JP2012509334A - 肝ｘ受容体（ｌｘｒ）モジュレーターとしての極性キナゾリン類 - Google Patents
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Abstract
極性キナゾリン系の肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーターおよび関連方法を開示する。これらのモジュレーターは式（Ｉ）の化合物を含む：
式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ，およびｎは、明細書中のいずれかの箇所に定めたものであることができる。一般に、これらの化合物はＬＸＲにより仲介される１以上の疾患、障害、状態または症状を治療または予防するために使用できる。
【選択図】なし
式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ，およびｎは、明細書中のいずれかの箇所に定めたものであることができる。一般に、これらの化合物はＬＸＲにより仲介される１以上の疾患、障害、状態または症状を治療または予防するために使用できる。
【選択図】なし
Description
本発明は、一般に極性キナゾリン系の肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーターおよび関連方法、それらを製造するための方法、ならびにそれらを含有する組成物に関する。
アテローム硬化症は先進国における主要な死因のひとつである。アテローム硬化症に関連する独立したあるリスク因子には、罹病患者における相対的に高いレベルの血清ＬＤＬコレステロールおよび相対的に低いレベルの血清ＨＤＬコレステロールが含まれる。したがって、ある抗アテローム硬化症治療計画には、上昇した血清ＬＤＬコレステロールレベルを低下させるための薬剤（たとえばスタチン類）の投与が含まれる。
患者のＨＤＬコレステロールレベルを高める薬剤も抗アテローム硬化症治療計画に有用な可能性がある。ＨＤＬコレステロールは、コレステロールを代謝および排出のために末梢組織から肝臓へ輸送する際に重要な役割を果たすと考えられている（このプロセスは時には“コレステロール逆輸送”と呼ばれる）。ＡＢＣＡ１は、ＨＤＬ産生およびコレステロール逆輸送に関与するトランスポーター遺伝子である。したがってＡＢＣＡ１のアップレギュレーションの結果、コレステロール逆輸送が増大し、腸におけるコレステロール吸収が阻害される可能性がある。さらに、ＨＤＬはＬＤＬコレステロールの酸化を阻害し、内皮細胞の炎症反応を低下させ、凝固経路を阻害し、一酸化窒素の利用能を増進するとも考えられている。
最初は肝臓においてオーファン受容体として同定された肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、コレステロールおよび脂質の代謝の調節に関与すると考えられている。ＬＸＲはリガンド活性化型転写因子であり、レチノイドＸ受容体との偏性ヘテロダイマー（ｏｂｌｉｇａｔｅ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ）としてＤＮＡに結合する。ＬＸＲαは一般に肝臓、腎臓、脂肪組織、腸およびマクロファージなどの組織にみられるが、ＬＸＲβは広範な組織分布パターンを示す。マクロファージにおいてＬＸＲがオキシステロール類（内因性リガンド）により活性化されると、前記ＡＢＣＡ１；ＡＢＣＧ１；およびＡｐｏＥを含めた、脂質代謝およびコレステロール逆輸送に関与する幾つかの遺伝子が発現する。たとえば、Koldamova, et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 13244を参照。
ＬＸＲαノックアウト（ｋ／ｏ）、ＬＸＲβ ｋ／ｏおよび二重ｋ／ｏマウスにおいて、脂質恒常性およびアテローム硬化症におけるＬＸＲの生理的役割を判定するための研究が行なわれている。これらの研究からのデータは、普通の固形飼料食の二重ｋ／ｏマウスにおいて、脾臓、肺および動脈壁のマクロファージ（泡沫細胞）にコレステロール蓄積の増加が観察されることを示唆した。マウスの総コレステロールレベルはほぼ正常であったにもかかわらずコレステロール蓄積が増加したのは、血清ＨＤＬコレステロール減少およびＬＤＬコレステロール増加の存在と関連すると考えられた。ＬＸＲα ｋ／ｏマウスは肝遺伝子発現に有意の変化を示さないように見えたが、ＬＸＲβ ｋ／ｏマウスは肝ＡＢＣＡ１発現における５８％の低下およびＳＲＥＢＰ１ｃ発現における２０８％の増大を示した；これは、ＬＸＲβが肝ＳＲＥＢＰ１ｃ発現の調節に関与している可能性があることを示唆する。
２種類の異なるアテローム硬化症マウスモデル（ＡｐｏＥ ｋ／ｏおよびＬＤＬＲ ｋ／ｏ）を用いた研究から得られたデータは、マクロファージにおけるＡＢＣＡ１発現をアップレギュレートするのにＬＸＲαまたはβのアゴニストが比較的有効な可能性があることを示唆する。たとえば、ＡｐｏＥ ｋ／ｏおよびＬＤＬＲ ｋ／ｏマウスをＬＸＲαまたはβのアゴニストで１２週間処理した場合、アテローム硬化症病変の阻害を観察することができた。それらの被験アゴニストは血清コレステロールおよびリポタンパク質のレベルに対して多様な作用をもつことが観察され、血清ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリドレベルを比較的有意に上昇させるように見えた。これらのインビボデータは、同じアゴニストについてマクロファージにおいて得られたインビトロデータと一致することが認められた。
前記の脂質およびトリグリセリドに対する作用のほか、ＬＸＲを活性化すると炎症および炎症促進遺伝子の発現が阻害されるとも考えられる。この仮説は、３種類の異なる炎症モデル（ＬＰＳ誘発敗血症、耳の急性接触皮膚炎、および動脈壁の慢性アテローム硬化性炎症）を用いる研究から得られたデータに基づく。これらのデータは、ＬＸＲモジュレーターがマクロファージからのコレステロール除去および血管炎症阻害の両方を仲介する可能性があることを示唆する。
ＬＸＲの生物学およびＬＸＲモジュレーターの概説については、たとえばGoodwin, et al., Current Topics in Medicinal Chemistry 2008, 8, 781;およびBennett, et al., Current Medicinal Chemistry 2008, 15, 195を参照。
アテローム硬化症に関する研究については、たとえばScott, J. N. Engl. J. Med. 2007, 357, 2195; Joseph, et al., PNAS 2002, 99, 7604; Tangirala, et. al., PNAS, 2002, 99, 11896;およびBradley, et al., Journal of Clinical Investigation 2007, 117, 2337-2346を参照。
炎症に関する研究については、たとえばFowler, et al., Journal of Investigative Dermatology 2003, 120, 246;およびUS 2004/0259948を参照。
アルツハイマー病に関する研究については、たとえばKoldamova, et al., J. Biol. Chem. 2005, 280, 4079; Sun, et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 27688;およびRiddell, et al., Mol. Cell Neurosci. 2007, 34, 621を参照。
アルツハイマー病に関する研究については、たとえばKoldamova, et al., J. Biol. Chem. 2005, 280, 4079; Sun, et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 27688;およびRiddell, et al., Mol. Cell Neurosci. 2007, 34, 621を参照。
糖尿病に関する研究については、たとえばKase, et al., Diabetologia 2007, 50, 2171;およびLiu, et al., Endorinology 2006, 147, 5061を参照。
皮膚の老化に関する研究については、たとえばWO 2004/076418;WO 2004/103320;およびUS 2008/0070883を参照。
皮膚の老化に関する研究については、たとえばWO 2004/076418;WO 2004/103320;およびUS 2008/0070883を参照。
関節炎に関する研究については、たとえばChintalacharuvu, et. al., Arthritis a& Rheumatism 2007, 56, 1365;およびWO 2008/036239を参照。
Koldamova, et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 13244
Goodwin, et al., Current Topics in Medicinal Chemistry 2008, 8, 781
Bennett, et al., Current Medicinal Chemistry 2008, 15, 195
Scott, J. N. Engl. J. Med. 2007, 357, 2195
Joseph, et al., PNAS 2002, 99, 7604
Tangirala, et. al., PNAS, 2002, 99, 11896
Bradley, et al., Journal of Clinical Investigation 2007, 117, 2337-2346
Fowler, et al., Journal of Investigative Dermatology 2003, 120, 246
Koldamova, et al., J. Biol. Chem. 2005, 280, 4079
Sun, et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 27688
Riddell, et al., Mol. Cell Neurosci. 2007, 34, 621
Kase, et al., Diabetologia 2007, 50, 2171
Liu, et al., End℃rinology 2006, 147, 5061
Chintalacharuvu, et. al., Arthritis a& Rheumatism 2007, 56, 1365
本発明は、一般に極性キナゾリン系の肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーターおよび関連方法に関する。
１観点において、本発明は式（Ｉ）を有する化合物：
１観点において、本発明は式（Ｉ）を有する化合物：
［式中：
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ２は、次式を有し：
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ２は、次式を有し：
式中：
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、独立して水素またはＲａであり；
Ｗは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−２アルキレン、Ｃ２アルケニレン、Ｃ２アルキニレン、−（Ｃ１−２アルキレン）Ｏ−、または−Ｏ（Ｃ１−２アルキレン）−であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９はすべて、下記の（Ａ）または（Ｂ）のいずれかにより定められ：
（Ａ）：
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つは−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂまたは−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄであり；他はそれぞれ、独立して水素またはＲｅである；
あるいは
（Ｂ）：
（ａ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つは−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであり；
（ｂ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つは−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ；または−Ｗ２−ＣＮであり；
（ｃ）他はそれぞれ、独立して水素またはＲｅである；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、独立して下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉｉ）ハロ；または
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ１−Ｃ３ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜２個のＲｊで置換されている；
Ｒ６は、下記のものであり：
（ｉ）ハロ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｊで置換されている；または
（ｉｉｉ）ニトロ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；シアノ；もしくはＳ（Ｏ）ｎＲｆ；
これらにおいて：
Ｗ１は、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−、またはＣ１−２アルキレンであり；
Ｗ２は、結合またはＣ１−２アルキレンであり；
Ｒａは、それぞれの場合、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；ハロ；ヒドロキシ；ＮＲｍＲｎ；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；またはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、これらはそれぞれ１〜２個のＲｏで置換されており；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｊで置換されている；または
（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｐで置換されている；または
（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、３〜８個の原子を含むヘテロサイクリル、３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニル、Ｃ７−Ｃ１１アラルキル、もしくは６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｑで置換されている；または
（ｉｖ）Ｃ６−Ｃ１０アリール、もしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリール：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｒで置換されている；あるいは
ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜８個の原子を含むヘテロサイクリル、または３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニルを形成し、これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｑで置換されており；
Ｒｅは、それぞれの場合、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；ハロ；ヒドロキシ；ＮＲｍＲｎ；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；またはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｒｆは、それぞれの場合、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｒｇは、下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｊで置換されている；
ＲｈおよびＲｉはそれぞれ、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ１−Ｃ３ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜２個のＲｊで置換されている；
Ｒｊは、それぞれの場合、独立して、ＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；
ＲｍおよびＲｎはそれぞれ、それぞれの場合、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｏは、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ；または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ；または
（ｉｉｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｆもしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ；または
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ；または
（ｖ）−ＣＮ；または
（ｖｉ）−ＮＲｍＲｎ；
Ｒｐは、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）ハロ；ＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；または
（ｉｉ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル：これは場合により、独立してＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている；
Ｒｑは、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）ハロ；ＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル；または
（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；
Ｒｒは、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）ハロ；ＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；もしくはシアノ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｊで置換されている；または
（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｐで置換されている；
Ｒｓは、下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｊで置換されている；
ＲｔおよびＲｕはそれぞれ、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ１−Ｃ３ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜２個のＲｊで置換されている；
ｎは、１または２である］
あるいはそのＮ−オキシドおよび／または医薬的に許容できる塩を特徴とする。
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、独立して水素またはＲａであり；
Ｗは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−２アルキレン、Ｃ２アルケニレン、Ｃ２アルキニレン、−（Ｃ１−２アルキレン）Ｏ−、または−Ｏ（Ｃ１−２アルキレン）−であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９はすべて、下記の（Ａ）または（Ｂ）のいずれかにより定められ：
（Ａ）：
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つは−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂまたは−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄであり；他はそれぞれ、独立して水素またはＲｅである；
あるいは
（Ｂ）：
（ａ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つは−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであり；
（ｂ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つは−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ；または−Ｗ２−ＣＮであり；
（ｃ）他はそれぞれ、独立して水素またはＲｅである；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、独立して下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉｉ）ハロ；または
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ１−Ｃ３ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜２個のＲｊで置換されている；
Ｒ６は、下記のものであり：
（ｉ）ハロ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｊで置換されている；または
（ｉｉｉ）ニトロ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；シアノ；もしくはＳ（Ｏ）ｎＲｆ；
これらにおいて：
Ｗ１は、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−、またはＣ１−２アルキレンであり；
Ｗ２は、結合またはＣ１−２アルキレンであり；
Ｒａは、それぞれの場合、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；ハロ；ヒドロキシ；ＮＲｍＲｎ；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；またはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、これらはそれぞれ１〜２個のＲｏで置換されており；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｊで置換されている；または
（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｐで置換されている；または
（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、３〜８個の原子を含むヘテロサイクリル、３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニル、Ｃ７−Ｃ１１アラルキル、もしくは６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｑで置換されている；または
（ｉｖ）Ｃ６−Ｃ１０アリール、もしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリール：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｒで置換されている；あるいは
ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜８個の原子を含むヘテロサイクリル、または３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニルを形成し、これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｑで置換されており；
Ｒｅは、それぞれの場合、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；ハロ；ヒドロキシ；ＮＲｍＲｎ；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；またはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｒｆは、それぞれの場合、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｒｇは、下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｊで置換されている；
ＲｈおよびＲｉはそれぞれ、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ１−Ｃ３ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜２個のＲｊで置換されている；
Ｒｊは、それぞれの場合、独立して、ＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；
ＲｍおよびＲｎはそれぞれ、それぞれの場合、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｏは、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ；または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ；または
（ｉｉｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｆもしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ；または
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ；または
（ｖ）−ＣＮ；または
（ｖｉ）−ＮＲｍＲｎ；
Ｒｐは、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）ハロ；ＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；または
（ｉｉ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル：これは場合により、独立してＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている；
Ｒｑは、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）ハロ；ＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル；または
（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；
Ｒｒは、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）ハロ；ＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；もしくはシアノ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｊで置換されている；または
（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｐで置換されている；
Ｒｓは、下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｊで置換されている；
ＲｔおよびＲｕはそれぞれ、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ１−Ｃ３ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜２個のＲｊで置換されている；
ｎは、１または２である］
あるいはそのＮ−オキシドおよび／または医薬的に許容できる塩を特徴とする。
１観点において本発明は、本明細書に記載する式（Ｉ）のいずれかの亜属（ｓｕｂｇｅｎｅｒａ）に関する。
１観点において本発明は、本明細書に記述する特定の極性キナゾリン化合物のいずれかに関する。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜１１、１４〜２３、２５〜２９、３１〜５７、５９および６１〜６５の表題化合物；あるいはその医薬的に許容できる塩および／またはＮ−オキシドから選択できる。
１観点において本発明は、本明細書に記述する特定の極性キナゾリン化合物のいずれかに関する。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜１１、１４〜２３、２５〜２９、３１〜５７、５９および６１〜６５の表題化合物；あるいはその医薬的に許容できる塩および／またはＮ−オキシドから選択できる。
１観点において本発明は、式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグ、ならびに医薬的に許容できるキャリヤーを含む、組成物（たとえば医薬組成物）を特徴とする。ある態様において、組成物は有効量の前記化合物またはその塩を含有することができる。ある態様において、組成物はさらに追加の療法薬を含有することができる。
１観点において本発明は、約０．０５ミリグラムから約２，０００ミリグラムまで（たとえば、約０．１ミリグラムから約１，０００ミリグラムまで、約０．１ミリグラムから約５００ミリグラムまで、約０．１ミリグラムから約２５０ミリグラムまで、約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムまで、約０．１ミリグラムから約５０ミリグラムまで、約０．１ミリグラムから約２５ミリグラムまで）の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを含有する、剤形を特徴とする。この剤形はさらに、医薬的に許容できるキャリヤーおよび／または追加の療法薬を含有することができる。
本発明は一般に、ＬＸＲを本明細書に記載するキナゾリン化合物で調節する（たとえば活性化する）ことにも関する。ある態様において、この方法は、たとえば試料（たとえば組織、無細胞アッセイ媒質、細胞ベースのアッセイ媒質）中のＬＸＲを、式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグと接触させることを含むことができる。他の態様において、この方法は、式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを、対象（たとえば哺乳動物、たとえばヒト、たとえば本明細書に記載する疾患または障害のうち１以上を伴うかまたはそのリスクを伴うヒト）に投与することを含むことができる。
１観点において本発明は一般に、対象（たとえば、それを必要とする対象）において、ＬＸＲ仲介による１以上の疾患または障害を治療（たとえば、抑制（ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ）、軽減、改善、緩和、進行速度低下、発症遅延、または発現リスク低下）または予防する方法にも関する。この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを対象に投与することを含む。ＬＸＲ仲介による１以上の疾患または障害には、たとえば下記のものを含めることができる：心血管疾患（たとえば、急性冠動脈症候群、再狭窄、または冠動脈疾患）、アテローム硬化症、アテローム硬化性病変、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、肥満症、脂質障害（たとえば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび／または高ＬＤＬ）、認知障害（たとえば、アルツハイマー病、認知症）、炎症性疾患（たとえば、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、ＬＰＳ誘発敗血症、耳の急性接触皮膚炎、および動脈壁の慢性アテローム硬化性炎症）、セリアック病、甲状腺炎、皮膚の老化、または結合組織疾患。
他の観点において本発明は、対象（たとえば、それを必要とする対象）において血清ＨＤＬコレステロールレベルを調節する（たとえば上昇させる）方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを対象に投与することを含む方法に関する。
他の観点において本発明は、対象（たとえば、それを必要とする対象）において血清ＬＤＬコレステロールレベルを調節する（たとえば低下させる）方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを対象に投与することを含む方法に関する。
他の観点において本発明は、対象（たとえば、それを必要とする対象）においてコレステロール逆輸送を調節する（たとえば増大させる）方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを対象に投与することを含む方法に関する。
他の観点において本発明は、対象（たとえば、それを必要とする対象）においてコレステロール吸収を調節する（たとえば低下または阻害する）方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを対象に投与することを含む方法に関する。
さらに他の観点において本発明は、心血管疾患（たとえば、急性冠動脈症候群、再狭窄、または冠動脈疾患）を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
１観点において本発明は、アテローム硬化症および／またはアテローム硬化性病変を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
他の観点において本発明は、糖尿病（たとえばＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病）を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
さらに他の観点において本発明は、Ｘ症候群を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
１観点において本発明は、肥満症を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
他の観点において本発明は、脂質障害（たとえば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび／または高ＬＤＬのうち１以上）を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
さらに他の観点において本発明は、認知障害（たとえば、アルツハイマー病または認知症）を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
１観点において本発明は、認知症を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
他の観点において本発明は、アルツハイマー病を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
さらに他の観点において本発明は、炎症性疾患（たとえば、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、ＬＰＳ誘発敗血症、耳の急性接触皮膚炎、および動脈壁の慢性アテローム硬化性炎症）を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
他の観点において本発明は、リウマチ性関節炎を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
さらに他の観点において本発明は、セリアック病を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
さらに他の観点において本発明は、甲状腺炎を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
１観点において本発明は、結合組織疾患（たとえば骨関節炎または腱炎）を処置する方法であって、それを必要とする対象（たとえば哺乳動物、たとえばヒト）に、有効量の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。各態様において、式（Ｉ）の化合物は軟骨分解を阻害する（たとえば低下させ、または他の形で減退させる）。各態様において、式（Ｉ）の化合物は軟骨再生を誘発する（たとえば増進し、または他の形で増大させる）。各態様において、式（Ｉ）の化合物は軟骨分解を阻害し（たとえば低下させ、または他の形で減退させる）、かつ軟骨再生を誘導する（たとえば増進し、または他の形で増大させる）。各態様において、式（Ｉ）の化合物はアグリカナーゼ活性を阻害する（たとえば低下させ、または他の形で減退させる）。各態様において、式（Ｉ）の化合物は骨関節炎病変における炎症性サイトカインの産生を阻害する（たとえば低下させ、または他の形で減退させる）。
他の観点において本発明は、皮膚の老化を予防または治療する方法であって、それを必
要とする対象（たとえば哺乳動物、たとえばヒト）に、有効量の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与する（たとえば局所投与する）ことを含む方法に関する。各態様において、皮膚の老化は暦年齢老化、光老化、ステロイド誘発性皮膚菲薄化、またはその組合わせにより誘導される可能性がある。
要とする対象（たとえば哺乳動物、たとえばヒト）に、有効量の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与する（たとえば局所投与する）ことを含む方法に関する。各態様において、皮膚の老化は暦年齢老化、光老化、ステロイド誘発性皮膚菲薄化、またはその組合わせにより誘導される可能性がある。
用語“皮膚の老化”には、固有の暦年齢老化により誘導される状態（たとえば、深くなった表情線、皮膚の厚さの低下、弾力の無さ、および／またはしみの無い滑らかな表面）、光老化により誘導される状態（たとえば、深い皺、黄色の皮革様表面、皮膚の硬化、弾性線維症、粗面性、色素沈着異常（加齢斑）および／またはしみの多い皮膚）、およびステロイド誘発性皮膚菲薄化から誘導される状態が含まれる。したがって、他の観点は、ＵＶ光線損傷に対抗する方法であって、ＵＶ光線に被曝した皮膚細胞を有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法である。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグは、対象の血清および／または肝トリグリセリドレベルを実質的に上昇させない。
ある態様において、投与する式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグは、ＬＸＲアゴニスト（たとえばＬＸＲαアゴニストまたはＬＸＲβアゴニスト）であってよい。
ある態様において、対象はそれを必要とする対象（たとえば、その処置が必要であると同定された対象）であってよい。その処置が必要である対象の同定は、対象またはヘルスケア専門家の判断によるものであってよく、主観的（たとえば見解）または客観的（たとえば検査法または診断法により測定可能）であってよい。ある態様において、対象は哺乳動物であってよい。特定の態様において、対象はヒトである。
さらに他の観点において本発明は、本明細書に記載する化合物の製造方法にも関する。あるいは、本方法は本明細書に記載するすいずれかの中間化合物を採取し、それを１種類以上の試薬と１以上の工程で反応させて、本明細書に記載する化合物を製造することを含む。
１観点において本発明は、パッケージされた製品に関する。パッケージされた製品は、容器、この容器内の前記化合物のいずれか、および容器に付随する説明文であって本明細書に記載する疾患または障害の治療および抑制のためにその化合物の投与を指示するもの（たとえば、ラベルまたは挿入物）を含む。
各態様において、いずれかの化合物または方法は、以下に記載する、および／または詳細な説明および／または特許請求の範囲に記述する、１以上の特徴（単独で、または組み合わせて）をも含むことができる。
一般に、式（Ｉ）の化合物は、約８０Å２より大きい位相幾何学的極性表面積（Ｔｏｐｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｏｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｒｅａ）（“ＴＰＳＡ”）をもつ。ＴＰＳＡは、極性フラグメント（それらの環境にも関係する原子）の表面寄与をまとめたものの合計により判定した、分子中の極性原子（一般に、酸素、窒素、および結合した水素）の表面の和を表わす。ＴＰＳＡを計算する方法は当技術分野で既知である；たとえばErtl, P., Rohde, B., Selzer, P. “Fast calculation of molecular polar surface area as a sum of fragment based contributions and its application to the prediction of drug transport properties.” J. Med. Chem. 2000, 43: 3714-3717を参照。理論により拘束されたくはないが、約８０Å２より大きい（ＴＰＳＡ）をもつ化合物は脳を透過する可能性が低く(たとえば、Gleeson, J. Med. Chem. 2008, 51, 817を参照)、これは潜在的にＣＮＳ関連副作用を低下させることができると考えられる。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は約１００Å２から約１２０Å２までのＴＰＳＡを有することができる。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は約１００Å２から約１０９Å２までのＴＰＳＡを有することができる。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は約１００Å２から約１０９Å２までのＴＰＳＡを有することができる。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は約１１０Å２から約１２０Å２までのＴＰＳＡを有することができる。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は約９０Å２から約９９Å２までのＴＰＳＡを有することができる。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は約９０Å２から約９９Å２までのＴＰＳＡを有することができる。
用語“哺乳動物”には、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコおよびヒトを含む生物が含まれる。
“有効量”は、処置される対象に療法効果を与える（たとえば、疾患、障害もしくは状態またはその症状を治療、阻害、抑制、軽減、改善、予防し、発症を遅延させ、または発現リスクを低下させる）化合物量を表わす。療法効果は客観的（すなわち、何らかの検査またはマーカーにより測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果を指摘し、または感じる）であってよい。前記化合物の有効量は約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまで（たとえば、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、約１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで）の範囲であってよい。有効量は、投与経路、および他の薬剤との併用の可能性によっても変動するであろう。
“有効量”は、処置される対象に療法効果を与える（たとえば、疾患、障害もしくは状態またはその症状を治療、阻害、抑制、軽減、改善、予防し、発症を遅延させ、または発現リスクを低下させる）化合物量を表わす。療法効果は客観的（すなわち、何らかの検査またはマーカーにより測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果を指摘し、または感じる）であってよい。前記化合物の有効量は約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまで（たとえば、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、約１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで）の範囲であってよい。有効量は、投与経路、および他の薬剤との併用の可能性によっても変動するであろう。
用語“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のいずれかのラジカルを表わす。
一般に、別途指示しない限り、置換基（ラジカル）接頭辞名称は、親−水素化物から（ｉ）親−水素化物中の“ａｎｅ（アン）”を接尾辞“ｙｌ（イル）”、“ｄｉｙｌ（ジイル）”、“ｔｒｉｙｌ（トリイル）”、“ｔｅｔｒａｙｌ（テトライル）”などで置き換えることにより、あるいは（ｉｉ）親−水素化物中の“ｅ”を接尾辞“ｙｌ（イル）”、“ｄｉｙｌ（ジイル）”、“ｔｒｉｙｌ（トリイル）”、“ｔｅｔｒａｙｌ（テトライル）”などで置き換えることにより誘導される（ここで、遊離原子価をもつ原子（単数または複数）を特定する場合、それ（それら）には親−水素化物のいずれか確立したナンバリングと一致する低い数値が与えられる）。許容されている取り決められた名称、たとえばアダマンチル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フリル、ピリジル、イソキノリル、キノリル、およびピペリジル、ならびに慣用名、たとえばビニル、アリル、フェニルおよびチエニルも、本明細書全体において使用する。縮合、二環式、三環式、多環式環系の置換基ナンバリングおよび命名のための一般的なナンバリング／レタリング方式にも従う。
