociclo de C3-C 2 o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-Ci5 o heterociclo de 3 a 15 miembros (por ejemplo, un monociclo de 3 a 6 miembros, un biciclo de 6 a 12 miembros fusionado, con estructura en puente o espiro, un triciclo de 10 a 15 miembros que contiene anillos fusionados, con estructura en puente o espiro, o un carbociclo o heterociclo de 13 a 15 miembros) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o J es -SF5; o D es hidrógeno o RA; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'). -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)N(Rs"Rs"), -N(Rs)S02Rs\ -S02N(RsRs'), -NíRsJSOzNÍRs'Rs"), -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -N(Rs)C(0)ORs\ -OC(0)N(RsRs'), -P(0)(ORs)2, =C(RSRS'), o -C(0)N(Rs)C(0)-Rs'¡ o alquilo de C1-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo , fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C 3-C 1 2 o heterociclo de 3 a 1 2 miembros (por ejemplo, carbociclo o heterociclo de 7 a 1 2 miembros) , cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, trimetilsililo, alquilo de C1 -Ce, alquen ilo de C2-C6, alqu inilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -0-Rs, -S-Rs > -C(0) Rs, -C(0)ORs, o -N (RsRs') . una modalidad , A y B son cada uno de manera independiente carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (de preferencia , A y B son cada uno de manera independiente fenilo tal como ), y están cada uno de manera independiente sustituidos con uno o más RA (de preferencia , A y B están cada uno de manera independiente sustituidos con por lo menos u n halógeno tal como F). X es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalq uenilo de C5-C8 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud . De preferencia, X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA O R F . De manera más preferida, X es ciclopropilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF- D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA. J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 1 2 miembros, triciclo de 10 a 1 5 miembros, o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia , J está sustituido con un carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 1 2 m iembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de ( 1 ) halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, alqu ilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C ^Ce, halogenoalquen ilo de C2-C3, halogenoalquinilo de C2-C6 > -C(0)ORs o -N(RsRs') , o (2) trimetilsililo, -O-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs; y J también puede estar opcionalmente sustituido con u no o más RA. De preferencia, D es , en los cuales J es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno tal como F. Li y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C^Ce, y L3 es enlace, alquileno de C!-Ce o -C(O)-, y L-,, L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, L-?, L2, y L3 son enlace. Y es -N(RB)C(0)C(RIR2)N(R6)-T-RDI -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-CíR^aíNÍRsí-T-Ro o -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD. Z es -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -NÍReJCíOJCíR^R JCtR^Ri -T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD O -G-C(RI0RII)C(R13R14)-T-RD. R^ es Rc; y R2 y R5> tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; a y Re son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7> tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) o biciclo de 6 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Re es Rc; y 9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) o biciclo de 6 a 12 miembros (por ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y Río y R13 son cada uno de manera independiente Rc, y R y R14, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ej ) o biciclo de 6 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. G es de manera independiente carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal como , y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"- O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-. Ly' es cada uno de manera independiente LS' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de d-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-LS"-, -C(0)-Ly'-0-LS"-, -C(0)-LY'-N(RB)-Ls"-, O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-. En algunos , o s te.
En otra modalidad, A es está opcionalmente sustituido , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- Z^ se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O , S, N H o C H2; y Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH . De preferencia , A y B cada uno de manera independiente están sustitu idos con por lo menos un halógeno tal como F. X es cicloalquilo de C3-CB o cicloalquenilo de C5-C8 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud . De preferencia , X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo, y está opcionalmente sustituido con u no o más RA o RF. De manera más preferida , X es ciclopropilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. D es u n carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo) , y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA. J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 1 2 miembros, triciclo de 10 a 1 5 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 1 5 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de ( 1 ) halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono , tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6 ) halogenoalquen ilo de C2-C6, halogenoalqu inilo de C2-C6 l -C(0)ORs o -N(RsRs') , o (2) trimetilsililo, -0-Rs, -S-Rs, o -C(0)Rs¡ y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es , en los cuales J es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno tal como F. l_i y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, y L3 es enlace, alquileno de Ci-C6 o -C(O)-, y L1( L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, L1t L2, y L3 son enlace. Y es -Ls-C(RiR2)N(R5)-T-RD, o -Ls-C(R3R4)C(ReR7)-T-RD. Z es -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD, o -LS-CÍRÍO I CÍR^R^- -RD, I es Rc; y R? y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y Re son cada uno de manera independiente Rc, y y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, o biciclo de 6 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. e es Rc; y Rg y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) o biciclo de 6 a 12 miembros (por ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno de manera independiente Rc, y R y R14, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-Ls"-. LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de ?^-?ß (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-LS"-, -C(0)-LY'-N(RB)-Ls"-, O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-I_S"-. En algunos casos, Y y Z son de manera independiente en los cuales los ejemplos no limitativos de RD incluyen (1) -O-alquilo de C -C6, -O-alquenilo de C2-C6, -O-alquinilo de C2-Ce, alquilo de d-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o (2) carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; y los ejemplos no limitativos de LY' incluyen alquileno de C^-Ce opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo de C -C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C,-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
En otro aspecto, la presente invención presenta compuestos de la Fórmula lA y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. en la cual: RNB se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RB; RC' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RC; RD' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RD; R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y i2> tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; A, B, D, X, LL L2, La, T, RAL RB, RC, y RD son como se describieron anteriormente en la Fórmula I.
En este aspecto, A y B de preferencia se seleccionan de manera independiente a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y están, cada uno de manera independiente, opcionalmente sustituidos con uno o más RA- De manera más preferida, por lo menos uno de A y B es fenilo (por ejemplo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera bastante preferida, tanto A como B son cada uno de manera independiente fenilo (por ejemplo, ). y están, cada uno manera independiente, opcionalmente sustituidos con uno o más RA De preferencia D se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclo de 8 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia D también se puede seleccionar a partir de alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está sustituido con uno o más RM, en el cual RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE. También de preferencia, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con u no o más RA- De manera más preferida , D es fenilo , y está sustituido con uno o más RA- De manera bastante preferida , D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM , en los cuales RM es como se definió anteriormente. De manera bastante preferida, D en los cuales RM es como se definió anteriormente , y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también de preferencia halógeno tal como F.
D también es de preferencia piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es pirid inilo, pirimidinilo, o tiazolilo, y está sustituido con uno o más R M De manera bastante preferida , D es , en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también de preferencia halógeno tal como F. D también es de preferencia indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De manera más preferida D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más R - De manera bastante preferida, D es , y está opcionalmente sustituido con uno o más RM.
De preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C-i-C6l alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-Ce, halogenoalquilo de C -C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera más preferida, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. De manera bastante preferida, RM es alquilo de C^-Ce el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También de preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE. en el cual LS es un enlace o alquileno de d-Ce, y RE es -N(RSRS'), -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, -SRS, o -P(0)(ORs)2, en los cuales Rs y Rs' pueden, por ejemplo, seleccionarse cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de (1) hidrógeno o (2) alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógenos, hidroxi, -O-alquilo de ?^?ß o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de CrC6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RSRS'). De manera más preferida, RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo de C^-C6 (por ejemplo, metilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También de preferencia RM es -LS-RE en el cual Ls es un enlace y RE es -N(RsRs'), -O-Rs, -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs', -S02Rs, o -SRS. Por ejemplo en casos en los que Ls es un enlace, RE es -Níalqui C!-C6))2 (por ejemplo, -NMe2); -N(alqu¡len(d-C6)-0-alquilo de Ci-C6)2 (por ejemplo -N(CH2CH2OMe)2); -Níalqui CT-CeJíalquileníd-CeJ-O-alquilo de C^-C6) (por ejemplo -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-alquilo de d-d (por ejemplo, -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-ter-butilo, -O-n-hexilo); -O-halogenoalquilo de d-d (por ejemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -0-alquilen(d-d)-piperidina (por ejemplo, -0-CH2CH2-1 -piperidilo); -N(alquil(d-d)C(0)0-alqu¡lo de d-d (por ejemplo, -N(CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2), -N(alquM(C1-C6)S02-alquilo de d-d (por ejemplo, -N(CH3)S02CH3); -S02alquilo de d-d (por ejemplo, -S02Me); -S02-halogenoalqu¡lo de d-d (por ejemplo, -S02CF3); o -S-halogenoalquilo de d-d (por ejemplo, SCF3). También de preferencia RM es -LS-RE en el cual LS es alquileno de d-d (por ejemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -0-Rs, -C(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', o -P(0)(ORs)2- Por ejemplo RM es -alquilen(d-C6)-O-Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquilen(d-C6)-C(0)ORs (por ejemplo, -C(CH3)2-C(0)OMe); -alquilen(d-Ce)-N(Rs)C(0)ORs' (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); o -alquilen(d-d)-P(0)(ORs)2 (por ejemplo, -CH2-P(0)(OEt)2). También de manera más preferida RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de d-d, halogenoalquenilo de d-d, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- Por ejemplo RM es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, 2,2-dicloro-1 -metilcicloprop-1 -ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo, 1 ,1 -dióxidotiomorfolin-4-ilo, 4- metilpiperazin-1-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1 -i lo, pirrolidin-1 -i lo, piperidin-1 -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilp¡per¡d¡n-1 -¡lo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-¡lo). De manera bastante preferida, RM es alquilo de C,-C6 el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (por ejemplo, ter-butilo, CF3).
De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en el cual dicho carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitró, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -C<¡, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C1-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'). Y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia, J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino , carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N (RsRs') . También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo , un biciclo de 7 a 1 2 miembros fusionado, con estructura en puente o espiro que comprende un átomo de anillo de nitrógeno a través del cual J está unido de manera covalente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fenilo y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independ iente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, alq uilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N ( Rs s') - De manera bastante preferida , D es , en el cual cada R N se selecciona de manera independiente a partir de R D y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con u no o más RA , y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo , ciano, alqu ilo de C i -Ce, alquenilo de C2-C6 , alquinilo de C2-C6 , halogenoalq uilo de C i -Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0) O RS o -N (RsRs')- También de preferencia, D es , en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independ iente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano , alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C i -Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 , halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N (RsRs') , y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También de preferencia , D es , y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes q ue se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, alq uilo de C!-Ce, alq uenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, ha logenoalq u i lo de C i -Ce, ha logenoa lquen ilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS') - X de preferencia es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalq uenilo de C5-C8 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De manera preferida , X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. Los ejemplos no limitativos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud .
L y l_2 de preferencia son de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, L3 de preferencia se selecciona a partir de enlace, alquileno de C^-C6 o -C(O)-, y L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De manera más preferida, l_i, L2 y L3 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C-i-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-), y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De manera bastante preferida, L2 y L3 son cada uno un enlace.
R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
-T-RD' puede, sin limitación, seleccionarse de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-, -C(0)0-LY'-RQ', -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD', -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD' , -N(RB)C(0)-LY,-N(RB)C(0)-LS"-RD', -?(^)0(0)-?G· -N(RB)C(0)0-LS"- RD', o -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD\ en los cuales ?_?' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De preferencia, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-M'-LS"-RD' O -N(RB)C(0)-LY'-M'-LS"-RD'. De manera más preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY,-N(RB)C(0)-LS,,-RD' O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD'- De manera bastante preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD' O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD', en los cuales LY' de preferencia es cada uno de manera independiente alquileno de C^-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL.
RNB y Re' son de preferencia hidrógeno, y RD' de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de RE- De manera más preferida, RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cadá uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Cs, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Cs, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
RA de preferencia es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; o -LA-0-Rs, -LA-S-RS, -LA-C(0)Rs, -LA-OC(0)Rs, -LA-C(0)ORs, -LA-N(RSRS'), -LA-S(0)Rs, -LA-S02Rs, -LA-C(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)C(0)Rs\ -LA-N(Rs)C(0)N(Rs'Rs")- -LA-N(Rs)S02Rs', -LA-S02N(RsRs'), -LA-N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -LA-OS(0)-Rs, -LA-OS(0)2-Rs, -LA-S(0)2ORs, -LA-S(0)ORs, -LA-OC(0)ORs, -LA-N(Rs)C(0)ORs', -LA-OC(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)S(0)-Rs\ -LA-S(0)N(RsRs'), -LA-C(0)N(Rs)C(0)-Rs', o -LA-P(0)(0Rs)2, en los cuales LA es enlace, alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
De manera más preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ?^?ß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-G6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
De manera bastante preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ct-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
Ls, Ls' y Ls" de preferencia se seleccionan cada uno de manera i ndependiente cada vez q ue aparecen a partir de enlace; o alquileno de Ci -C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes. De manera similar, Li y L-2 pueden ser iguales o diferentes .
En una modalidad de este aspecto, A y B son cada uno de manera independiente fenilo, y están cada uno de manera independiente sustituidos con uno o más RA; D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo , formilo, ciano, alq uilo de C ^ -C3, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 l halogenoalq uilo de C -C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-Ce, C(0)ORs o -N(RsRs'). y J también puede estar opcionalmente sustitu ido con u no o más RA. De preferencia, D es cuales RM y R N son como se definieron anteriormente. También de preferencia, D es , en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C-i-C6, y L3 es enlace, alquileno de Ci-Ce o -C(O)-, y L1t L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, L1t L2, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD', en los cuales LY' es alquileno de C^-Ce (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-LS"-RD\ -C(0)-LY'-0-LS"-RD', -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD\ O -C(0)-LY,-N(RB)S(0)2-LS,,-RD'. De preferencia, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12. tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, fo cual esta opcionalmente sustituido con uno o más RA. X es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud . De preferencia, X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo, y está opcionalmente sustituido con u no o más RA o RF. De manera más preferida , X es ciclopropilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF.
En otra modalidad de este aspecto, A y B son cada uno i— i i de manera independiente fenilo (por ejemplo, ' \=r/ ^ ) , y están cada uno de manera independiente sustituidos con u no o más RA (de preferencia, A y B están cada uno de manera independiente sustituido con por lo menos un halógeno tal como F) . X es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C3-C8 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud . De preferencia, X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. De manera más preferida, X es ciclopropilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. D es fenilo, y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA. J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 1 2 miembros, triciclo de 1 0 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 1 3 a 1 5 miembros, y J está opcionalmente sustituido con u no o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 1 2 miembros, el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de (1) halógeno, hidroxi, mereapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs o -N(RsRs'). o (2) trimetilsililo, -O-Rs, -S-Rs o -C(0)Rs; y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA- De preferencia, D es o , en los cuales J es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno tal como F. Li y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-Ce, y L3 es enlace, alquileno de C^Ce o -C(O)-, y L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, L t L2, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD\ en los cuales LY' es alquileno de C^-Ce (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-LS"-RD', -C(0)-Ly'-0-LS"-RD', -C(0)-LY,-N(RB)-LS"-RD,) O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-RD'. R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y g y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA- Incluso en otro aspecto, la presente invención presenta compuestos de la Fórmula lB y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en la cual: Re' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de Rc; RD' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RD; R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; A, B, D, X, L1t L2, L3) T, RA, RC, y RD son como se describieron anteriormente en la Fórmula I.
En este aspecto, A y B de preferencia se seleccionan de manera independiente a partir de biciclos de 8 a 12 miembros tales , en los cuales se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2, Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, Z3 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, Z4 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2, y Wi, W2, W3l W4, W5 y W6 se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de CH o N. A y B están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA- De manera más preferida, A se selecciona a partir de , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B se selecciona a partir , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en los cuales Z Z2, Z3, Z4, Wi, W2, W3) W4, W5) W6 son como se definieron anteriormente. De preferencia, Z3 es N y Z4 es NH. Por or s RA; y B se puede seleccionar a partir de (por ejemplo, ) , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
También de preferencia, A es (por ejemplo, en los cuales A' y B' se seleccionan de manera independiente a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y A y B de manera independiente están opcionalmente sustituidos con uno o más RA.
De preferencia D se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 1 2 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia D también se puede seleccionar a partir de alq uilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a pa rtir de RL. De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 1 2 miembros, y está sustituido con uno o más RM , en el cual RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, ciano, o -LS- RE- También de preferencia , D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida , D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM , en el cual RM es como se definió anteriormente. De manera bastante preferida , en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. U no o más R N pueden ser también de preferencia halógeno tal como F.
D también es de preferencia piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es pirid inilo, pirimidinilo, o tiazolilo, y está sustituido con uno o más RM . De manera bastante preferida , D es , en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. U no o más RN pueden ser también de preferencia halógeno tal como F. D también es de preferencia indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo , o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De manera más preferida D es indanilo, 4,5,6, 7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más R . De ás De preferencia, RM es halógeno, hid roxi , mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo , fosfonoxi , fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C!-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera más preferida, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. De manera bastante preferida, RM es alquilo de Ci-Ce el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También de preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE. en el cual l_s es un enlace o alquileno de Ci-C6, y RE es -N(RsRs'), -0-Rs, -C(0)Rs> -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs"), -N(RS)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02RS', -S02Rs, -SRS, O ¦P(0)(ORs)2, en los cuales Rs y Rs' pueden, por ejemplo, seleccionarse cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de (1) hidrógeno o (2) alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo de C --CQ O heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C-\-CE, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6> halogenoalquilo de C<i-CS, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- De manera más preferida, RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo de ?-,-CQ (por ejemplo, metilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También de preferencia RM es -LS-RE en el cual Ls es un enlace y RE es -N(RsRs'), -0-Rs, -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs', -S02Rs, o -SRS. Por ejemplo cuando Ls es un enlace, RE es -N(alquil(Ci-C6))2 (por ejemplo, -NMe2); -N(alquilen(Ci-C6)-0-alquilo de Ci-Ce)2 (por ejemplo -N(CH2CH2OMe)2); -Níalqui d-CeKalquileníd-CeJ-O-alquilo de d-C6) (por ejemplo -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-alquilo de C -C6 (por ejemplo, -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-ter-butilo, -O-n-hexilo); -O- halogenoalquilo de C^Ce (por ejemplo, -OCF3, -OCH2CF3) ; -O-alquileníCi-CeJ-piperidina (por ejemplo, -0-CH2CH2-1 -piperidilo) ; -N (alquil(C1-C6)C(0)Oalq uilo de C,-C6 (por ejemplo, -N (CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2) , -N(alquil(C1-C6)S02alq uilo de Ci-C6 (por ejemplo, -N(C H3)S02CH3) ; -S02alq uilo de C^Ce (por ejemplo , -S02Me) ; -S02halogenoalquilo de C^-Ce (por ejemplo, -S02C F3) ; o -S-halogenoalquilo de Ci-Ce (por ejemplo, SCF3) . También de preferencia RM es -LS-RE en el cual l_s es alquileno de Ci-Ce (por ejemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(C H3)2-CH2-) y RE es -0-RS l -C(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs' , o -P(0)(ORs)2. Por ejemplo RM es -alquilenfd-Ce)-0-Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-C H2-O Me)¡ -alq uilen(C 1-C6)-C(0)O Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-C(0)OMe) ; -alquilen(C1-C6)-N(Rs)C(0)ORs' (por ejemplo, -C(CH3)2-C H2-NHC(0)OCH3); o -alquilen(C1-C6)-P(0)(ORs)2 (por ejemplo, -CH2-P(0)(OEt)2) . También de manera más preferida RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^ -Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquen ilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- Por ejemplo RM es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, 2 ,2-dicloro-1 -metilcicloprop-1 -ilo, ciclohexilo) , fenilo, heterociclilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo, 1 , 1 -dióxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-l -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo). De manera bastante preferida, RM es alquilo de Ci-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (por ejemplo, ter-butilo, CF3).
De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en el cual dicho carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-C5, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-CB, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'). y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia, J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-C6, halogenoalquenilo de C2-Ce, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs') También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, un biciclo de 7 a 12 miembros fusionado, con estructura en puente o espiro que comprende un átomo de anillo de nitrógeno a través del cual J está unido de manera covalente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fenilo y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6l heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C5, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- De manera bastante preferida, D en ei cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- También de preferencia, D es , en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de (- -?ß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de (^-?ß, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA- También de preferencia, D es , y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- X de preferencia es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De manera más preferida, X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. Los ejemplos no limitativos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud.
L1 y L2 de preferencia son de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, L3 de preferencia se selecciona a partir de enlace, alquileno de Ci-C6 o -C(O)-, y l_t, L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De manera más preferida, L2 y L3 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C^-Cß (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-), y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De manera bastante preferida, L L2 y l_3 son cada uno un enlace.
R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA- 9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
-T-RD' puede, sin limitación, seleccionarse de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-RD\ -C(0)0-LY"-RD\ -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD', -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD', -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS,'-RD', -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD,> O -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD\ en los cuales ?_?' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de d-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De preferencia, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-M'-LS"-RD' O -N(RB)C(0)-LY'-IV1'-LS"-RD'- De manera más preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY,-N(RB)C(0)-LS"-RD' O -C(0)-LY,-N(RB)C(0)0-LS''-RD'. De manera bastante preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD' o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD\ en los cuales LY' de preferencia es cada uno de manera independiente alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL.
RC' es de preferencia hidrógeno, y RD' de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de RE. De manera más preferida, RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ^- 6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
RA de preferencia es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C-|-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; o -LA-0-Rs, -LA-S-RS, -LA-C(0)Rs, -LA-OC(P)Rs, -LA-C(0)ORs, -LA-NÍRSRS'). -LA-S(0)RS, -LA-S02Rs, -LA-C(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)C(0)Rs\ -LA-N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S02Rs', -LA-S02N(RsRs'), -LA-N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -LA-OS(0)-Rs, -LA-OS(0)2-RS) -LA-S(0)2ORs, -LA-S(0)ORs, -LA-OC(0)ORs, -LA-N(Rs)C(0)ORs', -LA-OC(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)S(0)-Rs\ -LA-S(0)N(RsRs'), -LA-C(0)N(Rs)C(0)-Rs' o -LA- P(0)(ORs)2> en los cuales LA es enlace, alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
De manera más preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de CrC6l halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
De manera bastante preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C3 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
LSl L-s' y Ls" de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de Ci-C6> alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes. De manera similar, Li y L2 pueden ser iguales o diferentes.
En una modalidad de este aspecto, A es opcionalmente sustituido con uno o más RA! y D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C!-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'). y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. También de , en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. Zi se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2; y Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH. L1 y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, y L3 es enlace, alquileno de d-C6 o -C(O)-, y Li, L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, L2, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY,-N(RB)C(0)-LS"-RD' O -0(?)-?_G·-?(??)0(?)?-?-3"-RD', en los cuales LY' es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-Ls"-RD'I -C(0)-Ly'-0-LS"-RD', -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-Rd', o -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-RD'. X es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud. De preferencia, X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. De manera más preferida, X es ciclopropilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF.
En otra modalidad de este aspecto, A es y opcionalmente está sustituido con uno o más RA (por ejemplo, halógeno); B es , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, halógeno); y D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. También de , en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, y L3 es enlace, alquileno de Ci-Ce o -C(O)-, y L1( L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, L L2, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD\ en los cuales LY' es alquileno de d-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -0(?)-?_?·-?_<5"-?0', -C(0)-Ly'-0-LS"-RD', -C(0)-LY,-N(RB)-LS -RD', O -C(0)-LY,- (RB)S(0)2-LS"-RD,. R2 y R5) tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. 9 y Ri2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Rg y i2> tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está sustituido opcionalmente con uno o más RA. X es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud. De preferencia, X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF- De manera más preferida, X es ciclopropilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF- Incluso en otra modalidad de este aspecto, y opcionalmente está sustituido con uno o más RA (de preferencia, A está sustituido con por lo menos un halógeno tal como , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (de preferencia, B está sustituido con por lo menos un halógeno tal como F). X es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud. De preferencia, X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. De manera más preferida, X es ciclopropilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. D es fenilo, y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA. J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo . de C^-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs o -N(RsRs'). o (2) trimetilsililo, -0-Rs, -S-Rs o -C(0)RS; y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA- De preferencia, D es o en los cuales J es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno tal como F. y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C^Ce, y L3 es enlace, alquileno de C^Ce o -C(O)-, y L1p L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, L2, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-I_S"-RD' O -C(0)-LY,-N(RB)C(0)0-LS"-RD\ en los cuales LY" es alquileno de d-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY,-LS"-RD\ -C(0)-Ly'-0- LS"-RD', -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD\ O -C(0)-LY,-N(RB)S(0)2-LS"-RD'. R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual esta opcionalmente sustituido con uno o más RA- g y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De manera más preferida, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; 9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
Incluso en otro aspecto, la presente también presenta compuestos de la Fórmula le y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. en la cual: RN B es RB¡ Re' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de Rc; RD' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RD; R2 y R5 , tomados junto con los átomos a los cuales éstos están u nidos, forman un heterociclo de 3 a 1 2 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R1 2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 1 2 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; A, B , D, X, L, , l_2 , L3, T, RA, RB, Re , y D son como se describieron anteriormente en la Fórmula I .
En este aspecto, A de preferencia es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y B de preferencia es biciclo de 8 a 1 2 miembros (tal como )> y est^ opcionalmente sustituido con uno o más RA. Z-, es O, S, NH o CH2; Z2 es N o CH; Z3 es N o CH; Z4 es O, S, NH o CH2; y W,, W2, W3, W4, W5 y W6 se selecciona cada uno de manera independiente a partir de CH o N.
De manera más preferida, A es fenilo (por ejemplo, ), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y B es y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en los cuales Z,, Z2, Z3, Z4, W-,, W2, W3) W4, W5, W6 son como se definieron anteriormente. De preferencia, Z3 ., .
También de preferencia, A es carbociclo de C5-C6 (por ejemplo, fenilo tal como heterociclo de 5 a 6 miembros; y B es ), en el cual B' se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros. A y B de manera independiente están opcionalmente sustituidos con uno o más RA- De preferencia D se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De preferencia D también se puede seleccionar a partir de alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-CB, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está sustituido con uno o más RM, en el cual RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE- También de preferencia, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM, en el cual RM es como se definió anteriormente. De manera bastante preferida, , en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada R se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también de preferencia halógeno tal como F.
D también es de preferencia piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, y está sustituido con uno o más RM. De manera bastante preferida, D es los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también de preferencia halógeno tal como F. D también es de preferencia indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más RM. De manera bastante preferida, D es opcionalmente sustituido con uno o más R M · De preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de d-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera más preferida, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. De manera bastante preferida, RM es alquilo de C-i-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También de preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE, en el cual LS es un enlace o alquileno de Ci-Ce, y RE es -N(RSRS'), -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs', -S02Rs, -SRS, o -P(0)(ORs)2, en los cuales Rs y Rs' pueden, por ejemplo, seleccionarse cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de (1) hidrógeno o (2) alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo de d-Ce o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-CQ, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- De manera más preferida, RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo de Ci-Ce (por ejemplo, metilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También de preferencia RM es -LS-RE en el cual Ls es un enlace y RE es -N(RsRs'), -0-Rs, -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs', -S02Rs, o -SRS. Por ejemplo en el cual Ls es un enlace, RE es -N(alquilo de C1-C6)2 (por ejemplo, -NMe2); -N(alquilen(d-C6)-0-alquilo de C1-C6)2 (por ejemplo -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquil(Ci-Ce)(alquilen(C1-Ce)-0-alquilo de d-C6) (por ejemplo -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-alquilo de d-C6 (por ejemplo, -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-ter-butilo, -O-n-hexilo); -O-halogenoalquilo de d-C6 (por ejemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -0-alquilen(d-C6)-p¡peridina (por ejemplo, -0-CH2CH2-1 -piperidilo); -N(alqu¡l(d-C6)C(0)0-alquilo de d-C6 (por ejemplo, -N(CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2), -N(alquil(d-C6)S02-alqu¡lo de d-C6 (por ejemplo, -N(CH3)S02CH3); -S02-alquilo de d-C6 (por ejemplo, -S02Me); -S02-halogenoalquilo de d-C6 (por ejemplo, -S02CF3); o -S-halogenoalquilo de d-C6 (por ejemplo, SCF3). También de preferencia RM es -LS-RE en el cual LS es alquileno de d-C6 (por ejemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -0-Rs, -C(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', O -P(0)(ORs)2. Por ejemplo RM es -alquilen(d-d)-O-Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquilen(C1-C6)-C(0)ORs (por ejemplo, -C(CH3)2-C(0)OMe); -alquilen(Ci-C6)-N(Rs)C(0)ORs' (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); o -alquilen(d-C6)-P(0)(ORs)2 (por ejemplo, -CH2-P(0)(OEt)2). También de manera más preferida RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C--C6, alquenilo de C2-C6) alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C-i-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- Por ejemplo RM es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, 2,2-dicloro-1-metilcicloprop-1-ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1 -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo). De manera bastante preferida, RM es alquilo de Ci-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (por ejemplo, ter-butilo, CF3).
De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-Ce o heterociclo de 3 a 6 miembros, en el cual dicho carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -C6, halogenoalquenilo de C2-C5, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA- También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia, J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS')- También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, un biciclo de 7 a 12 miembros fusionado, con estructura en puente o espiro que comprende un átomo de anillo de nitrógeno a través del cual J está unido de manera covalente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De manera más preferida, D es fenilo y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes q ue se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alq uenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 l halogenoalquilo de ?^?ß, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs') - De manera bastante preferida , en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros y está opcionalmente sustituido con u no o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes q ue se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo , formilo, ciano, alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C i-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N (RsRs')- También de preferencia, D es , en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno , y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con u no o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno , hid roxi , mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C ^ -Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^ -Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También de , y J es ca rbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con u no o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes q ue se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de ?^?ß, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS')- X de preferencia es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. Los ejemplos no limitativos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud. !_! y l_2 de preferencia son de manera independiente enlace o alquileno de C-,-C6, L3 de preferencia se selecciona a partir de enlace, alquileno de Ci-C6 o -C(O)-, y l_i, L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De manera más preferida, L2 y L3 son cada uno de manera independiente un enlace o alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-), y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De manera bastante preferida, L2 y l_3 son cada uno un enlace. L·^ y L2 pueden ser iguales o diferentes.
R2 y R5. tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. 9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA- puede, sin limitación, seleccionarse de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-RD\ -CÍOJO-LY'-RD", -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD\ -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD\ -N(RB)C(0)-LY,-N(RB)C(0)-LS,,-RD,) -N(RB)C(0)-LY'- N(RB)C(0)0-Ls"-RD', o -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD', en los cuales LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De preferencia, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-M'-LS"-RD' O -N(RB)C(0)-LG'- '-Ls"-RD,. De manera más preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' o -C(0)-LY,-N(RB)C(0)0-LS"-RD'. De manera bastante preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY"-N(RB)C(0)-Rd' o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD', en los cuales LY' de preferencia es cada uno de manera independiente alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL- RNB y Re' son de preferencia hidrógeno, y RD' de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de RE- De manera más preferida, RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-Ce, halogenoalquilo de CrC6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinílo de C2-C6.
RA de preferencia es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; o -LA-0-Rs, -LA-S-RS, -LA-C(0)Rs, -LA-OC(0)Rs, -LA-C(0)ORs, -LA-N(RSRS'), -LA-S(0)RS, -LA-S02Rs, -LA-C(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)C(0)Rs', -LA-N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), - -N(Rs)S02Rs', -LA-SOZNÍRSRS"), -LA-N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -LA-OS(0)-Rs, -LA-OS(0)2-Rs, -LA-S(0)2ORs, -LA-S(0)ORs, -LA-OC(0)ORs, -LA-N(Rs)C(0)ORs', -LA-OC(0)N(RsRs"), -LA-N(Rs)S(0)-Rs', -LA-S(0)N(RsRs') o -LA-C(0)N(Rs)C(0)-Rs', o -LA-P(0)(ORs)2, en los cuales LA es enlace, alquileno de Ci-Ce, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
De manera más preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Cß, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
De manera bastante preferida , RA es halógeno, h idroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquin ilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo o ciano.
Ls, l_s' y Ls" de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de C^-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C3.
