CN101952257A - 苯并咪唑化合物 - Google Patents

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杰里米·马克·特拉维斯
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Abstract

本发明一般而言涉及基于苯并咪唑的肝脏X受体(LXRs)调节剂和相关方法(式I)：
Figure 200880127363.4_AB_0
其中R2是C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个：(i)被1个R7取代，以及(ii)任选被1-5个Re取代；以及R1、R3、R4、R5、R6、R7和Re如本文所定义。

Description

苯并咪唑化合物
与相关申请的交叉引用
本发明要求2007年12月21日提交的美国临时申请No.61/016,070的权益，该申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明一般而言，涉及基于苯并咪唑的肝脏X受体(LXRs)的调节剂和相关方法。
背景技术
动脉硬化在发达国家是主要死因之一。与动脉硬化相关的一些独立风险因素包括在受影响的患者中存在相对高的血清LDL胆固醇水平和相对低的血清HDL胆固醇水平。由此，一些抗动脉硬化治疗方案包括施用药剂(例如他汀类)来降低较高的血清LDL胆固醇水平。
增加患者HDL胆固醇水平的药剂也可用于抗动脉硬化治疗方案。人们相信，HDL胆固醇在将胆固醇从外周组织运输到肝脏中以代谢和排泄的过程(该过程一些时候被称为“反向胆固醇运输”)中具有主要作用。ABCA1是参与HDL生产和反向胆固醇运输的转运蛋白基因。对ABCA1的上调因此导致增加的反向胆固醇运输以及对肠中胆固醇吸收的抑制。此外，还相信HDL能抑制LDL胆固醇的氧化，降低内皮细胞的炎性应答，抑制凝血途径，以及提升氧化一氮的可利用性。
肝脏X受体(LXRs)最初在肝脏中被鉴定为孤儿受体，其是核激素受体超家族的成员，并被认为参与对胆固醇和脂类代谢的调控。LXRs是配体活化的转录因子，其作为与类维生素A(retinoid)X受体的专性异源二聚体与DNA结合。LXRα通常被发现于肝脏、肾脏、脂肪组织、肠和巨噬细胞等组织中，而LXRβ则显示出普遍存在的组织分布模式。巨噬细胞中氧化型胆固醇(oxysterols)(内源配体)对LXRs的活化导致参与脂类代谢和反向胆固醇运输的若干基因(包括前文提到的ABCA1；ABCG1和ApoE)的表达。见例如Koldamova，et al.，J.Biol.Chem.2003，278，13244。
已在LXRα敲除(k/o)、LXRβ k/o和双k/o小鼠中进行了研究，来确定LXRs在脂类内稳态和动脉硬化中的生理功能。来自这些研究的数据表明，在采用正常喂饲膳食(chow diet)的双k/o小鼠中，在脾脏、肺和动脉壁的巨噬细胞(泡沫细胞)中观察到了增加的胆固醇积累。增加的胆固醇积累被认为与降低的血清HDL胆固醇和增加的LDL胆固醇的存在相关，虽然小鼠中的总胆固醇水平是大致正常的。LXRα k/o小鼠没有表现出显著的肝细胞表达改变，而LXRβk/o小鼠显示出肝ABCA1表达的58％的减少和SREBP1c表达的208％的增加，这暗示LXRβ可能参与对肝脏SREBP1c表达的调节。
从利用两种不同动脉硬化小鼠模型(ApoE k/o和LDLR k/o)进行的研究获得的数据表明，LXRα或LXRβ的激动剂可能对上调巨噬细胞中ABCA1的表达相对有效。例如，当用LXRα或LXRβ激动剂对ApoE k/o和LDLR k/o小鼠处理12周时，可观察到对动脉硬化性损伤的抑制。观察到，被测试的激动剂对血清胆固醇和脂蛋白水平具有变动的作用，其看起来导致相对显著的血清HDL胆固醇和甘油三酯水平的增加。已发现，这些体内数据与在巨噬细胞中使用相同激动剂获得的体外数据一致。
除了上文所述的脂类和甘油三酯效果之外，还相信，对LXRs的活化导致对炎症和前炎性基因表达的抑制。该假说基于从利用三种炎症模型(LPS诱导的败血症、耳部急性接触性皮炎和动脉壁的慢性动脉硬化性炎症)的研究获得的数据。这些数据表明，LXR调节剂既可介导从巨噬细胞去除胆固醇又可介导对血管炎症的抑制。
关于LXR生物学和LXR调节剂的综述，见例如Goodwin，et al.，Current Topics in Medicinal Chemistry 2008，8，781和Bennett，et al.，Current Medicinal Chemistry 2008，15，195。
关于与动脉硬化相关的研究，见例如Scott，J.N.Engl.J.Med.2007，357，2195；Joseph，et al.，PNAS 2002，99，7604；Tangirala，et.al.，PNAS，2002，99，11896和Bradley，et al.，Journal of Clinical Investigation 2007，117，2337-2346。
关于炎症相关的研究，见例如Fowler，et al.，Journal of Investigative Dermatology 2003，120，246和US 2004/0259948。
关于与Alzheimer’s症相关的研究，见例如Koldamova，et al.，J.Biol.Chem.2005，280，4079；Sun，et al.，J.Biol.Chem.2003，278，27688和Riddell，et al.，Mol.Cell Neurosci.2007，34，621。
关于与糖尿病相关的研究，见例如Kase，et al.，Diabetologia 2007，50，2171和Liu，et al.，Endocrinology 2006，147，5061。
关于与皮肤老化相关的研究，见例如WO 2004/076418；WO2004/103320和US 2008/0070883。
关于与关节炎相关的研究，见例如Chintalacharuvu，et.al.，Arthritis a& Rheumatism 2007，56，1365和WO 2008/036239。
发明内容
本发明一般而言涉及基于苯并咪唑的肝脏X受体(LXRs)的调节剂和相关方法。
在一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物：
Figure BPA00001206700100031
其中：
R1是：
(i)氢；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-10个Ra取代；或
(iii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-10个Rb取代；或
(iv)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、包括3-10个原子的杂环基、包括3-10个原子的杂环烯基、C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-10个Rc取代；或
(v)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-10个Rd取代；
R2是C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个：
(i)被1个R7取代，以及
(ii)任选被1-5个Re取代；其中：
R7是WA，其中：
W是键；-O-；-NR8-；C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；-W1(C1- 6亚烷基)-或-(C1-6亚烷基)W1-；
W1在每次出现时独立地是-O-或-NR8-；
R8是氢；C1-C6烷基；
A在每次出现时独立地是C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个：
(i)被1个R9取代，以及
(ii)任选还被1-5个Rg取代；
R9是：
(i)-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12；或
(ii)-W2-C(O)OR13；或
(iii)-W2-C(O)NR11R12；或
(iv)-W2-CN；或
(v)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，其中每个：
(a)被1个Rh取代，以及
(b)任选还被1-5个Ra取代；
或
(vi)-NR14R15；
其中：
W2在每次出现时独立地是键；C1-6亚烷基；C2-6亚烯基；C2-6亚炔基；C3-6环亚烷基；-O(C1-6亚烷基)-或-NR8(C1-6亚烷基)-；
n在每次出现时独立地是1或2；
R10是：
(i)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-5个Ra取代；或
(ii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-5个Rb取代；或
(iii)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
(iv)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代；
R11和R12每个独立地是：
(i)氢；或
(ii)-(v)R10(其中R10如上文所定义)；或
(vi)包括3-10个原子的杂环基或包括3-10个原子的杂环烯基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
R11和R12与其连接的氮原子一起形成包括3-10个原子的杂环基或包括3-10个原子的杂环烯基，其中每个任选被1-5个Rc取代；
R13是：
(i)氢；
(ii)-(v)R10(其中R10如上文所定义)；
R14和R15之一是氢或C1-C3烷基；R14和R15中另一个是：
(i)-S(O)nR10；或
(ii)-C(O)OR13；或
(iii)-C(O)NR11R12；或
(iv)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，其中每个：
(a)被1个Rh取代，以及
(b)任选还被1-5个Ra取代；
R3、R4和R5每个独立地是
(i)氢；或
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；
R6是：
(i)氢；或
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基；
Ra在每次出现时独立地是：
(i)NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；C6-C10芳氧基或包括5-10个原子的杂芳氧基，其中每个任选被1-5个Rd取代；C7-C11芳烷氧基、包括6-11个原子的杂芳烷氧基、C3-C11环烷基氧基、C3-C11环烯基氧基、包括3-10个原子的杂环基氧基或包括3-10个原子的杂环烯基氧基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或氰基；或
(ii)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、包括3-10个原子的杂环基或包括3-10个原子的杂环烯基，其中每个任选被1-5个Rc取代；
Rb在每次出现时独立地是：
(i)卤素；NRmRn；羟基；C1-C60烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；C6-C10芳氧基或包括5-10个原子的杂芳氧基，其中每个任选被1-5个Rd取代；C7-C11芳烷氧基、包括6-11个原子的杂芳烷氧基、C3-C10环烷基氧基、C3-C10环烯基氧基、包括3-10个原子的杂环基氧基或包括3-10个原子的杂环烯基氧基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或氰基；或
(ii)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、包括3-10个原子的杂环基或包括3-10个原子的杂环烯基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
(iii)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代；
Rc在每次出现时独立地是：
(i)卤素；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；或氰基；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-5个Ra取代；或
(iii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-5个Rb取代；
Rd在每次出现时独立地是：
(i)卤素；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；或氰基；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-5个Ra取代；或
(iii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-5个Rb取代；
Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；卤素；羟基；NRmRn；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C3-C6环烷基氧基；或氰基；
Rg在每次出现时独立地是：
(i)卤素；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；或氰基；
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
Rh在每次出现时独立地是羟基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；C3-C10环烷基氧基或C3-C10环烯基氧基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或C6-C10芳氧基或包括5-10个原子的杂芳氧基，其中每个任选被1-5个Rd取代；
Rm和Rn每个在每次出现时独立地是氢；或C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或其N-氧化物和/或盐(例如，可药用盐)。
在一些实施方式中，满足下述条件：
当
(i)R2是被1个WA和0个Re取代的苯基(例如，仅在间位被WA单取代)；以及
(ii)W是键；以及
(iii)A是被1个R9和0个Rg取代的苯基(例如，仅在间位被R9单取代)；以及
(iv)R9是-W2-C(O)OR13；以及
(v)R13是C1-C6烷基(例如，CH2CH3)；
则R1、R3、R4、R5或R6中之一(或多个)(例如，R1和/或R6)应当是不为氢的取代基。
在一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn和n可独立地如本文任何地方所定义，并且
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基。
在一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn和n可独立地如本文任何地方所定义，并且
R9是：
(i)-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12；或
(iii)-W2-C(O)NR11R12；或
(iv)-W2-CN；或
(v)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，其中每个：
(a)被1个Rh取代，以及
(b)任选还被1-5个Ra取代；
或
(vi)-NR14R15。
在某些实施方式中：
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基。
在一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn和n可独立地如本文任何地方所定义，并且
R9是：
(i)-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12；或
(iv)-W2-CN；或
(v)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，其中每个：
(a)被1个Rh取代，以及
(b)任选还被1-5个Ra取代；
或
(vi)-NR14R15。
在某些实施方式中：
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基。
在一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn和n可独立地如本文任何地方所定义，并且
R9是：
(i)-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12；或
(v)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，其中每个：
(a)被1个Rh取代，以及
(b)任选还被1-5个Ra取代；
或
(vi)-NR14R15。
在某些实施方式中：
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基。
在一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn和n可独立地如本文任何地方所定义，并且
R9是：
(i)-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12。
在某些实施方式中：
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基。
在一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn和n可独立地如本文任何地方所定义，并且
R9是(ii)-W2-C(O)OR13。
在某些实施方式中：
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基。
在某些实施方式中，满足下述条件：当(i)R2是被1个WA和0个Re取代的苯基(例如，仅在间位被WA单取代)；以及(ii)W是键；以及(iii)A是被1个R9和0个Rg取代的苯基(例如，仅在间位被R9单取代)；以及(iv)R9是-W2-C(O)OR13；以及(v)R13是C1-C6烷基(例如，CH2CH3)时，R1、R3、R4、R5或R6中之一(或多个)(例如，R1和/或R6)应当是不为氢的取代基。
在另一方面，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn和n可独立地如本文任何地方所定义，并且
R9是(iii)-W2-C(O)NR11R12。
在某些实施方式中：
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基。
在又一方面，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn和n可独立地如本文任何地方所定义，并且
R9在每次出现时独立地是：
(v)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，其中每个：
(a)被1个Rh取代，以及
(b)任选还被1-5个Ra取代。
在某些实施方式中：
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基。
在一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn和n可独立地如本文任何地方所定义，并且
R9是(vi)-NR14R15。
在某些实施方式中：
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基。
在一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn和n可独立地如本文任何地方所定义，并且
R9是(iv)-W2-CN。
在某些实施方式中：
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基。
在一个方面，本发明涉及本文描述的式(I)的任何亚类。
在一个方面，本发明涉及本文描绘的任何具体的苯并咪唑化合物。在一些实施方式中，式(I)的化合物可选自实施例5-21、25-73、75、77-88和89-107的标题化合物；或其可药用盐和/或N-氧化物。
在一个方面，本发明涉及组合物(例如药物组合物)，其包括式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其盐(例如，可药用盐)或其前药以及可药用佐剂、载体或稀释剂。在一些实施方式中，组合物可包括有效量的化合物或其盐。在一些实施方式中，组合物可还包括另外的治疗药剂。
在一个方面，本发明涉及剂型，其包括大约0.05微克至大约2000微克(例如，大约0.1微克至大约1000微克，大约0.1微克至大约500微克，大约0.1微克至大约250微克，大约0.1微克至大约100微克，大约0.1微克至大约50微克，或者大约0.1微克至大约25微克)的式(I)(包括其任何亚类或具体化合物)或其盐(例如，可药用盐)或其N-氧化物或其前药。剂型还可包括可药用载体和/或另外的治疗药剂。
本发明还一般而言涉及用本文所述的苯并咪唑化合物来调节(例如，活化)LXRs。在一些实施方式中，所述方法可包括，例如，将样品(例如组织、不含细胞的检验介质、基于细胞的检验介质)中LXR与式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)接触。在其它一些实施方式中，本发明还包括向受试者(例如，哺乳动物，例如人，例如具有本文所述的疾病或病症中的一种或多种或处于具有本文所述的疾病或病症中的一种或多种的风险之中的人)施用式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)。
在一个方面，本发明还一般而言涉及在受试者(例如需要其的受试者)中治疗(例如，控制、改善、减轻、减缓进展、延迟发作或降低发展风险)或预防一种或多种LXR介导的疾病或病症的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。LXR介导的疾病或病症可包括，例如，心血管疾病(例如急性冠脉综合征、再狭窄)、动脉硬化、动脉硬化性损伤、I型糖尿病、II型糖尿病、综合征X、肥胖、脂类病症(例如血脂异常、高脂血、高甘油三酯血、高胆固醇血、低HDL和/或高LDL)、认知病症(例如Alzheimer’s症、痴呆)、炎性疾病(例如多发性硬化、风湿性关节炎、炎性肠病、Crohn’s病、子宫内膜异位、LPS诱导的败血症、耳部急性接触性皮炎、动脉壁的慢性动脉硬化性炎症)、腹部疾病、甲状腺炎、皮肤老化或结缔组织疾病。
在另一方面，本发明涉及在受试者(例如需要其的受试者)中调节(例如增加)血清HDL胆固醇水平的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在另一方面，本发明涉及在受试者(例如需要其的受试者)中调节(例如减少)血清LDL胆固醇水平的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在另一方面，本发明涉及在受试者(例如需要其的受试者)中调节(例如增加)反向胆固醇运输的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在另一方面，本发明涉及在受试者(例如需要其的受试者)中调节(例如减少或抑制)胆固醇吸收的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在又一方面，本发明涉及预防或治疗心血管疾病(例如急性冠脉综合征、再狭窄或冠状动脉疾病)的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在一个方面，本发明涉及预防或治疗动脉硬化和/或动脉硬化性损伤的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗糖尿病(例如，I型糖尿病和/或II型糖尿病)的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在又一方面，本发明涉及预防或治疗综合征X的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在一个方面，本发明涉及预防或治疗肥胖的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗脂类病症(例如，血脂异常、高脂血、高甘油三酯血、高胆固醇血、低HDL和高LDL)的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在又一方面，本发明涉及预防或治疗认知病症(例如，Alzheimer’s症或痴呆)的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在一个方面，本发明涉及预防或治疗痴呆的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗Alzheimer’s症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在又一方面，本发明涉及预防或治疗炎性疾病(例如多发性硬化、风湿性关节炎、炎性肠病、Crohn’s病、子宫内膜异位、LPS诱导的败血症、耳部急性接触性皮炎、动脉壁的慢性动脉硬化性炎症)的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗风湿性关节炎的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在又一方面，本发明涉及预防或治疗腹部(celiac)疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在又一方面，本发明涉及预防或治疗甲状腺炎的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。
在一个方面，本发明涉及治疗结缔组织疾病(例如，骨关节炎或腱炎)的方法，所述方法包括向需要其的受试者(例如，哺乳动物，例如，人)施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。在若干实施方式中，式(I)的化合物抑制(例如，降低或消除)软骨退化。在若干实施方式中，式(I)的化合物诱导(例如，增加或扩大)软骨再生。在若干实施方式中，式(I)的化合物(例如，降低或消除)软骨退化，并且诱导(例如，增加或扩大)软骨再生。在若干实施方式中，式(I)的化合物抑制(例如，降低或消除)聚蛋白多糖酶活性。在若干实施方式中，式(I)的化合物抑制(例如，降低或消除)骨关节炎损伤中前炎性细胞因子的发展。
在另一方面，本发明涉及治疗或预防皮肤老化的方法，所述方法包括向需要其的受试者(例如，哺乳动物，例如，人)施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其可药用盐或前药。在若干实施方式中，皮肤老化可源于随时间发生的老化、光老化、类固醇诱导的皮肤变薄或其组合。
术语“皮肤老化”包括源于内在随时间发生的老化的状况(例如，加深的表情纹，皮肤厚度降低，无弹性和/或无污点的光滑表面)、源于光老化的状况(例如，深皱纹，黄且粗老的表面，皮肤硬化，弹力纤维病(elastosis)，粗糙，色素沉着异常(老年斑)和/或长疱的皮肤)以及源于类固醇诱导的皮肤变薄的状况。因此，另一方面是，所述方法包括将暴露给UV光的皮肤细胞与有效量的式(I)的化合物接触。
在一些实施方式中，式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)基本上不增加受试者的血清和/或肝甘油三酯水平。
在一些实施方式中，施用的式(I)的化合物(包括其任何亚类或具体化合物)可以是LXR激动剂(例如，LXRα激动剂或LXRβ激动剂，例如，LXRβ激动剂)。
在一些实施方式中，受试者可以是需要其的受试者(例如被鉴定为需要此类治疗的受试者)。鉴定需要此类治疗的受试者可以是受试者或健康护理专业人员判断的，其可以是主观(例如主张)或客观的(例如，可通过测试或诊断方法来测量)。在一些实施方式中，受试者可以是哺乳动物。在某些实施方式中，受试者是人。
在又一方面，本发明还涉及制造本文所述的化合物的方法。或者，所述方法包括采用本文所述的中间产物中的任何一种，将其在一个或多个步骤中与一种或多种化学试剂反应，产生本文所述的化合物。
在一个方面，本发明涉及经包装的产品。经包装的产品包括容器、容器中的上述化合物之一以及与容器相关的说明(例如标签或插页)，其指示施用化合物来治疗和控制本文所述的疾病或病症。
在实施方式中，任何化合物、组合物或方法还可包括下述特征中的任何一种或多种(单独或组合)和/或发明详述和/或权利要求中描绘的特征中的任何一种或多种(单独或组合)。
R1可以是氢。
R1可以是C1-C6烷基。例如，R1可以是CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3。又例如，R1可以是带支链的C3-C6烷基。
R1可以是C1-C3卤代烷基(例如，CF3或CHF2)。
R1可以是C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2或1)个Rd取代；例如，R1可以是苯基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2或1)个Rd取代。
R1可以是C7-C11芳烷基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2或1)个Rd取代。例如，R1可以是苄基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2或1)个Rd取代。
R1可以是C3-C8(例如，C3-C6)环烷基，其任选被1-3(例如，1-2或1)个Rc取代。例如，R1可以是环丙基。
R2可以是C6-C10芳基，其(a)被1个R7取代；以及(b)任选被1-2个Re取代。R2可以是C6-C10芳基，其(a)被1个R7取代；以及(b)任选被1-4个Re取代。在若干实施方式中，R2可以是苯基，其(a)被1个R7取代；以及(b)任选被1个Re取代。在其它一些实施方式中，R2可以是苯基，其被1个R7取代。
R2可具有式(A-2)：
Figure BPA00001206700100191
在一些实施方式中，R22、R23和R24每个可独立地是氢或Re。在这些和与式(A-2)相关的其它实施方式中，W、A和Re每个可以如本文任何地方所定义。
在一些实施方式中，(i)R22、R23和R24每个是氢；或(ii)R22、R23和R24之一是Re，另外两个是氢。
在某些实施方式中，R22、R23和R24每个可以是氢。在其它一些实施方式中，R22、R23和R24之一可以是Re，另外两个是氢。例如，R22可以是Re(例如，卤素，例如，氯)，以及，R23和R24每个可以是氢。
R2可具有式(A-3)：
Figure BPA00001206700100192
在这些和与式(A-3)相关的其它实施方式中，W和A每个可独立地如本文任何地方所定义。
W可以是-O-。W可以是键。W可以是-W1(C1-6亚烷基)-；在若干实施方式中，W1可以是-O-，以及W可以是，例如，-OCH2-。W可以是键或-W1(C1-6亚烷基)-。
A可以是C6-C10芳基，其(a)被1个R9取代；以及(b)任选被1-4个Rg取代。在若干实施方式中，A可以是苯基，其(a)被1个R9取代以及(b)任选被1-4个Rg取代.
A可具有式(B-1)：
Figure BPA00001206700100201
其中：
RA3和RA4之一是R9，RA3和RA4中另一个是氢；以及
RA2、RA5和RA6每个独立地是氢或Rg。在这些和与式(B-1)相关的其它实施方式中，R9和Rg每个可独立地如本文任何地方所定义.
R9可以是-W2-S(O)nR10。W2可以是键。W2可以是键，并且n可以是2。R10可以是：C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-2个Ra取代；或任选被1-3个Rc取代的C3-C6环烷基。在若干实施方式中，R10可以是任选被1-2个Ra取代的C1-C6烷基。例如，R10可以是C1-C5烷基(例如，CH3、CH3CH2、(CH3)2CH，例如，CH3)。又例如，R10可以是被1个Ra取代的C2-C6烷基。在若干实施方式中，Ra可以是羟基、C1-C3烷氧基或NRmRn。又例如，R10可以是C3-C6环烷基(例如，环丙基)。还例如，R10可以是CF3。
在一些实施方式中：
R2可以是C6-C10芳基，其(a)被1个R7取代；以及(b)任选被1-4(例如，1-2)个Re取代；以及
A可以是C6-C10芳基，其(a)被1个R9取代；以及(b)任选被1-4个Rg取代。在这些实施方式中，R7、R9、Re和Rg每个可独立地如本文任何地方所定义。
在某些实施方式中：
R2可以是苯基，其(a)被1个R7(即WA)取代；以及(b)任选被1个Re取代；以及
A可以是苯基，其(a)被1个R9取代；以及(b)任选被1-4个Rg取代。在这些实施方式中，R7、R9、Re和Rg每个可独立地如本文任何地方所定义.