一般に、別途指示しない限り、置換基（ラジカル）接頭辞名称は、親−水素化物から（ｉ）親−水素化物中の“ａｎｅ（アン）”を接尾辞“ｙｌ（イル）”、“ｄｉｙｌ（ジイル）”、“ｔｒｉｙｌ（トリイル）”、“ｔｅｔｒａｙｌ（テトライル）”などで置き換えることにより、あるいは（ｉｉ）親−水素化物中の“ｅ”を接尾辞“ｙｌ（イル）”、“ｄｉｙｌ（ジイル）”、“ｔｒｉｙｌ（トリイル）”、“ｔｅｔｒａｙｌ（テトライル）”などで置き換えることにより誘導される（ここで、遊離原子価をもつ原子（単数または複数）を特定する場合、それ（それら）には親−水素化物のいずれか確立したナンバリングと一致する低い数値が与えられる）。許容されている取り決められた名称、たとえばアダマンチル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フリル、ピリジル、イソキノリル、キノリル、およびピペリジル、ならびに慣用名、たとえばビニル、アリル、フェニルおよびチエニルも、本明細書全体において使用する。縮合、二環式、三環式、多環式環系の置換基ナンバリングおよび命名のための一般的なナンバリング／レタリング方式にも従う。
用語“アルキル”は、飽和炭化水素鎖を表わし、それは直鎖または分枝鎖であってよく、指示した個数の炭素原子を含む。たとえばＣ１−Ｃ６アルキルは、その基が１個から６個まで（包括的）の炭素原子を含むことができることを示す。いずれの原子も、場合によりたとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基の例には、限定ではなく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
用語“アルキレン”、“アルケニレン”および“アルキニレン”は、それぞれ、二価の直鎖または分枝鎖のアルキル（たとえば−ＣＨ２−）、アルケニル（たとえば−ＣＨ＝ＣＨ−）、およびアルキニル（たとえば−Ｃ≡Ｃ−）を表わす。
用語“ハロアルキル”は、少なくとも１個の水素原子がハロで置き換えられたアルキル基を表わす。ある態様においては、１個より多い（たとえば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４）水素原子がハロで置き換えられている。これらの態様において、水素原子はそれぞれ同じハロゲン（たとえばフルオロ）で置き換えられていてもよく、あるいは水素原子は異なるハロゲンの組合わせ（たとえばフルオロとクロロ)で置き換えられていてもよい。“ハロアルキル”には、すべての水素がハロで置き換えられたアルキル部分（本明細書中で時にはペルハロアルキル、たとえばペルフルオロアルキルとも呼ぶ：たとえばトリフルオロメチル）も含まれる。いずれの原子も、場合によりたとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。
用語“アラルキル”は、アルキル水素原子がアリール基で置き換えられたアルキル部分を表わす。アルキル部分の炭素のうち１個は、他の部分へのアラルキル基の結合点として使われる。いずれかの環原子または鎖原子が、場合によりたとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。“アラルキル”の限定ではない例には、７〜１１個の炭素原子をもつもの、たとえばベンジル、２−フェニルエチルおよび３−フェニルプロピル基が含まれる。
用語“ヘテロアラルキル”は、アルキル水素原子がヘテロアリール基で置き換えられたアルキル部分を表わす。アルキル部分の炭素のうち１個は、他の部分へのアラルキル基の結合点として使われる。ヘテロアラルキルには、アルキル部分の１個より多い水素原子がヘテロアリール基で置き換えられた基が含まれる。いずれかの環原子または鎖原子が、場合によりたとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアラルキルは、合計６〜１１個の原子をもつ基、たとえば２−ピリジルエチルを含むことができる。
用語“アルケニル”は、指示した個数の炭素原子を含み、かつ１以上の炭素−炭素二重結合をもつ、直鎖または分枝鎖の炭化水素を表わす。いずれかの原子が、場合によりたとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。アルケニル基は、たとえばアリル、１−ブテニルおよび２−ヘキセニルを含むことができる。二重結合の炭素の１つは、場合によりアルケニル置換基の結合点であってもよい。用語“アルキニル”は、指示した個数の炭素原子を含み、かつ１以上の炭素−炭素三重結合をもつ、直鎖または分枝鎖の炭化水素を表わす。いずれかの原子が、場合によりたとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。アルキニル基は、たとえばエチニル、プロパルギルおよび３−ヘキシニルを含むことができる。三重結合の炭素の１つは、場合によりアルキニル置換基の結合点であってもよい。
用語“アルコキシ”は、−Ｏ−アルキルラジカルを表わす。用語“メルカプト”は、ＳＨラジカルを表わす。用語“チオアルコキシ”は、−Ｓ−アルキルラジカルを表わす。用語“アリールオキシ”および“ヘテロアリールオキシ”は、それぞれ−Ｏ−アリールラジカルおよび−Ｏ−ヘテロアリールラジカルを表わす。用語“チオアリールオキシ”および“チオヘテロアリールオキシ”は、それぞれ−Ｓ−アリールラジカルおよび−Ｓ−ヘテロアリールラジカルを表わす。
用語“アラルコキシ”および“ヘテロアラルコキシ”は、それぞれ−Ｏ−アラルキルラジカルおよび−Ｏ−ヘテロアラルキルラジカルを表わす。用語“チオアラルコキシ”および“チオヘテロアラルコキシ”は、それぞれ−Ｓ−アラルキルラジカルおよび−Ｓ−ヘテロアラルキルラジカルを表わす。用語“シクロアルコキシ”は、−Ｏ−シクロアルキルラジカルを表わす。用語“シクロアルケニルオキシ”および“ヘテロシクロアルケニルオキシ”は、それぞれ−Ｏ−シクロアルケニルラジカルおよび−Ｏ−ヘテロシクロアルケニルラジカルを表わす。用語“ヘテロサイクリルオキシ”は、−Ｏ−ヘテロサイクリルラジカルを表わす。用語“チオシクロアルコキシ”は、−Ｓ−シクロアルキルラジカルを表わす。用語“チオシクロアルケニルオキシ”および“チオヘテロシクロアルケニルオキシ”は、それぞれ−Ｓ−シクロアルケニルラジカルおよび−Ｓ−ヘテロシクロアルケニルラジカルを表わす。用語“チオヘテロサイクリルオキシ”は、−Ｓ−ヘテロサイクリルラジカルを表わす。
用語“ヘテロサイクリル”は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択される１個以上（たとえば１〜４個）のヘテロ原子環原子をもち、たとえば合計３〜８個の環原子を含む、完全飽和の単環式、二環式、三環式または他の多環式環系を表わす。ヘテロ原子または環炭素は、他の部分へのヘテロサイクリル置換基の結合点である。いずれかの原子が、場合によりたとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロサイクリル基は、たとえばテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（ピペラジノ)、ピペラジニル、モルホリニル（モルホリノ)、ピロリニルおよびピロリジニルを含むことができる。
用語“ヘテロシクロアルケニル”は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択される１個以上（たとえば１〜４個）のヘテロ原子環原子をもち、たとえば合計３〜１０個の環原子を含む、部分不飽和の単環式、二環式、三環式または他の多環式炭化水素基を表わす。環炭素（たとえば飽和または不飽和）またはヘテロ原子は、ヘテロシクロアルケニル置換基の結合点である。いずれかの原子が、場合によりたとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルケニル基は、たとえばテトラヒドロピリジル、ジヒドロピラニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリミジニル、および５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジニルを含むことができる。
用語“シクロアルキル”は、たとえば３〜７個または３〜８個の環原子をもつ完全飽和の単環式、二環式、三環式または他の多環式炭化水素基を表わす。いずれかの原子が、場合によりたとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。環炭素は他の部分へのシクロアルキル基の結合点として使われる。シクロアルキル部分は、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、およびノルボルニル（ビシクル［２．２．１］ヘプチル）を含むことができる。
用語“シクロアルケニル”は、たとえば３〜８個の環原子をもつ部分不飽和の単環式、二環式、三環式または他の多環式炭化水素基を表わす。環炭素（たとえば飽和または不飽和）は、シクロアルケニル置換基の結合点である。いずれかの原子が、場合によりたとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルケニル部分は、たとえばシクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、またはノルボルネニルを含むことができる。
用語“アリール”は、たとえば６〜１０個の環原子の芳香族の単環式または二環式炭化水素環系を表わし、いずれかの環原子が、場合によりたとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。アリール部分には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
用語“ヘテロアリール”は、独立してＯ、ＮまたはＳ（およびそのモノおよびジオキシド、たとえばＮ→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２）から選択される１個以上（たとえば１〜６個）のヘテロ原子環原子をもつ芳香族の単環式または二環式炭化水素基を表わす。いずれかの原子が、場合によりたとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基はたとえば５〜１０個の環原子をもつことができ、ピリジル、チエニル、フリル(フラニル)、イミダゾリル、イソキノリル、キノリルおよびピロリルを含むことができる。
記述語Ｃ（Ｏ）は、酸素原子に二重結合した炭素原子を表わす。
用語“置換基”は、たとえばアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基上に、その基のいずれかの原子において“置換した”基を表わす。１観点において、基上の置換基（単数または複数）は、独立して、その置換基について記述した許容できる原子または原子群のいずれか１つ、またはいずれか２以上の組合わせである。他の観点において、置換基はそれ自体が前記置換基のいずれか１つで置換されていてもよい。
用語“置換基”は、たとえばアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基上に、その基のいずれかの原子において“置換した”基を表わす。１観点において、基上の置換基（単数または複数）は、独立して、その置換基について記述した許容できる原子または原子群のいずれか１つ、またはいずれか２以上の組合わせである。他の観点において、置換基はそれ自体が前記置換基のいずれか１つで置換されていてもよい。
一般に、特定の可変基についての定義が水素および非水素（ハロ、アルキル、アリールなど）の両方の可能性を含む場合、用語“水素以外の置換基（単数または複数）”は、その特定の可変基について可能な非水素を総称する。
“場合により１〜３個のＲｊで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル”などの記載（およびこれに類するもの）は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基、および１〜３個のＲｊで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基の両方を含むものとする。修飾語“場合により置換された”または“置換された”を含まない置換基（ラジカル）接頭辞名称、たとえばアルキルの使用は、その置換基が置換されていないことを意味すると理解される。ただし、修飾語“場合により置換された”または“置換された”を含まない“ハロアルキル”の使用はやはり、少なくとも１個の水素原子がハロにより置換されたアルキル基を意味すると理解される。
ある態様において、本発明の化合物は、ＨＤＬ産生およびコレステロール排出に関与する遺伝子（たとえばＡＢＣＡ１）に対するアゴニスト活性、およびトリグリセリド合成に関与する遺伝子（たとえばＳＲＥＢＰ−１ｃ）に対するアンタゴニスト活性をもつ。
本発明の１以上の態様の詳細を以下の記載に述べる。本発明の他の特徴および利点はこの記載および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本発明は、一般に極性キナゾリン系の肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーターおよび関連方法に関する。
極性キナゾリン系のＬＸＲモジュレーターは、一般式（Ｉ）を有する：
極性キナゾリン系のＬＸＲモジュレーターは、一般式（Ｉ）を有する：
この式および本明細書全体において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ，およびｎは本明細書中のいずれかの箇所に定めたものであることができる。
説明を容易にするために、本明細書（特許請求の範囲を含む）においてある基を“本明細書のいずれかの箇所に定義したもの”（またはこれと同様）により定義した場合、その特定の基は最初に記載した最も広い属（総称）の定義、ならびに本明細書のいずれかの箇所に定義したいずれかの亜属および特定の定義を含むと理解される。
可変基Ｒ １
ある態様において、Ｒ１は水素であってよい。
ある態様において、Ｒ１はＣＨ３であってよい。
ある態様において、Ｒ１は水素であってよい。
ある態様において、Ｒ１はＣＨ３であってよい。
可変基Ｒ ２
可変基Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４
ある態様において、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４のうち１つはＲａであってよく、他の２つは水素である。特定の態様において、Ｒ２２はＲａであってよく、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ水素であってよい。これらの態様において、Ｒａは下記のものであってよい：ハロ（たとえばクロロまたはフルオロ、たとえばクロロ）；またはＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル（たとえばＣ１−Ｃ３フルオロアルキル、たとえば１〜５個のフッ素が存在してもよい；またはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル）。たとえば、Ｒａはハロ（たとえばフルオロまたはクロロ、たとえばクロロ）であってよい。
可変基Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４
ある態様において、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４のうち１つはＲａであってよく、他の２つは水素である。特定の態様において、Ｒ２２はＲａであってよく、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ水素であってよい。これらの態様において、Ｒａは下記のものであってよい：ハロ（たとえばクロロまたはフルオロ、たとえばクロロ）；またはＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル（たとえばＣ１−Ｃ３フルオロアルキル、たとえば１〜５個のフッ素が存在してもよい；またはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル）。たとえば、Ｒａはハロ（たとえばフルオロまたはクロロ、たとえばクロロ）であってよい。
他の態様において、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ水素であってよい。他の態様において、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ水素以外の置換基であってよい。さらに他の態様において、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４のうち２つはＲａであってよく、他は水素である。
可変基Ｗ
ある態様において、Ｗは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、またはＣ１−２アルキレンであってよい。
ある態様において、Ｗは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、またはＣ１−２アルキレンであってよい。
ある態様において、Ｗは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、またはＣ１−２アルキレンであってよい。
特定の態様において、Ｗは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、またはＣＨ２であってよい。
特定の態様において、Ｗは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、またはＣＨ２であってよい。
特定の態様において、Ｗは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−であってよい。
特定の態様において、Ｗは−Ｏ−であってよい。
特定の態様において、Ｗは−Ｏ−であってよい。
特定の態様において、Ｗは−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−（たとえば−Ｎ（ＣＨ３）−）であってよい。
特定の態様において、ＷはＣＨ２であってよい。
特定の態様において、ＷはＣＨ２であってよい。
特定の態様において、Ｗは結合であってよい。
可変基Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９
ある態様において、条件（Ａ）を適用でき、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つ（たとえばＲ２６）は−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂまたは−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄであり；その他（たとえばＲ２５、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９）はそれぞれ、独立して水素またはＲｅ（たとえば水素）である。
可変基Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９
ある態様において、条件（Ａ）を適用でき、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つ（たとえばＲ２６）は−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂまたは−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄであり；その他（たとえばＲ２５、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９）はそれぞれ、独立して水素またはＲｅ（たとえば水素）である。
ある態様において、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つ（たとえばＲ２６）は−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂであってよく；その他（たとえばＲ２５、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９）はそれぞれ、独立して水素またはＲｅ（たとえば水素）である。
特定の態様において、Ｗ１は結合であってよい。
特定の態様において、ｎは２であってよい。
特定の態様において、Ｗ１は結合であってよく、かつｎは２であってよい。
特定の態様において、ｎは２であってよい。
特定の態様において、Ｗ１は結合であってよく、かつｎは２であってよい。
特定の態様において、ＲｂはＣ１−Ｃ６（たとえば、Ｃ１、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、またはＣ３−Ｃ４）アルキルであってよく、これは１〜２個のＲｏで置換されている。
特定の態様において、ＲｂはＣ１−Ｃ６（たとえば、Ｃ１、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、またはＣ３−Ｃ４）アルキルであってよく、これは１個のＲｏで置換されている。
特定の態様において、ＲｂはＣ１−Ｃ６（たとえば、Ｃ１、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、またはＣ３−Ｃ４）アルキルであってよく、これは１個のＲｏで置換されている。
特定の態様において、ＲｂはＣ１アルキルであってよく、これは１個のＲｏで置換されている。
特定の態様において、ＲｂはＣ２−Ｃ６アルキルであってよく、これは１個のＲｏで置換されている。
特定の態様において、ＲｂはＣ２−Ｃ６アルキルであってよく、これは１個のＲｏで置換されている。
特定の態様において、ＲｂはＣ２−Ｃ５アルキルであってよく、これは１個のＲｏで置換されている。
特定の態様において、ＲｂはＣ３−Ｃ４アルキルであってよく、これは１個のＲｏで置換されている。
特定の態様において、ＲｂはＣ３−Ｃ４アルキルであってよく、これは１個のＲｏで置換されている。
可変基Ｒｂに関するこれらおよび下記の態様において、Ｒｏは本明細書中のいずれかの箇所に定めたものであることができる。
特定の態様において、Ｒｏは下記のものであってよい：
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ；または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ；または
（ｉｉｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｆもしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ；または
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ。
特定の態様において、Ｒｏは下記のものであってよい：
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ；または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ；または
（ｉｉｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｆもしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ；または
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ。
たとえば、Ｒｏは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、すなわちＲｔおよびＲｕはそれぞれ水素である）であってよい。
他の例として、Ｒｏは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、すなわちＲｓは水素であってよい）であってよい。
他の例として、Ｒｏは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、すなわちＲｓは水素であってよい）であってよい。
さらに他の例として、Ｒｏは−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｆまたは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであってよい。これらの態様において、ＲｆはＣ１−Ｃ３アルキル（たとえばＣＨ３）であってよい。ｎは２であってよい。各態様において、Ｒｏは−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３であってよい。
さらに他の例として、Ｒｏは−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであってよい。これらの態様において、ＲｆはＣ１−Ｃ３アルキル（たとえばＣＨ３）であってよい。ｎは２であってよい。各態様において、Ｒｏは−ＳＯ２ＣＨ３であってよい。
特定の態様において、Ｒｏは−ＣＮであってよい。
特定の態様において、Ｒｏは−ＮＲｍＲｎであってよい。各態様において、ＲｍおよびＲｎはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル（たとえばＣＨ３）であってよい。たとえば、ＲｍおよびＲｎはそれぞれ水素であってよい。他の例として、ＲｍおよびＲｎのうち一方は水素であってよく、他方はＣ１−Ｃ３アルキル（たとえばＣＨ３）であってよい。さらに他の例として、ＲｍおよびＲｎはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ３アルキルであってよい。
特定の態様において、Ｒｏは−ＮＲｍＲｎであってよい。各態様において、ＲｍおよびＲｎはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル（たとえばＣＨ３）であってよい。たとえば、ＲｍおよびＲｎはそれぞれ水素であってよい。他の例として、ＲｍおよびＲｎのうち一方は水素であってよく、他方はＣ１−Ｃ３アルキル（たとえばＣＨ３）であってよい。さらに他の例として、ＲｍおよびＲｎはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ３アルキルであってよい。
特定の態様において（たとえばＲ２６が−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂである場合）、Ｗ１は結合であってよく、ｎは２であってよく、ＲｂはＣ１−Ｃ６（たとえば、Ｃ１、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、またはＣ３−Ｃ４）アルキルであってよく、これは１個のＲｏで置換されている。
各態様において、Ｒｏは下記のものであってよい：
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ；または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ；または
（ｉｉｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｆもしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ；または
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ。
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ；または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ；または
（ｉｉｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｆもしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ；または
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ。
各態様において、Ｒｏは−ＣＮであってよい。
各態様において、Ｒｏは−ＮＲｍＲｎであってよく、その際、ＲｍおよびＲｎは独立して本明細書中のいずれかの箇所に定めたものであることができる。
各態様において、Ｒｏは−ＮＲｍＲｎであってよく、その際、ＲｍおよびＲｎは独立して本明細書中のいずれかの箇所に定めたものであることができる。
特定の態様において（たとえばＲ２６が−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂである場合）、Ｗ１は結合であってよく、ｎは２であってよく、ＲｂはＣ１アルキルであってよく、これは１個のＲｏで置換されている。
各態様において、Ｒｏは下記のものであってよい：
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ；または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ；または
（ｉｉｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｆもしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ；または
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ。
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ；または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ；または
（ｉｉｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｆもしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ；または
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ。
たとえば、Ｒｏは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、すなわちＲｔおよびＲｕはそれぞれ水素である）であってよい。
他の例として、Ｒｏは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、すなわちＲｓは水素であってよい）であってよい。
他の例として、Ｒｏは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、すなわちＲｓは水素であってよい）であってよい。
他の態様において、Ｒｏは−ＣＮであってよい。
特定の態様において（たとえばＲ２６が−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂである場合）、Ｗ１は結合であってよく、ｎは２であってよく、ＲｂはＣ２−Ｃ５アルキルであってよく、これは１個のＲｏで置換されている。
特定の態様において（たとえばＲ２６が−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂである場合）、Ｗ１は結合であってよく、ｎは２であってよく、ＲｂはＣ２−Ｃ５アルキルであってよく、これは１個のＲｏで置換されている。
各態様において、Ｒｏは下記のものであってよい：
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ；または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ；または
（ｉｉｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｆもしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ；または
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ。
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ；または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ；または
（ｉｉｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｆもしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ；または
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ。
たとえば、Ｒｏは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、すなわちＲｔおよびＲｕはそれぞれ水素である）であってよい。
他の例として、Ｒｏは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、すなわちＲｓは水素であってよい）であってよい。
他の例として、Ｒｏは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、すなわちＲｓは水素であってよい）であってよい。
さらに他の例として、Ｒｏは−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｆまたは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであってよい。これらの態様において、ＲｆはＣ１−Ｃ３アルキル（たとえばＣＨ３）であってよい。ｎは２であってよい。各態様において、Ｒｏは−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３であってよい。
さらに他の例として、Ｒｏは−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであってよい。これらの態様において、ＲｆはＣ１−Ｃ３アルキル（たとえばＣＨ３）であってよい。ｎは２であってよい。各態様において、Ｒｏは−ＳＯ２ＣＨ３であってよい。
他の態様において、Ｒｏは−ＣＮであってよい。
さらに他の態様において、Ｒｏは−ＮＲｍＲｎ（たとえばＮＨ２）であってよい。
特定の態様において（たとえばＲ２６が−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂである場合）、Ｗ１は結合であってよく、ｎは２であってよく、ＲｂはＣ３−Ｃ４アルキルであってよく、これは１個のＲｏで置換されている。
さらに他の態様において、Ｒｏは−ＮＲｍＲｎ（たとえばＮＨ２）であってよい。
特定の態様において（たとえばＲ２６が−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂである場合）、Ｗ１は結合であってよく、ｎは２であってよく、ＲｂはＣ３−Ｃ４アルキルであってよく、これは１個のＲｏで置換されている。
各態様において、Ｒｏは下記のものであってよい：
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ；または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ；または
（ｉｉｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｆもしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ；または
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ。
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ；または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ；または
（ｉｉｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｆもしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ；または
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ。
たとえば、Ｒｏは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、すなわちＲｔおよびＲｕはそれぞれ水素である）であってよい。
他の例として、Ｒｏは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、すなわちＲｓは水素であってよい）であってよい。
他の例として、Ｒｏは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、すなわちＲｓは水素であってよい）であってよい。
さらに他の例として、Ｒｏは−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｆまたは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであってよい。これらの態様において、ＲｆはＣ１−Ｃ３アルキル（たとえばＣＨ３）であってよい。ｎは２であってよい。各態様において、Ｒｏは−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３であってよい。
さらに他の例として、Ｒｏは−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであってよい。これらの態様において、ＲｆはＣ１−Ｃ３アルキル（たとえばＣＨ３）であってよい。ｎは２であってよい。各態様において、Ｒｏは−ＳＯ２ＣＨ３であってよい。
他の態様において、Ｒｏは−ＣＮであってよい。
さらに他の態様において、Ｒｏは−ＮＲｍＲｎ（たとえばＮＨ２）であってよい。
特定の態様において、Ｒ２６は−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂであってよく、その際、Ｗ１、ｎ、ＲｂおよびＲｏは本明細書中のいずれかの箇所に定めたものであることができる。これらの態様において、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９はそれぞれ水素であってよい。
さらに他の態様において、Ｒｏは−ＮＲｍＲｎ（たとえばＮＨ２）であってよい。
特定の態様において、Ｒ２６は−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂであってよく、その際、Ｗ１、ｎ、ＲｂおよびＲｏは本明細書中のいずれかの箇所に定めたものであることができる。これらの態様において、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９はそれぞれ水素であってよい。
ある態様において、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つ（たとえばＲ２６）は−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄであってよく；その他（たとえばＲ２５、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９）はそれぞれ、独立して水素またはＲｅ（たとえば水素）である。
特定の態様において、Ｗ１は結合であってよい。
特定の態様において、ｎは２であってよい。
特定の態様において、Ｗ１は結合であってよく、かつｎは２であってよい。
特定の態様において、ｎは２であってよい。
特定の態様において、Ｗ１は結合であってよく、かつｎは２であってよい。
特定の態様において、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ、独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキル（たとえばＣＨ３）であってよい。たとえば、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ水素であってよい。他の例として、ＲｃおよびＲｄのうち一方は水素であってよく、他方はＣ１−Ｃ３アルキル（たとえばＣＨ３）であってよい。他の例として、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ、独立して水素以外の置換基、たとえばＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ７−Ｃ１１アラルキルであってよく、これらは場合により１〜３個のＲｑで置換されている。
特定の態様において（たとえばＲ２６が−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄである場合）、Ｗ１は結合であってよく、ｎは２であってよく、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ、独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキル（たとえばＣＨ３）であってよい。たとえば、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ水素であってよい。他の例として、ＲｃおよびＲｄのうち一方は水素であってよく、他方はＣ１−Ｃ３アルキル（たとえばＣＨ３）であってよい。
特定の態様において（たとえばＲ２６が−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄである場合）、Ｗ１は結合であってよく、ｎは２であってよく、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ、独立して水素以外の置換基、たとえばＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ７−Ｃ１１アラルキルであってよく、これらは場合により１〜３個のＲｑで置換されている。
特定の態様において、Ｒ２６は−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄであってよく、その際、Ｗ１、ｎ、ＲｂおよびＲｏは本明細書中のいずれかの箇所に定めたものであることができる。これらの態様において、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９はそれぞれ水素であってよい。
ある態様においては条件（Ｂ）を適用でき、
（ａ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つ（たとえばＲ２６）は−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであってよく；
（ｂ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つ（たとえばＲ２７）は−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ；または−Ｗ２−ＣＮであってよく；
（ｃ）他はそれぞれ、独立して水素またはＲｅ（たとえば水素）である。
（ａ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つ（たとえばＲ２６）は−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであってよく；
（ｂ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つ（たとえばＲ２７）は−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ；または−Ｗ２−ＣＮであってよく；
（ｃ）他はそれぞれ、独立して水素またはＲｅ（たとえば水素）である。
特定の態様において：
（ａ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つ（たとえばＲ２６）は−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであってよく；
（ｂ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つ（たとえばＲ２７）は−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇまたは−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉであってよく；
（ｃ）他はそれぞれ、独立して水素またはＲｅ（たとえば水素）である。
（ａ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つ（たとえばＲ２６）は−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであってよく；
（ｂ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つ（たとえばＲ２７）は−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇまたは−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉであってよく；
（ｃ）他はそれぞれ、独立して水素またはＲｅ（たとえば水素）である。
特定の態様において：
（ａ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つ（たとえばＲ２６）は−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであってよく；
（ｂ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つ（たとえばＲ２７）は−Ｗ２−ＣＮであってよく；
（ｃ）他はそれぞれ、独立して水素またはＲｅ（たとえば水素）である。
（ａ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つ（たとえばＲ２６）は−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであってよく；
（ｂ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つ（たとえばＲ２７）は−Ｗ２−ＣＮであってよく；
（ｃ）他はそれぞれ、独立して水素またはＲｅ（たとえば水素）である。
