BR112016004904B1 - Compostos moduladores de receptor x do fígado (lxr), seu uso e composição farmaceutica compreendendo os mesmos - Google Patents

Compostos moduladores de receptor x do fígado (lxr), seu uso e composição farmaceutica compreendendo os mesmos Download PDF

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Abstract

MODULADORES DE RECEPTOR X DO FÍGADO (LXR). Aqui são descritos moduladores do receptor X do fígado (LXR) e métodos de utilizar moduladores LXR no tratamento de doenças, distúrbios ou condições associadas com LXR. Também aqui descritas são composições farmacêuticas contendo tais compostos.

Description

[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade de US Provisório 61/873.755, depositado em 04 de setembro de 2013, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] O receptor X do fígado (LXR), descrito pela primeira vez por Willy, P.J., et al. ("LXR, a nuclear receptor that defines a distinct retinoid response pathway", Genes & Development 9:1033-1045 (Cold Spring Harbor Laboratory Press)), é um membro da superfamília de hormônio nuclear e consiste em dois subtipos, LXR alfa e LXR beta. LXR modula uma variedade de respostas fisiológicas, incluindo a inflamação em vários tecidos e tipos de células, a regulação da absorção do colesterol, a eliminação do colesterol (síntese de ácidos biliares) e o transporte do colesterol dos tecidos periféricos através de lipoproteínas do plasma para o fígado. LXR também regula os genes envolvidos no metabolismo da glicose, no metabolismo do colesterol no cérebro e apolipoproteínas, tais como ApoE e as suas isoformas, que estão envolvidas na diferenciação celular e apoptose, inflamação, doença neurodgenerativa, e doenças infecciosas (Geyeregger, R. et al., Cell. Mol. Life Sci 2006, 63: 524-539). LXR também regula os genes, incluindo ApoE, em células de melanoma e melanócitos (Lim, K.M., et al, J. Invest Dermatol (2013) 133 (4): 1063-1071) e, assim, também é um alvo terapêutico para o tratamento de certos tipos de cânceres.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[003] São aqui descritos compostos de Fórmula I, IA, IB, IC, II, IIA, IIB ou, composições farmacêuticas que incluem tais compostos, e métodos de utilização dos mesmos, para a modulação da LXR. Em um aspecto, é a administração de pelo menos um modulador de LXR aqui descrito a um mamífero para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições que possam beneficiar da modulação LXR.
[004] Em um aspecto, é um composto de Fórmula (I):
Figure img0001
[005] em que:
[006] A e B são cada um deles nitrogênio, em que A e B são ligados em conjunto para formar um anel heteroarila de cinco membros;
[007] L1 é uma ligação, C1-C6alquila, ou C1-C6heteroalquila;
[008] R1 é -OR9, -N(R9)2, C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1- C6haloalquila, C2-C9heterocicloalquila, -C(=O)R8, ou -C(=O)N(R9)2;
[009] R2 é C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C3-C8cicloalquila, ou -C1- C6alquil-C3-C8cicloalquila;
[0010] R3 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, ou C1- C6haloalquila;
[0011] R4 é arila ou heteroarila; em que arila ou heteroarila é substituído com pelo menos um R11;
[0012] cada R5 é independentemente halogênio, C1-C6alquila, ou C1-C6haloalquila;
[0013] R8 é C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1-C6haloalquila, -C1- C6alquil-arila, arila, ou heteroarila;
[0014] cada R9 é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, C1- C6heteroalquila, C1-C6haloalquila, -C1-C6alquil-arila, arila, ou heteroarila;
[0015] cada R10 é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, C1- C6heteroalquila, -C1-C6alquil-arila, arila, ou heteroarila;
[0016] cada R11 é independentemente halogênio, nitro, -OR10, - N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, opcionalmente substituído C1-C6alquila, opcionalmente substituído C3- C8cicloalquila, opcionalmente substituído C1-C6haloalquila, opcionalmente substituído C1-C6heteroalquila, opcionalmente substituído -C1-C6alquil-arila, opcionalmente substituído arila, ou opcionalmente substituído heteroarila; e
[0017] n é 0-4;
[0018] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0019] Em uma modalidade é um composto de Fórmula I em que R4 é arila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula I em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11. Em outra modalidade é um composto de Fórmula I em que R4 é fenila substituído com um R11, R11 é -SO2R10, e R10 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula I em que L1 é uma ligação. Em ainda outra modalidade é um composto de Fórmula I em que R1 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula I em que R1 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula I em que R1 é C1- C6haloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula I em que R1 é -CF3. Em outra modalidade é um composto de Fórmula I em que R1 é -C(=O)R8. Em outra modalidade é um composto de Fórmula I em que R1 é -C(=O)R8, e R8 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula I em que R1 é C(=O)N(R9)2. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula I em que R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula I em que R2 é isobutila. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula I em que R3 é hidrogênio. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula I em que R3 é halogênio.
[0020] Em outro aspecto é um composto de Fórmula (II):
Figure img0002
[0021] em que:
[0022] X é -O-, -S-, ou -C(R6)=C(R6)-;
[0023] L1 é uma ligação, C1-C6alquila, ou C1-C6heteroalquila;
[0024] R1 é -OR9, -N(R9)2, C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1- C6haloalquila, C2-C9heterocicloalquila, -C(=O)R8, ou -C(=O)N(R9)2;
[0025] R2 é C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C3-C8cicloalquila, ou -C1- C6alquil-C3-C8cicloalquila;
[0026] R3 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, ou C1- C6haloalquila;
[0027] R4 é arila ou heteroarila; em que arila ou heteroarila é substituído com pelo menos um R11;
[0028] cada R5 é independentemente halogênio, C1-C6alquila, ou C1-C6haloalquila;
[0029] cada R6 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1- C6alquila, ou C1-C6haloalquila;
[0030] R8 é C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1-C6haloalquila, -C1- C6alquil-arila, arila, ou heteroarila;
[0031] cada R9 é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, C1- C6heteroalquila, C1-C6haloalquila, -C1-C6alquil-arila, arila, ou heteroarila;
[0032] cada R10 é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, C1- C6heteroalquila, -C1-C6alquil-arila, arila, ou heteroarila;
[0033] cada R11 é independentemente halogênio, nitro, -OR10, - N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, opcionalmente substituído C1-C6alquila, opcionalmente substituído C3- C8cicloalquila, opcionalmente substituído C1-C6haloalquila, opcionalmente substituído C1-C6heteroalquila, opcionalmente substituído -C1-C6alquil-arila, opcionalmente substituído arila, ou opcionalmente substituído heteroarila; and
[0034] n é 0-2;
[0035] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0036] Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que L1 é uma ligação. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que Li é Ci-C6alquila; e Ri é -OH. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que L1 é -CH2-. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que Ri é -C(=O)OR8, e R8 é Ci-C6alquila ou Ci-C6heteroalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que L2 é Ci-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R2 é H. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com um Rii. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com um Rii, Rii é -SO2Ri0, e Ri0 é Ci-C6alquila. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos dois Rii. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos dois Rii e cada Rii é independentemente halogênio, opcionalmente substituído Ci-C6alquila, -SO2Ri0, -NRi0SO2Ri0, ou -SO2N(Ri0)2. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que n é 0. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R3 é hidrogênio. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R3 é halogênio. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que X é -O-. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que X é -S-. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-.
[0037] Em outro aspecto é uma composição farmacêutica compreendendo um diluente, excipiente, veículo ou ligante farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula I, IA, IB, IC, II, IIA, ou IIB, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0038] Em um outro aspecto é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um mamífero que iria beneficiar da modulação LXR que compreende a administração ao mamífero de um composto de Fórmula I, IA, IB, IC, II, IIA, ou IIB, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0039] Em uma outra modalidade é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um mamífero que se beneficiaria da modulação de LXR que compreende a administração ao mamífero um composto de Fórmula I, IA, IB, IC, II, IIA, ou IIB, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou profármaco farmaceuticamente aceitável; em que a doença, distúrbio ou condição em um mamífero é níveis de lipídeos aumentados, níveis de colesterol aumentados, HDL-colesterol baixo, LDL-colesterol alto, doenças ateroscleróticas, diabetes, diabetes mellitus não dependente de insulina, síndrome metabólica, dislipidemia, sepsia, doenças inflamatórias, doenças infecciosas, doenças da pele, colite, pancreatite, colestase do fígado, fibrose do fígado, psoríase, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, função cognitiva comprometida, HIV, câncer, incluindo câncer metastático e melanoma metastático, e formas relacionadas com a idade de degeneração macular (formas úmida e seca).
[0040] Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um mamífero que beneficiaria da modulação de LXR que compreende a administração ao mamífero de um composto de Fórmula I, IA, IB, IC, II, IIA, ou IIB, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou profármaco farmaceuticamente aceitável; em que a doença, distúrbio ou condição em um mamífero é o câncer. Em algumas modalidades o câncer é melanoma maligno. Em algumas modalidades os níveis da ApoE são reduzidos no câncer. Em algumas modalidades o método compreende ainda a administração de um segundo agente terapêutico. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um inibidor BRAF. Em algumas modalidades o inibidor de BRAF é selecionado a partir de PDC-4032, GSK2118436, e PLX-3603. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é sunitinib malato, sorafenib tosilato, imatinib mesilato, ou cloridrato de nilotinib monohidrato; ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades das modalidades acima mencionadas, o mamífero é um ser humano.
[0041] Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um mamífero que beneficiaria da modulação LXR que compreende a administração ao mamífero de um composto de Fórmula I, IA, IB, IC, II, IIA, ou IIB, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou profármaco farmaceuticamente aceitável; em que a doença, distúrbio ou condição em um mamífero é a doença de Alzheimer.
[0042] Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um mamífero que beneficiaria da modulação LXR que compreende a administração ao mamífero de um composto de Fórmula I, IA, IB, IC, II, IIA, ou IIB, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou profármaco farmaceuticamente aceitável; em que a doença, distúrbio ou condição em um mamífero é a doença de Parkinson.
[0043] Em uma outra modalidade é a utilização de um composto de Fórmula I, IA, IB, IC, II, IIA, ou IIB, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição que se beneficiaria da modulação LXR (tais como qualquer um dos métodos aqui descritos). Em uma outra modalidade é um composto de Fórmula I, IA, IB, IC, II, IIA, IIB ou para utilização no qualquer um dos métodos aqui descritos. Em uma outra modalidade é a utilização de um modulador de LXR, na fabricação de um medicamento para utilização no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um mamífero, em que a doença, distúrbio ou condição em um mamífero é níveis aumentados de lipídeos, níveis de colesterol aumentados, HDL- colesterol baixo, LDL-colesterol elevado, doenças ateroscleróticas, diabetes, diabetes mellitus não dependente de insulina, síndrome metabólica, dislipidemia, sepsia, doenças inflamatórias, doenças infecciosas, doenças da pele, colite, pancreatite, colestase do fígado, fibrose do fígado, psoríase, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, função cognitiva comprometida, HIV, câncer, incluindo câncer metastático e melanoma metastático, degeneração macular aguda, e formas relacionadas com a idade da degeneração macular (formas úmida e seca). Em uma outra modalidade é a utilização de um modulador de LXR e um segundo agente terapêutico na fabricação de um medicamento para utilização no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um mamífero, em que a doença, distúrbio ou condição em um mamífero é níveis de lipídeos aumentados, níveis de colesterol aumentados, HDL-colesterol baixo, LDL-colesterol elevado, doenças ateroscleróticas, diabetes, diabetes mellitus não dependente de insulina, síndrome metabólica, dislipidemia,sepsia, doenças inflamatórias, doenças infecciosas, doenças da pele, colite, pancreatite, colestase do fígado, fibrose do fígado, psoríase, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, função cognitiva comprometida, HIV, câncer, incluindo câncer metastático e melanoma metastático, e formas relacionadas com a idade de degeneração macular (formas úmida e seca).
[0044] Em um outro aspecto é um método de modulação da atividade de LXR compreendendo o contato de LXR, ou fração do mesmo, com um composto de Fórmula I, IA, IB, IC, II, IIA, ou IIB, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[0045] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados nesta especificação são aqui incorporados por referência na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente particular fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0046] A Figura 1 mostra a expressão do gene ABCA1 analisado por QT-PCR para o Composto 4 como descrito no Exemplo 13.
[0047] A Figura 2 mostra a expressão do gene ABCG1 analisado por QT-PCR para o Composto 4 como descrito no Exemplo 13.
[0048] A Figura 3 mostra a expressão do gene IL1β analisado por QT-PCR para o Composto 4 como descrito no Exemplo 14.
[0049] A Figura 4 mostra a expressão do gene αSyn analisado por QT-PCR para o Composto 4 como descrito no Exemplo 15.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Melanoma metastático
[0050] Os níveis de expressão de determinados Micro RNAs (miRNAs), incluindo miRNA-1908, miRNA-199-5p e miRNA-199-3p e ApoE, incluindo ApoE3 e ApoE4, se correlacionam com a progressão de melanomas malignos e doença metastática, bem como frequências em outros cânceres (Tavazoie, S.F., et al., Cell (2012) 151: 1-15). A descoberta de que os três miRNAs combinatorialmente têm como alvo a supressão de melanoma metastático estabelece o seu potencial como biomarcadores de melanoma. Em particular, ApoE secretada por células de melanoma suprime a invasão metastática e recrutamento endotelial. ApoE derivado de câncer foi diretamente relacionada com a modulação da angiogênese em células de melanoma metastático, bem como em outros tipos de câncer. Os agentes que aumentam a expressão de ApoE são, portanto, agentes terapêuticos potenciais para suprimir a migração endotelial e invasão tumoral e para o tratamento do melanoma maligno metastático e outros cânceres. Agonistas de LXR demonstraram regular ApoE em células de melanoma humano primárias (Lim, K.M., et al., J. Invest Dermatol (2013) 133 (4): 10631071), identificação da ApoE como um gene alvo de LXR em células de melanoma e em melanócitos. Como a regulação positiva da ApoE está associada à supressão de tumores em células de melanoma, agonistas de LXR devem ser eficazes na intervenção terapêutica e prevenção de melanoma metastático e outros câncers associados com angiogênese relacionada com ApoE. Em algumas modalidades aqui descritas estão métodos para tratar pacientes com câncer, utilizando agonistas de LXR que têm níveis anormais de apolipoproteína E (ApoE), incluindo baixos níveis de expressão de ApoE e suas isoformas utilizando um composto de Fórmula I, IA, IB, IC, II, IIA ou IIB. Em algumas modalidades aqui descritas estão métodos para tratar o melanoma metastático usando um composto de Fórmula I, IA, IB, IC, II, IIA, ou IIB.
Doença de Alzheimer, doenças neurodegenerativas, lesão cerebral traumática
[0051] LXRs são reguladores chaves de genes que inibem a resposta inflamatória em vários tipos de células, incluindo as células microgliais no SNC. LXR tem sido envolvida no desempenho de papel crítico na remoção de amiloide beta acumulado no cérebro. Em particular, os agonistas de LXR aumentam a expressão de ligação de ATP ao veículo de cassete ABCA1 (um veículo de colesterol), a fim de facilitar a lipidação de ApoE e diretamente promover a eliminação mediada por microglia de Aβ.
[0052] Dados de estudos in vitro e in vivo (Pfrieger, F.W. et al., Science (2001); 294: 1354-7; Lazo, J.S. et al., J Biol Chem (2005) 280: 4079-88) validam o papel da ApoE para facilitar o clearance proteolítica de Aβ solúvel a partir do cérebro. A capacidade de ApoE em promover a degradação de Aβ é específica de isoforma e dependente do estado de lipidação. ApoE é lipidada por ABCA1 em vários tipos de células, transferindo ambos os fosfolipídeos e colesterol para a ApoA-I, na periferia, e ambos a ApoA-I e ApoE no cérebro. Desta maneira, ApoE lipidada, bem como ApoA-I transportam colesterol e outros lipídeos a partir de astrócitos. Este processo é necessário para manter a plasticidade sináptica e remodelação neuronal em um cérebro saudável.
[0053] Três estudos independentes têm relatado que a deleção global de ABCA1 em camundongos transgênicos APP resulta no aumento dos níveis de deposição de amiloide, sem um efeito significativo na geração de Aβ. Estudos com os agonistas de LXR em camundongos que expressam a APP mostram que agonismo de LXR diminui os níveis de Aβ, e esta diminuição é correlacionada com níveis aumentados de ApoA-I e ApoE nos cérebros de animais tratados (Koldamova R. et al., Mol Neurodegener (2007); 2: 20). Usando o mesmo agonista de LXR, em um modelo de camundongo Tg2576 de doença de Alzheimer, os investigadores demonstraram uma melhoria acentuada no desempenho cognitivo (Jacobsen, J.S., et al., Mol Cell Neurosci. (2007) 34: 621-8).
[0054] Os resultados destes estudos sugerem fortemente que o ABCA1 e LXR regulam lipidação de ApoE e ApoA-I, que por sua vez a impacta agregação Aβ e permite o clearance de Aβ e que os agonistas de LXR deverão ser eficazes no tratamento de distúrbios neurodegenerativos tais como a doença de Alzheimer. Em algumas modalidades aqui descritas estão os métodos para tratar a doença de Alzheimer utilizando um composto de Fórmula I, IA, IB, IC, II, IIA, ou IIB.
Doença de Parkinson
[0055] LXRs demonstraram desempenhar um papel importante no sistema nervoso central, na redução da inflamação em microglia e astrócitos e em o clearance de Abeta com potenciais implicações no tratamento da doença de Parkinson. Dados recentes mostram que LXR desempenha um papel na formação de camadas corticais superficiais e a migração de neurônios depois de nascidos em camundongos embrionários. Agonistas de LXR têm um efeito terapêutico positivo sobre os neurônios dopaminérgicos na substantia nigra em um modelo de roedor induzida por MPTP da doença de Parkinson onde a perda induzida por MPTP dos neurônios dopaminérgicos foi significativamente reduzida nos camundongos tratados com o agonista de LXR em relação aos animais tratados com veículo (Gustafsson, J.A.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2012) 109: 13112-13117). Tratamento com o agonista LXR também resultou em uma atenuação do aumento de células positivas para GFAP na substantia nigra pars compacta. Com base nos estudos acima e outros apresentados da literatura, é provável que o LXR desempenhe um papel chave na patologia da doença de Parkinson. Assim, agonistas seletivos de LXR com requisito de distribuição no cérebro devem oferecer uma nova terapêutica para a doença de Parkinson. Em algumas modalidades aqui descritas estão os métodos para tratar a doença de Parkinson com um composto de Fórmula I, IA, IB, IC, II, IIA, ou IIB.
