JP7400075B2 - 手性β－アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法 - Google Patents
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Description
本出願は2020年8月1日に中国特許局に提出することを要求し、出願番号は20191070542.5、発明名称は「手性β-アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法」の中国特許出願の優先権は、その全てが引用により本願に組み込まれている。
本発明は医薬合成分野に関し、手性β-アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法に関し、特にシグリチン及びその中間体の消旋回収利用方法に関する。
シガレチン(Sitagliptin)、化学名は(2 R)-4-オキシ-4-[3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピラジン-7(8 H)-イル]-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-ブチル-2-アミンであり、構造式は以下の通りである。
これはアメリカのメルク(Merck)社が開発したジペプチドペプチダーゼ-IV(DPP-IV)阻害剤の最初の製品である。2006年10月、そのリン酸塩一水和物が最初のジペプチドペプチダーゼ-IV(DPP-IV)阻害剤としてアメリカFDAに承認されてから発売された、臨床的に2型糖尿病の治療に用いられた。この薬の利点は、副作用が少なく、低血糖リスクが低く、体重増加を引き起こさないことである。
シガレチンの合成の鍵はβ-アミノ酸構造における手性アミノ基の構築は、現在、このような構造を構築する一般的な方法として非対称水素化法と手性誘導法があるが、触媒および配位子の調製が困難で、コストが高いという問題がある。また、酵素触媒合成法も手性を構築するβ-アミノ基の重要な方法であるが、この方法は必要な設備が複雑で、安定性が悪いなどの問題があり、工業的な応用をある程度制限している。従って、従来の手性分解法は依然として工業的に手性β-アミノ系構造化合物を調製する主流の方法であるが、分解に残った大部分の対映異性体は有効に回収できず、三廃高、生産コスト高、資源浪費などの問題を招いた。そのため、手性β-アミノ基の消旋問題をどのように解決するかは工業化生産のシタレチンの鍵である。
2010年、Satyanarayanaら(WO 2010,122578)はシタレティンのキーを報道した。β-アミノ中間体Iは分解されて残ったS-異性体IIIと亜硝酸ナトリウムと硫酸との作用でジアゾ化反応を起こしてアルコールIVに転化し、再酸化、アミン化、還元して外消旋体回収物Iを得、この方法はステップが長く、操作が複雑で、環境汚染が深刻で、工業の実行可能性が低い。
2011年に張立鵬ら(CN 102391142)は、分解後に残ったS-異性体IIIと芳香族アルデヒド縮合を用いてイミドIIを合成し、パラジウム触媒水素化還元後の脱ベンジル基を用いて消旋β-アミノ異性体Iを回収したが、この方法は依然としてステップが長く、収率が低く、高価な重金属パラジウムを必要とし、コストが高いため、工業化生産が困難であると報告した。
2014年、夏建勝ら(CN 104130149)は、S-異性体中のアミノ基が塩素化により中間体IXを得、さらにアルカリ条件下で塩化水素を1分子除去してアルケニルアミン中間体VIを得、さらに水素化還元によりβ-アミノ外消旋体Iを得ることを報告した。この方法はステップが長く、大量の塩素化試薬と大量のアルカリを用いる必要があり、操作が複雑で、環境保護圧力が大きいため、工業化の実行可能性は難しい。
雑誌Journal of Organic Chemistry,71(19),7288-7292;2006年には、(S)-4-フェニル-2-ブチルアミンを、メルカプト酢酸メチル、ベンゼンおよびAIBN条件下で2時間還流して4-フェニル-2-ブチルアミンを得るプロセスが開示されている。
この方法は一歩で手性アミノ基の消旋を実現できるが、一定の不足もある:1)当量の硫化物を使用する必要があり、味が大きく、汚染が深刻で、コストが高い;2）0.6倍当量の開始剤AIBNを使用する必要があり、ロットに分けて供給する必要があり、操作が複雑で煩雑である。3)説明β-アミノ酸およびその誘導体の消旋は、この方法では報告されていない。
に考慮手性β-アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法のシグレ中間体合成における重要な地位は、現在の問題を解決するために、新しい技術の研究開発が必要であり、この技術は原料が便利で入手しやすく、操作が簡便で、コストが低く、環境が友好的で、しかも経済的で効率的であるなどの優位性を備えなければならない。これに基づいて、本発明は、β-アミノ酸及びその誘導体の消旋法は、硫化物及び開始剤の使用量を最大1%に低減することができ、かつ開始剤を一度に投与することができ、操作が便利で、環境が友好的で、工業化生産に適応することができる。具体的な反応は以下の通りです。
手性β-アミノ酸およびその誘導体は、開始剤の存在下で、硫化物が硫黄ラジカルを形成し、硫黄ラジカルがアミノ基と結合した炭素原子の水素を奪い取り、アミノ消旋を実現する。
発明内容
本発明はシグリチン中間体である手性β-アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法を提供し、原料が入手しやすく、コストが低く、収率が高く、工業化生産製造に適している。
本発明は、本発明の目的を達成するために、以下の技術的態様を提供する。
まず、本発明は、式I化合物を硫化物及び溶媒条件下で消旋して式II化合物を得る手性β-アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法を提供する。技術案は以下の通りである。
ここで、R1は水素、アルキル基又はアリール基である。R1は、トリフルオロフェニルであることが好ましい。
R2は水素、アルキル基又はアリール基である。R2は水素であることが好ましい。
R3は水素、アルキル基、アリール基又はアシル基である。R3は水素であることが好ましい。
