KR20160048996A - 간 x 수용체 (lxr) 조절인자 - Google Patents

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Abstract

간 X 수용체 (LXR) 조절인자, 그리고 LXR-연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 LXR 조절인자를 활용하는 방법이 본원에서 설명된다. 이런 화합물을 내포하는 제약학적 조성물 역시 본원에서 설명된다.

Description

간 X 수용체 (LXR) 조절인자{LIVER X RECEPTOR (LXR) MODULATORS}
본 출원은 2013년 9월 4일자 제출된 U.S. 특허가출원 번호 61/873,755에 우선권을 주장하고, 이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
발명의 배경
Willy, P. J., et al. ("LXR, 상이한 레티노이드 반응 경로를 규정하는 핵 수용체," Genes & Development 9:1033-1045 (Cold Spring Harbor Laboratory Press))에 의해 최초 설명된 간 X 수용체 (LXR)는 핵 호르몬 상과의 구성원이고, 그리고 2개의 아형, LXR 알파와 LXR 베타로 구성된다. LXR은 다양한 조직과 세포 유형에서 염증, 콜레스테롤 흡수의 조절, 콜레스테롤 제거 (담즙산 합성), 그리고 혈장 지질단백질을 통해 말초 조직으로부터 콜레스테롤의 간으로의 운반을 비롯한 다양한 생리학적 반응을 조정한다. LXR은 또한, 글루코오스 물질대사, 뇌에서 콜레스테롤 대사, 그리고 세포 분화와 아폽토시스, 염증, 신경변성 질환 및 감염성 질환에 관여하는 아포지질단백질, 예를 들면, ApoE와 이의 동종형에 관련된 유전자를 조절한다 (Geyeregger, R. et al., Cell. Mol. Life Sci. 2006, 63:524-539). LXR은 또한, 흑색종 세포 및 멜라닌세포에서 ApoE를 비롯한 유전자를 조절하고 (Lim, K.M., et al., J Invest Dermatol. (2013) 133(4):1063-71), 그리고 따라서, 암의 일정한 유형의 치료를 위한 치료 표적이다.
발명의 요약
LXR을 조정하기 위한 화학식 I, IA, IB, IC, II, IIA, 또는 IIB의 화합물, 이런 화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 그리고 이들의 이용 방법이 본원에서 설명된다. 한 양상에서 LXR 조정으로부터 이익을 얻을 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 본원에서 설명된 최소한 하나의 LXR 조절인자의 포유동물로의 투여이다.
한 양상에서 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
(I)
여기서:
A와 B는 각각 질소이고, 여기서 A와 B는 함께 결합되어 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
L1은 결합, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R1은 -OR9, -N(R9)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, -C(=O)R8, 또는 -C(=O)N(R9)2이고;
R2는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 최소한 하나의 R11로 치환되고;
각 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;
R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각 R9는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각 R10은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각 R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 임의선택적으로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 -C1-C6알킬-아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 그리고
n은 0-4이고;
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 전구약물이다.
한 구체예에서 R4가 아릴인 화학식 I의 화합물이다. 다른 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐이고, R11이 -SO2R10이고, 그리고 R10이 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물이다. 추가 구체예에서 L1인 결합인 화학식 I의 화합물이다. 다른 추가의 구체예에서 R1이 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물이다. 다른 구체예에서 R1이 C2-C6알케닐인 화학식 I의 화합물이다. 다른 구체예에서 R1이 C1-C6할로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 다른 구체예에서 R1이 -CF3인 화학식 I의 화합물이다. 다른 구체예에서 R1이 -C(=O)R8인 화학식 I의 화합물이다. 다른 구체예에서 R1이 -C(=O)R8이고, 그리고 R8이 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물이다. 다른 구체예에서 R1이 C(=O)N(R9)2인 화학식 I의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R2가 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R2가 이소부틸인 화학식 I의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R3이 수소인 화학식 I의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R3이 할로겐인 화학식 I의 화합물이다.
다른 양상에서 화학식 (II)의 화합물:
Figure pct00002
(II)
여기서:
X는 -O-, -S-, 또는 -C(R6)=C(R6)-이고;
L1은 결합, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R1은 -OR9, -N(R9)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, -C(=O)R8, 또는 -C(=O)N(R9)2이고;
R2는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 최소한 하나의 R11로 치환되고;
각 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;
각 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;
R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각 R9는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각 R10은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각 R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 임의선택적으로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 -C1-C6알킬-아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 그리고
n은 0-2이고;
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 전구약물이다.
다른 구체예에서 L1이 결합인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 C1-C6알킬이고; 그리고 R1이 -OH인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 -CH2-인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R1이 -C(=O)OR8이고, 그리고 R8이 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 L2가 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R2가 H인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐이고, R11이 -SO2R10이고, 그리고 R10이 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R4가 최소한 2개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R4가 최소한 2개의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 각 R11이 독립적으로 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬, -SO2R10, -NR10SO2R10, 또는 -SO2N(R10)2인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 n이 0인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R3이 수소인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R3이 할로겐인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 X가 -O-인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 X가 -S-인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-인 화학식 II의 화합물이다.
다른 양상에서 제약학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 담체 또는 결합제 및 화학식 I, IA, IB, IC, II, IIA, 또는 IIB의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 전구약물을 포함하는 제약학적 조성물이다.
다른 양상에서 포유동물에서 LXR 조정으로부터 이익을 얻을 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법이고, 상기 방법은 화학식 I, IA, IB, IC, II, IIA, 또는 IIB의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 전구약물을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
추가 구체예에서 포유동물에서 LXR 조정으로부터 이익을 얻을 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법이고, 상기 방법은 화학식 I, IA, IB, IC, II, IIA, 또는 IIB의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 전구약물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하고; 여기서 포유동물에서 질환, 장애 또는 상태는 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 죽상경화성 질환, 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 감염성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙정체, 간의 섬유증, 건선, 알츠하이머병, 파킨슨병, 손상된/ 개선가능한 인지 기능, HIV, 전이성 암과 전이성 흑색종을 비롯한 암, 그리고 황반 변성 (습성과 건성 형태)의 연령 관련된 형태이다.
일부 구체예에서 포유동물에서 LXR 조정으로부터 이익을 얻을 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법이고, 상기 방법은 화학식 I, IA, IB, IC, II, IIA, 또는 IIB의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 전구약물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하고; 여기서 포유동물에서 질환, 장애 또는 상태는 암이다. 일부 구체예에서 암은 악성 흑색종이다. 일부 구체예에서 ApoE 수준이 암에서 감소된다. 일부 구체예에서 상기 방법은 두 번째 치료적 작용제의 투여를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서 두 번째 치료적 작용제는 BRAF 저해제이다. 일부 구체예에서 BRAF 저해제는 PDC-4032, GSK2118436, 그리고 PLX-3603에서 선택된다. 일부 구체예에서 두 번째 치료적 작용제는 수니티닙 말산염, 소라페닙 토실레이트, 이마티닙 메실레이트, 또는 닐로티닙 염산염 일수화물; 또는 이들의 조합이다. 전술한 구체예의 일부 구체예에서 포유동물은 인간이다.
일부 구체예에서 포유동물에서 LXR 조정으로부터 이익을 얻을 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법이고, 상기 방법은 화학식 I, IA, IB, IC, II, IIA, 또는 IIB의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 전구약물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하고; 여기서 포유동물에서 질환, 장애 또는 상태는 알츠하이머병이다.
일부 구체예에서 포유동물에서 LXR 조정으로부터 이익을 얻을 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법이고, 상기 방법은 화학식 I, IA, IB, IC, II, IIA, 또는 IIB의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 전구약물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하고; 여기서 포유동물에서 질환, 장애 또는 상태는 파킨슨병이다.
다른 구체예에서 LXR 조정 (가령, 본원에서 설명된 방법 중에서 한 가지)으로부터 이익을 얻을 질환, 장애, 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I, IA, IB, IC, II, IIA, 또는 IIB의 화합물의 용도이다. 다른 구체예에서 본원에서 설명된 방법 중에서 한 가지에서 이용을 위한 화학식 I, IA, IB, IC, II, IIA, 또는 IIB의 화합물이다. 다른 구체예에서 포유동물에서 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 이용을 위한 약제의 제조에서 LXR 조절인자의 용도인데, 여기서 포유동물에서 질환, 장애 또는 상태는 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 죽상경화성 질환, 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 감염성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙정체, 간의 섬유증, 건선, 알츠하이머병, 파킨슨병, 손상된/ 개선가능한 인지 기능, HIV, 전이성 암과 전이성 흑색종을 비롯한 암, 급성 황반 변성, 그리고 황반 변성 (습성과 건성 형태)의 연령 관련된 형태이다. 다른 구체예에서 포유동물에서 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 이용을 위한 약제의 제조에서 LXR 조절인자 및 두 번째 치료적 작용제의 용도인데, 여기서 포유동물에서 질환, 장애 또는 상태는 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 죽상경화성 질환, 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 감염성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙정체, 간의 섬유증, 건선, 알츠하이머병, 파킨슨병, 손상된/ 개선가능한 인지 기능, HIV, 전이성 암과 전이성 흑색종을 비롯한 암, 그리고 황반 변성 (습성과 건성 형태)의 연령 관련된 형태이다.
다른 양상에서 LXR 활성을 조정하는 방법이고, 상기 방법은 LXR, 또는 이의 부분을 화학식 I, IA, IB, IC, II, IIA, 또는 IIB의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함한다.
참조로서 편입
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허, 그리고 특허 출원은 마치 각 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조로서 편입되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시되는 것처럼 본원에 참조로서 편입된다.
도면의 간단한 설명
도면 1은 실시예 13에서 개설된 바와 같이 화합물 4에 대해 QT-PCR에 의해 분석된 ABCA1 유전자 발현을 보여준다.
도면 2는 실시예 13에서 개설된 바와 같이 화합물 4에 대해 QT-PCR에 의해 분석된 ABCG1 유전자 발현을 보여준다.
도면 3은 실시예 14에서 개설된 바와 같이 화합물 4에 대해 QT-PCR에 의해 분석된 IL1β 유전자 발현을 보여준다.
도면 4은 실시예 15에서 개설된 바와 같이 화합물 4에 대해 QT-PCR에 의해 분석된 αSyn 유전자 발현을 보여준다.
발명의 상세한 설명
전이성 흑색종
miRNA-1908, miRNA-199a-5p 및 miRNA-199a-3p를 비롯한 일정한 마이크로 RNA (miRNAs), 그리고 ApoE3 및 ApoE4를 비롯한 ApoE의 발현 수준은 악성 흑색종과 전이성 질환의 진행뿐만 아니라 다른 암에서 빈도와 상관한다 (Tavazoie, S.F., et al., Cell (2012) 151:1-15). 이들 3개의 miRNA가 전이성 흑색종 억제를 조합적으로 표적으로 한다는 발견은 흑색종 생물마커로서 이들의 잠재력을 확립한다. 특히, 흑색종 세포-분비된 ApoE는 전이성 침입 및 내피 모집을 억제한다. 암-유래된 ApoE는 흑색종 세포뿐만 아니라 다른 암 유형에서 전이성 혈관형성의 조정에 직접적으로 연결되었다. ApoE의 발현을 증가시키는 작용제는 이런 이유로, 내피 이주 및 종양 침입을 억제하고 악성 전이성 흑색종 및 기타 암을 치료하기 위한 잠재적인 치료적 작용제이다. LXR 효현제는 원발성 인간 흑색종 세포에서 ApoE를 조절하는 것으로 증명되었고 (Lim, K.M., et al., J Invest Dermatol. (2013) 133(4):1063-71), ApoE를 흑색종 세포 및 멜라닌세포에서 LXR 표적 유전자로서 확인한다. ApoE 상향조절이 흑색종 세포에서 종양 억제와 연관되기 때문에, LXR 효현제는 전이성 흑색종 및 ApoE-관련된 혈관형성과 연관된 다른 암의 치료적 개입과 예방에서 효과적일 것이다. 일부 구체예에서 화학식 I, IA, IB, IC, II, IIA, 또는 IIB의 화합물을 이용한 ApoE 및 이의 동종형의 더욱 낮은 발현 수준을 비롯하여, 비정상적인 수준의 아포지질단백질 E (ApoE)를 갖는 LXR 효현제를 이용하여 암 환자를 치료하는 방법이 본원에서 설명된다. 일부 구체예에서 화학식 I, IA, IB, IC, II, IIA, 또는 IIB의 화합물을 이용하여 전이성 흑색종을 치료하는 방법이 본원에서 설명된다.
알츠하이머병, 신경변성 장애, 외상성 뇌 손상
LXR은 CNS에서 소교 세포를 비롯한 복수 세포 유형에서 염증 반응을 저해하는 유전자의 핵심 조절인자이다. LXR은 뇌에서 축적된 아밀로이드 베타의 제거에서 결정적인 역할을 수행하는데 연루되었다. 특히, LXR 효현제는 ATP-결합 카세트 전달체 ABCA1 (콜레스테롤 전달체)의 발현을 증가시켜, ApoE의 지질화를 조장하고 Aβ의 소교 세포-매개된 소실을 직접적으로 증진한다.
시험관내와 생체내 연구로부터 데이터 (Pfrieger, F.W. et al., Science (2001); 294:1354-7; Lazo, J.S. et al., J Biol Chem. (2005) 280:4079-88)는 뇌로부터 가용성 Aβ의 단백질분해 소실을 조장하는데 있어서 ApoE의 역할을 검증한다. Aβ 분해를 증진하는 ApoE의 능력은 동종형 특정하고 지질화 상태에 의존한다. ApoE는 복수 세포 유형에서 ABCA1에 의해 지질화되고, 말초에서 인지질과 콜레스테롤 둘 모두를 ApoA-I에 이전하고, 그리고 뇌에서 ApoA-I과 ApoE 둘 모두를 이전한다. 이러한 방식으로, 지질화된 ApoE뿐만 아니라 ApoA-I는 콜레스테롤 및 다른 지질을 별아교세포로부터 운반한다. 이러한 과정은 건강한 뇌에서 시냅스 형성력 및 뉴런 재형성을 유지하는데 필요하다.
3가지 독립된 연구는 APP 유전자도입 생쥐에서 ABCA1의 전역 결실이 Aβ 산출에 대한 유의미한 효과 없이 증가된 수준의 아밀로이드 침적을 유발한다는 것을 보고하였다. APP-발현 생쥐에서 LXR 효현제로 연구는 LXR 효현작용이 Aβ 수준을 감소시키고, 그리고 이러한 감소가 치료된 동물의 뇌에서 증가된 ApoA-I과 ApoE 수준과 상관된다는 것을 보여준다 (Koldamova R. et al., Mol Neurodegener (2007); 2:20). 알츠하이머병의 Tg2576 생쥐 모형에서 동일한 LXR 효현제를 이용하여, 연구자들은 인지 수행에서 확연한 향상을 보여주었다 (Jacobsen J.S., et al., Mol Cell Neurosci. (2007) 34:621-8).
이들 연구의 결과는 ABCA1과 LXR이 ApoE와 ApoA-I 지질화를 조절하고, 이것이 차례로, Aβ 응집에 충격을 주고 Aβ 소실을 허용하고, 그리고 LXR 효현제가 신경변성 장애, 예를 들면, 알츠하이머병을 치료하는데 효과적일 것이라는 것을 강하게 암시한다. 일부 구체예에서 화학식 I, IA, IB, IC, II, IIA, 또는 IIB의 화합물을 이용하여 알츠하이머병을 치료하는 방법이 본원에서 설명된다.
파킨슨병
LXR은 소교 세포와 별아교세포에서 염증을 감소시키는 것뿐만 아니라 파킨슨병의 치료에서 잠재적 함의를 갖는 Abeta 소실을 달성하는데 있어서 CNS에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 최근 데이터는 LXR이 태아 생쥐에서 표재성 피질층의 형성 및 늦게 태어난 뉴런의 이주에서 일정한 역할을 수행한다는 것을 보여준다. LXR 효현제는 파킨슨병의 MPTP-유도된 설치류 모형에서 흑색질에서 도파민 신경세포에 대한 긍정적인 치료 효과를 갖는데, 여기에서 도파민 신경세포의 MPTP-유도된 상실이 운반제-치료된 동물에 비하여 LXR 효현제로 치료된 생쥐에서 유의미하게 감소되었다 (Gustafsson, J.A.; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2012) 109:13112-13117). LXR 효현제 치료는 또한, 흑색질 치밀부에서 GFAP-양성 세포에서 증가의 약화를 유발하였다. 상기 연구 및 기존 문헌에서 다른 데이터에 근거하여, LXR이 파킨슨병의 병리에서 핵심적인 역할을 수행할 확률이 크다. 따라서, 필수적인 뇌 분포를 갖는 선별적 LXR 효현제는 파킨슨병에 대한 신규한 치료제를 제공할 것이다. 일부 구체예에서 화학식 I, IA, IB, IC, II, IIA, 또는 IIB의 화합물을 이용하여 파킨슨병을 치료하는 방법이 본원에서 설명된다.
연령-관련된 황반 변성 (AMD) 습성과 건성 형태
CNS에서 연구된 LXR 경로, 예를 들면, ABC 전달체 및 아포지질단백질, 예를 들면, ApoE 및 동종형의 조절은 망막 세포에서도 타당하고 AMD (습성과 건성 둘 모두)의 병리에 연루된다. 망막 색소 상피 세포 (일차성 세포와 영속화된 세포 둘 모두)에서, LXR 효현제와 조절인자는 AMD의 병리에 연루된 표적 유전자인 ABCA1과 ApoE의 발현을 유도한다 (Ishida, Journal of Lipid Research (2004) 45: 267-271). AMD의 생쥐 모형에서, 비선별적인 LXR 효현제는 AMD 진행에 대한 유익한 효과를 제공하는 것으로 나타났다 (Sene, Cell Metabolism, 2013, 17: 549-561). 따라서, 선별적 LXR 효현제와 조절인자는 비정상적인 콜레스테롤 신호전달 및 염증성 병태에 의해 특징화되는 질환인 AMD의 습성과 건성 형태 둘 모두의 치료에서 치료적 이익을 가질 것이다.
정의
본 발명의 문맥에서, 다수의 용어가 활용될 것이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "약" 또는 "대략"은 소정의 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 그리고 더욱 바람직하게는 5% 이내를 의미한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료 효과량"은 필요한 포유동물에 투여될 때, 본원에서 설명된 질환, 장애 또는 상태를 최소한 부분적으로 개선하거나 또는 최소한 부분적으로 예방하는데 효과적인 LXR 조절인자의 양을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "발현"은 폴리뉴클레오티드가 mRNA로 전사되고 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질로 번역되는 과정을 포함한다.