En una modalidad de este aspecto, A es fenilo , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y B es , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en los cuales ?. es O , S , NH o CH2; y Z2 es N o CH . D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustitu ido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con u no o más RA. De preferencia , J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Cß, alquénilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de d-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más A. De preferencia, D es en los cuales M y son como se definieron anteriormente. También de preferencia, en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. L-? y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-Ce, y l_3 es enlace, alquileno de Ci-C6 o -C(O)-, y L,, L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, I-2, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' O - en los cuales LY' es alquileno de d-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-LS"-RD\ -C(0)-Ly,-0-LS"-RD\ -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD\ o -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-Rd' De preferencia, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, está opcionalmente sustituido con uno o más nto con los átomos a los cuales éstos están unid el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. X es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud. De preferencia, X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclópentenilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA O RF. De manera más preferida, X es ciclopropilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF- En otra modalidad de este aspecto, A es fenilo (por ejemplo, ), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (de preferencia, A está sustituido con por lo menos un halógeno tal como F)¡ y B es , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (de preferencia, B está sustituido con por lo menos un halógeno tal como F). X es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud. De preferencia, X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. De manera más preferida, X es ciclopropilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. D es fenilo, y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA- J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs o -N(RsRs'), o (2) trimetilsililo, -O-Rs, -S-Rs o -C(0)Rs; y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia es , en los cuales J es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno tal como F. I_i y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de ? -06, y L3 es enlace, alquileno de Ci-Ce o -C(O)-, y L-i, L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, L2, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY -N(RB)C(0)-LS"-RD' O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-I_S"-RD\ en los cuales LY' es alquileno de (^-?ß (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-LS"-RD\ -C(0)-Ly'-0-LS"-RD\ -C(0)-LY,-N(RB)-LS"-RD', O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-Rd'. De preferencia, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
Incluso en otro aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula ID y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. en la cual: d y G2 se selecciona cada uno de manera independiente a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Rc' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de Rc; RD' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RD; R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; A, B, D, X, LL L-2, L-3, T, RA, RC, y RD son como se describieron anteriormente en la Fórmula I.
En este aspecto, A y B de preferencia se seleccionan de manera independiente a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, por lo menos uno de A y B es fenilo (por ejemplo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera bastante preferida, tanto A como B son cada uno de manera independiente fenilo (por ejemplo, ), y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
De preferencia D se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclo de 8 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia D también se puede seleccionar a partir de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más RL . De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 1 2 miembros , y está sustituido con uno o más RM , en el cual RM es halógeno , nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, ciano, o -LS- RE- También de preferencia , D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA - De manera más preferida, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM , en el cual RM es como se definió anteriormente. De manera bastante preferida , D es , en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. U no o más R N pueden ser también de preferencia halógeno tal como F .
D también es de preferencia piridinilo, pirimidinilo , o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, y está sustituido con uno o más RM - De manera bastante preferida , D es los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de R D y de preferencia es hid rógeno. Uno o más RN pueden ser también de preferencia halógeno tal como F . D también es de preferencia indanilo, 4,5,6, 7- tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con u no o más RA. De manera más preferida D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1 , 3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más RM. De manera bastante preferida, D es opcionalmente sustituido con uno o más RM.
De preferencia , RM es halógeno , hidroxi, mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C^ -Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con u no o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno , hidroxi , mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo , fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes q ue se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono , tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alq uenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -C6 , halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera más preferida , RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo de C<\-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. De manera bastante preferida, R es alquilo de ?^?ß el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También de preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -I_S-RE> en el cual LS es un enlace o alquileno de Ci-C6, y RE es -N(RSRS'), -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs')--N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, -SRS, o -P(0)(ORS)2, en los cuales Rs y Rs' pueden, por ejemplo, seleccionarse cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de (1) hidrógeno o (2) alquilo de C -Ce opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo de C<¡-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de d-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-Ce, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- De manera más preferida, RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo de d-Ce (por ejemplo, metilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH , o -C(CH3)2-CH2NH2. También de preferencia RM es -LS-RE en el cual l_s es un enlace y RE es -N(RsRs'), -0-Rs, -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, o -SRS. Por ejemplo en casos en los que Ls es un enlace, RE es -N(alquil(d-Ce))2 (por ejemplo, -NMe2); -N(alquilen(d-C6)-0-alquilo de C-i-C6)2 (por ejemplo -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquil(d-C6)(alquilen(d-d)-0-alquilo de d-C6) (por ejemplo -N(CH3)(CH2CH2O e)); -O-alquilo de -Ce (por ejemplo, -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-ter-butilo, -O-n-hexilo); -O-halogenoalquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -0-alquilen(d-C6)-piperidina (por ejemplo, -0-CH2CH2-1-piperidilo); -NíalquiKd-CeJdOJO-alquilo de d-d (por ejemplo, -N(CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2), -N(alquil(C1-C6)S02-alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -N(CH3)S02CH3); -S02-alquilo de d-C6 (por ejemplo, -S02Me); -S02-halogenoalquilo de CrC6 (por ejemplo, -S02CF3) ; o -S-halogenoalquilo de d- (por ejemplo, SC F3) . También de preferencia RM es -LS- RE en el cual Ls es alquileno de d-d (por ejemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(C H3)2-CH2-) y RE es -0-Rs, -C(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs\ o -P(0)(ORs)2. Por ejemplo RM es -alq uilen(d-C6)-0-Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-O Me); -alquilen(d-d)-C(0)O Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-C(0)OMe); -alquilen(C1-C6)-N(Rs)C(0)ORs' (por ejemplo, -C(CH3)2-C H2-N HC(0)OCH3) ; o -alq uilen(d-C6)-P(0)(O Rs)2 (por ejemplo, -CH2-P(0)(OEt)2) . También de manera más preferida RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo , formilo, ciano, alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de d -d. halogenoalquenilo de C2-d, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)O Rs, o -N(RsRs'). Por ejemplo RM es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, 2 ,2-dicloro-1 -metilcicloprop-1 -ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo, 1 , 1 -dióxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, pipe rid in-1 -ilo , 4-metilpiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo) . De manera bastante preferida , RM es alquilo de d-d el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes q ue se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino o carboxi (por ejemplo, ter-butilo, CF3).
De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en el cual dicho carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de (- -06, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')> y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia, J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C-\-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, un biciclo de 7 a 12 miembros fusionado, con estructura en puente o espiro que comprende un átomo de anillo de nitrógeno a través del cual J está unido de manera covalente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fenilo y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-Ce, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de CfCe, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- De manera bastante preferida, D es en el cual cada RN selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de CrCe, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS'). También de , en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de (- -06, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También de preferencia, D es es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs') X de preferencia es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. Los ejemplos no limitativos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud.
Li y l_2 de preferencia son de manera independiente enlace o alquileno de C,-C6, L3 de preferencia se selecciona a partir de enlace, alquileno de Ci-Ce o -C(O)-, y L-i, L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De manera más preferida, L2 y L3 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) , y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De manera bastante preferida, l_ i , L2 y L3 son enlace.
R2 y R 5 , tomados junto con los átomos a los cuales éstos están u nidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA- R 9 y R 1 2 , tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
G1 y G2 de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de , y cada uno de manera independiente está sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo). De manera más preferida , G i es (incluyendo cualquier tautómero del mismo), y G2 es % f ¾ (incluyendo cualquier tautómero del mismo), y cada G y G2 de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo).
-T-RD' puede, sin limitación, seleccionarse de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-, -C(0)0- '-FV, -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD\ -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD', -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD', -NÍRBJCÍOKY'-NÍRBJCÍOJO-LS"-RD\ o -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD', en los cuales LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de C^Ce (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De preferencia, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-M'-LS"-RD' o -N(RB)C(0)-LY'-M'-LS"-RD'. De manera más preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' o -C(0)-LY'-N(R8)C(0)0-LS"-RD'. De manera bastante preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD' o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD', en los cuales LY' de preferencia es cada uno de manera independiente alquileno de C1-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL.
RC' de preferencia es hidrógeno, y RD' de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de RE. De manera más preferida, RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
RA de preferencia es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; o -LA-0-Rs, -LA-S-RS, -LA-C(0)Rs, -LA-OC(0)Rs, -LA-C(0)ORs, -LA-N(RSRS'), -LA-S(0)Rs, -LA-S02Rs, -LA-C(0)N(RsRs'), -LA-N(RS)C(0)RS', -LA-N(RS)C(0)N(RS'RS"), -LA-N(RS)S02Rs', -LA-S02N(RsRs'), -LA-N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -LA-OS(0)-Rs, -LA-OS(0)2-RS, -LA-S(0)2ORS, -LA-S(0)ORS) -LA-OC(0)ORs, -LA-N(Rs)C(0)ORs', -LA-OC(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)S(0)-Rs', -LA-S(0)N(RsRs') o -LA-C(0)N(RS)C(0)-RS', o — LA-P(0)(ORs)2, en los cuales LA es enlace, alquileno de C^Ce, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
De manera más preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de ?^?ß, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a . partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
De manera bastante preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de (- -06, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
I_s, Ls' y Ls" de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de C-i-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes. De igual manera, L1 y l_2 pueden ser iguales o diferentes.
En una modalidad de este aspecto, A y B son cada uno de manera independiente fenilo, y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA; D es fenilo, y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA, O está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C!-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA; y G-\ es y G2 de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo). De preferencia, D es , en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente.
También de preferencia, D es , en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. I_i y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, y L3 es enlace, alquileno de Ci-C6 o -C(O)-, y Li, L2) y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, Li, L2, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ly'-N(RB)C(0)-LS"-RD' o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-Ls"-RD', en los cuales LY' es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-LS"-RD', -C(0)-Ly'-0-LS"-RD', -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD\ O -C(0)-LY,-N(RB)S(0)2-LS"-RD'. De preferencia, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. X es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8 y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud. De preferencia, X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. De manera más preferida, X es ciclopropilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF- En otra modalidad de este aspecto, A y B son cada uno de manera independiente fenilo (por ejemplo, v '- - *), y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA (de preferencia, A y B cada uno de manera independiente está sustituido con por lo menos un halógeno tal como F). X es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8 y está opcíonalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud. De preferencia, X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo y está opcíonalmente sustituido con uno o más RA o RF- De manera más preferida, X es ciclopropilo y está opcíonalmente sustituido con uno o más RA o RF-D es fenilo, y está sustituido con J y opcíonalmente está sustituido con uno o más RA. J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcíonalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, el cual de manera independiente está opcíonalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C-,-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-Ce, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORS o -N(RSRS'), o (2) trimetilsililo, -0-RS, -S-RS o -C(0)RS; y J también puede estar opcíonalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es o en los cuales J es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno tal como F.
G2 es ,y cada Gi y G2 de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo). I_i y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, y L3 es enlace, alquileno de Ci-Ce o -C(O)-, y Li, L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, L2, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD'> en los cuales LY' es alquileno de Ci-Ce (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-LS"-RD\ -C(0)-Ly,-0-LS"-RD', -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD", O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-RD'. De preferencia, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Rg y R 12. tomados junto con los átomos a los cuales éstos están u nidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
En otro aspecto, la presente invención incluye compuestos que tienen la Fórmula lE y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, I E en la cual: X es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; L·^ y l_2 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de enlace o alquileno de CrC6 el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo de C^-C6, u -O-halogenoalquilo de CrC6; l_3 es enlace o alquileno de ?t-?^; A y B son cada uno de manera independiente fenilo, piridinilo, tiazolilo, o en el cual Z^ se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2, Z3 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, y Wi, W2, y W3 se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de CH o N; A y B cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA- D es carbociclo de C6-C10 o heterociclo de 5 a 12 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más RM¡ Y es -T,-C(R1R2)N(R5)-T-RD; Z es -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD; R1 es hidrógeno, alquilo de CVC6l halogenoalquilo de Ci-Ce, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en los cuales cada uno de dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, -O-alquilo de Ci-Ce u -O-halogenoalquilo de Ci-C6; R2 y R5 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de C!-Ce, halogenoalquilo de Ci-Ce, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en los cuales cada uno de dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, alquilo de Ci-C¡6, halogenoalquilo de C--Ce, -O-alquilo de Ci-Ce u -O-halogenoalquilo de C^-C6\ o R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 RA); R8 es hidrógeno, alquilo de C^-C6, halogenoalquilo de C -C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en los cuales cada uno de dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, alquilo de ?^?ß, halogenoalquilo de C^-C6, -O-alquilo de Ci-Ce u -O-halogenoalquilo de C -C6; Rg y R12 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en los cuales cada uno de dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, alquilo de C Ce, halogenoalquilo de C-i-Ce, -O-alquilo de C!-Ce u -O- halogenoalquilo de C!-Ce; o R9 y R 1 2 , tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman u n heterociclo de 3 a 1 2 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, 1 , 2 , 3, o 4 RA) ¡ T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace o -C(0)-Ls'-; T' se selecciona de manera independiente cada vez q ue aparece a partir de enlace, -C(0) N ( RB)- , -N ( RB) C(0)-, o heterociclo de 3 a 1 2 miembros, en el cual dicho heterociclo de 3 a 1 2 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA; RD se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno o RA; RA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, ciano, o -LS- R E ; RB y RB' se seleccionan cada u no de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; o alquilo de Ci -Ce el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RB o R B' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, alquilo de CrC6, halogenoalquilo de Ci-Ce, -O-alquilo de CrC6, u -O-halogenoalquilo de C^-Ce; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs', -SOzNíRsRs"), -N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs' , -OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs', -S(0)N(RsRs'), -C(0)N(Rs)C(0)-Rs', o =C(RSRS'); o alquilo de C-i-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C-i-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RL se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -O-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RSRS'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), o -N(Rs)C(0)Rs'; o carbociclo de C3-C 12 o heterociclo de 3 a 1 2 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con u no o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi, fosfpno, tioxo, formilo, ciano , alquilo de Ci -Ce , alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C-\-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; l_s se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace; o alquileno de C! -Ce, alquenileno de C2-C6 o alq uinileno de C2-C6, cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con halógeno; Ls' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace; o alquileno de C -i -Ce , alq uenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; Rs , Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independ iente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; alq uilo de C i -C6 , alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6 , cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi , nitro , oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, -O-alquilo de C i -Ce , -O-halogenoalquilo de C^Ce, o carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 1 2 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros en Rs, Rs' o Rs" de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ct-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de (- Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RM se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de: halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, SF5, -N(RsRs'). -0-Rs, -OC(0)Rs, -OC(0)ORs, -OC(0)N(RsRs'), -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs')--N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs', -S(0)Rs, -S02Rs, -S(0)N(RsRs*), -SRs, -Si(Rs)3, o -P(0)(ORs)2; alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C3, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, -N(RsRs'). -O-Rs, -OC(0)Rs, -OC(0)ORs, -OC(0)N(RsRs'). -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs\ -S(0)Rs, -S02RS) -S(0)N(RsRs'), -SRS, o -P(0)(ORs)2; o G2, en el cual G2 es un carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RG2> y cada RG2 se selecciona de manera independiente a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Cß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -0-Rs, -C(0)ORs, -C(0)Rs, -N(RsRs'), o -L4-G3; l_4 es un enlace, alquileno de Ci-Ce, alquenileno de C2-C6, alquinileno de C2-C6, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(Rb')-, O -N(RB)S(0)N(RB')-¡ G3 es un carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RG3¡ y RG3 es cada uno de manera independiente, cada vez que aparecen, halógeno, -alquilo de C^-C6, -C(0)-alquilo de C^-Ce, -halogenoalquilo de ?t-?ß, -O-alquilo de Ci-C6, -O-halogenoalquilo de Ci-C6, carbociclo de C3-Ce, o heterociclo de 3 a 6 miembros.
Como se describió anteriormente en la presente solicitud para los compuestos de la Fórmula lE A y B son cada uno fenilo, piridinilo, tiazolilo, el cual ? se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2, Z3 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, y W,, W2) y W3 se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de CH o N; A y B cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
De preferencia, A se selecciona a partir de fenilo (por ejemplo, ), tiazolilo (por ejemplo, opcionalmente sustituido con uno o más RA.
De preferencia, B se selecciona a partir de fenilo (por ejemplo, ), tiazolilo De manera bastante preferida, tanto A como B son fenilo (por ejemplo, tanto A como B son y B es cada A y B de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
En ciertas modalidades de este aspecto de la invención, A y B están sustituidos con uno o más RA, en los cuales cada RA se selecciona de manera independiente a partir de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro), LS- E (en el cual l_s es enlace y RE es -alquilo de d-C6 (por ejemplo, metilo), -0-RS (por ejemplo, -O-alquilo de ( ?ß, -OCH3), o -alquilo de C^-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, -CF3)), o LS-RE (en el cual LS es alquileno de Ci-C6 y RE es -0-RS (por ejemplo, -alqui^d-Ceí-O- alquilo de d-Ce, -CH2OCH3)). Por ejemplo, en ciertas modalidades A es y B es como se definió en la presente solicitud anteriormente. En algunas otras modalidades B es y A es como se definió en la presente solicitud anteriormente. Incluso en otras modalidades A es Como se describió en la presente solicitud anteriormente para compuestos de la Fórmula IE D es carbociclo de Ce-C-io o heterociclo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R . De preferencia, D es arilo de C6-C10 (por ejemplo, fenilo, naftilo, indanilo), o heteroarilo de 5 a 10 miembros (piridinilo, tiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo), y D está sustituido con uno o más RM. Por ejemplo, en ciertas modalidades D es de preferencia fenilo sustituido con uno o más RM, en el cual cada RM es de manera independiente halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo); alquilo de C -C6 (por ejemplo, ter-butilo); alquilo de C -C6 sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, CF3); -0-Rs tal como -O-alquilo de Ci-Ce (por ejemplo, -0-CH2CH3); u -O-alquilo de C<¡-C6 sustituido cada vez que aparece con uno o más halógenos(por ejemplo, -0-CF3, -0-CH2CHF2) u -O-alquilo de C -C6 (por ejemplo, -O-CH2CH2OCH3); -0-Rs (por ejemplo, -O-alquilo de Ci-Ce, tal como -0-CH2) sustituido con heterociclo de 3 a 12 miembros (por ejemplo, 3-etiloxetan-3-ilo, 1 ,3-dioxolan-4-ilo); -0-Rs en el cual Rs es un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 1 ,3-dioxan-5-ilo); -N(Rs)C(0)Rs' en el cual Rs y Rs' son cada uno de manera independiente alquilo de C!-Ce (por ejemplo, -N(t-Bu)C(0)Me); SF5; -S02Rs en el cual Rs es alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -S02Me); o carbociclo de C3-C12 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo).
En ciertas modalidades de este aspecto de la invención, D de preferencia es fenilo o piridilo y está sustituido con uno o más RM en el cual un RM es G2. En ciertas modalidades en la cuales D es fenilo o piridilo, D está sustituido con G2, G2 es heterociclo de 3 a 12 miembros (por ejemplo, piridinilo, piperidinilo, p i rrol id i n i lo , azetidinilo, oxazolilo) y está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, fluoro, cloro), hidroxi, oxo, ciano, alquilo de C^-Ce (por ejemplo, metilo), alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6 (por ejemplo, CF3), halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -O-alquilo de C -C6 (por ejemplo, -O-CH3), -C(0)ORs (por ejemplo, -C(0)OCH3), -C(0)Rs (por ejemplo, -C(0)CH3), o -N(RsRs'); y D está opcionalmente sustituido también con uno o más RM en el cual RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro), alquilo de C^-C6 (por ejemplo, metilo), halogenoalquilo de d-Ce (por ejemplo, CF3), u -O-alquilo de C^-Ce (por ejemplo, -O-GH3). En algunas otras modalidades D es fenilo o piridilo y G2 es, por ejemplo, un carbociclo de 3-8 miembros monocíclico o heterociclo de 4-8 miembros monocíclico sustituido con L4-G3 y opcionalmente está sustituido con uno o más RG2 en los cuales L4, G3 y G2 son como se definieron en la presente solicitud. L4, por ejemplo, es un enlace, un alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, etc.), -O-, o -S(0)2-. G3 es por ejemplo un carbociclo de G3-C12 opcionalmente sustituido con uno o más RG3- RG? y RG3 son cada uno de manera independiente cada vez que aparecen halógeno, -C(0)alquilo de C -Ce, -alquilo de C^-Ce, -halogenoalqullo de Ci-C6, -O-alquilo de C^-C6, u -O-halogenoalquilo de Ci-Ce. En ciertas modalidades G2 es es un heterociclo que contiene nitrógeno de 4-8 miembros monocíclico (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo) unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de nitrógeno y sustituido con uno o dos L -G3 y opcionalmente está sustituido con uno o más RG2. Por lo tanto, en ciertas modalidades en las cuales L4 es un N enlace, G2 es , en el cual está opcionalmente sustituido con RG2 y G3 está opcionalmente sustituido con RG3. Por lo tanto, ser, por ejemplo, 3-fen¡la2etidin-1 -ilo, 3-fenilpirrolidin-1- ¡lo, 4-fenilpiperaz¡n-1-ilo, 4-fen¡lpiper¡d¡n-1 -ilo, 4-fenil-3,6- dihidropiridin-1 (2H)-ilo, 4,4-difenilpiperidin-1 -ilo, 4-acetil-4- fenilpiperidin-1 -ilo, 4-(4-metoxifenil)piperidin-1 -ilo, 4-(4- fluorofenil)piperidin-1 -ilo, o 3-fenilpiperidin-1 -ilo, y en el cual D puede estar opcionalmente sustituido también con uno o más RM (por ejemplo, fluoro, cloro, metilo, metoxi).
En algunas otras modalidades de este aspecto de la invención, L4 es un alquileno de Ci-C6) -O-, o -S(0)2-, y G2 es N en el cual " es como se definió anteriormente y está opcionalmente sustituido con RG2 y G3 es como se definió anteriormente y está opcionalmente sustituido con RG3- Por lo tanto, puede ser, por ejemplo, 4-tosilpiperazin-1 -ilo, 4-fenoxipiperidin- 1 -ilo , 3-fenoxipirrolidin-1-ilo, 4-bencilpiperidin-1 -ilo, 4-fenetilpiperidin- 1 -ilo , o 3-fenilpropil)piperidin-1-ilo.
En algunas otras modalidades de este aspecto de la invención, D es fenilo o piridilo, D está sustituido con G2 y G2 es un carbociclo o heterociclo bicíclico espiro, con estructura en puente, o fusionado opcionalmente sustituido con L -G3 y uno o más RG2- en el cual D está opcionalmente sustituido con uno o más RM y RM, L4, G3, y RG2 son como se definieron en la presente solicitud. En ciertas modalidades G2 es un heterociclo nitrogenado bicíclico espiro, con estructura en puente, o fusionado (por ejemplo, 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 3-azaespiro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo) unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con G3 y uno o más RG2- Por lo tanto, G2 es 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 3-azaespiro[5.5]undec-3-¡lo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-i lo , o 1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo; L4 es un enlace y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM (por ejemplo, fluoro, cloro, metilo, metoxi).
En ciertas modalidades de este aspecto de la invención, D es en el cual RM es como se definió anteriormente con relación a la Fórmula lE, y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales. Por ejemplo, en casos en los que D es ser fluoro, cloro, ter-butilo, -0-CH2CH3, -0-CF3, -0-CH2CHF2, -O-CH2CH2OCH3, -0-CH2-(3-etiloxetan-3-ilo), -0-CH2-(1 ,3-dioxolan-4-ilo), -O-ciclopentilo, -O-cicIohexilo, -O-fenilo, -0-(1 ,3-dioxan-5-ilo), ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, SF5> -S02Me, o -N(t-Bu)C(0)Me y D puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) y alquilo de C^Ce (por ejemplo, metilo).
En ciertas modalidades, el cual RM es fluoro, cloro, ter-butilo, -0-CH2CH3, -0-CF3, -0-CH2CHF2, -0-CH2CH2OCH3, SF5, -S02Me, o -N(t-Bu)C(0)Me y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) y alquilo de C†-Ce (por ejemplo, metilo).
En ciertas modalidades, D es en el cual RM es ciclopropilo, ciciohexilo, o fenilo y D está opcionalmente sustituido con u no o más RM adicionales que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) y alquilo de C ^ -Ce (por ejemplo, metilo).
En ciertas modalidades, D es « ~ en el cual RM es -O-CH2-(3-etiloxetan-3-ilo) , -0-C H2-(1 , 3-dioxolan-4-ilo) , -O-ciclopentilo, -O-cicIohexilo, -O-fenilo, u -0-(1 ,3-dioxan-5-ilo) y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM ad icionales que se seleccionan a partir del g rupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) y alquilo de C^-Ce (por ejemplo, metilo).
En ciertas modalidades, D en el cual G2 es piridinilo (por ejemplo, piridin-2-ilo), piperidin-1 -ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1 -i lo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo , 2,6-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1 -ilo, 4-fluoropiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(trifluorometil) piperidin-1 - ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 4-ter-butilpiperidin-1 -ilo, 2-oxopiperidin-1 -ilo, 3,3-dimetilazetidin-1 -ilo, u oxazolilo (por ejemplo, 1 ,3-oxazol-2-ilo) y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) y alquilo de C^-Cß (por ejemplo, metilo).
En otra modalidad de este aspecto de la invención, D es en el cual un heterociclo que contiene nitrógeno de 4-8 miembros monocíclico (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo) unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de nitrógeno y sustituido con L4-G3 y opcionalmente está sustituido con uno o más RG2¡ L4 es un enlace, alquileno de C^-Ce, -O-, o -S(0)2-; G3 es arilo (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), o heterociclo (por ejemplo, tienilo) en el cual cada G3 está opcionalmente sustituido con uno o más RG3; G2 y RG3 cada vez que aparecen son cada uno de manera independiente halógeno, -C(0)alquilo de Ci-C6, -alquilo de Ci-Ce, -halogenoalquilo de C^Ce, -O-alquilo de Ci-C6, u -O-halogenoalquilo de Ci-Ce; g es 0, 1, 2, o 3; y RM es como se definió anteriormente con relación a la Fórmula lE. En un grupo de compuestos de conformidad con esta modalidad, D es el cual G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3; g es 0, 1, o 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y RG3 son como se definieron anteriormente. En un subgrupo adicional de compuestos de esta modalidad, D es G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos R G3¡ RMI es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo; y RG2 es un sustituyente opcional como se describió en la presente solicitud. En otro grupo de compuestos de conformidad con esta modalidad, D es , en el cual L es alquileno de Ci-C6, -O-, o -S(0)2-; G3 fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3; g es 0, 1, o 2; es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y y RG3 son como se definieron anteriormente.
Incluso en otra modalidad de este aspecto de la invención, D es en el cual Gi es N, C-H, o C-RM; G2 es es un heterociclo que contiene nitrógeno bicíclico espiro, con estructura en puente, o fusionado (por ejemplo, 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 3-azaespiro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo) unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con L4-G3 y uno o más RG2Í L4 es un enlace, alquileno de C^-Ce, -O-, o -S(0)2-¡ G3 es arilo (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), o heterociclo (por ejemplo, tienilo) en el cual cada G3 está opcionalmente sustituido con uno o más RG3¡ RG2 y RG3 cada vez que aparecen son cada uno de manera independiente halógeno, -C(0)alquilo de ?^?ß, -alquilo de C1-C6, -halogenoalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C^-C6, u -O-halogenoalquilo de C^Ce; g es 0, 1, 2, o 3; y RM es como se definió anteriormente con relación a la Fórmula lE. En un grupo de compuestos de conformidad con esta modalidad, D es en el cual g es 0, 1, o 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y . En un jbgrupo adicional cual R M1 es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, o N metilo, y es como se definió anteriormente (por ejemplo, 3- azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, octahidro-2H-iso¡ndol-2-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo, 3-azaespiro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo).
Incluso en otra modalidad de este aspecto de la invención, D es es un heterociclo que contiene nitrógeno de 4-8 miembros monocíclico (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo) sustituido con uno o más RG2, en el cual RG2 cada vez que aparece es cada uno de manera independiente halógeno, -C(0)alquilo de C^Ce, -alquilo de C^Ce, -halogenoalquilo de C -C6, -O-alquilo de C-,-C6, u -O-halogenoalquilo de C†-Ce; y RM es cada uno de manera independiente halógeno, -alquilo de Ci-Ce, -halogenoalquilo de C!-Ce, -O-alquilo de C!-Ce, u -O-halogenoalquilo de C C6. En un grupo de compuestos de conformidad con esta modalidad, azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo sustituido con uno o dos RG2, en el cual RG2 cada vez que aparece es cada uno de manera independiente metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, fluoro, cloro, o trifluorometilo; y RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, o metilo. Por ejemplo 4,4-dimetilpiperidin-l -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1 -ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(trifluorometil)piperidin-1 -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 4-ter-butilpiperidin-1 -ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1 -ilo.
En ciertas modalidades preferidas de este aspecto de la invención, X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y Li, L2, y L3 son cada uno un enlace. En otra modalidad, X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo, y Li y L2 son cada uno metileno (es decir, -CH2-), y L3 es un enlace.
En los compuestos de la Fórmula lE, Y es -T'-C(R1R2)N(R5)-T-RD y Z es -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD; en los cuales T", i, 2> 5, Re, R9. i2> T, y RD son como se definieron en la presente solicitud.
De preferencia R , R2, R5, R 8. y R12 son cada uno de manera independiente hidrógeno; alquilo de CrC6; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno o alquilo de d-Ce; en los cuales R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, opcionalmente forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 RAl y Rg y R12 tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, opcionalmente forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 RA en el cual RA es como se definió en la presente solicitud.
En ciertas modalidades de este aspecto de la invención, R es hidrógeno y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman un heterociclo de 3 a 12 miembros (por ejemplo, sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 RA en los cuales RA es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro); ciano; LS-RE en el cual LS es un enlace sencillo y RE es alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo, etilo), -O-alquilo de ?t-?ß (por ejemplo, metoxi), u -O-halogenoalquilo de Ci-C6 (por ejemplo, trifluorometoxi); o LS-RE en el cual Ls es un enlace doble y RE es =C(RsRs') (por ejemplo, ). En una modalidad preferida R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman un anillo pirrolidina (es decir, ) sustituido con 0 o 1 RA en el cual RA es fluoro, metoxi, metilo, etilo, o ciano. En otra modalidad preferida R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman un anillo pirrolidina (es decir, ).
En algunas otras modalidades de este aspecto de la invención, R8 es hidrógeno y R9 y Ri2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman un heterociclo de 3 a 12 miembros (por ejemplo, sustituido con 0, 1 , 2, 3, o 4 RA en el cual RA es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro); ciano; LS-RE en el cual LS es un enlace sencillo y RE es alquilo de Ci-Ce (por ejemplo, metilo, etilo), -O-alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metoxi), u -O-halogenoalquilo de C^-C6 (por ejemplo, trifluorometoxi); o LS-RE en el cual LS es un enlace doble y RE es H H =C(Rs s') (por ejemplo, K ^ , H QH3 )· En una modalidad preferida , R9 y R1 2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman un anillo pirrolidina (es decir, sustituido con 0 o 1 RA en el cual RA es fluoro, metoxi, metilo, etilo, o ciano. En otra modalidad preferida R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman un anillo pirrolidina (es Tal como se utiliza en la presente solicitud, un carbono quiral en cualesquiera anillos que se formen uniendo R2 y R5 o R9 y R1 2 puede poseer estereoquímica ya sea (R) o (S). Un anillo pirrolidina (es decir, ) formado a partir de ya sea R2 y R5 o R9 y R12 de preferencia posee la estereoqu ímica (S) (es decir, . ) .
En este aspecto de la invención , T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de un enlace, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, o heterociclo de 3 a 1 2 miembros, y en el cual dicho heterociclo de 3 a 12 miembros está cada uno de manera independiente opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA, y A y Re son como se describen en la presente solicitud. En particular, en casos en los que T es -C(0)N(RB)-, RB puede ser hidrógeno (es decir, T es -C(0)N(H)-). En ciertas modalidades, T' es imidazolilo (es decir opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA en el cual RA es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro), alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo, etilo), o halogenoalquilo de C^-Ce (por ejemplo, trifluorometilo). En ciertas modalidades, T es imidazolilo (es decir, Este aspecto de la invención contempla combinaciones particulares de A con Y y B con Z. Los ejemplos no limitativos de Y preferido cuando A es carbociclo de C5-C6 (por ejemplo, fenilo) o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridinilo o tiazolilo) y Z preferido cuando B es carbociclo de C5-CB (por ejemplo, fenilo) o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridinilo o tiazolilo) incluyen: presente solicitud.
En ciertas modalidades de este aspecto de la invención, A opcionalmente sustituido con uno o más RA como se describió en la presente solicitud, o Y-A es y los ejemplos no limitativos de Y preferido, en los cuales T' es un enlace, incluyen : en los cuales T y RD son como se defin ieron en la presente solicitud .
En ciertas modalidades de este aspecto de la invención , B los ejemplos no limitativos de Z preferido, en los cuales T' enlace, incluyen : en los cuales T y RD son como se definieron en la presente solicitud.