これらの態様において、下記のうち１以上を適用できる。Ｗ１は、それぞれの場合、結合であってよい。Ｗ２は結合であってよい。ＲｆはＣ１−Ｃ３アルキル（たとえばＣＨ３）であってよい。ＲｈおよびＲｉはそれぞれ水素であってよい。Ｒｇは水素であってよい。
たとえば：
（ａ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つ（たとえばＲ２６）は−ＳＯ２ＣＨ３であってよく；
（ｂ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つ（たとえばＲ２７）は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であってよく；
（ｃ）他はそれぞれ、独立して水素またはＲｅ（たとえば水素）である。
（ａ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つ（たとえばＲ２６）は−ＳＯ２ＣＨ３であってよく；
（ｂ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つ（たとえばＲ２７）は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であってよく；
（ｃ）他はそれぞれ、独立して水素またはＲｅ（たとえば水素）である。
特定の態様において：
（ａ）Ｒ２６は−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであってよく；
（ｂ）Ｒ２７は−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇまたは−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉであってよく；
（ｃ）Ｒ２５、Ｒ２８およびＲ２９はそれぞれ、独立して水素またはＲｅ（たとえば水素）である。
（ａ）Ｒ２６は−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであってよく；
（ｂ）Ｒ２７は−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇまたは−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉであってよく；
（ｃ）Ｒ２５、Ｒ２８およびＲ２９はそれぞれ、独立して水素またはＲｅ（たとえば水素）である。
特定の態様において：
（ａ）Ｒ２６は−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであってよく；
（ｂ）Ｒ２７は−Ｗ２−ＣＮであってよく；
（ｃ）Ｒ２５、Ｒ２８およびＲ２９はそれぞれ、独立して水素またはＲｅ（たとえば水素）である。
（ａ）Ｒ２６は−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであってよく；
（ｂ）Ｒ２７は−Ｗ２−ＣＮであってよく；
（ｃ）Ｒ２５、Ｒ２８およびＲ２９はそれぞれ、独立して水素またはＲｅ（たとえば水素）である。
これらの態様において、下記のうち１以上を適用できる。Ｗ１は、それぞれの場合、結合であってよい。Ｗ２は結合であってよい。ＲｆはＣ１−Ｃ３アルキル（たとえばＣＨ３）であってよい。ＲｈおよびＲｉはそれぞれ水素であってよい。Ｒｇは水素であってよい。Ｒ２５、Ｒ２８およびＲ２９はそれぞれ水素である。
たとえば、Ｒ２６は−ＳＯ２Ｒｆ（たとえば−ＳＯ２ＣＨ３）であってよい。
たとえば、Ｒ２７は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）であってよい。
たとえば、Ｒ２７は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）であってよい。
たとえば、Ｒ２７は−ＣＮであってよい。
たとえば、Ｒ２６は−ＳＯ２Ｒｆであってよく、かつＲ２７は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉであってよい（たとえば、Ｒ２６は−ＳＯ２ＣＨ３であってよく、かつＲ２７は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であってよい）。
たとえば、Ｒ２６は−ＳＯ２Ｒｆであってよく、かつＲ２７は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉであってよい（たとえば、Ｒ２６は−ＳＯ２ＣＨ３であってよく、かつＲ２７は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であってよい）。
たとえば、Ｒ２６は−ＳＯ２Ｒｆ（たとえば−ＳＯ２ＣＨ３）であってよく、かつＲ２７は−ＣＮであってよい。
可変基Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５
ある態様において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、独立して水素またはハロ（たとえばフルオロ）であってよい。
可変基Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５
ある態様において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、独立して水素またはハロ（たとえばフルオロ）であってよい。
ある態様において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素であってよい。
ある態様において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素以外の置換基（たとえばハロ、たとえばフルオロ）であってよい。
ある態様において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素以外の置換基（たとえばハロ、たとえばフルオロ）であってよい。
可変基Ｒ ６
ある態様において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（たとえばＣ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、たとえばＣＦ３）であってよい。
ある態様において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（たとえばＣ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、たとえばＣＦ３）であってよい。
ある態様において、Ｒ６はハロ（たとえばクロロ）であってよい。
一般に式（Ｉ）の化合物は、約８０Å２より大きい位相幾何学的極性表面積（“ＴＰＳＡ”）をもつ。ＴＰＳＡは、極性フラグメント（それらの環境にも関係する原子）の表面寄与をまとめたものの合計により判定した、分子中の極性原子（通常は、酸素、窒素、および結合した水素）の表面の和を表わす。ＴＰＳＡを計算する方法は当技術分野で既知である；たとえばErtl, P., Rohde, B., Selzer, P. “Fast calculation of molecular polar surface area as a sum of fragment based contributions and its application to the prediction of drug transport properties.” J. Med. Chem. 2000, 43: 3714-3717を参照。理論により拘束されたくはないが、約８０Å２より大きい（ＴＰＳＡ）をもつ化合物は脳を透過する可能性が低く(たとえば、Gleeson, J. Med. Chem. 2008, 51, 817を参照)、これは潜在的にＣＮＳ関連副作用を低下させることができると考えられる。
一般に式（Ｉ）の化合物は、約８０Å２より大きい位相幾何学的極性表面積（“ＴＰＳＡ”）をもつ。ＴＰＳＡは、極性フラグメント（それらの環境にも関係する原子）の表面寄与をまとめたものの合計により判定した、分子中の極性原子（通常は、酸素、窒素、および結合した水素）の表面の和を表わす。ＴＰＳＡを計算する方法は当技術分野で既知である；たとえばErtl, P., Rohde, B., Selzer, P. “Fast calculation of molecular polar surface area as a sum of fragment based contributions and its application to the prediction of drug transport properties.” J. Med. Chem. 2000, 43: 3714-3717を参照。理論により拘束されたくはないが、約８０Å２より大きい（ＴＰＳＡ）をもつ化合物は脳を透過する可能性が低く(たとえば、Gleeson, J. Med. Chem. 2008, 51, 817を参照)、これは潜在的にＣＮＳ関連副作用を低下させることができると考えられる。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は約１００Å２から約１２０Å２までのＴＰＳＡを有することができる。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は約１００Å２から約１０９Å２までのＴＰＳＡを有することができる。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は約１００Å２から約１０９Å２までのＴＰＳＡを有することができる。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は約１１０Å２から約１２０Å２までのＴＰＳＡを有することができる。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は約９０Å２から約９９Å２までのＴＰＳＡを有することができる。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は約９０Å２から約９９Å２までのＴＰＳＡを有することができる。
ある化学物質の実際の電子構造は１つの限界構造式（すなわちルイス構造式）だけでは適切に表現できないと理解される。理論により拘束されたくはないが、実際の構造はそうではなく、まとめて共鳴形態または共鳴構造として知られる２以上の限界構造式の何らかのハイブリッドまたは重み付き平均である可能性がある。共鳴構造は明確に区別された化学物質ではなく、紙上にのみ存在する。それらは、特定の化学物質について結合電子および非結合電子の位置または“局在”においてのみ互いに異なる。そのハイブリッドに対して１つの共鳴構造が他のものより大きく寄与する可能性がありうる。したがって、本発明の態様の記載および表記は、特定の種について主要な共鳴構造式として当技術分野で認められているものによりなされている。
本明細書に記載する化合物は、本明細書に記載する方法（またはその変法）および／または一般的な有機化学合成法に従って、市販の出発物質および試薬から、または一般的な有機化学合成法に従って製造できる出発物質および試薬から、合成することができる。本明細書に記載する化合物は、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または再結晶などの方法により、反応混合物から分離し、さらに精製することができる。当業者に認識されるように、本明細書中の式の化合物を合成する他の方法は当業者に自明であろう。さらに、種々の合成工程を別の配列または順序で実施して目的化合物を得ることができる。本明細書に記載する化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法（保護および脱保護）は当技術分野で既知であり、たとえば下記に記載のものが含まれる：R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2d.ed., Wiley-VCH Publishers (1999); P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley and Sons (2007); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、ならびにその続版。
本発明の化合物は、以下のスキームに従って、市販の出発物質または文献方法により製造できる出発物質から容易に製造することができる。これらのスキームは本発明の代表的化合物の製造を示す。これらのプロセス工程の変法を利用することもでき、それら自体は当業者に既知であり、十分に当業者の製造技術の範囲内にある。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物はスキーム１に従って合成できる。
スキーム１中の用語“Ｑ”は、式（Ｉ）中のＲ３、Ｒ４およびＲ５に対応し、あるいはそれの置換基前駆体である。スキーム１中の用語“Ｚ”は、式（Ｉ）中のＲ６に対応し、あるいはそれの置換基前駆体である。スキーム１中の用語“Ｖ”は、式（Ｉ）中のＲ２２、Ｒ２３およびＲ２４（および本明細書中のいずれかの箇所に定めたもの）に対応し、あるいはそれの置換基前駆体である。スキーム１中の用語“Ｔ”は式（Ｉ）中の次式
に対応し、あるいはそれの置換基前駆体である。
スキーム１によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を一般的なアミド化条件下で式（２）のＮ−メチル，Ｎ−メトキシアミド（“Ｗｅｉｎｒｅｂアミド”）に変換することにより製造できる。アミド（２）とリチオ（ｌｉｔｈｉｏ）またはグリニャール試薬（ＡｒＬｉまたはＡｒＭｇＢｒ）を低温で反応させると式（３）のケトン類を得ることができる。あるいは、式（４）の化合物をフッ素に対してアルファにおいてリチエート化し、次いで適宜置換された式（５）のアルデヒド類で処理することができる。得られたアルコール類（６）を、一般的な酸化条件下でケトン類（３）に変換することができる。ケトン類（３）から式（７）のアニリン類への変換は、高められた温度において水酸化アンモニウムで、または保護されたアミンの使用に続く脱保護により、達成できる。式（７）の置換アニリンを、次いでホルムアミドを含むギ酸中で高められた温度において環化して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
スキーム１によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を一般的なアミド化条件下で式（２）のＮ−メチル，Ｎ−メトキシアミド（“Ｗｅｉｎｒｅｂアミド”）に変換することにより製造できる。アミド（２）とリチオ（ｌｉｔｈｉｏ）またはグリニャール試薬（ＡｒＬｉまたはＡｒＭｇＢｒ）を低温で反応させると式（３）のケトン類を得ることができる。あるいは、式（４）の化合物をフッ素に対してアルファにおいてリチエート化し、次いで適宜置換された式（５）のアルデヒド類で処理することができる。得られたアルコール類（６）を、一般的な酸化条件下でケトン類（３）に変換することができる。ケトン類（３）から式（７）のアニリン類への変換は、高められた温度において水酸化アンモニウムで、または保護されたアミンの使用に続く脱保護により、達成できる。式（７）の置換アニリンを、次いでホルムアミドを含むギ酸中で高められた温度において環化して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物はスキーム２に従って合成できる。
スキーム２中の“Ｑ”、“Ｚ”、“Ｖ”および“Ｔ”の意味は、前記のスキーム１について指示したものと同じである。スキーム２中の用語“Ｙ”は、式（Ｉ）中のＲ１に対応し、あるいはそれの置換基前駆体である。
適宜置換されたアントラニル酸誘導体、たとえば９Ａ、９Ｂ、９Ｃをキナゾロン誘導体（１０）に変換するためには幾つかの方法がある（スキーム２を参照）。（１０）を特定のリン−ハロゲン試薬、たとえばオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、または当業者に既知である他の試薬で処理すると、４−ハロ−キナゾリン化合物（１１）になる。化合物（１１）と、式（１２）の適宜置換されたアリールボロン酸、アリール亜鉛酸塩またはアリールスズ酸塩を、パラジウム−（テトラキストリフェニルホスフィン）または当業者に既知である他の配位パラジウム触媒を用いて反応させると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物はスキーム３に従って合成できる。
スキーム３中の“Ｑ”、“Ｚ”、“Ｖ”および“Ｙ”の意味は、前記のスキーム１および２について指示したものと同じである。スキーム３中の用語“Ｗ”および“Ｄ−Ｘ”は、本明細書中のいずれかの箇所に定めた式（Ｉ）中のＲ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９に対応し、あるいはそれの置換基前駆体である。スキーム３中の用語“ＬＧ”は脱離基を表わす。
スキーム３によれば、スキーム１またはスキーム２により製造したＴ＝ＯＭｅである式（Ｉ）の特定の化合物を、ピリジン塩酸塩を含む標準条件下で高められた温度での脱メチルにより、または酢酸中のＨＩで処理することにより変換して、式（８）のフェノールを得ることができる。式（８）のフェノール類を、アルキル化剤ＲＸ’で炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムを塩基として用いてアルキル化すると、アルキル化された式（Ｉ）の化合物を得ることができる。式（Ｉ）の化合物のＲ基がカルボン酸エステル部分を含む場合、この部分は水性水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで適切な有機溶媒中において処理するとカルボン酸に転換できる。式（Ｉ）の化合物のＲ基がＣＨ２Ｘ’基を含み、ここでＸ’がハロゲン、たとえばＢｒまたはＣｌである場合、シアン化ナトリウムで適切な有機溶媒中において処理すると、この基をＣＨ２ＣＮに変換できる。あるいは、Ｔ＝ＯＨである式（Ｉ）の化合物をハロゲン化芳香環で処理して、式（Ｉ）のビアリールエーテルを得ることができる。ハロゲンがフッ素原子または塩素原子である場合、式（Ｉ）のビアリールエーテルの形成は、塩基、たとえば炭酸カリウムで、一般に極性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中において、高められた温度、一般に１００℃〜１５０℃で数時間処理することにより達成できる。あるいは、ハロゲンが臭素またはヨウ素である場合、ビアリールエーテル（Ｉ）の形成は、金属触媒、たとえば銅塩またはパラジウム塩を塩基および溶媒、たとえばジオキサンの存在下で高められた温度において用いるカップリング反応により達成できる。４−フェニル環へ直接結合した式（Ｉ）の化合物を得たい場合、Ｔ＝ＯＨである式（Ｉ）の化合物のフェノールを、無水トリフリン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）および第三級アミン、たとえばトリエチルアミンを用いてトリフレートに変換でき、あるいは臭化物（Ｔ＝Ｂｒ）に変換できる。得られた式（９）のトリフレートまたは臭化物を、パラジウム触媒による触媒作用下で式（１０）のアリールボロン酸にカップリングさせることができる；これは鈴木反応として当技術分野で既知の反応である。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物はスキーム４に従って合成できる。
スキーム４中の“Ｑ”、“Ｚ”、“Ｖ”、“Ｙ”、“Ｗ”および“Ｄ−Ｘ”の意味は、前記のスキーム１、２および３について指示したものと同じである。
スキーム４によれば、スキーム１または２により製造した式（Ｉ）の特定の化合物は、キナゾリン環系の４−位に結合したフェニル環上に遊離ＮＨ２部分を含む。式（Ｉ）のこの遊離ＮＨ２化合物を、場合により基Ｗで置換された式Ｈａｌ−Ａｒ−Ｄ−Ｘのハロゲン化アリール（またはアリールトリフレートもしくはアリールボロン酸）で処理すると、対応する式（Ｉ）のビアリールアミンを得ることができる。
スキーム４によれば、スキーム１または２により製造した式（Ｉ）の特定の化合物は、キナゾリン環系の４−位に結合したフェニル環上に遊離ＮＨ２部分を含む。式（Ｉ）のこの遊離ＮＨ２化合物を、場合により基Ｗで置換された式Ｈａｌ−Ａｒ−Ｄ−Ｘのハロゲン化アリール（またはアリールトリフレートもしくはアリールボロン酸）で処理すると、対応する式（Ｉ）のビアリールアミンを得ることができる。
特定の態様において、スキーム５に示すようにアニリン類またはフェノール類をボロン酸で、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、アミン塩基、たとえばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下に、ミリスチン酸またはモレキュラーシーブなどの添加物を用いて、または用いずに、不活性溶媒、たとえばジクロロメタン中において、室温または高められた温度で、アリール化することができる。
スキーム５中の“Ｑ”、“Ｚ”、“Ｖ”、“Ｙ”、“Ｗ”および“Ｄ−Ｘ”の意味は、前記のスキーム１、２および３について指示したものと同じである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物はスキーム６に従って合成できる。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物はスキーム６に従って合成できる。
スキーム６中の“Ｗ”および“Ｄ−Ｘ”含有基の意味は、前記のスキーム１、２および３について指示したものと同じである。
スキーム６によれば、ＷまたはＲ基の修飾は下記により達成できる。たとえば、ヒドロキシル基を脱離基、たとえばメタンスルホネートに変換し、続いて求核試薬、たとえば金属シアン化物、チオール、アミンなどで置き換えることにより、アルカノール類（ａｌｋａｎｏｌｓ）を他の官能基に転換できる。Ｗ、Ｘおよび／またはＲがスルフィドである場合、それを酸化してスルホキシドまたはスルホンにすることができる；Ｗ、Ｘおよび／またはＲがアミンである場合、それをアシル化またはスルホニル化することができる；Ｗ、Ｘおよび／またはＲがニトリルである場合、それを加水分解してアミドまたは酸にすることができる。そのような転換は当技術分野で既知である。
スキーム６によれば、ＷまたはＲ基の修飾は下記により達成できる。たとえば、ヒドロキシル基を脱離基、たとえばメタンスルホネートに変換し、続いて求核試薬、たとえば金属シアン化物、チオール、アミンなどで置き換えることにより、アルカノール類（ａｌｋａｎｏｌｓ）を他の官能基に転換できる。Ｗ、Ｘおよび／またはＲがスルフィドである場合、それを酸化してスルホキシドまたはスルホンにすることができる；Ｗ、Ｘおよび／またはＲがアミンである場合、それをアシル化またはスルホニル化することができる；Ｗ、Ｘおよび／またはＲがニトリルである場合、それを加水分解してアミドまたは酸にすることができる。そのような転換は当技術分野で既知である。
本発明の化合物は１以上の不斉中心を含む場合があり、したがってラセミ体およびラセミ混合物、鏡像異性体富化混合物、単一鏡像異性体、個別のジアステレオマー、およびジアステレオマー混合物として生じる可能性がある。これらの化合物のそのような異性体形態はすべて、明らかに本発明に含まれる。本発明の化合物は、結合の回転がその特定の連結の周りで制限される連結（たとえば、炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、たとえばアミド結合）を含む場合もある；たとえば、環または二重結合の存在から生じる制限。したがって、シス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体ならびに回転異性体はすべて、明らかに本発明に含まれる。本発明の化合物は複数の互変異性体形態で表記される可能性もあり、そのような場合、単一の互変異性体形態のみを表記したとしても、本発明は本明細書に記載するすべての互変異性体形態を明らかに含む（たとえば、環系のアルキル化により複数部位でアルキル化が起きる可能性があり、本発明は明らかにそのような反応生成物をすべて含む）。そのような化合物のそのような異性体形態はすべて、明らかに本発明に含まれる。
本発明の化合物は化合物自体、ならびに適用可能であればそれらの塩類およびそれらのプロドラッグを含む。たとえば塩は、陰イオンと本明細書に記載する化合物上のプラスに荷電した置換基（たとえばアミノ）との間で形成できる。適切な陰イオンには、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ナイトレート、ホスフェート、シトレート、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、およびアセテートが含まれる。同様に、塩は陽イオンと本明細書に記載する化合物上のマイナスに荷電した置換基（たとえばカルボキシレート）との間でも形成できる。適切な陽イオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびアンモニウム陽イオン、たとえばテトラメチルアンモニウムイオンが含まれる。プロドラッグの例には、カルボン酸基のＣ１−６アルキルエステルが含まれ、これは対象に投与した際に活性化合物を供給することができる。
本発明化合物の医薬的に許容できる塩類には、医薬的に許容できる無機酸および有機酸と塩基から誘導されるものが含まれる。適切な酸塩の例には、下記のものが含まれる：
酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。他の酸、たとえばシュウ酸は、それ自体は医薬的に許容できるものではないが、本発明の化合物およびそれらの医薬的に許容できる酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩類の製造に使用できる。適切な塩基から誘導される塩類には、アルカリ金属（たとえばナトリウム）塩、アルカリ土類金属（たとえばマグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ−（アルキル）４ ＋塩が含まれる。本発明は、本明細書に開示する化合物のいずれか塩基性窒素含有基の四級化も考慮する。水または油に溶解性または分散性の生成物をそのような四級化により得ることができる。本明細書中のいずれかの式の化合物の塩形態は、カルボキシ基のアミノ酸塩（たとえば、Ｌ−アルギニン塩、−リジン塩、−ヒスチジン塩）であってもよい。
酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。他の酸、たとえばシュウ酸は、それ自体は医薬的に許容できるものではないが、本発明の化合物およびそれらの医薬的に許容できる酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩類の製造に使用できる。適切な塩基から誘導される塩類には、アルカリ金属（たとえばナトリウム）塩、アルカリ土類金属（たとえばマグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ−（アルキル）４ ＋塩が含まれる。本発明は、本明細書に開示する化合物のいずれか塩基性窒素含有基の四級化も考慮する。水または油に溶解性または分散性の生成物をそのような四級化により得ることができる。本明細書中のいずれかの式の化合物の塩形態は、カルボキシ基のアミノ酸塩（たとえば、Ｌ−アルギニン塩、−リジン塩、−ヒスチジン塩）であってもよい。
用語“医薬的に許容できるキャリヤーまたは佐剤”は、本発明化合物と共に対象（たとえば患者）に投与できるキャリヤーまたは佐剤であって、本発明化合物の医薬活性を破壊せず、かつ療法量の化合物を送達するのに十分な量で投与した際に無毒性であるものを表わす。
本発明の組成物中に使用できる医薬的に許容できるキャリヤー、佐剤およびビヒクルには下記のものが含まれるが、それらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化性の薬物送達システム（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ，ＳＥＤＤＳ）、たとえばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、医薬剤形に用いられる界面活性剤、たとえばＴｗｅｅｎ類、または他の同様なポリマー系送達マトリックス、血清タンパク質、たとえばヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類、または電解質、たとえば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂。シクロデキストリン、たとえばα−、β−およびγ−シクロデキストリン、または化学修飾された誘導体、たとえばヒドロキシアルキルシクロデキストリン（２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む）、または他の可溶化された誘導体も、本明細書に記載する式の化合物の送達を向上させるために有利に使用できる。
一般に、本明細書に記載する化合物は、ＬＸＲにより仲介される下記の１以上の疾患、障害、状態または症状を治療（たとえば、抑制、軽減、改善、緩和、進行速度低下、発症遅延、または発現リスク低下）または予防するために使用できる：たとえば心血管疾患（たとえば、急性冠動脈症候群、再狭窄、または冠動脈疾患）、アテローム硬化症、アテローム硬化性病変、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、肥満症、脂質障害（たとえば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび／または高ＬＤＬ）、認知障害（たとえば、アルツハイマー病、認知症）、炎症性疾患（たとえば、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、ＬＰＳ誘発敗血症、耳の急性接触皮膚炎、および動脈壁の慢性アテローム硬化性炎症）、セリアック病、甲状腺炎、皮膚の老化（たとえば、皮膚の老化は、暦年齢老化、光老化、ステロイド誘発性皮膚菲薄化、またはその組合わせにより誘導される）、または結合組織疾患（たとえば、骨関節炎または腱炎）。
ＬＸＲにより仲介される障害または生理的状態とは、ＬＸＲがその状態の発症の引き金となる可能性のある障害または状態、あるいは特定のＬＸＲの阻害がその障害または状態を治療、抑制、改善、緩和、予防、発症遅延、進行速度低下、または発現リスク低下させるようにシグナル伝達に作用することができる障害または状態を表わす。そのような障害の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：心血管疾患（たとえば、急性冠動脈症候群、再狭窄、または冠動脈疾患）、アテローム硬化症、アテローム硬化性病変、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、肥満症、脂質障害（たとえば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび／または高ＬＤＬ）、認知障害（たとえば、アルツハイマー病、認知症）、炎症性疾患（たとえば、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、ＬＰＳ誘発敗血症、耳の急性接触皮膚炎、および動脈壁の慢性アテローム硬化性炎症）、セリアック病、甲状腺炎、皮膚の老化（たとえば、皮膚の老化は、暦年齢老化、光老化、ステロイド誘発性皮膚菲薄化、またはその組合わせにより誘導される）、または結合組織疾患（たとえば、骨関節炎または腱炎）。
理論により拘束されたくはないが、コレステロール排出を活性化する（たとえば、ＡＢＣＡ１をアップレギュレートする）けれども肝臓におけるＳＲＥＢＰ−１ｃ発現およびトリグリセリド合成を実質的に増大させないＬＸＲモジュレーターは、アテローム硬化のリスクを低下させ、かつ血清および肝トリグリセリドレベルが付随して上昇する傾向を最小限に抑えることができると考えられる。ＳＲＥＢＰ−１ｃに対比してＡＢＣＡ１（ＡＢＣＧ１）を調節する差次的活性をもつ候補化合物は、候補化合物がＬＸＲに結合して遺伝子ＡＢＣＡ１をアップレギュレートするアフィニティーを測定する一般的な薬理試験法を用いて評価することができる。
ある態様において、ＬＸＲリガンドはまず無細胞ＬＸＲベータおよびＬＸＲアルファ競合結合アッセイで同定できる。ＬＸＲリガンドをさらに、組織選択的遺伝子調節に関する遺伝子発現プロファイリングにより特性分析できる。
ある態様において、本明細書に記載する化合物は、分化したＴＨＰ−１マクロファージにおいて、ＡＢＣＡ１トランス活性化に対するアゴニスト活性をもつがＳＲＥＢＰ−１ｃ遺伝子発現には実質的に作用（たとえば阻害）を及ぼさない。アンタゴニストモードでの遺伝子発現分析を用いて、ＡＢＣＡ１とＳＲＥＢＰ−１ｃ遺伝子発現の差次的調節をさらに 説明することができる。特定の態様において、本明細書に記載する化合物は、ＳＲＥＢＰ−１ｃ活性化（コレステロールおよび脂肪酸の恒常性に関与する遺伝子のマーカー）には優先的に拮抗するが、ＡＢＣＡ１遺伝子発現またはＨＤＬ生合成を増強することが知られている遺伝子（既知の有効な合成ＬＸＲアゴニストとの競合アッセイに基づく）には実質的に作用しない（たとえば、相対的に最小の作用または付加的作用をもつ）。ＡＢＣＡ１活性が正味コレステロール吸収およびコレステロール逆輸送に影響を及ぼすと考えられる他の細胞系、腸ＣａＣｏ２、または肝ＨｅｐＧ２およびＨｕｈ−７細胞において、細胞タイプ特異性または組織特異性をさらに評価することができる。実施した試験法およびそれから得られた結果を実施例のセクションに記載する。
ある態様において、本明細書に記載する化合物は、ＡＢＣＡ１に対するアゴニスト活性およびＳＲＥＢＰ−１ｃに対するアンタゴニスト活性をもつ（たとえば、細胞ベースのアッセイにおける遺伝子特異的調節により判定）。特定の態様において、本明細書に記載する化合物は（アゴニストモードで）、ＬＸＲによるＡＢＣＡ１活性化について少なくとも約２０％の有効性をもち、ＳＲＥＢＰ−１ｃには実質的にアゴナイズしない（基準化合物Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドと比較して、多くとも約２５％の効力(Schultz, Joshua R., Genes & Development (2000), 14(22), 2831-2838))。特定の態様において、本明細書に記載する化合物は（アンタゴニストモードで）、ＡＢＣＡ１遺伝子発現に実質的にアンタゴナイズしない。理論により拘束されたくはないが、それらのＥＣ５０濃度において、基準化合物と比較してＡＢＣＡ１遺伝子発現に対する付加的作用の可能性があると考えられる。特定の態様において、本明細書に記載する化合物は（アンタゴニストモードで）、アゴニスト仲介ＳＲＥＢＰ−１ｃ遺伝子発現を用量依存性様式で阻害した。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物が皮膚の老化に及ぼす作用をたとえば臨床試験で調べるために、細胞を分離し、ＲＮＡを調製し、ＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、デコリン（ｄｅｃｏｒｉｎ）、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３および／またはＩＬ−８の発現レベルを分析することができる。遺伝子発現レベル（すなわち遺伝子発現パターン）は、たとえばノーザンブロット分析またはＲＴ−ＰＣＲにより、産生したタンパク質の量の測定により、あるいはＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３および／またはＩＬ−８の活性レベルの分析により定量できる；すべて、当業者に既知の方法による。こうして、遺伝子発現パターンは式（Ｉ）の化合物に対する細胞の生理的応答を指示するマーカーとして役立つことができる。したがって、個体を式（Ｉ）の化合物で処置する前および途中の種々の時点でこの応答状態を測定できる。
１態様において、本明細書に記載するサイトカインおよびメタロプロテアーゼの発現レベルを利用して、皮膚老化をＬＸＲベースの機序により処置する化合物の設計および／または同定を容易にすることができる。したがって本発明は、たとえばＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３および／またはＩＬ−８の発現に対して刺激作用または阻害作用をもつモジュレーター、すなわちＬＸＲモジュレーターを同定するための方法（本明細書中で“スクリーニングアッセイ”とも呼ぶ）を提供する。
スクリーニングアッセイ法の例は、細胞ベースのアッセイ法であって、ＬＸＲを発現する細胞を被験化合物と接触させ、被験化合物がＬＸＲベースの機序によりＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３および／またはＩＬ−８の発現を調節する能力を測定するものである。被験化合物がＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３および／またはＩＬ−８の発現を調節する能力の測定は、たとえばＤＮＡ、ｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルをモニタリングすることにより、あるいはＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３および／またはＩＬ−８の活性レベルを測定することにより達成できる；すべて、当業者に既知の方法による。細胞は、たとえば哺乳動物由来のもの、たとえばヒトのものであってもよい。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物が骨関節炎に及ぼす作用をたとえば臨床試験で調べるために、細胞を分離し、ＲＮＡを調製し、ＡｐｏＤおよび骨関節炎に関係することが示されている他の遺伝子（たとえばＴＮＦα）の発現レベルを分析することができる。遺伝子発現レベル（すなわち遺伝子発現パターン）は、たとえばノーザンブロット分析またはＲＴ−ＰＣＲにより、産生したタンパク質の量の測定により、あるいはＡｐｏＤまたは他の遺伝子の活性レベルの分析により定量できる；すべて、当業者に既知の方法による。こうして、遺伝子発現パターンはＬＸＲモジュレーターに対する細胞の生理的応答を指示するマーカーとして役立つことができる。したがって、個体をＬＸＲモジュレーターで処置する前および途中の種々の時点でこの応答状態を測定できる。
スクリーニングアッセイ法の例は、細胞ベースのアッセイ法であって、ＬＸＲを発現する細胞を被験化合物と接触させ、被験化合物がＬＸＲベースの機序によりＡｐｏＤ発現および／またはアグリカナーゼ活性および／またはサイトカイン産生を調節する能力を測定するものである。被験化合物がＡｐｏＤ発現および／またはアグリカナーゼ活性および／またはサイトカイン産生を調節する能力の測定は、たとえばＤＮＡ、ｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルをモニタリングすることにより、あるいはＡｐｏＤ、アグリカナーゼおよび／またはＴＮＦαの活性レベルを測定することにより達成できる；すべて、当業者に既知の方法による。細胞は、たとえば哺乳動物由来のもの、たとえばヒトのものであってもよい。
ある態様において、本明細書に記載する化合物は１種類以上の他の療法薬と共投与できる。特定の態様において、これらの追加薬剤は多重投与計画の一部として、本発明化合物とは別個に投与できる（たとえば逐次、たとえば１種類以上の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）の投与とオーバーラップした異なる計画で）。他の態様において、これらの薬剤は単一組成物中で本発明化合物と混合した単一剤形の一部であってもよい。さらに他の態様において、これらの薬剤は、１種類以上の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）を投与するのとほぼ同じ時点で投与される別個の用量として与えることができる（たとえば、１種類以上の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）の投与と同時に）。本発明の組成物が本明細書に記載する式の化合物と１種類以上の追加の治療薬または予防薬との組合わせを含む場合、本発明化合物および追加薬剤は共に、単剤療法計画において普通に投与される用量の約１〜１００％、より好ましくは約５〜９５％の投与量レベルで存在できる。
本明細書に記載する化合物および組成物は、たとえば経口的、非経口的に（たとえば皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、クモ膜下、病変部内および頭蓋内への注射法または注入法）、吸入スプレーにより、局所、直腸、鼻腔、口腔内、膣内に、埋込みリザーバーにより、注射により真皮下、腹腔内、経粘膜で、または眼科用製剤中において、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまで（たとえば、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇまで、約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇまで、約１から約１００ｍｇ／ｋｇまで、約１から約１０ｍｇ／ｋｇまで）の範囲の投与量で、４〜１２０時間毎に、またはその薬物の要求条件に従って投与できる。動物とヒトに関する投与量（体表面積平方メートル当たりのミリグラムを基準として）の相互関係は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50, 219 (1966)により記載されている。体表面積は、患者の身長と体重からおおまかに判定できる。たとえばScientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)を参照。特定の態様において、組成物は経口投与または注射による投与により投与される。本発明方法は、目的とする効果または前記の効果を達成するのに有効な量の化合物または化合物組成物の投与を考慮する。一般に、本発明の医薬組成物は１日当たり約１回から約６回まで、あるいは連続注入として投与されるであろう。そのような投与を短期または長期療法として採用できる。キャリヤー材料と組み合わせて単一剤形を製造することができる有効成分の量は、処置されるホストおよびその投与様式に応じて異なるであろう。一般的な製剤は、約５％から約９５％までの有効化合物（ｗ／ｗ）を含有するであろう。あるいは、そのような製剤は約２０％から約８０％までの有効化合物を含有するであろう。
前記に示したものより低い用量または高い容量が必要な場合がある。いずれか特定の患者についての具体的な投与量および処置計画は多様な要因に依存し、これには、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合わせ、疾患、状態または症状の重症度および経過、その疾患、状態または症状に対する患者の素因、ならびに担当医の判断が含まれる。
患者の状態が改善されると、必要であれば維持量の本発明の化合物、組成物または組合わせを投与できる。その後、症状が目的レベルまで緩和された時点で、投与の量もしくは頻度または両方を、症状の関数として、その改善された状態が維持されるレベルに低下させることができる。ただし、疾患症状の何らかの再発が生じた際、患者を間欠的に長期間、処置することが必要な可能性がある。
本発明の組成物は、いずれか一般的な医薬的に許容できる無毒性のキャリヤー、佐剤またはビヒクルを含有することができる。場合により、配合物のｐＨを医薬的に許容できる酸、塩基または緩衝剤で調整して、配合した化合物またはその送達剤形の安定性を高めることができる。
本発明の組成物は、無菌の注射用製剤、たとえば水性または油性の無菌注射用懸濁液剤の形であってもよい。この懸濁液剤は、当技術分野で既知の手法に従って、適切な分散剤または湿潤剤（たとえばＴｗｅｅｎ ８０）および懸濁化剤を用いて配合できる。無菌の注射用製剤は、非経口用として許容できる無毒性の希釈剤または溶剤中における無菌の注射用液剤または懸濁液剤、たとえば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用可能な許容できるビヒクルおよび溶剤には、マンニトール、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌の固定油が溶剤または懸濁媒質として一般的に用いられる。この目的には、合成モノ−またはジグリセリドを含めていかなる無刺激性固定油も使用できる。脂肪酸、たとえばオレイン酸およびそれのグリセリド誘導体は注射剤の調製に有用であり、医薬的に許容できる天然油、たとえばオリーブ油またはひまし油、特にそれらのポリオキシエチル化型のものも有用である。これら油性の液剤または懸濁液剤は、医薬的に許容できる剤形、たとえば乳剤および／または懸濁液剤の配合に慣用される、長鎖アルコール系の希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロース、または同様な分散剤を含有することができる。他の慣用される界面活性剤、たとえばＴｗｅｅｎ類もしくはＳｐａｎ類、および／または医薬的に許容できる固体、液体もしくは他の剤形の製造に慣用される他の同様な乳化剤もしくは生物学的利用能増強剤も、配合の目的に使用できる。
本発明の組成物は、経口用として許容できるいずれかの剤形で経口投与でき、これにはカプセル剤、錠剤、乳剤、ならびに水性の懸濁液剤、分散液剤および液剤が含まれるが、これらに限定されない。経口用錠剤の場合、慣用されるキャリヤーには乳糖およびトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムも一般に添加される。カプセル剤の形での経口投与のために有用な希釈剤には、乳糖および乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性の懸濁液剤および／または乳剤を経口投与する場合、乳化剤および／または懸濁化剤と組み合わせた油相に有効成分を懸濁または溶解することができる。所望により、ある甘味剤および／または着香剤および／または着色剤を添加してもよい。
本発明の組成物は、直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。これらの組成物は、本発明化合物を、室温では固体であるが直腸温度では液体であるため直腸内で融解して有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製できる。そのような材料にはカカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
