CN106083729A - 一种苯并咪唑类化合物的合成方法 - Google Patents

一种苯并咪唑类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种下式(III)所示的苯并咪唑类化合物的合成方法，所述方法包括：在复合溶剂中，于双组分催化剂、助剂和NaHS存在下，下(I)化合物和式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1选自H或C1‑C6烷基；R2选自H、C1‑C6烷基或卤素；X为卤素；所述方法通过特定的反应底物的使用，并通过催化剂、助剂、碱和溶剂等构成的综合反应体系，从而可以高产率得到目的产物，具有反应快、收率高的优点，表现出了良好的应用价值和市场前景。

Description

一种苯并咪唑类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种苯并咪唑类化合物的合成方法，属于有机化学尤其是医药中间体合成领域。
背景技术
含氮杂环普遍存在于自然界之中，并在细胞代谢中发挥着重要的作用。其中，苯并咪唑类化合物通常是构建天然产物和药物化合物的结构片段，它们具有良好的生物活性，例如抗癌、抗微生物、抗肿瘤、抗菌等活性。因此，研究苯并咪唑类化合物的新型合成方法是广大科研人员所关注的重点问题。
为了解决苯并咪唑类结构的构筑问题，现有技术中已经开发了多种制备方法。例如：
Thanh Binh Ngugen等(“Benzazoles from Aliphatic Amines and o-Amino/Mercaptan/Hydroxyanilines:Elemental Sulfur as a Highly Efficient andTraceless Oxidizing Agent”,Organic Letters,2012,14,5948–5951)报道了一种采用硫单质促进的苯并咪唑类化合物的合成方法，其反应式如下：
Gunagani Naresh等(“Molecular Iodine Promoted Divergent Synt hesis ofBenzimidazoles,Benzothiazoles,and 2-Benzyl-3-phenyl-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,2,4]thiadiazines”,J.Org.Chem.,2014,79,3821-3829)报道了一种碘催化的苯并咪唑类化合物的合成方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术中公开了合成苯并咪唑的多种方法，然而，这些方法仍存在例如氧化反应条件苛刻、产物产率过低等弊端。
为了克服现有技术缺陷，本发明提供了一种苯并咪唑类化合物的合成方法，该种方法通过特定的底物选择和反应体系，从而可以高产率得到目的产物，实现了目标产物的高效制备，表现出了优异的应用价值和市场前景。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示的苯并咪唑类化合物的合成方法，所述方法包括：在复合溶剂中，于双组分催化剂、助剂、碱和NaHS存在下，下(I)化合物和式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1选自H或C1-C6烷基；
R2选自H、C1-C6烷基或卤素；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述双组分催化剂为1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱与有机镍化合物的混合物，其中1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱与有机镍化合物的摩尔比为1:4。
其中，所述有机镍化合物为[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍、1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍((DPPP)NiCl2)、1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍((DPPE)NiCl2)或二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)中的任意一种，最优选为二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为二乙醇胺、四甲基乙二胺(TMEDA)、三乙胺、二甲氨基吡啶(DMPA)或叔丁醇钾中的任意一种，最优选为二甲氨基吡啶(DMPA)。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐。
在本发明的所述合成方法中，所述NaHS以质量百分比浓度为30-40％的水溶液形式而存在，例如质量百分比浓度可为30％、35％或40％。
在本发明的所述合成方法中，所述复合溶剂为体积比1:2-3的1,4-二氧六环与聚乙二醇200(PEG-200)的混合物。
其中，所述复合溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与双组分催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述双组分催化剂的1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱与有机镍化合物的总摩尔用量的比为1:0.04-0.08，例如可为1:0.04、1:0.06或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.15，例如可为1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:0.5-1，例如可为1:0.5、1:0.7、1:0.9或1:1。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与NaHS的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为80-100℃，例如可为80℃、90℃或100℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-10小时，例如可为6小时、8小时或10小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，并调节滤液的pH值至中性，加入正己烷振荡萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过快速硅胶柱色谱，以体积比2:1的氯仿和丙酮的混合液进行洗脱，收集洗脱液，减压蒸馏除去溶剂，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种苯并咪唑类化合物的合成方法，所述方法通过特定的反应底物的使用，并通过催化剂、助剂、碱和溶剂等构成的综合反应体系，从而可以高产率得到目的产物，具有反应快、收率高的优点，表现出了良好的应用价值和市场前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量溶剂(为体积比1:2的1,4-二氧六环与聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、100mmol上式(II)化合物、8mmol双组分催化剂(为1.6mmol 1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱与6.4mmol二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)的混合物)、50mmol碱二甲氨基吡啶(DMPA)和10mmol助剂L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐和150mmolNaHS(为质量百分比30％的水溶液形式)，然后搅拌升温至80℃，并在该温度下搅拌反应10小时；
反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，并调节滤液的pH值至中性，加入正己烷振荡萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过快速硅胶柱色谱，以体积比2:1的氯仿和丙酮的混合液进行洗脱，收集洗脱液，减压蒸馏除去溶剂，从而得到所述式(III)化合物，产率为97.1％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ12.68(s,1H),7.89-7.90(d,J＝6.0Hz,1H),7.71-7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.65-7.63(d,J＝7.6Hz,2H),7.57-7.48(m,2H),7.26-7.20(m,2H)。
实施例2
室温下，向适量溶剂(为体积比1:2.5的1,4-二氧六环与聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、6mmol双组分催化剂(为1.2mmol 1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱与4.8mmol二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)的混合物)、100mmol碱二甲氨基吡啶(DMPA)、12mmol助剂L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐和200mmolNaHS(为质量百分比35％的水溶液形式)，然后搅拌升温至90℃，并在该温度下搅拌反应8小时；