Degeneração macular relacionada idade (AMD) formas úmida e seca
[0056] As vias de LXR que foram estudados no sistema nervoso central, como a regulação de veículos ABC e apolipoproteínas como ApoE e isoformas, também são pertinentes nas células da retina e envolvidas na patologia da AMD, úmida e seca. Em células de epitélio da retina do pigmento ambos primárias e imortalizadas, agonistas e moduladores de LXR induzem a expressão de ABCA1 e de ApoE, genes alvos envolvidos na patologia de AMD (Ishida, Journal of Lipid Research (2004) 45:267-271). Em modelos de camundongo de AMD, agonistas de LXR não seletivos demonstraram fornecer efeitos benéficos sobre a progressão da AMD (Sene, Cell Metabolism, 2013, 17: 549-561). Assim, agonistas seletivos e moduladores de LXR devem ter um benefício terapêutico no tratamento de ambas as formas úmida e seca de AMD, uma doença caracterizada por uma sinalização anormal de colesterol e condições inflamatórias.
Definições
[0057] No contexto desta divulgação, um número de termos será utilizado.
[0058] Como aqui utilizado, o termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa dentro de 20%, de preferencialmente dentro de 10%, e mais preferencialmente dentro de 5% de um dado valor ou intervalo.
[0059] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como aqui utilizado refere-se à quantidade de um modulador de LXR que, quando administrado a um mamífero em necessidade, é eficaz para pelo menos parcialmente, melhorar ou impedir, pelo menos parcialmente, doenças, distúrbios ou condições aqui descritas.
[0060] Como aqui utilizado, o termo "expressão" inclui o processo pelo qual os polinucleotídeos são transcritos em mRNA e traduzidos em peptídeos, polipeptídeos, ou proteínas.
[0061] O termo "modular" engloba uma diminuição ou um aumento da atividade ou expressão de acordo com a molécula alvo. Por exemplo, um modulador TIMP1 é considerado para modular a expressão de TIMP1 se a presença de tais resultados TIMP1 moduladores de um aumento ou diminuição na expressão de TIMP1.
[0062] O termo "ativador" é usado na presente descrição para designar qualquer espécie molecular que resulta na ativação do receptor indicado, independentemente do fato de as espécies por si só se ligarem ao receptor ou um metabólito da espécie liga-se ao receptor quando a espécie é administrada topicamente. Assim, o ativador pode ser um ligante do receptor ou pode ser um ativador que é metabolizado para o ligante do receptor, ou seja, um metabólito que é formado em tecido e o ligante é real.
[0063] Os termos "induzir" ou "indução" de expressão de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, ou decorim referem-se a um aumento, indução, ou de outro modo o aumento de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, mRNA ou decorim e/ou expressão da proteína. O aumento, indução ou o aumento pode ser medido por um dos ensaios aqui proporcionados. Indução de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, ou expressão de decorim não indica necessariamente a expressão máxima da TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn ou decorim. Um aumento na expressão de TIMP1, ABCA12, ou decorim pode ser, por exemplo, pelo menos cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou mais. Em uma modalidade, a indução é medida pela comparação de níveis de expressão de mRNA de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, ou decorim a partir de células não tratadas de modo que níveis de expressão de mRNA de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, ou decorim a partir de células tratadas com moduladores de LXR.
[0064] Os termos "inibir" ou "inibição" de expressão de TNFα, MMP1, MMP3, ou IL-8 referem-se a uma redução, inibição, ou de outra forma diminuição da expressão de TNFα, MMP1, MMP3, ou IL-8 de mRNA e/ou proteína. A redução, inibição ou diminuição de ligação pode ser medida por um dos ensaios aqui proporcionados. A inibição de expressão de TNFα, MMP1, MMP3, ou IL-8, não indica necessariamente uma completa negação de expressão de TNFα, MMP1, MMP3, ou IL-8. Uma redução na expressão pode ser, por exemplo, pelo menos cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou mais. Em uma modalidade, a inibição é medida através da comparação de os niveis de expressão de mRNA de TNFα, MMP1, MMP3, ou IL-8 a partir de células não tratadas de modo que os níveis de expressão de mRNA de TNF, MMP1, MMP3, ou IL-8 a partir de células tratadas com moduladores de LXR.
[0065] "Receptor X do fígado" ou "LXR" refere-se a LXRα e LXRβ, e variantes, isoformas, e os fragmentos ativos dos mesmos. LXRβ é expressa ubiquamente, enquanto que a expressão de LXRα está limitada ao fígado, rim, intestino delgado, baço, tecido adiposo, macrófagos, músculo esquelético, e pele. Números de acessão representativos de GenBank® para sequências LXRα incluem os seguintes: humanos (Homo sapiens, Q 13133), camundongo (Mus musculus, Q9Z0Y9), rato (Rattus norvegicus, Q62685), vaca (Bos taurus, Q5E9B6), suínos (Sus scrofa, AAY43056), galinha (Gallus gallus, AAM90897). Números de acessão representativos de GenBank® para LXRβ incluir os seguintes: humanos (Homo sapiens, P55055), camundongo (Mus musculus, Q60644), rato (Rattus norvegicus, Q62755), vaca (Bos taurus, Q5BIS6).
[0066] O termo "mamífero" refere-se a um ser humano, um primata não humano, canino, felino, bovino, ovino, porcino, murino, ou outro mamífero veterinário ou de laboratório. Os especialistas na técnica reconhecem que uma terapia que reduz a gravidade de uma patologia em uma espécie de mamífero é preditiva do efeito da terapia com outra espécie de mamífero.
[0067] "Citocina pró-inflamatória", como aqui utilizado refere-se a qualquer citocina que pode ativar reações citotóxicas, inflamatórias, ou de hipersensibilidade retardada. Citocinas pró-inflamatórias exemplificativas incluem fatores estimulantes de colônias (CSFs), por exemplo, CSF de granulócitos-macrófagos, CSF de granulócitos, eritropoietina; fatores de crescimento transformadores (TGF), por exemplo TGFβ; interferons (IFNs), por exemplo IFNα, IFNβ, IFNY; interleucinas (ILs), por exemplo IL-1α, IL-1β, IL-3, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-15; fatores de necrose tumoral (TNFs), por exemplo, TNFα, TNFβ; proteínas de adesão, por exemplo molécula intracelular de adesão (ICAM), molécula de adesão celular vascular (VCAM); fatores de crescimento, por exemplo, fator inibidor da leucemia (LIF), fator de inibição de migração de macrófago (MIF), fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento de fibroblastos (FGF), fator de crescimento semelhante a insulina (IGF), fator de crescimento do nervo (NGF), fator de crescimento das células B (BCGF); quimiocinas, por exemplo, proteínas quimioatrativas (MCP-1, MCP-2, MCP-3), proteína inflamatória de macrófagos (MIP), oncogene relacionado com o crescimento, proteína induzível por interferon gama; leucotrienos, por exemplo, leucotrienos B4, leucotrina D4; fatores vasoativos, por exemplo, histamina, bradicinina, fator ativador de plaquetas (PAF); prostaglandinas, por exemplo, prostaglandina E2.
Moduladores de LXR
[0068] Os moduladores de LXR contemplados para utilização nas composições e métodos aqui descritos são compostos com atividades de moduladores LXRα e/ou LXRβ. O termo "modulador de LXR" inclui agonistas LXRα e/ou LXRβ, antagonistas e moduladores de LXR seletivos de tecidos, bem como outros agentes que induzem a expressão e/ou os níveis de proteína de LXRs em células.
[0069] Os compostos preferidos serão moduladores de LXR com atividades moduladoras de LXRα e/ou LXRβ. Moduladores de LXR preferidos são ativadores de LXR. O termo "ativador de LXR" ou "ativador do LXR" inclui agonistas LXRα e/ou LXRβ, agonistas parciais e moduladores LXR seletivos de tecido, bem como outros agentes que induzem a expressão e/ou os níveis de proteína de LXRs nas células.
[0070] Em uma modalidade é um composto de Fórmula (I):
Figure img0003
[0071] em que:
[0072] A e B são cada um nitrogênio, em que A e B são ligados juntos para formar um anel heteroarila de cinco membros;
[0073] L1 é uma ligação, C1-C6alquila, ou C1-C6heteroalquila;
[0074] R1 é -OR9, -N(R9)2, C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1- C6haloalquila, C2-C9heterocicloalquila, -C(=O)R8, ou -C(=O)N(R9)2;
[0075] R2 é C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C3-C8cicloalquila, ou -C1- C6alquil-C3-C8cicloalquila;
[0076] R3 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, ou C1- C6haloalquila;
[0077] R4 é arila ou heteroarila; em que arila ou heteroarila é substituído com pelo menos um R11;
[0078] cada R5 é independentemente halogênio, C1-C6alquila, ou C1-C6haloalquila;
[0079] R8 é C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1-C6haloalquila, -C1- C6alquil-arila, arila, ou heteroarila;
[0080] cada R9 é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, C1- C6heteroalquila, C1-C6haloalquila, -C1-C6alquil-arila, arila, ou heteroarila;
[0081] cada R10 é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, C1- C6heteroalquila, -C1-C6alquil-arila, arila, ou heteroarila;
[0082] cada R11 é independentemente halogênio, nitro, -OR10, - N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, opcionalmente substituído C1-C6alquila, opcionalmente substituído C3- C8cicloalquila, opcionalmente substituído C1-C6haloalquila, opcionalmente substituído C1-C6heteroalquila, opcionalmente substituído -C1-C6alquil-arila, opcionalmente substituído arila, ou opcionalmente substituído heteroarila; e
[0083] n é 0-4;
[0084] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0085] Em outra modalidade é um composto de Fórmula (IA):
Figure img0004
[0086] em que:
[0087] L1 é uma ligação, C1-C6alquila, ou C1-C6heteroalquila;
[0088] R1 é -OR9, -N(R9)2, C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1- C6haloalquila, C2-C9heterocicloalquila, -C(=O)R8, ou -C(=O)N(R9)2;
[0089] R2 é C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C3-C8cicloalquila, ou -C1- C6alquil-C3-C8cicloalquila;
[0090] R3 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, ou C1- C6haloalquila;
[0091] R4 é arila ou heteroarila; em que arila ou heteroarila é substituído com pelo menos um R11;
[0092] cada R5 é independentemente halogênio, C1-C6alquila, ou C1-C6haloalquila;
[0093] R8 é C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1-C6haloalquila, -C1- C6alquil-arila, arila, ou heteroarila;
[0094] cada R9 é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, C1- C6heteroalquila, C1-C6haloalquila, -C1-C6alquil-arila, arila, ou heteroarila;
[0095] cada R10 é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, C1- C6heteroalquila, -C1-C6alquil-arila, arila, ou heteroarila;
[0096] cada R11 é independentemente halogênio, nitro, -OR10, - N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, opcionalmente substituído C1-C6alquila, opcionalmente substituído C3- C8cicloalquila, opcionalmente substituído C1-C6haloalquila, opcionalmente substituído C1-C6heteroalquila, opcionalmente substituído -C1-C6alquil-arila, opcionalmente substituído arila, ou opcionalmente substituído heteroarila; e
[0097] n é 0-4;
[0098] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0099] Em algumas modalidades, "opcionalmente substituído" significa opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir de halo, ciano, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, hidróxi, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, e di(C1-C4 alquil)amino.
[00100] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula IA em que R4 é heteroarila substituído com pelo menos um R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula IA em que R4 é arila substituído com pelo menos um R11. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11 e cada R11 é independentemente halogênio, nitro, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, - C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, - SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, opcionalmente substituído C1-C6alquila, opcionalmente substituído C3-C8cicloalquila, opcionalmente substituído C1-C6haloalquila, opcionalmente substituído C1-C6heteroalquila, opcionalmente substituído -C1-C6alquil-arila, opcionalmente substituído arila, ou opcionalmente substituído heteroarila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11 e cada R11 é independentemente halogênio, nitro, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, opcionalmente substituído C1-C6alquila, opcionalmente substituído C1-C6heteroalquila, ou opcionalmente substituído -C1-C6alquil-arila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11 e cada R11 é independentemente halogênio, -C(=O)R10, - C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, - SO2N(R10)2, ou opcionalmente substituído C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11 e cada R11 é independentemente halogênio, - SO2R10, ou opcionalmente substituído C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11 e cada R11 é independentemente -SO2R10 ou opcionalmente substituído C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11, cada R11 é independentemente -SO2R10 ou opcionalmente substituído C1-C6alquila, e R1- é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11, cada R11 é independentemente -SO2R10 ou opcionalmente substituído C1-C6alquila, e R11 é CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula IA em que R4 é arila substituído com um R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula IA em que R4 é arila substituído com two R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula IA em que R4 é arila substituído com three R11. Em outras modalidades é um composto de Fórmula IA em que R4 é fenila substituído com um R11. Em outras modalidades é um composto de Fórmula IA em que R4 é fenila substituído com dois R11. Em outras modalidades é um composto de Fórmula IA em que R4 é fenila substituído com three R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula IA em que R4 é heteroarila substituído com um R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula IA em que R4 é heteroarila substituído com dois R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula IA em que R4 é heteroarila substituído com três R11.
[00101] Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação e R1 é C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1-C6haloalquila, C2-C9heterocicloalquila, -C(=O)R8, ou -C(=O)N(R9)2. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação e R1 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação e R1 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação e R1 é C1- C6haloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação e R1 é C2-C9heterocicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação e R1 é -C(=O)R8. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação, R1 é -C(=O)R8, e R8 é C1-C6alquila, C2- C6alquenila, C1-C6haloalquila, -C1-C6alquil-arila, arila, ou heteroarila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação e R1 é -C(=O)N(R9)2.
[00102] Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é C1-C6alquila e R1 é -OR9, -N(R9)2, C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1- C6haloalquila, C2-C9heterocicloalquila, -C(=O)R8, ou -C(=O)N(R9)2. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que v. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é C1-C6alquila e R1 é -OH. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é C1-C6alquila e R1 é -N(R9)2. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é C1-C6alquila e R1 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é C1-C6alquila e R1 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é C1-C6alquila e R1 é C1-C6haloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é C1-C6alquila e R1 é C2-C9heterocicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é C1-C6alquila e R1 é -C(=O)R8. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é C1-C6alquila, R1 é -C(=O)R8, e R8 é C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1-C6haloalquila, -C1- C6alquil-arila, arila, ou heteroarila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é C1-C6alquila e R1 é -C(=O)N(R9)2.
[00103] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula IA em que R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que R2 é C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que R2 é -C1-C6alquil-C3-C8cicloalquila.
[00104] Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação, R1 é C1-C6alquila, e R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação, R1 é C1-C6alquila, e R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação, R1 é C1-C6alquila, e R2 é C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação, R1 é C1-C6alquila, e R2 é -C1-C6alquil-C3- C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação, R1 é C2-C6alquenila, e R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação, R1 é C2-C6alquenila, e R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação, R1 é C2-C6alquenila, e R2 é C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação, R1 é C2-C6alquenila, e R2 é -C1- C6alquil-C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação, R1 é C1-C6haloalquila, e R2 é C1- C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação, R1 é C1-C6haloalquila, e R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação, R1 é C1-C6haloalquila, e R2 é C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação, R1 é C1- C6haloalquila, e R2 é -C1-C6alquil-C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação, R1 é C2-C9heterocicloalquila, e R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação, R1 é C2- C9heterocicloalquila, e R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação, R1 é C2- C9heterocicloalquila, e R2 é C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação, R1 é C2- C9heterocicloalquila, e R2 é -C1-C6alquil-C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é a C1-C6alquila, R1 é -OR9, R9 é hidrogênio, e R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é a C1-C6alquila, R1 é -OR9, R9 é hidrogênio, e R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é a C1-C6alquila, R1 é -OR9, R9 é hidrogênio, e R2 é C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula IA em que L1 é a C1-C6alquila, R1 é -OR9, R9 é hidrogênio, e R2 é -C1-C6alquil-C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R4 é fenila substituído com um R11. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R4 é fenila substituído com um R11, R11 é -SO2R10 e R10 é C1-C6alquila. Em ainda outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R4 é fenila substituído com um R11, R11 é -SO2R10 e R10 é CH3. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R4 é fenila substituído com dois R11. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R4 é fenila substituído com dois R11, e um R11 é -SO2R10 e um R11 é opcionalmente substituído C1-C6alquila. Em ainda outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R4 é fenila substituído com dois R11, e um R11 é -SO2CH3 e um R11 é -CH2OH.
[00105] Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R3 é hidrogênio, halogênio, C1- C6alquila, ou C1-C6haloalquila. Em algumas modalidades das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R3 é halogênio. Em algumas modalidades das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R3 é C1-C6alquila. Em algumas modalidades das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R3 é C1-C6haloalquila.
[00106] Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que L1 é uma ligação. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R1 é C1-C6alquila. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R1 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R1 é C1- C6haloalquila. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R1 é -CF3. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R1 é C(=O)N(R9)2. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que L1 é C1-C6alquila; e R1 é -OH.
[00107] Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que -L1-R1 é -C(=CH2)CH3, isopropyl, -C(=O)NHCH2CF3, -CF3, ou -C(CH3)2OH. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R2 é isobutila. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R2 é sec-butila. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R2 é C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R2 é -C1-C6alquil- C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R2 é isobutila, sec- butila, ciclo-hexila, -CH2-ciclo-hexyl, ou -CH2-ciclopropyl. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R3 é hidrogênio.
[00108] Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que "opcionalmente substituído" significa opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, hidróxi, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, e di(C1-C4 alquil)amino. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R4 é fenila, que é substituído com pelo menos um R11. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que pelo menos um R11 é -NR10SO2R10, -SOR10, - SO2R10, ou -SO2N(R10)2. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que pelo menos um R11 é -SO2R10. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que cada R10 é independentemente C1-C6alquila. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R4 é fenila substituído com um R11, em que R11 é -SO2R10 e R10 é C1-C6alquila; ou R4 é fenila substituído com dois R11, e um R11 é -SO2R10 e um R11 é opcionalmente substituído C1-C6alquila. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R4 é fenila substituído com dois R11, em que um R11 é -SO2CH3 e um R11 é -CH2OH. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que R4 é fenila substituído com um R11, em que R11 é -SO2R10 e R10 é C1-C6alquila. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA, em que n é 0.