용어 "조정한다"는 표적 분자에 따라 활성 또는 발현에서 감소 또는 증가를 포괄한다. 가령, TIMP1 조절인자는 이런 TIMP1 조절인자의 존재가 TIMP1 발현에서 증가 또는 감소를 유발하면, TIMP1의 발현을 조정하는 것으로 고려된다.
용어 "활성체"는 분자 종류가 국소 투여될 때 종류 그 자체가 수용체에 결합하거나 또는 이러한 종류의 대사산물이 수용체에 결합하는 지에 상관없이, 지정된 수용체의 활성화를 유발하는 임의의 분자 종류를 표시하기 위해 본 명세서에서 이용된다. 따라서, 활성체는 수용체의 리간드일 수 있거나 또는 수용체의 리간드로 물질대사되는 활성체, 다시 말하면, 조직에서 형성되고 실제 리간드인 대사산물일 수 있다.
TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, 또는 데코린 발현에 관하여 용어 "유도한다" 또는 "유도"는 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, 또는 데코린 mRNA 및/또는 단백질 발현의 증가, 유도, 또는 만약 그렇지 않으면 증강을 지칭한다. 증가, 유도, 또는 증강은 본원에서 제공된 검정 중에서 한 가지에 의해 계측될 수 있다. TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, 또는 데코린 발현의 유도는 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, 또는 데코린의 최대 발현을 반드시 지시하는 것은 아니다. TIMP1, ABCA12, 또는 데코린 발현에서 증가는 예로서, 최소한 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상일 수 있다. 한 구체예에서, 유도는 처리되지 않은 세포로부터 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, 또는 데코린 mRNA 발현 수준을 LXR 조절인자-처리된 세포로부터 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, 또는 데코린 mRNA 발현 수준과 비교함으로써 계측된다.
TNFα, MMP1, MMP3, 또는 IL-8 발현에 관하여 용어 "저해한다" 또는 "저해"는 TNFα, MMP1, MMP3, 또는 IL-8 mRNA 및/또는 단백질 발현의 감소, 저해, 또는 만약 그렇지 않으면 축소를 지칭한다. 결합의 감소, 저해, 또는 축소는 본원에서 제공된 검정 중에서 한 가지에 의해 계측될 수 있다. TNFα, MMP1, MMP3, 또는 IL-8 발현의 저해는 TNFα, MMP1, MMP3, 또는 IL-8 발현의 완전한 부정을 반드시 지시하는 것은 아니다. 발현에서 감소는 예로서, 최소한 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상일 수 있다. 한 구체예에서, 저해는 처리되지 않은 세포로부터 TNFα, MMP1, MMP3, 또는 IL-8 mRNA 발현 수준을 LXR 조절인자-처리된 세포로부터 TNFα, MMP1, MMP3, 또는 IL-8 mRNA 발현 수준과 비교함으로써 계측된다.
"간 X 수용체" 또는 "LXR"은 LXRα와 LXRβ 둘 모두, 그리고 이들의 변이체, 동종형 및 활성 단편을 지칭한다. LXRβ는 편재성으로 발현되고, 반면 LXRα 발현은 간, 신장, 장, 비장, 지방 조직, 대식세포, 골격근, 그리고 피부에 한정된다. LXRα 서열에 대한 대표적인 GenBank® 수탁 번호는 다음을 포함한다: 인간 ( 호모 사피엔스 (Homo sapiens), Q 13133), 생쥐 ( 생쥐 (Mus musculus), Q9Z0Y9), 쥐 ( 시궁쥐 (Rattus norvegicus), Q62685), 소 ( 소 (Bos taurus), Q5E9B6), 돼지 ( 미니 돼지 (Sus scrofa), AAY43056), 닭 ( 닭 (Gallus gallus), AAM90897). LXRβ에 대한 대표적인 GenBank® 수탁 번호는 다음을 포함한다: 인간 ( 호모 사피엔스 (Homo sapiens), P55055), 생쥐 ( 생쥐 (Mus musculus), Q60644), 쥐 ( 시궁쥐 (Rattus norvegicus), Q62755), 소 ( 소 (Bos taurus), Q5BIS6).
용어 "포유동물"은 인간, 비인간 영장류, 개, 고양이, 소, 양, 돼지, 뮤린, 또는 다른 수의학적 또는 실험실 포유동물을 지칭한다. 당업자는 포유동물의 한 종에서 병리의 심각도를 감소시키는 요법이 포유동물의 다른 종에 대한 상기 요법의 효과를 예측한다는 것을 인식한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "친염증성 사이토킨"은 세포독성, 염증성, 또는 지체된 과민 반응을 활성화시킬 수 있는 임의의 사이토킨을 지칭한다. 예시적인 친염증성 사이토킨은 집락 자극 인자 (CSFs), 예를 들면, 과립구-대식세포 CSF, 과립구 CSF, 에리트로포이에틴; 전환 성장 인자 (TGFs), 예를 들면, TGFβ; 인터페론 (IFNs), 예를 들면, IFNα, IFNβ, IFNγ; 인터류킨 (ILs), 예를 들면, IL-1α, IL-1β, IL-3, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-15; 종양 괴사 인자 (TNFs), 예를 들면, TNFα, TNFβ; 부착 단백질, 예를 들면, 세포내 부착 분자 (ICAM), 혈관 세포 부착 분자 (VCAM); 성장 인자, 예를 들면, 백혈병 저해성 인자 (LIF), 대식세포 이주-저해 인자 (MIF), 표피 성장 인자 (EGF), 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 섬유모세포 성장 인자 (FGF), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF), 신경 성장 인자 (NGF), B-세포 성장 인자 (BCGF); 케모킨, 예를 들면, 단핵구 화학유인물질 단백질 (MCP-1, MCP-2, MCP-3), 대식세포 염증성 단백질 (MIP), 성장-관련된 종양유전자, 감마 인터페론-유도성 단백질; 류코트리엔, 예를 들면, 류코트리엔 B4, 류코트리엔 D4; 혈관작용 인자, 예를 들면, 히스타민, 브래디키닌, 혈소판 활성화 인자 (PAF); 프로스타글란딘, 예를 들면, 프로스타글란딘 E2를 포함한다.
LXR 조절인자
본원에서 설명된 조성물과 방법에서 이용을 위해 예기되는 LXR 조절인자는 LXRα 및/또는 LXRβ 조절인자 활성을 갖는 화합물이다. 용어 "LXR 조절인자"는 LXRα 및/또는 LXRβ 효현제, 길항제 및 조직 선별적 LXR 조절인자뿐만 아니라 세포에서 LXR의 발현 및/또는 단백질 수준을 유도하는 다른 작용제를 포함한다.
바람직한 화합물은 LXRα 및/또는 LXRβ 조절인자 활성을 갖는 LXR 조절인자일 것이다. 바람직한 LXR 조절인자는 LXR 활성체이다. 용어 "LXR 활성체" 또는 "LXR의 활성체"는 LXRα 및/또는 LXRβ 효현제, 부분적인 효현제 및 조직 선별적 LXR 조절인자뿐만 아니라 세포에서 LXR의 발현 및/또는 단백질 수준을 유도하는 다른 작용제를 포함한다.
한 구체예에서 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00003
(I)
여기서:
A와 B는 각각 질소이고, 여기서 A와 B는 함께 결합되어 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
L1은 결합, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R1은 -OR9, -N(R9)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, -C(=O)R8, 또는 -C(=O)N(R9)2이고;
R2는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 최소한 하나의 R11로 치환되고;
각 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;
R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각 R9는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각 R10은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각 R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 임의선택적으로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 -C1-C6알킬-아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 그리고
n은 0-4이고;
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 전구약물이다.
다른 구체예에서 화학식 (IA)의 화합물:
Figure pct00004
(IA)
여기서:
L1은 결합, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R1은 -OR9, -N(R9)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, -C(=O)R8, 또는 -C(=O)N(R9)2이고;
R2는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 최소한 하나의 R11로 치환되고;
각 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;
R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각 R9는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각 R10은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각 R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 임의선택적으로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 -C1-C6알킬-아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 그리고
n은 0-4이고;
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 전구약물이다.
일부 구체예에서, "임의선택적으로 치환된"은 할로, 시아노, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 그리고 디(C1-C4 알킬)아미노에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된다는 것을 의미한다.
일부 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴인 화학식 IA의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 아릴인 화학식 IA의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐인 화학식 IA의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 각 R11이 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 임의선택적으로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 -C1-C6알킬-아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 IA의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 각 R11이 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 또는 임의선택적으로 치환된 -C1-C6알킬-아릴인 화학식 IA의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 각 R11이 독립적으로 할로겐, -C(=O)R10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, 또는 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 각 R11이 독립적으로 할로겐, -SO2R10, 또는 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 각 R11이 독립적으로 -SO2R10 또는 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 각 R11이 독립적으로 -SO2R10 또는 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, 그리고 R1-이 C1-C6알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 각 R11이 독립적으로 -SO2R10 또는 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, 그리고 R11이 CH3인 화학식 IA의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 아릴인 화학식 IA의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 아릴인 화학식 IA의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 3개의 R11로 치환된 아릴인 화학식 IA의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 IA의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 IA의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 3개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 IA의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 헤테로아릴인 화학식 IA의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 헤테로아릴인 화학식 IA의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 3개의 R11로 치환된 헤테로아릴인 화학식 IA의 화합물이다.
다른 구체예에서 L1이 결합이고 R1이 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, -C(=O)R8, 또는 -C(=O)N(R9)2인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고 R1이 C1-C6알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고 R1이 C2-C6알케닐인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고 R1이 C1-C6할로알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고 R1이 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고 R1이 -C(=O)R8인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고, R1이 -C(=O)R8이고, 그리고 R8이 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고 R1이 -C(=O)N(R9)2인 화학식 IA의 화합물이다.
다른 구체예에서 L1이 C1-C6알킬이고 R1이 -OR9, -N(R9)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, -C(=O)R8, 또는 -C(=O)N(R9)2인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 v인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 C1-C6알킬이고 R1이 -OH인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 C1-C6알킬이고 R1이 -N(R9)2인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 C1-C6알킬이고 R1이 C1-C6알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 C1-C6알킬이고 R1이 C2-C6알케닐인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 C1-C6알킬이고 R1이 C1-C6할로알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 C1-C6알킬이고 R1이 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 C1-C6알킬이고 R1이 -C(=O)R8인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 C1-C6알킬이고, R1이 -C(=O)R8이고, 그리고 R8이 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 C1-C6알킬이고 R1이 -C(=O)N(R9)2인 화학식 IA의 화합물이다.
일부 구체예에서 R2가 C1-C6알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 IA의 화합물이다.
다른 구체예에서 L1이 결합이고, R1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R2가 C1-C6알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고, R1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고, R1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고, R1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고, R1이 C2-C6알케닐이고, 그리고 R2가 C1-C6알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고, R1이 C2-C6알케닐이고, 그리고 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고, R1이 C2-C6알케닐이고, 그리고 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고, R1이 C2-C6알케닐이고, 그리고 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고, R1이 C1-C6할로알킬이고, 그리고 R2가 C1-C6알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고, R1이 C1-C6할로알킬이고, 그리고 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고, R1이 C1-C6할로알킬이고, 그리고 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고, R1이 C1-C6할로알킬이고, 그리고 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고, R1이 C2-C9헤테로시클로알킬이고, 그리고 R2가 C1-C6알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고, R1이 C2-C9헤테로시클로알킬이고, 그리고 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고, R1이 C2-C9헤테로시클로알킬이고, 그리고 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 결합이고, R1이 C2-C9헤테로시클로알킬이고, 그리고 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 C1-C6알킬이고, R1이 -OR9이고, R9가 수소이고, 그리고 R2가 C1-C6알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 C1-C6알킬이고, R1이 -OR9이고, R9가 수소이고, 그리고 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 C1-C6알킬이고, R1이 -OR9이고, R9가 수소이고, 그리고 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 다른 구체예에서 L1이 C1-C6알킬이고, R1이 -OR9이고, R9가 수소이고, 그리고 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 추가 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 추가 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐이고, R11이 -SO2R10이고, 그리고 R10이 C1-C6알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 추가 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐이고, R11이 -SO2R10이고, 그리고 R10이 CH3인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 추가 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 추가 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 1개의 R11이 -SO2R10이고 1개의 R11이 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 추가의 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 1개의 R11이 -SO2CH3이고 1개의 R11이 -CH2OH인 화학식 IA의 화합물이다.
전술한 구체예의 다른 구체예에서 R3이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 일부 구체예에서 R3이 수소인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 일부 구체예에서 R3이 할로겐인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 일부 구체예에서 R3이 C1-C6알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 일부 구체예에서 R3이 C1-C6할로알킬인 화학식 IA의 화합물이다.
전술한 구체예의 다른 구체예에서 L1이 결합인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R1이 C1-C6알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R1이 C2-C6알케닐인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R1이 C1-C6할로알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R1이 -CF3인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R1이 C(=O)N(R9)2인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 L1이 C1-C6알킬이고; 그리고 R1이 -OH인 화학식 IA의 화합물이다.
전술한 구체예의 다른 구체예에서 -L1-R1이 -C(=CH2)CH3, 이소프로필, -C(=O)NHCH2CF3, -CF3, 또는 -C(CH3)2OH인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R2가 C1-C6알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R2가 이소부틸인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R2가 sec-부틸인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R2가 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, -CH2-시클로헥실, 또는 -CH2-시클로프로필인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R3이 수소인 화학식 IA의 화합물이다.
전술한 구체예의 다른 구체예에서 화학식 IA의 화합물이고, 여기서 "임의선택적으로 치환된"은 할로, 시아노, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 그리고 디(C1-C4 알킬)아미노에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된다는 것을 의미한다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 최소한 하나의 R11이 -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, 또는 -SO2N(R10)2인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 최소한 하나의 R11이 -SO2R10인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 각 R10이 독립적으로 C1-C6알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐이고, 여기서 R11이 -SO2R10이고, 그리고 R10이 C1-C6알킬이거나; 또는 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 1개의 R11이 -SO2R10이고 1개의 R11이 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐이고, 여기서 1개의 R11이 -SO2CH3이고 1개의 R11이 -CH2OH인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐이고, 여기서 R11이 -SO2R10이고, 그리고 R10이 C1-C6알킬인 화학식 IA의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 구체예에서 n이 0인 화학식 IA의 화합물이다.
전술한 구체예의 다른 구체예에서, 화합물은 화학식 (IB)의 화합물:
Figure pct00005
(IB)
여기서:
R11a는 -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, 또는 -SO2N(R10)2이고; 그리고
m은 0 또는 1이고;
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
전술한 구체예의 다른 구체예에서, 화합물은 화학식 (IC)의 화합물:
Figure pct00006
(IC)
여기서 m은 0 또는 1이고;
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
전술한 구체예의 다른 구체예에서 화학식 IA의 화합물이고, 여기서:
L1은 결합 또는 C1-C6알킬이고;
R1은 -OR9, -C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 또는 -C(=O)N(R9)2이고;
R2는 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬이고;
R3은 수소이고;
R4는 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고;
각 R11은 독립적으로 -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, 또는 C1-C6알킬이고, 여기서 상기 C1-C6알킬은 1개의 히드록시에 의해 임의선택적으로 치환되고;
단서로서, 최소한 하나의 R11은 -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, 또는 -SO2N(R10)2이고,
각 R10은 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 그리고
각 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C6할로알킬이고; 그리고
n은 0이고;
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
전술한 구체예의 다른 구체예에서 화학식 IA의 화합물이고, 여기서:
L1은 결합 또는 C1-C6알킬이고;
R1은 -OR9, -C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 또는 -C(=O)N(R9)2이고;
R2는 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬이고;
R3은 수소이고;
R4는 1개의 R11로 치환된 페닐이고, 여기서 R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6알킬이고; 또는
R4는 2개의 R11로 치환된 페닐이고, 여기서 1개의 R11은 -SO2R10이고 1개의 R11은 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고;
각 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C6할로알킬이고; 그리고
n은 0이고;
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
전술한 구체예의 다른 구체예에서 화학식 IA의 화합물이고, 여기서:
-L1-R1은 -C(=CH2)CH3, 이소프로필, -C(=O)NHCH2CF3, CF3, 또는 -C(CH3)2OH이고;
R2는 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, -CH2-시클로헥실, 또는 -CH2-시클로프로필이고;
R3은 수소이고;
R4는 2개의 R11로 치환된 페닐이고, 여기서 1개의 R11은 -SO2CH3이고 1개의 R11은 -CH2OH이거나; 또는 R4는 1개의 R11로 치환된 페닐이고, 여기서 R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이고; 그리고
n은 0이고;
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 다음에서 선택된다:
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
, 그리고
Figure pct00012
;
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
일부 구체예에서, 화합물은 다음에서 선택된다:
Figure pct00013
,
Figure pct00014
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
, 그리고
Figure pct00020
;
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
다른 양상에서 화학식 (II)의 화합물:
Figure pct00021
(II)
여기서:
X는 -O-,-S-, 또는 -C(R6)=C(R6)-이고;
L1은 결합, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R1은 -OR9, -N(R9)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, -C(=O)R8, 또는 -C(=O)N(R9)2이고;
R2는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 최소한 하나의 R11로 치환되고;
각 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;
각 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;
R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각 R9는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각 R10은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각 R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 임의선택적으로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 -C1-C6알킬-아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 그리고
n은 0-2이고;
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 전구약물이다.
일부 구체예에서 X가 -O-인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 아릴인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 각 R11이 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 임의선택적으로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 -C1-C6알킬-아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 각 R11이 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 또는 임의선택적으로 치환된 -C1-C6알킬-아릴인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 각 R11이 독립적으로 할로겐, -C(=O)R10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, 또는 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 각 R11이 독립적으로 할로겐, -SO2R10, 또는 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 각 R11이 독립적으로 -SO2R10 또는 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 각 R11이 독립적으로 -SO2R10 또는 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, 그리고 R11이 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 각 R11이 독립적으로 -SO2R10 또는 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, 그리고 R11이 CH3인 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 아릴인 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 아릴인 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 3개의 R11로 치환된 아릴인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 3개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 3개의 R11로 치환된 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다.
다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, 그리고 R1이 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, -C(=O)R8, 또는 -C(=O)N(R9)2인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, 그리고 R1이 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, 그리고 R1이 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, 그리고 R1이 C1-C6할로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, 그리고 R1이 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, 그리고 R1이 -C(=O)R8인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, R1이 -C(=O)R8이고, 그리고 R8이 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, 그리고 R1이 -C(=O)N(R9)2인 화학식 II의 화합물이다.