T cada vez que aparece es de manera independiente un enlace o -C(0)-Ls'-, en el cual Ls' es como se definió en la presente solicitud. l_s' incluye, pero no está limitado a, en los cuales Ls' está opcionalmente sustituido con uno o más RL; y RL es un sustituyente tal como, pero sin limitarse a carbociclo (por ejemplo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo), metoxi, o heterociclo (por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo).
RD es hidrógeno o RA en el cual RA es como se definió en la presente solicitud. Por lo tanto RD incluye, pero no está limitado a, RA en el cual RA es LS-RE, y Ls y RE son como se definieron en la presente solicitud. Por lo tanto RD incluye, pero no está limitado a, I_S-RE en el cual LS es un enlace y RE es -N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)N(Rs' s"), -N(Rs)S02Rs', -N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -N(RS)S(0)N(Rs'Rs"), -N(RS)C(0)ORS', O -N(RS)S(0)-Rs'; O carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, o halogenoalquilo de Ci-C3.
En una modalidad de este aspecto de la invención, RD es LS-RE en el cual LS es un enlace y RE es -N(Rs)C(0)ORs' o heterociclo de 3 a 12 miembros (por ejemplo, pirrolidina, piperidina, azepanilo) en el cual Rs y Rs' son como se definieron en la presente solicitud. Por ejemplo RD es de preferencia LS-RE en el cual LS es un enlace y RE es -N(H)C(0)OMe.
Por lo tanto de conformidad con la descripción anterior T-RD incluye, pero no está limitado a: T-RD puede incluir también configuraciones estereoquímicas particulares; por lo tanto T-RD incluye, pero no está limitado a: etc.
De conformidad con este aspecto de la invención, los ejemplos no limitativos de Y preferido cuando A es carbociclo de C5-Ce (por ejemplo, fenilo) o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridinilo o tiazolilo) y Z preferido cuando B es carbociclo de C5-C6 (por ejemplo, fenilo) o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridinilo o tiazolilo) incluyen: Los ejemplos no limitativos de Y preferido cuando A es opcionalmente sustituido con uno o más RA como se describió en la presente solicitud, incluyen: Los ejemplos no l imitativos de Z preferido en los cuales B es opcionalmente sustituido con u no o más RA como se : Incluso en otro aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula lF y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en la cual: X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA A es en el cual A está opcionalmente sustituido con uno o más RA; opcionalmente sustituido con uno o más RA; y Y, Z, RA, y D son como se describieron en la presente solicitud anteriormente (por ejemplo, Y, Z, RA, y D como se describieron para la Fórmula I, lA, lB, le. ID, O Ie, de preferencia como se describieron para la Fórmula lE).
En una modalidad de este aspecto de la invención, A es stá opcionalmente sustituido con uno o en el cual B está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Y es y D, RA, T y RD son como se definieron en la presente solicitud anteriormente (por ejemplo, como se describieron para la Fórmula I, IA, IB, le. ID O Ie, de preferencia como se describieron para la Fórmula IE).
En otra modalidad de conformidad con este aspecto de la invención, A o B están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de: RA en el cual RA es cada uno de manera independiente halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro); LS-RE en el cual LS es un enlace sencillo, y RE es -alquilo de C- -Ce (por ejemplo, metilo), -0-RS (por ejemplo, -O-alquilo de Ci-Ce, -OCH3), o -alquilo de (- -06 opcionalmente sustituido con uno o más halógeno (por ejemplo, -CF3)¡ o LS-RE en el cual Ls es un alquileno de C -C6 y RE es -0-RS (por ejemplo, -alqui Ci-CeJ-O-alquilo de Ci-Ce, -CH2OCH3). Esta modalidad incluye compuestos en los cuales tanto A como B están sustituidos con un RA; compuestos en los cuales tanto A como B están sustituidos con cero RA; compuestos en los cuales A está sustituido con un RA y B está sustituido con cero RA; y compuestos en los cuales A está sustituido con cero RA y B está En una modalidad adicional de este aspecto de la invención, T-RD se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir del grupo que consiste de compuestos que tienen la estereoquímica (S) (por ejemplo, los cuales D es como se definió en la presente anteriormente.
En otra modalidad, este aspecto de la invención incluye un compuesto de la Fórmula lF y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la cual: A es , en el cual A está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B es , en el cual B está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Y es y D, RA, T y Rd son como se definieron en la presente solicitud anteriormente. Un subgrupo particular de conformidad con está modalidad incluye compuestos en los cuales A es e manera independiente y D es como se definió en la presente solicitud anteriormente.
I ncluso en otra modalidad , este aspecto de la invención de la invención incluye compuestos de la Fórmula lF y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual : A y B son cada uno ; Y y Z son cada uno de manera independiente y D, ? y RD son como se definieron en la presente solicitud anteriormente. Un subgrupo particular de conformidad con esta modalidad incluye compuestos en los cuales T-RD cada uno se selecciona de manera independiente a partir de y D es como se definió anteriormente.
De conformidad con cada una de las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención de Fórmula lF existen grupos y subgrupos de compuestos que tienen valores particulares para D. Existen grupos y subgrupos de compuestos incluidos en cada una de las modalidades anteriores con los siguientes valores particulares para D: En algunos grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula IF y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención , D es , en el cual RM es fluoro, cloro, ter-butilo, -0-CH2C H3, -0-CF3, -0-CH2C H F2, -0-CH2CH2OCH3, -O-CH2-(3-etiloxetan-3-ilo) , -0-CH2-(1 , 3-dioxolan-4-ilo) , -O-ciclopentilo, -O-cicIohexilo, -O-fenilo, -0-(1 ,3-dioxan-5-ilo) , ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, SF5, -S02Me, o -N(t-Bu)C(0)Me y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales, que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) o alquilo de CrC6 (por ejemplo, metilo) .
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula l F y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención , D es en el cual G2 es piridinilo (por ejemplo, piridin-2-ilo) , piperidin-1 -ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1 -ilo , 4,4-difluoropiperidin- 1 -i lo, 2 ,6-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1 -ilo, 4-fluoropiperidin- -ilo, 3, 5-dimetilpiperidin-1 -ilo , 4-(trifluorometil)piperidin-l -ilo, 4-metilpiperidin- 1 -ilo, 4-ter-butilpiperidin-1 -ilo, 2-oxopiperidin-1 -ilo, 3,3-dimetilazetidin-1 -ilo, u oxazolilo (por ejemplo, ,3-oxazol-2-ilo) y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales que se seleccionan a partir del g rupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) , o alquilo de ?^?ß (por ejemplo, metilo). En particular existen compuestos de conformidad con estos grupos en los cuales D es G2 es piperidin-1 -ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-di-fluoropiperidin-1-ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(propan-2-il)-piperidin-1 -ilo, 4-fluoropiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(tri-fluorometil) piperidin-1 -ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 4-ter-butilpiperidin-1-ilo, 2-oxopiperidin-1 -ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1 -ilo; y RMi es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo.
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lF y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D es N, C-H, o C-RM; G2 es RM, y g son como se definieron en la presente solicitud anteriormente. En particular de conformidad con estos grupos, RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; g es 0, 1, o 2; es como se definió anteriormente. En subgrupos adicionales l_4 es un enlace; G2 es ; cada R de manera independiente es fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En subgrupos particulares, es 3-fenilazetidin-1-ilo, 3-fenilpirrolidin-1 -ilo, 4-fenilpiperazin-1 -ilo, 4-fenilpiperidin-1 -ilo, 4-fenil-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-ilo, 4,4-difenilpiperidin-1 -ilo, 4-acetil-4-fenilpiperidin-1 -ilo, 4-(4-metoxifenil)piperidin-1 -ilo, 4-(4-fluorofenil)piperidin-1-ilo, o 3-fenilpiperidin-1-ilo; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En otros subgrupos L4 es alquileno de Ci-Ce, -O-, o -S(0)2-; G2 RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En subgrupos particulares, es 4-tosilpiperazin-1 -¡lo, 4-fenoxipiperid in-1 -ilo, 3-fenoxipirrolidin-1 -ilo, 4-bencilpiperidin-1 -ilo, 4-fenetilpiperidin-1 -ilo, o 3-fenilpropil)piperidin-1 -ilo; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo , metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1 , o 2. En subg rupos de compuestos adicionales D en el cual G3 es fenilo opcionalmente sustituido con u no o dos RG3 ¡ g es 0, 1 , o 2 ; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi , trifluorometilo, o trifluorometoxi; y y RG 3 son como se definieron anteriormente. En otros grupos de compuestos D es , en el cual L4 es alquileno de Ci -C6, -O-, o -S(0)2-; G; es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3¡ g es 0, 1, o 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metpxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y RG3 son como se definieron anteriormente. En subgrupos de compuestos adicionales D fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3 como se definió anteriormente en la presente solicitud; RMI es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo; y RG2 es un sustituyente opcional, como se describió anteriormente, que se selecciona a partir del grupo que consiste de -C(0)alquilo de Ci-Ce, -alquilo de Ci-Ce, -halogenoalquilo de C^-C6, -O-alquilo de C^Ce, y -O-halogenoalquilo de C -CQ.
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lF y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D es en el cual G es N, C-H, o C-RM; G2 es el cual *>¼. , RM, y g son como se definieron en la presente solicitud anteriormente. En particular de conformidad con estos subgrupos, RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; g es 0, N 1, o 2; l es 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 3-azaespiro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, o 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo. En subgrupos de compuestos adicionales D es en el cual g es 0, 1, o 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y es como se definió anteriormente. En subgrupos de compuestos adicionales D es en el cual RMI es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo y es como se definió anteriormente (por ejemplo, 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo, 3-azaespiro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo).
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lF y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D es en el cual %- es un heterociclo monocíclico de 4-8 miembros que contiene nitrógeno (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo) sustituido con uno o más RQ2. en el cual RG2 cada vez que aparece es cada uno de manera independiente halógeno, -C(0)alquilo de C^-C6, -alquilo de Ci-C6, -halogenoalquilo de Ci-Ce, -O-alquilo de C^-Cß, u -O-halogenoalquilo de ?^?ß; y M es cada uno de manera independiente halógeno, -alquilo de C^-C6, -halogenoalquilo de Ci-C6) -O-alquilo de C^-Ce, u -O-halogenoalquilo de C -C6. En cada grupo de compuestos de conformidad con las modalidades anteriores N > es azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo sustitu ido con uno o dos RG2. en el cual RQ2 cada vez que aparece es cada uno metilo, etilo, isopropilo , ter-butilo, fluoro, cloro, o trifluorometilo; y RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, o metilo. Por ejemplo 4,4-dimetilpiperidin-1 -ilo , 4 ,4-difluoropiperidin-1 -ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1 -ilo , 4-fluoropiperidin-1 -ilo , 3,5-dimetilpiperidin- 1 -ilo, 4- (trifluorometil)piperidin-l -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 4-ter-butilpiperidin-1 -ilo, 2-oxopiperidin-1 -ilo, o 3, 3-dimetilazetidin-1 -ilo.
I ncluso en otro aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula lG y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, ¦ G en la cual: X es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopentenilo y está opcionalmente sustituido con uno o más RA A es , en el cual A está opcionalmente sustituido con uno o más RA; opcionalmente sustituido con uno o más RA; Y, Z, R A, y D son como se describieron en la presente solicitud anteriormente (por ejemplo, como se describieron para la Fórmula I, lA, IB. 'C, ID, ? O If, de preferencia como se describieron para la Fórmula lE).
En una modalidad, este aspecto de la invención presenta compuestos de la Fórmula lG y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual: A es cual A está opcionalmente sustituido con uno o más , en el cual B está opcionalmente sustituido con uno o más RA; RA es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro); LS-RE en el cual LS es un enlace sencillo y RE es -alquilo de Ci-Ce (por ejemplo, metilo), -O-Rs (por ejemplo, -O-alquilo de C-\-Ce, -OCH3), o -alquilo de d-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, -CF3); o LS-RE en el cual LS es un alquileno de ?!-06 y E es -0-Rs (por ejemplo, -alquil(C1-Ce)-0-alquilo de C -C6> -CH2OCH3); Y y Z son cada uno de manera independiente ?? ; y D es como se definió en la presente solicitud anteriormente.
En otra modalidad, este aspecto de la invención presenta compuestos de la Fórmula IG y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual A es · EN EL CUAL A ESTA opcionalmente sustituido con un RA; B es en el cual B está opcionalmente sustituido con un RA; RA es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro); LS-RE en el cual LS es un enlace sencillo y RE es -alquilo de C^-C6 (por ejemplo, metilo), -O-RS (por ejemplo, -O-alquilo de Ci-C6, -OCH3), o -alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, -CF3); o LS-RE en el cual LS es un alquileno de ?!-06 y RE es -0-RS (por ejemplo, -alquiKd-CsJ-O-alquilo de Ci-Ce, -CH2OCH3)¡ Y y Z son cada uno de manera independiente T-RD es cada u no de manera independiente en los cuales se contemplan particularmente los compuestos q ue tienen la estereoqu ímica (S) (por ejemplo, ); y D es como se definió en la presente solicitud anteriormente. Este subgrupo incluye compuestos en los cuales tanto A como B están sustituidos con un RA; compuestos en los cuales tanto A como B están sustituidos con cero RA; compuestos en los que A está sustituido con un RA y B está sustituido con cero RA; y compuestos en los cuales A está sustituido con cero RA y B está sustituido con un RA. En pa rticular, de conformidad con este subgrupo están incluidos De conformidad con cada una de las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención de la Fórmula lG existen grupos y subgrupos de compuestos que tienen valores particulares para D. En cada una de las modalidades anteriores están incluidos grupos y subgrupos de compuestos con los siguientes valores particulares para D: Los grupos de compuestos de conformidad con este aspecto de la invención incluyen compuestos en los cuales D es arilo de C6-Cio (por ejemplo, fenilo, naftilo, indanilo), o heteroarilo de 5 a 10 miembros (piridinilo, tiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol¡lo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo), y D está sustituido con uno o más RM Los subgrupos particulares de conformidad con este aspecto y estas modalidades incluyen compuestos en los cuales RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo); alquilo de C-i-C6 (por ejemplo, ter-butilo); alquilo de CrC6 sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, CF3); -O-alquilo de CT-CB (por ejemplo, -0-CH2CH3); -O-alquilo de CRC6 sustituido cada vez que aparece con uno o más halógenos (por ejemplo, -0-CF3, -O-CH2CH F2) u -O-alquilo de d-C6 (-0-C H2CH2OCH3) ; -O-alquilo de d -C6 (por ejemplo, -0-CH2) sustituido con u n heterociclo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, 3-etiloxetan-3-ilo , 1 ,3-dioxolan-4-ilo); -O-Rs en el cual Rs es un carbociclo o heterociclo de 3 a 1 2 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 1 ,3-dioxan-5-ilo) ; -N (Rs)C(0)Rs' en el cual Rs y Rs' son cada uno de manera independiente alquilo de CrC6 (por ejemplo, -N(t-Bu)C(0)Me) ; SF5; -S02Rs en el cual Rs es alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -S02Me) ; o carbociclo de C3-Ci 2 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo). Otros subgrupos de conformidad con esta modalidad incluyen compuestos en los cuales D es fenilo sustituido con G2 y opcionalmente sustituido con uno o más RM, en el cual G2 es un heterociclo de 3 a 1 2 miembros (por ejemplo, piridinilo, piperidinilo , pirrolidinilo, azetidinilo, oxazolilo) en el cual el heterociclo está opcionalmente sustituido con u no o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , oxo, ciano, alquilo de d-d (por ejemplo, metilo), alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de d-C6 (por ejemplo, CF3), halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -O-alquilo de d-Ce (por ejemplo, -0-CH3), -C(0)O Rs (por ejemplo, -C(0)OC H3) , -C(0)Rs (por ejemplo, -C(0)CH3), -N(RSRS'), o L4-G3; RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) , alq uilo (por ejemplo, metilo) , halogenoalquilo (por ejemplo, C F3), u -O-alquilo de d-C6 (por ejemplo, -0-CH3); y L4, G3, Rs, y Rs' son como se definieron en la presente solicitud anteriormente.
En algunos grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula I Q y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención , D es , en el cual RM es fluoro, cloro, ter-butilo, -0-CH2CH3, -0-CF3, -0-CH2CH F2, -0-CH2CH2OC H3, -0-CH2-(3-etiloxetan-3-ilo) , -0-CH2-(1 ,3-dioxolan-4-ilo) , -O-ciclopentilo, -O-cicIohexilo, -O-fenilo, -0-( 1 , 3-dioxan-5-ilo) , ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, SF5, -S02Me, o -N(t-Bu)C(0)Me y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales, que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) o alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo) .
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lG y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención , D es , en el cual G2 es piridinilo (por ejemplo, piridin-2-ilo) , piperidin-1 -ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, 2 ,6-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1 -ilo, 4-fluoropiperidin-1 -ilo, 3, 5-dimetilpiperid in-1 -ilo, 4-(trifluorometil)piperidin- l -ilo, 4-metilpiperidin- 1 -ilo, 4-ter-butilpiperidin- -ilo, 2-oxopiperidin-1 -ilo, 3,3-dimetilazetidin-1 -ilo, u oxazolilo (por ejemplo, 1 ,3-oxazol-2-ilo) y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro), o alquilo de C^Ce (por ejemplo, metilo). En particular de conformidad con estos grupos existen compuestos en los cuales G2 es piperidin-1-ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1 -ilo, 4-fluoropiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4- (trifluorometil)piperidin-l-ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 4-ter-butilpiperidin-1 -ilo, 2-oxopiperidin-1 -ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1 -ilo; y RMI es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo.
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula IG y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D es cual G-i es N, C-H, o RM, y g son como se definieron en la presente solicitud anteriormente. En particular de conformidad con estos grupos, RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; g es 0, 1, o 2; se definió en la presente solicitud anteriormente. En subgrupos adicionales L4 es un enlace; G2 RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En subgrupos particulares, es 3-fenilazetidin-1 -ilo, 3-fen¡lpirrol¡din-1 -ilo, 4-fenilpiperazin- 1 - i I o , 4-fenilpiperidin-1-ilo, 4-fenil-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-ilo, 4,4-difenilpiperidin-1 -ilo, 4-acetil-4-fenilpiperidin-1 -ilo, 4-(4-metoxifenil)piperidin-1 -ilo, 4-(4-fluorofenil)piperidin-1 -ilo, o 3-fenilpiperidin-1 -ilo; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En otros subgrupos L4 es alquileno de ?t-?ß, -O-, o -S(0)2-; G2 es RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En subgrupos particulares, es 4-tosilpiperazin-1-ilo, 4-fenoxi-piperidin-1 -ilo, 3-fenoxipirrolidin-1 -ilo, 4-bencilpiperidin-1 -ilo, 4-fenetilpiperidin-1 -ilo, o 3-fenilpropil)piperidin-1 -ilo; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En subgrupos de compuestos adicionales D es en el cual G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3¡ g es 0, 1, o 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y RG3 son como se definieron anteriormente En otros grupos de compuestos en el cual L4 es alquileno de C -Ce, -O-, o -S(0)2-; G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3¡ g es 0, 1, o 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y y RG3 son como se definieron anteriormente.
En subgrupos de compuestos adicionales D G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3 como se definió en la presente solicitud anteriormente; RM es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo; y RG2 es un sustituyente opcional, como se describió anteriormente, que se selecciona a partir del grupo que consiste de -C(0)alquilo de C,-C6, -alquilo de <- -06, -halogenoalquilo de Ci-C6, -O-alquilo de C-\-Ce, y -O-halogenoalquilo de C-i-C6.
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lG y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D el cual d es N, C-H, o C-RM; G2 es , RM, y g son como se definieron en la presente solicitud anteriormente. En particular de conformidad con estos subgrupos, RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; g es 0, 1, o 2; y es 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 3-azaéspiro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, o 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo. En subgrupos de compuestos adicionales D es el cual g es 0, 1, o 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y -v es como se definió anteriormente. subgrupos de compuestos adicionales D es en el cual R es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, metilo y es como se definió anteriormente (por ejemplo, 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo, 3-azaespiro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-dihidro-2 H-isoi ndol-2-ilo, 1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo) .
En otros g rupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lG y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D es un heterociclo monocíclico de 4-8 miembros que contiene nitrógeno (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo) sustituido con uno o más RG2 , en el cual RG2 cada vez que aparece es cada uno de manera independiente halógeno, -C(0)alquilo de Ci-C6, -alquilo de C-i-Ce, -halogenoalquilo de C^Ce, -O-alquilo de C!-Ce, u -O-halogenoalquilo de Ci-C6; y RM es cada uno de manera independiente halógeno, -alquilo de Ci-Ce, -halogenoalquilo de Ci-C6, -O-alquilo de C^Ce, u -O-halogenoalquilo de C-i-C6. En cada grupo de compuestos de conformidad con las modalidades anteriores azetidinilo, pirrolidinilo, o piperid in i lo sustituido con uno o dos RG2, en el cual RG2 cada vez que aparece es cada uno metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, fluoro, cloro, o trifluorometilo; y RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, o metilo. Por ejemplo es 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1 -i lo , 4-fluoropiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4- (trifluorometil)piperidin-l-ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 4-ter-butilpiperidin-1 -ilo, 2-oxopiperidin-1 -ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1-ilo.
La presente invención también presenta compuestos de las Fórmulas lE, IF e lG como se describió en la presente solicitud (incluyendo cada modalidad descrita bajo los mismos) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual: RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"). -N(Rs)S02Rs\ -S02N(RsRs').
-NtRsíSOzNÍRs'Rs"), -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-RSl -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', -OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs', -S(0)N(RsRs'), -P(0)(ORs)2, =C(RSRS'), o -C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, trimetilsililo, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-Ce, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en forma de sales. Dependiendo del compuesto particular, una sal de un compuesto podría ser conveniente debido a una o más de las propiedades físicas de la sal, tal como estabilidad farmacéutica incrementada bajo ciertas condiciones o solubilidad deseada en agua o aceite. En algunos casos, una sal de un compuesto puede ser útil para el aislamiento o pu rificación del compuesto.
En casos en los que se pretende administrar una sal a un paciente, la sal de preferencia es farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen , pero no se limitan a, sales acidas de adición , sales básicas de adición, y sales de metal alcalino.
Las sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos apropiados incluyen , pero no se limitan a, ácidos clorh íd rico, bromhíd rico, hidroiónico, n ítrico, carbónico, sulfúrico, y fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos apropiados incluyen , pero no se limitan a , las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterociclilo, carboxílicos, y sulfónicos. Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos apropiados incluyen acetato , trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato , g luconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antran ílico, mesilato , estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato , fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metansulfonato, etansulfonato bencensulfonato, pantotenato toluensulfonato, 2-hidroxietansulfonato, sufanilato, ciclohexifaminosulfonato, ácido algénico, ácido b-h idroxibutírico, galactarato, galactu ronato, adipato, alginato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanpropionato, dodecilsulfato, glucoheptanoato, glicerofosfato , hemisulfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalesulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato, y undecanoato.
Las sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables incluyen , pero no se limitan a, sales metálicas y sales orgánicas. Los ejemplos no limitativos de sales metálicas apropiadas incluyen sales de metal alcalino (g rupo la), sales de metal alcalinotérreo (g rupo N a), y otras sales de metal farmacéuticamente aceptables. Dichas sales se pueden elaborar, sin limitación , a partir de aluminio, calcio, litio, mag nesio, potasio, sodio, o zinc. Los ejemplos no limitativos de sales orgánicas apropiadas se pueden elaborar a partir de aminas terciarias y amina cuaternaria, tales como trometamina, dietilamina, ? , ?'-dibenciletilendiamina , cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina , meglumina (N-metilglucamina) , y procaína . Los grupos que contienen nitrógeno básicos se pueden cuaternizar con agentes tales como halogenuros de alquilo (por ejemplo, cloruros/bromuros/yoduros de metilo, etilo, propilo, butilo, decilo, laurilo, miristiio, y estearilo) , sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), halogenu ros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) , y otros.
Los compuestos o sales de la presente invención pueden existir en forma de solvatos, tal como con agua (es decir, hidratos) , o con solventes orgánicos (por ejemplo, con metanol , etanol o acetonitrilo para formar, respectivamente, metanolato, etanolato o acetonitrilato) .
Los compuestos o sales de la presente invención también se pueden utilizar en forma de profármacos. Algunos profármacos son ésteres alifáticos o aromáticos derivados a partir de grupos ácidos en los compuestos de la invención . Otros son ésteres alifáticos o aromáticos de grupos hidroxilo o amino en los compuestos de la invención . Los profármacos de tipo fosfato de grupos hidroxilo son los profármacos preferidos.
Los compuestos de la invención pueden comprender átomos de carbono asimétricamente sustituidos conocidos como centros quirales. Estos compuestos pueden existir, sin limitación , como estereoisómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros individuales o diastereómero individual), mezclas de estereoisómeros (por ejemplo una mezcla de enantiómeros o diastereómeros) , o mezclas racémicas. Los compuestos identificados en la presente solicitud como estereoisómeros individuales pretenden describir compuestos que están presentes en una forma que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros (por ejemplo, sustancialmente libre de otros enantiómeros o diastereómeros) . Con la expresión "sustancialmente libre", se quiere decir que por lo menos 80% del compuesto en una composición es el estereoisómero descrito; de preferencia, por lo menos 90% del compuesto en una composición es el estereoisómero descrito; y de manera más preferida , por lo menos 95% , 96% , 97% , 98% o 99% del compuesto en una composición es el estereoisómero descrito. En casos en los que la estereoqu ímica de un carbono quiral no se especifique en la estructu ra qu ímica de un compuesto, se pretende que la estructu ra química abarq ue compuestos que contengan cualquier estereoisómero del centro quiral.
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de esta invención se pueden preparar utilizando una variedad de métodos conocidos en la técnica . Estos métodos incluyen , pero no se limitan a, síntesis estereoespecífica , separación cromatográfica de diastereómeros, resolución cromatográfica de enantiómeros, conversión de enantiómeros en una mezcla enantiomérica en diastereómeros seguido por separación cromatog ráfica de los diastereómeros y regeneración de los enantiómeros individuales, y resolución enzimática.
La síntesis estereoespecífica típicamente implica el uso de materiales apropiados ópticamente pu ros (enantioméricamente puros) o sustancialmente ópticamente puros y reacciones de síntesis que no ocasionen racemización o inversión de la estereoqu ímica en los centros quirales. Se pueden preparar mezclas de estereoisómeros de compuestos , incluyendo mezclas racémicas, que resultan de una reacción de síntesis, por ejemplo, utilizando técn icas cromatográficas como es apreciado por los expertos en la técnica. La resolución cromatográfica de los enantiómeros se puede lograr utilizando resinas quirales para cromatografía, muchas de las cuales se pueden conseguir comercialmente. En un ejemplo no limitativo, el racemato se coloca en solución y se carga en la columna que contiene una fase estacionaria quiral. Los enantiómeros después se pueden separar mediante H PLC .
La resolución de enantiomeros también se puede lograr convirtiendo los enantiomeros en una mezcla en diastereómeros mediante reacción con auxiliares quirales. Los diastereómeros resultantes se pueden separar mediante cromatog rafía en columna o cristalización/re-cristalización . Esta técnica es útil cuando los compuestos q ue se van a separar contienen un grupo carboxilo, amino o hidroxilo q ue formará una sal o enlace covalente con el auxiliar quiral . Los ejemplos no limitativos de auxiliares quirales apropiados incluyen aminoácidos, ácidos carboxílicos orgánicos o ácidos organosulfónicos quiralmente puros. Una vez que los diastereómeros se separan mediante cromatog rafía , se pueden regenerar los enantiomeros individuales. Frecuentemente, el auxiliar quiral se puede recuperar y utilizar de nuevo .
Enzimas, tales como esterasas, fosfatasas o lipasas, pueden ser útiles para la resolución de derivados de enantiomeros en una mezcla enantiomérica. Por ejemplo, un derivado éster de un grupo carboxilo en los compuestos que se van a separar se puede tratar con una enzima la cual hidroliza selectivamente solamente uno de los enantiomeros en la mezcla. Después el ácido enantioméricamente pu ro resultante se puede separar del éster no hidrolizado.
De manera alternativa, se pueden preparar las sales de enantiomeros en una mezcla utilizando cualquier método apropiado conocido en la técnica , incluyendo tratamiento del ácido carboxílico con u na base ópticamente pu ra apropiada tal como a alcaloides o fenetilamina, seguido por precipitación o cristalización/recristalización de las sales enantioméricamente puras. Los métodos apropiados para la resolución/separación de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas, se pueden encontrar en ENANTIOM ERS, RACEMATES , AN D RESOLUTIONS (Jacques ef al. , 1 981 , John Wiley and Sons, New York, NY) .
Un compuesto de esta invención puede poseer uno o más dobles enlaces carbono-carbono insaturados. Se pretende que todos los isómeros de dobles enlaces, tales como los isómeros cis (Z) y trans (E) , y mezclas de los mismos queden abarcados dentro del alcance de u n compuesto indicado a menos que se especifique lo contrario. Además, en casos en los que u n compuesto existe en varias formas tautoméricas, u n compuesto indicado no queda limitado a ningún tautómero específico, sino más bien se pretende que abarq ue todas las formas tautoméricas .
Algunos compuestos de la invención pueden existir en formas conformacionales estables diferentes las cuales son susceptibles de separación . La asimetría de torsión debido a rotaciones restringidas alrededor de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo debido a impedimento estérico o tensión del anillo, puede permitir la separación de confórmeros diferentes. La invención abarca cada isómero conformacional de estos compuestos y mezclas de los mismos.
Algunos compuestos de la invención también pueden existir en forma zwiteriónica y la invención abarca cada forma zwiteriónica de estos compuestos y mezclas de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se describen en términos generales en la presente solicitud utilizando nomenclatura estándar. Para un compuesto indicado que tiene centro o centros asimétricos, se debe entender que todos los estereoisómeros del compuesto y mezclas de los mismos quedan abarcados en la presente invención a menos que se especifique de otra manera. Los ejemplos no limitativos de estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, e isómeros cis-trans. En casos en los que un compuesto indicado exista en varias formas tautoméricas, se pretende que el compuesto abarque todas las formas tautoméricas. Algunos compuestos se describen en la presente solicitud utilizando fórmulas generales que incluyen variables (por ejemplo, A, B, D, X, L·^ , L2, L3, Y, Z, T, RA o RB,)- menos que se especifique de otra manera, cada variable dentro de dicha fórmula se define de manera independiente de cualquier otra variable, y cualquier variable que se presente más de una vez en una fórmula se define de manera independiente cada vez que aparezca. Si las porciones se describen como seleccionadas "de manera independiente" a partir de un grupo, cada porción se selecciona independientemente de la otra. Por lo tanto, cada porción puede ser idéntica a o diferente de la otra porción o porciones.
El número de átomos de carbono en una porción hidrocarbilo se puede indicar mediante el prefijo "Cx-Cy,", en el cual "x" es el número mínimo y "y" es el número máximo de átomos de carbono en la porción. Por lo tanto, por ejemplo, "alquilo de Ci-Ce" se refiere a un sustituyente alquilo q ue contiene de 1 a 6 átomos de carbono . Continuando con la ilustración , cicloalquilo de C3-C6 significa un anillo de hidrocarbilo saturado q ue contiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo. Un prefijo anexado a un sustituyente de componentes múltiples sólo se aplica al primer componente q ue antecede inmediatamente a dicho prefijo. Para ilustrar, el término "carbociclilalquilo" contiene dos componentes: carbociclilo y alquilo. Por lo tanto, por ejemplo, carbociclil(C3-C6)-alquilo de C^Ce se refiere a un carbociclilo de C3-C6 unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo de C^ -Ce- A menos que se especifique de otra manera , cuando un elemento enlazador enlaza otros dos elementos en una estructura qu ímica representada, el componente descrito más a la izquierda del elemento enlazador está unido al elemento a la izquierda en la estructura representada, y el componente descrito más a la derecha del elemento enlazador está unido al elemento a la derecha en la estructura representada. Para ilustrar, si la estructu ra qu ímica es -Ls-M-Ls'- y M es -N(RB)S(0)-, entonces la estructura química es -Ls-N(RB)S(0)-Ls'-.
