CN110078649A - 一种高纯硒代蛋氨酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高纯硒代蛋氨酸的制备方法，包括如下步骤：(1)二甲基二硒醚的合成，(2)二甲基二硒醚的提纯，(3)硒代蛋氨酸钠盐粗品的合成，(4)硒代蛋氨酸钠盐粗品的提纯，通过本发明提供的硒代蛋氨酸制备方法制备的硒代蛋氨酸中硒的收率达到大于或等于80％，硒代蛋氨酸含量大于或等于99.5％，经济效益明显。

Description

一种高纯硒代蛋氨酸的制备方法

技术领域

本发明涉及硒代蛋氨酸制备领域，具体涉及一种高纯硒代蛋氨酸的制备方法。

背景技术

硒元素是人类不可缺少的微量元素。缺硒可能引起人体重要器官功能失调进而导致多种疾病的发生。硒的生理作用基本上是通过硒蛋白发挥的。人类所需硒源为无机硒盐和有机硒化合物。硒蛋白氨基酸作为生命体中的一种天然有机硒源，目前正逐渐取代亚硒酸钠等无机化合物，成为一种良好的补硒来源，也是制备其它含硒药物的中间体，已成为硒类化合物的开发重点。

硒蛋白氨基酸是蛋氨酸中的S被Se所取代的一种含硒氨基酸，它对维持人体的生理功能，预防和治疗某些疾病起着重要作用。硒代蛋氨酸及其创新化合物在生命科学各个领域中的应用日益广泛深入，特别是在糖尿病防治中的应用是国内外关注的热点问题。研究发现，硒蛋白氨基酸是人工生产的富硒天然食品中有机硒的存在形式之一。生产这些富硒天然食品常常受到条件的限制，而利用化学方法合成硒代蛋氨酸则不受自然条的限制，是生产补硒产品的有效途径。硒蛋白氨基酸因其高效抗氧化性、低毒性、高吸收利用率等独特的生物学效应，具有其他有机硒化合物无法比拟的功效，被广泛应用在食品、饮料、保健品、治疗胃肠疾病、治疗糖尿病和阿尔茨海默症药物中。

目前，中国已经多个申请人对制备硒代蛋氨酸的方法进行专利申请，如专利号2017111009022发明名称为硒代蛋氨酸的制备方法的中国专利以硒粉、氢氧化钾、水合肼、碳酸氢钾与碳酸二甲酯合成甲硒醇，再以甲硒醇溶液与α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐或α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐合成硒代蛋氨酸，该方法虽然不避开了二甲基二硒醚的合成，但是在合成甲硒醇过程中会产生的碳酸钾，碳酸钾不易被分离，影响后续硒代蛋氨酸的合成且合成的硒代蛋氨酸收率低，品位不高。

专利号2016105900547发明名称为一种硒代蛋氨酸的制备方法的中国专利首先合成L-α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐和甲硒醇钠，再通过这两种物质合成硒代蛋氨酸，但是未没有对二甲基二硒醚进行提纯，残留的甲基化试剂会带入甲硒醇钠，从而影响产品收率，导致主含量偏低。

专利号2017101567287发明名称为一种高光学纯度D-或L-硒代蛋氨酸的制备方法的中国专利需要在氮气保护下进行，反应时间长，对设备要求苛刻，不利于工业化生产。

综上所述，现有的硒代蛋氨酸的制备方法在制备过程中由于反应时间长且未对中间品进行提纯，进而导致产品收率不理想，产品含量低，另外对生产条件过于苛刻，难以实现规模化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高纯硒代蛋氨酸的制备方法，该方法无需在惰性气体的保护下进行，并对中间体二甲基二硒醚进行提纯，使获得的硒代蛋氨酸的收率高，纯度高，产品质量和品位高。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种高纯硒代蛋氨酸的制备方法，包括如下步骤：

(1)二甲基二硒醚的合成：用氢氧化钠溶液作还原反应介质，硒单质和水合肼还原反应生成二硒化钠，再加入甲基化试剂和相转移剂在超声波的作用下保持温度在5～15℃反应0.5～2h生成二甲基二硒醚，其中，所述甲基化试剂为对甲基苯磺酸甲酯和/或甲基磺酸甲酯，且与硒单质的摩尔比为0.5～2；

