具体实施方式
本发明采取的工艺路线如下:
第一步,在低于30℃的内温下,向三氯化铝的二氯甲烷溶液中滴加1,2-二氟苯和3-氯丙酰氯的混合液。保持反应体系温度低于30℃。滴加完毕后,反应常温搅拌过夜,反应TLC检测,反应完全后,将反应混合液缓慢倒入冰水中,有机相分离,并用水洗涤,干燥后浓缩即可得到化合物I。无需任何纯化。
第二步,制备化合物II的方法:在非质子性有机溶剂中,向硼酸三甲酯和左旋二苯基脯氨醇混合液中滴加硼烷二甲硫醚,然后将化合物I的溶液慢慢加入到上述的混合液中,控制反应温度和反应时间,经过常规处理得到化合物II。得到高光学纯度和高收率的产物,无需任何纯化;制备化合物II消旋体的方法:在冰水浴,向化合物I的有机溶剂中,加入硼氢化钠,控制反应温度和反应时间,TLC检测反应完全后,用饱和氯化铵淬灭,经常规处理得到化合物II消旋体。
第三步,向含有化合物II或其消旋体的有机溶剂中,加入氰化钠,然后60℃搅拌过夜,经过常规处理,无需任何纯化,浓缩分别得到高收率化合物III或其消旋体。
第四步,常温下往化合物III或其消旋体的溶液体系中,滴加氯化亚砜,反应在常温下搅拌过夜,分别高收率地得到产物IV或其消旋体 (X= Cl);或采用三溴氧磷作为溴化试剂,分别高收率地得到产物IV或其消旋体 (X=Br)。
第五步,以化合物IV或其消旋体为起始原料,采用叔丁醇钾、甲醇钠、DBU或氢化钠为碱均能关环,并分别得到化合物V或其消旋体,碱优选为氢化钠,溶剂可以为甲苯、甲醇、四氢呋喃、和N,N-二甲基甲酰胺,优先选择N,N-二甲基甲酰胺,得到化合物V或其消旋体。
第六步,将30%氢氧化钠水溶液加入到化合物V或其消旋体的甲醇溶液中,该混合液于65℃下搅拌反应,反应完全后,反应液减压浓缩除去甲醇,向残留物中加入甲苯和水,用35%的浓盐酸调至酸性(PH≈4-5)。有机相分离,减压浓缩以除去水分,分别得到化合物VI或其消旋体。
第七步, 采用Curtis重排,采用DPPA做成酰基叠氮化合物,加热重排得到异氰酸酯,用水淬灭得到化合物VII或其消旋体。
以下列举的仅是本发明的若干个具体实施例,本发明不限于以下实施例,还有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形,均应认为是本发明的保护范围。
实施例1
在低于30℃的内温下,往氯化铝(25.45g, 193mol, 1.1eq)的二氯甲烷(70mL)溶液中滴加1,2-二氟苯(20g, 0.175mol, 1eq)和3-氯丙酰氯(24.30g, 0.193mol, 1.1eq)的混合液。保持反应体系温度低于30℃。滴加完毕后,反应常温搅拌过夜, TLC监测反应进程,反应完全后,将反应混合液缓慢倒入冰水中,有机相分离,并用水洗涤,干燥后浓缩即可得到粗品黄色液体化合物I。无需任何纯化。产量:31.5g,收率:88%。
1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ7.829-7.728(m, 2H), 7.294-7.249(m, 1H), 3.913(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.419(t, J=6.8 Hz, 2H)。
实施例2
1) 室温搅拌下,将硼酸三甲酯(1.67g)加到左旋二苯基脯氨醇(2.9g)的甲苯(75mL)的混合液中。该混合液在40℃下搅拌1小时后,滴加硼烷二甲硫醚(10mol/L, 13.9g),控制温度不高于45℃。该混合液在40℃下搅拌1小时。
2) 将3-氯-1-(3,4-二氟苯基)丙基-1-酮(化合物I,46.8g)的甲苯(110mL)溶液慢慢加入到上述混合液中,控制温度在35℃-40℃。滴加完毕后,反应体系在40℃下搅拌1小时。TLC (PE/EA, 3/1, V/V) 跟踪反应结束。将反应体系温度降至10℃,缓慢加入甲醇(40mL)淬灭反应,控制温度在35℃以下,并搅拌30分钟。混合液减压浓缩至约100mL,并用10 wt%的醋酸水溶液萃洗三次(120mL*3),水相用甲苯(100mL)萃取一次,合并有机相,并用水(100mL)萃洗一次。有机相减压浓缩以除去水分。得到(1S)-3-氯-1-(3,4-二氟苯基)丙醇(化合物II)的甲苯溶液(约100mL)直接用于下步反应。