Si un elemento enlazador en una estructura representada es un enlace, entonces el elemento a la izquierda del elemento enlazador está unido directamente al elemento a la derecha del elemento enlazador mediante un enlace covalente. Por ejemplo, si una estructura química se representa como -Ls-M-Ls'- y M se selecciona como en lace, entonces la estructu ra q u ímica será -Ls-Ls'-. Si dos o más elementos enlazadores adyacentes en una estructura representada son enlaces, entonces el elemento a la izquierda respecto a estos elementos enlazadores está unido directamente al elemento a la derecha con respecto a estos elementos enlazadores mediante u n enlace covalente. Por ejemplo, si una estructura q u ímica se representa como -Ls-M-Ls'-M'-Ls"-, y M y Ls' se seleccionan como enlaces, entonces la estructura qu ímica será -Ls-M'-Ls"-. De igual manera , si una estructura qu ímica se representa como -Ls- -Ls'-M'-Ls"-, y M , Ls' y M' son enlaces, entonces la estructura q u ímica será -Ls-Ls"-.
Cuando se utiliza una fórmula qu ímica para describir un radical, el o los guiones indican la porción del radical que tiene la o las valencias libres.
Si un radical se describe como "opcionalmente sustituido", el radical puede estar sustituido o no sustituido. Si una porción se describe como opcionalmente sustituida con hasta un número particular de radicales de tipo no hidrógeno, dicha porción puede estar no sustituida, o sustituida con hasta dicho número particular de radicales de tipo no hidrógeno o hasta con el número máximo de posiciones sustituibles en la porción , lo que sea menos. Por lo tanto, por ejemplo, si una porción se describe como un heterociclo opcionalmente sustituido con hasta tres radicales de tipo no hidrógeno, entonces cualquier heterociclo con menos de tres posiciones sustituibles estará opcionalmente sustituido solamente hasta con tantos radicales de tipo no hidrógeno como posiciones sustituibles tenga el heterociclo. Para ilustrar, tetrazolilo (el cual tiene solamente una posición sustituible) estará opcionalmente sustituido hasta con un radical de tipo no hidrógeno. Para contin uar con la ilustración , si un nitrógeno de amino se describe como opcionalmente sustituido hasta con dos radicales de tipo no hidrógeno, entonces un nitrógeno de amino primario estará opcionalmente sustituido hasta con dos radicales de tipo no hidrógeno, mientras que un nitrógeno de amino secundario estará opcionalmente sustituido hasta con solamente un radical de tipo no hidrógeno.
El término "alquenilo" significa una cadena hidrocarbilo recta o ramificada que contiene uno o más dobles enlaces. Cada doble enlace carbono-carbono puede tener geometría cis o trans dentro de la porción alquenilo, con relación a los grupos sustituidos en los carbonos del doble enlace. Los ejemplos no limitativos de grupos alquenilo incluyen etenilo (vinilo) , 2-propenilo, 3-propenilo, 1 ,4-pentadienilo, 1 ,4-butadienilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, y 3-butenilo.
El término "alq uenileno" se refiere a u na cadena hidrocarbilo insaturada divalente la cual puede ser lineal o ramificada y la cual tiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos no limitativos de grupos alquenileno incluyen -C(H)=C(H)-, -C(H) = C(H)-CH2-, -C(H) = C(H)-CH2-CH2-, -CH2-C(H) = C(H)-CH2-, -C(H) = C(H)-CH (CH3)-, y -C H2-C(H) = C(H)-CH (C H2CH3)-.
El término "alquilo" significa una cadena hidrocarbilo saturada recta o ramificada. Los ejemplos no limitativos de g rupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, iso-amilo, y hexilo.
El término "alq uileno" indica una cadena hidrocarbilo saturada divaiente la cual puede ser lineal o ramificada . Los ejemplos representativos de alquileno incluyen , pero no se limitan a , -CH2-, -C H 2C H 2- , "CH2C H 2C H 2- , -C H 2 C H 2 C H 2C H 2_ , y -C H 2C H ( C H 3) C H 2~ .
El término "alquinilo" significa una cadena hidrocarbilo recta o ramificada que contiene uno o más triple enlaces. Los ejemplos no limitativos de alquinilo incluyen etinilo , 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, decinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, y 3-butinilo.
El término "alquinileno" se refiere a un grupo de hidrocarburo insaturado divaiente el cual puede ser lineal o ramificado y el cual tiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinileno representativos incluyen , a manera de ejemplo, -C=C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -CH2-C=C-CH2-, -C=C-CH(CH3)- y -CH2-C=C-CH(CH2CH3)-.
El término "carbociclo" o "carbocíclico" o "carbociclilo" se refiere a un sistema de anillo saturado (por ejemplo, "cicloalquilo") , parcialmente saturado (por ejemplo, "cicloalquenilo" o "cicloalquinilo") o completamente insaturado (por ejemplo, "arilo") que contiene cero átomos de anillo heteroatómicos. "Atomos de anillo" o "miembros de anillo" son los átomos u nidos entre sí para formar el anillo o anillos. Un carbociclilo puede ser, sin limitación , un anillo individual, dos anillos fusionados, o anillos con estructura en puente o espiro. Un carbociclilo sustituido puede tener cualquier geometría cis o trans. Los ejemplos representativos de grupos carbociclilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, adamantilo, decahidro-naftalenilo, octahidro-indenilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indenilo, isoindenilo, decalinilo, y norpinanilo. Un grupo carbociclo puede estar unido a la porción molecular progenitora a través de cualquier átomo de anillo de carbono sustituible. En casos en los que un grupo carbociclo es una porción divalente que enlaza otros dos elementos en una estructura química representada (tal como A en la Fórmula I), el grupo carbociclo puede estar unido a los otros dos elementos a través de cualesquiera dos átomos de anillo sustituibles. De igual manera, en casos en los que un grupo carbociclo es una porción trivalente que enlaza a otros tres elementos en una estructura química representada (tal como X en la Fórmula I), el grupo carbociclo puede estar unido a los otros tres elementos a través de cualesquiera tres átomos de anillo sustituibles, respectivamente.
El término "carbociclilalquilo" se refiere a un grupo carbociclilo unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquileno. Por ejemplo, carbociclil(C3-C6)-alquilo de Ci-Ce se refiere a un grupo carbociclilo de C3-C6 unido a la porción molecular progenitora a través de un alquileno de d-C6- El término "cicloalquenilo" se refiere a una porción carbociclilo parcialmente insaturada, no aromática que tiene cero miembros de anillo heteroatómicos. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y octahidronaftalenilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo carbociclilo saturado que contiene cero miembros de anillo heteroatómicos. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, decalinilo y norpinanilo.
El prefijo "halógeno" indica que el sustituyente al cual está unido el prefijo está sustituido con uno o más radicales halógeno seleccionados de manera independiente. Por ejemplo, "halogenoalquilo de Ci-C6" significa un sustituyente alquilo de Ci-C6 en el cual uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados con radicales halógeno seleccionados de manera independiente. Los ejemplos no limitativos de halogenoalquilo de C^-Ce incluyen clorometilo, 1 -bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y 1 ,1 ,1-trifluoroetilo. Se debe reconocer que si un sustituyente está sustituido con más de un radical halógeno, dichos radicales halógeno pueden ser idénticos o diferentes (a menos que se indique de otra manera).
El término "heterociclo" o "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo saturado (por ejemplo, "heterocicloalquilo"), parcialmente insaturado (por ejemplo, "heterocicloalquenilo" o "heterocicloalquinilo") o completamente insaturado (por ejemplo, "heteroarilo") en el cual por lo menos uno de los átomos de anillo es un heteroátomo (es decir, nitrógeno, oxígeno o azufre), y los átomos de anillo remanentes se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre. Un heterociclo puede ser, sin limitación, un anillo individual, dos anillos fusionados, o anillos con estructura en puente o espiro. Un grupo heterociclo puede estar ligado a la porción molecular progenitora mediante cualquier átomo o átomos de carbono o nitrógeno sustituibles en el grupo. En casos en los que un grupo heterociclo es una porción divalente que enlaza otros dos elementos en una estructura química representada (tal como A en la Fórmula I), el grupo heterociclo puede estar unido a los otros dos elementos a través de cualesquiera dos átomos de anillo sustituibles. De igual manera, en casos en los que un grupo heterociclo es una porción trivalente que enlaza otros tres elementos en una estructura química representada (tal como X en la Fórmula I), el grupo heterociclo puede estar unido a los otros tres elementos a través de cualesquiera tres átomos de anillo sustituibles, respectivamente.
Un heterociclilo puede ser, sin limitación, un monociclo que contiene un anillo individual. Los ejemplos no limitativos de monociclos incluyen furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazoiidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo (también conocido como "azoximilo"), 1 ,2,5-oxadiazolilo (también conocido como "furazanilo"), y 1 ,3,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (incluyendo 1,2,3,4-oxatriazolilo y 1 ,2,3,5-oxatriazolilo), dioxazolilo (incluyendo 1,2,3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo, y 1 ,3,4-dioxazolilo), oxatiolanilo, piranilo (incluyendo 1,2-piranilo y 1 ,4-piranilo), dihid ropiranilo, piridinilo, piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (también conocido como "1 ,2-diazinilo"), pirimidinilo (también conocido como "1 ,3-diazinilo"), y pirazinilo (también conocido como "1 ,4-diazinilo")), piperazinilo, triazinilo (incluyendo s-triazinilo (también conocido como "1 ,3,5-triazinilo"), as-triazinilo (también conocido 1 ,2,4-triazinilo), y v-triazinilo (también conocido como "1 ,2,3-triazinilo), oxazinilo (incluyendo 1 ,2,3-oxazinilo, 1,3,2-oxazinilo, 1 ,3,6-oxazinilo (también conocido como "pentoxazolilo"), 1 ,2,6-oxazinilo, y 1 ,4-oxazinilo), isoxazinilo (incluyendo o-isoxazinilo y p-isoxazinilo), oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazinilo (incluyendo 1 ,2,5-oxatiazinilo o 1 ,2,6-oxatiazinilo), oxadiazinilo (incluyendo 1,4,2-oxadiazinilo y 1 ,3,5,2-oxadiazinilo), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, tiomorfolinilo, y diazepinilo.
Un heterociclilo también puede ser, sin limitación, un biciclo que contiene dos anillos fusionados, tales como, por ejemplo, naftiridinilo (incluyendo [1,8] naftiridinilo, y [1,6] naftiridinilo), tiazolpirimidinilo, tienopirimidinilo, pirimidopirimidinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo , 4H-qu inoliz¡nilo, pu rinilo, piridopiridinilo (incluyendo pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridi nilo, y pirido[4, 3-b]-piridinilo) , piridopirimidina, y pteridinilo. Otros ejemplos no limitativos de heterociclos de anillo fusionados incluyen heterociclilos benzo-fusionados, tales como indolilo, isoindolilo, indoleninilo (también conocido como "pseudoindolilo"), isoindazolilo (también conocido como "benzpirazolilo" o indazolilo), benzazinilo (incluyendo quinolinilo (también conocido como " 1 -benzazinilo") e isoquinolinilo (también conocido como "2-benzazinilo")) , bencimidazolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinolinilo (también conocido como " 1 ,2-benzodiazinilo") y quinazolinilo (también conocido como "1 ,3-benzod iazinilo")), benzopiranilo (incluyendo "cromenilo" e "isocromenilo") , benzotiopiranilo (también conocido como "tiocromenilo"), benzoxazolilo, indoxazinilo (también conocido como "benzisoxazolilo") , antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofu ranilo (también conocido como "cumaronilo") , isobenzofuranilo, benzotienilo (también conocido como "benzotiofenilo", "tionaftenilo", y "benzotiofuranilo") , isobenzotienilo (también conocido como "isobenzotiofen ilo" , "isotionaftenilo", e "isobenzotiofuran ilo"), benzotiazolilo , 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo (incluyendo 1 ,3,2-benzoxazinilo, 1 ,4,2-benzoxazinilo, 2 ,3, 1 -benzoxazinilo, y 3, 1 ,4-benzoxazinilo) , benzisoxazinilo (incluyendo 1 ,2-benzisoxazinilo y 1 ,4- benzisoxazinilo) , y tetrahidroisoquinolinilo.
Un heterociclilo también puede ser, sin limitación , un sistema de anillo espiro, tal como, por ejemplo, 1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decanilo.
Un heterociclilo puede comprender uno o más átomos de azufre como miembros de anillo; y en algunos casos, el átomo o átomos de azufre se oxidan hasta SO o S02. El o los heteroátomos de nitrógeno en un heterociclilo pueden o pueden no estar cuaternizados , y pueden o pueden no ser oxidados hasta el N-óxido. Además, el o los heteroátomos de nitrógeno pueden o no estar N-protegidos. en una fórmula qu ímica se refiere a un enlace sencillo o doble.
El término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza a manera de adjetivo para decir que el sustantivo modificado es apropiado para uso como un producto farmacéutico o como parte de un prod ucto farmacéutico.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad total de cada sustancia activa que es suficiente para mostrar u n beneficio significativo al paciente, por ejemplo una reducción en la carga viral.
El término "profármaco" se refiere a derivados de los compuestos de la invención los cuales tienen grupos susceptibles de corte químico o metabólico y se convierten , mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas, en los compuestos de la invención los cuales son farmacéuticamente activos in vivo. Un profármaco de un compuesto se puede formar en una manera convencional mediante reacción de un grupo funcional del compuesto (tal como un grupo amino, hidroxi o carboxi). Los profármacos con frecuencia ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad en tejido, o liberación retardada en mamíferos (véase, Bungard, H., DESIGN OF PRODRUGS, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados ácidos bien conocidos por los practicantes de la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados mediante reacción del compuesto ácido progenitor con un alcohol apropiado, o amidas que se preparan mediante reacción del compuesto ácido progenitor con una amina apropiada. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formiato, benzoato u otros derivados acilados de grupos funcionales alcohol o amina dentro de los compuestos de la invención.
El término "solvato" se refiere a la asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física con frecuencia incluye la formación de puentes de hidrógeno. En algunos casos, el solvato es susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente están incorporadas en la retícula de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos susceptibles de ser aislados. Los ejemplos de solvatos incluyen, pero no se limitan a, hidratos, etanolatos, y metanolatos.
El término "grupo N-protector" o "N-protegido" se refiere a aquellos grupos que pueden proteger un g rupo amino contra reacciones indeseables. Los grupos N-protectores comúnmente utilizados se describen en Greene y Wuts, PROTECTIVE G ROU PS I N ORGAN IC SYNTH ESIS (3a ed. , John Wiley & Sons, NY (1999) . Los ejemplos no limitativos de grupos N-protectores incluyen grupos acilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, o 4-nitrobenzoilo; grupos sulfonilo tales como bencensulfonilo o p-toluénsulfonilo; grupos sulfenilo tales como feniisulfen ilo (fenil-S-) o trifenilmetilsulfenilo (tritil-S-); grupos sulfinilo tales como p-metilfenilsulfinilo (p-metilfenil-S(O)-) o t-butilsulfinilo (t-Bu-S(O)-); grupos formadores de carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo , p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-d i metoxi benciloxicarbonilo, 3, 4, 5-trimetoxi benciloxicarbonilo, 1 -(p-bifenilil)-l -metiletoxicarbonilo, dimetil-3, 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, di-isopropilmetoxicarbonilo , isopropiloxicarbonilo , etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2 ,2 ,2-tricloro-etoxi-carbonilo , fenoxicarbonilo, 4-nitro-fenoxicarbonilo, ciclope n til oxicarbon i lo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, o feniltiocarbonilo; grupos alquilo tales como bencilo, p- metoxibencilo, trifenilmetilo, o benciloximetilo; p-metoxifenilo; y grupos sililo tales como trimetilsililo. Los grupos N-protectores preferidos incluyen formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz).
Las abreviaciones que se han utilizado en las descripciones de los Esquemas de Reacción, Intermediarios y Ejemplos que siguen son: Ac para acetilo; ac o ac. para acuoso; Boc para t-butoxicarbonilo; Bu para butilo; n-Bu o /7-butilo; f-Bu o ter-butilo para butilo terciario; Cbz para benciloxicarbonilo; DCI para ionización química por desorción; DEPBT para 3-(dietoxifosforiloxi)-1 ,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona; DME para 1 ,2-dimetoxietano; DMF para ?,?-dimetilformamida; DMSO para sulfóxido de dimetilo; dppf para 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno; EDC, EDAC o EDCI para clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida; ESI para ionización por electroaspersión; Et para etilo; EtOAc para acetato de etilo; EtOH para etanol; Et20 para éter dietílico; eq o equiv para equivalentes; Fmoc para 9-fluorenilmetoxicarbonilo; HATU para hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; HMDS para hexametildisilazano; HOBt para 1-hidroxibenzotriazol; HPLC para cromatografía líquida de alto rendimiento; LCMS para cromatografía líquida/espectrometría de masas; Me para metilo; MeOH para metanol; NBS para N-bromosuccinimida; OAc para acetato; OTf para triflato o trifluorometansulfonato; PA-Ph para 1 ,3,5,7-tetrametil-2,4,8-trioxa-6-fenil-6-fosfa-adamantano; Ph para fenilo; Kg/cm2 o Kg/cm2 man. para kilogramo por centímetro cuad rado o kilogramo por centímetro cuadrado manométrico; PyBOP® para hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tr¡pirrolidinofosfonio; SEM para 2-(trimetilsilil)etoximetilo; T3P para anhídrido de ácido propan-fosfónico; Tf para trifluorosulfonilo; TFA para ácido trifluoroacético; TH F para tetrahidrofurano; Troc para 2,2 ,2-tricloroetoxicarbonilo; v/v para volumen/volumen ; %p para por ciento en peso; p/v para peso/volumen .
Como otro ejemplo no limitativo, los compuestos de la presente invención se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción I . La diamina (1-1 ) se puede hacer reaccionar con un ácido de prolina apropiadamente protegido [se muestra f-butoxicarbonilo (Boc) , aunque se pueden sustituir con benciloxicarbonilo (Cbz), 2 ,2 ,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc)] en presencia de un reactivo para copulación de péptido, tal como clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida/1 -hidroxibenzotriazol [EDAC/HOBT] , hexafluorofosfato de (benzotr¡azol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio [PyBOP®] , hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N , N , N' , N'-tetrametiluronio [HATU], o 3-(dietoxifosforiloxi)-l ,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona [DEPBT], en un solvente tal como tetrahid rofurano, N , N-dimetilformamida, diclorometano, o sulfóxido de dimetilo, con o sin la adición de una base de amina tal como base de Hunig , piridina , 2 ,6-lutidina, 4-metilmorfolina , o trietilamina, para producir (1-2). La reacción de un aldehido de la fórmula (1-3) con el anión de trialquilestaño tal como tri-n-butilestaño, seguido por reacción con un cloroformiato tal como cloroformiato de metilo, en solventes orgánicos tales como tetrahidrofurano, dioxano o diclorometano en el cual RP es un sustituyente no aceptor de electrones tal como alquilo (metilo, etilo, etc.), bencilo (por ejemplo, bencilo, 4-metoxibencilo, etc.), trialquilsililo (por ejemplo, tri-isopropilsililo); R1 es un grupo alquilo; RA es alquilo, alcoxi, halógeno, halogenoalquilo, o halogenoalcoxi, y n es 0, 1, 2, 3, o 4 puede producir los compuestos de la fórmula (I-4). El alqueno (I-2) se puede hacer reaccionar con 1 a 5 equivalentes o más de los compuestos de la fórmula (I-4) en presencia de un ácido apropiado tal como ácido toluensulfonico u otros reactivos tal como eterato de trifluoruro de boro en solventes orgánicos tales como diclorometano o tolueno para producir los compuestos de ciclopropano de la fórmula (I-5) [Sugawara, M.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11986]. La eliminación de los grupos protectores t-butoxicrbonilo (Boc) para producir (I-6) se puede lograr mediante tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, HCI, o ácido fórmico. Los compuestos de la presente invención (I-7) en los cuales T y RD son como se describieron anteriormente, se pueden preparar mediante copulación de (I-6) con un ácido de elección utilizando los reactivos y condiciones para copulación de péptidos estándar descritos anteriormente.
ESQUEMA DE REACCION I Algunos compuestos de la invención (11-7) opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos RA; en los cuales RA y Rp son como se definieron en el Esquema de Reacción I: y RD y T son como se describieron anteriormente, se pueden preparar de conformidad con el método general ilustrado en el Esquema de Reacción II.
ESQUEMA DE REACCION II Dibromoestilbeno (11-1) se puede hacer reaccionar con bis(pinacolato)diboro con acetato de potasio en solventes tales como, pero sin limitarse a, tolueno a temperaturas desde aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 120°C para producir el alqueno (II-2). El alqueno (I-2) se puede hacer reaccionar con 1 a 5 equivalentes o más de los compuestos de la fórmula (I-4) en presencia de un ácido apropiado tal como ácido toluensulfónico u otros reactivos tal como eterato de trifluoruro de boro en solventes orgánicos tales como diclorometano o tolueno para producir los compuestos de ciclopropano de la fórmula (11-3). Los compuestos de ciclopropano (11-3) se pueden hacer reaccionar con los bromoimidazoles (11-4), en el los cuales Pi es un grupo protector de nitrógeno, utilizando condiciones de reacción de Suzuki para producir el fenilimidazol (II-5). Una variedad de condiciones de reacción son bien conocidas para los expertos en la técnica por ser efectivas para mediar la reacción de Suzuki. En particular, la reacción de (II-3) con (II-4) para producir (II-5) se puede efectuar con catalizador de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) [Pd(dppf)CI2] y carbonato de potasio en una mezcla de tolueno y agua y con calentamiento hasta aproximadamente 100°C. La eliminación de los grupos protectores para producir (II-6) se puede lograr utilizando metodologías conocidas para el experto en la técnica y que dependen del grupo protector particular utilizado. Los compuestos de la presente invención (M-7), en los cuales T, y RD son como se describieron anteriormente, se pueden preparar mediante copulación de (H-6) con un derivado de aminoácido apropiadamente funcionalizado utilizando los reactivos para copulación de péptidos y condiciones estándar descritas anteriormente.
El intermediario de la fórmula general (II-4), en el cual P-i es un grupo protector de nitrógeno como se describió anteriormente en la presente solicitud, se puede preparar utilizando el método general en el Esquema de Reacción III.
ESQU EMA DE REACCION III Los alcoholes ( 111 - 1 ) se pueden oxidar hasta los aldehidos (I I I-2) utilizando métodos bien conocidos tales como, por ejemplo, hacer reaccionar los alcoholes ( 111 - 1 ) con peryodinano de Dess-Martin en presencia de bicarbonato de sodio en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano. Los compuestos ( 111 -2 ) se pueden hacer reaccionar con glioxal e hid róxido de amonio en metanol/agua para producir (I I I -3) . Los compuestos (I I I-3) , a su vez pueden ser brominados utilizando N-bromosuccinimida en solventes tales como, pero sin limitarse a, diclorometano a temperaturas desde 0°C hasta temperatura ambiente para producir (I I I-4). Los compuestos (I I I-4) pueden ser mono-desbroman mediante reacción con sulfito de sodio (NA2S03) en una mezcla dioxano y agua con calentamiento hasta reflujo para producir los intermediarios (I I-4). Aunque no se designa una estereoquímica particular para el intermediario (H-4) , los métodos q u ímicos anteriores se pueden utilizar para preparar (I I-4) como un racemato o un enantiómero individual (estereoquímica R o S). La elección de estereoquímica (R) o (S) en el alcohol de partida (111-1) llevará hasta compuestos de la invención que tengan una estereoquímica absoluta individual en el carbono correspondiente del compuesto final.
Los derivados bencimidazol de la fórmula estructural general (VI-2) se pueden preparar mediante secuencias de síntesis resumidas en los Esquemas de Reacción IV-VI. Como se muestra en el Esquema de Reacción IV, el derivado de estilbeno requerido (IV-6) se puede preparar partiendo con el tratamiento del bromuro (IV-6) con dicarbonato de di-ter-butilo en presencia de una base apropiada tal como, pero sin limitarse a, solución de bicarbonato de sodio acuoso, para obtener bis-t-butoxicarbonilo protegido (IV-2). El bromuro (IV-2) se hacer reaccionar con un derivado de acetileno tal como trimetilsililacetileno bajo condiciones de Sonogashira utilizando un catalizador de paladio apropiado tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) en presencia de una sal de cobre, tal como, pero sin limitarse a, yoduro de cobre (I), y una base de amina apropiada, tal como trietilamina o di-isopropilamina. El acetileno (IV-3) obtenido de este modo después se desprotege mediante tratamiento con una base de alcohol apropiada, tal como carbonato de potasio o hidróxido de potasio, o mediante tratamiento con ión fluoruro, en forma de fluoruro de tetrabutilamonio para obtener el derivado de acetileno (IV-4). El boronato (IV-5) se prepara mediante hidroboración de (IV-4) con di-isopinoalcanforilborano seguido por reacción del trialquilborano resultante con un aldehido, tal como acetaldehído, e hidrólisis acuosa del borato de dialquilo para obtener ácido borónico (IV-5). El estilbeno (IV-6) después se puede obtener a partir de la copulación Suzuki-Miyaura del ácido borónico (IV-5) con el bromuro (IV-2), catalizado ya sea con una sal de paladio (II) o una fuente de paladio (0), tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) o similares en conjunción con un ligando de fosfina, de preferencia con un ligando de fenilfosfa-adamantilo Cytec® (PA-Ph) (Adjabeng, J., et al. Org. Lett. 2003, 5, 953; Adjabeng, J., et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 5082) en presencia de una base acuosa, tal como fosfato de potasio tribásico, carbonato de potasio, o similares, en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, dimetoxietano, o similares.
ESQUEMA DE REACCION IV ESQU EMA DE REACCION IV (cont.) (IV-4) Como se muestra en el Esquema de Reacción V, e estilbeno (IV-6) se puede hacer reaccionar después con estanano (I-4) en presencia de un ácido de Lewis tal como eterato de trifluoruro de boro en solventes tales como tolueno o diclorometano (o mezclas de los mismos) para obtener el ciclopropano (V-1 ). El derivado de ciclopropano (V-1 ) se puede transformar en el sistema de anillo bencimidazol mediante la secuencia de transformaciones resumidas en los Esquemas de Reacción V y VI . El tratamiento de (V-1 ) con un número de condiciones ácidas conocidas para los expertos en la técnica permite obtener la tetra-amina (V-2) . La tetra-amina (V-2) se puede copular con dos equivalentes de un ácido de prolina apropiadamente protegido (se muestra t-butoxicarbonilo (Boc), otros grupos protectores tal como benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetoxicarbonilo también serían útiles) utilizando de preferencia agente para copulación de hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1 -il)-N , N , N' , N'-tetramet¡luronio (HATU) en presencia de una base de amina tal como di-isopropiletilamina o N-metilmorfolina , u otros agentes para copulación conocidos para los expertos en la técnica , para obtener las dos anilidas regioisoméricas (V-3) y (V-4). Las anilidas regioisoméricas no están separadas, sino directamente ciclizadas hasta (V-6) mediante tratamiento con 5-10 equivalentes de ácido acético glacial en tolueno o tetrahidrofurano (o mezclas de los mismos) a una temperatu ra en el intervalo de 50-85°C.
ESQUEMA DE REACCION V El bencimidazol (V-6) se puede transformar en compuestos representativos de esta invención mediante la secuencia de transformaciones mostradas en el Esquema de Reacción VI. Como se muestra, el tratamiento de (V-6) con un ácido apropiado elimina los dos grupos protectores de t-butoxicarbonilo (Boc) para obtener la diamina (VI-1). La diamina (VI-1) después se puede copular con dos equivalentes de un derivado de aminoácido apropiadamente funcionalizado, mediante el uso de métodos para copulación de aminoácido conocidos para los expertos en la técnica para obtener el derivado de bencimidazol final (VI-2), en el cual RA y RP son como se definieron en el Esquema de Reacción I y n, RD y T son como se definieron anteriormente.
ESQUEMA DE REACCION VI Los compuestos adicionales de la invención se pueden preparar de conformidad con los métodos esbozados en el Esquema de Reacción VI I . Los compuestos (VI I- 1 ), en los cuales R es un grupo tal como bencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, metilo, tri-isopropilsililo, etc. , se pueden convertir en los compuestos (VI I-2) utilizando condiciones estándar conocidas para eliminar estos grupos a partir de u n oxígeno fenólico. Por ejemplo, en el cual R es bencilo o metilo, (VI 1-1 ) se puede convertir en (Vi l -2) mediante tratamiento con BBr3. En el cual R es tri-isopropilsililo, (VI I-1 ) se puede convertir en (VII-2) mediante reacción con u na fuente de fluoru ro. Los compuestos (VI I-2) se pueden convertir en los compuestos (VI I-3) mediante reacción con una fuente para adición de triflato tal como anhídrido tríflico. Los compuestos (VI I -3) se pueden convertir en compuestos adicionales de la invención utilizando transformaciones orgánicas de triflatos aromáticos bien conocidas tales como las reacciones de Suzuki, Sonogashira, o Buchwald . Utilizando una reacción de Suzuki , (VI I-3) se puede convertir en los compuestos (VI I-4) , en los cuales R 1 00 es un grupo tal como alquenilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquenilo, mediante reacción con un ácido o éster borónico apropiado R10oB(OR,)2 > en el cual R' es hid rógeno, alquilo, o junto con los átomos de oxígeno y el átomo de boro adyacente al cual éstos están unidos forman u n dioxaborolano o u n dioxaborinano, tal como, sin limitarse a, éster pinacólico de ácido 1 -ciclohexen-il-borónico u otros ácidos/ésteres borónicos, en presencia de una fuente de paladio y ligando de fosfina (por ejemplo, PdCI2[dppf]2) y una base (e.g., trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, bicarbonato de sodio), en solventes tales como, pero sin limitarse a, DME y agua a temperaturas desde aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 100°C. Los compuestos (VII-4) obtenidos a partir de la reacción de Suzuki con un ácido/éster alquenborónico o ácido/éster cicloalquenilborónico y que tienen un alqueno en el grupo R10o se pueden elaborar adicionalmente en compuestos de la invención mediante la reacción del alqueno presente en R10o (por ejemplo reducción mediante hidrogenación catalítica). Una variedad de condiciones de reacción son bien conocidas para los expertos en la técnica por ser efectivas para mediar la reacción de Suzuki. Otros substratos utilizados en la reacción de Suzuki tales como boronatos o ácidos borónicos aromáticos, heteroaromáticos, o heterocíclicos pueden proveer los compuestos (VII-4) que tienen grupos heteroarilo, heterocíclicos, o arilo en R-ioo- Las aminas apropiadamente sustituidas se pueden combinar con un triflato (VI I -3) en una reacción de tipo Buchwald para proveer los compuestos (VII-5), en los cuales R10i y R102 son cada uno alquilo o tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos forman un heterocicloalquilo. Las condiciones apropiadas para efectuar esta transformación se pueden encontrar en las siguientes referencias: Wolfe and Buchwald, J. Org. Chem. 1997, 1264-1267; Louie et al, J. Org. Chem. 1997, 1268-1273; Peng, T.; Yang, D. Organic Lett. 2010, 12, 496-499; Hartwig, J. F. in Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; Negishi, E., Ed.
Wiley-lnterscience: New York, 2002; pp 1051-1096; Muci, A. R.; Buchwald, S. L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131-209; Jiang, L; Buchwald, S. L. In Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; De Meijere, A., Diederich, F., Eds.; Wiley-VCH: NewYork, 2004; pp 699-760 y referencias citadas en los mismos. De manera adicional, los alquinos sustituidos se pueden copular en una reacción de Sonogashira con (VII-3) para proveer los compuestos (Vll-6), en los cuales R103 es arilo o heteroarilo.