本発明組成物の局所投与は、目的とする処置が局所適用によって容易に到達できる領域または臓器に関係する場合に有用である。皮膚に局所適用するためには、キャリヤーに懸濁または溶解した有効成分を含有する適切な軟膏剤として組成物を配合すべきである。本発明化合物を局所適用するためのキャリヤーには鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化用ろうおよび水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、適切な乳化剤でキャリヤーに懸濁または溶解した有効化合物を含有する適切なローション剤またはクリーム剤として組成物を配合できる。適切なキャリヤーには鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに限定されない。本発明の組成物は、直腸坐剤配合物により、または適切な浣腸配合物中において、下部腸管に局所適用することもできる。
ある態様において、本明細書に記載する化合物および組成物の局所投与はエアゾール剤、半固体医薬組成物、散剤、または液剤の形で行なうことができる。用語“半固体組成物”は、軟膏剤、クリーム剤、膏薬、ゼリー剤、または皮膚への適用に適した実質的に類似の稠度をもつ他の医薬組成物を意味する。半固体組成物の例は、The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 17, Lachman, Lieberman and Kanig, published by Lea and Febiger (1970)、およびRemington’s Pharmaceutical Sciences, 21st Edition (2005), published by Mack Publishing Companyに示されており、これらの全体を本明細書に援用する。
局所経皮パッチも本発明に含まれる。本発明における有効化学療法薬の組合わせを送達するためのパッチも本発明に含まれる。パッチは、材料層（たとえば、ポリマー、布、ガーゼ、包帯）および本明細書に記述する本発明の式の化合物を含む。材料層の片側には、化合物または組成物の通過に抵抗するために保護層を付着させることができる。パッチはさらに、パッチを対象の適所に保持するための接着剤を含むことができる。接着剤は天然または合成によるものを含めた組成物であり、対象の皮膚と接触した際に一時的に皮膚に付着する。それは耐水性であってもよい。接着剤をパッチ上に付与して、パッチを対象の皮膚と接触した状態に長期間保持することができる。接着剤は、そのデバイスを付随的に接触させた場所に保持するけれども積極的な活動（たとえば、引き裂き、剥がし、または他の意図的な排除）に際しては接着剤がデバイスまたは接着剤自体に付加された外圧に屈して接着接触を破壊するような粘着性または接着強度のものにすることができる。接着剤は感圧接着剤であってもよい；すなわち、これによって、接着剤またはデバイスに圧力を付与する（たとえば、押し付ける、擦る）ことにより皮膚に接着剤を配置すること（かつデバイスを皮膚に接着すること）が可能になる。
本発明の組成物は、鼻内エアゾール剤または吸入により投与できる。そのような組成物は、医薬配合技術分野で周知の手法に従って調製され、生理食塩水中の液剤として、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野で既知である他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて調製できる。
本発明の式の化合物および追加薬剤（たとえば療法薬）を含む組成物は、本明細書に記載するいずれかの投与経路を用いて投与できる。ある態様において、本発明の式の化合物および追加薬剤（たとえば療法薬）を含む組成物は、埋込みデバイスを用いて投与できる。埋込みデバイスおよび関連技術は当技術分野で既知であり、本明細書に記述する化合物または組成物の連続送達または徐放性送達が望まれる場合の送達システムとして有用である。さらに、埋込みデバイス型の送達システムは特定地点（たとえば、局在する部位、臓器）を標的とする化合物または組成物の送達のために有用である。Negrin et al., Biomaterials, 22(6): 563 (2001)。他の送達法を用いる徐放技術も本発明に使用できる。たとえば、ポリマー技術、持続放出技術および封入技術（たとえば、ポリマー、リポソーム）に基づく徐放性配合物も、本明細書に記述する化合物または組成物の送達のために使用できる。
本発明を以下の実施例においてさらに記載する。これらの例は説明のためのものにすぎず、決して本発明を限定するものとは解釈すべきでないことを理解すべきである。
以下に代表的な本発明化合物の製造を記載する。均一なものとして記載した化合物は、２５４ｎＭ ＵＶ検出を伴う分析用逆相クロマトグラフィー分析により９０％以上の純度のものであると判定された（鏡像異性体を除く）。融点を未補正のものとして摂氏で報告する。質量スペクトルデータを質量−対−電荷比ｍ／ｚとして報告する；高分解能質量スペクトルデータについては、中性式Ｍについての計算質量および実測質量［Ｍ＋Ｈ］＋または［Ｍ−Ｈ］−を報告する。別途明記しない限り、すべての反応を窒素雰囲気下で攪拌および実施する。クロマトグラフィー用溶離剤を、酢酸エチルについてＥにより、ヘキサンについてＨにより指示する。したがって、たとえば“３０：７０ Ｅ：Ｈ”という表現は酢酸エチル３０容量％とヘキサン７０容量％の混合物を表わす。
実施例１
４−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
工程１：８−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−アミノ−３−クロロ安息香酸（３．２６ｇ，８．８ｍｍｏｌ）のスラリーをホルムアミド（５ｍＬ）中において１３５℃で９０分間、次いで１７５℃で９０分間、加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）に注入した。固体を採集し、０．１Ｎ ＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。この灰白色固体をさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７９．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ＋Ｈ＋，１８１．０１６３２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），１８１．０１６４。
４−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
工程１：８−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−アミノ−３−クロロ安息香酸（３．２６ｇ，８．８ｍｍｏｌ）のスラリーをホルムアミド（５ｍＬ）中において１３５℃で９０分間、次いで１７５℃で９０分間、加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）に注入した。固体を採集し、０．１Ｎ ＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。この灰白色固体をさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７９．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ＋Ｈ＋，１８１．０１６３２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），１８１．０１６４。
工程２：４，８−ジクロロキナゾリン
８−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．７４ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２００μＬ）の懸濁液を、塩化チオニル（８０ｍＬ）中において７２℃で８時間、排気しながら加熱すると、その間に溶液は均質になった。この溶液を、激しく攪拌している氷／水に徐々に添加し（ガスが発生！）、生成した固体を採集した。固体を水で洗浄し、乾燥させると灰白色固体が得られ、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８１．０。
８−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．７４ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２００μＬ）の懸濁液を、塩化チオニル（８０ｍＬ）中において７２℃で８時間、排気しながら加熱すると、その間に溶液は均質になった。この溶液を、激しく攪拌している氷／水に徐々に添加し（ガスが発生！）、生成した固体を採集した。固体を水で洗浄し、乾燥させると灰白色固体が得られ、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８１．０。
工程３：８−クロロ−４−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）キナゾリン
窒素ガス流を、４，８−ジクロロキナゾリン（１．７５ｇ，８．８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１．９７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１１ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１５ｍＬ）および水（４ｍＬ）中における混合物に、１０分間吹き込んだ。テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（５２１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で６時間攪拌した。懸濁液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、有機層をさらにＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（ｂｒｉｎｅ）（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、０：１００−２０：８０ Ｅ：Ｈの勾配で溶離して精製して、白色泡状固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０５．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１５Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋，３０５．０２４２９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），３０５．０２４７。
窒素ガス流を、４，８−ジクロロキナゾリン（１．７５ｇ，８．８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１．９７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１１ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１５ｍＬ）および水（４ｍＬ）中における混合物に、１０分間吹き込んだ。テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（５２１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で６時間攪拌した。懸濁液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、有機層をさらにＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（ｂｒｉｎｅ）（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、０：１００−２０：８０ Ｅ：Ｈの勾配で溶離して精製して、白色泡状固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０５．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１５Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋，３０５．０２４２９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），３０５．０２４７。
工程４：４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノール
８−クロロ−４−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）キナゾリン（１．８ｇ，５．９ｍｍｏｌ）および固体ピリジン塩酸塩（２０ｇ，１７３ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃に加熱すると、その間に均質な溶液になった。１．５時間後、混合物を（６０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）の間で分配し、層を分離した。有機層を５％クエン酸（２×３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）でさらに洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗製固体をクロロホルム／ヘキサンから再結晶して、桃色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９１．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１４Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋，２９１．００８６４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），２９１．００８９。
８−クロロ−４−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）キナゾリン（１．８ｇ，５．９ｍｍｏｌ）および固体ピリジン塩酸塩（２０ｇ，１７３ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃に加熱すると、その間に均質な溶液になった。１．５時間後、混合物を（６０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）の間で分配し、層を分離した。有機層を５％クエン酸（２×３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）でさらに洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗製固体をクロロホルム／ヘキサンから再結晶して、桃色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９１．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１４Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋，２９１．００８６４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），２９１．００８９。
工程５：４−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノール（１４５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中における攪拌混合物を、窒素雰囲気下に４０℃で加熱した。１６時間後、反応物を酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、有機層を水（６×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。抽出液を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０：１００−２５：７５ Ｅ：Ｈの勾配）により、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７０．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４７０．０１２７４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４７０．０１２９。
４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノール（１４５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中における攪拌混合物を、窒素雰囲気下に４０℃で加熱した。１６時間後、反応物を酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、有機層を水（６×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。抽出液を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０：１００−２５：７５ Ｅ：Ｈの勾配）により、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７０．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４７０．０１２７４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４７０．０１２９。
実施例２
４−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）−ベンゾニトリル
工程１：８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−オール
実施例１、工程１に記載したものと同様な方法に従い、ただし３−トリフルオロメチルアントラニル酸を２−アミノ−３−クロロ安息香酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１４．８；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ９Ｈ５Ｆ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋，２１５．０４２６７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），２１５．０４２８。
４−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）−ベンゾニトリル
工程１：８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−オール
実施例１、工程１に記載したものと同様な方法に従い、ただし３−トリフルオロメチルアントラニル酸を２−アミノ−３−クロロ安息香酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１４．８；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ９Ｈ５Ｆ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋，２１５．０４２６７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），２１５．０４２８。
工程２：４−クロロ−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン
実施例１、工程２に記載したものと同様な方法に従い、ただし８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−オールを８−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ９．１６（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
実施例１、工程２に記載したものと同様な方法に従い、ただし８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−オールを８−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ９．１６（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
工程３：４−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン
実施例１、工程３に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−クロロ−８−（トリフルオロメチル）キナゾリンを４，８−ジクロロキナゾリンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３８．７；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋，３３９．０５０６５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），３３９．０５１０。
実施例１、工程３に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−クロロ−８−（トリフルオロメチル）キナゾリンを４，８−ジクロロキナゾリンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３８．７；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋，３３９．０５０６５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），３３９．０５１０。
工程４：４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノール
実施例１、工程４に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）キナゾリンを８−クロロ−４−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）キナゾリンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２４．８；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１５Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋，３２５．０３５００；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），３２５．０３５５。
実施例１、工程４に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）キナゾリンを８−クロロ−４−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）キナゾリンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２４．８；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１５Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋，３２５．０３５００；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），３２５．０３５５。
工程５：４−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−２−（メチルスルホニル）−ベンゾニトリル
実施例１、工程５に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノールを４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノールの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５０４．０３９１０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５０４．０３９２。
実施例１、工程５に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノールを４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノールの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５０４．０３９１０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５０４．０３９２。
実施例３
４−［（３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−スルホニル］ブタンニトリル
４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノール（１．３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、４−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ブタンニトリル（１．７３ｇ，６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．５５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルグリシン塩酸塩（４２０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）中における混合物を、９５℃で１６時間攪拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、有機層を３Ｎ ＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲル上でのＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配０：１００−４０：６０で溶離するクロマトグラフィーにより、表題化合物を白色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３２．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５３２．０７０４０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５３２．０７０４。
４−［（３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−スルホニル］ブタンニトリル
４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノール（１．３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、４−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ブタンニトリル（１．７３ｇ，６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．５５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルグリシン塩酸塩（４２０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）中における混合物を、９５℃で１６時間攪拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、有機層を３Ｎ ＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲル上でのＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配０：１００−４０：６０で溶離するクロマトグラフィーにより、表題化合物を白色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３２．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５３２．０７０４０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５３２．０７０４。
実施例４
４−（｛３−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−ブタンニトリル
実施例３に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノールを４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノールの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３２．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５３２．０７０４０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５３２．０７０４。
４−（｛３−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−ブタンニトリル
実施例３に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノールを４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノールの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３２．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５３２．０７０４０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５３２．０７０４。
実施例５
４−［２−クロロ−５−（３−｛［３−（メチルスルホニル）プロピル］スルホニル｝フェノキシ）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン
工程１：３−［（３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−スルホニル］プロパン−１−オール
実施例３に記載したものと同様な方法に従い、ただし３−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］プロパン−１−オールを４−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ブタンニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２３．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５２３．０７００６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５２３．０７０１。
４−［２−クロロ−５−（３−｛［３−（メチルスルホニル）プロピル］スルホニル｝フェノキシ）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン
工程１：３−［（３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−スルホニル］プロパン−１−オール
実施例３に記載したものと同様な方法に従い、ただし３−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］プロパン−１−オールを４−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ブタンニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２３．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５２３．０７００６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５２３．０７０１。
工程２：４−（２−クロロ−５−｛３−［（３−ヨードプロピル）スルホニル］フェノキシ｝フェニル）−８−（トリフルオロ−メチル）キナゾリン
３−［（３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロパン−１−オール（３７０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中における０℃の攪拌混合物に、メタンスルホニルクロリド（６６μＬ，０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、有機層をクエン酸（２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。抽出液を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残留物をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（１．５０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で４時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の間で分配し、層を分離した。有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。抽出液を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０：１００−２５：７５ Ｅ：Ｈの勾配）により、表題化合物を白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３３．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，６３２．９７１８０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），６３２．９７１５。
３−［（３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロパン−１−オール（３７０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中における０℃の攪拌混合物に、メタンスルホニルクロリド（６６μＬ，０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、有機層をクエン酸（２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。抽出液を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残留物をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（１．５０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で４時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の間で分配し、層を分離した。有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。抽出液を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０：１００−２５：７５ Ｅ：Ｈの勾配）により、表題化合物を白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３３．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，６３２．９７１８０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），６３２．９７１５。
工程３：４−［２−クロロ−５−（３−｛［３−（メチルスルホニル）プロピル］スルホニル｝フェノキシ）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン
４−（２−クロロ−５−｛３−［（３−ヨードプロピル）スルホニル］−フェノキシ｝フェニル）−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における０℃の攪拌混合物に、ナトリウムチオメトキシド（２２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に高めた。オキソン（ｏｘｏｎｅ）（９７５ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１６８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、アセトン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配し、層を分離した。有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。抽出液を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０：１００−２５：７５ Ｅ：Ｈの勾配）により、表題化合物を白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８５．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５２３．０７００６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５２３．０７０１。
４−（２−クロロ−５−｛３−［（３−ヨードプロピル）スルホニル］−フェノキシ｝フェニル）−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における０℃の攪拌混合物に、ナトリウムチオメトキシド（２２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に高めた。オキソン（ｏｘｏｎｅ）（９７５ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１６８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、アセトン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配し、層を分離した。有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。抽出液を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０：１００−２５：７５ Ｅ：Ｈの勾配）により、表題化合物を白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８５．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５２３．０７００６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５２３．０７０１。
実施例６
４−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンズアミド
濃硫酸（３ｍＬ）を、固体４−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）に添加し、この赤色混合物を室温で４時間攪拌した。この溶液を攪拌した氷−水に徐々に滴下し、生成した沈殿を採集し、水で洗浄した。白色のフィルターケークを高真空下で乾燥させた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８８．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，４８８．０２３３１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４８８．０２３３。
４−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンズアミド
濃硫酸（３ｍＬ）を、固体４−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）に添加し、この赤色混合物を室温で４時間攪拌した。この溶液を攪拌した氷−水に徐々に滴下し、生成した沈殿を採集し、水で洗浄した。白色のフィルターケークを高真空下で乾燥させた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８８．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，４８８．０２３３１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４８８．０２３３。
実施例７
４−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）−ベンズアミド
実施例６に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルを４−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２２．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５２２．０４９６６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５２２．０４９６。
４−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）−ベンズアミド
実施例６に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルを４−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２２．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５２２．０４９６６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５２２．０４９６。
実施例８
４−（｛３−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−ブタナミド
実施例６に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−４−（｛３−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）ブタンニトリルを４−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１６．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５１６．０５４６１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５１６．０５４２。
４−（｛３−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−ブタナミド
実施例６に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−４−（｛３−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）ブタンニトリルを４−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１６．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５１６．０５４６１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５１６．０５４２。
実施例９
４−［（３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−ブタナミド
実施例６に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−４−［（３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタンニトリルを４−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５０．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５５０．０８０９６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５５０．０８０７。
４−［（３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−ブタナミド
実施例６に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−４−［（３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタンニトリルを４−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５０．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５５０．０８０９６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５５０．０８０７。
実施例１０
（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）アセトニトリル
工程１：８−クロロ−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）キナゾリン