다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 -OR9, -N(R9)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, -C(=O)R8, 또는 -C(=O)N(R9)2인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 -OR9인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 -OH인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 -N(R9)2인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 C1-C6할로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 -C(=O)R8인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 C1-C6알킬이고, R1이 -C(=O)R8이고, 그리고 R8이 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 -C(=O)N(R9)2인 화학식 II의 화합물이다.
일부 구체예에서 R2가 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다.
다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R2가 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C6알케닐이고, 그리고 R2가 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C6알케닐이고, 그리고 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C6알케닐이고, 그리고 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C6알케닐이고, 그리고 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6할로알킬이고, 그리고 R2가 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6할로알킬이고, 그리고 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6할로알킬이고, 그리고 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6할로알킬이고, 그리고 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C9헤테로시클로알킬이고, 그리고 R2가 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C9헤테로시클로알킬이고, 그리고 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C9헤테로시클로알킬이고, 그리고 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C9헤테로시클로알킬이고, 그리고 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 C1-C6알킬이고, R1이 -OR9이고, R9가 수소이고, 그리고 R2가 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 C1-C6알킬이고, R1이 -OR9이고, R9가 수소이고, 그리고 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 C1-C6알킬이고, R1이 -OR9이고, R9가 수소이고, 그리고 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -O-이고, L1이 C1-C6알킬이고, R1이 -OR9이고, R9가 수소이고, 그리고 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 추가 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 추가 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐이고, R11이 -SO2R10이고, 그리고 R10이 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 추가 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐이고, R11이 -SO2R10이고, 그리고 R10이 CH3인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 추가 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 추가 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 1개의 R11이 -SO2R10이고 1개의 R11이 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 추가의 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 1개의 R11이 -SO2CH3이고 1개의 R11이 -CH2OH인 화학식 II의 화합물이다.
전술한 구체예의 다른 구체예에서 R3이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 일부 구체예에서 R3이 수소인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 일부 구체예에서 R3이 할로겐인 화학식 I의 화합물이다. 전술한 구체예의 일부 구체예에서 R3이 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 일부 구체예에서 R3이 C1-C6할로알킬인 화학식 II의 화합물이다.
일부 구체예에서 X가 -S-인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 아릴인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 각 R11이 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 임의선택적으로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 -C1-C6알킬-아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 각 R11이 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 또는 임의선택적으로 치환된 -C1-C6알킬-아릴인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 각 R11이 독립적으로 할로겐, -C(=O)R10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, 또는 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 각 R11이 독립적으로 할로겐, -SO2R10, 또는 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 각 R11이 독립적으로 -SO2R10 또는 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 각 R11이 독립적으로 -SO2R10 또는 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, 그리고 R11이 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 각 R11이 독립적으로 -SO2R10 또는 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, 그리고 R11이 CH3인 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 아릴인 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 아릴인 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 3개의 R11로 치환된 아릴인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 3개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 3개의 R11로 치환된 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다.
다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, 그리고 R1이 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, -C(=O)R8, 또는 -C(=O)N(R9)2인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, 그리고 R1이 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, 그리고 R1이 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, 그리고 R1이 C1-C6할로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, 그리고 R1이 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, 그리고 R1이 -C(=O)R8인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, R1이 -C(=O)R8이고, 그리고 R8이 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, 그리고 R1이 -C(=O)N(R9)2인 화학식 II의 화합물이다.
다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 -OR9, -N(R9)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, -C(=O)R8, 또는 -C(=O)N(R9)2인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 -OR9인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 -OH인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 -N(R9)2인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 C1-C6할로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 -C(=O)R8인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 C1-C6알킬, R1이 -C(=O)R8이고, 그리고 R8이 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 -C(=O)N(R9)2인 화학식 II의 화합물이다.
일부 구체예에서 R2가 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 R2가 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다.
다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R2가 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C6알케닐이고, 그리고 R2가 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C6알케닐이고, 그리고 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C6알케닐이고, 그리고 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C6알케닐이고, 그리고 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6할로알킬이고, 그리고 R2가 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6할로알킬이고, 그리고 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6할로알킬이고, 그리고 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6할로알킬이고, 그리고 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C9헤테로시클로알킬이고, 그리고 R2가 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C9헤테로시클로알킬이고, 그리고 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C9헤테로시클로알킬이고, 그리고 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C9헤테로시클로알킬이고, 그리고 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 C1-C6알킬이고, R1이 -OR9이고, R9가 수소이고, 그리고 R2가 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 C1-C6알킬이고, R1이 -OR9이고, R9가 수소이고, 그리고 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 C1-C6알킬이고, R1이 -OR9이고, R9가 수소이고, 그리고 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -S-이고, L1이 C1-C6알킬이고, R1이 -OR9이고, R9가 수소이고, 그리고 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 추가 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 추가 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐이고, R11이 -SO2R10이고, 그리고 R10이 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 추가 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐이고, R11이 -SO2R10이고, 그리고 R10이 CH3인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 추가 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 추가 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 1개의 R11이 -SO2R10이고 1개의 R11이 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 추가의 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 1개의 R11이 -SO2CH3이고 1개의 R11이 -CH2OH인 화학식 II의 화합물이다.
전술한 구체예의 다른 구체예에서 R3이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 일부 구체예에서 R3이 수소인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 일부 구체예에서 R3이 할로겐인 화학식 I의 화합물이다. 전술한 구체예의 일부 구체예에서 R3이 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 일부 구체예에서 R3이 C1-C6할로알킬인 화학식 II의 화합물이다.
일부 구체예에서 X가 -CH=CH-인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 아릴인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 각 R11이 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 임의선택적으로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 -C1-C6알킬-아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 각 R11이 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 또는 임의선택적으로 치환된 -C1-C6알킬-아릴인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 각 R11이 독립적으로 할로겐, -C(=O)R10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, 또는 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 각 R11이 독립적으로 할로겐, -SO2R10, 또는 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 각 R11이 독립적으로 -SO2R10 또는 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 각 R11이 독립적으로 -SO2R10 또는 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, 그리고 R11이 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고, 각 R11이 독립적으로 -SO2R10 또는 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, 그리고 R11이 CH3인 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 아릴인 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 아릴인 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 3개의 R11로 치환된 아릴인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 추가 구체예에서 R4가 3개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 일부 구체예에서 R4가 3개의 R11로 치환된 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다.
다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, 그리고 R1이 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, -C(=O)R8, 또는 -C(=O)N(R9)2인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, 그리고 R1이 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, 그리고 R1이 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, 그리고 R1이 C1-C6할로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, 그리고 R1이 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, 그리고 R1이 -C(=O)R8인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, R1이 -C(=O)R8이고, 그리고 R8이 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, 그리고 R1이 -C(=O)N(R9)2인 화학식 II의 화합물이다.
다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 -OR9, -N(R9)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, -C(=O)R8, 또는 -C(=O)N(R9)2인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 -OR9인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 -OH인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 -N(R9)2인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 C1-C6할로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 -C(=O)R8인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 C1-C6알킬이고, R1이 -C(=O)R8이고, 그리고 R8이 C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R1이 -C(=O)N(R9)2인 화학식 II의 화합물이다.
일부 구체예에서 R2가 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 R2가 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다.
다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R2가 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6알킬이고, 그리고 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C6알케닐이고, 그리고 R2가 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C6알케닐이고, 그리고 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C6알케닐이고, 그리고 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C6알케닐이고, 그리고 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6할로알킬이고, 그리고 R2가 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6할로알킬이고, 그리고 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6할로알킬이고, 그리고 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, R1이 C1-C6할로알킬이고, 그리고 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C9헤테로시클로알킬이고, 그리고 R2가 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C9헤테로시클로알킬이고, 그리고 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C9헤테로시클로알킬이고, 그리고 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 결합이고, R1이 C2-C9헤테로시클로알킬이고, 그리고 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 C1-C6알킬이고, R1이 -OR9이고, R9가 수소이고, 그리고 R2가 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 C1-C6알킬이고, R1이 -OR9이고, R9가 수소이고, 그리고 R2가 C2-C6알케닐인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L2가 C1-C6알킬이고, R1이 -OR9이고, R9가 수소이고, 그리고 R2가 C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고, L1이 C1-C6알킬이고, R1이 -OR9이고, R9가 수소이고, 그리고 R2가 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 추가 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 추가 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐이고, R11이 -SO2R10이고, 그리고 R10이 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 추가 구체예에서 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐이고, R11이 -SO2R10이고, 그리고 R10이 CH3인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 추가 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 추가 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 1개의 R11이 -SO2R10이고 1개의 R11이 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 다른 추가의 구체예에서 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 1개의 R11이 -SO2CH3이고 1개의 R11이 -CH2OH인 화학식 II의 화합물이다.
전술한 구체예의 다른 구체예에서 R3이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 일부 구체예에서 R3이 수소인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 일부 구체예에서 R3이 할로겐인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 일부 구체예에서 R3이 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 전술한 구체예의 일부 구체예에서 R3이 C1-C6할로알킬인 화학식 II의 화합물이다.
다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고; 그리고 -L1-R1이 C1-C6알킬, C1-C6알킬-OH, 또는 C1-C6할로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고; 그리고 -L1-R1이 -CF3 또는 -C(CH3)2OH인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고; 그리고 R2가 C1-C6 알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고; 그리고 R2가 이소부틸인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고; 그리고 R3이 수소인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고; 그리고 R4가 페닐이고; 여기서 상기 페닐이 최소한 하나의 R11로 치환되는 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고; 그리고 최소한 하나의 R11이 -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, 또는 -SO2N(R10)2인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고; 그리고 최소한 하나의 R11이 -SO2R10인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고; 그리고 각 R10이 독립적으로 C1-C6 알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고; 그리고 각 R10이 메틸인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고; 그리고 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐이고, 여기서 R11이 -SO2R10이고, 그리고 R10이 C1-C6알킬이거나; 또는 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 1개의 R11이 -SO2R10이고 1개의 R11이 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고; 그리고 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐이고, 여기서 1개의 R11이 -SO2CH3이고 1개의 R11이 -CH2OH인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 X가 -CH=CH-이고; 그리고 R4가 1개의 R11로 치환된 페닐이고, 여기서 R11이 -SO2R10이고, 그리고 R10이 C1-C6알킬인 화학식 II의 화합물이다. 다른 구체예에서 화학식 II의 화합물이고, 여기서 X는 -CH=CH-이고; 그리고 "임의선택적으로 치환된"은 할로, 시아노, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 그리고 디(C1-C4 알킬)아미노에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된다는 것을 의미한다.
다른 구체예에서 X가 -CH=CH인 화학식 II의 화합물이고, 상기 화합물은 화학식 (IIA)의 화합물:
Figure pct00022
(IIA)
여기서:
R11a는 -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, 또는 -SO2N(R10)2이고; 그리고
m은 0 또는 1이고;
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
다른 구체예에서 X가 -CH=CH-인 화학식 II의 화합물이고, 상기 화합물은 화학식 (IIB)의 화합물:
Figure pct00023
(IIB)
여기서 m은 0 또는 1이고;
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
다른 구체예에서 화학식 II의 화합물이고, 여기서:
X는 -CH=CH-이고;
-L1-R1은 C1-C6알킬, C1-C6알킬-OH, 또는 C1-C6할로알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소이고;
R4는 페닐이고; 여기서 상기 페닐은 최소한 하나의 R11로 치환되고;
각 R11은 독립적으로 -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, 또는 C1-C6알킬이고, 여기서 상기 C1-C6알킬은 1개의 히드록시에 의해 임의선택적으로 치환되고;
단서로서, 최소한 하나의 R11은 -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, 또는 -SO2N(R10)2이고,
각 R10은 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 그리고
n은 0이다.
다른 구체예에서 화학식 II의 화합물이고, 여기서:
X는 -CH=CH-이고;
-L1-R1은 C1-C6알킬, C1-C6알킬-OH, 또는 C1-C6할로알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소이고;
R4는 페닐이고; 여기서 상기 페닐은 최소한 하나의 R11로 치환되고; 여기서 각 R11은 독립적으로 -SO2R10, 또는 C1-C6알킬이고, 여기서 상기 C1-C6알킬은 1개의 히드록시에 의해 임의선택적으로 치환되고; 단서로서 최소한 하나의 R11은 -SO2R10이고,
각 R10은 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 그리고
n은 0이다.
다른 구체예에서, 화합물은 다음에서 선택된다:
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
, 그리고
Figure pct00027
;
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
다양한 변수에 대해 앞서 설명된 기의 임의의 조합이 본원에서 예기된다. 명세서 전반에서, 기 및 이들의 치환체는 안정된 모이어티와 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있다.
일부 구체예에서 다음에서 선택되는 화합물이다:
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
, 그리고
Figure pct00039
; 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 전구약물.
일부 구체예에서 다음에서 선택되는 화합물이다:
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
, 그리고
Figure pct00046
,
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 전구약물.
일부 구체예에서, 치료적 작용제(들) (가령, 화학식 I, IA, II 또는 III의 화합물은 제약학적 조성물 내에 제약학적으로 허용되는 염으로서 존재한다. 일부 구체예에서, 앞서 설명된 임의의 화합물은 본원에서 설명된 임의의 방법 또는 조성물에 적합하다.
일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 화합물은 하나 또는 그 이상의 입체중심을 소유하고, 그리고 각 중심은 R 또는 S 형상에서 독립적으로 존재한다. 본원에서 제공된 화합물은 모든 부분입체이성질성, 거울상이성질성, 그리고 에피머성 형태뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 입체이성질체는 원하는 경우에, 입체선택적 합성 및/또는 키랄 크로마토그래피 칼럼에 의한 입체이성질체의 분리와 같은 방법에 의해 획득된다. 일부 구체예에서, 화학식 I, IA, IB, IC, II, IIA, 또는 IIB의 화합물은 단일 거울상이성질체로서 이용된다. 일부 구체예에서, 화학식 I, IA, IB, IC, II, IIA, 또는 IIB의 화합물은 라세미 혼합물로서 이용된다.
본원에서 설명된 방법과 제제는 본원에서 제공된 구조를 갖는 화합물뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 N-산화물 (적절하면), 결정형 (다형체로서 또한 알려져 있음), 또는 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변체로서 존재할 수 있다. 모든 호변체는 본원에서 제공된 화합물의 범위 내에 포함된다. 특정한 구체예에서, 본원에서 설명된 화합물 또는 염은 제약학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올, 기타 등등으로 용매화된 형태에서 존재한다. 다른 구체예에서, 본원에서 설명된 화합물 또는 염은 용매화되지 않은 형태에서 존재한다.
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 화학식 I, IA, IB, IC, II, IIA, 또는 IIB의 화합물 또는 이들의 염은 이들의 용매 첨가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화합물 또는 다형체를 포함한다. 용매화합물은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 내포하고, 그리고 제약학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올, 기타 등등으로 결정화의 과정 동안 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되고, 또는 알코올레이트는 용매가 알코올일 때 형성된다.
일부 구체예에서, 본원에서 개시된 화학식 I, IA, IB, IC, II, IIA, 또는 IIB의 화합물에서 부위는 다양한 물질대사 반응에 감수성이다. 이런 이유로, 물질대사 반응의 위치에서 적절한 치환체의 통합은 대사 경로를 감소시키거나, 최소화하거나 또는 제거할 것이다. 특정한 구체예에서, 물질대사 반응에 대한 방향족 고리의 감수성을 줄이거나 또는 제거하는데 적절한 치환체는 단지 실례로서, 할로겐, 중수소 또는 알킬 기이다.
일부 구체예에서, 본원에서 개시된 화학식 I, IA, IB, IC, II, IIA, 또는 IIB의 화합물은 동위원소적으로-표지화되고, 이들은 하나 또는 그 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고, 본원에서 제공된 다양한 화학식과 구조에서 언급된 것들과 동일하다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 중수소로 대체된다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 화합물에서 물질대사 부위는 중수소화된다. 일부 구체예에서, 중수소로 치환은 더욱 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 일정한 치료적 이점, 예를 들면, 예로서, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건을 제공한다.
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 화합물, 예를 들면, 화학식 I, IA, IB, IC, II, IIA, 또는 IIB의 화합물은 무정형 형태, 제분된 형태 및 나노미립자 형태를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 형태에서 존재한다. 이에 더하여, 본원에서 설명된 화합물은 다형체로서 또한 알려져 있는 결정형을 포함한다. 다형체는 화합물의 동일한 기본적인 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다. 다형체는 통상적으로, 상이한 X선 회절 패턴, 융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학적 성질, 안정성, 그리고 용해도를 갖는다. 다양한 인자, 예를 들면, 재결정화 용매, 결정화의 비율, 그리고 저장 온도가 단일 결정 형태가 우세하도록 유발할 수 있다.
제약학적으로 허용되는 염, 다형체 및/또는 용매화합물의 선별검사와 특성화는 열 분석, X선 회절, 분광법, 증기 흡착, 그리고 현미경검사를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 기술을 이용하여 달성될 수 있다. 열 분석 방법은 다형성 전이를 포함하지만 이에 한정되지 않는 열화학 분해 또는 열물리 과정을 해소하고, 그리고 이런 방법은 결정다형 사이에 관계를 분석하거나, 중량 감소를 결정하거나, 유리 전이 온도를 찾거나, 또는 부형제 양립성 연구에 이용된다. 이런 방법은 시차 주사 열량측정법 (DSC), 조정된 시차 주사 열량측정법 (MDCS), 열무게 분석 (TGA), 그리고 열무게와 적외선 분석 (TG/IR)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. X선 회절 방법은 단일 결정과 분말 회절계 및 싱크로트론 공급원을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이용된 다양한 분광 기술은 라만, FTIR, UV-VIS, 그리고 NMR (액체와 고체 상태)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 다양한 현미경검사 기술은 편광 현미경검사, 에너지 분산성 X선 분석 (EDX)을 동반한 주사 전자 현미경검사 (SEM), EDX (가스 또는 수증기 대기에서)를 동반한 환경적 주사 전자 현미경검사, IR 현미경검사, 그리고 라만 현미경검사를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
명세서 전반에서, 기 및 이들의 치환체는 안정된 모이어티와 화합물을 제공하기 위해 선택될 수 있다.
화합물의 합성
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 화합물의 합성은 화학 문헌에서 설명된 수단을 이용하여, 본원에서 설명된 방법을 이용하여, 또는 이들의 조합에 의해 달성된다. 이에 더하여, 본원에서 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 변할 수 있다.
