CN115073362A - 一种替尼布林的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种替尼布林的合成方法，包括以下步骤：A)将式1结构化合物、式2结构的苯乙胺和缩合剂在溶剂A中混合，冷却至0～2℃，滴加碱性试剂A，然后升温至室温进行反应，得到式3结构化合物；B)在催化剂A条件下，将式3结构化合物、联硼酸频那醇酯和碱性试剂B在溶剂B中反应，得到式4结构化合物；C)在催化剂B条件下，将式4结构化合物、式7化合物和碱性试剂C在溶剂C中反应，得到式8所示结构的替尼布林。本发明得到高纯度符合药用原料标准的替尼布林，其纯度达到99.5％以上。该方法得到的产物更纯，收率高，适宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种替尼布林的合成方法。
背景技术
Tirbanibulin(替尼布林)是一种微管抑制剂，通过抑制微管的聚合，它可以促进增生细胞发生细胞凋亡，适用于面部或头皮光化性角化病(actinic keratosis，AK)的局部治疗。目前，AK市场的参与者有众多，其中不乏大型国际药企。2018年，全球光化性角化病治疗市场价值11.17亿美元，预计到2026年将达到15.58亿美元。由于有臭氧消耗和过度阳光照射等环境因素，AK将是一个逐渐增长的巨大市场。Klisyri这一创新疗法的可贵之处在于，5天的治疗即可产生疗效，且有着良好的临床安全性。有人推测，由于这一技术将会被化妆品工业所使用，因此有着巨大的商业价值。
Tirbanibulin是一种首创双Src激酶和微管蛋白聚合抑制剂，除可用于治疗光化性角化病外，也有可能用于抗肿瘤领域。在癌症的临床前动物模型中，口服Tirbanibulin能够抑制原发性肿瘤的生长，并抑制转移。在二期临床试验中，主要用于实体肿瘤的抑制及治疗。Tirbanibulin被发现能抑制某些具有抗药性的白血病细胞药物，如来源于慢性白血病细胞的药物t3151突变。目前Tirbanibulin用于乳腺癌，胃癌，实体瘤，急性髓性白血病等治疗的临床试验均在进行当中。
WO2005033097A1公开了合成替尼布林的方法，结经过分多步反应，处理得到替尼布林，现有技术中，替尼布林的合成步骤较长，中间体需要层析纯化，中间体采用超低温反应，工业化生产成本极高，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替尼布林的合成方法，本发明中的合成方法得到的产物更纯，收率高，且适宜于工业化生产。
本发明提供一种替尼布林的合成方法，包括以下步骤：
A)将式1结构化合物、式2结构的苯乙胺和缩合剂在溶剂A中混合，冷却至0～2℃，滴加碱性试剂A，然后升温至室温进行反应，得到式3结构化合物；
B)在催化剂A条件下，将式3结构化合物、联硼酸频那醇酯和碱性试剂B在溶剂B中反应，得到式4结构化合物；
C)在催化剂B条件下，将式4结构化合物、式7化合物和碱性试剂C在溶剂C中反应，得到式8所示结构的替尼布林；
式3和式7中，R1和R2独立的选自Cl，Br或I。
优选的，所述缩合剂为O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷和1-羟基苯并三氮唑中的一种或几种；
所述碱性试剂A为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、DMAP、吗啉和N-甲基吗啉中的一种或几种。
优选的，所述式1结构化合物与缩合剂的摩尔比为1：(1～2.5)；
所述式1结构化合物与碱性试剂A的摩尔比为1：(1～3)；所述式1结构化合物与苯乙胺的摩尔比为1：(1～5)；
步骤A)中反应的温度为0～60℃。
优选的，所述催化剂A为Pd(PPh3)4、PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf)中的一种或几种；
所述碱性试剂B为K2CO3、K3PO4、Na2CO3、CsF、KOAc、Cs2CO3、t-BuONa和NaHCO3中的一种或几种。
优选的，所述式3结构化合物与催化剂A的摩尔比为1：(0.005～0.05)；所述式3结构化合物与碱性试剂B的摩尔比为1：(1～5)；式3结构化合物与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1：(1～3)；
所述步骤B)中反应的温度为30～120℃；所述步骤B)中反应的时间为8～24小时。
优选的，所述催化剂B为Pd(PPh3)4、PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf)中的一种或几种；
所述碱性试剂C为K2CO3、K3PO4、Na2CO3、CsF、KOAc、Cs2CO3、t-BuONa和NaHCO3中的一种或几种。
优选的，所述式4结构化合物与催化剂B的摩尔比为1：(0.005～0.05)；所述式4结构化合物与碱性试剂C的摩尔比为1：(1～5)；式4结构化合物与式7结构化合物的摩尔比为1：(1～3)；
所述步骤C)中反应的温度为30～120℃。
优选的，所述式7结构化合物按照以下步骤制备得到：
将式5结构化合物、式6结构化合物和碱性试剂D在溶剂D中混合，进行反应，得到式7结构化合物；
式5和式6中，R2和R3独立的选自Cl，Br或I.
