CN113861230A - 一种特班布林中间体的合成方法 - Google Patents
一种特班布林中间体的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113861230A CN113861230A CN202111289342.6A CN202111289342A CN113861230A CN 113861230 A CN113861230 A CN 113861230A CN 202111289342 A CN202111289342 A CN 202111289342A CN 113861230 A CN113861230 A CN 113861230A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- raw material
- magnesium chloride
- terbinafine
- reaction
- synthesis method
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- UAASQOAINZDWHR-UHFFFAOYSA-N [Mg].C(CCC)[Li] Chemical compound [Mg].C(CCC)[Li] UAASQOAINZDWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 10
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- ZYGAMJLTPLERBC-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,3-dimethylbutan-2-yl)oxyboronic acid propan-2-ol Chemical compound B(O)(O)OC(C)(C)C(C)(C)O.C(C)(C)O ZYGAMJLTPLERBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- SWXZUUKQIQPHIC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-bromophenoxy)ethyl]morpholine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OCCN1CCOCC1 SWXZUUKQIQPHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 2
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- 238000003461 Miyaura Borylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- HUNGUWOZPQBXGX-UHFFFAOYSA-N tirbanibulin Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CC(N=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCOCC1 HUNGUWOZPQBXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BICZJRAGTCRORZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(O)C=C1 BICZJRAGTCRORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical group [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229940121511 tirbanibulin Drugs 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126238 Klisyri Drugs 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122255 Microtubule inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- -1 isopropyl Grignard reagent Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- 230000029115 microtubule polymerization Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于医药化合物的合成技术领域,具体公开了一种特班布林中间体的合成方法。本发明方法采用4‑[2‑(4‑溴苯氧基)乙基]吗啉为原料,先与正丁基镁锂试剂反应,再与异丙醇频哪醇硼酸酯反应,一锅法合成了特班布林中间体。本发明方法不仅反应条件温和,操作简单,并且反应产物单一,通过简单的后处理,然后重结晶的方法,就能高收率地得到目标产物,有望开发为工业化生产方法。
Description
技术领域
本发明涉及医药化合物的合成技术领域,具体涉及一种特班布林(tirbanibulin)中间体的合成方法。
背景技术
2020年12月,美国FDA批准了新药Klisyri(tirbanibulin,特班布林)的上市。该药主要用于治疗面部或头皮的光化性角化病(actinic keratosis,AK)。
光化性角化病是一种由于皮肤暴露在紫外线下导致的皮癌前病变。如果不及时治疗,大约十分之一的AK病变将发展为皮肤癌。近50%的鳞状细胞癌病例是由未经治疗或处理不当的光化性角化病引起的。据报道,AK在普通人群中有很高的发病率(约25.3%),在30-40岁的个体中为6.5%,在90-100岁的个体中高达69.4%。
Klisyri(tirbanibulin)是一种微管抑制剂,通过抑制微管的聚合,可促进增生细胞发生细胞凋亡,适用于面部或头皮光化性角化病的局部治疗。2018年全球光化性角化病治疗市场价值11.17亿美元,预计到2026年将达到15.58亿美元。由于有臭氧消耗和过度阳光照射等环境因素,AK将是一个逐渐增长的巨大市场,预计未来市场上将会需要大量的特班布林(tirbanibulin)原料药。