[00109] Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas, o composto é um composto de Fórmula (IB):
Figure img0005
[00110] em que:
[00111] R11a é -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, ou -SO2N(R10)2; e
[00112] m é 0 ou 1;
[00113] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00114] Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas, o composto é um composto de Fórmula (IC):
Figure img0006
[00115] em que
[00116] m é 0 ou 1;
[00117] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00118] Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que:
[00119] L1 é uma ligação ou C1-C6alquila;
[00120] R1 é -OR9, -C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1-C6haloalquila, ou -C(=O)N(R9)2;
[00121] R2 é C1-C6alquila, C3-C8cicloalquila, ou -C1-C6alquil-C3- C8cicloalquila;
[00122] R3 é hidrogênio;
[00123] R4 é fenila substituído com pelo menos um R11;
[00124] cada R11 é independentemente -NR10SO2R10, -SOR10, - SO2R10, -SO2N(R10)2 , ou C1-C6alquila, em que dito C1-C6alquila é opcionalmente substituído por 1 hidroxi;
[00125] contanto que pelo menos um R11 é -NR10SO2R10, -SOR10, - SO2R10, ou -SO2N(R10)2 ,
[00126] cada R10 é independentemente C1-C6 alquila; e
[00127] cada R9 é independentemente hidrogênio ou C1- C6haloalquila; e
[00128] n é 0;
[00129] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00130] Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que:
[00131] L1 é uma ligação ou C1-C6alquila;
[00132] R1 é -OR9, -C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1-C6haloalquila, ou -C(=O)N(R9)2;
[00133] R2 é C1-C6alquila, C3-C8cicloalquila, ou -C1-C6alquil-C3- C8cicloalquila;
[00134] R3 é hidrogênio;
[00135] R4 é fenila substituído com um R11, em que R11 é -SO2R10 e R10 é C1-C6alquila; ou
[00136] R4 é fenila substituído com dois R11, em que um R11 é - SO2R10 e um R11 é opcionalmente substituído C1-C6alquila;
[00137] cada R9 é independentemente hidrogênio ou C1- C6haloalquila; e
[00138] n é 0;
[00139] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00140] Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula IA em que:
[00141] -Li-Ri é -C(=CH2)CH3, isopropila, -C(=O)NHCH2CF3, CF3, ou -C(CH3)2OH;
[00142] R2 é isobutila, sec-butila, ciclo-hexila, -CH2-ciclo-hexila, ou - CH2-ciclopropila;
[00143] R3 é hidrogênio;
[00144] R4 é fenila substituído com dois R11, em que um R11 é - SO2CH3 e um R11 é -CH2OH; ou R4 é fenila substituído com um R11, em que R11 é -SO2R10 e R10 é CH3; e
[00145] n é 0;
[00146] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00147] Em algumas modalidades, o composto é selecionado de:
Figure img0007
[00148] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00149] Em algumas modalidades, o composto é selecionado de:
Figure img0008
[00150] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00151] Em outro aspecto é um composto de Fórmula (II):
Figure img0009
[00152] em que:
[00153] X é -O-,-S-, ou -C(R6)=C(R6)-;
[00154] L1 é uma ligação, C1-C6alquila, ou C1-C6heteroalquila;
[00155] R1 é -OR9, -N(R9)2, C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1- C6haloalquila, C2-C9heterocicloalquila, -C(=O)R8, ou -C(=O)N(R9)2;
[00156] R2 é C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C3-C8cicloalquila, ou -C1- C6alquil-C3-C8cicloalquila;
[00157] R3 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, ou C1- C6haloalquila;
[00158] R4 é arila ou heteroarila; em que arila ou heteroarila é substituído com pelo menos um R11;
[00159] cada R5 é independentemente halogênio, C1-C6alquila, ou C1-C6haloalquila;
[00160] cada R6 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1- C6alquila, ou C1-C6haloalquila
[00161] R8 é C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1-C6haloalquila, -C1- C6alquil-arila, arila, ou heteroarila;
[00162] cada R9 é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, C1- C6heteroalquila, C1-C6haloalquila, -C1-C6alquil-arila, arila, ou heteroarila;
[00163] cada R10 é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, C1- C6heteroalquila, -C1-C6alquil-arila, arila, ou heteroarila;
[00164] cada R11 é independentemente halogênio, nitro, -OR10, - N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, opcionalmente substituído C1-C6alquila, opcionalmente substituído C3- C8cicloalquila, opcionalmente substituído C1-C6haloalquila, opcionalmente substituído C1-C6heteroalquila, opcionalmente substituído -C1-C6alquil-arila, opcionalmente substituído arila, ou opcionalmente substituído heteroarila; e
[00165] n é 0-2;
[00166] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00167] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que X é -O-. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é heteroarila substituído com pelo menos um R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é arila substituído com pelo menos um R11. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11 e cada R11 é independentemente halogênio, nitro, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, - C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, - SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, opcionalmente substituído C1-C6alquila, opcionalmente substituído C3-C8cicloalquila, opcionalmente substituído C1-C6haloalquila, opcionalmente substituído C1-C6heteroalquila, opcionalmente substituído -C1-C6alquil-arila, opcionalmente substituído arila, ou opcionalmente substituído heteroarila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11 e cada R11 é independentemente halogênio, nitro, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, opcionalmente substituído C1-C6alquila, opcionalmente substituído C1-C6heteroalquila, ou opcionalmente substituído -C1-C6alquil-arila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11 e cada R11 é independentemente halogênio, -C(=O)R10, - C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, - SO2N(R10)2, ou opcionalmente substituído C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11 e cada R11 é independentemente halogênio, - SO2R10, ou opcionalmente substituído C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11 e cada R11 é independentemente -SO2R10 ou opcionalmente substituído C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11, cada R11 é independentemente -SO2R10 ou opcionalmente substituído C1-C6alquila, e R11 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11, cada R11 é independentemente -SO2R10 ou opcionalmente substituído C1-C6alquila, e R11 é CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é arila substituído com um R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é arila substituído com dois R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é arila substituído com três R11. Em outras modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com um R11. Em outras modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com dois R11. Em outras modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com três R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é heteroarila substituído com um R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é heteroarila substituído com dois R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é heteroarila substituído com três R11.
[00168] Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação e R1 é C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1- C6haloalquila, C2-C9heterocicloalquila, -C(=O)R8, ou -C(=O)N(R9)2. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação e R1 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação e R1 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação e R1 é C1-C6haloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação e R1 é C2- C9heterocicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação e R1 é -C(=O)R8. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação, R1 é -C(=O)R8, e R8 é C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1- C6haloalquila, -C1-C6alquil-arila, arila, ou heteroarila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação e R1 é -C(=O)N(R9)2.
[00169] Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é C1-C6alquila e R1 é -OR9, -N(R9)2, C1-C6alquila, C2- C6alquenila, C1-C6haloalquila, C2-C9heterocicloalquila, -C(=O)R8, ou - C(=O)N(R9)2. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é C1-C6alquila e R1 é -OR9. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é C1-C6alquila e R1 é -OH. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é C1-C6alquila e R1 é -N(R9)2. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é C1-C6alquila e R1 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é C1- C6alquila e R1 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é C1-C6alquila e R1 é C1-C6haloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é C1-C6alquila e R1 é C2-C9heterocicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é C1-C6alquila e R1 é - C(=O)R8. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é C1-C6alquila, R1 é -C(=O)R8, e R8 é C1-C6alquila, C2- C6alquenila, C1-C6haloalquila, -C1-C6alquil-arila, arila, ou heteroarila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é C1-C6alquila e R1 é -C(=O)N(R9)2.
[00170] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R2 é C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R2 é -C1-C6alquil-C3-C8cicloalquila.
[00171] Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6alquila, e R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6alquila, e R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6alquila, e R2 é C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6alquila, e R2 é -C1-C6alquil-C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C6alquenila, e R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C6alquenila, e R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C6alquenila, e R2 é C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C6alquenila, e R2 é -C1-C6alquil-C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6haloalquila, e R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6haloalquila, e R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6haloalquila, e R2 é C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6haloalquila, e R2 é -C1-C6alquil-C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C9heterocicloalquila, e R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C9heterocicloalquila, e R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C9heterocicloalquila, e R2 é C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C9heterocicloalquila, e R2 é -C1-C6alquil-C3- C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é a C1-C6alquila, R1 é -OR9, R9 é hidrogênio, e R2 é C1- C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é a C1-C6alquila, R1 é -OR9, R9 é hidrogênio, e R2 é C2- C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é a C1-C6alquila, R1 é -OR9, R9 é hidrogênio, e R2 é C3- C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -O-, L1 é a C1-C6alquila, R1 é -OR9, R9 é hidrogênio, e R2 é -C1- C6alquil-C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com um R11. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com um R11, R11 é -SO2R10 e R10 é C1-C6alquila. Em ainda outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com um R11, R11 é -SO2R10 e R10 é CH3. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com dois R11. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com dois R11, e um R11 é -SO2R10 e um R11 é opcionalmente substituído C1-C6alquila. Em ainda outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com dois R11, e um R11 é -SO2CH3 e um R11 é -CH2OH.
[00172] Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R3 é hidrogênio, halogênio, C1- C6alquila, ou C1-C6haloalquila. Em algumas modalidades das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula I em que R3 é halogênio. Em algumas modalidades das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R3 é C1-C6alquila. Em algumas modalidades das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R3 é C1-C6haloalquila.
[00173] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que X é -S-. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é heteroarila substituído com pelo menos um R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é arila substituído com pelo menos um R11. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11 e cada R11 é independentemente halogênio, nitro, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, - C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, - SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, opcionalmente substituído C1-C6alquila, opcionalmente substituído C3-C8cicloalquila, opcionalmente substituído C1-C6haloalquila, opcionalmente substituído C1-C6heteroalquila, opcionalmente substituído -C1-C6alquil-arila, opcionalmente substituído arila, ou opcionalmente substituído heteroarila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11 e cada R11 é independentemente halogênio, nitro, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, opcionalmente substituído C1-C6alquila, opcionalmente substituído C1-C6heteroalquila, ou opcionalmente substituído -C1-C6alquil-arila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11 e cada R11 é independentemente halogênio, -C(=O)R10, - C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, - SO2N(R10)2, ou opcionalmente substituído C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11 e cada R11 é independentemente halogênio, - SO2R10, ou opcionalmente substituído C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11 e cada R11 é independentemente -SO2R10 ou opcionalmente substituído C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11, cada R11 é independentemente -SO2R10 ou opcionalmente substituído C1-C6alquila, e R11 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11, cada R11 é independentemente -SO2R10 ou opcionalmente substituído C1-C6alquila, e R11 é CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é arila substituído com um R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é arila substituído com dois R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é arila substituído com três R11. Em outras modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com um R11. Em outras modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com dois R11. Em outras modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com três R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é heteroarila substituído com um R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é heteroarila substituído com dois R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é heteroarila substituído com três R11.
[00174] Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação e R1 é C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1- C6haloalquila, C2-C9heterocicloalquila, -C(=O)R8, ou -C(=O)N(R9)2. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação e R1 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação e R1 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação e R1 é C1-C6haloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação e R1 é C2- C9heterocicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação e R1 é -C(=O)R8. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação, R1 é -C(=O)R8, e R8 é C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1- C6haloalquila, -C1-C6alquil-arila, arila, ou heteroarila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação e R1 é -C(=O)N(R9)2.
[00175] Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é C1-C6alquila e R1 é -OR9, -N(R9)2, C1-C6alquila, C2- C6alquenila, C1-C6haloalquila, C2-C9heterocicloalquila, -C(=O)R8, ou - C(=O)N(R9)2. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é C1-C6alquila e R1 é -OR9. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é C1-C6alquila e R1 é -OH. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é C1-C6alquila e R1 é -N(R9)2. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é C1-C6alquila e R1 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é C1- C6alquila e R1 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é C1-C6alquila e R1 é C1-C6haloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é C1-C6alquila e R1 é C2-C9heterocicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é C1-C6alquila e R1 é - C(=O)R8. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é C1-C6alquila, R1 é -C(=O)R8, e R8 é C1-C6alquila, C2- C6alquenila, C1-C6haloalquila, -C1-C6alquil-arila, arila, ou heteroarila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é C1-C6alquila e R1 é -C(=O)N(R9)2.
[00176] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R2 é C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R2 é -C1-C6alquil-C3- C8cicloalquila.
[00177] Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6alquila, e R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6alquila, e R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6alquila, e R2 é C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6alquila, e R2 é -C1-C6alquil-C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C6alquenila, e R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C6alquenila, e R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C6alquenila, e R2 é C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C6alquenila, e R2 é -C1-C6alquil-C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6haloalquila, e R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6haloalquila, e R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6haloalquila, e R2 é C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6haloalquila, e R2 é -C1-C6alquil-C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C9heterocicloalquila, e R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C9heterocicloalquila, e R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C9heterocicloalquila, e R2 é C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C9heterocicloalquila, e R2 é -C1-C6alquil-C3- C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é a C1-C6alquila, R1 é -OR9, R9 é hidrogênio, e R2 é C1- C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é a C1-C6alquila, R1 é -OR9, R9 é hidrogênio, e R2 é C2- C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é a C1-C6alquila, R1 é -OR9, R9 é hidrogênio, e R2 é C3- C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -S-, L1 é a C1-C6alquila, R1 é -OR9, R9 é hidrogênio, e R2 é -C1- C6alquil-C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com um R11. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com um R11, R11 é -SO2R10 e R10 é C1-C6alquila. Em ainda outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com um R11, R11 é -SO2R10 e R10 é CH3. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com dois R11. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com dois R11, e um R11 é -SO2R10 e um R11 é opcionalmente substituído C1-C6alquila. Em ainda outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com dois R11, e um R11 é -SO2CH3 e um R11 é -CH2OH.
[00178] Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R3 é hidrogênio, halogênio, C1- C6alquila, ou C1-C6haloalquila. Em algumas modalidades das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula I em que R3 é halogênio. Em algumas modalidades das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R3 é C1-C6alquila. Em algumas modalidades das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R3 é C1-C6haloalquila.
[00179] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é heteroarila substituído com pelo menos um R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é arila substituído com pelo menos um R11. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11 e cada R11 é independentemente halogênio, nitro, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, - C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, - SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(=O)OCH2SCH3, opcionalmente substituído C1- C6alquila, opcionalmente substituído C3-C8cicloalquila, opcionalmente substituído C1-C6haloalquila, opcionalmente substituído C1- C6heteroalquila, opcionalmente substituído -C1-C6alquil-arila, opcionalmente substituído arila, ou opcionalmente substituído heteroarila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11 e cada R11 é independentemente halogênio, nitro, -OR10, -N(R10)2, -CN, -C(=O)R10, - C(=O)OR10, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, - SO2R10, -SO2N(R10)2, opcionalmente substituído C1-C6alquila, opcionalmente substituído C1-C6heteroalquila, ou opcionalmente substituído -C1-C6alquil-arila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11 e cada R11 é independentemente halogênio, -C(=O)R10, -C(=O)N(R10)2, - NR10C(=O)R10, NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, ou opcionalmente substituído C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11 e cada R11 é independentemente halogênio, -SO2R10, ou opcionalmente substituído C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11 e cada R11 é independentemente -SO2R10 ou opcionalmente substituído C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11, cada R11 é independentemente -SO2R10 ou opcionalmente substituído C1- C6alquila, e R11 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com pelo menos um R11, cada R11 é independentemente -SO2R10 ou opcionalmente substituído C1- C6alquila, e R11 é CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é arila substituído com um R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é arila substituído com dois R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é arila substituído com três R11. Em outras modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com um R11. Em outras modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com dois R11. Em outras modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com três R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é heteroarila substituído com um R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é heteroarila substituído com dois R11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R4 é heteroarila substituído com três R11.
[00180] Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é uma ligação e R1 é C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1- C6haloalquila, C2-C9heterocicloalquila, -C(=O)R8, ou -C(=O)N(R9)2. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é uma ligação e R1 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é uma ligação e R1 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é uma ligação e R1 é C1-C6haloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é uma ligação e R1 é C2-C9heterocicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é uma ligação e R1 é -C(=O)R8. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é uma ligação, R1 é -C(=O)R8, e R8 é C1-C6alquila, C2- C6alquenila, C1-C6haloalquila, -C1-C6alquil-arila, arila, ou heteroarila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é - CH=CH-, L1 é uma ligação e R1 é -C(=O)N(R9)2.
[00181] Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é C1-C6alquila e R1 é -OR9, -N(R9)2, C1-C6alquila, C2- C6alquenila, C1-C6haloalquila, C2-C9heterocicloalquila, -C(=O)R8, ou - C(=O)N(R9)2. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é C1-C6alquila e R1 é -OR9. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é C1-C6alquila e R1 é -OH. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é C1-C6alquila e R1 é -N(R9)2. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é C1-C6alquila e R1 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é C1-C6alquila e R1 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é C1-C6alquila e R1 é C1-C6haloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é C1-C6alquila e R1 é C2-C9heterocicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é C1-C6alquila e R1 é -C(=O)R8. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é C1-C6alquila, R1 é -C(=O)R8, e R8 é C1-C6alquila, C1-C6alquenila, C1-C6haloalquila, -C1-C6alquil-arila, arila, ou heteroarila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é C1-C6alquila e R1 é -C(=O)N(R9)2.
[00182] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula II em que R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R2 é C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que R2 é -C1-C6alquil-C3- C8cicloalquila.