产量:47.2g,收率:99%。
实施例3
室温下, 化合物II (6.2g, 3 mmol, 1eq) 溶于二甲亚砜(20mL)中。小心加入氰化钠(2.14g, 4.5mol, 1.5eq)。反应在60℃下搅拌过夜。TLC表明无原料后,冷却,加入水50mL,乙酸乙酯(100mL)萃取,浓缩有机相,残留物再加入水50mL,乙酸乙酯(100mL)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩,得到化合物III的粗品(6.3g),直接投入下一步反应。
1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ1.795-1.834(m, 1H), 1.892-1.924(m, 1H), 2.487-2.533(m, 2H), 4.586-4.631(m, 1H),5.679(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.174-7.206(m, 1H),7.355-7.423(m, 2H)。
13CNMR(100MHz, DMSO-d 6 ): δ12.986, 34.037, 69.495, 114.664(d, J=17 Hz),117.088(d, J=17 Hz), 120.416, 122.322, 142.688, 147.655(dd,J 1 =86.6 Hz,J 2 =12.5 Hz), 150.085(dd,J 1 =87 Hz,J 2 =12.3 Hz) ppm。
实施例4
1)
将化合物III(1.5g, 7.61mmol, 1eq)溶于二氯甲烷(10 mL)。0℃下滴加氯化亚砜(1.35g, 11.41mmol, 1.5 eq),滴加完毕后,加入1小滴DMF,反应在常温下搅拌过夜。TLC检测跟踪,完全转化后,降温,加入饱和碳酸氢钠溶液至pH=7-8,有机相分离后,用饱和氯化钠溶液洗涤,然后有机相干燥,浓缩得粗品化合物IV, 收率98%。
2)
将化合物III(270mg, 1.37mmol, 1eq)溶于二氯甲烷(3 mL),加入TEA(208 mg, 2.05mmol, 1.5eq)。-10℃下滴加MsCl(188mg,1.64mmol, 1.2eq),滴加完毕后,反应在-10℃下进行,TLC检测跟踪,完全转化后,直接浓缩去除溶剂,然后加入THF,析出三乙胺盐酸盐,滤除,0℃下加入DBU,反应常温搅拌过夜,反应液浓缩至干,残留物经柱层析得到氯代化合物IV 247.5 mg,收率84%。其结构通过NMR和GC-MS确认。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.380-2.296(m, 2H), 2.476-2.550(m, 1H), 2.586-2.646(m, 1H), 4.922-4.957(m, 1H),7.130-7.276(m, 3H)。
GC-MS:215,180,161。
3)
将化合物III(200mg, 1.0mmol, 1eq)溶于吡啶(2 mL),加入TsCl(191mg, 1.0mmol, 1.2eq),反应在常温下进行,TLC检测跟踪,常温过夜后,加入二氯甲烷(5mL)和催化量的DMAP,然后常温搅拌过夜,反应液旋干,柱层析得到氯代化合物IV 141.9 mg,收率65%,其结构通过NMR确认。
实施例5
将化合物IV(106 mg, 0.5mmol, 1eq)溶于2 mL N,N-二甲基甲酰胺中,在0℃下加入氢化钠(18mg, 0.75mmol, 1.5eq)。 反应常温进行,TLC检测跟踪。反应转化完全后,降温至0℃左右,缓慢加入饱和氯化铵,用二氯甲烷(20 mL)萃取,收集有机相,用饱和食盐水洗涤,硫酸钠干燥,浓缩得粗品。柱层析纯化得化合物V 60 mg,收率66.7%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.388-1.440(m, 1H), 1.506-1.553(m, 1H), 1.623-1.673(m, 1H), 2.580-2.632(m, 1H),6.858-6.947(m, 2H),7.077-7.144(m, 1H)。
