CN101824010B

CN101824010B - 一种合成4-芳基-4，5-二氢呋喃类衍生物的方法

Info

Publication number: CN101824010B
Application number: CN 201010160246
Authority: CN
Inventors: 余孝其; 李坤; 吴明雨; 王娜
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2010-04-30
Filing date: 2010-04-30
Publication date: 2012-12-12
Anticipated expiration: 2030-04-30
Also published as: CN101824010A

Abstract

本发明公开了一种在碱催化下合成4-芳基-4，5-二氢呋喃类衍生物的方法。该方法采用芳基取代的硝基乙烯与1，3-二羰基化合物为原料，以二甲亚砜为溶剂，在碱的催化下30-80℃反应0.5-8h，一锅法直接得到4-芳基-4，5-二氢呋喃衍生物。

Description

一种合成4-芳基-4,5-二氢呋喃类衍生物的方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种高产率合成4-芳基-4，5-二氢呋喃的方法。

背景技术

二氢呋喃化合物是天然产物中最常见的结构单元之一，也是有机合成中重要的中间体，广泛地应用于药物及天然产物的合成中。现有的技术对于4-芳基-4，5-二氢呋喃制备方法，主要集中在：

(1)以苯乙烯为和乙酰丙酮为原料，在醋酸铊和高氯酸的作用下合成4-苯基-4，5-二氢呋喃衍生物，产率中等，但是重金属和高氯酸的用量较大，具体反应过程如下(Tetrahedron，1966，22，407-413)：

(2)以苯乙烯为和乙酰丙酮为原料，在醋酸铅和醋酸的作用下合成4-苯基-4，5-二氢呋喃和5-苯基-4，5-二氢呋喃衍生物，总产率较低且以后者为主，具体反应过程如下(The Journalof Organic Chemistry 1967，32，493-495)：

(3)以苯乙烯和乙酰丙酮为原料，在醋酸锰和醋酸的作用下合成4-苯基-4，5-二氢呋喃，收率仅有30％，具体反应过程如下(The Journal of Organic Chemistry 1974，39，3456-3457)：

(4)采用硫叶里德和乙酰丙酮为原料合成4-苯基-4，5-二氢呋喃，收率较高(86％)，但是硫叶里德的制备过程比较繁琐，需要低温及强碱，成本较高，步骤多，具体反应过程如下(TheJournal of Organic Chemistry 1980，45，264-271)：

(5)以苯乙烯为原料，首先合成对甲苯磺酸的加成中间体，然后再在碳酸铯的催化下合成4-苯基-4，5-二氢呋喃，两步反应，收率在30％左右，中间体需要纯化分离，步骤繁琐，具体反应过程如下(Arkivoc，2003，vi，164-169)：

综上所述，目前该类化合物的制备方法大多采用重金属作为催化剂，或采用多步反应来实现最终产物的合成，合成工艺较复杂，同时收率普遍较低，底物的普适性不强。因此，开发一条简便高效的4-芳基-4，5-二氢呋喃制备工艺非常重要。

发明内容

本发明的目的是提供一条简便高效地制备4-芳基-4，5-二氢呋喃的新工艺，简便此类化合物的合成路径，提高产率，降低成本，并且使底物具有普适性。

为达到上述目的，本发明的技术方案是：采用便宜易得的芳基取代硝基乙烯和1，3-二酮化合物为原料，在碱的催化下，30-80℃反应0.5-8h，即可高产率地合成4-芳基-4，5-二氢呋喃或3-芳基-四氢苯并呋喃类化合物，该技术方案可以表示为：

Ar为芳香性的带有取代基的五元环或六元环，具体表示为下列两个系列：

苯基取代系列，

R₁为苯环上的邻、间、对取代基，R₁＝H、CF₃、CH₃、C₂H₅、C₃H₇、F、Cl、Br、I、OCH₃、OC₂H₅、NO₂；

呋喃取代系列，

R₂为呋喃环上的取代基，R₁＝H、CF₃、CH₃、C₂H₅、C₃H₇、F、Cl、Br、I、NO₂；1，3-二酮化合物为乙酰丙酮(n＝0)，或环己二酮(n＝1)。

碱为吡啶，氨水，三乙胺，乙二胺，三乙烯四胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠中的一种。所述碱与芳基取代硝基乙烯类化合物的摩尔比为大于等于0.5，优选0.6。

溶剂为二甲亚砜，直接购买使用，无需特殊处理。用量以反应原料硝基苯乙烯溶解为限。本发明与现有技术相比具有以下特点及效益：

(1)采用芳基取代硝基乙烯和乙酰丙酮(或环己二酮)为原料，价格便宜且易于制备或购买，成本较低，而且硝基乙烯类化合物种类繁多，易于底物的扩展，可以方便的合成各种芳基取代的4-芳基-4，5-二氢呋喃衍生物。

(2)采用一步法合成目标产物，无需中间产品的分离。反应工艺简单，易于操作。

具体实施方式

以下实施实例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。

实施例1-3主要考察反应温度、反应时间的影响

实施例1

将β-硝基苯乙烯(0.2mol)29.8g，乙酰丙酮(0.4mol)40.0g，K₂CO₃(0.12mol)16.6g，DMSO(200ml)，加入到500ml反应瓶中。30℃搅拌反应8h后，硝基苯乙烯原料转化完全。加入稀盐酸(1mol/L)至PH＝6，乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得目标产物，产率58％。

实施例2

将β-硝基苯乙烯(0.2mol)29.8g，乙酰丙酮(0.4mol，2eq)40.0g，K₂CO₃(0.12mol，0.6eq)16.6g，DMSO(200ml)，加入到500ml反应瓶中，80℃搅拌反应1h后，硝基苯乙烯原料转化完全。加入稀盐酸(1mol/L)至PH＝6，乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，产率94％

实施例3

将β-硝基苯乙烯(0.2mol)29.8g，乙酰丙酮(0.4mol，2eq)40.0g，K₂CO₃(0.12mol，0.6eq)16.6g，DMSO(200ml)，加入到500ml反应瓶中，50℃搅拌反应5h后，硝基苯乙烯原料转化完全。加入稀盐酸(1mol/L)至PH＝6，乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，产率94％。

实施例4考察碱催化剂对反应的影响

实施例4

将β-硝基苯乙烯(0.2mol)29.8g，乙酰丙酮(0.4mol，2eq)40.0g，DMSO(200ml)，加入到500ml反应瓶中，分别使用K₂CO₃(0.12mol，0.6eq)16.6g，Na₂CO₃(0.12mol，0.6eq)12.7g，NaOH(0.24mol，1.2eq)9.6g，吡啶(0.24mol，1.2eq)19.0g，乙二胺(0.12mol，0.6eq)7.2g，50℃反应，搅拌反应2h。按实施例1进行后处理。产率分别为82％，80％，84％，9％，35％。

综合实施例1-4，反应温度与反应时间及产率有直接的关系，提高反应温度可以减少反应时间，优选50℃反应5h；碱对反应的催化也有不同程度的影响，优选K₂CO₃为催化剂。

实施例52-甲基-3-乙酰基-4苯基-4，5-二氢呋喃

β-硝基苯乙烯(0.2mol)29.8g，乙酰丙酮(0.4mol，2eq)40.0g，K₂CO₃(0.12mol，0.6eq)16.6g，DMSO(200ml)，加入到500ml反应瓶中，50℃搅拌反应5h后，加入稀盐酸(1mol/L)至PH＝6。乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，得目标产物，产率94％。

¹H NMR(400MHz，TMS，CDCl₃)：δ7.19-7.16(m，2H，Ph-H)，7.01-6.97(m，2H，Ph-H)，4.70(t，1H，J＝9.8Hz，-CH)，4.37(q，1H，J＝4.8Hz，-CH₂)，4.21(q，1H，J＝4.8Hz，-CH₂)，2.35(s，3H，-CH₃)，1.96(s，3H，-CH₃)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：194.4，169.5，161.8，139.5，128.7，116.4，115.7，78.7，48.1，29.4，15.0.ESI-MS：243.1[M+Na]⁺

实施例63-苯基-2，3，6，7-四氢苯并呋喃-4-(5H)-酮

β-硝基苯乙烯(0.2mol)29.8g，1，3-环己二酮(0.4mol，2eq)44.8g，K₂CO₃(0.12mol，0.6eq)16.6g，DMSO(200ml)，加入到500ml反应瓶中，50℃搅拌反应5h后，加入稀盐酸(1mol/L)至PH＝6。乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，得目标产物，产率88％。

¹H NMR(400MHz，TMS，CDCl₃)：δ7.30-7.26(m，2H，Ph-H)，7.21-7.17(m，3H，Ph-H)，4.83(t，1H，J＝9.8Hz，-CH)，4.43(q，1H，J＝5.2Hz，-CH₂)，4.36(q，1H，J＝5.2Hz，-CH₂)，2.60(m，2H，-CH₂)，2.33-2.26(m，2H，-CH₂)，2.09-2.03(m，2H，-CH₂)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：194.7，178.3，142.7，128.7，127.0，126.9，117.1，81.1，44.9，36.8，24.1，21.8.ESI-MS：237.1[M+Na]⁺

实施例72-甲基-3-乙酰基-4-呋喃基-4，5-二氢呋喃

β-硝基呋喃乙烯(0.2mol)27.8g，乙酰丙酮(0.4mol，2eq)40.0g，K₂CO₃(0.12mol，0.6eq)16.6g，DMSO(200ml)，加入到500ml反应瓶中，50℃搅拌反应5h后，加入稀盐酸(1mol/L)至PH＝6。乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，得目标产物，产率62％。

¹H NMR(400MHz，TMS，CDCl₃)：δ7.33(t，1H，J＝0.8Hz，Ar-H)，6.30(t，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，6.09(d，1H，J＝3.2Hz，Ar-H)，4.59(t，1H，J＝9.2Hz，-CH)，4.48(q，1H，J＝4.6Hz，-CH₂)，4.40(q，1H，J＝4.4Hz，-CH₂)，2.31(s，3H，-CH₃)，2.06(s，3H，-CH₃)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：194.5，170.2，155.6，141.8，113.4，110.5，106.0，75.7，42.2，29.2，15.1.ESI-MS：215.1[M+Na]⁺

实施例83-(4’-甲基苯基)-2，3，6，7-四氢苯并呋喃-4-(5H)-酮

β-硝基对甲基苯乙烯(0.2mol)32.6g，1，3-环己二酮(0.4mol，2eq)44.8g，K₂CO₃(0.12mol，0.6eq)16.6g，DMSO(200ml)，加入到500ml反应瓶中，50℃搅拌反应5h后，加入稀盐酸(1mol/L)至PH＝6。乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，得目标产物，产率82％。

¹H NMR(400MHz，TMS，CDCl₃)：δ7.08-7.03(m，5H，Ph-H)，4.80-4.74(m，1H，-CH)，4.39-4.35(m，1H，-CH₂)，4.31-4.29(m，1H，-CH₂)，2.54-2.41(m，2H，-CH₂)，2.34(s，3H，-CH₃)，2.30-2.27(m，2H，-CH₂)，2.03-2.00(m，2H，-CH₂)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：194.5，178.1，139.8，136.3，129.4，126.9，117.2，81.1，44.6，36.9，24.1，21.8，21.1.ESI-MS：251.1[M+Na]⁺

实施例92-甲基-3-乙酰基-4-(4’-甲氧苯基)-4，5-二氢呋喃

β-硝基对甲氧基苯乙烯(0.2mol)36.0g，乙酰丙酮(0.4mol，2eq)40.0g，K₂CO₃(0.12mol，0.6eq)16.6g，DMSO(200ml)，加入到500ml反应瓶中，50℃搅拌反应5h后，加入稀盐酸(1mol/L)至PH＝6。乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，得目标产物，产率93％。