다른 구체예에서, 본원에서 설명된 화합물의 합성에 이용된 시작 물질과 시약은 합성되거나 또는 상업적인 공급원, 예를 들면, 하지만 제한 없이, Sigma-Aldrich, FischerScientific (Fischer Chemicals), 그리고 AcrosOrganics로부터 획득된다.
추가 구체예에서, 본원에서 설명된 화합물, 그리고 상이한 치환체를 갖는 다른 관련된 화합물은 본원에서 설명된 기술과 재료뿐만 아니라 당해 분야에서 인정되는, 예를 들면, 예로서, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), 그리고 Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999) (이들 모두 이런 개시를 위해 참조로서 편입된다)에서 설명된 것들을 이용하여 합성된다. 본원에서 개시된 바와 같은 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 반응으로부터 도출될 수 있고, 그리고 이들 반응은 본원에서 제시된 바와 같은 화학식에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입을 위해, 적절한 시약과 조건의 이용에 의해 변형될 수 있다. 보도로서 다음의 합성 방법이 활용될 수 있다.
친전자체와 친핵체의 반응에 의한 공유 연쇄의 형성
본원에서 설명된 화합물은 새로운 기능기 또는 치환체를 형성하기 위해 다양한 친전자체 및/또는 친핵체를 이용하여 변형될 수 있다. "공유 연쇄 및 이들의 전구체의 실례"라는 제목의 표 IA는 공유 연쇄 및 이들 공유 연쇄를 산출하는 전구체 기능기의 선별된 무제한적 실례를 열거한다. 표 IA는 공유 연쇄를 제공하는데 가용한 다양한 친전자체와 친핵체 조합을 향한 보도로서 이용될 수 있다. 전구체 기능기는 친전자성 기 및 친핵성 기로서 도시된다.
표 IA: 공유 연쇄 및 이들의 전구체의 실례
Figure pct00047
보호 기의 이용
설명된 반응에서, 반응성 기능기, 예를 들면, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기를 보호하는 것이 필요할 수도 있는데, 여기서 이들은 반응에서 그들의 원치 않는 참여를 방지하기 위해, 최종 산물에서 요망된다. 보호 기는 반응성 모이어티의 일부 또는 전부를 차단하고, 그리고 보호 기가 제거될 때까지 이런 기가 화학 반응에 참여하는 것을 예방하는데 이용된다. 각 보호 기는 상이한 수단에 의해 제거가능하도록 하는 것이 바람직하다. 완전히 이질적인 반응 조건 하에 개열되는 보호 기는 차별적 제거의 요건을 완수한다.
보호 기는 산, 염기, 환원 조건 (가령, 예로서, 가수소 분해), 및/또는 산화 조건에 의해 제거될 수 있다. 기, 예를 들면, 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴은 산 불안정하고, 그리고 가수소 분해에 의해 제거가능한 Cbz 기 및 염기 불안정한 Fmoc 기로 보호된 아미노 기의 존재에서 카르복시와 히드록시 반응성 모이어티를 보호하는데 이용될 수 있다. 카르복실산과 히드록시 반응성 모이어티는 산 불안정 기, 예를 들면, t-부틸 카바메이트 또는 산과 염기 안정성이지만 가수분해적으로 제거가능한 카바메이트로 차단된 아민의 존재에서 염기 불안정 기, 예를 들면, 하지만 제한 없이, 메틸, 에틸, 그리고 아세틸로 차단될 수 있다.
카르복실산과 히드록시 반응성 모이어티는 또한, 가수분해적으로 제거가능한 보호 기, 예를 들면, 벤질 기로 차단될 수 있고, 반면 산과 수소 결합할 수 있는 아민 기는 염기 불안정 기, 예를 들면, Fmoc로 차단될 수 있다. 카르복실산 반응성 모이어티는 본원에서 예시된 바와 같이 단순한 에스테르 화합물로의 전환에 의해 보호될 수 있는데, 이들은 알킬 에스테르로의 전환을 포함하거나, 또는 이들은 산화로-제거가능한 보호 기, 예를 들면, 2,4-디메톡시벤질로 차단될 수 있고, 반면 공존하는 아미노 기는 플루오르화물 불안정 실릴 카바메이트로 차단될 수 있다.
알릴 차단 기는 산-과 염기- 보호 기의 존재에서 유용한데, 그 이유는 전자가 안정되고 그리고, 차후에 금속 또는 pi-산 촉매제에 의해 제거될 수 있기 때문이다. 가령, 알릴-차단된 카르복실산은 산 불안정 t-부틸 카바메이트 또는 염기-불안정 아세트산염 아민 보호 기의 존재에서 Pd0-촉매된 반응으로 탈보호될 수 있다. 보호 기의 또 다른 형태는 화합물 또는 중간물이 부착될 수 있는 수지이다. 잔기가 수지에 부착되기만 하면, 기능기는 차단되고 반응할 수 없다. 일단 수지로부터 방출되면, 기능기는 반응에 가용하다.
전형적으로 차단 기/보호 기는 다음에서 선택될 수 있다:
Figure pct00048
보호 기의 창출 및 이들의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명에 더하여, 다른 보호 기는 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, 그리고 Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994에서 설명되고, 이들은 이런 개시를 위해 본원에 참조로서 편입된다).
일정한 용어
달리 규정되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 청구된 요부가 속하는 당해 분야에서 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우에, 본 섹션에 있는 것들이 우선한다. 본원에서 언급된 모든 특허, 특허 출원, 간행물 및 공개된 뉴클레오티드와 아미노산 서열 (가령, GenBank 또는 다른 데이터베이스에서 가용한 서열)은 참조로서 편입된다. URL 또는 다른 이와 같은 식별자 또는 주소가 참조되는 경우에, 이런 식별자는 변할 수 있고, 그리고 인터넷 상에서 특정 정보는 변천할 수 있지만, 동등한 정보가 인터넷을 검색함으로써 발견될 수 있는 것으로 이해된다. 이에 대한 참조는 이런 정보의 가용성과 배포를 증거한다.
상기의 일반적 설명과 하기의 상세한 설명은 예시적이고 단지 설명을 위한 것이고 첨부된 임의의 요부를 한정하지 않는 것으로 이해된다. 본 출원에서, 단수의 이용은 달리 특정되지 않으면, 복수를 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 이용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 달리 지시되지 않으면, 복수 지시대상을 포함하는 것으로 유의되어야 한다. 본 출원에서, "또는"의 이용은 달리 명시되지 않으면, "및/또는"을 의미한다. 게다가, 용어 "포함하는"뿐만 아니라 다른 형태, 예를 들면, "포함한다", "포함한다" 및 "포함된"의 이용은 제한하지 않는다.
본원에서 이용된 섹션 제목은 단지 편재를 목적으로 하고 설명된 요부를 한정하는 것으로 간주되지 않는다.
표준 화학 용어의 정의는 Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000)와 B (2001), Plenum Press, New York을 포함하지만 이에 한정되지 않는 참고서에서 발견될 수 있다. 달리 지시되지 않으면, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 전통적인 방법.
특정한 정의가 제공되지 않으면, 본원에서 설명된 분석화학, 합성 유기화학, 그리고 약용과 제약 화학의 실험실 절차와 기술과 관련하여 이용된 명명법은 당해 분야에서 인정되는 것들이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 제약학적 제조물, 제제, 그리고 전달, 그리고 환자의 치료를 위해 표준 기술이 이용될 수 있다. 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 그리고 조직 배양과 형질전환 (가령, 전기천공, 리포펙션)을 위해 표준 기술이 이용될 수 있다. 반응과 정제 기술은 예로서, 제조업체의 사양의 키트를 이용하여 또는 당분야에서 통상적으로 달성되는 바와 같이 또는 본원에서 설명된 바와 같이 수행될 수 있다. 전술한 기술과 절차는 일반적으로, 전통적인 방법에 의해, 그리고 본 명세서 전역에서 인용되고 논의되는 다양한 일반적인 참고문헌과 더욱 특수한 참고문헌에서 설명된 바와 같이 수행될 수 있다.
본원에서 설명된 방법과 조성물은 본원에서 설명된 특정 방법, 프로토콜, 세포주, 구조체, 그리고 시약에 한정되지 않고, 따라서 변할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 본원에서 이용된 용어는 단지 특정 구체예를 설명하기 위한 것이고, 그리고 본원에서 설명된 방법, 화합물과 조성물의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx를 포함한다. C1-Cx는 이것이 지정되는 모이어티를 구성하는 탄소 원자의 숫자를 지칭한다 (임의선택적 치환체 제외).
"알킬" 기는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 불포화의 단위를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 알킬 모이어티는 "포화된 알킬" 기일 수 있는데, 이것은 알킬 모이어티가 불포화의 임의의 단위 (즉, 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합)을 내포하지 않는다는 것을 의미한다. 알킬 기는 또한, "불포화된 알킬" 모이어티일 수 있는데, 이것은 상기 모이어티가 불포화의 최소한 하나의 단위를 내포한다는 것을 의미한다. 알킬 모이어티는 포화되거나 또는 불포화되는 지에 상관없이, 분지쇄, 직쇄, 또는 환상일 수 있다. 일부 구체예에서, "알킬"은 분지쇄 또는 직쇄 알킬이다.
"알킬" 기는 1 내지 6개 탄소 원자를 가질 수 있다 (본원에서 나타날 때는 언제든지, 수치 범위, 예를 들면, "1 내지 6"은 소정의 범위 내에 각 정수를 지칭한다; 가령, "1 내지 6개 탄소 원자"는 비록 현재의 정의가 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 발생 또한 커버하긴 하지만, 알킬 기가 1개 탄소 원자, 2개 탄소 원자, 3개 탄소 원자, 기타 등등, 최대 6개를 포함하는 탄소 원자로 구성될 수 있다는 것을 의미한다). 본원에서 설명된 화합물의 알킬 기는 "C1-C6 알킬" 또는 유사한 지명으로서 지정될 수 있다. 단지 실례로서, "C1-C6 알킬"은 알킬 사슬 내에 1 내지 6개 탄소 원자가 있다는 것을 지시한다, 다시 말하면, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 프로펜-3-일 (알릴), 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸로 구성된 군에서 선택된다. 알킬 기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 구조에 따라, 알킬 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 알킬렌 기)일 수 있다.
"알콕시"는 "-O-알킬" 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 본원에서 규정된 바와 같다.
용어 "알케닐"은 알킬 기의 두 원자가 방향족 기의 일부가 아닌 이중 결합을 형성하는 알킬 기의 한 유형을 지칭한다. 알케닐 기의 무제한적 실례는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2 및 -C(CH3)=CHCH3을 포함한다. 알케닐 모이어티는 분지된, 직쇄, 또는 환상 (이러한 사례에서, 이것은 또한 "시클로알케닐" 기로서 알려져 있다)일 수 있다. 알케닐 기는 2 내지 6개 탄소를 가질 수 있다. 알케닐 기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 구조에 따라, 알케닐 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 알케닐렌 기)일 수 있다. 일부 구체예에서, "알케닐"은 분지쇄 또는 직쇄 알케닐이다.
용어 "알키닐"은 알킬 기의 두 원자가 삼중 결합을 형성하는 알킬 기의 한 유형을 지칭한다. 알키닐 기의 무제한적 실례는 -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3 및 -C≡CCH2CH2CH3을 포함한다. 알키닐 모이어티의 "R" 부분은 분지쇄, 직쇄, 또는 환상일 수 있다. 알키닐 기는 2 내지 6개 탄소를 가질 수 있다. 알키닐 기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 구조에 따라, 알키닐 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 알키닐렌 기)일 수 있다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
용어 "알킬아민" 또는 "알킬아미노"는 -N(알킬)xHy 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 본원에서 규정된 바와 같고, 그리고 x와 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=0 군에서 선택된다. x=2일 때, 알킬 기는 그들이 부착된 질소와 함께 합쳐져, 환상 고리 시스템을 임의선택적으로 형성할 수 있다. "디알킬아미노"는 -N(알킬)2 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 본원에서 규정된 바와 같다.
용어 "방향족"은 4n+2 π 전자를 내포하는 비국소화된 π-전자 시스템을 갖는 평면 고리를 지칭하고, 여기서 n은 정수이다. 방향족 고리는 5, 6, 7, 8, 9 또는 9개 이상의 원자로부터 형성될 수 있다. 방향족은 임의선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "방향족"은 아릴 기 (가령, 페닐, 나프탈레닐) 및 헤테로아릴 기 (가령, 피리디닐, 퀴놀리닐) 둘 모두를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 아릴 고리는 5, 6, 7, 8, 9 또는 9개 이상의 탄소 원자에 의해 형성될 수 있다. 아릴 기는 임의선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 기의 실례는 페닐, 그리고 나프탈레닐을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 구조에 따라, 아릴 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 아릴렌 기)일 수 있다.
"카르복시"는 -CO2H를 지칭한다. 일부 구체예에서, 카르복시 모이어티는 "카르복실산 등배전자"로 대체될 수 있는데, 이것은 카르복실산 모이어티와 유사한 물리적 및/또는 화학적 성질을 전시하는 기능기 또는 모이어티를 지칭한다. 카르복실산 등배전자는 카르복실산 기의 것과 유사한 생물학적 성질을 갖는다. 카르복실산 모이어티를 갖는 화합물은 카르복실산 등배전자와 교환된 카르복실산 모이어티를 가질 수 있고, 그리고 카르복실산-내포 화합물과 비교할 때 유사한 물리적 및/또는 생물학적 성질을 가질 수 있다. 가령, 한 구체예에서, 카르복실산 등배전자는 카르복실산 기와 거의 동일한 정도까지, 생리학적 pH에서 이온화할 것이다. 카르복실산의 등배전자의 실례는 다음을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다:
Figure pct00049
Figure pct00050
기타 등등.
용어 "시클로알킬"은 단일환상 또는 다중환상 비방향족 라디칼을 지칭하고, 여기서 고리를 형성하는 각 원자 (즉, 골격 원자)는 탄소 원자이다. 시클로알킬은 포화되거나, 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 시클로알킬은 방향족 고리와 융합될 수 있다 (이러한 사례에서 시클로알킬은 비방향족 고리 탄소 원자를 통해 결합된다). 시클로알킬 기는 3 내지 10개 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 시클로알킬 기의 예시적인 실례는 다음의 모이어티를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다:
Figure pct00051
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
, 기타 등등.
용어 "헤테로아릴" 또는 대안으로, "헤테로방향족"은 질소, 산소와 황에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 지칭한다. N-내포 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 모이어티는 고리의 골격 원자 중에서 최소한 하나가 질소 원자인 방향족 기를 지칭한다. 다중환상 헤테로아릴 기는 융합되거나 또는 비융합될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예시적인 실례는 다음의 모이어티를 포함한다:
Figure pct00058
Figure pct00059
, 기타 등등.
"헤테로시클로알킬" 기 또는 "헤테로지환" 기는 최소한 하나의 골격 고리 원자가 질소, 산소와 황에서 선택되는 헤테로원자인 시클로알킬 기를 지칭한다. 이들 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 비방향족 헤테로환으로서 또한 지칭되는 헤테로시클로알킬 기의 예시적인 실례는 다음을 포함한다:
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
, 기타 등등. 용어 헤테로지환은 또한, 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 달리 언급되지 않으면, 헤테로시클로알킬은 고리 내에 2 내지 10개 탄소를 갖는다. 헤테로시클로알킬 내에 탄소 원자의 숫자를 지칭할 때, 헤테로시클로알킬 내에 탄소 원자의 숫자는 헤테로시클로알킬을 구성하는 원자 (헤테로원자 포함)의 총수와 동일하지 않은 것으로 이해된다 (즉, 헤테로시클로알킬 고리의 골격 원자).
용어 "할로" 또는 대안으로, "할로겐"은 플루오르, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환되는 알킬 기를 지칭한다. 할로겐은 동일하거나 또는 이들은 상이할 수 있다. 할로알킬의 무제한적 실례는 -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)3, 기타 등등을 포함한다.
용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 각각, 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자로 치환되는 알킬과 알콕시 기를 포함한다. 플루오로알킬의 무제한적 실례는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CH3)3, 기타 등등을 포함한다. 플루오로알콕시 기의 무제한적 실례는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2, 기타 등등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 또는 그 이상의 골격 사슬 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들면, 산소, 질소, 황, 인, 실리콘, 또는 이들의 조합에서 선택되는 알킬 라디칼을 지칭한다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 기의 임의의 내측 위치에서 배치될 수 있다. 실례는 다음을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다: -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 그리고 -CH=CH-N(CH3)-CH3. 이에 더하여, 최대 2개의 헤테로원자가 연속적일 수 있다, 예를 들면, 실례로서, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3. 헤테로원자의 숫자를 배제하고, "헤테로알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 가질 수 있다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의해 연결된 원자들이 더욱 큰 하부구조의 부분인 것으로 고려될 때, 2개의 원자, 또는 2개의 모이어티 사이에 화학 결합을 지칭한다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정한 분절 또는 기능기를 지칭한다. 화학적 모이어티는 종종, 분자 내에 박혀 있는 또는 분자에 달려 있는 화학적 실체인 것으로 인식된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 그것만으로 및 숫자 지정 없이 나타나는 치환체 "R"은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합된), 그리고 헤테로시클로알킬 중에서 선택되는 치환체를 지칭한다.
용어 "임의선택적으로 치환된" 또는 "치환된"은 참조된 기가 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, -OH, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, -CN, 알킨, C1-C6알킬알킨, 할로, 아실, 아실옥시, -CO2H, -CO2-알킬, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 그리고 단일-과 이중치환된 아미노 기 (가령, -NH2, -NHR, -N(R)2)를 비롯한 아미노, 그리고 이들의 보호된 유도체에서 개별적으로 및 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 추가 기(들)로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 실례로서, 임의선택적 치환체는 LsRs일 수 있는데, 여기서 각 Ls는 결합, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(C1-C6알킬)-, 또는 -(C2-C6알케닐)-에서 독립적으로 선택되고; 그리고 각 Rs는 H, (C1-C6알킬), (C3-C8시클로알킬), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 그리고 C1-C6헤테로알킬 중에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, "임의선택적으로 치환된"은 할로, 시아노, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 그리고 디(C1-C4 알킬) 아미노에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된다는 것을 의미한다. 상기 치환체의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호 기는 상기 Greene and Wuts와 같은 출처에서 발견된다.
본원에서 설명된 방법과 제제는 화학식 I, IA, 또는 II의 구조를 갖는 화합물뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 결정형 (다형체로서 또한 알려져 있음), 또는 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변체로서 존재할 수 있다. 모든 호변체는 본원에서 제공된 화합물의 범위 내에 포함된다. 이에 더하여, 본원에서 설명된 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 제약학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올, 기타 등등으로 용매화된 형태에서 존재할 수 있다. 본원에서 제공된 화합물의 용매화된 형태 역시 본원에서 개시된 것으로 고려된다.
