CN103951688A - 一种制备3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种制备3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的方法，涉及合成医药和电子材料的化工原料的方法，属于有机化学合成技术领域。其特征在于：在氮气环境下，以1-溴-3,5-二氟苯为起始原料制备得到4-溴-2,6-二氟甲苯，再利用4-溴-2,6-二氟甲苯与正丁基锂在-78℃下反应12h，加入三异丙基硼酸酯，用1N稀盐酸调节溶液pH值为5-6，加入乙酸乙酯萃取，用旋转蒸发仪水温35℃下，蒸出所有溶剂后，加入正己烷室温下漂洗3小时得到目标化合物。其有益效果在于：原料廉价易得，反应条件相对简单；能够实现规模化的量产，降低目标产物的生产成本，所制备得到的3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的产率为70-78％。
Description
技术领域
本发明涉及合成医药和电子材料的化工原料的方法，属于有机化学合成技术领域，具体的说是一种制备3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的方法。
背景技术
3,5-二氟-4-甲基苯硼酸是一种重要的合成医药和电子材料的化工原料。其制备一般通过中间体化合物4-溴-2,6-二氟甲苯来完成，但是需要两篇专利(PCTInt.Appl.2008026149,PCT Int.Appl.2008078291)报道其合成方法，其合成方法如下：
这个合成路线以4-溴-2,6-二氟苄醇为起始原料，首先进行羟基的磺酰化反应，然后用烷基硼氢锂氢解磺酸酯，以两步制备中间化合物4-溴-2,6-二氟甲苯。这个合成路线显然存在如下缺点：(1)原料4-溴-2,6-二氟苄醇不容易买到，即便能够买到，其价格也很昂贵，市场来源较少，特别是大量采购，更难获得，一般会在做实验室制备。(2)用到易燃的化工试剂烷基硼，反应不容易操作，这样中间体化合物只能在实验室小量合成，其制备的成本很高，更不可能实现放大生产。这一工艺显然限制了后续3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的制备，增加了目标化合物的生产成本和规模化量产。鉴于中间体化合物制备工艺的不足之处，我们有必要研发一个新工艺，原料价格便宜且易得，制备工艺简单易行，容易实现工业化生产。
发明内容
本发明关于3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的制备方法，克服了现有文献报道的中间化合物的合成的不足之处，利用廉价易得的1-溴-3,5-二氟苯为起始原料，只需一步便可以合成中间体化合物4-溴-2,6-二氟甲苯，操作简单易行，收率较高，纯度好，可以放大生产，大大地降低了制备成本。
为实现上述目的，本发明所述一种制备3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的方法，所采用的技术方案是：
一、在惰性气体环境下，利用1-溴-3,5-二氟苯在-78℃下与二异丙胺基锂反应12h，然后加入碘甲烷，用1N稀酸调节溶液pH值为6-7，加入有机溶剂萃取，浓缩出溶剂后，减压蒸馏生成4-溴-2,6-二氟甲苯；
二、在惰性气体环境下，利用4-溴-2,6-二氟甲苯与正丁基锂在-78℃下反应12h，加入三异丙基硼酸酯，用稀酸调节溶液pH值为5-6，加入有机溶剂萃取，浓缩出溶剂后，加入正己烷漂洗得到目标化合物3,5-二氟-4-甲基苯硼酸。
所述惰性气体为氮气。
所述稀酸为1N盐酸。
所述步骤一中的有机溶剂为乙酸乙酯，甲基叔丁基醚或乙醚的一种。
所述步骤一中1-溴-3,5-二氟苯与二异丙胺基锂和碘甲烷的摩尔比为1:1.1:1。
所述步骤二中4-溴-2,6-二氟甲苯与正丁基锂和三异丙基硼酸酯的摩尔比为1:1.1:1.05。
所述步骤二中的有机溶剂为乙酸乙酯。
本发明所述一种制备3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的方法，其有益效果在于：利用廉价易得的原料，反应条件相对简单；反应具有温和，低毒；产品易分离纯化；且本发明简化了传统合成路线，缩短了合成时间和成本，能够实现规模化的量产，降低目标产物的生产成本，所制备得到的3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的产率为70-78％。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的其中一个实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