例如，R2可具有式(C-1)：
Figure BPA00001206700100211
在一些实施方式中：
R22、R23和R24每个独立地是氢或Re；
以及
RA2、RA3、RA4、RA5和RA6之一是R9，并且其余每个独立地是氢或Rg。
在一些实施方式中：
(i)R22、R23和R24每个是氢；或
(ii)R22、R23和R24之一是Re，另外两个是氢；
以及
RA2、RA3、RA4、RA5和RA6之一是R9，并且其余每个独立地是氢或Rg。
在这些和与式(C-1)相关的其它实施方式中，W、R9、Re和Rg每个可独立地如本文任何地方所定义。
实施方式可包括，例如，下述特征中的一种或多种(和/或本文任何地方描述的任何一种或多种其它特征)。
在某些实施方式中，R22、R23和R24每个可以是氢。在其它一些实施方式中，R22、R23和R24之一可以是Re，另外两个是氢。例如，R22可以是Re(例如，卤素，例如，氯)以及，R23和R24每个可以是氢。
W可以是-O-。W可以是键。W可以是-W1(C1-6亚烷基)-；在若干实施方式中，W1可以是-O-，并且W可以是，例如，-OCH2-。W可以是键或-W1(C1-6亚烷基)-。
R9可以是-W2-S(O)nR10。
RA3和RA4之一可以是R9，并且RA3和RA4中的另外一个可以是氢；以及，RA2、RA5和RA6每个可独立地是氢或Rg。
在某些实施方式中，RA3是-W2-S(O)nR10。RA2、RA5和RA6每个可以是氢。W2可以是键。n可以是2。R10可以是任选被1-2个Ra取代的C1-C6烷基。在若干实施方式中，R10可以是C1-C5烷基(例如，CH3、CH3CH2、(CH3)2CH，例如，CH3)。R10可以是被1个Ra取代的C2-C6烷基。R10可以是C3-C6环烷基(例如，环丙基)。在若干实施方式中，Ra可以是羟基、C1-C3烷氧基或NRmRn。RA5可以是氢或Rg(例如，Rg)，并且RA2和RA6每个可以是氢。
RA3和RA4之一可以是R9，并且RA3和RA4中的另外一个可以是氢；以及，RA2、RA5和RA6每个可独立地是氢或Rg。RA2、RA5和RA6每个可以是氢。RA5可以是Rg(例如，卤素，例如，氟)，并且RA2和RA6每个可以是氢。
在某些实施方式中，RA3可以是R9，并且RA4可以是氢。例如，当RA3是R9，R9可以是-W2-S(O)nR10。W2可以是键；n可以是2。R10可以是任选被1-2个Ra取代的C1-C6烷基。例如，R10可以是C1-C5烷基(例如，CH3、CH3CH2、(CH3)2CH，例如，CH3)。又例如，R10可以是被1个Ra取代的C2-C6烷基。在若干实施方式中，Ra可以是羟基、C1-C3烷氧基或NRmRn。又例如，R10可以是C3-C6环烷基(例如，环丙基)。还例如，R10是CF3。RA5可以是氢或Rg(例如，Rg)，并且RA2和RA6每个可以是氢。RA2、RA5和RA6每个可以是氢。RA5可以是Rg(例如，卤素，例如，氟)，并且RA2和RA6每个可以是氢。
又例如，R2可具有式(C-2)：
Figure BPA00001206700100231
在一些实施方式中，RA2、RA3、RA4、RA5和RA6之一是R9，并且其余每个独立地是氢或Rg。
在一些实施方式中，RA3和RA4之一是R9，并且RA3和RA4中的另外一个是氢；以及，RA2、RA5和RA6每个独立地是氢或Rg。
在这些和与式(C-2)相关的其它实施方式中，W、R9和Rg每个可独立地如本文任何地方所定义。
若干实施方式可包括，例如，下述特征中的一种或多种(和/或本文任何地方描述的任何一种或多种其它特征)。
W可以是-O-。W可以是键。W可以是-W1(C1-6亚烷基)-；在若干实施方式中，W1可以是-O-，并且W可以是，例如，-OCH2-。W可以是键或-W1(C1-6亚烷基)-。
在某些实施方式中，RA3可以是R9，并且RA4可以是氢。例如，当RA3是R9，R9可以是-W2-S(O)nR10。W2可以是键；n可以是2。R10可以是任选被1-2个Ra取代的C1-C6烷基。例如，R10可以是C1-C5烷基(例如，CH3、CH3CH2、(CH3)2CH，例如，CH3)。又例如，R10可以是被1个Ra取代的C2-C6烷基。在若干实施方式中，Ra可以是羟基、C1-C3烷氧基或NRmRn。又例如，R10可以是C3-C6环烷基(例如，环丙基)。还例如，R10是CF3。在若干实施方式中，W2可以是键；n可以是2；以及R10可以是C1-C5烷基(例如，CH3、CH3CH2、(CH3)2CH，例如，CH3)。RA5可以是氢或Rg(例如，Rg)，并且RA2和RA6每个可以是氢。RA2、RA5和RA6每个可以是氢。RA5可以是Rg(例如，卤素，例如，氟)，并且RA2和RA6每个可以是氢。
R3、R4和R5每个可以独立地是：(i)氢；或(ii)卤素。R3、R4和R5每个可以是氢。
R6可以是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)氰基。
R6可以是C1-C6卤代烷基。在某些实施方式中，R6可以是C1-C3全氟烷基(例如，CF3)。
R6可以是卤素(例如，氯)。
R1、R3、R4、R5和R6中的一个或多个(例如，R1和/或R6)可以是不为氢的取代基。
化合物可具有式(VI)：
Figure BPA00001206700100251
其中：
R1是：
(i)氢；或
(ii)C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或
(iii)苯基或包括5-6个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代；或
(iv)C3-C8环烷基或C7-C12芳烷基，其中每个任选被1-3个Rc取代；
R3、R4和R5每个独立地是：
(i)氢；或
(ii)卤素；或
(iii)C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)氰基；以及
R22、R23和R24每个独立地是氢或Re(如本文中任何地方所定义)。
若干实施方式可包括，例如，下述特征中的一种或多种(和/或本文任何地方描述的任何一种或多种其它特征)。
R1可以是氢。R1可以是C1-C6烷基；例如，R1可以是CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3；又例如，R1可以是带支链的C3-C6烷基。R1可以是苯基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2或1)个Rd取代。R1可以是苄基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2或1)个Rd取代。R1可以是任选被C1-C3Rc取代的C3-C6环烷基。
W可以是-O-。W可以是键。W可以是-OCH2-。
A可具有式(B-1)，其中RA3和RA4之一是R9，并且RA3和RA4中另一个是氢；以及，RA2、RA5和RA6每个独立地是氢或Rg。RA3可以是-W2-S(O)nR10，其中W2可以是键，并且n可以是2。R10可以是任选被1-2个Ra取代的C1-C6烷基。R10可以是CH3、CH2CH3或异丙基。R10可以是被1个Ra取代的C2-C8烷基。Ra可以是羟基或C1-C3烷氧基。R10可以是C3-C6环烷基。RA5可以是氢或Rg，并且RA2和RA6每个可以是氢。RA4是-W2-C(O)OR13。R13可以是氢或C1-C3烷基。W2可以是CH2。RA2、RA5和RA6每个可以是氢。R3、R4和R5每个可以是氢。R22、R23和R24每个可以是氢。R22、R23和R24之一可以是Re，另外两个是氢。例如，R22可以是Re(例如，卤素，例如，氯)，以及，R23和R24每个可以是氢。R6可以是CF3。R6可以是氯。
在一些实施方式中，当化合物具有式(VI)：
R1是：
(i)氢；或
(ii)C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或
(iii)苯基或包括5-6个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代；或
(iv)C3-C8环烷基或C7-C12芳烷基，其中每个任选被1-3个Rc取代；
R2是苯基，其(a)被1个WA取代；以及(b)任选被1个Re取代；
W是-O-、-OCH2-或键；
A具有式(B-1)，其中RA3和RA4之一是R9，并且RA3和RA4中的另一个是氢；以及，RA2、RA5和RA6每个独立地是氢或Rg；
R9是-W2-S(O)nR10；
R3、R4和R5每个是氢；以及
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)氰基。
若干实施方式可包括本文任何地方描述的特征中的一种或多种。
术语“哺乳动物”包括生物，包括小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、兔、山羊、马、猴、猫和人。
“有效量”指对受治疗的受试者赋予治疗效果(例如对疾病、病症或状况或其症状加以治疗、控制、改善、预防，延迟发作或降低发展风险)的化合物的量。治疗效果可以是客观的(即，可通过一些测试或标志物测量的)或主观的(即，受试者给出效果指示或者感受到效果)。上文描述的化合物的有效量可在大约0.01mg/Kg至大约1000mg/Kg的范围内(例如大约0.1mg/Kg至大约100mg/Kg，大约1mg/Kg至大约100mg/Kg)。有效剂量还可根据施用途径以及与其它药剂共同使用的可能性而变化。
术语“卤素”或“卤”指氟、氯、溴或碘的任何基团。
通常，如无特别指明，取代基(基团)的前缀通过(i)用后缀“基”、“二基”、“三基”、“四基”等代替母体氢化物的“烷”；或(ii)在母体氢化物后加上后缀“基”、“二基”、“三基”、“四基”等从母体氢化物获得(此时，指出的具有自由价的原子的给定的编号低到与亲本氢化物任何建立的编号一致)。约定俗成的名称，例如金刚烷基、萘基、蒽基(anthryl)、菲基、呋喃基(furyl)、吡啶基、异喹啉基、喹啉基和哌啶基，以及俗称，例如乙烯基(vinyl)、烯丙基(allyl)、苯基和噻吩基，也在本文通篇中使用。传统的编号/字母缩写系统也被用于取代基编号和稠合的、二环、三环、多环的命名体系。
术语“烷基”指饱和的碳氢链，其可以是直链或带支链的链，其含有指定数量的碳原子。例如，C1-C20烷基表示基团其中可具有1至20(含)个碳原子。任何原子可任选被例如一个或多个取代基取代。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
术语“环烷基”指饱和的单环、二环、三环或其它多环烃基。任何原子可任选被取代，例如被一个或多个取代基取代。环上的碳用作为环烷基与另外的基元连接的点。环烷基可含有稠合的环。稠合的环是共享碳原子的环。环烷基基元可包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基和冰片基(二环[2.2.1]庚基)。
术语“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”和“环亚烷基”分别指二价的直链的或带直链的链烷基(例如，-CH2-)、烯基(例如，-CH＝CH-)、炔基(例如，-C≡C-)；或环烷基基元。
术语“卤代烷基”指其中至少一个氢原子被卤素替代的烷基。在一些实施方式中，烷基上的超过一个氢原子(2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26等个氢原子)可被超过一个卤素替代(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26等个卤素原子)。在这些实施方式中，氢原子可被相同卤素(例如，氟)替代，或者氢原子可被不同卤素的组合(例如，氟和氯)替代。“卤代烷基”还包括其中所有氢都被卤素替代的烷基基元(例如，全卤代烷基，例如，全氟烷基，例如三氟甲基)。任何原子可被任选取代，例如被一个或多个取代基取代。
术语“芳烷基”指其中烷基氢原子被芳基替代的烷基基元。烷基基元的一个碳用作为将芳烷基与另外的基元连接的点。芳烷基包括其中烷基基元上超过一个氢原子被芳基替代的基团。任何环或链原子可任选被取代，例如被一个或多个取代基取代。“芳烷基”的非限制性例子包括苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、二苯甲基(二苯基甲基)和三苯甲基(三苯基甲基)基团。
术语“杂芳烷基”指其中烷基氢原子被杂芳基替代的烷基基元。烷基基元中的一个碳用作为芳烷基与另外的基团的连接点。杂芳烷基包括其中烷基基元上不止一个氢原子被杂芳基替代的基团。任何环或链原子可任选被取代，例如被一个或多个取代基取代。杂芳烷基可包括，例如，2-吡啶基乙基。
术语“烯基”指直链或带支链的含有2-20个碳原子并且具有一个或多个双键的烃链。任何原子可任选被取代，例如被一个或多个取代基取代。烯基可包括例如，烯丙基、1-丁烯基、2-己烯基和3-辛烯基。双键碳之一可任选地是烯基取代基的连接点。术语“炔基”指直链或带支链的含有2-20个碳原子并且具有一个或多个三键的烃链。任何原子可任选被取代，例如被一个或多个取代基取代。炔基可包括，例如，乙炔基、炔丙基和3-己炔基。三键碳之一可任选地是炔基取代基的连接点。
术语“烷氧基”指-O-烷基基团。术语“巯基”指SH基。术语“硫代烷氧基”指-S-烷基基团。术语“芳氧基”和“杂芳氧基”分别指-O-芳基基团和-O-杂芳基基团。术语“硫代芳氧基”和“硫代杂芳氧基”分别指-S-芳基基团和-S-杂芳基基团。
术语“芳烷氧基”和“杂芳烷氧基”分别指-O-芳烷基基团和-O-杂芳烷基基团。术语“硫代芳烷氧基”和“硫代杂芳烷氧基”分别指-S-芳烷基基团和-S-杂芳烷基基团。术语“环烷基氧基”指-O-环烷基基团。术语“环烯基氧基”和“杂环烯基氧基”分别指-O-环烯基基团和-O-杂环烯基基团。术语“杂环基氧基”指-O-杂环基基团。术语“硫代环烷基氧基”指-S-环烷基基团。术语“硫代环烯基氧基”和“硫代杂环烯基氧基”分别指-S-环烯基基团和-S-杂环烯基基团。术语“硫代杂环基氧基”指-S-杂环基基团。
术语“杂环基”指饱和的单环、二环、三环或其它多环的环系统，其中如果单环的话具有1-4个杂原子，如果二环的话具有1-8个杂原子，或者如果三环的话具有1-10个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(及其单氧化物或二氧化物，例如N→O-、S(O)、SO2)。因此，杂环基的环包括碳原子和如果是单环、二环或三环的话分别1-4、1-8或1-10个选自N、O或S的杂原子。环的杂原子或环的碳是杂环基取代基与另外的基元的连接点。任何原子可被取代，例如被一个或多个取代基取代。杂环基可含有稠合的环。稠合的环是共享共有的碳或氮原子的环。杂环基可包括，例如，四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基(哌啶子基)、哌嗪基、吗啉基(吗啉代基)、吡咯啉基和吡咯烷基。
术语“环烯基”指部分不饱和的单环、二环、三环或其它多环烃基。环上的碳(例如饱和或不饱和的)是环烯基取代基的连接点。任何原子可任选被取代，例如被一个或多个取代基取代。环烯基可含有稠合的环。稠合的环是共享共有的碳或氮原子的环。环烯基基元可包括，例如，环己烯基、环己二烯基或降冰片烯基。
术语“杂环烯基”指部分不饱和的单环、二环、三环或其它多环烃基，其如果是单环的话具有1-4个杂原子，如果是二环的话具有1-8个杂原子，或者如果是三环的话具有1-10个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(及其单氧化物或二氧化物，例如N→O-、S(O)、SO2)(例如，如果分别是单环、二环或三环的话，碳原子和1-4、1-8或1-10个杂原子)。环上的碳(例如饱和的或不饱和的)或杂原子是杂环烯基取代基的连接点。任何原子可任选被取代，例如被一个或多个取代基取代。杂环烯基可含有稠合的环。稠合的环是共享共有的碳或氮原子的环。杂环烯基可包括，例如，四氢吡啶基、二氢吡喃基、4，5-二氢恶唑基、4，5-二氢-1H-咪唑基、1，2，5，6-四氢-嘧啶基和5，6-二氢-2H-[1，3]恶嗪基。
术语“芳基”指完全不饱和的单环、二环或三环烃环系统，其中任何环原子可任选被取代，例如被一个或多个取代基取代。芳基可含有稠合的环。稠合的环是共享共有的碳原子的环。芳基基元可包括，例如，苯基、萘基、蒽基(anthracenyl)和芘基。
术语“杂芳基”指完全不饱和的芳香族单环、二环、三环或其它多环烃基，其如果是单环的话具有1-4个杂原子，如果是二环的话具有1-8个杂原子，或者如果是三环的话具有1-10个杂原子，所述杂原子独立地选自O、N或S(及其单氧化物或二氧化物，例如N→O-、S(O)、SO2)(例如，如果分别是单环、二环或三环的话，碳原子和1-4、1-8或1-10个杂原子)。任何原子可任选被取代，例如被一个或多个取代基取代。杂芳基可含有稠合的环。稠合的环是共享共有的碳原子的环。杂芳基可包括，例如，吡啶基、噻吩基、呋喃基(furanyl)、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基和吡咯基。
描述符C(O)指与氧原子形成双键的碳原子。
术语“取代基”指在例如烷基、卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、环烯基、芳基或杂芳基等基团上的任何原子处取代的基团。在一个方面，基团上的取代基(例如，Rd)独立地是针对该取代基描述的可允许的原子或原子组中的单个，或两个或多个的组合。在另一方面，取代基自身可被上述取代基中的任何一种取代。
通常，针对特定变量的定义既包括氢又包括非氢(卤素、烷基、芳基等)的可能性时，术语“不为氢的取代基”指针对该特定变量的非氢可能性的总称。
例如“C1-C6烷基，其任选被1-2个Ra取代”(以及类似)描述意在包括未被取代的C1-C6烷基和被1-2个Ra取代的C1-C6烷基。使用没有被修饰语“任选被取代的”或“被取代的”限定的取代基(基团)前缀名(例如烷基)应被理解为表示特定取代基是未经取代的。但是，使用没有被修饰语“任选被取代的”或“被取代的”限定的“卤代烷基”仍应当被理解为表示其中至少一个氢原子被卤素取代的烷基。
在一些实施方式中，化合物具有针对HDL生产和胆固醇排出所涉及的基因(例如，ABCA1)的激动剂活性以及针对甘油三酯合成所涉及的基因(例如，SREBP-1c)的拮抗剂活性。
本发明的一个或多个实施方式的细节在下文中示出。本发明的其它特征和优点将从说明书和权利要求中显而易见。
发明详述
本发明一般而言涉及基于苯并咪唑的肝脏X受体(LXRs)的调节剂和相关方法。
基于苯并咪唑的LXR调节剂具有通式(I)：
Figure BPA00001206700100321
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn和n可独立地如本文任何地方所定义。
为简单起见，应当理解，当本申请文件(包括权利要求)中基团被定义为“如本文中任何地方所定义”(或类似文字)时，对于该特定基团的定义包括首次出现和最宽的一般性定义以及本申请文件任何地方描绘的任何并非最一般性的和特定的定义。
变量R 1
在一些实施方式中，R1可以是：
(1-i)氢；或
(1-ii)C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C4或C1-C3)卤代烷基，其中每个任选被1-10(例如，1-5、1-4、1-3、1-2、1)Ra取代；或
(1-iv)C3-C10(例如，C3-C8或C3-C6)环烷基、C3-C10(例如，C3-C8或C3-C6)环烯基、包括3-10(例如，3-8或3-6)个原子的杂环基、包括3-10(例如，3-8或3-6)个原子的杂环烯基、C7-C11(例如，C7-C10)芳烷基或包括6-11(例如，6-10)个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-10(例如，1-5、1-4、1-3、1-2、1)Rc取代；或
(1-v)C6-C10(例如，苯基)芳基或包括5-10(例如，5-6)个原子的杂芳基，其中每个任选被1-10(例如，1-5、1-4、1-3、1-2、1)Rd取代。
在一些实施方式中，R1可以是：
(1-i)氢；或
(1-ii)C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C4)卤代烷基，其中每个任选被1-10(例如，1-5、1-4、1-3、1-2、1)Ra取代；或
(1-iv’)C3-C10(例如，C3-C8或C3-C6)环烷基、C7-C11(例如，C7-C10)芳烷基或包括6-11(例如，6-10)个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-10(例如，1-5、1-4、1-3、1-2、1)Rc取代；或
(1-v)C6-C6(例如，苯基)芳基或包括5-10(例如，5-6)个原子的杂芳基，其中每个任选被1-10(例如，1-5、1-4、1-3、1-2、1)Rd取代。
在一些实施方式中，R1可以是(1-i)、(1-ii)、(1-iv)、(1-iv’)和(1-v)中的任何一个。在某些实施方式中，R1可以是氢。在其它一些实施方式中，R1可以是不为氢的取代基。
在一些实施方式中，R1可以是(1-i)、(1-ii)、(1-iv)、(1-iv’)和(1-v)中的任何两个。在某些实施方式中，R1可以是氢和(1-ii)、(1-iv)、(1-iv’)和(1-v)中的任何一个。在其它一些实施方式中，R1可以是(1-ii)、(1-iv)、(1-iv’)和(1-v)中的任何两个，例如，R1可以是(1-ii)和(1-iv’)。
在一些实施方式中，R1可以是(1-i)、(1-ii)、(1-iv)、(1-iv’)和(1-v)中的任何三个。在某些实施方式中，R1可以是氢和(1-ii)、(1-iv)、(1-iv’)和(1-v)中的任何两个，例如，R1可以是(1-ii)和(1-iv’)。在其它一些实施方式中，R1可以是(1-ii)、(1-iv)、(1-iv’)和(1-v)中的任何三个，例如(1-ii)、(1-iv’)和(1-v)。
在若干实施方式中，R1可以是C1-C6(例如，C1-C5或C1-C3)烷基。例如，R1可以是甲基(CH3)、乙基(CH2CH3)、丙基(CH2CH2CH3)、异丙基(CH(CH3)2)或2-甲基丙基(CH2CH(CH3)2)。又例如，.R1可以是CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3。还例如，R1可以是带支链的C3-C6烷基。
在若干实施方式中，R1可以是C1-C6(例如，C1-C4、C1-C3)卤代烷基(例如，全卤代烷基)。例如，R1可以是CF3或CHF2。
在若干实施方式中，R1可以是C3-C6(例如，C3-C5)环烷基。例如，R1可以是环丙基。
在若干实施方式中，R1可以是C7-C11(例如，C7-C10)芳烷基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Rc取代。例如，R1可以是苄基或2-苯基乙基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Rc(例如，Rc可以是卤素，例如，氟)取代。
在若干实施方式中，R1可以是包括6-10个原子的杂芳烷基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Rc取代。在某些实施方式中，烷基部分可以是C1-C2亚烷基，并且杂芳基部分可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基或吡啶基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Rc取代。
在若干实施方式中，R1可以是C6-C10芳基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Rd取代。例如，R1可以是苯基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Rd取代。
在若干实施方式中，R1可以是包括5-10(例如，5-6)个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)Rd取代。例如，R1可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基或吡啶基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)Rd取代。
在一些实施方式中，当(i)R2是被1个WA和0个Re取代的苯基(例如，仅在间位被WA单取代)；并且(ii)W是键；并且(iii)A是被1个R9和0个Rg取代的苯基(例如，例如，仅在间位被R9单取代)；并且(iv)R9是-W2-C(O)OR13；并且(v)R13是C1-C6烷基(例如，CH2CH3)时；R1(以及任选地R3、R4、R5和R6中的一个或多个)可以是不为氢的取代基。
变量R 2
在一些实施方式中，R2可以是C6-C10(例如，苯基)芳基，其(i)被1个R7取代；以及(ii)任选被1-5(例如，1-3、1-2、1)个Re取代。
在一些实施方式中，当R2是芳基且被Re取代时，每个Re可以相互独立地是：卤素(例如，氯)；C1-C3烷基；C1-C3卤代烷基(例如，C1-C3氟代烷基，例如，可以存在1-5个氟；或C1-C3全氟烷基)；CN；羟基；NRmRn(例如，NH2、单烷基氨或二烷基氨)；C1-C3烷氧基；或C1-C3卤代烷氧基。
在某些实施方式中，当R2被Re取代，每个Re可以互相独立地是：C1-C3烷基；C1-C3卤代烷基，例如，C1-C3全氟烷基；卤素(例如，氯)；或CN。
在某些实施方式中，当R2被Re取代，每个Re可以互相独立地是：C1-C3烷基；或C1-C3卤代烷基，例如，C1-C3全氟烷基；卤素(例如，氯)。
在某些实施方式中，当R2被Re取代，每个Re可以互相独立地是卤素(例如，氯)。
在一些实施方式中，R2可以是C6-C10芳基，其(i)被1个R7取代；且(ii)任选被1-4(例如，1-3、1-2、1)个Re取代。
在一些实施方式中，R2可以是C6-C10芳基，其(i)被1个R7取代；且(ii)任选被1或2个Re取代。
在某些实施方式中，R2可以是苯基，其(i)被1个R7取代；且(ii)任选被1或2(例如，1)个Re(例如，卤素，例如，氯)取代。在其它一些实施方式中，R2可以是苯基，其被1个R7取代。在这些实施方式中，R2可具有式(A)，其中，R7(即，基元-WA)可与相对于将苯环与苯并咪唑环的1-位相连的环碳而言邻、间或对(例如间或对；例如间)位的环碳连接，以及当存在Re时，其可与不被WA占据的环碳相连。例如，R2可具有式(A-1)，其中，R7(WA)与相对于将苯环与式(I)中苯并咪唑环的1-位相连的环碳而言间位的环碳连接。