ESQUEMA DE REACCION VII (VII-4) Los compuestos adicionales de la invención se pueden preparar de conformidad con los métodos esbozados en el Esquema de Reacción VIII. El compuesto (VIII-1) se puede convertir en el compuesto (VIII-2) como se describe en J. Org. Chem. 2002, 5993-6000. El compuesto (VIII-2) se puede convertir en los compuestos (VIII-3) mediante una reacción de Suzuki con un ácido o éster borónico apropiado utilizando condiciones tales como aquellas descritas en J. Org. Chem. 2002, 5993-6000 o como es conocido de manera general en la técnica. Se puede utilizar ya sea un ácido o éster arilborónico o heteroarilborónico (se muestra un producto de reacción con un ácido fenilborónico en el Esquema de Reacción VIII). Como se describe adicionalmente en J. Org. Chem. 2002, 5993-6000, los compuestos (VIII-3) se pueden convertir en los compuestos (VIII-4) mediante reacción con PBr3. Los compuestos (VII l -4) se pueden convertir en los compuestos (Vlll-5) mediante reacción con ácido 4-(ter-butoxicarbonilamino)fenilborónico o 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de ter-butilo utilizando condiciones de reacción de Suzuki (véase por ejemplo: J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1994) 2305-2306; Org. Lett. (1999) 1839-1842). Los compuestos (Vlll-5) se pueden convertir en los compuestos (VIII-6) mediante hidrogenación catalítica utilizando Pt02 o Pd/C como se describe para la reducción de enonas en Aust. J. Chem. (1997) 149-152; J. ed. Chem. (1976) 414-419 (véase la parte inferior de la tabla III en la página 417); y Org. Lett. (2009) 5450-5453 e información de soporte. Los compuestos (VIII-6) se pueden convertir en los compuestos (VIII-7) mediante tratamiento con una base (por ejemplo, NaH, LiH DS, KHMDS) seguido por reacción con (Tf)2NPh como se muestra en las siguientes referencias: Ang. C em. Int. Ed. Eng. (2005) 403-406 e información de soporte; J. Med. Chem. (2008) 8077-8087 (véase el Esquema de Reacción 2 paso iv) e información de soporte. De manera alternativa, los compuestos (VI 11-5) se pueden convertir directamente en los compuestos (VI 11-7) mediante reducción con L-selectruro o selectruro de sodio seguido por la captura del enolato formado in situ con (Tf)2NPh o reactivo de Comins como se describe en las siguientes referencias: véase J. Org. Chem. (2007) 4616 y la información de soporte en la página S33; también WO2007144174 en la página 25; véase también http://en.wikipedia.org/wiki/L-selectride. Los compuestos (VIII-7) se pueden convertir en los compuestos (VI 11 -8 ) mediante una reacción de Suzuki con un ácido o éster borónico apropiado como se describió anteriormente o como es conocido de manera general en la técnica. Los compuestos (VIII-8) se pueden convertir en los compuestos (VIII-9) mediante la eliminación de Boc utilizando condiciones estándar tales como TFA/CH2CI2 o HCI en dioxano. Los compuestos (VIII-9) se pueden convertir en los compuestos (VI 11-10) mediante reacción con ácido (S)-1 -(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico utilizando técnicas de formación de enlace de amida estándar tales como el uso de un reactivo para copulación de péptido (por ejemplo, EDAC/HOBT, PyBOP®, HATU, T3P, o DEPBT), en un solvente tal como THF, DMF, diclorometano, o DMSO, con o sin la adición de una base de amina tal como N-metilmorfolina, base de Hunig, piridina, 2,6-lutidina, o trietilamina. Los compuestos (VI 11-10) se pueden convertir en los compuestos (VIII-11) utilizando las condiciones de eliminación de Boc mencionadas anteriormente. Los compuestos (VIII-11) se pueden convertir en los compuestos (VIII-12) mediante reacción con un ácido carboxilico apropiado tal como, pero sin limitarse a, ácido 2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico, ácido 2- (metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico, ácido 2-ciclohexil-2-(metoxicarbonilamino)acético, ácido 2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético, etc., utilizando las condiciones para formación de enlace amida estándar mencionados anteriormente. Los compuestos (VIII-12) se pueden convertir en los compuestos (VI 11- 13) mediante hidrogenación catalítica utilizando catalizadores tales como Pt02 o Pd/C bajo 1-4 atmósferas de hidrógeno en solventes orgánicos típicos (por ejemplo, acetato de etilo, metanol, etc): ESQUEMA DE REACCION VIII Mediante analogía con los métodos esbozados en el Esquema de Reacción VIII, se pueden preparar compuestos adicionales de la invención de conformidad con los métodos esbozados en el Esquema de Reacción IX. Los compuestos (VIII-4) se pueden hacer reaccionar con el compuesto (IX-1) bajo condiciones de Suzuki estándar para producir los compuestos (IX-2). Los compuestos (IX-2) se pueden convertir en los compuestos (IX-3) utilizando condiciones y pasos análogos a aquellos en el Esquema de Reacción VIII utilizados para convertir (VIII-5) en (VIII-8). De manera alternativa, el bencimidazol de (IX-1) y (IX-2) se puede proteger como un derivado de SE . Los compuestos (IX-3) se pueden convertir en los compuestos (IX-4) mediante desprotección y reacción con un ácido apropiado para producir compuestos en analogía con los métodos del Esquema de Reacción VIII convirtiendo (VIII-10) en (VIII-12). De manera análoga a la conversión de (VI 11-12) en (VI 11-13) , los compuestos (IX-4) se pueden convertir en (IX-5) mediante hidrogenación catalítica.
Por analogía con los métodos esbozados en los Esquemas de Reacción VIII y IX, se pueden preparar compuestos adicionales de la invención de conformidad con los métodos esbozados en el Esquema de Reacción X. Los compuestos (VIII-4) se pueden hacer reaccionar con el compuesto (X-1) bajo condiciones de Suzuki estándar para producir los compuestos (X-2). Los compuestos (X-2) se pueden convertir en los compuestos (X-3) utilizando condiciones y pasos análogos a aquellos en el Esquema de Reacción VIII utilizados para convertir (VIII-5) en (VIII-8). Los compuestos (X-3) se pueden convertir en los compuestos (X-4), que tienen un núcleo ya sea de ciclopenteno o de ciclopentano en analogía con los métodos de los Esquemas de Reacción VIII y IX.
Los Esquemas de Reacción VIII, IX, y X anteriores muestran, a manera de ejemplo, la síntesis de compuestos de la invención que tienen un núcleo carbocíclico de cinco miembros. Como será fácilmente evidente para los expertos en la técnica, estos métodos se pueden modificar para preparar también compuestos que tienen núcleos carbocíclicos de seis o siete miembros mediante la selección de los materiales de partida apropiados tales como, pero sin limitarse a, 2-bromo-3-etoxiciclohex-2-enona (véase J. Org. Chem. 1990, 4025-33) o 3-etoxiciclohept-2-enona (véase Helv. Chim. Acta 2010, 17-24, Synthesis 1995, 1432-4). Los Esquemas de Reacción Vlll-X anteriores también se pueden modificar para producir compuestos de la invención que portan diferentes grupos que flanquean el núcleo central mediante la elección apropiada de un ácido o éster borónico distinto para cada reacción de Suzuki. Por ejemplo, se pueden preparar compuestos que tengan una porción bencimidazol en un lado y una porción fenilimidazol en el otro; o un bencimidazol en un lado y una fenilamida en el otro; o una fenilamida en un lado y un fenilimidazol en el otro.
Los compuestos (XI-1), en los cuales X13 es alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, alcoxicarbonilo, etc., se pueden copular con un ácido (por ejemplo, ácido (S)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico) utilizando procedimientos para copulación de péptido descritos anteriormente para producir una amida que se puede calentar en ácido acético hasta aproximadamente 100°C para producir (XI-2). Los compuestos (XI-2) se pueden hacer reaccionar con SEM-CI y di-isopropiletilamina en diclorometano para producir (XI-3). Para ilustración conveniente, los grupos protectores de SEM en los bencimidazoles se muestran unidos a nitrógenos particulares del bencimidazol. Las posiciones reales de sustitución de los grupos SEM pueden estar en cualquier nitrógeno (es decir, (XI-3) puede ser una mezcla de regioisómeros).
En compuestos posteriores, la isomería de posición del grupo SEM resulta en mezclas de regioisomeros de SEM que pod rían o no ser separables. En la práctica los regioisomeros de SEM se pueden llevar a través del procedimiento como mezclas. Los compuestos (XI- 2) y (XI-3) cada uno, respectivamente, se pueden convertir en los boronatos de pinacol correspondientes mediante reacción con bis(pinacolato)diboro en presencia de una base tal como acetato de potasio, un catalizador tal como PdCI2(dppf)-CH2CI2, en un solvente tal como DMSO , dimetoxietano o dioxano con calentamiento hasta entre 60-100°C .
ESQUEMA DE REACCION XI El compuesto (VI I I-2) se puede hacer reaccionar con una variedad de ácidos o ésteres borónicos como se mencionó anteriormente. Algunos ácidos borónicos apropiados para la reacción con (VI 11-2) se pueden preparar como se esboza en el Esquema de Reacción XII, en el cual q es 0, 1, o 2; RA es halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, etc.; y n es 0, 1, 2, 3, o 4. Las bromoanilinas se pueden hacer reaccionar con un dihalogenoalcano (por ejemplo, 1 ,5-dibromopentano) generalmente en solventes tales como benceno, tolueno, DMF, etc. con calentamiento hasta alrededor de 50-100°C para formar azetidinas, pirrolidinas, o piperidinas, etc. (véase J. Org. Chem. 1984, 269-276; J. Org. Chem. 1983, 4649-4658). Estos productos pueden, a su vez, convertirse en los boronatos de pinacol correspondientes mediante reacción con bis(pinacolato)diboro, un catalizador de paladio tal como PdCI2(dppf), una base tal como KOAc con calentamiento hasta alrededor de 50-100°C en un solvente tal como DIVISO.
Una alternativa para los procedimientos en el Esquema de Reacción VIII en el cual los compuestos de la fórmula (VI 11 -5) se convierten en los compuestos de la fórmula (VIII-12) se describe en el Esquema de Reacción XIII. Los compuestos de la fórmula (VI 11-5) pueden ser hidrogenados en presencia de un catalizador de paladio sobre carbón en metanol para producir los compuestos de la fórmula (XIII-1). La porción ciclopentanol después se puede oxidar con un oxidante apropiado tal como pero sin limitarse a peryodinano de Dess- artin. Posteriormente, el grupo ter-butoxicarbonilo se puede eliminar bajo condiciones ácidas para producir los compuestos de la fórmula (XIII-2). Los compuestos de la fórmula (XIII-2) se pueden hacer reaccionar después con hexan-2,5-diona en presencia de calor y ácido para producir un grupo protector de pirrol. Después el tratamiento con una base (por ejemplo, NaH, LiHMDS, KHMDS) seguido por reacción con (Tf)2NPh suministra los compuestos de la fórmula (XIII-3). Los compuestos de la fórmula (XIII-3) se pueden convertir en los compuestos de la fórmula (XII I -4) bajo condiciones de reacción de Suzuki descritas para la conversión de los compuestos de la fórmula (XII I -7) en los compuestos de la fórmula (XIII-8) en el Esquema de Reacción VIII. Los grupos protectores de los compuestos de la fórmula (XIII-4) se pueden eliminar en una secuencia de dos pasos. En el primer paso, los compuestos de la fórmula (XIII-4) se pueden tratar con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de hidróxido de potasio en una mezcla calentada de etanol y agua para eliminar el 2,4-dimetilpirrol. Después el tratamiento con ácido bajo condiciones conocidas para el experto en la técnica elimina el grupo protector de ter-butoxicarbonilo para suministrar los compuestos de la fórmula (VIII-9). Los compuestos de la fórmula (VIII-9) después se pueden copular con los compuestos de la fórmula (XIII-5) bajo procedimientos para copulación de enlace de amida estándar para producir los compuestos de la fórmula (VIII-12). Los compuestos de la fórmula (VIII-12) se pueden transformar adicionalmente como se describe en el Esquema de Reacción VIII.
ESQUEMA DE REACCION XIII En los Esquemas de Reacción anteriores , se muestran compuestos en los cuales un anillo aromático (por ejemplo, fenilo) está sustituido con grupos en una regioqu ímica particular (por ejemplo, para). U n material de partida o intermediario con sustitución en para provee un producto final con sustitución en para en los Esquemas de Reacción anteriores. El experto en la técnica entenderá que la sustitución en los Esquemas de Reacción anteriores de un material de partida o intermediario con u na regioq uímica diferente (por ejemplo, meta) proveerá u n producto final con u na regioqu ímica diferente. Por ejemplo, el reemplazo de un material de partida o intermediario para-sustituido en los Esquemas de Reacción anteriores con un material de partida o intermediario mefa-sustituido llevaría hasta un prod ucto mefa-sustitu ido.
Si una porción descrita en la presente solicitud (por ejemplo, -N H2 u -O H) no es compatible con los métodos de síntesis, la porción se puede proteger con un grupo protector apropiado que sea estable a las condiciones de reacción utilizadas en los métodos. El grupo protector se puede eliminar en un punto apropiado en la secuencia de reacción para proveer un intermediario o compuesto objetivo deseado . Los grupos protectores y métodos para proteger o desproteger porciones apropiados son bien conocidos en la técnica, cuyos ejemplos se pueden encontrar en G reene y Wuts, supra . Las condiciones de reacción y tiempos de reacción óptimos para cada paso individ ual pueden variar dependiendo de los reactivos particulares empleados y de los sustituyentes presentes en los reactivos utilizados. Los solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción pueden ser seleccionados fácilmente por el experto en la técnica tomando como base la presente invención .
Otros compuestos de la invención se pueden preparar de manera similar de conformidad con los Esq uemas de Reacción anteriormente descritos así como también en los procedimientos descritos en los siguientes Ejemplos, como será apreciado por los expertos en la técnica . Se debe entender que las modalidades y Esquemas de Reacción anteriormente descritos y los siguientes y Ejemplos se dan a modo de ilustración , no de limitación . Diversos cambios y modificaciones dentro del alcance de la presente invención se harán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la presente descripción .
Los compuestos de ejemplo más adelante se nombraron utilizando ya sea ChemDraw versión 9.0 (v9) o ACD/Name reléase 12.00 1 2 (ACD v1 2) . Los compuestos finales para los Ejemplos 1 -8 se nombraron utilizando ChemDraw a menos q ue de lo contrario se indique que se nombraron utilizando ACD v1 2. Los intermediarios se nombraron utilizando ChemDraw, a menos que de lo contrario se indique q ue se nombraron utilizando ACD v1 2.
Los compuestos de ejemplo más adelante se nombraron utilizando ACD Ñame versión 1 2 (ACD Ñame v12). Otros compuestos se nombraron utilizando ChemDraw versión 9.0 (v9), a menos que se indique que se nombraron utilizando ACD Ñame v1 2. Ambos programas de nomenclatura pueden proveer un nombre qu ímico que depende de la estructura tautomérica elegida para nomenclatu ra. Las estructuras se pueden mostrar o nombrar como cualquier tautómero químicamente distinto .
Por ejemplo, a la estructura tautomérica: (S)-5,5'-(3-(4-(benciloxi)fenil)ciclopropan-1 ,2-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin- 2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) se le dan los sig uientes nombres: (S)-5,5'-(3-(4-(benciloxi)fenil)ciclopropan-1 ,2-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin- 2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) (Chemdraw v9) ; 5-(2-[4-(benciloxi)fenil]-3-{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol-6- il}ciclopropil)-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol (AC D Name v1 2) .
A la estructu ra tautomérica: se le dan los siguientes nombres: (S)-6,6'-(3-(4-(benciloxi)fenil)ciclopropan-1 ,2-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin- 2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) (Chemdraw v9) ¡ 6,6'-{3-[4-(benciloxi)fenil]ciclopropan-1 ,2-di-il}bis{2-[(2S)-pirrolidin-2- il]-1 H-benzimidazol} (AC D Ñame v1 2) .
A la estructura tautomérica : se le dan los sig uientes nombres: (S)-6,6'-(3-(4-(benciloxi)fenil)ciclopropan-1 ,2-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin- 2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) (Chemdraw v9); 5-(2-[4-(benciloxi)fenil]-3-{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-6- il}ciclopropil)-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-benzimidazol (ACD Ñame v1 2) .
Algunos compuestos en los Ejemplos más adelante se purificaron mediante H PLC de fase inversa . La purificación se efectúa utilizando u na columna de fase inversa ya sea C1 8 o C8. Los compuestos se eluyen utilizando u n gradiente de aproximadamente 10-1 00% de acetonitrilo en ácido trifluoroacético acuoso al 0.1 % ; aproximadamente 60-1 00% de metanol en acetato de amonio acuoso 10 mM ; o aproximadamente 1 0-95% de metanol en acetato de amonio 10 mM. Para purificaciones efectuadas con ácido trifluoroacético, el producto obtenido de esta manera puede estar en forma de una sal de ácido trifluoroacético. Los compuestos se pueden caracterizar como la sal de ácido trifluoroacético o como la base libre después de la neutralización, extracción y aislamiento.
Algunos compuestos en los Ejemplos más adelante se pueden purificar utilizando cromatografía en gel de sílice de fase normal incluyendo cromatografía de vaporización instantánea tradicional o un sistema de purificación automatizado (por ejemplo, Isco Combi-Flash®, Analogix Intelliflash) utilizando columnas de gel de sílice pre-empacadas (columnas Isco gold, de gel de sílice de 55 o 35 µ??). Los compuestos también se pueden purificar mediante cromatografía de capa fina. Los solventes típicos para cromatografía en gel de sílice incluyen: Acetato de etilo en hexanos, éter dietílico en hexanos, tetrahidrofurano en hexanos, acetato de etilo en cloruro de metileno, metanol en cloruro de metileno, metanol en cloruro de metileno con hidróxido de amonio, acetona en hexanos, y cloruro de metileno en hexanos.
Los compuestos representativos contemplados como parte de la invención: ([2-(4-ter-butilfen¡l)ciclopent-1 -en-1 ,3-di-il]bis{bencen-4, 1 -di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutan-1 ,2-di-il]})biscarbamato de dimetilo; (2S,2,S)-1,1,-((2S,2,S)-2,2,-(4,4'-(2-(4-ter-butilfenil)ciclopent-3-en 1 ,3-di-il)bis(4,1 -fenilen)bis(azandi-il)bis(oxometilen))bis(pirrolidin di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2,1-di-il)dicarbamato de dimetilo; ([2-(4-ter-butilfenil)ciclopentan-1 ,3-di-il]bis{bencen-4, 1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutan-1 ,2-di-il]})biscarbamato de dimetilo; ([2-(4-ciclopropilfenil)ciclopent-1 -en-1 ,3-di-il]bis{bencen-4,1 -di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-il[(2S)-3-met¡l-1-oxobutan-1 ,2-d¡-il]})biscarbamato de dimetilo; (2S,2,S)-1,r-((2S,2'S)-2,2,-(4,4'-(2-(4-ciclopropilfenil)ciclopent-3-en-1 ,3-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirroiidin-2,1-di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2, -di-il)dicarbamato de di metí lo; ([2-(4-ciclopropilfenil)ciclopentan-1 ,3-di-il]bis{bencen-4, 1 -di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutan-1 ,2-di-il]})biscarbamato de dimetilo; ([2-(4-ter-butilfenil)ciclohex-1 -en-1 ,3-di-il]bis{bencen-4,1 -di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-il[(2S)-3-metM-1-oxobutan-1 ,2-di- il]})biscarbamato de dimetilo; ([2-(4-ter-butilfenil)ciclohexan-1 ,3-di-il]bis{bencen-4,1 -di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1-oxobutan-1 ,2-di- il]})biscarbamato de dimetilo; {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[2-(4-ter-butilfenil)-3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2- [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H- bencimidazol-6-il}ciclopent-1 -en-1 -il]-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin- 1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo; (2S,2'S)-1,1,-((2S,2'S)-2,2,-(6,6,-(2-(4-ter-butilfenil)ciclopent-3-en- 1 ,3-di-il)bis(1 Hbenzo[d]imidazol-6,2-di-il))bis(pirrolidin-2,1 -di- il))bis(3-metil-1-oxobutan-2,1-15 di-il)dicarbamato de dimetilo; {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[2-(4-ter-butilfenil)-3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol-6-il}ciclopentil]-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo; {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[2-(4-ciclopropilfenil)-3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-benc¡midazol-6-il}c¡clopent-1 -en-1 -il]-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo; [(2S)-1-(2-{6-[5-(4-ciclopropilfenil)-4-{2-[(2S)-1-{2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol-6-il}ciclopent-1 -en-1 -il]-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo; {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[2-(4-ciclopropilfenil)-3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol-6-il}ciclopentil]-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo; {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[2-(4-ter-butilfenil)-3-{5-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2- [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol-6-il}ciclopent-1 -en-1-il]-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-met¡l-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo; [(2S)-1-(2-{6-[2-(4-ter-butilfenil)-3-{5-fluoro-2-[(2S)-1-{2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol-6-il}ciclopent-3-en-1-il]-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metilo; {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[2-(4-ter-butilfenil)-3-{5-fluoro-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol-6-il}ciclopentil]-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo; [(2S)-1-{(2S)-2-[6-(2-[3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol-6-il}ciclopent-1 -en-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metilo; [(2S)-1-{(2S)-2-[6-(5-[3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol-6-il}ciclopent-1-en-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metilo; [(2S)-1-{(2S)-2-[6-(2-[3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]-3-{2-[(2S)-1- {(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol-6-il}ciclopentil)-1 H-bencimidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3-metil-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metilo; {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[2-(4-ter-butilfenil)-3-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2- [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}fenil)ciclopent-1-en-1-il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo; y {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[5-(4-ter-butilfenil)-4-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2- [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}fenil)ciclopent-1-en-1 -il]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo; {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[2-(4-ter-butilfenil)-3-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2- [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}fenil)ciclopentil]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo.
Síntesis de intermediarios Intermediario 1 (S)-2-(4-bromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Intermediario 1A (S)-2-formilpirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo A un matraz de 500 mi de 3 cuellos secado en horno, purgado con nitrógeno se agrega cloruro de oxalilo (5.32 mi, 60.8 mmoles) y diclorometano anhidro (125 mi), y la solución se enfría hasta -78°C. Se agrega mediante goteo una solución de DMSO anhidro (7.30 mi, 103 mmoles) en diclorometano anhidro (25 mi) a partir de un embudo de adición a presión constante en el transcurso de un periodo de 20 minutos. Se agrega una solución de (S)-2-(hidroximetil)pirrolidin- -carboxilato de ter-butilo (9.41 g, 46.8 mmoles) en diclorometano anhidro (50 mi) mediante goteo a partir de un embudo de adición a presión constante en el transcurso de un periodo de 20 minutos, y después la mezcla de reacción se agita a -78°C durante 30 minutos. Se agrega trietilamina (32.6 mi, 234 mmoles) mediante goteo utilizando una jeringa en el transcurso de un periodo de 5 minutos y la mezcla espesa de color blanco se agita en un baño de agua y hielo durante 30 minutos. La reacción se extingue con ácido cítrico acuoso al 10% (p/v) (30 mi). La mezcla se particiona en un embudo de separación entre Et20 (550 mi) y ácido cítrico acuoso al 10% (p/v). Se separan las capas, y la fase orgánica se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca con Na2S04 anhidro, se filtra, y se concentra para obtener un aceite de color amarillo (9.4 g), el cual se utiliza directamente en la siguiente reacción.
Intermediario 1 B (S)-2-(1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo El producto proveniente del Intermediario 1A (20 g, 100 mmoles) se disuelve en metanol (50.2 mi) y se agrega hidróxido de amonio (50.2 mi). A esta solución, se agrega glioxal (al 40% en agua; 24.08 mi, 211 mmoles), mediante goteo, en el transcurso de 10 minutos. La reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se concentra a presión reducida, se diluye con 50 mi de agua, y después se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S0 ) y se concentra hasta un sólido de color canela. El sólido se trata con éter y se concentra. El sólido después se tritura con éter dietílico:hexanos 2:1 (150 mi) para obtener 17 g de sólido, el cual se utiliza directamente en la siguiente reacción. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14/1.40 (s, 9H), 1.81-2.12 (m, 4H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 1H), 4.72-4.81 (m, 1H), 6.84 (s, 1 H), 11.68 (s, 1 H).
Intermediario 1 C (S)-2-(4.5-dibromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de ter- butilo Se agrega N-bromosuccinimida (108 mmoles) a una solución helada (0°C) del producto proveniente del Intermediario 1B (12.05 g, 50.8 mmoles) en diclorometano (200 ml). La mezcla se agita en baño de hielo durante 2 horas y después se concentra, se disuelve en acetato de etilo (250 ml), se lava con agua (3 x 150 ml) y salmuera (1 x 100 ml), se seca (MgS04), y se concentra hasta un residuo muy oscuro. El residuo se mezcla con y se concentra a partir de diclorometano/hexanos (1:1) para obtener un sólido de color café (~19 g). El sólido se tritura con éter (~100 ml) y se filtra para aislar un sólido de color canela (13.23 g, 65% de rendimiento). 1H R N (400 Hz, CDCI3) d ppm 1.49 (s, 9 H), 1.86 - 2.17 (m, 3 H), 2.80 - 2.95 (m, 1 H), 3.30 - 3.44 (m, 2 H), 4.85 (dd, J = 7.54, 2.55 Hz, 1 H), 10.82 (s, 1 H).
MS (DCI+) m/z 394/396/398 (M + H)+.
Intermediario 1 D (S)-2-(4-bromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo El producto proveniente del Intermediario 1C (6.25 g, 15.82 mmoles) se disuelve en dioxano (200 ml) y agua (200 ml) en un matraz de fondo redondo de 1 litro equipado con un condensador y tapón de vidrio. Se agrega una solución de sulfito de sodio (22.38 g, 174 mmoles) en agua (200 ml), y la mezcla se calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, y el dioxano y algo del agua se eliminan mediante evaporación giratoria. El residuo se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 mi), se secan con Na2S04 anhidro, se filtran, y se concentran mediante evaporación giratoria, se co-evaporan con hexanos/diclorometano 2:1 (100 mi) para dar una espuma de color beige (4.38 g). La espuma se disuelve en diclorometano (2 mi), se agregan hexanos (2 mi), y la solución resultante se aplica a una columna, y se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice eluyendo con 30% a 80% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (3.48 g).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.48 (s, 9 H), 1.83 - 2.33 (m, 3 H), 2.79 - 3.02 (m, 1 H), 3.37 (dd, J = 7.10, 5.37 Hz, 2 H), 4.88 (dd, J=7.59, 2.49 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 10.70 (br s, 1 H) MS (ESI + ) m/z 316/318 (M + H) + .
Intermediario 2 Acido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico Al ácido (S)-2-amino-3-metilbutanóico (57 g, 487 mmoles) disuelto en dioxano (277 mi) se agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (803 mi, 1606 mmoles) seguido por la adición mediante goteo de cloroformiato de metilo (75 mi, 973 mmoles) en el transcurso de 1 hora lo cual ocasiona que ocurra el calentamiento de la solución. Después de la adición, la mezcla se calienta a 60°C durante 22 horas, después se enfría y se extrae con diclorometano (400 mi). La capa acuosa resultante se enfría en un baño de hielo, y después se agrega ácido clorhídrico 12 N mediante goteo hasta que el pH es 2. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 2 horas, y después el sólido resultante se recolecta mediante filtración con vacío, y se seca en un horno al vacío para proveer 80 g (94%) del compuesto del título como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.50 (bs, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
Intermediario 4 (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1 oxobutan-2-ilcarbamato de metilo Intermediario 4A Clorhidrato de (S)-5-bromo-2-(pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol Una mezcla del Intermediario 1D (5.0g, 15.8 mmoles) en HCI 4 M/d¡oxano (40 mi) se deja agitar durante una hora. La mezcla se concentra para obtener 3.99 g (100%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 217 ( + H)+.
Intermediario 4B (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1 H-imidazol-2-inpirrolidin-1 -i0-3-metil-1 - oxobutan-2-ilcarbamato de metilo Una mezcla del Intermediario 4A (3.99g, 15.8 mmoles), Intermediario 2 (2.77 g, 15.8 mmoles), clorhidrato de N-(3-dimetiloaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (3.63 g, 19.0 mmoles), hidrato de 1 -hidroxi-benzotriazol (2.90 g, 19.0 mmoles) y N-metilmorfolina (12.2 mi, 111.0 mmoles) en DMF (150 mi) se deja agitar durante toda la noche. La mezcla se diluye con H20 y se extrae con EtOAc (3 x 300 mi). El orgánico se lava con H20 y salmuera. La fase orgánica se seca después (MgS04), se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 75% de EtOAc en hexanos) permite obtener 5.2 g (88%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.79 (dd, J=6.67, 3.63 Hz, 6 H), 1.84 - 1.96 (m, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.66 - 3.80 (m, 2 H), 3.96 - 4.03 (m, 1 H), 4.91 - 4.99 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 1.52 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.46 Hz, 1 H), 12.01 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 373 (M + H) + .
Intermediario 8 Acido (2S.4S)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-(ter- butildimetilosililoxi)pirrolidin-2-carboxílico Se combinan ácido (2S,4S)-1 -(ter-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (5.31 g, 22.96 mmoles) e imidazol (7.82 g, 115 mmoles) en diclorometano (106 mi) y dimetiloformamida (22 mi) a temperatura ambiente y se tratan mediante adición en porciones de ter-butilclorodimetilosilano (7.61 g, 50.5 mmoles). La mezcla se agita durante 18 horas después se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo y se concentra para proveer el compuesto del título.
Intermediario 9 Acido (S)-1 -((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)p¡rrolidin-2- carboxílico El Intermediario 2 (150 g, 856 mmoles), HOBt hidratado (138 g, 899 mmoles) y DMF (1500 mi) se cargan en un matraz. La mezcla se agita durante 15 minutos para obtener una solución clara.
Se carga clorhidrato de EDC (1 72 g, 899 mmoles) y se mezcla durante 20 min utos. La mezcla se enfría a 1 3°C y se carga clorhidrato del éster bencílico de (L)-prolina (207 g, 856 mmoles). Después se carga trietilamina (1 09 g , 1 079 mmoles) en 30 minutos. La suspensión resultante se mezcla a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. La mezcla de reacción se enfría a 1 5°C y se cargan 1500 mi de NaH C03 al 6.7% en 1 .5 horas, seguido por la adición de 1200 mi de agua en el transcurso de 60 minutos. La mezcla se agita a temperatura ambiente du rante 30 minutos, y después ésta se filtra y se lava con mezcla de agua/DM F (1 :2 , 250 mi) y después con ag ua (1 500 mi). La torta húmeda se seca a 55°C du rante 24 horas para obtener 282 g del prod ucto (S)-1 -((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrol¡din-2-carboxilato de bencilo como u n sólido de color blanco (90%).
Se cargan (S)-1 -((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-meti|butanoil)pirrolidin-2-carboxilato de bencilo (40 g) y Pd al 5%/alúmina en un reactor Parr® seguido por THF ( 160 mi). El reactor se sella y se purga con nitrógeno (6 x 1 .41 kg/cm2 manométricos) seguido por una purga con hidrógeno (6 x 2.1 1 kg/cm2 manométricos) . El reactor se presuriza a 2.1 1 kg/cm2 manométricos con hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 5 horas. La suspensión resultante se filtra a través de u n filtro GF/F y se concentra hasta aproximadamente 135 g de solución . Se agrega heptano (1 20 mi) , y la solución se agita hasta que se forman los sólidos. Después de una adición de 2-3 horas , se agrega heptano adicional (240 ml) mediante goteo, la suspensión se agita durante aproximadamente 1 hora, después se filtra. Los sólidos se secan para obtener el compuesto del título ácido (S)-1 -((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-carboxílico.
Intermediario 11 A N-(4-bromo-5-fluoro-2-nitrofen¡l)-2.2.2-trifluoroacetamida A un matraz que contiene anhídrido trifluoroacético (10.0 ml, 70.5 mmoles) a 0°C se agrega 4-bromo-3-fluoroanilina (2.0,g, 10.5 mmoles) y se continúa agitando durante 30 minutos (Charifson, P.S.; et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 5243-5263). Se agrega nitrato de potasio (1.3 g, 12.6 mmoles) y se deja que la solución se caliente hasta 25°C. La solución se concentra, el residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHC03 al 10%, salmuera, se seca (Na2S04), y se filtra. El filtrado se concentra para obtener el compuesto del título (3.5 g, 10.5 mmoles, 100%).
Intermediario 11 B 4-bromo-5-fluoro-2-nitroanilina A N-(4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (3.5 g, 10.5 mmoles) se agrega CH3OH (30 ml) seguido por K2C03 1.0 M (10.5 ml, 10.5 mmoles), y la solución se agita durante 30 minutos (Charifson, P.S.; et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 5243-5263). La solución se diluye con H20 y se agita durante 1 hora. El sólido de color naranja resultante se recolecta mediante filtración y se seca en un horno al vacío para obtener el compuesto del título (2.1 g, 8.8 mmoles, 84%).
