CN107488188A - 一种制备特地唑胺关键中间体的新合成方法 - Google Patents
一种制备特地唑胺关键中间体的新合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种制备特地唑胺关键中间体的新合成方法，其特征在于将起始原料SM溶于无水溶剂中，加入格式试剂异丙基卤化镁制得其格式试剂，然后再加入正丁基锂制成SM镁锂络合物，再与硼酸酯反应制备目标中间体。该方法避免现有技术中极低的反应温度，大幅度提高反应收率，易实现工业化生产。
Description
技术领域
在本发明属于原料药制备技术邻域，特别涉及一种新的噁唑烷酮类抗菌素特地唑胺磷酸酯关键中间体的新制备方法。
背景技术
特地唑胺磷酸酯（Tedizolid phosphate） 是由韩国东亚制药公司（Dong-APharm. Co.）开发的一种新型噁唑烷酮类抗菌素，于2014年6月获美国FDA批准在美国上市，商品名为sivextro。作为第二代噁唑烷酮类抗菌素，相比于第一代利奈唑胺，特地唑胺磷酸酯临床试验中显示出了更高的抗金色葡萄球菌、耐甲氧西林菌、甲氧西林敏感菌以及链球菌的活性，是利奈唑胺的2-4倍. 并且相比于利奈唑胺，特地唑胺磷酸酯具有其他方面的优势：临床试验中发现，特地唑胺磷酸酯胃肠道副作用更少；未出现类似于利奈唑胺的药物相互作用现象。
特地唑胺磷酸酯化学名及结构式如下：{(5R)-3-[3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基-2-噁唑酮-5-基}甲醇磷酸酯：
。
综合查阅文献报道，原研特地唑胺磷酸酯的合成路线概括有如下2条：
路线一：参考CN102177156
路线二：参考文献US7816379
。
虽然国内也有制药企业报道特地唑胺其他合成路线，但目前只有上述提到的路线一具备工业化应用前景，该路线中制约工业化放大的步骤为第4步关键中间体I“2-氟-4-（苄氧羰基）氨基苯硼酸”的制备，原工艺（CN102177156）中采用n-BuLi/硼酸异丙酯/-78℃反应，小试（10g-20g）收率为60-70%，收率低下。本发明人在重复专利（CN102177156）制备关键中间体I过程中发现该步反应主要杂质为反应原料（SM）脱溴产物，其结构如下所示：
同时本发明人在试验放大该步反应过程中发现，当原料投料量放大到100g以上，收率急剧下降到40-45%，其原因在于放大生产不易控制反应所需的极低温度，目前工业上生产控制反应温度至-78℃难度较大，生产耗能高。
综合检索文献，目前还没有能避免极低温度且收率高的关键中间体I制备方法。而要实现路线一的工业化生产，急需改进关键中间体I制备方法，避免极低反应温度，并提高反应收率。
发明内容
本发明的目的在于针对现有关键中间体I制备方法中的低温反应及收率低等缺陷，提供一种收率高、反应温度工业化易实现的特地唑胺关键中间体I的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供的一种关键中间体I的新制备方法，本发明采用如下技术方案：
（1）化合物SM溶于无水溶剂中，加入1-5当量格式试剂异丙基卤化镁，-15~0℃搅拌反应1-7h，得到SM格式试剂，不经过后处理直接用于下步反应；
（2）向上述SM格式试剂反应液中加入1-3当量正丁基锂，-15~0℃搅拌反应1-3h，再向反应液中加入硼酸酯，-15~0℃搅拌反应1-5h，得到关键中间体I溶液；
（3）反应后处理：向反应液中滴加入水，搅拌分层，水层用合适的有机溶剂萃取，合并有机层，干燥浓缩至干，得到关键中间体I。
上述反应步骤（1）中，所用无水溶剂为四氢呋喃（THF）、甲苯或者两种溶剂按照任意比例的混合；溶剂用量为起始原料SM的10-30倍（重量/体积比），优选10-15倍。
上述反应步骤（1）中，格式试剂为异丙基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基碘化镁或者任意两种按照任意比例的混合；所用格式试剂用量为起始原料SM摩尔量的1-5当量，优选2-3.5当量。
上述反应步骤（1）中，反应温度为-15~0℃，优选-10~-5℃。
上述反应步骤（1）中，反应时间为1-7h，优选3-5h。
上述反应步骤（2）中，加入正丁基锂量为SM摩尔量的1-3当量，优选1-2当量。
上述反应步骤（2）中，加入正丁基锂后搅拌反应时间为1-3h，反应温度为-15~0℃，优选-10~-5℃。
上述反应步骤（2）中，加入的硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯或者任意两种按照任意比例的混合；加入硼酸酯量为起始原料SM摩尔量的1~3当量，优选1~2.5eq。
上述反应步骤（2）中，加入硼酸酯后反应温度为-15~0℃，优选-10~-5℃；反应时间为1-5h，优选为2-4h。
后处理步骤中，加入水的量为反应溶剂用量的0.5~2倍（体积比），优选0.5~1倍。
后处理步骤中，萃取溶剂可为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯等。
