JP2011507905A - ベンズイミダゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は一般に、ベンズイミダゾールをベースとする肝臓X受容体(LXR)のモジュレーター、および関連する方法に関し、(式I)式中、R2は、C6〜C10アリールまたは5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、それらの各々は、(i)1個のR7で置換されており、かつ(ii)1〜5個のReで置換されていてもよく、R1、R3、R4、R5、R6、R7、およびReは、本明細書において定義されている。
【化1】
【化1】
Description
相互参照文献
本出願は、参照によりその全体が組み込まれている2007年12月21日に出願された米国特許仮出願第61/016,070号の利益を主張する。
本出願は、参照によりその全体が組み込まれている2007年12月21日に出願された米国特許仮出願第61/016,070号の利益を主張する。
本発明は、一般にベンズイミダゾールをベースとする肝臓X受容体(LXR)のモジュレーターおよび関連する方法に関する。
アテローム性動脈硬化症は、先進国において死亡の主要原因の1つである。アテローム性動脈硬化症と関連する独立した危険因子のいくつかには、罹患した患者における比較的高いレベルの血清LDLコレステロールおよび比較的低いレベルの血清HDLコレステロールの存在が含まれる。したがって、いくつかの抗アテローム硬化性療法措置には、上昇した血清LDLコレステロールレベルを低下させるための薬剤(例えば、スタチン)の投与が含まれる。
患者のHDLコレステロールレベルを増加させる薬剤はまた、抗アテローム硬化性療法措置において有用であることがある。HDLコレステロールは、代謝および排泄のための末梢組織から肝臓へのコレステロールの輸送において主要な役割を果たしていると考えられている(この過程は、「コレステロール逆輸送」と称されることがある)。ABCA1は、HDL生成およびコレステロール逆輸送に関与する輸送体遺伝子である。したがって、ABCA1のアップレギュレーションは、コレステロール逆輸送の増加と、消化管におけるコレステロール吸収の阻害とをもたらすことがある。さらに、HDLはまた、LDLコレステロールの酸化を阻害し、内皮細胞の炎症反応を低下させ、凝固経路を阻害し、一酸化窒素の利用能を促進すると考えられる。
肝臓においてオーファン受容体として最初に同定された肝臓X受容体(LXR)は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、コレステロールおよび脂質代謝の調節に関与していると考えられている。LXRは、リガンド活性化転写因子であり、レチノイドX受容体との偏性ヘテロ二量体としてDNAに結合する。LXRαは一般に、肝臓、腎臓、脂肪組織、腸およびマクロファージなどの組織中に見出されるが、LXRβは、遍在性の組織分布パターンを示す。マクロファージ中のオキシステロール(内因性リガンド)によるLXRの活性化は、上記のABCA1、ABCG1、およびApoEを含めた脂質代謝およびコレステロール逆輸送に関与しているいくつかの遺伝子の発現をもたらす。例えば、Koldamovaら、J.Biol.Chem.2003、278、13244を参照されたい。
LXRαノックアウト(k/o)、LXRβ k/oおよび二重k/oマウスにおいて研究を行い、脂質恒常性およびアテローム性動脈硬化症におけるLXRの生理的役割を決定した。これらの研究からのデータは、通常の固形飼料を与えた二重k/oマウスにおいて、コレステロール蓄積の増加が、脾臓、肺および動脈壁のマクロファージ(泡沫細胞)において観察されたことを示唆した。マウスの総コレステロール値はほぼ正常ではあるが、コレステロール蓄積の増加は、血清HDLコレステロールの低下およびLDLコレステロールの増加の存在と関連すると考えられた。LXRα k/oマウスは、肝臓の遺伝子発現において有意な変化を示さなかったようであるが、LXRβ k/oマウスは、肝臓のABCA1発現の58%の減少およびSREBP1c発現の208%の増加を示したが、これは、LXRβが肝臓SREBP1c発現の調節に関与し得ることを示唆する。
2つの異なるアテローム性動脈硬化症のマウスモデル(ApoE k/oおよびLDLR k/o)を用いた研究から得たデータは、LXRαまたはβのアゴニストが、マクロファージにおけるABCA1発現のアップレギュレーションに比較的有効であり得ることを示唆する。例えば、アテローム性動脈硬化症の病変の阻害は、ApoE k/oおよびLDLR k/oマウスがLXRαまたはβアゴニストで12週間治療されたときに観察することができた。試験したアゴニストは、血清コレステロールおよびリポタンパク質レベルに対して可変の作用を有することが観察され、血清HDLコレステロールおよびトリグリセリドレベルの比較的有意な増加をもたらしたようであった。これらのインビボデータは、マクロファージにおいて同じアゴニストについて得たインビトロデータと一致することが見出された。
上記の脂質およびトリグリセリドの作用に加えて、LXRの活性化は、炎症および炎症誘発性遺伝子発現の阻害をもたらすとまた考えられている。この仮説は、炎症の3つの異なるモデル(LPSが誘発する敗血症、耳の急性接触性皮膚炎および動脈壁の慢性アテローム性動脈硬化症の炎症)を用いた研究から得たデータに基づいている。これらのデータは、LXRモジュレーターが、マクロファージからのコレステロールの除去および血管の炎症の阻害の両方を媒介できることを示唆する。
LXRの生物学およびLXRモジュレーターの概説については、例えば、Goodwinら、Current Topics in Medicinal Chemistry2008、8、781、およびBennettら、Current Medicinal Chemistry 2008、15、195を参照されたい。
アテローム性動脈硬化症に関連する研究については、例えば、Scott,J.N.Engl.J.Med.2007、357、2195、Josephら、PNAS2002、99、7604、Tangiralaら、PNAS、2002、99、11896、およびBradleyら、Journal of Clinical Investigation2007、117、2337〜2346を参照されたい。
炎症に関連する研究については、例えば、Fowlerら、Journal of Investigative Dermatology2003、120、246、およびUS2004/0259948を参照されたい。
アルツハイマー病に関連する研究については、例えば、Koldamovaら、J.Biol.Chem.2005、280、4079、Sunら、J.Biol.Chem.2003、278、27688、およびRiddellら、Mol.Cell Neurosci.2007、34、621を参照されたい。
糖尿病に関連する研究については、例えば、Kaseら、Diabetologia2007、50、2171、およびLiuら、Endocrinology2006、147、5061を参照されたい。
皮膚の老化に関連する研究については、例えば、WO2004/076418、WO2004/103320、およびUS2008/0070883を参照されたい。
関節炎に関連する研究については、例えば、Chintalacharuvuら、Arthritis a& Rheumatism2007、56、1365、およびWO2008/036239を参照されたい。
本発明は、一般にベンズイミダゾールをベースとする肝臓X受容体(LXR)のモジュレーターおよび関連する方法に関する。
一態様において、本発明は、式(I)を有する化合物、またはそのN−オキシドおよび/もしくは塩(例えば、薬学的に許容できる塩)を特徴とし、
R1は、
(i)水素、または
(ii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜10個のRaで置換されていてもよい)、または
(iii)C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル(それらの各々は、1〜10個のRbで置換されていてもよい)、または
(iv)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、3〜10個の原子を含むヘテロシクリル、3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニル、C7〜C11アラルキル、もしくは6〜11個の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜10個のRcで置換されていてもよい)、または
(v)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜10個のRdで置換されていてもよい)
であり、
R2は、C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、それらの各々は、
(i)1個のR7で置換されており、かつ
(ii)1〜5個のReで置換されていてもよく、
R7は、WAであり、
Wは、結合、−O−、−NR8−、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、もしくはC2〜6アルキニレン、−W1(C1〜6アルキレン)−、もしくは−(C1〜6アルキレン)W1−であり、
W1は、出現するごとに独立に、−O−もしくは−NR8−であり、
R8は、水素もしくはC1〜C6アルキルであり、
Aは、出現するごとに独立に、C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、それらの各々は、
(i)1個のR9で置換されており、かつ
(ii)1〜5個のRgでさらに置換されていてもよく、
R9は、
(i)−W2−S(O)nR10もしくは−W2−S(O)nNR11R12、または
(ii)−W2−C(O)OR13、または
(iii)−W2−C(O)NR11R12、または
(iv)−W2−CN、または
(v)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、
(a)1個のRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)、
または
(vi)−NR14R15であり、
W2は、出現するごとに独立に、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレン、C3〜6シクロアルキレン、−O(C1〜6アルキレン)−、もしくは−NR8(C1〜6アルキレン)−であり、
nは、出現するごとに独立に、1もしくは2であり、
R10は、
(i)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個のRaで置換されていてもよい)、または
(ii)C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル(それらの各々は、1〜5個のRbで置換されていてもよい)、または
(iii)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、C7〜C11アラルキル、もしくは6〜11個の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、または
(iv)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)であり、
R11およびR12は、各々独立に、
(i)水素、または
(ii)〜(v)R10(R10は上記定義の通りである)、または
(vi)3〜10個の原子を含むヘテロシクリルもしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)であり、または
R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10個の原子を含むヘテロシクリルもしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニルを形成し、それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよく、
R13は、
(i)水素、
(ii)〜(v)R10(R10は上記定義の通りである)であり、
R14およびR15の1つは、水素もしくはC1〜C3アルキルであり、R14およびR15のその他は、
(i)−S(O)nR10、または
(ii)−C(O)OR13、または
(iii)−C(O)NR11R12、または
(iv)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、
(a)1個のRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)であり、
R3、R4、およびR5の各々は、独立に、
(i)水素、または
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)であり、
R6は、
(i)水素、または
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノであり、
Raは、出現するごとに独立に、
(i)NRmRn、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルコキシ、C6〜C10アリールオキシもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールオキシ(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)、C7〜C11アラルコキシ、6〜11個の原子を含むヘテロアラルコキシ、C3〜C11シクロアルコキシ、C3〜C11シクロアルケニルオキシ、3〜10個の原子を含むヘテロシクリルオキシ、もしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニルオキシ(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、もしくはシアノ、または
(ii)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、3〜10個の原子を含むヘテロシクリル、もしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)であり、
Rbは、出現するごとに独立に、
(i)ハロ、NRmRn、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルコキシ、C6〜C10アリールオキシもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールオキシ(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)、C7〜C11アラルコキシ、6〜11個の原子を含むヘテロアラルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシ、C3〜C10シクロアルケニルオキシ、3〜10個の原子を含むヘテロシクリルオキシ、もしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニルオキシ(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、もしくはシアノ、または
(ii)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、3〜10個の原子を含むヘテロシクリル、もしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、または
(iii)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)であり、
Rcは、出現するごとに独立に、
(i)ハロ、NRmRn、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルコキシ、もしくはシアノ、または
(ii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個のRaで置換されていてもよい)、または
(iii)C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル(それらの各々は、1〜5個のRbで置換されていてもよい)であり、
Rdは、出現するごとに独立に、
(i)ハロ、NRmRn、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルコキシ、もしくはシアノ、または
(ii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個のRaで置換されていてもよい)、または
(iii)C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル(それらの各々は、1〜5個のRbで置換されていてもよい)であり、
Reは、出現するごとに独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、NRmRn、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、もしくはシアノであり、
Rgは、出現するごとに独立に、
(i)ハロ、NRmRn、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルコキシ、もしくはシアノ、
(ii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキルであり、
Rhは、出現するごとに独立に、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、もしくはC1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシもしくはC3〜C10シクロアルケニルオキシ(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、もしくはC6〜C10アリールオキシもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールオキシ(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)であり、
RmおよびRnの各々は、出現するごとに独立に、水素、もしくはC1〜C6アルキル、もしくはC1〜C6ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、
(i)R2が、1個のWAおよび0個のReで置換されている(例えば、メタ位においてWAでのみ一置換されている)フェニルであり、
(ii)Wが、結合であり、
(iii)Aが、1個のR9および0個のRgで置換されている(例えば、メタ位においてR9のみで一置換されている)フェニルであり、
(iv)R9が、−W2−C(O)OR13であり、
(v)R13が、C1〜C6アルキル(例えば、CH2CH3)であるとき、
R1、R3、R4、R5、またはR6の1つ(または複数)(例えば、R1および/またはR6)は、水素以外の置換基でなくてはならない。
(i)R2が、1個のWAおよび0個のReで置換されている(例えば、メタ位においてWAでのみ一置換されている)フェニルであり、
(ii)Wが、結合であり、
(iii)Aが、1個のR9および0個のRgで置換されている(例えば、メタ位においてR9のみで一置換されている)フェニルであり、
(iv)R9が、−W2−C(O)OR13であり、
(v)R13が、C1〜C6アルキル(例えば、CH2CH3)であるとき、
R1、R3、R4、R5、またはR6の1つ(または複数)(例えば、R1および/またはR6)は、水素以外の置換基でなくてはならない。
一態様において、本発明は、式(I)を有する化合物を特徴とし、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn、およびnは、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノ
である。
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノ
である。
一態様において、本発明は、式(I)を有する化合物を特徴とし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn、およびnは、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
R9は、
(i)−W2−S(O)nR10もしくは−W2−S(O)nNR11R12、または
(iii)−W2−C(O)NR11R12、または
(iv)−W2−CN、または
(v)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、
(a)1個からのRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)、
または
(vi)−NR14R15である。
R9は、
(i)−W2−S(O)nR10もしくは−W2−S(O)nNR11R12、または
(iii)−W2−C(O)NR11R12、または
(iv)−W2−CN、または
(v)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、
(a)1個からのRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)、
または
(vi)−NR14R15である。
特定の実施形態において、R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
一態様において、本発明は、式(I)を有する化合物を特徴とし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn、およびnは、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
R9は、
(i)−W2−S(O)nR10もしくは−W2−S(O)nNR11R12、または
(iv)−W2−CN、または
(v)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、
(a)1個からのRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)、
または
(vi)−NR14R15である。
R9は、
(i)−W2−S(O)nR10もしくは−W2−S(O)nNR11R12、または
(iv)−W2−CN、または
(v)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、
(a)1個からのRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)、
または
(vi)−NR14R15である。
特定の実施形態において、R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
一態様において、本発明は、式(I)を有する化合物を特徴とし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn、およびnは、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
R9は、
(i)−W2−S(O)nR10もしくは−W2−S(O)nNR11R12、または
(v)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、
(a)1個からのRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)、
または
(vi)−NR14R15である。
R9は、
(i)−W2−S(O)nR10もしくは−W2−S(O)nNR11R12、または
(v)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、
(a)1個からのRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)、
または
(vi)−NR14R15である。
特定の実施形態において、
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
一態様において、本発明は、式(I)を有する化合物を特徴とし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn、およびnは、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
R9は、
(i)−W2−S(O)nR10または−W2−S(O)nNR11R12である。
R9は、
(i)−W2−S(O)nR10または−W2−S(O)nNR11R12である。
特定の実施形態において、
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
一態様において、本発明は、式(I)を有する化合物を特徴とし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn、およびnは、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
R9は、(ii)−W2−C(O)OR13である。
R9は、(ii)−W2−C(O)OR13である。
特定の実施形態において、
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
特定の実施形態において、(i)R2が、1個のWAおよび0個のReで置換されている(例えば、メタ位においてWAでのみ一置換されている)フェニルであり、(ii)Wが、結合であり、(iii)Aが、1個のR9および0個のRgで置換されている(例えば、メタ位においてR9のみで一置換されている)フェニルであり、(iv)R9が、−W2−C(O)OR13であり、(v)R13が、C1〜C6アルキル(例えば、CH2CH3)であるとき、R1、R3、R4、R5、またはR6の1つ(または複数)(例えば、R1および/またはR6)は、水素以外の置換基でなくてはならない。
別の態様において、本発明は、式(I)を有する化合物を特徴とし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn、およびnは、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
R9は、(iii)−W2−C(O)NR11R12である。
R9は、(iii)−W2−C(O)NR11R12である。
特定の実施形態において、
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
さらなる態様において、本発明は、式(I)を有する化合物を特徴とし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn、およびnは、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
R9は、出現するごとに独立に、
(v)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキルであり、それらの各々は、
(a)1個からのRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい。
R9は、出現するごとに独立に、
(v)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキルであり、それらの各々は、
(a)1個からのRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい。
特定の実施形態において、
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
一態様において、本発明は、式(I)を有する化合物を特徴とし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn、およびnは、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
R9は、(v)−NR14R15である。
R9は、(v)−NR14R15である。
特定の実施形態において、
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
一態様において、本発明は、式(I)を有する化合物を特徴とし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn、およびnは、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
R9は、(iv)−W2−CNである。
R9は、(iv)−W2−CNである。
特定の実施形態において、
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
一態様において、本発明は、本明細書に記載されている式(I)の任意の亜属に関する。
一態様において、本発明は、本明細書において説明する特定のベンズイミダゾール化合物のいずれかに関する。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、実施例5〜21 25〜73、75、77〜88、および89〜107の表題化合物、またはその薬学的に許容できる塩および/もしくはN−オキシドから選択することができる。
一態様において、本発明は、式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその塩(例えば、薬学的に許容できる塩)もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容できるアジュバント、担体または希釈剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)を特徴とする。いくつかの実施形態において、組成物は、有効量の化合物またはその塩を含むことができる。いくつかの実施形態において、組成物は、さらなる治療剤をさらに含むことができる。
一態様において、本発明は、約0.05ミリグラム〜約2,000ミリグラム(例えば、約0.1ミリグラム〜約1,000ミリグラム、約0.1ミリグラム〜約500ミリグラム、約0.1ミリグラム〜約250ミリグラム、約0.1ミリグラム〜約100ミリグラム、約0.1ミリグラム〜約50ミリグラム、または約0.1ミリグラム〜約25ミリグラム)の式(I)(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)、またはその塩(例えば、薬学的に許容できる塩)、もしくはN−オキシド、もしくはプロドラッグを含む剤形を特徴とする。剤形は、薬学的に許容できる担体および/またはさらなる治療剤をさらに含むことができる。
本発明はまた一般に、本明細書に記載されているベンズイミダゾール化合物によってLXRを調整(例えば、活性化)することに関する。いくつかの実施形態において、この方法は、例えば、試料(例えば、組織、無細胞アッセイ培地、セルベースアッセイ培地)中のLXRを、式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)と接触させることを含むことができる。他の実施形態において、この方法は、式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)を対象(例えば、哺乳動物、例えば、ヒト、例えば、本明細書に記載されている疾患もしくは障害の1つもしくは複数を有する、または危険性を有するヒト)に投与することを含めることができる。
一態様において、本発明はまた一般に、対象(例えば、それを必要としている対象)において1つもしくは複数のLXRが媒介する疾患もしくは障害を治療(例えば、制御、寛解、緩和、進行の緩徐化、発症の遅延、もしくは発生する危険性を低下)または予防する方法に関する。この方法は、対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む。LXRが媒介する疾患または障害には、例えば、心血管疾患(例えば、急性冠動脈症候群、再狭窄)、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症の病変、I型糖尿病、II型糖尿病、症候群X、肥満症、脂質障害(例えば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLおよび高LDL)、認識力障害(例えば、アルツハイマー病、認知症)、炎症性疾患(例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、LPSが誘発する敗血症、耳の急性接触性皮膚炎、動脈壁の慢性アテローム性動脈硬化症の炎症)、セリアック病、甲状腺炎、皮膚の老化または結合組織病を含めることができる。
別の態様において、本発明は、対象(例えば、それを必要としている対象)において血清HDLコレステロールレベルを調整(例えば、増加)する方法であって、対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、対象(例えば、それを必要としている対象)において血清LDLコレステロールレベルを調整(例えば、減少)する方法であって、対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、対象(例えば、それを必要としている対象)においてコレステロール逆輸送を調整(例えば、増加)する方法であって、対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、対象(例えば、それを必要としている対象)においてコレステロール吸収を調整(例えば、減少または阻害)する方法であって、対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、心血管疾患(例えば、急性冠動脈症候群、再狭窄、または冠動脈疾患)を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
一態様において、本発明は、アテローム性動脈硬化症および/またはアテローム性動脈硬化症の病変を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、糖尿病(例えば、I型糖尿病またはII型糖尿病)を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、症候群Xを予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
一態様において、本発明は、肥満症を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、脂質障害(例えば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLおよび高LDL)を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、認識力障害(例えば、アルツハイマー病または認知症)を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
一態様において、本発明は、認知症を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、炎症性疾患(例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、LPSが誘発する敗血症、耳の急性接触性皮膚炎、動脈壁の慢性アテローム性動脈硬化症の炎症)を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、関節リウマチを予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、セリアック病を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、甲状腺炎を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
一態様において、本発明は、結合組織病(例えば、骨関節炎または腱炎)を治療する方法であって、それを必要としている対象(例えば、哺乳動物、例えば、ヒト)に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。実施形態において、式(I)の化合物は、軟骨分解を阻害(例えば、低下または別様で減少)する。実施形態において、式(I)の化合物は、軟骨再生を誘発(例えば、増加または別様で増大)する。実施形態において、式(I)の化合物は、軟骨分解を阻害(例えば、低下または別様で減少)し、軟骨再生を誘発(例えば、増加または別様で増大)する。実施形態において、式(I)の化合物は、アグリカナーゼ活性を阻害(例えば、低下または別様で減少)する。実施形態において、式(I)の化合物は、骨関節病変における炎症誘発性サイトカインの合成を阻害(例えば、低下または別様で減少)する。
別の態様において、本発明は、皮膚の老化を治療または予防する方法であって、それを必要としている対象(例えば、哺乳動物、例えば、ヒト)に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与(例えば、局所投与)することを含む方法に関する。実施形態において、皮膚の老化は、加齢による老化、光による老化、ステロイドが誘発する皮膚菲薄化、またはこれらの組合せに由来することがある。
「皮膚の老化」という用語には、内因的加齢による老化に由来する状態(例えば、表情線の深まり、皮膚の厚さの低下、非弾力性、および/または汚れのない滑らかな表面)、光による老化に由来するもの(例えば、深いしわ、黄色く革状の表面、皮膚の硬化、弾力線維症、ざらつき、色素沈着異常(しみ)および/またはしみのある皮膚)、ならびにステロイドが誘発する皮膚菲薄化に由来するものが含まれる。したがって、別の態様は、紫外線にさらされた皮膚細胞と有効量の式(I)の化合物とを接触させることを含む、UV光損傷に対抗する方法である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)は、対象の血清および/または肝臓のトリグリセリドレベルを有意に増加させない。
いくつかの実施形態において、投与する式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)は、LXRアゴニスト(例えば、LXRαアゴニストまたはLXRβアゴニスト、例えば、LXRβアゴニスト)でよい。
いくつかの実施形態において、対象は、それを必要としている対象(例えば、このような治療を必要としていると同定された対象)でよい。このような治療を必要としている対象の同定は、対象または医療専門家の判断でよく、主観的(例えば、意見)または客観的(例えば、試験もしくは診断法によって測定可能)でよい。いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物でよい。特定の実施形態において、対象はヒトである。
さらなる態様において、本発明はまた、本明細書に記載されている化合物の作製方法に関する。代わりに、この方法は、本明細書に記載されている中間化合物のうちのいずれかを取り、それを1つまたは複数のステップにおいて1種または複数の化学試薬と反応させ、本明細書に記載されている化合物を生成することを含む。
一態様において、本発明は、パッケージングされた製品に関する。パッケージングされた製品には、容器(上記の化合物の1つが容器中にある)、および説明文(例えば、ラベルまたは差し込み物)(容器と関連し、本明細書に記載されている疾患または障害の治療および管理のための化合物の投与を示す)が含まれる。
実施形態において、任意の化合物、組成物、または方法はまた、下記の特徴の任意の1つもしくは複数(単独もしくは組み合わせた)、ならびに/または詳細な説明および/もしくは特許請求の範囲において説明した特徴の任意の1つまたは複数(単独もしくは組み合わせた)を含むことができる。
R1は、水素でよい。
R1は、C1〜C6アルキルでよい。例えば、R1は、CH3、CH2CH3、またはCH2CH2CH3でよい。別の例として、R1は、分岐したC3〜C6アルキルでよい。
R1は、C1〜C3ハロアルキル(例えば、CF3またはCHF2)でよい。
R1は、C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールでよく、それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、もしくは1個)のRdで置換されていてもよい。例えば、R1は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、もしくは1個)のRdで置換されていてもよいフェニルでよい。
R1は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、もしくは1個)のRdで置換されていてもよいC7〜C11アラルキルでよい。例えば、R1は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、もしくは1個)のRdで置換されていてもよいベンジルでよい。
R1は、1〜3個(例えば、1〜2個、もしくは1個)のRcで置換されていてもよいC3〜C8(例えば、C3〜C6)シクロアルキルでよい。例えば、R1はシクロプロピルでよい。
R2は、(a)1個からのR7で置換されており、かつ(b)1〜2個のReで置換されていてもよい、C6〜C10アリールでよい。R2は、(a)1個のR7で置換されており、かつ(b)1〜4個のReで置換されていてもよい、C6〜C10アリールでよい。実施形態において、R2は、(a)1個のR7で置換されており、かつ(b)1個からのReで置換されていてもよい、フェニルでよい。他の実施形態において、R2は、1個のR7で置換されているフェニルでよい。
R2は、式(A−2)を有することができる。
いくつかの実施形態において、R22、R23、およびR24の各々は、独立に、水素またはReでよい。式(A−2)に関連するこれらおよび他の実施形態において、W、A、およびReの各々は、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
いくつかの実施形態において、(i)R22、R23、およびR24の各々は、水素であり、または(ii)R22、R23、およびR24の1つは、Reであり、他の2つは、水素である。
特定の実施形態において、R22、R23、およびR24の各々は、水素でよい。他の実施形態において、R22、R23、およびR24の1つは、Reでよく、他の2つは、水素である。例えば、R22は、Re(例えば、ハロ、例えば、クロロ)でよく、R23およびR24の各々は、水素でよい。
R2は、式(A−3)を有することができる。
式(A−3)に関連するこれらおよび他の実施形態において、WおよびAの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
Wは、−O−でよい。Wは、結合でよい。Wは、−W1(C1〜6アルキレン)−でよい。実施形態において、W1は、−O−でよく、Wは、例えば、−OCH2−でよい。Wは、結合または−W1(C1〜6アルキレン)−でよい。
Aは、(a)1個からのR9で置換されており、かつ(b)1〜4個のRgで置換されていてもよい、C6〜C10アリールでよい。実施形態において、Aは、(a)1個のR9で置換されており、かつ(b)1〜4個のRgで置換されていてもよい、フェニルでよい。
Aは、式(B−1)を有することができ、
RA3およびRA4の1つは、R9であり、RA3およびRA4のその他は、水素であり、
RA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgである。式(B−1)に関連するこれらおよび他の実施形態において、R9およびRgの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
R9は、−W2−S(O)nR10でよい。W2は、結合でよい。W2は、結合でよく、nは、2でよい。R10は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜2個のRaで置換されていてもよい)、もしくは1〜3個のRcで置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルでよい。実施形態において、R10は、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜C6アルキルでよい。例えば、R10は、C1〜C5アルキル(例えば、CH3、CH3CH2、(CH3)2CH、例えば、CH3)でよい。別の例として、R10は、1個のRaで置換されているC2〜C6アルキルでよい。実施形態において、Raは、ヒドロキシル、C1〜C3アルコキシ、またはNRmRnでよい。別の例として、R10は、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)でよい。さらなる例として、R10は、CF3でよい。
いくつかの実施形態において、
R2は、(a)1個のR7で置換されており、かつ(b)1〜4個(例えば、1〜2個)のReで置換されていてもよい、C6〜C10アリールでよく、
Aは、(a)1個からのR9で置換されており、かつ(b)1〜4個のRgで置換されていてもよい、C6〜C10アリールでよい。これらの実施形態において、R7、R9、Re、およびRgの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
R2は、(a)1個のR7で置換されており、かつ(b)1〜4個(例えば、1〜2個)のReで置換されていてもよい、C6〜C10アリールでよく、
Aは、(a)1個からのR9で置換されており、かつ(b)1〜4個のRgで置換されていてもよい、C6〜C10アリールでよい。これらの実施形態において、R7、R9、Re、およびRgの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
特定の実施形態において、
R2は、(a)1個のR7(すなわち、WA)で置換されており、かつ(b)1個からのReで置換されていてもよい、フェニルでよく、
Aは、(a)1個のR9で置換されており、かつ(b)1〜4個のRgで置換されていてもよい、フェニルでよい。これらの実施形態において、R7、R9、Re、およびRgの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
R2は、(a)1個のR7(すなわち、WA)で置換されており、かつ(b)1個からのReで置換されていてもよい、フェニルでよく、
Aは、(a)1個のR9で置換されており、かつ(b)1〜4個のRgで置換されていてもよい、フェニルでよい。これらの実施形態において、R7、R9、Re、およびRgの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
例えば、R2は、式(C−1)を有することができる。
いくつかの実施形態において、
R22、R23、およびR24の各々は、独立に、水素またはReであり、
RA2、RA3、RA4、RA5、およびRA6の1つは、R9であり、その他は、各々独立に、水素またはRgである。