优选的，所述碱性试剂D为K2CO3、K3PO4、Na2CO3、CsF、KOAc、Cs2CO3、t-BuONa和NaHCO3中的一种或几种。
优选的，所述式I结构化合物和碱性试剂D的摩尔比为1：(2～5)；所述式5结构化合物与式6结构化合物的摩尔比为1：(0.8～1.2)；
合成式7结构化合物的反应的温度为20～80℃。
本发明提供了一种替尼布林的合成方法，包括以下步骤：A)将式1结构化合物、式2结构的苯乙胺和缩合剂在溶剂A中混合，冷却至0～2℃，滴加碱性试剂A，然后升温至室温进行反应，得到式3结构化合物；B)在催化剂A条件下，将式3结构化合物、联硼酸频那醇酯和碱性试剂B在溶剂B中反应，得到式4结构化合物；C)在催化剂B条件下，将式4结构化合物、式7化合物和碱性试剂C在溶剂C中反应，得到式8所示结构的替尼布林。本发明得到高纯度符合药用原料标准的替尼布林，其纯度达到99.5％以上。该方法得到的产物更纯，收率高，适宜于工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1制备得到的纯度图；
图2为本发明实施例2制备得到的纯度图；
图3为本发明实施例2制备得到的替尼布林产品的核磁共振氢谱图.
具体实施方式
本发明提供了一种替尼布林的合成方法，包括以下步骤：
A)将式1结构化合物、式2结构的苯乙胺和缩合剂在溶剂A中混合，冷却至0～2℃，滴加碱性试剂A，然后升温至室温进行反应，得到式3结构化合物；
B)在催化剂A条件下，将式3结构化合物、联硼酸频那醇酯和碱性试剂B在溶剂B中反应，得到式4结构化合物；
C)在催化剂B条件下，将式4结构化合物、式7化合物和碱性试剂C在溶剂C中反应，得到式8所示结构的替尼布林；
式3和式7中，R1和R2独立的选自Cl，Br或I。
本发明中的合成方法路线如下所示：
(1)式3结构化合物的合成
本发明将式1结构化合物、式2结构的苯乙胺和缩合剂在溶剂A中混合，在氮气保护下冷却至0～2℃，缓慢滴加碱性试剂A，然后升温至室温进行反应，得到式3结构化合物。
在本发明中，所述缩合剂优选为O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(BOP)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PYBOP)和1-羟基苯并三氮唑(HOBT)中的一种或几种；所述式1结构化合物与缩合剂的摩尔比优选为1：(1～2.5)，更优选为1：(1.5～2)，如1：1，1：1.1，1：1.2，1：1.3，1：1.4，1：1.5，1：1.6，1：1.7，1：1.8，1：1.9，1：2.0，1：2.1，1：2.2，1：2.3，1：2.4，1：2.5，优选为为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
所述式1结构化合物与苯乙胺的摩尔比优选为1：(1～5)，更优选为1：(2～4)，如1:1，1：1.5，1：2，1：2.5，1：3，1：3.5，1：4，1：4.5，1：5，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
所述溶剂A优选为二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或几种；所述式1结构化合物与溶剂A的质量比比优选为1：(5～20)，更优选为1：(10～15)，如1：5，1：6，1：7，1：8，1：9，1：10，1：11，1：12，1：13，1：14，1：15，1：16，1：17，1：18，1：19，1：20，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
所述碱性试剂A优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、DMAP、吗啉和N-甲基吗啉中的一种或几种，所述式1结构化合物与碱性试剂A的摩尔比优选为1：(1～3)，更优选为1：(1～2)，如1：1，1：1.5，1：2，1：2.5，1：3，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
在本发明中，合成式3化合物的反应温度优选为0～60℃，更优选为10～50℃，如0℃，5℃，10℃，15℃，20℃，25℃，30℃，35℃，40℃，45℃，50℃，55℃，60℃，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
本发明通过TLC检测监测反应终点，反应完成后在反应液中加入水，进行水洗，然后将水洗后的有机相浓缩至干，过柱纯化得到式3结构化合物。
(2)式4结构化合物的合成
在催化剂A条件下，将式3结构化合物、联硼酸频那醇酯和碱性试剂B在溶剂B中反应，得到式4结构化合物；