1、4-溴-2,6-二氟甲苯的制备：在氮气保护下，向5L反应瓶中加入834g，4.34mol1-溴-3,5-二氟苯和2L无水四氢呋喃，冷至-78℃,缓慢滴加2795mL二异丙胺基锂4.77mol,1.7N in hexanes，在-78℃温度下反应3h，然后缓慢滴加613.35g碘甲烷4.32mol,反应体系升至室温，在室温反应12h，用1N稀酸调节溶液pH值为6，加入乙酸乙酯萃取，用旋转蒸发仪水温35oC下，蒸出所有溶剂后，在102oC/2mmHg条件下，减压蒸馏生成4-溴-2,6-二氟甲苯；
2、3,5-二氟-4-甲基苯硼酸旳制备：氮气保护下，向3L反应瓶中加入69g，0.33mol4-溴-2,6-二氟甲苯和500mL无水四氢呋喃，冷至-78℃,缓慢滴加141mL正丁基锂0.37mol,2.6N in hexanes，加毕，在78℃反应3h，再滴加纯度为99％的三异丙基硼酸酯65.82g，0.35mol，让反应体系缓慢升至室温，这一个过程需要12h，用1N盐酸调节溶液pH值为5，加入乙酸乙酯萃取，用旋转蒸发仪水温35oC下，蒸出所有溶剂后，加入正己烷室温下漂洗3小时得到目标化合物3,5-二氟-4-甲基苯硼酸41g。
所述4-溴-2,6-二氟甲苯产率70％，HPLC>98％,1H NMR(CDCl3)：2.18ppm；
单峰(3H)；7.00ppm，单峰(2H)；
13CNMR(CDCl3)：6.5ppm,112.7ppm,114.7ppm,162.7ppm,162.8ppm；
19FNMR(DMSO-d6/D2O)：-112.7ppm。
所述3,5-二氟-4-甲基苯硼酸收率73％,GC>98％,
1HNMR(DMSO-d6/D2O)：2.20ppm,单峰(3H)；7.41ppm,双峰(2H)；
19FNMR(DMSO-d6/D2O)：-115.7ppm。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种制备3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的方法，其特征在于：
①在惰性气体环境下，以1-溴-3,5-二氟苯为起始原料，在-78℃下，与二异丙胺基锂作用生成苯基负离子，再与碘甲烷反应，用稀酸调节溶液pH值为6～7，加入有机溶剂萃取，用旋转蒸发仪水温35℃下，蒸出所有溶剂后，在102℃/2mmHg条件下，减压蒸馏生成4-溴-2,6-二氟甲苯；
②在惰性气体环境下，利用4-溴-2,6-二氟甲苯在-78℃下与丁基锂进行2.6N in hexanes反应，加入纯度为99％的三异丙基硼酸酯化合物，用1N稀酸调节溶液pH值为5～6，加入有机溶剂萃取，用旋转蒸发仪水温35℃下蒸出所有溶剂后，加入正己烷室温下漂洗3h得到目标化合物3,5-二氟-4-甲基苯硼酸。
2.如权利要求1所述的一种制备3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的方法，其特征在于：所述在惰性气体为氮气。
3.如权利要求1所述的一种制备3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的方法，其特征在于：所述的步骤①中1-溴-3,5-二氟苯、二异丙胺基锂、碘甲烷的摩尔比为1:1.1:1。
4.如权利要求1所述的一种制备3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的方法，其特征在于：所述的步骤①中1-溴-3,5-二氟苯、二异丙胺基锂、碘甲烷的摩尔比为1:1.1:1。
5.如权利要求1所述的一种制备3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的方法，其特征在于：所述步骤②中4-溴-3,6-二氟甲苯、正丁基锂、三异丙基硼酸酯的摩尔比为1:1.1:1.05。
6.如权利要求1所述的一种制备3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的方法，其特征在于：所述稀酸为1N盐酸。
7.如权利要求1所述的一种制备3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的方法，其特征在于：所述步骤①中的有机溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或乙醚中的一种。
8.如权利要求1所述的一种制备3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的方法，其特征在于：所述步骤②中的有机溶剂为乙酸乙酯。
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| BENJAMIN LIST ET AL.: "Catalytic Asymmetric Three-Component Synthesis of Homoallylic Amines", 《ANGEW. CHEM. INT. ED.》, vol. 52, 25 January 2013 (2013-01-25), pages 3 * |
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