JP7400075B2 - 手性β－アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法 - Google Patents
手性β－アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7400075B2 JP7400075B2 JP2022506672A JP2022506672A JP7400075B2 JP 7400075 B2 JP7400075 B2 JP 7400075B2 JP 2022506672 A JP2022506672 A JP 2022506672A JP 2022506672 A JP2022506672 A JP 2022506672A JP 7400075 B2 JP7400075 B2 JP 7400075B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- amino
- initiator
- sulfide
- mol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 title claims description 13
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 21
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- -1 ethyl (S)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyrate Chemical compound 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane Chemical compound CCC(CO)(CO)CO ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- FYLJKQFMQFOLSZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexylperoxycyclohexane Chemical compound C1CCCCC1OOC1CCCCC1 FYLJKQFMQFOLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- NFPBWZOKGZKYRE-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylperoxypropane Chemical compound CC(C)OOC(C)C NFPBWZOKGZKYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- ZQMHJBXHRFJKOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(1-methoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)diazenyl]-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)OC ZQMHJBXHRFJKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 4
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanobutan-2-yldiazenyl)-2-methylbutanenitrile Chemical compound CCC(C)(C#N)N=NC(C)(CC)C#N AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100040409 Ameloblastin Human genes 0.000 description 3
- 101000891247 Homo sapiens Ameloblastin Proteins 0.000 description 3
- 229940093740 amino acid and derivative Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- UECUPGFJVNJNQA-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzenethiol Chemical class SC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 UECUPGFJVNJNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUEWCQRISZBELL-UHFFFAOYSA-N 3-trimethoxysilylpropane-1-thiol Chemical compound CO[Si](OC)(OC)CCCS UUEWCQRISZBELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCS LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WECUIGDEWBNQJJ-VIFPVBQESA-N (2s)-4-phenylbutan-2-amine Chemical compound C[C@H](N)CCC1=CC=CC=C1 WECUIGDEWBNQJJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HKKIGKBTDYDWTK-LLVKDONJSA-N (3R)-3-amino-N-methyl-3-phenylbutanamide Chemical compound N[C@@](CC(=O)NC)(C)C1=CC=CC=C1 HKKIGKBTDYDWTK-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- FXCUOLRUEHYGAY-LLVKDONJSA-N (3r)-3-amino-n,n-dimethyl-4-phenylbutanamide Chemical compound CN(C)C(=O)C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 FXCUOLRUEHYGAY-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- OQEBBZSWEGYTPG-GSVOUGTGSA-N (3r)-3-aminobutanoic acid Chemical compound C[C@@H](N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- PKFKYVFWCVEVCQ-BYPYZUCNSA-N (4S)-4-aminopentan-2-one Chemical compound C[C@H](N)CC(C)=O PKFKYVFWCVEVCQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- TWBVOYBGSJOROL-SNVBAGLBSA-N (4r)-4-amino-4-phenylbutan-2-one Chemical compound CC(=O)C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 TWBVOYBGSJOROL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- UJOYFRCOTPUKAK-MRVPVSSYSA-N (R)-3-ammonio-3-phenylpropanoate Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 UJOYFRCOTPUKAK-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- SRZXCOWFGPICGA-UHFFFAOYSA-N 1,6-Hexanedithiol Chemical compound SCCCCCCS SRZXCOWFGPICGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethiol Chemical compound SCCC1=CC=CC=C1 ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGSJXOOLEQCZQH-UHFFFAOYSA-N C(=O)=CCC[Si](OCC)(OCC)OCC Chemical compound C(=O)=CCC[Si](OCC)(OCC)OCC WGSJXOOLEQCZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXQDFOGZIYLEGP-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)#N.C(C(C)C)#N.