其中,如下结构式I所示的化合物是目前特班布林(tirbanibulin)原料药合成中的一个关键中间体,对该化合物的需求也在逐步增加,未来需求可能更大。
目前此中间体的合成方法主要为以下几种:
(1)以4-羟基苯硼酸频哪醇酯、4-(2-氯乙基)吗啉为原料,通过亲核取代反应合成,路线如下:
(2)以4-羟基苯硼酸频哪醇酯、2-吗啉基乙醇为原料,通过Mitsunobu reaction反应合成,路线如下:
(3)以4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吗啉、联硼烷频哪醇酯为原料,通过贵金属钯催化的Miyaura borylation reaction反应合成,路线如下:
以上报道的合成方法,其中(1)和(2)两种方法的原料比较昂贵,均是通过贵金属钯催化的Miyaura borylation reaction制备的,另外,在(2)中使用的Mitsunobureaction反应中使用大量的三苯基膦及偶氮类化合物,操作复杂,副产物难以去除,生产成本及环境成本太高。方法(3)中虽然原料1便宜,但由于使用贵金属钯催化的Miyauraborylation reaction来制备,催化剂及配体的价格昂贵,且需要柱层析纯化,也不是一个经济高效的合成方法。
因此,开发新的合成特班布林中间体的方法,以替代以上现有的合成工艺,对实现特班布林的工业化生产具有重要意义。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种特班布林中间体的合成方法,该方法反应条件温和,操作简单,反应产物单一,后处理简单,且收率高。
为解决上述技术问题,本发明采用以下技术方案:一种特班布林中间体的合成方法,合成方法的反应方程式为:
合成方法包括以下步骤:
首先将正丁基锂滴加到含有氯化镁的溶液中,制备得到正丁基镁锂试剂,之后将原料1(4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吗啉)和原料2(异丙醇频哪醇硼酸酯)加入到所述正丁基镁锂试剂中反应,反应得到式I所示的特班布林中间体。
作为本发明一种优选的实施方案,向所述正丁基镁锂试剂中添加原料时,先添加原料1,之后再添加原料2。
作为本发明一种优选的实施方案,所述原料1、原料2、正丁基锂和氯化镁的投料当量比为:原料1:原料2:正丁基锂:氯化镁=1:(1.05~1.5):(1.05~1.5):(1.05~1.5)。
作为本发明一种更优选的实施方案,所述原料1、原料2、正丁基锂和氯化镁的投料当量比为:原料1:原料2:正丁基锂:氯化镁=1:1.1:1.15:1.15。
作为本发明一种优选的实施方案,所述反应的反应温度为-20℃~0℃,进一步优选反应温度为-10℃~0℃。
作为本发明一种优选的实施方案,所述含有氯化镁的溶液为氯化镁的四氢呋喃溶液。
作为本发明一种优选的实施方案,所述原料1的添加方式为溶液滴加方式,优选将所述原料1用四氢呋喃溶解,制成含有原料1的溶液,之后滴加入所述正丁基镁锂试剂中。
本发明还提供了一种采用本发明所述方法制得的特班布林中间体产品。
在制备式I所示特班布林中间体的过程中,首先尝试了直接使用正丁基锂,反应式如下:
通过溴锂交换,然后再加入异丙醇频哪醇硼酸酯反应制备,发现在正丁基锂的当量为1.2时,收率非常低,仅有31%,剩余很多原料不能反应。对其进行了研究,分析认为主要是原料1中的吗啉基及与苯环连接的氧原子会与锂络合,消耗掉一部分正丁基锂。当将正丁基锂的当量加大到3-5当量时,原料可以反应完全,但是收率也只有65%左右,且需要柱层析纯化才能得到纯品。由于收率低及反应条件苛刻(需要-78℃的极限低温),此方法不适合大量制备时使用。
之后,采用格式试剂进行了制备,反应式如下:
发现直接制备原料1的格式试剂非常难于制备,通过异丙基格式试剂交换的方法,发现收率也仅有58%左右,也需要柱层析纯化,不适合大量生产时使用。
通过反复探索,发现本发明的技术方案,即采用4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吗啉为原料,先与正丁基镁锂试剂反应,再与异丙醇频哪醇硼酸酯反应,可一锅法合成特班布林中间体。本发明方法不仅反应条件温和,操作简单,并且反应产物单一,通过简单的后处理,然后重结晶的方法,就能高收率地得到目标产物,可开发为工业化生产方法。
具体实施方式
下面通过实施例,对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本实施例提供了一种合成特班布林中间体的方法,合成过程如下:
在-20℃下,将正丁基锂(2.5mol/L,46mL)缓慢滴加到氯化镁(10.9g)的四氢呋喃(150mL)溶液中,在此温度下,搅拌反应2小时,然后,将原料1(4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吗啉)(28.6g)的四氢呋喃溶液(50mL)滴加到上述反应中,将反应温度控制在-20℃左右,然后再搅拌反应1个小时。最后加入原料2(异丙醇频哪醇硼酸酯)(20.5g),加完后,缓慢升温到0℃,并继续搅拌反应5小时。监控反应结束,然后加入250mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应,然后用300mL乙酸乙酯萃取,收集有机相,干燥,旋干。将得到的粗品用乙醇/水混合溶液重结晶,得到30.2g特班布林中间体,收率90.7%,HPLC纯度99.6%。
实施例2
本实施例提供了一种合成特班布林中间体的方法,合成过程如下:
在-10℃下,将正丁基锂(2.5mol/L,46mL)缓慢滴加到氯化镁(10.9g)的四氢呋喃(150mL)溶液中,在此温度下,搅拌反应1.5小时,然后,将原料1(4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吗啉)(28.6g)的四氢呋喃溶液(50mL)滴加到上述反应中,将反应温度控制在-10℃~-5℃之间,然后再搅拌反应1个小时。最后加入原料2(异丙醇频哪醇硼酸酯)(20.5g),加完后,缓慢升温到0℃,并继续搅拌反应5.5小时。监控反应结束,然后加入250mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应,然后用250mL乙酸乙酯萃取,收集有机相,干燥,旋干。将得到的粗品用乙醇/水混合溶液重结晶,得到32.3g特班布林中间体,收率96.7%,HPLC纯度99.5%。
