CN104592278A - 一种制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的新方法,具体步骤是：以右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚络合物为原料，制备二α-蒎基硼烷，然后在室温下与3,4-二氢吡喃反应后，用无水乙醛还原生成硼酸二甲酯，不需分离中间体，后续再与频呐醇反应生成目标产物四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯。此方法具有显著的优点：反应原料易得，反应操作简单，容易实现大规模生产，收率高，纯度好，生产成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体有机硼酸酯的合成新方法,属于有机化学合成领域，特别指一种制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的方法。
背景技术
有机硼酸及其衍生物是一类重要的医药中间体和有机化工试剂，广泛运用在有机合成通过Suzuki-Miyaura偶联反应，形成新的C-C单键。大多数有机硼酸在室温下是性质稳定的，可以保存很长一段时间，但是一些烷基硼酸和烯烃或炔烃硼酸在室温下是不稳定的，容易变质，因此给保存这类硼酸带来了一定的困难，如果将这类硼酸转化为硼酸衍生物比如硼酸酯，其性质稳定，可以保存一段时间都不会分解。四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯是一类具有饱和氧杂环硼酸酯，它是重要的医药中间体和有机化工试剂，是一些药物小分子的重要组成部分，市场需求量大，因此有必要研发这个产品的制备工艺。这个产品的结构看似简单，但是制备起来还是有一些困难，现有的制备方法如下：
方法一
此方法是以四氢吡喃和双硼酸频呐酯为原料，过渡金属做催化剂和有机配体，制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯，虽然这个方法的原料四氢吡喃和双硼酸频呐酯价格便宜，反应产率可达90％，但是过渡金属催化剂和有机配体的价格相当昂贵，并且几乎没有这两个原料的商品化产品，这个反应是在封管中加热至120℃反应14h,所制备的目标产物也是实验室的毫克级产品，根本不可能实现放大生产。
方法二
该方法是以3-溴四氢吡喃和双硼酸频呐酯为原料，在碱性条件下，碘化亚铜做催化剂，三苯基磷做有机配体，N,N-二甲基甲酰胺做溶剂，室温反应制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯。此方法的原料3-溴四氢吡喃价格很贵，其市场价格大致是5500RMB/100g,而且这个反应的起初引发是一个强烈的放热过程，温度可以在短短的几秒钟内上升到100多度，然后温度会慢慢降至室温，因此很难控制反应进程，进而影响反应收率，这个制备方法的收率只有27％，而且只能在实验室制备毫克级的目标产品，不能放大合成，因此该方法不能实现工业化生产。
上述两种已知的制备方法都存在原料价格贵，不易得，反应条件苛刻，原料利用率低，不能实现放大生产的缺点，都限制了目标产品的大量生产。
本发明制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的路线是：
以右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚络合物为原料，制备二α-蒎基硼烷，然后在室温下与3,4-二氢吡喃反应后，用无水乙醛还原生成硼酸二甲酯，不需分离中间体，后续再与频呐醇反应生成目标产物四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯。此制备方法具有显著的优点：反应原料易得，反应操作简单，容易实现大规模生产，收率高，纯度好，生产成本低。
发明内容
本发明提供了一种制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的新方法，原料易得而且价格便宜，反应条件温和，制备工艺路线合理，不需分离中间体，一锅法进行后续反应，可以得到高纯度的目标产品。本发明方法可以实现公斤级的放大生产，收率高。降低了生产成本低，产品性质稳定，容易实现工业上大规模生产，进而大大降低了目标产品的价格。
一.四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的小量制备:在1L反应瓶中，加入右旋α-蒎烯(2.1equiv)和四氢呋喃，冷至0℃,缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物(1equiv),加毕将温度升至室温，反应4h,生成白色沉淀，然后将反应液冷至-40℃,缓慢滴加3,4-二氢吡喃(1equiv)，加毕，升至室温后，反应12h,加入无水乙醛(10equiv),室温反应6h后，减压蒸去过量的无水乙醛，再加入频呐醇(1equiv)，于室温反应12h,旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后，用硅胶柱层析分离纯化，乙酸乙酯：石油醚＝2:8洗脱产物，得到无色液体，即为四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯。
二.四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的放大制备：在10L反应瓶中，加入右旋α-蒎烯(2.1equiv)和四氢呋喃，冷至0℃,缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物(1equiv),加毕将温度升至室温，反应4h,生成白色沉淀，然后将反应液冷至-40℃,缓慢滴加3,4-二氢吡喃(1equiv)，加毕，升至室温后，反应12h,加入无水乙醛(10equiv),室温反应6h后，减压蒸去过量的无水乙醛，再加入频呐醇(1equiv)，于室温反应12h,旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后，用硅胶柱层析分离纯化，乙酸乙酯：石油醚＝2:8洗脱产物，得到无色液体，即为四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯。
所述的右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚络合物反应，制备二α-蒎基硼烷在惰性气体氮气中进行。
所述的一种制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，原料α-蒎烯，硼烷二甲硫醚络合物，3,4-二氢吡喃，无水乙醛和频呐醇的摩尔比为：2.1:1:1:10:1。
所述的一种制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，其特征在于滴加入硼烷二甲硫醚络合物的温度是0℃,然后缓慢升至室温反应4h。滴加入3,4-二氢吡喃的温度是-40℃,然后缓慢升至室温反应12h。
所述的一种制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，其特征在于用无水乙醛室温下进行还原反应生成硼酸乙酯，反应时间是6h,于室温下硼酸乙酯与频呐醇反应12h生成目标产物。
所述的反应溶剂为无水四氢呋喃。
所述的目标产物四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的纯化技术是用硅胶柱层析分离纯化，乙酸乙酯：石油醚＝2:8洗脱产物，得到无色液体，即为四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯。
所述的目标产物四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯是无色液体，性质稳定。
所述的目标产物四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯是一类重要的医药中间体和有机化工试剂。
本发明所述一种制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，其有益效果在于：原料价格便宜易得，反应步骤简单，工艺条件温和容易操作，且工艺稳定性好，易于实现工业化生产，便于储存，后处理简单，产率高，纯度好，产品成本低。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的其中一个实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