¹H NMR(400MHz，TMS，CDCl₃)：δ7.09(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，6.80(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，4.77(t，1H，J＝9.8Hz，-CH)，4.36(q，1H，J＝5.2Hz，-CH₂)，4.29(q，1H，J＝5.2Hz，-CH₂)，3.71(s，3H，-CH₃)，2.52-2.47(m，2H，-CH₂)，2.31-2.28(m，2H，-CH₂)，2.06-2.01(m，2H，-CH²)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：194.6，178.1，158.4，134.9，128.0，117.1，114.0，81.1，55.2，44.1，36.8，24.0，21.8.ESI-MS：267.1[M+Na]⁺

实施例102-甲基-3-乙酰基-4-(3’-氯苯基)-4，5-二氢呋喃。

β-硝基邻氯苯乙烯(0.2mol)36.6g，乙酰丙酮(0.4mol，2eq)40.0g，K₂CO₃(0.12mol，0.6eq)16.6g，DMSO(200ml)，加入到500ml反应瓶中，50℃搅拌反应5h后，加入稀盐酸(1mol/L)至PH＝6。乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，得目标产物，产率95％。

¹H NMR(400MHz，TMS，CDCl₃)：δ7.23-7.18(m，3H，Ph-H)，7.10-7.09(m，1H，Ph-H)，4.71-4.66(m，1H，-CH)，4.34(t，1H，J＝5.0Hz，-CH₂)，4.22-4.19(m，1H，-CH₂)，2.34(s，3H，-CH₃)，1.97(s，3H，-CH₃)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：194.0，169.7，146.0，134.5，130.1，127.2，125.4，116.1，78.3，48.5，29.4，15.0.ESI-MS：259.1[M+Na]⁺

实施例112-甲基-3-乙酰基-4-(2’-溴苯基)-4，5-二氢呋喃

β-硝基邻溴苯乙烯(0.2mol)45.6g，乙酰丙酮(0.4mol，2eq)40.0g，K₂CO₃(0.12mol，0.6eq)16.6g，DMSO(200ml)，加入到500ml反应瓶中，50℃搅拌反应5h后，加入稀盐酸(1mol/L)至PH＝6。乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，得目标产物，产率58％。

¹H NMR(400MHz，TMS，CDCl₃)：δ7.63-7.55(m，1H，Ph-H)，7.33-7.20(m，1H，Ph-H)，7.14-7.08(m，2H，Ph-H)，4.87(q，1H，J＝4.2Hz，-CH₂)，4.79(t，1H，J＝9.8Hz，-CH)，4.14(q，1H，J＝4.6Hz，-CH₂)2.37(s，3H，-CH₃)，1.95(s，3H，-CH₃)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：194.6，170.8，142.4，132.9，128.7，128.2，128.1，123.9，114.3，77.9，47.4，29.3，15.1.ESI-MS：303.0[M+Na]⁺

Claims

1.一种合成式I结构的方法，其特征在于：以碱为催化剂，以二甲亚砜为溶剂，结构式为

的硝基乙烯类化合物与乙酰丙酮或1，3-环己二酮在30-80℃反应0.5-8h，即得产物；

式I结构为

其中，n为0或1；所述硝基乙烯类化合物选自下列两个系列：

苯基取代系列

R₁＝H、CF₃、CH₃、C₂H₅、C₃H₇、F、Cl、Br、I、OCH₃、OC₂H₅、NO₂；

呋喃取代系列

R₂＝H、CF₃、CH₃、C₂H₅、C₃H₇、F、Cl、Br、I、NO₂。

2.根据权利要求1所述的一种合成式I结构的方法，其特征在于所述碱选自吡啶，氨水，三乙胺，乙二胺，三乙烯四胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠中的一种。

3.根据权利要求1所述的一种合成式I结构的方法，其特征在于所述碱与所述硝基乙烯类化合物的摩尔比大于等于0.5。

4.根据权利要求1所述的一种合成式I结构的方法，其特征在于所述乙酰丙酮或1，3-环己二酮与所述硝基乙烯类化合物的摩尔比大于等于1。