R22、R23、およびR24の各々は、独立に、水素またはReであり、
RA2、RA3、RA4、RA5、およびRA6の1つは、R9であり、その他は、各々独立に、水素またはRgである。
いくつかの実施形態において、
(i)R22、R23、およびR24の各々は、水素であり、または
(ii)R22、R23、およびR24の1つは、Reであり、他の2つは、水素であり、
RA2、RA3、RA4、RA5、およびRA6の1つは、R9であり、その他は、各々独立に、水素またはRgである。
(i)R22、R23、およびR24の各々は、水素であり、または
(ii)R22、R23、およびR24の1つは、Reであり、他の2つは、水素であり、
RA2、RA3、RA4、RA5、およびRA6の1つは、R9であり、その他は、各々独立に、水素またはRgである。
式(C−1)に関連するこれらおよび他の実施形態において、W、R9、ReおよびRgの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
実施形態は、例えば、下記の特徴(および/または本明細書においていずれかに記載されている任意の1つもしくは複数の他の特徴)の1つもしくは複数を含むことができる。
特定の実施形態において、R22、R23、およびR24の各々は、水素でよい。他の実施形態において、R22、R23、およびR24の1つは、Reでよく、他の2つは、水素である。例えば、R22は、Re(例えば、ハロ、例えば、クロロ)でよく、R23およびR24の各々は、水素でよい。
Wは、−O−でよい。Wは、結合でよい。Wは、−W1(C1〜6アルキレン)−でよい。実施形態において、W1は、−O−でよく、Wは、例えば、−OCH2−でよい。Wは、結合または−W1(C1〜6アルキレン)−でよい。
R9は、−W2−S(O)nR10でよい。
RA3およびRA4の1つは、R9でよく、RA3およびRA4のその他は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgでよい。
特定の実施形態において、RA3は、−W2−S(O)nR10である。RA2、RA5、およびRA6の各々は、水素でよい。W2は、結合でよい。nは、2でよい。R10は、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜C6アルキルでよい。実施形態において、R10は、C1〜C5アルキル(例えば、CH3、CH3CH2、(CH3)2CH、例えば、CH3)でよい。R10は、1個のRaで置換されているC2〜C6アルキルでよい。R10は、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)でよい。実施形態において、Raは、ヒドロキシル、C1〜C3アルコキシ、またはNRmRnでよい。RA5は、水素またはRg(例えば、Rg)でよく、RA2およびRA6の各々は、水素でよい。
RA3およびRA4の1つは、R9でよく、RA3およびRA4のその他は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgでよい。RA2、RA5、およびRA6の各々は、水素でよい。RA5は、Rg(例えば、ハロ、例えば、フルオロ)でよく、RA2およびRA6の各々は、水素でよい。
特定の実施形態において、RA3は、R9でよく、RA4は、水素でよい。例えば、RA3がR9であるとき、R9は、−W2−S(O)nR10でよい。W2は、結合でよく、nは、2でよい。R10は、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜C6アルキルでよい。例えば、R10は、C1〜C5アルキル(例えば、CH3、CH3CH2、(CH3)2CH、例えば、CH3)でよい。別の例として、R10は、1個のRaで置換されているC2〜C6アルキルでよい。実施形態において、Raは、ヒドロキシル、C1〜C3アルコキシ、またはNRmRnでよい。別の例として、R10は、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)でよい。さらなる例として、R10は、CF3である。RA5は、水素またはRg(例えば、Rg)でよく、RA2およびRA6の各々は、水素でよい。RA2、RA5、およびRA6の各々は、水素でよい。RA5は、Rg(例えば、ハロ、例えば、フルオロ)でよく、RA2およびRA6の各々は、水素でよい。
別の例として、R2は、式(C−2)を有することができる。
いくつかの実施形態において、RA2、RA3、RA4、RA5、およびRA6の1つは、R9であり、その他は、各々独立に、水素またはRgである。
いくつかの実施形態において、RA3およびRA4の1つは、R9であり、RA3およびRA4のその他は、水素であり、RA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgである。
式(C−2)に関連するこれらおよび他の実施形態において、W、R9およびRgの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
実施形態は、例えば、下記の特徴の1つもしくは複数(および/または本明細書においていずれかに記載されている任意の1つもしくは複数の他の特徴)を含むことができる。
Wは、−O−でよい。Wは、結合でよい。Wは、−W1(C1〜6アルキレン)−でよい。実施形態において、W1は、−O−でよく、Wは、例えば、−OCH2−でよい。Wは、結合または−W1(C1〜6アルキレン)−でよい。
特定の実施形態において、RA3は、R9でよく、RA4は、水素でよい。例えば、RA3がR9であるとき、R9は、−W2−S(O)nR10でよい。W2は、結合でよく、nは、2でよい。R10は、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜C6アルキルでよい。例えば、R10は、C1〜C5アルキル(例えば、CH3、CH3CH2、(CH3)2CH、例えば、CH3)でよい。別の例として、R10は、1個のRaで置換されているC2〜C6アルキルでよい。実施形態において、Raは、ヒドロキシル、C1〜C3アルコキシ、またはNRmRnでよい。別の例として、R10は、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)でよい。さらなる例として、R10は、CF3である。実施形態において、W2は、結合でよく、nは、2でよく、R10は、C1〜C5アルキル(例えば、CH3、CH3CH2、(CH3)2CH、例えば、CH3)でよい。RA5は、水素またはRg(例えば、Rg)でよく、RA2およびRA6の各々は、水素でよい。RA2、RA5、およびRA6の各々は、水素でよい。RA5は、Rg(例えば、ハロ、例えば、フルオロ)でよく、RA2およびRA6の各々は、水素でよい。
R3、R4、およびR5の各々は、独立に、(i)水素、または(ii)ハロでよい。R3、R4、およびR5の各々は、水素でよい。
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のReで置換されていてもよい)、または
(iv)シアノでよい。
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のReで置換されていてもよい)、または
(iv)シアノでよい。
R6は、C1〜C6ハロアルキルでよい。特定の実施形態において、R6は、C1〜C3ペルフルオロアルキル(例えば、CF3)でよい。
R6は、ハロ(例えば、クロロ)でよい。
R1、R3、R4、R5、およびR6の1つまたは複数(例えば、R1および/またはR6)は、水素以外の置換基でよい。
化合物は、式(VI)を有することができ、
R1は、
(i)水素、または
(ii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル、または
(iii)フェニルもしくは5〜6個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)、または
(iv)C3〜C8シクロアルキルまたはC7〜C12アラルキル(それらの各々は、1〜3個のRcで置換されていてもよい)
であり、
R3、R4、およびR5の各々は、独立に、
(i)水素、または
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)であり、
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)シアノ
であり、
R22、R23、およびR24の各々は、独立に、水素またはRe(本明細書においていずれかで定義した通りである)である。
実施形態は、例えば、下記の特徴(および/または本明細書においていずれかに記載されている任意の1つもしくは複数の他の特徴)の1つもしくは複数を含むことができる。
R1は、水素でよい。R1は、C1〜C6アルキルでよく、例えば、R1は、CH3、CH2CH3、またはCH2CH2CH3でよい。別の例として、R1は、分岐したC3〜C6アルキルでよい。R1は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、もしくは1個)のRdで置換されていてもよいフェニルでよい。R1は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、もしくは1個)のRdで置換されていてもよいベンジルでよい。R1は、C1〜C3Rcで置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルでよい。
Wは、−O−でよい。Wは、結合でよい。Wは、−OCH2−でよい。
Aは、式(B−1)を有することができ、RA3およびRA4の1つは、R9であり、RA3およびRA4のその他は、水素であり、RA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgである。RA3は、−W2−S(O)nR10でよく、W2は、結合でよく、nは、2でよい。R10は、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜C6アルキルでよい。R10は、CH3、CH2CH3、またはイソプロピルでよい。R10は、1個のRaで置換されているC2〜C8アルキルでよい。Raは、ヒドロキシルまたはC1〜C3アルコキシでよい。R10は、C3〜C6シクロアルキルでよい。RA5は、水素またはRgでよく、RA2およびRA6の各々は、水素でよい。RA4は、−W2−C(O)OR13である。R13は、水素またはC1〜C3アルキルでよい。W2は、CH2でよい。RA2、RA5、およびRA6の各々は、水素でよい。R3、R4、およびR5の各々は、水素でよい。R22、R23、およびR24の各々は、水素でよい。R22、R23、およびR24の1つは、Reでよく、他の2つは、水素である。例えば、R22は、Re(例えば、ハロ、例えば、クロロ)でよく、R23およびR24の各々は、水素でよい。R6は、CF3でよい。R6は、クロロでよい。
いくつかの実施形態において、化合物が式(VI)を有するとき、
R1は、
(i)水素、または
(ii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル、または
(iii)フェニルもしくは5〜6個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)、または
(iv)C3〜C8シクロアルキルもしくはC7〜C12アラルキル(それらの各々は、1〜3個のRcで置換されていてもよい)であり、
R2は、(a)1個のWAで置換されており、かつ(b)1個のReで置換されていてもよい、フェニルであり、
Wは、−O−、−OCH2−、または結合であり、
Aは、式(B−1)を有し、RA3およびRA4の1つは、R9であり、RA3およびRA4のその他は、水素であり、RA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgであり、
R9は、−W2−S(O)nR10であり、
R3、R4、およびR5の各々は、水素であり、
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)シアノである。
R1は、
(i)水素、または
(ii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル、または
(iii)フェニルもしくは5〜6個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)、または
(iv)C3〜C8シクロアルキルもしくはC7〜C12アラルキル(それらの各々は、1〜3個のRcで置換されていてもよい)であり、
R2は、(a)1個のWAで置換されており、かつ(b)1個のReで置換されていてもよい、フェニルであり、
Wは、−O−、−OCH2−、または結合であり、
Aは、式(B−1)を有し、RA3およびRA4の1つは、R9であり、RA3およびRA4のその他は、水素であり、RA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgであり、
R9は、−W2−S(O)nR10であり、
R3、R4、およびR5の各々は、水素であり、
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)シアノである。
実施形態は、本明細書においていずれかに記載されている特徴の任意の1つまたは複数を含むことができる。
「哺乳動物」という用語には、マウス、ラット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコ、およびヒトを含めた生物が含まれる。
「有効量」とは、治療される対象に対して治療作用(例えば、治療、制御、寛解、予防、発症の遅延、または疾患、障害、もしくはその状態もしくは症状の発生の危険性の低下)を与える化合物の量を意味する。治療作用は、客観的(すなわち、いくつかの試験もしくはマーカーによって測定可能)または主観的(すなわち、対象が作用の兆候を示し、もしくは作用を感じる)でよい。上記の化合物の有効量は、約0.01mg/Kg〜約1000mg/Kg(例えば、約0.1mg/Kg〜約100mg/Kg、約1mg/Kg〜約100mg/Kg)の範囲でよい。有効用量はまた、投与経路、および他の薬剤との同時使用の可能性によって変化する。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の任意の基を意味する。
一般に、他に示さない限り、置換基(基)の接頭辞は、(i)親水素化物中の「アン(ane)」を接尾辞「イル(yl)」、「ジイル(diyl)」、「トリイル(triyl)」、「テトライル(tetrayl)」などで置き換える、または(ii)親水素化物中の「e」を接尾辞「イル(yl)」、「ジイル(diyl)」、「トリイル(triyl)」、「テトライル(tetrayl)」などで置き換えることによって、親水素化物から導かれる(ここでは、自由原子価を有する原子(複数可)は、特定されるとき、親水素化物の任意の確立した付番と一致する数を与えられる)。許容される略称、例えば、アダマンチル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フリル、ピリジル、イソキノリル、キノリル、およびピペリジル、ならびに慣用名、例えば、ビニル、アリル、フェニル、およびチエニルもまた、本明細書に亘って使用される。置換基の付番および縮合二環式、三環式、多環式環の命名法は、従来の付番/標記システムにもまた従う。
「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖でよい飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、C1〜C20アルキルとは、基がその中に1〜20個(包括的)の炭素原子を有し得ることを示す。任意の原子は、例えば、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。アルキル基の例には、これらだけに限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、およびtert−ブチルが含まれる。
「シクロアルキル」という用語は、飽和単環式、二環式、三環式、または他の多環式炭化水素基を意味する。任意の原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。環炭素は、別の部分へのシクロアルキル基の結合点としての役割をする。シクロアルキル基は、縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、およびノルボルニル(ビシクロ[2.2.1]ヘプチル)を含むことができる。
「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」および「シクロアルキレン」という用語は、各々、二価の直鎖または分岐鎖アルキル(例えば、−CH2−)、アルケニル(例えば、−CH=CH−)、アルキニル(例えば、−C≡C−)、またはシクロアルキル部分を意味する。
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも1個の水素原子がハロで置き換えられているアルキル基を意味する。いくつかの実施形態において、アルキル基上の複数の水素原子(2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26個などの水素原子)は、複数のハロゲン(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26個などのハロゲン原子)で置き換えられていてもよい。これらの実施形態において、水素原子は、各々同じハロゲン(例えば、フルオロ)で置き換えられていてもよく、または水素原子は、異なるハロゲン(例えば、フルオロおよびクロロ)の組合せで置き換えられていてもよい。「ハロアルキル」にはまた、全ての水素がハロで置き換えられたアルキル部分が含まれる(例えば、ペルハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルなどのペルフルオロアルキル)。任意の原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子がアリール基で置き換えられているアルキル部分を意味する。アルキル部分の炭素の1つは、別の部分へのアラルキル基の結合点としての役割をする。アラルキルには、アルキル部分上の複数の水素原子がアリール基によって置き換えられている基が含まれる。任意の環原子または鎖原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。「アラルキル」の非限定的例には、ベンジル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)、およびトリチル(トリフェニルメチル)基が含まれる。
「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル水素原子がヘテロアリール基によって置き換えられているアルキル部分を意味する。アルキル部分の炭素の1つは、別の部分へのアラルキル基の結合点としての役割をする。ヘテロアラルキルには、アルキル部分上の複数の水素原子がヘテロアリール基によって置き換えられた基が含まれる。任意の環原子または鎖原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアラルキルには、例えば、2−ピリジルエチルを含むことができる。
「アルケニル」という用語は、2〜20個の炭素原子を含有し、かつ1つまたは複数の二重結合を有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味する。任意の原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。アルケニル基には、例えば、アリル、1−ブテニル、2−ヘキセニルおよび3−オクテニル基を含むことができる。二重結合炭素の1つは、場合によりアルケニル置換基の結合点でよい。「アルキニル」という用語は、2〜20個の炭素原子を含有し、かつ1つまたは複数の三重結合を有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味する。任意の原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。アルキニル基には、例えば、エチニル、プロパルギル、および3−ヘキシニルを含むことができる。三重結合炭素の1つは、場合によりアルキニル置換基の結合点でよい。
「アルコキシ」という用語は、−O−アルキル基を意味する。「メルカプト」という用語は、SH基を意味する。「チオアルコキシ」という用語は、−S−アルキル基を意味する。「アリールオキシ」および「ヘテロアリールオキシ」という用語は、各々、−O−アリール基および−O−ヘテロアリール基を意味する。「チオアリールオキシ」および「チオヘテロアリールオキシ」という用語は、各々、−S−アリール基および−S−ヘテロアリール基を意味する。
「アラルコキシ」および「ヘテロアラルコキシ」という用語は、各々、−O−アラルキル基および−O−ヘテロアラルキル基を意味する。「チオアラルコキシ」および「チオヘテロアラルコキシ」という用語は、各々、−S−アラルキル基および−S−ヘテロアラルキル基を意味する。「シクロアルコキシ」という用語は、−O−シクロアルキル基を意味する。「シクロアルケニルオキシ」および「ヘテロシクロアルケニルオキシ」という用語は、各々、−O−シクロアルケニル基および−O−ヘテロシクロアルケニル基を意味する。「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、−O−ヘテロシクリル基を意味する。「チオシクロアルコキシ」という用語は、−S−シクロアルキル基を意味する。「チオシクロアルケニルオキシ」および「チオヘテロシクロアルケニルオキシ」という用語は、各々、−S−シクロアルケニル基および−S−ヘテロシクロアルケニル基を意味する。「チオヘテロシクリルオキシ」という用語は、−S−ヘテロシクリル基を意味する。
「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合は1〜4個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜8個のヘテロ原子、または三環式の場合は1〜10個のヘテロ原子を有する飽和単環式、二環式、三環式または他の多環式環系を意味し、前記ヘテロ原子は、O、N、またはS(ならびにそのモノおよびジオキシド、例えば、N→O−、S(O)、SO2)から選択される。したがって、ヘテロシクリル環は、炭素原子と、単環式、二環式、または三環式である場合、各々、N、O、またはSから選択される1〜4個、1〜8個、または1〜10個のヘテロ原子とを含む。環ヘテロ原子または環炭素は、別の部分へのヘテロシクリル置換基の結合点である。任意の原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル基は、縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素または窒素原子を共有する環である。ヘテロシクリル基には、例えば、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル(ピペリジノ)、ピペラジニル、モルホリニル(モルホリノ)、ピロリニル、およびピロリジニルを含むことができる。
「シクロアルケニル」という用語は、部分不飽和単環式、二環式、三環式、または他の多環式炭化水素基を意味する。環炭素(例えば、飽和または不飽和の)は、シクロアルケニル置換基の結合点である。任意の原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。シクロアルケニル基は、縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素または窒素原子を共有する環である。シクロアルケニル部分には、例えば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、またはノルボルネニルを含むことができる。
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、単環式である場合、1〜4個のヘテロ原子、二環式である場合、1〜8個のヘテロ原子、または三環式である場合、1〜10個のヘテロ原子を有する部分不飽和単環式、二環式、三環式、または他の多環式炭化水素基を意味し、前記ヘテロ原子は、O、N、またはS(ならびにそのモノおよびジオキシド、例えば、N→O−、S(O)、SO2)から選択される(例えば、炭素原子、および単環式、二環式、または三環式である場合、各々、1〜4個、1〜8個、または1〜10個のN、O、またはSのヘテロ原子)。環炭素(例えば、飽和もしくは不飽和の)またはヘテロ原子は、ヘテロシクロアルケニル置換基の結合点である。任意の原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルケニル基は、縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素または窒素原子を共有する環である。ヘテロシクロアルケニル基には、例えば、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラニル、4,5−ジヒドロオキサゾリル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリル、1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリミジニル、および5,6−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジニルを含むことができる。
「アリール」という用語は、完全不飽和芳香族単環式、二環式、または三環式の炭化水素環系を意味し、ここで任意の環原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。アリール基は、縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。アリール部分には、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびピレニルを含むことができる。
「ヘテロアリール」という用語は、単環式である場合、1〜4個のヘテロ原子、二環式である場合、1〜8個のヘテロ原子、または三環式である場合、1〜10個のヘテロ原子を有する完全不飽和芳香族単環式、二環式、三環式、または他の多環式炭化水素基を意味し、前記ヘテロ原子は、独立に、O、N、またはS(ならびにそのモノおよびジオキシド、例えば、N→O−、S(O)、SO2)から選択される(例えば、炭素原子、および単環式、二環式、または三環式である場合、各々、1〜4個、1〜8個、または1〜10個のN、O、またはSのヘテロ原子)。任意の原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。ヘテロアリール基には、例えば、ピリジル、チエニル、フリル(フラニル)、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノリルおよびピロリルを含むことができる。
記述語C(O)は、酸素原子に二重結合している炭素原子を意味する。
「置換基」という用語は、例えば、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基上で、その基の任意の原子において「置換されている」基を意味する。一態様において、基上の置換基(複数可)(例えば、Rd)は、独立に、その置換基について説明した許容される原子または原子の群の任意の単一のもの、または2つ以上の任意の組合せである。別の態様において、置換基は、それ自体が上記の置換基の任意の1つで置換されていてもよい。
一般に、特定の可変部分についての定義が、水素および非水素(ハロ、アルキル、アリールなど)の可能性の両方を含むとき、「水素以外の置換基(複数可)」という用語は、その特定の可変部分についての非水素の可能性を集合的に意味する。
「1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜C6アルキル」(および同種のもの)などの記述語は、代替物として非置換C1〜C6アルキルと1〜2個のRaで置換されているC1〜C6アルキルとの両方を含むことを意図する。修飾語「置換されていてもよい」または「置換されている」がないアルキルなどの置換基(基)の接頭辞の使用は、特定の置換基が非置換であることを意味すると理解される。しかし、修飾語「置換されていてもよい」または「置換されている」がない「ハロアルキル」の使用はまた、少なくとも1個の水素原子がハロで置き換えられているアルキル基を意味すると理解される。
いくつかの実施形態において、化合物は、HDL生成およびコレステロール流出に関与する遺伝子(例えば、ABCA1)についてアゴニスト活性、ならびにトリグリセリド合成に関与する遺伝子(例えば、SREBP−1c)についてアンタゴニスト活性を有する。
1つまたは複数の本発明の実施形態の詳細は、下記の説明に記載されている。本発明の他の特徴および利点は、明細書および特許請求の範囲から明らかであろう。
本発明は、一般にベンズイミダゾールをベースとする肝臓X受容体(LXR)のモジュレーターおよび関連する方法に関する。
ベンズイミダゾールをベースとするLXRモジュレーターは、一般式(I)を有し、
解説を簡単にするために、本明細書(特許請求の範囲を含めて)で、基が「本明細書においていずれかで定義した通りである」(または同様のもの)と定義されている場合、その特定の基についての定義には、最初に生じ最も広い一般的な定義、および本明細書のいずれかで説明した任意の部分的な特定の定義が含まれることが理解される。
可変部分R1
いくつかの実施形態において、R1は、
(1−i)水素、または
(1−ii)C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C4またはC1〜C3)ハロアルキル(それらの各々は、1〜10個(例えば、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRaで置換されていてもよい)、または
(1−iv)C3〜C10(例えば、C3〜C8もしくはC3〜C6)シクロアルキル、C3〜C10(例えば、C3〜C8もしくはC3〜C6)シクロアルケニル、3〜10個(例えば、3〜8個または3〜6個)の原子を含むヘテロシクリル、3〜10個(例えば、3〜8個または3〜6個)の原子を含むヘテロシクロアルケニル、C7〜C11(例えば、C7〜C10)アラルキル、もしくは6〜11個(例えば、6〜10個)の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜10個(例えば、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい)、または
(1−v)C6〜C10(例えば、フェニル)アリールもしくは5〜10個(例えば、5〜6個)の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜10個(例えば、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRdで置換されていてもよい)でよい。
いくつかの実施形態において、R1は、
(1−i)水素、または
(1−ii)C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C4またはC1〜C3)ハロアルキル(それらの各々は、1〜10個(例えば、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRaで置換されていてもよい)、または
(1−iv)C3〜C10(例えば、C3〜C8もしくはC3〜C6)シクロアルキル、C3〜C10(例えば、C3〜C8もしくはC3〜C6)シクロアルケニル、3〜10個(例えば、3〜8個または3〜6個)の原子を含むヘテロシクリル、3〜10個(例えば、3〜8個または3〜6個)の原子を含むヘテロシクロアルケニル、C7〜C11(例えば、C7〜C10)アラルキル、もしくは6〜11個(例えば、6〜10個)の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜10個(例えば、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい)、または
(1−v)C6〜C10(例えば、フェニル)アリールもしくは5〜10個(例えば、5〜6個)の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜10個(例えば、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRdで置換されていてもよい)でよい。
いくつかの実施形態において、R1は、
(1−i)水素、または
(1−ii)C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C4)ハロアルキル(それらの各々は、1〜10個(例えば、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRaで置換されていてもよい)、または
(1−iv’)C3〜C10(例えば、C3〜C8またはC3〜C6)シクロアルキル、C7〜C11(例えば、C7〜C10)アラルキル、もしくは6〜11個(例えば、6〜10個)の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜10個(例えば、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい)、または
(1−v)C6〜C6(例えば、フェニル)アリールもしくは5〜10個(例えば、5〜6個)の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜10個(例えば、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRdで置換されていてもよい)でよい。
(1−i)水素、または
(1−ii)C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C4)ハロアルキル(それらの各々は、1〜10個(例えば、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRaで置換されていてもよい)、または
(1−iv’)C3〜C10(例えば、C3〜C8またはC3〜C6)シクロアルキル、C7〜C11(例えば、C7〜C10)アラルキル、もしくは6〜11個(例えば、6〜10個)の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜10個(例えば、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい)、または
(1−v)C6〜C6(例えば、フェニル)アリールもしくは5〜10個(例えば、5〜6個)の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜10個(例えば、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRdで置換されていてもよい)でよい。
いくつかの実施形態において、R1は、(1−i)、(1−ii)、(1−iv)、(1−iv’)、および(1−v)の任意の1つでよい。特定の実施形態において、R1は、水素でよい。他の実施形態において、R1は、水素以外の置換基でよい。
いくつかの実施形態において、R1は、(1−i)、(1−ii)、(1−iv)、(1−iv’)、および(1−v)の任意の2つでよい。特定の実施形態において、R1は、水素、ならびに(1−ii)、(1−iv)、(1−iv’)、および(1−v)の任意の1つでよい。他の実施形態において、R1は、(1−ii)、(1−iv)、(1−iv’)、および(1−v)の任意の2つでよく、例えば、R1は、(1−ii)および(1−iv’)でよい。
いくつかの実施形態において、R1は、(1−i)、(1−ii)、(1−iv)、(1−iv’)、および(1−v)の任意の3つでよい。特定の実施形態において、R1は、水素、ならびに(1−ii)、(1−iv)、(1−iv’)、および(1−v)の任意の2つでよく、例えば、R1は、(1−ii)および(1−iv’)でよい。他の実施形態において、R1は、(1−ii)、(1−iv)、(1−iv’)、および(1−v)の任意の3つ、例えば、(1−ii)、(1−iv’)、および(1−v)でよい。
実施形態において、R1は、C1〜C6(例えば、C1〜C5またはC1〜C3)アルキルでよい。例えば、R1は、メチル(CH3)、エチル(CH2CH3)、プロピル(CH2CH2CH3)、イソプロピル(CH(CH3)2)、または2−メチルプロピル(CH2CH(CH3)2)でよい。別の例として、R1は、CH3、CH2CH3、またはCH2CH2CH3でよい。さらなる例として、R1は、分岐したC3〜C6アルキルでよい。
実施形態において、R1は、C1〜C6(例えば、C1〜C4、C1〜C3)ハロアルキル(例えば、ペルハロアルキル)でよい。例えば、R1は、CF3またはCHF2でよい。
実施形態において、R1は、C3〜C6(例えば、C3〜C5)シクロアルキルでよい。例えば、R1は、シクロプロピルでよい。
実施形態において、R1は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよいC7〜C11(例えば、C7〜C10)アラルキルでよい。例えば、R1は、ベンジルまたは2−フェニルエチルでよく、それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRc(例えば、Rcは、ハロ、例えば、フルオロでよい)で置換されていてもよい。
実施形態において、R1は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい6〜10個の原子を含むヘテロアラルキルでよい。特定の実施形態において、アルキル部分は、C1〜C2アルキレンでよく、ヘテロアリール部分は、チエニル、フリル、ピロリル、またはピリジニルでよく、それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい。
実施形態において、R1は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRdで置換されていてもよいC6〜C10アリールでよい。例えば、R1は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRdで置換されていてもよいフェニルでよい。
実施形態において、R1は、5〜10個(例えば、5〜6個)の原子を含むヘテロアリールでよく、それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRdで置換されていてもよい。例えば、R1は、チエニル、フリル、ピロリル、またはピリジニルでよく、それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRdで置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、(i)R2が、1個のWAおよび0個のReで置換されている(例えば、メタ位においてWAでのみ一置換されている)フェニルであり、(ii)Wが、結合であり、(iii)Aが、1個のR9および0個のRgで置換されている(例えば、メタ位においてR9のみで一置換されている)フェニルであり、(iv)R9が、−W2−C(O)OR13であり、(v)R13が、C1〜C6アルキル(例えば、CH2CH3)であるとき、R1(および場合によりR3、R4、R5、およびR6の1つまたは複数)は、水素以外の置換基でよい。
可変部分R2
いくつかの実施形態において、R2は、(i)1個のR7で置換されており、かつ(ii)1〜5個(例えば、1〜3個、1〜2個、1個)のReで置換されていてもよい、C6〜C10(例えば、フェニル)アリールでよい。
いくつかの実施形態において、R2は、(i)1個のR7で置換されており、かつ(ii)1〜5個(例えば、1〜3個、1〜2個、1個)のReで置換されていてもよい、C6〜C10(例えば、フェニル)アリールでよい。
いくつかの実施形態において、R2がアリールであり、Reで置換されているとき、各Reは、互いに独立に、ハロ(例えば、クロロ)、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル(例えば、C1〜C3フルオロアルキル(例えば、1〜5個のフッ素が存在することができる)、またはC1〜C3ペルフルオロアルキル)、CN、ヒドロキシル、NRmRn(例えば、NH2、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノ)、C1〜C3アルコキシ、またはC1〜C3ハロアルコキシでよい。
特定の実施形態において、R2がReで置換されているとき、各Reは、互いに独立に、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、C1〜C3ペルフルオロアルキル、ハロ(例えば、クロロ)、またはCNでよい。
特定の実施形態において、R2がReで置換されているとき、各Reは、互いに独立に、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、C1〜C3ペルフルオロアルキル、ハロ(例えば、クロロ)でよい。
特定の実施形態において、R2がReで置換されているとき、各Reは、互いに独立に、ハロ(例えば、クロロ)でよい。
いくつかの実施形態において、R2は、(i)1個のR7で置換されており、かつ(ii)1〜4個(例えば、1〜3個、1〜2個、1個)のReで置換されていてもよい、C6〜C10アリールでよい。
いくつかの実施形態において、R2は、(i)1個のR7で置換されており、かつ(ii)1個もしくは2個のReで置換されていてもよい、C6〜C10アリールでよい。
特定の実施形態において、R2は、(i)1個のR7で置換されており、かつ(ii)1個または2個(例えば、1個)のRe(例えば、ハロ、例えば、クロロ)で置換されていてもよい、フェニルでよい。他の実施形態において、R2は、1個のR7で置換されているフェニルでよい。これらの実施形態において、R2は、式(A)を有することができ、R7(すなわち、部分−WA)は、フェニル環をベンズイミダゾール環の1位に結合している環炭素に対してオルト、メタ、またはパラ(例えば、メタ、またはパラ、例えば、メタ)である環炭素に結合することができ、Reは、存在するとき、WAによって占有されていない環炭素に結合することができる。例えば、R2は、式(A−1)を有することができ、R7(WA)は、フェニル環を式(I)中のベンズイミダゾール環の1位に結合している環炭素に対してメタである環炭素に結合している。
特定の実施形態において、R2は、式(A−2)または(A−3)を有することができる。
特定の実施形態において、R2が式(A−2)を有するとき、R22、R23、およびR24の各々は、互いに独立に、水素またはReでよく、Reは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。実施形態において、R22、R23、およびR24の各々は、水素でよく、またはR22、R23、およびR24の1つは、Reでよく、他の2つは、水素である。式(A−2)に関連するこれらおよび他の実施形態において、W、A、およびReの各々は、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
実施形態において、R22、R23、およびR24の各々は、水素でよい。他の実施形態において、R22、R23、およびR24の各々は、水素以外の置換基でよい。また他の実施形態において、R22、R23、およびR24の1つもしくは2つは、Reでよく、その他(複数可)は、水素である。
特定の実施形態において、R22、R23、およびR24の1つは、Reでよく、他の2つは、水素である。実施形態において、R22は、Reでよく、R23およびR24の各々は、水素でよい。特定の実施形態において、Reは、ハロ(例えば、クロロ)、C1〜C3アルキル、もしくはC1〜C3ハロアルキル(例えば、C1〜C3フルオロアルキル(例えば、1〜5個のフッ素が存在することができる)、またはC1〜C3ペルフルオロアルキル)でよい。特定の実施形態において、Reは、ハロ(例えば、クロロ)でよい。
特定の実施形態において、(i)R2が、1個のWAおよび0個のReで置換されている(例えば、メタ位においてWAでのみ一置換されている)フェニルであり、(ii)Wが、結合であり、(iii)Aが、1個のR9および0個のRgで置換されている(例えば、メタ位においてR9のみで一置換されている)フェニルであり、(iv)R9が、−W2−C(O)OR13であり、(v)R13が、C1〜C6アルキル(例えば、CH2CH3)であるとき、R1、R3、R4、R5、またはR6の1つ(または複数)(例えば、R1および/またはR6)は、水素以外の置換基でなくてはならない。
特定の実施形態において、R7(WA)は、フェニル環を式(I)中のベンズイミダゾール環の1位に結合している環炭素に対してパラである環炭素に結合している上記の式(A−3)を有することができる。式(A−3)に関連するこれらおよび他の実施形態において、WおよびAの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
いくつかの実施形態において、R2は、(i)1個のR7で置換されており、かつ(ii)1〜5個(例えば、1〜3個、1〜2個、1個)のReで置換されていてもよい、5〜10個(例えば、5〜6個)の原子を含むヘテロアリールでよい。
実施形態において、R2がヘテロアリールであり、Reで置換されているとき、各Reは、独立に、本明細書においていずれかで定義した通りでよい。例えば、各Reは、互いに独立に、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、C1〜C3ペルフルオロアルキル、ハロ(例えば、クロロ)でよく、例えば、各Reは、ハロ(例えば、クロロ)でよい。
いくつかの実施形態において、R2は、(i)1個のR7で置換されており、かつ(ii)1〜4個(例えば、1〜3個、1〜2個、1個)のReで置換されていてもよい、5〜10個の原子を含むヘテロアリールでよい。
いくつかの実施形態において、R2は、(i)1個のR7で置換されており、かつ(ii)1個もしくは2個のReで置換されていてもよい、5〜10個の原子を含むヘテロアリールでよい。
いくつかの実施形態において、R2は、(i)1個のR7で置換されており、かつ(ii)1個もしくは2個のReで置換されていてもよい、5〜6個の原子を含むヘテロアリールでよい。
いくつかの実施形態において、R2は、(i)1個のR7で置換されており、かつ(ii)1個もしくは2個のReで置換されていてもよい、8〜10個の原子を含むヘテロアリールでよい。
特定の実施形態において、R2は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル、キノリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ベンゾ[1,3]−ジオキソリル、ベンゾ[1,2,5]−オキサジアゾリル、イソクロメニル−1−オン、3−H−イソベンゾフラニル−1−オン(例えば、ピリジル、チエニル、またはインドリル、例えば、ピリジルまたはインドリル、例えば、ピリジル)でよく、それらの各々は、(i)1個のR7で置換されており、かつ(ii)1個もしくは2個のReで置換されていてもよい。例えば、R2は、1個のR7で置換されているピリジルでよい。