[N] Chemical group C(C(C)C)#N.C(C(C)C)#N.[N] WXQDFOGZIYLEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWRAYIIAQIXGG-YFKPBYRVSA-N CC[C@H](N)CNC Chemical compound CC[C@H](N)CNC RJWRAYIIAQIXGG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTTSNKDQDACYLV-UHFFFAOYSA-N Trihydroxybutane Chemical compound CCCC(O)(O)O GTTSNKDQDACYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- VTXVGVNLYGSIAR-UHFFFAOYSA-N decane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCCS VTXVGVNLYGSIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- HHIOOBJZIASBFF-YFKPBYRVSA-N ethyl (3s)-3-aminobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](C)N HHIOOBJZIASBFF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OOLDHUGJUCXTHT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCc1cc(F)c(F)cc1F OOLDHUGJUCXTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanyl acetate Chemical compound CCSOC(C)=O UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N isopentenyl diphosphate Chemical compound CC(=C)CCO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NEZRSBPYJBGKNQ-QMMMGPOBSA-N methyl (3S)-3-(methylamino)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoate Chemical compound CN[C@H](CC(=O)OC)CC1=CC(F)=C(C=C1F)F NEZRSBPYJBGKNQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IEYGIYJFTCKIOC-SECBINFHSA-N methyl (3r)-3-anilinobutanoate Chemical compound COC(=O)C[C@@H](C)NC1=CC=CC=C1 IEYGIYJFTCKIOC-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ZHKPSUPZUILMOG-YFKPBYRVSA-N methyl (3s)-3-acetamidobutanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](C)NC(C)=O ZHKPSUPZUILMOG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AWFWTEYDIPQVSG-ZETCQYMHSA-N methyl (3s)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoate Chemical compound COC(=O)C[C@@H](N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F AWFWTEYDIPQVSG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NHGZEJHJHUHZDI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylbutanoate Chemical compound CCC(S)C(=O)OC NHGZEJHJHUHZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMTXWQPHWUMLX-UHFFFAOYSA-N n-butan-2-ylaniline Chemical compound CCC(C)NC1=CC=CC=C1 LAMTXWQPHWUMLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N nonan-5-one Chemical compound CCCCC(=O)CCCC WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVEZMVFBMOOHAT-UHFFFAOYSA-N nonane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCS ZVEZMVFBMOOHAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006295 polythiol Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N triazol-4-one Chemical compound O=C1C=NN=N1 FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/36—Racemisation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本出願は2020年8月1日に中国特許局に提出することを要求し、出願番号は20191070542.5、発明名称は「手性β-アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法」の中国特許出願の優先権は、その全てが引用により本願に組み込まれている。
本発明は医薬合成分野に関し、手性β-アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法に関し、特にシグリチン及びその中間体の消旋回収利用方法に関する。
シガレチン(Sitagliptin)、化学名は(2 R)-4-オキシ-4-[3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピラジン-7(8 H)-イル]-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-ブチル-2-アミンであり、構造式は以下の通りである。
これはアメリカのメルク(Merck)社が開発したジペプチドペプチダーゼ-IV(DPP-IV)阻害剤の最初の製品である。2006年10月、そのリン酸塩一水和物が最初のジペプチドペプチダーゼ-IV(DPP-IV)阻害剤としてアメリカFDAに承認されてから発売された、臨床的に2型糖尿病の治療に用いられた。この薬の利点は、副作用が少なく、低血糖リスクが低く、体重増加を引き起こさないことである。