実施例１、工程３に記載したものと同様な方法に従い、ただし２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸を２−クロロ−５−メトキシフェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８９．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋，２８９．０５３８４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），２８９．０５４１。
（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）アセトニトリル
工程１：８−クロロ−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）キナゾリン
実施例１、工程３に記載したものと同様な方法に従い、ただし２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸を２−クロロ−５−メトキシフェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８９．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋，２８９．０５３８４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），２８９．０５４１。
工程２：３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノール
実施例１、工程４に記載したものと同様な方法に従い、ただし８−クロロ−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）キナゾリンを８−クロロ−４−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）キナゾリンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７５．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１４Ｈ８ＣｌＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋，２７５．０３８１９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），２７５．０３８７。
実施例１、工程４に記載したものと同様な方法に従い、ただし８−クロロ−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）キナゾリンを８−クロロ−４−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）キナゾリンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７５．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１４Ｈ８ＣｌＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋，２７５．０３８１９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），２７５．０３８７。
工程３：（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−アセトニトリル
実施例３に記載したものと同様な方法に従い、ただし３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノールを４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノールの代わりに、かつ［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アセトニトリルを４−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−ブタンニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５４．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４５４．０４２２９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４５４．０４２４。
実施例３に記載したものと同様な方法に従い、ただし３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノールを４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノールの代わりに、かつ［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アセトニトリルを４−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−ブタンニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５４．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４５４．０４２２９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４５４．０４２４。
実施例１１
［（３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−アセトニトリル
実施例３に記載したものと同様な方法に従い、ただし［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アセトニトリルを４−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ブタンニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５０４．０３９１０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５０４．０３８７。
［（３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−アセトニトリル
実施例３に記載したものと同様な方法に従い、ただし［（３−ブロモフェニル）スルホニル］アセトニトリルを４−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ブタンニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５０４．０３９１０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５０４．０３８７。
実施例１４
２−［（３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリイル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−アセトアミド
［（３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］−フェノキシ｝フェニル）スルホニル］アセトニトリル（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）、３０％ Ｈ２Ｏ２（４ｍＬ）、およびＮＨ４ＯＨ（４ｍＬ）中における溶液を、室温で一夜攪拌した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、残留物をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーにより、２：９８−１００：０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配で溶離して精製した。生成物を白色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２２．１。
２−［（３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリイル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−アセトアミド
［（３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］−フェノキシ｝フェニル）スルホニル］アセトニトリル（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）、３０％ Ｈ２Ｏ２（４ｍＬ）、およびＮＨ４ＯＨ（４ｍＬ）中における溶液を、室温で一夜攪拌した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、残留物をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーにより、２：９８−１００：０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配で溶離して精製した。生成物を白色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２２．１。
実施例１５
［（３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］酢酸
２−［（３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］−フェノキシ｝フェニル）スルホニル］アセトアミド（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、酢酸（２ｍＬ）、および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）の混合物を、１時間、加熱還流した。氷を反応混合物に添加し、生成した沈殿を濾過し、真空乾燥して、純粋な表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２３．１。
［（３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］酢酸
２−［（３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］−フェノキシ｝フェニル）スルホニル］アセトアミド（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、酢酸（２ｍＬ）、および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）の混合物を、１時間、加熱還流した。氷を反応混合物に添加し、生成した沈殿を濾過し、真空乾燥して、純粋な表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２３．１。
実施例１６
３−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
工程１：３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド
３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（５．１１ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０７ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中における攪拌混合物を、４−メトキシベンジルアミン（２．８５ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）で５分間かけて処理した。周囲温度で２時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して固体にした。３０：７０−５０：５０ Ｅ：Ｈの勾配で溶離するクロマトグラフィーにより、表題化合物を白色固体として得た（６．１８ｇ，Ｒｆ 約０．４，５０：５０ Ｅ：Ｈ中）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：３５３．６。
３−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
工程１：３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド
３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（５．１１ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０７ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中における攪拌混合物を、４−メトキシベンジルアミン（２．８５ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）で５分間かけて処理した。周囲温度で２時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して固体にした。３０：７０−５０：５０ Ｅ：Ｈの勾配で溶離するクロマトグラフィーにより、表題化合物を白色固体として得た（６．１８ｇ，Ｒｆ 約０．４，５０：５０ Ｅ：Ｈ中）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：３５３．６。
工程２：３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（２．４９ｇ，７．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中における溶液を、油中の６０％ ＮａＨ（３３６ｍｇ，８．４ｍｍｏｌ）で処理した。ガスが発生した。１０分後、ヨウ化メチル（０．６６ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で一夜攪拌した。反応物を水（６０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、２０：８０−５０：５０ Ｅ：Ｈの勾配を用いてクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体として得た（２．２１ｇ，Ｒｆ 約０．５，５０：５０ Ｅ：Ｈ中）。ＭＳ（ＥＳＩ Ｎａ）ｍ／ｚ ３９２．０［Ｍ＋Ｎａ］。
３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（２．４９ｇ，７．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中における溶液を、油中の６０％ ＮａＨ（３３６ｍｇ，８．４ｍｍｏｌ）で処理した。ガスが発生した。１０分後、ヨウ化メチル（０．６６ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で一夜攪拌した。反応物を水（６０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、２０：８０−５０：５０ Ｅ：Ｈの勾配を用いてクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体として得た（２．２１ｇ，Ｒｆ 約０．５，５０：５０ Ｅ：Ｈ中）。ＭＳ（ＥＳＩ Ｎａ）ｍ／ｚ ３９２．０［Ｍ＋Ｎａ］。
工程３：３−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノール（７３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１３９ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｍｅ２ＮＣＨ２ＣＯ２Ｈ塩酸塩（１４ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２４５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中における混合物を、窒素下で加熱還流した。２０時間後、反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、セライトにより濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上で１０：９０−４５：５５ Ｅ：Ｈの勾配を用いてクロマトグラフィー処理し、次いで０：１００−１００：０ アセトニトリル：水の勾配を用いる逆相クロマトグラフィーにより、表題化合物を白色固体として得た（７８ｍｇ，Ｒｆ 約０．１５，５０：５０ Ｅ：Ｈ中）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８０．１。
４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノール（７３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１３９ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｍｅ２ＮＣＨ２ＣＯ２Ｈ塩酸塩（１４ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２４５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中における混合物を、窒素下で加熱還流した。２０時間後、反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、セライトにより濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上で１０：９０−４５：５５ Ｅ：Ｈの勾配を用いてクロマトグラフィー処理し、次いで０：１００−１００：０ アセトニトリル：水の勾配を用いる逆相クロマトグラフィーにより、表題化合物を白色固体として得た（７８ｍｇ，Ｒｆ 約０．１５，５０：５０ Ｅ：Ｈ中）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８０．１。
工程４：３−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルベンゼン−スルホンアミド
３−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドのジクロロメタン（２．０ｍＬ）中における攪拌混合物に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。１８時間後、反応物を真空濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、クロマトグラフィーにより２０：８０−７０：３０ Ｅ：Ｈの勾配で溶離して精製して、表題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６０．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２１Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４６０．０２８４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４６０．０２７０。
３−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドのジクロロメタン（２．０ｍＬ）中における攪拌混合物に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。１８時間後、反応物を真空濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、クロマトグラフィーにより２０：８０−７０：３０ Ｅ：Ｈの勾配で溶離して精製して、表題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６０．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２１Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４６０．０２８４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４６０．０２７０。
実施例１７
３−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
工程１：３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド
３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（３．５６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中における溶液を、油中の６０％ ＮａＨ（４４０ｍｇ，１１．０ｍｍｏｌ）で処理した。ガスが発生した。２０分後、４−メトキシベンジルクロリド（１．６３ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で５時間攪拌した。反応物を水（６０ｍＬ）に注入すると白色沈殿が生成した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（４．９２ｇ，Ｒｆ 約０．５，Ｅ：Ｈ中）。ＭＳ（ＥＳＩ Ｎａ）ｍ／ｚ ４９８．０［Ｍ＋Ｎａ］。
３−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
工程１：３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド
３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（３．５６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中における溶液を、油中の６０％ ＮａＨ（４４０ｍｇ，１１．０ｍｍｏｌ）で処理した。ガスが発生した。２０分後、４−メトキシベンジルクロリド（１．６３ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で５時間攪拌した。反応物を水（６０ｍＬ）に注入すると白色沈殿が生成した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（４．９２ｇ，Ｒｆ 約０．５，Ｅ：Ｈ中）。ＭＳ（ＥＳＩ Ｎａ）ｍ／ｚ ４９８．０［Ｍ＋Ｎａ］。
工程２：３−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシ−ベンジル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１６、工程３に記載したものと類似の方法を用い、ただし４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノールおよび３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を泡状物から白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６８６．２。
実施例１６、工程３に記載したものと類似の方法を用い、ただし４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノールおよび３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を泡状物から白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６８６．２。
工程３：３−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
実施例１６、工程４に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４６．１．ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２０Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４４６．０１２７４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４４６．０１２３。
実施例１６、工程４に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４６．１．ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２０Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４４６．０１２７４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４４６．０１２３。
実施例１８
３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
工程１：３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１６、工程３に記載したものと類似の方法を用い、ただし４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノールおよび３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、凝固してガラス状物質になる粘稠な油として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１４．２。
３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
工程１：３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１６、工程３に記載したものと類似の方法を用い、ただし４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノールおよび３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、凝固してガラス状物質になる粘稠な油として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１４．２。
工程２：３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１６、工程４に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９４．１．ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４９４．０５４７５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４９４．０５４６。
実施例１６、工程４に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９４．１．ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４９４．０５４７５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４９４．０５４６。
実施例１９
３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝ベンゼンスルホンアミド
工程１：３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１６、工程３に記載したものと類似の方法を用い、ただし４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノールおよび３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、凝固してガラス状物質になる粘稠な油として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７２０．２。
３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝ベンゼンスルホンアミド
工程１：３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１６、工程３に記載したものと類似の方法を用い、ただし４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノールおよび３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、凝固してガラス状物質になる粘稠な油として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７２０．２。
工程２：３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−ベンゼンスルホンアミド
実施例１６、工程４に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−ベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８０．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２１Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４８０．０３９１０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４８０．０３８７。
実施例１６、工程４に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−｛４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−ベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８０．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２１Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４８０．０３９１０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４８０．０３８７。
実施例２０
３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
工程１：３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１６、工程３に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノールおよび３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６７０．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ３６Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋，６７０．１５７３２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），６７０．１５７２。
３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
工程１：３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１６、工程３に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノールおよび３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６７０．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ３６Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋，６７０．１５７３２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），６７０．１５７２。
工程２：３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
実施例１６、工程４に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４３０．０４２２９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４３０．０４２３。
実施例１６、工程４に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４３０．０４２２９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４３０．０４２３。
実施例２１
３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝ベンゼンスルホンアミド
工程１：３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１６、工程３に記載したものと類似の方法を用い、ただし４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル］キナゾリン−４−イル）フェノールおよび３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７０４．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ３７Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋，７０４．１８３６８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），７０４．１８４２。
３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝ベンゼンスルホンアミド
工程１：３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１６、工程３に記載したものと類似の方法を用い、ただし４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル］キナゾリン−４−イル）フェノールおよび３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７０４．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ３７Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋，７０４．１８３６８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），７０４．１８４２。
工程２：３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝ベンゼンスルホンアミド
実施例１６、工程４に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２１Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４６４．０６８６５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４６４．０６９０。
実施例１６、工程４に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２１Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４６４．０６８６５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４６４．０６９０。
実施例２２
３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルベンゼン−スルホンアミド
工程１：３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１６、工程３に記載したものと類似の方法を用い、ただし４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル］キナゾリン−４−イル）フェノールおよび３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９８．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ３０Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５９８．１４１８２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５９８．１４１９。
３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルベンゼン−スルホンアミド
工程１：３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１６、工程３に記載したものと類似の方法を用い、ただし４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル］キナゾリン−４−イル）フェノールおよび３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９８．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ３０Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５９８．１４１８２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５９８．１４１９。
工程２：３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１６、工程４に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を泡状物から白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７８．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４７８．０８４３０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４７８．０８４５。
実施例１６、工程４に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を泡状物から白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７８．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４７８．０８４３０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４７８．０８４５。
実施例２３
３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
工程１：３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１６、工程３に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノールおよび３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物をガラス状物質から白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２９Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５６４．１１５５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５６４．１１５７。
３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
工程１：３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１６、工程３に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノールおよび３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物をガラス状物質から白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２９Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５６４．１１５５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５６４．１１５７。
工程２：３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルベンゼン−スルホンアミド
実施例１６、工程４に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４４４．０５７９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４４４．０５８２。
実施例１６、工程４に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を製造し、表題化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４４４．０５７９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４４４．０５８２。
実施例２４
３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−プロパン−１−オール
工程１：４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン
実施例１、工程３に記載したものと同様な方法に従い、ただし２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸を２−クロロ−５−メトキシフェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２３．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１６Ｈ１０Ｆ４Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋，３２３．０８０２０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），３２３．０８０４。
３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−プロパン−１−オール
工程１：４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン
実施例１、工程３に記載したものと同様な方法に従い、ただし２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸を２−クロロ−５−メトキシフェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２３．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１６Ｈ１０Ｆ４Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋，３２３．０８０２０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），３２３．０８０４。
工程２：４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノール
実施例１、工程４に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）キナゾリンを８−クロロ−４−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）キナゾリンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１５Ｈ８Ｆ４Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋，３０９．０６４５５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），３０９．０６５０。
実施例１、工程４に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）キナゾリンを８−クロロ−４−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）キナゾリンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１５Ｈ８Ｆ４Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋，３０９．０６４５５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），３０９．０６５０。