可変部分W
いくつかの実施形態において、Wは、−O−でよい。
いくつかの実施形態において、Wは、−O−でよい。
いくつかの実施形態において、Wは、結合でよい。
他の実施形態において、Wは、−W1(C1〜6アルキレン)−でよい。特定の実施形態において、W1は、−O−でよい。例えば、Wは、−O(C1〜3アルキレン)−(例えば、−OCH2−、−OCH2CH2−、または−OCH2CH2CH2−、例えば、−OCH2−))でよい。
いくつかの実施形態において、Wは、−NR8−(例えば、−NH−)でよい。
いくつかの実施形態において、Wは、−(C1〜6アルキレン)W1−でよい。特定の実施形態において、W1は、−NR9−であり、R9は、水素でよく、またはW1は、−O−でよい。特定の実施形態において、Wは、−(C1〜3アルキレン)NH−(例えば、−CH2NH−)でよい。特定の実施形態において、Wは、−(C1〜3アルキレン)O−(例えば、−CH2O−)でよい。
また他の実施形態において、Wは、C2〜C4アルケニレン(例えば、−CH=CH−)、C2〜C4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、またはC1〜3アルキレン(例えば、CH2)でよい。
可変部分A
一般に、Aは、(a)1個のR9で置換されており、かつ(b)1個または複数のRgで置換されていてもよい、芳香族または芳香族複素環系である。
一般に、Aは、(a)1個のR9で置換されており、かつ(b)1個または複数のRgで置換されていてもよい、芳香族または芳香族複素環系である。
いくつかの実施形態において、Aは、(a)1個のR9で置換されており、かつ(b)1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個、例えば、1〜2個)のRgでさらに置換されていてもよい、C6〜C10(例えば、フェニル)アリールでよく、Rgは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
実施形態において、Aがアリールであり、1個または複数のRgで置換されているとき、各Rgは、互いに独立に、
(i)ハロ、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルコキシもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルコキシ、もしくはシアノ、または
(ii)C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。
(i)ハロ、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルコキシもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルコキシ、もしくはシアノ、または
(ii)C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。
実施形態において、Aがアリールであり、1個または複数のRgで置換されているとき、各Rgは、互いに独立に、
(i)ハロ、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルコキシもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルコキシ、もしくはシアノ、または
(ii)C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。
(i)ハロ、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルコキシもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルコキシ、もしくはシアノ、または
(ii)C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。
実施形態において、Aがアリールであり、1個または複数のRgで置換されているとき、各Rgは、互いに独立に、
・ ハロ(例えば、クロロもしくはフルオロ)、または
・ C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルコキシ、NRmRn、C1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルコキシ、または
・ シアノ、または
・ C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。
・ ハロ(例えば、クロロもしくはフルオロ)、または
・ C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルコキシ、NRmRn、C1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルコキシ、または
・ シアノ、または
・ C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。
いくつかの実施形態において、Aは、(i)1個のR9で置換されており、かつ(ii)1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個、例えば、1〜2個)のRgで置換されていてもよい、C6〜C10アリールでよい。
いくつかの実施形態において、Aは、(i)1個のR9で置換されており、かつ(ii)1〜4個(例えば、1〜3個、1〜2個、1個)のRgで置換されていてもよい、フェニルでよい。
これらの実施形態において、R9は、フェニル環をWに結合している環炭素に対してオルト、メタ、またはパラ(例えば、メタまたはパラ)である環炭素に結合することができる。
特定の実施形態において、Aは、式(B−1)を有することができ、
実施形態において、RA3およびRA4の1つは、R9でよく、RA3およびRA4のその他は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgでよい。
特定の実施形態において、RA3は、R9でよい。例えば、RA3は、R9でよく、RA4は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の各々は、水素でよい。別の例として、RA3は、R9でよく、RA4は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の1つ(例えば、RA5)は、Rg(例えば、ハロ)でよく、RA2、RA5、およびRA6の他の2つは、水素でよい。
特定の実施形態において、RA4は、R9でよい。例えば、RA4は、R9でよく、RA3は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の各々は、水素でよい。別の例として、RA3は、R9でよく、RA4は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の1つは、Rg(例えば、ハロ)でよく、RA2、RA5、およびRA6の他の2つは、水素でよい。
特定の実施形態において、(i)R2が、1個のWAおよび0個のReで置換されている(例えば、メタ位においてWAでのみ一置換されている)フェニルであり、(ii)Wが、結合であり、(iii)Aが、1個のR9および0個のRgで置換されている(例えば、メタ位においてR9のみで一置換されている)フェニルであり、(iv)R9が、−W2−C(O)OR13であり、(v)R13が、C1〜C6アルキル(例えば、CH2CH3)であるとき、R1、R3、R4、R5、またはR6の1つ(または複数)(例えば、R1および/またはR6)は、水素以外の置換基でなくてはならない。
いくつかの実施形態において、Aは、(a)1個のR9で置換されており、かつ(b)1〜3個(例えば、1〜2個、1個)のRgで置換されていてもよい、5〜10個の原子を含むヘテロアリールでよく、Rgは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
いくつかの実施形態において、Aは、(a)1個のR9で置換されており、かつ(b)1〜3個(例えば、1〜2個、1個)のRgで置換されていてもよい、5〜10個の原子を含むヘテロアリールでよい。
特定の実施形態において、Aは、(i)1個のR9で置換されており、(ii)1〜3個(例えば、1〜2個、1個)のRgで置換されていてもよい、ピロリル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、チエニル、フリル、キノリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ベンゾ[1,3]−ジオキソリル、ベンゾ[1,2,5]−オキサジアゾリル、イソクロメニル−1−オン、3−H−イソベンゾフラニル−1−オン(例えば、ピリジル、チエニル、またはインドリル、例えば、ピリジル)でよい。
特定の実施形態において、Aは、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チエニル、フリル、キノリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、またはイソオキサゾリルでよく、それらの各々は、(a)1個のR9で置換されており、かつ(b)1〜3個(例えば、1〜2個、1個)のRgで置換されていてもよい。
特定の実施形態において、Aは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、またはイソオキサゾリルでよく、それらの各々は、(a)1個のR9で置換されており、かつ(b)1〜3個(例えば、1〜2個、1個)のRgで置換されていてもよい。
特定の実施形態において、Aは、ピリジルでよく、Wは、ピリジイル環の2位または3位に結合している。例えば、Aは、ピリジルでよく、Wは、ピリジル環の2位の結合しており、R9は、ピリジル環の4位または6位に結合している。このような環は、1個、2個または3個のRg(例えば、ハロ、例えば、クロロ、またはNRgRh、例えば、NH2)でさらに置換されていてもよい。
可変部分R9
R9は、
(9−i)−W2−S(O)nR10もしくは−W2−S(O)nNR11R12、または
(9−ii)−W2−C(O)OR13、または
(9−iii)−W2−C(O)NR11R12、または
(9−iv)−W2−CN、または
(9−v)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、
(a)1個のRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)、
または
(9−vi)−NR14R15でよい。
R9は、
(9−i)−W2−S(O)nR10もしくは−W2−S(O)nNR11R12、または
(9−ii)−W2−C(O)OR13、または
(9−iii)−W2−C(O)NR11R12、または
(9−iv)−W2−CN、または
(9−v)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、
(a)1個のRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)、
または
(9−vi)−NR14R15でよい。
いくつかの実施形態において、R9は、
・ (9−i’)−W2−S(O)nR10、または
・ (9−ii)、(9−iii)、(9−iv)、(9−v)、もしくは(9−vi)でよい。
・ (9−i’)−W2−S(O)nR10、または
・ (9−ii)、(9−iii)、(9−iv)、(9−v)、もしくは(9−vi)でよい。
いくつかの実施形態において、R9は、(9−i)、(9−i’)、(9−ii)、(9−iii)、(9−iv)、(9−v)、または(9−vi)の任意の1つでよい。特定の実施形態において、R9は、−W2−S(O)nR10または−W2−S(O)nNR11R12(例えば、−W2−S(O)nR10)でよい。他の実施形態において、R9は、−W2−C(O)OR13でよい。
いくつかの実施形態において、R9は、(9−i)、(9−i’)、(9−ii)、(9−iii)、(9−iv)、(9−v)、または(9−vi)の任意の2つでよい。特定の実施形態において、R9は、−W2−S(O)nR10または−W2−S(O)nNR11R12(例えば、−W2−S(O)nR10)および(9−ii)、(9−iii)、(9−iv)、(9−v)、または(9−vi)の任意の1つでよい。例えば、R9は、
・ −W2−S(O)nR10または−W2−S(O)nNR11R12(例えば、−W2−S(O)nR10)、および
・ −W2−C(O)OR13でよい。
・ −W2−S(O)nR10または−W2−S(O)nNR11R12(例えば、−W2−S(O)nR10)、および
・ −W2−C(O)OR13でよい。
他の実施形態において、R9は、(9−ii)、(9−iii)、(9−iv)、(9−v)、または(9−vi)の任意の2つでよい。
いくつかの実施形態において、R9は、(9−i)、(9−i’)、(9−ii)、(9−iii)、(9−iv)、(9−v)、または(9−vi)の任意の3つでよい。
特定の実施形態において、R9は、−W2−S(O)nR10、−W2−S(O)nNR11R12、および−W2−C(O)OR13でよい。
特定の実施形態において、R9は、
・ −W2−S(O)nR10または−W2−S(O)nNR11R12(例えば、−W2−S(O)nR10)、および
・ −W2−C(O)OR13、および
・ (9−iii)、(9−iv)、(9−v)、または(9−vi)の任意の1つでよい。
・ −W2−S(O)nR10または−W2−S(O)nNR11R12(例えば、−W2−S(O)nR10)、および
・ −W2−C(O)OR13、および
・ (9−iii)、(9−iv)、(9−v)、または(9−vi)の任意の1つでよい。
他の実施形態において、R9は、(9−iii)、(9−iv)、(9−v)、または(9−vi)の任意の3つでよい。
いくつかの実施形態において、R9は、−W2−S(O)nR10(例えば、−W2−S(O)2R10(式中、nは2である))でよい。実施形態において、W2は、結合でよく、R9は、スルフィニルまたはスルホニル基の硫黄(S)原子によって可変部分Aに結合している。
いくつかの実施形態において、R10は、1〜2個のRaで置換されていてもよい、C1〜C6(例えば、C1〜C5またはC2〜C6)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C5またはC1〜C3)ハロアルキルでよい。
特定の実施形態において、R10は、1〜2個(例えば、1個)のRaで置換されていてもよいC1〜C10(例えば、C1〜C5またはC2〜C8)アルキルでよい。
特定の実施形態において、R10は、非置換分岐状または枝分かれしていないC1〜C6(例えば、C1〜C5、C2〜C6、またはC3〜C6)アルキルでよい。例えば、R10は、メチル(CH3)でよい。別の例として、R10は、エチル(CH2CH3)またはプロピル(CH2CH2CH3)でよい。さらなる例として、R10は、イソプロピル(CH(CH3)2)または2−メチルプロピル(CH2CH(CH3)2)でよい。
特定の実施形態において、R10は、1個のRaで置換されている分岐状または枝分かれしていないC2〜C6(例えば、C3〜C6またはC3〜C5)アルキルでよい。実施形態において、Raは、ヒドロキシル、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシまたはC6〜C10アリールオキシ(それらの各々は、各々、RcおよびRdで置換されていてもよい)、NRmRn、ハロ、または1〜5個のRcで置換されていてもよい3〜8個の原子を含むヘテロシクリルでよい。例えば、Raは、ヒドロキシル、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルコキシ、またはNRmRn(例えば、ヒドロキシル)でよい。特定の実施形態において、Ra(例えば、ヒドロキシル)は、アルキル基の第二級もしくは第三級炭素原子、またはアルキル基の第一級炭素に結合することができる。実施形態において、R10は、ヒドロキシル置換C3〜C6(例えば、C3〜C5)アルキルでよい。例えば、R10は、3−ヒドロキシルプロピル(HOCH2CH2CH2)または3−ヒドロキシ−3−メチルブチル(HOC(CH3)2CH2CH2)でよい。他の実施形態において、R10は、アミノ基(NH2)または第二級もしくは第三級アミノ基で置換されているC3〜C6(例えば、C3〜C5)アルキルでよい。例えば、R10は、3−アミノプロピル(NH2CH2CH2CH2)でよい。
特定の実施形態において、R10は、C1〜C6(例えば、C1〜C5またはC1〜C3)ハロアルキル(例えば、CF3)でよい。
特定の実施形態において、R10は、1〜3個(例えば、1〜2個、または1個)のRcで置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルでよい。例えば、R10は、シクロプロピルでよい。
特定の実施形態において、R10は、1〜3個(例えば、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよいC7〜C11アラルキル(例えば、ベンジル)でよい。
特定の実施形態において、R10は、1〜2個のRdで置換されていてもよいC6〜C10アリールでよい。
いくつかの実施形態において、R9は、−W2−S(O)nNR11R12(例えば、−W2−S(O)2NR11R12(式中、nは2である))でよい。実施形態において、W2は、結合でよく、すなわち、R9は、スルフィンアミドまたはスルホンアミド基の硫黄(S)原子によって可変部分Aに結合している。
特定の実施形態において、R11およびR12の1つまたは両方は、水素でよい。特定の実施形態において、R9は、−S(O)2NH2でよい。他の実施形態において、R11およびR12の1つは、水素でよく、R11およびR12のその他は、
(i)C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRaで置換されていてもよい)(例えば、Raは、ヒドロキシル、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシもしくはC6〜C10アリールオキシ(それらの各々は、各々、RcおよびRdで置換されていてもよい)、NRmRn、もしくは1〜5個のRcで置換されていてもよい3〜8個の原子を含むヘテロシクリルでよい)、または
(iii)C7〜C11アラルキル、もしくは6〜11個の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい)、または
(iv)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRdで置換されていてもよい)でよい。
(i)C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRaで置換されていてもよい)(例えば、Raは、ヒドロキシル、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシもしくはC6〜C10アリールオキシ(それらの各々は、各々、RcおよびRdで置換されていてもよい)、NRmRn、もしくは1〜5個のRcで置換されていてもよい3〜8個の原子を含むヘテロシクリルでよい)、または
(iii)C7〜C11アラルキル、もしくは6〜11個の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい)、または
(iv)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRdで置換されていてもよい)でよい。
特定の実施形態において、R11およびR12は各々、互いに独立に、
(i)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個のRaで置換されていてもよい)、または
(ii)C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル(それらの各々は、1〜5個のRbで置換されていてもよい)、または
(iii)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、3〜10個の原子を含むヘテロシクリル、3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニル、C7〜C11アラルキル、もしくは6〜11個の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、または
(iv)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)でよい。
(i)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個のRaで置換されていてもよい)、または
(ii)C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル(それらの各々は、1〜5個のRbで置換されていてもよい)、または
(iii)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、3〜10個の原子を含むヘテロシクリル、3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニル、C7〜C11アラルキル、もしくは6〜11個の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、または
(iv)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)でよい。
特定の実施形態において、R11およびR12は各々、互いに独立に、
(i)C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRaで置換されていてもよい)(例えば、Raは、ヒドロキシル、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシもしくはC6〜C10アリールオキシ(それらの各々は、各々、RcおよびRdで置換されていてもよい)、NRmRn、もしくは1〜5個のRcで置換されていてもよい3〜8個の原子を含むヘテロシクリルでよい)、または
(iii)C7〜C11アラルキル、もしくは6〜11個の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい)、または
(iv)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRdで置換されていてもよい)でよい。
(i)C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRaで置換されていてもよい)(例えば、Raは、ヒドロキシル、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシもしくはC6〜C10アリールオキシ(それらの各々は、各々、RcおよびRdで置換されていてもよい)、NRmRn、もしくは1〜5個のRcで置換されていてもよい3〜8個の原子を含むヘテロシクリルでよい)、または
(iii)C7〜C11アラルキル、もしくは6〜11個の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい)、または
(iv)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRdで置換されていてもよい)でよい。
特定の実施形態において、R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10個(例えば、3〜8個、もしくは3〜6個)の原子を含むヘテロシクリル、または3〜10個(例えば、3〜10個、3〜8個、もしくは3〜6個)の原子(それらの各々は、1〜5個(1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい)を含むヘテロシクロアルケニルを形成することができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは、1つまたは複数のさらなる環ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)をさらに含むことができる。
特定の実施形態において、R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜5個(1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい3〜10個(例えば、3〜8個、3〜6個、または5〜6個)の原子を含むヘテロシクリルを形成することができる。例えば、R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、またはピペラジニル環を形成することができ、それらの各々は、1〜5個(1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、R9は、−W2−C(O)OR13でよい。いくつかの実施形態において、W2は、1〜3個のRfで置換されていてもよいC1〜C6アルキレン、または結合でよい。特定の実施形態において、W2は、C1〜C6アルキレンでよい。例えば、W2は、CH2またはCH2CH2などのC1〜C3アルキレンでよい。他の実施形態において、W2は、結合でよい。
いくつかの実施形態において、R13は、
(i)水素、または
(ii)1〜3個(例えば、1〜2個、1個)のRaで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、または
(iii)C3〜C7シクロアルキルもしくはC7〜C11アラルキル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、または
(iv)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)でよい。
(i)水素、または
(ii)1〜3個(例えば、1〜2個、1個)のRaで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、または
(iii)C3〜C7シクロアルキルもしくはC7〜C11アラルキル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、または
(iv)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)でよい。
特定の実施形態において、R13は、水素でよい。他の実施形態において、R13は、水素以外の置換基でよい。
特定の実施形態において、R13は、(ii)1〜3個(例えば、1〜2個、1個)のRaで置換されていてもよいC1〜C6アルキル以外、例えば、非置換C1〜C6アルキル以外(例えば、C2、C1〜C3またはC1〜C4アルキル以外)でよい。
例えば、R13は、水素および
(iii)C3〜C7シクロアルキルもしくはC7〜C11アラルキル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、または
(iv)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)
の1つもしくは両方でよい。
(iii)C3〜C7シクロアルキルもしくはC7〜C11アラルキル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、または
(iv)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)
の1つもしくは両方でよい。
別の例として、
R13は、
(iii)C3〜C7シクロアルキルもしくはC7〜C11アラルキル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、または
(iv)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)
の1つもしくは両方でよい。
R13は、
(iii)C3〜C7シクロアルキルもしくはC7〜C11アラルキル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、または
(iv)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)
の1つもしくは両方でよい。
特定の実施形態において、(i)R2が、1個のWAおよび0個のReで置換されている(例えば、メタ位においてWAでのみ一置換されている)フェニルであり、(ii)Wが、結合であり、(iii)Aが、1個のR9および0個のRgで置換されている(例えば、メタ位においてR9のみで一置換されている)フェニルであり、(iv)R9が、−W2−C(O)OR13であり、(v)R13が、C1〜C6アルキル(例えば、CH2CH3)であるとき、R1、R3、R4、R5、またはR6の1つ(または複数)(例えば、R1および/またはR6)は、水素以外の置換基でなければならない。
いくつかの実施形態において、R9は、−W2−C(O)NR11R12でよい。
実施形態は、例えば、−W2−S(O)nNR11R12および/または−W2−C(O)OR13に関連して上記に記載した特徴の任意の1つまたは複数を含むことができる。
いくつかの実施形態において、R9は、−W2−CN(例えば、CN)でよい。
いくつかの実施形態において、R9は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキルでよく、それらの各々は、(a)1個のRhで置換されており、かつ(b)1個もしくは2個からのRaでさらに置換されていてもよい(例えば、Raは、1〜5個のRcで置換されていてもよいC3〜C7シクロアルキルでよい)。
特定の実施形態において、Rhは、出現するごとに独立に、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、1〜5個のRcで置換されていてもよいC3〜C10シクロアルコキシ、またはC6〜C10アリールオキシもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールオキシ(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)でよい。
特定の実施形態において、R9は、下記の式:−C(R91)(R92)(Rh)を有することができ、R91およびR92の各々は、独立に、C1〜C12アルキルまたはC1〜C12ハロアルキルであり、それらの各々は、1個もしくは2個からのRa(例えば、Raは、1〜5個のRcで置換されていてもよいC3〜C7シクロアルキルでよい)、1〜5個のRcで置換されていてもよいC3〜C7シクロアルキル、または1〜10個のRdで置換されていてもよいC6〜C10アリールでさらに置換されていてもよく、Rhは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
いくつかの実施形態において、R9は、−NR14R15でよく、R14およびR15の1つは、水素もしくはC1〜C3アルキル(例えば、水素)であり、R14およびR15のその他は、
(i)−S(O)nR10、または
(ii)−C(O)OR13、または
(iii)−C(O)NR11R12、または
(iv)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、
(a)1個のRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)でよい。
(i)−S(O)nR10、または
(ii)−C(O)OR13、または
(iii)−C(O)NR11R12、または
(iv)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、
(a)1個のRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)でよい。
実施形態において、n、R10、R11、R12、R13、Rh、Ra、およびRdの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。実施形態において、R13は、水素以外でよい。
可変部分R3、R4、およびR5
いくつかの実施形態において、R3、R4、およびR5の各々は、独立に、
(i)水素、または
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)でよい。
いくつかの実施形態において、R3、R4、およびR5の各々は、独立に、
(i)水素、または
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)でよい。
特定の実施形態において、R3、R4、およびR5の各々は、独立に、
(i)水素、または
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル(例えば、ペルハロアルキル、例えば、ペルフルオロアルキル)(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)でよい。
(i)水素、または
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル(例えば、ペルハロアルキル、例えば、ペルフルオロアルキル)(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)でよい。
特定の実施形態において、R3、R4、およびR5の各々は、独立に、水素またはハロ(例えば、フルオロ)でよい。
特定の実施形態において、R3、R4、およびR5の各々は、水素でよい。
特定の実施形態において、R3、R4、およびR5の各々は、水素以外の置換基でよい。
特定の実施形態において、R3、R4、およびR5の1つまたは2つは、水素でよく、その他は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキル(例えば、ペルハロアルキル、例えば、ペルフルオロアルキル)(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)でよい。
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキル(例えば、ペルハロアルキル、例えば、ペルフルオロアルキル)(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)でよい。
いくつかの実施形態において、(i)R2が、1個のWAおよび0個のReで置換されている(例えば、メタ位においてWAでのみ一置換されている)フェニルであり、(ii)Wが、結合であり、(iii)Aが、1個のR9および0個のRgで置換されている(例えば、メタ位においてR9のみで一置換されている)フェニルであり、(iv)R9が、−W2−C(O)OR13であり、(v)R13が、C1〜C6アルキル(例えば、CH2CH3)であるとき、R3、R4、およびR5(ならびに場合によりR1および/またはR6)の1つまたは複数は、水素以外の置換基でよい。
可変部分R6
いくつかの実施形態において、R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のReで置換されていてもよい)、または
(iv)シアノでよい。
いくつかの実施形態において、R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のReで置換されていてもよい)、または
(iv)シアノでよい。
いくつかの実施形態において、R6は、ハロ、シアノ、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキル、もしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。
いくつかの実施形態において、R6は、クロロまたはブロモ(例えば、クロロ)、シアノ、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキル、またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。
いくつかの実施形態において、R6は、ハロ、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキル、またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。
いくつかの実施形態において、R6は、クロロまたはブロモ(例えば、クロロ)、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキル、またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。
いくつかの実施形態において、R6は、ハロ(例えば、クロロ)またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキル(例えば、CF3)でよい。
いくつかの実施形態において、R6は、クロロまたはブロモ(例えば、クロロ)またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキル(例えば、CF3)でよい。
特定の実施形態において、R6は、クロロ、シアノ、CH3、CF3、またはSO2CH3でよい。特定の実施形態において、R6は、クロロ、CH3、またはCF3でよい。特定の実施形態において、R6は、クロロまたはCF3でよい。
いくつかの実施形態において、R6は、水素でよい。
いくつかの実施形態において、R6は、水素、ハロ、シアノ、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキル、またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。
いくつかの実施形態において、R6は、水素、クロロまたはブロモ(例えば、クロロ)、シアノ、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキル、またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。
いくつかの実施形態において、R6は、水素、ハロ、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキル、またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。
いくつかの実施形態において、R6は、水素、クロロまたはブロモ(例えば、クロロ)、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキル、またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。
いくつかの実施形態において、R6は、水素、ハロ(例えば、クロロ)、またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキル(例えば、CF3)でよい。
いくつかの実施形態において、R6は、水素、クロロまたはブロモ(例えば、クロロ)、またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。
特定の実施形態において、R6は、水素、クロロ、シアノ、CH3、またはCF3でよい。特定の実施形態において、R6は、水素、クロロ、CH3、またはCF3でよい。特定の実施形態において、R6は、水素、クロロ、またはCF3でよい。
いくつかの実施形態において、R6は、C1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキル(例えば、ペルフルオロアルキル、例えば、CF3)でよい。
いくつかの実施形態において、R6は、ハロ(例えば、クロロ)でよい。
いくつかの実施形態において、R6は、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキル(例えば、CH3)でよい。
いくつかの実施形態において、R6は、シアノでよい。
いくつかの実施形態において、R9が−W2−S(O)nR10または−W2−S(O)nNR11R12であるとき、R6は、水素または水素およびR6について上記で説明した許容される非水素置換基の任意の1つまたは複数でよい。
いくつかの実施形態において、R9が−W2−S(O)nR10または−W2−S(O)nNR11R12以外であるとき、R6は、水素以外でよい。
いくつかの実施形態において、(i)R2が、1個のWAおよび0個のReで置換されている(例えば、メタ位においてWAでのみ一置換されている)フェニルであり、(ii)Wが、結合であり、(iii)Aが、1個のR9および0個のRgで置換されている(例えば、メタ位においてR9のみで一置換されている)フェニルであり、(iv)R9が、−W2−C(O)OR13であり、(v)R13が、C1〜C6アルキル(例えば、CH2CH3)であるとき、R6(および場合によりR1、R3、R4、およびR5の1つまたは複数)は、水素以外の置換基でよい。
化合物のサブセットには、
R2が、(a)1個のR7で置換されており、かつ(b)1〜4個(例えば、1〜2個)のReで置換されていてもよい、C6〜C10アリールでよく、
Aが、(a)1個からのR9で置換されており、かつ(b)1〜4個のRgで置換されていてもよい、C6〜C10アリールでよいものが含まれる。これらの実施形態において、R7、R9、Re、およびRgの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
R2が、(a)1個のR7で置換されており、かつ(b)1〜4個(例えば、1〜2個)のReで置換されていてもよい、C6〜C10アリールでよく、
Aが、(a)1個からのR9で置換されており、かつ(b)1〜4個のRgで置換されていてもよい、C6〜C10アリールでよいものが含まれる。これらの実施形態において、R7、R9、Re、およびRgの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
特定の実施形態において、
R2は、(a)1個のR7(すなわち、WA)で置換されており、かつ(b)1個からのReで置換されていてもよい、フェニルでよく、
Aは、(a)1個のR9で置換されており、かつ(b)1〜4個のRgで置換されていてもよい、フェニルでよい。これらの実施形態において、R7、R9、Re、およびRgの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
R2は、(a)1個のR7(すなわち、WA)で置換されており、かつ(b)1個からのReで置換されていてもよい、フェニルでよく、
Aは、(a)1個のR9で置換されており、かつ(b)1〜4個のRgで置換されていてもよい、フェニルでよい。これらの実施形態において、R7、R9、Re、およびRgの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
例えば、R2は、式(C−1)を有することができる。
いくつかの実施形態において、
R22、R23、およびR24の各々は、独立に、水素またはReであり、
RA2、RA3、RA4、RA5、およびRA6の1つは、R9であり、その他は、各々独立に、水素またはRgであり、
Wは、本明細書においていずれかで定義した通りでよい。
R22、R23、およびR24の各々は、独立に、水素またはReであり、
RA2、RA3、RA4、RA5、およびRA6の1つは、R9であり、その他は、各々独立に、水素またはRgであり、
Wは、本明細書においていずれかで定義した通りでよい。
いくつかの実施形態において、
(i)R22、R23、およびR24の各々は、水素であり、または
(ii)R22、R23、およびR24の1つは、Reであり、他の2つは、水素であり、
RA2、RA3、RA4、RA5、およびRA6の1つは、R9であり、その他は、各々独立に、水素またはRgである。
(i)R22、R23、およびR24の各々は、水素であり、または
(ii)R22、R23、およびR24の1つは、Reであり、他の2つは、水素であり、
RA2、RA3、RA4、RA5、およびRA6の1つは、R9であり、その他は、各々独立に、水素またはRgである。
実施形態は、下記の特徴の1つまたは複数を含むことができる。
Wは、−O−、結合、−OCH2−、または−NH−(例えば、−O−、結合、または−OCH2−)でよい。
Re、R9、およびRgは、独立に、本明細書においていずれかで定義した通りでよい。
R22、R23、およびR24の各々は、水素でよく、またはR22、R23、およびR24の各々は、水素以外の置換基でよく、またはR22、R23、およびR24の1つもしくは2つは、Reでよく、その他(複数可)は、水素でよい。
R22、R23、およびR24の1つは、Reでよく、他の2つは、水素でよい。例えば、R22は、Reでよく、R23およびR24の各々は、水素でよい。実施形態において、Reは、ハロ(例えば、クロロ)、C1〜C3アルキル、もしくはC1〜C3ハロアルキル(例えば、C1〜C3フルオロアルキル(例えば、1〜5個のフッ素が存在することができる)、またはC1〜C3ペルフルオロアルキル)でよい。特定の実施形態において、Reは、ハロ(例えば、クロロ)でよい。
RA3およびRA4の1つは、R9でよく、RA3およびRA4のその他は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgでよい。
RA3は、R9でよく、RA4は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の各々は、水素でよく、またはRA3は、R9でよく、RA4は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の1つ(例えば、RA5)は、Rg(例えば、ハロ、例えば、フルオロ)でよく、RA2、RA5、およびRA6の他の2つは、水素でよい。
RA4は、R9でよく、RA3は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の各々は、水素でよい。RA3は、R9でよく、RA4は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の1つは、Rg(例えば、ハロ)でよく、RA2、RA5、およびRA6の他の2つは、水素でよい。
R9は、−W2−S(O)nR10でよく、nは2であり、W2およびR10の各々は、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。例えば、W2は、結合でよい。別の例として、R10は、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜C6アルキルでよい。実施形態において、R10は、CH3、CH2CH3、またはイソプロピルでよい。
例示として、RA3は、−W2−S(O)nR10でよい。nは、2でよい。W2は、結合でよい。R10は、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜C6アルキルでよい。R10は、C1〜C3アルキル(例えば、CH3)でよい。R10は、1個のRaで置換されているC2〜C6アルキルでよい(例えば、Raは、ヒドロキシルまたはC1〜C3アルコキシでよい)。RA2、RA4、RA5、およびRA6の各々は、水素でよい。RA5は、Rgでよく、RA2、RA4、およびRA6の各々は、水素でよい。