优选的，本发明先将式3结构化合物与溶剂B混合，然后依次加入联硼酸频那醇酯和碱性试剂B，氮气置换3～4次，快速加入催化剂A，搅拌，氮气置换3～4次，加热至反应温度，进行反应。
在本发明中，所述催化剂A优选为Pd(PPh3)4、PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf)中的一种或几种；所述式3结构化合物与催化剂A的摩尔比优选为1：(0.005～0.05)，更优选为1：(0.01～0.04)，如1:0.001，1：0.01，1：0.015，1：0.02，1：0.025，1：0.03，1：0.035，1：0.04，1：0.045，1：0.05，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
在本发明中，所述式3结构化合物与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1：(1～3)，更优选为1：(1～2)，如1：1，1：1.5，1：2，1：2.5，1：3，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
在本发明中，所述碱性试剂B为K2CO3、K3PO4、Na2CO3、CsF、KOAc、Cs2CO3、t-BuONa和NaHCO3中的一种或几种，所述式3结构化合物与碱性试剂B的摩尔比优选为1：(1～5)，更优选为1：(2～4)，如1:1，1：1.5，1：2，1：2.5，1：3，1：3.5，1：4，1：4.5，1：5，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
在本发明中，所述溶剂B优选为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、乙腈和二甲醚(DME)中的一种或几种；所述式3结构化合物与溶剂B的质量比优选为1：(5～20)，更优选为1：(10～15)，如1：5，1：6，1：7，1：8，1：9，1：10，1：11，1：12，1：13，1：14，1：15，1：16，1：17，1：18，1：19，1：20，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
在本发明中，所述合成式4结构化合物的反应的温度优选为30～120℃，更优选为50～100℃，如30℃，40℃，50℃，60℃，70℃，80℃，90℃，100℃，110℃，120℃，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值；所述合成式4结构化合物的反应的时间优选为8～24小时，更优选为12～18小时。
反应完毕后，将反应体系的温度降至室温，加水搅拌，然后加入乙酸乙酯搅拌分液，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层；在40±2℃下，减压旋蒸掉溶剂，得到式4结构化合物。
(3)式7结构化合物的合成
将式5结构化合物、式6结构化合物和碱性试剂D在溶剂D中混合，进行反应，得到式7结构化合物。
在本发明中，所述碱性试剂D优选为K2CO3、K3PO4、Na2CO3、CsF、KOAc、Cs2CO3、t-BuONa和NaHCO3中的一种或几种；所述式I结构化合物和碱性试剂D的摩尔比为1：(2～5)，更优选为1：(3～4)，如1：2，1：2.5，1：3，1：3.5，1：4，1：4.5，1：5，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
在本发明中，所述溶剂D优选为二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙腈中的一种或几种；所述式I结构化合物与溶剂D的摩尔比优选为1：(3～20)，更优选为1：(5～15)，如1:3，1:4，1：5，1：6，1：7，1：8，1：9，1：10，1：11，1：12，1：13，1：14，1：15，1：16，1：17，1：18，1：19，1：20，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
在本发明中，所述式5结构化合物与式6结构化合物的摩尔比为1：(0.8～1.2)，更优选为1：(0.9～1.1)，如1：0.8，1:0.9，1:1.0，1:1.1，1:1.2，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
在本发明中，合成式7结构化合物的反应的温度优选为20～80℃，更优选为30～70℃，如20℃，25℃，30℃，35℃，40℃，45℃，50℃，55℃，60℃，65℃，70℃，75℃，80℃，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