치료와 예방의 방법
한 구체예에서, 세포를 LXR 조절인자와 접촉시킴으로써 세포에서 LXR 활성의 자극을 위한 방법이 본원에서 제공된다. 이런 LXR 조절인자의 실례는 전술된다. LXR 활성을 자극하는데 이용될 수 있는 다른 LXR 조절인자는 본원에서 상세하게 설명된 바와 같이, 이런 화합물에 대해 선별하는 선별검사 검정을 이용하여 확인된다.
다른 양상에서, 본원에서 설명된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위해 LXR 활성을 조정하는 방법이 본원에서 제공된다. 따라서, 한 예시적인 구체예에서, 세포를, TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn 및/또는 데코린 발현을 유도하고, 및/또는 TNFα, MMP1, MMP3 및/또는 IL-8 발현을 저해하는 LXR 조절인자와 접촉시키는 것을 수반하는 방법이 본원에서 제공된다. 이들 방법은 시험관내에서 (가령, 세포를 LXR 조절인자와 함께 배양함으로써) 또는 대안으로, 생체내에서 (가령, LXR 조절인자를 개체에 투여함으로써) 수행된다. 따라서, 본 발명 방법은 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn 및/또는 데코린 발현의 유도, 및/또는 TNFα, MMP1, MMP3 및/또는 IL-8 발현의 저해로부터 이익을 얻을 개체를 치료하는 것에 관계한다.
LXR 조절인자는 지방산 합성과 지질 운반에 관련된 유전자의 발현을 증가시킨다. LXR 리간드는 지방산 합성에 관련된 유전자, 다시 말하면 SREBF1, SREBF2, FASN 및 SCD, 그리고 콜레스테롤과 인지질 운반에 관련된 유전자, 다시 말하면 APOE, APOD, ABCG1, ABCA1, ABCA12, ABCA2 및 ABCA13의 발현을 유도하였다. LXR 조절인자는 LASS4와 SMPD2의 발현을 증가시킨다.
LXR 조절인자의 제약학적 조성물과 투여 방법
본원에서 설명된 바와 같은 LXR 조절인자의 투여는 단독으로 또는 제약학적으로 허용되는 담체와 합동으로 LXR 조절인자의 치료 효과량을 포함하는 임의의 약리학적 형태에서 이루어질 수 있다. 용어 "개체"는 면역 반응이 유도될 수 있는 살아있는 생물체, 예를 들면, 포유동물을 포함하는 것으로 의도된다.
제약학적 조성물은 활성 화합물을 제약학적으로 이용될 수 있는 제조물로 처리하는 것을 용이하게 하는 부형제와 보조제를 비롯한 하나 또는 그 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 이용하여 전통적인 방식으로 조제될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 루트에 의존한다. 본원에서 설명된 제약학적 조성물에 적합한 부형제에 관한 추가 상세는 예로서, 이런 개시를 위해 본원에서 참조로서 편입되는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 그리고 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)에서 발견될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 제약학적 조성물은 본원에서 설명된 화학식 I, IA 또는 II의 화합물 및 다른 화학적 성분, 예를 들면, 담체, 안정제, 희석제, 분산제, 현탁제, 농화제, 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 제약학적 조성물은 화합물의 생물체로의 투여를 용이하게 한다. 본원에서 제시된 치료 또는 이용의 방법을 실시할 때, 본원에서 설명된 화합물의 치료 효과량이 제약학적 조성물에 담겨, 치료되는 질환, 장애 또는 상태를 앓는 포유동물에 투여된다. 일부 구체예에서, 포유동물은 인간이다. 치료 효과량은 질환의 심각도, 개체의 연령과 상대적 건강, 이용된 화합물의 효능 및 다른 인자에 따라 폭넓게 변할 수 있다. 화학식 I, IA 또는 II의 화합물은 개별적으로 또는 혼합물의 성분 (복합 요법에서처럼)으로서 하나 또는 그 이상의 치료적 작용제와 합동으로 이용될 수 있다.
본원에서 설명된 제약학적 제제는 경구, 비경구 (가령, 정맥내, 피하, 근육내), 비내, 협측, 국소, 직장, 또는 경피 투여 루트를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 복수 투여 루트에 의해 개체에 투여될 수 있다. 게다가, 본원에서 설명된 화학식 I, IA 또는 II의 화합물을 포함하는 본원에서 설명된 제약학적 조성물은 수성 경구 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액, 에어로졸, 제어된 방출 제제, 빠른 융해 제제, 비등성 제제, 동결건조된 제제, 정제, 분말, 알약, 당의정, 캡슐, 지체된 방출 제제, 연장된 방출 제제, 박동성 방출 형태, 다입자체 제제, 그리고 혼합된 즉시 방출 제제와 제어된 방출 제제를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 임의의 적절한 약형으로 조제될 수 있다.
고형 종양의 치료를 위해, 국부화된 전달이 또한 옵션이다. 이런 전달은 주사에 의하거나, 또는 국소, 경점막, 기타 등등일 수 있다. 약물이 흑색종의 치료에 관계하면, 국소 투여가 실행가능한 옵션이다.
전신 비경구 전달을 위해, 나노미립자 제제, 리포솜, 미셀, 기타 등등을 비롯한 다양한 생리학적으로 허용되는 담체가 가용하다. 이런 담체는 또한, 표적에 특정한 항체 또는 이들의 단편을 이용하여, 또는 수용체 리간드를 이용함으로써 표적화될 수 있다. "항체"는 인간과 인간화 항체뿐만 아니라 재조합적으로 생산된 단일 사슬 항체와 단편을 비롯한 모든 형태를 포함한다.
비경구 루트에 의한 전신 투여를 위한 제제는 수성뿐만 아니라 친유성 담체를 포함할 수 있다. 유사하게, 예로서 흡입에 의한 투여를 위한 제제는 코 장벽을 교차하여 흡수를 증진하는 담체를 포함할 것이고, 그리고 추진제, 예를 들면, 삼염화불화탄소, 이산화탄소 또는 다른 추진제를 이용한 에어로졸 스프레이에 의해 투여될 수 있다. 투여되는 제제는 또한, 분말 또는 슬러리의 형태일 수 있다.
본원에서 설명된 화학식 I, IA 또는 II의 화합물을 포함하는 본원에서 설명된 제약학적 조성물은 이식물을 포함하는 지속된 방출 제제를 이용하여 투여될 수 있다. 이런 이식물은 임의의 고체 종양의 근위에 이용되거나 또는 상기 종양 내에 이식될 수 있다.
본원에서 설명된 화합물을 포함하는 제약학적 조성물은 전통적인 방식으로, 예를 들면, 단지 실례로서, 전통적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-만들기, 고운 가루로 만들기, 유화, 피막화, 가둠 또는 압축 과정에 의하여 제조될 수 있다.
용량 투여는 이용된 투약 제제와 투여 루트의 약동학적 파라미터에 따라 반복될 수 있다.
투여의 용이함 및 용량의 균일성을 위해 조성물을 투약 단위 형태로 조제하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 이용된 바와 같은 투약 단위 형태는 치료되는 포유류 개체에 대한 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 구별된 단위를 지칭한다; 각 단위는 필요한 제약학적 담체와 함께, 원하는 치료 효과를 산출하기 위해 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 내포한다. 투약 단위 형태에 대한 사양은 (a) LXR 조절인자의 독특한 특징 및 달성되는 특정 치료 효과, 그리고 (b) 개체에서 감수성의 치료를 위해 이런 활성 화합물을 배합하는 분야에서 내재하는 한계에 의해 지배되고 이들에 직접적으로 의존한다. 특정한 용량은 예로서, 환자의 근사 체중 또는 체표면적 또는 점유되는 신체 공간의 용적에 따라 당업자에 의해 쉽게 계산될 수 있다. 용량은 또한, 선별된 특정 투여 루트에 따라 계산될 것이다. 치료를 위한 적절한 용량을 결정하는데 필요한 계산의 추가 정밀화는 당업자에 의해 일과적으로 만들어진다. 이런 계산은 표적 세포의 검정 제조물에서 본원에서 개시된 LXR 조절인자 활성에 비추어 당업자에 의해 과도한 실험 없이 만들어질 수 있다. 정확한 용량은 표준 용량 반응 연구와 함께 결정된다. 실질적으로 투여된 조성물의 양은 치료되는 상태 또는 상태들을 포함하는 유관한 상황, 투여되는 조성물의 선택, 개별 환자의 연령, 체중과 반응, 환자의 증상의 심각도, 그리고 선택된 투여 루트에 비추어, 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
이런 LXR 조절인자의 독성과 치료 효력은 예로서, LD 50 (개체군의 50%에 치명적인 분량) 및 ED 50 (개체군의 50%에서 치료적으로 효과적인 분량)을 결정하기 위해, 세포 배양액 또는 실험 동물에서 표준 제약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료적 효과 사이에 용량 비율은 치료 지수이고, 그리고 이것은 비율 LD 50/ED 50으로서 표시될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 LXR 조절인자가 바람직하다. 독성 부작용을 전시하는 LXR 조절인자가 이용될 수 있긴 하지만, 감염되지 않은 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하고, 따라서 부작용을 감소시키기 위해, 영향을 받은 조직의 부위에 이런 조절인자를 표적화하는 전달 시스템을 설계하도록 주의해야 한다.
세포 배양액 검정과 동물 연구로부터 획득된 데이터는 인간에서 이용을 위한 용량의 범위를 공식화하는데 이용될 수 있다. 이런 LXR 조절인자의 용량은 바람직하게는, 독성이 거의 또는 전혀 없이 ED 50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 용량은 이용된 약형 및 활용된 투여 루트에 따라, 이러한 범위 내에서 변할 수 있다. 본원에서 설명된 방법에서 이용된 임의의 LXR 조절인자의 경우에, 치료적으로 유효 분량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정된 바와 같은 IC 50 (즉, 증상의 반극대 저해를 달성하는 LXR 조절인자의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모형에서 공식화될 수 있다. 이런 정보는 인간에서 유용한 용량을 더욱 정확하게 결정하는데 이용될 수 있다. 혈장에서 수준은 예로서, 고성능 액체크로마토그래피에 의해 계량될 수 있다.
TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn 및/또는 데코린 발현의 유도, 및/또는 TNFα, MMP1, MMP3 및/또는 IL-8 발현의 저해에 대한 LXR 조절인자의 영향을 모니터링하는 것이 임상 시험에서 적용된다. 가령, LXR 조절인자의 유용성은 증가된 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn 및/또는 데코린 발현, 및/또는 줄어든 TNFα, MMP1, MMP3 및/또는 IL-8 발현을 전시하는 개체의 임상 시험에서 모니터링된다. 이런 임상 시험에서, TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3 및/또는 IL-8의 발현이 "판독" 또는 마커로서 이용된다.
따라서, 예로서 임상 시험에서 LXR 조절인자의 효과를 연구하기 위해, 세포는 단리되고, 그리고 RNA가 준비되고 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3 및/또는 IL-8의 발현 수준에 대해 분석된다. 유전자 발현의 수준 (즉, 유전자 발현 패턴)은 예로서, 노던 블롯 분석 또는 RT-PCR에 의해, 생산된 단백질의 양을 계측함으로써, 또는 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3 및/또는 IL-8의 활성의 수준을 계측함으로써 정량되는데, 이들 모두 당업자에게 널리 공지된 방법에 의한다. 이러한 방식으로, 유전자 발현 패턴은 마커로서 역할을 하고, LXR 조절인자에 대한 세포의 생리학적 반응을 지시한다. 따라서, 이러한 반응 상태는 LXR 조절인자로 개체의 치료 이전에, 그리고 치료 동안 다양한 시점에서 결정된다.
LXR 조절인자로 개체의 치료의 유용성을 모니터링하기 위한 방법 역시 제공되는데, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다: (i) LXR 조절인자의 투여에 앞서 개체로부터 투여전 표본을 획득하고; (ii) TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3 및/또는 IL-8의 발현 수준을 검출하고; (iii) 개체로부터 하나 또는 그 이상의 투여후 표본을 획득하고; (iv) 투여후 표본에서 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3 및/또는 IL-8의 발현 수준을 검출하고; (v) 투여전 표본에서 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3 및/또는 IL-8의 발현 수준을 투여후 표본 또는 표본들에서 TIMP1, ABCA12, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3 및/또는 IL-8 발현과 비교하고; 그리고 (vi) 이에 맞추어 개체에 대한 LXR 조절인자의 투여를 변경함.
가령, LXR 조절인자의 증가된 투여는 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn 및/또는 데코린 발현을 검출된 것보다 높은 수준으로 증가시키고, 및/또는 TNFα, MMP1, MMP3 및/또는 IL-8 발현을 검출된 것보다 낮은 수준으로 감소시키는데, 다시 말하면, LXR 조절인자의 유용성을 증가시키는데 바람직할 수 있다. 대안으로, LXR 조절인자의 줄어든 투여는 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn 및/또는 데코린 발현을 검출된 것보다 낮은 수준 또는 활성으로 감소시키고, 및/또는 TNFα, MMP1, MMP3 및/또는 IL-8 발현을 검출된 것보다 높은 수준으로 증가시키는데, 다시 말하면, LXR 조절인자의 유용성을 감소시키는데 바람직할 수 있다. 이런 구체예에 따라, TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3 및/또는 IL-8 발현은 심지어 관찰가능한 표현형 반응의 부재에서도, LXR 조절인자의 유용성의 지표로서 이용될 수 있다.
선별검사 검정
한 구체예에서, 본원에서 설명된 사이토킨과 금속단백질분해효소의 발현 수준은 LXR-기초된 기전을 통해 작동하는 화합물의 설계 및/또는 확인을 용이하게 하는데 이용된다. 따라서 예로서, TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3 및/또는 IL-8 발현에 대한 자극 또는 저해 효과를 갖는 조절인자, 다시 말하면, LXR 조절인자를 확인하기 위한 방법 (또한 "선별검사 검정"으로서 본원에서 지칭됨)이 본원에서 제공된다.
예시적인 선별검사 검정은 LXR을 발현하는 세포가 시험 화합물과 접촉되고, 그리고 LXR-기초된 기전을 통해 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3 및/또는 IL-8 발현을 조정하는 시험 화합물의 능력이 결정되는 세포-기초된 검정이다. TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3 및/또는 IL-8 발현을 조정하는 시험 화합물의 능력을 결정하는 것은 예로서, DNA, mRNA, 또는 단백질 수준을 모니터링함으로써, 또는 TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, 데코린, TNFα, MMP1, MMP3 및/또는 IL-8의 활성의 수준을 계측함으로써 달성된다. 세포는 예로서, 포유류 기원, 예를 들면, 인간 기원의 세포이다.
상기-설명된 선별검사 검정에 의해 확인된 신규한 조절인자는 본원에서 설명된 바와 같이 치료에 이용된다.
실시예
다음 실시예는 예시의 목적으로 제공되고, 그리고 본원에서 제공된 청구항의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 이들 실시예에서 및 명세서 전반에서 모든 인용 문헌은 모든 법적 목적으로 본원에 참조로서 편입된다. 본원에서 설명된 화합물의 합성에 이용된 시작 물질과 시약은 합성되거나 또는 상업적인 공급원, 예를 들면, 하지만 제한 없이, Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fluka, 그리고 Fischer Scientific로부터 획득된다.
실시예 1: 1-이소부틸-5-(3'-(메틸술포닐)비페닐-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (4)의 합성
반응식 A
Figure pct00063
상기 반응 순서에 따라서, 표제 화합물 4는 1-(4-브로모페닐)에타논 1 및 에틸 트리플루오로아세트산염으로부터 시작하여 제조되었다. LCMS: 423.25.10 (M + 1)+; HPLC: 96.20% (@ 210nm-370 nm) (R t ; 8.064; 방법: 칼럼: YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ; 이동상: A; 물에서 0.05% TFA/ B; 아세토니트릴에서 0.05% TFA; 주입 부피: 10 μL, 칼럼 온도: 30 ℃; 유속: 1.4 mL/분; 구배: 8 분 동안 5% B 내지 95% B, 1.5 분 동안 유지, 9.51-12 분 5% B); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.22 (s, 1H), 7.95 (dd, 2H), 7.74 (d, 2H, J=7.6Hz), 7.72 (d, 1H), 7.50 (d, 2H, J=7.6Hz), 7.26 (s, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 0.81 (d, 6H).
실시예 2: (4'-(1-이소부틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-3-(메틸술포닐)비페닐-4-일)메탄올(5)의 합성
반응식 B
Figure pct00064
표제 화합물 5는 5-(4-브로모페닐)-1-이소부틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 3A 및 (2-(메틸술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올으로부터 시작하여 제조되었다. LCMS: 453.30.10 (M + 1)+; HPLC: 96.20% (@ 210nm-370 nm) (R t ; 7.649; 방법: 칼럼: YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ; 이동상: A; 물에서 0.05% TFA/ B; 아세토니트릴에서 0.05% TFA; 주입 부피: 10 μL, 칼럼 온도: 30 ℃; 유속: 1.4 mL/분; 구배: 8 분 동안 5% B 내지 95% B, 1.5 분 동안 유지, 9.51-12 분 5% B); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 7.92 (brd, 1H), 7.74 (d, 2H, J=7.6Hz), 7.71 (d, 1H), 7.50 (d, 2H, J=7.6Hz), 7.26 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.02 (brd, 2H), 4.00 (d, 2H), 3.24 (s, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 0.80 (s, 6H).
실시예 1A: 대안적 합성 1-이소부틸-5-(3'-(메틸술포닐)비페닐-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (4)
반응식 C
Figure pct00065
단계 1: 1-(4-브로모페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온
-78℃에서 건성 THF (250 mL)에서 1-(4-브로모페닐)에타논 (25 g, 125.6 mmol)의 교반된 용액에, LiHMDS (1 M, 188 mL, 188.4 mmol)가 첨가되었고, 그리고 용액은 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반되었다. 이러한 용액에, THF (20 mL)에서 에틸 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (22.44 mL, 188.4 mmol)이 -78℃에서 첨가되었고, 그리고 결과의 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 수성 포화된 NH4Cl 용액으로 퀀칭되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되어 미가공 화합물을 유발하고, 이것은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (35 g, 94.4%)이 제공되었다.