工程３：３−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］プロパン−１−オール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−プロパノール（１３．９ｇ，０．１ｍｏｌ）を、３−ブロモチオフェノール（１８．９ｇ，０．１ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６５．２ｇ，０．２ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中における攪拌混合物に室温で滴加した。３０分後、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、過酸化水素（水中、約３０％，１５０ｍＬ）を徐々に添加した。反応混合物を約７０℃に２時間加熱し、氷水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上での０：１００−１００：０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配で溶離するクロマトグラフィーにより、表題化合物を白色泡状固体として得た。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−プロパノール（１３．９ｇ，０．１ｍｏｌ）を、３−ブロモチオフェノール（１８．９ｇ，０．１ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６５．２ｇ，０．２ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中における攪拌混合物に室温で滴加した。３０分後、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、過酸化水素（水中、約３０％，１５０ｍＬ）を徐々に添加した。反応混合物を約７０℃に２時間加熱し、氷水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上での０：１００−１００：０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配で溶離するクロマトグラフィーにより、表題化合物を白色泡状固体として得た。
工程４：３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−スルホニル］プロパン−１−オール
実施例３に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノールを４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノールの代わりに、かつ３−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］プロパン−１−オールを４−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−ブタンニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０７．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５０７．０９９６２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５０７．１０００。
実施例３に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノールを４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノールの代わりに、かつ３−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］プロパン−１−オールを４−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−ブタンニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０７．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５０７．０９９６２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５０７．１０００。
実施例２５
４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−ブタンニトリル
工程１：３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−スルホニル］プロピルメタンスルホネート
３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロパン−１−オール（０．１０ｇ，０．２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．３１ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ５ｍＬ中における混合物を、室温で３０分間攪拌した。この溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配０：１００−１００：０）により精製して、表題化合物を白色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８５．１。
４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−ブタンニトリル
工程１：３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−スルホニル］プロピルメタンスルホネート
３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロパン−１−オール（０．１０ｇ，０．２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．３１ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ５ｍＬ中における混合物を、室温で３０分間攪拌した。この溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配０：１００−１００：０）により精製して、表題化合物を白色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８５．１。
工程２：４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−スルホニル］ブタンニトリル
３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネート（０．０９ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（０．５ｇ，７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中における混合物を、室温で一夜攪拌した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配０：１００−１００：０で溶離するクロマトグラフィーにより、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１６．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５１６．０９９９５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５１６．１００４。
３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネート（０．０９ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（０．５ｇ，７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中における混合物を、室温で一夜攪拌した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配０：１００−１００：０で溶離するクロマトグラフィーにより、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１６．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５１６．０９９９５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５１６．１００４。
実施例２６
４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−ブタナミド
４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタンニトリル（０．０６ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、過酸化水素（水中、約３０％，４ｍＬ）、水酸化アンモニウム（水中、約２８％，４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物を、室温で４０分間攪拌した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配０：１００−１００：０で溶離するクロマトグラフィーにより、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３４．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５３４．１１０５２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５３４．１１０６。
４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−ブタナミド
４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタンニトリル（０．０６ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、過酸化水素（水中、約３０％，４ｍＬ）、水酸化アンモニウム（水中、約２８％，４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物を、室温で４０分間攪拌した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配０：１００−１００：０で溶離するクロマトグラフィーにより、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３４．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５３４．１１０５２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５３４．１１０６。
実施例２７
４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−ブタン酸
４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタナミド（０．０３ｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）、酢酸（２ｍＬ）、濃塩酸３ｍＬ）の混合物を、３０分間、加熱還流した。氷を反応混合物に添加し、生成した沈殿を採集し、真空乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３５．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋，５３５．０９４５３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５３５．０９４９。
４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−ブタン酸
４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタナミド（０．０３ｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）、酢酸（２ｍＬ）、濃塩酸３ｍＬ）の混合物を、３０分間、加熱還流した。氷を反応混合物に添加し、生成した沈殿を採集し、真空乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３５．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋，５３５．０９４５３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５３５．０９４９。
実施例２８
３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−プロパン−１−アミン
３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネート（０．０５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、アンモニア（メタノール中７Ｎ，５ｍＬ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中における混合物を、密閉試験管内において６０℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：約５％のアンモニアを含むメタノール，１００：０−５０：５０）により精製して、表題化合物をガム状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０６．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５０６．１１５６０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５０６．１１６０。
３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−プロパン−１−アミン
３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネート（０．０５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、アンモニア（メタノール中７Ｎ，５ｍＬ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中における混合物を、密閉試験管内において６０℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：約５％のアンモニアを含むメタノール，１００：０−５０：５０）により精製して、表題化合物をガム状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０６．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５０６．１１５６０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５０６．１１６０。
実施例２９
Ｎ−｛３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−スルホニル］プロピル｝メタンスルホンアミド
３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］−フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロパン−１−アミン（０．０１８ｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０１５ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２ｍＬ中における混合物を、室温で３０分間攪拌した。この溶液を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水）により精製して、表題化合物を白色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ５Ｓ２＋Ｈ＋，５８４．０９３１５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５８４．０９３２。
Ｎ−｛３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−スルホニル］プロピル｝メタンスルホンアミド
３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］−フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロパン−１−アミン（０．０１８ｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０１５ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２ｍＬ中における混合物を、室温で３０分間攪拌した。この溶液を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水）により精製して、表題化合物を白色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ５Ｓ２＋Ｈ＋，５８４．０９３１５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５８４．０９３２。
実施例３０
４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−ブタン−１−オール
工程１：４−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ブタン−１−オール
実施例２４、工程３に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−ブロモ−１−ブタノールを３−ブロモ−１−プロパノールの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９３．０。
４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−ブタン−１−オール
工程１：４−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ブタン−１−オール
実施例２４、工程３に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−ブロモ−１−ブタノールを３−ブロモ−１−プロパノールの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９３．０。
工程２：４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−スルホニル］ブタン−１−オール
実施例３に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ブタン−１−オールを３−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］プロパン−１−オールの代わりに、かつ４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル］フェノールを４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノールの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２１．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５２１．１１５２７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５２１．１１５５。
実施例３に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ブタン−１−オールを３−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］プロパン−１−オールの代わりに、かつ４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル］フェノールを４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノールの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２１．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５２１．１１５２７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５２１．１１５５。
実施例３１
５−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−ペンタンニトリル
工程１：４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−スルホニル］ブチルメタンスルホネート
実施例２５、工程１に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタン−１−オールを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロパン−１−オールの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９９．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ６Ｓ２＋Ｈ＋，５９９．０９２８２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５９９．０９２３。
５−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−ペンタンニトリル
工程１：４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−スルホニル］ブチルメタンスルホネート
実施例２５、工程１に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタン−１−オールを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロパン−１−オールの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９９．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ６Ｓ２＋Ｈ＋，５９９．０９２８２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５９９．０９２３。
工程２：５−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−スルホニル］ペンタンニトリル
実施例２５、工程２に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブチルメタンスルホネートを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネートの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３０．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５３０．１１５６０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５３０．１１５３。
実施例２５、工程２に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブチルメタンスルホネートを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネートの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３０．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５３０．１１５６０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５３０．１１５３。
実施例３２
４−［２−フルオロ−５−（３−｛［３−（メチルスルホニル）プロピル］スルホニル｝フェノキシ）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン
実施例２５、工程２に記載したものと同様な方法に従い、ただしメタンスルフィン酸ナトリウムをシアン化カリウムの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６９．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ５Ｓ２＋Ｈ＋，５６９．０８２２５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５６９．０８１２。
４−［２−フルオロ−５−（３−｛［３−（メチルスルホニル）プロピル］スルホニル｝フェノキシ）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン
実施例２５、工程２に記載したものと同様な方法に従い、ただしメタンスルフィン酸ナトリウムをシアン化カリウムの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６９．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ５Ｓ２＋Ｈ＋，５６９．０８２２５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５６９．０８１２。
実施例３３
５−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−ペンタナミド
実施例２６に記載したものと同様な方法に従い、ただし５−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ペンタンニトリルを４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタンニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４８．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５４８．１２６１７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５４８．１２６４。
５−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−ペンタナミド
実施例２６に記載したものと同様な方法に従い、ただし５−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ペンタンニトリルを４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタンニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４８．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５４８．１２６１７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５４８．１２６４。
実施例３４
５−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−ペンタン酸
実施例２７に記載したものと同様な方法に従い、ただし５−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ペンタナミドを４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタナミドの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４９．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋，５４９．１１０１８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５４９．１１０１。
５−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−ペンタン酸
実施例２７に記載したものと同様な方法に従い、ただし５−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ペンタナミドを４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタナミドの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４９．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋，５４９．１１０１８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５４９．１１０１。
実施例３５
４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−ブタン−１−アミン
実施例２８に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブチルメタンスルホネートを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネートの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２０．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５２０．１３１２５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５２０．１３０９。
４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−ブタン−１−アミン
実施例２８に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブチルメタンスルホネートを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネートの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２０．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５２０．１３１２５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５２０．１３０９。
実施例３６
Ｎ−｛４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−スルホニル］ブチル｝メタンスルホンアミド
実施例２９に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタン−１−アミンを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロパン−１−アミンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９８．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ５Ｓ２＋Ｈ＋，５９８．１０８８０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５９８．１０８７。
Ｎ−｛４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−スルホニル］ブチル｝メタンスルホンアミド
実施例２９に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタン−１−アミンを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロパン−１−アミンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９８．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ５Ｓ２＋Ｈ＋，５９８．１０８８０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５９８．１０８７。
実施例３７
４−［２−フルオロ−５−（３−｛［４−（メチルスルホニル）ブチル］スルホニル｝フェノキシ）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン
実施例２５、工程２に記載したものと同様な方法に従い、ただしメタンスルフィン酸ナトリウムをシアン化カリウムの代わりに、かつ４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブチルメタンスルホネートを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネートの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ５Ｓ２＋Ｈ＋，５８３．０９７９０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５８３．０９８１。
４−［２−フルオロ−５−（３−｛［４−（メチルスルホニル）ブチル］スルホニル｝フェノキシ）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン
実施例２５、工程２に記載したものと同様な方法に従い、ただしメタンスルフィン酸ナトリウムをシアン化カリウムの代わりに、かつ４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブチルメタンスルホネートを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネートの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ５Ｓ２＋Ｈ＋，５８３．０９７９０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５８３．０９８１。
実施例３８
４−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）−ベンゾニトリル
工程１：４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル
丸底フラスコに室温で窒素雰囲気下に、トルエン（１００ｍｌ）中の２，４−ジフルオロベンゾニトリル（５．００ｇ，３５．９７１ｍｍｏｌ）を入れ、これにメタンチオール酸ナトリウム（２．５２ｇ，３５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた灰色混合物そのものを室温で１８時間攪拌した。明るい灰色の混合物をＳｉＯ２パッド（５×３ｃｍ）で濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮すると明るい黄色の粉末が得られた。この黄色粉末そのものをヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９８．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ８Ｈ６ＦＮＯ２Ｓ＋Ｈ＋，２００．０１７６０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），２００．０１７８。
４−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）−ベンゾニトリル
工程１：４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル
丸底フラスコに室温で窒素雰囲気下に、トルエン（１００ｍｌ）中の２，４−ジフルオロベンゾニトリル（５．００ｇ，３５．９７１ｍｍｏｌ）を入れ、これにメタンチオール酸ナトリウム（２．５２ｇ，３５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた灰色混合物そのものを室温で１８時間攪拌した。明るい灰色の混合物をＳｉＯ２パッド（５×３ｃｍ）で濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮すると明るい黄色の粉末が得られた。この黄色粉末そのものをヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９８．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ８Ｈ６ＦＮＯ２Ｓ＋Ｈ＋，２００．０１７６０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），２００．０１７８。
工程２：４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
丸底フラスコに室温で窒素雰囲気下に、アセトン（５０ｍｌ）および０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３（７５ｍｌ）中の４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル（５．２８ｇ，３１．６１７ｍｍｏｌ）を入れ、これにオキソン（４４．７２ｇ，７２．７２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら１０等分して３０分間かけて添加した。得られた白色混合物を室温で１８時間攪拌した。アセトンを真空中で除去し、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。すべての有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると白色粉末が得られた。この白色粉末そのものをヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色粉末として得た。ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ８Ｈ６ＦＮＳ＋Ｈ＋，１６８．０２７７７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），１６８．０２７５。
丸底フラスコに室温で窒素雰囲気下に、アセトン（５０ｍｌ）および０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３（７５ｍｌ）中の４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル（５．２８ｇ，３１．６１７ｍｍｏｌ）を入れ、これにオキソン（４４．７２ｇ，７２．７２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら１０等分して３０分間かけて添加した。得られた白色混合物を室温で１８時間攪拌した。アセトンを真空中で除去し、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。すべての有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると白色粉末が得られた。この白色粉末そのものをヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色粉末として得た。ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ８Ｈ６ＦＮＳ＋Ｈ＋，１６８．０２７７７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），１６８．０２７５。
工程３：４−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
実施例１、工程５に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノールを４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノールの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８８．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４８８．０６８６５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４８８．０６８８。
実施例１、工程５に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノールを４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノールの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８８．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４８８．０６８６５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４８８．０６８８。
実施例３９
４−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）−ベンズアミド
実施例２６に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルを４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタンニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０６．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５０６．０７９２１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５０６．０７８８。
４−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）−ベンズアミド
実施例２６に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルを４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタンニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０６．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５０６．０７９２１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５０６．０７８８。
実施例４０
４−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）−安息香酸
実施例２７に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ベンズアミドを４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタナミドの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０７．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋，５０７．０６３２３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５０７．０６３０。
４−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）−安息香酸
実施例２７に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ベンズアミドを４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタナミドの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０７．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋，５０７．０６３２３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５０７．０６３０。
実施例４１
４−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
実施例１、工程５に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−フルオロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノールを４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノールの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４５４．０４２２９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４５４．０４１９。
４−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
実施例１、工程５に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−フルオロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノールを４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノールの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４５４．０４２２９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４５４．０４１９。
実施例４２
４−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンズアミド
実施例６に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルを４−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７２．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，４７２．０５２８６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４７２．０５２６。
４−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンズアミド
実施例６に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルを４−［４−クロロ−３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７２．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，４７２．０５２８６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４７２．０５２６。
実施例４３
４−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン
実施例２８に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−（３−（３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル）ブチルメタンスルホネートを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネートの代わりに、かつメチルアミンをアンモニアの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５００．１２０５４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５００．１２０５。
４−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン
実施例２８に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−（３−（３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル）ブチルメタンスルホネートを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネートの代わりに、かつメチルアミンをアンモニアの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５００．１２０５４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５００．１２０５。
実施例４４
３−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン
実施例２８に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−（３−（３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル）プロピルメタンスルホネートを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネートの代わりに、かつメチルアミンをアンモニアの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４８６．１０４８９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４８６．１０４９。
３−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン
実施例２８に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−（３−（３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル）プロピルメタンスルホネートを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネートの代わりに、かつメチルアミンをアンモニアの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４８６．１０４８９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４８６．１０４９。
実施例４５
４−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）ブタン−１−アミン
実施例２８に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−（３−（３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル）ブチルメタンスルホネートを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネートの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４８６．１０４８９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４８６．１０５０。
４−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）ブタン−１−アミン
実施例２８に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−（３−（３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル）ブチルメタンスルホネートを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネートの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４８６．１０４８９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４８６．１０５０。
実施例４６
３−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）プロパン−１−アミン
実施例２８に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−（３−（３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロ−フェノキシ）フェニルスルホニル）プロピルメタンスルホネートを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタン−スルホネートの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４７２．０８９２４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４７２．０８９５。
３−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）プロパン−１−アミン
実施例２８に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−（３−（３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロ−フェノキシ）フェニルスルホニル）プロピルメタンスルホネートを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタン−スルホネートの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４７２．０８９２４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４７２．０８９５。
実施例４７
４−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−ブタンニトリル
実施例２５、工程２に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−（３−（３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル）ブチルメタンスルホネートを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネートの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８２．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４８２．０７３５９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４８２．０７３６。
４−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−ブタンニトリル
実施例２５、工程２に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−（３−（３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル）ブチルメタンスルホネートを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネートの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８２．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４８２．０７３５９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４８２．０７３６。
実施例４８
Ｎ−［４−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）ブチル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
実施例２９に記載したものと同様な方法に従い、ただし３−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロパン−１−アミンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７８．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５Ｓ２＋Ｈ＋，５７８．０９８０９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５７８．０９８３。
Ｎ−［４−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）ブチル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
実施例２９に記載したものと同様な方法に従い、ただし３−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロパン−１−アミンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７８．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５Ｓ２＋Ｈ＋，５７８．０９８０９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５７８．０９８３。
実施例４９
Ｎ−［３−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−プロピル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
実施例２９に記載したものと同様な方法に従い、ただし３−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロパン−１−アミンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ５Ｓ２＋Ｈ＋，５６４．０８２４４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５６４．０８２５。
Ｎ−［３−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−プロピル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
実施例２９に記載したものと同様な方法に従い、ただし３−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロパン−１−アミンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ５Ｓ２＋Ｈ＋，５６４．０８２４４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５６４．０８２５。
実施例５０
Ｎ−［３−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−プロピル］メタンスルホンアミド
実施例２９に記載したものと同様な方法に従い、ただし３−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）プロパン−１−アミンを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロパン−１−アミンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５０．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ５Ｓ２＋Ｈ＋，５５０．０６６７９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５５０．０６６７。
Ｎ−［３−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−プロピル］メタンスルホンアミド
実施例２９に記載したものと同様な方法に従い、ただし３−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）プロパン−１−アミンを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロパン−１−アミンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５０．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ５Ｓ２＋Ｈ＋，５５０．０６６７９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５５０．０６６７。
実施例５１
Ｎ−［４−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−ブチル］メタンスルホンアミド
実施例２９に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−（３−（３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル）ブタン−１−アミンを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロパン−１−アミンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ５Ｓ２＋Ｈ＋，５６４．０８２４４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５６４．０８２８。
Ｎ−［４−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−ブチル］メタンスルホンアミド
実施例２９に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−（３−（３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル）ブタン−１−アミンを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロパン−１−アミンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ５Ｓ２＋Ｈ＋，５６４．０８２４４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５６４．０８２８。
実施例５２
５−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−ペンタンニトリル
実施例２５、工程２に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−クロロキナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブチルメタンスルホネートを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネートの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４９６．０８９２４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４９６．０８９７。
５−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−ペンタンニトリル
実施例２５、工程２に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−クロロキナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブチルメタンスルホネートを３−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネートの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４９６．０８９２４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４９６．０８９７。
実施例５３
５−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−ペンタナミド
実施例２６に記載したものと同様な方法に従い、ただし５−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−クロロキナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ペンタンニトリルを４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタンニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１４．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５１４．０９９８１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５１４．０９９８。
５−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−ペンタナミド
実施例２６に記載したものと同様な方法に従い、ただし５−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−クロロキナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ペンタンニトリルを４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタンニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１４．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５１４．０９９８１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５１４．０９９８。
実施例５４
４−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−ブタナミド
実施例２６に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−（３−（３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル）ブタンニトリルを４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタンニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５００．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５００．０８４１６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５００．０８４３。
４−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）−ブタナミド
実施例２６に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−（３−（３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル）ブタンニトリルを４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタンニトリルの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５００．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５００．０８４１６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５００．０８４３。
実施例５５
４−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−２−（メチルスルホニル）安息香酸
実施例２７に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−｛４−フルオロ−３−［８−クロロキナゾリン−４−イル］−フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ベンズアミドを４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロ−メチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタナミドの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７３．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋，４７３．０３６８７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４７３．０３６７。
４−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］−２−（メチルスルホニル）安息香酸
実施例２７に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−｛４−フルオロ−３−［８−クロロキナゾリン−４−イル］−フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ベンズアミドを４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロ−メチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタナミドの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７３．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋，４７３．０３６８７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４７３．０３６７。
実施例５６
５−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）ペンタン酸
実施例２７に記載したものと同様な方法に従い、ただし５−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−クロロキナゾリン−４−イル］−フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ペンタナミドを４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロ−メチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタナミドの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋，５１５．０８３８２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５１５．０８３８。
５−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）ペンタン酸
実施例２７に記載したものと同様な方法に従い、ただし５−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−クロロキナゾリン−４−イル］−フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ペンタナミドを４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロ−メチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタナミドの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋，５１５．０８３８２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５１５．０８３８。
実施例５７
４−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）ブタン酸
実施例２７に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−クロロキナゾリン−４−イル］−フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタナミドを４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロ−メチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタナミドの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０１．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋，５０１．０６８１７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５０１．０６８０。
４−（｛３−［３−（８−クロロキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ］フェニル｝スルホニル）ブタン酸
実施例２７に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−クロロキナゾリン−４−イル］−フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタナミドを４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロ−メチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタナミドの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０１．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋，５０１．０６８１７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５０１．０６８０。
実施例５８
３−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］プロパン−１−オール
４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノール（２５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、３−（３−ブロモフェニルスルホニル）プロパン−１−オール（３０９ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２１ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（３４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、無水ジオキサン中で９５℃に加熱した。１８時間後、反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去すると黄褐色の油が得られた。この物質をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中のメタノール（ＣＨ２Ｃｌ２中、０−５％ ＭｅＯＨ）で溶離して精製すると、生成物が白色固体として得られた。この物質は不純物を含有し、さらに超臨界液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３７．１。
３−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］プロパン−１−オール
４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノール（２５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、３−（３−ブロモフェニルスルホニル）プロパン−１−オール（３０９ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２１ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（３４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、無水ジオキサン中で９５℃に加熱した。１８時間後、反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去すると黄褐色の油が得られた。この物質をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中のメタノール（ＣＨ２Ｃｌ２中、０−５％ ＭｅＯＨ）で溶離して精製すると、生成物が白色固体として得られた。この物質は不純物を含有し、さらに超臨界液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３７．１。
実施例５９
４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］ブタンニトリル
工程１：３−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネート
３−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロパン−１−オール（２３０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ，７．７１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中における溶液に、氷浴内で冷却して、メタンスルホニルクロリド（４３１μＬ，５．５７ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を室温に高め、１８時間攪拌した。反応物を真空濃縮し、この物質をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配（０−１００％ Ｅ）で溶離して精製して、生成物を油として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１５．１。
４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］ブタンニトリル
工程１：３−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネート
３−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロパン−１−オール（２３０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ，７．７１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中における溶液に、氷浴内で冷却して、メタンスルホニルクロリド（４３１μＬ，５．５７ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を室温に高め、１８時間攪拌した。反応物を真空濃縮し、この物質をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配（０−１００％ Ｅ）で溶離して精製して、生成物を油として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１５．１。
工程２：４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］ブタンニトリル
３−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］−フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネート（８０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（４３２ｍｇ，６．６３ｍｍｏｌ）を、室温で無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中において攪拌した。１８時間後、反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した物質をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の酢酸エチル０−５０％の勾配で溶離して精製して、生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４６．１。
３−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］−フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネート（８０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（４３２ｍｇ，６．６３ｍｍｏｌ）を、室温で無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中において攪拌した。１８時間後、反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した物質をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の酢酸エチル０−５０％の勾配で溶離して精製して、生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４６．１。
実施例６０
４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］ブタン−１−オール
実施例５８に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−（３−ブロモフェニルスルホニル）ブタン−１−オールを４−（３−ブロモフェニルスルホニル）プロパン−１−オールの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５１．２。
４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］ブタン−１−オール
実施例５８に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−（３−ブロモフェニルスルホニル）ブタン−１−オールを４−（３−ブロモフェニルスルホニル）プロパン−１−オールの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５１．２。
実施例６１
５−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］ペンタンニトリル
工程１：４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］ブチルメタンスルホネート
実施例５９、工程１に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロ−メチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタン−１−オールを３−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−プロパン−１−オールの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２９．１。
５−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］ペンタンニトリル
工程１：４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］ブチルメタンスルホネート
実施例５９、工程１に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロ−メチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタン−１−オールを３−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−プロパン−１−オールの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２９．１。
工程２：５−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］ペンタンニトリル
実施例５９、工程２に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロ−メチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブチルメタンスルホネートを３−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネートの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６０．２。
実施例５９、工程２に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロ−メチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブチルメタンスルホネートを３−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］プロピルメタンスルホネートの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６０．２。
実施例６２
Ｎ−｛３−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］プロピル｝メタンスルホンアミド
工程１：３−（３−（４−クロロ−３−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）フェノキシ）−フェニルスルホニル）プロパン−１−アミン
３−（３−（４−クロロ−３−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）フェノキシ）−フェニルスルホニル）プロパン−１−アミン（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、メタノール中の７Ｎアンモニア（５ｍＬ）および無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中で６０℃に１８時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、この物質をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％ ＮＨ３−ＭｅＯＨで溶離して精製すると透明な油が得られた。この物質は不純物を含有し、さらに調製用高圧液体クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３６．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５３６．１０１７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），５３６．１０１７。
Ｎ−｛３−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］プロピル｝メタンスルホンアミド
工程１：３−（３−（４−クロロ−３−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）フェノキシ）−フェニルスルホニル）プロパン−１−アミン
３−（３−（４−クロロ−３−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）フェノキシ）−フェニルスルホニル）プロパン−１−アミン（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、メタノール中の７Ｎアンモニア（５ｍＬ）および無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中で６０℃に１８時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、この物質をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％ ＮＨ３−ＭｅＯＨで溶離して精製すると透明な油が得られた。この物質は不純物を含有し、さらに調製用高圧液体クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３６．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５３６．１０１７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），５３６．１０１７。
工程２：Ｎ−｛３−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］−フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピル｝メタンスルホンアミド
３−（３−（４−クロロ−３−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル）フェノキシ）フェニルスルホニル）プロパン−１−アミン（３５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）中における攪拌溶液に、メタン−スルホニルクロリド（１９μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、反応物を真空濃縮し、この物質をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０−７５％酢酸エチルの勾配で溶離して精製して、生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５Ｓ２＋Ｈ＋，６１４．０７９３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），６１４．０７９１。
３−（３−（４−クロロ−３−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル）フェノキシ）フェニルスルホニル）プロパン−１−アミン（３５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）中における攪拌溶液に、メタン−スルホニルクロリド（１９μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、反応物を真空濃縮し、この物質をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０−７５％酢酸エチルの勾配で溶離して精製して、生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５Ｓ２＋Ｈ＋，６１４．０７９３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），６１４．０７９１。
実施例６３
Ｎ−｛４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］ブチル｝メタンスルホンアミド