本发明优选通过HPLC控制原料反应完成，反应完毕后，冷却至25±2℃，搅拌条件下加入水，使反应液溶解完全，然后加入NaOH水溶液，搅拌后将混合液分液，收集有机层，所述有机层使用水洗涤，洗涤后的有机层在40±2℃下减压旋蒸，得到式7结构化合物。
(4)替尼布林的合成
在催化剂B条件下，将式4结构化合物、式7化合物和碱性试剂C在溶剂C中反应，得到式8所示结构的替尼布林。
在本发明中，所述催化剂B优选为Pd(PPh3)4、PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf)中的一种或几种；所述式4结构化合物与催化剂B的摩尔比优选为1：(0.005～0.05)，更优选为1：(0.01～0.04)，如1:0.001，1：0.01，1：0.015，1：0.02，1：0.025，1：0.03，1：0.035，1：0.04，1：0.045，1：0.05，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
在本发明中，所述碱性试剂C优选为K2CO3、K3PO4、Na2CO3、CsF、KOAc、Cs2CO3、t-BuONa和NaHCO3中的一种或几种，所述式4结构化合物与碱性试剂B的摩尔比优选为1：(1～5)，更优选为1：(2～4)，如1:1，1：1.5，1：2，1：2.5，1：3，1：3.5，1：4，1：4.5，1：5，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
所述溶剂C优选为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、乙腈和二甲醚(DME)中的一种或几种；所述式4结构化合物与溶剂C的质量比优选为1：(5～20)，更优选为1：(10～15)，如1：5，1：6，1：7，1：8，1：9，1：10，1：11，1：12，1：13，1：14，1：15，1：16，1：17，1：18，1：19，1：20，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
在本发明中，所述式4结构化合物与式7结构化合物的摩尔比优选为1：(1～3)，更优选为1：(1～2)，如1：1，1：1.5，1：2，1：2.5，1：3，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
在本发明中，合成替尼布林的反应的温度优选为30～120℃，更优选为50～100℃，如30℃，40℃，50℃，60℃，70℃，80℃，90℃，100℃，110℃，120℃，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值；所述合成式4结构化合物的反应的时间优选为8～24小时，更优选为12～18小时。
反应完毕后，将反应体系的温度降至室温，加水搅拌，然后加入乙酸乙酯搅拌分液，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层；在40±2℃下，减压旋蒸掉溶剂后层析纯化，得到替尼布林粗品；
将纯化得到的替尼布林粗品加入四氢呋喃，加热溶解，滴加正庚烷后降至室温，抽滤收集滤饼，将滤饼使用THF与正庚烷1:1的混合溶液洗涤，然后烘干，得到替尼布林一次粗品；
将替尼布林一次粗品与乙酸乙酯混合后加热溶解，降至45℃，搅拌析晶，然后将至-5℃，搅拌、抽滤，收集的滤饼在-5℃下用预冷的乙酸乙酯洗涤2～3次，然后在45～55℃下减压干燥至恒重，得到替尼布林。
本发明提供了一种替尼布林的合成方法，包括以下步骤：A)将式1结构化合物、式2结构的苯乙胺和缩合剂在溶剂A中混合，冷却至0～2℃，滴加碱性试剂A，然后升温至室温进行反应，得到式3结构化合物；B)在催化剂A条件下，将式3结构化合物、联硼酸频那醇酯和碱性试剂B在溶剂B中反应，得到式4结构化合物；C)在催化剂B条件下，将式4结构化合物、式7化合物和碱性试剂C在溶剂C中反应，得到式8所示结构的替尼布林。本发明得到高纯度符合药用原料标准的替尼布林，其纯度达到99.5％以上。该方法得到的产物更纯，收率高，适宜于工业化生产。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种替尼布林的合成方法进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
(1)式3的合成
将216g式1、107g式2、385.2g TBTU装入3000ml三颈瓶中，加入1728mlDCM,氮气保护下冷却至0℃后缓慢滴加151g三乙胺，升温至室温搅拌6小时TLC检测，反应完成后中加入2000ml水，有机层每次用1000ml水2次，有机相浓缩至干过柱纯化得到289g式3化合物。
(2)式4的合成
