CN101121708B

CN101121708B - 奥沙碘铵及其类似物的合成方法

Info

Publication number: CN101121708B
Application number: CN2007101520319A
Authority: CN
Inventors: 徐自奥; 李德刚; 李晓祥
Original assignee: Individual
Current assignee: Jiangsu Pingguang Xinyi (jiaozuo) Chinese Medicine Ltd Co
Priority date: 2007-09-27
Filing date: 2007-09-27
Publication date: 2010-12-15
Anticipated expiration: 2027-09-27
Also published as: CN101121708A

Abstract

本发明提供一种奥沙碘铵(式Ia)及其类似物的新制备方法：

Description

奥沙碘铵及其类似物的合成方法

技术领域

本发明涉及奥沙碘铵(式Ia)及其类似物(式I)的生产新方法。

其中，R表示含1～6碳原子的烷基，X选自卤原子。

奥沙碘铵，化学名称为1-(2-环己基-2-苯基-1，3-二氧戊环-4-基-甲基)-1-甲基哌啶碘化物，其结构式如下：

背景技术

奥沙碘铵是日本Taisho Toyama制药公司开发的一种解痉药，1984年6月在日本上市，商品名为ESPERAN

，日本药典XIV版收载了该品种。本品临床上主要用来治疗女性生殖器痉挛、胃肠道痉挛、尿道痉挛、胆道痉挛、运动障碍所引发的疼痛。

日本临床研究机构对968名使用奥沙碘铵的患者的研究调查发现，本品对因下列疾病引起的疼痛的治疗有效率分别是：胃炎、胃与十二指肠溃疡、肠炎的总有效率为77.2％(563/729)；胆囊炎和胆道疾病的总有效率为72.5％(50/69)；尿结石的总有效率为68.8％(117/170)。同时对2587名应用本品的患者做的调查发现，共有207例发生不良反应，不良发应发生率是8.00％，其中主要的不良发应是口干，占83例(3.21％)，其次是便秘，占54例(2.09％)，最后是腹胀，占16例(0.62％)。由此可见本品临床使用时是安全有效的。

关于奥沙碘铵及其类似物的合成方法，国内未见相关文献报道。在国外，只有日本公开特许JP：56-25175，JP：56-30971和JP：56-71089有过相关阐述，其共同特点都是以2-环己基-2-苯基-4-对甲苯磺酰氧基-1，3-二氧戊环为起始原料，该原料国内外市场未见供应，不易获得，同时在纯化过程中需使用柱色谱技术对中间体进行分离，无法适应工业化生产的要求。

发明内容

本发明的目的是提供一条提高收率和产品质量，原料易得，降低成本，操作简便，适合工业化生产的奥沙碘铵及其类似物的新合成路线。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种生产化合物I的方法，其特征在于包括在无溶剂或有机溶剂存在下化合物III与哌啶反应制得化合物II的步骤：

其中，R表示含1～6碳原子的烷基，X和X’相同或不同，各自独立地选自卤原子。其中，R优选为甲基、乙基或丙基，更优选为甲基。所述的卤素原子可以为氟、氯、溴或碘，优选X为碘，X’为溴或氯，更优选X’为氯。

反应温度和时间没有特别限制。作为本发明优选方式，其中，反应温度是0～150℃，反应时间是0～72小时。

上述所述的方法，其中还包括在无溶剂或有机溶剂存在下，化合物II与卤代烷RX反应制得化合物I的步骤：

其中，R和X如上所定义。

其中，优选反应温度是-20～50℃，反应时间是0～48小时。

上述所述的方法，其中还包括在无溶剂或有机溶剂存在下，在酸催化下，化合物IV和化合物V反应制得化合物III的步骤：

其中，X’如上所定义。

其中，所述的酸可以为无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸等)、质子酸(如无水氯化锌、无水氯化铝等)或有机酸(如对甲苯磺酸，萘二磺酸等)，优选为对甲苯磺酸、盐酸或者硫酸。

其中，优选反应温度是50～150℃，反应时间是0.1～24小时。

上述所述的方法，其中所述的有机溶剂，没有特别限制。本发明优选所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、四氢呋喃、二氧六环、石油醚、乙烷、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮和乙腈中一种或多种溶剂混合溶剂。

上述所述的方法，其中，还包括用溶剂对中间体和/或产物进行结晶的纯化步骤。例如，所制得的化学式III化合物，可以通过溶剂重结晶进行纯化后进行下一步反应，例如重结晶溶剂为乙腈。所制得的产物化学式I化合物，可以通过溶剂结晶方式进行纯化制得精制品，例如选用异丙醇进行重结晶纯化产物。

