CN104130264A - 一种异构体的转化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及西格列汀等的异构体的回收再利用方法，属于制药技术领域。将异构体与硫醇在自由基引发剂作用下，转化为消旋体，然后通过常用的拆分方法可得到需要构型的化合物；使视为废弃物的异构体得以再利用，降低了生产成本，有利于工业化生产。

Description

一种异构体的转化方法
技术领域
本发明涉及一种药物的异构体的回收再利用的方法，属于制药技术领域。
背景技术
具有手性碳的化合物，其用作药物时，常常是需要其某单一构型的化合物，其它构型化合物则作为杂质。在制备过程中，为了获得单一构型的药物，常用的方法是通过特殊条件控制手性合成或者将消旋体进行拆分。在使用拆分方法以获得单一构型的药物过程中，非需要的构型的化合物难以获得再回收利用以转化为需要的构型药物。
中国专利02813558.X公开了一种可用于治疗II型糖尿病的二肽基酶-IV抑制剂，称为化合物(1-1)，为R构型，其结构如下式(1-1)所示：
其S构型异构体，称为化合物(1-2)，结构如下式(1-2)所示：
其中，
Ar为未被取代或被1-5个独立卤素或三氟甲基所取代的苯基；
X选自：N和CR2；R2独立地选自：氢，直链或支链且未被取代或被1-5个氟原子所取代的C1-C6的烷基，未被取代或被1-3个独立选自氟、甲氧基和三氟甲氧基的取代基所取代的苯基；
R1选自：氢，直链或支链且未被取代或被苯基或1-5个氟原子取代的C1-C6的烷基。
在化合物(1-1)作为药物应用中，化合物(1-2)被视为杂质或废弃物。
化合物(1-1)可以通过先还原再拆分的方法制备，其中，S构型异构体被视为副产物，在制备过程中难以再回收利用，造成生产成本的提高。因此，若能够将S构型化合物(1-2)回收再利用，转化为可供利用的中间体或需要的化合物(1-1)，则会大大降低生产成本。
发明内容
为了解决上述缺点，发明人通过研究，开发了一种将视为杂质废弃物的S构型化合物(1-2)转化为消旋物而回收再利用的方法。
发明概述
本发明提供了一种方法，通过将S构型异构体杂质转化为消旋物，然后再经过拆分可获得需要构型的化合物，使废弃物得到回收利用，降低了生产成本。
术语定义
西格列汀：指化学名为7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑酮[4,3-a]吡嗪的化合物。
S-西格列汀或西格列汀S构型异构体等表述：指化学名为7-[(3S)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑酮[4,3-a]吡嗪的化合物。
发明详述
化合物(1-1)，为R构型，其结构如下式(1-1)所示，
其S构型异构体，称为化合物(1-2)，结构如下式(1-2)所示：
其中，
Ar为未被取代或被1-5个独立卤素或三氟甲基所取代的苯基；
X选自N和CR2；R2独立地选自：氢，直链或支链且未被取代或被1-5个氟原子所取代的C1-C6的烷基，未被取代或被1-3个独立选自氟、甲氧基和三氟甲氧基的取代基所取代的苯基；
R1选自氢，直链或支链且未被取代或被苯基或1-5个氟原子取代的C1-C6的烷基。
在一些实施例中，化合物(1-1)为西格列汀，其结构式为：
根据专利申请WO2009084024等文献的报道，可以采用化合物(03)经过拆分获得需要的R构型化合物(1-1)；在此过程中，拆分后余下的S构型化合物(1-2)作为副产物被放弃：
本发明第一方面提供了一种化合物(1-2)制备原料化合物(03)的方法，其包括：化合物(1-2)与硫醇在自由基引发剂或引发源作用下，消旋转化为化合物(03)：
其中，
Ar，X，R1如前述所定义。
在一些实施例中，化合物(1-2)为西格列汀S构型异构体。
所述硫醇选自苄硫醇，巯基乙酸乙酯，巯基乙酸甲酯，1,2-乙二硫醇，辛硫醇，十二硫醇，1,3-丙二硫醇中的一种或多种。在一些实施方式中，所述硫醇为1,2-乙二硫醇，
所述自由基引发剂可为偶氮二异丁腈(AIBN)，偶氮二异庚腈，偶氮二异丁酸二甲酯，过氧化苯甲酰(BPO)，过氧化环己酮，叔丁基过氧化氢，或它们组合成的复合剂；也可以使用紫外光，微波等作为引发源。
化合物(1-2)转化为化合物(03)的反应温度为-10℃-110℃。在一些实施方式中，所述反应温度为-10℃-40℃。在一些实施方式中，所述反应温度为40℃-110℃。在一些实施方式中，所述反应温度为50℃-85℃。
化合物(1-2)与硫醇的摩尔比为1:0.1-1:2。在一些实施方式中，化合物(1-2)与硫醇的摩尔比为1:1-1:1.3。
所述自由基引发剂与化合物(1-2)的摩尔比为0.05:1-0.5:1。在一些实施方式中，所述自由基引发剂与化合物(1-2)的摩尔比为0.1:1-0.3:1。
化合物(1-2)转化为化合物(03)的反应溶剂为乙醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯中的一种或多种。
在一些实施方式中，化合物(1-2)与1,2-乙二硫醇在乙酸乙酯中，在偶氮二异丁腈(AIBN)作用下，在50℃-85℃反应转化为化合物(03)。
反应完成后，可直接除去反应溶剂和自由基引发剂也可以通过加酸成盐，然后调节至碱性再萃取以获得产物；或者撤去自由基引发源除去溶剂而得到产物。
本发明另一方面提供了化合物(1-2)制得原料化合物(03)，然后制备化合物(1-1)的方法，其包括：化合物(1-2)经过硫醇和自由基引发剂作用，制得化合物(03)；化合物(03)经过通常使用的拆分步骤，即可制备得到化合物(1-1)：
其中，
Ar，X，R1，X1如前述所定义。各反应操作方法如第一方面发明所述。
采用本发明的方法，可将被视为副产物的化合物(1-2)，或含化合物(1-2)的混合物，转化为化合物(03)，最终转化为需要的化合物(1-1)，回收了物料，减少了废弃物，降低了生产成本，有利于工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升。“室温”指温度为20℃-30℃。
实施例1
取西格列汀S构型异构体4.07g溶解在50mL甲苯中，搅拌，加入偶氮二异丁腈(AIBN)0.35g；然后向反应瓶中加入苄硫醇1.50g；反应体系加热到110℃，搅拌7小时，然后降温至室温。加入水30mL，用盐酸水溶液调节体系pH为3-4，然后分层，水层用氢氧化钠水溶液调节至pH为9-11，然后用30mL乙酸乙酯萃取两次，所得到的乙酸乙酯溶液减压蒸干后得到产物3.99g。HPLC非手性柱检测纯度为93％，手性柱检测S构型含量54％。
实施例2
取西格列汀S构型异构体4.07g溶解在50mL乙酸乙酯中，搅拌，加入偶氮二异丁腈(AIBN)0.33g；然后向反应瓶中加入1,2-乙二硫醇1.15g；反应体系加热到78℃，搅拌6小时，然后降温至室温。将混合液减压蒸干得到消旋的西格列汀产物4.00g。HPLC非手性柱检测纯度为93％，手性柱检测S构型含量50％。
实施例3
取西格列汀S构型异构体4.07g溶解在60mL乙酸乙酯中，搅拌，加入偶氮二异丁腈(AIBN)0.65g；然后向反应瓶中加入1,2-乙二硫醇1.65g；反应体系加热到55℃，搅拌7小时，然后降温至室温。将混合液减压蒸干得到产物4.05g。HPLC非手性柱检测纯度为95％，手性柱检测S构型含量53％。
实施例4
取西格列汀S构型异构体4.07g溶解在50mL乙酸乙酯中，搅拌，加入过氧化苯甲酰0.50g；然后向反应瓶中加入1,2-乙二硫醇1.15g；反应体系加热到78℃，搅拌6小时，然后降温至室温。将混合液减压蒸干得到产物4.12g。HPLC非手性柱检测纯度为92％，手性柱检测S构型含量52％。
实施例5
取西格列汀S构型异构体4.07g溶解在80mL二氯甲烷中，搅拌，加入偶氮二异丁腈(AIBN)0.50g；然后向反应瓶中加入1,2-乙二硫醇1.70g；反应体系加热到40℃，搅拌10小时，然后降温至室温。将混合液减压蒸干得到产物4.01g。HPLC非手性柱检测纯度为93％，手性柱检测S构型含量50％。
实施例6
取西格列汀S构型异构体4.07g溶解在50mL乙酸乙酯中，搅拌，加入偶氮二异丁腈(AIBN)0.35g；然后向反应瓶中加入十二硫醇1.52g；反应体系加热到78℃，搅拌6小时，然后降温至室温。加入水30mL，用用盐酸水溶液调节体系pH为3-4，然后分层，水层用氢氧化钠水溶液调节体系pH为9-11，然后用30mL乙酸乙酯萃取两次，所得到的乙酸乙酯溶液减压蒸干后得到产物4.00g。HPLC非手性柱检测纯度为95％，手性柱检测S构型含量51％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (8)

