CN105732297A - 一种有机中间体炔类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可用作有机中间体的下式(III)所示炔类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，于有机溶剂中，在催化剂、碱和助剂存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物进行反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1?C6烷基、C1?C6烷氧基或卤素；X为卤素。所述方法通过催化剂、碱、助剂和有机溶剂的综合选择与协同，并结合特定的反应底物，从而可以高产率得到目的产物，工业应用前景十分广阔。
Description
技术领域
本发明涉及一种不饱和化合物的合成方法，更具体地涉及一种炔类化合物的合成方法，属于有机中间体合成领域。
背景技术
炔烃是分子中含有碳碳三键的碳氢化合物的总称，是一种不饱和的碳氢化合物。在有机化学中，炔基是一种非常有用的功能性基团，其广泛的存在于各类天然产物、药物分子的结构之中，例如高效抗肿瘤抗生素Calicheamicin的结构中就包含有炔的结构单元。
由此可见，开发炔类化合物的合成方法必将有助于药物、材料、光电等领域的应用拓展。
迄今为止，现有技术已经开发的炔烃类合成方法主要分为几大类，作为示例性如下所示：
E.J.Corey等(“A Synthetic Method For Formyl to EthynylConversion”,Teyrahedron Letters,1972,36,3769-3772)报道了一种由醛类化合物转化为炔类化合物的方法，其反应式如下：
J.C.Gilbert等(“Diazoethenes:Their Attempted Synthesis fromAldehydes and Aromatic Ketones by Way of the Horner-EmmonsModification of the Wittig Reaction.A Facile Synthesis of Alkynes”,J.Org.Chem.,1982,47,1837-1845)报道了一种由醛或酮与偶氮甲基磷酸酯反应制备炔类化合物的方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术公开了合成炔类化合物的多种方法，但这些方法的底物适用范围仍不够宽泛，且合成条件较为苛刻，收率上也难以满足药物合成、材料生产的广泛需求。
为了改善炔类化合物的合成工艺、优化合成策略，本发明提供了一种炔类化合物的合成方法，该方法采用独特的反应底物，在多元反应体系的作用下，以优异的收率获得了炔类产物，取得了良好的反应效果，具备广泛的工业化前景。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷以及寻求炔类化合物的新型合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作有机中间体的下式(III)所示炔类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，于有机溶剂中，在催化剂、碱和助剂存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物进行反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为[1,2-双(二苯基膦)乙烷]二氯钴。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为N-甲基吗啉、NaOH、叔丁醇钾、乙醇钠、二甲氨基吡啶(DMPA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或二异丙基氨基锂(LDA)中的任意一种，优选为N-甲基吗啉或二甲氨基吡啶(DMPA)，最优选为二甲氨基吡啶(DMPA)。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为摩尔比3:1的双(环戊二烯基)二氯化锆与1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐的混合物。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为质量比为8:1的1,4-二氧六环与1-丁基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐的混合物。可通过将1质量份的1-丁基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐加入到8质量份的1,4-二氧六环中，充分搅拌均匀而得到所述有机溶剂。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.08-0.15，例如可为1:0.08、1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:0.4-0.6，例如可为1:0.4、1:0.5或1:0.6。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.2，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述助剂的双(环戊二烯基)二氯化锆与1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80℃，例如可为60℃、70℃或80℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为2-4小时，例如可为2小时、3小时或4小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，过滤，调节滤液的pH值至中性，并加入去离子水，充分搅拌，再加入氯仿进行振荡萃取，静置分层，分出有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比4:1的丙酮和乙酸乙酯的混合液进行淋洗，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发提供了一种可用作有机中间体的炔类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、碱、助剂和有机溶剂的综合选择与协同，并结合特定的反应底物，从而可以高产率得到目的产物，工业应用前景十分广阔。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在氮气氛围和室温下，向适量有机溶剂(为质量比为8:1的1,4-二氧六环与1-丁基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、100mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂[1,2-双(二苯基膦)乙烷]二氯钴、40mmol碱二甲氨基吡啶(DMPA)和10mmol助剂(为7.5mmol双(环戊二烯基)二氯化锆与2.5mmol 1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐的混合物)，然后升温至60℃，并在该温度下搅拌反应4小时。
反应结束后，过滤，调节滤液的pH值至中性，并加入去离子水，充分搅拌，再加入氯仿进行振荡萃取，静置分层，分出有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比4:1的丙酮和乙酸乙酯的混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为96.5％。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.53(m,4H),7.36(m,5H)。
实施例2
在氮气氛围和室温下，向适量有机溶剂(为质量比为8:1的1,4-二氧六环与1-丁基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、12mmol催化剂[1,2-双(二苯基膦)乙烷]二氯钴、50mmol碱二甲氨基吡啶(DMPA)和16mmol助剂(为12mmol双(环戊二烯基)二氯化锆与4mmol 1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐的混合物)，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应3小时。
反应结束后，过滤，调节滤液的pH值至中性，并加入去离子水，充分搅拌，再加入氯仿进行振荡萃取，静置分层，分出有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比4:1的丙酮和乙酸乙酯的混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为96.7％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.37(s,3H),7.16(d,J＝7.56Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.40(m,5H),7.55-7.58(m,2H)。
实施例3
在氮气氛围和室温下，向适量有机溶剂(为质量比为8:1的1,4-二氧六环与1-丁基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、15mmol催化剂[1,2-双(二苯基膦)乙烷]二氯钴、60mmol碱二甲氨基吡啶(DMPA)和20mmol助剂(为15mmol双(环戊二烯基)二氯化锆与5mmol 1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐的混合物)，然后升温至80℃，并在该温度下搅拌反应2小时。
反应结束后，过滤，调节滤液的pH值至中性，并加入去离子水，充分搅拌，再加入氯仿进行振荡萃取，静置分层，分出有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比4:1的丙酮和乙酸乙酯的混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为96.8％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.86(s,3H),7.05-7.07(m,2H),7.49-7.52(m,3H),7.73-7.75(m,2H),7.79-7.81(m,2H)。
实施例4
在氮气氛围和室温下，向适量有机溶剂(为质量比为8:1的1,4-二氧六环与1-丁基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、120mmol上式(II)化合物、14mmol催化剂[1,2-双(二苯基膦)乙烷]二氯钴、45mmol碱二甲氨基吡啶(DMPA)和12mmol助剂(为9mmol双(环戊二烯基)二氯化锆与3mmol 1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐的混合物)，然后升温至75℃，并在该温度下搅拌反应2.5小时。
反应结束后，过滤，调节滤液的pH值至中性，并加入去离子水，充分搅拌，再加入氯仿进行振荡萃取，静置分层，分出有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比4:1的丙酮和乙酸乙酯的混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为96.2％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.53(m,4H),7.40(m,5H)ppm。
实施例5-28
实施例5-8：除将碱二甲氨基吡啶(DMPA)替换为N-甲基吗啉外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将碱二甲氨基吡啶(DMPA)替换为NaOH外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除将碱二甲氨基吡啶(DMPA)替换为叔丁醇钾外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将碱二甲氨基吡啶(DMPA)替换为乙醇钠外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将碱二甲氨基吡啶(DMPA)替换为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除将碱二甲氨基吡啶(DMPA)替换为二异丙基氨基锂(LDA)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
结果见下表1。
表1
由此可见，在所有的碱中，N-甲基吗啉与DMPA具有优异的效果，而DMPA能够取得最为优异的效果。其它碱则产率有显著的降低的，尤其是DBU降低至81％左右。
实施例29-40
实施例29-32：除将助剂由双(环戊二烯基)二氯化锆与1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐的混合物替换成为原来两种物质总用量的单一组分双(环戊二烯基)二氯化锆外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
实施例33-36：除将助剂由双(环戊二烯基)二氯化锆与1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐的混合物替换成为原来两种物质总用量的单一组分1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
实施例37-40：除将助剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
结果见下表2。
表2
由此可见，当使用双(环戊二烯基)二氯化锆与1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐的混合物作为助剂时，能够取得优异的产率；而当使用任何一种单一组分时，产物产率均有显著的降低，尤其是仅仅使用1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐时，产率急剧降低至37.7-38.3％。更令人意外的是，当不使用任何助剂时，反而能够取得50.4-51.1％的产率，要显著高于仅仅使用1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐时的产率(见实施例33-36)，这证明1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐并未起到任何促进效果和正面改善作用。所有的这些均证明了只有同时使用双(环戊二烯基)二氯化锆与1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐的混合物时，两者之间才能发挥意想不到的协同促进效果，从而可以取得最好的技术效果。
实施例41-44
除将1,4-二氧六环与1-丁基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐的混合溶剂替换为单一溶剂1,4-二氧六环外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
结果发现，实施例41-44的产物产率为91.3-92.2％，比使用两者的混合物时降低了至少4个百分点。这证明当使用如此的复合有机溶剂时，能够取得最好的溶剂效果。
综上所述，本发提供了一种可用作有机中间体的炔类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、碱、助剂和有机溶剂的综合选择与协同，并结合特定的反应底物，从而可以高产率得到目的产物，工业应用前景十分广阔。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种下式(III)所示炔类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，于有机溶剂中，在催化剂、碱和助剂存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物进行反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
X为卤素。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为[1,2-双(二苯基膦)乙烷]二氯钴。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述碱为N-甲基吗啉、NaOH、叔丁醇钾、乙醇钠、二甲氨基吡啶(DMPA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或二异丙基氨基锂(LDA)中的任意一种，优选为N-甲基吗啉或二甲氨基吡啶(DMPA)，最优选为二甲氨基吡啶(DMPA)。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述助剂为摩尔比3:1的双(环戊二烯基)二氯化锆与1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐的混合物。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为质量比为8:1的1,4-二氧六环与1-丁基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐的混合物。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-2。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.08-0.15。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:0.4-0.6。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.2。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为60-80℃；反应时间为2-4小时。
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