作为本发明一具体实施方式，上述所述的方法，其特征在于生产化学式Ia的奥沙碘铵，并且通过包括如下步骤的方法制得：

(1)化合物IV与3-氯-1，2-丙二醇在无溶剂或有机溶剂存在下，在酸催化下，进行缩合反应而得到化合物IIIa；

(2)化合物IIIa在无溶剂或有机溶剂存在下，与哌啶发生反应得到化合物IIa；

(3)化合物IIa在无溶剂或有机溶剂存在下，与碘甲烷进行反应而得到化合物Ia。

其中，上述所述的方法，酸可以为无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸等)、质子酸(如无水氯化锌、无水氯化铝等)或有机酸(如对甲苯磺酸，萘二磺酸等)。

其中，上述所述的方法，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、四氢呋喃、二氧六环、石油醚、乙烷、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮和乙腈中一种或多种溶剂的混合溶剂。

其中，上述所述的方法，还包括用溶剂对中间体和/或产物进行结晶的纯化步骤。

与现有的奥沙碘铵及其类似物合成方法相比，本发明选用式III或IIIa的化合物作为关键中间体，工艺路线简单，中间体和产物的纯化无须通过柱层析色谱，只需通过简单的溶剂结晶，使纯化简单，工艺成本大大降低，大大提高了终产物的收得率，整个生产过程反应条件温和，易于控制，操作简便，适合工业化生产。尤其是，本发明还通过环己基苯基甲酮和3-氯-1，2-丙二醇为反应原料制得了式III或IIIa化合物中间体，原料价廉易得，克服了现有技术中奥沙碘铵合成起始原料不易获得的缺陷，满足了工业化规模生产的需要。

附图说明

图1：奥沙碘铵(Ia)的红外吸收光谱(IR/KBr压片)

图2：奥沙碘铵(Ia)的核磁共振氢谱(¹H-NMR，MeOD)

图3：奥沙碘铵(Ia)的质谱(MS)

具体实施方式

下面通过各实施例进一步说明本发明，但不作任何的限制。

实施例1 2-环己基-2-苯基-4-氯甲基-1，3-二氧戊环(IIIa)的制备

将装有分水器的反应瓶中加入3500ml甲苯，然后加入220g(1.17mol)的环己基苯基甲酮，260g(2.34mol)3-氯-1，2-丙二醇和70g(1.5mol)对甲苯磺酸，搅拌并升温至回流12小时，TLC跟踪反应进行的程度[展开剂：正己烷-乙醚(9∶1)]，反应完毕后，冷却，所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，过滤减压蒸馏出溶剂，得到油状物，冷却析出大量类白色固体，该固体用乙腈重结晶，干燥得白色固体(IIIa)230g，收率70％，熔点：72～74℃。

实施例2 2-环己基-2-苯基-4-氯甲基-1，3-二氧戊环(IIIa)的制备

将装有分水器的反应瓶中加入3500ml甲苯，然后加入220g(1.17mol)的环己基苯基甲酮，260g(2.34mol)3-氯-1，2-丙二醇和100g(1mol)硫酸，搅拌并升温至回流12小时，TLC跟踪反应进行的程度，反应完毕后，冷却，所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，过滤减压蒸馏出溶剂，得到油状物，冷却析出大量类白色固体，该固体用乙醇重结晶，干燥得白色固体(IIIa)216g，收率65.7％，熔点：71～73℃。

实施例3 2-环己基-2-苯基-4-氯甲基-1，3-二氧戊环(IIIa)的制备

将装有分水器的反应瓶中加入3500ml苯，然后加入220g(1.17mol)的环己基苯基甲酮，260g(2.34mol)3-氯-1，2-丙二醇和70g(1.5mol)对甲苯磺酸，搅拌并升温至回流12小时，TLC跟踪反应进行的程度，反应完毕后，冷却，所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，过滤减压蒸馏出溶剂，得到油状物，冷却析出大量类白色固体，该固体用乙腈重结晶，干燥得白色固体(IIIa)197g，收率60.0％，熔点：72～74℃。

实施例4 2-环己基-2-苯基-4-溴甲基-1，3-二氧戊环的制备

将装有分水器的反应瓶中加入3500ml甲苯，然后加入220g(1.17mol)的环己基苯基甲酮，363g(2.34mol)3-溴-1，2-丙二醇和100g(1mol)硫酸，搅拌并升温至回流12小时，TLC跟踪反应进行的程度，反应完毕后，冷却，所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，过滤减压蒸馏出溶剂，得到油状物，冷却析出大量浅黄色固体，该固体用乙腈重结晶，干燥得类白色固体226g，收率68.7％。

实施例5 2-环己基-2-苯基-4-哌啶甲基-1，3-二氧戊环(IIa)的制备

将227g(0.81mol)2-环己基-2-苯基-4-氯甲基-1，3-二氧戊环，207g(2.43mol)哌啶和4000ml乙腈加入到反应瓶中，搅拌溶解后，加热回流反应48小时，TLC跟踪反应进行的程度[展开剂：甲苯-乙酸乙酯-乙腈(13∶5∶2)]，反应完毕后，冷却，减压浓缩出溶剂，得油状物，用甲苯溶解后，水洗，分出有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄褐色油状物(IIa)160g，收率：60％。