量取1216mlDMSO加入反应瓶；称取152g式3加入反应瓶，搅拌；称取152.4g联硼酸频那醇酯加入反应瓶，称取122.5g乙酸钾搅拌加入反应瓶，氮气置换3次；快速加入7.26克PdCl2(dppf)，搅拌，氮气置换3次，加热至80℃,反应12h。降温至室温，加入930ml自来水搅拌；加入930ml乙酸乙酯搅拌5min，分液，水层用乙酸乙酯萃取2次(930ml*2)，合并有机层；在40+2℃下，减压旋蒸掉溶剂，得141g固体。
(3)式7的合成
在3L圆底烧瓶中加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐75.1g，4-溴苯酚69.8g，碳酸钾195.0g和和375mL DMF，置于油浴锅中，搅拌下升至内温63±2℃搅拌反应12h，HPLC控制原料反应完成。反应完毕，内温冷却至25±2℃，搅拌下加入自来水1.5L，反应液溶解完全。将反应液转移至分液漏斗，收集有机层。水层用甲基叔丁基醚(MTBE)750mL×3次洗涤，合并有机层。向有机层加入自来水563mL，搅拌下加入6MNaOH水溶液563mL，搅拌2～5min，混合液转至分液漏斗，收集有机层。有机层用自来水洗涤两次，收集有机层。40±2℃下减压旋蒸，得黄色油状液体。
(4)替尼布林的合成
量取1216ml DMSO加入反应瓶；称取140.9g式4加入反应瓶，搅拌；称取114g式7加入反应瓶，称取98g乙酸钾搅拌加入反应瓶，氮气置换3次；快速加入6.1克PdCl2(dppf)，搅拌，氮气置换3次，加热至90℃,反应12h。降温至室温，加入930ml自来水搅拌；加入930ml乙酸乙酯搅拌5min，分液，水层用乙酸乙酯萃取2次(930ml*2)，合并有机层；减压旋蒸掉溶剂后层析纯化。将纯化好的替尼布林粗品135g加入反应瓶中，加入5400mL四氢呋喃，加热溶解。滴加3037mL正庚烷。滴毕降温至室温，抽滤，滤饼用THF/正庚烷＝1:4洗涤。将滤饼在温度45～55℃减压烘干。将烘干的115g替尼布林一次粗品加入反应瓶中，加入4600m乙酸乙酯，加热至55℃，溶解完全，搅拌30min。降至内温45℃，搅拌析晶2h。降至内温-5℃，搅拌3h。抽滤，滤饼用-5℃下预冷的乙酸乙酯洗涤两次，将滤饼在温度45～55℃，减压干燥至恒重得替尼布林95g(图1)，收率为55.1％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.74(dd,1H),8.62(t,1H),7.96(dd,1H),7.64(m,2H),7.39(d,1H),7.31(m,2H),7.27(m,2H),7.22(m,1H),7.05(m,2H),4.30(d,2H),4.12(t,2H),3.71(m,2H),3.57(t,4H),2.69(t,2H),2.46(m,4H)，数据见图3。
实施例2
(1)式3的合成
将216g式1,、107g式2、385.2g TBTU装入3000ml三颈瓶中，加入1296mlDMF,氮气保护下冷却至0℃后缓慢滴加151g三乙胺，升温至室温搅拌6小时TLC检测，反应完成后中加入2000ml水，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。有机相有水洗涤2次，有机相浓缩至干过柱纯化得到267g式3化合物。
(2)式4的合成
量取1216ml DMF加入反应瓶；称取152g式3加入反应瓶，搅拌；称取152.4g联硼酸频那醇酯加入反应瓶，称取172.5g碳酸钾搅拌加入反应瓶，氮气置换3次；快速加入17.34克Pd(PPh3)4，搅拌，氮气置换3次，加热至90℃,反应12h。降温至室温，加入930ml自来水搅拌；加入930ml乙酸乙酯搅拌5min，分液，水层用乙酸乙酯萃取2次(930ml*2)，合并有机层；在40+2℃下，减压旋蒸掉溶剂，得141g固体。
(3)式7的合成
在3L圆底烧瓶中加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐75.1g，4-溴苯酚69.8g，碳酸钾195.0g和和700mL乙腈，置于油浴锅中，搅拌下升至内温70℃搅拌反应12h，TLC控制原料反应完成。反应完毕，内温冷却至25℃过滤，减压旋干，搅拌下加入自来水1.5L，加入750m甲基叔丁基醚反应液溶解完全。将反应液转移至分液漏斗，收集有机层。水层用甲基叔丁基醚(MTBE)750mL×2次洗涤，合并有机层。向有机层加入自来水563mL，搅拌下加入6M NaOH水溶液563mL，搅拌2～5min，混合液转至分液漏斗，收集有机层。有机层用自来水洗涤两次，收集有机层。40℃下减压旋蒸，得黄色油状液体。
(4)替尼布林的合成