参照实施例2的方法,本发明平行进行了3组重复实验,产品特班布林中间体的收率分别为95.5%、94.1%和96.0%。证明本发明合成方法工艺稳定,可重复性好。
以上所述仅为本发明的实施例,并非因此限制本发明的专利范围,凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换,或直接或间接运用在其他相关的技术领域,均包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,向所述正丁基镁锂试剂中添加原料时,先添加原料1,之后再添加原料2。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于,所述原料1、原料2、正丁基锂和氯化镁的投料当量比为:原料1:原料2:正丁基锂:氯化镁=1:(1.05~1.5):(1.05~1.5):(1.05~1.5)。
4.根据权利要求3所述的合成方法,其特征在于,所述原料1、原料2、正丁基锂和氯化镁的投料当量比为:原料1:原料2:正丁基锂:氯化镁=1:1.1:1.15:1.15。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述反应的反应温度为-20℃~0℃,进一步优选反应温度为-10℃~0℃。
6.根据权利要求1~5任一项所述的合成方法,其特征在于,所述含有氯化镁的溶液为氯化镁的四氢呋喃溶液。
7.根据权利要求6所述的合成方法,其特征在于,所述原料1的添加方式为溶液滴加方式,优选将所述原料1用四氢呋喃溶解,制成含有原料1的溶液,之后滴加入所述正丁基镁锂试剂中。
8.采用权利要求1~7中任一种方法制得的特班布林中间体产品。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111289342.6A CN113861230B (zh) | 2021-11-02 | 2021-11-02 | 一种特班布林中间体的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111289342.6A CN113861230B (zh) | 2021-11-02 | 2021-11-02 | 一种特班布林中间体的合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113861230A true CN113861230A (zh) | 2021-12-31 |
CN113861230B CN113861230B (zh) | 2024-08-16 |
Family
ID=78986625
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111289342.6A Active CN113861230B (zh) | 2021-11-02 | 2021-11-02 | 一种特班布林中间体的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113861230B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115073362A (zh) * | 2022-08-04 | 2022-09-20 | 重庆迈德凯医药有限公司 | 一种替尼布林的合成方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070105857A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-05-10 | Guisheng Li | Process for Making Heteroaryl Amine Intermediate Compounds |
CN104788482A (zh) * | 2015-01-23 | 2015-07-22 | 沧州普瑞东方科技有限公司 | 一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法 |
WO2015163446A1 (ja) * | 2014-04-25 | 2015-10-29 | 協和発酵キリン株式会社 | イミダゾール化合物の製造方法 |
CN105566367A (zh) * | 2016-01-11 | 2016-05-11 | 沧州普瑞东方科技有限公司 | 一种合成n-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的方法 |
CN106188116A (zh) * | 2016-07-14 | 2016-12-07 | 沧州普瑞东方科技有限公司 | 一种合成吡唑‑4‑硼酸频那醇酯的方法 |
CN107488188A (zh) * | 2016-06-12 | 2017-12-19 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种制备特地唑胺关键中间体的新合成方法 |
CN109748929A (zh) * | 2017-11-06 | 2019-05-14 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 一种化合物的制备方法 |
-
2021
- 2021-11-02 CN CN202111289342.6A patent/CN113861230B/zh active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070105857A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-05-10 | Guisheng Li | Process for Making Heteroaryl Amine Intermediate Compounds |
WO2015163446A1 (ja) * | 2014-04-25 | 2015-10-29 | 協和発酵キリン株式会社 | イミダゾール化合物の製造方法 |