R9は、−W2−C(O)OR13でよい。W2およびR10の各々は、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。例えば、W2は、結合またはC1〜C6アルキレンでよい。別の例として、R13は、水素でよい。
例示として、RA4は、−W2−C(O)OR13でよい。W2は、結合またはC1〜C6アルキレン(例えば、CH2)でよい。R13は、水素でよい。RA2、RA3、RA5、およびRA6の各々は、水素でよい。
他の実施形態は、本明細書に記載されている1つまたは複数の他の特徴を含み、上記で説明した特徴と組み合わせて存在することができる。
別の例として、R2は、式(C−2)を有することができる。
いくつかの実施形態において、RA2、RA3、RA4、RA5、およびRA6の1つは、R9であり、その他は、各々独立に、水素またはRgである。
いくつかの実施形態において、RA3およびRA4の1つは、R9であり、RA3およびRA4のその他は、水素であり、RA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgである。
式(C−2)に関連するこれらおよび他の実施形態において、R9およびRgの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
実施形態は、例えば、下記の特徴の1つもしくは複数(および/または本明細書においていずれかに記載されている任意の1つもしくは複数の他の特徴)を含むことができる。
Wは、−O−でよい。Wは、結合でよい。Wは、−W1(C1〜6アルキレン)−でよく、実施形態において、W1は、−O−でよく、Wは、例えば、−OCH2−でよい。Wは、結合または−W1(C1〜6アルキレン)−でよい。
特定の実施形態において、RA3は、R9でよく、RA4は、水素でよい。例えば、RA3がR9であるとき、R9は、−W2−S(O)nR10でよい。W2は、結合でよく、nは、2でよい。R10は、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜C6アルキルでよい。例えば、R10は、C1〜C5アルキル(例えば、CH3、CH3CH2、(CH3)2CH、例えば、CH3)でよい。別の例として、R10は、1個のRaで置換されているC2〜C6アルキルでよい。実施形態において、Raは、ヒドロキシル、C1〜C3アルコキシ、またはNRmRnでよい。別の例として、R10は、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)でよい。さらなる例として、R10は、CF3である。実施形態において、W2は、結合でよく、nは、2でよく、R10は、C1〜C5アルキル(例えば、CH3、CH3CH2、(CH3)2CH、例えば、CH3)でよい。RA5は、水素またはRg(例えば、Rg)でよく、RA2およびRA6の各々は、水素でよい。RA2、RA5、およびRA6の各々は、水素でよい。RA5は、Rg(例えば、ハロ、例えば、フルオロ)でよく、RA2およびRA6の各々は、水素でよい。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(II)を有することができ、
いくつかの実施形態において、化合物は、式(III)を有することができ、
いくつかの実施形態において、化合物は、式(IV)を有することができ、
いくつかの実施形態において、化合物は、式(V)を有することができ、
いくつかの実施形態において、化合物は、式(VI)を有することができ、
いくつかの実施形態において、化合物は、式(VII)を有することができ、
実施形態において、式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、および(VII)の化合物には、下記の特徴の任意の1つまたは複数を含めることができる。
R1は、
(i)水素、または
(ii)C1〜C6(例えば、C1〜C3もしくはC1〜C2)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3もしくはC1〜C2)ハロアルキル、または
(iii)C6〜C10(例えば、フェニル)もしくは5〜10個(例えば、5〜6個の原子)を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)、または
(iv)C3〜C6シクロアルキル、C7〜C11(例えば、C7〜C10)アラルキル、もしくは6〜11個(例えば、6〜10個)の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい)でよい。
(i)水素、または
(ii)C1〜C6(例えば、C1〜C3もしくはC1〜C2)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3もしくはC1〜C2)ハロアルキル、または
(iii)C6〜C10(例えば、フェニル)もしくは5〜10個(例えば、5〜6個の原子)を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)、または
(iv)C3〜C6シクロアルキル、C7〜C11(例えば、C7〜C10)アラルキル、もしくは6〜11個(例えば、6〜10個)の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい)でよい。
R1は、水素でよい。
R1は、
(ii)C1〜C6(例えば、C1〜C3もしくはC1〜C2)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3もしくはC1〜C2)ハロアルキル、または
(iii)1〜5個のRdで置換されていてもよいC6〜C10(例えば、フェニル)、または
(iv)C3〜C6シクロアルキル、C7〜C11(例えば、C7〜C10)アラルキル(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい)でよい。
(ii)C1〜C6(例えば、C1〜C3もしくはC1〜C2)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3もしくはC1〜C2)ハロアルキル、または
(iii)1〜5個のRdで置換されていてもよいC6〜C10(例えば、フェニル)、または
(iv)C3〜C6シクロアルキル、C7〜C11(例えば、C7〜C10)アラルキル(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい)でよい。
R1は、
(iii)1〜5個のRdで置換されていてもよい5〜10個(例えば、5〜6個の原子)を含むヘテロアリール、または
(iv)1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい6〜11個(例えば、6〜10個)の原子を含むヘテロアラルキルでよい。
(iii)1〜5個のRdで置換されていてもよい5〜10個(例えば、5〜6個の原子)を含むヘテロアリール、または
(iv)1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい6〜11個(例えば、6〜10個)の原子を含むヘテロアラルキルでよい。
R1は、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、またはシクロプロピル、CF3、1〜5個のRdで置換されていてもよいフェニル、または1〜5個のRcで置換されていてもよいベンジルでよい。
R2は、本明細書においていずれかで定義した通りである式(A)、(A−1)、(A−2)、(A−3)、または(C−1)を有することができる。
Wは、−O−でよい。
Wは、結合でよい。
Wは、−W1(C1〜6アルキレン)−でよい。特定の実施形態において、W1は、−O−でよい。例えば、Wは、−O(C1〜3アルキレン)−(例えば、−OCH2−)でよい。
Wは、−(C1〜6アルキレン)W1−でよい。特定の実施形態において、W1は、−NR8−であり、R8は、水素でよく、またはW1は、−O−でよい。特定の実施形態において、Wは、−(C1〜3アルキレン)NH−(例えば、−CH2NH−)でよい。特定の実施形態において、Wは、−(C1〜3アルキレン)O−(例えば、−CH2O−)でよい。
Wは、−NR8−、(例えば、−NH−)でよい。
いくつかの実施形態において、Aは、(i)1個のR9で置換されており、かつ(ii)1〜4個(例えば、1〜3個、1〜2個、1個)のRgで置換されていてもよい、フェニルでよく、Rgは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
Aは、式(B−1)を有することができる。実施形態において、RA3およびRA4の1つは、R9であり、RA3およびRA4のその他は、水素であり、RA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgであり、R9およびRgは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
Aは、(a)1個のR9で置換されており、かつ(b)1〜3個(例えば、1〜2個、1個)のRgで置換されていてもよい、5〜10個の原子を含むヘテロアリールでよく、Rgは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
Re、R9、およびRgの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
R9は、
・ −W2−S(O)nR10もしくは−W2−S(O)nNR11R12(例えば、−W2−S(O)nR10)、および/または
・ −W2−C(O)OR13でよい。
・ −W2−S(O)nR10もしくは−W2−S(O)nNR11R12(例えば、−W2−S(O)nR10)、および/または
・ −W2−C(O)OR13でよい。
R10、R11、R12、およびR13の各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい(例えば、式(C−1)と関連して定義されている通り)。
W2、n、R22、R23、R24、RA2、RA3、RA4、RA5、およびRA6は、式(C−1)と関連して定義されている通りでよい。
R3、R4、およびR5の各々は、水素でよい。
R6は、
(i)ハロ、または
(ii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iii)シアノでよい。
(i)ハロ、または
(ii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iii)シアノでよい。
R6は、ハロ(例えば、クロロ)またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキル(例えば、CF3)でよい。
R1、R3、R4、R5、およびR6(例えば、R1および/またはR6)の1つまたは複数(例えば、1つ、2つ、または3つ)は、水素以外の置換基でよい。
いくつかの実施形態において、下記の定義の一式を適用することができ、
R1は、
(i)水素、または
(ii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル、または
(iii)フェニルもしくは5〜6個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)、または
(iv)C3〜C8シクロアルキルもしくはC7〜C12アラルキル(それらの各々は、1〜3個のRcで置換されていてもよい)であり、
R2は、(a)1個のWAで置換されており、かつ(b)1個のReで置換されていてもよいフェニルであり、
Wは、−O−、−OCH2−、または結合であり、
Aは、式(B−1)を有し、RA3およびRA4の1つは、R9であり、RA3およびRA4のその他は、水素であり、RA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgであり、
R9は、−W2−S(O)nR10であり、
R3、R4、およびR5の各々は、水素であり、
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)シアノである。
R1は、
(i)水素、または
(ii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル、または
(iii)フェニルもしくは5〜6個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)、または
(iv)C3〜C8シクロアルキルもしくはC7〜C12アラルキル(それらの各々は、1〜3個のRcで置換されていてもよい)であり、
R2は、(a)1個のWAで置換されており、かつ(b)1個のReで置換されていてもよいフェニルであり、
Wは、−O−、−OCH2−、または結合であり、
Aは、式(B−1)を有し、RA3およびRA4の1つは、R9であり、RA3およびRA4のその他は、水素であり、RA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgであり、
R9は、−W2−S(O)nR10であり、
R3、R4、およびR5の各々は、水素であり、
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)シアノである。
実施形態は、本明細書においていずれかに記載されている特徴の任意の1つまたは複数を含むことができる。
いくつかの化学成分の実際の電子構造は、1つのみのカノニカル形(すなわちルイス構造)によって適当に表すことができないことが理解される。理論に束縛されるものではないが、実際の構造は代わりに、共鳴形態もしくは共鳴構造として集合的に公知である2つ以上のカノニカル形のいくつかの複合型または加重平均でよい。共鳴構造は別個の化学成分ではなく、紙上でのみ存在する。それらは、特定の化学成分についての結合および非結合電子の配置または「局在化」においてのみ互いに異なる。1つの共鳴構造が他よりも非常に複合型に貢献することは可能であり得る。したがって、本発明の実施形態の文字および図画による記載は、当技術分野が何を特定の種についての優勢な共鳴形態として認識するかに関して行われる。
本明細書に記載されている化合物は、市販の出発物質および試薬から、または従来の有機化学合成法によって調製することができる出発物質および試薬から、本明細書に記載されている方法(もしくはその変形)および/または従来の有機化学合成法によって合成することができる。本明細書に記載されている化合物は、反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法によってさらに精製することができる。当業者であれば理解できるように、本明細書における式の化合物の合成のさらなる方法は、当業者には明らかであろう。さらに、様々な合成ステップを、代替の配列または順序で行って、所望の化合物を得てもよい。本明細書に記載されている化合物の合成に有用な合成化学転換および保護基の方法(保護および脱保護)は当技術分野において公知であり、例えば、R.Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers(1989)、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第2版、John Wiley and Sons(1991)、L.FieserおよびM.Fieser、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1994)、およびL.Paquette(編)、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1995)、およびそれらのそれに続く版において記載されているものなどが含まれる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、スキーム1によって調製することができる。
スキーム1において「Q」という用語は、式(I)中のR3、R4、またはR5に相当し、またはそれへの置換基前駆体である。スキーム1において「Z」という用語は、式(I)中のR6に相当し、またはそれへの置換基前駆体である。スキーム1において「Y」という用語は、式(I)中のR1に相当し、またはそれへの置換基前駆体である。スキーム1において「T」という用語は、式(I)中のWAに相当し、またはそれへの置換基前駆体である。
スキーム1によると、式(I)の化合物は、活性化剤(ジシクロヘキシルカルボジイミド、HBTU、オキシ塩化リン、および当業者には公知の他の試薬など)を有する酸塩化物、酸無水物、またはカルボン酸による1,2−ジアミノベンゼン(1)のアシル化を含む方法によって調製し、アミド(2)を得ることができる。アミドを活性化剤/脱水剤(オキシ塩化リンなど)または酸触媒(例えば、HClもしくはパラ−トルエンスルホン酸)でインサイチュで単離もしくは環化させ、N−アリールベンゾイミダゾール(4)を得てもよい。合成の第2の方法は、p−トルエンスルホン酸などの酸触媒を使用して1,2−ジアミノベンゼンとオルトエステルとを反応させることを伴う。代わりに、(1)をアルデヒド(YCHO)と反応させて、イミンまたはアミナール中間体(3)を形成することがあり、それは、空気によって、または酢酸銅(II)、亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化剤、および当業者には公知の他のこのような酸化試薬によって、ベンズイミダゾール(4)に酸化することができる(典型的にはインサイチュ)。
スキーム2において「Q」、「Z」および「T」の意味は、上記でスキーム2について示されているのと同じである。
スキーム2は、N−アリール−1,2−ジアミン(1)の合成方法を示す。式(10)または(11)などのアニリンのN−アリール化は、アリール−ハロゲン化物またはアリールボロン酸による金属/リガンドが媒介するクロスカップリングによって達成することができる。代わりに、適切に置換されているハロゲン化アリール(典型的にはF、Cl)の求核置換は、塩基条件下にて式(12)の所望のN−アリール−アニリンをもたらし得る。鉄粉または水素/金属触媒などの試薬によるニトロ基の還元によって、所望のN−アリール−1,2−ジアミン(1)が生じ得る。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、スキーム3によって調製することができる。
スキーム3において「Q」、「Z」、「T」および「Y」の意味は、上記でスキーム1について示されているのと同じである。
ベンズイミダゾールのN−アリール化は、銅塩(例えば、Cu(OAc)2)および塩基(例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン)の存在下でベンズイミダゾール(5)とアリールボロン酸(6)とを反応させることによって達成することができる。ベンズイミダゾールのN−アリール化はまた、塩基の存在下でハロゲン化アリールおよび適切なリガンド/金属触媒系(例えば、CuI/1,10−フェナントロリン)を使用して達成し得る。(J.Org.Chem.2004、69、5578〜5587)
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、スキーム4によって調製することができる。
スキーム4において「Q」、「Z」、「T」および「Y」の意味は、上記でスキーム1について示されているのと同じである。スキーム4において「V」という用語は、水素もしくは式(I)中のReに相当し、またはそれへの置換基前駆体である。スキーム4において「W」という用語は、水素もしくは式(I)中のRgに相当し、またはそれへの置換基前駆体である。スキーム4において「D−X」という用語は、式(I)中のWAに相当し、またはそれへの置換基前駆体である。
スキーム4によると、式(4)の化合物(Tは、メトキシまたはベンジルオキシなどの保護されたヒドロキシル基である)は、ヒドロキシル基へと脱保護され、化合物(6)(T=OH)を得ることができる。Tがメトキシであるとき、脱保護のための典型的な条件には、200℃で0.5〜2時間のピリジン塩酸塩による処理、またはジクロロメタン中のBBr3による処理、または他の当業者に公知の方法が含まれる。次いで、式(6)の化合物(T=OH)は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸セシウムを塩基として使用してアルキル化剤(7)によってアルキル化され、式(I)の化合物(L=OCH2)を提供することができる。式(I)の化合物のX基がカルボン酸エステル部分を含有する場合、この部分は、適切な有機溶媒、典型的には水と混和性のもの(THF、1,4−ジオキサンなど)、またはアルコール(メタノールもしくはエタノール)中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム水溶液による処理によって、カルボン酸に転換することができる。式(I)の化合物のX基がCH2X’(X’は、BrまたはClなどのハロゲンである)を含有する場合、この基は、適切な有機溶媒中シアン化ナトリウムによる処理によってCH2CNに転換することができる。
代わりに、化合物(T=OH)を、ハロゲン化芳香環含有化合物(8)で処理し、式(I、L=O)のビアリールエーテルを提供することができる。脱離基(LG)がフッ素または塩素原子である場合、式(I)のビアリールエーテルの形成は、典型的にはジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの極性溶媒中で、高温、典型的には100℃〜150℃にて炭酸カリウムなどの塩基で数時間処理することによって達成することができる。代わりに、LGが臭素またはヨウ素である場合、ビアリールエーテル(I)の形成は、塩基および溶媒(ジオキサンなど)の存在下で高温にて、銅塩またはパラジウム塩などの金属触媒を使用したカップリング反応によって達成することができる。LGがボロン酸である場合、ビアリールエーテル(I)の形成は、Cu(OAc)2などの銅塩を使用したカップリング反応によって達成することができる。式(I)の化合物(基Lは結合である)が所望である場合、式(6)の化合物(T=OH)のフェノールは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物および第三級アミン(トリエチルアミンなど)を使用してトリフレートに変換することができる。このように得られた式(6)(T=OSO2CF3、BrまたはI)のトリフレートまたは臭素は、当業者には鈴木反応として公知である反応であるパラジウム触媒による触媒作用下で式(9)のアリールボロン酸にカップリングすることができる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、スキーム5によって調製することができる。
スキーム5において「Q」、「Z」、「V」、「T」、「W」、「D−X」および「Y」の意味は、上記でスキーム1および4について示されているのと同じである。
スキーム5によると、スキーム1またはスキーム3によって調製された特定の式(6)の化合物は、ベンズイミダゾール環系の1位に結合しているフェニル環上の保護されたNH2部分を含有し得る。アミンの脱保護、それに続く基Wで置換されていてもよい式Hal−Ar−D−X(8)のハロゲン化アリール(またはアリールトリフレートまたはアリールボロン酸)による式(6)の遊離NH2化合物の処理によって、式(I)の相当するビアリールアミンを提供することができる。代わりに、特定の式(6)の化合物(T=Cl、Br、I、またはB(OH)2)が、基Wで置換されていてもよい式H2N−Ar−D−X(9)のアニリンと反応するとき、式(I)の相当するビアリールアミンを提供することができる。これらのクロスカップリングは、適切なパラジウムまたは銅触媒によって典型的には媒介される(J.Am.Chem.Soc.2003、125、6653〜6655およびその中の参考文献を参照されたい)。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、スキーム6によって調製することができる。
スキーム6において「Q」、「Z」、「V」、「T」、「W」、「D−X」および「Y」の意味は、上記でスキーム1および4について示されているのと同じである。
スキーム6によると、式(6)の化合物(T=BrまたはI)は、パラジウム塩およびビスホウ素種を使用して、式(6)のボロラン(T=B(OR)2およびR=OHまたはアルキル)に変換することができる。このようなボロランは、上記の条件下で塩化アリール、臭化アリールまたはヨウ化アリール(8)とカップリングして、式(I)の化合物(L=結合)を得ることができる。
スキーム5において「Q」、「Z」および「Y」の意味は、上記でスキーム1および4について示されているのと同じである。
スキーム7によると、式(5)の化合物は、トリメチルアルミニウムの存在下で高温にてアニリン(13)とニトリル(14)とを反応させることによって調製し、アミジン(15)を形成することができる。式(15)のアミジンは、典型的には還流トルエン中、RamsdenおよびRose(J.Chem Soc.、Perkin Trans.1、1997、2319〜2327)によって記載されているように、ヨードソベンゼンジアセテートなどの酸化試薬による処理によって、式(5)のベンズイミダゾールに変換することができる。式(5)の化合物は、スキーム2に記載されているように使用され、スキーム4、5、および6に記載されているようにさらに処理することができる。
いくつかの実施形態において、式(4)の化合物は、スキーム8によって調製することができる。
スキーム8において「Q」、「Z」、「T」および「Y」の意味は、上記でスキーム1について示されているのと同じである。
スキーム8によると、式(4)の化合物は、過剰な有機酸YCO2Hの存在下で酸塩化物YC(O)Clと共に典型的には1〜3時間の期間、オルト−クロロまたはオルト−ブロモアニリン(16)を典型的には90〜120℃で加熱することによって調製し、式(17)のアミドを提供することができる。代わりに、アニリンは、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸などの触媒量の強酸の存在下でトルエンなどの溶媒中1〜3時間加熱還流させ、式(17)のアミドを得ることができる。式(17)の化合物は、2,6−ルチジンの存在下でジクロロメタンなどの溶媒中、最初は0℃、次いで周囲温度で、典型的には0.5〜2時間、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理し、次いで周囲温度で3〜24時間、式(18)のアニリンで処理することができる。式(19)のこのように得られたアミジンは、ナトリウムtert−ブトキシドおよび炭酸カリウムの存在下で、触媒として5〜15%のPd(PPh3)4と共に、トルエンなどの溶媒中、典型的には18〜48時間110℃で加熱し、式(4)の化合物を提供することができる。この手順は、類似のオルト−ブロモアミジンからのベンズイミダゾールの調製に使用されるBrainおよびBruntonのそれと本質的に同じである(Tetrahedron Letters43、1893〜1895、2002)。代わりに、DMFまたはキシレン中でより低い量の触媒と共に130℃で加熱することによって、式(4)の化合物が匹敵する収量で得られる。
本発明の化合物は、1つまたは複数の不斉中心を含有し、したがってラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じ得る。これらの化合物の全てのこのような異性体形態は、本発明に明確に含められる。本発明の化合物はまた、連結(例えば、炭素−炭素結合、アミド結合などの炭素−窒素結合)を含有してもよく、結合の回転は、その特定の連結の周りで制限され、例えば環または二重結合の存在からもたらされる制限である。したがって、全てのシス/トランスおよびE/Z異性体および回転異性体は、本発明に明確に含められる。本発明の化合物はまた、複数の互変異性型で表してもよく、そのような場合には、本発明は、単一の互変異性型のみが表されていることがあろうとも、本明細書に記載されている化合物の全ての互変異性型を明確に含む(例えば、環系のアルキル化は、複数の部位においてアルキル化をもたらすことがあり、本発明は、全てのこのような反応生成物を明確に含む)。このような化合物の全てのこのような異性体形態は、本発明に明確に含められる。
本発明の化合物には、妥当な場合、化合物それ自体、ならびにそれらの塩およびそれらのプロドラッグが含められる。塩は、例えば、本明細書に記載されている化合物上でアニオンと正に帯電している置換基(例えば、アミノ)との間に形成することができる。適切なアニオンには、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、および酢酸イオンが含まれる。同様に、塩はまた、本明細書に記載されている化合物上でカチオンと負に帯電している置換基(例えば、カルボキシレート)との間に形成することができる。適切なカチオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびアンモニウムカチオン(テトラメチルアンモニウムイオンなど)が含まれる。プロドラッグの例には、エステルおよび他の薬学的に許容できる誘導体が含まれ、それは対象への投与によって、活性化合物を提供することができる。
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、薬学的に許容できる無機酸および有機酸および塩基に由来するものが含まれる。適切な酸性塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は薬学的に許容できないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容できる酸付加塩を得ることにおいて中間体として有用な塩の調製に用いてもよい。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびN−(アルキル)4 +塩が含まれる。本発明はまた、本明細書において開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性または油溶性または分散性生成物は、このような四級化によって得てもよい。本明細書における式のいずれかの化合物の塩の形態は、カルボキシ基のアミノ酸塩(例えば、L−アルギニン、−リシン、−ヒスチジン塩)でよい。
「薬学的に許容できる担体またはアジュバント」という用語は、本発明の化合物と一緒に対象(例えば、患者)に投与してもよく、その薬理活性を破壊せず、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与したときに無毒性である担体またはアジュバントを意味する。
本発明の組成物中に使用し得る薬学的に許容できる担体、アジュバントおよびビヒクルには、それだけに限らないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化性薬物送達システム(SEDDS)(d−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000コハク酸エステルなど)、医薬品剤形において使用される界面活性剤(Tweenなど)または他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質(ヒト血清アルブミンなど)、緩衝物質(ホスフェートなど)、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質(硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など)、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン(α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなど)、または化学修飾された誘導体(2−および3−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含めたヒドロキシアルキルシクロデキストリンなど)、または他の可溶化した誘導体もまた、本明細書に記載されている式の化合物の送達を増強するために有利に使用し得る。
一般に、本明細書に記載されている化合物は、LXRによって媒介される1つもしくは複数の疾患、障害、状態または症状(例えば、心血管疾患(例えば、急性冠動脈症候群、再狭窄)、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症の病変、I型糖尿病、II型糖尿病、症候群X、肥満症、脂質障害(例えば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLおよび高LDL)、認識力障害(例えば、アルツハイマー病、認知症)、炎症性疾患(例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、LPSが誘発する敗血症、耳の急性接触性皮膚炎、動脈壁の慢性アテローム性動脈硬化症の炎症)、セリアック病、甲状腺炎、皮膚の老化(例えば、皮膚の老化は、加齢による老化、光による老化、ステロイドが誘発する皮膚菲薄化、もしくはこれらの組合せに由来する)、または結合組織病(例えば、骨関節炎もしくは腱炎)を治療(例えば、制御、寛解、緩和、進行の緩徐化、発症の遅延、もしくは発生する危険性を低下)または予防するために使用することができる。
LXRによって媒介される障害または生理的状態とは、LXRが状態の発症のきっかけを与えることがあり、または障害もしくは状態を治療、制御、寛解、緩和、予防、発症の遅延、進行の緩徐化、もしくは発生する危険性を低下させるような方法で、特定のLXRの阻害がシグナル伝達に影響することがある、障害または状態を意味する。このような障害の例には、それだけに限らないが、心血管疾患(例えば、急性冠動脈症候群、再狭窄)、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症の病変、I型糖尿病、II型糖尿病、症候群X、肥満症、脂質障害(例えば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLおよび高LDL)、認識力障害(例えば、アルツハイマー病、認知症)、炎症性疾患(例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、LPSが誘発する敗血症、耳の急性接触性皮膚炎、動脈壁の慢性アテローム性動脈硬化症の炎症)、セリアック病、甲状腺炎、皮膚の老化(例えば、皮膚の老化は、加齢による老化、光による老化、ステロイドが誘発する皮膚菲薄化、もしくはこれらの組合せに由来する)、または結合組織病(例えば、骨関節炎または腱炎)が挙げられる。
理論に束縛されるものではないが、コレステロール流出を活性化する(例えば、ABCA1をアップレギュレートする)が、肝臓においてSREBP−1c発現およびトリグリセリド合成を実質的に増加させないLXRモジュレーターは、アテローム性動脈硬化症の危険性の低下、ならびに同時に増加する可能性がある血清および肝臓のトリグリセリドレベルの最小化の両方を行うことができると考えられている。SREBP−1cに対してABCA1(ABCG1)を調節するための差次的活性を有する候補化合物は、LXRに結合し、かつ遺伝子ABCA1をアップレギュレートする候補化合物の親和性を測定する従来の薬理試験手順を使用して評価することができる。
いくつかの実施形態において、LXRリガンドは、無細胞LXRβおよびLXRα競合結合アッセイにおいて最初に同定することができる。LXRリガンドは、組織選択的遺伝子の調節についての遺伝子発現プロファイリングによってさらに特性決定することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、ABCA1トランス活性化についてのアゴニスト活性を有するが、分化したTHP−1マクロファージにおいてSREBP−1c遺伝子発現に実質的に影響(例えば、阻害)しない。アンタゴニストモードの遺伝子発現分析を使用して、ABCA1およびSREBP−1c遺伝子発現の差次的調節をさらに説明することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、SREBP−1c活性化(コレステロールおよび脂肪酸の恒常性に関与する遺伝子についてのマーカー)を優先的にアンタゴナイズするが、ABCA1遺伝子発現またはHDL生合成を増強することが知られている遺伝子(公知の強力な合成LXRアゴニストによる競合アッセイに基づいて)に対して実質的に影響しない(例えば、比較的最小または相加作用を有する)。細胞型または組織特異性は、ABCA1活性が正味のコレステロール吸収およびコレステロール逆輸送に影響を与えると考えられているさらなる細胞系である、腸(CaCo2)または肝臓(HepG2およびHuh−7細胞)においてさら評価し得る。行った試験手順、およびそこから得た結果を、実施例の項において記載する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、(例えば、セルベースアッセイにおいて遺伝子特異的調整によって決定すると)ABCA1についてアゴニスト活性、およびSREBP−1cについてアンタゴニスト活性を有する。特定の実施形態において、(アゴニストモードの)本明細書に記載されている化合物は、LXRによってABCA1活性化について少なくとも約20%の効力を有し、SREBP−1cを実質的にアゴナイズしない(参照化合物N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドと比較して最大限でも約25%の効力(Schultz、Joshua R.、Genes & Development(2000)、14(22)、2831〜2838))。特定の実施形態において、(アンタゴニストモードの)本明細書に記載されている化合物は、ABCA1遺伝子発現を実質的にアンタゴナイズしない。理論に束縛されるものではないが、それらのEC50濃度で、参照化合物と比較して、ABCA1遺伝子発現に対して相加作用があり得ると考えられる。特定の実施形態において、(アンタゴニストモードの)本明細書に記載されている化合物は、用量依存的様式でアゴニスト媒介性SREBP−1c遺伝子発現を阻害した。
いくつかの実施形態において、例えば臨床試験において、皮膚の老化に対する式(I)の化合物の作用を研究するために、細胞を単離し、RNAを調製し、TIMP1、ABCA12、デコリン、TNFα、MMP1、MMP3、および/またはIL−8の発現レベルについて分析することができる。遺伝子発現のレベル(すなわち、遺伝子発現パターン)は、全て当業者に公知の方法により、例えば、ノーザンブロット分析もしくはRT−PCRによって、生成したタンパク質の量を測定することによって、またはTIMP1、ABCA12、デコリン、TNFα、MMP1、MMP3、および/もしくはIL−8の活性のレベルを測定することによって、定量化することができる。このようにして、遺伝子発現パターンは、式(I)の化合物への細胞の生理反応を示すマーカーの役割を果たすことができる。したがって、この反応状態は、式(I)の化合物による個体の治療の前およびその間の様々な時点で決定し得る。
一実施形態において、本明細書に記載されているサイトカインおよびメタロプロテアーゼの発現レベルを使用して、LXRに基づく機序によって皮膚の老化を治療する化合物の設計および/または同定を促進することができる。したがって、本発明は、例えば、TIMP1、ABCA12、デコリン、TNFα、MMP1、MMP3、および/またはIL−8発現に対して刺激または阻害作用を有するモジュレーター、すなわち、LXRモジュレーターを同定するための方法(また本明細書において「スクリーニングアッセイ」を意味する)を提供する。
例示的なスクリーニングアッセイは、LXRを発現している細胞が試験化合物と接触し、試験化合物がLXRに基づく機序によってTIMP1、ABCA12、デコリン、TNFα、MMP1、MMP3、および/またはIL−8発現を調整する能力のセルベースアッセイである。試験化合物がTIMP1、ABCA12、デコリン、TNFα、MMP1、MMP3、および/またはIL−8発現を調整する能力の決定は、全て当業者に公知の方法により、例えば、DNA、mRNA、もしくはタンパク質レベルをモニターすることによって、またはTIMP1、ABCA12、デコリン、TNFα、MMP1、MMP3、および/もしくはIL−8の活性のレベルを測定することによって達成することができる。細胞は、例えば哺乳動物起源、例えばヒトでよい。
いくつかの実施形態において、例えば臨床試験において、骨関節炎に対する式(I)の化合物の作用を研究するために、細胞を単離し、RNAを調製し、ApoDおよび骨関節炎に関係している他の遺伝子(例えば、TNFα)の発現レベルを分析することができる。遺伝子発現のレベル(すなわち、遺伝子発現パターン)は、全て当業者に公知の方法により、ノーザンブロット分析もしくはRT−PCRによって、生成したタンパク質の量を測定することによって、またはApoDもしくは他の遺伝子の活性のレベルを測定することによって定量化することができる。このようにして、遺伝子発現パターンは、LXRモジュレーターへの細胞の生理反応を示すマーカーの役割を果たすことができる。したがって、この反応状態は、LXRモジュレーターによる個体の治療の前およびその間の様々な時点で決定し得る。
例示的なスクリーニングアッセイは、LXRを発現している細胞が試験化合物と接触し、試験化合物がLXRに基づく機序によってApoD発現および/またはアグリカナーゼ活性および/またはサイトカイン合成を調整する能力のセルベースアッセイである。試験化合物がApoD発現および/またはアグリカナーゼ活性および/またはサイトカイン合成を調整する能力の決定は、全て当業者に公知の方法により、例えば、DNA、mRNA、もしくはタンパク質レベルをモニターすることによって、またはApoD、アグリカナーゼ、および/もしくはTNFαの活性のレベルを測定することによって達成することができる。細胞は、例えば哺乳動物起源、例えばヒトでよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、1種または複数の他の治療剤と同時投与することができる。特定の実施形態において、さらなる薬剤は、多回投与計画の一部として本発明の化合物と別々に投与してもよい(例えば順次に、例えば1種または複数の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)の投与と異なる重なるスケジュールで)。他の実施形態において、これらの薬剤は、単一の組成物中で本発明の化合物と一緒に混合した単一の剤形の一部でよい。さらに別の実施形態において、これらの薬剤は、1種または複数の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)が投与されるのとほぼ同じ時間に投与される別々の用量として与えることができる(例えば、1種または複数の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)の投与と同時に)。本発明の組成物が、本明細書に記載されている式の化合物と1種または複数のさらなる治療剤または予防薬との組合せを含むとき、化合物およびさらなる薬剤の両方は、単独療法計画において通常投与される投与量の約1〜100%、さらに好ましくは約5〜95%の投与量レベルで存在することができる。
本明細書に記載されている化合物および組成物は、例えば、約0.01mg/Kg〜約1000mg/Kg(例えば、約0.01〜約100mg/Kg、約0.1〜約100mg/Kg、約1〜約100mg/Kg、約1〜約10mg/Kg)の範囲の投与量で、4〜120時間ごと、または特定の薬物の必要性によって、経口的、非経口的(例えば、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、および頭蓋内注射または注入技術によって)、吸入スプレーによって、局所的、直腸、経鼻、口腔、経膣、埋込リザーバーを介して、注射によって、皮下、腹腔内、経粘膜、もしくは点眼剤で投与することができる。動物およびヒトについての投与量の相互関係(ミリグラム/体表の平方メートルに基づいた)は、Freireichら、Cancer Chemother.Rep.50、219(1966)に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重から概ね決定し得る。例えば、Scientific Tables、Geigy Pharmaceuticals、Ardsley、New York、537(1970)を参照されたい。特定の実施形態において、組成物は、経口投与または注射による投与によって投与される。本明細書における方法は、所望または定まった作用を達成するための、有効量の化合物または化合物の組成物の投与を意図する。典型的には、本発明の医薬組成物は、1日約1〜約6回、または代わりに持続注入として投与される。このような投与は、長期治療または救急治療として使用することができる。単一の剤形を生じさせるために担体材料と合わせてもよい活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与形態によって変化するであろう。典型的な配合物は、約5%〜約95%の活性化合物(w/w)を含有する。代わりに、このような配合物は、約20%〜約80%の活性化合物を含有する。
上記のものより低いまたは高い用量が必要なときがある。任意の特定の患者のための特定の投与量および治療計画は、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、疾患、状態もしくは症状の重症度および過程、疾患、状態もしくは症状に対する患者の気質、ならびに担当の医師の判断を含めた種々の要因によって決まるであろう。
患者の状態の改善によって、維持量の化合物、組成物または本発明の組合せを必要に応じて投与し得る。その後、投与量もしくは投与頻度または両方は、症状が所望のレベルまで緩和したとき、改善された状態が維持されるレベルまで症状に応じて低下させてもよい。しかし、患者は、病徴の再発によって長期間の断続的な治療を必要とし得る。
本発明の組成物は、任意の従来の無毒性の薬学的に許容できる担体、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。場合によっては、製剤のpHは、薬学的に許容できる酸、塩基または緩衝液で調整して、製剤された化合物またはその送達形態の安定性を増強し得る。