Intermediario 11 C 4-bromo-5-fluorobencen-1.2-d ¡amina A una solución de 4-bromo-5-fluoro-2-nitroanilina (1.0 g, 4.3 mmoles) en THF (9.0 mi), EtOH (9.0 mi) y H20 (3 mi) se agrega polvo de hierro (1.2 g, 21.3 mmoles) y cloruro de amonio (0.34 g, 6.4 mmoles), y la mezcla se calienta a 95°C durante 4 horas. La mezcla fría se diluye con EtOH, se filtra a través de tierra de diatomáceas hasta que ya no salga color a través del filtro, y se concentra. El residuo se disuelve en EtOAc, se lava con H20, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra. Se agrega hexano y el sólido resultante se recolecta mediante filtración para obtener el compuesto del título (710 mg, 3.5 mmoles, 81%).
Intermediario 12 4-bromo-3-clorobencen-1.2-d ¡amina Intermediario 12A 4-bromo-3-cloro-2-nitroanilina Se disuelve 3-cloro-2-nitroanilina (5.00 g, 29.0 mmoles) en ácido acético glacial (258 mi). Se agrega N-bromosuccinimida (5.06 g, 28.4 mmoles) y la mezcla resultante se refluja durante 1 hora. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en agua para obtener un precipitado que se filtra, se enjuaga con agua y se seca hasta peso constante para obtener el compuesto del título (4.78 g, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.46 (d, J = 9.0, 1H), 6.64 (d, J = 9.0, 1H), 4.74 (s, 2H).
Intermediario 12B 4-bromo-3-clorobencen-1 ,2-d ¡amina Se disuelve 4-bromo-3-cloro-2-nitroanilina (4.78 g, 19.01 mmoles) en etanol (112 mi). Se agrega cloruro de estaño (II) (14.42 g, 76 mmoles), y la mezcla resultante se agita a reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se vierte en agua, y se ajusta a pH 5 con solución de bicarbonato de sodio saturada. El sólido resultante se filtra y se enjuaga bien con acetato de etilo. El filtrado se lava con agua y salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solvente de 0-50% de EtOAc en hexano para obtener el compuesto del título (3.32 g, 79%).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 6.94 (d, 1H), 6.51 (d, J = 7.0, 1H), 3.87 (br s, 2H), 3.46 (br s, 2H).
Intermediario 13 4-bromo-3-metilbencen-1 ,2-d ¡amina Intermediario 13A N-(3-bromo-2-metil-6-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida A una solución de 3-bromo-2-metilanilina (1.0 g, 5.37 mmoles) en CH2CI2 (4.0 mi) a 0°C se agrega anhídrido trifluoroacético (2.0 mi, 14.2 mmoles). La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos, y se agrega nitrato de potasio sólido (0.679 g, 6.72 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. LCMS muestra que se formó un solo producto. La mezcla se concentra al vacío, y el residuo se particiona entre agua y CH2CI2 (2x). Las capas orgánicas se combinan y se secan con Na2S04. El agente de secado se retira mediante filtración y el producto crudo se purifica mediante cristalización con EtOH acuoso para obtener el compuesto del título (1.3 g, 74%).
Intermediario 13B 3-bromo-2-metil-6-nitroanilina Una solución de N-(3-bromo-2-metil-6-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (1.3 g, 3.97 mmoles) en CH3OH (30 mi) se trata con carbonato de potasio (1.099 g, 7.95 mmoles), y la mezcla se agita a 50°C durante toda la noche. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en agua, se agrega HCI 1N acuoso para ajusfar a pH 6, y la mezcla se extrae con CH2CI2 (3x). Los extractos combinados se secan con Na2S04, y el agente de secado se retira mediante filtración y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0.57 g, 62%) .
I ntermediario 1 3C 4-bromo-3-metilbencen-1 ,2-d ¡amina A una solución de 3-bromo-2-metil-6-nitroanilina (0.45 g , 1 .95 mmoles) en EtOH (6 mi) se ag rega cloruro de estaño(l l) (1 .48 g , 7.8 mmoles) , y la solución resultante se agita a 70°C du rante 4 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en ag ua , y se ag rega NaOH 1 N ac. para ajustar a pH>7. La mezcla resultante se extrae con CH2CI2 (2x) , y los extractos combinados se secan con Na2S04. El agente de secado se retira mediante filtración y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título como un aceite (0.34 g , 88%) .
I ntermediario 14 5-bromo-3-fluorobencen-1 ,2-d ¡amina A una solución de 4-bromo-2-fluoro-6-n¡troanilina (0.5 g , 2.1 mmoles) en TH F (4.6 mi) , EtOH (4.6 mi) y H20 (1 .5 mi) se agrega polvo de hierro (0.6 g, 10.6 mmoles) y cloruro de amonio (0.1 7 g, 3.2 mmoles). La mezcla resultante se agita a 95°C durante 22 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través de tierra de diatomáceas. El sólido se lava con EtO H hasta que ya no salga color a través del filtro. El filtrado se concentra y el residuo se disuelve en EtOAc, se lava con H20 y salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra para obtener el compuesto del título (0.43 g , 99%) como un sólido ceroso, de color café.
Intermediario 15 4-bromo-3-fluorobencen-1 ,2-d ¡amina Intermediario 15A 3-fluoro-2-nitroanilina A un tubo de presión se agrega 1 ,3-difluoro-2-nitrobenceno (2.8 mi, 26.4 mmoles) y NH3 7 N en CH3OH (10 mi, 70 mmoles). El tubo se sella y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 días. La solución se diluye con H20, se extrae con CH2CI2, y los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran para obtener un aceite. El aceite se tritura con hexano y el sólido resultante de color naranja se recolecta mediante filtración para obtener el compuesto del título (2.1 g, 51%).
Intermediario 15B 4-bromo-3-fluoro-2-nitroanilina A una solución de 3-fluoro-2-nitroanilina (2.1 g, 13.4 mmoles) en DMF (30 mi) a 0°C se agrega una solución de N-bromosuccinimida (2.4 g, 13.4 mmoles) en DMF (20 mi). La solución resultante se agita a 0°C durante 30 minutos y después se calienta hasta temperatura ambiente en el transcurso de 1 hora. La solución se diluye con EtOAc, se lava con H20 y salmuera, se seca con MgS04, se filtra y se concentra para obtener el compuesto del título (3.1 g , 97%) .
Intermediario 1 5C 4-bromo-3-fluorobencen-1 ,2-d ¡amina A una solución de 4-bromo-3-fluoro-2-nitroanilina (3.0 g , 12.8 mmoles) en TH F (30 mi) se agrega EtOH (30 mi) y H20 (10 mi) seguido por polvo de hierro (3.6 g , 63.8 mmoles) y cloruro de amonio (1 .0 g , 1 9.2 mmoles). La mezcla resultante se agita a 80°C durante 16 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través de tierra de diatomáceas. El sólido se lava con EtOH hasta que ya no salga color a través del filtro. El filtrado se concentra al vacío y el producto crudo se pu rifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solvente de 0- 40% de EtOAc en hexano para obtener el compuesto del título (2.2 g , 84%).
Procedimiento General 20 Como se describió anteriormente de manera general en el Esquema de Reacción XI , las diaminas (XI- ) se pueden convertir en bencimidazoles (XI-3) en dos pasos.
Ilustración del Procedimiento General 20. Procedimiento General 20A (S)-2-(6-bromo-5-fluoro- 1 H-benzordl¡m¡dazol-2-il)pirrolidin-1 - carboxilato ter-butilo A una solución de 4-bromo-5-fluorobencen-1 ,2-diamina (1 .7 g , 8.4 mmoles) en DMSO (42 mi) se agrega ácido (S)-1 -(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico ( 1 .8 g, 8.4 mmoles) seguido por HATU (3.5 g , 9.3 mmoles) y N, N-di-isopropil-N-etilamina (3.7 mi , 21 .1 mmoles) , y la solución se agita d urante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con H20 y salmuera , se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra . Se agrega ácido acético (40 mi), y la mezcla se agita a 60°C durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se enfría y se concentra . El residuo se somete a destilación azeotrópica 2 veces con tolueno para obtener el producto crudo el cual se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (0-50% de EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del título (2.5 g , 6.4 mmoles, 77%) .
(S)-2-(5-bromo-6-fluoro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H- benzofd1imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una solución de (S)-2-(6-bromo-5-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (2.5 g, 6.4 mmoles) en TH F (32 mi) se agrega hidruro de sodio (0.27 g, 6.8 mmoles) y la agitación se contin úa d urante 30 minutos. Se agrega cloruro de 2-(trimetilsilil)-etoximetilo ( 1 .2 mi , 6.8 mmoles) y la agitación se continúa d u rante 30 minutos. Se agrega agua para apagar la reacción . La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con HCI 1 N , H20 , y salmuera , se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra hasta un aceite. El aceite se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (0-30% de EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del título (2.9 g , 5.7 mmoles, 89%) .
Los sig u ientes compuestos de la fórmula general (XI-3) se pueden elaborar siguiendo el Procedimiento General 20 partiendo de la diamina apropiada : (S)-2-(5-bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo ; (S)-2-(5-bromo-4-metil-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; (S)-2-(5-bromo-4-cloro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; (S)-2-(5-bromo-4-fluoro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; (S)-2-(6-bromo-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[4,5-b]pi ridin-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; (S)-2-(5-bromo-7-metil- 1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; (S)-2-(5-bromo-6-metil-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolid in-1 -carboxilato de ter-butilo; (S)-2-(5-bromo-6-(trifluorometil)-1 -((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; (S)-2-(5-bromo-7-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo; (S)-2-(5-bromo-6-metoxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; (S)-2-(5-bromo-7-metoxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; y (S)-5-bromo-2-(1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo.
EJEMPLO 1 (2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(3-(4-metoxifenil)ciclopropan-1.2-di- il)bis(4.1 -fenilen))bis(azandi-il)b¡s(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1 -di- il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2, 1 -di-¡l)dicarbamato de dimetilo EJEMPLO 1A (2R.2'S)-2.2 4.4'-((E)-eten-1.2-di-il)bis(4.1-fenilen))bis(azand¡- il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una solución de diclorhidrato de 4,4'-diaminoestilbeno (0.5 g, 2.38 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (10 mi) se agrega ácido (S)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (1.024 g, 4.76 mmoles), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) (1.808 g, 4.76 mmoles) y base de Hunig (1.66 mi, 9.51 mmoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se agrega ácido clorhídrico acuoso 1 N (20 mi) a la mezcla de reacción seguido por extracción con diclorometano (2 x 20 mi). El extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) lo cual permite obtener 1.09 g, (76%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 604 (M + H) + .
EJEMPLO 1B Metilcarbonato de (4-metoxifenil)(tribut¡lstanil)metilo A tetrahidrofurano seco (80 mi) enfriado a -78°C se agrega mediante goteo una solución de di-isopropilamida de litio (2.0 M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno, 18.36 mi, 37.5 mmoles) seguido por hid ruro de tri-n-butilestaño (9.81 mi, 37.5 mmoles). Después de 5 minutos, la mezcla se coloca en un baño de agua y hielo durante 0.5 horas , después se vuelve a enfriar hasta -78°C. Se agrega 4-metoxibenzaldeh ído (4.45 mi, 37.5 mmoles) mediante goteo, y la mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante 1 .5 horas. Después de esto, se agrega cloroformiato de metilo (3.41 mi, 44.1 mmoles) mediante goteo, se retira el baño de enfriamiento, y la mezcla se deja agitar du rante toda la noche a temperatura ambiente. Después se agrega una solución acuosa de cloru ro de amonio satu rada ( 1 00 mi) seguido por extracción con acetato de etilo. El extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo en hexanos) lo cual permite obtener 6.7 g , (38%) del compuesto del título.
EJ EM PLO 1 C (2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(3-(4-metoxifenmciclopropan-1 .2-di-il)bis(4.1 - fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 -carboxilato de ter- butilo El producto del Ejemplo 1 A ( 1 00 mg , 0.1 65 mmoles) y el producto proveniente del Ejemplo 1 B (241 mg , 0.496 mmoles) se disuelven parcialmente en diclorometano (5 mi), y después la mezcla se enfría hasta -25°C. Se agrega eterato de trifluoruro de boro (0.063 mi, 0.496 mmoles), y la mezcla resultante se agita durante 1 hora. La solución después se calienta hasta temperatura ambiente, se agrega ácido clorhídrico acuoso 0.5 N (10 mi) seguido por extracción con diclorometano (2x10 mi). El extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) lo cual permite obtener 0.115 g, (96%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 725 (M + H)+.
EJEMPLO 1D (2S.2'S)-N.Nl-(4.4,-(3-(4-metoxifen¡l)ciclopropan-1.2-di-il)bis(4.1- fenilen))dipirrol¡din-2-carboxamida El producto del Ejemplo 1C (115 mg, 0.159 mmoles) se disuelve en dioxano (1.5 mi) y ácido clorhídrico en dioxano (4.0 N, 0.6 mi, 2.38 mmoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Posteriormente, la mezcla se concentra para obtener el compuesto del título como una sal clorhidrato.
MS (ESI) m/z 548 (M + H)\ EJEMPLO 1E (2S.2,S)-1.1'- 2S.2'S)-2.2,-(4.4'-(3-(4-metoxifenil)ciclopropan-1.2-di- iQbis(4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1 -di- il))bis(3-metil-1-oxobutan-2.1-di-il)dicarbamato de dimetilo El producto proveniente del Ejemplo 1D (83 mg, 0.158 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-met¡lbutanoico (55 mg, 0.316 mmoles), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (67 mg, 0.348 mmoles), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (53 mg, 0.348 mmoles) y 4-metilmorfolina (1.38 mi, 1.27 mmoles) se disuelven en N,N-dimetilformamida (3 mi), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, se agrega ácido clorhídrico acuoso 1 N (10 mi) seguido por extracción con diclorometano (2*10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan, se filtran y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) lo cual permite obtener 60 mg, (45%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.96 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 6.98 (m, 4H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.90 (m, 8H), 0.90 (m, 12H).
MS (ESI) m/z 839 (M + H) + . (2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(3-(4-(benciloxi)fenil)ciclopropan-1.2- di-il)bis(4 ,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-di- il))bis(3-metil-1-oxobutan-2,1-di-il)dicarbamato de dimetilo EJEMPLO 2A Metilcarbonato de (4-(benciloxi)fenil)(tributilestannil)metilo Una solución de di-isopropilamida de litio (2.0 M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno, 10.5 mi, 21 mmoles), hidruro de tri-n-butilestaño (5.55 mi, 21 mmoles), 4-benciloxibenzaldehído (4.24 g, 20 mmoles), y cloroformiato de metilo (1.86 mi, 24 mmoles) se procesa utilizando el método descrito en el Ejemplo 1B para obtener 4.6 g (41%) del compuesto del título.
EJEMPLO 2B (2S.2'S)-2.2,-(4.4l-(3-(4-(bencilox¡)fen¡l)ciclopropan-1.2-di-il)bis(4.1- fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 -carboxilato de ter- butilo El producto proveniente del Ejemplo 2A (0.34 g, 0.6 mmoles), el producto proveniente del Ejemplo 1A (0.12 g, 0.2 mmoles), y eterato de trifluoruro de boro (0.076 mi, 0.6 mmoles) se procesan utilizando el método descrito en el Ejemplo 1C para obtener 108 mg (67%) del compuesto del título.
EJEMPLO 2C (2S.2'S)-N.N'-(4.4'-(3-(4-(benc¡loxi)feninciclopropan-1.2-di-inbis(4.1- fenilen))dipirrol¡din-2-carboxamida El producto proveniente del Ejemplo 2B (100 mg, 0.125 mmoles) se procesa utilizando el método descrito en el Ejemplo 1D para obtener 75 mg (100%) del compuesto del título.
EJEMPLO 2D (2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(3-(4-(benciloxi)feninciclopropan-1.2- di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1 -di- il))bis(3-metil-1-oxobutan-2.1-di-il)dicarbamato de dimetilo El producto proveniente del Ejemplo 2C (75 mg, 0.125 mmoles), y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (46 mg, 0.263 mmoles), se procesan utilizando el método descrito en el Ejemplo 1E para obtener 70 mg (59%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 (t, J=6.07 Hz, 6 H) 0.93 (t, J = 7.26 Hz, 6 H) 1.77 - 2.20 (m, 10 H) 2.70 (d, J=5.86 Hz, 2 H) 2.90 (t, J = 5.75 Hz, 1 H) 3.52 (s, 3 H) 3.53 (s, 3 H) 3.57 - 3.67 (m, 2 H) 3.75 - 3.85 (m, 2 H) 4.03 (q, J=8.35 Hz, 2 H) 4.39 (dd, J=7.92, 4.88 Hz, 1 H) 4.44 (dd, J = 8.13, 4.77 Hz, 1 H) 4.99 (s, 2 H) 6.80 (d, J=8.57 Hz, 2 H) 6.98 (dd, J = 8.78, 2.28 Hz, 4 H) 7.26 - 7.42 (m, 11 H) 7.53 (d, J = 8.57 Hz, 2 H) 9.87 (s, 1 H) 9.96 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 915 (M + H)+.
EJEMPLO 3 (2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(4.4'-(3-(4-metoxifeninciclopropan- 1.2-di-il)bis(4.1-fenilen))bis(1 H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidin-2,1 -di- il))bis 3-metil-1 -oxobutan-2, 1 -di-il)dicarbamato de dimetilo EJEMPLO 3A (E)-1.2-bis(4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il enil)etano Una solución de (E)-1 ,2-bis(4-bromofenil)eteno (10 g, 29.6 mmoles), 4,4,4,,4\5,5,5',5,-octamet¡l-2,2,-b¡(1 ,3,2-dioxaborolano) (16.53 g, 65.1 mmoles), acetato de potasio (8.71 g, 89 mmoles) y [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (2.42 g, 2.96 mmoles) en dioxano (550 mi) se calienta a 100 °C durante 18 horas. La mezcla después se filtra a través de tierra de diatomáceas, el filtrado se concentra, y el residuo se disuelve en acetato de etilo se extrae con salmuera. El extracto orgánico se concentra hasta un pequeño volumen, se hace pasar a través de un tapón corto de gel de sílice, y después se concentra lo cual permite obtener 9.6 g, (75%) del compuesto del título.
S (ESI) m/z 433 (M + H)\ EJEMPLO 3B 2,2'-(4.4'-(3-(4-metoxifen¡l)c¡clopropan-1.2-di-il)bis(4.1 - fenilen))bis(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano) El producto proveniente del Ejemplo 3A (1.0 g, 2.31 mmoles), el producto proveniente del Ejemplo 1B (1.18 g, 10 2.43 mmoles), y eterato de trifluoruro de boro (0.308 mi, 2.43 mmoles) se procesan utilizando el método descrito en el Ejemplo 1C para obtener 100 mg (8%) del compuesto del título.
EJ EM PLO 3C (S)-2-formilpirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Se combinan cloruro de oxalilo (5.32 mi, 60.8 mmoles) y diclorometano anhidro (1 25 mi) bajo nitrógeno, y la solución se enfría hasta -78°C. Se agrega una solución de su lfóxido de dimetilo an hidro (7.30 mi , 1 03 mmoles) en diclorometano anhidro (25 mi) mediante goteo en el transcurso de 20 min utos. Se agrega una solución de (S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (9.41 g , 46.8 mmoles) en diclorometano anh idro (50 mi) mediante goteo en el transcu rso de 20 minutos, y después la mezcla de reacción se agita a -78°C durante 30 minutos. Después se agrega trietilamina (32.6 mi, 234 mmoles) mediante goteo en el transcurso de 5 mi nutos , y la mezcla de reacción se agita en un baño de agua de hielo durante 30 minutos. La reacción se extingue con ácido cítrico acuoso al 1 0% (p/v) (30 mi), y la mezcla resultante se particiona entre éter dietílico (550 mi) y ácido cítrico acuoso al 1 0% (p/v) . La fase orgánica se lava posteriormente con agua y salmuera . La fase orgánica se seca con Na2S0 an h id ro , se filtra, y se concentra para obte ner el compuesto del título (9.4 g) , el cual se utiliza d irectamente en la siguiente reacción .
EJ EM PLO 3D (S)-2-(1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo El producto proveniente del Ejemplo 3C (20 g , 1 00 mmoles) se disuelve en metanol (50.2 mi) y se agrega hidróxido de amonio (50.2 mi). A esta solución se agrega glioxal (40% en agua; 24.08 mi, 211 mmoles), mediante goteo, en el transcurso de 10 minutos. La reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se concentra a presión reducida, se diluye con 50 mi de agua, y después se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), y se concentra. El residuo se trata con éter y se concentra. El sólido después se tritura con éter dietílico:hexanos 2:1 (150 mi) para obtener 17 g de sólido el cual se utiliza directamente en la siguiente reacción.
EJEMPLO 3E (S)-2-(4,5-d ¡bromo- 1 H-imidazol-2-il)p¡rrolidin-1 -carboxilato de ter- butilo Se agrega N-bromosuccinimida (108 mmoles) a una solución helada (0 °C) del producto proveniente del Ejemplo 3D (12.05 g, 50.8 mmoles) en diclorometano (200 mi). La mezcla de reacción se agita en baño de hielo durante 2 horas y después se concentra. El residuo se disuelve en acetato de etilo (250 mi), y la solución resultante se extrae con agua (3x150 mi) y salmuera (1x100 mi). La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se trata con diclorometano/hexanos (1:1) para obtener un sólido de color cafe (~19 g). El sólido se tritura con éter dietílico (~100 mi), y el compuesto del título se recolecta mediante filtración (13.23 g, 65% de rendimiento).
EJ EM PLO 3F (S)-2-(5-bromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo o (S)-2-(4-bromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolid in-1 -carboxilato de ter-butilo El producto proveniente del Ejemplo 3E (6.25 g, 15.82 mmoles) se disuelve en dioxano (200 mi) y agua (200 mi) . Se agrega una solución de sulfito de sodio (22.38 g , 1 74 mmoles) en agua (200 mi) , y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 6 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se concentra a presión reducida, y se extrae con diclorometano. Los extractos orgán icos combinados se lavan con salmuera (50 mi) , se secan con Na2S04 an hidro, se filtran , y se concentran a presión red ucida , se co-evaporan con hexanos/diclorometano 2 : 1 (1 00 mi) para obtener el compuesto del título crudo (4.38 g). El producto crudo se disuelve en d iclorometano (2 mi) y se ag regan hexanos (2 mi). La solución se purifica mediante cromatog rafía de vaporización instantánea en gel de sílice eluyendo con 30% a 80% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título (3.48 g , 70% de rendimiento).
EJEMPLO 3G (2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(4.4'-(3-(4-metoxifenil)ciclopropan-1.2-di-il)bis(4.1- fenilen))bis(1 H-imidazol-4.2-di-il))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter- butilo El producto proveniente del Ejemplo 3B (100 mg, 0.181 mmoles), el producto proveniente del Ejemplo 3F (172 mg, 0.543 mmoles), [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (14.8 mg, 0.018 mmoles), y una solución de carbonato de sodio (1.0 M en agua, 0.543 mi, 0.543 mmoles) se calientan en una solución de etanol (1.5 mi) y tolueno (1.5 mi) a 85°C durante 18 horas. Se agrega agua (10 mi) seguido por extracción con acetato de etilo (2x10 mi). Los lavados orgánicos combinados se secan, se filtran y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) lo cual permite obtener 70 mg, (50%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 771 (M + H)+.
EJEMPLO 3H (S)-4.4'-(4.4'-(3-(4-metoxifeni0ciclopropan-1.2-di-il)bis(4,1 - fenilen))bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol) El producto proveniente del Ejemplo 3G (70 mg, 0.091 mmoles) se procesa utilizando el método descrito en el Ejemplo 1D para obtener 52 mg (100%) del compuesto del título.
EJEMPLO 31 (2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(4.4'-(3-(4-metoxifenil)ciclopropan-1.2-di-il)bis(4,1-fenilen))bis(1 H-itnidazol-4,2-di-¡l))bis(pirrol¡din-2,1 -di- il))bis(3-metil-1-oxobutan-2,1-di-¡l)d¡carbamato de dimetilo El producto proveniente del Ejemplo 3H (50 mg, 0.088 mmoles), y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (30 mg, 0.171 mmoles) se procesan utilizando el método descrito en el Ejemplo 1E para obtener 31 mg (40%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 14.5 (bs, 2H), 7.98 (bs, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.64 (m, 4H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 5.09 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.53 (s, 6H), 3.18 (m, 1H), 2.92 (m, H), 2.35 (m, 2H), 2.01 (m, 8H), 0.88 (m, 12H).
S (ESI) m/z 885 (M + H) + .
EJEMPLO 4 (2S.2'S)-1.1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(3-(4-(benciloxQfenil)ciclopropan-l ,2-di-il)bis(4, 1 -fenilen))bis(1 H-imidazol- 4.2-di-in)bis(pirrolidin-2.1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutan-2.1-di- iQdicarbamato de dimetilo EJEMPLO 4A 2,2'-(4.4'-(3-(4-(bencilox0fen¡nciclopropan-1.2-di-il)bis(4.1 - fenilen))bis(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolano) El producto proveniente del Ejemplo 3A (0.25 g, 0.578 mmoles), el producto proveniente del Ejemplo 2A (1.62 g, 15 2.89 mmoles), y eterato de trifluoruro de boro (0.367 mi, 2.89 mmoles) se procesan utilizando el método descrito en el Ejemplo 1C para obtener 150 mg (41%) del compuesto del título.
S (ESI) m/z 629 (M + H) + .
EJEMPLO 4B (2S.2'S)-2.2'-(4,4'-(4.4'-(3-(4-(benciloxi)feninciclopropan-1.2-di- ¡l)bis(4,1-fenilen))bis(1 H-imidazol-4,2-di-il))dipirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo El producto proveniente del Ejemplo 4A (150 mg, 0.239 mmoles), el producto proveniente del Ejemplo 3F (303 mg, 0.955 mmoles), y [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (24.4 mg, 0.03 mmoles) se procesan utilizando el método descrito en el Ejemplo 3G para obtener 130 mg (64%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 847 (M + H)+.
EJEMPLO 4C (S)-4.4'-(4.4'-(3-(4-(benciloxi)fenil)ciclopropan-1.2-di-il)bis(4.1- fenilen))b¡s(2-((S)-pirrolidin-2-in-1 H-imidazon El producto proveniente del Ejemplo 4B (125 mg, 0.148 mmoles) se procesa utilizando el método descrito en el Ejemplo 1D para obtener 95 mg (100%) del compuesto del título.
EJEMPLO 4D (2S.2'S)-1.1'-((2S.2lS)-2.2'-(4.4'-(4.4'-(3-(4- (benciloxi)fenil)ciclopropan-1 ,2-di-il)bis(4, 1-fenilen))bis(1 H-imidazol- 4.2-di-il))bis(pirrolidin-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutan-2,1-di- ¡Ddicarbamato de dimetilo El producto proveniente del Ejemplo 4C (95 mg, 0.148 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (52 mg, 0.296 mmoles) se procesan utilizando el método descrito en el Ejemplo 1E para obtener 57 mg (40%) del compuesto del título.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 14.6 (bs, 2H), 7.99 (bs, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.31 (m, 7H), 7.20 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 5.14 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.53 (s, 6H), 3.20 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.05 (m, 8H), 0.91 (m, 12H).
MS (ESI) m/z 961 (M + H)+.
EJEMPLO 5 (2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(5.5'-(3-(4-(benciloxi)fenil)ciclopropan-1.2- di-il)bis(1 H-benzord1imidazol-5.2-di-in)bis(pirrolidin-2,1-di-il))bis(3- metil-1-oxobutan-2,1-di-il)dicarbamato de dimetilo EJEMPLO 5A 4-bromo-1 ,2-fenilendicarbamato de ter-butilo Una suspensión de 4-bromo-1 ,2-diaminobenceno (5.61 g, 30 mmoles) y solución de bicarbonato de sodio saturada (100 mi) en tetrahidrofurano (150 mi) se trata con dicarbonato de di-ter-butilo (17.5 g, 80 mmoles) seguido por agitación bajo nitrógeno durante 3 días. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua (2*) y solución de cloruro de sodio saturada. El secado (Na2S04) y la concentración al vacío permiten obtener el producto crudo como un aceite de color café. Este material se disuelve en acetato de etilo y se trata con Darco G-60. La mezcla se filtra a través de tierra de diatomáceas y el filtrado rojo se trata otra vez con Darco G-60 y se filtra a través de tierra de diatomáceas. El filtrado se concentra al vacío para obtener un sólido de color durazno, el cual se tritura con hexanos y se recolecta mediante filtración. Después de secar en un horno al vacío a 50°C durante 18 horas, estos procedimientos permiten obtener el compuesto del título (10.23 g, 88%) como un sólido de color durazno muy ligero. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.76 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 1.52 (s, 9 H), 1.51 (s, 9 H).
MS (ESI-) m/z (abundancia relativa) 385 (100, M-H), 387 (92).
EJEMPLO 5B 4-((trimetilsilil)et¡nil)-1.2-fenilendicarbamato de ter-butilo En un tubo de microondas, una solución del compuesto del Ejemplo 5A (2.0 g, 5.16 mmoles) en trietilamina (17 mi) se desgasifica mediante burbujeo con nitrógeno durante 20 minutos. La solución después se trata con cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (181 mg, 0.26 mmoles) y yoduro de cobre (I) (98 mg, 0.52 mmoles) seguido por burbujeo con nitrógeno durante otros 10 minutos. La mezcla se trata con trimetilsililacetileno (1.09 mi, 761 mg, 7.75 mmoles). El tubo de microondas se sella y la mezcla se calienta a 70 °C durante 18 horas. La mezcla se enfría y se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua y solución de cloruro de sodio saturada. La solución se seca (Na2S04) y se agita con 3-(mercaptopropilo)-gel de sílice durante 1 hora. La filtración y concentración al vacío permite obtener un aceite, el cual se somete a cromatografía en un cartucho de gel de sílice de 120 g, eluyendo con 0-20% de acetato de etilo en hexanos. Estos procedimientos permiten obtener el compuesto del título (1.65 g, 79%) como un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.56 (m, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 1.52 (s, 18 H), 0.23 (m, 9 H).
MS (ESI+) m/z (abundancia relativa) 405 (8, M + H)+, 421 (36, M + NH4)+, 826 (100, 2M + NH4)+.
NHBoc NHBOC EJEMPLO 5C 4-eti ni I- 1 ,2-fenilendicarbamato de ter-butilo Una solución del compuesto del Ejemplo 5B (1.68 g, 4.16 mmoles) en metanol-tetrahidrofurano 2:1 se trata con carbonato de potasio (402 mg, 2.91 mmoles) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua y solución de cloruro de sodio saturada. El secado (Na2S04) y la concentración al vacío permiten obtener un aceite el cual se somete a cromatografía en un cartucho de gel de sílice de 120 g eluyendo con 5-40% de acetato de etilo en hexanos. Estos procedimientos permiten obtener el compuesto del título (1.21 g, 88%) como un sólido de color blanco.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.58 (s, 2 H), 7.26 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 3.02 (s, 1 H), 1.51 (s, 18 H).
MS +ESI m/z (abundancia relativa) 333 (16, M + H)+, 350 (100, M + NH4) + , 682 (38, 2M + NH4)\ EJ EM PLO 5D Acido (E)-3,4-bis(ter-butoxicarbonilamino)estirilborónico Una solución de complejo de sulfu ro de metilo-borano (384 µ?, 307 mg , 4.04 mmoles) en tetrahidrofu rano seco (0.67 mi) a 0°C se trata con (1 R)-(+)-a-pineno (1 .28 mi , 1 .10 g . 8.09 mmoles) seguido por calentamiento hasta temperatura ambiente durante 3 horas. La solución lechosa de color blanco se enfría hasta -40°C y se trata med iante goteo en el transcurso de 10 mi nutos con una solución del compuesto del Ejemplo 5C (1 .1 2 g , 3.37 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7 mi; 2 mi se utilizan para enjuagar el embudo de adición) seg uido por calentamiento hasta temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla se enfría hasta 0°C y se trata con acetaldehído (2.66 mi, 2.08 g , 47.2 mmoles) seguido por calentamiento hasta temperatu ra ambiente y después calentamiento a reflujo d urante 1 8 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra al vacío para obtener un aceite. Este material se trata con agua (5.0 mi , 280 mmoles) y tetrahid rofurano (2 mi) seguido por ag itación a temperatu ra ambiente du rante 3 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua y solución de cloruro de sodio saturada. El secado (Na2S04) y la concentración al vacío permiten obtener un aceite, el cual huele a a-pineno. Este material se tritura con hexanos y se recolecta mediante filtración . Después de secar en un horno al vacío a 50°C du rante 2 horas, estos proced imientos permiten obtener el compuesto del título (699 mg , 55%) como un polvo de color beige. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 8.52 (m, 3 H), 7.75 (s, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 7.18 (m, 3 H), 6.00 (d, J = 18.4 Hz, 1 H), 1.47 (s, 18 H).