[00183] Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6alquila, e R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é - CH=CH-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6alquila, e R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6alquila, e R2 é C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6alquila, e R2 é -C1-C6alquil-C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C6alquenila, e R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C6alquenila, e R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C6alquenila, e R2 é C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C6alquenila, e R2 é -C1-C6alquil-C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é - CH=CH-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6haloalquila, e R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é - CH=CH-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6haloalquila, e R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é - CH=CH-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6haloalquila, e R2 é C3- C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é uma ligação, R1 é C1-C6haloalquila, e R2 é -C1- C6alquil-C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é uma ligação, R1 é C2- C9heterocicloalquila, e R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C9heterocicloalquila, e R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C9heterocicloalquila, e R2 é C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é uma ligação, R1 é C2-C9heterocicloalquila, e R2 é -C1-C6alquil-C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é a C1-C6alquila, R1 é -OR9, R9 é hidrogênio, e R2 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é a C1-C6alquila, R1 é -OR9, R9 é hidrogênio, e R2 é C2-C6alquenila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é - CH=CH-, L2 é a C1-C6alquila, R1 é -OR9, R9 é hidrogênio, e R2 é C3- C8cicloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, L1 é a C1-C6alquila, R1 é -OR9, R9 é hidrogênio, e R2 é -C1-C6alquil-C3-C8cicloalquila. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com um R11. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com um R11, R11 é -SO2R10 e R10 é C1-C6alquila. Em ainda outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com um R11, R11 é -SO2R10 e R10 é CH3. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com dois R11. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com dois R11, e um R11 é -SO2R10 e um R11 é opcionalmente substituído C1-C6alquila. Em ainda outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R4 é fenila substituído com dois R11, e um R11 é -SO2CH3 e um R11 é -CH2OH.
[00184] Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R3 é hidrogênio, halogênio, C1- C6alquila, ou C1-C6haloalquila. Em algumas modalidades das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R3 é halogênio. Em algumas modalidades das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R3 é C1-C6alquila. Em algumas modalidades das modalidades acima mencionadas é um composto de Fórmula II em que R3 é C1-C6haloalquila.
[00185] Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-; and-L1-R1 é C1-C6alquila, C1-C6alquil-OH, ou C1- C6haloalquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-; e -L1-R1 é -CF3 ou -C(CH3)2OH. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-; e R2 é C1-C6 alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é - CH=CH-; e R2 é isobutila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-; e R3 é hidrogênio. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-; e R4 é fenila; em que said fenila é substituído com pelo menos um R11. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-; e pelo menos um R11 é -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, ou -SO2N(R10)2. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é - CH=CH-; e pelo menos um R11 é -SO2R10. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-; e cada R10 é independentemente C1-C6 alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-; e cada R10 é methyl. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-; e R4 é fenila substituído com um R11, em que R11 é -SO2R10 e R10 é C1- C6alquila; ou R4 é fenila substituído com dois R11, e um R11 é -SO2R10 e um R11 é opcionalmente substituído C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-; e R4 é fenila substituído com dois R11, em que um R11 é -SO2CH3 e um R11 é -CH2OH. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é - CH=CH-; e R4 é fenila substituído com um R11, em que R11 é -SO2R10 e R10 é C1-C6alquila. Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-; e "opcionalmente substituído" means opcionalmente substituído by 1, 2, 3, ou 4 substituents independentemente selecionado de halo, ciano, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, hidróxi, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, e di(C1-C4 alquil)amino.
[00186] Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH, o composto é um composto de Fórmula (IIA):
Figure img0010
[00187] em que:
[00188] R11a é -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, ou -SO2N(R10)2; and
[00189] m é 0 ou 1;
[00190] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00191] Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que X é -CH=CH-, em que o composto é um composto de Fórmula (IIB):
Figure img0011
[00192] em que
[00193] m é 0 ou 1;
[00194] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00195] Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que:
[00196] X é -CH=CH-;
[00197] -L1-R1 é C1-C6alquila, C1-C6alquil-OH, ou C1-C6haloalquila;
[00198] R2 é C1-C6 alquila;
[00199] R3 é hidrogênio;
[00200] R4 é fenila; em que dito fenila é substituído com pelo menos um R11;
[00201] cada R11 é independentemente -NR10SO2R10, -SOR10, - SO2R10, -SO2N(R10)2 , ou C1-C6alquila, em que dito C1-C6alquila é opcionalmente substituído por 1 hidroxi;
[00202] contanto que pelo menos um R11 é -NR10SO2R10, -SOR10, - SO2R10, ou -SO2N(R10)2 ,
[00203] cada R10 é independentemente C1-C6 alquila; e
[00204] n é 0.
[00205] Em outra modalidade é um composto de Fórmula II em que:
[00206] X é -CH=CH-;
[00207] -L1-R1 é C1-C6alquila, C1-C6alquil-OH, ou C1-C6haloalquila;
[00208] R2 é C1-C6 alquila;
[00209] R3 é hidrogênio;
[00210] R4 é fenila; em que dito fenila é substituído com pelo menos um R11; em que cada R11 é independentemente -SO2R10, ou C1- C6alquila, em que dito C1-C6alquila é opcionalmente substituído por 1 hidroxi; contanto que pelo menos um R11 é -SO2R10,
[00211] cada R10 é independentemente C1-C6 alquila; e
[00212] n é 0.
[00213] Em outra modalidade, o composto é selecionado de:
Figure img0012
[00214] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00215] Qualquer combinação dos grupos descritos acima para as diversas variáveis está aqui contemplada. Ao longo da descrição, os grupos e substituintes dos mesmos podem ser escolhidos por um especialista na técnica para proporcionar frações e compostos.
[00216] Em algumas modalidades é um composto selecionado de entre:
Figure img0013
Figure img0014
[00217] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00218] Em algumas modalidades é um composto selecionado de:
Figure img0015
Figure img0016
[00219] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00220] Em algumas modalidades, os agentes terapêuticos (por exemplo, composto de Fórmula I, IA, II ou III, estão presentes na composição farmacêutica, como um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, qualquer composto descrito acima é adequado para qualquer método ou composição descrito aqui.
[00221] Em certas modalidades, os compostos aqui apresentados possuem um ou mais estereocentros e cada centro existe independentemente na configuração R ou S. Os compostos aqui apresentados incluem todas as formas diastereoisoméricas, enantioméricas, e epiméricas, bem como as suas misturas apropriadas. Os estereoisômeros são obtidos, se desejado, por métodos como, a síntese estereosseletiva e/ou a separação de estereoisômeros por colunas cromatográficas quirais. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I, IA, IB, IC, II, IIA, IIB ou é usado como um único enantiômero. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I, IA, IB, IC, II, IIA, IIB ou é utilizado como uma mistura racêmica.
[00222] Os métodos e formulações aqui descritos incluem o uso de N-óxidos (se apropriado), as formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos) ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos com as estruturas aqui apresentadas, bem como metabólitos ativos destes compostos possuindo o mesmo tipo de atividade. Em algumas situações, os compostos podem existir como tautômeros. Todos os tautômeros estão incluídos dentro do escopo dos compostos aqui apresentados. Em modalidades específicas, os compostos ou sais aqui descritos existem em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol, e outros semelhantes. Em outras modalidades, os compostos ou sais aqui descritos existem na forma não solvatada.
[00223] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I, IA, IB, IC, II, IIA, ou IIB ou os sais dos mesmos descritos na presente invenção incluem formas de adição de solvente ou formas cristalinas destes, particularmente solvatos ou polimorfos. Os solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente, e podem ser formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol, e outros semelhantes. Os hidratos formam-se quando o solvente é a água, ou os alcoolatos formam-se quando o solvente é um álcool.
[00224] Em algumas modalidades, os locais sobre os compostos de Fórmula I, IA, IB, IC, II, IIA, ou IIB aqui revelados são susceptíveis a várias reações metabólicas. Por conseguinte, a incorporação de substituintes apropriados nos locais de reações metabólicas irá reduzir, minimizar ou eliminar as vias metabólicas. Em modalidades específicas, o substituinte apropriado para diminuir ou eliminar a susceptibilidade do anel aromático a reações metabólicas é, por meio apenas de exemplo, um halogênio, deutério ou um grupo alquila.
[00225] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I, IA, IB, IC, II, IIA, ou IIB aqui revelados são marcados isotopicamente, os quais são idênticos aos indicados nas várias fórmulas e as estruturas aqui apresentadas, mas pelo fato de um ou mais átomos serem substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza. Em algumas modalidades, um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com deutério. Em algumas modalidades, os locais metabólicos nos compostos aqui descritos são deuterados. Em algumas modalidades, a substituição com deutério proporciona certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, como, por exemplo, meia-vida aumentada in vivo vida ou requisitos de dosagem reduzidos.
[00226] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos, como compostos de Fórmula I, IA, IB, IC, II, IIA, ou IIB, estão em várias formas, incluindo, mas não se limitando a, formas amorfas, formas moídas e formas nano-partículas. Além disso, os compostos aqui descritos incluem formas cristalinas, também conhecidas como polimorfos. Os polimorfos incluem os diferentes arranjos de empacotamento cristalino da mesma composição elementar de um composto. Os polimorfos têm geralmente padrões de raios X de difração diferentes, pontos de fusão, densidade, dureza, forma do cristal, propriedades ópticas, estabilidade e solubilidade. Vários fatores, como o solvente de recristalização, a velocidade de cristalização, e a temperatura de armazenamento podem fazer com que uma forma de cristal única domine.
[00227] A triagem e caracterização dos seus sais, polimorfos e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser realizadas utilizando uma variedade de técnicas incluindo, mas não limitados a, análise térmica, difração de raios X, espectroscopia, absorção de vapor, e microscopia. Métodos de análise térmica direcionam a degradação química ou processos termo-físicos, incluindo, mas não se limitando a, transições polimórficas, e tais métodos são utilizados para analisar as relações entre as formas polimórficas, determinar a perda de peso, para encontrar a temperatura de transição vítrea, ou para estudos de compatibilidade de excipiente. Tais métodos incluem, mas não estão limitados a, calorimetria de varrimento diferencial (DSC), Calorimetria de Varrimento Diferencial modulada (MDCS), análise termogravimétrica (TGA), análise térmica e gravimétrica e infravermelho (TG/IV). Métodos de difração de raios-X incluem, mas não estão limitados a, cristal único e difratômetros pó e fontes sincrotron. As várias técnicas espectroscópicas utilizadas incluem, mas não estão limitados a, Raman, FTIR, UV-VIS e RMN (no estado líquido e sólido). As várias técnicas de microscopia incluem, mas não estão limitados a, microscopia de luz polarizada, microscopia eletrônica de varredura (SEM) com energia dispersiva Análise de raios X (EDX), Microscopia eletrônica de varredura ambiental com EDX (em atmosfera de gás ou vapor de água), microscopia IR e microscopia Raman.
[00228] Ao longo da especificação, os grupos e substituintes dos mesmos podem ser escolhidos para fornecer frações estáveis e compostos.
Síntese de Compostos
[00229] Em algumas modalidades, a síntese de compostos aqui descritos é realizada usando meios descritos na literatura química, utilizando os métodos aqui descritos, ou por uma combinação dos mesmos. Além disso, os solventes, temperaturas e outras condições de reação aqui apresentadas podem variar.
[00230] Em outras modalidades, os materiais de partida e os reagentes utilizados para a síntese dos compostos aqui descritos são sintetizados ou são obtidos a partir de fontes comerciais, como, mas não limitado a, Sigma-Aldrich, Fischer Scientific (Fischer Chemicals), e AcrosOrganics.
[00231] Em outras modalidades, os compostos aqui descritos, e outros compostos relacionados possuindo diferentes substituintes são sintetizados usando técnicas e materiais aqui descritos, bem como aqueles que são reconhecidos na técnica, como descritos, por exemplo, em Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed, (Wiley 1992); Carey e Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed, Vols. A e B (Plenum 2000, 2001), e Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed, (Wiley 1999) (todos os quais são aqui incorporados por referência para tal revelação). Os métodos gerais para a preparação do composto como aqui divulgado podem ser derivados a partir de reações e as reações podem ser modificadas através da utilização de reagentes e condições apropriadas, para a introdução das várias frações encontradas nas fórmulas como aqui proporcionadas. Como um guia os seguintes métodos sintéticos podem ser utilizados.
Formação de Ligações covalentes por reação de um eletrófilo com um nucleófilo
[00232] Os compostos aqui descritos podem ser modificados utilizando vários eletrófilos e/ou nucleófilos para formar novos grupos funcionais ou substituintes. Tabela IA intitulada "Exemplos de ligações covalentes e os precursores dos mesmos" listas exemplos selecionados de ligações covalentes e grupos precursores funcionais que geram as ligações covalentes não limitativas. Tabela IA pode ser utilizada como guia para a variedade de combinações de eletrófilos e nucleófilos disponíveis, que fornecem ligações covalentes. Grupos funcionais precursores são mostrados como grupos eletrofílicos e grupos nucleofílicos. Tabela IA: Exemplos de ligações covalentes e precursores dos mesmos
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Utilização de grupos de proteção
[00233] Nas reações descritas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, quando estes são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reações. Os grupos de proteção são utilizados para bloquear algumas ou todas as unidades reativas e impedir que esses grupos participem em reações químicas até que o grupo protetor seja removido. Prefere-se que cada grupo protetor seja removido por um meio diferente. Os grupos de proteção que são clivados em condições de reação totalmente díspares cumprem o requisito de remoção diferencial.
[00234] Os grupos de proteção podem ser removidos por condições de redução de ácido, base, (como, por exemplo, a hidrogenólise), e/ou condições oxidantes. Grupos como tritila, dimetoxitritila, acetal e t- butildimetilsilila são lábeis ao ácido e podem ser usados para proteger unidades reativas carboxila e hidroxila na presença de grupos amino protegidos com grupos Cbz, os quais são removíveis por hidrogenólise, e grupos Fmoc, os quais são de lábeis à base. Ácido carboxílico e frações reativas hidroxi podem ser bloqueadas com grupos lábeis às bases, como, mas não limitado a, metila, etila e acetila na presença de aminas bloqueadas com grupos lábeis aos ácidos, como t-butila carbamato ou com carbamatos que são ambos estáveis ao ácido e base, mas hidroliticamente removíveis.
[00235] Ácido carboxílico e frações reativas hidroxi podem também ser bloqueados com grupos de proteção removíveis hidroliticamente como o grupo benzila, enquanto os grupos amina capazes de ligações de hidrogênio com os ácidos, podem ser bloqueados com grupos lábeis às bases, como Fmoc. Frações reativas de ácido carboxílico podem ser protegidas por conversão para compostos de éster simples como aqui exemplificado, que incluem a conversão de ésteres alquila, ou podem ser bloqueados com grupos de proteção removíveis oxidativeamente, como 2,4-dimetoxibenzila, enquanto os grupos amino coexistentes podem ser bloqueados com carbamatos silila lábeis ao flúor.
[00236] Os grupos de bloqueio alila, em seguida, são úteis na presença de grupos de proteção de ácido e base uma vez que os primeiros são estáveis e podem ser subsequentemente removidos por catalisadores de metal ou pi-ácido. Por exemplo, um ácido carboxílico bloqueado com alila pode ser desprotegido com uma reação catalisada por Pd0 na presença de t-butil carbamato lábil ao ácido ou grupos de proteção de acetato amina lábeis à base. Ainda outra forma de grupo de proteção é uma resina à qual um composto ou intermediário pode ser ligado. Enquanto o resíduo está ligado à resina, esse grupo funcional está bloqueado e não pode reagir. Uma vez liberado da resina, o grupo funcional está disponível para reagir.
[00237] Tipicamente grupos de bloqueio/proteção podem ser selecionados a partir de:
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[00238] Outros grupos de proteção, além de uma descrição detalhada das técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção são descritos em Greene and Wuts, Protetive Groups in Organic Synthesis, 3 Ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, 1999, e Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, que são aqui incorporados por referência para tal divulgação).
Terminologia determinada
[00239] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado como é comumente entendido ao qual o objeto reivindicado pertence. No caso em que existe uma pluralidade de definições para termos aqui, aqueles nesta seção prevalecem. Todas as patentes, pedidos de patentes, publicações e nucleotídeos publicados e as sequências de aminoácidos (por exemplo, sequências disponíveis no GenBank ou outras bases de dados) aqui referidos são incorporados por referência. Quando for feita referência a uma URL ou outro identificador ou endereço, entende-se que tais identificadores podem mudar e em particular informações na internet podem ir e vir, mas informações equivalentes podem ser encontradas através de pesquisa na internet. Referência à mesma evidencia a disponibilidade e divulgação pública de tais informações.
[00240] Deve ser entendido que a descrição geral anterior como a descrição detalhada seguinte são apenas exemplificativas e explicativas e não são restritivas de qualquer objeto reivindicado. Neste pedido, o uso do singular inclui o plural a menos que especificamente indicado de outra forma. Deve-se notar que, como utilizado na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o" incluem referentes plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário. Neste pedido de patente, o uso de "ou" significa "e/ou" a menos que indicado de outra forma. Além disso, a utilização do termo "incluindo" bem como outras formas, como "incluem", "inclui", e "incluir", não é limitante.
[00241] Os títulos das seções aqui utilizados são apenas para fins organizacionais e não devem ser interpretados como limitando o assunto descrito.
[00242] Definição de termos normalizados de química podem ser encontrados em obras de referência, incluindo, mas não se limitando a, Carey e Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) e B (2001), Plenum Press, New York. A menos que seja indicado o contrário, métodos convencionais de espectroscopia de massa, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia.
[00243] Salvo se definições específicas são fornecidas, a nomenclatura empregada em relação com, e os procedimentos e as técnicas de química analítica, química orgânica sintética, e química medicinal e farmacêutica descritas aqui laboratoriais são aquelas reconhecidas no campo. As técnicas padrão podem ser utilizados para as sínteses químicas, análises químicas, preparação farmacêutica, formulação e liberação e tratamento de pacientes. As técnicas padrão podem ser utilizadas para o DNA recombinante, síntese de oligonucleotídeos, e cultura de tecidos e transformação (por exemplo, eletroporação, lipofecção). As reações e as técnicas de purificação podem ser realizadas por exemplo, utilizando kits de especificações do fabricante ou como normalmente realizado na técnica ou como aqui descrito. As técnicas e procedimentos acima podem ser geralmente realizados de métodos convencionais e, como descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo da presente especificação.
[00244] Deve ser entendido que os métodos e composições aqui descritos não estão limitados à metodologia, protocolos, linhagens celulares, construções, e reagentes aqui descritos e, como tal, podem variar. Deve ainda ser compreendido que a terminologia aqui utilizada é para o propósito de descrever apenas modalidades particulares, e não se destina a limitar o escopo dos métodos, compostos, composições aqui descritas.
[00245] Como é aqui utilizado, C1-CX inclui C1-C2, C1-C3... C1-Cx. C1CX refere-se ao número de átomos de carbono que formam a fração a qual se designa (excluindo substituintes opcionais).