組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤として、無菌の注射可能な配合物の形態でよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤(例えば、Tween80など)および懸濁化剤を使用して当技術分野で公知の技術によって製剤し得る。無菌の注射可能な配合物はまた、無毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液としてでよい。用いてもよい許容できるビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル液および等張食塩液がある。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として従来法で用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めて任意の無刺激性不揮発性油を用いてもよい。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容できる油(オリーブ油またはヒマシ油など)、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンと同様に、注入物質の配合物中で有用である。これらの油剤または懸濁剤はまた、乳剤およびまたは懸濁剤などの薬学的に許容できる剤形の製剤において一般に使用される、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含有し得る。TweenもしくはSpanなどの他の一般に使用される界面活性剤、および/または薬学的に許容できる固体、液体、もしくは他の剤形の製造において一般に使用される他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティー増強剤もまた、製剤の目的のために使用し得る。
本発明の組成物は、それだけに限らないが、カプセル剤、錠剤、乳剤および水性懸濁剤、分散剤および溶液剤を含めた任意の経口的に許容できる剤形で経口的に投与し得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤をまた典型的には加える。カプセル剤形態での経口投与のために有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液および/もしくは乳剤が経口的に投与されるとき、活性成分は油性相に懸濁もしくは溶解してもよく、または乳化剤および/もしくは懸濁化剤と合わせてもよい。必要に応じて、特定の甘味剤および/または香味剤および/または着色剤を加えてもよい。
本発明の組成物はまた、直腸投与のために坐薬の形態で投与し得る。これらの組成物は、本発明の化合物と、適切な非刺激性の添加剤(室温で固体であるが直腸の温度で液体であり、したがって直腸中で溶解し、活性成分を放出する)とを混合することによって調製することができる。このような材料には、それだけに限らないが、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
所望の治療が局所適用によって容易に到達できる領域または臓器に関与するとき、本発明の組成物の局所投与は有用である。皮膚への局所的塗布のために、組成物は、担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切な軟膏と共に製剤すべきである。本発明の化合物の局所投与のための担体には、それだけに限らないが、鉱油、流動石油、ホワイトペトロリアム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。代わりに、組成物は、適切な乳化剤を有する担体に懸濁もしくは溶解した活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームと共に製剤することができる。適切な担体には、それだけに限らないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。本発明の組成物はまた、直腸坐薬製剤によって、または適切な浣腸製剤によって下部腸管に局所的に施してもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物および組成物の局所投与は、エアロゾル、半固体医薬組成物、粉末、または溶液の形態で提示してもよい。「半固体組成物」という用語は、皮膚への塗布に適した軟膏、クリーム、膏薬、ゼリー、または実質的に同様の硬さの他の医薬組成物を意味する。半固体組成物の例は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれているLeaおよびFebigerによって公表(1970)されたThe Theory and Practice of Industrial Pharmacy、Lachman、Lieberman and Kanigの17章、ならびにRemington:The Science and Practice of Pharmacy、University of The Sciences in Philadelphia(編)、出版社:Lippincott Williams & Wilkins、第21版(2005年5月1日)に示されている。
局所的経皮パッチはまた本発明に含められる。また本発明内であるのは、本明細書における活性化学療法的組合せを送達するためのパッチである。パッチには、材料層(例えば、ポリマー、布、ガーゼ、包帯)および本明細書において説明するような本明細書における式の化合物が含まれる。材料層の一面は、化合物または組成物の通過に抵抗するためのそれに接着した保護層を有することができる。パッチはさらに、パッチを対象の所定の位置に保持するための接着剤を含むことができる。接着剤は、対象の皮膚と接触したときに皮膚に一時的に接着する、天然品または合成品のものを含めた組成物である。それは耐水性でよい。接着剤は、それを対象の皮膚と長時間接触させるためパッチ上に配置することができる。接触剤は偶発的な接触を受ける場所に装置を保持するが、しかし積極的な行為(例えば、引きはがし、剥離、または他の意図的除去)によって、接着剤は装置または接着剤自体に課された外圧に負け、接着による接触の切断を許すように、接着剤は粘着性または接着強度からなることができる。接着剤は感圧性でよく、すなわち、それは、接着剤または装置への加圧(例えば、押す、なすりつける)によって皮膚に対して接着剤(および皮膚に接着させる装置)の位置決めを可能にすることができる。
本発明の組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与し得る。このような組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または当技術分野において公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製し得る。
本明細書における式の化合物およびさらなる薬剤(例えば、治療剤)を有する組成物は、本明細書に記載されている投与経路のいずれかを使用して投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書における式の化合物およびさらなる薬剤(例えば、治療剤)を有する組成物は、埋込み可能な装置を使用して投与することができる。埋込み可能な装置および関連する技術は当技術分野において公知であり、本明細書において説明する化合物または組成物の連続または持続放出送達が所望である送達系として有用である。さらに、埋込み可能な装置による送達系は、化合物または組成物の送達の特定のポイント(例えば、局所的部位、臓器)を標的とするために有用である。Negrinら、Biomaterials、22(6):563(2001)。代わりの送達方法が関与する持続放出技術をまた、本発明において使用することができる。例えば、ポリマー技術、持続放出技法およびカプセル化技法(例えば、ポリマー、リポソーム)に基づいた持続放出製剤はまた、本明細書において説明する化合物および組成物の送達のために使用することができる。
本発明を、下記の実施例においてさらに記載する。これらの例は例示のためにすぎず、いかなる方法によっても本発明を限定するものと解釈されないことを理解すべきである。
下記は、本発明の代表的な化合物の調製を記載する。均質であると記載されている化合物は、254nMのUV検出を伴う分析的逆相クロマトグラフ分析によって90%以上の純度であると決定される(エナンチオマーを除いて)。融点は、摂氏温度で未修正のものとして報告する。質量スペクトルデータは、質量電荷比m/zとして報告し、高分解能質量スペクトルデータについては、計算質量および実験による実測質量である[M+H]+が、中性式については、Mを報告する。特に断りのない限り、全ての反応物を撹拌し、窒素雰囲気下にて操作する。酢酸エチルおよびヘキサンは、実験の項においてクロマトグラフィーのための溶媒に言及するとき各々EおよびHとして省略される。室温は、rtとして省略され、典型的には18〜22℃である。
(実施例1)
窒素雰囲気下にて、MeOH(10mL)を、N−(4−ブロモ−2−ニトロ−6−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(US5514680)(500mg、1.53mmol)、ギ酸アンモニウム(1.0g)、および5%Pd−C(100mg)を含有するバイアルに加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、40℃で10分間加熱し、次いで室温で2時間撹拌した。Celiteを通して固体を濾過し、濾液をEtOAc(60mL)および水(40mL)で希釈した。層を分離し、有機層を、水(2×20mL)およびブライン(30mL)でさらに洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。固体残留物をAcOH(5mL)に溶解し、100℃で4時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、MeOHからの再濃縮によって残留AcOHを除去した。表題化合物を白色の固体(231mg)として得て、それ以上精製することなく使用した。MS (ES) m/z 201.1; HRMS: C9H7F3N2+H+の計算値,201.06341;実測値(ESI, [M+H]+),201.0638.
(実施例2)
tert−ブチルアルコール(2.0mL)中の2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(206mg、1.00mmol)(調製については、Biochemistry、43(38)、12367〜12374、(2004)を参照されたい)、3−ヨードアニソール(281mg、1.20mmol)、Pd2dba3(18mg、0.020mmol)、X−Phos(48mg、0.100mmol)、およびK2CO3(166mg、1.20mmol)の混合物を、90℃で3時間撹拌した。冷却後、混合物を、EtOAc(40mL)および水(20mL)に分配した。層を分離し、有機層を、水(2×10mL)およびブライン(20mL)でさらに洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、残渣を、0:100から25:75のE:H勾配で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を、オレンジ色の固体(226mg、74%)として得た。MS (ES) m/z 312.9.
(実施例3)
方法A
方法A
エタノール/AcOH/濃HCl(15mL/5mL/1滴)中の鉄粉(657mg、11.8mmol)およびN−(3−メトキシフェニル)−2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(368mg、1.18mmol)実施例2)からの混合物を、70℃で2時間加熱した。メタノール(5mL)およびEtOAc(40mL)を加え、固体残留物を濾過し、EtOAcで洗浄した。水(40mL)およびEtOAc(50mL)を濾液に加え、層を分離した。有機層を、水(3×30mL)、飽和NaHCO3水溶液(30mL)、およびブライン(30mL)で洗浄した。溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、残渣を酢酸(4.0mL)に溶解した。無水酢酸(1.0mL)を加え、溶液を100℃で4時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、2:98から30:50のE:H勾配で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ES) m/z 307.
方法B
ジメチルアセトアミド(2.0mL)中の2−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール(200mg、1.00mmol)、3−ヨードアニソール(468mg、2.00mmol)、Cs2CO3(715mg、2.20mmol)、CuI(19mg、0.10mmol)、およびtrans−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサン−ジアミン(65mg、0.40mmol)の混合物を、130℃で3時間撹拌した。次の2時間おきにさらなるCuI(10mg)を加え、懸濁液が青くなった。混合物を130℃で16時間撹拌し、次いで冷却した。混合物を、EtOAc(40mL)および水(20mL)に分配し、層を分離した。有機層を、飽和NaHCO3水溶液(20mL)、水(3×20mL)およびブライン(20mL)でさらに洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、2:98から30:50のE:H勾配で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の泡として得た。MS (ES) m/z 307.
(実施例4)
1−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール(1.41g、4.6mmol)およびピリジン塩酸塩(12g)の混合物を、200℃で1時間加熱した。室温への冷却後、固体塊を水(30mL)およびEtOAc(70mL)の混合物に溶解した。層を分離し、EtOAcを、5%クエン酸水溶液(2×20mL)、水(2×30mL)、およびブライン(30mL)でさらに洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣を5:95から50:50のE:H勾配で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色のガム−泡として得た。MS (ES) m/z 290.8; HRMS: C15H11F3N2O+H+の計算値,293.08962;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 293.0899.
(実施例5)
DMA(3mL)中の3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノール(90mg、0.30mmol)、1−(エチルスルホニル)−3−フルオロベンゼン(86mg、0.45mmol)、およびK2CO3(84mg、0.60mmol)の混合物を、150℃で18時間加熱した。冷却後、混合物を、EtOAc(50mL)および水(20mL)に分配した。層を分離し、有機層を水(4×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、2:98から40:60のE:H勾配で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の泡として得た。MS (ES) m/z 288.9; HRMS: C14H13BrN2+H+の計算値,289.03348;実測値(ESI, [M+H]+),289.0336.
(実施例6〜15)
(実施例6)
1−{3−[3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、1−フルオロ−3−(イソプロピルスルホニル)−ベンゼンを使用した。MS (ES) m/z 474.9; HRMS: C24H21F3N2O3S+H+の計算値,475.12977;実測値(ESI, [M+H]+),
475.1300.
1−{3−[3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、1−フルオロ−3−(イソプロピルスルホニル)−ベンゼンを使用した。MS (ES) m/z 474.9; HRMS: C24H21F3N2O3S+H+の計算値,475.12977;実測値(ESI, [M+H]+),
475.1300.
(実施例7)
1−{3−[3−(エチルスルホニル)−5−フルオロフェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、1,3−ジクロロ−5−(エチルスルホニル)ベンゼンを使用した。MS (ES) m/z 478.9; HRMS: C23H18F4N2O3S+H+の計算値,479.10470;実測値(ESI, [M+H]+),
479.1049.
1−{3−[3−(エチルスルホニル)−5−フルオロフェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、1,3−ジクロロ−5−(エチルスルホニル)ベンゼンを使用した。MS (ES) m/z 478.9; HRMS: C23H18F4N2O3S+H+の計算値,479.10470;実測値(ESI, [M+H]+),
479.1049.
(実施例8)
1−{3−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンを使用した。MS (ES) m/z 464.9.
1−{3−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンを使用した。MS (ES) m/z 464.9.
(実施例9)
3−[(3−{3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノキシ}フェニル)スルホニル]プロパン−1−オール
実施例5の通り調製したが、3−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]プロパン−1−オールを使用した。MS (ES) m/z 490.8; HRMS: C24H21F3N2O4S+H+の計算値,491.12469;実測値(ESI, [M+H]+),
491.1248.
3−[(3−{3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノキシ}フェニル)スルホニル]プロパン−1−オール
実施例5の通り調製したが、3−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]プロパン−1−オールを使用した。MS (ES) m/z 490.8; HRMS: C24H21F3N2O4S+H+の計算値,491.12469;実測値(ESI, [M+H]+),
491.1248.
(実施例10)
2−メチル−1−{3−[3−(プロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、1−フルオロ−3−(プロピルスルホニル)ベンゼンを使用した。MS (ES) m/z 474.9; HRMS: C24H21F3N2O3S+H+の計算値,475.12977;実測値(ESI, [M+H]+),
475.1296.
2−メチル−1−{3−[3−(プロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、1−フルオロ−3−(プロピルスルホニル)ベンゼンを使用した。MS (ES) m/z 474.9; HRMS: C24H21F3N2O3S+H+の計算値,475.12977;実測値(ESI, [M+H]+),
475.1296.
(実施例11)
2−メチル−4−[(3−{3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノキシ}フェニル)スルホニル]ブタン−2−オール
実施例5の通り調製したが、4−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−2−メチルブタン−2−オールを使用した。MS (ES) m/z 518.9; HRMS: C26H25F3N2O4S+H+の計算値,519.15599;実測値(ESI, [M+H]+),
519.1561.
2−メチル−4−[(3−{3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノキシ}フェニル)スルホニル]ブタン−2−オール
実施例5の通り調製したが、4−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−2−メチルブタン−2−オールを使用した。MS (ES) m/z 518.9; HRMS: C26H25F3N2O4S+H+の計算値,519.15599;実測値(ESI, [M+H]+),
519.1561.
(実施例12)
2−メチル−1−{3−[2−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、1−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゼンを使用した。MS
(ES) m/z 446.9; HRMS: C22H17F3N2O3S+H+の計算値,447.09847;実測値(ESI, [M+H]+),
447.0983.
2−メチル−1−{3−[2−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、1−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゼンを使用した。MS
(ES) m/z 446.9; HRMS: C22H17F3N2O3S+H+の計算値,447.09847;実測値(ESI, [M+H]+),
447.0983.
(実施例13)
3−[(2−{3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノキシ}フェニル)スルホニル]プロパン−1−オール
実施例5の通り調製したが、3−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]プロパン−1−オールを使用した。MS (ES) m/z 490.9; HRMS: C24H21F3N2O4S+H+の計算値,491.12469;実測値(ESI, [M+H]+),
491.1249.
3−[(2−{3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノキシ}フェニル)スルホニル]プロパン−1−オール
実施例5の通り調製したが、3−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]プロパン−1−オールを使用した。MS (ES) m/z 490.9; HRMS: C24H21F3N2O4S+H+の計算値,491.12469;実測値(ESI, [M+H]+),
491.1249.
(実施例14)
2−メチル−1−{3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンを使用した。MS
(ES) m/z 446.9; HRMS: C22H17F3N2O3S+H+の計算値,447.09847;実測値(ESI, [M+H]+),
447.0987.
2−メチル−1−{3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンを使用した。MS
(ES) m/z 446.9; HRMS: C22H17F3N2O3S+H+の計算値,447.09847;実測値(ESI, [M+H]+),
447.0987.
(実施例15)
3−[(4−{3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノキシ}フェニル)スルホニル]プロパン−1−オール
実施例5の通り調製したが、3−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]プロパン−1−オールを使用した。MS (ES) m/z 490.9; HRMS: C24H21F3N2O4S+H+の計算値,491.12469;実測値(ESI, [M+H]+),
491.1248.
3−[(4−{3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノキシ}フェニル)スルホニル]プロパン−1−オール
実施例5の通り調製したが、3−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]プロパン−1−オールを使用した。MS (ES) m/z 490.9; HRMS: C24H21F3N2O4S+H+の計算値,491.12469;実測値(ESI, [M+H]+),
491.1248.
(実施例16〜21)
(実施例16)
2−イソプロピル−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−1H−ベンズイミダゾール
2−イソプロピル−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−1H−ベンズイミダゾール
撹拌したトルエン(70ml)中の2−クロロアニリン(2.55g、20.0mmol)の混合物を、窒素下で氷浴中冷却し、トルエン(15.0mL、30.0mmol)中の2.0MのMe3Alで15に亘り処理し、次いでさらに15分撹拌した。冷浴を除去し、反応物を周囲温度で2時間撹拌した。2−プロピルシアニド(2.76g、40.0mmol)のトルエン(70mL)溶液を、20分に亘り加え、次いで還流させながら17時間加熱した。反応物を氷(150g)上に注ぎ、1時間撹拌した。反応物をジクロロメタン(100mL)で処理し、濾紙で濾過した。層を分離し、水層をさらなるジクロロメタン(100mL)で洗浄した。合わせた層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、50:50から100:0のE:H勾配で溶出するクロマトグラフにかけ、表題化合物を蝋様のオレンジ色の固体(2.85g)として得た。MS (ES) m/z 196.7. HRMS: C10H13ClN2+H+の計算値,197.08400;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 197.0840.
ステップ2:4−クロロ−2−イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール
加熱還流させた撹拌したトルエン(5.0mL)中のヨードソベンゼンジアセテート(322mg、1.00mmol)の混合物を、トルエン(3.0mL)中のN−(2−クロロフェニル)−2−メチルプロパンイミドアミド(197mg、1.00mmol)で3分に亘り処理した。さらに5分後、反応物を冷却し、次いで真空中で濃縮した。残渣を20:80から50:50のE:H勾配で溶出するクロマトグラフにかけ、表題化合物を白色の固体(104mg)として得た。MS (ES) m/z 194.8; HRMS: C10H11ClN2+H+の計算値,195.06835;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 195.0684.
加熱還流させた撹拌したトルエン(5.0mL)中のヨードソベンゼンジアセテート(322mg、1.00mmol)の混合物を、トルエン(3.0mL)中のN−(2−クロロフェニル)−2−メチルプロパンイミドアミド(197mg、1.00mmol)で3分に亘り処理した。さらに5分後、反応物を冷却し、次いで真空中で濃縮した。残渣を20:80から50:50のE:H勾配で溶出するクロマトグラフにかけ、表題化合物を白色の固体(104mg)として得た。MS (ES) m/z 194.8; HRMS: C10H11ClN2+H+の計算値,195.06835;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 195.0684.
ステップ3:4−クロロ−2−イソプロピル−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール
よく撹拌したジクロロメタン(70mL)中の4−クロロ−2−イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール(1.40g、7.19mmol)、3−メトキシフェニルボロン酸(1.82g、11.97mmol)、Cu(OAc)2(1.32g、7.27mmol)、ピリジン(2.03mL、21.6mmol)、および粉末4Å分子篩(5.0g)の混合物を、周囲温度で撹拌した。反応槽を空気に部分的にさらした。2日後、反応物を、Celiteを通して濾過し、分子篩を除去し、水(50mL)で処理し、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮し、残渣を20:80から50:50のE:H勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、不純物が混入している表題化合物を得た。0:100から100:0のアセトニトリル:水勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーによって、表題化合物を白色の固体(1.10g、50:50のE:H中Rf約0.5)として得た。MS (ESI) m/z 301.
よく撹拌したジクロロメタン(70mL)中の4−クロロ−2−イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール(1.40g、7.19mmol)、3−メトキシフェニルボロン酸(1.82g、11.97mmol)、Cu(OAc)2(1.32g、7.27mmol)、ピリジン(2.03mL、21.6mmol)、および粉末4Å分子篩(5.0g)の混合物を、周囲温度で撹拌した。反応槽を空気に部分的にさらした。2日後、反応物を、Celiteを通して濾過し、分子篩を除去し、水(50mL)で処理し、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮し、残渣を20:80から50:50のE:H勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、不純物が混入している表題化合物を得た。0:100から100:0のアセトニトリル:水勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーによって、表題化合物を白色の固体(1.10g、50:50のE:H中Rf約0.5)として得た。MS (ESI) m/z 301.
ステップ4:3−(4−クロロ−2−イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノール
表題化合物は本質的に、4−クロロ−2−イソプロピル−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾールを基質として使用し、1:1のEtOAc:CH2Cl2を使用して生成物を水層から抽出した以外は、実施例4の通り調製した。有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣を20:80から50:50のE:H勾配で溶出するSiO2クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体(0.697g、50:50のE:H中Rf約0.45)として得た。MS (ESI) m/z 286.8; HRMS: C16H15ClN2O+H+の計算値,287.09457;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 287.0949.
表題化合物は本質的に、4−クロロ−2−イソプロピル−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾールを基質として使用し、1:1のEtOAc:CH2Cl2を使用して生成物を水層から抽出した以外は、実施例4の通り調製した。有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣を20:80から50:50のE:H勾配で溶出するSiO2クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体(0.697g、50:50のE:H中Rf約0.45)として得た。MS (ESI) m/z 286.8; HRMS: C16H15ClN2O+H+の計算値,287.09457;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 287.0949.
ステップ5:2−イソプロピル−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−1H−ベンズイミダゾール
DMFを溶媒として使用し、1−(エチルスルホニル)−3−フルオロベンゼンの代わりに1−フルオロ−3−(メチルスルホニル)ベンゼン、および3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールの代わりに3−(4−クロロ−2−イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として単離した。MS (ES) m/z 440.7, HRMS: C23H21ClN2O3S+H+の計算値,441.10342;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 441.1038.
DMFを溶媒として使用し、1−(エチルスルホニル)−3−フルオロベンゼンの代わりに1−フルオロ−3−(メチルスルホニル)ベンゼン、および3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールの代わりに3−(4−クロロ−2−イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として単離した。MS (ES) m/z 440.7, HRMS: C23H21ClN2O3S+H+の計算値,441.10342;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 441.1038.
(実施例17)
2−イソプロピル−{3−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールの代わりに3−(4−クロロ−2−イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを使用して、表題化合物を白色の固体として単離した。MS (ES) m/z 454.7. HRMS: C24H23ClN2O3S+H+の計算値,455.11907;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 455.1200.
2−イソプロピル−{3−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールの代わりに3−(4−クロロ−2−イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを使用して、表題化合物を白色の固体として単離した。MS (ES) m/z 454.7. HRMS: C24H23ClN2O3S+H+の計算値,455.11907;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 455.1200.
(実施例18)
2−イソプロピル−{3−[3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、1−(エチルスルホニル)−3−フルオロベンゼンの代わりに1−フルオロ−3−(イソプロピルスルホニル)ベンゼン、および3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールの代わりに3−(4−クロロ−2−イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを使用して、表題化合物を白色の固体として単離した。MS (ES) m/z 468.13
2−イソプロピル−{3−[3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、1−(エチルスルホニル)−3−フルオロベンゼンの代わりに1−フルオロ−3−(イソプロピルスルホニル)ベンゼン、および3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールの代わりに3−(4−クロロ−2−イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを使用して、表題化合物を白色の固体として単離した。MS (ES) m/z 468.13
(実施例19)
2−イソプロピル−{3−[5−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、1−(エチルスルホニル)−3−フルオロベンゼンの代わりに1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼン、および3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールの代わりに3−(4−クロロ−2−イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを使用して、表題化合物を白色の固体として単離した。MS (ES) m/z 458.6. HRMS: C23H20ClFN2O3S+H+の計算値,459.09399;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 459.0947.
2−イソプロピル−{3−[5−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、1−(エチルスルホニル)−3−フルオロベンゼンの代わりに1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼン、および3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールの代わりに3−(4−クロロ−2−イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを使用して、表題化合物を白色の固体として単離した。MS (ES) m/z 458.6. HRMS: C23H20ClFN2O3S+H+の計算値,459.09399;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 459.0947.
(実施例20)
2−イソプロピル−{3−[5−フルオロ−3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、1−(エチルスルホニル)−3−フルオロベンゼンの代わりに1,3−ジフルオロ−5−(エチルスルホニル)ベンゼン、および3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールの代わりに3−(4−クロロ−2−イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを使用して、表題化合物を白色の固体として単離した。MS (ES) m/z 472.7. HRMS: C24H22ClFN2O3S+H+の計算値,473.10964;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 473.1102.
2−イソプロピル−{3−[5−フルオロ−3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、1−(エチルスルホニル)−3−フルオロベンゼンの代わりに1,3−ジフルオロ−5−(エチルスルホニル)ベンゼン、および3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールの代わりに3−(4−クロロ−2−イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを使用して、表題化合物を白色の固体として単離した。MS (ES) m/z 472.7. HRMS: C24H22ClFN2O3S+H+の計算値,473.10964;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 473.1102.
(実施例21)
2−イソプロピル−{3−[5−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、1−(エチルスルホニル)−3−フルオロベンゼンの代わりに1,3−ジクロロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼン、および3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールの代わりに3−(4−クロロ−2−イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを使用して、表題化合物を白色の固体として単離した。MS (ES) m/z 474.6. HRMS: C23H20Cl2N2O3S+H+の計算値,475.06444;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 475.0646.
2−イソプロピル−{3−[5−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、1−(エチルスルホニル)−3−フルオロベンゼンの代わりに1,3−ジクロロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼン、および3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールの代わりに3−(4−クロロ−2−イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを使用して、表題化合物を白色の固体として単離した。MS (ES) m/z 474.6. HRMS: C23H20Cl2N2O3S+H+の計算値,475.06444;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 475.0646.
(実施例22)
方法A
方法A
DMF(40mL)中の3−ヨードフェノール(2.64g、12.0mmol)、1−フルオロ−3−(メチルスルホニル)ベンゼン(1.74g、10.0mmol)、およびK2CO3(2.07g、15mmol)の混合物を、150℃で48時間加熱した。冷却後、混合物を、EtOAc(150mL)および水(80mL)に分配した。層を分離し、有機層を2NのHCl水溶液(40mL)、2NのNaOH水溶液(3×40mL)、水(4×40mL)およびブライン(80mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、0:100から25:75のE:H勾配で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を、5:95から50:50のCH3CN:H2O勾配で溶出するC18−逆相クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を淡黄色のガム(1.00g、28%)として得た。MS (ES) m/z 374.6.
方法B
空気にさらされたフラスコ中で、3−ヨードフェノール(389mg、1.77mmol)、3−(メチルスルホニル)−ベンゼンボロン酸(424mg、2.12mmol)、ピリジン(0.71μL、8.85mmol)、酢酸銅(II)(320mg、1.77mmol)、および4Å分子篩(5g)の混合物を、ジクロロメタン(35mL)中で72時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、EtOAc(60mL)および水(60mL)に分配した。混合物を、Celiteを通して濾過し、層を分離した。有機層を、飽和NH4Cl水溶液(4×20mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×20mL)、水(20mL)、およびブライン(20mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、0:100から25:75のE:H勾配で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を無色のガムとして単離したが、実施例22、方法Aにおいて単離した化合物と分光学的に同一であった。
(実施例23)
tert−ブチルアルコール(6.0mL)中の2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(1.14g、5.55mmol)、1−ヨード−3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゼン(1.66g、1.20mmol)、Pd2dba3(122mg、0.030mmol)、X−Phos(318mg、0.150mmol)、およびK2CO3(828mg、6.00mmol)を使用して、実施例2の通り調製した。表題化合物をオレンジ色のガムとして得た。MS (ES) m/z 452.8; HRMS: C20H15F3N2O5S+H+の計算値,453.07265;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 453.0728.
(実施例24)
N−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(1.20g、2.65mmol)のEtOH(25mL)溶液に、鉄粉(1.47g、26.5mmol)、続いて2NのHCl(1mL)およびAcOH(3mL)を加えた。混合物を70℃で45分間激しく撹拌し、その間に白色/灰色の沈殿物が形成した。EtOAc(25mL)を加え、混合物を濾過した。さらなるEtOAc(75mL)および飽和NaHCO3水溶液(50mL)を濾液に加え、層を分離した。有機層を、飽和NaHCO3水溶液(3×40mL)、水(3×30mL)、およびブライン(50mL)でさらに洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、0:100から35:65のE:H勾配で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を無色のガムとして単離したが、それは時間と共にゆっくりとピンク色になった。化合物は時間と共にゆっくりと分解し、したがってそれ以上精製することなく直ちに使用した。
(実施例25)
N1−[3−(3−メタンスルホニル−フェノキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンゼン−1,2−ジアミン(100mg、0.24mmol、実施例18から)およびTHF(1.5mL)中のベンゼンスルホン酸(10mg)およびオルトギ酸トリメチル(0.50mL)の混合物を、65℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をCHCl3(2mL)に溶解した。固体NaHCO3(100mg)を加え、混合物を1時間撹拌した。溶液をSiO2カラムに充填し、5:95から40:60のE:H勾配を使用して溶出した。表題化合物は、白色の泡として単離した。MS (ES) m/z 432.8; HRMS: C21H15F3N2O3S+H+の計算値,433.08282;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 433.0831.