1.一种制备化合物(03)的方法，其包括：化合物(1-2)与硫醇在自由基引发剂作用下，转化为化合物(03)：
其中，
Ar为未被取代或被1-5个独立卤素或三氟甲基所取代的苯基；
X选自N和CR2；R2独立地选自：氢，直链或支链且未被取代或被1-5个氟原子所取代的C1-C6的烷基，未被取代或被1-3个独立选自氟、甲氧基和三氟甲氧基的取代基所取代的苯基；
R1选自氢，直链或支链且未被取代或被苯基或1-5个氟原子取代的C1-C6的烷基。
2.权利要求1所述的方法，所述硫醇选自苄硫醇，巯基乙酸乙酯，巯基乙酸甲酯，1,2-乙二硫醇，辛硫醇，十二硫醇，1,3-丙二硫醇中的一种或多种。
3.权利要求1所述的方法，所述自由基引发剂选自偶氮二异丁腈，偶氮二异庚腈，偶氮二异丁酸二甲酯，过氧化苯甲酰，过氧化环己酮，叔丁基过氧化氢中的一种或多种。
4.权利要求1所述的方法，化合物(1-2)与硫醇在自由基引发剂作用下，转化为化合物(03)的反应温度为40℃-110℃。
5.权利要求1所述的方法，化合物(1-2)与硫醇的摩尔比为1:0.1-1:2；自由基引发剂与化合物(1-2)的摩尔比为0.05:1-0.5:1。
6.权利要求1所述的方法，化合物(1-2)转化为化合物(03)的反应溶剂为乙醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯中的一种或多种。
7.权利要求1所述的方法，包括：化合物(1-2)与1,2-乙二硫醇在乙酸乙酯中，在偶氮二异丁腈作用下，在50℃-85℃反应转化为化合物(03)。
8.权利要求1-7任一所述的方法，化合物(1-2)为S-西格列汀。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112300017A (zh) * 2019-08-01 2021-02-02 浙江九洲药业股份有限公司 一种手性β-氨基酸及其衍生物的消旋制备方法
CN114957069A (zh) * 2022-06-17 2022-08-30 上海博纳赛恩医药研发有限公司 制备全反式维生素a醋酸酯的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010122578A2 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of sitagliptin and its intermediates
CN101928289A (zh) * 2009-06-19 2010-12-29 北京海步国际医药科技发展有限公司 制备二肽基肽酶-iv抑制剂的方法
EP2270009A1 (en) * 2009-06-30 2011-01-05 Dipharma Francis S.r.l. Process for the preparation of sitagliptin
WO2013065066A1 (en) * 2011-11-02 2013-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing 4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6- dihydro [l,2,41-triazolo[43-a]pyrazin-7(8h)-yl]-l-(2,4,5- trifluorophenyl)butan-2-amine
WO2013114173A1 (en) * 2012-01-30 2013-08-08 Smilax Laboratories Limited A novel process for the preparation of sitagliptin

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010122578A2 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of sitagliptin and its intermediates
CN101928289A (zh) * 2009-06-19 2010-12-29 北京海步国际医药科技发展有限公司 制备二肽基肽酶-iv抑制剂的方法
EP2270009A1 (en) * 2009-06-30 2011-01-05 Dipharma Francis S.r.l. Process for the preparation of sitagliptin
WO2013065066A1 (en) * 2011-11-02 2013-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing 4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6- dihydro [l,2,41-triazolo[43-a]pyrazin-7(8h)-yl]-l-(2,4,5- trifluorophenyl)butan-2-amine
WO2013114173A1 (en) * 2012-01-30 2013-08-08 Smilax Laboratories Limited A novel process for the preparation of sitagliptin

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
丁奎岭，等: "《不对称催化新概念与新方法》", 28 February 2009, article "不对称催化中的动态动力学拆分方法", pages: 379-380 *
叶飞，等: "西他列汀外消旋体的合成及拆分", 《合成化学》, vol. 18, no. 6, 31 December 2010 (2010-12-31), pages 767 - 770 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112300017A (zh) * 2019-08-01 2021-02-02 浙江九洲药业股份有限公司 一种手性β-氨基酸及其衍生物的消旋制备方法
WO2021017645A1 (zh) * 2019-08-01 2021-02-04 浙江九洲药业股份有限公司 一种手性β-氨基酸及其衍生物的消旋制备方法
JP2022543101A (ja) * 2019-08-01 2022-10-07 ジャージャン ジウジョウ ファーマセティカル カンパニー リミテッド 手性β－アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法
US20230142248A1 (en) * 2019-08-01 2023-05-11 Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd Method for racemic preparation of chiral b-amino acids and derivatives thereof
CN112300017B (zh) * 2019-08-01 2023-06-09 浙江九洲药业股份有限公司 一种手性β-氨基酸及其衍生物的消旋制备方法
JP7400075B2 (ja) 2019-08-01 2023-12-18 ジャージャン ジウジョウ ファーマセティカル カンパニー リミテッド 手性β－アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法
CN114957069A (zh) * 2022-06-17 2022-08-30 上海博纳赛恩医药研发有限公司 制备全反式维生素a醋酸酯的方法
CN114957069B (zh) * 2022-06-17 2023-10-20 上海博纳赛恩医药研发有限公司 制备全反式维生素a醋酸酯的方法

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