[00246] Um grupo "alquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático. Os grupos alquila podem ou não podem incluir unidades de insaturação. A fração alquila pode ser um grupo "alquila saturado", o que significa que ele não contém quaisquer unidades de insaturação (isto é, uma ligação dupla carbono-carbono ou uma ligação tripla carbono-carbono). O grupo alquila pode também ser uma unidade "alquila insaturado", o que significa que este contém, pelo menos, uma unidade de insaturação. A fração alquila, saturada ou insaturada, pode ser ramificada, de cadeia linear, ou cíclica. Em algumas modalidades, "alquila" é um alquila ramificado ou de cadeia linear.
[00247] O grupo "alquila" pode ter 1 a 6 átomos de carbono (sempre que aparece aqui, um intervalo numérico, como "1-6" refere-se a cada número inteiro no intervalo dado; por exemplo, "1 a 6 átomos de carbono" significa que o grupo alquila pode ser constituído por 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 6 átomos de carbono, embora a presente definição inclua também a ocorrência do termo "alquila", em que nenhum intervalo numérico é designado). O grupo alquila dos compostos aqui descritos pode ser designado como "C1-C6 alquila" ou designações semelhantes. A título de exemplo apenas, "C1-C6 alquila" indica que existem um a seis átomos de carbono na cadeia alquila, isto é, a cadeia alquila é selecionada a partir do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, t-butila, n-pentila, iso-pentila, neo-pentila, hexila, propen-3-ila (alil), ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ciclo-hexilmetila. Os grupos alquila podem ser substituídos ou não substituídos. Dependendo da estrutura, um grupo alquila pode ser um monoradical ou um diradical (isto, um grupo alquileno).
[00248] Um "alcóxi" refere-se a um grupo "-O-alquila", em que alquila é como aqui definido.
[00249] O termo "alquenila" refere-se a um tipo de grupo alquila em que dois átomos do grupo alquila formam uma ligação dupla que não faz parte de um grupo aromático. Exemplos não limitativos de um grupo alquenila incluem -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2 e -C(CH3)=CHCH3. A fração alquenila podem ser ramificada, de cadeia linear, ou cíclica (no caso em que, também seria conhecido como um grupo "cicloalquenila"). Os grupos alquenila podem ter de 2 a 6 átomos de carbono. Os grupos alquenila podem ser substituídos ou não substituídos. Dependendo da estrutura, um grupo alquenila pode ser um monoradical ou um diradical (isto é, um grupo alquenileno). Em algumas modalidades, "alquenila" é um alquenila de cadeia ramificada ou linear.
[00250] O termo "alquinila" refere-se a um tipo de grupo alquila no qual os dois átomos do grupo alquila formam uma ligação tripla. Exemplos não limitativos de um grupo alquinila incluem -C=CH, - C=CCH3, -CHCCH2CH3 e -CHCCH2CH2CH3. A porção "R" da unidade alquinila pode ser ramificada, de cadeia linear, ou cíclica. Um grupo alquinila pode ter de 2 a 6 átomos de carbono. Os grupos alquinila podem ser substituídos ou não substituídos. Dependendo da estrutura, um grupo alquinila pode ser um monoradical ou um diradical (isto, um grupo alquinileno).
[00251] "Amino" refere-se a um grupo -NH2.
[00252] O termo "alquilamina" ou "alquilamino" refere-se ao grupo - N(alquil)xHy , em que alquila é como aqui definido e x e y são selecionados a partir do grupo x = 1, y = 1 e x = 2, y = 0. Quando x = 2, os grupos alquila, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar opcionalmente um sistema de anel cíclico. "Dialquilamino" refere-se a um grupo -N(alquil)2, em que alquila é como aqui definido.
[00253] O termo "aromático" refere-se a um anel planar possuindo um sistema de elétrons π deslocalizados contendo 4n + 2 π elétrons, onde n é um número inteiro. Os anéis aromáticos podem ser formados a partir de cinco, seis, sete, oito, nove ou mais de nove átomos. Aromáticos podem estar opcionalmente substituídos. O termo "aromático" inclui ambos os grupos arila (por exemplo, fenila, naftalenila) e grupos heteroarila (por exemplo, piridinila, quinolinila).
[00254] Como aqui utilizado, o termo "arila" refere-se a um anel aromático em que cada um dos átomos que formam o anel é um átomo de carbono. Os anéis de arila podem ser formados por cinco, seis, sete, oito, nove, ou mais do que nove átomos de carbono. Os grupos arila podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos de grupos arila incluem, mas não estão limitados a fenila, e naftalenila. Dependendo da estrutura, um grupo arila pode ser um monoradical ou um diradical (isto, um grupo arileno).
[00255] "Carbóxi" refere-se a -CO2H. Em algumas modalidades, as frações de carboxi podem ser substituídas com um "ácido carboxílico bioisóstero" que refere-se a um grupo funcional ou fração que apresenta propriedades físicas e/ou químicas semelhantes, como uma fração de ácido carboxílico. Um ácido carboxílico bioisóstero tem propriedades biológicas semelhantes ao de um grupo de ácido carboxílico. Um composto com uma fração de ácido carboxílico pode ter a fração de ácido carboxílico trocada com um ácido carboxílico bioisóstero e tem propriedades físicas e/ou biológicas semelhantes quando comparados com o composto que contém ácido carboxílico. Por exemplo, em uma modalidade, um ácido carboxílico bioisóstero se ionizaria a um pH fisiológico para aproximadamente a mesma extensão como um grupo ácido carboxílico. Exemplos de bioisósteres de ácido carboxílico incluem, mas não estão limitados a,
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e semelhantes.
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[00256] O termo "cicloalquila" refere-se a uma fração monocíclica ou policíclica não aromática, em que cada um dos átomos que formam o anel (isto é, átomos do esqueleto) é um átomo de carbono. Os cicloalquila podem ser saturados, ou parcialmente insaturados. Os cicloalquila podem estar fundidos com um anel aromático (no caso em que o cicloalquila é ligado através de um átomo de carbono do anel não aromático). Os grupos cicloalquila incluem grupos possuindo desde 3 a 10 átomos de anel. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, os seguintes radicais:
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[00257] Os termos "heteroarila" ou, alternativamente, "heteroaromático" referem-se a um grupo arila que inclui um ou mais heteroátomos de anel selecionados de entre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Uma fração "heteroaromática" ou "heteroarila" contendo N refere-se a um grupo aromático em que pelo menos um dos átomos do esqueleto do anel é um átomo de nitrogênio. Os grupos heteroarila policíclicos podem ser fundidos ou não fundidos. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem as seguintes frações:
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[00258] Um grupo "heterocicloalquila" ou grupo "heteroalicíclico" refere-se a um grupo cicloalquila, em que pelo menos um átomo de anel de esqueleto é um heteroátomo selecionado de entre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os radicais podem ser fundidos com um arila ou heteroarila. Exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquila, também referidos como heterociclos não aromáticos, incluem:
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[00259] e semelhantes. O termo heteroalicíclico também inclui todas as formas de anel de carboidratos, incluindo, mas não se limitando aos monossacarídeos, dissacarídeos e oligossacarídeos. A menos que indicado de outra maneira, heterocicloalquila têm de 2 a 10 átomos de carbono no anel. Entende-se que quando se refere ao número de átomos de carbono em um heterocicloalquila, o número de átomos de carbono em que o heterocicloalquila não é o mesmo que o número total de átomos (incluindo os heteroátomos) que compõem o heterocicloalquila (isto é, átomos do esqueleto do anel heterocicloalquila).
[00260] O termo "halo" ou, alternativamente, "halogênio" significa flúor, cloro, bromo e iodo.
[00261] O termo "haloalquila" refere-se a um grupo alquila que está substituído com um ou mais halogênios. Os halogênios podem ser iguais ou podem ser diferentes. Exemplos não limitativos de haloalquila incluem -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)3, e semelhantes.
[00262] Os termos "fluoroalquila" e "fluoroalcoxila" incluem grupos alquila e alcóxi, respectivamente, que estão substituídos com um ou mais átomos de flúor. Exemplos não limitativos de fluoroalquila incluem -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CH3)3, e semelhantes. Non-limiting examples of fluoroalcoxi groups, include - OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, - OCF(CH3)2, e semelhantes.
[00263] O termo "heteroalquila" refere-se a uma fração alquila, onde um ou mais átomos da cadeia do esqueleto são selecionados a partir de um átomo diferente de carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo, silício, ou combinações dos mesmos. Os heteroátomos podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroalquila. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, -CH2-O- CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)- CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, - CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-0- Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, e -CH=CH-N(CH3)-CH3. Além disso, até dois heteroátomos podem ser consecutivos, como, a título de exemplo, -CH2-NH-OCH3 e -CH2-O-Si(CH3)3. Excluindo o número de heteroátomos, um "heteroalquila" pode ter de 1 a 6 átomos de carbono.
[00264] O termo "ligação" ou "ligação simples" refere-se a uma ligação química entre os dois átomos ou duas frações quando os átomos unidos pela ligação são considerados como sendo parte de maior subestrutura.
[00265] O termo "fração" refere-se a um segmento ou grupo funcional de uma molécula. Frações químicas são frequentemente reconhecidas embutidas em entidades químicas ou apensas a uma molécula.
[00266] Como aqui utilizado, o substituinte "R" que aparece por si só e sem uma designação de número refere-se a um substituinte selecionado de entre de entre alquila, haloalquila, heteroalquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligado através de um carbono do anel), e heterocicloalquila.
[00267] O termo "opcionalmente substituído" ou "substituído" significa que o grupo referenciado pode estar substituído com um ou mais grupos individuais e independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, -OH, alcóxi, arilóxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, -CN, alquino, C1-C6 alquilalquino, halogênio, acila, acilóxi, CO2H, CO2-alquila, nitro, haloalquila, fluoroalquila, e amino, incluindo grupos amino mono e dissubstituídos (por exemplo, -NH2, -NHR, - N(R)2), e os seus derivados protegidos. A título de exemplo, substituintes opcionais podem ser LSRS, em que cada Ls é independentemente selecionado de uma ligação, -O-, -C(=O)-, -S-, - S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, - OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(C1-C6alquil)-, ou -(C2-C6alquenil)-; e cada Rs é independentemente selecionado de entre H, (C1-C6alquil), (C3- C8cicloalquil), arila, heteroarila, heterocicloalquila, e C1-C6heteroalquila. Em algumas modalidades, "opcionalmente substituído" significa opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir de halo, ciano, C1-C4 alquila, C2- C4alquenila, hidróxi, C1-C4 alcóxi, C1-C4haloalquila, C1- C4halogenoalcóxi, amino, C1-C4alquilamino, e di(C1-C4alquil)amino. Os grupos de proteção que podem formar os derivados de proteção dos substituintes acima são encontrados em fontes, como Greene and Wuts, acima.
[00268] Os métodos e formulações aqui descritos incluem o uso de formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos possuindo a estrutura de uma das fórmulas I, IA ou II, bem como metabólitos ativos destes compostos possuindo o mesmo tipo de atividade. Em algumas situações, os compostos podem existir como tautômeros. Todos os tautômeros estão incluídos dentro do escopo dos compostos aqui apresentados. Além disso, os compostos aqui descritos podem existir em formas não solvatadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol, e outros semelhantes. As formas solvatadas dos compostos aqui apresentados são também considerados como estando aqui divulgadas.
Métodos de T ratamento e Prevenção
[00269] Em uma modalidade, proporcionam-se aqui métodos para a estimulação da atividade de LXR em uma célula por contato da célula com um modulador de LXR. Exemplos de tais moduladores de LXR são descritos acima. Outros moduladores de LXR que podem ser usados para estimular a atividade LXR são identificados usando ensaios de triagem que selecionam para tais compostos, como aqui descrito em detalhes.
[00270] Em outro aspecto, proporcionam-se aqui métodos de modulação da atividade de LXR para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições aqui descritas. Por conseguinte, em uma modalidade exemplar, proporcionam-se aqui métodos que envolvem o contato de uma célula com um modulador de LXR que induz expressão de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, e/ou decorim e/ou inibe a expressão de TNFα, MMP1, MMP3 e/ou IL-8. Estes métodos são realizados in vitro (por exemplo, por cultura da célula com um modulador de LXR) ou, alternativamente, in vivo (por exemplo, através da administração de um modulador de LXR a um sujeito). Como tal, os métodos presentes são dirigidos para o tratamento de um sujeito que se beneficiaria da indução de expressão de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, e/ou decorim e/ou inibição de expressão de TNFα, MMP1, MMP3, e/ou IL-8.
[00271] Moduladores de LXR aumentam a expressão de genes envolvidos na síntese de ácidos graxos e o transporte de lipídeos. O ligante LXR induziu a expressão de genes envolvidos na síntese de ácidos graxos, nomeadamente SREBF1, SREBF2, FASN, e SCD, e genes envolvidos em transporte de colesterol e fosfolipídeos nomeadamente APOE, APOD, ABCG1, ABCA1, ABCA12, ABCA2 e ABCA13. Moduladores de LXR aumentam a expressão de LASS4 e SMPD2.
Composições farmacêuticas e métodos de administração de moduladores de LXR
[00272] A administração de moduladores de LXR, como aqui descrito, pode estar em qualquer forma farmacológica incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz sozinha ou em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável de um modulador de LXR. O termo "sujeito" pretende incluir organismos vivos nos quais uma resposta imunológica pode ser provocada, por exemplo, mamíferos.
[00273] As composições farmacêuticas podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis incluindo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente. A formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida. Detalhes adicionais sobre os excipientes adequados para composições farmacêuticas aqui descritas podem ser encontrados, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Décima Nona Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, sétima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999), aqui incorporadas como referência para tal revelação.
[00274] Uma composição farmacêutica, como aqui utilizado, refere- se a uma mistura de um composto de Fórmula I, IA ou II aqui descrito, com outros componentes químicos, como veículos, estabilizadores, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes e/ou excipientes. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Na prática dos métodos de tratamento ou utilização aqui proporcionados, quantidades terapeuticamente eficazes de compostos aqui descritos são administradas em uma composição farmacêutica a um mamífero com uma doença, distúrbio ou condição a ser tratada. Em algumas modalidades, o mamífero é um ser humano. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, a idade e a saúde relativa do sujeito, a potência do composto utilizado e de outros fatores. Os compostos de Fórmula I, IA ou II podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como componentes de misturas (como em terapia de combinação).
[00275] As formulações farmacêuticas aqui descritas podem ser administradas a um sujeito por várias vias de administração, incluindo, mas não se limitando a, oral, parenteral (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, retal, ou vias de administração transdérmica. Além disso, as composições farmacêuticas aqui descritas, as quais incluem um composto de Fórmula I, IA ou II, descrito aqui, podem ser formuladas em qualquer forma de dosagem adequada, incluindo mas não se limitando a, dispersões orais aquosas, líquidos, géis, xaropes, elixires, pastas, suspensões, aerossóis, formulações de liberação controlada, formulações de fusão rápida, formulações efervescentes, formulações liofilizadas, comprimidos, pós, pílulas, drágeas, cápsulas, formulações de liberação retardada, formulações de liberação prolongada, formulações de liberação pulsátil, formulações de multiparticulados, e formulações de liberação imediata mista e controlada.
[00276] Para o tratamento de tumores sólidos, a liberação localizada é também uma opção. Tal liberação pode ser por injeção, ou pode ser tópica, transmucosa, e semelhantes. Se os medicamentos são dirigidos para o tratamento do melanoma, a administração tópica é uma opção viável.
[00277] Para a liberação parenteral sistêmica, uma variedade de veículos fisiologicamente aceitáveis está disponível, incluindo formulações de nanopartículas, lipossomas, micelas, e semelhantes. Tais veículos também podem ser direcionados usando anticorpos ou fragmentos específicos dos mesmos para os alvos, ou usando ligantes do receptor. "Anticorpos" inclui todas as formas, incluindo anticorpos humanos e humanizados, bem como anticorpos de cadeia única e fragmentos produzidos por via recombinante.
[00278] Formulações para administração sistêmica por vias parenterais podem incluir veículos aquosos, bem como lipofílicos. De modo semelhante, as formulações para administração, por exemplo, por inalação, incluem veículos que promovem a absorção através da barreira nasal, e podem ser administrados por aerossol usando propulsores, como o triclorofluorometano, dióxido de carbono ou outro propulsor. A formulação a ser administrada pode também estar na forma de um pó ou pasta.
[00279] As composições farmacêuticas aqui descritas, as quais incluem um composto de Fórmula I, IA ou II, descrito aqui, podem ser administradas utilizando formulações de liberação controlada, incluindo implantes. Tais implantes podem ser usados proximal a qualquer tumor sólido ou implantado no interior do referido tumor.
[00280] As composições farmacêuticas incluindo um composto aqui descrito podem ser fabricadas de uma maneira convencional, como, a título de exemplo apenas, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou processos de compressão.
[00281] A administração da dose pode ser repetida dependendo dos parâmetros farmacocinéticos da formulação de dosagem e da via de administração utilizada.
[00282] É especialmente vantajoso formular as composições em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária, como aqui utilizado, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para os sujeitos mamíferos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. A especificação para as formas de dosagem unitárias são ditadas por e diretamente dependentes de (a) as características únicas do modulador de LXR e o efeito terapêutico particular a ser alcançado e (b) as limitações inerentes na técnica de compor um tal composto ativo para o tratamento de sensibilidade em indivíduos. A dose específica pode ser facilmente calculada por um especialista na técnica, por exemplo, de acordo com o peso corporal ou área de superfície do corpo aproximada do paciente ou do volume do espaço de corpo a ser ocupado. A dose também será calculada dependendo da via particular de administração selecionada. Outro refinamento dos cálculos necessários para determinar a dosagem apropriada para o tratamento é rotineiramente feito pelos especialistas na técnica. Tais cálculos podem ser feitos sem experimentação indevida por um especialista na técnica, à luz das atividades de moduladores de LXR aqui descritos em preparações de ensaio de células alvo. As dosagens exatas são determinadas conjuntamente com estudos de dose-resposta normalizados. Será entendido que a quantidade da composição de fato administrada será determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição ou condições a serem tratadas, a escolha da composição a ser administrada, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e da via de administração escolhida.