(2)二甲基二硒醚的提纯：将步骤(1)合成的二甲基二硒醚和萃取剂混合成重相溶液，再对重相进行蒸馏获取提纯的二甲基二硒醚，其中，所述萃取剂为二氯甲烷，且与二甲基二硒醚的体积比为0.1～10；

(3)硒代蛋氨酸钠盐粗品的合成：用含碱金属碳酸盐的醇类溶剂作为还原反应介质，步骤(2)提纯的二甲基二硒醚与水合肼和催化剂在温度为5～15℃反应0.5～2h生成甲硒醇钠，再将甲硒醇钠与α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐加热回流反应后加入水水解，并调节其pH值5～6，脱水得到硒代蛋氨酸钠盐粗品，其中，所述甲硒醇钠与α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐的摩尔比为1:1～1.5，所述催化剂包括碳粉和/或氯化铁，且与二甲基二硒醚的摩尔比为0.05～0.1；

(4)硒代蛋氨酸钠盐粗品的提纯：将步骤(3)合成的硒代蛋氨酸钠盐粗品完全溶解于水，再加入碱金属氢氧化物中和后脱色、酸化、冷却结晶分离获得高纯度硒代蛋氨酸，所述中和后的pH值为6.5～9，酸化后的pH值为5～6，冷却结晶的温度为-20～5℃，时间为0.5～12h。

进一步地，步骤(1)中所述水合肼与硒单质的摩尔比为0.1～0.49。

进一步地，步骤(1)中所述相转移剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中一种或几种的组合，相转移剂的摩尔数为以硒摩尔数计的0.5％～10％。

进一步地，步骤(1)中所述超声波的功率密度1～3w/L。

进一步地，步骤(3)中所述含碱金属碳酸盐的醇类溶剂是指含有碳酸钾或/和碳酸钠的甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇一种或几种的组合。

进一步地，步骤(3)中所述水合肼与二甲基二硒醚的摩尔比为1～2。

进一步地，步骤(4)中所述碱金属氢氧化物包括氢氧化钾和/或碳酸钠。

本发明还提供一种根据所述的高纯硒代蛋氨酸的制备方法制备的硒代蛋氨酸。

与现有技术相比较，本发明提供的制备工艺简单、合成速度快，对中间品进行提纯，产品的收率高且含量高等优点。

具体实施方式

实施例1

本实施例提供的高纯硒代蛋氨酸的制备方法，包括如下步骤：

(1)二甲基二硒醚的合成：用浓度为20％氢氧化钠溶液作还原反应介质，硒单质和水合肼在温度5～15℃还原反应0.5～2小时生成二硒化钠，所述硒单质：氢氧化钠：水合肼的摩尔比为1:1～1.99:0.1～0.49，再加入甲基化试剂和相转移剂在功率密度为1～3w/L超声波的作用下保持温度在5～15℃反应0.5～2h生成二甲基二硒醚，所述甲基化试剂为对甲基苯磺酸甲酯和/或甲基磺酸甲酯，且与硒单质的摩尔比为0.5～2，所述相转移剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中一种或几种的组合，相转移剂的摩尔数为以硒摩尔数计的0.5％～10％；采用对甲基苯磺酸甲酯和/或甲基磺酸甲酯代替传统的碳酸二甲酯或硫酸二甲酯，相比较无毒性，且化学性能稳定，加入甲基化试剂的同时加入相转移剂，可将水和有机溶剂两相反应，实现无水操作，可加快二甲基二硒醚的生成时间，并加快反应时间，提高产品收率，并在同时反应的溶液加超声波，可是加快反应溶液的溶解速率，提高反应效率，缩短反应时间；

(2)二甲基二硒醚的提纯：将步骤(1)合成的二甲基二硒醚和比例为1～2的二氯甲烷分1～4次混合成重相溶液，再对重相进行蒸馏获取提纯的二甲基二硒醚，使二甲基二硒醚和与新的萃取剂接触，可达较高萃取率，二甲基二硒醚的的产率可高达95％以上；