단계 2: 5-(4-브로모페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸
MeOH (10 mL)에서 1-(4-브로모페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온 (1 g, 3.39 mmol)의 교반된 용액에, 히드라진 수화물 (0.186 g, 3.73 mmol)이 첨가되었고, 그리고 결과의 반응 혼합물은 90℃에서 6 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 감소된 압력 하에 농축 건조되었다. 획득된 잔류물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되어 미가공 화합물을 유발하고, 이것은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (0.6 g, 61.2%)이 제공되었다.
단계 3: 5-(4-브로모페닐)-1-이소부틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸
ACN (10 mL)에서 5-(4-브로모페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (1 g, 3.45 mmol)의 교반된 용액에, 1-브로모-2-메틸프로판 (0.709 g, 5.18 mmol) 및 CS2CO3 (2.24 g, 6.90 mmol)이 첨가되었고, 그리고 결과의 반응 혼합물은 80℃에서 6 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 감소된 압력 하에 농축 건조되었다. 획득된 잔류물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되어 미가공 화합물을 유발하고, 이것은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (0.44 g, 38%)이 제공되었다.
단계 4: 1-이소부틸-5-(3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (4):
디옥산/ 물 혼합물 (50 mL + 10 mL)에서 5-(4-브로모페닐)-1-이소부틸-3-(트리플루오메틸)-1H-피라졸 (5.3 g, 15.32 mmol) 및 (3-(메틸술포닐)페닐)보론산 (3 g, 15.32 mmol)의 교반된 용액에 Na2CO3 (3.2 g, 30.64 mmol)이 첨가되고, 그리고 용액은 10 분 동안 아르곤으로 일소되었다. 이후 Pd (PPh3)4 (1.76 g, 1.53 mmol)가 첨가되었고, 그리고 아르곤이 10 분 동안 다시 한 번 일소되었다. 반응물 덩어리는 100℃에서 3 시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 화합물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 화합물 4 (5.2 g, 80.5%)가 제공되었다. LCMS: 423.10 (M + 1)+; HPLC: 98.55% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 10.354; 방법: YMC TRIART C-18 ( 150 mm x 4.6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/03, 이동상: A; 물에서 0.05% TFA /B: 아세토니트릴에서 0.05%TFA 주입 부피: 10 μL, 칼럼 온도: 주위; 유속: 1.0 mL/분; 구배: 8 분 동안 15% B 내지 95% B, 9.5 분까지 유지, 13.0 분 동안 15% B. 15.0 분까지 유지); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.23 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 0.80 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 6H).
실시예 2A. (4'-(1-이소부틸-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일)-3-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄올(5)의 대안적 합성
반응식 D
Figure pct00066
디옥산/ 물 혼합물 (50 mL + 10 mL)에서 실시예 1A, 단계 4의 5-(4-브로모페닐)-1-이소부틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (5 g, 14.45 mmol) 및 (2-(메틸술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올(6.81 g, 21.68 mmol)의 교반된 용액에, Na2CO3 (3.06 g, 28.90 mmol)이 첨가되었고, 그리고 용액은10 분 동안 아르곤으로 일소되었다. 이후 Pd (PPh3)4 (1.67 g, 1.445 mmol)가 첨가되었고, 그리고 아르곤이 10 분 동안 다시 한 번 일소되었다. 반응물 덩어리는 100℃에서 16 시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 화합물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 화합물 5 (3.1 g, 47.4%)가 제공되었다. LCMS: 453.10 (M + 1)+; HPLC: 95.04% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 9.773; 방법: YMC TRIART C-18 ( 150 mm x 4.6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/03, 이동상: A; 물에서 0.05% TFA /B: 아세토니트릴에서 0.05%TFA 주입 부피: 10 μL, 칼럼 온도: 주위; 유속: 1.0 mL/분; 구배: 8 분 동안 15% B 내지 95% B, 9.5 분까지 유지, 13.0 분 동안 15% B. 15.0 분까지 유지); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 3H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.23 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 3: 1-이소부틸-5-(3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (6)의 합성
반응식 E
Figure pct00067
단계 1: 에틸 4-(4-브로모페닐)-2,4-디옥소부타노에이트
-78℃에서 건성 THF (50 mL)에서 1-(4-브로모페닐)에타논 (5 g, 25.38 mmol)의 교반된 용액에, LiHMDS (1 M, 28 mL, 27.91 mmol)가 첨가되었고, 그리고 용액은 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반되었다. 이러한 용액에, THF (10 mL)에서 디에틸 옥살산염 (4.08 g, 27.91 mmol)이 -78℃에서 첨가되었고, 그리고 결과의 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 수성 포화된 NH4Cl 용액으로 퀀칭되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되어 미가공 화합물을 유발하고, 이것은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (2.5 g, 33.3%)이 제공되었다.
단계 2: 에틸 5-(4-브로모페닐)-1-이소부틸-1H-피라졸-3-카르복실산염
EtOH (20 mL)에서 이전 단계의 산물 (1 g, 3.35 mmol)의 교반된 용액에, 이소부틸 히드라진 염산염 (0.45 g, 3.69 mmol)이 첨가되었고, 그리고 결과의 반응 혼합물은 80℃에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 감소된 압력 하에 농축 건조되었다. 획득된 잔류물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되어 미가공 화합물을 유발하고, 이것은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 5-(4-브로모페닐)-1-이소부틸-1H-피라졸-3-카르복실산염 (0.7 g, 60%)이 제공되고, 이것은 NOE 실험에 의해 확증되었다.
단계 3: 에틸 1-이소부틸-5-(3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸-3-카르복실산염
디옥산/ 물 혼합물 (8 mL + 2 mL)에서 에틸 5-(4-브로모페닐)-1-이소부틸-1H-피라졸-3-카르복실산염 (0.7 g, 2.0 mmol) 및 (3-(메틸술포닐)페닐)보론산 (0.42 g , 2.10 mmol)의 교반된 용액에, Na2CO3 (0.530 g, 5.0 mmol)이 첨가되었고, 그리고 용액은 아르곤으로 10 분 동안 일소되었다. 이후 Pd (PPh3)4 (0.231 g, 0.2 mmol)가 첨가되었고, 그리고 아르곤이 10 분 동안 다시 한 번 일소되었다. 반응물 덩어리는 80℃에서 6 시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 화합물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 화합물 (0.5 g, 59%)이 제공되었다. LCMS: 427.15 (M + 1)+; HPLC: 99.83% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 9.552; 방법: YMC TRIARTC-18 ( 150 mm x 4.6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/03, 이동상: A; 물에서 0.05% TFA /B: 아세토니트릴에서 0.05%TFA 주입 부피: 10 μL, 칼럼 온도: 주위; 유속: 1.0 mL/분; 구배: 8 분 동안 15% B 내지 95% B, 9.5 분까지 유지, 13.0 분 동안 15% B. 15.0 분까지 유지); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.05 (tq, J = 12.4, 7.0 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 4: 1-이소부틸-5-(3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸-3-카르복실산
THF (5 mL)에서 이전 단계의 산물 (0.5 g, 1.17 mmol)의 교반된 용액에, LiOH (0.056 g, 2 mL H2O에서 2.34 mmo)가 첨가되었고, 그리고 반응물 덩어리는 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 감소된 압력 하에 농축 건조되었다. 획득된 잔류물은 pH = 2까지 1N HCl로 산성화되고 10% MeOH/DCM으로 추출되었다. 합동된 유기 층은 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 화합물은 아세토니트릴과 디에틸 에테르 세척에 의해 정제되어 원하는 화합물 (0.35 g, 75%)이 제공되었다. LCMS: 399.25 (M + 1)+; HPLC: 98.86% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 7.756; 방법: YMC TRIART C-18 ( 150 mm x 4.6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/03, 이동상: A; 물에서 0.05% TFA /B: 아세토니트릴에서 0.05%TFA 주입 부피: 10 μL, 칼럼 온도: 주위; 유속: 1.0 mL/분; 구배: 8 분 동안 15% B 내지 95% B, 9.5 분까지 유지, 13.0 분 동안 15% B. 15.0 분까지 유지); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.1, 7.7 Hz, 3H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.08 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.07 (dp, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 0.73 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
단계 5: 1-이소부틸-5-(3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (6)
DMSO (1 mL)에서 이전 단계의 산물 (0.15 g, 0.376 mmol)의 교반된 용액에, 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (0.044 g, 0.452 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.15 mL, 1.13 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 15 분 동안 교반되었고, 그 이후 PyBOP (0.293 g, 0.565 mmol)가 0℃에서 여기에 첨가되었고, 그리고 교반이 실온에서 16 시간 동안 지속되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 물로 희석되고 10% MeOH/DCM으로 추출되었다. 합동된 유기 층은 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 화합물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 6 (0.06 g, 33.3%)이 제공되었다. LCMS: 480.30 (M + 1)+; HPLC: 98.19% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 9.246; 방법: YMC TRIART C-18 ( 150 mm x 4.6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/03, 이동상: A; 물에서 0.05% TFA /B: 아세토니트릴에서 0.05%TFA 주입 부피: 10 μL, 칼럼 온도: 주위; 유속: 1.0 mL/분; 구배: 8 분 동안 15% B 내지 95% B, 9.5 분까지 유지, 13.0 분 동안 15% B. 15.0 분까지 유지); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.13 (dt, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 3H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.14 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 4: 5-(4'-(히드록시메틸)-3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-이소부틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (7)의 합성
반응식 F
Figure pct00068
단계 1: 에틸 5-(4'-(히드록시메틸)-3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-이소부틸-1H-피라졸-3-카르복실산염
디옥산/ 물 혼합물 (10 mL + 4 mL)에서 실시예 3, 단계 2로부터 에틸 5-(4-브로모페닐)-1-이소부틸-1H-피라졸-3-카르복실산염 (1 g, 2.85 mmol) 및 (2-(메틸술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올(1.3 g, 4.28 mmol)의 교반된 용액에, Na2CO3 (0.76 g, 7.14 mmol)이 첨가되었고, 그리고 용액은 아르곤으로 10 분 동안 일소되었다. 이후 Pd (PPh3)4 (0.33 g, 0.285 mmol)가 첨가되었고, 그리고 아르곤이 10 분 동안 다시 한 번 일소되었다. 반응물 덩어리는 80℃에서 16 시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 화합물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 화합물 (1 g, 77%)이 제공되었다. LCMS: 457.35 (M + 1)+; HPLC: 98.29% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 8.802; 방법: YMC TRIARTC-18 ( 150 mm x 4.6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/03, 이동상: A; 물에서 0.05% TFA /B: 아세토니트릴에서 0.05%TFA 주입 부피: 10 μL, 칼럼 온도: 주위; 유속: 1.0 mL/분; 구배: 8 분 동안 15% B 내지 95% B, 9.5 분까지 유지, 13.0 분 동안 15% B. 15.0 분까지 유지); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 - 8.08 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 3H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.06 (dp, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
단계 2: 5-(4'-(히드록시메틸)-3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-이소부틸-1H-피라졸-3-카르복실산
THF (3 mL)에서 이전 단계의 산물 (0.3 g, 0.657 mmol)의 교반된 용액에, LiOH (0.031 g, 1 mL H2O에서 1.32 mmo)가 첨가되었고, 그리고 반응물 덩어리는 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 감소된 압력 하에 농축 건조되었다. 획득된 잔류물은 pH = 2까지 1N HCl로 산성화되고 10% MeOH/DCM으로 추출되었다. 합동된 유기 층은 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 화합물은 아세토니트릴과 디에틸 에테르 세척에 의해 정제되어 원하는 화합물 (0.25 g, 89%)이 제공되었다. LCMS: 429.30 (M + 1)+; HPLC: 98.89% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 6.968; 방법: YMC TRIART C-18 ( 150 mm x 4.6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/03, 이동상: A; 물에서 0.05% TFA /B: 아세토니트릴에서 0.05%TFA 주입 부피: 10 μL, 칼럼 온도: 주위; 유속: 1.0 mL/분; 구배: 8 분 동안 15% B 내지 95% B, 9.5 분까지 유지, 13.0 분 동안 15% B. 15.0 분까지 유지); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 2H), 7.91 - 7.87 (m, 3H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.07 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 0.73 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
단계 3: 5-(4'-(히드록시메틸)-3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-이소부틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (7)
DMSO (1 mL)에서 이전 단계의 산물 (0.1 g, 0.233 mmol)의 교반된 용액에, 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (0.030 g, 0.280 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.1 mL, 0.70 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 15 분 동안 교반되었고, 그 이후 PyBOP (0.182 g, 0.350 mmol)가 0℃에서 여기에 첨가되었고, 그리고 교반이 실온에서 16 시간 동안 지속되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 물로 희석되고 10% MeOH/DCM으로 추출되었다. 합동된 유기 층은 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 화합물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 7 (0.04 g, 34%)이 제공되었다. LCMS: 510.00 (M + 1)+; HPLC: 99.88% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 8.495; 방법: YMC ODS-A ( 150 mm x 4.6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/01, 이동상: A; 물에서 0.05% TFA /B: 아세토니트릴에서 0.05%TFA 주입 부피: 10 μL, 칼럼 온도: 주위; 유속: 1.0 mL/분; 구배: 8 분 동안 5% B 내지 95% B, 9.5 분까지 유지, 13.0 분 동안 5% B. 15.0 분까지 유지); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.1, 3.1 Hz, 3H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.11 - 3.97 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.14 (dq, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 5: 2-(2-이소부틸-1-(3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-이미다졸-4-일)프로판-2-올 (8)의 합성
반응식 G
Figure pct00069
단계 1: N-(4-브로모페닐)-3-메틸부타니미다미드
0℃에서 4-브로모아닐린 (2.27 g, 13.25 mmol) 및 3-메틸부탄니트릴 (1 g, 12.05 mmol)의 혼합물에, AlCl3 (1.76 g, 13.25 mmol)이 부분 방식으로 첨가되었다. 결과의 반응 혼합물은 90℃에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 얼음같이 차가운 물로 퀀칭되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되어 미가공 화합물을 유발하고, 이것은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 화합물 (1.5 g, 49%)이 제공되었다.
단계 2: 에틸 1-(4-브로모페닐)-2-이소부틸-1H-이미다졸-4-카르복실산염
DMF(5 mL)에서 이전 단계의 산물 (0.5 g, 1.96 mmol)의 교반된 용액에, 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (0.57 g, 2.94 mmol) 및 탄산칼륨 (0.67g, 4.9)이 첨가되었고, 그리고 결과의 반응 혼합물은 90℃에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 얼음같이 차가운 물로 퀀칭되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되어 미가공 화합물을 유발하고, 이것은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 화합물 (0.3 g, 44%)이 제공되었다.
단계 3: 에틸 2-이소부틸-1-(3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산염
디옥산/물 혼합물 (8 mL + 2 mL)에서 이전 단계의 산물 (0.3 g, 0.854 mmol) 및 (3-(메틸술포닐) 페닐) 보론산 (0.188 g, 0.940 mmol)의 교반된 용액에, Na2CO3 (0.22 g, 2.13 mmol)이 첨가되었고, 그리고 용액은 아르곤으로 10 분 동안 일소되었다. 이후 Pd (PPh3)4 (0.098 g, 0.0854 mmol)가 첨가되었고, 그리고 아르곤이 10 분 동안 다시 한 번 일소되었다. 반응물 덩어리는 100℃에서 3 시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 화합물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 화합물 (0.26 g, 72.2%)이 제공되었다. LCMS: 427.25 (M + 1)+; HPLC: 99.92% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 7.376; 방법: YMC ODS-A ( 150 mm x 4.6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/01, 이동상: A; 물에서 0.05% TFA /B: 아세토니트릴에서 0.05%TFA 주입 부피: 10 μL, 칼럼 온도: 주위; 유속: 1.0 mL/분; 구배: 8 분 동안 15% B 내지 95% B, 9.5 분까지 유지, 13.0 분 동안 15% B. 15.0 분까지 유지); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 8.04 - 7.88 (m, 4H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.94 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 용매 피크에서 합병된 3H.
단계 4: 2-(2-이소부틸-1-(3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-이미다졸-4-일)프로판-2-올
0℃에서 건성 THF (5 mL)에서 이전 단계의 산물 (0.4 g, 0.939 mmol)의 교반된 용액에, CH3MgBr (2.8 mL, 2.82 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 수성 포화된 NH4Cl 용액으로 퀀칭되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 화합물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (0.01 g, 2.6%)이 제공되었다. LCMS: 413.05 (M + 1)+; HPLC: 83.25% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 7.467; 방법: Triart Basic, 칼럼: YMC Triart C 18 150 mm x 4.6 mm x 3 μ); 이동상: A; 물에서 5mM 암모늄 포름산염 + 0.1% NH3; B: 아세토니트릴 + 5% 용매 A +0.1% NH3, 주입 부피: 10 μL, 칼럼 온도: 주위; 유속: 1.0 mL/분; 구배: 8 분 동안 5% B 내지 95% B, 9.5 분까지 유지, 13.0 분 동안 1% B. 15.0 분까지 유지); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.07 (m, 2H), 8.02 - 7.88 (m, 3H), 7.84 - 7.69 (m, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 2.55 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 1.93 (dp, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 6H), 0.81 (dd, J = 6.6, 1.3 Hz, 6H).
실시예 6: 1-이소부틸-5-(3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피라졸 (9)의 합성
반응식 H
Figure pct00070
단계 1: 에틸 4-(4-브로모페닐)-2,4-디옥소부타노에이트
-78℃에서 건성 THF (50 mL)에서 1-(4-브로모페닐)에타논 (5 g, 25.38 mmol)의 교반된 용액에, LiHMDS (1 M, 28 mL, 27.91 mmol)가 첨가되었고, 그리고 용액은 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반되었다. 이러한 용액에, THF (10 mL)에서 디에틸 옥살산염 (4 g, 27.91 mmol)이 -78℃에서 첨가되었고, 그리고 결과의 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 수성 포화된 NH4Cl 용액으로 퀀칭되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되어 미가공 화합물을 유발하고, 이것은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 화합물 (2.5 g, 33.3%)이 제공되었다.
단계 2: 에틸 5-(4-브로모페닐)-1-이소부틸-1H-피라졸-3-카르복실산염
EtOH (10 mL)에서 이전 단계의 산물 (1 g, 3.35 mmol)의 교반된 용액에, 이소부틸 히드라진 염산염 (0.45 g, 3.69 mmol)이 첨가되었고, 그리고 결과의 반응 혼합물은 80℃에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되어 미가공 화합물을 유발하고, 이것은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 NOE에 의해 확증된 원하는 화합물 (0.7 g, 60%)이 제공되었다.