シガレチンの合成の鍵はβ-アミノ酸構造における手性アミノ基の構築は、現在、このような構造を構築する一般的な方法として非対称水素化法と手性誘導法があるが、触媒および配位子の調製が困難で、コストが高いという問題がある。また、酵素触媒合成法も手性を構築するβ-アミノ基の重要な方法であるが、この方法は必要な設備が複雑で、安定性が悪いなどの問題があり、工業的な応用をある程度制限している。従って、従来の手性分解法は依然として工業的に手性β-アミノ系構造化合物を調製する主流の方法であるが、分解に残った大部分の対映異性体は有効に回収できず、三廃高、生産コスト高、資源浪費などの問題を招いた。そのため、手性β-アミノ基の消旋問題をどのように解決するかは工業化生産のシタレチンの鍵である。
2010年、Satyanarayanaら(WO 2010,122578)はシタレティンのキーを報道した。β-アミノ中間体Iは分解されて残ったS-異性体IIIと亜硝酸ナトリウムと硫酸との作用でジアゾ化反応を起こしてアルコールIVに転化し、再酸化、アミン化、還元して外消旋体回収物Iを得、この方法はステップが長く、操作が複雑で、環境汚染が深刻で、工業の実行可能性が低い。
2011年に張立鵬ら(CN 102391142)は、分解後に残ったS-異性体IIIと芳香族アルデヒド縮合を用いてイミドIIを合成し、パラジウム触媒水素化還元後の脱ベンジル基を用いて消旋β-アミノ異性体Iを回収したが、この方法は依然としてステップが長く、収率が低く、高価な重金属パラジウムを必要とし、コストが高いため、工業化生産が困難であると報告した。
2014年、夏建勝ら(CN 104130149)は、S-異性体中のアミノ基が塩素化により中間体IXを得、さらにアルカリ条件下で塩化水素を1分子除去してアルケニルアミン中間体VIを得、さらに水素化還元によりβ-アミノ外消旋体Iを得ることを報告した。この方法はステップが長く、大量の塩素化試薬と大量のアルカリを用いる必要があり、操作が複雑で、環境保護圧力が大きいため、工業化の実行可能性は難しい。
雑誌Journal of Organic Chemistry,71(19),7288-7292;2006年には、(S)-4-フェニル-2-ブチルアミンを、メルカプト酢酸メチル、ベンゼンおよびAIBN条件下で2時間還流して4-フェニル-2-ブチルアミンを得るプロセスが開示されている。
この方法は一歩で手性アミノ基の消旋を実現できるが、一定の不足もある:1)当量の硫化物を使用する必要があり、味が大きく、汚染が深刻で、コストが高い;2）0.6倍当量の開始剤AIBNを使用する必要があり、ロットに分けて供給する必要があり、操作が複雑で煩雑である。3)説明β-アミノ酸およびその誘導体の消旋は、この方法では報告されていない。
に考慮手性β-アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法のシグレ中間体合成における重要な地位は、現在の問題を解決するために、新しい技術の研究開発が必要であり、この技術は原料が便利で入手しやすく、操作が簡便で、コストが低く、環境が友好的で、しかも経済的で効率的であるなどの優位性を備えなければならない。これに基づいて、本発明は、β-アミノ酸及びその誘導体の消旋法は、硫化物及び開始剤の使用量を最大1%に低減することができ、かつ開始剤を一度に投与することができ、操作が便利で、環境が友好的で、工業化生産に適応することができる。具体的な反応は以下の通りです。
手性β-アミノ酸およびその誘導体は、開始剤の存在下で、硫化物が硫黄ラジカルを形成し、硫黄ラジカルがアミノ基と結合した炭素原子の水素を奪い取り、アミノ消旋を実現する。
発明内容
本発明はシグリチン中間体である手性β-アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法を提供し、原料が入手しやすく、コストが低く、収率が高く、工業化生産製造に適している。
本発明は、本発明の目的を達成するために、以下の技術的態様を提供する。
まず、本発明は、式I化合物を硫化物及び溶媒条件下で消旋して式II化合物を得る手性β-アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法を提供する。技術案は以下の通りである。
ここで、R1は水素、アルキル基又はアリール基である。R1は、トリフルオロフェニルであることが好ましい。
R2は水素、アルキル基又はアリール基である。R2は水素であることが好ましい。
R3は水素、アルキル基、アリール基又はアシル基である。R3は水素であることが好ましい。
R4は、アルキル基、アリール基、OR’、SR’、NHR’またはNR’Rであり、R’、R’’は、水素、アルキル基またはアリール基である。R4は、好ましくは、エトキシ基、tert-ブチルオキシ基またはイソプロピルオキシ基であることができる。
前記硫化物は、メルカプト酢酸メチル、メルカプトプロピオン酸メチル、メルカプト酪酸メチル、メルカプト酢酸エチル、1-ヘキサチオール、1-ヘプタチオール、1-オクタチオール、1-ノニルチオール、1-デカンチオール、ベンジルチオール、フェニルエチルチオール、フルオロチオール、ドデカルチオール等のアルキルチオールを含むが、これらに限定されない。1,6-ヘキサンジチオール、3-プロピレングリコール、ビスカルボニルエチルチオエーテル、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP)、トリヒドロキシメチルプロパントリ(3-カルボニルプロピオン酸エステル) (TMMP)等のポリチオール;カルボニルプロピルトリメトキシシラン、3-カルボニルプロピルトリエトキシシランなどの他のカルボニル含有化合物;ジアルキルジチオエーテル、フェニルチオフェノール、置換フェニルチオフェノール及び各種芳香族チオフェノール、ジフェニルジチオエーテル及びジアリールジチオエーテル類は、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP)又はトリメチロールプロパントリ(3-カルボニルプロピオン酸エステル) (TMMP)が好ましい。
前記溶媒は、ベンゼン、トルエン、フタル、イソキシレン、パラキシレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキシヘキサシクロ、ベンゾエーテル、アセトニトリル、クロロホルム、四塩化炭素、n-ヘプタン、n-オクタンのうちの1種以上が挙げられるが、トルエン又はキシレンが好ましい。
前記開始剤は、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)、アゾビスイソペンタニトリル(AMBN)、アゾビスイソヘプタニトリル(ABVN)、アゾビスイソブチルアミジン塩酸塩(AIBA)、アゾビスイソブチル酸ジメチル(V601,AIBME)、アゾビスイソブチイミダゾリン塩酸塩(AIBI)、アゾイソブチシアンメチルアミド(V30)等のアゾ系開始剤が挙げられるが、これらに限定されない。過酸化ジベンゾイル(BPO)、過酸化ドイル(LPO)、過酸化ジイソプロピルエステル(IPP)、過酸化ジシクロヘキシルエステル(DCPD)、過酸化ジtert-ブチル(DTB)、間塩素過酸素安息香酸(m-CPBA)、過硫酸カリウム(K2S2O8)等の過酸化物開始剤は、窒素ジイソブチロニトリル(AIBN)、アゾジイソペンニトリル(AMBN)又はアゾジイソヘプタニトリル(ABVN)が好ましい。
前記反応温度は30℃～120℃、好ましくは60～100℃である。
前記反応時間は4～36時間、好ましくは18～24時間である。
前記反応に必要な開始剤、硫化物及び手性β-アミノ基材のモル比は開始剤:硫化物:基材=0.01～0.20:0.01～0.20:1である。
第2の態様において、本発明は、式I’の化合物が硫化物及び溶媒条件下で消旋することにより式II化合物を得る手性β-アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法を提供する。技術案は以下の通りである。
なお、R1,R2,R3,R4の定義は上記と同様である。
前記硫化物の定義は前記と同じである。
前記溶媒の定義は上記と同じである。
前記開始剤の定義は上記と同じである。
前記反応温度は前記と同じである。