Figure BPA00001206700100351
在某些实施方式中，R2可具有式(A-2)或(A-3)：
Figure BPA00001206700100361
在某些实施方式中，当R2具有式(A-2)，R22、R23和R24每个可相互独立地是氢或Re，其中，Re可以如本文任何地方所定义。在若干实施方式中，R22、R23和R24每个可以是氢；或R22、R23和R24之一可以是Re，另外两个是氢。在这些和与式(A-2)相关的其它实施方式中，W、A和Re每个可以如本文任何地方所定义。
在若干实施方式中，每个R22、R23和R24可以是氢。在其它一些实施方式中，每个R22、R23和R24可以是不为氢的取代基。在还一些实施方式中，R22、R23和R24中的一个或两个可以是Re，并且其余是氢。
在某些实施方式中，R22、R23和R24之一可以是Re，另外两个是氢。在若干实施方式中，R22可以是Re，并且每个R23和R24可以是氢。在某些实施方式中，Re可以是：卤素(例如，氯)；C1-C3烷基；或C1-C3卤代烷基(例如，C1-C3氟代烷基，例如，可以存在1-5个氟；或C1-C3全氟烷基)。在某些实施方式中，Re可以是卤素(例如，氯)。
在某些实施方式中，满足下述条件：当(i)R2是被1个WA和0个Re取代的苯基(例如，仅在间位被WA单取代)；并且(ii)W是键；并且(iii)A是被1个R9和0个Rg取代的苯基(例如，例如，仅在间位被R9单取代)；并且(iv)R9是-W2-C(O)OR13；并且(v)R13是C1-C6烷基(例如，CH2CH3)时；R1、R3、R4、R5和R6中的一个(或多个)应当是不为氢的取代基。
在某些实施方式中，可具有上式(A-3)，其中，R7(WA)与相对于将苯环与式(I)的苯并咪唑环的1-位相连的环碳而言对位的环碳连接。在这些和与式(A-3)相关的其它实施方式中，每个W和A可独立地如本文任何地方所定义。
在一些实施方式中，R2可以是包括5-10(例如，5-6)个原子的杂芳基，其(i)被1个R7取代；且(ii)任选被1-5(例如，1-3、1-2、1)个Re取代。
在若干实施方式中，当R2是杂芳基且被Re取代时，每个Re可以独立地如本文中任何地方所定义。例如，每个Re可以互相独立地是：C1-C3烷基；C1-C3卤代烷基，例如，C1-C3全氟烷基；卤素(例如，氯)；例如，每个Re可以是卤素(例如，氯)。
在一些实施方式中，R2可以是包括5-10个原子的杂芳基，其(i)被1个R7取代；且(ii)任选被1-4(例如，1-3、1-2、1)个Re取代。
在一些实施方式中，R2可以是包括5-10个原子的杂芳基，其(i)被1个R7取代，且(ii)任选被1或2个R取代e。
在一些实施方式中，R2可以是包括5-6个原子的杂芳基，其(i)被1个R7取代，且(ii)任选被1或2个Re取代。
在一些实施方式中，R2可以是包括8-10个原子的杂芳基，其(i)被1个R7取代，且(ii)任选被1或2个Re取代。
在某些实施方式中，R2可以是吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、异恶唑基、吲哚基、苯并[1，3]-二恶唑基、苯并[1，2，5]-恶二唑基、异色烯基-1-酮、3-H-异苯并呋喃基-1-酮(例如，吡啶基、噻吩基或吲哚基，例如，吡啶基或吲哚基，例如，吡啶基)，其中每个(i)被1个R7取代，且(ii)任选被1或2个Re取代。例如，R2可以是被1个R7取代的吡啶基。
变量W
在一些实施方式中，W可以是-O-。
在一些实施方式中，W可以是键。
在其它一些实施方式中，W可以是-W1(C1-6亚烷基)-。在某些实施方式中，W1可以是-O-。例如，W可以是-O(C1-3亚烷基)-(例如，-OCH2-、-OCH2CH2-或-OCH2CH2CH2-，例如，-OCH2-)。
在一些实施方式中，W可以是-NR8-(例如，-NH-)。
在一些实施方式中，W可以是-(C1-6亚烷基)W1-。在某些实施方式中，W1是-NR9-，其中，R9可以是氢；或W1可以是-O-。在某些实施方式中，W可以是-(C1-3亚烷基)NH-(例如，-CH2NH-)。在某些实施方式中，W可以是-(C1-3亚烷基)O-(例如，-CH2O-)。
在另一些实施方式中，W可以是C2-C4亚烯基(例如，-CH＝CH-)；C2-C4亚炔基(例如，-C≡C-)；或C1-3亚烷基(例如，CH2)。
变量A
通常，A是芳香族或杂芳香族环系统，其(a)被一个R9取代；以及(b)任选被一个或多个Rg取代。
在一些实施方式中，A可以是C6-C10(例如，苯基)芳基，其(a)被1个R9取代；以及(b)任选还被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1，例如，1-2)个Rg取代，其中，Rg可以如本文任何地方所定义。
在若干实施方式中，当A是芳基并且被一个或多个Rg取代时，每个Rg可以相互独立地是：
(i)卤素；C1-C6(例如，C1-C3)烷氧基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷氧基；或氰基；或
(ii)C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在若干实施方式中，当A是芳基并且被一个或多个Rg取代时，每个Rg可以相互独立地是：
(i)卤素；C1-C6(例如，C1-C3)烷氧基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷氧基；或氰基；或
(ii)C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在若干实施方式中，当A是芳基并且被一个或多个Rg取代时，每个Rg可以相互独立地是：
卤素(例如，氯或氟)；或
C1-C6(例如，C1-C3)烷氧基；NRmRn；C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷氧基；或
氰基；或
C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在一些实施方式中，A可以是C6-C10芳基，其(i)被1个R9取代且(ii)任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1，例如，1-2)个Rg取代。
在一些实施方式中，A可以是苯基，其(i)被1个R9取代，且(ii)任选被1-4(例如，1-3、1-2、1)个Rg取代。
在这些实施方式中，R9可与相对于将苯环与W相连的环碳来说邻、间或对(例如间或对)位的环碳链接。
在某些实施方式中，A可具有式(B-1)：
Figure BPA00001206700100391
其中，RA3和RA4中之一是R9，RA3和RA4中另一个以及RA2、RA5和RA6每个独立地是氢或Rg。在这些和与式(B-1)相关的其它实施方式中，每个R9和Rg可独立地如本文任何地方所定义。
在若干实施方式中，RA3和RA4之一可以是R9，RA3和RA4的另一个可以是氢；以及RA2、RA5和RA6每个可独立地是氢或Rg。
在某些实施方式中，RA3可以是R9。例如，RA3可以是R9，RA4可以是氢，并且每个RA2、RA5和RA6可以是氢。又例如，RA3可以是R9；RA4可以是氢；RA2、RA5和RA6中之一(例如，RA5)可以是Rg(例如，卤素)，且RA2、RA5和RA6中另外两个可以是氢。
在某些实施方式中，RA4可以是R9。例如，RA4可以是R9，RA3可以是氢，并且RA2、RA5和RA6每个可以是氢。又例如，RA3可以是R9；RA4可以是氢；RA2、RA5和RA6中之一以是Rg(例如，卤素)，且RA2、RA5和RA6中另外两个可以是氢。
在某些实施方式中，满足如下条件：当(i)R2是被1个WA和0个Re取代的苯基(例如，仅在间位被WA单取代)；并且(ii)W是键；并且(iii)A是被1个R9和0个Rg取代的苯基(例如，例如，仅在间位被R9单取代)；并且(iv)R9是-W2-C(O)OR13；并且(v)R13是C1-C6烷基(例如，CH2CH3)时；那么R1、R3、R4、R5或R6中的一个或多个(例如，R1和/或R6)应当是不为氢的取代基。
在一些实施方式中，A可以是包括5-10个原子的杂芳基，其(a)被1个R9取代；且(b)任选被1-3(例如，1-2、1)个Rg取代，其中，Rg可以如本文任何地方所定义。
在一些实施方式中，A可以是包括5-10个原子的杂芳基，其(a)被1个R9取代；且(b)任选被1-3(例如，1-2、1)个Rg取代。
在某些实施方式中，A可以是吡咯基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡唑基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、异恶唑基、吲哚基、苯并[1，3]-二恶唑基、苯并[1，2，5]-恶二唑基、异色烯基-1-酮、3-H-异苯并呋喃基-1-酮(例如，吡啶基、噻吩基或吲哚基，例如，吡啶基)，其(i)被1个R9取代，且(ii)任选被1-3(例如，1-2、1)个Rg取代。
在某些实施方式中，A可以是吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、恶唑基、噻唑基、咪唑基或异恶唑基，其中每个(a)被1个R9取代；且(b)任选被1-3(例如，1-2、1)个Rg取代。
在某些实施方式中，A可以是吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、恶唑基、噻唑基、咪唑基或异恶唑基，其中每个(a)被1个R9取代；且(b)任选被1-3(例如，1-2、1)个Rg取代。
在某些实施方式中，A可以是吡啶基，其中，W与吡啶环的2-或3-位相连。例如，A可以是吡啶基，其中，W与吡啶环的2-位相连，并且R9与吡啶环的4-或6-位相连。此类环还可被1、2或3个Rg(例如，卤素，例如，氯；或NRgRh，例如，NH2)取代。
变量R 9
R9可以是：
(9-i)-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12；或
(9-ii)-W2-C(O)OR13；或
(9-iii)-W2-C(O)NR11R12；或
(9-iv)-W2-CN；或
(9-v)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，其中每个：
(a)被1个Rh取代，并且
(b)任选还被1-5个Ra取代；
或
(9-vi)-NR14R15。
在一些实施方式中，R9可以是：
(9-i’)-W2-S(O)nR10；或
(9-ii)、(9-iii)、(9-iv)、(9-v)或(9-vi)。
在一些实施方式中，R9可以是(9-i)、(9-i’)、(9-ii)、(9-iii)、(9-iv)、(9-v)或(9-vi)中的任何一个。在某些实施方式中，R9可以是-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12(例如，-W2-S(O)nR10)。在其它一些实施方式中，R9可以是-W2-C(O)OR13。
在一些实施方式中，R9可以是(9-i)、(9-i’)、(9-ii)、(9-iii)、(9-iv)、(9-v)或(9-vi)中的任何两种。在某些实施方式中，R9可以是-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12(例如，-W2-S(O)nR10)以及(9-ii)、(9-iii)、(9-iv)、(9-v)或(9-vi)中的任何一种。例如，R9可以是：
-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12(例如，-W2-S(O)nR10)；以及
-W2-C(O)OR13。
在其它一些实施方式中，R9可以是(9-ii)、(9-iii)、(9-iv)、(9-v)或(9-vi)中的任何两个。
在一些实施方式中，R9可以是(9-i)、(9-i’)、(9-ii)、(9-iii)、(9-iv)、(9-v)或(9-vi)中的任何三个。
在某些实施方式中，R9可以是-W2-S(O)nR10、-W2-S(O)nNR11R12和-W2-C(O)OR13。
在某些实施方式中，R9可以是：
-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12(例如，-W2-S(O)nR10)；以及
-W2-C(O)OR13；以及
-(9-iii)、(9-iv)、(9-v)或(9-vi)中的任何一个。
在其它一些实施方式中，R9可以是(9-iii)、(9-iv)、(9-v)或(9-vi)中的任何三个。
在一些实施方式中，R9可以是-W2-S(O)nR10(例如，-W2-S(O)2R10，其中，n是2)。在若干实施方式中，W2可以是键，并且R9与变量A通过亚硫酰基或磺酰基的硫相连。
在一些实施方式中，R10可以是C1-C6(例如，C1-C5或C2-C6)烷基或C1-C6(例如，C1-C5或C1-C3)卤代烷基，其任选被1-2个Ra取代。
在某些实施方式中，R10可以是任选被1-2(例如，1)个Ra取代的C1-C10(例如，C1-C5或C2-C8)烷基。
在某些实施方式中，R10可以是未经取代的带支链或不带支链的C1-C6(例如，C1-C5、C2-C6或C3-C6)烷基。例如，R10可以是甲基(CH3)。又例如，R10可以是乙基(CH2CH3)或丙基(CH2CH2CH3)。还例如，R10可以是异丙基(CH(CH3)2)或2-甲基丙基(CH2CH(CH3)2)。
在某些实施方式中，R10可以是带支链或不带支链的C2-C6(例如，C3-C6或C3-C5)烷基，其被1个Ra取代。在若干实施方式中，Ra可以是：羟基；C1-C6(例如，C1-C3)烷氧基；C3-C7环烷基氧基或C6-C10芳氧基，其中每个可以任选分别被Rc和Rd取代；NRmRn；卤素；或包括3-8个原子的杂环基，其任选被1-5个Rc取代。例如，Ra可以是羟基、C1-C6(例如，C1-C3)烷氧基或NRmRn(例如，羟基)。在某些实施方式中，Ra(例如，羟基)可与烷基的仲或叔碳原子或烷基的伯碳原子链接。在若干实施方式中，R10可以是经羟基取代的C3-C6(例如，C3-C5)烷基。例如，R10可以是3-羟丙基(HOCH2CH2CH2)或3-羟基-3-甲基丁基(HOC(CH3)2CH2CH2)。在其它一些实施方式中，R10可以是被氨基(NH2)或仲或叔氨基取代的C3-C6(例如，C3-C5)烷基。例如，R10可以是3-氨基丙基(NH2CH2CH2CH2)。
在某些实施方式中，R10可以是C1-C6(例如，C1-C5或C1-C3)卤代烷基(例如，CF3)。
在某些实施方式中，R10可以是被1-3(例如，1-2或1)个Rc取代的C3-C6环烷基。例如，R10可以是环丙基。
在某些实施方式中，R10可以是任选被1-3(例如，1-2、1)个Rc取代的C7-C11芳烷基(例如，苄基)。
在某些实施方式中，R10可以是任选被1-2个Rd取代的C6-C10芳基。
在一些实施方式中，R9可以是-W2-S(O)nNR11R12(例如，-W2-S(O)2NR11R12，其中，n是2)。在若干实施方式中，W2可以是键，并且R9通过亚磺酰胺或磺酰胺基团的硫(S)原子与变量A相连。
在某些实施方式中，R11和R12之一或两者可以是氢。在某些实施方式中，R9可以是-S(O)2NH2。在其它一些实施方式中，R11和R12之一可以是氢，并且R11和R12中另一个可以是：
(i)C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Ra(例如，Ra可以是：羟基；C1-C6(例如，C1-C3)烷氧基；C3-C7环烷基氧基或C6-C10芳氧基，其中每个可分别任选被Rc和Rd取代；NRmRn；或包括3-8个原子的杂环基，其任选被1-5个Rc取代)取代；或
(iii)C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Rc取代；或
(iv)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Rd取代。
在某些实施方式中，R11和R12每个可相互独立地是：
(i)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-5个Ra取代；或
(ii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-5个Rb取代；或
(iii)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、包括3-10个原子的杂环基、包括3-10个原子的杂环烯基、C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
(iv)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代。
在某些实施方式中，R11和R12每个可相互独立地是：
(i)C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Ra(例如，Ra可以是：羟基；C1-C6(例如，C1-C3)烷氧基；C3-C7环烷基氧基或C6-C10芳氧基，其中每个可任选分别被Rc和Rd取代；NRmRn；或包括3-8个原子的杂环基，其任选被1-5个Rc取代)取代；或
(iii)C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)Rc取代；或
(iv)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)Rd取代。
在某些实施方式中，R11和R12与它们连接的氮原子一起形成包括3-10(例如，3-8或3-6)个原子的杂环基或包括3-10(例如，3-10、3-8或3-6)个原子的杂环烯基，其中每个任选被1-5(1-4、1-3、1-2、1)Rc取代。在一些实施方式中，杂环基还可包括一个或多个另外的环上的杂原子(例如，N、O或S)。
在某些实施方式中，R11和R12与它们连接的氮原子一起形成包括3-10(例如，3-8、3-6或5-6)个原子的杂环基，其任选被1-5(1-4、1-3、1-2、1)Rc取代。例如，R11和R12与它们连接的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，其中每个任选被1-5(1-4、1-3、1-2、1)Rc取代。
在一些实施方式中，R9可以是-W2-C(O)OR13。在一些实施方式中，W2可以是任选被1-3个Rf取代的C1-C6亚烷基；或键。在某些实施方式中，W2可以是C1-C6亚烷基。例如，W2可以是C1-C3亚烷基，例如CH2或CH2CH2。在其它一些实施方式中，W2可以是键。
在一些实施方式中，R13可以是：
(i)氢；或
(ii)C1-C6烷基，其任选被1-3(例如，1-2、1)个Ra取代；或
(iii)C3-C7环烷基或C7-C11芳烷基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
(iv)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代。
在某些实施方式中，R13可以是氢。在其它一些实施方式中，R13可以是不为氢的取代基。
在某些实施方式中，R13可以不是(ii)任选被1-3(例如，1-2、1)个Ra取代的C1-C6烷基，例如，不是未被取代的C1-C6烷基(例如，不是C2、C 1-C3或C1-C4烷基)。
例如，R13可以是氢以及下述之一或两者：
(iii)C3-C7环烷基或C7-C11芳烷基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
(iv)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代。
又例如，
R13可以是下述之一或两者：
(iii)C3-C7环烷基或C7-C11芳烷基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
(iv)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代。
在某些实施方式中，满足如下条件：当(i)R2是被1个WA和0个Re取代的苯基(例如，仅在间位被WA单取代)；并且(ii)W是键；并且(iii)A是被1个R9和0个Rg取代的苯基(例如，例如，仅在间位被R9单取代)；并且(iv)R9是-W2-C(O)OR13；并且(v)R13是C1-C6烷基(例如，CH2CH3)时；R1、R3、R4、R5和R6中的一个或多个(例如，R1和/或R6)应当是不为氢的取代基。
在一些实施方式中，R9可以是-W2-C(O)NR11R12。
实施方式可包括，例如，上文描述的特征中的任何一种或多种与-W2-S(O)nNR11R12和/或-W2-C(O)OR13的联合。
在一些实施方式中，R9可以是-W2-CN(例如，CN)。
在一些实施方式中，R9可以是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个(a)被1个Rh取代，且(b)任选还被1或2个Ra(例如，Ra可以是C3-C7环烷基，其任选被1-5个Rc取代)取代。
在某些实施方式中，Rh在每次出现时可独立地是羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；C3-C10环烷基氧基，其任选被1-5个Rc取代；或C6-C10芳氧基或包括5-10个原子的杂芳氧基，其中每个任选被1-5个Rd取代。
在某些实施方式中，R9可具有式：-C(R91)(R92)(Rh)，其中，R91和R92每个独立地是C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，其中每个任选还被1或2个Ra(例如，Ra可以是C3-C7环烷基，其任选被1-5个Rc取代)取代；C3-C7环烷基，其任选被1-5个Rc取代；或C6-C10芳基，其任选被1-10个Rd取代；并且，Rh可以如本文任何地方所定义。
在一些实施方式中，R9可以是-NR14R15，R14和R15之一是氢或C1-C3烷基(例如，氢)；R14和R15中的另外一个可以是：
(i)-S(O)nR10；或
(ii)-C(O)OR13；或
(iii)-C(O)NR11R12；或
(iv)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，其中每个：
(a)被1个Rh取代，并且
(b)任选还被1-5个Ra取代。
在若干实施方式中，每个n、R10、R11、R12、R13、Rh、Ra和Rd可独立地如本文任何地方所定义。在若干实施方式中，R13可以不是氢。
变量R 3 、R 4 和R 5
在一些实施方式中，每个R3、R4和R5可以独立地是：
(i)氢；或
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代。
在某些实施方式中，每个R3、R4和R5可以独立地是：
(i)氢；或
(ii)卤素；或
(iii)C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基(例如，全卤代烷基，例如，全氟烷基)，其中每个任选被1-3个Ra取代。
在某些实施方式中，每个R3、R4和R5可独立地是氢或卤素(例如，氟)。
在某些实施方式中，每个R3、R4和R5可以是氢。
在某些实施方式中，每个R3、R4和R5可以是不为氢的取代基。
在某些实施方式中，R3、R4和R5中的一个或两个可以是氢，并且另一个可以是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基(例如，全卤代烷基，例如，全氟烷基)，其中每个任选被1-3个Ra取代。
在一些实施方式中，当(i)R2是被1个WA和0个Re取代的苯基(例如，仅在间位被WA单取代)；并且(ii)W是键；并且(iii)A是被1个R9和0个Rg取代的苯基(例如，例如，仅在间位被R9单取代)；并且(iv)R9是-W2-C(O)OR13；并且(v)R13是C1-C6烷基(例如，CH2CH3)时，R3、R4和R5(以及任选地R1和/或R6)中的一个或多个可以是不为氢的取代基。
变量R 6
在一些实施方式中，R6可以是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)氰基。
在一些实施方式中，R6可以是卤素、氰基、C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在一些实施方式中，R6可以是氯或溴(例如，氯)、氰基、C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在一些实施方式中，R6可以是卤素、C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在一些实施方式中，R6可以是氯或溴(例如，氯)、C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在一些实施方式中，R6可以是卤素(例如，氯)或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基(例如，CF3)。
在一些实施方式中，R6可以是氯或溴(例如，氯)或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基(例如，CF3)。
在某些实施方式中，R6可以是氯、氰基、CH3、CF3或SO2CH3。在某些实施方式中，R6可以是氯、CH3或CF3。在某些实施方式中，R6可以是氯或CF3。
在一些实施方式中，R6可以是氢。
在一些实施方式中，R6可以是氢、卤素、氰基、C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在一些实施方式中，R6可以是氢、氯或溴(例如，氯)、氰基、C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在一些实施方式中，R6可以是氢、卤素、C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在一些实施方式中，R6可以是氢、氯或溴(例如，氯)、C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基.
在一些实施方式中，R6可以是氢、卤素(例如，氯)或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基(例如，CF3)。
在一些实施方式中，R6可以是氢、氯或溴(例如，氯)或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在某些实施方式中，R6可以是氢、氯、氰基、CH3或CF3。在某些实施方式中，R6可以是氢、氯、CH3或CF3。在某些实施方式中，R6可以是氢、氯或CF3。
在一些实施方式中，R6可以是C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基(例如，全氟烷基，例如，CF3)。
在一些实施方式中，R6可以是卤素(例如，氯)。
在一些实施方式中，R6可以是C1-C6(例如，C1-C3)烷基(例如，CH3)。
在一些实施方式中，R6可以是氰基。
在一些实施方式中，当R9是-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12时，R6可以是氢或氢和上文针对R6描绘的允许的非氢取代基中的任何一个或多个。
在一些实施方式中，当R9不是-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12时，R6可以不是氢。
在一些实施方式中，当(i)R2是被1个WA和0个Re取代的苯基(例如，仅在间位被WA单取代)；并且(ii)W是键；并且(iii)A是被1个R9和0个Rg取代的苯基(例如，例如，仅在间位被R9单取代)；并且(iv)R9是-W2-C(O)OR13；并且(v)R13是C1-C6烷基(例如，CH2CH3)时，R6(以及任选地，R1、R3、R4和R5中的一个或多个)可以是不为氢的取代基。
化合物的亚组包括下述这些，其中：
R2可以是C6-C10芳基，其(a)被1个R取代7；以及(b)任选被1-4(例如，1-2)个Re取代；以及
A可以是C6-C10芳基，其(a)被1个R9取代；以及(b)任选被1-4个Rg取代。在这些实施方式中，R7、R9、Re和Rg每个可独立地如本文任何地方所定义。
在某些实施方式中：
R2可以是苯基，其(a)被1个R7(即，WA)取代；以及(b)任选被1个Re取代；以及
A可以是苯基，其(a)被1个R9取代；以及(b)任选被1-4个Rg取代。在这些实施方式中，R7、R9、Re和Rg每个可独立地如本文任何地方所定义。
例如，R2可具有式(C-1)：
在一些实施方式中：
R22、R23和R24每个独立地是氢或Re；以及
RA2、RA3、RA4、RA5和RA6之一是R9，并且其余每个独立地是氢或Rg；以及
W可以如本文任何地方所定义。
在一些实施方式中：
(i)每个R22、R23和R24是氢；或
(ii)R22、R23和R24之一是Re，另外两个是氢；
以及
RA2、RA3、RA4、RA5和RA6之一是R9，并且其余每个独立地是氢或Rg。
若干实施方式可包括下述特征中的一个或多个。
W可以是-O-、键、-OCH2-或-NH-(例如，-O-、键或-OCH2-)。
Re、R9和Rg每个可独立地如本文中任何地方所定义。
R22、R23和R24每个可以是氢；或R22、R23和R24每个可以是不为氢的取代基；或R22、R23和R24中的一个或两个可以是Re，并且其余可以是氢。
R22、R23和R24之一可以是Re，并且另外两个可以是氢。例如，R22可以是Re，并且R23和R24每个可以是氢。在若干实施方式中，Re可以是：卤素(例如，氯)；C1-C3烷基；或C1-C3卤代烷基(例如，C1-C3氟代烷基，例如，可存在1-5个氟；或C1-C3全氟烷基)。在某些实施方式中，Re可以是卤素(例如，氯)。
RA3和RA4之一可以是R9，RA3和RA4中的另一个可以是氢；以及RA2、RA5和RA6每个可独立地是氢或Rg。
RA3可以是R9，RA4可以是氢，并且RA2、RA5和RA6每个可以是氢；或者RA3可以是R9；RA4可以是氢；RA2、RA5和RA6之一(例如，RA5)可以是Rg(例如，卤素，例如，氟)，以及RA2、RA5和RA6中的另外两个可以是氢。
RA4可以是R9、RA3可以是氢，并且每个RA2、RA5和RA6可以是氢。RA3可以是R9；RA4可以是氢；RA2、RA5和RA6之一可以是Rg(例如，卤素)，以及RA2、RA5和RA6中的另外两个可以是氢。
R9可以是-W2-S(O)nR10，其中，n是2，并且每个W2和R10可以如本文任何地方所定义。例如，W2可以是键。又例如，R10可以是任选被1-2个Ra取代的C1-C10烷基。在若干实施方式中，R10可以是CH3、CH2CH3或异丙基。
举例而言，RA3可以是-W2-S(O)nR10。n可以是2。W2可以是键。R10可以是任选被1-2个Ra取代的C1-C10烷基。R10可以是C1-C3烷基(例如，CH3)。R10可以是被1个Ra(例如，Ra可以是羟基或C1-C3烷氧基)取代的C2-C8烷基。RA2、RA4、RA5和RA6每个可以是氢。RA5可以是Rg，并且RA2、RA4和RA6每个可以是氢。
R9可以是-W2-C(O)OR13。W2和R13每个可以如本文任何地方所定义。例如，W2可以是键或C1-C6亚烷基。又例如，R13可以是氢。
举例而言，RA4可以是-W2-C(O)OR13。W2可以是键或C1-C6亚烷基(例如，CH2)。R13可以是氢。RA2、RA3、RA5和RA6每个可以是氢。
其它实施方式可包括本文描述的以及与上文描绘的特征组合存在的一个或多个其它特征。
又例如，R2可具有式(C-2)：
Figure BPA00001206700100521
在一些实施方式中，RA2、RA3、RA4、RA5和RA6之一是R9，并且其余每个独立地是氢或Rg。
在一些实施方式中，RA3和RA4之一是R9，并且RA3和RA4中的另一个是氢；以及RA2、RA5和RA6每个独立地是氢或Rg。
在这些和与式(C-2)相关的其它实施方式中，R9和Rg每个可独立地如本文任何地方所定义。
若干实施方式可包括，例如，下述特征中的一个或多个(和/或本文任何地方描述的其它特征中的一个或多个)。
W可以是-O-。W可以是键。W可以是-W1(C1-6亚烷基)-；在若干实施方式中，W1可以是-O-，并且W可以是，例如，-OCH2-。W可以是键或-W1(C1-6亚烷基)-。
在某些实施方式中，RA3可以是R9，并且RA4可以是氢。例如，当RA3是R9时，R9可以是-W2-S(O)nR10。W2可以是键；n可以是2。R10可以是任选被1-2个Ra取代的C1-C6烷基。例如，R10可以是C1-C5烷基(例如，CH3、CH3CH2、(CH3)2CH，例如，CH3)。又例如，R10可以是被1个Ra取代C2-C6烷基。在若干实施方式中，Ra可以是羟基、C1-C3烷氧基或NRmRn。又例如，R10可以是C3-C6环烷基(例如，环丙基)。还例如，R10是CF3。在若干实施方式中，W2可以是键；n可以是2；以及R10可以是C1-C5烷基(例如，CH3、CH3CH2、(CH3)2CH，例如，CH3)。RA5可以是氢或Rg(例如，Rg)，并且RA2和RA6每个可以是氢。RA2、RA5和RA6每个可以是氢。RA5可以是Rg(例如，卤素，例如，氟)，并且RA2和RA6每个可以是氢。
在一些实施方式中，化合物可具有式(II)：
其中，R1、R2、R3、R4和R5每个可独立地如本文任何地方所定义(一般性地、非一般性地或者特定地)。
在一些实施方式中，化合物可具有式(III)：
Figure BPA00001206700100532
其中，R1、R2和R6每个可独立地如本文任何地方所定义(一般性地、非一般性地或者特定地)。
在一些实施方式中，化合物可具有式(IV)：
Figure BPA00001206700100541
其中，R1和R2每个可独立地如本文任何地方所定义(一般性地、非一般性地或者特定地)。
在一些实施方式中，化合物可具有式(V)：
Figure BPA00001206700100542
其中，R1、R3、R4、R5、R6、Re、W和A每个可独立地如本文任何地方所定义(一般性地、非一般性地或者特定地)。
在一些实施方式中，化合物可具有式(VI)：
Figure BPA00001206700100543
其中，R1、R3、R4、R5、R6、R22、R23、R24、W和A每个可独立地如本文任何地方所定义(一般性地、非一般性地或者特定地)。
在一些实施方式中，化合物可具有式(VII)：
Figure BPA00001206700100551
其中，R1、R3、R4、R5、R6、R22、R23、R24、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6、W和A每个可独立地如本文任何地方所定义(一般性地、非一般性地或者特定地)。
在若干实施方式中，式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物可包括下述特征中的任何一个或多个。
R1可以是：
(i)氢；或
(ii)C1-C6(例如，C1-C3或C1-C2)烷基或C1-C6(例如，C1-C3或C1-C2)卤代烷基；或
(iii)C6-C10(例如，苯基)或包括5-10个(例如，5-6个原子)的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代；或
(iv)C3-C6环烷基、C7-C11(例如，C7-C10)芳烷基或包括6-11(例如，6-10)个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)Rc取代。
R1可以是氢。
R1可以是：
(ii)C1-C6(例如，C1-C3或C1-C2)烷基或C1-C6(例如，C1-C3或C1-C2)卤代烷基；或
(iii)C6-C10(例如，苯基)，其任选被1-5个Rd取代；或
(iv)C3-C6环烷基、C7-C11(例如，C7-C10)芳烷基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)个Rc取代。
R1可以是：
(iii)包括5-10个(例如，5-6个)原子的杂芳基，其任选被1-5个Rd取代；或
(iv)包括6-11个(例如，6-10)个原子杂芳烷基，其任选被1-5(例如，1-4、1-3、1-2、1)Rc取代。
R1可以是：H；CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或环丙基；CF3；苯基，其任选被1-5个Rd取代；或苄基，其任选被1-5个Rc取代。
R2可具有如本文中任何地方所定义的式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)或(C-1)。
W可以是-O-。
W可以是键。
W可以是-W1(C1-6亚烷基)-。在某些实施方式中，W1可以是-O-。例如，W可以是-O(C1-3亚烷基)-(例如，-OCH2-)。
W可以是-(C1-6亚烷基)W1-。在某些实施方式中，W1是-NR9-，其中，R9可以是氢；或者W1可以是-O-。在某些实施方式中，W可以是-(C1-3亚烷基)NH-(例如，-CH2NH-)。在某些实施方式中，W可以是-(C1-3亚烷基)O-(例如，-CH2O-)。
W可以是-NR8-(例如，-NH-)。
在一些实施方式中，A可以是苯基，其(i)被1个R9取代，以及(ii)任选被1-4(例如，1-3、1-2、1)个Rg取代，其中，Rg可以如本文任何地方所定义。
A可具有式(B-1)。在若干实施方式中，RA3和RA4之一是R9，并且RA3和RA4中的另一个是氢；以及RA2、RA5和RA6每个独立地是氢或Rg、其中，R9和Rg可以如本文任何地方所定义。
A可以是包括5-10个原子的杂芳基，其(a)被1个R9取代；以及(b)任选被1-3(例如，1-2、1)个Rg取代，其中，Rg可以如本文任何地方所定义。
每个Re、R9和Rg可独立地如本文任何地方所定义。
R9可以是：
-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12(例如，-W2-S(O)nR10)；和/或
-W2-C(O)OR13。
R10、R11、R12和R13每个可独立地如本文任何地方所定义(例如，如关于(C-1)所定义的)。
W2、n、R22、R23、R24、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6可以如关于(C-1)所定义的那样。
每个R3、R4和R5可以是氢。
R6可以是：
(i)卤素；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iii)氰基。
R6可以是卤素(例如，氯)或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基(例如，CF3)。
R1、R3、R4、R5和R6中的一个或多个(例如，1、2或3个)(例如，R1和/或R6)可以是并非氢的取代基。
在一些实施方式中，可应用下述定义：
R1是：
(i)氢；或
(ii)C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或
(iii)苯基或包括5-6个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代；或
(iv)C3-C8环烷基或C7-C12芳烷基，其中每个任选被1-3个Rc取代；
R2是苯基，其(a)被1个WA取代；以及(b)任选被1个Re取代；
W是-O-、-OCH2-或键；
A具有式(B-1)，其中RA3和RA4之一是R9，并且RA3和RA4中另一个是氢；以及RA2、RA5和RA6每个独立地是氢或Rg；
R9是-W2-S(O)nR10；
R3、R4和R5每个是氢；以及
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)氰基。
实施方式可包括本文任何地方描述的任何一种或多种特征。
应当理解，一些化学体的实际电结构并不能被仅一种规范形式(即，Lewis结构)来充分代表。在不希望被理论束缚的情况下，实际结构可以是一些杂交体或者两种或多种规范形式的重量平均，其总称为共振形式或结构。共振结构并非离散的化学体，其仅理论上存在。它们相互之间仅仅在针对特定化学体的键合和非键合电子的位置或“定位”上有所不同。有可能一种共振结构对杂交体的贡献比其它的更大。因此，本发明实施方式的书面和图形描述是按照本领域中针对特定种类认可为最常见的那样来进行的。
可按照本文所述的方法(或其变化)和/或通过传统的有机化学合成，从商业可获得的起始材料和试剂或从可按照传统有机化学合成制备的起始材料和试剂，来合成本文描述的化合物。可通过柱色谱、高压液相色谱或重结晶等方法，来将本文所述的化合物与反应混合物分离以及进一步纯化。如本领域普通技术人员知道的，合成本文中化学式的化合物的其它方法也是本领域普通技术人员显而易见的。此外，可以以不同的次序或顺序进行多个合成步骤，以产生想要的化合物。对合成本文所述的化合物有用的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)是本领域已知的，其包括，例如，R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及后续版本中描述的那些。
在一些实施方式中，可按照流程1来制备式(I)化合物。
流程1
Figure BPA00001206700100591
流程1中的术语“Q”对应于式(I)中的R3、R4或R5，或是其取代基前体。流程1中的术语“Z”对应于式(I)中的R6，或是其取代基前体。流程1中的术语“Y”对应于式(I)中的R1，或是其取代基前体。流程1中的术语“T”对应于式(I)中的WA，或是其取代基前体。
根据流程1，可通过下述方法来制备式(I)的化合物，所述方法包括：用酰基氯、酸酐或羧酸，以及活化试剂(例如二环己基碳二亚胺、HBTU、三氯氧磷和本领域技术人员已知的其它试剂)来酰化1，2-二氨基苯(1)，产生酰胺(2)。可分离酰胺或用活化/去活化试剂(例如三氯氧磷)或酸性催化剂(例如HCl或对-甲苯磺酸)来原位环化酰胺，产生N-芳基苯并咪唑(4)。第二种合成方法涉及：使用酸性催化剂，例如p-甲苯磺酸，将1，2-二氨基苯与原酸酯反应。或者，可用(1)与醛(YCHO)反应，形成胺或氨性的中间产物(3)，可用空气或氧化试剂(例如乙酸铜(II)、亚硫酸氢钠和本领域技术人员已知的其它此类氧化试剂)将其氧化为苯并咪唑(4)(典型地，原位进行)。
流程2
Figure BPA00001206700100601
流程2中“Q”、“Z”和“T”的含义和上文中针对流程1所述的相同。
流程2显示了合成N-芳基-1，2-二胺(1)的方法。
可通过金属/配体介导的与芳基-卤化物或芳基硼酸的交叉偶联，来实现对苯胺，例如式(10)或(11)的N-芳基化。或者，在碱性条件下，对经合适取代的芳基卤化物(典型地，F、Cl)进行亲核置换，可导致产生想要的式(12)的N-芳基-苯胺。用例如铁粉或氢/金属催化剂等试剂还原硝基可产生想要的N-芳基-1，2-二胺(1)。
在一些实施方式中，可按照流程3来合成式(I)的化合物。
流程3
流程3中“Q”、“Z”、“T”和“Y”的含义和上文中针对流程1所述的相同。
可通过在存在铜盐(例如Cu(OAc)2)或碱(例如吡啶或三乙胺)的情况下用苯并咪唑(5)与芳基硼酸(6)反应，来实现苯并咪唑的N-芳基化。还可在碱存在时使用芳基卤化物和合适的配体/金属催化剂系统(例如：CuI/1，10-菲咯啉)来完成苯并咪唑的N-芳基化(J.Org.Chem.2004，69，5578-5587)。
在一些实施方式中，可按照流程4来合成式(I)的化合物。
流程4
Figure BPA00001206700100621
流程4中“Q”、“Z”、“T”和“Y”的含义和上文中针对流程1所述的相同。流程4中的术语“V”对应于式(I)的氢或Re，或者是其取代基前体。流程4中的术语“W”对应于式(I)的氢或Rg，或者是其取代基前体。流程4中的术语“D-X”对应于式(I)的WA，或者是其取代基前体。
按照流程4，其中T是被保护的羟基(例如甲氧基或苄氧基)的式(4)化合物可被去保护为羟基，提供化合物6(T＝OH)。当T是甲氧基时用于去保护的典型条件包括用盐酸吡啶在200℃处理0.5-2小时，或者用BBr3在二氯甲烷中处理，或者本领域技术人员已知的其它方法。然后可使用碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯作为碱，用烷基化试剂(7)，对其中T＝OH的式(6)化合物进行烷基化，提供式(I)化合物(L＝OCH2)。如果式(I)化合物的X基团含有羧酸酯基元，可用合适的有机溶剂(例如THF、1，4-二恶烷或醇，例如甲醇或乙醇)中的水性氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾进行处理，将该基元转化为羧酸。如果式(I)化合物的X基团含有CH2X’(其中X’是卤素，例如Br或Cl)，可在合适的有机溶剂中用氰化钠进行处理，将该基团转化为CH2CN。
或者，可用含有卤化芳香族环的化合物(8)来处理其中T＝OH的化合物，以提供式(IL＝O)的二芳基醚。如果离去基团(LG)是氟或氯原子，则可通过用碱(例如碳酸钾)进行处理来形成式(I)的二芳基醚，所述处理典型地在极性溶剂(例如二甲基甲酰胺或二甲亚砜)中在升高的温度下(典型地100℃至150℃)进行数小时。或者，当LG是溴或碘时，可在碱和溶剂(例如二恶烷)存在时，在升高的温度下，使用金属催化剂(例如铜盐或钯盐)进行偶联反应，来形成二芳基醚(I)。当LG是硼酸时，可使用铜盐(例如Cu(OAc)2)进行偶联反应，来形成二芳基醚(I)。当想要获得其中L基团是键的式(I)化合物时，可使用三氟甲磺酸酐和叔胺(例如三乙胺)，将其中T＝OH的式(6)化合物的苯酚转化为三氟甲磺酸酯。得到式(6)的三氟甲磺酸酯或溴(T＝OSO2CF3、Br或I)可与式(9)的芳基硼酸在钯催化剂的催化下偶联，该反应是本领域技术人员已知的Suzuki反应。
在一些实施方式中，可按照流程5来合成式(I)的化合物。
流程5
流程5中“Q”、“Z”、“V”、“T”、“W”、“D-X”和“Y”的含义和上文中针对流程1和4所述的相同。
按照流程5，通过流程1或流程3制备的某些式(6)化合物可在与苯并咪唑环系统的1-位相连的苯环上含有被保护的NH2基元。对胺进行去保护接着用式Hal-Ar-D-X(8)的芳基卤化物(或芳基三氟甲磺酸酯或芳基硼酸)(任选被W基团取代)处理式(6)的游离NH2化合物，可提供相应的式(I)的二芳基胺。或者，当其中T＝Cl、Br、I或B(OH)2的某些式(6)化合物与任选被W基团取代的式H2N-Ar-D-X(9)的苯胺反应时，可提供相应的式(I)的二芳基胺。这些交叉偶联典型地是通过合适的钯或铜催化剂介导的(见J.Am.Chem.Soc.2003，125，6653-6655及其中的参考文献)。
在一些实施方式中，可按照流程6来合成式(I)的化合物。
流程6
Figure BPA00001206700100641
流程6中“Q”、“Z”、“V”、“T”、“W”、“D-X”和“Y”的含义和上文中针对流程1和4所述的相同。
按照流程6，可使用钯盐和双硼类的物质，将式(6)化合物(T＝Br或I)转化为其中T＝B(OR)2以及R＝OH或烷基的式(6)的硼烷。此类硼烷可在上文所述的条件下与芳基氯、芳基溴或芳基碘(8)偶联，产生式(I)化合物(L＝键)。
流程7
流程7中“Q”、“Z”和“Y”的含义和上文中针对流程1和4所述的相同。
按照流程7，可通过在三甲基铝存在时于升高的温度下苯胺(13)与腈(14)的反应，来制备式(5)的化合物。可通过按照Ramsden and Rose(J.Chem Soc.，Perkin Trans.1，1997，2319-2327)所述，用氧化试剂(例如亚碘酰苯二乙酸盐(iodosobenzenediacetate))进行处理(典型地在回流中的甲苯中)，将式(15)的脒转化为式(5)的苯并咪唑。式(5)的化合物可按照流程2所述使用，并可按照流程4、5和6所述被进一步使用。
在一些实施方式中，可按照流程8来合成式(4)的化合物。
流程8
Figure BPA00001206700100661
流程8中“Q”、“Z”、“T”和“Y”的含义和上文中针对流程1所述的相同。
按照流程8，可通过在存在过量的有机酸YCO2H时，加热正-氯或正-溴苯胺(16)(典型地在90至120℃)与酰基氯YC(O)Cl(典型地进行1至3小时)，提供式(17)的酰胺，来制备式(4)的化合物。或者，可在存在催化量的强酸(例如甲烷磺酸或甲苯磺酸)时，在溶剂(例如甲苯)中，于回流下对苯胺加热1至3小时，产生式(17)的酰胺。可在存在2，6-卢剔啶时，在溶剂(例如二氯甲烷)中，最初于0℃然后在环境温度下用三氟甲磺酸酐处理式(17)的化合物，典型地处理0.5至2小时，然后在环境温度下用式(18)的苯胺处理3至24小时。可于110℃，在存在叔丁氧化钠或碳酸钾时，用5至15％的Pd(PPh3)4作为催化剂，在溶剂(例如甲苯)中，对得到的式(19)的脒加热，典型地进行18至48小时，提供式(4)的化合物。该过程与Brain and Brunton(Tetrahedron Letters 43，1893-1895，2002)用于从类似的正-溴脒制备苯并咪唑的过程基本相同。或者，用少量催化剂，在DMF或二甲苯中于130℃加热，以相当产率产生式(4)的化合物。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可作为外消旋物或外消旋混合物、单种对映异构体、各非对映异构体以及非对映异构体混合物存在。这些化合物的所有此类异构形式都明确包括在本发明内。本发明的化合物还可含有下述联接(例如，碳-碳键、碳-氮键，例如酰胺键)，其中关于特定的联接而言键的旋转是受限制的，例如，由于存在环或双键导致的限制。因此，所有顺/反和E/Z异构体和旋转异构体明确包括在本发明内。本发明的化合物还可表示为多种互变异构形式，在此类情况下，本发明明确包括本文所述的化合物的所有互变异构形式，即使可能仅示出单种互变异构形式(例如，对环系统的烷基化可能导致在多个位点烷基化，本发明明确包括所有此类反应产物)。此类化合物的所有此类异构形式都明确包括在本发明内。
本发明的化合物包括这些化合物自身以及它们的盐和它们的前药(如果适用的话)。盐，例如可在阴离子和本文所述的化合物上带正电荷的取代基(例如氨基)之间形成。合适的阴离子包括氯、溴、碘、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根和乙酸根。类似地，盐可在阳离子和本文所述的化合物的带负电荷的取代基(例如羧酸根)之间形成。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子，例如，四甲基铵离子。前药的例子包括酯和其它可药用衍生物，在施用给受试者后，它们能提供活性化合物。
本发明的化合物的可药用盐包括源于可药用无机和有机酸和碱的那些。合适的酸性盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-乙萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、palmoate(巴莫酸盐)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。其它酸，例如草酸，虽然自身并非可药用的，但可用于制备可用作为中间产物的盐，以获得本发明的化合物及其可药用的酸加成盐。源于合适的碱的盐包括：碱金属(例如钾)、碱土金属(例如镁)、铵和N-(烷基)4+盐。本发明还包括对本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。可通过此类季铵化，获得水溶性或油溶性或水可分散性或油可分散性的产物。本文中任何化学式的化合物的盐形式可以是羧基的氨基酸盐(例如，L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、L-组氨酸盐)。
术语“可药用载体或佐剂”或指这样的载体或佐剂，其可与本发明的化合物一起施用给受试者(例如患者)，并且，当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时，不会破坏本发明化合物的药理学活性并且无毒。
可用于本发明的组合物的可药用载体、佐剂以及介载体包括但不限于：离子交换剂，矾土，硬脂酸铝，卵磷脂，自身乳化的药物递送系统(SEDDS)，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐，用于药物剂型的表面活性剂，例如Tweens，或者其它类似的聚合物递送基质，血清蛋白(例如人血清氢蛋白)，缓冲物质(例如磷酸盐)，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油混合物，水，盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸盐，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。环糊精，例如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精或经化学修饰的衍生物，例如羟基烷基环糊精，包括2-羟基丙基-β-环糊精和3-羟基丙基-β-环糊精，或者其它溶解的衍生物也可有利地用于递送本文所述的化学式的化合物。
通常，本文所述的化合物可用于治疗(例如，控制、改善、减轻、减缓进展、延迟发作或降低发展风险)或预防一种或多种LXR介导的疾病、病症、状况或症状，例如，心血管疾病(例如急性冠脉综合征、再狭窄)、动脉硬化、动脉硬化性损伤、I型糖尿病、II型糖尿病、综合征X、肥胖、脂类病症(例如血脂异常、高脂血、高甘油三酯血、高胆固醇血、低HDL和高LDL)、认知病症(例如Alzheimer’s症、痴呆)、炎性疾病(例如多发性硬化、风湿性关节炎、炎性肠病、Crohn’s病、子宫内膜异位、LPS诱导的败血症、耳部急性接触性皮炎、动脉壁的慢性动脉硬化性炎症)、腹部疾病、甲状腺炎、皮肤老化(例如源于随时间发生的老化、光老化、类固醇诱导的皮肤变薄或其组合)或结缔组织疾病(例如骨关节炎或腱炎)。
LXR介导的病症或生理状况指这样的病症或状况，其中LXR可触发状况的发作，或者其中对特定LXR的抑制可以以下述方式影响信号过程，所述方式导致对病症或状况的治疗、控制、改善、减轻、延迟发作、减缓进展或降低发展风险。此类病症的例子包括但不限于心血管疾病(例如急性冠脉综合征、再狭窄)、动脉硬化、动脉硬化性损伤、I型糖尿病、II型糖尿病、综合征X、肥胖、脂类病症(例如血脂异常、高脂血、高甘油三酯血、高胆固醇血、低HDL和高LDL)、认知病症(例如Alzheimer’s症、痴呆)、炎性疾病(例如多发性硬化、风湿性关节炎、炎性肠病、Crohn’s病、子宫内膜异位、LPS诱导的败血症、耳部急性接触性皮炎、动脉壁的慢性动脉硬化性炎症)、腹部疾病、甲状腺炎、皮肤老化(例如源于随时间发生的老化、光老化、类固醇诱导的皮肤变薄或其组合)或结缔组织疾病(例如骨关节炎或腱炎)。
虽然不希望被理论束缚，但我们相信，活化胆固醇排出(例如上调ABCA1)但是不实质性增加SREBP-1c表达以及肝中甘油三酯合成的LXR调节剂，既能降低动脉硬化的风险，又能最小化同时增加血清和肝甘油三酯水平的可能性。可使用传统药理学测试过程(其测量候选化合物与LXR结合以及上调基因ABCA1的亲和性)，来评估具有用于调节ABCA1(ABCG1)对SREBP-1c的差异活性的候选化合物。
在一些实施方式中，最初可在无细胞的LXRβ和LXRα竞争抑制检验中鉴定LXR配体。可针对组织选择性基因调控，通过基因表达情况来进一步分析LXR配体。
在一些实施方式中，本文描述的化合物具有针对ABCA1转移活化的激动剂活性，但是不对分化的THP-1巨噬细胞中的SREBP-1c基因表达造成实质性影响(例如抑制)。拮抗剂模式的基因表达分析可用于进一步描绘对ABCA1和SREBP-1c基因表达的差异调控。在某些实施方式中，本文所述的化合物优先拮抗SREBP-1c活化(针对胆固醇和脂肪酸内稳态涉及的基因的标志物)，但是不实质性影响(例如具有相对最小影响或加合性的影响)ABCA1基因表达或者已知增强HDL生物形成的基因(基于与已知的有效的合成LXR激动剂的竞争检验)。
可在另外的细胞系，肠，CaCo2，或肝，HepG2或Huh-7细胞(其中ABCA1活性被认为会影响净胆固醇吸收并且逆转胆固醇运输)中进一步评估细胞类型或组织特异性。本文实施例章节中描述了进行的测试过程以及从其获得的结果。
在一些实施方式中，本文描述的化合物具有针对ABCA1的激动剂活性和针对SREBP-1c的拮抗剂活性(例如通过在基于细胞的检验中通过基因特异性调节所测定的)。在某些实施方式中，本文描述的化合物(激动剂模式)对于LXR对ABCA1的活化具有至少大约20％的效力，但是不实质上激动SREBP-1c(相对于参照化合物N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺至多大约25％的效力(Schultz，Joshua R.，Genes & Development  (2000)，14(22)，2831-2838))。在某些实施方式中，本文所述的化合物(拮抗剂模式)不实质上拮抗ABCA1基因表达。虽然不希望被理论束缚，我们相信，相对于参照化合物，在其EC50浓度时对ABCA1基因表达有加成作用。在某些实施方式中，本文所述的化合物(拮抗剂模式)以剂量依赖方式抑制激动剂介导的SREBP-1c基因表达。
在一些实施方式中，为研究式(I)化合物对皮肤老化的影响(例如，在临床试验中)，可分离细胞，制备RNA，并针对TIMP1、ABCA12、饰胶蛋白(decorin)、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8的表达水平进行分析。可例如通过Northern杂交印迹分析或RT-CPR，通过测量产生的蛋白的量，或者通过测量TIMP1、ABCA12、饰胶蛋白、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8的活性水平，来定量基因表达的水平(即，基因表达模式)，所有这些都通过本领域普通技术人员已知的方法来进行。以这种方式，基因表达模式可用作为标志物，指示细胞对式(I)化合物的生理应答。由此，可在用式(I)化合物处理个体期间的多个时间点或这之前，测定这种应答状态。
在一种实施方式中，本文描述的细胞因子和金属蛋白酶的表达水平可用于协助设计和/或鉴定通过基于LXR的机制治疗皮肤老化的化合物。因此，本发明提供了鉴定对例如TIMP1、ABCA12、饰胶蛋白、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8表达具有刺激或抑制作用的调节剂(即，LXR调节剂)的方法(本文中也称作“筛选检验”)。
一种示例性的筛选检验是基于细胞的检验，其中，表达LXR的细胞与测试化合物接触，并测定测试化合物通过基于LXR的机制调节TIMP1、ABCA12、饰胶蛋白、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8表达的能力。可通过监测，例如DNA、mRNA或蛋白水平，或者通过测量TIMP1、ABCA12、饰胶蛋白、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8的活性水平，来实现对测试化合物调节TIMP1、ABCA12、饰胶蛋白、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8表达的能力的测定，所有都通过本领域普通技术人员已知的方法来进行。细胞例如可以是哺乳动物来源的，例如人。
在一些实施方式中，为研究式(I)化合物对骨关节炎的影响(例如在临床试验中)，可分离细胞，制备RNA，并针对ApoD和骨关节炎中牵涉的其它基因(例如，TNFα)的表达水平进行分析。可通过Northern杂交印迹分析或RT-CPR，通过测量产生的蛋白的量，或者通过测量ApoD或其它基因的活性水平，来定量基因表达的水平(即，基因表达模式)，所有这些都通过本领域普通技术人员已知的方法来进行。以这种方式，基因表达模式可用作为标志物，指示细胞对LXR调节剂的生理应答。由此，可在用LXR调节剂处理个体期间的多个时间点或这之前，测定这种应答状态。
一种示例性的筛选检验是基于细胞的检验，其中，表达LXR的细胞与测试化合物接触，并测定测试化合物通过基于LXR的机制调节ApoD表达和/或聚蛋白多糖酶活性和/或细胞因子发展的能力。可通过监测，例如DNA、mRNA或蛋白水平，或者通过测量ApoD、聚蛋白多糖酶和/或TNFα的活性水平，来实现对测试化合物调节ApoD表达和/或聚蛋白多糖酶活性和/或细胞因子发展的能力的测定，所有都通过本领域普通技术人员已知的方法来进行。细胞例如可以是哺乳动物来源的，例如人。
在一些实施方式中，本文所述的化合物可与一种或多种其它治疗试剂共同施用。在某些实施方式中，另外的试剂可作为多剂量方案的部分，与本发明的化合物分开施用(例如按次序，例如，与施用一种或多种式(I)化合物(包括其任何亚类或具体化合物)不同的重叠方案)。在其它一些实施方式中，这些试剂可以是单剂型的部分，其与本发明的化合物在单种组合物中混合到一起。在另一实施方式中，这些试剂可作为单独剂量提供，其在与施用一种或多种式(I)化合物(包括其任何亚类或具体化合物)大致相同的时间施用(例如与施用一种或多种式(I)化合物(包括其任何亚类或具体化合物)同时)。当本发明的组合物包括本文所述的化学式的化合物和一种或多种另外的治疗或预防试剂的组合时，该化合物和另外的试剂可以以单治疗方案中正常施用的剂量的大约1至100％的剂量水平存在，更优选地，以大约5至95％的剂量水平存在。
本文描述的化合物和组合物例如可口服、非肠道(例如皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、伤口内和通过颅内注射或输注技术)、吸入喷雾、局部、直肠、鼻内、经颊、阴道、通过植入容器、通过注射、真皮下、腹膜内、透粘膜或者以眼部制备物施用，其剂量范围为每4至120小时大约0.01mg/Kg至大约1000mg/Kg(例如大约0.01至大约100mg/Kg，大约0.1至大约100mg/Kg，大约1至大约100mg/Kg，大约1至大约10mg/Kg)，或者取决于特定药物的要求。用于动物和人的剂量的相互关系(基于每平方米身体表面积的毫克)由Freireich et al.，Cancer Chemother.Rep.50，219(1966)描述过。可从患者的身高体重大致确定身体表面积。见例如，Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。在某些实施方式中，组合物通过口服施用或者通过注射施用。本文的方法包括施用有效量的化合物或化合物组合物，以获得想要的或指出的效果。典型地，本发明的药物组合物将每天施用大约1至大约6次，或者，作为连续输注来施用。此类施用可用作为慢性或急性治疗。可与载体材料组合产生单剂型的活性成分的量将根据被治疗的宿主以及特定的施用模式而变化。典型的制备物将含有大约5％至大约95％的活性化合物(w/w)。或者，此类制备物含有大约20％至大约80％的活性化合物。
可能需要高于或低于上文指出的剂量。对于任何特定患者而言，特定的剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括利用的具体化合物的活性，年龄，体重，一般健康状态，性别，膳食，施用时间，排泄速率，药物组合，疾病、状况或症状的严重性和进展，患者对疾病、状况或症状的态度以及主治医师的判断。
当患者状况发展时，如果需要的话，可施用本发明化合物、组合物或组合的保持剂量。随后，当症状已被减轻至想要的水平时，可将施用的剂量或频率或两者(应对于症状)降低至能保持改进的状况的水平。但是当疾病有任何复发时，症状患者可能需要长期间歇性治疗。
本发明的组合物可含有任何传统的无毒的可药用载体、佐剂或介载体。在一些情况下，可用可药用的酸、碱或缓冲液调节制剂的pH，以增强配制的化合物及其递送形式的稳定性。
组合物可以是无菌可注射制备物的形式，例如，作为无菌可注射的水性或油性悬浮液。可使用合适的分散或润湿试剂(例如Tween 80)或悬浮试剂，根据本领域已知的技术来配制该悬浮液。无菌可注射的制备物还可以是处于无毒的可非肠道使用的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如作为处于1，3-丁二醇中的溶液。可利用的可接受的介载体和溶液包括甘露醇、水、Ringer’s溶液和等张氯化钠溶液。此外，无菌、固定的油传统用作为溶剂或悬浮介质。就此目的而言，可利用任何温和的固定的油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸，例如油酸，以及其甘油衍生物可用于制备可注射制备物，天然的可药用油，例如橄榄油或蓖麻油也可使用，尤其是它们聚氧乙烯化的形式。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，或者羧甲基纤维素，或配制可药用剂型(例如乳液或悬浮液)中通常使用的类似的分散试剂。其它通常使用的表面活性剂，例如Tweens或Spans，和/或制造可药用固体、液体或其它剂型中通常使用的其它类似的乳化试剂或生物可利用性增强剂，也可用于配制目的。
本发明的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊、片剂、乳液和水性悬浮液、分散剂和溶解。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还可典型地加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液和/或乳液时，活性成分可悬浮或溶解于油相中，与乳化和/或悬浮试剂组合。如果想要的话，可加入某些加甜和/或调味和/或着色试剂。
本发明的组合物还可以以用于直肠施用的栓剂的形式施用。可通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂(其在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此将在直肠中融化，释放出活性组分)混合，来制备这些组合物。此类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当想要的治疗包括易于通过局部应用达到的区域或器官时，局部施用本发明的组合物是有用的。对于向皮肤局部应用而言，应当用合适的膏剂来配制组合物，其中含有悬浮或溶解于载体中的活性组分。用于局部施用本发明的化合物的载体包括但不限于，矿物油、液体石油、白石油、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可用合适的洗剂(lotion)或乳膏来配制组合物，其中含有与合适的乳化试剂一起悬浮或溶解于载体中的活性化合物。合适的载体包括但不限于：矿物油、山梨聚糖单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡(cetyl esters wax)、鲸蜡醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二醇、苄醇和水。本发明的组合物还可通过直肠栓剂制剂或合适的灌肠制剂局部应用到下肠道。
在一些实施方式中，本文描述的化合物和组合物可以以气溶胶、半固体药物组合物、粉末或溶液的形式存在。术语“半固体组合物”指膏剂(ointment)、乳膏(cream)、软膏(salve)、凝胶或其它适于应用到皮肤具有基本相似的稠度(consistency)的药物组合物。半固体组合物的例子在The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，Lachman，Lieberman and Kanig，Lea and Febiger出版(1970)的第17章和University of the Sciences in Philadelphia(Editor)的Remington：The Science and Practice of Pharmacy；Publisher：Lippincott Williams & Wilkins；Twenty first Edition(May 1，2005)中给出，上述文献通过引用整体并入本文。
局部透皮贴片也包括在本发明内。本发明内还包括递送本文中活性化疗组合的贴片。贴片包括材料层(例如聚合物、织物、纱布、绷带)和本文描述的本文化学式的化合物。材料层的一侧可具有与其附着的保护层，以抵挡化合物或组合物的穿透。贴片可额外包括粘着剂，以将贴片适当地保持于受试者上。粘着剂是与受试者皮肤相接触时暂时粘着到皮肤上的组合物，其包括天然或合成来源的那些。其应当是防水的。粘着剂可被放到贴片上，保持其与受试者的皮肤接触延长的时段。粘着剂可被制为具有下述粘性或粘着强度，使得其能保持装置与受试者适当的临时接触，但是，在主动的作用下(例如撕、剥或其它刻意的去除)，粘着剂让步于施加到装置或粘着剂自身上的外界压力，并且允许粘着接触被破坏。粘着剂可以是压力敏感的，即，其可允许通过在粘着剂或装置上应用压力(例如推、擦)将粘着剂(和将要粘着到皮肤上的装置)放到皮肤上。
本发明的组合物可通过鼻气溶胶或吸入施用。根据药物配制领域公知的技术来制备此类组合物，其可被制备为盐水中的溶液，其中利用苄醇或其它合适的防腐剂，吸收促进剂(以增强生物可利用性)，碳氟化合物和/或本领域已知的其它增溶或分散试剂。
可使用本文所述的任何施用途径来施用具有本文化学式的化合物和另外的试剂(例如治疗试剂)的组合物。在一些实施方式中，可使用可植入装置来施用具有本文化学式的化合物和另外的试剂(例如治疗试剂)的组合物。可植入装置和相关技术是本领域已知的，并且可用于其中想要连续释放或以随时间释放方式递送本文描述的化合物或组合物的递送系统中。此外，可植入释放递送系统可用于靶定化合物或组合物的特定递送点(例如定位的位点、器官)。Negrin et al.，Biomaterials，22(6)：563(2001)。本发明中还可使用涉及随时间释放的技术的其它递送方法。例如，还可使用基于聚合物技术、缓释技术和包埋技术(例如聚合物、脂质体)的随时间释放的制剂，用于递送本文描绘的化合物和组合物。
下述实施例将进一步描述本发明。应当理解，这些实施例仅作阐述性目的，并不应为解释为以任何方式限制本发明。
实施例
下述实施例描述了对本发明的各化合物的制备。被描述为均质的化合物通过分析性反相色谱分析(采用254nM UV检测)被测定为90％或更高的纯度(不考虑对应异构体)。熔点以未经校正的摄氏度报道。质谱数据被报道为质量电荷比，m/z；并且，对于高分辨率的质谱数据，针对中性式M，报道计算的和实验发现的质量[M+H]+。除非另有指明，所有反应都在搅拌下在氮气下进行。实验章节中提到用于色谱的溶剂时，乙酸乙酯和己烷被分别缩写为E和H。室温被缩写为rt，其典型地为18-22℃。
实施例1
Figure BPA00001206700100761
2-甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
在氮气下，将MeOH(10mL)加入到含有N-(4-溴-2-硝基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(US5514680)(500mg，1.53mmol)、甲酸铵(1.0g)和5％Pd-C(100mg)的管中。在室温下搅拌混合物20分钟，在40℃加热10分钟，然后室温下搅拌2小时。将固体滤经硅藻土，用EtOAc(60mL)和水(40mL)稀释滤液。对各层加以分离，用(2x20mL)和盐水(30mL)对有机层进行进一步洗涤。在Na2SO4上干燥溶液并浓缩。将固体残余物溶解于AcOH(5mL)中，在100℃加热4小时。真空下除去溶剂，通过从MeOH再浓缩除去残余的AcOH。获得作为白色固体的标题化合物(231mg)并且不经进一步纯化即使用。MS(ES)m/z 201.1；HRMS：针对C9H7F3N2+H+计算为，201.06341；发现(ESI，[M+H]+)，201.0638.
实施例2
Figure BPA00001206700100762
N-(3-甲氧基苯基)-2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺
对2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺(206mg，1.00mmol)(关于其制备，见Biochemistry，43(38)，12367-12374；(2004))、3-碘苯甲醚(281mg，1.20mmol)、Pd2dba3(18mg，0.020mmol)、X-Phos(48mg，0.100mmol)和K2CO3(166mg，1.20mmol)在叔丁醇(2.0mL)中的混合物于90℃搅拌3小时。冷却之后，在EtOAc(40mL)和水(20mL)之间分配混合物。对各层加以分离，用水(2x10mL)和盐水(20mL)进一步洗涤有机层，并在Na2SO4上干燥。过滤溶液，浓缩，通过SiO2快速色谱纯化残余物，其中用0∶100至25∶75 E∶H梯度洗脱。获得作为橙色固体的标题化合物(226mg，74％)。MS(ES)m/z 312.9。
实施例3
方法A
1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
于70℃，对铁粉(657mg，11.8mmol)和N-(3-甲氧基苯基)-2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺(368mg，1.18mmol)(来自实施例2)在乙醇/AcOH/浓HCl(15mL/5mL/1滴)中的混合物加热2小时。加入甲醇(5mL)和EtOAc(40mL)，过滤固体残余物，用EtOA洗。向滤液中加入水(40mL)和EtOAc(50mL)，并对各层加以分离。用水(3x30mL)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗有机层。干燥溶液(Na2SO4)，浓缩，将残余物溶于乙酸(4.0mL)。加入乙酸酐(1.0mL)，在100℃对溶液加热4小时。真空下除去挥发物，通过SiO2快速色谱纯化残余物，其中用2∶98至30∶50 E∶H梯度洗脱，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 307。
方法B
Figure BPA00001206700100781
1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
130℃下，对2-甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(200mg，1.00mmol)、3-碘苯甲醚(468mg，2.00mmol)、Cs2CO3(715mg，2.20mmol)、CuI(19mg，0.10mmol)和反-N，N’-二甲基-1，2-环己烷-二胺(65mg，0.40mmol)在二甲基乙酰胺(2.0mL)中的混合物搅拌3小时。每再过2小时，另外加入CuI(10mg)，悬浮液变蓝。在130℃对混合物搅拌16小时，然后冷却。在EtOAc(40mL)和水(20mL)之间分配混合物并对各层加以分离。再用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、水(3x20mL)和盐水(20mL)洗有机层。在Na2SO4上干燥溶液，浓缩并通过SiO2快速色谱纯化残余物，其中用2∶98至30∶50 E∶H梯度洗脱，产生作为无色泡沫的标题化合物。MS(ES)m/z 307。
实施例4
Figure BPA00001206700100782
3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑1-基]苯酚
200℃对1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(1.41g，4.6mmol)和盐酸吡啶(12g)的混合物加热1小时。冷却至室温后，将固体物质溶于水(30mL)和EtOAc(70mL)的混合物中。对各层加以分离，再用5％柠檬酸水溶液(2x20mL)、水(2x30mL)和盐水(30mL)洗EtOAc。在Na2SO4上干燥有机溶液，真空下浓缩，并通过SiO2快速色谱纯化残余物，其中用5∶95至50∶50 E∶H梯度洗脱，产生作为无色胶泡的标题化合物。MS(ES)m/z 290.8；HRMS：计算的C15H11F3N2O+H+，293.08962；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，293.0899。
实施例5
Figure BPA00001206700100791
1-{3-[3-(乙基磺酰基]苯氧基]苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
在150℃，对3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚(90mg，0.30mmol)、1-(乙基磺酰基)-3-氟苯(86mg，0.45mmol)和K2CO3(84mg，0.60mmol)在DMA(3mL)中的混合物加热18小时。冷却后，在EtOAc(50mL)和水(20mL)之间分配混合物。对各层加以分离，并用水(4x20mL)和盐水(20mL)洗有机层。在Na2SO4上干燥溶液，浓缩，并通过SiO2快速色谱纯化残余物，其中用2∶98至40∶60 E∶H梯度洗脱，产生作为无色泡沫的标题化合物。MS(ES)m/z 288.9；HRMS：计算的C14H13BrN2+H+，289.03348；发现(ESI，[M+H]+)，289.0336。
实施例6至15
Figure BPA00001206700100792
按照与实施例5相似的方式制备下述化合物，其中使用合适的卤化芳基砜代替1-(乙基磺酰基)-3-氟苯，反应时间从18变化至48h。通过SiO2色谱纯化化合物，其中使用合适的E∶H梯度。使用C18反相色谱进一步纯化一些化合物，其中使用合适的CH3CN∶H2O梯度，典型地0∶100至100∶CH3CN∶H2O。
实施例6
1-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基]-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪 唑
按照实施例5制备，但其中使用1-氟-3-(异丙基磺酰基)-苯。MS(ES)m/z 474.9；HRMS：计算的C24H21F3N2O3S+H+，475.12977；发现(ESI，[M+H]+)，475.1300。
实施例7
1-{3-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基]苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并 咪唑
按照实施例5制备，但其中使用1，3-二氯-5-(乙基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 478.9；HRMS：计算的C23H18F4N2O3S+H+，479.10470；发现(ESI，[M+H]+)，479.1049。
实施例8
1-{3-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪 唑
按照实施例5制备，但其中使用1，3-二氟-5-(甲磺酰基)苯。MS(ES)m/z 464.9。
实施例9
3-[(3-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯氧基}苯基)磺酰基] 丙-1-醇
按照实施例制备5，但其中使用3-[(3-氟苯基)磺酰基]丙-1-醇。MS(ES)m/z 490.8；HRMS：计算的C24H21F3N2O4S+H+，491.12469；发现(ESI，[M+H]+)，491.1248。
实施例10
2-甲基-1-{3-[3-(丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例5制备，但其中使用1-氟-3-(丙基磺酰基)苯。MS(ES)m/z 474.9；HRMS：计算的C24H21F3N2O3S+H+，475.12977；发现(ESI，[M+H]+)，475.1296。
实施例11
2-甲基-4-[(3-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯氧基}苯基) 磺酰基]丁-2-醇
按照实施例5制备，但其中使用4-[(3-氟苯基)磺酰基]-2-甲基丁-2-醇。MS(ES)m/z 518.9；HRMS：计算的C26H25F3N2O4S+H+，519.15599；发现(ESI，[M+H]+)，519.1561。
实施例12
2-甲基-1-{3-[2-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例5制备，但其中使用1-氟-2-(甲磺酰基)苯。MS(ES)m/z446.9；HRMS：计算的C22H17F3N2O3S+H+，447.09847；发现(ESI，[M+H]+)，447.0983。
实施例13
3-[(2-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯氧}苯基)磺酰基] 丙-1-醇
按照实施例5制备，但其中使用3-[(2-氟苯基)磺酰基]丙-1-醇。MS(ES)m/z 490.9；HRMS：计算的C24H21F3N2O4S+H+，491.12469；发现(ESI，[M+H]+)，491.1249。
实施例14
2-甲基-1-{3-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例5制备，但其中使用1-氟-4-(甲磺酰基)苯。MS(ES)m/z446.9；HRMS：计算的C22H17F3N2O3S+H+，447.09847；发现(ESI，[M+H]+)，447.0987。
实施例15
3-[(4-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯氧基}苯基)磺酰基] 丙-1-醇
按照实施例5制备，但其中使用3-[(4-氟苯基)磺酰基]丙-1-醇。MS(ES)m/z 490.9；HRMS：计算的C24H21F3N2O4S+H+，491.12469；发现(ESI，[M+H]+)，491.1248。
实施例16至21
Figure BPA00001206700100821
按照与实施例5相似的方式制备下述化合物，其中使用合适的卤化芳基砜代替1-乙烷磺酰基-3-氟-苯，反应24小时，并使用DMF作为溶剂代替DMA。通过SiO2色谱纯化化合物，其中使用合适的E∶H梯度。使用C18反相色谱进一步纯化一些化合物，其中使用合适的CH3CN∶H2O梯度，典型地0∶100至100∶CH3CN∶H2O。
实施例16
2-异丙基-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-氯-1H-苯并咪唑
Figure BPA00001206700100822
步骤1：N-(2-氯苯基)-2-甲基丙脒
在氮气下，在冰浴中冷却2-氯苯胺(2.55g，20.0mmol)在甲苯(70ml)中的经搅拌混合物，用甲苯(15.0mL，30.0mmol)中的2.0M Me3Al对其处理15分钟，然后再搅拌15分钟。移走冷浴，在环境温度下对反应搅拌2小时。在20分钟内加入2-丙基氰(2.76g，40.0mmol)在甲苯(70mL)中的溶液，然后在回流下加热17小时。将反应倾倒到冰(150g)上并搅拌1小时。用二氯甲烷(100mL)处理反应并滤经滤纸。对各层加以分离，用另外的二氯甲烷(100mL)洗水层。在MgSO4上干燥合并的层，过滤，真空下浓缩，进行色谱纯化其中用50∶50至100∶0 E∶H的梯度洗脱，产生作为蜡状橙色固体的标题化合物(2.85g)。MS(ES)m/z 196.7。HRMS：计算的C10H13ClN2+H+，197.08400；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，197.0840。
Figure BPA00001206700100823
步骤2：4-氯-2-异丙基-1H-苯并咪唑
用甲苯(3.0mL)中的N-(2-氯苯基)-2-甲基丙脒(197mg，1.00mmol)对甲苯(5.0mL)中的亚碘酰苯二乙酸盐(322mg，1.00mmol)经搅拌混合物(在回流下加热)处理3分钟。再5分钟后，冷却反应，然后真空下浓缩。对残余物进行色谱纯化其中用20∶80至50∶50 E∶H梯度洗脱，产生作为白色固体的标题化合物(104mg)。MS(ES)m/z 194.8；HRMS：计算的C10H11ClN2+H+，195.06835；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，195.0684。
Figure BPA00001206700100831
步骤3：4-氯-2-异丙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑
在环境温度下，对4-氯-2-异丙基-1H-苯并咪唑(1.40g，7.19mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(1.82g，11.97mmol)、Cu(OAc)2(1.32g，7.27mmol)、吡啶(2.03mL，21.6mmol)和粉末4
Figure BPA00001206700100832
分子筛(5.0g)在二氯甲烷(70mL)中的经良好搅拌的混合物进行搅拌。反应容器部分暴露给空气。2天后，将反应滤经硅藻土，以除去分子筛，用水(50mL)处理，用二氯甲烷(2x100mL)萃取。干燥合并的萃取物(MgSO4)，真空下浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物，其中用20∶80至50∶50 E∶H梯度洗脱产生被杂质污染的标题化合物。进行反相色谱，其中用0∶100至100∶0 乙腈∶水梯度洗脱，产生作为白色固体的标题化合物(1.10g，Rf～0.5于50∶50E∶H)。MS(ESI) m/z 301.
Figure BPA00001206700100833
步骤4：3-(4-氯-2-异丙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚
基本上按照实施例4制备标题化合物，但是使用4-氯-2-异丙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑作为底物，并且使用1∶1 EtOAc∶CH2Cl2从水层萃取产物。在MgSO4上干燥有机溶液，真空下浓缩，通过SiO2色谱纯化残余物，其中用20∶80至50∶50 E∶H梯度洗脱，产生作为白色固体的标题化合物(0.697g，Rf～0.45于50∶50 E∶H)。MS(ESI) m/z 286.8；HRMS：计算的C16H15ClN2O+H+，287.09457；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，287.0949。
步骤5：2-异丙基-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-氯-1H-苯并咪唑
按照实施例5制备，但是使用DMF作为溶剂，使用1-氟-3-(甲磺酰基)苯代替1-(乙基磺酰基)-3-氟苯，以及使用3-(4-氯-2-异丙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚代替3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚，分离作为白色固体的标题化合物。MS(ES) m/z 440.7，HRMS：计算的C23H21ClN2O3S+H+，441.10342；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，441.1038。
实施例17
2-异丙基-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-氯-1H-苯并咪唑
按照实施例5制备，但其中使用3-(4-氯-2-异丙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚代替3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚，分离作为白色固体的标题化合物。。MS(ES) m/z 454.7。HRMS：计算的C24H23ClN2O3S+H+，455.11907；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，455.1200.
实施例18
2-异丙基{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-氯-1H-苯并咪唑
按照实施例5制备，但其中使用1-氟-3-(异丙基磺酰基)苯代替1-(乙基磺酰基)-3-氟苯以及使用3-(4-氯-2-异丙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚代替3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚，分离作为白色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 468.13
实施例19
2-异丙基-{3-[5-氟-3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-氯-1H-苯并咪唑
按照实施例5制备，但其中使用1，3-二氟-5-(甲磺酰基)苯代替1-(乙基磺酰基)-3-氟苯以及用3-(4-氯-2-异丙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚代替3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚，分离作为白色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 458.6。HRMS：计算的C23H20ClFN2O3S+H+，459.09399；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，459.0947。
实施例20
2-异丙基-{3-[5-氟-3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-氯-1H-苯并咪唑
按照实施例5制备，但其中使用1，3-二氟-5-(乙基磺酰基)苯代替1-(乙基磺酰基)-3-氟苯以及用3-(4-氯-2-异丙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚代替3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚，分离作为白色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 472.7。HRMS：计算的C24H22ClFN2O3S+H+，473.10964；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，473.1102.
实施例21
2-异丙基-{3-[5-氯-3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-氯-1H-苯并咪唑
按照实施例5制备，但其中使用1，3-二氯-5-(甲磺酰基)苯代替1-(乙基磺酰基)-3-氟苯以及使用3-(4-氯-2-异丙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚代替3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚，分离作为白色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 474.6.HRMS：计算的C23H20Cl2N2O3S+H+，475.06444；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，475.0646。
实施例22
方法A
Figure BPA00001206700100851
1-碘-3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯
在150℃，对3-碘苯酚(2.64g，12.0mmol)、1-氟-3-(甲磺酰基)苯(1.74g，10.0mmol)和K2CO3(2.07g，15mmol)在DMF(40mL)中的混合物加热48小时。冷却后，在EtOAc(150mL)和水(80mL)之间分配混合物。对各层加以分离，并用2N HCl水溶液(40mL)、2N NaOH水溶液(3x40mL)、水(4x40mL)和盐水(80mL)洗有机层。在Na2SO4上干燥溶液，浓缩，并通过SiO2快速色谱纯化残余物，其中用0∶100至25∶75 E∶H梯度洗脱。然后通过C18-反相色谱纯化残余物，其中用5∶95至50∶50 CH3CN∶H2O梯度洗脱，产生作为淡黄色胶的标题化合物(1.00g，28％)。MS(ES)m/z 374.6。
方法B
Figure BPA00001206700100861
1-碘-3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯
在暴露给空气的瓶中，在二氯甲烷(35mL)中对3-碘苯酚(389mg，1.77mmol)、3-(甲磺酰基)-苯硼酸(424mg，2.12mmol)、吡啶(0.71μL，8.85mmol)、乙酸铜(II)(320mg，1.77mmol)和4
Figure BPA00001206700100862
分子筛(5g)的混合物搅拌72小时。蒸发溶剂，在EtOAc(60mL)和水(60mL)之间分配残余物。将混合物滤经硅藻土，并对各层加以分离。用饱和NH4Cl水溶液(4x20mL)、饱和NaHCO3水溶液(2x20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗有机层。在Na2SO4上干燥溶液，浓缩，并通过SiO2快速色谱纯化残余物，其中用0∶100至25∶75 E∶H的梯度洗脱。标题混合物作为无色胶被分离，其与实施例22的方法A分离的化合物光谱上相同。
实施例23
Figure BPA00001206700100863
N-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺
按照实施例2制备，其中使用叔丁醇(6.0mL)中的2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺(1.14g，5.55mmol)，1-碘-3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯(1.66g，1.20mmol)、Pd2dba3(122mg，0.030mmol)、X-Phos(318mg，0.150mmol)和K2CO3(828mg，6.00mmol)。获得作为橙色胶的标题化合物。MS(ES)m/z 452.8；HRMS：计算的C20H15F3N2O5S+H+，453.07265；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，453.0728。
实施例24
Figure BPA00001206700100871
N1-[3-(3-甲烷磺酰基-苯氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯-1，2-二胺
向N-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺(1.20g，2.65mmol)在EtOH(25mL)中的溶液中加入铁粉(1.47g，26.5mmol)，接着加入2N HCl(1mL)和AcOH(3mL)。在70℃对混合物剧烈搅拌45分钟，期间形成白色/灰色沉淀。加入EtOAc(25mL)，过滤混合物。向滤液中加入另外的EtOAc(75mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)，并对各层加以分离。然后用饱和NaHCO3水溶液(3x40mL)、水(3x30mL)和盐水(50mL)洗有机层。在Na2SO4上干燥溶液，浓缩，并通过SiO2快速色谱纯化残余物，其中用0∶100至35∶65 E∶H的梯度洗脱。标题混合物作为无色胶被分离，其随着时间缓慢变为粉红色。化合物随时间缓慢降解，因此不经进一步纯化立即使用。
实施例25
Figure BPA00001206700100872
1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
在65℃对N1-[3-(3-甲烷磺酰基-苯氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯-1，2-二胺(100mg，0.24mmol，来自实施例18)和苯磺酸(10mg)在THF(1.5mL)和原甲酸三甲酯(0.50mL)中的混合物加热20分钟。蒸发溶剂，将残余物溶于CHCl3(2mL)。加入固体NaHCO3(100mg)，对混合物搅拌1小时。将溶液上样到SiO2柱上，使用5∶95至40∶60 E∶H梯度洗脱。标题化合物作为白色泡沫被分离。MS(ES)m/z 432.8；HRMS：计算的C21H15F3N2O3S+H+，433.08282；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，433.0831。
实施例26
Figure BPA00001206700100881
2-乙基-1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
10分钟内，向N1-[3-(3-甲烷磺酰基-苯氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯-1，2-二胺(100mg，0.24mmol，来自实施例18)和二异丙基乙胺(83μL，0.50mmol)在THF(2.0mL)的溶液中加入丙酰氯(23μL，0.26mmol)。对溶液搅拌16小时，加入POCl3(47μL，0.50mmol)。在65℃对混合物加热1小时，加入二异丙基乙胺(83μL，0.50mmol)。搅拌混合物1小时，再加入另外的POCl3(47μL，0.50mmol)和二异丙基乙胺(83μL，0.50mmol)。65℃搅拌2小时后，将混合物倒进EtOAc(40mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)的混合物中。对各层加以分离，再用柠檬酸(2x20mL)、饱和NaHCO3水溶液(3x30mL)、水(20mL)和盐水(30mL)洗有机层。在Na2SO4上干燥溶液，浓缩，并通过SiO2快速色谱纯化残余物，其中用0∶100至40∶60 E∶H的梯度洗脱。标题化合物作为白色泡沫被分离。MS(ES)m/z 460.8；HRMS：计算的C23H19F3N2O3S+H+，461.11412；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，461.1144。
实施例27至31
Figure BPA00001206700100891
按照与实施例26相似的方式制备下述化合物，其中使用合适的酰基氯代替丙酰氯，将反应时间从2变化为20h。通过SiO2色谱纯化化合物，其中使用合适的E∶H梯度。如果需要的话，还使用C18反相色谱对化合物进行进一步纯化，其中使用合适的CH3CN∶H2O梯度。
实施例27
1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-丙基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例26制备，但其中使用丁酰氯。MS(ES)m/z 474.9；HRMS：计算的C24H21F3N2O3S+H+，475.12977；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，475.1300。
实施例28
2-异丙基-1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例26制备，但其中使用异丁酰氯。MS(ES)m/z 474.8；HRMS：计算的C24H21F3N2O3S+H+，475.12977；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，475.1304。
实施例29
2-异丁基-1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例26制备，但其中使用异戊酰氯。MS(ES)m/z 488.8；HRMS：计算的C25H23F3N2O3S+H+，489.14542；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，489.1455。
实施例30
1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-苯基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例26制备，但其中使用苯甲酰氯。MS(ES)m/z 508.7；HRMS：计算的C27H19F3N2O3S+H+，509.11412；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，509.1142。
实施例31
2-环丙基1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例26制备，但其中使用环丙甲酰氯。HRMS：计算的C24H19F3N2O3S+H+，473.11412；发现(ESI，[M+H]+)，473.1145。
实施例32
Figure BPA00001206700100901
2-(4-氟苄基)-1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪 唑
对4-氟苯基乙酸(46mg，0.30mmol)、POCl3(47μL，0.50mmol)和二异丙基乙胺(83μL，0.50mmol)在THF(1.0mL)中的溶液搅拌30分钟。将THF(1.0mL)中的N1-[3-(3-甲烷磺酰基-苯氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯-1，2-二胺(100mg，0.24mmol，来自实施例18)与二异丙基乙胺(83μL，0.50mmol)一起加入。反应顺序按(加入POCl3以及二异丙基乙胺)照实施例26那样继续。类似的后处理和纯化产生了作为白色泡沫的标题化合物。MS(ES)m/z 540.8；HRMS：计算的C28H20F4N2O3S+H+，541.12035；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，541.1206。
实施例33至34
Figure BPA00001206700100911
按照与实施例32相似的方式制备下述化合物，其中使用合适的羧酸，并将反应时间从2变为20h。通过SiO2色谱纯化化合物，其中使用合适的E∶H梯度。如果需要的话，使用C18反相色谱再纯化化合物，其中使用合适的CH3CN∶H2O梯度。
实施例33
2-(二氟甲基)-1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪 唑
按照实施例32制备，但其中使用过量二氟乙酸(200μL)代替4-氟苯基乙酸。MS(ES)m/z 482.9。
实施例34
1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例32制备，但其中使用过量三氟乙酸(200μL)代替4-氟苯基乙酸。MS(ES)m/z 500.6；HRMS：计算的C22H14F6N2O3S+H+，501.07021；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，501.0702。
实施例35
方法A
Figure BPA00001206700100921
2-甲基-1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
110℃下对2-甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(216mg，1.08mmol)，1-碘-3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯(200mg，0.54mmol)，Cs2CO3(702mg，2.16mmol)，CuI(103mg，0.54mmol)和1，10-菲咯啉(95mg，1.08mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物搅拌48小时，然后150℃搅拌24小时。在EtOAc(40mL)和水(20mL)之间分配混合物并对各层加以分离。再用5％柠檬酸水溶液(3x20mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)、水(3x20mL)和盐水(20mL)洗有机层。在Na2SO4上干燥溶液，浓缩，并通过SiO2快速色谱纯化残余物，其中用2∶98至30∶50 E∶H梯度洗脱，产生作为无色泡沫的标题化合物(32mg)。MS(ES)m/z 447.0；HRMS：计算的C22H17F3N2O3S+H+，447.09847；发现(ESI，[M+H]+)，447.098。
方法B
Figure BPA00001206700100922
2-甲基-1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例25制备，但其中使用原乙酸三乙酯作为原甲酸酯以及使用氯仿代替THF作为溶剂。MS(ES)m/z 447.0。
实施例36
Figure BPA00001206700100931
1-{3-[3-(3-碘-丙烷-1-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-苯 并咪唑
0℃下，向3-[(3-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯氧基}苯基)磺酰基]丙-1-醇(150mg，0.31mmol，来自实施例9)和二异丙基乙胺(65μL，0.39mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中加入甲烷磺酰基氯(27μL，0.34mmol)。对溶液搅拌2小时，期间将其温热至室温。再加入另外的10μL甲烷磺酰基氯，对溶液搅拌16小时。在EtOAc(40mL)和5％柠檬酸水溶液(20mL)之间分配混合物，并对各层加以分离。用柠檬酸水溶液(20mL)、饱和NaHCO3水溶液(2x20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗有机层。在Na2SO4上干燥溶液，浓缩，并将残余物(185mg)溶于无水丙酮(10mL)。加入碘化钠(1.0g)，在50℃对混合物加热3小时。加入乙酸乙酯(40mL)，然后用水(2x30mL)和盐水(30mL)洗。在Na2SO4上干燥溶液，浓缩，不经进一步纯化即将残余物(200mg)继续使用。
实施例37
3-[(3-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯氧基}苯基)磺酰基] 丙-1-胺
向含有1-{3-[3-(3-碘-丙烷-1-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑(73mg，0.12mmol，来自实施例36)的厚壁管中加入甲醇(5.0mL)中的7N氨。密封管，在55℃对混合物加热16小时。冷却混合物，蒸发掉挥发性组分。通过C18反相色谱纯化残余物，其中用5∶95至100∶0 CH3CN∶H2O梯度洗脱。MS(ES)m/z 489.9；HRMS：计算的C24H22F3N3O3S+H+，490.14067；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，490.1408。
实施例38
Figure BPA00001206700100941
1-{3-[3-(环丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪 唑
0℃下，1分钟内，将叔丁氧钾(1.0M，THF中，100μL，0.10mmol)的溶液逐滴加入到1-{3-[3-(3-碘-丙烷-1-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑(50mg，0.080mmol，来自实施例36)在THF(2.5mL)中的溶液中。5分钟后，出现沉淀物，通过TLC发现，起始材料消失。加入乙酸(100μL)和MeOH(1.0mL)，真空下除去挥发性组分。通过SiO2快速色谱纯化残余物，其中用0∶100至40∶60 E∶H梯度洗脱。通过C18反相色谱对材料进行第二次纯化，其中使用5∶95至100∶0CH3CN∶H2O梯度洗脱，产生作为白色泡沫的标题化合物。MS(ES)m/z472.8；HRMS：计算的C24H19F3N2O3S+H+，473.11412；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，473.1143。
实施例39
Figure BPA00001206700100951
2-甲基-1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-1H-苯并咪唑
标题化合物基本上按照实施例35的方法A所述来制备，除了使用2-甲基-1H-苯并咪唑代替2-甲基-7-三氟甲基-1H-苯并咪唑。MS(ES)m/z379.1；HRMS：计算的C21H18N2O3S+H+，379.11109；发现(ESI，[M+H]+)，379.1111。
实施例40
Figure BPA00001206700100952
步骤1：(1Z)-N′-(2，6-二氯苯基)-N-(3-甲氧基苯基)乙脒
氮气下，0℃下，5分钟内向2，6-二氯乙酰苯胺(816mg，4.00mmol)在二氯甲烷(20mL)的经搅拌溶液和2，6-卢剔啶(0.94g，8.8mmol)中加入三氟甲磺酸酐(0.74mL，4.4mmol)。移走冷浴。40分钟后，加入3-甲氧基苯胺(541mg，4.4mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物。环境温度下过夜搅拌后，用饱和NaHCO3水溶液处理反应，并用二氯甲烷(20mL)萃取。在MgSO4上干燥合并的萃取物，真空下浓缩，在硅胶上进行色谱纯化其中用20∶80至40∶60 E∶H梯度洗脱，产生作为白色固体的标题化合物(890mg，72％)。MS(ESI)m/z 309.1；HRMS：计算的C15H14Cl2N2O+H+，309.05559；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，309.0560。
Figure BPA00001206700100953
步骤2：4-氯-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑
在氮气下，回流下，对(1Z)-N′-(2，6-二氯苯基)-N-(3-甲氧基苯基)乙脒(309mg，1.00mmol)，K2CO3(213mg，1.60mmol)，NaOtBu(154mg，1.60mmol)和Pd(PPh3)4(92mg，0.080mmol)在甲苯(20mL)中的混合物加热24小时。冷却反应，将其滤经硅藻土垫，用乙酸乙酯洗。真空下浓缩滤液，对得到的棕色油进行色谱纯化其中使用20∶80至50∶50 E∶H的梯度，产生作为米白色固体的标题化合物(226mg，83％)。MS(ESI)m/z 273.1；HRMS：计算的C15H13ClN2O+H+，273.07892；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，273.0794。
Figure BPA00001206700100961
步骤3：3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚
按照实施例4制备标题化合物，但其中使用4-氯-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑作为底物，产生米白色至茶色的固体。MS(ESI)m/z259.1；HRMS：计算的C14H11ClN2O+H+，259.06327；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，259.0645。
步骤4：4-氯-2-甲基-1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但使用1-氟-3-(甲基磺酰基)苯和3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 412.9；HRMS：计算的C21H17ClN2O3S+H+，413.07212；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，413.0729。
实施例41
4-氯-1-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但使用1-(乙基磺酰基)-3-氟苯和3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 427.0；HRMS：计算的C22H19ClN2O3S+H+，427.08777；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，427.0884。
实施例42
4-氯-1-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但使用1-氟-3-(异丙基磺酰基)苯和3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 441.0；HRMS：计算的C23H21ClN2O3S+H+，441.10342；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，441.1044.