反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，并调节滤液的pH值至中性，加入正己烷振荡萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过快速硅胶柱色谱，以体积比2:1的氯仿和丙酮的混合液进行洗脱，收集洗脱液，减压蒸馏除去溶剂，从而得到所述式(III)化合物，产率为97.4％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ12.83(s,1H),8.26(d,J＝8.3Hz,2H),7.58-7.52(m,3H),7.41(d,J＝7.4Hz,1H),7.39-7.02(m,1H),2.49(s,3H),2.41(s,3H)。
实施例3
室温下，向适量溶剂(为体积比1:3的1,4-二氧六环与聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、4mmol双组分催化剂(为0.8mmol 1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱与3.2mmol二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)的混合物)、75mmol碱二甲氨基吡啶(DMPA)、15mmol助剂L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐和250mmolNaHS(为质量百分比40％的水溶液形式)，然后搅拌升温至100℃，并在该温度下搅拌反应6小时；
反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，并调节滤液的pH值至中性，加入正己烷振荡萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过快速硅胶柱色谱，以体积比2:1的氯仿和丙酮的混合液进行洗脱，收集洗脱液，减压蒸馏除去溶剂，从而得到所述式(III)化合物，产率为96.9％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ12.82(s,1H),8.19-8.17(d,J＝8.3Hz,2H),8.59-7.32(m,4H),7.15(s,1H),2.48(s,3H)。
实施例4
室温下，向适量溶剂(为体积比1:3的1,4-二氧六环与聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、120mmol上式(II)化合物、5mmol双组分催化剂(为1mmol 1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱与4mmol二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)的混合物)、60mmol碱二甲氨基吡啶(DMPA)、13mmol助剂L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐和220mmol NaHS(为质量百分比40％的水溶液形式)，然后搅拌升温至90℃，并在该温度下搅拌反应7小时；
反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，并调节滤液的pH值至中性，加入正己烷振荡萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过快速硅胶柱色谱，以体积比2:1的氯仿和丙酮的混合液进行洗脱，收集洗脱液，减压蒸馏除去溶剂，从而得到所述式(III)化合物，产率为97.0％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ12.85(s,1H),δ8.12(d,J＝7.8Hz,2H),7.69(s,2H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),7.21(d,J＝8.2Hz,2H),2.38(s,3H)。
实施例5-24
实施例5-8：除将催化剂中的NiCl2(PCy3)2替换为[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂中的NiCl2(PCy3)2替换为(DPPP)NiCl2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂中的NiCl2(PCy3)2替换为(DPPE)NiCl2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱(将其命名为组分A)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
结果见下表1。
表1
由此可见，只有同时使用二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)与1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱的双组分催化剂，才能取得最好的技术效果；而当将NiCl2(PCy3)2替换为其它有机镍化合物时，都将导致产率有显著的减低。更令人惊讶的是，当仅仅单独使用NiCl2(PCy3)2或1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱时，产物产率有着非常显著的大幅度降低。这证明了当同时使用两者的混合物时，两者之间能够发挥意想不到的协同效果，从而取得了最好的产物产率。
实施例25-40
实施例25-28：除将碱DMPA替换为二乙醇胺外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
实施例29-32：除将碱DMPA替换为四甲基乙二胺(TMEDA)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
实施例33-36：除将碱DMPA替换为三乙胺外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
实施例37-40：除将碱DMPA替换为叔丁醇钾外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
结果见下表2。
表2
由此可见，在所有的碱中，DMPA具有最好的效果，其它碱均导致产率有所降低，尤其是叔丁醇钾，降低最为显著。
实施例41-44
除将其中的助剂L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
结果见下表3。
表3
由此可见，当不使用该助剂时，产物产率有急剧降低。这证明L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐的使用，可以显著地改善反应效果，起到了正面促进作用。
实施例45-52
实施例45-48：除将溶剂替换为单一组分1,4-二氧六环外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
实施例49-52：除将溶剂替换为单一组分PEG-200外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
结果见下表4。
表4
由此可见，当使用单一溶剂组分时，产物产率均要显著低于使用两者的混合物时的产率，这证明溶剂的种类选择同样显著影响着最终的效果。
综上所述，本发明提供了一种苯并咪唑类化合物的合成方法，所述方法通过特定的反应底物的使用，并通过催化剂、助剂、碱和溶剂等构成的综合反应体系，从而可以高产率得到目的产物，具有反应快、收率高的优点，表现出了良好的应用价值和市场前景。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种下式(III)所示的苯并咪唑类化合物的合成方法，所述方法包括：在复合溶剂中，于双组分催化剂、助剂和NaHS存在下，下(I)化合物和式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1选自H或C1-C6烷基；
R2选自H、C1-C6烷基或卤素；
X为卤素。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述双组分催化剂为1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱与有机镍化合物的混合物，其中1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱与有机镍化合物的摩尔比为1:4；
其中，所述有机镍化合物为[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍、1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍((DPPP)NiCl2)、1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍((DPPE)NiCl2)或二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)中的任意一种，最优选为二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述碱为二乙醇胺、四甲基乙二胺(TMEDA)、三乙胺、二甲氨基吡啶(DMPA)或叔丁醇钾中的任意一种，最优选为二甲氨基吡啶(DMPA)。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述助剂为L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述复合溶剂为体积比1:2-3的1,4-二氧六环与聚乙二醇200(PEG-200)的混合物。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-2。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与双组分催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.15。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:0.5-1。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与NaHS的摩尔比为1:1.5-2.5。
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