(3)硒代蛋氨酸钠盐粗品的合成：用含碱金属碳酸盐的醇类溶剂作为还原反应介质，所述含碱金属碳酸盐的醇类溶剂是指含有碳酸钾或/和碳酸钠的甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇一种或几种的组合，步骤(2)提纯的二甲基二硒醚与水合肼和催化剂在温度为5～15℃反应0.5～2h生成甲硒醇钠，水合肼与二甲基二硒醚的摩尔比为1～2，再将甲硒醇钠、以及图甲硒醇钠的摩尔比为1～1.5的α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐加热至60～65℃回流反应6h后加入以硒代蛋氨酸计摩尔比为0.5～500的水进行水解，并调节其pH值5～6，脱水得到硒代蛋氨酸钠盐粗品，其中，所述催化剂包括碳粉和/或氯化铁，且与二甲基二硒醚的摩尔比为0.05～0.1；

(4)硒代蛋氨酸钠盐粗品的提纯：将步骤(3)合成的硒代蛋氨酸钠盐粗品完全溶解于以硒代蛋氨酸计摩尔比为0.5～500的水，再加入碱金属氢氧化物(氢氧化钾和/或碳酸钠)中和后脱色、酸化、冷却结晶分离获得高纯度硒代蛋氨酸，所述中和后的pH值为6.5～9，酸化后的pH值为5～6，冷却结晶的温度为-20～5℃，时间为0.5～12h。

通过本实施例提供的硒代蛋氨酸制备方法制备的硒代蛋氨酸中硒的收率达到大于或等于80％，硒代蛋氨酸含量大于或等于99.5％，经济效益明显。

实施例2

本实施例提供的高纯硒代蛋氨酸的制备方法，包括如下步骤：

(1)二甲基二硒醚的合成：用浓度为20％氢氧化钠溶液作还原反应介质，硒单质和水合肼在温度8℃还原反应1.8h生成二硒化钠，所述硒单质：氢氧化钠：水合肼的摩尔比为1:1.2:0.2，再加入与硒单质的摩尔比为0.6的对甲基苯磺酸甲酯和以硒摩尔数计的摩尔数的0.5％四丁基硫酸氢铵在功率密度为1.6w/L超声波的作用下保持温度在8℃反应1.8h生成二甲基二硒醚；

(2)二甲基二硒醚的提纯：将步骤(1)合成的二甲基二硒醚和体积比为1的二氯甲烷混合成重相溶液，再对重相进行蒸馏获取提纯的二甲基二硒醚；

(3)硒代蛋氨酸钠盐粗品的合成：用含碳酸钾的甲醇作为还原反应介质，步骤(2)提纯的二甲基二硒醚、以及与二甲基二硒醚的摩尔比为1水合肼、与二甲基二硒醚的摩尔比为0.06碳粉在温度为8℃反应1.8h生成甲硒醇钠，再将摩尔比为1:1的甲硒醇钠与α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐加热至60℃回流反应6h后加入以硒代蛋氨酸计摩尔比为2的水进行水解，并调节其pH值5，脱水得到硒代蛋氨酸钠盐粗品；

(4)硒代蛋氨酸钠盐粗品的提纯：将步骤(3)合成的硒代蛋氨酸钠盐粗品完全溶解于以硒代蛋氨酸计摩尔比为5的水，再加入氢氧化钾中和后脱色、酸化、冷却结晶分离获得高纯度硒代蛋氨酸，所述中和后的pH值为8，酸化后的pH值为5.5，冷却结晶的温度为-15℃，时间为4h。