前記反応時間は前記と同じである。
前記反応に必要な開始剤、硫化物及び手性β-アミノ基材のモル比は開始剤:硫化物:基材=0.01～0.20:0.01～0.20:1である。
第3の態様において、本発明は、式I”の化合物が硫化物及び溶媒条件下で消旋することにより式II化合物を得る手性β-アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法を提供する。技術案は以下の通りである。
なお、R1,R2,R3,R4の定義は上記と同様である。
前記硫化物の定義は前記と同じである。
前記溶媒の定義は上記と同じである。
前記開始剤の定義は上記と同じである。
前記反応温度は前記と同じである。
前記反応時間は前記と同じである。
前記反応に必要な開始剤、硫化物及び手性β-アミノ基材のモル比は開始剤:硫化物:基材=0.01～0.20:0.01～0.20:1である。
第4の態様において、本発明は、(S)-3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル酸エチルの消旋方法を提供し、(S)-3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル酸エチルから、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN)およびトルエン条件下で消旋され得るものであり、技術案は以下の通りである。
前記反応温度は前記と同じである。
前記反応時間は前記と同じである。
前記反応に必要な開始剤、硫化物及び手性β-アミノ基材のモル比は開始剤:硫化物:基材=0.01～0.20:0.01～0.20:1である。
本発明はシグリチン中間体である手性β-アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法を提供し、原料が入手しやすく、コストが低く、収率が高く、工業化生産製造に適している。従って、本発明によって提供される技術案は、工業的に高い応用価値を有する。
本発明の内容をよりよく理解するために、以下、具体的な実施形態についてさらに説明するが、具体的な実施形態は、本発明の内容に対する制限ではない。
実施例1：
100 mlの三口フラスコに(S)-3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル酸メチル(4.94g，0.020mol，ee>99％)、トルエン(20ml)、トリメチロールプロパントリ(3-メルカプトプロピオン酸エステル) (TMMP，160mg，0.40mmol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,33mg,0.20mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと80℃まで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、20 h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(4.81g，0.0195mol)、すなわち目標生成物化合物1、収率97.4%を得た。ee＝0.78％。MS(ESI)：m/z 248.0817[M+H] +。
実施例2：
100 mlの三口フラスコに(S)-3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル酸エチル(5.22g，0.020mol，ee>99％)、トルエン(20ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，98mg，0.20mmol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,33mg,0.20mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと80℃まで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、20 h後に完全に反応した。反応液に20mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(4.88g，0.0187mol)、すなわち目標生成物化合物2を得、収率93.5%であったee＝0.65％。MS(ESI)：m/z 262.0972[M+H] +。
実施例3：
100 mlの三口フラスコに(R)-3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル酸イソプロピル(5.51g，0.020mol，ee>99％)、トルエン(20ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，98mg，0.20mmol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,33mg,0.20mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと80°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、20 h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(5.07g，0.0184mol)、すなわち目標生成物化合物3、収率92.0%とした。ee＝1.2％。MS(ESI)：m/z 276.1128[M+H] +。
実施例4：
100 ml三口フラスコに(S)-3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル酸第三ブチル(5.79g，0.020mol，ee>99％)、トルエン(30ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，98mg，0.20mmol)、アゾジイソペンタニトリル(AMBN,38mg,0.20mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと80°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、20 h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 Nクエン酸水溶液でpH値を5～6に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40℃で減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(5.18g，0.0179mol)、すなわち目標生成物化合物4を得た。収率89.5%;ee＝1.9％。MS(ESI)：m/z 290.1293[M+H] +。
実施例5：
100 mlの三口フラスコに(S)-3-アミノ-1-(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロン[4,3-a]ピラジン-7(8 H)-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブトン((S)-シグリチン、8.15g、0.020mol、ee>99％)、トルエン(30 ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，98mg，0.20mmol)、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN,33mg,0.20mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと80°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、22 h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、白色固体(7.13g，0.0175mol)、すなわち目標生成物化合物5、収率87.5%を得た。ee＝4％。MS(ESI)：m/z 408.1179[M+H] +。
実施例6：