実施例６２、工程２に記載したものと同様な方法に従い、ただしＮ−｛４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブチル｝アミンを３−（３−（４−クロロ−３−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）フェノキシ）フェニルスルホニル）プロパン−１−アミンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２８．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５Ｓ２＋Ｈ＋，６２８．０９４９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），６２８．０９４９。
Ｎ−｛４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］ブチル｝メタンスルホンアミド
実施例６２、工程２に記載したものと同様な方法に従い、ただしＮ−｛４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブチル｝アミンを３−（３−（４−クロロ−３−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）フェノキシ）フェニルスルホニル）プロパン−１−アミンの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２８．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５Ｓ２＋Ｈ＋，６２８．０９４９；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），６２８．０９４９。
実施例６４
４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］ブタナミド
４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］−フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタンニトリル（５０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）を、水酸化アンモニウム（３ｍＬ）および３０％過酸化水素水溶液（３ｍＬ）中で攪拌した。１８時間後、反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の酢酸エチル０−１００％の勾配で溶離して精製して、生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５６４．０９６６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），５６４．０９６７。
４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］ブタナミド
４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］−フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタンニトリル（５０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）を、水酸化アンモニウム（３ｍＬ）および３０％過酸化水素水溶液（３ｍＬ）中で攪拌した。１８時間後、反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の酢酸エチル０−１００％の勾配で溶離して精製して、生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋，５６４．０９６６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），５６４．０９６７。
実施例６５
４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］ブタン酸
実施例２７に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタナミドを４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタナミドの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６５．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋，５６５．０８０６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），５６５．０８０９。
４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝−フェニル）スルホニル］ブタン酸
実施例２７に記載したものと同様な方法に従い、ただし４−［（３−｛４−クロロ−３−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタナミドを４−［（３−｛４−フルオロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］ブタナミドの代わりに用いて、表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６５．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋，５６５．０８０６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），５６５．０８０９。
実施例６６
生物学的試験
本発明の代表的化合物を、それらがＬＸＲに結合するアフィニティー、及びアテローム形成細胞、たとえばマクロファージからのコレステロール排出を生じさせる遺伝子ＡＢＣＡ１をアップレギュレートするアフィニティー、を測定する一般的な薬理試験法で評価した。
生物学的試験
本発明の代表的化合物を、それらがＬＸＲに結合するアフィニティー、及びアテローム形成細胞、たとえばマクロファージからのコレステロール排出を生じさせる遺伝子ＡＢＣＡ１をアップレギュレートするアフィニティー、を測定する一般的な薬理試験法で評価した。
ＬＸＲ活性化はコレステロール恒常性を維持するために重要な可能性があるが、それと同時に起きる脂肪酸代謝の調節が血清および肝トリグリセリドレベルの上昇を生じる場合がある。肝臓におけるＳＲＥＢＰ−１ｃ発現およびトリグリセリド合成に対する影響を最小限にしてコレステロール排出を活性化する選択的ＬＸＲモジュレーターは、改善された治療指数でアテローム硬化症のリスクを軽減し、代謝バランスに対する有害作用の可能性を最小限に抑えるであろうと期待される。
実施した試験法および得られた結果を以下のセクションに簡単に記載する：
Ｉ．ヒトＬＸＲβに対するリガンド結合試験法
ＩＩ．ヒトＬＸＲαに対するリガンド結合試験法
ＩＩＩ．ＴＨＰ−１細胞におけるＡＢＣＡ１遺伝子調節の定量分析
ＩＶ．ＴＨＰ−１細胞におけるＳＲＥＢＰ−１Ｃ遺伝子調節の定量分析
Ｖ．結果
Ｉ．ヒトＬＸＲβに対するリガンド結合試験法
本発明の代表的化合物について、下記の方法によりヒトＬＸＲβへのリガンド結合を立証した：
材料および方法：
緩衝液：１００ｍＭ ＫＣｌ，１００ｍＭ ＴＲＩＳ（ｐＨ７．４，＋４℃で），８．６％グリセロール，０．１ｍＭ ＰＭＳＦ＊，２ｍＭ ＭＴＧ＊，０．２％ ＣＨＡＰＳ（＊ 洗浄用緩衝液には使用しなかった）
トレーサー：３Ｈ Ｔ０９０１３１７
受容体源：ビオチニル化ｈＬＸＲβを発現する細胞から抽出した大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）。抽出液は、前記と類似であるが５０ｍＭ ＴＲＩＳを含む緩衝液中に調製された。
Ｉ．ヒトＬＸＲβに対するリガンド結合試験法
ＩＩ．ヒトＬＸＲαに対するリガンド結合試験法
ＩＩＩ．ＴＨＰ−１細胞におけるＡＢＣＡ１遺伝子調節の定量分析
ＩＶ．ＴＨＰ−１細胞におけるＳＲＥＢＰ−１Ｃ遺伝子調節の定量分析
Ｖ．結果
Ｉ．ヒトＬＸＲβに対するリガンド結合試験法
本発明の代表的化合物について、下記の方法によりヒトＬＸＲβへのリガンド結合を立証した：
材料および方法：
緩衝液：１００ｍＭ ＫＣｌ，１００ｍＭ ＴＲＩＳ（ｐＨ７．４，＋４℃で），８．６％グリセロール，０．１ｍＭ ＰＭＳＦ＊，２ｍＭ ＭＴＧ＊，０．２％ ＣＨＡＰＳ（＊ 洗浄用緩衝液には使用しなかった）
トレーサー：３Ｈ Ｔ０９０１３１７
受容体源：ビオチニル化ｈＬＸＲβを発現する細胞から抽出した大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）。抽出液は、前記と類似であるが５０ｍＭ ＴＲＩＳを含む緩衝液中に調製された。
１日目
ストレプトアビジンでコートしたフラッシュプレートを洗浄用緩衝液で洗浄した；
受容体抽出液を希釈してＢｍａｘ 約４０００ｃｐｍにし、ウェルに添加した；
プレートをアルミニウム箔に包み、それらを＋４℃に一夜保存した；
２日目
ＤＭＳＯ中に被験リガンドの希釈系列を調製した；
緩衝液中の５ｎＭ放射性トレーサー溶液を調製した；
２５０μｌの希釈トレーサーを希釈系列の各濃度からの被験リガンド５μｌと混合した；
受容体コートしたフラッシュプレートを洗浄した；
ウェル当たり２００μｌのリガンド／放射性標識混合物を受容体コートしたフラッシュプレートに添加した；
プレートをアルミニウム箔に包み、それらを＋４℃で一夜インキュベートした；
３日目
ウェルを吸引し、フラッシュしたプレートを洗浄した。プレートをシールした；
プレートの残留放射能を測定した。
ストレプトアビジンでコートしたフラッシュプレートを洗浄用緩衝液で洗浄した；
受容体抽出液を希釈してＢｍａｘ 約４０００ｃｐｍにし、ウェルに添加した；
プレートをアルミニウム箔に包み、それらを＋４℃に一夜保存した；
２日目
ＤＭＳＯ中に被験リガンドの希釈系列を調製した；
緩衝液中の５ｎＭ放射性トレーサー溶液を調製した；
２５０μｌの希釈トレーサーを希釈系列の各濃度からの被験リガンド５μｌと混合した；
受容体コートしたフラッシュプレートを洗浄した；
ウェル当たり２００μｌのリガンド／放射性標識混合物を受容体コートしたフラッシュプレートに添加した；
プレートをアルミニウム箔に包み、それらを＋４℃で一夜インキュベートした；
３日目
ウェルを吸引し、フラッシュしたプレートを洗浄した。プレートをシールした；
プレートの残留放射能を測定した。
ＩＩ．ヒトＬＸＲαに対するリガンド結合試験法
本発明の代表的化合物について、下記の方法によりヒトＬＸＲαへのリガンド結合を立証した：
材料および方法：
緩衝液：１００ｍＭ ＫＣｌ，１００ｍＭ ＴＲＩＳ（ｐＨ７．４，＋４℃で），８．６％グリセロール，０．１ｍＭ ＰＭＳＦ＊，２ｍＭ ＭＴＧ＊，０．２％ ＣＨＡＰＳ（＊ 洗浄用緩衝液には使用しなかった）
トレーサー：３Ｈ Ｔ０９０１３１７
受容体源：ビオチニル化ｈＬＸＲαを発現する細胞からの大腸菌抽出液。抽出液は、前記と類似であるが５０ｍＭ ＴＲＩＳを含む緩衝液中に調製された。
本発明の代表的化合物について、下記の方法によりヒトＬＸＲαへのリガンド結合を立証した：
材料および方法：
緩衝液：１００ｍＭ ＫＣｌ，１００ｍＭ ＴＲＩＳ（ｐＨ７．４，＋４℃で），８．６％グリセロール，０．１ｍＭ ＰＭＳＦ＊，２ｍＭ ＭＴＧ＊，０．２％ ＣＨＡＰＳ（＊ 洗浄用緩衝液には使用しなかった）
トレーサー：３Ｈ Ｔ０９０１３１７
受容体源：ビオチニル化ｈＬＸＲαを発現する細胞からの大腸菌抽出液。抽出液は、前記と類似であるが５０ｍＭ ＴＲＩＳを含む緩衝液中に調製された。
１日目
ストレプトアビジンでコートしたフラッシュプレートを洗浄用緩衝液で洗浄した；
受容体抽出液を希釈してＢｍａｘ 約４０００ｃｐｍにし、ウェルに添加した；
プレートをアルミニウム箔に包み、それらを＋４℃に一夜保存した；
２日目
ＤＭＳＯ中に被験リガンドの希釈系列を調製した；
緩衝液中の５ｎＭ放射性トレーサー溶液を調製した；
２５０μｌの希釈トレーサーを希釈系列の各濃度からの被験リガンド５μｌと混合した；
受容体コートしたフラッシュプレートを洗浄した；
ウェル当たり２００μｌのリガンド／放射性標識混合物を受容体コートしたフラッシュプレートに添加した；
プレートをアルミニウム箔に包み、それらを＋４℃で一夜インキュベートした；
３日目
ウェルを吸引し、フラッシュしたプレートを洗浄した。プレートをシールした；
プレートの残留放射能を測定した。
ストレプトアビジンでコートしたフラッシュプレートを洗浄用緩衝液で洗浄した；
受容体抽出液を希釈してＢｍａｘ 約４０００ｃｐｍにし、ウェルに添加した；
プレートをアルミニウム箔に包み、それらを＋４℃に一夜保存した；
２日目
ＤＭＳＯ中に被験リガンドの希釈系列を調製した；
緩衝液中の５ｎＭ放射性トレーサー溶液を調製した；
２５０μｌの希釈トレーサーを希釈系列の各濃度からの被験リガンド５μｌと混合した；
受容体コートしたフラッシュプレートを洗浄した；
ウェル当たり２００μｌのリガンド／放射性標識混合物を受容体コートしたフラッシュプレートに添加した；
プレートをアルミニウム箔に包み、それらを＋４℃で一夜インキュベートした；
３日目
ウェルを吸引し、フラッシュしたプレートを洗浄した。プレートをシールした；
プレートの残留放射能を測定した。
ＩＩＩ．ＴＨＰ−１細胞におけるＡＢＣＡ１遺伝子調節の定量分析
式（Ｉ）の化合物がＡＢＣＡ１遺伝子の調節に及ぼす作用を下記の方法により評価した：
材料および方法
細胞培養：ＴＨＰ−１単球細胞系（ＡＴＣＣ ＃ ＴＩＢ−２０２）をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（バージニア州マナッサス）から入手し、１０％ ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、および５５ｕＭベータ−メルカプトエタノール（ＢＭＥ）を含有するＲＰＭＩ １６４０倍地（Ｇｉｂｃｏ，カリフォルニア州カールズバッド）で培養した。細胞を９６−ウェルフォーマットに、５０〜１００ｎｇ／ｍｌのホルバール １２，１３−ジブチレート（ｐｈｏｒｂａｌ １２，１３−ｄｉｂｕｔｙｒａｔｅ）を含有する完全培地（Ｓｉｇｍａ，ミズーリ州セントルイス）中７．５×１０４の密度で播種して３日間おき、付着マクロファージへの分化を誘導した。分化したＴＨＰ−１細胞を、ホルバールエステルを含まない培地中において、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｄ−８７７９）に溶解した被験化合物またはリガンドで処理した。ＤＭＳＯの最終濃度は培地体積の０．３％を超えなかった。用量応答作用を０．００１〜３０マイクロモル濃度の範囲で二重に測定し、処理した細胞をさらに１８時間インキュベートした後、ＲＮＡを単離した。ビヒクルで処理した刺激しない細胞を陰性対照として各プレートに含めた。ＬＸＲアゴニスト基準品Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド(Schultz, Joshua R., Genes & Development (2000), 14(22), 2831-2838)を１．０ｕＭで投与し、陽性対照として用いた。アンタゴニストモードで、被験化合物を１５０ｎＭ ＧＷ３９６５，トリフルオロメチル−ベンジル）−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミノ］−プロポキシ］−フェニル）−酢酸(Collins, J.L., J. Med. Chem. (2000), 45:1963-1966)の存在下で分析した。アンタゴニスト分析の結果をアンタゴニズム％およびＩＣ５０（μＭで）として表わす。
式（Ｉ）の化合物がＡＢＣＡ１遺伝子の調節に及ぼす作用を下記の方法により評価した：
材料および方法
細胞培養：ＴＨＰ−１単球細胞系（ＡＴＣＣ ＃ ＴＩＢ−２０２）をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（バージニア州マナッサス）から入手し、１０％ ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、および５５ｕＭベータ−メルカプトエタノール（ＢＭＥ）を含有するＲＰＭＩ １６４０倍地（Ｇｉｂｃｏ，カリフォルニア州カールズバッド）で培養した。細胞を９６−ウェルフォーマットに、５０〜１００ｎｇ／ｍｌのホルバール １２，１３−ジブチレート（ｐｈｏｒｂａｌ １２，１３−ｄｉｂｕｔｙｒａｔｅ）を含有する完全培地（Ｓｉｇｍａ，ミズーリ州セントルイス）中７．５×１０４の密度で播種して３日間おき、付着マクロファージへの分化を誘導した。分化したＴＨＰ−１細胞を、ホルバールエステルを含まない培地中において、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｄ−８７７９）に溶解した被験化合物またはリガンドで処理した。ＤＭＳＯの最終濃度は培地体積の０．３％を超えなかった。用量応答作用を０．００１〜３０マイクロモル濃度の範囲で二重に測定し、処理した細胞をさらに１８時間インキュベートした後、ＲＮＡを単離した。ビヒクルで処理した刺激しない細胞を陰性対照として各プレートに含めた。ＬＸＲアゴニスト基準品Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド(Schultz, Joshua R., Genes & Development (2000), 14(22), 2831-2838)を１．０ｕＭで投与し、陽性対照として用いた。アンタゴニストモードで、被験化合物を１５０ｎＭ ＧＷ３９６５，トリフルオロメチル−ベンジル）−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミノ］−プロポキシ］−フェニル）−酢酸(Collins, J.L., J. Med. Chem. (2000), 45:1963-1966)の存在下で分析した。アンタゴニスト分析の結果をアンタゴニズム％およびＩＣ５０（μＭで）として表わす。
ＲＮＡの単離および定量：９６−ウェルプレートで培養した処理細胞からＰｒｅｐＳｔａｔｉｏｎ ６１００（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，カリフォルニア州フォスターシティー）を用いて製造業者の推奨に従って総細胞ＲＮＡを単離した。リボヌクレアーゼを含まない水にＲＮＡを再懸濁し、分析前に−７０℃で保存した。ＲＮＡ濃度をＲｉｂｏＧｒｅｅｎ試験法＃Ｒ−１１４９０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，オレゴン州ユージーン）で定量した。
遺伝子発現分析：遺伝子特異的ｍＲＮＡの定量を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｃｏｒｐ．化学でＡＢＩ Ｐｒｉｓｍ ７７００配列検出システム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，カリフォルニア州フォスターシティー）でのリアルタイムＰＣＲにより製造業者の指示に従って実施した。総ＲＮＡの試料（５０〜１００ｎｇ）を二重または三重に５０μｌの反応で１段階ＲＴ−ＰＣＲおよび標準曲線法を用いてアッセイして、特異的ｍＲＮＡの濃度を推定した。遺伝子特異的プライマーおよびプローブのセットの配列をＰｒｉｍｅｒ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，カリフォルニア州フォスターシティー）で設計した。ヒトＡＢＣＡ１プライマーおよびプローブ配列は下記のものである：フォワード、ＣＡＡＣＡＴＧＡＡＴＧＣＣＡＴＴＴＴＣＣＡＡ、リバースＡＴＡＡＴＣＣＣＣＴＧＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡ、およびプローブ、６ＦＡＭ−ＴＡＡＡＧＣＣＡＴＧＣＣＣＴＣＴＧＣＡＧＧＡＡＣＡ−ＴＡＭＲＡ。ＲＴおよびＰＣＲ反応を、ＰＥ Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍのＴａｑｍａｎ Ｇｏｌｄ ＲＴ−ＰＣＲ用プロトコルまたはＱｉａｇｅｎのＱｕａｎｔｉｔｅｃｔ ｐｒｏｂｅ ＲＴ−ＰＣＲ用プロトコルに従って実施した。ＡＢＣＡ１ ｍＲＮＡの相対レベルを、市販のＧＡＰＤＨ ｍＲＮＡまたは１８Ｓ ｒＲＮＡプローブ／プライマーセット（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，カリフォルニア州フォスターシティー）を用いて正規化する。
統計：
ＲＮＡ試料の二重評価の平均、標準偏差および統計的有意性を、ＳＡＳ分析を用いてＡＮＯＶＡ、一元分散分析により評価した。
ＲＮＡ試料の二重評価の平均、標準偏差および統計的有意性を、ＳＡＳ分析を用いてＡＮＯＶＡ、一元分散分析により評価した。
試薬：
−ＧＡＰＤＨプローブおよびプライマー−Ｔａｑｍａｎ ＧＡＰＤＨ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ４０２８６９または４３１０８８４Ｅ
１８ＳリボソームＲＮＡ−Ｔａｑｍａｎ １８Ｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ４３０８３２９
１０ Ｐａｃｋ Ｔａｑｍａｎ ＰＣＲ Ｃｏｒｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｋｉｔ ４０２９３０
Ｑｉａｇｅｎ Ｑｕａｎｔｉｔｅｃｔ ｐｒｏｂｅ ＲＴ−ＰＣＲ ２０４４４３
ＩＶ．ＴＨＰ−１細胞におけるＳＲＥＢＰ−１Ｃ遺伝子調節の定量分析
式（ＩＩ）の化合物がＳＲＥＢＰ−１Ｃ遺伝子の調節に及ぼす作用を、ＡＢＣＡ１について記載したものと同じ方法を用いて評価した；ただし、遺伝子発現分析に際して、ヒトＳＲＥＢＰ−１ｃに特異的なプライマーおよびプローブのセットを代わりに用いた。ヒトＳＲＥＢＰ−１ｃプライマーおよびプローブ配列は下記のものである：フォワード，ＡＧＧＧＣＧＧＧＣＧＣＡＧＡＴ，リバースＧＧＴＴＧＴＴＧＡＴＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＡＴＧＴ、ならびにプローブ，６ＦＡＭ−ＴＣＧＡＡＡＧＴＧＣＡＡＴＣＣＡＴＧＧＣＴＣＣＧ−ＴＡＭＲＡ。
−ＧＡＰＤＨプローブおよびプライマー−Ｔａｑｍａｎ ＧＡＰＤＨ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ４０２８６９または４３１０８８４Ｅ
１８ＳリボソームＲＮＡ−Ｔａｑｍａｎ １８Ｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ４３０８３２９
１０ Ｐａｃｋ Ｔａｑｍａｎ ＰＣＲ Ｃｏｒｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｋｉｔ ４０２９３０
Ｑｉａｇｅｎ Ｑｕａｎｔｉｔｅｃｔ ｐｒｏｂｅ ＲＴ−ＰＣＲ ２０４４４３
ＩＶ．ＴＨＰ−１細胞におけるＳＲＥＢＰ−１Ｃ遺伝子調節の定量分析
式（ＩＩ）の化合物がＳＲＥＢＰ−１Ｃ遺伝子の調節に及ぼす作用を、ＡＢＣＡ１について記載したものと同じ方法を用いて評価した；ただし、遺伝子発現分析に際して、ヒトＳＲＥＢＰ−１ｃに特異的なプライマーおよびプローブのセットを代わりに用いた。ヒトＳＲＥＢＰ−１ｃプライマーおよびプローブ配列は下記のものである：フォワード，ＡＧＧＧＣＧＧＧＣＧＣＡＧＡＴ，リバースＧＧＴＴＧＴＴＧＡＴＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＡＴＧＴ、ならびにプローブ，６ＦＡＭ−ＴＣＧＡＡＡＧＴＧＣＡＡＴＣＣＡＴＧＧＣＴＣＣＧ−ＴＡＭＲＡ。
Ｖ．結果：
＊ 項目１〜５に記述した化合物は、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６３６８５、２００８年５月１５日出願、に開示されている
＃ 表２から得られたデータ
この標準薬理試験法で得た結果に基づけば、本発明の化合物はＬＸＲ仲介による疾患の治療または予防に有用となることができる。特に、本発明の化合物は、アテローム硬化症およびアテローム硬化性病変を治療または予防し、ＬＤＬコレステロールレベルを低下させ、ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させ、コレステロール逆輸送を増大させ、コレステロール吸収を阻害し、下記を治療または阻害するのに有用となることができる：心血管疾患（たとえば、急性冠動脈症候群、再狭窄、または冠動脈疾患）、アテローム硬化症、アテローム硬化性病変、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、肥満症、脂質障害（たとえば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび／または高ＬＤＬ）、認知障害（たとえば、アルツハイマー病、認知症）、炎症性疾患（たとえば、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、ＬＰＳ誘発敗血症、耳の急性接触皮膚炎、および動脈壁の慢性アテローム硬化性炎症）、セリアック病、甲状腺炎、皮膚の老化（たとえば、皮膚の老化は、暦年齢老化、光老化、ステロイド誘発性皮膚菲薄化、またはその組合わせにより誘導される）、または結合組織疾患（たとえば、骨関節炎または腱炎）。
＃ 表２から得られたデータ
この標準薬理試験法で得た結果に基づけば、本発明の化合物はＬＸＲ仲介による疾患の治療または予防に有用となることができる。特に、本発明の化合物は、アテローム硬化症およびアテローム硬化性病変を治療または予防し、ＬＤＬコレステロールレベルを低下させ、ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させ、コレステロール逆輸送を増大させ、コレステロール吸収を阻害し、下記を治療または阻害するのに有用となることができる：心血管疾患（たとえば、急性冠動脈症候群、再狭窄、または冠動脈疾患）、アテローム硬化症、アテローム硬化性病変、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、肥満症、脂質障害（たとえば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび／または高ＬＤＬ）、認知障害（たとえば、アルツハイマー病、認知症）、炎症性疾患（たとえば、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、ＬＰＳ誘発敗血症、耳の急性接触皮膚炎、および動脈壁の慢性アテローム硬化性炎症）、セリアック病、甲状腺炎、皮膚の老化（たとえば、皮膚の老化は、暦年齢老化、光老化、ステロイド誘発性皮膚菲薄化、またはその組合わせにより誘導される）、または結合組織疾患（たとえば、骨関節炎または腱炎）。
本発明の多数の態様を記載した。それにもかかわらず、本発明の精神および範囲から逸脱することなく多様な改変をなしうることは理解されるであろう。したがって、他の態様が特許請求の範囲に含まれる。
Claims (52)
- 式（Ｉ）を有する化合物：
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ２は、次式を有し：
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、独立して水素またはＲａであり；
Ｗは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−２アルキレン、Ｃ２アルケニレン、Ｃ２アルキニレン、−（Ｃ１−２アルキレン）Ｏ−、または−Ｏ（Ｃ１−２アルキレン）−であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９はすべて、下記の（Ａ）または（Ｂ）のいずれかにより定められ：
（Ａ）：
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つは−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂまたは−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄであり；他はそれぞれ、独立して水素またはＲｅである；
あるいは
（Ｂ）：
（ａ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つは−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであり；
（ｂ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つは−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ；または−Ｗ２−ＣＮであり；
（ｃ）他はそれぞれ、独立して水素またはＲｅである；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、独立して下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉｉ）ハロ；または
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ１−Ｃ３ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜２個のＲｊで置換されている；
Ｒ６は、下記のものであり：
（ｉ）ハロ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｊで置換されている；または
（ｉｉｉ）ニトロ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；シアノ；もしくはＳ（Ｏ）ｎＲｆ；
これらにおいて：
Ｗ１は、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−、またはＣ１−２アルキレンであり；
Ｗ２は、結合またはＣ１−２アルキレンであり；
Ｒａは、それぞれの場合、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；ハロ；ヒドロキシ；ＮＲｍＲｎ；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；またはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、これらはそれぞれ１〜２個のＲｏで置換されており；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｊで置換されている；または
（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｐで置換されている；または
（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、３〜８個の原子を含むヘテロサイクリル、３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニル、Ｃ７−Ｃ１１アラルキル、もしくは６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｑで置換されている；または
（ｉｖ）Ｃ６−Ｃ１０アリール、もしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリール：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｒで置換されている；あるいは
ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜８個の原子を含むヘテロサイクリル、または３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニルを形成し、これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｑで置換されており；
Ｒｅは、それぞれの場合、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；ハロ；ヒドロキシ；ＮＲｍＲｎ；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；またはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｒｆは、それぞれの場合、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｒｇは、下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｊで置換されている；
ＲｈおよびＲｉはそれぞれ、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ１−Ｃ３ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜２個のＲｊで置換されている；
Ｒｊは、それぞれの場合、独立して、ＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；
ＲｍおよびＲｎはそれぞれ、それぞれの場合、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｏは、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ；または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ；または
（ｉｉｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｆもしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ；または
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ；または
（ｖ）−ＣＮ；または
（ｖｉ）−ＮＲｍＲｎ；
Ｒｐは、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）ハロ；ＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；または
（ｉｉ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル：これは場合により、独立してＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている；
Ｒｑは、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）ハロ；ＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル；または
（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；
Ｒｒは、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）ハロ；ＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；もしくはシアノ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｊで置換されている；または
（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｐで置換されている；
Ｒｓは、下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｊで置換されている；
ＲｔおよびＲｕはそれぞれ、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ１−Ｃ３ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜２個のＲｊで置換されている；
ｎは、１または２である］
あるいはそのＮ−オキシドおよび／または医薬的に許容できる塩。 - Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つは−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂまたは−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄであり；他はそれぞれ、独立して水素またはＲｅである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つは−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂであり；他はそれぞれ、独立して水素またはＲｅである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ２６は−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｂである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｗ１は結合であり；ｎは２であり；Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、これは１〜２個のＲｏで置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、これは１個のＲｏで置換されており；
Ｒｏは、下記のものである：
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ；または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ；または
（ｉｉｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｆもしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ；または
（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ；
請求項５に記載の化合物。 - ＲｂはＣ１アルキルであり、これは１個のＲｏで置換されている、請求項６に記載の化合物。
- ＲｂはＣ２−Ｃ５アルキルであり、これは１個のＲｏで置換されている、請求項６に記載の化合物。
- ＲｂはＣ３−Ｃ４アルキルであり、これは１個のＲｏで置換されている、請求項８に記載の化合物。
- Ｒｏは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＨ３である、請求項５〜８のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９はそれぞれ水素である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
- （ａ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つは−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであり；
（ｂ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つは−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ；または−Ｗ２−ＣＮであり；
（ｃ）他はそれぞれ、独立して水素またはＲｅである、
請求項１に記載の化合物。 - （ａ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つは−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであり；
（ｂ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つは−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇまたは−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉであり；
（ｃ）他はそれぞれ、独立して水素またはＲｅである、
請求項１に記載の化合物。 - Ｗ１はそれぞれの場合、結合である、請求項１２または１３に記載の化合物。
- （ａ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つは−ＳＯ２ＣＨ３であり；
（ｂ）Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つは−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
（ｃ）他はそれぞれ、独立して水素またはＲｅである、
請求項１４に記載の化合物。 - （ａ）Ｒ２６は−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであり；
（ｂ）Ｒ２７は−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇまたは−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉであり；
（ｃ）Ｒ２５、Ｒ２８およびＲ２９はそれぞれ、独立して水素またはＲｅである、
請求項１３に記載の化合物。 - Ｒ２６は−ＳＯ２Ｒｆである、請求項１６に記載の化合物。
- Ｒ２６は−ＳＯ２ＣＨ３である、請求項１７に記載の化合物。
- Ｒ２７は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉである、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ２７は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１９に記載の化合物。
- Ｒ２５、Ｒ２８およびＲ２９は水素である、請求項１２〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ１は水素である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４のうち１つはＲａであり、他の２つは水素である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ２２はＲａであり、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ水素である、請求項２３に記載の化合物。
- Ｒ２２はハロである、請求項２４に記載の化合物。
- Ｒ２２はクロロまたはフルオロである、請求項２５に記載の化合物。
- Ｗは−Ｏ−である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ６はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ６はＣ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルである、請求項２９に記載の化合物。
- Ｒ６はＣＦ３である、請求項３０に記載の化合物。
- Ｒ６はハロである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ６はクロロである、請求項３２に記載の化合物。
- 化合物が約１００Å２から約１２０Å２までのＴＰＳＡを有する、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
- 化合物が約１００Å２から約１０９Å２までのＴＰＳＡを有する、請求項３４に記載の化合物。
- 化合物が約１１０Å２から約１２０Å２までのＴＰＳＡを有する、請求項３４に記載の化合物。
- 化合物が約９０Å２から約９９Å２までのＴＰＳＡを有する、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
- 化合物が実施例１〜１１、１４〜２３、２５〜２９、３１〜５７、５９および６１〜６５の表題化合物；あるいはその医薬的に許容できる塩および／またはＮ−オキシドから選択される、請求項１に記載の化合物。
- 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容できる塩および／またはＮ−オキシド、ならびに医薬的に許容できるキャリヤーを含む、組成物。
- 肝Ｘ受容体仲介による疾患または障害、アテローム硬化症、心血管疾患、Ｘ症候群、肥満症、下記のものから選択される１以上の脂質障害：異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび／または高ＬＤＬ、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病、あるいは炎症性疾患を予防または治療する方法であって、その処置を必要とする対象に、有効量の請求項１〜３８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容できる塩および／またはＮ−オキシドを投与することを含む方法。
- 心血管疾患が急性冠動脈症候群または再狭窄である、請求項４０に記載の方法。
- 心血管疾患が冠動脈疾患である、請求項４０に記載の方法。
- 炎症性疾患がリウマチ性関節炎である、請求項４０に記載の方法。
- 結合組織疾患を処置する方法であって、その処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜３８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容できる塩および／またはＮ−オキシドを投与することを含む方法。
- 式（Ｉ）の化合物が軟骨分解を阻害し、軟骨再生を誘導する、請求項４４に記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物がアグリカナーゼ活性を阻害する、請求項４５に記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物が、骨関節炎病変における炎症性サイトカインの産生を阻害する、請求項４５に記載の方法。
- 結合組織疾患が骨関節炎または腱炎である、請求項４４に記載の方法。
- 皮膚の老化を処置する方法であって、その処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜３８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容できる塩および／またはＮ−オキシドを投与することを含む方法。
- 式（Ｉ）の化合物を局所投与する、請求項４９に記載の方法。
- 皮膚の老化が、暦年齢老化、光老化、ステロイド誘発性皮膚菲薄化、またはその組合わせにより誘導される、請求項４９または５０に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項４４〜５１のいずれか１項に記載の方法。
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