[00283] A toxicidade e eficácia terapêutica de tais moduladores de LXR podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, para determinar a LD50 (a dose letal para 50% da população) e a ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A razão da dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expresso como a razão de LD50/ED50. Moduladores de LXR que exibem índices terapêuticos grandes são preferidos. Embora possam ser utilizados moduladores de LXR que exibem efeitos secundários tóxicos, deve ser tomado cuidado para conceber um sistema de liberação que tem como alvo tais moduladores para o local do tecido afetado de modo a minimizar potenciais danos a células não infectadas e, desse modo, reduzir os efeitos secundários.
[00284] Os dados obtidos a partir dos ensaios de cultura celular e estudos animais podem ser utilizados na formulação de um intervalo de dosagem para utilização em seres humanos. A dosagem de tais moduladores de LXR situa-se preferencialmente dentro de um intervalo de concentrações em circulação que inclui a ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro deste intervalo dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada. Para qualquer modulador de LXR utilizado em um método aqui descrito, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios de cultura celular. Uma dose pode ser formulada em modelos animais para atingir um intervalo de concentrações plasmáticas circulantes que inclui a IC50 (isto é, a concentração do modulador de LXR que atinge uma inibição meia- máxima dos sintomas) como determinado em cultura celular. Tal informação pode ser utilizada para determinar com maior precisão as doses úteis em seres humanos. Os níveis no plasma podem ser medidos, por exemplo, por cromatografia líquida de alta eficiência.
[00285] Monitorar a influência de moduladores de LXR na indução de expressão de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, e/ou decorim e/ou inibição de expressão de TNFα, MMP1, MMP3, e/ou IL-8 é aplicada em ensaios clínicos. Por exemplo, a eficácia de um modulador de LXR é monitorada em ensaios clínicos de sujeitos que apresentam expressão aumentada de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, e/ou decorim e/ou diminuição da expressão de TNFα, MMP1, MMP3, e/ou IL-8. Nestes ensaios clínicos, a expressão de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, decorim, TNFα, MMP1, MMP3, e/ou IL-8 é usada como uma "leitura" ou marcador.
[00286] Assim, para estudar o efeito dos moduladores de LXR, por exemplo, em um ensaio clínico, as células são isoladas e o RNA preparado e analisado quanto aos níveis de expressão de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, decorim, TNFα, MMP1, MMP3, e/ou IL-8. Os níveis de expressão de genes (isto é, um padrão de expressão de genes) são quantificados, por exemplo, por análise de Northern blot ou RT-PCR, medindo a quantidade de proteína produzida, ou por medição dos níveis de atividade de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, decorim, TNFα, MMP1, MMP3, e/ou IL-8, tudo por meio de métodos bem conhecidos para aqueles especialistas na técnica. Deste modo, o padrão de expressão do gene serve como um marcador, indicativo da resposta fisiológica das células para o modulador de LXR. Deste modo, este estado de resposta é determinado antes, e em vários pontos durante o tratamento do indivíduo com o modulador de LXR.
[00287] Também é fornecido um método para monitorar a eficácia do tratamento de um sujeito com um modulador de LXR que compreende as etapas de (i) obter uma amostra de pré-administração de um sujeito antes da administração do modulador de LXR; (ii) detectar o nível de expressão de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, decorim, TNFα, MMP1, MMP3, e/ou IL-8; (iii) obter uma ou mais amostras pós-administração do sujeito; (iv) detectar o nível de expressão de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, decorim, TNFα, MMP1, MMP3, e/ou IL-8 nas amostras pós- administração; (v) comparar o nível de expressão de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, decorim, TNFα, MMP1, MMP3, e/ou IL-8 na amostra pré-administração com a expressão de TIMP1, ABCA12, decorim, TNFα, MMP1, MMP3, e/ou IL-8 na amostra pós-administração ou amostras; e (vi) alterar a administração do modulador de LXR para o sujeito em conformidade.
[00288] Por exemplo, administração aumentada do modulador de LXR pode ser desejável para aumentar a expressão de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, e/ou decorim a níveis mais elevados do que detectado e/ou reduzir a expressão de TNFα, MMP1, MMP3, e/ou IL-8, a níveis mais baixos do que detectado, isto é, para aumentar a eficácia do modulador de LXR. Alternativamente, administração reduzida do modulador de LXR pode ser desejável para diminuir a expressão de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, e/ou decorim a níveis mais baixos do que detectado ou a atividade e/ou para aumentar a expressão de TNFα, MMP1, MMP3, e/ou IL-8 a níveis mais elevados do que detectado, isto é, para diminuir a eficácia do modulador de LXR. De acordo com uma tal modalidade, expressão de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, decorim, TNFα, MMP1, MMP3, e/ou IL-8 pode ser utilizada como um indicador da eficácia de um modulador de LXR, mesmo na ausência de uma resposta fenotípica observável.
Ensaios de triagem
[00289] Em uma modalidade, os níveis de expressão de citocinas e metaloproteases aqui descritos são usados para facilitar a criação e/ou identificação de compostos que atuam através de um mecanismo baseado em LXR. Assim, aqui são proporcionados métodos (também aqui referidos como "ensaios de triagem") para identificação de moduladores, ou seja, moduladores de LXR, que possuem um efeito estimulador ou inibidor, por exemplo, expressão de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, decorim, TNFα, MMP1, MMP3, e/ou IL-8.
[00290] Um ensaio de triagem exemplificativo é um ensaio baseado em células, em que uma célula que expressa LXR é colocada em contato com um composto teste, e a capacidade do composto teste para modular expressão de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, decorim, TNFα, MMP1, MMP3, e/ou IL-8 através de um mecanismo baseado em LXR. A determinação da capacidade do composto teste para modular expressão de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, decorim, TNFα, MMP1, MMP3, e/ou IL-8 é conseguida através de um controle, por exemplo, DNA, os níveis de mRNA, ou proteína, ou através da medição dos níveis de atividade de TIMP1, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1, αSyn, decorim, TNFα, MMP1, MMP3, e/ou IL-8. A célula, por exemplo, é de origem mamífera, por exemplo, humana.
[00291] Novos moduladores identificados pelos ensaios de triagem acima descritos são usados para tratamentos como aqui descrito.
EXEMPLOS
[00292] Os exemplos seguintes são oferecidos para fins de ilustração, e não se destinam a limitar o escopo das reivindicações aqui fornecidas. Todas as citações de literatura nestes exemplos e ao longo desta especificação são aqui incorporadas por referência para todos os efeitos a serem servidos deste modo. Os materiais de partida e os reagentes utilizados para a síntese dos compostos aqui descritos podem ser sintetizados ou podem ser obtidos a partir de fontes comerciais, como, mas não limitado a, Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fluka, e Fischer Scientific. Exemplo 1: Síntese de 1-isobutil-5-(3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-3- (trifluorometil)-IH-pirazol (4) Esquema A
Figure img0026
[00293] Seguindo a sequência da reação acima, o composto do título 4 foi preparado a partir de 1-(4-bromofenil)etanona 1 e etil trifluoroacetato. LCMS: 423.25.10 (M+1)+; HPLC: 96,20% (@ 210 nm- 370 nm) (Rt; 8,064; método: Coluna: YMC ODS-A 150 mm x 4,6 mm x 5 μ; Fase móvel: A; 0,05% de TFA em água/B; 0,05% de TFA em acetonitrila; Volume de injeção: 10 μL, Temperatura de coluna: 30°C; velocidade de fluxo: 1,4 mL/min.; gradiente: 5% de B até 95% de B em 8 minutos, mantido durante 1,5 min, 9,51-12 min 5% B); 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,22 (s, 1H), 7,95 (dd, 2H), 7,74 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,72 (d, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,26 (s, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 0,81 (d, 6H). Exemplo 2: Síntese de (4'-(1-isobutil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-3- (metilsulfonil)bifenil-4-il)metanol (5) Esquema B
Figure img0027
[00294] O composto do título 5 foi preparado partindo de 5-(4- bromofenil)-1-isobutil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol 3A e (2-(metilsulfonil)- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol. LCMS: 453.30.10 (M + 1)+; HPLC: 96,20% (@ 210nm-370 nm) (Rt; 7,649; Método: Coluna: YMC ODS-A 150 mm x 4,6 mm x 5 μ; Fase móvel: A; 0,05% TFA em água/ B; 0,05% TFA em acetonitrila; Volume de injeção: 10 μL, Temperatura de coluna: 30°C; Vazão: 1,4 mL/min.; Gradiente: 5% B a 95% B em 8 min, Manter por 1,5 min, 9,51-12 min 5% B); 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,32 (s, 1H), 7,92 (brd, 1H), 7,74 (d, 2H, J=7,6Hz), 7,71 (d, 1H), 7,50 (d, 2H, J=7,6Hz), 7,26 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,02 (brd, 2H), 4,00 (d, 2H), 3,24 (s, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 0,80 (s, 6H). Exemplo 1A: Síntese alternativa 1-isobutil-5-(3'-(metilsulfonil)bifenil-4- il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (4) Esquema C
Figure img0028
Etapa 1:1-(4-Bromofenil)-4,4,4-trifluorobutano-1,3-diona
[00295] À uma solução agitada de 1-(4-bromofenil)etanona (25 g, 125,6 mmol) em THF seco (250 mL) a -78°C, LiHMDS (1 M, 188 mL, 188,4 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada na mesma temperatura por 1 h. À esta solução, etil 2,2,2-trifluoroacetato (22,44 mL, 188,4 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado a -78°C e a mistura de reação resultante foi agitada a rt por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida resultando em um composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto do título (35 g, 94,4%).
Etapa 2: 5-(4-Bromofenil)-3-(trifíuorometil)-1H-pirazol
[00296] À uma solução agitada de 1-(4-Bromofenil)-4,4,4- trifluorobutano-1,3-diona (1 g, 3,39 mmol) em MeOH (10 mL), hidrazina hidrato (0,186 g, 3,73 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação resultante foi agitada a 90°C por 6 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação foi concentrada até secagem sob pressão reduzida. The residue obtained was diluted with water e extraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida resultando em um composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto do título (0,6 g, 61.2%).
Etapa 3: 5-(4-Bromofenil)-1-isobutil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
[00297] À uma solução agitada de 5-(4-bromofenil)-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol (1 g, 3,45 mmol) em ACN (10 mL), 1-bromo-2-metilpropano (0,709 g, 5,18 mmol) e CS2CO3 (2.24 g, 6.90 mmol) were added e a mistura de reação resultante foi agitada a 80°C por 6 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação foi concentrada até secagem sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água e extraído com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida resultando em um composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto do título (0,44 g, 38%).
Etapa 4:1-Isobutil-5-(3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol (4):
[00298] À uma solução agitada de 5-(4-bromofenil)-1-isobutil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol (5,3 g, 15,32 mmol) e (3- (metilsulfonil)fenil)boronic acid (3 g , 15,32 mmol) em mistura dioxano/água (50 mL + 10 mL), Na2CO3 (3.2 g, 30,64 mmol) foi adicionada ea solução foi purgada com argônio por 10 min. Em seguida Pd (PPh3)4 (1,76 g, 1.53 mmol) foi adicionado e argônio foi purgado novamente por 10 min. A massa de reação foi aquecida a 100°C por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação diluída com água e extraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto desejado 4 (5,2 g, 80,5%). LCMS: 423,10 (M + 1)+; HPLC: 98,55% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 10,354; Método: YMC TRIART C-18 (150 mm x 4,6 mm x 3 μ); ID:E-AC- 2/13/COL/03, Fase móvel: A; 0,05% TFA em água /B: 0,05% TFA em acetonitrila Volume de injeção: 10 μL, Temperatura de coluna: Ambiente; Vazão: 1,0 mL/min.; Gradiente: 15% B a 95% B em 8 min, Manter até 9,5 min, 15% B em 13,0 min. manter até 15,0 min); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 - 7,90 (m, 2H), 7,78 - 7,66 (m, 3H), 7,51 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 7,7, 2,4 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,23 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 0,80 (dd, J = 7,0, 2,4 Hz, 6H). Exemplo 2A. Síntese alternativa de (4'-(1-isobutil-3-(trifluorometil)-1 H- pirazol-5-il)-3-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metanol (5) Esquema D
Figure img0029
[00299] À uma solução agitada de 5-(4-bromofenil)-1-isobutil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol de Exemplo 1A, etapa 4 (5 g, 14,45 mmol) e (2-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)metanol (6,81 g , 21,68 mmol) em mistura dioxano/água (50 mL + 10 mL), Na2CO3 (3,06 g, 28,90 mmol) foi adicionado e a solução foi purgada com argônio por 10 min. Em seguida Pd (PPh3)4 (1,67 g, 1,445 mmol) foi adicionado e argônio foi purgado novamente por 10 min. A massa de reação foi aquecida a 100°C por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação diluída com água e extraída com etila acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto desejado 5 (3,1 g, 47,4%). LCMS: 453,10 (M + 1)+; HPLC: 95,04% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 9,773; Método: YMC TRIART C-18 (150 mm x 4,6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/03, Fase móvel: A; 0,05% TFA em água /B: 0,05% TFA em acetonitrila Volume de injeção: 10 μL, Temperatura de coluna: Ambiente; Vazão: 1,0 mL/min.; Gradiente: 15% B a 95% B em 8 min, Manter até 9,5 min, 15% B em 13,0 min. manter até 15,0 min); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,78 - 7,65 (m, 3H), 7,54 - 7,44 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,02 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,02 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,23 (hept, J = 7,0 Hz, 1H), 0,80 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 3: Síntese de 1-Isobutil-5-(3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-N- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-carboxamida (6) Esquema
Figure img0030
Etapa 1: Etila 4-(4-bromofenil)-2,4-dioxobutanoato
[00300] À uma solução agitada de 1-(4-bromofenil)etanona (5 g, 25,38 mmol) em THF seco (50 mL) a -78°C, LiHMDS (1 M, 28 mL, 27,91 mmol) foi adicionado ea solução foi agitada na mesma temperatura por 1 h. À esta solução, dietil oxalato (4,08 g, 27,91 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado a -78°C e a mistura de reação resultante foi agitada a rt por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Na conclusão a mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida resultando em um composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto do título (2,5 g, 33,3%).
Etapa 2: Etila 5-(4-bromofenil)-1-isobutil-1H-pirazol-3-carboxilato
[00301] À uma solução agitada do produto da etapa anterior (1 g, 3,35 mmol) em EtOH (20 mL), isobutil hidrazina cloridrato (0,45 g, 3,69 mmol) foi adicionado ea mistura de reação resultante foi agitada a 80°C por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação foi concentrada até secagem sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água e extraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para gerar um composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para gerar etil 5-(4- bromofenil)-1-isobutil-1H-pirazol-3-carboxilato (0,7 g, 60%) que foi confirmado por experimento NOE.