100 mlの三口フラスコに(R)-1-(2-アミノ-4-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)-5,8-ジヒドロピリジンおよび[3,4-D]ピリジン-7(6 H)-イル)-4-オキシブチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-ケトン((R)-ギグリチン,9.79 g,0.020 mol,ee>99%),テレフタル(30 ml),トリメチロールプロパントリ(3-メルカプトプロピオン酸エステル) (TMMP，160mg，0.40mmol),アゾジイソヘプタニトリル(ABVN,50mg,0.20mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと70°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、22 h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸エチルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(8.27g，0.0169mol)、すなわち目標生成物化合物6を得、収率84.5%を得た。ee＝1.6％。MS(ESI)：m/z 490.1408[M+H] +。
実施例7：
100 mlの三口フラスコに(S)-4(S)-3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブチルアシル)-3-(tert-ブチルメチルエーテルメチル)ピペラジン-2-オン((S)-イグレチン、7.99 g、0.020 mol、ee>99%)、メタキシレン(30 ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，98mg，0.20mmol)、アゾジイソヘプタニトリル(ABVN,50mg,0.20mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと70°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、24h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸エチルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(6.78g，0.0170mol)、すなわち目標生成物化合物7を得、収率85.0%を得た。ee＝2.2％。MS(ESI)：m/z 400.2137[M+H] +。
実施例8：
100 ml三口フラスコに(S)-3-アミノ-N-メチル-4-ブチルアミド(2.32 g、0.020 mol、ee>99%)、ベンゼン(20 ml)、n-オクタンメルカプタン(0.29 g、0.002 mol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN、66mg、0.40mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと60°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、20h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸エチルで2回(2×20ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(2.21g，0.0191mol)、すなわち目標生成物化合物8、収率95.3%を得た。ee＝2.4％。MS(ESI)：m/z117.0944[M+H] +。
実施例9：
100 mlの三口フラスコに(S)-3-アミノ-N,N-ジメチル-4-ブチルアミド(2.60 g,0.020 mol,ee>99%)、ジメチルテトラヒドロフラン(20 ml)、ドデカチオール(0.41g，0.002mol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,66mg,0.40mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと60°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、20h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸エチルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(2.43g，0.0187mol)、すなわち目標生成物化合物9を得、収率93.5%を得た。ee＝2.7％。MS(ESI)：m/z 131.1102[M+H] +。
実施例10：
100 ml三口フラスコに(R)-3-アミノ-3-フェニル-N-メチル-ブチルアミド(3.56 g、0.020 mol、ee>99%)、トルエン(20 ml)、メルカプト酢酸メチル(0.42 g、0.004 mol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN、66 mg、0.40mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと80°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、22h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(3.25g，0.0183mol)、すなわち目標生成物化合物10を得、収率91.2%を得た。ee＝2.8％。MS(ESI)：m/z 179.1114[M+H] +。
実施例11：
100 mlの三口フラスコに(R)-3-アミノ-4-フェニル-N,N-ジメチルブチルアミド(4.12g,0.020mol,ee>99%)、ベンゼン(20ml)、n-オクタンメルカプタン(0.29g,0.002 mol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,66 mg,0.40mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと80°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、22h後に完全に反応した。反応液に20mLの水を加え、2N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(3.61g，0.0175mol)、すなわち目標生成物化合物11を得、収率87.6%を得た。ee＝2.6％。MS(ESI)：m/z 207.1413[M+H] +。
実施例12：
100 ml三口フラスコに(R)-3-アミノ-4-フェニル-1-ピペリジンブチルケトン(4.97 g、0.020 mol、ee>99%)、トルエン(20 ml)、メルカプト酢酸メチル(0.42 g、4.0 mmol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN、66 mg、0.4 mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと80°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、20h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(4.23g，0.0170mol)、すなわち目標生成物化合物12を得、収率85.1%を得た。ee＝2.3％。MS(ESI)：m/z 249.1517[M+H] +。
実施例13：
100 ml三口フラスコに(S)-3-アミノブチル酸エチル(2.62 g、0.020 mol、ee>99%)、トルエン(20 ml)、メルカプトプロピオン酸メチル(0.49 g、4.0 mmol)、アゾジイソヘプタニトリル(ABVN,99mg,0.40mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと60°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、26h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(2.53 g、0.0193 mol)、すなわち目標生成物化合物13、収率96.6%を得た。ee＝0.8％。MS(ESI)：m/z132.0951[M+H] +。