MS (ESI-) m/z (abundancia relativa) 377 (100, -?)'.
EJEMPLO 5E (E)-4.4'-(eten-1 ,2-di-il)bis(bencen-4,2,1-tri-il)tetracarbamato de ter- butilo En un tubo de microondas, una suspensión del compuesto del Ejemplo 5D (866 mg, 2.29 mmoles), el compuesto del Ejemplo 5A (739 mg, 1.91 mmoles), fosfato de potasio tribásico (810 mg, 3.82 mmoles), y PA-Ph Cytec® (G. Adjabeng, et al. Org. Lett. 2003, 5, 953; G. Adjabeng, et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 5082) (56 mg, 0.19 mmoles) en tetrahidrofurano-agua 4:1 (9.5 mi) se desgasifica mediante burbujeo con nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla se trata con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (35 mg, 0.038 mmoles) seguido por desgasificación durante otros 5 minutos. El tubo de microondas se sella y la mezcla se calienta a 80°C durante 18 horas. La mezcla se enfría y se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua, solución de fosfato de potasio tribásico 1 N, y solución de cloruro de sodio saturada. La solución se seca (Na2S04) y se agita con 3-(mercaptopropilo)-gel de sílice durante 1 hora. Después de filtrar y concentrar al vacío, el residuo se somete a cromatografía en un cartucho de gel de sílice de 120 g, eluyendo con 10-70% de acetato de etilo en hexanos. Estos procedimientos permiten obtener un aceite, el cual se cristaliza a partir de diclorometano-hexanos para obtener el compuesto del título (794 mg, 65%) como un sólido de color blanco después de secar en un horno al vacío a 50°C durante 18 horas.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.62 (s, 2 H), 7.47 (s, 2 H), 7.25 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 2 H), 6.96 (s, 1 H), 6.71 (s, 4 H), 1.53 (s, 18 H), 1.52 (s, 18 H).
MS (ESI-) m/z (abundancia relativa) 639 (100, M-H)\ EJEMPLO 5F 4.4'-(3-(4-(benciloxi)fenil)ciclopropan-1 ,2-di-il)bis(bencen-4.2.1 -tri- iPtetracarbamato de ter-butilo Una solución del compuesto del Ejemplo 5E (794 mg, 1.24 mmoles) y el compuesto del Ejemplo 2A (3.48 g, 6.20 mmoles) en diclorometano-tolueno (seco) 3:1 (20 mi) a -25°C se trata con eterato de trifluoruro de boro (785 µ?, 879 mg, 6.20 mmoles) seguido por agitación a -25°C durante 1 hora. La mezcla se extingue mediante la adición de 5 mi de solución de bicarbonato de sodio saturada seguido por calentamiento hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se extrae con solución de bicarbonato de sodio saturada. El secado (Na2S04) y la concentración al vacío permiten obtener un aceite color ámbar, el cual se somete a cromatografía en un cartucho de gel de sílice de 320 g, eluyendo con 10-60% de acetato de etilo en hexanos. Estos procedimientos permiten obtener el compuesto del título (520 mg, 50%) como una espuma rígida de color blanquecino.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.33 (m, 15 H), 6.98 (m, 4 H), 6.76 (m, 4 H), 6.63 (m, 4 H), 4.98 (s, 2 H), 2.72 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 2.68 (t, J = 9.8 Hz, 2 H), 1.50 (m, 9 H), 1.49 (s, 9 H), 1.48 (s, 18 H).
S (ESI + ) m/z (abundancia relativa) 854 (100, M + NH4)+.
EJEMPLO 5G 4.4'-(3-(4-(benciloxi)fenil)ciclopropan-1.2-di-il)dibencen-1.2-d ¡amina El compuesto del Ejemplo 5F (520 mg, 0.62 mmoles) se disuelve en una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 N, 15 mi) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluye con éter y los sólidos se recolectan mediante filtración, seguido por lavado con éter. Después de secar al aire, el sólido se seca en un horno al vacío a 50°C durante 18 horas. Estos procedimientos permiten obtener el compuesto del título (283 mg, 78%) como un sólido de color café claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 7.39 (m, 11 H), 6.98 (m, 8 H), 6.81 (m, 9 H), 6.51 (m, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 2.76 (m, 1 H), 2.61 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z (abundancia relativa) 437 (100, M + H) + , 873 (50, 2M + H)+.
EJEMPLO 5H (2S.2'S)-2.2'-(5.5'-(3-(4-(benciloxi)fenil)ciclopropan-1.2-di-¡l)bis(2- amino-5, 1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo Y_ (2S)-2-(2-amino-4-(2-(4-amino-3-((S)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin- 2-carboxamido)fenil)-3-(4- (benci loxi)fenil)ciclopropil)fen i lcarbamoil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Una solución del compuesto del Ejemplo 5G (209 mg, 0.36 mmoles), 1 -(ter-butoxicarbonil)-L-prolina (158 mg, 0.74 mmoles), y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU, 280 mg, 0.74 mmoles) en sulfóxido de dimetilo seco (1.8 mi) se trata con di-isopropiletilamina (627 µ?, 464 mg, 3.59 mmoles) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua (3 x) y solución de cloruro de sodio saturada. El secado (Na2S04) y la concentración al vacío permiten obtener un sólido de color café, el cual se utiliza directamente en el siguiente paso.
EJEMPLO 51 (2S.2'S)-2.2'-(5.5,-(3-(4-(benciloxi)fenil)ciclopropan-1.2-di-inbis(1H15 benzord1imidazol-5.2-di-il))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Una suspensión del compuesto del Ejemplo 5H en tolueno (2 mi) y tetrahidrofurano (0.5 mi) se trata con ácido acético glacial (150 µ?) seguido por calentamiento a 70°C durante 1 hora. La mezcla se enfría y se concentra al vacío (3*) con tolueno para eliminar el ácido acético. El sólido obtenido se somete a cromatografía en un cartucho de gel de sílice de 80 g, eluyendo con 3-12% de metanol en diclorometano. Estos procedimientos permiten obtener un aceite, el cual se solidifica después de triturar con éter-hexanos. Los sólidos se recolectan mediante filtración y se lavan con hexanos. Después de secar en un horno al vacío a 50°C durante 24 horas, estos procedimientos permiten obtener el compuesto del título (59 mg, 21% del Ejemplo 5G) como un sólido de color beige. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.33 (m, 5 H), 6.92 (m, 2 H), 6.72 (d, J = 8.5, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 3.40 (s, 2 H), 3.04 (s, 1 H), 2.92 (d, J = 8.4, 1 H), 2.78 (m, 0.5 H), 2.17 (s, 2 H), 2.00 (s, 1 H), 1.62 (s, 4 H), 1.51 (s, 9 H), 1.50 (s, 9 H), 1.30 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z (abundancia relativa) 795 (100, M + H)+, 796 (44), 1589 (52, 2M + H) + .
EJEMPLO 5J (S)-5,5'-(3-(4-(benciloxi)fenil)ciclopropan-1 ,2-di-i0bis(2-((S)-pirrolidin- 2-ÍD-1 H-benzoídlimidazol) El compuesto del Ejemplo 51 (59 mg, 0.074 mmoles) 5 se disuelve en una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 N, 6 mi) con metanol (4 mi) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentra al vacío seguido por secado al alto vacío. El producto se utiliza directamente en el siguiente paso.
EJEMPLO 5K (2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2,-(5.5'-(3-(4-(benciloxi)fenil)ciclopropan-1.2- di-inbis(1H-benzordlimidazol-5.2-di-in)bis(pirrolidin-2.1-di-in)bis(3- metil-1-oxobutan-2,1-di-il)dicarbamato de dimetilo Una solución del compuesto del Ejemplo 5J (55 mg, 0.074 mmoles), N-(metoxicarbonil)-L-valina (33 mg, 0.19 mmoles), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (36 mg, 0.19 mmoles), y 1 -hidroxibenzotriazol (28 mg, 0.19 mmoles) en N,N-dimetilformamida seco (400 µ?) a 0°C se trata con N-metilmorfolina (163 µ?, 150 mg, 1.49 mmoles). La solución se agita a 0°C durante 30 minutos y se deja calentar hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La solución después se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua (3x) y solución de cloruro de sodio saturada. El secado (Na2S04) y la concentración al vacío permiten obtener un aceite, el cual se somete a cromatografía en un cartucho de gel de sílice de 10 g, eluyendo con 1-12% de metanol en diclorometano. Estos procedimientos permiten obtener el compuesto del título (35 mg, 52%) como un sólido de color blanquecino, después de concentrar con cloroformo-hexanos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 10.44 (s, 1 H), 10.26 (s, 1 H), 7.68 (S, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.30 (m, 10 H), 6.93 (m, 4 H), 6.70 (d, J = 6.7, 2 H), 5.41 (m, 5 H), 4.93 (s, 2 H), 4.33 (m, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.70 (s, 6 H), 3.63 (s, 4 H), 3.08 (s, 2 H), 2.83 (m, 3 H), 2.37 (s, 2 H), 2.18 (m, 4 H), 1.94 (m, 3 H), 1.24 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H), 0.86 (m, 12 H).
MS (ESI + ) m/z (abundancia relativa) 909 (100, M + H)+.
EJEMPLO 6 (2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2,-(4.4'-(3-(4-ciclohexilfenihciclopropan-1.2- di-il)bis(4 ,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1-di- il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2, 1 -di-il)dicarbamato de dimetilo EJEMPLO 6A (2S.2'S)-N,N'-(4,4'-(3-(4-hidroxifenil)ciclopropan-1.2-di-il)bis(4.1- fenilen))dipirrolidin-2-carboxamida Al producto proveniente del Ejemplo 2B (850 mg, 1.06 mmoles) se agrega una solución de tribromuro de boro (1.0 M en diclorometano, 2.34 mi, 2.34 mmoles) en diclorometano (25 mi) a temperatura ambiente durante 0.25 horas. Después se agrega metanol (25 mi) a la solución y la mezcla se concentra para obtener 540 mg (76%) del compuesto del título como una sal bis-bromhidrato.
MS (ESI) m/z 511 (M + H)+.
EJEMPLO 6B (2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(3-(4-hidroxifenil)ciclopropan-1.2-di-il)bis(4.1 - fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 -carboxilato de ter- butilo A la sal bis-bromhidrato del producto proveniente del Ejemplo 6A (600 mg, 0.893 mmoles) se agrega dicarbonato de di-ter-butilo (487 mg, 2.23 mmoles) y trietilamina (2.49 mi, 17.86 mmoles) en dioxano (25 mi) y metanol (3 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla después se concentra. Se agrega una solución de HCI 1 N (10 mi) al residuo seguido por extracción con diclorometano (2^10 mi). El extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra. Después el residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) lo cual permite obtener 425 mg, (67%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 711 (M + H)\ De manera alternativa, el grupo bencilo en el producto del Ejemplo 2B se puede eliminar para proveer el Ejemplo 6B (sin la eliminación de los grupos ter-butoxicarbonilo) empleando níquel Raney® e hidrógeno bajo un ambiente a alta presión.
EJEMPLO 6C (2S,2'S)-2.2'-(4.4'-(3-(4-(trifluorometilsulfon¡loxi)fenil)ciclopropan-1.2- di-i0bis(4 ,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo Al producto proveniente del Ejemplo 6B (50 mg, 0.07 mmoles) disuelto en diclorometano (3 mi) se agrega trietilamina (0.098 mi, 0.702 mmoles). Después se agrega una solución de anhídrido trifluorometansulfónico (0.059 mi, 0.352 mmoles) en diclorometano (2 mi) mediante goteo a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se agrega una solución de MCI 1 N (5 mi) seguido por extracción con diclorometano (10 mi). El extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra lo cual permite obtener 60 mg, (100%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 843 (M + H)\ EJEMPLO 6D (2S.2'S)-2.2'-(4,4'-(3-(4-ciclohexenilfenil)ciclopropan-1,2-di-il)bis(4,1- fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 -carboxilato de ter- butilo Al producto proveniente del Ejemplo 6C (60 mg, 0.070 mmoles), éster pinacólico de ácido 1 -c¡clohexen-il-borónico (16.3 mg, 0.078 mmoles), bicarbonato de sodio (29.9 mg, 0.356 mmoles) y [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]d¡cloropaladio(ll) (13 mg, 0.018 mmoles) en dimetoxietano (3 mi) y agua (1 mi) se calienta a 80°C durante 17 horas. Después se agrega agua (5 mi) a la mezcla seguido por extracción con acetato de etilo (2 x 5 mi). El extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra. Después el residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo en hexános) lo cual permite obtener 20 mg, (36%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 776 (M + H)+.
EJEMPLO 6E (2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(3-(4-ciclohexilfenil)ciclopropan-1.2-di-il)bis(4.1- fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)dipirrolid i n-1 -carboxilato de ter- butilo Al producto proveniente del Ejemplo 6D (20 mg, 0.026 mmoles) en metanol (3 mi) se agrega paladio sobre carbón al 10% (11 mg, 0.103 mmoles), y la mezcla se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno (globo). Después de hidrogenación a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla se filtra a través de tierra de diatomáceas, y la torta de filtro se lava con metanol. El filtrado se concentra para obtener 20 mg (100%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 778 (M + H)+.
EJEMPLO 6F (2S.2'S)-N,N'-(4.4'-(3-(4-ciclohexilfeninciclopropan-1.2-di-il)bis(4.1- fenilen))dipirrolidin-2-carboxamida El producto proveniente del Ejemplo 6F (20 mg, 0.026 mmoles) se procesa utilizando el método descrito en el Ejemplo 1D para obtener 15 mg (100%) del compuesto del título.
EJEMPLO 6G (2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(3-(4-ciclohexilfenil)ciclopropan-1.2- di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1 -di- il))bis(3-metil-1-oxobutan-2,1-di-il)dicarbamato de dimetilo El producto proveniente del Ejemplo 6F (15 mg, 0.026 mmoles), y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (9 mg, 0.052 mmoles), se procesan utilizando el método descrito en el Ejemplo 1E para obtener 9 mg (40%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.96 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (m, 5H), 6.98 (m, 5H), 4.43 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.61 (m, 2H), 3.54 (m, 6H), 2.90 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.80 (m, 14H), 1.26 (m, 5H), 0.88 (m, 12H); MS (ESI) m/z 891 (M + H)+.
EJEMPLO 7 (2S.2'S)- ,1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(2-(4-ter-but¡lfeninciclopent-3-en- 1.3-di-¡l)bis(4.1-fenilen)bis(azandi-il)bis(oxometilen))bis(pirrolidin-2.1- di-in)bis(3-metil-1-oxobutan-2,1-di-il)dicarbamato de dimetilo EJEMPLO 7A 3-metoxiciclopent-2-enona Una mezcla de 1 ,3-ciclopentandiona (15.0 g, 153 mmoles) e l2 (1.164 g, 4.59 mmoles) en metanol (150 mi) se agita a 25°C durante 16 horas. El solvente se elimina a presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo (200 mi) y se lava con solución de Na2S03 acuosa (100 mi), agua (100 mi) y salmuera (100 mi) sucesivamente. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional.
LC/MS (ESI) m/z 113 (M + H)+.
EJEMPLO 7B 2-bromo-3-metoxiciclopent-2-enona Una mezcla del Ejemplo 7A (500 mg, 4.46 mmoles) y N-bromosuccinimida (794 mg, 4.46 mmoles) en diclorometano (5 mi) se agita a 25°C durante 16 horas. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se purifica en una columna con gel de sílice (diclorometano/metanol = 200:1, v/v) para obtener el compuesto del título (650 mg, 3.40 mmoles, 76% de rendimiento) como un sólido.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 4.12 (s, 3H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.62-2.65 (m, 2H).
LC/MS (ESI) m/z 191 (M + H)+.
EJEMPLO 7C 2-(4-ter-butilfenil)-3-metoxiciclopent-2-enona Una mezcla del Ejemplo 7B (440 mg, 2.303 mmoles), ácido 4-ter-butilfenilborónico (492 mg, 2.76 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (188 mg, 0.230 mmoles) y K2C03 (637 mg, 4.61 mmoles) en 1,4-dioxano (2 mi) y agua (0.5 mi) se agita a 100°C durante 16 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo (100 mi) y se lava con salmuera (30 mi x 4). La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (con gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1, v/v) para obtener el compuesto del título (445 mg, 1.821 mmoles, 79% de rendimiento) como un sólido de color blanco.
LC/MS (ESI) m/z 245 (M + H)+.
EJEMPLO 7D 3-bromo-2-(4-ter-butilfenil)ciclopent-2-enona A una solución de Ejemplo 7C (245 mg, 1.003 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (5 mi) se agrega PBr3 (0.142 mi, 1.504 mmoles). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 1 hora, después se enfría hasta temperatura ambiente, y se vierte sobre hielo triturado. La capa orgánica se separa, se lava con NaHC03 acuoso saturado (5 mi), y se seca con MgS0 . El solvente se elimina a presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (con gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol=200:1 , v/v) para obtener el compuesto del título (200 mg, 0.682 mmoles, 68.0% de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.38 (s, 4H), 3.00-3.03 (m, 2H), 2.62-2.65 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).
LC/MS (ESI) m/z 293 (M + H)+.
EJEMPLO 7E 4-(2-(4-ter-butilfenil)-3-oxociclopent-1-enil)fenilcarbamato de ter- butilo Una mezcla del Ejemplo 7D (88 mg, 0.300 mmoles), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de ter-butilo (105 mg, 0.330 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (24.51 mg, 0.030 mmoles) y K2C03 (83 mg, 0.600 mmoles) en 1,4-dioxano (2 mi) y agua (0.5 mi) se agita a 100°C durante 16 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo (30 mi) y se lava con salmuera (10 mi x 4). Las capas orgánicas se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de capa fina preparativa (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1, v/v) para obtener el compuesto del título (60 mg, 0.148 mmoles, 49.3% de rendimiento) como un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.28-7.36 (m, 6H) (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 3.00-3.03 (m, 2H), 2.66-2.69 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.32 (s, 9H).
LC/MS (ESI) m/z 406 (M + H)+.
EJEMPLO 7F 4-(2-(4-ter-butilfenil)-3-hidroxiciclopentil)fenilcarbamato de ter-butilo Una mezcla del Ejemplo 7E (20 mg, 0.049 mmoles) y paladio sobre carbón al 10% (5.25 mg, 0.049 mmoles) en metanol (4 mi) se agita a 25°C bajo una atmósfera de nitrógeno (globo) durante 16 horas. La mezcla se filtra, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se utiliza directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 6.67-7.25 (m, 8H), 6.26 (s, 1H), 4.53 (brs, 1H), 3.52 (brs, 1H), 3.29 (br, 1H), 1.82-2.24 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.20 (s, 9H).
LC/MS (ESI) m/z 408 (M-H)\ EJEMPLO 7G 4-(2-(4-ter-butilfenil)-3-oxociclopentil)fenilcarbamato de ter-butilo Una mezcla del Ejemplo 7F crudo (263 mg, 0.641 mmoles) y peryodinano de Dess-Martin (299 mg, 0.705 mmoles) en diclorometano (4 mi) se agita a 25°C durante 30 minutos. La mezcla se diluye con acetato de etilo (30 mi) y se lava con solución de NaHC03 saturada (10 mi x 4) y después con solución de Na2S04 saturada (10 mi x 4). La capa orgánica se seca con Na2S04l se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de capa fina preparativa (eluyendo con diclorometano/metanol = 200:1, v/v) para obtener el compuesto del título (60 mg, 0.147 mmoles, 22.97% de rendimiento) como un aceite de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.18-7.20 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 2H), 1.95-1.98 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.18 (s, 9H).
LC/MS (ESI) m/z 406 (M-H)\ EJEMPLO 7H 3-(4-aminofenil)-2-(4-ter-butilfenil)ciclopentanona Una mezcla del Ejemplo 7G (1.3 g, 3.19 mmoles) en diclorometano (12 mi) y ácido trifluoroacético (4 mi) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluye con acetato de etilo (100 mi) y se lava con solución de NaHC03 saturada (30 mi x 3) y salmuera (30 mi). La capa orgánica se seca con Na2S0 , se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de capa fina preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo=2:1, v/v) para obtener el compuesto del título (586 mg, 1.906 mmoles, 59.8% de rendimiento) como un sólido. LC/MS (ESI) m/z 308 (M + H)+.
EJEMPLO 71 2-(4-ter-butilfenil)-3-(4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 - il)fenil)ciclopentanona Una mezcla del Ejemplo 7H (300 mg, 0.976 mmoles), hexan-2,5-diona (134 mg, 1.171 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (1.856 mg, 9.76 moles) en tolueno (2 mi) se agita a 110°C durante 1 hora. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se utiliza directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
LC/MS (ESI) m/z 386 (M + H)+.
EJEMPLO 7J Trifluorometansulfonato de 5-(4-ter-butilfenil)-4-(4-(2.5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)fenihciclopent-1 - enilo A una solución del Ejemplo 7I crudo (376 mg, 0.976 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) se agrega bis(trimetilsilil)amida de litio (1.171 mi, 1.171 mmoles, tetrahidrofurano) mediante goteo a -78°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agrega 1 ,1 ,1-trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metansulfonamida (418 mg, 1.171 mmoles) a la mezcla de reacción a -78°C en una porción. La mezcla después se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. La reacción se extingue con solución de NH4CI saturada. La capa orgánica se separa y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de capa fina preparativa (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo=20:1, v/v) para obtener el compuesto del título (300 mg, 0.580 mmoles, 59.4% de rendimiento) como un aceite.
LC/MS (ESI) m/z 518 (M + H)+.
EJEMPLO 7K 4-(5-(4-ter-butilfenin-4-(4-(2.5-dimetil-1 H-pirrol-1 -infeniHciclopent-l - eniQfenilcarbamato de ter-butilo Una mezcla del Ejemplo 7J (373 mg, 0.721 mmoles), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de ter-butilo (253 mg, 0.793 mmoles), K2C03 (299 mg, 2.162 mmoles) y [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (58.8 mg, 0.072 mmoles) en 1,4-dioxano (4 mi) y agua (1 mi) se calienta a 100°C durante 16 horas. La mezcla se concentra al vacío, el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (con gel de sílice, eluyendo con diclorometano/éter de petróleo = 2:1, v/v) para obtener el compuesto del título (386 mg, 0.688 mmoles, 95% de rendimiento) como un sólido.
LC/MS (ESI) m/z 561 (M + H)+.
EJEMPLO 7L 4-(4-(4-aminofenil)-5-(4-ter-butilfenil)ciclopent-1 -eniPfenilcarbamato de ter-butilo Una mezcla del Ejemplo 7K (475 mg, 0.847 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (353 mg, 5.08 mmoles) y KOH (143 mg, 2.54 mmoles) en etanol (6 mi) y agua (2 mi) se agita a 65°C durante 48 horas. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se diluye con acetato de etilo (20 mi) y se lava con salmuera (6 mi x 2). La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se concentra. El residuo se utiliza directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
LC/MS (ESI) m/z 483 (M + H)+.
EJEMPLO 7M 4.4'-(2-(4-ter-butilfeni0ciclopent-3-en-1 ,3-di-il)d ¡anilina Una mezcla del Ejemplo 7L crudo (372 mg, 0.771 mmoles) en diclorometano (3 mi) y ácido trifluoroacético (1 mi) se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se neutraliza con solución de NaHC03 acuosa y se extrae con diclorometano (10 mi x 2). La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (con gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol = 50:1, v/v) para obtener el compuesto del título (240 mg, 0.627 mmoles, 81% de rendimiento) como un sólido de color café. 1H RMN (400 MHz, metanol-c/4) d ppm 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.02-3.05 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 2.41-2.45 (m, 1H), 1.16 (s, 9H).
LC/MS (ESI) m/z 383 (M + H)+.
EJEMPLO 7N (2S.2'S^-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(2-(4-ter-butilfeninciclopent-3-en- 1 ,3-di-il)bis(4.1 -fenilen)bis(azandi-il)bis(oxometilen))bis(pirrolidin-2,1- di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2,1-di-il)dicarbamato de dimetilo Una mezcla del Intermediario 9 (103 mg, 0.376 mmoles), el Ejemplo 7M (80 mg, 0.188 mmoles), hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP®, 215 mg, 0.414 mmoles) y di-isopropiletilamina (0.197 mi, 1.129 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mi) se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla después se purifica mediante HPLC preparativa (Instrument Gilson 281 ( PHG008); Columna Waters Xbridge™ OBD™ C18 19*250 mm, 10 pm; Fase Móvil A agua(10 ppm de NH4HC03) B acetonitrilo Gradiente 32-80% de B en 8 minutos, se detiene en 15 minutos; Velocidad de Flujo (ml/minuto) 30.00; Longitud de onda Detective (nm) 214N254 Tiempo de Retención(minutos) 7.6; Número de Inyecciones 2.00; Pureza de la muestra cruda (%) 17.82) para obtener el compuesto del título (30 mg, 0.034 mmoles, 8.94% de rendimiento) como un sólido de color blanco.
H RMN (400 MHz, metanol-c4) d ppm 7.02-7.47 (m, 12H), 6.43 (s, 1H), 4.49-4.57 (m, 2H), 4.20-4.27 (m, 3H), 3.93-3.98 (m, 2H), 3.65- 3.75 (m, 8H), 3.06-3.15 (m, 1H), 2.63-2.67 (m, 2H), 2.03-2.31 (m, 10H), 1.27 (s, 9H), 0.95-1.06 (m, 12H).
LC/MS (ESI) m/z 891 (M + H) + .
EJEMPLO 8 (2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4,4'-(2-(4-ter-butilfeninciclopentan-1.3-di- il)bis(4,1 -fenilen)bis(azandi-il)bis(oxometilen))bis(pirrolidin-2,1 -di- il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2, 1 -di-il)d¡carbamato de dimetilo Una mezcla del Ejemplo 7N (50 mg, 0.056 mmoles) y paladio sobre carbón al 10% (5.97 mg, 0.056 mmoles) en metanol (1 mi) se agita bajo hidrógeno (globo) durante 16 horas a 30°C. La mezcla se filtra, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa: Instrument Waters 2767 PHW003; Columna Boston C18 10 m 21*250mm; Fase Móvil A: agua(NH4HC03 al 0.05%); B: acetonitrilo Gradiente 55-85% de B en 8 minutos, se detiene en 14 minutos; Velocidad de Flujo (ml/minuto) 30.00; Longitud de onda Detective (nm) 214\254; Tiempo de Retención (minutos) 8.18; Número de Inyecciones 2.00; Pureza de la Muestra Cruda (%) 70, para obtener el compuesto del título (31 mg, 0.035 mmoles, 61.9% de rendimiento) como un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) d ppm 6.70-7.37 (m, 12H), 4.51-4.53 (m, 2H), 4.20-4.23 (m, 2H), 3.95-3.98 (m, 2H), 3.49-3.73 (m, 10H), 3.15-3.18 (m, 1H), 2.01-2.55 (m, 14H), 1.18-1.22 (m, 9H), 0.96-1.05 (m, 12H).
LC/MS (ESI) m/z 893 (M + H)+.
Los compuestos del título de los Ejemplos 2, 3, 4 y 6 muestran un valor de CE50 menor de 0.1 nM cuando se analizan utilizando pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de 5% de FBS. Los compuestos del título de los Ejemplos 1, 5 y 8 muestran un valor de CE50 de aproximadamente 0.1 nM hasta aproximadamente 1nM cuando se analizan utilizando pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de 5% de FBS. El compuesto del título de los Ejemplos 7 muestran un valor de CE50 de aproximadamente 1 nM hasta aproximadamente 5 nM cuando se analizan utilizando pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de 5% de FBS.
La presente invención también contempla sales farmacéuticamente aceptables de cada compuesto en los Ejemplos 1-8, así como también sales farmacéuticamente aceptables de cada compuesto descrito más adelante en la presente solicitud.
De igual manera, los siguientes compuestos de la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden preparar de manera similar de conformidad con los Esquemas de Reacción y procedimientos descritos anteriormente, I en la cual A se selecciona a partir de la Tabla 1a, B se selecciona a partir de la Tabla 1b, D se selecciona a partir de la Tabla 2, Y y Z se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de la Tabla 3, y se seleccionan a partir de la Tabla 4, y A, B, D y X cada uno de manera independíente está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y D está opcionalmente sustituido con J, y en los cuales J, L l_2, L3 y RA son como se describieron anteriormente. De preferencia, !_·,, L2 y L3 son enlace.
TABLA 1a. A ?? ??? TABLA 2. D TABLA 3. Y y Z TABLA 3 (cont.) 363 TABLA 4 (cont.) La actividad anti-VHC de cada compuesto se puede determinar midiendo la actividad del gen reportero de luciferasa en el replicón en presencia de 5% de FBS. El gen reportero de luciferasa se coloca bajo el control de trad ucción del I RES de poliovirus en lugar del I RES de VHC , y se utilizan célu las Hu H-7 para soportar la replicación del replicón .
Las actividades inhibidoras de los compuestos de la presente invención se pueden evaluar utilizando una variedad de pruebas conocidas en la técnica . Por ejemplo, se pueden utilizar dos líneas celulares estables de replicón subgenómico para caracterización del compuesto en cu ltivo celular: u na obtenida a partir del genotipo 1 a-H77 y la otra obtenida a partir del genotipo 1 b-Con 1 , obtenidas a partir de la División Médica de la Universidad de Texas (University of Texas Medical Branch) , Galveston, TX o Apath , LLC , St. Louis, MO , respectivamente . Las construcciones de replicón pueden ser replicones subgenómicos bicistrónicos. El genotipo 1 a de la construcción del replicón contiene la región codificadora NS3-NS5B obtenida a partir de la cepa H77 de VHC (1 a-H77) . El replicón también tiene un reportero de luciferasa de luciérnaga y un marcador seleccionable de neomicina fosfotransferasa (Neo). Estas dos regiones codificadoras, separadas por la proteasa FMDV 2a, comprenden el primer cistrón de la construcción de replicón bicistrónico, en el que el segundo cistrón contiene la región codificadora NS3-NS5B con adición de las mutaciones adaptativas E1202G, K1691R, K2040R y S2204I. La construcción del replicón 1b-Con1 es idéntica a la del replicón 1a-H77, excepto que la UTR 5', UTR 3', y la región codificadora NS3-NS5B de VHC se obtienen a partir de la cepa 1b-Con1, y las mutaciones adaptativas son K1609E, K1846T y Y3005C. Además, la construcción del replicón 1b-Con1 contiene un IRES de poliovirus entre el IRES de VHC y el gen de luciferasa. Las líneas celulares de replicón se pueden mantener en medio de Eagles modificado de Dulbecco (DMEM) que contiene 10% (v/v) de suero fetal de bovino (FBS), 100 Ul/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen), y 200 mg/ml de G418 (Invitrogen).
Los efectos inhibidores de los compuestos de la invención sobre la replicación de VHC se pueden determinar midiendo la actividad del gen reportero de luciferasa. Por ejemplo, las células que contienen replicón se pueden sembrar en placas de 96 cavidades a una densidad de 5000 células por cavidad en 100 µ? de DMEM que contiene 5% de FBS. Al siguiente día los compuestos se pueden diluir en sulfóxido de dimetilo (DMSO) para generar una solución de reserva 200x en una serie de ocho diluciones semi-logarítmicas. La serie de dilución después se puede diluir adicionalmente 100 veces en el medio que contiene 5% de FBS. El medio con el inhibidor se agrega a las placas de cultivo celular nocturno que ya contienen 100 µ? de DMEM con 5% de FBS. En las pruebas que miden la actividad inhibidora en presencia de plasma humano, el medio proveniente de las placas de cultivo celular nocturno se puede reemplazar con DMEM que contiene 40% de plasma humano y 5% de FBS. Las células se pueden incubar durante tres días en las incubadoras para cultivo de tejidos tiempo después del cual se puede agregar a cada cavidad 30 µ? de solución reguladora para Lisis Pasiva (Promega), y las placas después se incuban durante 15 minutos con agitación oscilante para lisar las células. Se puede agregar a cada cavidad solución de luciferina (100 µ?, Promega), y la actividad de luciferasa se puede medir con un luminómetro Víctor II (Perkin-Elmer). Se puede calcular el por ciento de inhibición de replicacion de ARN de VHC para cada concentración del compuesto y el valor de EC50 se puede calcular utilizando ajuste de curva por regresión no lineal para la ecuación logística de 4 parámetros y el software GraphPad Prism 4. Mediante el uso de las pruebas antes descritas o pruebas de replicón basadas en célula similares, los compuestos representativos de la presente invención muestran actividades significativamente inhibidoras contra la replicacion de VHC.