实施例6
将30%氢氧化钠水溶液(3mL)加入到化合物V(100mg, 0.558mmol) 的甲醇溶液(1mL)中。该混合液在65℃下持续搅拌2小时。TLC(PE/EA, 10/1, V/V) 跟踪反应至完全后,反应液减压浓缩除去甲醇,用35%的浓盐酸调至酸性(PH≈4-5)。加入乙酸乙酯和水(各20mL),有机相分离,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到化合物VI,产量:10.6 mg。收率:96%。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ1.332-1.451(m, 2H), 1.829-1.873(m, 1H), 2.413-2.450(m, 1H), 7.045-7.070(m, 1H),7.247-7.352(m, 2H),12.180(s, 1H)。
实施例7
反应瓶中加入化合物VI(100mg, 0.507mmol)和5ml甲苯,搅拌15分钟,使其完全溶解,内温22℃,然后倒入DPPA(139.7mg, 0.5mmol, 1eq),12分钟后再加入TEA(56.1mg, 0.555mmol, 1.1eq)搅拌5分钟,内温30℃。油浴加热到85℃,内温80℃,反应2小时。2小时后TLC显示原料已完全消失,停止加热,冷却到40℃,再往反应液中加入2ml水,常温搅拌过夜(12小时)。反应液经过饱和碳酸氢钠(10 mL)洗涤,除去水相,有机相再用2N HCl洗涤,除去Tol层,水相用饱和NaHCO3 调至pH=8,再用乙酸乙酯萃取(10 mL X 3),有机相合并,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到化合物VII 73.4 mg, 收率:96%。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ0.85-0.91(m,1H),1.00-1.06(m,1H),1.76-1.82(m,1H),6.68-6.78(m,2H),6.94-7.02(m,1H)。
实施例8
叔丁醇钠(1.92 g,20 mmol, 1.25 eq)加入到20 mL甲苯中。搅拌下向该混合物中加入氰甲基磷酸二乙酯(3.7 g,20.8 mmol, 1.3eq)。(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧丙烷的甲苯溶液 (化合物VIII,10 g,25wt%,16 mmol)慢慢滴加进该混合液中,控制温度在60℃-80℃。滴加完毕后,该反应体系在80℃下持续反应10小时,TLC(PE/EA, 5/1, V/V) 跟踪反应至完全,冷却至室温。反应液用水萃洗(2*30mL),有机相减压浓缩,然后柱纯化得到化合物V 1.5 g,收率:52%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.388-1.440(m, 1H), 1.506-1.553(m, 1H), 1.623-1.673(m, 1H), 2.580-2.632(m, 1H),6.858-6.947(m, 2H),7.077-7.144(m, 1H)。
实施例9
冰水浴下,向3-氯-1-(3,4-二氟苯基)丙基-1-酮(化合物I,21.0 g, 0.1mol, 1 eq)的甲醇(70mL)溶液中分批次加入硼氢化钠(4.7 g, 0.12mol, 1.2 eq),加毕,冰水浴搅拌1小时后,升至室温搅拌2小时,TLC (PE/EA, 3/1, V/V) 跟踪反应结束。将反应体系温度降至10℃,缓慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应,减压蒸除甲醇后,加入水80ml,甲苯120ml萃取,有机层减压浓缩以除去水分。得到3-氯-1-(3,4-二氟苯基)丙醇(化合物II消旋体)的甲苯溶液直接用于下步反应。
