CN101121708B - 奥沙碘铵及其类似物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种奥沙碘铵(式Ia)及其类似物的新制备方法:

Description

奥沙碘铵及其类似物的合成方法
技术领域
本发明涉及奥沙碘铵(式Ia)及其类似物(式I)的生产新方法。
Figure S2007101520319D00011
其中,R表示含1~6碳原子的烷基,X选自卤原子。
奥沙碘铵,化学名称为1-(2-环己基-2-苯基-1,3-二氧戊环-4-基-甲基)-1-甲基哌啶碘化物,其结构式如下:
Figure S2007101520319D00012
背景技术
奥沙碘铵是日本Taisho Toyama制药公司开发的一种解痉药,1984年6月在日本上市,商品名为ESPERAN
Figure 2007101520319_0
,日本药典XIV版收载了该品种。本品临床上主要用来治疗女性生殖器痉挛、胃肠道痉挛、尿道痉挛、胆道痉挛、运动障碍所引发的疼痛。
日本临床研究机构对968名使用奥沙碘铵的患者的研究调查发现,本品对因下列疾病引起的疼痛的治疗有效率分别是:胃炎、胃与十二指肠溃疡、肠炎的总有效率为77.2%(563/729);胆囊炎和胆道疾病的总有效率为72.5%(50/69);尿结石的总有效率为68.8%(117/170)。同时对2587名应用本品的患者做的调查发现,共有207例发生不良反应,不良发应发生率是8.00%,其中主要的不良发应是口干,占83例(3.21%),其次是便秘,占54例(2.09%),最后是腹胀,占16例(0.62%)。由此可见本品临床使用时是安全有效的。
关于奥沙碘铵及其类似物的合成方法,国内未见相关文献报道。在国外, 只有日本公开特许JP:56-25175,JP:56-30971和JP:56-71089有过相关阐述,其共同特点都是以2-环己基-2-苯基-4-对甲苯磺酰氧基-1,3-二氧戊环为起始原料,该原料国内外市场未见供应,不易获得,同时在纯化过程中需使用柱色谱技术对中间体进行分离,无法适应工业化生产的要求。
发明内容
本发明的目的是提供一条提高收率和产品质量,原料易得,降低成本,操作简便,适合工业化生产的奥沙碘铵及其类似物的新合成路线。
本发明的技术方案如下:
本发明提供一种生产化合物I的方法,其特征在于包括在无溶剂或有机溶剂存在下化合物III与哌啶反应制得化合物II的步骤:
其中,R表示含1~6碳原子的烷基,X和X’相同或不同,各自独立地选自卤原子。其中,R优选为甲基、乙基或丙基,更优选为甲基。所述的卤素原子可以为氟、氯、溴或碘,优选X为碘,X’为溴或氯,更优选X’为氯。
反应温度和时间没有特别限制。作为本发明优选方式,其中,反应温度是0~150℃,反应时间是0~72小时。
上述所述的方法,其中还包括在无溶剂或有机溶剂存在下,化合物II与卤代烷RX反应制得化合物I的步骤:
其中,R和X如上所定义。
其中,优选反应温度是-20~50℃,反应时间是0~48小时。
上述所述的方法,其中还包括在无溶剂或有机溶剂存在下,在酸催化下,化合物IV和化合物V反应制得化合物III的步骤:
Figure S2007101520319D00032
其中,X’如上所定义。
其中,所述的酸可以为无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸等)、质子酸(如无水氯化锌、无水氯化铝等)或有机酸(如对甲苯磺酸,萘二磺酸等),优选为对甲苯磺酸、盐酸或者硫酸。
其中,优选反应温度是50~150℃,反应时间是0.1~24小时。
上述所述的方法,其中所述的有机溶剂,没有特别限制。本发明优选所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、四氢呋喃、二氧六环、石油醚、乙烷、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮和乙腈中一种或多种溶剂混合溶剂。
上述所述的方法,其中,还包括用溶剂对中间体和/或产物进行结晶的纯化步骤。例如,所制得的化学式III化合物,可以通过溶剂重结晶进行纯化后进行下一步反应,例如重结晶溶剂为乙腈。所制得的产物化学式I化合物,可以通过溶剂结晶方式进行纯化制得精制品,例如选用异丙醇进行重结晶纯化产物。
作为本发明一具体实施方式,上述所述的方法,其特征在于生产化学式Ia的奥沙碘铵,并且通过包括如下步骤的方法制得:
(1)化合物IV与3-氯-1,2-丙二醇在无溶剂或有机溶剂存在下,在酸催化下,进行缩合反应而得到化合物IIIa;
(2)化合物IIIa在无溶剂或有机溶剂存在下,与哌啶发生反应得到化合物IIa;
Figure S2007101520319D00042
(3)化合物IIa在无溶剂或有机溶剂存在下,与碘甲烷进行反应而得到化合物Ia。
Figure S2007101520319D00043
其中,上述所述的方法,酸可以为无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸等)、质子酸(如无水氯化锌、无水氯化铝等)或有机酸(如对甲苯磺酸,萘二磺酸等)。
其中,上述所述的方法,有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、四氢呋喃、二氧六环、石油醚、乙烷、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮和乙腈中一种或多种溶剂的混合溶剂。
其中,上述所述的方法,还包括用溶剂对中间体和/或产物进行结晶的纯化步骤。
与现有的奥沙碘铵及其类似物合成方法相比,本发明选用式III或IIIa的化合物作为关键中间体,工艺路线简单,中间体和产物的纯化无须通过柱层析色谱,只需通过简单的溶剂结晶,使纯化简单,工艺成本大大降低,大大提高了 终产物的收得率,整个生产过程反应条件温和,易于控制,操作简便,适合工业化生产。尤其是,本发明还通过环己基苯基甲酮和3-氯-1,2-丙二醇为反应原料制得了式III或IIIa化合物中间体,原料价廉易得,克服了现有技术中奥沙碘铵合成起始原料不易获得的缺陷,满足了工业化规模生产的需要。
附图说明
图1:奥沙碘铵(Ia)的红外吸收光谱(IR/KBr压片)
图2:奥沙碘铵(Ia)的核磁共振氢谱(1H-NMR,MeOD)
图3:奥沙碘铵(Ia)的质谱(MS)
具体实施方式
下面通过各实施例进一步说明本发明,但不作任何的限制。
实施例1 2-环己基-2-苯基-4-氯甲基-1,3-二氧戊环(IIIa)的制备
将装有分水器的反应瓶中加入3500ml甲苯,然后加入220g(1.17mol)的环己基苯基甲酮,260g(2.34mol)3-氯-1,2-丙二醇和70g(1.5mol)对甲苯磺酸,搅拌并升温至回流12小时,TLC跟踪反应进行的程度[展开剂:正己烷-乙醚(9∶1)],反应完毕后,冷却,所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,分出有机层,无水硫酸镁干燥后,过滤减压蒸馏出溶剂,得到油状物,冷却析出大量类白色固体,该固体用乙腈重结晶,干燥得白色固体(IIIa)230g,收率70%,熔点:72~74℃。
实施例2 2-环己基-2-苯基-4-氯甲基-1,3-二氧戊环(IIIa)的制备
将装有分水器的反应瓶中加入3500ml甲苯,然后加入220g(1.17mol)的环己基苯基甲酮,260g(2.34mol)3-氯-1,2-丙二醇和100g(1mol)硫酸,搅拌并升温至回流12小时,TLC跟踪反应进行的程度,反应完毕后,冷却,所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,分出有机层,无水硫酸镁干燥后,过滤减压蒸馏出溶剂,得到油状物,冷却析出大量类白色固体,该固体用乙醇重结晶,干燥得白色固体(IIIa)216g,收率65.7%,熔点:71~73℃。
实施例3 2-环己基-2-苯基-4-氯甲基-1,3-二氧戊环(IIIa)的制备
将装有分水器的反应瓶中加入3500ml苯,然后加入220g(1.17mol)的环己基苯基甲酮,260g(2.34mol)3-氯-1,2-丙二醇和70g(1.5mol)对甲苯磺酸,搅拌并升温至回流12小时,TLC跟踪反应进行的程度,反应完毕后,冷却,所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,分出有机层,无水硫酸镁干燥后,过滤减压蒸 馏出溶剂,得到油状物,冷却析出大量类白色固体,该固体用乙腈重结晶,干燥得白色固体(IIIa)197g,收率60.0%,熔点:72~74℃。
实施例4 2-环己基-2-苯基-4-溴甲基-1,3-二氧戊环的制备
将装有分水器的反应瓶中加入3500ml甲苯,然后加入220g(1.17mol)的环己基苯基甲酮,363g(2.34mol)3-溴-1,2-丙二醇和100g(1mol)硫酸,搅拌并升温至回流12小时,TLC跟踪反应进行的程度,反应完毕后,冷却,所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,分出有机层,无水硫酸镁干燥后,过滤减压蒸馏出溶剂,得到油状物,冷却析出大量浅黄色固体,该固体用乙腈重结晶,干燥得类白色固体226g,收率68.7%。
实施例5 2-环己基-2-苯基-4-哌啶甲基-1,3-二氧戊环(IIa)的制备
将227g(0.81mol)2-环己基-2-苯基-4-氯甲基-1,3-二氧戊环,207g(2.43mol)哌啶和4000ml乙腈加入到反应瓶中,搅拌溶解后,加热回流反应48小时,TLC跟踪反应进行的程度[展开剂:甲苯-乙酸乙酯-乙腈(13∶5∶2)],反应完毕后,冷却,减压浓缩出溶剂,得油状物,用甲苯溶解后,水洗,分出有机层后,用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到黄褐色油状物(IIa)160g,收率:60%。
实施例6 2-环己基-2-苯基-4-哌啶甲基-1,3-二氧戊环(IIa)的制备
将227g(0.81mol)2-环己基-2-苯基-4-氯甲基-1,3-二氧戊环,207g(2.43mol)哌啶和4000ml乙醇加入到反应瓶中,搅拌溶解后,加热回流反应48小时,TLC跟踪反应进行的程度,反应完毕后,冷却,减压浓缩出溶剂,得油状物,用甲苯溶解后,水洗,分出有机层后,用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到黄褐色油状物(IIa)143g,收率:53.6%。