La presente invención también presenta composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención. Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender uno o más compuestos de la invención, cada uno de los cuales tiene la fórmula I (o lA, IB, 'C. 'D, ·?, IF O IG).
Además, la presente invención presenta composiciones farmacéuticas que comprenden sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Sin limitación, las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser zwiteriones o se pueden obtener a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables. De preferencia, una sal farmacéuticamente aceptable retiene la efectividad biológica del ácido o base libre del compuesto sin toxicidad, irritación, o respuesta alérgica indebida, tiene una relación beneficio/riesgo razonable, es efectiva para el uso pretendido, y no es biológicamente o de alguna otra manera indeseable.
La presente invención también presenta composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo) y otro agente terapéutico. A manera de ilustración y no de limitación, estos otros agentes terapéuticos se pueden seleccionar a partir de agentes antivirales (por ejemplo, agentes anti-VIH, agentes anti-VHB, u otros agentes anti-VHC tales como inhibidores de proteasa de VHC, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de IRES o inhibidores de NS5A), agentes antibacterianos, agentes anti-fúngicos, inmuno-moduladores, agentes anti-cáncer o agentes quirriioterapéuticos, agentes anti-inflamación, ARN anti-sentido, ARNsi, anticuerpos, o agentes para tratar cirrosis o inflamación del hígado. Los ejemplos específicos de estos otros agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, ribavirina, a-interferón, ß-interferón, interferón-a conjugado con PEG, interferón-lambda conjugado con PEG, ribavirina, viramidina, R-5158, nitazoxanida, amantadina, Debio-025, NIM-811, R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7851 (Pharmasset) (inhibidor de nucleósido polimerasa), PSI-938 (Pharmasset) (inhibidor de nucleósido polimerasa), PF-00868554, ANA-598, IDX184 (inhibidor de nucleósido polimerasa), IDX102, IDX375 (no inhibidor de nucleósido polimerasa), GS-9190 (no inhibidor de nucleósido polimerasa), VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728, GL60667, BMS-790052 (inhibidor de NS5A), BMS-791325 (inhibidor de proteasa), BMS-650032, BMS-824393, GS-9132, ACH-1095 (inhibidor de proteasa), AP-H005, A-831 (Arrow Therapeutics) (inhibidor de NS5A), A-689 (Arrow Therapeutics) (inhibidor de NS5A), INX08189 (Inhibitex) (inhibidor de polimerasa), AZD2836, telaprevir (inhibidor de proteasa), boceprevir (inhibidor de proteasa), ITMN-191 (Intermune/Roche), BI-201335 (inhibidor de proteasa), VBY-376, VX-500 (Vértex) (inhibidor de proteasa), PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813 (Vértex) (inhibidor de proteasa), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec) (inhibidor de proteasa), ITMN-191 (Intermune, Roche) (inhibidor de proteasa), MK-7009 (Merck) (inhibidor de proteasa), IDX-PI (Novartis), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), R7128 (Roche) (inhibidor de nucleósido polimerasa), MK-3281 (Merck), MK-0608 (Merck) (inhibidor de nucleósido polimerasa), PF-868554 (Pfizer) (no inhibidor de nucleósido polimerasa), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Novartis), IDX-375 (Pharmasset), PPI-461 (Presidio) (inhibidor de NS5A), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), Albuferon (Novartis), ABT-450 (Abbott/Enanta) (inhibidor de proteasa), ABT-333 (Abbott) (no inhibidor de nucleósido polimerasa), ABT-072 (Abbott) (no inhibidor de nucleósido polimerasa), ritonavir, otro inhibidor de citocromo P450 mono-oxigenasa, o cualquier combinación de los mismos.
En una modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y uno o más de otros agentes antivirales.
En otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y uno o más de otros agentes anti-VHC. Por ejemplo, una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender un compuesto o compuestos de la presente invención que tienen la fórmula I, lA, IB. 'C, ID, IE. IF O Ig (O una sal, solvato o profármaco de los mismos), y un agente que se selecciona a partir de inhibidores de polimerasa de VHC (incluyendo inhibidores de nucleósido polimerasa o de tipo no nucleósido polimerasa), inhibidores de proteasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de CD81, inhibidores de ciclófilina, inhibidores de IRES, o inhibidores de NS5A.
Incluso en otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y uno o más de otros agentes antivirales, tales como agentes anti-VHB, agentes anti-VIH, o agentes anti-hepatitis A, anti-hepatitis D, anti-hepatitis E o anti-hepatitis G. Los ejemplos no limitativos de agentes anti-VHB incluyen adefovir, lamivudina, y tenofovir. Los ejemplos no limitativos de fármacos anti-VIH incluyen ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir, zidovudina, lamivudina, didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, TMC-125, L-870812, S-1360, enfuvirtida, T-1249, u otros inhibidores de proteasa, transcriptasa inversa, integrasa o fusión de VIH. También se puede incluir en una composición farmacéutica de la presente invención cualesquiera otros agentes antivirales deseables, como es apreciado por los expertos en la técnica.
En una modalidad preferida, una composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, lA, lB) le, ?, ?, lF o lG, o de preferencia un compuesto que se selecciona a partir de los Ejemplos 1-8, o una sal, solvato o profármaco de los mismos), y un inhibidor de proteasa de VHC. En otra modalidad preferida, una composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, lA, IB, le, lD, IE, IF O IG, O de preferencia un compuesto que se selecciona a partir de los Ejemplos 1-8, o una sal, solvato o profármaco de los mismos), y un inhibidor de polimerasa de VHC (por ejemplo, un no inhibidor de nucleósido polimerasa, o de preferencia un inhibidor de nucleósido polimerasa). Incluso en otra modalidad preferida, una composición farmacéutica de la presente invención comprende (1) un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I. ?, IB, le, 'D, ?, 'F O Ig, o de preferencia un compuesto que se selecciona a partir de los Ejemplos 1-8, o una sal, solvato o profármaco de los mismos), (2) un inhibidor de proteasa de VHC, y (3) un inhibidor de polimerasa de VHC (por ejemplo, un no inhibidor de nucleósido polimerasa, o de preferencia un inhibidor de nucleósido polimerasa). Los ejemplos no limitativos de inhibidores de proteasa y polimerasa se describieron anteriormente.
Una composición farmacéutica de la presente invención típicamente incluye un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitativos de vehículos/excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados incluyen azúcares (por ejemplo, lactosa, glucosa o sacarosa), almidones (por ejemplo, almidón de maíz o almidón de papa), celulosa o sus derivados (por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa o acetato de celulosa), aceites (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz o aceite de soya), glicoles (por ejemplo, propilenglicol), agentes amortiguadores (por ejemplo, hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio), agar, ácido algínico, tragacanto en polvo, malta , gelatina, talco, manteca de cacao, ag ua libre de pirógenos, solución salina isotónica , solución de Ringer, etanol , o soluciones reg uladas con fosfato. En una composición farmacéutica de la presente invención también pueden estar inclu idos lubricantes, colorantes, agentes de liberación , agentes para recubrimiento, edulcorantes, saborizantes o esencias, conservadores o antioxidantes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular tomando como base sus vías de administración utilizando métodos bien conocidos en la técnica . Por ejemplo, se puede preparar u n preparado inyectable estéril como una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril utilizando agentes dispersantes o h umectantes apropiados y agentes para suspensión . Los supositorios para administración por vía rectal se pueden preparar mezclando fármacos con un excipiente no irritante apropiado tal como manteca de cacao o polietilenglicoles los cuales son sólidos a las temperatu ras ordinarias pero líq uidos a la temperatura rectal y por lo tanto se funden en el recto y liberan los fármacos . Las formas de dosificación sólidas para administración por vía oral pueden ser cápsu las, tabletas, pildoras , polvos o granulos. En dichas formas de dosificación sólidas , los compuestos activos pueden estar mezclados íntimamente con por lo menos un diluyente inerte tal como sacarosa lactosa o almidón . Las formas de dosificación sólidas también pueden comprender otras sustancias además de los diluyentes inertes, tales como agentes lubricantes. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Las tabletas y pildoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos. Las formas de dosificación líquidas para administración por vía oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes o elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica. Las formas de dosificación líquidas también pueden comprender agentes humectantes, emulsificantes, agentes para suspensión, edulcorantes, saborizantes, o esencias. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden administrar en forma de liposomas, como se describe en la patente E.U.A. No.6,703,403. La formulación de fármacos que son aplicables a la presente invención se discute en términos generales en, por ejemplo, Hoover, John E., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975), y Lachman, L., eds., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980).
Cualquier compuesto descrito en la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar para las composiciones farmacéuticas preparadas de la presente invención.
En una modalidad preferida, un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, lA, lB, lc> ID. IE> lF o lG, o de preferencia un compuesto que se selecciona a partir de los Ejemplos 1-8, o una sal, solvato o profármaco de los mismos) se formula en una d ispersión sólida, en donde el compuesto de la invención puede estar dispersado molecularmente en una matriz amorfa que comprende un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable. La matriz también puede contener un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable. La tecnolog ía para dispersión sólida apropiada para formular u n compuesto de la invención incluye, pero no se limita a , extrusión en estado fu ndido, secado por aspersión, co-precipitación, secado por congelamiento, u otras técnicas de evaporación de solvente, prefiriéndose la extrusión en estado fu ndido y el secado por aspersión . En un ejemplo, u n compuesto de la invención se form ula en una d ispersión sólida q ue comprende copovidona y vitamina E TPGS . En otro ejemplo, u n compuesto de la invención se form ula en una dispersión sólida q ue comprende copovidona y Span 20.
Una dispersión sólida descrita en la presente solicitud puede contener por lo menos 30% en peso de u n polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable o u na combinación de dichos pol ímeros idrofílicos. De preferencia , la dispersión sólida contiene por lo menos 40% en peso de un polímero hid rofílico farmacéuticamente aceptable o una combinación de dichos polímeros hid rofílicos. De manera más preferida , la d ispersión sólida contiene por lo menos 50% (incluyendo, por ejemplo, por lo menos 60% , 70%, 80% o 90%) en peso de u n pol ímero hid rofílico farmacéuticamente aceptable o una combinación de dichos polímeros. Una dispersión sólida descrita en la presente solicitud también puede contener por lo menos 1 % en peso de un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable o una combinación de dichos agentes tensoactivos. De preferencia, la dispersión sólida contiene por lo menos 2% en peso de un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable o una combinación de dichos agentes tensoactivos. De manera más preferida, la dispersión sólida contiene desde 4% hasta 20% en peso del agente o agentes tensoactivos, tal como desde 5% hasta 10% en peso del agente o agentes tensoactivos. Además, una dispersión sólida descrita en la presente solicitud puede contener por lo menos 1% en peso de un compuesto de la invención, de preferencia por lo menos 5%, incluyendo, por ejemplo, por lo menos 10%. En un ejemplo, la dispersión sólida comprende 5% de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, IA, IB, 'C. ID, ?, 'F O IQ, o de preferencia un compuesto que se selecciona a partir de los Ejemplos 1-8, o una sal, solvato o profármaco de los mismos), el cual está molecularmente disperso en una matriz amorfa que comprende 7% de Vitamina E-TPGS y 88% de copovidona; la dispersión sólida también se puede mezclar con otros excipientes tales como manitol/aerosil (99:1), y la relación en peso de la dispersión sólida con respecto a los otros excipientes puede variar desde 5:1 hasta 1 :5 prefiriéndose 1:1. En otro ejemplo, la dispersión sólida comprende 5% de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, lA, IB, 'C, ID, ?, 'F O IG, O de preferencia un compuesto que se selecciona a partir de los Ejemplos 1-8, o una sal, solvato o profármaco de los mismos), el cual está molecularmente disperso en una matriz amorfa que comprende 5% de Span 20 y 90% de copovidona ; la dispersión sólida también se puede mezclar con otros excipientes tales como manitol/aerosil (99: 1 ) , la dispersión sólida también se puede mezclar con otros excipientes tales como manitol/aerosil (99: 1 ), y la relación en peso de la dispersión sólida con respecto a los otros excipientes puede variar desde 5: 1 hasta 1 :5 siendo preferida 1 : 1 .
Varios ad itivos también se pueden inclu ir o mezclar con la dispersión sólida . Por ejemplo, se puede utilizar por lo menos un aditivo que se selecciona a pa rtir de reg uladores de flujo, aglutinantes, lubricantes , materiales de relleno, desinteg rantes, plastifica ntes , colorantes, o estabilizadores en la compactación de la dispersión sólida como tabletas. Estos aditivos se pueden mezclar con la dispersión sólida molida o triturada antes de la compactación . Los desinteg rantes prom ueven una desintegración rápida del comprimido en el estómago y mantiene los g rán ulos liberados separados u no del otro. Los ejemplos no limitativos de desintegrantes apropiados son polímeros entrelazados tales como polivinilpirrolidona entrelazada , carboximetilcelulosa de sod io entrelazada o croscarmelosa sódica . Los ejemplos no limitativos de materiales de relleno apropiados (también referidos como agentes para volumen) son lactosa monoh idratada, hid rogenofosfato de calcio, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicell), silicatos, en particular dióxido de silicio, óxido de magnesio, talco, almidón de papa o maíz, isomalta , o alcohol polivin ílico. Los ejemplos no limitativos de reguladores de flujo apropiados incluyen sílice altamente dispersa (por ejemplo, sílice coloidal tal como Aerosil), y grasas o ceras de origen animal o vegetal. Los ejemplos no limitativos de lubricantes apropiados incluyen polietitenglicol (por ejemplo, que tienen un peso molecular desde 1000 hasta 6000), estearatos de magnesio y calcio, estearil-fumarato de sodio, y similares. Los ejemplos no limitativos de estabilizadores incluyen antioxidantes, estabilizadores contra la luz, depuradores de radicales, o estabilizadores contra ataque microbiano.
La presente invención también presenta métodos para utilizar los compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para inhibir la replicacion de VHC. Los métodos comprenden poner en contacto células infectadas con el virus VHC con una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo), con lo cual se inhibe la replicacion del virus VHC en las células. Tal como se utiliza en la presente solicitud, "inhibir" significa reducir significativamente, o abolir, la actividad que está siendo inhibida (por ejemplo, replicacion viral). En muchos casos, los compuestos representativos de la presente invención pueden reducir la replicacion del virus VHC (por ejemplo, en una prueba de replicón de VHC como la descrita anteriormente) en por lo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o más.
Los compuestos de la presente invención pueden inhibir uno o más subtipos de VHC. Los ejemplos de subtipos de VHC que son tratables para la presente invención incluyen, pero no deben estar limitados a, los genotipos 1 , 2, 3, 4, 5 y 6 de VHC, incluyendo los genotipos 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 3a o 4a de VHC. En una modalidad, un compuesto o compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) se utilizan para inhibir la replicacion del genotipo 1a de VHC. En otra modalidad, un compuesto o compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) se utilizan para inhibir la replicacion del genotipo 1b de VHC. Incluso en otra modalidad, un compuesto o compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) se utilizan para inhibir la replicacion de ambos genotipos 1a y 1b de VHC.
La presente invención también presenta métodos para utilizar los compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para tratar infección por VHC. Los métodos típicamente comprenden administrar una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo), o una composición farmacéutica que lo comprende, a un paciente con VHC, con lo cual se reduce el nivel viral de VHC en la sangre o hígado del paciente. Tal como se utiliza en la presente solicitud, el término "tratar" se refiere a revertir, mejorar, inhibir el avance de, o prevenir el trastorno o condición, o uno o más síntomas de dicho trastorno o condición al cual se aplica dicho término. El término "tratamiento" se refiere al acto de tratar. En una modalidad, los métodos comprenden administrar una cantidad terapéutica efectiva de dos o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), o una composición farmacéutica que los contiene, a un paciente con VHC, con lo cual se reduce el nivel viral de VHC en la sangre o hígado del paciente.
Un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo) se puede administrar como el único agente farmacéutico activo, o en combinación con otro fármaco deseado, tal como otros agentes anti-VHC, agentes anti-VIH, agentes anti-VHB, agentes anti-hepatitis A, agentes anti-hepatítis D, agentes antihepatitis E, agentes anti-hepatitis G, u otros fármacos antivirales. Cualquier compuesto descrito en la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar en los métodos de la presente invención. En una modalidad, la presente invención presenta métodos para tratar infección por VHC, en los cuales dichos métodos comprenden administrar un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, lA, IB, le, ID, IE, IF O Ig, de preferencia un compuesto que se selecciona a partir de los Ejemplos 1-8, o una sal, solvato o profármaco de los mismos), interferón y ribavirina a un paciente con VHC. El interferón de preferencia es a-interferón, y de manera más preferida, interferón-a conjugado con PEG tal como PEGASYS (peginterferón alfa-2a).
Un compuesto de la presente invención (o una sal, solvente o profármaco del mismo) se puede administrar a un paciente en una sola dosis o en dosis divididas. Una dosis diaria típica puede variar, sin limitación , desde 0.1 hasta 200 mg/kg de peso corporal, tal como desde 0.25 hasta 1 00 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis individual pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. De preferencia , cada dosis contiene u na cantidad suficiente de un compuesto de la presente invención que es efectiva para reducir la cargar viral de VHC en la sang re o h ígado del paciente. La cantidad del ingrediente activo, o de los ing red ientes activos que se combinan , para prod ucir u na forma de dosificación individ ual puede variar en función del hospedero tratado y del modo de administración particular. Se entenderá q ue el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado, la edad , peso corporal , salud general , género, dieta , tiempo de administración , vía de administración , velocidad de excreción , combinación de fármacos, y la gravedad de la enfermedad pa rticu lar que está bajo terapia .
La presente invención también presenta métodos para utilizar las composiciones farmacéuticas de la presente invención para tratar infección por VHC. Los métodos típicamente comprenden administrar una composición farmacéutica de la presente invención a un paciente con VHC , con lo cual se red uce el nivel viral de VHC en la sangre o h ígado del paciente. Cualquier composición farmacéutica descrita en la presente solicitud se puede utiliza r en los métodos de la presente invención .
Además, la presente invención presenta el uso de los compuestos o sales de la presente invención para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de infección por VHC . Cualquier compuesto descrito en la presente solicitud , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar para elabora r los medicamentos de la presente invención .
Los compuestos de la presente invención también pueden estar sustituidos de manera isotópica . La sustitución isotópica preferida incluye sustituciones con isótopos estables o no radioactivos tales como deuterio, 1 3C , 1 5N o 80. La incorporación de un átomo pesado, tal como la sustitución de deuterio por h idrógeno, puede dar origen a un efecto por isótopo q ue puede alterar la farmacocinética del fármaco. En un ejemplo, por lo menos 5% molar (por ejemplo, por lo menos 10% mola r) del hidrógeno en un compuesto de la presente invención está sustitu ido con deuterio. En otro ejemplo, por lo menos 25% molar del hidrógeno en u n compuesto de la presente invención está sustituido con deuterio . En u n ejemplo adicional , por lo menos 50, 60, 70 , 80 o 90% molar del h idrógeno en un compuesto de la presente invención está sustituido con deuterio. La abu ndancia natural del deuterio es de aproximadamente 0.01 5% . La sustitución o en riq uecimiento de deuterio se puede lograr, sin limitación , ya sea intercambiando protones con deuterio o sintetizando la molécu la con materiales de partida enriquecidos o sustituidos . También se pueden utilizar otros métodos conocidos en la técnica para sustituciones isotópicas .
La descripción anterior de la presente invención provee ilustración y descripción , pero no se pretende que sea exhaustiva o que limite la invención a la precisamente descrita . Son posibles modificaciones y variaciones en vista de las enseñanzas anteriores o se pueden adquirir a partir de la práctica de la invención . Por lo tanto, se debe indicar que el alcance de la invención queda defin ido por las reivindicaciones y sus equ ivalentes.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, I en la cual: X es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Li y l_2 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de enlace; o alquileno de C^- e, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; l_3 es enlace o -Ls-K-Ls'-, en el cual K se selecciona a partir de enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(Ó)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(RB')-, O -N(RB)S(0)N(RB')-; A y B son cada uno de manera independiente carbociclo de C3-C 2 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y cada uno de manera indépendiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA; D es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12, y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o J es -SF5; o D es hidrógeno o RA; Y se selecciona a partir de -T'-C(Ri R2)N(R5)-T-RD, -T'-C(R3R4)C(R6R7)-T-RDl -LK-T-RD, o -LK-E; R y R2 son cada uno de manera independiente Rc, y Rs es RB; o R es Rc, y R2 y s, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3, R4, Re, y 7 son cada uno de manera independiente Rc; o R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Z se selecciona a partir de -T'-C(R8Rg)N(R12)-T-RD, -T'-CÍR^RUJCÍR^R^-T-RD, -LK-T-RD, O -LK-E; R8 y Rg son cada uno de manera independiente Rc, y Ri2 es RB; o R8 es Rc, y Rg y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA¡ R10, R11, R13, y R14 son cada uno de manera independiente Re,' o R10 y R13 son cada uno de manera independiente Re. y R11 y R1 . tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; T y T' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace, -Ls-, -Ls-M-Ls'-, o -Ls-M-Ls'-M'-Ls"-, en los cuales M y M' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(RB')-, -N(RB)S(0)N(RB')-, carbociclo de C3-Ci2 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y en los cuales dicho carbociclo de C3-C12 y heterociclo de 3 a 12 miembros están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más RA; LK se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace, -LS-N(RB)C(0)-LS'- O -Ls-C(0)N(RB)-LS'-; O alquileno de C^-Ce, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; o carbociclo de C3-Ci2 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA; E se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA; RD se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno o RA; RA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE, en los cuales dos RA adyacentes, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos y cualesquiera átomos entre los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo; RB y RB' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; o alquilo de Ct-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros en RB o RB' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; Rc se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C3, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros en Rc de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -O-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs. -OC(0)Rs. -C(0)ORs, -N(RsRs'). -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs\ -S02N(RsRs'), -N(Rs)S02N(Rs'Rs"). -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs\ -OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs', -S(0)N(RsRs'), -P(0)(ORs)2, o -C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C 2 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ?,-?ß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Cs, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs, o -N(RsRs') o RF, en el cual RF es carbociclo de C3-Ci2 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente esta opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de ^-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS'); RF se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de C^CÍO, alquenilo de C2-Cio o alquinilo de C2-C10, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos que se seleccionan a partir de O, S o N y está opcionalmente sustituido con uno o más RL; o -(RX-RY)Q-(RX-RY'), en el cual Q es O, 1 , 2, 3 o 4, y cada RX es de manera independiente O, S o N(RB), en el cual cada RY es de manera independiente alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6 cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano, y en el cual cada RY' es de manera independiente alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6 cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; RL se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -0-RS, -S-RS. -C(0)RS, -OC(0)RS, -C(0)ORS, -N(RSRS'), -S(0)RS, -S02RS, -C(0)N(RSRS') O -N(RS)C(0)RS'; O carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; l_s, Ls' y Ls" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de CT-CS, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; y Rs, Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; o alquilo de C^-CQ, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros; o -(RG-RH^-ÍRG-RH'), en el cual cada n es de manera independiente 0, 1, 2, 3 o 4; cada RG es de manera independiente O, S o N(RB); cada RH es de manera independiente alquileno de C-i-Cs, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros; y cada RH' es de manera independiente alquilo de C-!-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros; en donde cada carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros en Rs, Rs' o Rs" de manera independiente está opcionalmente sustitu ido cada vez que aparece con u no o más sustituyentes que se seleccionan a partir del g rupo que consiste de halógeno, hidroxi , mercapto, amino , carboxi , nitro, oxo , fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-C6 , alquenilo de C2-C6, alquin ilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci -C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
2.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , en donde A se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6 l heterociclo de 5 a 6 miembros , está opcionalmente sustituido con uno o más RA; D se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y está sustituido con J y opcionalmente está sustitu ido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Zi se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2; Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH; Z3 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH; Z4 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S NH o CH2; y W1t W2, W3, W4, W5 y W6 se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de CH o N.
3.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, en donde- A se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6) heterociclo de 5 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B se selecciona a partir de carbociclo heterociclo de 5 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más RA; D se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3. a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Z^ se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a parti r de O , S, N H o CH2; Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH ; y Wi , W2, W3, W4, W5 y W6 se seleccionan cada u no de manera independiente cada vez q ue aparecen a partir de CH o N ..
4. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , en donde: A y B son cada u no de manera independiente carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y D se selecciona a partir de carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
5. - Un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: X es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; L2, y L3 son cada un enlace; A y B son cada uno de manera independiente y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA; D es carbociclo de C3-C 12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12, y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o J es -SF5; o D es hidrógeno o RA; Y es -G-C(R1R2)N(RS)-T-RD, -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -N(RB)C(0)C(RiR2)N(R5)-T-RD, o -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD; Z es -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -G-C(R10Ri i)C(R13Ri4)-T-RD, -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD, o -N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T- R! es Rc, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y 4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R8 es Rc, y Rg y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R10 y 3 son cada uno de manera independiente Rc, y R y R 4, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; G es cada uno de manera independiente carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6miembros, y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA; T se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace, -Ls-, -Ls-M-Ls'-, o -?_5-?-?_5'-?'-Ls"-, en los cuales M y M' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace, -O-, -S-, - N(RB)- , -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20--S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(RB')-, -N(RB)S(0)N(RB')-, carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y en los cuales dicho carbociclo de C3-C12 y heterociclo de 3 a 12 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más RA; RD se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno o RA; RA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE'. RB y RB' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; o alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RB o RB' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; Re se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o alquilo de alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfónoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rc de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-G6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs', -S02N(RsRs'), -N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(P)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs> -N(Rs)C(0)ORs', -OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs', -S(0)N(RsRs'), P(0)(ORs)2 o -C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C3 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Cß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-C3, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'); RL se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -O-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RSRS'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs') o -N(Rs)C(0)Rs'; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de CrC6l alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6¡ l_s, L-s' y L-s" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de C^-Cß, alquenileno de C2-CB o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; y Rsi Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; o alquilo de Ci-C6) alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o -(RG-RH^-ÍRG-RH'). en el cual cada n es de manera independiente 0, 1, 2, 3 o 4; cada RG es de manera independiente O, S o N(RB); cada RH es de manera independiente alquileno de ??-?ß, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; y cada RH' es de manera independiente alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en donde cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros in Rs, Rs' o Rs" de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6l halogenoalquilo de C -C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
6.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 5, en donde: T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-M'-Ls"- o -N(RB)C(0)-LS'-M'-Ls"-; y l_s' es cada uno de manera independiente alquileno de C-i-C6, y de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL.
7. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 5, en donde: Y es -N(RB)C(0)C(R1R2)N(R5)-T-RD; Z es -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD; T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-M'-Ls"-; y D es carbociclo de C5-C6, eterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 10 miembros, y está sustituido con uno o más RA; o D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en donde J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
8. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 7, en donde T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(O)-Ls'-N(RB)C(0)0-Ls"-; y 2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman l cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y Rg y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
9.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 5, en donde: Y es -G-C(RiR2)N(R5)-T-RD; Z es -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD¡ G es cada uno de manera independiente y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA; T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-M'-Ls"-; y D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 10 miembros, y está sustituido con uno o más RA; o D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
10.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 9, en donde T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(O)-l_s'-N(RB)C(0)0-Ls"-; y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forma el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forma el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
11.- Un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: X es cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C5-C8, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; L1, L2 y L3 son cada uno un enlace; A se selecciona a partir de B se selecciona a partir , se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2, Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, y W,, W2, W3, W4, W5 y W6 se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de CH o N, en los cuales A y B cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA; D es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es carbociclo de C3-C 2 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C 2 o heterociclo de 3 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Y es -C(R1R2)N(R5)-T-RD, o -C(R3R4)C(R6R7)-T-RD; Z es -C(R8R9)N(Ri2)-T-RD, o -C(R10Rn)C(R13R14)-T-RD; R-i es Rc, y R2 y 5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman a heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R8 es Rc, y Rg y Ri2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R10 y R13 son cada uno de manera independiente RC, y R y R 4, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbocicio o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; T se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace, -Ls-, -Ls-M-Ls'-, o -Ls-M-Ls'-M'-l_s"-, en los cuales M y M' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(RB')-, -N(RB)S(0)N(RB')-, carbocicio de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y en los cuales dicho carbocicio de C3-C12 y heterociclo de 3 a 12 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más RA; RD se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno o RA; RA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS- E; RB y RB' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RB o RB' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; Re se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rc de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ?^?ß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs', -S02N(RsRs'), -N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-RS) -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', -OC(0)N(RsRs'). -N(Rs)S(0)-Rs\ -S(0)N(RsRs'), P(0)(ORs)2 o -C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; o alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'); RL se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -O-Rs, -S-RS, -C(0)Rs, -OC(0)RS, -C(0)ORS, -N(RSRS'), -S(0)RS, -S02RS, -C(0)N(RSRS') o -N(RS)C(0)RS'; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de CrC6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; Ls, Ls' y Ls" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; y RS, Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; o alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o -(RG-RHÍH-ÍRG- H'). en e' cua' cada n es de manera independiente 0, 1, 2, 3 o 4; cada RQ es de manera independiente O, S o N(RB); cada RH es de manera independiente alquileno de C^Ce, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; y cada RH' es de manera independiente alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en donde cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en R$, Rs' o Rs" de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de CrC6l halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-Ce.
12.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, en donde: T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-M'-Ls"- o -N(RB)C(0)-Ls,-M'-Ls"-; y Ls' es cada uno de manera independiente alquileno de d-C6, y de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL.
1 3. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , en donde: Y es -C(R 1 R2)N (R5)-T-RD; Z es -C(R8R9) N (R1 2)-T-RD; T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-M '-Ls"-; y D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 1 0 miembros, y está sustituido con u no o más RA; o D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
14. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 3 , en donde T se selecciona de manera independ iente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-N (RB)C(0)-Ls"- o -C(O)-Ls'-N (RB)C(0)0-l_s"-; y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos , forman _ r> H '· el cual está opcionalmente sustituido con u no o más RA; y Rg y R1 2, tomados ju nto con los átomos a los cuales éstos están u nidos, forman cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde A es uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de: (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4,-(3-(4-metoxifenil)ciclopropan-1 ,2-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2, -di-il)dicarbamato de dimetilo; (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(3-(4-(benciloxi)fenil)ciclopropan-1 ,2-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2, 1 -d i-il))bis(3-meti 1-1 -oxobutan-2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo; (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(3-(4-metoxifenil)ciclopropan-1 ,2-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(1 H-imidazol-4,2-d i-il))bis(p¡rrol id i n-2,1 -di-i l))bis(3-met¡ 1-1 -oxobutan-2,1 -d¡-il)dicarbamato de dimetilo; (2S,2'S)-1 ,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(3-(4-(benciloxi)fenil)ciclopropan-1 ,2-di-il)bis(4, -fenilen))bis(1 H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidin-2,1-di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo; (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3-(4-(benciloxi)fenil)ciclopropan-1 ,2-di-il)bis(1 H-benzo[d]imidazol-5,2-di-il)) bis(p i rro lid i n-2,1 -di-i l))bis(3-meti 1-1 -oxobutan-2,1 -di-i l)dicarba mato de dimetilo; (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(3-(4-ciclohexilfenil)ciclopropan-1 ,2-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2, 1 -di-il)dicarbamato de dimetilo; (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(2-(4-ter-butilfenil)ciclopent-3-en-1 ,3-di-il)bis(4,1-fenilen)bis(azandi-il)bis(oxometilen))bis(pirrolidin-2, 1 -d i-il))bis(3-me til- 1 -oxobutan-2, 1 -di-il)dicarbamato de dimetilo; y (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(2-(4-ter-butilfenil)ciclopentan-1 ,3-di-il)bis(4, 1 -fenilen)bis(azandi-il)bis(oxometi le n))bis(pirrolidin-2,1 -di-i l))bis(3-meti 1-1 -oxobutan-2, 1 -di-il)dicarbamato de dimetilo.
17. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1.
18. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 y otro agente anti-VHC.
19. - Un método para tratar infección por VHC, que comprende administrar a un paciente con VHC un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1.
20. - Un procedimiento para fabricar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que comprende un paso descrito en uno de los Esquemas de Reacción o Ejemplos descritos anteriormente en la presente solicitud.
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