量取1216ml DMSO加入反应瓶；称取140.9g式4加入反应瓶，搅拌；称取114g式7加入反应瓶，称取98g碳酸钾搅拌加入反应瓶，氮气置换3次；快速加入13.88克Pd(PPh3)4，搅拌，氮气置换3次，加热至90℃,反应12h。降温至室温，加入930ml自来水搅拌；加入930ml乙酸乙酯搅拌5min，分液，水层用乙酸乙酯萃取2次(930ml*2)，合并有机层；减压旋蒸掉溶剂后层析纯化。将纯化好的替尼布林粗品125g加入反应瓶中，加入5000mL四氢呋喃，加热溶解。滴加2812mL正庚烷。滴毕降温至室温，抽滤，滤饼用THF/正庚烷＝1:4洗涤。将滤饼在温度45～55℃减压烘干。将烘干的106g替尼布林一次粗品加入反应瓶中，加入4240m乙酸乙酯，加热至55℃，溶解完全，搅拌30min。降至内温45℃，搅拌析晶2h。降至内温-5℃，搅拌3h。抽滤，滤饼用-5℃下预冷的乙酸乙酯洗涤两次，将滤饼在温度45～55℃，减压干燥至恒重得替尼布林84g(图2)，收率为48.7％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种替尼布林的合成方法，包括以下步骤：
A)将式1结构化合物、式2结构的苯乙胺和缩合剂在溶剂A中混合，冷却至0～2℃，滴加碱性试剂A，然后升温至室温进行反应，得到式3结构化合物；
B)在催化剂A条件下，将式3结构化合物、联硼酸频那醇酯和碱性试剂B在溶剂B中反应，得到式4结构化合物；
C)在催化剂B条件下，将式4结构化合物、式7化合物和碱性试剂C在溶剂C中反应，得到式8所示结构的替尼布林；
式3和式7中，R1和R2独立的选自Cl，Br或I。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述缩合剂为O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷和1-羟基苯并三氮唑中的一种或几种；
所述碱性试剂A为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、DMAP、吗啉和N-甲基吗啉中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述式1结构化合物与缩合剂的摩尔比为1：(1～2.5)；
所述式1结构化合物与碱性试剂A的摩尔比为1：(1～3)；所述式1结构化合物与苯乙胺的摩尔比为1：(1～5)；
步骤A)中反应的温度为0～60℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂A为Pd(PPh3)4、PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf)中的一种或几种；
所述碱性试剂B为K2CO3、K3PO4、Na2CO3、CsF、KOAc、Cs2CO3、t-BuONa和NaHCO3中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述式3结构化合物与催化剂A的摩尔比为1：(0.005～0.05)；所述式3结构化合物与碱性试剂B的摩尔比为1：(1～5)；式3结构化合物与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1：(1～3)；
所述步骤B)中反应的温度为30～120℃；所述步骤B)中反应的时间为8～24小时。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂B为Pd(PPh3)4、PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf)中的一种或几种；
所述碱性试剂C为K2CO3、K3PO4、Na2CO3、CsF、KOAc、Cs2CO3、t-BuONa和NaHCO3中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述式4结构化合物与催化剂B的摩尔比为1：(0.005～0.05)；所述式4结构化合物与碱性试剂C的摩尔比为1：(1～5)；式4结构化合物与式7结构化合物的摩尔比为1：(1～3)；
所述步骤C)中反应的温度为30～120℃。
8.根据权利要求1～7任意一项所述的合成方法，其特征在于，所述式7结构化合物按照以下步骤制备得到：
将式5结构化合物、式6结构化合物和碱性试剂D在溶剂D中混合，进行反应，得到式7结构化合物；
式5和式6中，R2和R3独立的选自Cl，Br或I。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述碱性试剂D为K2CO3、K3PO4、Na2CO3、CsF、KOAc、Cs2CO3、t-BuONa和NaHCO3中的一种或几种。
10.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述式I结构化合物和碱性试剂D的摩尔比为1：(2～5)；所述式5结构化合物与式6结构化合物的摩尔比为1：(0.8～1.2)；
合成式7结构化合物的反应的温度为20～80℃。
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