Etapa 3: Etil 1-isobutil-5-(3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-pirazol-3- carboxilato
[00302] À uma solução agitada de etil 5-(4-bromofenil)-1-isobutil-1H- pirazol-3-carboxilato (0,7 g, 2,0 mmol) e ácido (3- (metilsulfonil)fenil)borônico (0,42 g , 2,10 mmol) em mistura dioxano/água (8 mL + 2 mL), Na2CO3 (0,530 g, 5,0 mmol) foi adicionada, ea solução foi purgada com argônio por 10 min. Em seguida Pd (PPh3)4 (0,231 g, 0,2 mmol) foi adicionado e argônio foi purgado novamente por 10 min. A massa de reação foi aquecida a 80°C por 6 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação diluída com água e extraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto desejado (0,5 g, 59%). LCMS: 427,15 (M + 1)+; HPLC: 99,83% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 9,552; Método: YMC TRIARTC- 18 (150 mm x 4,6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/03, Fase móvel: A; 0,05% TFA em água /B: 0,05% TFA em acetonitrila Volume de injeção: 10 μL, Temperatura de coluna: Ambiente; Vazão: 1,0 mL/min.; Gradiente: 15% B a 95% B em 8 min, Manter até 9,5 min, 15% B em 13,0 min. manter até 15,0 min); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 7,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,05 (tq, J = 12,4, 7,0 Hz, 1H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Etapa 4: ácido 1-Isobutil-5-(3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H- pirazol-3-carboxílico
[00303] À uma solução agitada do produto da etapa anterior (0,5 g, 1,17 mmol) em THF (5 mL), LiOH (0,056 g, 2,34 mmol em 2 mL H2O) foi adicionado e a massa de reação foi agitada a rt por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação foi concentrada até secagem sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi acidificado com 1N HCl up to pH=2 eextraída com 10% MeOH/DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por acetonitrila e lavagens com dietil éter para gerar o composto desejado (0,35 g, 75%). LCMS: 399,25 (M + 1)+; HPLC: 98,86% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 7,756; Método: YMC TRIART C-18 (150 mm x 4,6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/03, Fase móvel: A; 0,05% TFA em água /B: 0,05% TFA em acetonitrila Volume de injeção: 10 μL, Temperatura de coluna: Ambiente; Vazão: 1,0 mL/min.; Gradiente: 15% B a 95% B em 8 min, Manter até 9,5 min, 15% B em 13,0 min. manter até 15,0 min); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,73 (s, 1H), 8,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 10,1, 7,7 Hz, 3H), 7,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,08 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,07 (dp, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 0,73 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Etapa 5: 1-Isobutil-5-(3'-(metilsulfonil)-[1,1 '-b)ife>nill-4--i))-N-(2>,2>,2>- trifluoroetil)-1H-pirazol-3-carboxamida (6)
[00304] À uma solução agitada do produto da etapa anterior (0,15 g, 0,376 mmol) em DMSO (1 mL), 2,2,2-trifluoroetanamine (0,044 g, 0,452 mmol) etrietil amina (0,15 mL, 1,13 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a rt por 15 min antes PyBOP (0,293 g, 0,565 mmol) foi adicionado a esta a 0°C, e agitação foi continuada a rt por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação foi diluída com água e extraída com 10% MeOH/DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto do título 6 (0,06 g, 33,3%). LCMS: 480,30 (M + 1)+; HPLC: 98,19% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 9,246; Método: YMC TRIART C-18 (150 mm x 4,6 mm x 3 μ); ID:E-AC- 2/13/COL/03, Fase móvel: A; 0,05% TFA em água /B: 0,05% TFA em acetonitrila Volume de injeção: 10 μL, Temperatura de coluna: Ambiente; Vazão: 1,0 mL/min.; Gradiente: 15% B a 95% B em 8 min, Manter até 9,5 min, 15% B em 13,0 min. manter até 15,0 min); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,6, 6,7 Hz, 3H), 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 4,11 - 3,97 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 2,14 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 4: Síntese de 5-(4'-(Hydroxymetil)-3'-(metilsulfonil)-[1,1'- bifenil]-4-il)-1-isobutil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-carboxamida (7) Esquema F
Figure img0031
Etapa 1: Etil 5-(4'-(hydroxymetil)-3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1- isobutil-1H-pirazol-3-carboxilato
[00305] À uma solução agitada de etil 5-(4-bromofenil)-1-isobutil-1H- pirazol-3-carboxilato do Exemplo 3, etapa 2 (1 g, 2,85 mmol) e (2- (metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (1,3 g , 4,28 mmol) em mistura dioxano/água (10 mL + 4 mL), Na2CO3 (0,76 g, 7,14 mmol) foi adicionado e a solução foi purgada com argônio por 10 min. Em seguida Pd (PPh3)4 (0,33 g, 0,285 mmol) foi adicionado e argônio foi purgado novamente por 10 min. A massa de reação foi aquecida a 80°C por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação diluída com água eextraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto desejado (1 g, 77%). LCMS: 457,35 (M + 1)+; HPLC: 98,29% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 8,802; Método: YMC TRIARTC-18 (150 mm x 4,6 mm x 3 μ); ID:E- AC-2/13/COL/03, Fase móvel: A; 0,05% TFA em água /B: 0,05% TFA em acetonitrila Volume de injeção: 10 μL, Temperatura de coluna: Ambiente; Vazão: 1,0 mL/min.; Gradiente: 15% B a 95% B em 8 min, Manter até 9,5 min, 15% B em 13,0 min. manter até 15,0 min); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 - 8,08 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 8,1,4,6 Hz, 3H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 5,55 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,06 (dp, J = 13,7, 6,7 Hz, 1H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Etapa 2: ácido 5-(4'-(Hydroxymetil)-3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1- isobutil- 1H-pirazol-3-carboxílico
[00306] À uma solução agitada do produto da etapa anterior (0,3 g, 0,657 mmol) em THF (3 mL), LiOH (0,031 g, 1,32 mmol em 1 mL H2O) foi adicionado ea massa de reação foi agitada a rt por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação foi concentrada até secagem sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi acidificado com 1N HCl até pH=2 e extraída com 10% MeOH/DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por acetonitrila e lavagens de dietila éter para gerar o composto desejado (0,25 g, 89%). LCMS: 429,30 (M + 1)+; HPLC: 98,89% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 6,968; Método: YMC TRIART C-18 (150 mm x 4,6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/03, Fase móvel: A; 0,05% TFA em água /B: 0,05% TFA em acetonitrila Volume de injeção: 10 μL, Temperatura de coluna: Ambiente; Vazão: 1,0 mL/min.; Gradiente: 15% B a 95% B em 8 min, Manter até 9,5 min, 15% B em 13,0 min. manter até 15,0 min); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,74 (s, 1H), 8,21 - 8,08 (m, 2H), 7,91 - 7,87 (m, 3H), 7,74 - 7,62 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,55 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,07 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,07 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 0,73 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Etapa 3: 5-(4'-(Hydroxymetil)-3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1- isobutil-N-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-pirazol-3-carboxamida (7)
[00307] À uma solução agitada do produto da etapa anterior (0,1 g, 0,233 mmol) em DMSO (1 mL), 2,2,2-trifluoroetanamina (0,030 g, 0,280 mmol) etrietila amina (0,1 mL, 0,70 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a rt por 15 min antes PyBOP (0,182 g, 0,350 mmol) foi adicionado a esta a 0°C e agitação foi continuada a rt por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação foi diluída com água e extraída com 10%MeOH/DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto do título 7 (0,04 g, 34%). LCMS: 510,00 (M + 1)+; HPLC: 99,88% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 8,495; Método: YMC ODS-A (150 mm x 4,6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/01, Fase móvel: A; 0,05% TFA em água /B: 0,05% TFA em acetonitrila Volume de injeção: 10 μL, Temperatura de coluna: Ambiente; Vazão: 1,0 mL/min.; Gradiente: 5% B a 95% B em 8 min, Manter até 9,5 min, 5% B em 13,0 min. manter até 15,0 min); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 8,21 - 8,08 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,1,3,1 Hz, 3H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 5,55 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,11 - 3,97 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 2,14 (dq, J = 13,8, 7,0 Hz, 1H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 5: Síntese de 2-(2-isobutil-1-(3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1H-imidazol-4-il)propan-2-ol (8) Esquema G
Figure img0032
Etapa 1: N-(4-Bromofenil)-3-metilbutanimidamida
[00308] À uma mistura de 4-bromoanilina (2,27 g, 13,25 mmol) e 3- metilbutanonitrila (1 g, 12,05 mmol) a 0°C, AlCl3 (1,76 g, 13,25 mmol) foi adicionado em porções. A mistura de reação resultante foi agitada a 90°C for 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com etila acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro econcentradas sob pressão reduzida resultando em um composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto desejado (1,5 g, 49%).
Etapa 2: Etila 1-(4-bromofenil)-2-isobutil-1H-imidazol-4-carboxilato
[00309] À uma solução agitada do produto da etapa anterior (0,5 g, 1,96 mmol) em DMF(5 mL), etil 3-bromo-2-oxopropanoato (0,57 g, 2,94 mmol) e carbonato de potássio (0,67g, 4,9) foram adicionados e a mistura de reação resultante foi agitada a 90°C por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida resultando em um composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto desejado (0,3 g, 44%).
Etapa 3: Etil 2-isobutil-1-(3'-(metilsulfonil)-[1,1 '-bifenil]-4-il)-1H-imidazol- 4-carboxilato
[00310] À uma solução agitada do produto da etapa anterior (0,3 g, 0,854 mmol) e ácido (3-(metilsulfonil) fenil) borônico (0,188 g, 0,940 mmol) em mistura dioxano/água (8 mL + 2 mL), Na2CO3 (0,22 g, 2,13 mmol) foi adicionado e a solução foi purgada com argônio por 10 min. Em seguida Pd (PPh3)4 (0,098 g, 0,0854 mmol) foi adicionado eargônio foi purgado novamente por 10 min. A massa de reação foi aquecida a 100°C por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação diluída com água e extraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto desejado (0,26 g, 72,2%). LCMS: 427,25 (M + 1)+; HPLC: 99,92% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 7,376; Método: YMC ODS-A (150 mm x 4,6 mm x 3 μ); ID:E-AC- 2/13/COL/01, Fase móvel: A; 0,05% TFA em água /B: 0,05% TFA em acetonitrila Volume de injeção: 10 μL, Temperatura de coluna: Ambiente; Vazão: 1,0 mL/min.; Gradiente: 15% B a 95% B em 8 min, Manter até 9,5 min, 15% B em 13,0 min. manter até 15,0 min); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,17 - 8,09 (m, 1H), 8,04 - 7,88 (m, 4H), 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,94 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 3H fundido em pico de solvente.
Etapa 4: 2-(2-Isobutil-1-(3'-(metilsulfonil)-[1,1 '-bifenil]-4-il)-1H-imidazol- 4-il)propan-2-ol
[00311] À uma solução agitada do produto da etapa anterior (0,4 g, 0,939 mmol) em THF seco (5 mL) a 0°C, CH3MgBr (2,8 mL, 2,82 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada a rt por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto do título (0,01 g, 2,6%). LCMS: 413,05 (M + 1)+; HPLC: 83,25% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 7,467; Método: Triart Basic ,Coluna: YMC Triart C 18 150 mm x 4,6 mm x 3 μ); Fase móvel: A; 5mM formato de amônio em água + 0,1% NH3; B: Acetonitrila + 5% Solvente A +0,1% NH3, Volume de injeção: 10 μL, Temperatura de coluna: Ambiente; Vazão: 1,0 mL/min.; Gradiente: 5% B a 95% B em 8 min, Manter até 9,5 min, 1% B em 13,0 min. manter até 15,0 min); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 - 8,07 (m, 2H), 8,02 - 7,88 (m, 3H), 7,84 - 7,69 (m, 1H), 7,68 - 7,49 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 2,55 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 1,93 (dp, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H), 1,51 - 1,41 (m, 6H), 0,81 (dd, J = 6,6, 1,3 Hz, 6H). Exemplo 6: Síntese de 1-isobutil-5-(3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-3- (prop-1-en-2-il)-1H-pirazol (9) Esquema H
Figure img0033
Etapa 1: Etil 4-(4-bromofenil)-2,4-dioxobutanoato
[00312] À uma solução agitada de 1-(4-bromofenil)etanona (5 g, 25,38 mmol) em THF seco (50 mL) a -78°C, LiHMDS (1 M, 28 mL, 27,91 mmol) foi adicionado ea solução foi agitada na mesma temperatura por 1 h. À esta solução, dietil oxalato (4 g, 27,91 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado a -78°C e a mistura de reação resultante foi agitada a rt por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida resultando em um composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto desejado (2,5 g, 33,3%).
Etapa 2: Etil 5-(4-bromofenil)-1-isobutil-1H-pirazol-3-carboxilato
[00313] À uma solução agitada do produto da etapa anterior (1 g, 3,35 mmol) em EtOH (10 mL), isobutil hidrazina cloridrato (0,45 g, 3,69 mmol) foi adicionado ea mistura de reação resultante foi agitada a 80°C por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação foi diluída com água e extraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida resultando em um composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto desejado (0,7 g, 60%) confirmado por NOE.
Etapa 3: 2-(5-(4-Bromofenil)-1-isobutil-1H-pirazol-3-il)propan-2-ol
[00314] À uma solução agitada do produto da etapa anterior (0,6 g, 1,71 mmol) em THF seco (10 mL) a 0°C, CH3MgBr (1,4 M, 1,8 mL, 2,57 mmol) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada a rt por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida resultando em um composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto desejado (0,55 g, 92%).
Etapa 4: 5-(4-Bromofenil)-1-isobutil-3-(prop-1-en-2-il)-1H-pirazol
[00315] À uma solução agitada do produto da etapa anterior (0,55 g, 1,63 mmol) e Trietilamina (0,44mL, 3,32mmol) em DCM a 0°C, metanosulfonil cloreto (0,19mL, 2,44mmol) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada a rt por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação foi extinta com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada eextraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida resultando em um composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto desejado (0,1 g, 19,2%).
Etapa 5: 1-Isobutil-5-(3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(prop-1-en-2- il)-1H-pirazol (9)
[00316] À uma solução agitada do produto da etapa anterior (0,1 g, 0,313 mmol) e ácido (3-(metilsulfonil) fenil) borônico (0,075 g, 0,376 mmol) em mistura dioxano/água (2 mL + 1 mL), Na2CO3 (0,066 g, 0,626 mmol) foi adicionado e a solução foi purgada com argônio por 10 min. Em seguida Pd (PPh3)4 (0,036 g, 0,0313 mmol) foi adicionado eargônio foi purgado novamente por 10 min. A massa de reação foi aquecida a 100°C por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação diluída com água e extraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto do título (0,06 g, 50%). LCMS: 395,20 (M + 1)+; HPLC: 97,06% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 10,003; Método: YMC ODS-A (150 mm x 4,6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/01, Fase móvel: A; 0,05% TFA em água /B: 0,05% TFA em acetonitrila Volume de injeção: 10 μL, Temperatura de coluna: Ambiente; Vazão: 1,0 mL/min.; Gradiente: 15% B a 95% B em 8 min, Manter até 9,5 min, 15% B em 13,0 min. manter até 15,0 min); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,99 - 7,88 (m, 2H), 7,73 - 7,64 (m, 3H), 7,56 - 7,47 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,10 - 5,04 (m, 1H), 3,95 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,27 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 0,78 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Exemplo 7. Síntese de 2-(5-(4'-(Hidroximetil)-3'-(metilsulfonil)-[1,1'- bifenil]-4-il)-1-isobutil-1H-pirazol-3-il)propan-2-ol (10) Esquema I
Figure img0034
Etapa 1: Etil 5-(4-(hidroximetil)-3-(metilsulfonilHl,r-bifenil]-4-il)-1- isobutil-1H-pirazol-3-carboxilato
[00317] À uma solução agitada de etil 5-(4-bromofenil)-1-isobutil-1H- pirazol-3-carboxilato do Exemplo 6, etapa 1 (1 g, 2,85 mmol) e (2- (metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (1,3 g , 4,28 mmol) em mistura dioxano/água (10 mL + 4 mL), Na2CO3 (0,76 g, 7,14 mmol) foi adicionado e a solução foi purgada com argônio por 10 min. Em seguida Pd (PPh3)4 (0,33 g, 0,285 mmol) foi adicionado e argônio foi purgado novamente por 10 min. A massa de reação foi aquecida a 100°C por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação diluída com água eextraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto desejado (1 g, 77%).
Etapa 2: 2-(5-(4,-(Hidroximetil)-3,-(metilsulfonil)-[1,1,-bifenil]-4-il)-1- isobutil-1H-pirazol-3-il)propan-2-ol
[00318] À uma solução agitada do produto da etapa anterior (0,3 g, 0,656 mmol) em THF seco (3 mL) a 0°C, CH3MgBr (1,3 mL, 1,31 mmol) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada a rt por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl eextraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro econcentradas sob pressão reduzida resultando em um composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto desejado (0,16 g, 55,2%). LCMS: 443,30 (M + 1)+; HPLC: 95,25% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 7,561; Método: YMC ODS-A (150 mm x 4,6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/01, Fase móvel: A; 0,05% TFA em água /B: 0,05% TFA em acetonitrila Volume de injeção: 10 μL, Temperatura de coluna: Ambiente; Vazão: 1,0 mL/min.; Gradiente: 15% B a 95% B em 8 min, Manter até 9,5 min, 15% B em 13,0 min. manter até 15,0 min); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 - 8,07 (m, 2H), 7,93 - 7,82 (m, 3H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,55 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,87 (s, 1H), 3,94 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,02 (dt, J = 14,6, 7,4 Hz, 1H), 1,46 (s, 6H), 0,72 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 8: Síntese de 2-(1-isobutil-5-(3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1H-pirazol-3-il)propan-2-ol (11) Esquema J
Figure img0035
Etapa 1: Etil 1-isobutil-5-(3-(metilsulfonil)-[1,r-bifenil]-4-il)-1H-pirazol-3- carboxilato
[00319] À uma solução agitada de etil 5-(4-bromofenil)-1-isobutil-1H- pirazol-3-carboxilato do Exemplo 6, etapa 1 (0,4 g, 1,14 mmol) e ácido (3-(metilsulfonil)fenil)borônico (0,25 g , 1,26 mmol) em mistura dioxano/água (8 mL + 2 mL), Na2CO3 (0,3 g, 2,85 mmol) foi adicionado ea solução foi purgada com argônio por 10 min. Em seguida Pd (PPh3)4 (0,33 g, 0,285 mmol) foi adicionado e argônio foi purgado novamente por 10 min. A massa de reação foi aquecida a 100°C por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação diluída com água e extraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto desejado (0,28 g, 58,3%).
Etapa 2: 2-(1-Isobutil-5-(3'-(metilsulfonil)-[1,1 '-bifenil]-4-il)-1H-pirazol-3- il)propan-2-ol (11)
[00320] À uma solução agitada do produto da etapa anterior (0,28 g, 0,657 mmol) em THF seco (3 mL) a 0°C, CH3MgBr (0,8 mL, 0,985 mmol) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada a rt por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl eextraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro econcentradas sob pressão reduzida resultando em um composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto do título (0,08 g, 30%). LCMS: 413,20 (M + 1)+; HPLC: 97,94% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 8,363; Método: YMC TRIART C-18(150 mm x 4,6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/03, Fase móvel: A; 0,05% TFA em água /B: 0,05% TFA em acetonitrila Volume de injeção: 10 μL, Temperatura de coluna: Ambiente; Vazão: 1,0 mL/min.; Gradiente: 15% B a 95% B em 8 min, Manter até 9,5 min, 15% B em 13,0 min. manter até 15,0 min); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,00 - 7,89 (m, 2H), 7,74 - 7,64 (m, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 3,93 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,73 (s, 1H), 2,19 (dt, J = 13,9, 6,9 Hz, 1H), 1,62 (s, 6H), 0,78 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Exemplo 9: Síntese de 1-isobutil-3-isopropil-5-(3'-(metilsulfonil)-[1,1'- bifenil]-4-il)-1H-pirazol (12) Esquema K
Figure img0036
Etapa 1:1-(4-Bromofenil)-4-metilpentano-1,3-diona
[00321] À uma solução agitada de 1-(4-bromofenil)etanona (2 g, 10,05 mmol) em THF seco (20 mL) a -78°C, LiHMDS (2 M, 30 mL, 15,07 mmol) foi adicionado ea solução foi agitada na mesma temperatura por 1 h. À esta solução, isobutiril cloreto (1,53 g, 15,07 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado a -78°C e a mistura de reação resultante foi agitada a rt por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida resultando em um composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto desejado (2 g, 68%).
Etapa 2: 5-(4-Bromofenil)-1-isobutil-3-isopropil-1H-pirazol
[00322] À uma solução agitada do produto da etapa anterior (0,9 g, 3,35 mmol) em EtOH (10 mL), isobutilhidrazina (0,325 g, 3,69 mmol) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada a 80°C por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação foi diluída com água e extraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida resultando em um composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto desejado (0,36 g, 34%) confirmado por NOE.
Etapa 3: 1-Isobutil-3-isopropil-5-(3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H- pirazol (12)
[00323] À uma solução agitada do produto da etapa anterior (0,36 g, 1,12 mmol) e ácido (3-(metilsulfonil)fenil)borônico (0,27 g , 1,34 mmol) em mistura dioxano/água (4 mL + 2 mL), Na2CO3 (0,24 g, 2,24 mmol) foi adicionado e a solução foi purgada com argônio por 10 min. Em seguida Pd (PPh3)4 (0,13 g, 0,112 mmol) foi adicionado e argônio foi purgado novamente por 10 min. A massa de reação foi aquecida a 100°C por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão a mistura de reação diluída com água e extraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto desejado (0,08 g, 18,2%). LCMS: 397,25 (M + 1)+; HPLC: 94,95% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 9,404; Método: YMC ODS-A (150 mm x 4,6 mm x 3 μ); ID:E-AC- 2/13/COL/01, Fase móvel: A; 0,05% TFA em água /B: 0,05% TFA em acetonitrila Volume de injeção: 10 μL, Temperatura de coluna: Ambiente; Vazão: 1,0 mL/min.; Gradiente: 15% B a 95% B em 8 min, Manter até 9,5 min, 15% B em 13,0 min. manter até 15,0 min); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 - 8,20 (m, 1H), 8,15 - 8,06 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 19,2, 8,2 Hz, 3H), 7,78 (q, J = 7,9, 6,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,25 (s, 1H), 3,93 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,92 (h, J = 6,9 Hz, 1H), 2,04 (dp, J = 13,7, 6,6 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,71 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[00324] Mais compostos pirazol como mostrado na tabela abaixo podem ser preparados por métodos análogos aos usados para preparar o Composto 10 no Exemplo 7.