本发明提供了一种克服现有技术缺陷、收率高、易实现工业化生产的特地唑胺关键中间体I的制备方法。于现有技术相比，本发明具有如下几点优势：
（1）本发明采用格式试剂异丙基卤化镁，正丁基锂在-15~0℃条件下制备起始原料SM镁锂络合物中间体，再与硼酸酯反应生成关键中间体I，避免了现有技术中低温反应（-78℃）条件，易工业化放大生产；
（2）本发明人惊喜的发现，采用本发明技术方案大大降低了起始物料脱溴杂质的生产，收率大幅度提高收率，收率提高到89%~95%；
（3）采用本发明技术方案制备的关键中间体I纯度高（>98%）,可不经过精制直接用于下步反应。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题，技术方案及有益效果更清楚明白，以下将结合实施例对本发明进行进一步详细说明，但并非是对本发明的限制。凡依据本发明公开内容作的任何本邻域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1
将起始原料SM（50g，0.155mol）溶于500ml无水四氢呋喃之中，冷却反应液至-10℃，滴加入异丙基溴化镁（0.156mol）的四氢呋喃溶液，于-10℃搅拌反应3h，滴加入正丁基锂正己烷溶液（0.158mol），于-10℃搅拌反应1h，滴加入硼酸三甲酯（19.3g，0.186mol），于于-10℃搅拌反应2h，薄层色谱检测原料反应完毕，滴加入水250ml，搅拌分层，水层用乙酸乙酯萃取至水层无产物，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥浓缩至干得到白色粉末状中间体I40.3g，收率90%，纯度为99%。
实施例2
将起始原料SM（200g，0.62mol）溶于2000ml无水四氢呋喃之中，冷却反应液至-10℃，滴加入异丙基氯化镁（1.24mol）的四氢呋喃溶液，于-10℃搅拌反应5h，滴加入正丁基锂正己烷溶液（0.93mol），于-10℃搅拌反应1h，滴加入硼酸三甲酯（1.24mol），于于-10℃搅拌反应2h，薄层色谱检测原料反应完毕，滴加入水1000ml，搅拌分层，水层用二氯甲烷萃取至水层无产物，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥浓缩至干得到白色粉末状中间体I 170.2g，收率95%，纯度为98.9%。
实施例3-7
按照实施例1所述通用方法，改变各个反应技术条件所得的特地唑胺关键中间体I的收率、纯度概括入下表：
。
Claims (10)
1.本发明涉及一种制备特地唑胺关键中间体的新合成方法，其特征是该方法包括如下反应步骤；
（1）化合物SM溶于无水溶剂中，加入1-5当量格式试剂异丙基卤化镁，-15~0℃搅拌反应1-7h，得到SM格式试剂，不经过后处理直接用于下步反应；
（2）向上述SM格式试剂反应液中加入1-3当量正丁基锂，-15~0℃搅拌反应1-3h，再向反应液中加入硼酸酯，-15~0℃搅拌反应1-5h，得到关键中间体I溶液；
（3）反应后处理：向反应液中滴加入水，搅拌分层，水层用合适的有机溶剂萃取，合并有机层，干燥浓缩至干，得到关键中间体I。
2.如权利要求1所述，其特征在于步骤（1）中无水溶剂为四氢呋喃、甲苯或两种按任意比例混合。
3.如权利要求1所述，其特征在于步骤（1中）格式试剂为异丙基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基碘化镁或者任意两种按照任意比例的混合。
4.如权利要求1所述，其特征在于反应步骤（1）中，反应温度为-15~0℃，优选-10~-5℃。
5.如权利要求1所述，其特征在于反应步骤（2）中，加入正丁基锂量为SM摩尔量的1-3当量，优选1-2当量。
6.如权利要求1所述，其特征在于反应步骤（2）中，加入正丁基锂后搅拌反应温度为-15~0℃，优选-10~-5℃。
7.如权利要求1所述，其特征在于反应步骤（2）中，加入的硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯或者任意两种按照任意比例的混合。
8.如权利要求1所述，其特征在于反应步骤（2）中，加入硼酸酯后反应温度为-15~0℃，优选-10~-5℃。
9.如权利要求1所述，其特征在于反应步骤（3）中，所用萃取溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯。
10.依据本发明方法制备得到的特地唑胺关键中间体的化学名称是2-氟-4-(苄氧羰基)氨基苯硼酸。
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- 2016-06-12 CN CN201610406461.8A patent/CN107488188B/zh active Active
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