通过本实施例提供的硒代蛋氨酸制备方法制备的硒代蛋氨酸中硒的收率为87.2％，硒代蛋氨酸含量为99.81％。

实施例3

本实施例提供的高纯硒代蛋氨酸的制备方法，包括如下步骤：

(1)二甲基二硒醚的合成：用浓度为20％氢氧化钠溶液作还原反应介质，硒单质和水合肼在温度12℃还原反应1.2h生成二硒化钠，所述硒单质：氢氧化钠：水合肼的摩尔比为1:1.5:0.36，再加入与硒单质的摩尔比为1.3的甲基磺酸甲酯和以硒摩尔数计的摩尔数的2.5％苄基三乙基氯化铵在功率密度为1.6w/L超声波的作用下保持温度在12℃反应1.2h生成二甲基二硒醚；

(2)二甲基二硒醚的提纯：将步骤(1)合成的二甲基二硒醚和体积比例为2的石油醚分3次混合成重相溶液，再对重相进行蒸馏获取提纯的二甲基二硒醚；

(3)硒代蛋氨酸钠盐粗品的合成：用含碳酸钾的甲醇作为还原反应介质，步骤(2)提纯的二甲基二硒醚、以及与二甲基二硒醚的摩尔比为2水合肼、与二甲基二硒醚的摩尔比为0.12氯化铁在温度为12℃反应1的.2h生成甲硒醇钠，再将摩尔比为1:1.5甲硒醇钠与α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐加热至65℃回流反应6h后加入以硒代蛋氨酸计摩尔比为15的水进行水解，并调节其pH值6，脱水得到硒代蛋氨酸钠盐粗品；

(4)硒代蛋氨酸钠盐粗品的提纯：将步骤(3)合成的硒代蛋氨酸钠盐粗品完全溶解于以硒代蛋氨酸计摩尔比为20的水，再加入氢氧化钾中和后脱色、酸化、冷却结晶分离获得高纯度硒代蛋氨酸，所述中和后的pH值为7.5，酸化后的pH值为5，冷却结晶的温度为-10℃，时间为7h。

通过本实施例提供的硒代蛋氨酸制备方法制备的硒代蛋氨酸中硒的收率为89.1％，硒代蛋氨酸含量为99.79％。

实施例3

本实施例提供的高纯硒代蛋氨酸的制备方法，包括如下步骤：

(1)二甲基二硒醚的合成：用浓度为20％氢氧化钠溶液作还原反应介质，硒单质和水合肼在温度14℃还原反应0.8h生成二硒化钠，所述硒单质：氢氧化钠：水合肼的摩尔比为1:1.8:0.45，再加入与硒单质的摩尔比为1.9的甲基磺酸甲酯和以硒摩尔数计的摩尔数的8.2％苄基三乙基氯化铵在功率密度为2.8w/L超声波的作用下保持温度在14℃反应0.8h生成二甲基二硒醚；

(2)二甲基二硒醚的提纯：将步骤(1)合成的二甲基二硒醚和体积比例为1.5的二氯甲烷分4次混合成重相溶液，再对重相进行蒸馏获取提纯的二甲基二硒醚；

(3)硒代蛋氨酸钠盐粗品的合成：用含碳酸钾的甲醇作为还原反应介质，步骤(2)提纯的二甲基二硒醚、以及与二甲基二硒醚的摩尔比为1.5水合肼、与二甲基二硒醚的摩尔比为0.11氯化铁在温度为14℃反应0.8h生成甲硒醇钠，再将摩尔比为1:1.6甲硒醇钠与α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐加热至63℃回流反应6h后加入以硒代蛋氨酸计摩尔比为100的水进行水解，并调节其pH值5.5，脱水得到硒代蛋氨酸钠盐粗品；

(4)硒代蛋氨酸钠盐粗品的提纯：将步骤(3)合成的硒代蛋氨酸钠盐粗品完全溶解于以硒代蛋氨酸计摩尔比为150的水，再加入氢氧化钾中和后脱色、酸化、冷却结晶分离获得高纯度硒代蛋氨酸，所述中和后的pH值为6.5，酸化后的pH值为5.5，冷却结晶的温度为-0℃，时间为11h。