Figure img0037
[00325] Compostos imidazol adicionais podem ser mostrados na tabela abaixo podem ser preparados por métodos análogos aos usados para preparar o Composto 8 no Exemplo 5
Figure img0038
Figure img0039
Exemplo 10. Síntese de Compostos 18-21
[00326] Compostos 18-21 podem ser sintetizados como mostrado no Esquema L abaixo. Esquema L
Figure img0040
Etapa 1. Preparação do Intermediário 2 (INT-2)
[00327] Uma mistura de intermediário 1 (INT- 1) (10 g), ácido borônico (1,2 eq), 2 M K2CO3 (2 eq), e Pd(PPh3)4 em tolueno-EtOH (10:1, 11 vol) em refluxo durante a noite. A reação foi considerada complete por análise de HPLC. Após a reação o produto bruto foi suspenso em MTBE para fornecer INT-2 [6,4 g, 46%] como um sólido amarelo claro.
Etapa 2. Preparação de intermediário 3 (INT-3)
[00328] À 5,5g de intermediário 2 (INT-2) em 100 mL THF foi adicionado NaOMe (2,2 eq.) seguido por etiltrifluoroacetato (1,3 eq.) e a reação agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o resíduo foi lavado com MTBE para fornecer INT-3 como um sólido quase branco (85% rendimento) que foi usado na síntese de compostos 18-21.
Etapa 3. Procedimento geral para síntese de compostos alvos 18 - 21
[00329] À uma solução agitada de composto INT-3 (100 mg, 1 eq) em mistura de trifluoroetanol: água (2:1), respectivo hidrazina cloridrato (1 eq) em água foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada a rt por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Na conclusão a mistura de reação foi extinta com água eextraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura; secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida resultando em um composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para gerar os compostos alvos 18 - 21, que são confirmados por experimento NOE. As estruturas dos compostos 18-21 são mostradas na tabela abaixo.
Figure img0041
Figure img0042
[00330] Dados analíticos do composto 18: LCMS: 421,30 (M + 1)+; HPLC: 99,28 % (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 9,800; Método: YMC ODS-A (150 mm x 4,6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/01, Fase móvel: A; 0,05% TFA em água /B: 0,05% TFA em acetonitrila Volume de injeção: 10 μL, Temperatura de coluna: Ambiente; Vazão: 1,0 mL/min.; Gradiente: 5% B a 95% B em 8 min, Manter até 9,5 min, 5% B em 13,0 min. manter até 15,0 min); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,17 - 8,09 (m, 1H), 8,00 - 7,91 (m, 3H), 7,83 - 7,67 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 4,14 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,26 - 1,08 (m, 1H), 0,51 - 0,39 (m, 2H), 0,27 - 0,16 (m, 2H).
[00331] Dados analíticos do composto 19: LCMS: 423,00 (M + 1)+; HPLC: 98,99% (@ 210 nm-400 nm) (Rt;10,208; Método: YMC ODS-A (150 mm x 4,6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/01, Fase móvel: A; 0,05% TFA em água /B: 0,05% TFA em acetonitrila Volume de injeção: 10 μL, Temperatura de coluna: Ambiente; Vazão: 1,0 mL/min.; Gradiente: 15% B a 95% B em 8 min, Manter até 9,5 min, 15% B em 13,0 min. manter até 15,0 min); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (dq, J = 8,5, 2,2, 1,8 Hz, 3H), 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,35 (ddd, J = 13,1, 10,4, 6,2 Hz, 1H), 1,87 (ddd, J = 13,7, 8,8, 7,1 Hz, 1H), 1,79 - 1,64 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,59 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00332] Dados analíticos do composto 20: LCMS: 449,00 (M + 1)+; HPLC: 99,17% (@ 210 nm-400 nm) (Rt;10,663; Método: YMC ODS-A (150 mm x 4,6 mm x 3 μ); ID:E-AC-2/13/COL/01, Fase móvel: A; 0,05% TFA em água /B: 0,05% TFA em acetonitrila Volume de injeção: 10 μL, Temperatura de coluna: Ambiente; Vazão: 1,0 mL/min.; Gradiente: 5% B a 95% B em 8 min, Manter até 9,5 min, 5% B em 13,0 min. manter até 15,0 min); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,24 (ddt, J = 11,2, 8,2, 4,1 Hz, 1H), 2,00 - 1,75 (m, 6H), 1,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 1,27 (dtt, J = 19,7, 14,0, 7,4 Hz, 3H).
[00333] Dados analíticos do composto 21: LCMS: 463,35 (M + 1)+; HPLC: 98,65% (@ 210 nm-400 nm) (Rt; 11,278; Método: Coluna: YMC ODS-C-18 150 mm x 4,6 mm x 3 μ); Fase móvel: A; 5mM Ammonium Formate em água + 0,1% Formic acid; B: Acetonitrile + 5% Solvent A +0,1% Formic acid, Volume de injeção: 10 μL, Temperatura de coluna: Ambiente; Vazão: 1,0 mL/min.; Gradiente: 5% B a 95% B em 8 min, Manter até 13 min, a 15,00 min %B é 5 % hold up to 18:); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,14 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,00 - 7,92 (m, 3H), 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 - 7,64 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,90 -1,80 (m, 1H), 1,57 (d, J = 13,7 Hz, 3H), 1,42 (dd, J = 12,7, 3,5 Hz, 2H), 1,15 - 1,09 (m, J = 3H), 0,90 - 0,73 (m, 2H).
Exemplo 11: Extração de RNA
[00334] Adicionar QIAzol® Reagente de Lise (Cat QIAGEN Número 79306) para as células. Raspar as células e colocar em um tubo Falcon de polipropileno. Deixar repousar à temperatura ambiente durante 5 minutos. Adicionar 1 ml de células para tubos de microcentrífuga. Adicionar 200 μl de clorofórmio, vortex, deixar repousar por 5 minutos. Centrifugar a 4°C durante 15 minutos a 14.000 RPM. Adicionar um volume igual de 70% de EtOH (diluído com água DEPC). Adicionar 600 μl à coluna RNeasy® da centrífuga RNeasy® Mini Kit (QIAGEN Cat. N 74106) a 14.000 RPM, à temperatura ambiente, durante 1 minuto, descartar fluxo-contínuo. Adicionar restante da amostra à coluna, centrifugar, descartar fluxo-contínuo. Adicionar 350 μl de tampão RW1 do RNeasy® Mini Kit para a coluna, centrifugar à temperatura ambiente durante 1 minuto, descarte fluxo-contínuo. Coluna DNase com DNase RNase-Free Set (cat QIAGEN. Número 79254), preparando solução estoque de DNAase I, adicionar 550 μl de água para a DNAase, adicionar 10 μl de DNAase a 70 μl de BufferRDD para cada amostra, misturar, adicionar 80 μl para a coluna, deixar repousar durante 15 minutos. Adicionar 350 μl de tampão RW1 à coluna, centrifugar por 1 minuto, descartar fluxo-contínuo. Adicionar tampão RPE 500 μl à coluna, centrifugar por 1 minuto, descartar fluxo-contínuo. Adicionar tampão RPE 500 μl à coluna, centrifugar por 1 minuto, descartar fluxo- contínuo. Colocar coluna em um tubo de microcentrífuga limpo de 2,0 ml, centrifugar por 2 minutos. Colocar coluna para um tubo de microcentrífuga, adicionar 50 μl de água, deixar a coluna em repouso durante 2 minutos, centrifugar durante 1 minuto.
PCR quantitativo
[00335] A tecnologia TaqMan é usada para PCR quantitativa para a avaliação de expressão do gene de MMP, TNFα, TIMP, IL-8, ASAH1, SPTLC1, SMPD1, LASS2, TXNRD1, GPX3, GSR, CAT, ApoE, ABCA1, ABCA2, ABCA12, ABCA1 3, ABCG1, αSyn, decorim, e LXRα/β.
[00336] Condições de utilização dos Reagentes TaqMan transcriptase reversa (Applied Biosystems. Cat Número N808-0234): 10 x tampão RT: 10 μl, solução MgCh: 22 μl, mix DNTP: 20 μl, hexâmeros aleatórios: 5 μl, multi Scribe RT: 2,5 μl, inibidor de RNase: 2,5 μl, 2 RNA μg. Termociclador: 25°C-10 minutos, 48°C-30 minutos, 95°C-5 minutos.
[00337] Iniciar TaqMan com Kit QuantiTect Multiplex PCR: (QIAGEN cat Número 204543) 2x master mix: 25 μl; Ensaio de tubo único: 2,5 μl; Applied Biosystems Primers Probe set (número de parte 4308329) - 18S iniciador direto: 0,25 μl, 18S iniciador inverso: 0,25 μl, sonda 18S: 0,25 μl; água para 50 μl; 5 μl DNAc. Termociclador: 50°C. -2 minutos, 95°C- 10 minutos, 95°C-15 segundos, 60°C.-1 minuto.
Exemplo 12: Indução da expressão de receptores LXR
[00338] Queratinócitos epidérmicos normais humanos Clonetics® (NHEKs) são obtidos a partir de Cambrex Bio Science, Inc. A proliferação T-25 (C2503TA25) agrupados, queratinócitos neonatais são expandidos em meio livre de soro Clonetics® KGM-2 (CC-3107) e repicadas conforme necessário usando o Clonetics® ReagentPack™ (CC-5034) recomendado. Devido a um componente sensível à luz no meio, todas as manipulações são feitas sob luz fraca.
[00339] Para os experimentos, 1,6 milhões de células NHEK são plaqueadas em meio de crescimento em placas de 100 mm e deixadas crescer até ~75% de confluência. No dia do tratamento, as placas são lavadas uma vez com KGM-2 menos hidrocortisona; em seguida, veículo (0,1% DMSO) ou 1μM ou um agonista de LXR aqui descrito, é adicionado, durante 6 h em KGM-2 deficiente em hidrocortisona. Após 6 h, o meio de tratamento é removido temporariamente, as placas lavadas com fosfato de Dulbecco tamponado com solução salina, e em seguida, a metade dos tratamentos são expostos a luz ultravioleta 8 J/m2 usando um Stratagene UV Stratalinker® 2400. Os tratamentos são substituídos e 18 h posteriormente, as amostras são recolhidas para processamento de RNA usando TRIzol®D Reagent (Invitrogen).
[00340] O RNA é extraído como descrito acima. Irradiação UV de NHEKs reduziu ligeiramente a expressão de LXRα. Tratamento de queratinócitos com o modulador de LXR (1 μM) induz a expressão de LXRα em ambos os queratinócitos não expostos a UV e expostos a UV. Tratamento com UV de NHEKs regula negativamente a expressão de LXRβ, e esta inibição mediada por UV de expressão LXRβ é invertida pelo tratamento com o modulador de LXR. Por conseguinte, a indução da expressão de ambos os receptores de LXR em queratinócitos expostos a UV por um modulador de LXR indica a eficácia do modulador LXT. Além disso, os moduladores de LXR podem ajudar os queratinócitos/pele expostos a UV para ser mais sensível aos seus efeitos.
Ensaio de co-transfecção de Gal4 LXRβ
[00341] Para a transfecção transiente de células HEK 293, 6 x 103 células são plaqueadas em placas de 96 poços. Cada poço é transfectado com 25 ng de 5 x repórter UAS-luciferase (pG5luc) e 25 ng de pM humano LXRβ plasmídeo LBD (AA 153-461) usando reagente Fugene 6 (Roche; Indianapolis, IN). A proteína quimérica é avaliada quanto à capacidade de transativar um plasmídeo repórter de luciferase responsivo a Gal4 de uma forma sensível à concentração de compostos (0,01-10 μM). A atividade da luciferase para cada concentração de dose é medida em triplicado utilizando reagentes de substrato padrão (BD Biosciences; San Diego, CA). Os dados são expressos como unidades de luz relativas e são mostrados na Tabela 1. Tabela 1. Valores de EC50 para os moduladores de LXR no ensaio de fusão LXRβ Gal
Figure img0043
Figure img0044
A: EC50 < 1 μM; B: EC50 1-10 μM; C: ED50 > 10 μM
Exemplo 13: expressão de ABCA1 e ABCG1
[00342] Camundongos (C57BL/6) foram administrados com uma injeção peritoneal de 10 mg/kg de LPS com injeção SQ de veículo, ou agonista de LXR em camundongos. Microdissecação da microglia de substância nigra e análise da expressão do gene por QT-PCR foram realizadas (N = 4 para cada tratamento). Cérebro e linfócitos de sangue periférico (PBL) foram analisados para ABCA1 e ABCG1 conforme o protocolo publicado (Gustafsson, J.A.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2012) 109: 13112-13117). Desta maneira, o Composto 4 foi administrado a 20 mg/kg. Os resultados são mostrados nas Figuras 1 e 2.
Exemplo 14: Expressão IL1β
[00343] Após o protocolo delineado no Exemplo 13, a expressão de IL1β do Composto 4 foi medida no cérebro e PBL. Os resultados são apresentados na Figura 3.
Exemplo 15: expressão αSynuclein (αSyn)
[00344] Após o protocolo delineado no Exemplo 13, a expressão de αSyn do Composto 4 foi medida no cérebro. Os resultados são mostrados na Figura 4.
Exemplo 16: Regulamento do Gene Expression ApoE
[00345] Células da microgliais BV2 foram tratadas com o Composto 4 a várias concentrações durante 48 h, respectivamente, com 0,1% de DMSO como veículo do controle. Os lisados celulares totais foram preparados, e as proteínas apoE foram detectadas utilizando anticorpo apoE. Estes experimentos foram repetidos pelo menos duas vezes independentemente, e imunoblots representativos foram mostrados. Bandas de blots de dose-resposta foram quantificadas por densitometria, normalizadas para β-actina, e expressas como vezes de tratamento com veículo. Os dados estão representados como a média ± SEM.
[00346] Os exemplos e modalidades aqui descritos são apenas para fins ilustrativos e, em algumas modalidades, várias modificações ou alterações devem ser incluídas dentro do escopo da divulgação e escopo das reivindicações anexas.

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a estrutura da Fórmula (IA):
Figure img0045
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L1 é uma ligação ou C1-C6alquila; R1 é -OR9, C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1-C6haloalquila, ou -C(=O)N(R9)2; R2 é C1-C6alquila; R3 é hidrogênio; R4 é fenila substituída por pelo menos um R11; R8 é C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1-C6haloalquila, -C1- C6alquil-arila, arila ou heteroarila; cada R9 é independentemente hidrogênio, ou C1- C6haloalquila; cada R10 é independentemente C1-C6alquila; cada R11 é independentemente -NR10SO2R10, -SOR10, - SO2R10, -SO2N(R10)2, C1-C6alquila, em que a referida C1-C6alquila é opcionalmente substituída por 1 hidroxi; em que pelo menos um R11 é -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10, ou -SO2N(R10)2; e n é 0.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que -L1-R1 é -C(=CH2)CH3, isopropila, -C(=O)NHCH2CF3, -CF3 ou - C(CH3)2OH.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é isobutila ou sec-butila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que (a) é um composto possuindo a estrutura de Fórmula (IB):
Figure img0046
em que: R11a é -NR10SO2R10, -SOR10, -SO2R10 ou -SO2N(R10)2; e m é 0 ou 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (b) um composto possuindo a estrutura de Fórmula (IC):
Figure img0047
em que m é 0 ou 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: (a) L1 é uma ligação ou C1-C6alquila; R1 é -OR9, -C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C1-C6haloalquila ou -C(=O)N(R9)2; R2 é C1-C6alquila; R3 é hidrogênio; R4 é fenila substituído por um R11, em que R11 é -SO2R10 e R10 é C1-C6alquila; ou R4 é fenila substituído por dois R11, em que um R11 é -SO2R10 e um R11 é C1-C6alquila opcionalmente substituído; cada R9 é independentemente hidrogênio ou C1- C6haloalquila; e n é 0; ou (b) (c) -Ri é -C(=CH2)CH3, isopropila, -C(=O)NHCH2CF3, -CF3 ou -C(CH3)2OH; R2 é isobutila ou sec-butila; R3 é hidrogênio; R4 é fenila substituído por dois Rii, em que um Rii é - SO2CH3 e um Rii é -CH2OH; ou R4 é fenila substituído por um Rii, em que Rii é -SO2Ri0 e Ri0 é CH3; e n é 0.
6. Composto, de acordo com a reivindicação i, caracterizado pelo fato de que possui um estrutura selecionada de:
Figure img0048
Figure img0049
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui uma estrutura selecionada de:
Figure img0050
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui uma estrutura selecionada de:
Figure img0051
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui uma estrutura:
Figure img0052
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui uma estrutura:
Figure img0053
farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui uma estrutura:
Figure img0054
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui uma estrutura:
Figure img0055
farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
14. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para o preparo de um medicamento para tratamento (a) aumento dos níveis de lipídios, aumentou dos níveis de colesterol, colesterol HDL baixo, colesteroal LDL alto, doenças ateroscleróticas, diabetes, diabetes mellitus não dependente de insulina, síndrome metabólica, dislipidemia, sepse, doenças inflamatórias, doenças infecciosas, doenças de pele, colite, pancreatite, colestase do fígado, fibrose do fígado, psoríase, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, função cognitiva prejudicada/melhorável, HIV, cancer incluindo câncer metastático e melanoma metastático, degeneração macular aguda e formas relacionadas a idade de degeneração macular (formas úmidas e secas); ou (b) câncer incluindo câncer metastático; ou (c) melanoma maligno incluindo melanoma metastático; ou (d) doença de Alzheimer; ou (e) doença de Parkinson.
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