実施例14：
100 ml三口フラスコに(R)-3-アミノブチル酸(2.06 g、0.020 mol、ee>99%)、テトラヒドロフラン(20 ml)、メルカプトプロピルトリメトキシシラン(0.79 g、4.0 mmol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,66mg,0.40mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと60°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、24h後に完全に反応した。反応液に20mLの水を加え、2N希塩酸でpH値を2-3に調整し、分液し、有機相を捨て、水相を2N水酸化ナトリウム溶液でpH値を4.5程度に調整し、固体を析出し、濾過し、白色粘稠固体(1.55g，0.0150mol)、すなわち目標生成物化合物14、収率75.2%を得た。ee＝5.9％。MS(ESI)：m/z104.0631[M+H] +。
実施例15：
100 ml三口フラスコに(R)-3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸(3.31 g、0.020 mol、ee>99%)、テトラヒドロフラン(20 ml)、メルカプトプロピルトリメトキシシラン(0.79 g、4.0 mmol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,66mg,0.40mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと60°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、24h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2N希塩酸でpH値を2-3に調整し、分液し、有機相を捨て、水相を2N水酸化ナトリウム溶液でpH値を4.5程度に調整し、固体を析出し、濾過し、白色結晶(2.60g，0.0157mol)、すなわち目標生成物化合物15を得、収率78.5%を得た。ee＝6.2％。MS(ESI)：m/z 166.0787[M+H] +。
実施例16：
100 mlの三口フラスコに(S)-4-アミノ-2-ペンタノン(2.02 g、0.020 mol、ee>99%)、トルエン(20 ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，98mg，0.20mmol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,33mg,0.20mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと80°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、26h後に完全に反応した。反応液に20mLの水を加え、2N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(1.87g，0.0185mol)、すなわち目標生成物化合物16、収率92.6%を得た。ee＝1.8％。MS(ESI)：m/z 102.0847[M+H] +。
実施例17：
100 mlの三口フラスコに(R)-4-アミノ-4-フェニル-2-ブタノン(3.26g、0.020 mol、ee>99%)、トルエン(20 ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，98mg，0.20mmol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,33mg,0.20mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと100°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、20h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(3.17g，0.0194mol)、すなわち目標生成物化合物17を得、収率97.2%を得た。ee＝1.5％。MS(ESI)：m/z 164.0995[M+H] +。
実施例18：
100 mlの三口フラスコに(S)-3-アミノ-1,3-ジフェニル-1-ケトン(4.51 g、0.020 mol、ee>99%)、トルエン(20 ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，98mg，0.20mmol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,33mg,0.20mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと120°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、18h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(4.41g，0.0196mol)、すなわち目標生成物化合物18、収率97.8%を得た。ee＝1.3％。MS(ESI)：m/z 226.1157[M+H] +。
実施例19：
100 mlの三口フラスコに(S)-3-メチルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル酸メチル(5.22g,0.020 mol,ee>99%)、トルエン(20 ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，0.30g，0.60mmol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,66mg,0.40mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと80°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、20h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(4.87g，0.0187mol)、すなわち目標生成物化合物19、収率93.3%を得た。ee＝4.8％。MS(ESI)：m/z 262.0973[M+H] +。
実施例20：
100 mlの三口フラスコに(R)-3-フェニルアミノブチル酸メチル(3.87 g、0.020 mol、ee>99%)、トルエン(20 ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，0.49g，0.010mol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN,66mg,0.40mmol)を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと100°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、22h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液し、有機相を廃棄し、水相を2 N水酸化ナトリウム溶液でpH値を9～10に調整し、酢酸イソプロピルエステルで2回(2×20 ml)抽出した、有機相を合併し、飽和食塩水で1回(20ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥し、濾過し、濾液を35～40°Cで減圧濃縮して乾燥させ、無色油状物(3.54g，0.0183mol)、すなわち目標生成物化合物20を得、収率91.5%を得た。ee＝9.7％。MS(ESI)：m/z194.1108[M+H] +。
実施例21：