R4は、アルキル基、アリール基、OR’、SR’、NHR’またはNR’Rであり、R’、R’’は、水素、アルキル基またはアリール基である。R4は、好ましくは、エトキシ基、tert-ブチルオキシ基またはイソプロピルオキシ基であることができる。
前記硫化物は、メルカプト酢酸メチル、メルカプトプロピオン酸メチル、メルカプト酪酸メチル、メルカプト酢酸エチル、1-ヘキサチオール、1-ヘプタチオール、1-オクタチオール、1-ノニルチオール、1-デカンチオール、ベンジルチオール、フェニルエチルチオール、フルオロチオール、ドデカルチオール等のアルキルチオールを含むが、これらに限定されない。1,6-ヘキサンジチオール、3-プロピレングリコール、ビスカルボニルエチルチオエーテル、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP)、トリヒドロキシメチルプロパントリ(3-カルボニルプロピオン酸エステル) (TMMP)等のポリチオール;カルボニルプロピルトリメトキシシラン、3-カルボニルプロピルトリエトキシシランなどの他のカルボニル含有化合物;ジアルキルジチオエーテル、フェニルチオフェノール、置換フェニルチオフェノール及び各種芳香族チオフェノール、ジフェニルジチオエーテル及びジアリールジチオエーテル類は、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP)又はトリメチロールプロパントリ(3-カルボニルプロピオン酸エステル) (TMMP)が好ましい。
前記溶媒は、ベンゼン、トルエン、フタル、イソキシレン、パラキシレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキシヘキサシクロ、ベンゾエーテル、アセトニトリル、クロロホルム、四塩化炭素、n-ヘプタン、n-オクタンのうちの1種以上が挙げられるが、トルエン又はキシレンが好ましい。
前記開始剤は、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)、アゾビスイソペンタニトリル(AMBN)、アゾビスイソヘプタニトリル(ABVN)、アゾビスイソブチルアミジン塩酸塩(AIBA)、アゾビスイソブチル酸ジメチル(V601,AIBME)、アゾビスイソブチイミダゾリン塩酸塩(AIBI)、アゾイソブチシアンメチルアミド(V30)等のアゾ系開始剤が挙げられるが、これらに限定されない。過酸化ジベンゾイル(BPO)、過酸化ドイル(LPO)、過酸化ジイソプロピルエステル(IPP)、過酸化ジシクロヘキシルエステル(DCPD)、過酸化ジtert-ブチル(DTB)、間塩素過酸素安息香酸(m-CPBA)、過硫酸カリウム(K2S2O8)等の過酸化物開始剤は、窒素ジイソブチロニトリル(AIBN)、アゾジイソペンニトリル(AMBN)又はアゾジイソヘプタニトリル(ABVN)が好ましい。
前記反応温度は30℃～120℃、好ましくは60～100℃である。
前記反応時間は4～36時間、好ましくは18～24時間である。
前記反応に必要な開始剤、硫化物及び手性β-アミノ基材のモル比は開始剤:硫化物:基材=0.01～0.20:0.01～0.20:1である。
第2の態様において、本発明は、式I’の化合物が硫化物及び溶媒条件下で消旋することにより式II化合物を得る手性β-アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法を提供する。技術案は以下の通りである。
なお、R1,R2,R3,R4の定義は上記と同様である。
前記硫化物の定義は前記と同じである。
前記溶媒の定義は上記と同じである。
前記開始剤の定義は上記と同じである。
前記反応温度は前記と同じである。
前記反応時間は前記と同じである。
前記反応に必要な開始剤、硫化物及び手性β-アミノ基材のモル比は開始剤:硫化物:基材=0.01～0.20:0.01～0.20:1である。
第3の態様において、本発明は、式I”の化合物が硫化物及び溶媒条件下で消旋することにより式II化合物を得る手性β-アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法を提供する。技術案は以下の通りである。
なお、R1,R2,R3,R4の定義は上記と同様である。
前記硫化物の定義は前記と同じである。
前記溶媒の定義は上記と同じである。
前記開始剤の定義は上記と同じである。
前記反応温度は前記と同じである。
前記反応時間は前記と同じである。
前記反応に必要な開始剤、硫化物及び手性β-アミノ基材のモル比は開始剤:硫化物:基材=0.01～0.20:0.01～0.20:1である。
第4の態様において、本発明は、(S)-3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル酸エチルの消旋方法を提供し、(S)-3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル酸エチルから、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN)およびトルエン条件下で消旋され得るものであり、技術案は以下の通りである。
前記反応温度は前記と同じである。
前記反応時間は前記と同じである。
前記反応に必要な開始剤、硫化物及び手性β-アミノ基材のモル比は開始剤:硫化物:基材=0.01～0.20:0.01～0.20:1である。
本発明はシグリチン中間体である手性β-アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法を提供し、原料が入手しやすく、コストが低く、収率が高く、工業化生産製造に適している。従って、本発明によって提供される技術案は、工業的に高い応用価値を有する。
本発明の内容をよりよく理解するために、以下、具体的な実施形態についてさらに説明するが、具体的な実施形態は、本発明の内容に対する制限ではない。
実施例1：
100 mlの三口フラスコに(S)-3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル酸メチル(4.94g，0.020mol，ee>99％)、トルエン(20ml)、トリメチロールプロパントリ(3-メルカプトプロピオン酸エステル) (TMMP，160mg，0.40mmol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,33mg,0.20mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと80℃まで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、20 h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(4.81g，0.0195mol)、すなわち目標生成物化合物1、収率97.4%を得た。ee＝0.78％。MS(ESI)：m/z 248.0817[M+H] +。