CN104788482A (zh) * | 2015-01-23 | 2015-07-22 | 沧州普瑞东方科技有限公司 | 一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法 |
CN105566367A (zh) * | 2016-01-11 | 2016-05-11 | 沧州普瑞东方科技有限公司 | 一种合成n-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的方法 |
CN107488188A (zh) * | 2016-06-12 | 2017-12-19 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种制备特地唑胺关键中间体的新合成方法 |
CN106188116A (zh) * | 2016-07-14 | 2016-12-07 | 沧州普瑞东方科技有限公司 | 一种合成吡唑‑4‑硼酸频那醇酯的方法 |
CN109748929A (zh) * | 2017-11-06 | 2019-05-14 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 一种化合物的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
朱仲珍等: "新型细胞外信号相关激酶(ERK)小分子抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究", 有机化学, vol. 40, no. 7, pages 1983 - 1990 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115073362A (zh) * | 2022-08-04 | 2022-09-20 | 重庆迈德凯医药有限公司 | 一种替尼布林的合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN113861230B (zh) | 2024-08-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106467556A (zh) | L‑bpa的制备方法 | |
Srivastava et al. | Visible light promoted synthesis of disubstituted 1, 2, 3-thiadiazoles | |
CN113861230A (zh) | 一种特班布林中间体的合成方法 | |
CN111909078B (zh) | 一种(2-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇的合成方法 | |
CN104478790A (zh) | 一种s型阿普斯特的制备方法 | |
CN111423394A (zh) | 1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法 | |
Saravanan et al. | Tetraethylammonium tetraselenotungstate: a new and efficient selenium transfer reagent for the chemoselective synthesis of functionalised diselenides | |
WO2020238779A1 (zh) | 一种氟苯尼考的合成方法 | |
Hu et al. | Photoinduced Copper-Catalyzed Monofluoroalkylation of Terminal Alkynes to Propargylic Fluorides | |
CN113861066B (zh) | 一种氘代马来酸氟伏沙明及其合成方法 | |
CN107936045B (zh) | 一种高纯度氟比洛芬已知杂质的制备方法 | |
CN109503542A (zh) | 一种阿托伐他汀钙中间体及其制备方法和应用 | |
CN109574830B (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用 | |
CN110642689B (zh) | 一种3,6-二溴-2-甲基苯甲醛及其化学合成方法 | |
Klix et al. | A practical, large-scale procedure for the preparation of N-protected α-amino ketones from α-amino acids | |
CN101698633A (zh) | 格氏反应制备三氟甲基苯乙醇的方法 | |
CN109879775A (zh) | 一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法 | |
CN109232301B (zh) | 一种四异丙基肼的制备方法 | |
CN110078649A (zh) | 一种高纯硒代蛋氨酸的制备方法 | |
Feng et al. | Green and efficient synthesis of chiral amines and hydroxylamines by indium (zinc)-copper-mediated alkylation reaction in aqueous media | |
CN108456140B (zh) | 一种制备氟比洛芬杂质m的方法 | |
TW436474B (en) | Process for the preparation of isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyphenoxy)ethyl]amine | |
CN110294719B (zh) | 一种噻唑烷酮化合物的合成方法 | |
CN114213443B (zh) | 一种由烯基硼酯制备烷基硼酯的方法 | |
CN117003778A (zh) | 一种3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |