CN102584705A - 3-羟基-取代吡唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域,公开了一种如式(I)所示的3-羟基-取代吡唑的制备方法。反应式如下:
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,具体涉及一种3-羟基-取代吡唑的制备方法。
背景技术
3-羟基-取代吡唑是一类重要的中间体,广泛应用于农药、医药等有机化学品的制备,例如可用作制备农用杀虫杀菌剂(WO2010060379A1)。关于3-羟基-取代吡唑制备方法的文献报道很少,Synlett,2004,5:795-798给出了用原料(II,R3=H),经过两步反应获得3-羟基-取代吡唑(I)的方法,但如果R3不是氢,该方法就难以实现。
J Chem Soc Perkin trans 2:1987,8:969通过从反应机理上分析、给出了一种在制备5-羟基-取代吡唑(IV)的同时获得3-羟基-取代吡唑(I)的方法,但并没有提供具体实例,反应式如下:
该制备方法生成3-羟基-取代吡唑(I)的反应选择性低,5-羟基-取代吡唑(IV)的生成量大于目的产物;同时,由于5-羟基-取代吡唑与3-羟基-取代吡唑处于同一反应体系中,要得到3-羟基-取代吡唑产品的分离过程比较麻烦。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应选择性好、产品收率高的3-羟基-取代吡唑的制备方法。
本发明人经过深入研究发现,仍以通式(II)所示的取代苯甲酰基乙酸酯与通式(III)所示的取代肼为反应原料,当选择特定的溶剂时,控制适宜的反应条件,即可高选择性的制备如式(I)所示的目的产物3-羟基-取代吡唑。反应完成后,经过简单的后处理即可得到高品质的目的产物。进一步的研究发现,最适宜的反应溶剂是原料之一的通式(III)所示的取代肼,从而完成了本发明。
本发明的技术方案如下:
一种如式(I)所示的3-羟基-取代吡唑的制备方法,反应式如下:
式中:R1选自C1-6烷基;R2选自C1-C4烷基;R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基或苯氧基;R选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基或R4;R4选自芳基、杂芳基、芳基C1-C12烷基或杂芳基C1-C12烷基,或者被1-5个独立选自以下基团进一步取代的上述基团:卤素、NO2、CN、CO2R5、CONHR5、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6烷基磺酰基;R5选自氢或C1-C6烷基;n=0-4;
反应以式(III)所示的取代肼作为溶剂、在0℃至40℃之间进行,反应时间0.5-10小时。
研究表明,各种浓度的(III)所示的取代肼均可以作为本发明的原料和溶剂。但是,当选用低浓度取代肼时,反应体系中需要加入无机盐以保证顺利制备式(I)化合物。所谓低浓度,是指取代肼的浓度为35%至低于90%。随着所用溶剂浓度的提高,无机盐的加入量可逐渐降低。以甲基肼作溶剂为例,采用35-98%的甲基肼溶液均可很好地完成反应。但是当以40%甲基肼作为反应原料和溶剂时,需要加入与原料(II)等重量的无机盐;而采用浓度90%及以上的甲基肼时,无需加入无机盐。更优选的,(III)选自95-98%的甲基肼。
适宜的加料比为(II)、(III)及无机盐质量比为1∶(3-10)∶(0-1)。
当选用低浓度取代肼作为溶剂时,反应体系中加入的无机盐选自氯化铵、氯化钠、硫酸钠、硫酸镁或氧化钙等。
本发明的制备方法优选采用以下原料和溶剂制备目的产物(I):
式中:R1选自甲基;R2选自甲基或乙基;R3选自氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;R选自氯、溴、氟、硝基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基或R4;R4选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或苄基,或者被1-3个独立选自以下基团进一步取代的上述基团:卤素、NO2、CN、CO2R5、CONHR5、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基磺酰基;R5选自C1-C4烷基;n=0-3。
由于烯醇式与酮式结构的互变,烯醇式结构的通式(I)也可表示为酮式结构的通式(IA):
所以,采用本发明的制备方法制备通式(I)化合物也包括了制备通式(IA)目标化合物。
反应所用原料部分有市售,也可以按照已知方法自制。
制备如式(I)所示的3-羟基-取代吡唑的优选反应条件如下:
控制加料温度在0-10℃,然后于15-30℃反应时间1-8小时,原料(II)与同时作为溶剂的原料(III)(浓度为90%及以上的取代肼)的加料质量比为1∶3-5。通常更为简便的操作是在加料结束后,自然升温至室温即为适宜的反应温度。
或者,选用低浓度取代肼,操作条件同上,原料(II)、(III)及无机盐的加料质量比为1∶(5-10)∶(0.2-1)。例如,选用浓度为40%的式(III)所示的取代肼,原料(II)、(III)及无机盐的加料质量比为1∶10∶1,按照上述反应条件即可得到目的产物。
特别优选的技术方案为:
式(III)所示的取代肼选自浓度95%及以上的甲基肼;原料(II)中各基团选择如下:R2选自甲基或乙基;R3选自氢、氯、溴、氟或C1-C4烷基;R选自氯、溴、氟、碘、硝基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基或R4;R4选自苯基,或者被1-2个独立选自以下基团进一步取代的苯基:氟、氯、溴、CN、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基;n=0-2;
原料(II)与(III)的加料质量比为1∶3-5,控制加料温度0-10℃,然后于15-30℃反应1-6小时。
当(III)选自90%及以上浓度的甲基肼时,采用以下加料方式对反应更为有利:将原料(II)于0-10℃滴加至原料(III)中。
反应终点以液相色谱监测,此时原料(II)反应完全。生成物中副产物(即异构体5-羟基取代吡唑)含量小于20%;如果以40%的甲基肼水溶液作为反应试剂和溶剂、加入氯化钠,则反应生成物中5-羟基-取代吡唑含量小于40%。
反应结束后,减压脱除70-95%溶剂(可回收套用),加水搅拌稀释物料,过滤、水洗、干燥即得固体产品。如果以低浓度取代肼、例如40%的甲基肼水溶液反应时,反应结束后,先直接过滤得到一部分产品,滤液用有机溶剂例如乙酸乙酯萃取后,经干燥、柱层析处理得到第二部分产品。产品含量采用液相色谱测定。
本发明提供的制备方法产品收率可以达到50-80%,含量95%以上,其中异构体杂质(5-羟基-取代吡唑)含量小于5%。因而该方法具有原料易得、操作简单、副产少、收率高、产品易纯化等优点,适宜于实验室合成及工业化生产。
具体实施方式
以下具体实施例用来进一步说明本发明,但本发明绝非仅限于这些例子。
实例1:2-苯基-1,3-二甲基-吡唑-1H-3-醇(化合物35)的制备
向带有温度计125mL的三口瓶中加入30mL甲基肼(含量95%),冰浴控温在10℃以下,在此温度下将4g(20mmol)2-甲基-3-羰基苯丙酸甲酯(合成方法参考Tetrahedron,2008,64,3471-3476)加到反应瓶中(约10min),加完后室温搅拌反应约4h。液相色谱检测反应液中原料2-甲基-3-羰基苯丙酸甲酯反应完全。50℃减压蒸馏回收甲基肼溶液28mL,冷却至室温析出浅黄色固体。加入40mL水,搅拌、过滤,再用40mL石油醚洗涤滤饼,收集固体,干燥得到2-苯基-1,3-二甲基-吡唑-3-醇2.82g;再将洗涤液用100mL乙酸乙酯萃取3次,收集有机层,干燥旋蒸,柱层析(梯度洗脱溶剂∶乙酸乙酯∶石油醚=1∶3-1),又得到0.17g 2-苯基-1,3-二甲基-吡唑-1H-3-醇,共得到浅黄色固体2.99g,含量99.2%,收率76.3%,熔点:194-197℃。
实例2:5-(4-甲苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-醇(化合物37)的制备
向带有温度计的250mL的三口瓶中加入40mL甲基肼(含量95%),冰浴控温在10℃以下,在此温度下将5g(22.1mmol)3-(4-甲苯基)-2-甲基-3-羰基丙酸甲酯(合成方法参考Tetrahedron,2008,64,3471-3476)加入到甲基肼中,室温搅拌反应约4h。液相色谱检测反应液中3-(4-甲苯基)-2-甲基-3-羰基丙酸甲酯原料完全反应,后续操作同实例1,共得到5-(4-甲苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-醇3.7g,白色固体,含量98.7%,收率75%,熔点222-224℃。
实例3:5-(4-甲苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-醇的制备(化合物37)
向带有温度计的250mL的三口瓶中加入3-(4-甲苯基)-2-甲基-3-羰基丙酸甲酯5g(22.1mmol),40mL甲基肼(含量40%)水溶液和5g氯化钠,加料过程中冰浴控温在10℃以下,加料完毕室温反应8h至反应完全,反应过程中不断有固体析出。反应完全后过滤收集滤饼,并用40mL石油醚洗涤,干燥得到2.1g产品。滤液用乙酸乙酯萃取,干燥,旋蒸,柱层析(梯度洗脱溶剂∶乙酸乙酯∶石油醚=1∶3-1)得到0.7g产品,共得到产品2.8g,白色固体,含量99.2%,收率56%。熔点222-224℃。
实例4:5-(3,4-二甲苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-醇(化合物26)
向带有温度计的250mL的三口瓶中加入3-(3,4-二甲苯基)-3-羰基丙酸甲酯4g(19.4mmol,合成方法参考Tetrahedron,2008,64,3471-3476),20mL甲基肼(含量95%),加料过程中冰浴控温在10℃以下,加料完毕室温反应4h,液相色谱检测反应液中3-(3,4-二甲苯基)-3-羰基丙酸甲酯原料反应完全,后续操作同实例1,共得到5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-醇2.7g,白色固体,含量98.9%,收率68.8%,熔点174-176℃。
实例5:5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-醇(化合物2)
向带有温度计的250mL的三口瓶中加入3-(4-氯苯基)-3-羰基丙酸甲酯10g(47.1mmol,合成方法参考Tetrahedron,2008,64,3471-3476),80mL甲基肼(含量95%),加料时冰浴控温在10℃以下,加料完毕室温反应4h,液相色谱检测反应液中3-(4-氯苯基)-3-羰基丙酸甲酯原料反应完全,后续操作同实例1,共得到5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-醇5.9g,白色固体,含量99.1%,收率60.1%,熔点243-245℃。
采用本发明的方法制备的部分式(I)所示的3-羟基-取代吡唑类化合物列举于下表。
编号 | Rn | R1 | R3 | 熔点℃ |
1 | H | CH3 | H | |
2 | 4-Cl | CH3 | H | 243-245 |
3 | 4-F | CH3 | H | |
4 | 4-NO2 | CH3 | H |
5 | 4-CF3 | CH3 | H | |
6 | 4-CN | CH3 | H | |
7 | 4-CH3CO2 | CH3 | H | |
8 | 4-CH3S | CH3 | H | |
9 | 4-CH3SO2 | CH3 | H | |
10 | 4-CF3O | CH3 | H | |
11 | 2,4-2Cl | CH3 | H | |
12 | 4-Cl | CH3 | H | |
13 | 4-CH3O | CH3 | H | |
14 | 2-Cl-4-F | CH3 | H | |
15 | 2-CH3 | CH3 | H | |
16 | 4-Br | CH3 | H | |
17 | 4-CH3 | CH3 | H | |
18 | 4-C2H5 | CH3 | H | 160-162 |
19 | 4-CF3CH2O | CH3 | H | |
20 | 4-PhO | CH3 | H | |
21 | 2-Cl | CH3 | H | 150-152 |
22 | 3,4-2CH3O | CH3 | H | |
23 | 3,5-2Cl | CH3 | H | |
24 | 2-CH3O | CH3 | H | |
25 | 2,4-2CH3 | CH3 | H | 208-210 |
26 | 3,4-2CH3 | CH3 | H | 174-176 |
27 | 2,5-2CH3 | CH3 | H | |
28 | 2,6-2CH3 | CH3 | H | |
29 | 4-(4-Cl-Ph) | CH3 | H | |
30 | 4-i-C3H7 | CH3 | H | |
31 | 4-n-C3H7 | CH3 | H | |
32 | 3-CF3 | CH3 | H | 158-160 |
33 | 2,4,6-3CH3 | CH3 | H | |
34 | 2,4,6-3Cl | CH3 | H | |
35 | H | CH3 | CH3 | 194-197 |
36 | 4-Cl | CH3 | CH3 | 234-236 |
37 | 4-CH3 | CH3 | CH3 | 222-224 |
38 | 4-C2H5 | CH3 | CH3 | 198-202 |
39 | 4-F | CH3 | CH3 | |
40 | 4-NO2 | CH3 | CH3 | |
41 | 4-CF3 | CH3 | CH3 | |
42 | 4-CN | CH3 | CH3 | |
43 | 4-CH3CO2 | CH3 | CH3 | |
44 | 4-CH3S | CH3 | CH3 | |
45 | 4-CH3SO2 | CH3 | CH3 | |
46 | 4-CF3O4 | CH3 | CH3 | |
47 | 2,4-2Cl | CH3 | CH3 | |
48 | 4-CH3O | CH3 | CH3 | 209-213 |
49 | 4-C2H5O | CH3 | CH3 | 227-230 |
50 | 2-Cl-4-F | CH3 | CH3 | |
51 | 3-Cl | CH3 | CH3 | |
52 | 4-Br | CH3 | CH3 | |
53 | 4-CF3CH2O | CH3 | CH3 | 246-248 |
54 | 4-PhO | CH3 | CH3 | |
55 | 2-Cl | CH3 | CH3 | |
56 | 3,4-2CH3O | CH3 | CH3 | |
57 | 3,5-2Cl | CH3 | CH3 | |
58 | 2-CH3O | CH3 | CH3 | |
59 | 2,3-2CH3 | CH3 | CH3 | |
60 | 2,4-2CH3 | CH3 | CH3 | 154-157 |
61 | 3,4-2CH3 | CH3 | CH3 | 180-183 |
62 | 2,5-2CH3 | CH3 | CH3 | 176-178 |
63 | 2,6-2CH3 | CH3 | CH3 | |
64 | 4-(4-Cl-Ph) | CH3 | CH3 | |
65 | 4-i-C3H7 | CH3 | CH3 | 216-218 |
66 | 4-n-C3H7 | CH3 | CH3 | |
67 | 4-t-C4H9 | CH3 | CH3 | 213-215 |
68 | 2,4,6-3CH3 | CH3 | CH3 | |
69 | 2,4,6-3Cl | CH3 | CH3 |
部分化合物的核磁数据(1HNMR,300MHz,内标TMS,溶剂DMSO)如下:
化合物1:δppm 9.52(s,1H,OH),7.40(m,5H,Ph-5H),5.53(s,1H,Pyrazol-H),3.63(s,3H,NCH3)。
化合物2:δppm 9.53(s,1H,OH),7.45(d,4H,Ph-2,3,5,6-4H),5.57(s,1H,Pyrazol-H),3.62(s,3H,NCH3)。
化合物26:δppm 9.52(s,1H,OH),7.19(d,2H,Ph-5,6-2H),7.15(s,1H,Ph-2-H),5.49(s,1H,Pyrazol-H),3.60(s,3H,NCH3),2.27(d,6H,Ph-3,4-2CH3)。
化合物35:δppm 9.42(s,1H,OH),7.39(m,5H,Ph-5H),3.52(d,3H,NCH3),1.81(s,3H,Pyrazol-3-CH3)。
化合物37:δppm 9.56(s,1H,OH),7.23(m,4H,Ph-2,3,5,6-4H),3.28(s,3H,NCH3),2.37(s,3H,Ph-4-CH3),1.79(s,3H,Pyrazol-3-CH3)。
化合物38:δppm 9.36(s,1H,OH),7.27(d,2H,Ph-2,6-2H),7.21(d,2H,Ph-3,5-2H),3.50(s,3H,NCH3),2.68(t,2H,CH2),1.78(s,3H,Pyrazol-3-CH3),1.27(t,3H,CH3)。
化合物47:δppm 9.38(s,1H,OH),7.60(d,1H,Ph-3-H),7.45(m,1H,Ph-5-H),7.35(d,1H,Ph-6-H),3.39(s,3H,NCH3),1.68(s,3H,Pyrazol-3-CH3)。
化合物48:δppm 7.23(d,2H,Ph-2,6-2H),7.00(d,2H,Ph-3,5-2H),3.81(s,3H,OCH3),3.48(s,3H,NCH3),1.77(s,3H,Pyrazol-3-CH3)。
化合物59:δppm 9.39(s,1H,OH),7.20(d,1H,Ph-6-H),7.08(s,1H,Ph-2-H),7.03(d,1H,Ph-5-H),3.47(s,3H,NCH3),2.27(s,6H,Ph-3,4-2CH3),1.76(s,3H,Pyrazol-3-CH3)。
(1HNMR,300MHz,内标TMS,溶剂CDCl3)
化合物65:δppm 7.31(d,2H,Ph-2,6-2H),7.08(d,2H,Ph-3,5-2H),3.62(s,3H,NCH3),2.95(m,1H,CH),1.93(s,3H,Pyrazol-3-CH3),1.30(d,6H,2CH3)。
Claims (5)
1.一种如式(I)所示的3-羟基-取代吡唑的制备方法,反应式如下:
式中:R1选自C1-6烷基;R2选自C1-C4烷基;R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基或苯氧基;R选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基或R4;R4选自芳基、杂芳基、芳基C1-C12烷基或杂芳基C1-C12烷基,或者被1-5个独立选自以下基团进一步取代的上述基团:卤素、NO2、CN、CO2R5、CONHR5、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6烷基磺酰基;R5选自氢或C1-C6烷基;n=0-4;
反应以式(III)所示的取代肼作为溶剂、在0℃至40℃之间进行,反应时间0.5-10小时;
当选用低浓度的式(III)所示取代肼作为溶剂时,反应体系中需要加入无机盐;随着所用溶剂浓度的提高,无机盐的加入量逐渐降低;适宜的加料比为(II)、(III)及无机盐质量比为1∶3-10∶0-1。
2.按照权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的无机盐选自氯化铵、氯化钠、硫酸钠、硫酸镁或氧化钙。
3.按照权利要求1所述的制备方法,其特征在于:采用以下原料和溶剂制备目的产物(I):
式中:R1选自甲基;R2选自甲基或乙基;R3选自氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;R选自氯、溴、氟、硝基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基或R4;R4选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或苄基,或者被1-3个独立选自以下基团进一步取代的上述基团:卤素、NO2、CN、CO2R5、CONHR5、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基磺酰基;R5选自C1-C4烷基;n=0-3;
控制加料温度在0-10℃,然后于15-30℃反应时间1-8小时,原料(II)与浓度为90%及以上的式(III)所示的取代肼的加料质量比为1∶3-5。
4.按照权利要求3所述的制备方法,其特征在于:式(III)所示的取代肼选自浓度95%及以上的甲基肼;原料(II)中各基团选择如下:R2选自甲基或乙基;R3选自氢、氯、溴、氟或C1-C4烷基;R选自氯、溴、氟、碘、硝基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基或R4;R4选自苯基,或者被1-2个独立选自以下基团进一步取代的苯基:氟、氯、溴、CN、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基;n=0-2;
原料(II)与(III)的加料质量比为1∶3-5,控制加料温度0-10℃,然后于15-30℃反应1-6小时。
5.按照权利要求1所述的制备方法,其特征在于:当选用低浓度的式(III)所示取代肼作为溶剂时,原料(II)、(III)及无机盐的加料质量比为1∶5-10∶0.2-1。
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