通过本实施例提供的硒代蛋氨酸制备方法制备的硒代蛋氨酸中硒的收率为90.23％，硒代蛋氨酸含量为99.94％。

对比实施例1

本实施例与实施例2基本相同，仅改变相转移剂和超声波，即在具体操作过程中不添加相转移剂和超声波，其他步骤不改变，硒代蛋氨酸中硒的收率达到约为42.5％，硒代蛋氨酸含量约为53.7％。

对比实施例2

本实施例与实施例2基本相同，仅改变超声波，即在具体操作过程中不添加超声波，其他步骤不改变，硒代蛋氨酸中硒的收率达到约为63.2％，硒代蛋氨酸含量约为68.9％。

对比实施例3

本实施例与实施例2基本相同，仅改变步骤(2)，即在具体操作过程中不对二甲基二硒醚进行提纯，其他步骤不改变，硒代蛋氨酸中硒的收率达到约为50.2％，硒代蛋氨酸含量约为62.1％。

对比实施例4

本实施例与实施例2基本相同，仅改变步骤(4)，即在具体操作过程中不对硒代蛋氨酸钠盐粗品进行提纯，其他步骤不改变，硒代蛋氨酸中硒的收率达到约为73.2％，硒代蛋氨酸含量约为78.0％。

以上所述仅是本发明优选的实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何基于本发明所提供的技术方案和发明构思进行的改造和替换都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种高纯硒代蛋氨酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)二甲基二硒醚的合成：用氢氧化钠溶液作还原反应介质，硒单质和水合肼还原反应生成二硒化钠，再加入甲基化试剂和相转移剂在超声波的作用下保持温度在5～15℃反应0.5～2.0h生成二甲基二硒醚，其中，所述甲基化试剂为对甲基苯磺酸甲酯和/或甲基磺酸甲酯，且与硒单质的摩尔比为0.5～2.0；

(2)二甲基二硒醚的提纯：将步骤(1)合成的二甲基二硒醚和萃取剂混合成重相溶液，再对重相进行蒸馏获取提纯的二甲基二硒醚，其中，所述萃取剂为二氯甲烷和/或石油醚，且与二甲基二硒醚的体积比为1～2；

(3)硒代蛋氨酸钠盐粗品的合成：用含碱金属碳酸盐的醇类溶剂作为还原反应介质，步骤(2)提纯的二甲基二硒醚与水合肼和催化剂还原反应生成甲硒醇钠，再将甲硒醇钠与α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐加热回流反应后加入水水解，并调节其pH值5～6，脱水得到硒代蛋氨酸钠盐粗品，其中，所述甲硒醇钠与α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐的摩尔比为1:1～1.5，所述催化剂包括碳粉和/或氯化铁，且与二甲基二硒醚的摩尔比为0.05～0.1；

(4)硒代蛋氨酸钠盐粗品的提纯：将步骤(3)合成的硒代蛋氨酸钠盐粗品完全溶解于水，再加入碱金属氢氧化物中和后脱色、酸化、冷却结晶分离获得高纯度硒代蛋氨酸，所述中和后的pH值为6.5～9，酸化后的pH值为5～6，冷却结晶的温度为-20～5℃，时间为0.5～12h。

2.根据权利要求1所述的高纯硒代蛋氨酸的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述水合肼与硒单质的摩尔比为0.1～0.49。

3.根据权利要求1所述的高纯硒代蛋氨酸的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述相转移剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中一种或几种的组合，相转移剂的摩尔数为以硒摩尔数计的0.5％～10％。

4.根据权利要求1所述的高纯硒代蛋氨酸的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述超声波的功率密度1～3w/L。

5.根据权利要求1所述的高纯硒代蛋氨酸的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述含碱金属碳酸盐的醇类溶剂是指含有碳酸钾或/和碳酸钠的甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇一种或几种的组合。

6.根据权利要求1所述的高纯硒代蛋氨酸的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述水合肼与二甲基二硒醚的摩尔比为1～2。

7.根据权利要求1所述的高纯硒代蛋氨酸的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述碱金属氢氧化物包括氢氧化钾和/或碳酸钠。

8.一种根据权利要求1～7任一权利要求所述的高纯硒代蛋氨酸的制备方法制备的硒代蛋氨酸。