단계 3: 2-(5-(4-브로모페닐)-1-이소부틸-1H-피라졸-3-일)프로판-2-올
0℃에서 건성 THF (10 mL)에서 이전 단계의 산물 (0.6 g, 1.71 mmol)의 교반된 용액에, CH3MgBr (1.4 M, 1.8 mL, 2.57 mmol)이 첨가되었다. 결과의 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 수성 포화된 NH4Cl 용액으로 퀀칭되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되어 미가공 화합물을 유발하고, 이것은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 화합물 (0.55 g, 92%)이 제공되었다.
단계 4: 5-(4-브로모페닐)-1-이소부틸-3-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피라졸
0℃에서 DCM에서 이전 단계의 산물 (0.55 g, 1.63 mmol) 및 트리에틸아민 (0.44mL, 3.32mmol)의 교반된 용액에, 메탄술포닐 염화물 (0.19mL, 2.44mmol)이 첨가되었다. 결과의 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 수성 포화된 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭되고 DCM로 추출되었다. 합동된 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되어 미가공 화합물을 유발하고, 이것은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 화합물 (0.1 g, 19.2%)이 제공되었다.
단계 5: 1-이소부틸-5-(3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피라졸 (9)
디옥산/물 혼합물 (2 mL + 1 mL)에서 이전 단계의 산물 (0.1 g, 0.313 mmol) 및 (3-(메틸술포닐) 페닐) 보론산 (0.075 g, 0.376 mmol)의 교반된 용액에, Na2CO3 (0.066 g, 0.626 mmol)이 첨가되었고, 그리고 용액은 아르곤으로 10 분 동안 일소되었다. 이후 Pd (PPh3)4 (0.036 g, 0.0313 mmol)가 첨가되었고, 그리고 아르곤이 10 분 동안 다시 한 번 일소되었다. 반응물 덩어리는 100℃에서 3 시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 화합물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (0.06 g, 50%)이 제공되었다. LCMS: 395.20 (M + 1)+; HPLC: 97.06% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 10.003; 방법: YMC ODS-A ( 150 mm x 4.6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/01, 이동상: A; 물에서 0.05% TFA /B: 아세토니트릴에서 0.05%TFA 주입 부피: 10 μL, 칼럼 온도: 주위; 유속: 1.0 mL/분; 구배: 8 분 동안 15% B 내지 95% B, 9.5 분까지 유지, 13.0 분 동안 15% B. 15.0 분까지 유지); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.73 - 7.64 (m, 3H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 3.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.27 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 7. 2-(5-(4'-(히드록시메틸)-3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-이소부틸-1H-피라졸-3-일)프로판-2-올 (10)의 합성
반응식 I
Figure pct00071
단계 1: 에틸 5-(4'-(히드록시메틸)-3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-이소부틸-1H-피라졸-3-카르복실산염
디옥산/ 물 혼합물 (10 mL + 4 mL)에서 실시예 6, 단계 1로부터 에틸 5-(4-브로모페닐)-1-이소부틸-1H-피라졸-3-카르복실산염 (1 g, 2.85 mmol) 및 (2-(메틸술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올(1.3 g, 4.28 mmol)의 교반된 용액에, Na2CO3 (0.76 g, 7.14 mmol)이 첨가되었고, 그리고 용액은 아르곤으로 10 분 동안 일소되었다. 이후 Pd (PPh3)4 (0.33 g, 0.285 mmol)가 첨가되었고, 그리고 아르곤이 10 분 동안 다시 한 번 일소되었다. 반응물 덩어리는 100℃에서 16 시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 화합물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 화합물 (1 g, 77%)이 제공되었다.
단계 2: 2-(5-(4'-(히드록시메틸)-3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-이소부틸-1H-피라졸-3-일)프로판-2-올
0℃에서 건성 THF (3 mL)에서 이전 단계의 산물 (0.3 g, 0.656 mmol)의 교반된 용액에, CH3MgBr (1.3 mL, 1.31 mmol)이 첨가되었다. 결과의 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 수성 포화된 NH4Cl 용액으로 퀀칭되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되어 미가공 화합물을 유발하고, 이것은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 화합물 (0.16 g, 55.2%)이 제공되었다. LCMS: 443.30 (M + 1)+; HPLC: 95.25% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 7.561; 방법: YMC ODS-A ( 150 mm x 4.6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/01, 이동상: A; 물에서 0.05% TFA /B: 아세토니트릴에서 0.05%TFA 주입 부피: 10 μL, 칼럼 온도: 주위; 유속: 1.0 mL/분; 구배: 8 분 동안 15% B 내지 95% B, 9.5 분까지 유지, 13.0 분 동안 15% B. 15.0 분까지 유지); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 - 8.07 (m, 2H), 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 3.94 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.02 (dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 6H), 0.72 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 8: 2-(1-이소부틸-5-(3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸-3-일)프로판-2-올 (11)의 합성
반응식 J
Figure pct00072
단계 1: 에틸 1-이소부틸-5-(3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸-3-카르복실산염
디옥산/ 물 혼합물 (8 mL + 2 mL)에서 실시예 6, 단계 1로부터 에틸 5-(4-브로모페닐)-1-이소부틸-1H-피라졸-3-카르복실산염 (0.4 g, 1.14 mmol) 및 (3-(메틸술포닐)페닐)보론산 (0.25 g, 1.26 mmol)의 교반된 용액에, Na2CO3 (0.3 g, 2.85 mmol)이 첨가되었고, 그리고 용액은 아르곤으로 10 분 동안 일소되었다. 이후 Pd (PPh3)4 (0.33 g, 0.285 mmol)가 첨가되었고, 그리고 아르곤이 10 분 동안 다시 한 번 일소되었다. 반응물 덩어리는 100℃에서 3 시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 화합물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 화합물 (0.28 g, 58.3%)이 제공되었다.
단계 2: 2-(1-이소부틸-5-(3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸-3-일)프로판-2-올 (11)
0℃에서 건성 THF (3 mL)에서 이전 단계의 산물 (0.28 g, 0.657 mmol)의 교반된 용액에, CH3MgBr (0.8 mL, 0.985 mmol)이 첨가되었다. 결과의 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 수성 포화된 NH4Cl 용액으로 퀀칭되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되어 미가공 화합물을 유발하고, 이것은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (0.08 g, 30%)이 제공되었다. LCMS: 413.20 (M + 1)+; HPLC: 97.94% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 8.363; 방법: YMC TRIART C-18( 150 mm x 4.6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/03, 이동상: A; 물에서 0.05% TFA /B: 아세토니트릴에서 0.05%TFA 주입 부피: 10 μL, 칼럼 온도: 주위; 유속: 1.0 mL/분; 구배: 8 분 동안 15% B 내지 95% B, 9.5 분까지 유지, 13.0 분 동안 15% B. 15.0 분까지 유지); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.19 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.62 (s, 6H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 9: 1-이소부틸-3-이소프로필-5-(3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸 (12)의 합성
반응식 K
Figure pct00073
단계 1: 1-(4-브로모페닐)-4-메틸펜탄-1,3-디온
-78℃에서 건성 THF (20 mL)에서 1-(4-브로모페닐)에타논 (2 g, 10.05 mmol)의 교반된 용액에, LiHMDS (2 M, 30 mL, 15.07 mmol)가 첨가되었고, 그리고 용액은 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반되었다. 이러한 용액에, THF (10 mL)에서 이소부티릴 염화물 (1.53 g, 15.07 mmol)이 -78℃에서 첨가되었고, 그리고 결과의 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 수성 포화된 NH4Cl 용액으로 퀀칭되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되어 미가공 화합물을 유발하고, 이것은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 화합물 (2 g, 68%)이 제공되었다.
단계 2: 5-(4-브로모페닐)-1-이소부틸-3-이소프로필-1H-피라졸
EtOH (10 mL)에서 이전 단계의 산물 (0.9 g, 3.35 mmol)의 교반된 용액에, 이소부틸 히드라진 (0.325 g, 3.69 mmol)이 첨가되었고, 그리고 결과의 반응 혼합물은 80℃에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되어 미가공 화합물을 유발하고, 이것은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 NOE에 의해 확증된 원하는 화합물 (0.36 g, 34%)이 제공되었다.
단계 3: 1-이소부틸-3-이소프로필-5-(3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸 (12)
디옥산/물 혼합물 (4 mL + 2 mL)에서 이전 단계의 산물 (0.36 g, 1.12 mmol) 및 (3-(메틸술포닐)페닐)보론산 (0.27 g, 1.34 mmol)의 교반된 용액에, Na2CO3 (0.24 g, 2.24 mmol)이 첨가되었고, 그리고 용액은 아르곤으로 10 분 동안 일소되었다. 이후 Pd (PPh3)4 (0.13 g, 0.112 mmol)가 첨가되었고, 그리고 아르곤이 10 분 동안 다시 한 번 일소되었다. 반응물 덩어리는 100℃에서 3 시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 화합물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 화합물 (0.08 g, 18.2%)이 제공되었다. LCMS: 397.25 (M + 1)+; HPLC: 94.95% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 9.404; 방법: YMC ODS-A ( 150 mm x 4.6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/01, 이동상: A; 물에서 0.05% TFA /B: 아세토니트릴에서 0.05%TFA 주입 부피: 10 μL, 칼럼 온도: 주위; 유속: 1.0 mL/분; 구배: 8 분 동안 15% B 내지 95% B, 9.5 분까지 유지, 13.0 분 동안 15% B. 15.0 분까지 유지); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.20 (m, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 19.2, 8.2 Hz, 3H), 7.78 (q, J = 7.9, 6.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 3.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.92 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.04 (dp, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.71 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
아래 표에서 보여지는 바와 같은 추가 피라졸 화합물은 실시예 7에서 화합물 10을 만드는데 이용된 것들과 유사한 방법에 의해 만들어질 수 있다.
Figure pct00074
아래 표에서 보여지는 바와 같은 추가 이미다졸 화합물은 실시예 5에서 화합물 8을 만드는데 이용된 것들과 유사한 방법에 의해 만들어질 수 있다.
Figure pct00075
실시예 10. 화합물 18-21의 합성
화합물 18-21은 아래 반응식 L에서 보여지는 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 L
Figure pct00076
Figure pct00077
단계 1. 중간물 2 (INT-2)의 제조
환류에서 하룻밤 동안 중간물 1 (INT- 1) (10 g), 보론산 (1.2 당량), 2 M K2CO3 (2 당량), 그리고 톨루엔-EtOH에서 Pd(PPh3)4 (10:1, 11 볼륨)의 혼합물. 반응은 HPLC 분석에 의해 완결된 것으로 간주되었다. 워크업 후, 미가공 산물은 MTBE에서 슬러리화되어 INT-2 [6.4 g, 46%]가 밝은 황색 고체로서 제공되었다.
단계 2. 중간물 3 (INT-3)의 제조
100 mL THF에서 5.5g의 중간물 2 (INT-2)에 NaOMe (2.2 당량), 그 이후에 에틸트리플루오로아세테이트 (1.3 당량)가 첨가되었고, 그리고 반응물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되었고, 그리고 잔류물은 MTBE로 세척되어 회백색 고체 (85% 수율)로서 INT-3이 제공되었고, 이것은 화합물 18-21의 합성에서 이용되었다.
단계 3. 표적 화합물 18 - 21의 합성을 위한 일반적인 절차
트리플루오로에탄올: 물 (2:1) 혼합물에서 화합물 INT-3 (100 mg, 1 당량)의 교반된 용액에, 물에서 개별 히드라진 염산염 (1 당량)이 첨가되었고, 그리고 결과의 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링되었다. 완결 시에, 반응 혼합물은 물로 퀀칭되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합동된 유기 층은 염수로 세척되었고; 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되어 미가공 화합물을 유발하고, 이것은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 NOE 실험에 의해 확증되는 표적 화합물 18 - 21이 제공되었다. 화합물 18-21의 구조는 아래 표에서 도시된다.
Figure pct00078
화합물 18의 분석 데이터: LCMS: 421.30 (M + 1)+; HPLC: 99.28 % (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 9.800; 방법: YMC ODS-A ( 150 mm x 4.6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/01, 이동상: A; 물에서 0.05% TFA /B: 아세토니트릴에서 0.05%TFA 주입 부피: 10 μL, 칼럼 온도: 주위; 유속: 1.0 mL/분; 구배: 8 분 동안 5% B 내지 95% B, 9.5 분까지 유지, 13.0 분 동안 5% B. 15.0 분까지 유지); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 3H), 7.83 - 7.67 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 4.14 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 - 1.08 (m, 1H), 0.51 - 0.39 (m, 2H), 0.27 - 0.16 (m, 2H).
화합물 19의 분석 데이터: LCMS: 423.00 (M + 1)+; HPLC: 98.99% (@ 210 nm-400 nm) (Rt;10.208; 방법: YMC ODS-A ( 150 mm x 4.6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/01, 이동상: A; 물에서 0.05% TFA /B: 아세토니트릴에서 0.05%TFA 주입 부피: 10 μL, 칼럼 온도: 주위; 유속: 1.0 mL/분; 구배: 8 분 동안 15% B 내지 95% B, 9.5 분까지 유지, 13.0 분 동안 15% B. 15.0 분까지 유지); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dq, J = 8.5, 2.2, 1.8 Hz, 3H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.35 (ddd, J = 13.1, 10.4, 6.2 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J = 13.7, 8.8, 7.1 Hz, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.59 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
화합물 20의 분석 데이터: LCMS: 449.00 (M + 1)+; HPLC: 99.17% (@ 210 nm-400 nm) (Rt;10.663; 방법: YMC ODS-A ( 150 mm x 4.6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/01, 이동상: A; 물에서 0.05% TFA /B: 아세토니트릴에서 0.05%TFA 주입 부피: 10 μL, 칼럼 온도: 주위; 유속: 1.0 mL/분; 구배: 8 분 동안 5% B 내지 95% B, 9.5 분까지 유지, 13.0 분 동안 5% B. 15.0 분까지 유지); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.24 (ddt, J = 11.2, 8.2, 4.1 Hz, 1H), 2.00 - 1.75 (m, 6H), 1.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.27 (dtt, J = 19.7, 14.0, 7.4 Hz, 3H).
화합물 21의 분석 데이터: LCMS: 463.35 (M + 1)+; HPLC: 98.65% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 11.278; 방법: 칼럼: YMC ODS-C-18 150 mm x 4.6 mm x 3 μ); 이동상: A; 물에서 5mM 암모늄 포름산염 + 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 + 5% 용매 A +0.1% 포름산, 주입 부피: 10 μL, 칼럼 온도: 주위; 유속: 1.0 mL/분; 구배: 8 분 동안 5% B 내지 95% B, 13 분까지 유지, 15.00 분에서 %B는 18까지 5 % 유지:); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 3H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.90 -1.80 (m, 1H), 1.57 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 1.42 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz, 2H), 1.15 - 1.09 (m, J = 3H), 0.90 - 0.73 (m, 2H).
실시예 11: RNA 추출
QIAzol® 용해 시약 (QIAGEN 카탈로그 번호 79306)을 세포에 첨가한다. 세포를 긁어내고 Falcon 폴리프로필렌 튜브 내로 배치한다. 실온에서 5 분 동안 그대로 둔다. 1 ml의 세포를 마이크로퓨즈 튜브에 첨가한다. 200 μl의 클로로포름을 첨가하고, 와동하고, 5 분 동안 그대로 둔다. 4℃에서 15 분 동안 14,000 RPM에서 원심분리한다. 동등한 부피의 70% ETOH (DEPC 물로 희석됨)를 첨가한다. RNeasy® Mini 키트 (QIAGEN 카탈로그 번호 74106)로부터 RNeasy® 칼럼에 600 μl를 첨가하고, 실온에서 1 분 동안 14,000 RPM에서 원심분리하고, 관류를 폐기한다. 나머지 표본을 칼럼에 첨가하고, 원심분리하고, 관류를 폐기한다. RNeasy® Mini 키트로부터 350 μl의 RW1 완충액을 칼럼에 첨가하고, 실온에서 1 분 동안 원심분리하고, 관류를 폐기한다. DNA분해효소 I 원액을 만듦으로써 RNA분해효소-없는 DNA분해효소 세트를 갖는 DNA분해효소 칼럼 (QIAGEN 카탈로그 번호 79254), 550 μl의 물을 DNA분해효소에 첨가하고, 10 μl의 DNA분해효소를 각 표본에 대한 70 μl의 완충액 RDD에 첨가하고, 혼합하고, 80 μl를 칼럼에 첨가하고, 15 분 동안 그대로 둔다. 350 μl의 RW1 완충액을 칼럼에 첨가하고, 1 분 동안 원심분리하고, 관류를 폐기한다. 500 μl RPE 완충액을 칼럼에 첨가하고, 1 분 동안 원심분리하고, 관류를 폐기한다. 500 μl RPE 완충액을 칼럼에 첨가하고, 1 분 동안 원심분리하고, 관류를 폐기한다. 칼럼을 깨끗한 2.0 ml 마이크로퓨즈 튜브 내로 집어넣고, 2 분 동안 원심분리한다. 칼럼을 마이크로퓨즈 튜브 내로 집어넣고, 50 μl의 물을 첨가하고, 칼럼을 2 분 동안 그대로 두고, 1 분 동안 원심분리한다.
정량적 PCR
TaqMan 기술이 MMP, TNFα, TIMP, IL-8, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, 데코린, 그리고 LXRα/β 유전자 발현의 평가를 위한 정량적 PCR에 이용된다.
TaqMan 역전사효소 시약 (Applied Biosystems 카탈로그 번호 N808-0234)의 이용을 위한 조건: 10x RT 완충액: 10 μl, MgCl2 용액: 22 μl, DNTP 믹스: 20 μl, 무작위 헥사머: 5 μl, Multi Scribe RT: 2.5 μl, RNA분해효소 저해제: 2.5 μl, 2 μg RNA. 유전자증폭기: 25℃.-10 분, 48℃.-30 분, 95℃.-5 분.
QuantiTect 다중 PCR 키트 (QIAGEN 카탈로그 번호 204543)으로 TaqMan 셋업: 2x 마스터 믹스: 25 μl; 단일 튜브 검정: 2.5 μl; Applied Biosystems 프라이머 프로브 세트 (부품 번호 4308329) - 18S 전방 프라이머: 0.25 μl, 18S 후방 프라이머: 0.25 μl, 18S 프로브: 0.25 μl; 50 μl까지 물; 5 μl cDNA. 유전자증폭기: 50℃. -2 분, 95℃.-10 분, 95℃.-15 초, 60℃.-1 분.