(実施例26)
N1−[3−(3−メタンスルホニル−フェノキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンゼン−1,2−ジアミン(100mg、0.24mmol、実施例18から)およびジイソプロピルエチルアミン(83μL、0.50mmol)のTHF(2.0mL)溶液に、塩化プロピオニル(23μL、0.26mmol)を10分に亘り加えた。溶液を16時間撹拌し、POCl3(47μL、0.50mmol)を加えた。混合物を65℃で1時間加熱し、ジイソプロピルエチルアミン(83μL、0.50mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、さらなるPOCl3(47μL、0.50mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(83μL、0.50mmol)を加えた。65℃で2時間撹拌した後、混合物をEtOAc(40mL)および飽和NaHCO3水溶液(30mL)の混合物中に注いだ。層を分離し、有機層を、クエン酸(2×20mL)、飽和NaHCO3水溶液(3×30mL)、水(20mL)、およびブライン(30mL)でさらに洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、0:100から40:60のE:H勾配で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物は、白色の泡として単離した。MS (ES) m/z 460.8; HRMS: C23H19F3N2O3S+H+の計算値,461.11412;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 461.1144.
(実施例27〜31)
(実施例27)
1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−プロピル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例26の通り調製したが、塩化ブチリルを使用した。MS (ES) m/z
474.9; HRMS: C24H21F3N2O3S+H+の計算値,475.12977;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 475.1300.
1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−プロピル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例26の通り調製したが、塩化ブチリルを使用した。MS (ES) m/z
474.9; HRMS: C24H21F3N2O3S+H+の計算値,475.12977;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 475.1300.
(実施例28)
2−イソプロピル−1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例26の通り調製したが、塩化イソブチリルを使用した。MS (ES) m/z
474.8; HRMS: C24H21F3N2O3S+H+の計算値,475.12977;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 475.1304.
2−イソプロピル−1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例26の通り調製したが、塩化イソブチリルを使用した。MS (ES) m/z
474.8; HRMS: C24H21F3N2O3S+H+の計算値,475.12977;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 475.1304.
(実施例29)
2−イソブチル−1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例26の通り調製したが、イソバレリルクロリドを使用した。MS (ES) m/z
488.8; HRMS: C25H23F3N2O3S+H+の計算値,489.14542;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 489.1455.
2−イソブチル−1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例26の通り調製したが、イソバレリルクロリドを使用した。MS (ES) m/z
488.8; HRMS: C25H23F3N2O3S+H+の計算値,489.14542;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 489.1455.
(実施例30)
1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例26の通り調製したが、塩化ベンゾイルを使用した。MS (ES) m/z
508.7; HRMS: C27H19F3N2O3S+H+の計算値,509.11412;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 509.1142.
1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例26の通り調製したが、塩化ベンゾイルを使用した。MS (ES) m/z
508.7; HRMS: C27H19F3N2O3S+H+の計算値,509.11412;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 509.1142.
(実施例31)
2−シクロプロピル−1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例26の通り調製したが、シクロプロパンカルボニルクロリドを使用した。HRMS:
C24H19F3N2O3S+H+の計算値,473.11412;実測値(ESI, [M+H]+), 473.1145.
2−シクロプロピル−1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例26の通り調製したが、シクロプロパンカルボニルクロリドを使用した。HRMS:
C24H19F3N2O3S+H+の計算値,473.11412;実測値(ESI, [M+H]+), 473.1145.
(実施例32)
4−フルオロフェニル酢酸(46mg、0.30mmol)、POCl3(47□L、0.50mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(83μL、0.50mmol)のTHF(1.0mL)溶液を、30分間撹拌した。THF(1.0mL)中のN1−[3−(3−メタンスルホニル−フェノキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンゼン−1,2−ジアミン(100mg、0.24mmol、実施例18から)を、ジイソプロピルエチルアミン(83μL、0.50mmol)と共に加えた。実施例26の通り反応順序(POCl3およびジイソプロピルエチルアミンの添加)を続けた。類似の後処理および精製によって、表題化合物を白色の泡として得た。MS (ES) m/z 540.8; HRMS: C28H20F4N2O3S+H+の計算値,541.12035;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 541.1206.
(実施例33〜34)
(実施例33)
2−(ジフルオロメチル)−1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例32の通り調製したが、4−フルオロフェニル酢酸の代わりに過剰なジフルオロ酢酸(200μL)を使用した。MS (ES) m/z 482.9.
2−(ジフルオロメチル)−1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例32の通り調製したが、4−フルオロフェニル酢酸の代わりに過剰なジフルオロ酢酸(200μL)を使用した。MS (ES) m/z 482.9.
(実施例34)
1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例32の通り調製したが、4−フルオロフェニル酢酸の代わりに過剰なトリフルオロ酢酸(200μL)を使用した。MS (ES) m/z 500.6; HRMS: C22H14F6N2O3S+H+の計算値,501.07021;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 501.0702.
1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例32の通り調製したが、4−フルオロフェニル酢酸の代わりに過剰なトリフルオロ酢酸(200μL)を使用した。MS (ES) m/z 500.6; HRMS: C22H14F6N2O3S+H+の計算値,501.07021;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 501.0702.
(実施例35)
方法A
方法A
ジメチルホルムアミド(2mL)中の2−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール(216mg、1.08mmol)、1−ヨード−3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゼン(200mg、0.54mmol)、Cs2CO3(702mg、2.16mmol)、CuI(103mg、0.54mmol)、および1,10−フェナントロリン(95mg、1.08mmol)の混合物を、110℃で48時間、次いで150℃で24時間撹拌した。混合物をEtOAc(40mL)および水(20mL)に分配し、層を分離した。有機層を、5%クエン酸水溶液(3×20mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)、水(3×20mL)およびブライン(20mL)でさらに洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、2:98から30:50のE:H勾配で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の泡(32mg)として得た。MS (ES) m/z 447.0; HRMS: C22H17F3N2O3S+H+の計算値,447.09847;実測値(ESI, [M+H]+),
447.098.
方法B
実施例25の通り調製したが、オルトホルメートとしてオルト酢酸トリエチル、および溶媒としてTHFの代わりにクロロホルムを使用した。MS (ES) m/z 447.0.
(実施例36)
0℃にて3−[(3−{3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノキシ}フェニル)スルホニル]プロパン−1−オール(150mg、0.31mmol、実施例9から)およびジイソプロピルエチルアミン(65μL、0.39mmol)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(27μL、0.34mmol)を加えた。溶液を2時間撹拌し、その間にそれを室温に温めた。さらなる10μLのメタンスルホニルクロリドを加え、溶液を16時間撹拌した。混合物を、EtOAc(40mL)および5%クエン酸水溶液(20mL)に分配し、層を分離した。有機層を、クエン酸水溶液(20mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×20mL)、水(20mL)、およびブライン(20mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣(185mg)を乾燥アセトン(10mL)に溶解した。ヨウ化ナトリウム(1.0g)を加え、混合物を50℃で3時間加熱した。酢酸エチル(40mL)を加え、次いで水(2×30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣(200mg)を、それ以上精製することなく次に使用した。
(実施例37)
1−{3−[3−(3−ヨード−プロパン−1−スルホニル)−フェノキシ]−フェニル}−2−メチル−4−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール(73mg、0.12mmol、実施例36から)を含有する厚肉のチューブに、メタノール(5.0mL)中の7Nのアンモニアを加えた。チューブを密封し、混合物を55℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、揮発性成分を蒸発させた。残渣を、5:95から100:0のCH3CN:H2O勾配で溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。MS (ES) m/z 489.9; HRMS: C24H22F3N3O3S+H+の計算値,490.14067;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 490.1408.
(実施例38)
カリウムtert−ブトキシドの溶液(THF中1.0M、100μL、0.10mmol)を、1−{3−[3−(3−ヨード−プロパン−1−スルホニル)−フェノキシ]−フェニル}−2−メチル−4−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール(50mg、0.080mmol、実施例36から)のTHF(2.5mL)溶液に0℃で1分に亘り1滴ずつ加えた。5分後、TLCによって沈殿物が存在し、出発物質は消失した。酢酸(100μL)およびMeOH(1.0mL)を加え、揮発性成分を真空中で除去した。残渣を、0:100から40:60のE:H勾配で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5:95から100:0のCH3CN:H2O勾配で溶出するC18逆相クロマトグラフィーによる材料の第2の精製によって、表題化合物を白色の泡として得た。MS (ES) m/z 472.8; HRMS: C24H19F3N2O3S+H+の計算値,473.11412;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 473.1143.
(実施例39)
表題化合物は本質的に、2−メチル−7−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾールの代わりに2−メチル−1H−ベンズイミダゾールを使用した以外は、実施例35、方法Aの通り調製した。MS (ES) m/z 379.1; HRMS: C21H18N2O3S+H+の計算値,379.11109;実測値(ESI, [M+H]+),379.1111.
(実施例40)
撹拌した2,6−ジクロロアセトアニリド(816mg、4.00mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液および2,6−ルチジン(0.94g、8.8mmol)に、0℃で窒素下にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.74mL、4.4mmol)を5分に亘り加えた。冷浴を除去した。40分後、ジクロロメタン(3mL)中の3−メトキシアニリン(541mg、4.4mmol)の混合物を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応物を飽和NaHCO3水溶液で処理し、ジクロロメタン(20mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、20:80から40:60のE:Hの勾配でシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、表題化合物を白色の固体(890mg、72%)として得た。MS (ESI) m/z 309.1; HRMS: C15H14Cl2N2O+H+の計算値,309.05559;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 309.0560.
ステップ2:4−クロロ−1−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
窒素下でトルエン(20mL)中の(1Z)−N’−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(3−メトキシフェニル)エタンイミドアミド(309mg、1.00mmol)、K2CO3(213mg、1.60mmol)、NaOtBu(154mg、1.60mmol)、およびPd(PPh3)4(92mg、0.080mmol)の混合物を、加熱還流させ、24時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル洗浄液と共にCeliteのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、このように得られた茶色の油を、20:80から50:50のE:Hの勾配によってクロマトグラフにかけ、表題化合物をオフホワイトの固体(226mg、83%)として得た。MS (ESI) m/z 273.1; HRMS: C15H13ClN2O+H+の計算値,273.07892;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 273.0794.
窒素下でトルエン(20mL)中の(1Z)−N’−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(3−メトキシフェニル)エタンイミドアミド(309mg、1.00mmol)、K2CO3(213mg、1.60mmol)、NaOtBu(154mg、1.60mmol)、およびPd(PPh3)4(92mg、0.080mmol)の混合物を、加熱還流させ、24時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル洗浄液と共にCeliteのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、このように得られた茶色の油を、20:80から50:50のE:Hの勾配によってクロマトグラフにかけ、表題化合物をオフホワイトの固体(226mg、83%)として得た。MS (ESI) m/z 273.1; HRMS: C15H13ClN2O+H+の計算値,273.07892;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 273.0794.
表題化合物は、4−クロロ−1−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1H−ベンズイミダゾールを基質として使用した以外は、実施例4の通り調製し、オフホワイトから黄褐色の固体を得た。MS (ESI) m/z 259.1; HRMS: C14H11ClN2O+H+の計算値,259.06327;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 259.0645.
ステップ4:4−クロロ−2−メチル−1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ベンズイミダゾール
1−フルオロ−3−(メチルスルホニ)ルベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ES) m/z 412.9; HRMS: C21H17ClN2O3S+H+の計算値,413.07212;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 413.0729.
1−フルオロ−3−(メチルスルホニ)ルベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ES) m/z 412.9; HRMS: C21H17ClN2O3S+H+の計算値,413.07212;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 413.0729.
(実施例41)
4−クロロ−1−{3−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1−(エチルスルホニル)−3−フルオロベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ES) m/z 427.0; HRMS: C22H19ClN2O3S+H+の計算値,427.08777;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 427.0884.
4−クロロ−1−{3−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1−(エチルスルホニル)−3−フルオロベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ES) m/z 427.0; HRMS: C22H19ClN2O3S+H+の計算値,427.08777;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 427.0884.
(実施例42)
4−クロロ−1−{3−[3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1−フルオロ−3−(イソプロイルスルホニル)ベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ES) m/z 441.0; HRMS: C23H21ClN2O3S+H+の計算値,441.10342;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 441.1044.
4−クロロ−1−{3−[3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1−フルオロ−3−(イソプロイルスルホニル)ベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ES) m/z 441.0; HRMS: C23H21ClN2O3S+H+の計算値,441.10342;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 441.1044.
(実施例43)
4−クロロ−2−メチル−1−{3−[3−(プロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ベンズイミダゾール
1−フルオロ−3−(プロピルスルホニル)ベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を正に淡黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 441.1; HRMS: C23H21ClN2O3S+H+の計算値,441.10342;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 441.1035.
4−クロロ−2−メチル−1−{3−[3−(プロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ベンズイミダゾール
1−フルオロ−3−(プロピルスルホニル)ベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を正に淡黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 441.1; HRMS: C23H21ClN2O3S+H+の計算値,441.10342;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 441.1035.
(実施例44)
4−クロロ−1−{3−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 431.1; HRMS: C21H16ClFN2O3S+H+の計算値,431.06269;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 431.0628.
4−クロロ−1−{3−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 431.1; HRMS: C21H16ClFN2O3S+H+の計算値,431.06269;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 431.0628.
(実施例45)
4−クロロ−1−{3−[3−(エチルスルホニル)−5−フルオロフェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1,3−ジフルオロ−5−(エチルスルホニル)ベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 445.1; HRMS: C22H18ClFN2O3S+H+の計算値,445.07834;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 445.0788.
4−クロロ−1−{3−[3−(エチルスルホニル)−5−フルオロフェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1,3−ジフルオロ−5−(エチルスルホニル)ベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 445.1; HRMS: C22H18ClFN2O3S+H+の計算値,445.07834;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 445.0788.
(実施例46)
4−クロロ−1−{3−[3−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1,3−ジクロロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 447.1; HRMS: C21H16Cl2N2O3S+H+の計算値,447.03314;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 447.0329.
4−クロロ−1−{3−[3−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1,3−ジクロロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 447.1; HRMS: C21H16Cl2N2O3S+H+の計算値,447.03314;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 447.0329.
(実施例47)
4−クロロ−2−メチル−1−(3−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェノキシ}フェニル)−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1−フルオロ−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 467.1; HRMS: C21H14ClF3N2O3S+H+の計算値,467.04385;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 467.0438.
4−クロロ−2−メチル−1−(3−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェノキシ}フェニル)−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1−フルオロ−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 467.1; HRMS: C21H14ClF3N2O3S+H+の計算値,467.04385;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 467.0438.
(実施例48)
4−クロロ−2−メチル−1−{3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 413.1; HRMS: C21H17ClN2O3S+H+の計算値,413.07212;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 413.0723.
4−クロロ−2−メチル−1−{3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 413.1; HRMS: C21H17ClN2O3S+H+の計算値,413.07212;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 413.0723.
(実施例49)
4−クロロ−1−{3−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1−(エチルスルホニル)−4−フルオロベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 427.1; HRMS: C22H19ClN2O3S+H+の計算値,427.08777;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 427.0885.
4−クロロ−1−{3−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1−(エチルスルホニル)−4−フルオロベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 427.1; HRMS: C22H19ClN2O3S+H+の計算値,427.08777;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 427.0885.
(実施例50)
4−クロロ−2−メチル−1−{3−[2−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、2−フルオロ−1−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 413.1; HRMS: C21H17ClN2O3S+H+の計算値,413.07212;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 413.0730.
4−クロロ−2−メチル−1−{3−[2−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、2−フルオロ−1−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 413.1; HRMS: C21H17ClN2O3S+H+の計算値,413.07212;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 413.0730.
(実施例51)
1−{3−[2−ブロモ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
4−ブロモ−1−フルオロ−3−(メチルスルホニ)ルベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 491.0; HRMS: C21H16BrClN2O3S+H+の計算値,490.98263;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 490.9824.
1−{3−[2−ブロモ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
4−ブロモ−1−フルオロ−3−(メチルスルホニ)ルベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 491.0; HRMS: C21H16BrClN2O3S+H+の計算値,490.98263;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 490.9824.
(実施例52)
4−クロロ−1−{3−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1,2−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 431.1; HRMS: C21H16ClFN2O3S+H+の計算値,431.06269;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 431.0628.
4−クロロ−1−{3−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1,2−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 431.1; HRMS: C21H16ClFN2O3S+H+の計算値,431.06269;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 431.0628.
(実施例53)
4−クロロ−2−メチル−1−(3−{3−[(3−メチルブチル)スルホニル]フェノキシ}フェニル)−1H−ベンズイミダゾール
1−フルオロ−3−[(イソペンチル)スルホニル]ベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を蝋様の固体として得た。MS (ESI) m/z 469.2; HRMS: C25H25ClN2O3S+H+の計算値,469.13472;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 469.1348.
4−クロロ−2−メチル−1−(3−{3−[(3−メチルブチル)スルホニル]フェノキシ}フェニル)−1H−ベンズイミダゾール
1−フルオロ−3−[(イソペンチル)スルホニル]ベンゼンおよび3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を蝋様の固体として得た。MS (ESI) m/z 469.2; HRMS: C25H25ClN2O3S+H+の計算値,469.13472;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 469.1348.
(実施例54)
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:(1Z)−N−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−N’−(2,6−ジクロロフェニル)エタンイミドアミド
3−メトキシアニリンの代わりに2−クロロ−5−メトキシアニリン塩酸塩を使用し、3.3モル当量の2,6−ルチジンを使用した以外は、実施例40、ステップ1の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 343.0; HRMS: C15H13Cl3N2O+H+の計算値,343.01662;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 343.0170.
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:(1Z)−N−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−N’−(2,6−ジクロロフェニル)エタンイミドアミド
3−メトキシアニリンの代わりに2−クロロ−5−メトキシアニリン塩酸塩を使用し、3.3モル当量の2,6−ルチジンを使用した以外は、実施例40、ステップ1の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 343.0; HRMS: C15H13Cl3N2O+H+の計算値,343.01662;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 343.0170.
ステップ2:4−クロロ−1−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
(Z)−N−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−N’−(2,6−ジクロロフェニル)アセトイミドアミドを基質として使用した以外は、実施例40、ステップ2の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。
(Z)−N−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−N’−(2,6−ジクロロフェニル)アセトイミドアミドを基質として使用した以外は、実施例40、ステップ2の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。
ステップ3:4−クロロ−3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノール
4−クロロ−1−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1H−ベンズイミダゾールを基質として使用した以外は、実施例4の通り調製し、表題化合物を黄褐色の固体として得た。
4−クロロ−1−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1H−ベンズイミダゾールを基質として使用した以外は、実施例4の通り調製し、表題化合物を黄褐色の固体として得た。
ステップ4:4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1−フルオロ−3−(メチルスルホニ)ルベンゼンおよび4−クロロ−3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の泡−固体として得た。MS (ESI) m/z 447.1; HRMS: C21H16Cl2N2O3S+H+の計算値,447.03314;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 447.0334.
1−フルオロ−3−(メチルスルホニ)ルベンゼンおよび4−クロロ−3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の泡−固体として得た。MS (ESI) m/z 447.1; HRMS: C21H16Cl2N2O3S+H+の計算値,447.03314;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 447.0334.
(実施例55)
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1−(エチルスルホニル)−3−フルオロベンゼンおよび4−クロロ−3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の泡−固体として得た。MS (ESI) m/z 461.1
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1−(エチルスルホニル)−3−フルオロベンゼンおよび4−クロロ−3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の泡−固体として得た。MS (ESI) m/z 461.1
(実施例56)
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[3−(プロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1−フルオロ−3−(プロピルスルホニル)ベンゼンおよび4−クロロ−3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 475.1; HRMS: C23H20Cl2N2O3S+H+の計算値,475.06444;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 475.0644.
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[3−(プロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1−フルオロ−3−(プロピルスルホニル)ベンゼンおよび4−クロロ−3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 475.1; HRMS: C23H20Cl2N2O3S+H+の計算値,475.06444;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 475.0644.
(実施例57)
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1−フルオロ−3−(イソプロピルスルホニル)ベンゼンおよび4−クロロ−3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 475.1; HRMS: C23H20Cl2N2O3S+H+の計算値,475.06444;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 475.0645.
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1−フルオロ−3−(イソプロピルスルホニル)ベンゼンおよび4−クロロ−3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 475.1; HRMS: C23H20Cl2N2O3S+H+の計算値,475.06444;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 475.0645.
(実施例58)
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび4−クロロ−3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 465.0; HRMS: C21H15Cl2FN2O3S+H+の計算値,465.02372;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 465.0239.
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび4−クロロ−3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 465.0; HRMS: C21H15Cl2FN2O3S+H+の計算値,465.02372;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 465.0239.
(実施例59)
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[3−(エチルスルホニル)−5−フルオロフェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1,3−ジフルオロ−5−(エチルスルホニル)ベンゼンおよび4−クロロ−3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 479.1; HRMS: C22H17Cl2FN2O3S+H+の計算値,479.03937;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 479.0392.
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[3−(エチルスルホニル)−5−フルオロフェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1,3−ジフルオロ−5−(エチルスルホニル)ベンゼンおよび4−クロロ−3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 479.1; HRMS: C22H17Cl2FN2O3S+H+の計算値,479.03937;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 479.0392.
(実施例60)
4−クロロ−1−(2−クロロ−5−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェノキシ}フェニル)−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1−フルオロ−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンおよび4−クロロ−3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 501.0; HRMS: C21H13Cl2F3N2O3S+H+の計算値,501.00488;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 501.0053.
4−クロロ−1−(2−クロロ−5−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェノキシ}フェニル)−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1−フルオロ−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンおよび4−クロロ−3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 501.0; HRMS: C21H13Cl2F3N2O3S+H+の計算値,501.00488;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 501.0053.
(実施例61)
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび4−クロロ−3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 447.1; HRMS: C21H16Cl2N2O3S+H+の計算値,447.03314;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 447.0329.
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび4−クロロ−3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 447.1; HRMS: C21H16Cl2N2O3S+H+の計算値,447.03314;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 447.0329.
(実施例62)
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1−(エチルスルホニル)−4−フルオロベンゼンおよび4−クロロ−3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 461.1; HRMS: C22H18Cl2N2O3S+H+の計算値,461.04879;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 461.0477.
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1−(エチルスルホニル)−4−フルオロベンゼンおよび4−クロロ−3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 461.1; HRMS: C22H18Cl2N2O3S+H+の計算値,461.04879;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 461.0477.
(実施例63)
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[2−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび4−クロロ−3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 447.1; HRMS: C21H16Cl2N2O3S+H+の計算値,447.03314;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 447.0329.
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[2−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール
130℃で加熱し、1−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび4−クロロ−3−(4−クロロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)フェノールを基質として使用した以外は、実施例16、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 447.1; HRMS: C21H16Cl2N2O3S+H+の計算値,447.03314;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 447.0329.
(実施例64)
2−メチル−1−{4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:N−(4−メトキシフェニル)−2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン
表題化合物は本質的に、3−ヨードアニソールの代わりに4−ヨードアニソールを使用した以外は、実施例2の通り調製した。MS (ES) m/z 312.9; HRMS: C14H11F3N2O3+H+の計算値,313.07945;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 313.0801.
2−メチル−1−{4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:N−(4−メトキシフェニル)−2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン
表題化合物は本質的に、3−ヨードアニソールの代わりに4−ヨードアニソールを使用した以外は、実施例2の通り調製した。MS (ES) m/z 312.9; HRMS: C14H11F3N2O3+H+の計算値,313.07945;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 313.0801.
ステップ2:N1−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン
表題化合物は本質的に、N−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりにN−(4−メトキシフェニル)−2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン、および1mLのHCl(2N)の代わりに50μLの濃HClを使用した以外は、実施例24の通り調製した。MS (ES) m/z 283.1; HRMS: C14H13F3N2O+H+の計算値,283.10527;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 283.1058.
表題化合物は本質的に、N−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりにN−(4−メトキシフェニル)−2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン、および1mLのHCl(2N)の代わりに50μLの濃HClを使用した以外は、実施例24の通り調製した。MS (ES) m/z 283.1; HRMS: C14H13F3N2O+H+の計算値,283.10527;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 283.1058.
ステップ3:1−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は本質的に、N1−[3−(3−メタンスルホニル−フェノキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンゼン−1,2−ジアミンの代わりにN1−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン、およびオルトギ酸トリメチルの代わりにオルト酢酸トリエチルを使用した以外は、実施例25の通り調製した。MS (ES) m/z 307.2.
表題化合物は本質的に、N1−[3−(3−メタンスルホニル−フェノキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンゼン−1,2−ジアミンの代わりにN1−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン、およびオルトギ酸トリメチルの代わりにオルト酢酸トリエチルを使用した以外は、実施例25の通り調製した。MS (ES) m/z 307.2.
ステップ4:4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノール
表題化合物は本質的に、1−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールの代わりに1−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールを使用した以外は、実施例4の通り調製した。MS (ES) m/z 293.1.
表題化合物は本質的に、1−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールの代わりに1−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールを使用した以外は、実施例4の通り調製した。MS (ES) m/z 293.1.
ステップ5:2−メチル−1−{4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−(3−メチル−8−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)フェノール(90mg、0.31mmol)、1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)ベンゼン(105mg、0.45mmol)、N,N−ジメチルグリシン塩酸塩(16mg、0.011mmol)、CuI(12mg、0.06mmol)およびCs2CO3(392mg、1.20mmol)の撹拌した混合物を、1,4−ジオキサン(1.5mL)中で95℃にて窒素下16時間撹拌した。反応物を冷却し、水で処理し、EtOAcで抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。0:100から40/60の酢酸エチル:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、表題化合物を白色の泡−固体として得た。MS (ES) m/z 446.8; HRMS: C22H17F3N2O3S+H+の計算値,447.09847;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 447.0988.
3−(3−メチル−8−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)フェノール(90mg、0.31mmol)、1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)ベンゼン(105mg、0.45mmol)、N,N−ジメチルグリシン塩酸塩(16mg、0.011mmol)、CuI(12mg、0.06mmol)およびCs2CO3(392mg、1.20mmol)の撹拌した混合物を、1,4−ジオキサン(1.5mL)中で95℃にて窒素下16時間撹拌した。反応物を冷却し、水で処理し、EtOAcで抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。0:100から40/60の酢酸エチル:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、表題化合物を白色の泡−固体として得た。MS (ES) m/z 446.8; HRMS: C22H17F3N2O3S+H+の計算値,447.09847;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 447.0988.
(実施例65)
1−{4−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は本質的に、1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)ベンゼンの代わりに1−ブロモ−3−(エチルスルホニル)ベンゼンを使用した以外は、実施例64、ステップ5の通り調製した。HRMS: C23H19F3N2O3S+H+の計算値,461.11412;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 461.1145.
1−{4−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は本質的に、1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)ベンゼンの代わりに1−ブロモ−3−(エチルスルホニル)ベンゼンを使用した以外は、実施例64、ステップ5の通り調製した。HRMS: C23H19F3N2O3S+H+の計算値,461.11412;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 461.1145.
(実施例66)
1−{4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は本質的に、3−[(3−メチル−8−(トリフルオロメチル)]キノリン−4−イル)フェノールおよび1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用して、実施例5の通り調製した。MS (ES) m/z 465.1; HRMS: C22H16F4N2O3S+H+の計算値,465.08905;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 465.0892.
1−{4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は本質的に、3−[(3−メチル−8−(トリフルオロメチル)]キノリン−4−イル)フェノールおよび1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用して、実施例5の通り調製した。MS (ES) m/z 465.1; HRMS: C22H16F4N2O3S+H+の計算値,465.08905;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 465.0892.
(実施例67)
2−エチル−1−{4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:2−エチル−1−(4−メトキシフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は本質的に、N1−[3−(3−メタンスルホニル−フェノキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンゼン−1,2−ジアミンの代わりにN1−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン、オルトギ酸トリメチルの代わりにおよびトリエチルオルトプロピオネートを使用した以外は、実施例25の通り調製した。MS (ES) m/z 320.6; HRMS: C17H15F3N2O+H+の計算値,321.12092;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 321.1213.
2−エチル−1−{4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:2−エチル−1−(4−メトキシフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は本質的に、N1−[3−(3−メタンスルホニル−フェノキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンゼン−1,2−ジアミンの代わりにN1−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン、オルトギ酸トリメチルの代わりにおよびトリエチルオルトプロピオネートを使用した以外は、実施例25の通り調製した。MS (ES) m/z 320.6; HRMS: C17H15F3N2O+H+の計算値,321.12092;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 321.1213.
ステップ2:4−[2−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノール
表題化合物は本質的に、1−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールの代わりに2−エチル−1−(4−メトキシフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールを使用した以外は、実施例4の通り調製した。MS (ES) m/z 307; HRMS: C16H13F3N2O+H+の計算値,307.10527;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 307.1059.
表題化合物は本質的に、1−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールの代わりに2−エチル−1−(4−メトキシフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールを使用した以外は、実施例4の通り調製した。MS (ES) m/z 307; HRMS: C16H13F3N2O+H+の計算値,307.10527;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 307.1059.
ステップ3:2−エチル−1−{4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は本質的に、1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび4−[2−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールを基質として使用して、実施例64、ステップ5の通り調製した。MS (ES) m/z 460.9; HRMS: C23H19F3N2O3S+H+の計算値,461.11412;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 461.1148.
表題化合物は本質的に、1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび4−[2−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールを基質として使用して、実施例64、ステップ5の通り調製した。MS (ES) m/z 460.9; HRMS: C23H19F3N2O3S+H+の計算値,461.11412;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 461.1148.
(実施例68)
2−エチル−1−{4−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は本質的に、1−ブロモ−3−(エチルスルホニル)ベンゼンおよび4−[2−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールを基質として使用して、実施例64、ステップ5の通り調製した。MS (ESI) m/z 475.2; HRMS: C24H21F3N2O3S+H+の計算値,475.12977;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 475.1300.
2−エチル−1−{4−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は本質的に、1−ブロモ−3−(エチルスルホニル)ベンゼンおよび4−[2−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールを基質として使用して、実施例64、ステップ5の通り調製した。MS (ESI) m/z 475.2; HRMS: C24H21F3N2O3S+H+の計算値,475.12977;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 475.1300.
(実施例69)
2−エチル−1−{4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は本質的に、1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび4−[2−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールを基質として使用して、実施例5の通り調製した。MS (ES) m/z 478.9; HRMS: C23H18F4N2O3S+H+の計算値,479.10470;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 479.1051.
2−エチル−1−{4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は本質的に、1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび4−[2−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールを基質として使用して、実施例5の通り調製した。MS (ES) m/z 478.9; HRMS: C23H18F4N2O3S+H+の計算値,479.10470;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 479.1051.
(実施例70)
1−{4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:1−(4−メトキシフェニル)−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は本質的に、N1−[3−(3−メタンスルホニル−フェノキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンゼン−1,2−ジアミンの代わりにN1−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、実施例34の通り調製した。MS (ES) m/z 360.9; HRMS: C16H10F6N2O+H+の計算値,361.07701;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 361.0777.