实施例6 2-环己基-2-苯基-4-哌啶甲基-1，3-二氧戊环(IIa)的制备

将227g(0.81mol)2-环己基-2-苯基-4-氯甲基-1，3-二氧戊环，207g(2.43mol)哌啶和4000ml乙醇加入到反应瓶中，搅拌溶解后，加热回流反应48小时，TLC跟踪反应进行的程度，反应完毕后，冷却，减压浓缩出溶剂，得油状物，用甲苯溶解后，水洗，分出有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄褐色油状物(IIa)143g，收率：53.6％。

实施例7 2-环己基-2-苯基-4-哌啶甲基-1，3-二氧戊环(IIa)的制备

将227g(0.81mol)2-环己基-2-苯基-4-氯甲基-1，3-二氧戊环，207g(2.43mol)哌啶和4000ml二氧六环加入到反应瓶中，搅拌溶解后，加热回流反应48小时，TLC跟踪反应进行的程度，反应完毕后，冷却，减压浓缩出溶剂，得油状物，用甲苯溶解后，水洗，分出有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄褐色油状物(IIa)151g，收率：56.6％。

实施例8 奥沙碘铵(Ia)的制备

将158g(0.48mol)2-环己基-2-苯基-4-哌啶甲基-1，3-二氧戊环加入到反应瓶中，用1000ml甲醇溶解后，加入59.8ml(0.4mol)碘甲烷，室温反应24小时，TLC跟踪反应进行的程度[展开剂：甲苯-甲醇-乙腈(15∶3∶2)，反应完毕后，减压浓缩出甲醇，冷却得浅黄色结晶，用异丙醇重结晶的类白色晶体185g，收率：81.8％，熔点：197～199℃。

元素分析值：理论值：C：56.05，H：7.27，N：2.94，I：26.92；测定值：C：56.14，H：7.32，N：3.16，I：26.84；

红外吸收光谱(IR/KBr压片)：3016cm^-1，2929cm^-1，2884cm^-1，2856cm^-1，1472cm^-1，1445cm^-1，1366cm^-1，1318cm^-1，1166cm^-1，1071cm^-1，986cm^-1，786cm^-1，718cm^-1；

核磁共振氢谱(¹H-NMR，MeOD)：δ1.120～2.012(16H，多重峰，J＝6.0Hz，-CH₂-CH₂-CH₂-)，δ1.954(1H，多重峰，J＝6.0Hz，-CH₂-CH-CH₂-)，δ3.265(3H，单峰，-CH₃)，δ3.464～3.735(6H，多重峰，J＝6.5Hz，-N-CH₂-)，δ3.979 (2H，d，J＝7.3Hz，-O-CH₂-)，δ4.441(1H，t，J＝7.3Hz，-O-CH-)，δ1.954(1H，多重峰，J＝7.0Hz，Ar-H)；

质谱(MS)：m/z 98.0952，124.1121，141.9277，246.1490和329.2337。

实施例9 奥沙碘铵(Ia)的制备

将158g(0.48mol)2-环己基-2-苯基-4-哌啶甲基-1，3-二氧戊环加入到反应瓶中，用1000ml乙醇溶解后，加入59.8ml(0.4mol)碘甲烷，室温反应24小时，TLC跟踪反应进行的程度，反应完毕后，减压浓缩出乙醇，冷却得浅黄色结晶，用乙腈重结晶的类白色晶体167g，收率：73.8％，熔点：198～200℃。

实施例10 奥沙碘铵(Ia)的制备

将158g(0.48mol)2-环己基-2-苯基-4-哌啶甲基-1，3-二氧戊环加入到反应瓶中，用1000ml乙腈溶解后，加入59.8ml(0.4mol)碘甲烷，室温反应24小时，TLC跟踪反应进行的程度，反应完毕后，减压浓缩出乙腈，冷却得浅黄色结晶，用异丙醇重结晶的类白色晶体172g，收率：76.1％，熔点：197～199℃。

实施例11 1-(2-环己基-2-苯基-1，3-二氧戊环-4-基-甲基)-1-乙基哌啶碘化物的制备

依照上述实施例的制备方法，将碘乙烷或溴乙烷分别替换上述实例中的碘甲烷，依法操作可以得到1-(2-环己基-2-苯基-1，3-二氧戊环-4-基-甲基)-1-乙基哌啶碘化物。

已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种合成化学式Ia的奥沙碘铵的方法，其通过包括如下步骤的方法制得：

(1)以甲苯为反应溶剂，化合物IV与3-氯-1，2-丙二醇在对甲苯磺酸或硫酸催化下，进行缩合反应而得到化合物IIIa；

(2)以乙腈为反应溶剂，化合物IIIa与哌啶发生反应得到化合物IIa；

(3)以甲醇为反应溶剂，化合物IIa与碘甲烷进行反应而得到化合物Ia，

。