실시예 12: LXR 수용체의 발현의 유도
Clonetics® 정상 인간 표피 각질세포 (NHEKs)는 Cambrex Bio Science, Inc로부터 획득된다. 증식하는 T-25 (C2503TA25) 혼주, 신생아 각질세포는 Clonetics® KGM-2 혈청-없는 배지 (CC-3107)에서 확대되고, 그리고 권장된 Clonetics® ReagentPack™ (CC-5034)을 이용하여 필요에 따라 계대배양된다. 배지 내에 광-민감성 성분으로 인해, 모든 조작은 낮은 광에서 행위된다.
실험을 위해, 1.6 백만 NHEK 세포가 100 mm 접시 상에 성장 배지에서 도말되고, 그리고 ～75% 합류점까지 성장하도록 허용된다. 처리 당일에, 이들 접시는 히드로코르티손이 없는 KGM-2로 1회 헹굼되고; 이후, 운반제 (0.1% DMSO) 또는 본원에서 설명된 1 μM 또는 LXR 효현제가 히드로코르티손-결핍된 KGM-2에서 6 시간 동안 첨가된다. 6 시간 후에, 처리 배지는 일시적으로 제거되고, 접시는 Dulbecco의 인산염 완충된 식염수로 세척되고, 그리고 이후, 처리물의 절반이 Stratagene UV Stratalinker® 2400을 이용하여 8 J/m2 자외선에 노출된다. 처리물은 대체되고, 그리고 18 시간후, TRIzol®D 시약 (Invitrogen)을 이용하여 RNA 처리를 위한 표본이 수확된다.
RNA는 앞서 설명된 바와 같이 추출된다. NHEK의 UV 방사선조사는 LXRα의 발현을 약간 감소시켰다. LXR 조절인자 (1 μM)로 각질세포의 처리는 UV-노출되지 않은 각질세포 및 UV-노출된 각질세포 둘 모두에서 LXRα의 발현을 유도한다. NHEK의 UV 처리는 LXRβ 발현을 하향조절하고, 그리고 LXRβ 발현의 이러한 UV-매개된 저해는 LXR 조절인자로 처리에 의해 역전된다. 이런 이유로, LXR 조절인자에 의한 UV-노출된 각질세포에서 양쪽 LXR 수용체의 발현의 유도는 LXT 조절인자의 효력을 지시한다. 게다가, LXR 조절인자는 UV-노출된 각질세포/피부가 이의 효과에 더욱 반응성이 되도록 하는데 도움을 줄 수 있다.
Gal4 LXRβ 동시형질감염 검정
HEK 293 세포의 일시적인 형질감염을 위해, 6 x 103 세포가 96-웰 접시 내로 도말된다. 각 웰은 Fugene 6 시약 (Roche; Indianapolis, IN)을 이용하여, 25 ng 5 x UAS-루시페라아제 리포터 (pG5luc) 및 25 ng의 pM 인간 LXRβ (AA 153-461) LBD 플라스미드로 형질감염된다. 키메라 단백질은 Gal4-반응성 루시페라아제 리포터 플라스미드를 화합물 (0.01 - 10 μM)에 농도-반응성 방식으로 교차활성화시키는 능력에 대해 사정된다. 각 분량 농도에서 루시페라아제 활성은 표준 기질 시약 (BD Biosciences; San Diego, CA)을 이용하여 삼중으로 계측된다. 데이터는 상대적 라이트 단위로서 표현되고 표 1에서 도시된다.
LXRβ Gal 융합 검정에서 LXR 조절인자에 대한 EC50 값
화합물 LXRβ Gal (EC 50 ) μM
4 A
5 A
6 A
7 A
8 B
9 B
10 B
11 B
12 B
18 A
19 C
20 C
21 A
A: EC50 < 1 μM; B: EC50 1-10 μM; C: EC50 >10 μM
실시예 13: ABCA1과 ABCG1 발현
생쥐 (C57bl/6)는 생쥐에서 운반제, 또는 LXR 효현제의 SQ 주사와 함께, 10 mg/kg LPS의 복막 주사가 제공되었다. 흑색질의 소교 세포 미세해부 및 QT-PCR에 의한 유전자 발현의 분석이 수행되었다 (각 처리에 대해 N=4). 뇌와 말초혈 림프구 (PBL)는 공개된 프로토콜 (Gustafsson, J.A.; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2012) 109:13112-13117)에 따라, ABCA1과 ABCG1에 대해 분석되었다. 이러한 방식으로, 화합물 4가 20 mg/kg에서 투여되었다. 결과는 도면 1과 2에서 도시된다.
실시예 14: IL1β 발현
실시예 13에서 개설된 프로토콜에 따라서, 화합물 4의 IL1β 발현이 뇌와 PBL에서 계측되었다. 결과는 도면 3에서 도시된다.
실시예 15: α시누클레인 (αSyn) 발현
실시예 13에서 개설된 프로토콜에 따라서, 화합물 4의 αSyn 발현이 뇌에서 계측되었다. 결과 도면 4에서 도시된다.
실시예 16: ApoE 유전자 발현의 조절
BV2 소교 세포는 각각, 0.1% DMSO를 운반제 대조로 하여, 다양한 농도에서 화합물 4로 48 시간 동안 처리되었다. 전체 세포 용해물이 준비되었고, 그리고 apoE 단백질이 apoE 항체를 이용함으로써 검출되었다. 이들 실험은 독립적으로 최소한 2회 반복되었고, 그리고 대표적인 면역블롯이 도시되었다. 용량 반응 블롯으로부터 띠는 농도계측기에 의해 정량되고, β-액틴에 정규화되고, 그리고 운반제 처리의 배수로서 표시되었다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 표현된다.
본 명세서에 설명된 실시예와 구체예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 그리고 일부 구체예에서, 다양한 변경 또는 변화는 첨부된 청구항의 개시의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.

Claims (73)

  1. 화학식 (IA)의 화합물:
    Figure pct00079

    (IA)
    또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 여기서:
    L1은 결합, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
    R1은 -OR9, -N(R9)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, -C(=O)R8, 또는 -C(=O)N(R9)2이고;
    R2는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;
    R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 최소한 하나의 R11로 치환되고;
    각 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;
    R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    각 R9는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    각 R10은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    각 R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 임의선택적으로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 -C1-C6알킬-아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 그리고
    n은 0-4이다.
  2. 청구항 1에 있어서, L1은 결합인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 청구항 1 내지 2 중에서 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 청구항 1 내지 2 중에서 어느 한 항에 있어서, R1은 C2-C6알케닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 청구항 1 내지 2 중에서 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C6할로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 청구항 5에 있어서, R1은 -CF3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 청구항 1 내지 2 중에서 어느 한 항에 있어서, R1은 -C(=O)N(R9)2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 청구항 1에 있어서, L1은 C1-C6알킬이고; 그리고 R1은 -OH인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 청구항 1에 있어서, -L1-R1은 -C(=CH2)CH3, 이소프로필, -C(=O)NHCH2CF3, -CF3, 또는 -C(CH3)2OH인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  10. 청구항 1 내지 9 중에서 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 청구항 10에 있어서, R2는 이소부틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  12. 청구항 10에 있어서, R2는 sec-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  13. 청구항 1 내지 9 중에서 어느 한 항에 있어서, R2는 C3-C8시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  14. 청구항 1 내지 9 중에서 어느 한 항에 있어서, R2는 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  15. 청구항 1 내지 9 중에서 어느 한 항에 있어서, R2는 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, -CH2-시클로헥실, 또는 -CH2-시클로프로필인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  16. 청구항 1 내지 15 중에서 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  17. 청구항 1 내지 16 중에서 어느 한 항에 있어서, "임의선택적으로 치환된"은 할로, 시아노, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 그리고 디(C1-C4 알킬) 아미노에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된다는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  18. 청구항 1 내지 17 중에서 어느 한 항에 있어서, n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  19. 청구항 1 내지 18 중에서 어느 한 항에 있어서, R4는 페닐이고, 이것은 최소한 하나의 R11로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  20. 청구항 1 내지 19 중에서 어느 한 항에 있어서, 최소한 하나의 R11은 -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, 또는 -SO2N(R10)2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  21. 청구항 1 내지 19 중에서 어느 한 항에 있어서, 최소한 하나의 R11은 -SO2R10인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  22. 청구항 20 내지 21 중에서 어느 한 항에 있어서, 각 R10은 독립적으로 C1-C6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  23. 청구항 1 내지 18 중에서 어느 한 항에 있어서, R4가 1개의 R11로 치환된 페닐이고, 여기서 R11이 -SO2R10이고, 그리고 R10이 C1-C6알킬이거나; 또는 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 1개의 R11이 -SO2R10이고 1개의 R11이 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  24. 청구항 1 내지 18 중에서 어느 한 항에 있어서, R4는 2개의 R11로 치환된 페닐이고, 여기서 1개의 R11이 -SO2CH3이고 1개의 R11이 -CH2OH인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  25. 청구항 1 내지 18 중에서 어느 한 항에 있어서, R4는 1개의 R11로 치환된 페닐이고, 여기서 R11이 -SO2R10이고, 그리고 R10이 C1-C6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  26. 청구항 1 내지 18 중에서 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (IB)의 화합물:
    Figure pct00080

    (IB)
    여기서:
    R11a는 -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, 또는 -SO2N(R10)2이고; 그리고
    m은 0 또는 1이고;
    또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  27. 청구항 1 내지 18 중에서 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (IC)의 화합물:
    Figure pct00081

    (IC)
    여기서 m은 0 또는 1이고;
    또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  28. 청구항 1 또는 27에 있어서:
    L1은 결합 또는 C1-C6알킬이고;
    R1은 -OR9, -C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 또는 -C(=O)N(R9)2이고;
    R2는 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 최소한 하나의 R11로 치환된 페닐이고;
    각 R11은 독립적으로 -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, 또는 C1-C6알킬이고, 여기서 상기 C1-C6알킬은 1개의 히드록시에 의해 임의선택적으로 치환되고;
    단서로서, 최소한 하나의 R11은 -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, 또는 -SO2N(R10)2이고,
    각 R10은 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 그리고
    각 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C6할로알킬이고; 그리고
    n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  29. 청구항 1 또는 27에 있어서:
    L1은 결합 또는 C1-C6알킬이고;
    R1은 -OR9, -C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 또는 -C(=O)N(R9)2이고;
    R2는 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 1개의 R11로 치환된 페닐이고, 여기서 R11은 -SO2R10이고 R10은 C1-C6알킬이고; 또는
    R4는 2개의 R11로 치환된 페닐이고, 여기서 1개의 R11은 -SO2R10이고 1개의 R11은 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고;
    각 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C6할로알킬이고; 그리고
    n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  30. 청구항 1 또는 27에 있어서:
    -L1-R1은 -C(=CH2)CH3, 이소프로필, -C(=O)NHCH2CF3, CF3, 또는 -C(CH3)2OH이고;
    R2는 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, -CH2-시클로헥실, 또는 -CH2-시클로프로필이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 2개의 R11로 치환된 페닐이고, 여기서 1개의 R11은 -SO2CH3이고 1개의 R11은 -CH2OH이거나; 또는 R4는 1개의 R11로 치환된 페닐이고, 여기서 R11은 -SO2R10이고 R10은 CH3이고; 그리고
    n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  31. 청구항 1에 있어서, 다음에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00082
    ,
    Figure pct00083
    ,
    Figure pct00084
    ,
    Figure pct00085
    ,
    Figure pct00086
    , 그리고
    Figure pct00087
    ;
    또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  32. 청구항 1에 있어서, 다음에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00088
    ,
    Figure pct00089

    Figure pct00090
    ,
    Figure pct00091
    ,
    Figure pct00092
    ,
    Figure pct00093
    ,
    Figure pct00094
    , 그리고
    Figure pct00095
    ;
    또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  33. 화학식 (II)의 화합물:
    Figure pct00096

    (II)
    또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 여기서:
    X는 -O-, -S-, 또는 -C(R6)=C(R6)-이고;
    L1은 결합, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
    R1은 -OR9, -N(R9)2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, -C(=O)R8, 또는 -C(=O)N(R9)2이고;
    R2는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬-C3-C8시클로알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;
    R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 최소한 하나의 R11로 치환되고;
    각 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;
    각 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;
    R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    각 R9는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    각 R10은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, -C1-C6알킬-아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    각 R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 임의선택적으로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 -C1-C6알킬-아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 그리고
    n은 0-2이다.
  34. 청구항 33에 있어서, X는 -S-인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  35. 청구항 33에 있어서, X는 -CH=CH-인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  36. 청구항 35에 있어서, L1은 결합이고; 그리고 R1은 C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  37. 청구항 35에 있어서, L1은 결합이고, 그리고 R1은 C1-C6 할로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  38. 청구항 35에 있어서, -L1-R1은 C1-C6알킬, C1-C6알킬-OH, 또는 C1-C6할로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  39. 청구항 35에 있어서, -L1-R1은 CF3 또는 -C(CH3)2OH에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  40. 청구항 35 내지 39 중에서 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  41. 청구항 35 내지 39 중에서 어느 한 항에 있어서, R2는 이소부틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  42. 청구항 35 내지 41 중에서 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  43. 청구항 35 내지 42 중에서 어느 한 항에 있어서, n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  44. 청구항 35 내지 43 중에서 어느 한 항에 있어서, R4는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 최소한 하나의 R11로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  45. 청구항 35 내지 44 중에서 어느 한 항에 있어서, 최소한 하나의 R11은 -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, 또는 -SO2N(R10)2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  46. 청구항 35 내지 44 중에서 어느 한 항에 있어서, 최소한 하나의 R11은 -SO2R10인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  47. 청구항 45 또는 46에 있어서, 각 R10은 독립적으로 C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  48. 청구항 45 또는 46에 있어서, 각 R10은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  49. 청구항 35 내지 43 중에서 어느 한 항에 있어서, R4가 1개의 R11로 치환된 페닐이고, 여기서 R11이 -SO2R10이고, 그리고 R10이 C1-C6알킬이거나; 또는 R4가 2개의 R11로 치환된 페닐이고, 그리고 1개의 R11이 -SO2R10이고 1개의 R11이 임의선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  50. 청구항 35 내지 43 중에서 어느 한 항에 있어서, R4는 2개의 R11로 치환된 페닐이고, 여기서 1개의 R11이 -SO2CH3이고 1개의 R11이 -CH2OH인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  51. 청구항 35 내지 43 중에서 어느 한 항에 있어서, R4는 1개의 R11로 치환된 페닐이고, 여기서 R11이 -SO2R10이고, 그리고 R10이 C1-C6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  52. 청구항 35 내지 51 중에서 어느 한 항에 있어서, "임의선택적으로 치환된"은 할로, 시아노, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 그리고 디(C1-C4 알킬) 아미노에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환된다는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  53. 청구항 35 내지 43 중에서 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (IIA)의 화합물:
    Figure pct00097

    (IIA)
    여기서:
    R11a는 -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, 또는 -SO2N(R10)2이고; 그리고
    m은 0 또는 1이고;
    또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  54. 청구항 35 내지 43 중에서 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (IIB)의 화합물:
    Figure pct00098

    (IIB)
    여기서 m은 0 또는 1이고;
    또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  55. 청구항 35에 있어서:
    X는 -CH=CH-이고;
    -L1-R1은 C1-C6알킬, C1-C6알킬-OH, 또는 C1-C6할로알킬이고;
    R2는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 페닐이고; 여기서 상기 페닐은 최소한 하나의 R11로 치환되고;
    각 R11은 독립적으로 -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, 또는 C1-C6알킬이고, 여기서 상기 C1-C6알킬은 1개의 히드록시에 의해 임의선택적으로 치환되고;
    단서로서, 최소한 하나의 R11은 -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, 또는 -SO2N(R10)2이고,
    각 R10은 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 그리고
    n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  56. 청구항 35에 있어서:
    X는 -CH=CH-이고;
    -L1-R1은 C1-C6알킬, C1-C6알킬-OH, 또는 C1-C6할로알킬이고;
    R2는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 페닐이고; 여기서 상기 페닐은 최소한 하나의 R11로 치환되고; 여기서 각 R11은 독립적으로 -SO2R10, 또는 C1-C6알킬이고, 여기서 상기 C1-C6알킬은 1개의 히드록시에 의해 임의선택적으로 치환되고; 단서로서 최소한 하나의 R11은 -SO2R10이고,
    각 R10은 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 그리고
    n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  57. 청구항 35에 있어서, 다음에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00099
    ,
    Figure pct00100
    ,
    Figure pct00101
    , 그리고
    Figure pct00102
    ;
    또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  58. 청구항 34에 있어서, 다음에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00103
    ,
    Figure pct00104
    ,
    Figure pct00105
    ,
    Figure pct00106
    ,
    Figure pct00107
    ,
    Figure pct00108
    , 그리고
    Figure pct00109
    ;
    또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  59. 다음에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00110
    ,
    Figure pct00111
    ,
    Figure pct00112
    ,
    Figure pct00113
    ,
    ,
    Figure pct00114
    , 그리고
    Figure pct00115
    ;
    또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  60. 청구항 1 내지 59중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  61. 포유동물에서 LXR 조정으로부터 이익을 얻을 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 59중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 청구항 61에 있어서, 포유동물에서 질환, 장애 또는 상태는 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 죽상경화성 질환, 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 감염성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙정체, 간의 섬유증, 건선, 알츠하이머병, 파킨슨병, 손상된/ 개선가능한 인지 기능, HIV, 전이성 암과 전이성 흑색종을 비롯한 암, 급성 황반 변성, 그리고 황반 변성 (습성과 건성 형태)의 연령 관련된 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 청구항 61에 있어서, 질환, 장애 또는 상태는 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 청구항 63에 있어서, 암은 악성 흑색종인 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 청구항 63에 있어서, ApoE 수준이 상기 암에서 감소된 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 청구항 62에 있어서, 두 번째 치료적 작용제를 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 청구항 66에 있어서, 두 번째 치료적 작용제는 BRAF 저해제인 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 청구항 67에 있어서, BRAF 저해제는 PDC-4032, GSK2118436, 그리고 PLX-3603에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 청구항 66에 있어서, 두 번째 치료적 작용제는 수니티닙 말산염, 소라페닙 토실레이트, 이마티닙 메실레이트, 또는 닐로티닙 염산염 일수화물; 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 청구항 61 내지 69 중에서 어느 한 항에 있어서, 포유동물은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 청구항 61에 있어서, 질환, 장애 또는 상태는 알츠하이머병인 것을 특징으로 하는 방법.
  72. 청구항 61에 있어서, 질환, 장애 또는 상태는 파킨슨병인 것을 특징으로 하는 방법.
  73. LXR 활성을 조정하는 방법에 있어서, LXR, 또는 이의 부분을 청구항 1 내지 59 중에서 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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