1−{4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:1−(4−メトキシフェニル)−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は本質的に、N1−[3−(3−メタンスルホニル−フェノキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンゼン−1,2−ジアミンの代わりにN1−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、実施例34の通り調製した。MS (ES) m/z 360.9; HRMS: C16H10F6N2O+H+の計算値,361.07701;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 361.0777.
ステップ2:4−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノール
表題化合物は本質的に、1−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールの代わりに1−(4−メトキシフェニル)−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールを使用した以外は、実施例4の通り調製した。MS (ES) m/z 346.8; HRMS: C15H8F6N2O+H+の計算値,347.06136;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 347.0619.
表題化合物は本質的に、1−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールの代わりに1−(4−メトキシフェニル)−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールを使用した以外は、実施例4の通り調製した。MS (ES) m/z 346.8; HRMS: C15H8F6N2O+H+の計算値,347.06136;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 347.0619.
ステップ3:1−{4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は本質的に、1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび4−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールを基質として使用して、実施例64、ステップ5の通り調製した。HRMS: C22H14F6N2O3S+H+の計算値,501.07021;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 501.0707.
表題化合物は本質的に、1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび4−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールを基質として使用して、実施例64、ステップ5の通り調製した。HRMS: C22H14F6N2O3S+H+の計算値,501.07021;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 501.0707.
(実施例71)
1−{4−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は本質的に、1−ブロモ−3−(エチルスルホニル)ベンゼンおよび4−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールを基質として使用して、実施例64、ステップ5の通り調製した。MS (ES) m/z 515.0; HRMS: C23H16F6N2O3S+H+の計算値,515.08586;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 515.0860.
1−{4−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は本質的に、1−ブロモ−3−(エチルスルホニル)ベンゼンおよび4−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールを基質として使用して、実施例64、ステップ5の通り調製した。MS (ES) m/z 515.0; HRMS: C23H16F6N2O3S+H+の計算値,515.08586;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 515.0860.
(実施例72)
1−{4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は本質的に、1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび4−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールを基質として使用して、実施例5の通り調製した。MS (ES) m/z 518.9.
1−{4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は本質的に、1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンおよび4−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールを基質として使用して、実施例5の通り調製した。MS (ES) m/z 518.9.
(実施例73)
1−{4−[3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は本質的に、1−ブロモ−3−(イソプロピルスルホニル)ベンゼンおよび4−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールを基質として使用して、実施例64、ステップ5の通り調製した。HRMS: C24H18F6N2O3S+H+の計算値,529.10151;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 529.1020.
1−{4−[3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は本質的に、1−ブロモ−3−(イソプロピルスルホニル)ベンゼンおよび4−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールを基質として使用して、実施例64、ステップ5の通り調製した。HRMS: C24H18F6N2O3S+H+の計算値,529.10151;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 529.1020.
(実施例74)
2−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−1−(4−メトキシフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は、N1−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンおよび2,2−ジフルオロ−2−フェニル酢酸を基質として使用した以外は、本質的に実施例32の通り調製した。MS (ES) m/z 419.1; HRMS: C22H15F5N2O+H+の計算値,419.11773;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 419.1184.
2−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−1−(4−メトキシフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
表題化合物は、N1−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンおよび2,2−ジフルオロ−2−フェニル酢酸を基質として使用した以外は、本質的に実施例32の通り調製した。MS (ES) m/z 419.1; HRMS: C22H15F5N2O+H+の計算値,419.11773;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 419.1184.
(実施例75)
2−メチル−1−[3’−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(224μL、1.33mmol)を、0℃の3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノール(354mg、1.21mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(234μL、1.82mmol)のDCM(6mL)溶液に1分に亘り加えた。溶液を2時間撹拌し、その間にそれは室温に温まった。反応物をEtOAc(40mL)およびクエン酸(10mL)の混合物に注ぎ、層を分離した。有機層をクエン酸(10mL)、NaHCO3(10mL)、およびブライン(20mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、0:100から30:70のEtOAc:Hex勾配で溶出するSiO2上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物を無色のガラスとして単離した。MS (ES) m/z 425.1; HRMS: C16H10F6N2O3S+H+の計算値,425.03891;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 425.0395.
2−メチル−1−[3’−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(224μL、1.33mmol)を、0℃の3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノール(354mg、1.21mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(234μL、1.82mmol)のDCM(6mL)溶液に1分に亘り加えた。溶液を2時間撹拌し、その間にそれは室温に温まった。反応物をEtOAc(40mL)およびクエン酸(10mL)の混合物に注ぎ、層を分離した。有機層をクエン酸(10mL)、NaHCO3(10mL)、およびブライン(20mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、0:100から30:70のEtOAc:Hex勾配で溶出するSiO2上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物を無色のガラスとして単離した。MS (ES) m/z 425.1; HRMS: C16H10F6N2O3S+H+の計算値,425.03891;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 425.0395.
ステップ2:2−メチル−1−[3’−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
ジオキサン(5mL)中の3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート(150mg、0.35mmol)、3−(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(140mg、0.7mmol)、K3PO4(593mg、2.8mmol))およびPd(PPh3)4(40mg、0.035mmol)の混合物を、100℃で2時間加熱した。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、0:100から50:50のEtOAc:Hex勾配で溶出するSiO2上のクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の泡として得た。MS (ES) m/z 431.0; HRMS: C22H17F3N2O2S+H+の計算値,431.10356;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 431.1045.
ジオキサン(5mL)中の3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート(150mg、0.35mmol)、3−(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(140mg、0.7mmol)、K3PO4(593mg、2.8mmol))およびPd(PPh3)4(40mg、0.035mmol)の混合物を、100℃で2時間加熱した。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、0:100から50:50のEtOAc:Hex勾配で溶出するSiO2上のクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の泡として得た。MS (ES) m/z 431.0; HRMS: C22H17F3N2O2S+H+の計算値,431.10356;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 431.1045.
(実施例76)
2−メチル−1−[3−(3−{[3−(メチルスルホニル)プロピル]スルホニル}フェノキシ)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
メタンスルホン酸ナトリウム(56mg、0.55mmol)および1−{3−[3−(3−ヨード−プロパン−1−スルホニル)−フェノキシ]−フェニル}−2−メチル−4−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール(110mg、0.18mmol)を、ジメチルアセトアミド(2mL)中で80℃にて4時間加熱した。混合物をEtOAc(40mL)および水(20mL)に加え、層を分離した。有機層を水(5×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、10:90から60:40のEtOAc:Hexで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色のガラスとして得た。MS (ES) m/z 553.1; HRMS: C25H23F3N2O5S2+H+の計算値,553.10732;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 553.1077.
2−メチル−1−[3−(3−{[3−(メチルスルホニル)プロピル]スルホニル}フェノキシ)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
メタンスルホン酸ナトリウム(56mg、0.55mmol)および1−{3−[3−(3−ヨード−プロパン−1−スルホニル)−フェノキシ]−フェニル}−2−メチル−4−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール(110mg、0.18mmol)を、ジメチルアセトアミド(2mL)中で80℃にて4時間加熱した。混合物をEtOAc(40mL)および水(20mL)に加え、層を分離した。有機層を水(5×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、10:90から60:40のEtOAc:Hexで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色のガラスとして得た。MS (ES) m/z 553.1; HRMS: C25H23F3N2O5S2+H+の計算値,553.10732;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 553.1077.
(実施例77)
1−{3−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:N1−(3−メトキシ−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンゼン−1,2−ジアミン
実施例24の通り調製したが、3−(3−メトキシフェニル)−(2−ニトロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンを基質として使用した。MS (ES) m/z 361.0; HRMS: C16H10F6N2O+H+の計算値,361.07701;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 361.0771.
1−{3−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:N1−(3−メトキシ−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンゼン−1,2−ジアミン
実施例24の通り調製したが、3−(3−メトキシフェニル)−(2−ニトロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンを基質として使用した。MS (ES) m/z 361.0; HRMS: C16H10F6N2O+H+の計算値,361.07701;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 361.0771.
ステップ2:1−(3−メトキシフェニル)−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例32の通り調製したが、トリフルオル酢酸を使用した。MS (ES) m/z
474.8; HRMS: C24H21F3N2O3S+H+の計算値,475.12977;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 475.1304.
実施例32の通り調製したが、トリフルオル酢酸を使用した。MS (ES) m/z
474.8; HRMS: C24H21F3N2O3S+H+の計算値,475.12977;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 475.1304.
ステップ3:3−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノール
実施例4の通り調製したが、3−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールを基質として使用した。MS (ES) m/z 346.9 HRMS: C15H8F6N2O+H+の計算値,347.06136;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 347.0616.
実施例4の通り調製したが、3−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールを基質として使用した。MS (ES) m/z 346.9 HRMS: C15H8F6N2O+H+の計算値,347.06136;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 347.0616.
ステップ4:1−{3−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例64、ステップ5の通り調製したが、3−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−ブロモ−3−(エチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した。MS (ES) m/z 514.9.
実施例64、ステップ5の通り調製したが、3−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−ブロモ−3−(エチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した。MS (ES) m/z 514.9.
(実施例78)
1−{3−[3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例64、ステップ5の通り調製したが、3−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−ブロモ−3−(イソプロピルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した。MS (ES) m/z 528.9.
1−{3−[3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例64、ステップ5の通り調製したが、3−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−ブロモ−3−(イソプロピルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した。MS (ES) m/z 528.9.
(実施例79)
1−{2−クロロ−5−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:N−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン
実施例2の通り調製したが、2−ブロモ−1−クロロ−4−メトキシ−ベンゼンを基質として使用した。MS (ES) m/z 344.7.
1−{2−クロロ−5−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:N−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン
実施例2の通り調製したが、2−ブロモ−1−クロロ−4−メトキシ−ベンゼンを基質として使用した。MS (ES) m/z 344.7.
ステップ2:N1−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン
実施例24の通り調製したが、N−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンを基質として使用した。MS (ES) m/z 316.8; HRMS: C14H12ClF3N2O+H+の計算値,317.06630;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 317.0652.
実施例24の通り調製したが、N−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンを基質として使用した。MS (ES) m/z 316.8; HRMS: C14H12ClF3N2O+H+の計算値,317.06630;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 317.0652.
ステップ3:1−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例25の通り調製したが、N1−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンを基質として使用した。MS (ES) m/z 326.8; HRMS: C15H10ClF3N2O+H+の計算値,327.05065;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 327.0515.
実施例25の通り調製したが、N1−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンを基質として使用した。MS (ES) m/z 326.8; HRMS: C15H10ClF3N2O+H+の計算値,327.05065;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 327.0515.
ステップ4:4−クロロ−3−[4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノール
実施例4の通り調製したが、1−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールを基質として使用した。MS (ES) m/z 312.8; HRMS: C14H8ClF3N2O+H+の計算値,313.03500;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 313.0348.
実施例4の通り調製したが、1−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールを基質として使用した。MS (ES) m/z 312.8; HRMS: C14H8ClF3N2O+H+の計算値,313.03500;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 313.0348.
ステップ5:1−{2−クロロ−5−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、4−クロロ−3−[4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−フルオロ−3−(メチル)スルホニルベンゼンを基質として使用した。MS (ES) m/z 466.8; HRMS: C21H14ClF3N2O3S+H+の計算値,467.04385;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 467.0439.
実施例5の通り調製したが、4−クロロ−3−[4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−フルオロ−3−(メチル)スルホニルベンゼンを基質として使用した。MS (ES) m/z 466.8; HRMS: C21H14ClF3N2O3S+H+の計算値,467.04385;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 467.0439.
(実施例80)
1−{2−クロロ−5−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、4−クロロ−3−[4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−(エチルスルホニ)3−フルオロベンゼンを基質として使用した。MS (ES) m/z 481.1; HRMS: C22H16ClF3N2O3S+H+の計算値,481.05950;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 481.0596.
1−{2−クロロ−5−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、4−クロロ−3−[4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−(エチルスルホニ)3−フルオロベンゼンを基質として使用した。MS (ES) m/z 481.1; HRMS: C22H16ClF3N2O3S+H+の計算値,481.05950;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 481.0596.
(実施例81)
1−{2−クロロ−5−[3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、4−クロロ−3−[4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび3−フルオロ−1−メタンスルホニルベンゼンを基質として使用した。MS (ES) m/z 495.1; HRMS: C23H18ClF3N2O3S+H+の計算値,495.07515;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 495.0751.
1−{2−クロロ−5−[3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、4−クロロ−3−[4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび3−フルオロ−1−メタンスルホニルベンゼンを基質として使用した。MS (ES) m/z 495.1; HRMS: C23H18ClF3N2O3S+H+の計算値,495.07515;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 495.0751.
(実施例82)
1−{2−クロロ−5−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、4−クロロ−3−[4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した。MS (ES) m/z 485.1 HRMS: C21H13ClF4N2O3S+H+の計算値,485.03443;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 485.0344.
1−{2−クロロ−5−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、4−クロロ−3−[4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した。MS (ES) m/z 485.1 HRMS: C21H13ClF4N2O3S+H+の計算値,485.03443;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 485.0344.
(実施例83)
1−{2−クロロ−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、4−クロロ−3−[4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した。MS (ES) m/z 467.1; HRMS: C21H14ClF3N2O3S+H+の計算値,467.04385;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 467.0439.
1−{2−クロロ−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、4−クロロ−3−[4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した。MS (ES) m/z 467.1; HRMS: C21H14ClF3N2O3S+H+の計算値,467.04385;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 467.0439.
(実施例84)
1−(2−クロロ−5−{[3−(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、4−クロロ−3−[4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−(ブロモメチル)−3−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した。MS (ES) m/z 481.1; HRMS: C22H16ClF3N2O3S+H+の計算値,481.05950;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 481.0601.
1−(2−クロロ−5−{[3−(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5の通り調製したが、4−クロロ−3−[4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−(ブロモメチル)−3−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した。MS (ES) m/z 481.1; HRMS: C22H16ClF3N2O3S+H+の計算値,481.05950;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 481.0601.
(実施例85)
2−エチル−1−(4−{[3−(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
Cs2CO3(163mg、0.5mmol)、4−[2−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノール(76mg、0.25mmol)、および1−(ブロモメチル)−3−(メチルスルホニル)ベンゼン(87mg、0.35mmol)の混合物を、アセトニトリルで室温にて16時間撹拌した。MeOH中のアンモニアを加え、混合物を24時間撹拌した。EtOAcを加え、固体を濾過した。溶液を濃縮し、残渣を、0:100から40/60の酢酸エチル:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の泡−固体として得た。MS (ESI) m/z 475.2; HRMS: C24H21F3N2O3S+H+の計算値,475.12977;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 475.1306.
2−エチル−1−(4−{[3−(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
Cs2CO3(163mg、0.5mmol)、4−[2−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノール(76mg、0.25mmol)、および1−(ブロモメチル)−3−(メチルスルホニル)ベンゼン(87mg、0.35mmol)の混合物を、アセトニトリルで室温にて16時間撹拌した。MeOH中のアンモニアを加え、混合物を24時間撹拌した。EtOAcを加え、固体を濾過した。溶液を濃縮し、残渣を、0:100から40/60の酢酸エチル:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の泡−固体として得た。MS (ESI) m/z 475.2; HRMS: C24H21F3N2O3S+H+の計算値,475.12977;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 475.1306.
(実施例86)
1−(4−{[3−(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}フェニル)−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例85の通り調製したが、4−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−(ブロモメチル)−3−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した。MS (ESI) m/z 515.1; HRMS: C23H16F6N2O3S+H+の計算値,515.08586;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 515.0863.
1−(4−{[3−(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}フェニル)−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例85の通り調製したが、4−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−(ブロモメチル)−3−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した。MS (ESI) m/z 515.1; HRMS: C23H16F6N2O3S+H+の計算値,515.08586;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 515.0863.
(実施例87)
2−メチル−1−(4−{[3−(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例85の通り調製したが、4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−(ブロモメチル)−3−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した。MS (ESI) m/z 461.1; HRMS: C23H19F3N2O3S+H+の計算値,461.11412;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 461.1152.
2−メチル−1−(4−{[3−(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例85の通り調製したが、4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−(ブロモメチル)−3−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した。MS (ESI) m/z 461.1; HRMS: C23H19F3N2O3S+H+の計算値,461.11412;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 461.1152.
(実施例88)
4−{4−[2−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノキシ}−2−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
実施例5の通り調製したが、4−[2−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾニトリルを基質として使用した。反応温度は40℃であった。MS (ESI) m/z 486.1; HRMS: C24H18F3N3O3S+H+の計算値,486.10937;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 486.1098.
4−{4−[2−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノキシ}−2−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
実施例5の通り調製したが、4−[2−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾニトリルを基質として使用した。反応温度は40℃であった。MS (ESI) m/z 486.1; HRMS: C24H18F3N3O3S+H+の計算値,486.10937;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 486.1098.
(実施例90)
1−{2−メチル−4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:N−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン
実施例2の通り調製したが、2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンおよび1−ブロモ−4−メトキシ−2−メチルベンゼンを基質として使用して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。HRMS: C15H13F3N2O3+H+の計算値,327.09510;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 327.0952.
1−{2−メチル−4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:N−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン
実施例2の通り調製したが、2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンおよび1−ブロモ−4−メトキシ−2−メチルベンゼンを基質として使用して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。HRMS: C15H13F3N2O3+H+の計算値,327.09510;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 327.0952.
ステップ2:N1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン
実施例24の通り調製したが、N−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンを基質として使用して、表題化合物を透明なガラス状固体として得た。MS (ESI) m/z 297.1; HRMS: C15H15F3N2O+H+の計算値,297.12092;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 297.1209.
実施例24の通り調製したが、N−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンを基質として使用して、表題化合物を透明なガラス状固体として得た。MS (ESI) m/z 297.1; HRMS: C15H15F3N2O+H+の計算値,297.12092;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 297.1209.
ステップ3:1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例25の通り調製したが、N1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンを基質として使用して、表題化合物を赤色のシロップとして得た。MS (ESI) m/z 307.1; HRMS: C16H13F3N2O+H+の計算値,307.10527;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 307.1062.
実施例25の通り調製したが、N1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンを基質として使用して、表題化合物を赤色のシロップとして得た。MS (ESI) m/z 307.1; HRMS: C16H13F3N2O+H+の計算値,307.10527;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 307.1062.
ステップ4:3−メチル−4−(4−トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノール
実施例4の通り調製したが、1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールを基質として使用して、表題化合物を黄褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 291.3; HRMS: C15H11ClF3N2O+H+の計算値,293.0903;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 293.0903.
実施例4の通り調製したが、1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールを基質として使用して、表題化合物を黄褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 291.3; HRMS: C15H11ClF3N2O+H+の計算値,293.0903;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 293.0903.
ステップ5:1−{2−メチル−4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−フェノール(100mg、0.34mmol)、1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)ベンゼン(120mg、0.51mmol)、N,N−ジメチルグリシン塩酸塩(36mg、0.18mmol)、CuI(24mg、0.17mmol)およびCs2CO3(555mg、1.70mmol)の撹拌した混合物を、1,4−ジオキサン(3.0mL)中で105〜110℃にて窒素下で44時間加熱した。反応物を冷却し、水で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。5/95から100/0の酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、表題化合物を白色の泡状固体として得た。MS (ESI) m/z 447.1; HRMS: C22H17F3N2O3S+H+の計算値,447.09847;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 447.0987.
3−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−フェノール(100mg、0.34mmol)、1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)ベンゼン(120mg、0.51mmol)、N,N−ジメチルグリシン塩酸塩(36mg、0.18mmol)、CuI(24mg、0.17mmol)およびCs2CO3(555mg、1.70mmol)の撹拌した混合物を、1,4−ジオキサン(3.0mL)中で105〜110℃にて窒素下で44時間加熱した。反応物を冷却し、水で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。5/95から100/0の酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、表題化合物を白色の泡状固体として得た。MS (ESI) m/z 447.1; HRMS: C22H17F3N2O3S+H+の計算値,447.09847;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 447.0987.
(実施例91)
1−{4−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−メチルフェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1−ブロモ−3−(エチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例90、ステップ5の通り調製し、表題化合物を透明な粘着性のある固体として得た。HRMS: C23H19F3N2O3S+H+の計算値,461.11412;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 461.1149.
1−{4−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−メチルフェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1−ブロモ−3−(エチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例90、ステップ5の通り調製し、表題化合物を透明な粘着性のある固体として得た。HRMS: C23H19F3N2O3S+H+の計算値,461.11412;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 461.1149.
(実施例92)
1−(2−メチル−4−{3−[(1−メチルエチル)スルホニル]フェノキシ}フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1−ブロモ−3−(イソプロピルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例90、ステップ5の通り調製し、表題化合物を透明な粘着性のある固体として得た。MS (ESI) m/z 475.2; HRMS: C24H21F3N2O3S+H+の計算値,475.12977;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 475.1303.
1−(2−メチル−4−{3−[(1−メチルエチル)スルホニル]フェノキシ}フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1−ブロモ−3−(イソプロピルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例90、ステップ5の通り調製し、表題化合物を透明な粘着性のある固体として得た。MS (ESI) m/z 475.2; HRMS: C24H21F3N2O3S+H+の計算値,475.12977;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 475.1303.
(実施例93)
2−メチル−1−{2−メチル−4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
N1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンおよびオルト酢酸トリメチルを基質として使用した以外は、実施例25の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 321.1; HRMS: C17H15F3N2O+H+の計算値,321.12092;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 321.1214.
2−メチル−1−{2−メチル−4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
N1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンおよびオルト酢酸トリメチルを基質として使用した以外は、実施例25の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 321.1; HRMS: C17H15F3N2O+H+の計算値,321.12092;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 321.1214.
ステップ2:3−メチル−4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノール
1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールを基質として使用した以外は、実施例4の通り調製し、表題化合物を黄褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 307.1; HRMS: C16H13F3N2O+H+の計算値,307.10527;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 307.1053.
1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールを基質として使用した以外は、実施例4の通り調製し、表題化合物を黄褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 307.1; HRMS: C16H13F3N2O+H+の計算値,307.10527;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 307.1053.
ステップ3:2−メチル−1−{2−メチル−4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例90、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 461.1; HRMS: C23H19F3N2O3S+H+の計算値,461.11412;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 461.1152.
3−メチル−4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例90、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 461.1; HRMS: C23H19F3N2O3S+H+の計算値,461.11412;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 461.1152.
(実施例94)
1−{4−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−メチルフェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−ブロモ−3−(エチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例90、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 475.1; HRMS: C24H21F3N2O3S+H+の計算値,475.12977;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 475.1321.
1−{4−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−メチルフェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−ブロモ−3−(エチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例90、ステップ5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 475.1; HRMS: C24H21F3N2O3S+H+の計算値,475.12977;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 475.1321.
(実施例95)
2−メチル−1−(2−メチル−4−{3−[(1−メチルエチル)スルホニル]フェノキシ}フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−ブロモ−3−(イソプロピルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例90、ステップ5の通り調製し、表題化合物を透明な粘着性のある固体として得た。MS (ESI) m/z 489.2; HRMS: C25H23F3N2O3S+H+の計算値,489.14542;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 489.1463.
2−メチル−1−(2−メチル−4−{3−[(1−メチルエチル)スルホニル]フェノキシ}フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールおよび1−ブロモ−3−(イソプロピルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例90、ステップ5の通り調製し、表題化合物を透明な粘着性のある固体として得た。MS (ESI) m/z 489.2; HRMS: C25H23F3N2O3S+H+の計算値,489.14542;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 489.1463.
(実施例96)
1−{4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]−2−メチルフェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 465.1; HRMS: C22H16F4N2O3S+H+の計算値,465.08905;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 465.0899.
1−{4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]−2−メチルフェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 465.1; HRMS: C22H16F4N2O3S+H+の計算値,465.08905;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 465.0899.
(実施例97)
1−{4−[3−(エチルスルホニル)−5−フルオロフェノキシ]−2−メチルフェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1,3−ジフルオロ−5−(エチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を透明な粘着性のある固体として得た。MS (ESI) m/z 479.1; HRMS: C23H18F4N2O3S+H+の計算値,479.10470;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 479.1055.
1−{4−[3−(エチルスルホニル)−5−フルオロフェノキシ]−2−メチルフェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1,3−ジフルオロ−5−(エチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を透明な粘着性のある固体として得た。MS (ESI) m/z 479.1; HRMS: C23H18F4N2O3S+H+の計算値,479.10470;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 479.1055.
(実施例98)
1−{2−メチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 447.1; HRMS: C22H17F3N2O3S+H+の計算値,447.09847;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 447.0996.
1−{2−メチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 447.1; HRMS: C22H17F3N2O3S+H+の計算値,447.09847;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 447.0996.
(実施例99)
1−{4−[3−(エチルスルホニル)−5−フルオロフェノキシ]−2−メチルフェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−(2−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1,3−ジフルオロ−5−(エチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 493.1; HRMS: C24H20F4N2O3S+H+の計算値,493.12035;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 493.1212.
1−{4−[3−(エチルスルホニル)−5−フルオロフェノキシ]−2−メチルフェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−(2−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1,3−ジフルオロ−5−(エチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 493.1; HRMS: C24H20F4N2O3S+H+の計算値,493.12035;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 493.1212.
(実施例100)
2−メチル−1−{2−メチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−(2−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 461.1; HRMS: C23H19F3N2O3S+H+の計算値,461.11412;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 461.1151.
2−メチル−1−{2−メチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−(2−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 461.1; HRMS: C23H19F3N2O3S+H+の計算値,461.11412;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 461.1151.
(実施例101)
1−{4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]−2−メチルフェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−(2−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 479.1; HRMS: C23H18F4N2O3S+H+の計算値,479.10470;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 479.1046.
1−{4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]−2−メチルフェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−メチル−4−(2−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 479.1; HRMS: C23H18F4N2O3S+H+の計算値,479.10470;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 479.1046.
(実施例102)
1−{2−クロロ−4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:N−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン
2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンおよび1−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシ−ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例2の通り調製し、表題化合物を暗い黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 345.3; HRMS: C14H10ClF3N2O3+H+の計算値,347.04048;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 347.0403.
1−{2−クロロ−4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:N−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン
2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンおよび1−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシ−ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例2の通り調製し、表題化合物を暗い黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 345.3; HRMS: C14H10ClF3N2O3+H+の計算値,347.04048;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 347.0403.
ステップ2:N1−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン
N−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンを基質として使用した以外は、実施例24の通り調製し、表題化合物を黄褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 317.1; HRMS: C14H12ClF3N2O+H+の計算値,317.06630;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 317.0662.
N−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンを基質として使用した以外は、実施例24の通り調製し、表題化合物を黄褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 317.1; HRMS: C14H12ClF3N2O+H+の計算値,317.06630;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 317.0662.
ステップ3:1−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
N1−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンおよびオルト酢酸トリメチルを基質として使用した以外は、実施例25の通り調製し、表題化合物を茶色の固体として得た。MS (ESI) m/z 341.1; HRMS: C16H12ClF3N2O+H+の計算値,341.06630;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 341.0667.
N1−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンおよびオルト酢酸トリメチルを基質として使用した以外は、実施例25の通り調製し、表題化合物を茶色の固体として得た。MS (ESI) m/z 341.1; HRMS: C16H12ClF3N2O+H+の計算値,341.06630;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 341.0667.
ステップ4:3−クロロ−4−(2−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−フェノール
1−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールを基質として使用した以外は、実施例4の通り調製し、表題化合物を黄褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 327; HRMS: C15H10 Cl F3N2O+H+の計算値,327.0513;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 327.0507.
1−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールを基質として使用した以外は、実施例4の通り調製し、表題化合物を黄褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 327; HRMS: C15H10 Cl F3N2O+H+の計算値,327.0513;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 327.0507.
ステップ5:1−{2−クロロ−4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−クロロ−4−(2−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1−フルオロ−3−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 481.1; HRMS: C22H16ClF3N2O3S+H+の計算値,481.05950;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 481.0595.
3−クロロ−4−(2−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1−フルオロ−3−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 481.1; HRMS: C22H16ClF3N2O3S+H+の計算値,481.05950;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 481.0595.
(実施例103)
1−{2−クロロ−4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−クロロ−4−(2−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 499.1; HRMS: C22H15ClF4N2O3S+H+の計算値,499.05008;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 499.0505.
1−{2−クロロ−4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−クロロ−4−(2−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 499.1; HRMS: C22H15ClF4N2O3S+H+の計算値,499.05008;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 499.0505.
(実施例104)
1−{2−クロロ−4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:1−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
N1−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンを基質として使用した以外は、実施例25の通り調製し、表題化合物を茶色の固体として得た。MS (ESI) m/z 327.0; HRMS: C15H10ClF3N2O+H+の計算値,327.05065;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 327.0509.
1−{2−クロロ−4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
ステップ1:1−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
N1−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンを基質として使用した以外は、実施例25の通り調製し、表題化合物を茶色の固体として得た。MS (ESI) m/z 327.0; HRMS: C15H10ClF3N2O+H+の計算値,327.05065;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 327.0509.
ステップ2:3−クロロ−4−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−フェノール
1−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールを基質として使用した以外は、実施例4の通り調製し、表題化合物を黄褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 313.0; HRMS: C14H8Cl F3N2O+H+の計算値,313.0354;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 313.0350.
1−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾールを基質として使用した以外は、実施例4の通り調製し、表題化合物を黄褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 313.0; HRMS: C14H8Cl F3N2O+H+の計算値,313.0354;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 313.0350.
ステップ3:1−{2−クロロ−4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−クロロ−4−(4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1−フルオロ−3−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 467.1; HRMS: C21H14ClF3N2O3S+H+の計算値,467.04385;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 467.0437.
3−クロロ−4−(4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1−フルオロ−3−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 467.1; HRMS: C21H14ClF3N2O3S+H+の計算値,467.04385;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 467.0437.
(実施例105)
1−{2−クロロ−4−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−クロロ−4−(4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1−(エチルスルホニル)−3−フルオロベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 481.1;HRMS,C22H16ClF3N2O3S+H+の計算値,481.05950;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 481.0601.
1−{2−クロロ−4−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−クロロ−4−(4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1−(エチルスルホニル)−3−フルオロベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 481.1;HRMS,C22H16ClF3N2O3S+H+の計算値,481.05950;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 481.0601.
(実施例106)
1−{2−クロロ−4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−クロロ−4−(4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 485.1; HRMS: C21H13ClF4N2O3S+H+の計算値,485.03443;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 485.0346.
1−{2−クロロ−4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
3−クロロ−4−(4−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェノールおよび1,3−ジフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼンを基質として使用した以外は、実施例5の通り調製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 485.1; HRMS: C21H13ClF4N2O3S+H+の計算値,485.03443;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 485.0346.
(実施例107)
2−メチル−1−(3−{[3−(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例85の通り調製したが、3−[2−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールの代わりに3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールを使用した。MS (ESI) m/z 461.1; HRMS: C23H19F3N2O3S+H+の計算値,461.11412;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 461.1146.
2−メチル−1−(3−{[3−(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例85の通り調製したが、3−[2−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールの代わりに3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]フェノールを使用した。MS (ESI) m/z 461.1; HRMS: C23H19F3N2O3S+H+の計算値,461.11412;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 461.1146.