100 ml三口フラスコに(S)-3-アセチルアミノブチル酸メチル(3.18 g、0.020 mol、ee>99%)、トルエン(20 ml)、ペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル(PETMP，0.98g，0.002mol)、アゾジイソブチロニトリル(AIBN, 0.17g , 0.002 mol )を投入し、磁力攪拌を開始し、窒素保護下、ゆっくりと120°Cまで昇温し、HPLCは反応の進度を追跡し、24h後に完全に反応した。反応液に20 mLの水を加え、2 N希塩酸でpH値を4～5に調整し、分液、廃水相、有機相を減圧濃縮して乾燥させ、急速にカラムクロマトグラフィー分離し、無色油状物(2.46g，0.0155mol)、すなわち目標生成物化合物21を得、収率77.3%を得た。ee＝16.5％。MS(ESI)：m/z 160.0897[M+H] +。
Claims (4)
- 式I化合物が開始剤、硫化物及び溶媒条件下でラセミ化して式II化合物を得ることを特徴とするキラルβ-アミノ酸及びその誘導体のラセミ化調製方法であって、反応方程式は、
であり、ここで、R1は水素、アルキル基又はアリール基であり、R2は水素、アルキル基又はアリール基であり、R3は水素、アルキル基、アリール基又はアシル基であり、R4は、アルキル基、アリール基、OR’、SR’、NHR’またはNR’Rであり、R’、R’’は、水素、アルキル基またはアリールであり、R4はまた、
、
、または、
であり、反応温度は30℃～120℃であり、反応時間は4～36時間であり、反応に必要な開始剤、硫化物、キラルβ-アミノ基質のモル比は、開始剤：硫化物：基質＝0.01～0.02：0.01～0.03：1であり、開始剤は一度に投入され、硫化物は、トリメチロールプロパン トリ(３－メルカプト－プロピオン酸エステル）、またはペンタエリスリトール四－３－メルカプトプロピオン酸エステルから選択される。 - (S)-3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル酸エチルからペンタエリスリトール四-3-メルカプトプロピオン酸エステル、アゾジイソブチロニトリル及びトルエン条件下でラセミ化して得られ、反応方程式は、
であることを特徴とする請求項１に記載のラセミ化調製方法。 - 前記溶媒は、ベンゼン、トルエン、フタル、イソキシレン、パラキシレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサシクロヘキサン、ベンゾエーテル、アセトニトリル、クロロホルム、四塩化炭素、n-ヘプタン、n-オクタンからなる群から選択されることを特徴とする請求項1又は2に記載の調製方法。
- 前記開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスイソペンタニトリル、アゾビスイソヘプタニトリル、アゾビスイソブチルアミジン塩酸塩、アゾビスイソブチル酸ジメチル、アゾビスイソブチイミダゾリン塩酸塩、アゾイソブチシアンメチルアミド、過酸化ジベンゾイル、過酸化ドイル、過酸化ジイソプロピルエステル、過酸化ジシクロヘキシルエステル、過酸化ジtert-ブチル、過塩素安息香酸、過硫酸カリウムからなる群から選択されることを特徴とする請求項1又は2に記載の調製方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910705432.5 | 2019-08-01 | ||
| CN201910705432.5A CN112300017B (zh) | 2019-08-01 | 2019-08-01 | 一种手性β-氨基酸及其衍生物的消旋制备方法 |
| PCT/CN2020/094818 WO2021017645A1 (zh) | 2019-08-01 | 2020-06-08 | 一种手性β-氨基酸及其衍生物的消旋制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022543101A JP2022543101A (ja) | 2022-10-07 |
| JP7400075B2 true JP7400075B2 (ja) | 2023-12-18 |
Family
ID=74230073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022506672A Active JP7400075B2 (ja) | 2019-08-01 | 2020-06-08 | 手性β－アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230142248A1 (ja) |
| EP (1) | EP4008712A4 (ja) |
| JP (1) | JP7400075B2 (ja) |
| CN (1) | CN112300017B (ja) |
| WO (1) | WO2021017645A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113004161B (zh) * | 2021-03-23 | 2023-03-28 | 康化（上海）新药研发有限公司 | 一种(2r,3r)-3-甲基-3-苯基丙氨酸的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102391142A (zh) | 2011-09-30 | 2012-03-28 | 山东铂源化学有限公司 | 一种3-(s)-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法 |
| JP2012526791A (ja) | 2009-05-11 | 2012-11-01 | ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド | シタグリプチンの合成 |
| CN104130264A (zh) | 2014-08-14 | 2014-11-05 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种异构体的转化方法 |
| CN104130149A (zh) | 2014-07-18 | 2014-11-05 | 浙江昌明药业有限公司 | 一种3-(s)-氨基丁酸衍生物的回收利用方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9408197A (pt) * | 1993-12-12 | 1997-08-26 | Agrogene Ltd | Método para proteger plantas contra doenças fúngicas |
| DE10062729A1 (de) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Basf Ag | Verfahren zur Racemisierung von optisch aktiven Aminen |
| WO2010122578A2 (en) | 2009-04-20 | 2010-10-28 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of sitagliptin and its intermediates |
| CN101560132B (zh) * | 2009-05-14 | 2011-12-14 | 浙江普洛医药科技有限公司 | 手性氨基酸或其衍生物的消旋方法 |
| CN102093284B (zh) * | 2010-12-29 | 2013-05-08 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法 |
| EP2508506A1 (en) * | 2011-04-08 | 2012-10-10 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Preparation of sitagliptin intermediates |
| CN102319142B (zh) | 2011-05-26 | 2013-07-10 | 谭波 | 退热凝胶 |
| CN104140430B (zh) * | 2014-08-08 | 2016-07-13 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种异构体的消旋方法 |
-
2019