实施例7 2-环己基-2-苯基-4-哌啶甲基-1,3-二氧戊环(IIa)的制备
将227g(0.81mol)2-环己基-2-苯基-4-氯甲基-1,3-二氧戊环,207g(2.43mol)哌啶和4000ml二氧六环加入到反应瓶中,搅拌溶解后,加热回流反应48小时,TLC跟踪反应进行的程度,反应完毕后,冷却,减压浓缩出溶剂,得油状物,用甲苯溶解后,水洗,分出有机层后,用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到黄褐色油状物(IIa)151g,收率:56.6%。
实施例8 奥沙碘铵(Ia)的制备
将158g(0.48mol)2-环己基-2-苯基-4-哌啶甲基-1,3-二氧戊环加入到反应瓶 中,用1000ml甲醇溶解后,加入59.8ml(0.4mol)碘甲烷,室温反应24小时,TLC跟踪反应进行的程度[展开剂:甲苯-甲醇-乙腈(15∶3∶2),反应完毕后,减压浓缩出甲醇,冷却得浅黄色结晶,用异丙醇重结晶的类白色晶体185g,收率:81.8%,熔点:197~199℃。
元素分析值:理论值:C:56.05,H:7.27,N:2.94,I:26.92;测定值:C:56.14,H:7.32,N:3.16,I:26.84;
红外吸收光谱(IR/KBr压片):3016cm-1,2929cm-1,2884cm-1,2856cm-1,1472cm-1,1445cm-1,1366cm-1,1318cm-1,1166cm-1,1071cm-1,986cm-1,786cm-1,718cm-1
核磁共振氢谱(1H-NMR,MeOD):δ1.120~2.012(16H,多重峰,J=6.0Hz,-CH2-CH2-CH2-),δ1.954(1H,多重峰,J=6.0Hz,-CH2-CH-CH2-),δ3.265(3H,单峰,-CH3),δ3.464~3.735(6H,多重峰,J=6.5Hz,-N-CH2-),δ3.979 (2H,d,J=7.3Hz,-O-CH2-),δ4.441(1H,t,J=7.3Hz,-O-CH-),δ1.954(1H,多重峰,J=7.0Hz,Ar-H);
质谱(MS):m/z 98.0952,124.1121,141.9277,246.1490和329.2337。
实施例9 奥沙碘铵(Ia)的制备
将158g(0.48mol)2-环己基-2-苯基-4-哌啶甲基-1,3-二氧戊环加入到反应瓶中,用1000ml乙醇溶解后,加入59.8ml(0.4mol)碘甲烷,室温反应24小时,TLC跟踪反应进行的程度,反应完毕后,减压浓缩出乙醇,冷却得浅黄色结晶,用乙腈重结晶的类白色晶体167g,收率:73.8%,熔点:198~200℃。
实施例10 奥沙碘铵(Ia)的制备
将158g(0.48mol)2-环己基-2-苯基-4-哌啶甲基-1,3-二氧戊环加入到反应瓶中,用1000ml乙腈溶解后,加入59.8ml(0.4mol)碘甲烷,室温反应24小时,TLC跟踪反应进行的程度,反应完毕后,减压浓缩出乙腈,冷却得浅黄色结晶,用异丙醇重结晶的类白色晶体172g,收率:76.1%,熔点:197~199℃。
实施例11 1-(2-环己基-2-苯基-1,3-二氧戊环-4-基-甲基)-1-乙基哌啶碘化物的制备
依照上述实施例的制备方法,将碘乙烷或溴乙烷分别替换上述实例中的碘甲烷,依法操作可以得到1-(2-环己基-2-苯基-1,3-二氧戊环-4-基-甲基)-1-乙基哌啶碘化物。
已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施 例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下,本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案,其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种合成化学式Ia的奥沙碘铵的方法,其通过包括如下步骤的方法制得:
(1)以甲苯为反应溶剂,化合物IV与3-氯-1,2-丙二醇在对甲苯磺酸或硫酸催化下,进行缩合反应而得到化合物IIIa;
Figure FSB00000125293500011
(2)以乙腈为反应溶剂,化合物IIIa与哌啶发生反应得到化合物IIa;
Figure FSB00000125293500012
(3)以甲醇为反应溶剂,化合物IIa与碘甲烷进行反应而得到化合物Ia,
Figure FSB00000125293500013
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Jerzy Woliński et al.POSZUKIWANIE ZWIAZKOW ANTYCHOLINERGICZNYCHIV. OTRZYMYWANIE POCHODNYCH 4-PIPERYDYNOMETYLO-l,3-DIOKSOLANU.ACTA POLON. PHARM.XXXIV 2.1977,XXXIV(2),143-147.
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