在1L三口反应瓶中，加入右旋α-蒎烯(50g,0.37mol)和200mL无水四氢呋喃，氮气保护下，冷至0℃,缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物(17mL,0.17mol,10M in dimethyl sulfide)，加毕，将温度升至室温，反应4h,生成白色固体，然后将反应液冷至-40℃,缓慢滴加3,4-二氢吡喃(14.3g,0.17mol)，加毕，升至室温后，反应12h,加入无水乙醛(75g,1.7mol),于室温反应6h,减压除去过量的无水乙醛，再加频呐醇(20.1g,0.17mol)，于室温反应12h,旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后，用硅胶柱层析分离纯化，乙酸乙酯：石油醚＝2:8洗脱产物，得到无色液体22.7g，即为四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯,收率63％。1HNMR(CD3Cl)：3.89ppm,多峰(2H)；3.46ppm,多峰(2H)；1.83ppm,多峰(1H)；1.60-1.53ppm,多峰(2H)；1.36-1.27ppm,多峰(2H)；1.24ppm,单峰(12H)。
实施例2：
在10L三口反应瓶中，加入右旋α-蒎烯(2331.15g,17.11mol)和2.5L无水四氢呋喃，氮气保护下，冷至0℃,缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物(815mL,8.15mol,10M in dimethyl sulfide)，加毕，将温度升至室温，反应4h,生成白色固体，然后将反应液冷至-40℃,缓慢滴加3,4-二氢吡喃(686g,8.15mol)，加毕，升至室温后，反应12h,加入无水乙醛(3690g,81.5mol),于室温反应6h,减压除去过量的无水乙醛，再加频呐醇(963g,8.15mol)，于室温反应12h,旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后，用硅胶柱层析分离纯化，乙酸乙酯：石油醚＝2:8洗脱产物，得到无色液体881g，即为四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯,收率51％。1H NMR(CD3Cl)：3.89ppm,多峰(2H)；3.46ppm,多峰(2H)；1.83ppm,多峰(1H)；1.60-1.53ppm,多峰(2H)；1.36-1.27ppm,多峰(2H)；1.24ppm,单峰(12H)。
Claims (10)
1.一种制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，其特征在于：以右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚络合物为原料，制备二α-蒎基硼烷，然后在室温下与3,4-二氢吡喃反应后，用无水乙醛还原生成硼酸二甲酯，不需分离中间体，后续再与频呐醇反应生成目标产物四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯，产率51-63％。
①四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的小量制备:在1L反应瓶中，加入右旋α-蒎烯(2.1equiv)和四氢呋喃，冷至0℃,缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物(1equiv),加毕将温度升至室温，反应4h,生成白色沉淀，然后将反应液冷至-40℃,缓慢滴加3,4-二氢吡喃(1equiv)，加毕，升至室温后，反应12h,加入无水乙醛(10equiv),室温反应6h后，减压蒸去过量的无水乙醛，再加入频呐醇(1equiv)，于室温反应12h,旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后，用硅胶柱层析分离纯化，乙酸乙酯：石油醚＝2:8洗脱产物，得到无色液体，即为四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯。
②四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的放大制备：在10L反应瓶中，加入右旋α-蒎烯(2.1equiv)和四氢呋喃，冷至0℃,缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物(1equiv),加毕将温度升至室温，反应4h,生成白色沉淀，然后将反应液冷至-40℃,缓慢滴加3,4-二氢吡喃(1equiv)，加毕，升至室温后，反应12h,加入无水乙醛(10equiv),室温反应12h后，减压蒸去过量的无水乙醛，再加入频呐醇(1equiv)，于室温反应12h,旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后，用硅胶柱层析分离纯化，乙酸乙酯：石油醚＝2:8洗脱产物，得到无色液体，即为四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯。
2.所述的一种制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，其特征在于:右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚络合物反应，制备二α-蒎基硼烷在惰性气体氮气中进行。
3.所述的一种制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，其特征在于：原料α-蒎烯，硼烷二甲硫醚络合物，3,4-二氢吡喃，无水乙醛和频呐醇的摩尔比为：2.1:1:1:10:1。
4.所述的一种制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，其特征在于：滴加入硼烷二甲硫醚络合物的温度是0℃,然后缓慢升至室温反应4h。滴加入3,4-二氢吡喃的温度是-40℃,然后缓慢升至室温反应12h。
5.所述的一种制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，其特征在于：用无水乙醛室温下进行还原反应生成硼酸乙酯，反应时间是6h,于室温下硼酸乙酯与频呐醇反应12h生成目标产物。
6.所述的一种制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，其特征在于：反应溶剂为无水四氢呋喃。
7.所述的一种制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，其特征在于：目标产物四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的纯化技术是用硅胶柱层析分离纯化，乙酸乙酯：石油醚＝2:8洗脱产物,得到无色液体，即为四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯。
8.所述的一种制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，其特征在于：目标产物四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯是无色液体，性质稳定。
9.所述的一种制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，其特征在于：目标产物四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯是一类重要的医药中间体和有机化工试剂。
10.所述的一种制备四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，有益效果在于：原料价格便宜易得，反应步骤简单，工艺条件温和容易操作，且工艺稳定性好，易于实现工业化生产，便于储存，后处理简单，产率高，纯度好，产品成本低。
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