実施例1〜88および90〜107の表題化合物の構造を下記に記載する。
(実施例108)
生物実験
本発明の代表的な化合物を、従来の薬理試験手順において評価し、LXRに結合し、かつマクロファージなどのアテローム生成細胞からのコレステロール流出をもたらす遺伝子ABCA1をアップレギュレートするそれらの親和性を測定した。
生物実験
本発明の代表的な化合物を、従来の薬理試験手順において評価し、LXRに結合し、かつマクロファージなどのアテローム生成細胞からのコレステロール流出をもたらす遺伝子ABCA1をアップレギュレートするそれらの親和性を測定した。
LXR活性化は、コレステロールの恒常性を維持するために重大な意味を持つことがあるが、脂肪酸代謝のその同時の調節は、血清および肝臓のトリグリセリドレベルの増加をもたらし得る。肝臓におけるSREBP−1c発現およびトリグリセリド合成に対する最小の影響で、コレステロール流出を活性化する選択的LXRモジュレーターは、改善された治療係数でアテローム性動脈硬化症の危険性を低下させ、代謝のバランスに対する有害作用の危険性を最小化することが期待されている。
行った試験手順および得た結果を、下記の項において簡潔に記載する。
I. ヒトLXRβについてのリガンド結合試験の手順
II. ヒトLXRαについてのリガンド結合試験の手順
III. THP−1細胞におけるABCA1遺伝子調節の定量分析
IV. 結果
I. ヒトLXRβについてのリガンド結合試験の手順
II. ヒトLXRαについてのリガンド結合試験の手順
III. THP−1細胞におけるABCA1遺伝子調節の定量分析
IV. 結果
I. ヒトLXRβについてのリガンド結合試験の手順。
ヒトLXRβに対するリガンド結合を、本発明の代表的な化合物について下記の手順によって示した。
ヒトLXRβに対するリガンド結合を、本発明の代表的な化合物について下記の手順によって示した。
材料および方法:
緩衝液:100mMのKCl、100mMのTRIS(pH7.4、+4℃)、8.6%グリセロール、0.1mMのPMSF*、2mMのMTG*、0.2%CHAPS(*洗浄緩衝液中で使用しない)
トレーサー:3H T0901317
受容体源:ビオチン化hLXRβを発現している細胞から抽出した大腸菌。抽出物は上記と同様の緩衝液中で作製したが、50mMのTRISを有した。
1日目
ストレプトアビジンを洗浄し、フラッシュプレートを洗浄緩衝液でコーティングした。
受容体抽出物を希釈し、Bmax約4000cpmとし、ウェルに加えた。
プレートをアルミ箔で包み、それらを+4℃で一晩保存した。
2日目
DMSO中で試験リガンドの希釈系列を作製した。
緩衝液中で放射性トレーサーの5nM溶液を作製した。
250μlの希釈されたトレーサーと各濃度の希釈系列からの5μlの試験リガンドとを混合した。
受容体でコーティングしたフラッシュプレートを洗浄した。
200μl/ウェルのリガンド/放射標識混合物を受容体でコーティングしたフラッシュプレートに加えた。
プレートをアルミ箔で包み、+4℃で一晩インキュベートした。
3日目
ウェルを吸引し、フラッシュしたプレートを洗浄した。プレートを密封した。
プレート中の残存放射能を測定した。
緩衝液:100mMのKCl、100mMのTRIS(pH7.4、+4℃)、8.6%グリセロール、0.1mMのPMSF*、2mMのMTG*、0.2%CHAPS(*洗浄緩衝液中で使用しない)
トレーサー:3H T0901317
受容体源:ビオチン化hLXRβを発現している細胞から抽出した大腸菌。抽出物は上記と同様の緩衝液中で作製したが、50mMのTRISを有した。
1日目
ストレプトアビジンを洗浄し、フラッシュプレートを洗浄緩衝液でコーティングした。
受容体抽出物を希釈し、Bmax約4000cpmとし、ウェルに加えた。
プレートをアルミ箔で包み、それらを+4℃で一晩保存した。
2日目
DMSO中で試験リガンドの希釈系列を作製した。
緩衝液中で放射性トレーサーの5nM溶液を作製した。
250μlの希釈されたトレーサーと各濃度の希釈系列からの5μlの試験リガンドとを混合した。
受容体でコーティングしたフラッシュプレートを洗浄した。
200μl/ウェルのリガンド/放射標識混合物を受容体でコーティングしたフラッシュプレートに加えた。
プレートをアルミ箔で包み、+4℃で一晩インキュベートした。
3日目
ウェルを吸引し、フラッシュしたプレートを洗浄した。プレートを密封した。
プレート中の残存放射能を測定した。
II. ヒトLXRαについてのリガンド結合試験の手順。
ヒトLXRαへのリガンド結合は、下記の手順によって本発明の代表的な化合物について示された。
ヒトLXRαへのリガンド結合は、下記の手順によって本発明の代表的な化合物について示された。
材料および方法:
緩衝液:100mMのKCl、100mMのTRIS(pH7.4、+4℃)、8.6%グリセロール、0.1mMのPMSF*、2mMのMTG*、0.2%CHAPS(*洗浄緩衝液中で使用しない)
トレーサー:3H T0901317
受容体源:ビオチン化hLXRαを発現している細胞からの大腸菌抽出物。抽出物は上記と同様の緩衝液中で作製したが、50mMのTRISを有した。
1日目
ストレプトアビジンを洗浄し、フラッシュプレートを洗浄緩衝液でコーティングした。
受容体抽出物を希釈し、Bmax約4000cpmとし、ウェルに加えた。
プレートをアルミ箔で包み、それらを+4℃で一晩保存した。
2日目
DMSO中で試験リガンドの希釈系列を作製した。
緩衝液中で放射性トレーサーの5nM溶液を作製した。
250μlの希釈したトレーサーと各濃度の希釈系列からの5μlの試験リガンドとを混合した。
受容体でコーティングしたフラッシュプレートを洗浄した。
200μl/ウェルのリガンド/放射標識混合物を受容体でコーティングしたフラッシュプレートに加えた。
プレートをアルミ箔で包み、+4℃で一晩インキュベートした。
3日目
ウェルを吸引し、フラッシュしたプレートを洗浄した。プレートを密封した。
プレート中の残存放射能を測定した。
緩衝液:100mMのKCl、100mMのTRIS(pH7.4、+4℃)、8.6%グリセロール、0.1mMのPMSF*、2mMのMTG*、0.2%CHAPS(*洗浄緩衝液中で使用しない)
トレーサー:3H T0901317
受容体源:ビオチン化hLXRαを発現している細胞からの大腸菌抽出物。抽出物は上記と同様の緩衝液中で作製したが、50mMのTRISを有した。
1日目
ストレプトアビジンを洗浄し、フラッシュプレートを洗浄緩衝液でコーティングした。
受容体抽出物を希釈し、Bmax約4000cpmとし、ウェルに加えた。
プレートをアルミ箔で包み、それらを+4℃で一晩保存した。
2日目
DMSO中で試験リガンドの希釈系列を作製した。
緩衝液中で放射性トレーサーの5nM溶液を作製した。
250μlの希釈したトレーサーと各濃度の希釈系列からの5μlの試験リガンドとを混合した。
受容体でコーティングしたフラッシュプレートを洗浄した。
200μl/ウェルのリガンド/放射標識混合物を受容体でコーティングしたフラッシュプレートに加えた。
プレートをアルミ箔で包み、+4℃で一晩インキュベートした。
3日目
ウェルを吸引し、フラッシュしたプレートを洗浄した。プレートを密封した。
プレート中の残存放射能を測定した。
III. THP−1細胞におけるABCA1遺伝子調節の定量分析。
ABCA1遺伝子の調節に対する式(I)の化合物の作用を、下記の手順を使用して評価した。
ABCA1遺伝子の調節に対する式(I)の化合物の作用を、下記の手順を使用して評価した。
材料および方法
細胞培養物:
THP−1単球細胞系(ATCC#TIB−202)はアメリカ培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection)(Manassas、VA)から得て、10%FBS、2mMのL−グルタミン、および55uMのβ−メルカプトエタノール(BME)を含有するRPMI1640培地(Gibco、Carlsbad、Ca)中で培養した。細胞を96ウェルフォーマット中に50〜100ng/mlのホルバール12,13−ジブチレート(Sigma、St.Louis、Mo)を含有する完全培地中で3日間7.5×104の密度で蒔き、接着性マクロファージへの分化を誘発した。分化したTHP−1細胞を、ホルバールエステルを欠いている培地中のDMSO(Sigma、D−8779)に溶解した試験化合物またはリガンドで処理した。DMSOの最終濃度は、培地容量の0.3%を超えなかった。用量反応作用を0.001〜30マイクロモル濃度の範囲で二連で測定し、RNA単離の前に処理した細胞をさらに18時間インキュベートした。ビヒクルで処理した刺激されていない細胞は、各プレート上に負の対照として含められた。LXRアゴニスト参照であるN−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(Schultz、Joshua R.、Genes & Development(2000)、14(22)、2831〜2838)は1.0uMで投与され、正の対照の役割をした。アンタゴニストモードで、研究中の化合物を、150nMのGW3965、トリフルオロメチル−ベンジル)−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ]−フェニル)−酢酸の存在下で分析する(Collins,J.L.、J.Med.Chem.(2000)、45:1963〜1966.)。アンタゴニスト分析の結果を、%拮抗およびIC50(μM)として表す。
細胞培養物:
THP−1単球細胞系(ATCC#TIB−202)はアメリカ培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection)(Manassas、VA)から得て、10%FBS、2mMのL−グルタミン、および55uMのβ−メルカプトエタノール(BME)を含有するRPMI1640培地(Gibco、Carlsbad、Ca)中で培養した。細胞を96ウェルフォーマット中に50〜100ng/mlのホルバール12,13−ジブチレート(Sigma、St.Louis、Mo)を含有する完全培地中で3日間7.5×104の密度で蒔き、接着性マクロファージへの分化を誘発した。分化したTHP−1細胞を、ホルバールエステルを欠いている培地中のDMSO(Sigma、D−8779)に溶解した試験化合物またはリガンドで処理した。DMSOの最終濃度は、培地容量の0.3%を超えなかった。用量反応作用を0.001〜30マイクロモル濃度の範囲で二連で測定し、RNA単離の前に処理した細胞をさらに18時間インキュベートした。ビヒクルで処理した刺激されていない細胞は、各プレート上に負の対照として含められた。LXRアゴニスト参照であるN−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(Schultz、Joshua R.、Genes & Development(2000)、14(22)、2831〜2838)は1.0uMで投与され、正の対照の役割をした。アンタゴニストモードで、研究中の化合物を、150nMのGW3965、トリフルオロメチル−ベンジル)−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ]−フェニル)−酢酸の存在下で分析する(Collins,J.L.、J.Med.Chem.(2000)、45:1963〜1966.)。アンタゴニスト分析の結果を、%拮抗およびIC50(μM)として表す。
RNA単離および定量化:
全細胞RNAを、メーカーの提案に従ってPrepStation6100(Applied Biosystems、Foster City、Ca)を使用して96ウェルプレート中で培養した処理した細胞から単離した。リボヌクレアーゼを含有しない水中でRNAを再懸濁させ、分析の前に−70℃で保存した。RNA濃度を、RiboGreen試験手順、#R−11490(Molecular Probes、Eugene、OR)で定量化した。
全細胞RNAを、メーカーの提案に従ってPrepStation6100(Applied Biosystems、Foster City、Ca)を使用して96ウェルプレート中で培養した処理した細胞から単離した。リボヌクレアーゼを含有しない水中でRNAを再懸濁させ、分析の前に−70℃で保存した。RNA濃度を、RiboGreen試験手順、#R−11490(Molecular Probes、Eugene、OR)で定量化した。
遺伝子発現分析:
ABI Prism7700配列検出システム(Applied Biosystems、Foster City、CA)によってPerkin Elmer Corp.の化学によるリアルタイムPCRによって、メーカーの指示に従って遺伝子特異的mRNAの定量化を行った。50ulの反応物中の全RNAの試料(50〜100ng)を、ワンステップRT−PCRおよび標準的な曲線法を使用して二連または三連でアッセイし、特定のmRNA濃度を推定した。遺伝子特異的プライマーおよびプローブセットの配列は、Primer Expressソフトウェア(Applied Biosystems、Foster City、CA)で設計した。ヒトABCA1プライマーおよびプローブ配列は、フォワードCAACATGAATGCCATTTTCCAA、リバースATAATCCCCTGAACCCAAGGA、およびプローブ6FAM−TAAAGCCATGCCCTCTGCAGGAACA−TAMRAである。Taqman Gold RT−PCRについてはPE Applied Biosystemのプロトコール、またはQuantitectプローブRT−PCRについてはQiagenのプロトコールに従ってRTおよびPCR反応を行った。ABCA1mRNAの相対的レベルを、商業的に購入した(Applied Biosystems、Foster City、CA)GAPDH mRNAまたは18S rRNAプローブ/プライマーセットを使用して規準化する。
ABI Prism7700配列検出システム(Applied Biosystems、Foster City、CA)によってPerkin Elmer Corp.の化学によるリアルタイムPCRによって、メーカーの指示に従って遺伝子特異的mRNAの定量化を行った。50ulの反応物中の全RNAの試料(50〜100ng)を、ワンステップRT−PCRおよび標準的な曲線法を使用して二連または三連でアッセイし、特定のmRNA濃度を推定した。遺伝子特異的プライマーおよびプローブセットの配列は、Primer Expressソフトウェア(Applied Biosystems、Foster City、CA)で設計した。ヒトABCA1プライマーおよびプローブ配列は、フォワードCAACATGAATGCCATTTTCCAA、リバースATAATCCCCTGAACCCAAGGA、およびプローブ6FAM−TAAAGCCATGCCCTCTGCAGGAACA−TAMRAである。Taqman Gold RT−PCRについてはPE Applied Biosystemのプロトコール、またはQuantitectプローブRT−PCRについてはQiagenのプロトコールに従ってRTおよびPCR反応を行った。ABCA1mRNAの相対的レベルを、商業的に購入した(Applied Biosystems、Foster City、CA)GAPDH mRNAまたは18S rRNAプローブ/プライマーセットを使用して規準化する。
統計:
RNA試料の2連の評価の平均標準偏差および統計的有意性を、SAS分析を使用したANOVA、一元配置分散分析を使用して評価した。
RNA試料の2連の評価の平均標準偏差および統計的有意性を、SAS分析を使用したANOVA、一元配置分散分析を使用して評価した。
試薬:
−GAPDHプローブおよびプライマー−Taqman GAPDH対照試薬402869または4310884E
18SリボソームRNA−Taqman18S対照試薬4308329
10Pack Taqman PCRコア試薬キット402930
Qiagen QuantitectプローブRT−PCR204443。
−GAPDHプローブおよびプライマー−Taqman GAPDH対照試薬402869または4310884E
18SリボソームRNA−Taqman18S対照試薬4308329
10Pack Taqman PCRコア試薬キット402930
Qiagen QuantitectプローブRT−PCR204443。
IV.結果
標準的な薬理試験手順において得た結果に基づいて、本発明の化合物は、LXRが媒介する疾患の治療または阻害に有用であることがある。特に、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症の病変の治療および阻害、LDLコレステロールレベルの低下、HDLコレステロールレベルの増加、コレステロール逆輸送の増加、コレステロール吸収の阻害、心血管疾患(例えば、急性冠動脈症候群、再狭窄)、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症の病変、I型糖尿病、II型糖尿病、症候群X、肥満症、脂質障害(例えば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLおよび高LDL)、認識力障害(例えば、アルツハイマー病、認知症)、炎症性疾患(例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、LPSが誘発する敗血症、耳の急性接触性皮膚炎、動脈壁の慢性アテローム性動脈硬化症の炎症)、セリアック病、甲状腺炎、皮膚の老化(例えば、皮膚の老化は、加齢による老化、光による老化、ステロイドが誘発する皮膚菲薄化、もしくはこれらの組合せに由来する)、または結合組織病(例えば、骨関節炎もしくは腱炎)の治療または阻害に有用であることがある。
いくつかの本発明の実施形態を記載してきた。それにもかかわらず、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変形を行い得ることが理解されるであろう。したがって、他の実施形態は、特許請求の範囲内にある。
Claims (83)
- 式(I)を有する化合物
R1は、
(i)水素、または
(ii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜10個のRaで置換されていてもよい)、または
(iii)C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル(それらの各々は、1〜10個のRbで置換されていてもよい)、または
(iv)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、3〜10個の原子を含むヘテロシクリル、3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニル、C7〜C11アラルキル、もしくは6〜11個の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜10個のRcで置換されていてもよい)、または
(v)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜10個のRdで置換されていてもよい)
であり、
R2は、C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、それらの各々は、
(i)1個のR7で置換されており、かつ
(ii)1〜5個のReで置換されていてもよく、
R7は、WAであり、
Wは、結合、−O−、−NR8−、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、もしくはC2〜6アルキニレン、−W1(C1〜6アルキレン)−、もしくは−(C1〜6アルキレン)W1−であり、
W1は、出現するごとに独立に、−O−もしくは−NR8−であり、
R8は、水素、C1〜C6アルキルであり、
Aは、C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、それらの各々は、
(i)1個のR9で置換されており、かつ
(ii)1〜5個のRgでさらに置換されていてもよく、
R9は、
(i)−W2−S(O)nR10もしくは−W2−S(O)nNR11R12、または
(ii)−W2−C(O)OR13、または
(iii)−W2−C(O)NR11R12、または
(iv)−W2−CN、または
(v)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、
(a)1個のRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)、
または
(vi)−NR14R15であり、
W2は、出現するごとに独立に、結合、1〜3個のRfで置換されていてもよいC1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレン、C3〜6シクロアルキレン、−O(C1〜6アルキレン)−、もしくは−NR8(C1〜6アルキレン)−であり、
nは、出現するごとに独立に、1もしくは2であり、
R10は、
(i)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個のRaで置換されていてもよい)、または
(ii)C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル(それらの各々は、1〜5個のRbで置換されていてもよい)、または
(iii)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、C7〜C11アラルキル、もしくは6〜11個の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、または
(iv)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)
であり、
R11およびR12は、各々独立に、
(i)水素、
(ii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個のRaで置換されていてもよい)、または
(iii)C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル(それらの各々は、1〜5個のRbで置換されていてもよい)、または
(iv)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、C7〜C11アラルキル、もしくは6〜11個の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、または
(v)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)、または
(vi)3〜10個の原子を含むヘテロシクリルもしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)
であり、または
R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10個の原子を含むヘテロシクリルもしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニルを形成し、それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよく、
R13は、
(i)水素、
(ii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個のRaで置換されていてもよい)、または
(iii)C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル(それらの各々は、1〜5個のRbで置換されていてもよい)、または
(iv)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、C7〜C11アラルキル、もしくは6〜11個の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、または
(v)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)
であり、
R14およびR15の1つは、水素もしくはC1〜C3アルキルであり、R14およびR15のその他は、
(i)−S(O)nR10、または
(ii)−C(O)OR13、または
(iii)−C(O)NR11R12、または
(iv)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、
(a)1個のRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)
であり、
R3、R4、およびR5の各々は、独立に、
(i)水素、または
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)
であり、
R6は、
(i)水素、または
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノ
であり、
Raは、出現するごとに独立に、
(i)NRmRn、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルコキシ、C6〜C10アリールオキシもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールオキシ(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)、C7〜C11アラルコキシ、6〜11個の原子を含むヘテロアラルコキシ、C3〜C11シクロアルコキシ、C3〜C11シクロアルケニルオキシ、3〜10個の原子を含むヘテロシクリルオキシ、もしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニルオキシ(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、もしくはシアノ、または
(ii)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、3〜10個の原子を含むヘテロシクリル、もしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)
であり、
Rbは、出現するごとに独立に、
(i)ハロ、NRmRn、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルコキシ、C6〜C10アリールオキシもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールオキシ(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)、C7〜C11アラルコキシ、6〜11個の原子を含むヘテロアラルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシ、C3〜C10シクロアルケニルオキシ、3〜10個の原子を含むヘテロシクリルオキシ、もしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニルオキシ(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、もしくはシアノ、または
(ii)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、3〜10個の原子を含むヘテロシクリル、もしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、または
(iii)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)
であり、
Rcは、出現するごとに独立に、
(i)ハロ、NRmRn、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルコキシ、もしくはシアノ、または
(ii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個のRaで置換されていてもよい)、または
(iii)C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル(それらの各々は、1〜5個のRbで置換されていてもよい)
であり、
Rdは、出現するごとに独立に、
(i)ハロ、NRmRn、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルコキシ、もしくはシアノ、または
(ii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個のRaで置換されていてもよい)、または
(iii)C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル(それらの各々は、1〜5個のRbで置換されていてもよい)
であり、
Reは、出現するごとに独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、NRmRn、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、もしくはシアノであり、または
Rgは、出現するごとに独立に、
(i)ハロ、NRmRn、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルコキシ、もしくはシアノ、または
(ii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル
であり、
Rhは、出現するごとに独立に、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、もしくはC1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシもしくはC3〜C10シクロアルケニルオキシ(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、もしくはC6〜C10アリールオキシもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールオキシ(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)であり、
RmおよびRnの各々は、出現するごとに独立に、水素、もしくはC1〜C6アルキル、もしくはC1〜C6ハロアルキルである]、
またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩、
ただし、
(i)R2が、メタ位においてWAで一置換されているフェニルであり、かつ
(ii)Wが、結合であり、かつ
(iii)Aが、メタ位においてR9で一置換されているフェニルであり、かつ
(iv)R9が、−W2−C(O)OR13であり、かつ
(v)R13が、CH2CH3であるとき、
R1、R3、R4、R5、またはR6の1つは、水素以外の置換基でなくてはならない。 - R2が、(a)1個のR7で置換されており、かつ(b)1〜4個のReで置換されていてもよい、C6〜C10アリールである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、(a)1個のR7で置換されており、かつ(b)1個のReで置換されていてもよい、フェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Wが、−O−である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、(a)1個のR9で置換されており、かつ(b)1〜4個のRgで置換されていてもよい、C6〜C10アリールである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、(a)1個のR9で置換されており、かつ(b)1〜4個のRgで置換されていてもよい、フェニルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、−W2−S(O)nR10である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- W2が、結合であり、nが、2である、請求項10に記載の化合物。
- R10が、
C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜2個のRaで置換されていてもよい)、または
1〜3個のRcで置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである、請求項10または請求項11に記載の化合物。 - R10が、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである、請求項10または請求項11に記載の化合物。
- R10が、C1〜C5アルキルである、請求項10または請求項11に記載の化合物。
- R2が、(a)1個のR7で置換されており、かつ(b)1個からのReで置換されていてもよい、フェニルであり、
Aが、(a)1個のR9で置換されており、かつ(b)1〜4個のRgで置換されていてもよい、フェニルである、1に記載の化合物。 - R22、R23、およびR24の各々が、水素である、請求項16に記載の化合物。
- R22、R23、およびR24の1つが、Reであり、他の2つが、水素である、請求項16に記載の化合物。
- R22が、Reであり、R23およびR24の各々が、水素である、請求項18に記載の化合物。
- R22が、ハロである、請求項19に記載の化合物。
- R22が、クロロである、請求項20に記載の化合物。
- Wが、−O−である、請求項16から21のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、−W2−S(O)nR10である、請求項16から22のいずれか一項に記載の化合物。
- RA3およびRA4の1つが、R9であり、RA3およびRA4のその他が、水素であり、RA2、RA5、およびRA6の各々が、独立に、水素またはRgである、請求項16から23のいずれか一項に記載の化合物。
- RA3が、R9であり、RA4が、水素である、請求項24に記載の化合物。
- R9が、−W2−S(O)nR10である、請求項24または請求項25に記載の化合物。
- W2が、結合であり、nが、2である、請求項26に記載の化合物。
- R10が、C1〜C5アルキルである、請求項26または請求項27に記載の化合物。
- R10が、CH3である、請求項28に記載の化合物。
- R1が、CH3CH2である、請求項28に記載の化合物。
- R1が、CH(CH3)2である、請求項28に記載の化合物。
- R10が、1個のRaで置換されているC2〜C6アルキルである、請求項26または請求項27に記載の化合物。
- Raが、ヒドロキシル、C1〜C3アルコキシ、またはNRmRnである、請求項32に記載の化合物。
- R10が、C3〜C6シクロアルキルである、請求項26または請求項27に記載の化合物。
- R10が、シクロプロピルである、請求項34に記載の化合物。
- R10が、CF3である、請求項26または請求項27に記載の化合物。
- RA2、RA5、およびRA6の各々が、水素である、請求項24から36のいずれか一項に記載の化合物。
- RA5が、Rgであり、RA2およびRA6の各々が、水素である、請求項24から36のいずれか一項に記載の化合物。
- RA5が、ハロである、請求項38に記載の化合物。
- Wが、−O−である、請求項40に記載の化合物。
- RA3が、R9であり、RA4が、水素である、請求項40または請求項41に記載の化合物。
- R9が、−W2−S(O)nR10であり、W2が、結合であり、nが、2であり、R10が、C1〜C5アルキルである、請求項40から42のいずれか一項に記載の化合物。
- RA2、RA5、およびRA6の各々が、水素であり、またはRA5が、Rgであり、RA2およびRA6の各々が、水素である、請求項40から43のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、水素である、請求項1から44のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、C1〜C6アルキルである、請求項1から44のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、CH3、CH2CH3、またはCH2CH2CH3である、請求項46に記載の化合物。
- R1が、分岐したC3〜C6アルキルである、請求項46に記載の化合物。
- R1が、C1〜C3ハロアルキルである、請求項1から44のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、CF3またはCHF2である、請求項49に記載の化合物。
- R1が、1〜5個のRdで置換されていてもよいフェニルである、請求項1から44のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、1〜5個のRcで置換されていてもよいベンジルである、請求項1から44のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、1〜3個のRcで置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルである、請求項1から44のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、およびR5の各々が、水素である、請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである、請求項1から54のいずれか一項に記載の化合物。 - R6が、C1〜C3ペルフルオロアルキルである、請求項1から54のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、CF3である、請求項56に記載の化合物。
- R6が、ハロである、請求項1から54のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、
(i)水素、または
(ii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル、または
(iii)フェニルもしくは5〜6個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)、または
(iv)C3〜C8シクロアルキルもしくはC7〜C12アラルキル(それらの各々は、1〜3個のRcで置換されていてもよい)であり、
R2が、(a)1個のWAで置換されており、かつ(b)1個のReで置換されていてもよい、フェニルであり、
Wが、−O−、−OCH2−、または結合であり、
Aは、式(B−1)を有し、RA3およびRA4の1つは、R9であり、RA3およびRA4のその他は、水素であり、RA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgであり、
R3、R4、およびR5の各々は、水素であり、
R6は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)シアノ
である、請求項1に記載の化合物。 - 1−{3−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{3−[3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{3−[3−(エチルスルホニル)−5−フルオロフェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{3−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
3−[(3−{3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]フェノキシ}フェニル)スルホニル]プロパン−1−オール;
2−メチル−1−{3−[3−(プロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−メチル−4−[(3−{3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]フェノキシ}フェニル)スルホニル]ブタン−2−オール;
2−メチル−1−{3−[2−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
3−[(2−{3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]フェノキシ}フェニル)スルホニル]プロパン−1−オール;
2−メチル−1−{3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
3−[(4−{3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]フェノキシ}フェニル)スルホニル]プロパン−1−オール;
2−イソプロピル−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−イソプロピル−{3−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−イソプロピル−{3−[3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−イソプロピル−{3−[5−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−イソプロピル−{3−[5−フルオロ−3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−イソプロピル−{3−[5−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−エチル−1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−プロピル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−イソプロピル−1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−イソブチル−1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−シクロプロピル−1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−フルオロベンジル)−1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(ジフルオロメチル)−1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−メチル−1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{3−[3−(3−ヨード−プロパン−1−スルホニル)−フェノキシ]−フェニル}−2−メチル−4−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール;
3−[(3−{3−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]フェノキシ}フェニル)スルホニル]プロパン−1−アミン;
1−{3−[3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−メチル−1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−2−メチル−1−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−1−{3−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−1−{3−[3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−2−メチル−1−{3−[3−(プロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−1−{3−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−1−{3−[3−(エチルスルホニル)−5−フルオロフェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−1−{3−[3−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−2−メチル−1−(3−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェノキシ}フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−2−メチル−1−{3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−1−{3−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−2−メチル−1−{3−[2−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{3−[2−ブロモ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−1−{3−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−2−メチル−1−(3−{3−[(3−メチルブチル)スルホニル]フェノキシ}フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[3−(プロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[3−(エチルスルホニル)−5−フルオロフェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−1−(2−クロロ−5−{3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェノキシ}フェニル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール;
4−クロロ−1−{2−クロロ−5−[2−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール;
2−メチル−1−{4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{4−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−エチル−1−{4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−エチル−1−{4−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H− ベンゾイミダゾール;
2−エチル−1−{4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{4−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{4−[3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−メチル−1−[3’−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{3−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{3−[3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{2−クロロ−5−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{2−クロロ−5−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{2−クロロ−5−[3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{2−クロロ−5−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{2−クロロ−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(2−クロロ−5−{[3−(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−エチル−1−(4−{[3−(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(4−{[3−(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}フェニル)−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−メチル−1−(4−{[3−(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
4−{4−[2−エチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]フェノキシ}−2−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル;
1−{2−メチル−4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{4−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−メチルフェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(2−メチル−4−{3−[(1−メチルエチル)スルホニル]フェノキシ}フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−メチル−1−{2−メチル−4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{4−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−メチルフェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−メチル−1−(2−メチル−4−{3−[(1−メチルエチル)スルホニル]フェノキシ}フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]−2−メチルフェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{4−[3−(エチルスルホニル)−5−フルオロフェノキシ]−2−メチルフェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{2−メチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{4−[3−(エチルスルホニル)−5−フルオロフェノキシ]−2−メチルフェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−メチル−1−{2−メチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]−2−メチルフェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{2−クロロ−4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{2−クロロ−4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{2−クロロ−4−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{2−クロロ−4−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{2−クロロ−4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;および
2−メチル−1−(3−{[3−(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から60のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む組成物。
- 肝臓X受容体が媒介する疾患または障害を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項1から60のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- アテローム性動脈硬化症を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項1から60のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 心血管疾患を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項1から60のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 前記心血管疾患が、急性冠動脈症候群または再狭窄である、請求項64に記載の方法。
- 前記心血管疾患が、冠動脈疾患である、請求項64に記載の方法。
- 症候群Xを予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項1から60のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 肥満症を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項1から60のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLおよび/または高LDLから選択される1つまたは複数の脂質障害を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項1から60のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- アルツハイマー病を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項1から60のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- I型またはII型糖尿病を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項1から60のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 炎症性疾患を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項1から60のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 前記炎症性疾患が、関節リウマチである、請求項72に記載の方法。
- 結合組織病を治療する方法であって、それを必要としている哺乳動物に有効量の請求項1から60のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 式(I)の化合物が、軟骨分解を阻害し、軟骨再生を誘発する、請求項74に記載の方法。
- 式(I)の化合物が、アグリカナーゼ活性を阻害する、請求項75に記載の方法。
- 式(I)の化合物が、骨関節病変における炎症誘発性サイトカインの合成を阻害する、請求項75に記載の方法。
- 前記結合組織病が、骨関節炎または腱炎である、請求項74に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項74に記載の方法。
- 皮膚の老化を治療する方法であって、それを必要としている哺乳動物に有効量の請求項1から60のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項80に記載の方法。
- 式(I)の化合物が局所的に投与される、請求項80に記載の方法。
- 前記皮膚の老化が、加齢による老化、光による老化、ステロイドが誘発する皮膚菲薄化、またはこれらの組合せに由来する、請求項80に記載の方法。
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