产量:20.3g,收率:96%。
实施例10
室温下,化合物II消旋体(6.2g, 3 mmol, 1eq) 溶于二甲亚砜(20mL)中。小心加入氰化钠(2.14g, 4.5mol, 1.5eq)。反应在60℃下搅拌过夜。TLC表明无原料后,冷却,加入水50mL,乙酸乙酯(100mL)萃取,浓缩有机相,残留物再加入水50mL,乙酸乙酯(100mL)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩,得到化合物III消旋体的粗品(6.2g),直接投入下一步反应。
实施例11
将化合物III消旋体(2.1g, 10.66mmol, 1eq)溶于二氯甲烷(15 mL)。0℃下滴加氯化亚砜(1.89g, 17.12mmol, 1.5 eq),滴加完毕后,加入1小滴DMF,反应在常温下搅拌过夜。TLC检测跟踪,完全转化后,降温,加入饱和碳酸氢钠溶液至pH=7-8,有机相分离后,用饱和氯化钠溶液洗涤,然后有机相干燥,浓缩得粗品化合物IV消旋体, 收率98%。
实施例12
将化合物IV消旋体(128 mg, 0.61mmol, 1eq)溶于2 mL N,N-二甲基甲酰胺中,在0℃下加入氢化钠(21.8mg, 0.91mmol, 1.5eq)。 反应常温进行,TLC检测跟踪。反应转化完全后,降温至0℃左右,缓慢加入饱和氯化铵,用二氯甲烷(30 mL)萃取,收集有机相,用饱和食盐水洗涤,硫酸钠干燥,浓缩得粗品。柱层析纯化得化合物V消旋体 72.9 mg,收率66.9%。
实施例13
将30%氢氧化钠水溶液(3.6mL)加入到化合物V消旋体(120mg, 0.67mmol) 的甲醇溶液(1mL)中。该混合液在65℃下持续搅拌2小时。TLC(PE/EA, 10/1, V/V) 跟踪反应至完全后,反应液减压浓缩除去甲醇,用35%的浓盐酸调至酸性(PH≈4-5)。加入乙酸乙酯和水(各25mL),有机相分离,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到化合物VI消旋体,产量:12.6 mg。收率:95%。
实施例14
反应瓶中加入化合物VI消旋体(100mg, 0.507mmol)和5ml甲苯,搅拌15分钟,使其完全溶解,内温22℃,然后倒入DPPA(139.7mg, 0.5mmol, 1eq),12分钟后再加入TEA(56.1mg, 0.555mmol, 1.1eq)搅拌5分钟,内温30℃。油浴加热到85℃,内温80℃,反应2小时。2小时后TLC显示原料已完全消失,停止加热,冷却到40℃,再往反应液中加入2ml水,常温搅拌过夜(12小时)。反应液经过饱和碳酸氢钠(10 mL)洗涤,除去水相,有机相再用2N HCl洗涤,除去Tol层,水相用饱和NaHCO3 调至pH=8,再用乙酸乙酯萃取(10 mL X 3),有机相合并,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到化合物VII消旋体 73.8 mg, 收率:96.5%。
实施例15
叔丁醇钠(1.54 g,16 mmol, 1.25 eq)加入到16 mL甲苯中。搅拌下向该混合物中加入氰甲基磷酸二乙酯(3.0 g,16.6 mmol, 1.3eq)。(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧丙烷的甲苯溶液(化合物VIII消旋体,8 g,25wt%,12.8 mmol)慢慢滴加进该混合液中,控制温度在60℃-80℃。滴加完毕后,该反应体系在80℃下持续反应10小时,TLC(PE/EA, 5/1, V/V) 跟踪反应至完全,冷却至室温。反应液用水萃洗(2*25mL),有机相减压浓缩,然后柱纯化得到化合物V消旋体1.2 g,收率:52%。