- 2019-08-01 CN CN201910705432.5A patent/CN112300017B/zh active Active
-
2020
- 2020-06-08 US US17/622,834 patent/US20230142248A1/en active Pending
- 2020-06-08 JP JP2022506672A patent/JP7400075B2/ja active Active
- 2020-06-08 EP EP20848133.3A patent/EP4008712A4/en active Pending
- 2020-06-08 WO PCT/CN2020/094818 patent/WO2021017645A1/zh unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012526791A (ja) | 2009-05-11 | 2012-11-01 | ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド | シタグリプチンの合成 |
| CN102391142A (zh) | 2011-09-30 | 2012-03-28 | 山东铂源化学有限公司 | 一种3-(s)-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法 |
| CN104130149A (zh) | 2014-07-18 | 2014-11-05 | 浙江昌明药业有限公司 | 一种3-(s)-氨基丁酸衍生物的回收利用方法 |
| CN104130264A (zh) | 2014-08-14 | 2014-11-05 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种异构体的转化方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4008712A1 (en) | 2022-06-08 |
| US20230142248A1 (en) | 2023-05-11 |
| CN112300017A (zh) | 2021-02-02 |
| WO2021017645A1 (zh) | 2021-02-04 |
| EP4008712A4 (en) | 2023-07-26 |
| CN112300017B (zh) | 2023-06-09 |
| JP2022543101A (ja) | 2022-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114698375B (zh) | 制备2-氰基乙基(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯的方法 | |
| RU2540076C2 (ru) | Способ получения производных 1-(2-галогенобифенил-4-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты | |
| JP5387040B2 (ja) | アルキルピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割方法およびその中間体 | |
| CN114014787B (zh) | 一种制备(2s,3r)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的不对称合成方法 | |
| JP7400075B2 (ja) | 手性β－アミノ酸及びその誘導体の消旋調製方法 | |
| CN101772475B (zh) | 拆分佐匹克隆的方法和中间化合物 | |
| CN106749071B (zh) | 一种芳香类1,2,4,5-四嗪化合物的制备方法 | |
| WO2011019066A1 (ja) | 光学活性な１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法 | |
| CN115304507A (zh) | 一种n-取代芳基甲酰胺的合成方法 | |
| FR2921656A1 (fr) | Procede de synthese d'arylamines | |
| US7476760B2 (en) | Purification and production methods of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid | |
| US8835677B2 (en) | Methods for producing aminonitrobenzoic acids | |
| JP5476859B2 (ja) | 光学活性な１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルまたはその酸付加塩の製造方法、およびその製造方法に用いられる中間体 | |
| WO2002094798A1 (fr) | Preparation de composes thiazole | |
| JPS6213950B2 (ja) | ||
| CN114249678A (zh) | 一种n-(氨基硫代甲基)-5-氧代-1-丙基-2-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
| CN110590641A (zh) | 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法 | |
| JP2024074935A (ja) | テネリグリプチンの新規結晶形及びその製造方法 | |
| EP2684864A1 (en) | Method of producing optically active 1-amino-2-vinylcyclopropane carboxylic acid ester | |
| CN118556052A (zh) | 茚虫威及其中间体的制备方法 | |
| CN118580159A (zh) | 一类氮杂环芳烃修饰的β-氨基酸酯的合成方法 | |
| CN118388352A (zh) | 一种n-三氟甲基胺类化合物的制备方法 | |
| CN117946180A (zh) | 一种手性铱配合物及其制备方法和应用 | |
| EP2128161A1 (en) | Process for obtaining 4-hydroxy-6-methyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-7,7-dioxide and its enantiomers, and applications thereof | |
| CN109563063A (zh) | 通过2-(2-重氮-6取代的苯基)乙醇盐的环化而制备4-取代的2，3-二氢-1-苯并呋喃衍生物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220131 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230124 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230410 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230516 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230731 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230919 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230919 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231114 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231206 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7400075 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |