CN104311432A - 替卡格雷重要中间体(1r,2s)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的制备方法 - Google Patents

替卡格雷重要中间体(1r,2s)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及替卡格雷重要中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的制备方法。所述方法主要通过樟脑锍叶立德I与丙烯腈的环丙烷化反应，立体选择性合成(1R,2R)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙基腈II，再经水解和holfman降解反应得到目标产物IV。该方法具有起始物料廉价，产率高、立体选择性好、对映选择性高、生产成本低等特点，在工业化生产中具有十分重要的意义。

Description

替卡格雷重要中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成和化学医药制备技术领域，涉及一种(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的制备方法，具体是一种用于制备抗凝血药物替卡格雷的重要中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的制备方法。 
技术背景
替卡格雷(Ticagrelor)是由阿斯利康公司研发的一种新型、小分子抗血凝药，是第一个可逆结合的、直接起效的、口服给药的血小板二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂。如式IV所示的(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺是合成抗凝血药物替卡格雷的重要中间体，其合成方法研究一直都非常活跃，已有许多文献和专利报道。目前为止，已有文献报道(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的合成工艺路线主要有以下两种： 
第一种：以L-薄荷醇或L-(10,2)-樟脑磺内酰胺(Oppolzer’S sultam)或(4R)-4-苯基-2-噁唑烷酮(Evans试剂)分别为手性辅助试剂的不对称合成路线。 
Larsson U等(US，2003148888,US,20070049755)报道了以3,4-二氟苯甲醛为起始原料，经Knoevenagel缩合、酰化、(L-薄荷醇)酯化、 Corey-Chaykovsky环丙烷化，水解、Curtius重排等反应合成(1R，2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺。 
Springthorpe B等(Springthorpe B,Bailey A,Barton P,el a1.Bioorg Med Chem Lett,2007,17(21):6013-6018)报道以3,4-二氟苯甲醛为起始原料，经Knoevenagel缩合、酰化、(Oppolzer’Sultam)酯化、Corey-Chaykovsky环丙烷化、水解、Curtius重排等反应合成(1R，2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺。 
Tsai T Y等(Tsai T Y,Hsu T H,Chen C T,et a1.Bioorg Med Chem,2009,17:2388-2399)报道以3,4-二氟苯甲醛为起始原料，经Knoevenagel缩合、酰化、(Evans试剂)酯化、重氮甲烷环丙烷化、水解、Curtius重排等反应合成(1R，2S)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙胺。 
第二种：不对称还原酮基的合成路线 
Masaru M等(Masaru M,Tadashi M,Kentaro L et a1.W O2008018823)报道以邻二氟苯为起始原料，经Friedel-Crafts酰化、不对称还原酮基、环丙烷化等六步反应获得目标化合物。 
上述报道的两种合成工艺路线虽经过数年的发展和改进，但还是存在着路线较长、反应立体选择性欠佳，生产成本较高，所用试剂易爆有害，生产过程易造成意外伤害及环境污染等自身难以克服的缺点，不利于工业化大生产。 
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，对(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺合成工艺进行了更加深入的研究，并为其提供一种低成本，高 产率，高立体选择性和高对映选择性的不对称合成新方法。 
本发明的目的在于公开了用于新型抗血凝药物合成的重要中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺(IV)的制备方法。该方法使用了不对称合成的手段，原料来源便捷，产品的质量易于控制。 
该方法包括以下步骤： 
步骤(1)、将式I所示的樟脑锍叶立德与丙烯腈溶于环丙烷化溶剂中，在叔丁醇钾的作用下，–78℃～-10℃下进行立体选择性环丙烷化反应，即得式II所示的(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基腈化合物，反应过程如下所示： 
所述的环丙烷化溶剂为四氢呋喃或甲基四氢呋喃，优选为四氢呋喃； 
作为优选，环丙烷化反应中反应温度为-50～-10℃； 
作为优选，环丙烷化反应的反应时间为12～24h； 
所述的樟脑锍叶立德、丙烯腈、叔丁醇钾的摩尔比为1～1.2:1:3.0； 
步骤(2)、将步骤(1)得到的式II所示(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基腈化合物与过氧化物溶于溶剂体系中，在K2CO3的作用下，在20～30℃下进行水解反应,即得式III所示的(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酰胺，反应过程如下所示： 
所述的过氧化物为H2O2或过碳酰胺，优选为H2O2； 
所述的溶剂体系为DMSO/H2O溶剂体系或丙酮/水溶剂体系，其中DMSO/H2O溶剂体系为DMSO与H2O按照体积比为1:1混合而成，丙酮/水溶剂体系为丙酮与水按照体积比为1:1混合而成；优选为DMSO/H2O溶剂体系； 
作为优选，水解反应的反应温度为20～25℃； 
作为优选，水解反应的反应时间为2～3h； 
所述的(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基腈化合物、过氧化物、K2CO3的摩尔比为1:1～4.0:1～2.0； 
步骤(3)、将步骤(2)得到的式III所示(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酰胺，在次卤酸钠溶液的作用下，在20℃～60℃下进行Hofmann(霍夫曼)降解反应，即得式IV所示的(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺。 
所述的次卤酸钠溶液为次氯酸钠溶液或次溴酸钠溶液； 
作为优选，所述的次卤酸钠溶液为次氯酸钠溶液，其中次氯酸钠的质量百分含量为12﹪或26﹪； 
作为优选，Hofmann(霍夫曼)降解反应的反应温度为30℃～60℃； 
作为优选，Hofmann(霍夫曼)降解反应的反应时间为2～4h； 
所述的(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酰胺、次卤酸钠溶液中次卤酸钠的摩尔比为1:1～2.5。 
本发明通过对(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的合成方法进行了进一步的研究，发明了一种利用樟脑锍叶立德Camphor-derived sulfonium ylide不对称合成(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的新方法，该发明的方法与现有方法对比具有以下优点： 
1)该方法具有工艺路线较短、起始物料廉价，产率高，立体选择性和对映选择性好等特点，很大程度上降低了生产成本，在经济性方面更优秀。 
2)该方法反应条件温和，操作简便，产品易于分离纯化，避免使用NaN3等易爆有害试剂，降低了生产过程易造成意外伤害的风险，改善了生产环境，适合规模化生产。 
3)手性樟脑衍生的硫化物可回收再利用。 
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明，但不限制本发明。 
首先，(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基腈化合物II的具体合成实施例如下： 
实施例1-1. 
于500mL的三口瓶中依次加入樟脑锍叶立德I(24.4g，0.06mol)，THF(300mL)和丙烯腈(2.65g，0.05mol)，置于-10℃条件下，加入叔丁醇钾(16.8g，0.15mol)，加完后-10℃下继续保温反应，TLC监控反应，反应约12h结束后，先将反应混合物过滤，滤液减压浓缩去除溶剂，所得粗产物经简单除杂便得无色油状产物II 7.6g。收率为85.0﹪。 
实施例1-2.(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基腈化合物II的合成 
于500mL的三口瓶中依次加入樟脑锍叶立德I(24.4g，0.06mol)，THF(200mL)和丙烯腈(2.65g，0.05mol)，置于-78℃条件下，加入叔丁醇钾(16.8g，0.15mol)，加完后-78℃下继续保温反应，TLC监控反应，反应24h结束后，先将反应混合物过滤，滤液减压浓缩去除溶剂，所得粗产物经简单除杂便得无色油状产物II 7.3g。收率为82.0﹪。 
实施例1-3.(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基腈化合物II的合成 
于500mL的三口瓶中依次加入樟脑锍叶立德I(20.3g，0.05mol)，甲基四氢呋喃(200mL)和丙烯腈(2.65g，0.05mol)，置于-50℃条件下，加入叔丁醇钾(16.8g，0.15mol)，加完后-50℃下继续保温反应，TLC监控反应，反应20h结束后，先将反应混合物过滤，滤液减压浓缩去除溶剂，所得粗产物经简单除杂便得无色油状产物II 8.5g。收率为84％。 
然后利用上述任一实施例1-1～1-3制备得到的(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基腈化合物II用于合成(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酰胺III，具体实施例如下： 
实施例2-1. 
于500mL的三口瓶中加入K2CO3(35.9g,0.26mol)和水(150mL)，搅拌溶清后，再加入(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基腈(23.3g,0.13mol)的DMSO(150mL)溶液和H2O2(0.13mmol)，20℃下反应3小时，TLC监控反应，反应结束后，先将反应混合物倒入碎冰中，调节pH为8后，析出的大量固体经过滤、水洗和干燥便得24.6g白色固体产品,收率为96.0﹪。 
实施例2-2. 
于250mL的三口瓶中加入(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基腈II(17.9g,0.1mol)和丙酮水溶液(150mL,丙酮：水＝1：1)，接着加入过碳酰胺(0.4mol)和无水K2CO3(14.0g，0.1mol)，30℃下搅拌反应2小时，TLC监控反应。反应结束后，先减压蒸出丙酮，再加入100mL水析出大量固体，经过滤、水洗和干燥便得17.9g白色固体产品III,收率为91.0﹪。实施例2-3. 
于500mL的三口瓶中加入K2CO3(18g,0.13mol)和水(150mL)，搅拌溶清后，再加入(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基腈(23.3g,0.13mol)的DMSO(150mL)溶液和H2O2(0.13mmol)，25℃下反应2.5小时，TLC监控反应，反应结束后，先将反应混合物倒入碎冰中，调节pH为8后，析出的大量固体经过滤、水洗和干燥便得24.3g白色固体产品,收率为95.0﹪。 
然后利用上述任一实施例2-1～2-3制备得到的(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酰胺III用于合成(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺IV，具体实施例如下： 
实施例3-1. 
于250mL的三口瓶中加入(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酰胺III(18.0g，0.091mol)和30％氢氧化钠水溶液109g，搅拌下，缓慢加入12％次氯酸钠水溶液(59.0g，0.095mol),并控制混合物温度为30℃，加完后，反应在30℃保温14个小时，保温结束后，反应升温到40℃并维持2小时。反应结束后，加入乙酸异丙酯300mL，搅拌、静置分层，有机层经水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，得油状产物13.8g,收率为90.0％。产品经过结构确认，为我们的目标产物。 
实施例3-2. 
于500mL的三口瓶中加入(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酰胺III(25.0g,0.126mol)和30％氢氧化钠水溶液157.4g，搅拌下加热到20-25℃,接着，控制混合物温度低于33℃条件下，缓慢加入26％次氯酸钠水溶液(89.5g，0.312mol)，大约30分钟加完，加完后，反应在30-33℃保温3个小时，保温结束后，反应升温到60℃并维持20分钟。反应液冷却到5℃后，用浓盐酸调节pH为8.5-9.5，然后依次加入乙酸异丙酯153.3mL和甲醇85.0mL和水33.8mL，搅拌、静置分层，水层经乙酸异丙酯萃 取2次(60mL x 2)，合并有机层。有机层经无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，得油状产物18.9g,收率为89.0％。产品经过结构确认，为我们的目标产物。 
实施例3-3. 
于250mL的三口瓶中加入(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酰胺III(19.8g,0.10mol)和30％氢氧化钠水溶液109g，搅拌下，缓慢加入12％次溴酸钠水溶液(62.0g,0.10mol),并控制混合物温度为20℃，加完后，反应在20℃反应4小时。反应结束后，加入乙酸异丙酯300mL，搅拌、静置分层，有机层经水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，得油状产物13.5g,收率为80.0％。产品经过结构确认，为我们的目标产物。 
实施例3-4. 
于250mL的三口瓶中加入(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酰胺III(19.8g,0.10mol)和30％氢氧化钠水溶液109g，搅拌下，缓慢加入12％次溴酸钠水溶液(245.8g,0.25mol),并控制混合物温度为30℃，加完后，反应在30℃反应2小时。反应结束后，加入乙酸异丙酯300mL，搅拌、静置分层，有机层经水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，得油状产物14.5g,收率为86.0％。产品经过结构确认，为我们的目标产物。 

Claims (10)

1.替卡格雷重要中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
步骤(1)、将式I所示的樟脑锍叶立德与丙烯腈溶于环丙烷化溶剂中，在叔丁醇钾的作用下，–78℃～-10℃下进行立体选择性环丙烷化反应，即得式II所示的(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基腈化合物，反应式如下所示：
所述的环丙烷化溶剂为四氢呋喃或甲基四氢呋喃；
所述的樟脑锍叶立德、丙烯腈、叔丁醇钾的摩尔比为1～1.2:1:3.0；
步骤(2)、将步骤(1)得到的式II所示(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基腈化合物与过氧化物溶于溶剂体系中，在K2CO3的作用下，在20～30℃下进行水解反应,即得式III所示的(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酰胺，反应式如下所示：
所述的过氧化物为H2O2或过碳酰胺；
所述的溶剂体系为DMSO/H2O溶剂体系或丙酮/水溶剂体系，其中DMSO/H2O溶剂体系为DMSO与H2O按照体积比为1:1混合而成，丙酮/水溶剂体系为丙酮与水按照体积比为1:1混合而成；
所述的(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基腈化合物、过氧化物、K2CO3的摩尔比为1:1～4.0:1～2.0；
步骤(3)、将步骤(2)得到的式III所示(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酰胺，在次卤酸钠溶液的作用下，在20℃～60℃下进行Hofmann降解反应，即得式IV所示的(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺，反应式如下所示：
所述的次卤酸钠溶液为次氯酸钠溶液或次溴酸钠溶液；
所述的(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酰胺、次卤酸钠溶液中次卤酸钠的摩尔比为1:1～2.5。
2.如权利要求1所述的替卡格雷重要中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的环丙烷化溶剂为四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的替卡格雷重要中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于步骤(1)环丙烷化反应中反应温度为-50～-10℃。
4.如权利要求1所述的替卡格雷重要中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于步骤(1)环丙烷化反应的反应时间为12～24h。
5.如权利要求1所述的替卡格雷重要中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的过氧化物为H2O2；所述的溶剂体系为为DMSO/H2O溶剂体系。
6.如权利要求1所述的替卡格雷重要中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于步骤(2)水解反应的反应温度为20～25℃。
7.如权利要求1所述的替卡格雷重要中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于步骤(2)水解反应的反应时间为2～3h。
8.如权利要求1所述的替卡格雷重要中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于步骤(3)所述的次卤酸钠溶液为次氯酸钠溶液，其中次氯酸钠的质量百分含量为12﹪或26﹪。
9.如权利要求1所述的替卡格雷重要中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于步骤(3)Hofmann降解反应的反应温度为30℃～60℃。
10.如权利要求1所述的替卡格雷重要中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于步骤(3)Hofmann降解反应的反应时间为2～4h。
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