実施例2：
100 mlの三口フラスコに(S)-3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル酸エチル(5.22g，0.020mol，ee>99％)、トルエン(20ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，98mg，0.20mmol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,33mg,0.20mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと80℃まで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、20 h後に完全に反応した。反応液に20mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(4.88g，0.0187mol)、すなわち目標生成物化合物2を得、収率93.5%であったee＝0.65％。MS(ESI)：m/z 262.0972[M+H] +。
実施例3：
100 mlの三口フラスコに(R)-3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル酸イソプロピル(5.51g，0.020mol，ee>99％)、トルエン(20ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，98mg，0.20mmol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,33mg,0.20mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと80°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、20 h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(5.07g，0.0184mol)、すなわち目標生成物化合物3、収率92.0%とした。ee＝1.2％。MS(ESI)：m/z 276.1128[M+H] +。
実施例4：
100 ml三口フラスコに(S)-3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル酸第三ブチル(5.79g，0.020mol，ee>99％)、トルエン(30ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，98mg，0.20mmol)、アゾジイソペンタニトリル(AMBN,38mg,0.20mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと80°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、20 h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 Nクエン酸水溶液でpH値を5～6に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40℃で減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(5.18g，0.0179mol)、すなわち目標生成物化合物4を得た。収率89.5%;ee＝1.9％。MS(ESI)：m/z 290.1293[M+H] +。
実施例5：
100 mlの三口フラスコに(S)-3-アミノ-1-(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロン[4,3-a]ピラジン-7(8 H)-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブトン((S)-シグリチン、8.15g、0.020mol、ee>99％)、トルエン(30 ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，98mg，0.20mmol)、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN,33mg,0.20mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと80°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、22 h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、白色固体(7.13g，0.0175mol)、すなわち目標生成物化合物5、収率87.5%を得た。ee＝4％。MS(ESI)：m/z 408.1179[M+H] +。
実施例6：
100 mlの三口フラスコに(R)-1-(2-アミノ-4-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)-5,8-ジヒドロピリジンおよび[3,4-D]ピリジン-7(6 H)-イル)-4-オキシブチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-ケトン((R)-ギグリチン,9.79 g,0.020 mol,ee>99%),テレフタル(30 ml),トリメチロールプロパントリ(3-メルカプトプロピオン酸エステル) (TMMP，160mg，0.40mmol),アゾジイソヘプタニトリル(ABVN,50mg,0.20mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと70°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、22 h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸エチルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(8.27g，0.0169mol)、すなわち目標生成物化合物6を得、収率84.5%を得た。ee＝1.6％。MS(ESI)：m/z 490.1408[M+H] +。
実施例7：
100 mlの三口フラスコに(S)-4(S)-3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブチルアシル)-3-(tert-ブチルメチルエーテルメチル)ピペラジン-2-オン((S)-イグレチン、7.99 g、0.020 mol、ee>99%)、メタキシレン(30 ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，98mg，0.20mmol)、アゾジイソヘプタニトリル(ABVN,50mg,0.20mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと70°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、24h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸エチルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(6.78g，0.0170mol)、すなわち目標生成物化合物7を得、収率85.0%を得た。ee＝2.2％。MS(ESI)：m/z 400.2137[M+H] +。
実施例8：
100 ml三口フラスコに(S)-3-アミノ-N-メチル-4-ブチルアミド(2.32 g、0.020 mol、ee>99%)、ベンゼン(20 ml)、n-オクタンメルカプタン(0.29 g、0.002 mol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN、66mg、0.40mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと60°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、20h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸エチルで2回(2×20ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(2.21g，0.0191mol)、すなわち目標生成物化合物8、収率95.3%を得た。ee＝2.4％。MS(ESI)：m/z117.0944[M+H] +。
実施例9：
100 mlの三口フラスコに(S)-3-アミノ-N,N-ジメチル-4-ブチルアミド(2.60 g,0.020 mol,ee>99%)、ジメチルテトラヒドロフラン(20 ml)、ドデカチオール(0.41g，0.002mol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,66mg,0.40mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと60°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、20h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸エチルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(2.43g，0.0187mol)、すなわち目標生成物化合物9を得、収率93.5%を得た。ee＝2.7％。MS(ESI)：m/z 131.1102[M+H] +。
実施例10：
100 ml三口フラスコに(R)-3-アミノ-3-フェニル-N-メチル-ブチルアミド(3.56 g、0.020 mol、ee>99%)、トルエン(20 ml)、メルカプト酢酸メチル(0.42 g、0.004 mol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN、66 mg、0.40mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと80°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、22h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(3.25g，0.0183mol)、すなわち目標生成物化合物10を得、収率91.2%を得た。ee＝2.8％。MS(ESI)：m/z 179.1114[M+H] +。
実施例11：
100 mlの三口フラスコに(R)-3-アミノ-4-フェニル-N,N-ジメチルブチルアミド(4.12g,0.020mol,ee>99%)、ベンゼン(20ml)、n-オクタンメルカプタン(0.29g,0.002 mol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,66 mg,0.40mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと80°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、22h後に完全に反応した。反応液に20mLの水を加え、2N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(3.61g，0.0175mol)、すなわち目標生成物化合物11を得、収率87.6%を得た。ee＝2.6％。MS(ESI)：m/z 207.1413[M+H] +。
実施例12：
100 ml三口フラスコに(R)-3-アミノ-4-フェニル-1-ピペリジンブチルケトン(4.97 g、0.020 mol、ee>99%)、トルエン(20 ml)、メルカプト酢酸メチル(0.42 g、4.0 mmol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN、66 mg、0.4 mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと80°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、20h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(4.23g，0.0170mol)、すなわち目標生成物化合物12を得、収率85.1%を得た。ee＝2.3％。MS(ESI)：m/z 249.1517[M+H] +。
実施例13：
100 ml三口フラスコに(S)-3-アミノブチル酸エチル(2.62 g、0.020 mol、ee>99%)、トルエン(20 ml)、メルカプトプロピオン酸メチル(0.49 g、4.0 mmol)、アゾジイソヘプタニトリル(ABVN,99mg,0.40mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと60°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、26h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(2.53 g、0.0193 mol)、すなわち目標生成物化合物13、収率96.6%を得た。ee＝0.8％。MS(ESI)：m/z132.0951[M+H] +。
実施例14：
100 ml三口フラスコに(R)-3-アミノブチル酸(2.06 g、0.020 mol、ee>99%)、テトラヒドロフラン(20 ml)、メルカプトプロピルトリメトキシシラン(0.79 g、4.0 mmol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,66mg,0.40mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと60°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、24h後に完全に反応した。反応液に20mLの水を加え、2N希塩酸でpH値を2-3に調整し、分液し、有機相を捨て、水相を2N水酸化ナトリウム溶液でpH値を4.5程度に調整し、固体を析出し、濾過し、白色粘稠固体(1.55g，0.0150mol)、すなわち目標生成物化合物14、収率75.2%を得た。ee＝5.9％。MS(ESI)：m/z104.0631[M+H] +。
実施例15：
100 ml三口フラスコに(R)-3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸(3.31 g、0.020 mol、ee>99%)、テトラヒドロフラン(20 ml)、メルカプトプロピルトリメトキシシラン(0.79 g、4.0 mmol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,66mg,0.40mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと60°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、24h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2N希塩酸でpH値を2-3に調整し、分液し、有機相を捨て、水相を2N水酸化ナトリウム溶液でpH値を4.5程度に調整し、固体を析出し、濾過し、白色結晶(2.60g，0.0157mol)、すなわち目標生成物化合物15を得、収率78.5%を得た。ee＝6.2％。MS(ESI)：m/z 166.0787[M+H] +。
実施例16：
100 mlの三口フラスコに(S)-4-アミノ-2-ペンタノン(2.02 g、0.020 mol、ee>99%)、トルエン(20 ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，98mg，0.20mmol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,33mg,0.20mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと80°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、26h後に完全に反応した。反応液に20mLの水を加え、2N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(1.87g，0.0185mol)、すなわち目標生成物化合物16、収率92.6%を得た。ee＝1.8％。MS(ESI)：m/z 102.0847[M+H] +。
実施例17：
100 mlの三口フラスコに(R)-4-アミノ-4-フェニル-2-ブタノン(3.26g、0.020 mol、ee>99%)、トルエン(20 ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，98mg，0.20mmol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,33mg,0.20mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと100°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、20h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(3.17g，0.0194mol)、すなわち目標生成物化合物17を得、収率97.2%を得た。ee＝1.5％。MS(ESI)：m/z 164.0995[M+H] +。
実施例18：
100 mlの三口フラスコに(S)-3-アミノ-1,3-ジフェニル-1-ケトン(4.51 g、0.020 mol、ee>99%)、トルエン(20 ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，98mg，0.20mmol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,33mg,0.20mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと120°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、18h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(4.41g，0.0196mol)、すなわち目標生成物化合物18、収率97.8%を得た。ee＝1.3％。MS(ESI)：m/z 226.1157[M+H] +。
実施例19：
100 mlの三口フラスコに(S)-3-メチルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル酸メチル(5.22g,0.020 mol,ee>99%)、トルエン(20 ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，0.30g，0.60mmol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,66mg,0.40mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと80°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、20h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(4.87g，0.0187mol)、すなわち目標生成物化合物19、収率93.3%を得た。ee＝4.8％。MS(ESI)：m/z 262.0973[M+H] +。
実施例20：
100 mlの三口フラスコに(R)-3-フェニルアミノブチル酸メチル(3.87 g、0.020 mol、ee>99%)、トルエン(20 ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，0.49g，0.010mol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,66mg,0.40mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと100°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、22h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(3.54g，0.0183mol)、すなわち目標生成物化合物20を得、収率91.5%を得た。ee＝9.7％。MS(ESI)：m/z194.1108[M+H] +。
実施例21：
100 ml三口フラスコに(S)-3-アセチルアミノブチル酸メチル(3.18 g、0.020 mol、ee>99%)、トルエン(20 ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，0.98g，0.002mol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN, 0.17g , 0.002 mol )を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと120°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、24h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液、廃水相、有機相を減圧濃縮して乾燥させ、急速にカラムクロマトグラフィー分離し、無色油状物(2.46g，0.0155mol)、すなわち目標生成物化合物21を得、収率77.3%を得た。ee＝16.5％。MS(ESI)：m/z 160.0897[M+H] +。
Claims (4)
- 式I化合物が開始剤、硫化物及び溶媒条件下でラセミ化して式II化合物を得ることを特徴とするキラルβ-アミノ酸及びその誘導体のラセミ化調製方法であって、反応方程式は、
であり、ここで、R1は水素、アルキル基又はアリール基であり、R2は水素、アルキル基又はアリール基であり、R3は水素、アルキル基、アリール基又はアシル基であり、R4は、アルキル基、アリール基、OR’、SR’、NHR’またはNR’Rであり、R’、R’’は、水素、アルキル基またはアリールであり、R4はまた、
、
、または、
であり、反応温度は30℃～120℃であり、反応時間は4～36時間であり、反応に必要な開始剤、硫化物、キラルβ-アミノ基質のモル比は、開始剤：硫化物：基質＝0.01～0.02：0.01～0.03：1であり、開始剤は一度に投入され、硫化物は、トリメチロールプロパン トリ(３－メルカプト－プロピオン酸エステル）、またはペンタエリスリトール四－３－メルカプトプロピオン酸エステルから選択される。 - (S)-3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル酸エチルからペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル、アゾジイソブチロニトリル及びトルエン条件下でラセミ化して得られ、反応方程式は、
であることを特徴とする請求項１に記載のラセミ化調製方法。 - 前記溶媒は、ベンゼン、トルエン、フタル、イソキシレン、パラキシレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサシクロヘキサン、ベンゾエーテル、アセトニトリル、クロロホルム、四塩化炭素、n-ヘプタン、n-オクタンからなる群から選択されることを特徴とする請求項1又は2に記載の調製方法。
- 前記開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスイソペンタニトリル、アゾビスイソヘプタニトリル、アゾビスイソブチルアミジン塩酸塩、アゾビスイソブチル酸ジメチル、アゾビスイソブチイミダゾリン塩酸塩、アゾイソブチシアンメチルアミド、過酸化ジベンゾイル、過酸化ドイル、過酸化ジイソプロピルエステル、過酸化ジシクロヘキシルエステル、過酸化ジtert-ブチル、過塩素安息香酸、過硫酸カリウムからなる群から選択されることを特徴とする請求項1又は2に記載の調製方法。
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