实施例43
4-氯-2-甲基-1-{3-[3-(丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但使用1-氟-3-(丙基磺酰基)苯和3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为非常浅黄色的固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 441.1；HRMS：计算的C23H21ClN2O3S+H+，441.10342；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，441.1035。
实施例44
4-氯-1-{3-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但在130℃加热以及使用1，3-二氟-5-(甲磺酰基)苯和3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为米白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 431.1；HRMS：计算的C21H16ClFN2O3S+H+，431.06269；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，431.0628。
实施例45
4-氯-1-{3-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但是在130℃加热以及使用1，3-二氟-5-(乙基磺酰基)苯和3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 445.1；HRMS：计算的C22H18ClFN2O3S+H+，445.07834；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，445.0788。
实施例46
4-氯-1-{3-[3-氯-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但是在130℃加热以及使用1，3-二氯-5-(甲磺酰基)苯和3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为米白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 447.1；HRMS：计算的C21H16Cl2N2O3S+H+，447.03314；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，447.0329。
实施例47
4-氯-2-甲基1-(3-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯氧基}苯基)-1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但是在130℃加热以及使用1-氟-3-(三氟甲磺酰基)苯和3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为米白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 467.1；HRMS：计算的C21H14ClF3N2O3S+H+，467.04385；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，467.0438。
实施例48
4-氯-2-甲基-1-{3-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但是在130℃加热以及使用1-氟-4-(甲磺酰基)苯和3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 413.1；HRMS：计算的C21H17ClN2O3S+H+，413.07212；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，413.0723。
实施例49
4-氯-1-{3-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但是在130℃加热以及使用1-(乙基磺酰基)-4-氟苯和3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为米白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 427.1；HRMS：计算的C22H19ClN2O3S+H+，427.08777；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，427.0885。
实施例50
4-氯-2-甲基-1-{3-[2-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但是在130℃加热以及使用2-氟-1-(甲磺酰基)苯和3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 413.1；HRMS：计算的C21H17ClN2O3S+H+，413.07212；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，413.0730。
实施例51
1-{3-[2-溴-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但是使用4-溴-1-氟-3-(甲基磺酰基)苯和3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为米白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 491.0；HRMS：计算的C21H16BrClN2O3S+H+，490.98263；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，490.9824。
实施例52
4-氯-1-{3-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但是在130℃加热以及使用1，2-二氟-4-(甲磺酰基)苯和3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 431.1；HRMS：计算的C21H16ClFN2O3S+H+，431.06269；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，431.0628。
实施例53
4-氯-2-甲基-1-(3-{3-[(3-甲基丁基)磺酰基]苯氧基}苯基)-1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但是使用1-氟-3-[(异戊基)磺酰基]苯和3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生蜡状固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 469.2；HRMS：计算的C25H25ClN2O3S+H+，469.13472；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，469.1348。
实施例54
4-氯-1-{2-氯-5-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑
步骤1：(1Z)-N-(2-氯-5-甲氧基苯基)-N′-(2，6-二氯苯基)乙脒
按照实施例40的步骤1制备，但是使用2-氯-5-甲氧基苯胺盐酸代替3-甲氧基苯胺以及使用3.3摩尔当量的2，6-卢剔啶，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 343.0；HRMS：计算的C15H13Cl3N2O+H+，343.01662；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，343.0170。
步骤2：4-氯-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑
按照实施例40的步骤2制备，但是使用(Z)-N-(2-氯-5-甲氧基苯基)-N′-(2，6-二氯苯基)乙脒作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。
步骤3：4-氯-3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚
按照实施例4制备，但是使用4-氯-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑作为底物，产生作为茶色固体的标题化合物。
步骤4：4-氯-1-{2-氯-5-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪 唑
按照实施例16的步骤5制备，但是使用1-氟-3-(甲基磺酰基)苯和4-氯-3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为白色泡沫固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 447.1；HRMS：计算的C21H16Cl2N2O3S+H+，447.03314；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，447.0334。
实施例55
4-氯-1-{2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但是使用1-(乙基磺酰基)-3-氟苯和4-氯-3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为白色泡沫固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 461.1。
实施例56
4-氯-1-{2-氯-5-[3-(丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但是使用1-氟-3-(丙基磺酰基)苯和4-氯-3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为米白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 475.1；HRMS：计算的C23H20Cl2N2O3S+H+，475.06444；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，475.0644。
实施例57
4-氯-1-{2-氯-5-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但是使用1-氟-3-(异丙基磺酰基)苯和4-氯-3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为米白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 475.1；HRMS：计算的C23H20Cl2N2O3S+H+，475.06444；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，475.0645。
实施例58
4-氯-1-{2-氯-5-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但是在130℃加热以及使用1，3-二氟-5-(甲磺酰基)苯和4-氯-3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 465.0；HRMS：计算的C21H15Cl2FN2O3S+H+，465.02372；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，465.0239。
实施例59
4-氯-1-{2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但是在130℃加热以及使用1，3-二氟-5-(乙基磺酰基)苯和4-氯-3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 479.1；HRMS：计算的C22H17Cl2FN2O3S+H+，479.03937；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，479.0392。
实施例60
4-氯-1-(2-氮-5-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯氧基}苯基)-2-甲基-1H-苯并咪 唑
按照实施例16的步骤5制备，但是在130℃加热以及使用1-氟-3-(三氟甲磺酰基)苯和4-氯-3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为米白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 501.0；HRMS：计算的C21H13Cl2F3N2O3S+H+，501.00488；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，501.0053。
实施例61
4-氯-1-{2-氯-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但是在130℃加热以及使用1-氟-4-(甲磺酰基)苯和4-氯-3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 447.1；HRMS：计算的C21H16Cl2N2O3S+H+，447.03314；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，447.0329。
实施例62
4-氯-1-{2-氯-5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但是在130℃加热以及使用1-(乙基磺酰基)-4-氟苯和4-氯-3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 461.1；HRMS：计算的C22H18Cl2N2O3S+H+，461.04879；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，461.0477。
实施例63
4-氯-1-{2-氯-5-[2-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑
按照实施例16的步骤5制备，但是在130℃加热以及使用1-氟-2-(甲磺酰基)苯和4-氯-3-(4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯酚作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 447.1；HRMS：计算的C21H16Cl2N2O3S+H+，447.03314；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，447.0329。
实施例64
2-甲基-1-{4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
步骤1：N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺
基本按照实施例2所述来制备标题化合物，但是使用4-碘苯甲醚代替3-碘苯甲醚。MS(ES)m/z 312.9；HRMS：计算的C14H11F3N2O3+H+，313.07945；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，313.0801。
步骤2：N 1 -(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)苯-1，2-二胺
基本按照实施例24所述来制备标题化合物，但是使用N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺代替N-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺以及用50μL浓HCl代替1mL 2N HCl。MS(ES)m/z283.1；HRMS：计算的C14H13F3N2O+H+，283.10527；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，283.1058。
步骤3：1-{4-甲氧基苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
基本按照实施例25所述来制备标题化合物，但是使用N1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)苯-1，2-二胺代替N1-[3-(3-甲烷磺酰基-苯氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯-1，2-二胺以及用原乙酸三乙酯代替原甲酸三甲酯。MS(ES)m/z307.2。
步骤4：4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚
基本按照所述来制备标题化合物实施例4，但是使用1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑代替1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑。MS(ES)m/z 293.1。
步骤5：2-甲基-1-{4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并 咪唑
在1，4-二恶烷(1.5mL)中，于95℃，氮气下，对3-(3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基)苯酚(90mg，0.31mmol)、1-溴-3-(甲磺酰基)苯(105mg，0.45mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(16mg，0.011mmol)、CuI(12mg，0.06mmol)和Cs2CO3(392mg，1.20mmol)的经搅拌的混合物加热16小时。冷却反应，用水处理，用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥萃取物，真空下浓缩。硅胶上进行色谱纯化用0∶100至40/60的乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱，产生作为白色泡沫固体的标题化合物。MS(ES)m/z 446.8；HRMS：计算的C22H17F3N2O3S+H+，447.09847；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，447.0988。
实施例65
1-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
基本按照实施例64的步骤5所述来制备标题化合物，但是使用1-溴-3-(乙基磺酰基)苯代替1-溴-3-(甲磺酰基)苯。HRMS：计算的C23H19F3N2O3S+H+，461.11412；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，461.1145。
实施例66
1-{4-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪 唑
基本按照实施例5所述来制备标题化合物，其中使用3-[(3-甲基-8-(三氟甲基)]喹啉-4-基)苯酚和1，3-二氟-5-(甲磺酰基)苯作为底物。MS(ES)m/z 465.1；HRMS：计算的C22H16F4N2O3S+H+，465.08905；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，465.0892。
实施例67
2-乙基-1-{4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
步骤1：2-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
基本按照实施例25所述来制备标题化合物，但是使用N1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)苯-1，2-二胺代替N1-[3-(3-甲烷磺酰基-苯氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯-1，2-二胺以及用原丙酸三乙酯代替原甲酸三甲酯。MS(ES)m/z320.6；HRMS：计算的C17H15F3N2O+H+，321.12092；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，321.1213。
步骤2：4-[2-乙基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚
基本按照实施例4所述来制备标题化合物，但是使用2-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑代替1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑。MS(ES)m/z 307；HRMS：计算的C16H13F3N2O+H+，307.10527；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，307.1059。
步骤3：2-乙基-1-{4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并 咪唑
基本按照实施例64的步骤5所述来制备标题化合物，其中使用1-溴-3-(甲磺酰基)苯和4-[2-乙基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚作为底物。MS(ES)m/z 460.9；HRMS：计算的C23H19F3N2O3S+H+，461.11412；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，461.1148。
实施例68
2-乙基-1-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
基本按照实施例64的步骤5所述来制备标题化合物，其中使用1-溴-3-(乙基磺酰基)苯和4-[2-乙基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚作为底物。MS(ESI)m/z 475.2；HRMS：计算的C24H21F3N2O3S+H+，475.12977；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，475.1300。
实施例69
2-乙基-1-{4-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪 唑
基本按照实施例5所述来制备标题化合物，其中使用1，3-二氟-5-(甲磺酰基)苯和4-[2-乙基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚作为底物s。MS(ES)m/z 478.9；HRMS：计算的C23H18F4N2O3S+H+，479.10470；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，479.1051。
实施例70
1-{4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
步骤1：1-(4-甲氧基苯基)-2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
基本按照实施例34所述来制备标题化合物，但是使用N1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)苯-1，2-二胺代替N1-[3-(3-甲烷磺酰基-苯氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯-1，2-二胺。MS(ES)m/z 360.9；HRMS：计算的C16H10F6N2O+H+，361.07701；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，361.0777。
步骤2：4-[2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚
基本按照所述来制备标题化合物实施例4，但是使用1-(4-甲氧基苯基)-2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑代替1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑。MS(ES)m/z 346.8；HRMS：计算的C15H8F6N2O+H+，347.06136；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，347.0619。
步骤3：1-{4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪 唑
基本按照实施例64的步骤5所述来制备标题化合物，其中使用1-溴-3-(甲磺酰基)苯和4-[2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚作为底物。HRMS：计算的C22H14F6N2O3S+H+，501.07021；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，501.0707。
实施例71
1-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
基本按照实施例64的步骤5所述来制备标题化合物，其中使用1-溴-3-(乙基磺酰基)苯和4-[2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚作为底物。MS(ES)m/z 515.0；HRMS：计算的C23H16F6N2O3S+H+，515.08586；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，515.0860。
实施例72
1-{4-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
基本按照实施例5所述来制备标题化合物，其中使用1，3-二氟-5-(甲磺酰基)苯和4-[2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚作为底物。MS(ES)m/z 518.9。
实施例73
1-{4-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
基本按照实施例64的步骤5所述来制备标题化合物，其中使用1-溴-3-(异丙基磺酰基)苯和4-[2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚作为底物。HRMS：计算的C24H18F6N2O3S+H+，529.10151；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，529.1020。
实施例74
2-[二氟(苯基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
基本按照实施例32所述来制备标题化合物，但是使用N1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)苯-1，2-二胺和2，2-二氟-2-苯基乙酸作为底物。MS(ES)m/z 419.1；HRMS：计算的C22H15F5N2O+H+，419.11773；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，419.1184。
实施例75
2-甲基-1-[3′-(甲磺酰基)二苯基-3-基]-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
步骤1：3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基三氟甲烷磺酸 酯
1分钟内，将三氟甲烷磺酸酐(224μL，1.33mmol)加入到3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚(354mg，1.21mmol)和二异丙基乙胺(234μL，1.82mmol)在DCM(6mL)中的0℃溶液中。对溶液搅拌2小时，期间将其温热至室温。将反应倒进EtOAc(40mL)和柠檬酸(10mL)的混合物，并对各层加以分离。用柠檬酸(10mL)、NaHCO3(10mL)和盐水(20mL)洗有机层。在Na2SO4上干燥溶液，浓缩并通过在SiO2进行色谱来纯化，其中用0∶100至30∶70 EtOAc∶Hex梯度洗脱。产物作为无色玻璃状物质分离。MS(ES)m/z 425.1；HRMS：计算的C16H10F6N2O3S+H+，425.03891；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，425.0395。
步骤2：2-甲基-1-[3′-(甲磺酰基)联苯基-3-基]-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪 唑
将3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基三氟甲烷磺酸酯(150mg，0.35mmol)、3-(甲烷磺酰基)苯基硼酸(140mg，0.7mmol)、K3PO4(593mg，2.8mmol)和Pd(PPh3)4(40mg，0.035mmol)在二恶烷(5mL)中的混合物加热至100℃，加热2小时。过滤反应，真空下浓缩滤液。通过在SiO2上进行色谱来纯化残余物，其中使用0∶100至50∶50EtOAc∶Hex的梯度洗脱，产生作为白色泡沫的产物。MS(ES)m/z 431.0；HRMS：计算的C22H17F3N2O2S+H+，431.10356；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，431.1045。
实施例76
2-甲基-1-[3-(3-{[3-(甲磺酰基)丙基]磺酰基}苯氧基)苯基]-4-(三氟甲基)- 1H-苯并咪唑
在二甲基乙酰胺(2mL)中，于80℃对甲烷磺酸钠(56mg，0.55mmol)和1-{3-[3-(3-碘-丙烷-1-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑(110mg，0.18mmol)加热4小时。将混合物加入EtOAc(40mL)和水(20mL)中，并对各层加以分离。用水(5x20mL)、盐水(20mL)洗有机层，在Na2SO4上干燥，并浓缩。通过硅胶上进行色谱来纯化残余物，其中使用10∶90至60∶40 EtOAc∶Hex洗脱，产生作为无色玻璃状物质的标题化合物。MS(ES)m/z 553.1；HRMS：计算的C25H23F3N2O5S2+H+，553.10732；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，553.1077。
实施例77
1-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
步骤1：N 1 -(3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯-1，2-二胺
按照实施例24制备，但其中使用3-(3-甲氧基苯基)-(2-硝基-3-三氟甲基-苯基)-胺作为底物。MS(ES)m/z 361.0；HRMS：计算的C16H10F6N2O+H+，361.07701；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，361.0771。
步骤2：1-(3-甲氧基苯基)-2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例32制备，但其中使用三氟乙酸。MS(ES)m/z 474.8；HRMS：计算的C24H21F3N2O3S+H+，475.12977；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，475.1304。
步骤3：3-[2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚
按照实施例4制备，但其中使用3-[2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚作为底物。MS(ES)m/z 346.9HRMS：计算的C15H8F6N2O+H+，347.06136；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，347.0616。
步骤4：1-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并 咪唑
按照实施例64的步骤5制备，但其中使用3-[2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚和1-溴-3-(乙基磺酰基)苯作为底物。MS(ES)m/z514.9。
实施例78
1-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2，4-双（三氟甲基）-1H-苯并咪唑
按照实施例64的步骤5制备，但其中使用3-[2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚和1-溴-3-(异丙基磺酰基)苯作为底物。MS(ES)m/z528.9。
实施例79
1-{2-氯-5-[3-(甲磺酰基）苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
步骤1：N-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺
按照实施例2制备，但其中使用2-溴-1-氯-4-甲氧基-苯作为底物。MS(ES)m/z 344.7。
步骤2：N1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)苯-1，2-二胺
按照实施例24制备，但其中使用N-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺作为底物。MS(ES)m/z 316.8；HRMS：计算的C14H12ClF3N2O+H+，317.06630；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，317.0652。
步骤3：1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例25制备，但其中使用N1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)苯-1，2-二胺作为底物。MS(ES)m/z 326.8；HRMS：计算的C15H10ClF3N2O+H+，327.05065；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，327.0515。
步骤4：4-氯-3-[4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚
按照实施例4制备，但其中使用1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑作为底物。MS(ES)m/z 312.8；HRMS：计算的C14H8ClF3N2O+H+，313.03500；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，313.0348。
步骤5：1-{2-氯-5-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪 唑
按照实施例5制备，但其中使用4-氯-3-[4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚和1-氟-3-(甲基)磺酰基苯作为底物。MS(ES)m/z 466.8；HRMS：计算的C21H14ClF3N2O3S+H+，467.04385；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，467.0439。
实施例80
1-{2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例5制备，但其中使用4-氯-3-[4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚和1-(乙基磺酰基)3-氟苯作为底物。MS(ES)m/z 481.1；HRMS：计算的C22H16ClF3N2O3S+H+，481.05950；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，481.0596。
实施例81
1-{2-氯-5[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例5制备，但其中使用4-氯-3-[4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚和3-氟-1-甲烷磺酰基苯作为底物。MS(ES)m/z 495.1；HRMS：计算的C23H18ClF3N2O3S+H+，495.07515；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，495.0751。
实施例82
1-{2-氯-5-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例5制备，但其中使用4-氯-3-[4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚和1，3-二氟-5-(甲磺酰基)苯作为底物。MS(ES)m/z 485.1HRMS：计算的C21H13ClF4N2O3S+H+，485.03443；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，485.0344。
实施例83
1-{2-氯-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例5制备，但其中使用4-氯-3-[4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚和1-氟-4-(甲磺酰基)苯作为底物。MS(ES)m/z 467.1；HRMS：计算的C21H14ClF3N2O3S+H+，467.04385；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，467.0439。
实施例84
1-(2-氯-5-{[3-(甲磺酰基)苄基]氧}苯基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例5制备，但其中使用4-氯-3-[4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚和1-(溴甲基)-3-(甲磺酰基)苯作为底物。MS(ES)m/z481.1；HRMS：计算的C22H16ClF3N2O3S+H+，481.05950；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，481.0601。
实施例85
2-乙基-1-(4-{[3-(甲磺酰基)苄基]氧}苯基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
在乙腈中，室温下，对Cs2CO3(163mg，0.5mmol)、4-[2-乙基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚(76mg，0.25mmol)和1-(溴甲基)-3-(甲磺酰基)苯(87mg，0.35mmol)的混合物搅拌16小时。加入MeOH中的氨，对混合物搅拌24小时。加入EtOAc，滤走固体。浓缩溶液，通过在硅胶上进行色谱来纯化残余物，其中用0∶100至40/60的乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱，产生作为白色泡沫固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 475.2；HRMS：计算的C24H21F3N2O3S+H+，475.12977；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，475.1306。
实施例86
1-(4-{[3-(甲磺酰基)苄基]氧}苯基)-2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例85制备，但其中使用4-[2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚和1-(溴甲基)-3-(甲磺酰基)苯作为底物。MS(ESI)m/z 515.1；HRMS：计算的C23H16F6N2O3S+H+，515.08586；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，515.0863。
实施例87
2-甲基1-(4-{[3-(甲磺酰基)苄基]氧}苯基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例85制备，但其中使用4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚和1-(溴甲基)-3-(甲磺酰基)苯作为底物。MS(ESI)m/z 461.1；HRMS：计算的C23H19F3N2O3S+H+，461.11412；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，461.1152。
实施例88
4-{4-[2-乙基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯氧基}-2-(甲磺酰基)苄 腈
按照实施例5制备，但其中使用4-[2-乙基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚和4-氟-2-(甲磺酰基)苄腈作为底物。反应温度为40℃。MS(ESI)m/z 486.1；HRMS：计算的C24H18F3N3O3S+H+，486.10937；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，486.1098。
实施例90
1-{2-甲基-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
步骤1：N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺
按照实施例2制备，但其中使用2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺和1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯作为底物，产生作为橙色固体的标题化合物。HRMS：计算的C15H13F3N2O3+H+，327.09510；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，327.0952。
步骤2：N 1 -(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯-1，2-二胺
按照实施例24制备，但其中使用N-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺作为底物，产生作为澄清玻璃状固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 297.1；HRMS：计算的C15H15F3N2O+H+，297.12092；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，297.1209。
步骤3：1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例25制备，但其中使用N1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯-1，2-二胺作为底物，产生作为红色浆状的标题化合物。MS(ESI)m/z 307.1；HRMS：计算的C16H13F3N2O+H+，307.10527；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，307.1062。
步骤4：3-甲基-4-(4-三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚
按照实施例4制备，但其中使用1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑作为底物，产生作为茶色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 291.3；HRMS：计算的C15H11ClF3N2O+H+，293.0903；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，293.0903。
步骤5：1-{2-甲基-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并 咪唑
在1，4-二恶烷(3.0mL)中，氮气下，105-110℃下，对3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯酚(100mg，0.34mmol)、1-溴-3-(甲磺酰基)苯(120mg，0.51mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(36mg，0.18mmol)、CuI(24mg，0.17mmol)和Cs2CO3(555mg，1.70mmol)的经搅拌溶液加热44小时。冷却反应，用水处理，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥萃取物，真空下浓缩。在硅胶上进行色谱纯化其中用5/95至100/0的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，产生作为泡沫状固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 447.1；HRMS：计算的C22H17F3N2O3S+H+，447.09847；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，447.0987。
实施例91
1-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例90的步骤5制备，但其中使用3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯酚和1-溴-3-(乙基磺酰基)苯作为底物，产生作为澄清粘性固体的标题化合物。HRMS：计算的C23H19F3N2O3S+H+，461.11412；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，461.1149。
实施例92
1-(2-甲基-4-{3-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯氧基}苯基)-4-(三氟甲基)-1H-苯 并咪唑
按照实施例90的步骤5制备，但其中使用3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯酚和1-溴-3-(异丙基磺酰基)苯作为底物，产生作为澄清粘性固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 475.2；HRMS：计算的C24H21F3N2O3S+H+，475.12977；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，475.1303。
实施例93
2-甲基-1-{2-甲基-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并 咪唑
步骤1：1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例25制备，但其中使用N1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯-1，2-二胺和原乙酸三甲酯作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 321.1；HRMS：计算的C17H15F3N2O+H+，321.12092；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，321.1214。
步骤2：3-甲基-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚
按照实施例4制备，但其中使用1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑作为底物，产生作为茶色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 307.1；HRMS：计算的C16H13F3N2O+H+，307.10527；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，307.1053。
步骤3：2-甲基-1-{2-甲基-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)- 1H-苯并咪唑
按照实施例90的步骤5制备，但其中使用3-甲基-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚和1-溴-3-(甲磺酰基)苯作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 461.1；HRMS：计算的C23H19F3N2O3S+H+，461.11412；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，461.1152。
实施例94
1-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-甲基苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯 并咪唑
按照实施例90的步骤5制备，但其中使用3-甲基-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚和1-溴-3-(乙基磺酰基)苯作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 475.1；HRMS：计算的C24H21F3N2O3S+H+，475.12977；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，475.1321。
实施例95
2-甲基-1-(2-甲基-4-{3-[1-甲基乙基)磺酰基]苯氧基}苯基)-4-(三氟甲 基)-1H-苯并咪唑
按照实施例90的步骤5制备，但其中使用3-甲基-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚和1-溴-3-(异丙基磺酰基)苯作为底物，产生作为澄清粘性固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 489.2；HRMS：计算的C25H23F3N2O3S+H+，489.14542；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，489.1463。
实施例96
1-{4-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪 唑
按照实施例5制备，但其中使用3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯酚和1，3-二氟-5-(甲磺酰基)苯作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 465.1；HRMS：计算的C22H16F4N2O3S+H+，465.08905；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，465.0899。
实施例97
1-{4-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基]-2-甲基苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并 咪唑
按照实施例5制备，但其中使用3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯酚和1，3-二氟-5-(乙基磺酰基)苯作为底物，产生作为澄清粘性固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 479.1；HRMS：计算的C23H18F4N2O3S+H+，479.10470；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，479.1055。
实施例98
1-{2-甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例5制备，但其中使用3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯酚和1-氟-4-(甲磺酰基)苯作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 447.1；HRMS：计算的C22H17F3N2O3S+H+，447.09847；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，447.0996。
实施例99
1-{4-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基]-2-甲基苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)- 1H-苯并咪唑
按照实施例5制备，但其中使用3-甲基-4-(2-甲基-4-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯酚和1，3-二氟-5-(乙基磺酰基)苯作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 493.1；HRMS：计算的C24H20F4N2O3S+H+，493.12035；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，493.1212。
实施例100
2-甲基-1-{2-甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并 咪唑
按照实施例5制备，但其中使用3-甲基-4-(2-甲基-4-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯酚和1-氟-4-(甲磺酰基)苯作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 461.1；HRMS：计算的C23H19F3N2O3S+H+，461.11412；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，461.1151。
实施例101
1-{4-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]-2-甲基苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H- 苯并咪唑
按照实施例5制备，但其中使用3-甲基-4-(2-甲基-4-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯酚和1，3-二氟-5-(甲磺酰基)苯作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 479.1；HRMS：计算的C23H18F4N2O3S+H+，479.10470；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，479.1046。
实施例102
1-{2-氯-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪 唑
步骤1：N-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺
按照实施例2制备，但其中使用2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺和1-溴-2-氯-4-甲氧基-苯作为底物，产生作为深黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 345.3；HRMS：计算的C14H10ClF3N2O3+H+，347.04048；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，347.0403。
步骤2：N 1 -(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)苯1，2-二胺
按照实施例24制备，但其中使用N-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺作为底物，产生作为茶色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z317.1；HRMS：计算的C14H12ClF3N2O+H+，317.06630；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，317.0662。
步骤3：1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例25制备，但其中使用N1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)苯-1，2-二胺和原乙酸三甲酯作为底物，产生作为棕色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 341.1；HRMS：计算的C16H12ClF3N2O+H+，341.06630；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，341.0667。
步骤4：3-氯-4-(2-甲基-4-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯酚
按照实施例4制备，但其中使用1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑作为底物，产生作为茶色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 327；HRMS：计算的C15H10ClF3N2O+H+，327.0513；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，327.0507。
步骤5：1-{2-氯-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H- 苯并咪唑
按照实施例5制备，但其中使用3-氯-4-(2-甲基-4-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯酚和1-氟-3-(甲磺酰基)苯作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 481.1；HRMS：计算的C22H16ClF3N2O3S+H+，481.05950；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，481.0595。
实施例103
1-{2-氯-4-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯 并咪唑
按照实施例5制备，但其中使用3-氯-4-(2-甲基-4-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯酚和1，3-二氟-5-(甲磺酰基)苯作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 499.1；HRMS：计算的C22H15ClF4N2O3S+H+，499.05008；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，499.0505。
实施例104
1-{2-氯-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
步骤1：1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例25制备，但其中使用N1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)苯-1，2-二胺作为底物，产生作为棕色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z327.0；HRMS：计算的C15H10ClF3N2O+H+，327.05065；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，327.0509。
步骤2：3-氯-4-(4-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯酚
按照实施例4制备，但其中使用1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑作为底物，产生作为茶色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z313.0；HRMS：计算的C14H8ClF3N2O+H+，313.0354；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，313.0350。
步骤3：1-{2-氯-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪 唑
按照实施例5制备，但其中使用3-氯-4-(4-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯酚和1-氟-3-(甲磺酰基)苯作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 467.1；HRMS：计算的C21H14ClF3N2O3S+H+，467.04385；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，467.0437。
实施例105
1-{2-氯-4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例5制备，但其中使用3-氯-4-(4-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯酚和1-(乙基磺酰基)-3-氟苯作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 481.1；HRMS计算的C22H16ClF3N2O3S+H+，481.05950；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，481.0601。
实施例106
1-{2-氯-4-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例5制备，但其中使用3-氯-4-(4-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-苯酚和1，3-二氟-5-(甲磺酰基)苯作为底物，产生作为白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z 485.1；HRMS：计算的C21H13ClF4N2O3S+H+，485.03443；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，485.0346。
实施例107
2-甲基-1-(3-{[3-(甲磺酰基)苄基]氧}苯基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照实施例85制备，但其中使用3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚代替3-[2-乙基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯酚。MS(ESI)m/z 461.1；HRMS：计算的C23H19F3N2O3S+H+，461.11412；发现(ESI，[M+H]+Obs′d)，461.1146。
实施例1-88和90-107的标题化合物的结构示于下文中。
Figure BPA00001206700101211
Figure BPA00001206700101231
Figure BPA00001206700101251
Figure BPA00001206700101271
Figure BPA00001206700101281
Figure BPA00001206700101291
Figure BPA00001206700101301
Figure BPA00001206700101311
Figure BPA00001206700101321
Figure BPA00001206700101331
实施例108
生物学测试
以传统药理测试过程，来评估本发明的代表性化合物，其中测量它们与LXR结合并且上调基因ABCA1(导致胆固醇从致动脉粥样化细胞(例如巨噬细胞)排出)的亲和性。
LXR活化对于保持胆固醇内稳态来说可能是关键的，但其同时对脂肪酸代谢的调节可能导致增加的血清和肝甘油三酯水平。可以预计：活化胆固醇排出但是对SREBP-1c表达和肝中甘油三酯合成仅有最小影响的选择性LXR调节剂能以改进的治疗指数降低动脉硬化风险，并且最小化对代谢平衡的有害影响的潜在可能性。
进行的测试过程以及获得的结果在下述章节中被简要描述：
I.针对人LXRβ的配体结合测试过程
II.针对人LXRα的配体结合测试过程
III.对THP-1细胞中ABCA1基因调控的定量分析
IV.结果
I.针对人LXRβ的配体结合测试过程
通过下述过程，针对本发明的代表性化合物，展示与人LXRβ的配体结合。
材料和方法：
缓冲液：100mM KCl、100mM TRIS(pH 7.4at+4℃)、8.6％甘油、0.1mM PMSF*、2mM MTG*、0.2％CHAPS(*洗涤缓冲液中不使用)
示踪剂：3H T0901317
受体来源：从表达生物素化的hLXRβ的细胞提取的E.coli。以与上文所述相似的缓冲液来制造提取物，但是采用50mM TRIS。
第1天
洗涤链亲和素并用洗涤缓冲液涂布发光板(flash plate)。
稀释受体提取物，产生Bmax～4000cpm，并加入到孔中。
用铝箔包裹板，将它们于+4℃贮藏过夜。
第2天
制造测试配体在DMSO中的系列稀释液。
制造放射活性示踪剂在缓冲液中的5nM溶液。
将250μl经稀释的示踪剂与5μl系列稀释液的每种浓度的测试配体混合。
洗涤涂布有受体的发光板。
向经受体涂布的发光板中每孔加入200μl配体/放射标签混合物。
用铝箔包裹板，将它们于+4℃贮藏过夜。
第3天
对孔加以吸取，洗涤经发光处理的板。密封板。
测量板中剩下的放射活性。
II.针对人LXRα的配体结合测试过程
通过下述过程，针对本发明的代表性化合物，展示与人LXRα的配体结合。
材料和方法：
缓冲液：100mM KCl、100mM TRIS(pH 7.4at+4℃)、8.6％甘油、0.1mM PMSF*、2mM MTG*、0.2％CHAPS(*洗涤缓冲液中不使用)
示踪剂：3H T0901317
受体来源：从表达生物素化的hLXRα的细胞提取的E.coli。以与上文所述相似的缓冲液来制造提取物，但是采用50mM TRIS。
第1天
洗涤链亲和素并用洗涤缓冲液涂布发光板。
稀释受体提取物，产生Bmax～4000cpm，并加入到孔中。
用铝箔包裹板，将它们于+4℃贮藏过夜。
第2天
制造测试配体在DMSO中的系列稀释液。
制造放射活性示踪剂在缓冲液中的5nM溶液。
将250μl经稀释的示踪剂与5μl系列稀释液的每种浓度的测试配体混合。
洗涤涂布有受体的发光板。
向经受体涂布的发光板中每孔加入200μl配体/放射标签混合物。
用铝箔包裹板，将它们于+4℃贮藏过夜。
第3天
对孔加以吸取，洗涤经发光处理的板。密封板。
测量板中剩下的放射活性。
III.对THP-1细胞中ABCA1基因调控的定量分析
使用下述过程来评估式(I)化合物对ABCA1基因调控的影响。
材料和方法
细胞培养物：
从American Type Culture Collection(Manassas，VA)获得THP-1单核细胞系(ATCC#TIB-202)，在含有10％FBS、2mM L-谷氨酰胺和55uM β-巯基乙醇(BME)的RPMI 1640培养基(Gibco，Carlsbad，Ca)中培养。将细胞以7.5X104的密度放到96孔板中的完全培养基(含有50-100ng/ml的佛波基(phorbal)12，13-二丁酸酯(Sigma，St.Louis，Mo))中，培养三天，诱导分化为粘附的巨噬细胞。在缺少佛波基酯的培养基中，用溶解于DMSO(Sigma，D-8779)中的测试化合物或配体处理分化的THP-1细胞。DMSO的最终浓度不超过培养基体积的0.3％。在0.001至30微摩尔每升浓度的范围内，以一式两份重复测量剂量应答效果，在RNA分离之前对经处理的细胞再培养18小时。用介载体处理过的未被刺激的细胞被包括进每个板，用作为阴性对照。LXR激动剂对照物，N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺(Schultz，Joshua R.，Genes & Development(2000)，14(22)，2831-2838)，以1.0uM剂量使用，其被用作为阳性对照。在拮抗剂模式中，在存在150nM GW3965，三氟甲基-苄基)-(2，2-联苯基-乙基)-氨基]-丙氧基]-苯基)-乙酸(Collins，J.L.，J.Med.Chem.(2000)，45，1963-1966.)时，分析研究中的化合物。拮抗剂分析的结果表示为％拮抗和IC50(示为μM)。
RNA分离和定量：
使用PrepStation 6100(Applied Biosystems，Foster City，Ca)，按照制造商的推荐程序，从在96孔板中培养的经处理细胞中分离总细胞RNA。将RNA重悬浮于不含核糖核酸酶的水中，并在分析之前贮藏于-70℃。用RiboGreen测试过程#R-11490(Molecular Probes，Eugene，OR)来定量RNA浓度。
基因表达分析：
按照制造商说明书，在ABI Prism 7700序列检测系统(Applied Biosystems，Foster City，CA)上，用Perkin Elmer Corp.化学试剂，通过实时PCR来进行基因特异性的mRNA定量。使用一步RT-PCR，以一式两份或一式三份重复，在50μl反应中来检验总RNA的样品(50-100ng)，用标准曲线方法估计特定的mRNA浓度。用Primer Express软件(Applied Biosystems，Foster City，CA)设计基因特异性引物和探针组的序列。人ABCA1引物和探针序列是：正向，CAACATGAATGCCATTTTCCAA，反向，ATAATCCCCTGAACCCAAGGA，探针，6FAM-TAAAGCCATGCCCTCTGCAGGAACA-TAMRA。按照PE Applied Biosystem的方案(针对Taqman Gold RT-PCR)或Qiagen的方案(针对Quantitect探针RT-PCR)来进行RT和PCR反应。使用商业购买的GAPDH mRNA或18S rRNA探针/引物组(Applied Biosystems，Foster City，CA)来标准化ABCA1 mRNA的相对水平。
统计分析：
使用SAS统计，采用ANOVA单路分析，来评测RNA样品的一式两份评估的中值、标准偏差和统计显著性。
试剂：
-GAPDH探针和引物-Taqman GAPDH对照试剂402869或4310884E
18S核糖体RNA-Taqman 18S对照试剂4308329
10Pack Taqman PCR核心试剂试剂盒402930
Qiagen定量探针RT-PCR 204443。
IV.结果
表I
Figure BPA00001206700101371
Figure BPA00001206700101381
Figure BPA00001206700101391
表II
Figure BPA00001206700101411
基于标准药理测试过程获得的结果判断，本发明的化合物可用于治疗或抑制LXR介导的疾病。特别地，本发明的化合物可用于治疗和抑制动脉硬化和动脉硬化性损伤、降低LDL胆固醇水平、增加HDL胆固醇水平、增加反向胆固醇运输、抑制胆固醇吸收、治疗或抑制心血管疾病(例如急性冠脉综合征、再狭窄)、动脉硬化、动脉硬化性损伤、I型糖尿病、II型糖尿病、综合征X、肥胖、脂类病症(例如血脂异常、高脂血、高甘油三酯血、高胆固醇血、低HDL和高LDL)、认知病症(例如Alzheimer’s症、痴呆)、炎性疾病(例如多发性硬化、风湿性关节炎、炎性肠病、Crohn’s病、子宫内膜异位、LPS诱导的败血症、耳部急性接触性皮炎、动脉壁的慢性动脉硬化性炎症)、腹部疾病、甲状腺炎、皮肤老化(例如，皮肤老化源于随时间发生的老化、光老化、类固醇诱导的皮肤变薄或其组合)或结缔组织疾病(例如骨关节炎或腱炎)。
已经描述了本发明的大量实施方式。但是应当理解，可进行很多变化，而不背离本发明的宗旨和范围。因此，权利要求中还要求保护其它实施方式。

Claims (83)

1.具有式(I)的化合物或其N-氧化物和/或可药用盐：
其中：
R1是：
(i)氢；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-10个Ra取代；或
(iii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-10个Rb取代；或
(iv)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、包括3-10个原子的杂环基、包括3-10个原子的杂环烯基、C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-10个Rc取代；或
(v)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-10个Rd取代；
R2是C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个：
(i)被1个R7取代，并且
(ii)任选被1-5个Re取代；其中：
R7是WA，其中：
W是键；-O-；-NR8-；C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；-W1(C1- 6亚烷基)-或-(C1-6亚烷基)W1-；
W1在每次出现时独立地是-O-或-NR8-；
R8是氢；C1-C6烷基；
A是C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个：
(i)被1个R9取代，并且
(ii)任选还被1-5个Rg取代；
R9是：
(i)-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12；或
(ii)-W2-C(O)OR13；或
(iii)-W2-C(O)NR11R12；或
(iv)-W2-CN；或
(v)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，其中每个：
(a)被1个Rh取代，并且
(b)任选还被1-5个Ra取代；
或
(vi)-NR14R15；
其中：
W2在每次出现时独立地是键；任选被1-3个Rf取代的C1-6亚烷基；C2-6亚烯基；C2-6亚炔基；C3-6环亚烷基；-O(C1-6亚烷基)-或-NR8(C1-6亚烷基)-；
n在每次出现时独立地是1或2；
R10是：
(i)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-5个Ra取代；或
(ii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-5个Rb取代；或
(iii)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
(iv)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代；
R11和R12每个独立地是：
(i)氢；
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-5个Ra取代；或
(iii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-5个Rb取代；或
(iv)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
(v)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代；或
(vi)包括3-10个原子的杂环基或包括3-10个原子的杂环烯基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
R11和R12与其连接的氮原子一起形成包括3-10个原子的杂环基或包括3-10个原子的杂环烯基，其中每个任选被1-5个Rc取代；
R13是：
(i)氢；
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-5个Ra取代；或
(iii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-5个Rb取代；或
(iv)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C7-C11芳烷基或包括6-11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
(v)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代；
R14和R15之一是氢或C1-C3烷基；R14和R15中另一是：
(i)-S(O)nR10；或
(ii)-C(O)OR13；或
(iii)-C(O)NR11R12；或
(iv)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，其中每个：
(a)被1个Rh取代，并且
(b)任选还被1-5个Ra取代；
R3、R4和R5每个独立地是：
(i)氢；或
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；
R6是：
(i)氢；或
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基；
Ra在每次出现时独立地是：
(i)NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；C6-C10芳氧基或包括5-10个原子的杂芳氧基，其中每个任选被1-5个Rd取代；C7-C11芳烷氧基，包括6-11个原子的杂芳烷氧基，C3-C11环烷基氧基，C3-C11环烯基氧基，包括3-10个原子的杂环基氧基或包括3-10个原子的杂环烯基氧基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或氰基；或
(ii)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、包括3-10个原子的杂环基或包括3-10个原子的杂环烯基，其中每个任选被1-5个Rc取代；
Rb在每次出现时独立地是：
(i)卤素；NRmRn；羟基；C1-C60烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；C6-C10芳氧基或包括5-10个原子的杂芳氧基，其中每个任选被1-5个Rd取代；C7-C11芳烷氧基，包括6-11个原子的杂芳烷氧基，C3-C10环烷基氧基，C3-C10环烯基氧基，包括3-10个原子的杂环基氧基或包括3-10个原子的杂环烯基氧基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或氰基；或
(ii)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、包括3-10个原子的杂环基或包括3-10个原子的杂环烯基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或
(iii)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代；
Rc在每次出现时独立地是：
(i)卤素；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；或氰基；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-5个Ra取代；或
(iii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-5个Rb取代；
Rd在每次出现时独立地是：
(i)卤素；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；或氰基；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-5个Ra取代；或
(iii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选被1-5个Rb取代；
Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；卤素；羟基；NRmRn；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C3-C6环烷基氧基；或氰基；或
Rg在每次出现时独立地是：
(i)卤素；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；或氰基；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
Rh在每次出现时独立地是羟基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；C3-C10环烷基氧基或C3-C10环烯基氧基，其中每个任选被1-5个Rc取代；或C6-C10芳氧基或包括5-10个原子的杂芳氧基，其中每个任选被1-5个Rd取代；
Rm和Rn中每个在每次出现时独立地是氢；或C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
并且满足：
当
(i)R2是在间位被WA单取代的苯基；并且
(ii)W是键；并且
(iii)A是在间位被R9单取代的苯基；并且
(iv)R9是-W2-C(O)OR13；并且
(v)R13是CH2CH3；
时，
R1、R3、R4、R5或R6之一应当是并非氢的取代基。
2.权利要求1的化合物，其中R2是C6-C10芳基，其(a)被1个R7取代；并且(b)任选被1-4个Re取代。
3.权利要求1的化合物，其中R2是苯基，其(a)被1个R7取代；并且(b)任选被1个Re取代。
4.权利要求3的化合物，其中R2具有式(A-2)：
Figure FPA00001206700000061
其中：
(i)R22、R23和R24每个是氢；或
(ii)R22、R23和R24中之一是Re，另外两个是氢。
5.权利要求3的化合物，其中R2具有式(A-3)：
Figure FPA00001206700000062
6.权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中W是-O-。
7.权利要求1至6中任意一项所述的化合物，其中A是C6-C10芳基，其(a)被1个R9取代；并且(b)任选被1-4个Rg取代。
8.权利要求1至6中任意一项所述的化合物，其中A是苯基，其(a)被1个R9取代；并且(b)任选被1-4个Rg取代。
9.权利要求1至6中任意一项所述的化合物，其中A具有式(B-1)：
Figure FPA00001206700000071
其中：
RA3和RA4之一是R9，RA3和RA4中另一个是氢；并且
RA2、RA5和RA6每个独立地是氢或Rg。
10.权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中R9是-W2-S(O)nR10。
11.权利要求10的化合物，其中W2是键，并且n是2。
12.权利要求10或11的化合物，其中R10是：
C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-2个Ra取代；或
任选被1-3个Rc取代的C3-C6环烷基。
13.权利要求10或11的化合物，其中R10是任选被1-2个Ra取代的C1-C6烷基。
14.权利要求10或11的化合物，其中R10是C1-C5烷基。
15.权利要求1的化合物，其中：
R2是苯基，其(a)被1个R7取代；并且(b)任选被1个Re取代；以及
A是苯基，其(a)被1个R9取代；并且(b)任选被1-4个Rg取代。
16.权利要求15的化合物，其中R2具有式(C-1)：
Figure FPA00001206700000081
其中：
(i)R22、R23和R24每个是氢；或
(ii)R22、R23和R24中之一是Re，另外两个是氢；
并且
RA2、RA3、RA4、RA5和RA6之一是R9，其余每个独立地是氢或Rg。
17.权利要求16的化合物，其中R22、R23和R24每个是氢。
18.权利要求16的化合物，其中R22、R23和R24中之一是Re，另外两个是氢。
19.权利要求18的化合物，其中R22是Re，R23和R24每个是氢。
20.权利要求19的化合物，其中R22是卤素。
21.权利要求20的化合物，其中R22是氯。
22.权利要求16至21中任意一项所述的化合物，其中W是-O-。
23.权利要求16至22中任意一项所述的化合物，其中R9是-W2-S(O)nR10。
24.权利要求16至23中任意一项所述的化合物，其中RA3和RA4之一是R9，RA3和RA4中另一是氢；并且，RA2、RA5和RA6中每个独立地是氢或Rg。
25.权利要求24的化合物，其中RA3是R9，并且RA4是氢。
26.权利要求24或25的化合物，其中R9是-W2-S(O)nR10。
27.权利要求26所述的化合物，其中W2是键，并且n是2。
28.权利要求26或27的化合物，其中R10是C1-C5烷基。
29.权利要求28的化合物，其中R10是CH3。
30.权利要求28的化合物，其中R1是CH3CH2。
31.权利要求28的化合物，其中R1是CH(CH3)2。
32.权利要求26或27的化合物，其中R10是被1个Ra取代的C2-C6烷基。
33.权利要求32的化合物，其中Ra是羟基、C1-C3烷氧基或NRmRn。
34.权利要求26或27的化合物，其中R10是C3-C6环烷基。
35.权利要求34的化合物，其中R10是环丙基。
36.权利要求26或27所述的化合物，其中R10是CF3。
37.权利要求24至36中任意一项所述的化合物，其中RA2、RA5和RA6每个是氢。
38.权利要求24至36中任意一项所述的化合物，其中RA5是Rg，并且RA2和RA6每个是氢。
39.权利要求38的化合物，其中RA5是卤素。
40.权利要求15的化合物，其中R2具有式(C-2)：
Figure FPA00001206700000091
其中RA3和RA4之一是R9，并且RA3和RA4中另一个氢；并且RA2、RA5和RA6每个独立地是氢或Rg。
41.权利要求40的化合物，其中W是-O-。
42.权利要求40或41的化合物，其中RA3是R9，并且RA4是氢。
43.权利要求40至42中任意一项所述的化合物，其中R9是-W2-S(O)nR10，其中W2是键；n是2；并且R10是C1-C5烷基。
44.权利要求40至43中任意一项所述的化合物，其中RA2、RA5和RA6每个是氢；或RA5是Rg，并且RA2和RA6每个是氢。
45.权利要求1至44中任意一项所述的化合物，其中R1是氢。
46.权利要求1至44中任意一项所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基。
47.权利要求46的化合物，其中R1是CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3。
48.权利要求46的化合物，其中R1是带支链的C3-C6烷基。
49.权利要求1至44中任意一项所述的化合物，其中R1是C1-C3卤代烷基。
50.权利要求49的化合物，其中R1是CF3或CHF2。
51.权利要求1至44中任意一项所述的化合物，其中R1是苯基，其任选被1-5个Rd取代。
52.权利要求1至44中任意一项所述的化合物，其中R1是苄基，其任选被1-5个Rc取代。
53.权利要求1至44中任意一项所述的化合物，其中R1是C3-C8环烷基，其任选被1-3个Rc取代。
54.权利要求1至53中任意一项所述的化合物，其中R3、R4和R5每个是氢。
55.权利要求1至54中任意一项所述的化合物，其中R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra；或
(iv)硝基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；或氰基。
56.权利要求1至54中任意一项所述的化合物，其中R6是C1-C3全氟烷基。
57.权利要求56的化合物，其中R6是CF3。
58.权利要求1至54中任意一项所述的化合物，其中R6是卤素。
59.权利要求1的化合物，其中：
R1是：
(i)氢；或
(ii)C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或
(iii)苯基或包括5-6个原子的杂芳基，其中每个任选被1-5个Rd取代；或
(iv)C3-C8环烷基或C7-C12芳烷基，其中每个任选被1-3个Rc取代；
R2是苯基，其(a)被1个WA取代；并且(b)任选被1个Re取代；
W是-O-、-OCH2-或键；
A具有式(B-1)，其中RA3和RA4之一是R9，并且RA3和RA4中另一个是氢；并且RA2、RA5和RA6每个独立地是氢或Rg；
Figure FPA00001206700000111
R9是-W2-S(O)nR10；
R3、R4和R5每个是氢；并且
R6是：
(ii)卤素；或
(iii)C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或
(iv)氰基。
60.权利要求1的化合物，选自：
1-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{3-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基]苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{3-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
3-[(3-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯氧基}苯基)磺酰基]丙-1-醇；
2-甲基-1-{3-[3-(丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
2-甲基-4-[(3-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯氧基}苯基)磺酰基]丁-2-醇；
2-甲基-1-{3-[2-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
3-[(2-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯氧基}苯基)磺酰基]丙-1-醇；
2-甲基-1-{3-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
3-[(4-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯氧基}苯基)磺酰基]丙-1-醇；
2-异丙基-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-氯-1H-苯并咪唑；
2-异丙基-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-氯-1H-苯并咪唑；
2-异丙基-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-氯-1H-苯并咪唑；
2-异丙基-{3-[5-氟-3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-氯-1H-苯并咪唑；
2-异丙基-{3-[5-氟-3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-氯-1H-苯并咪唑；
2-异丙基-{3-[5-氯-3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-氯-1H-苯并咪唑；
1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
2-乙基-1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-丙基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
2-异丙基-1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
2-异丁基-1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-苯基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
2-环丙基-1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
2-(4-氟苄基)-1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
2-甲基-1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{3-[3-(3-碘-丙烷-1-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
3-[(3-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯氧基}苯基)磺酰基]丙-1-胺；
1-{3-[3-(环丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
2-甲基-1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-1H-苯并咪唑；
4-氯-2-甲基-1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-1H-苯并咪唑；
4-氯-1-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；
4-氯-1-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；
4-氯-2-甲基-1-{3-[3-(丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-1H-苯并咪唑；
4-氯-1-{3-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；
4-氯-1-{3-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；
4-氯-1-{3-[3-氯-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；
4-氯-2-甲基-1-(3-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯氧基}苯基)-1H-苯并咪唑；
4-氯-2-甲基-1-{3-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-1H-苯并咪唑；
4-氯-1-{3-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；
4-氯-2-甲基-1-{3-[2-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-1H-苯并咪唑；
1-{3-[2-溴-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑；
4-氯-1-{3-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；
4-氯-2-甲基-1-(3-{3-[(3-甲基丁基)磺酰基]苯氧基}苯基)-1H-苯并咪唑；
4-氯-1-{2-氯-5-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；
4-氯-1-{2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；
4-氯-1-{2-氯-5-[3-(丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；
4-氯-1-{2-氯-5-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；
4-氯-1-{2-氯-5-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；
4-氯-1-{2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；
4-氯-1-(2-氯-5-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯氧基}苯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑；
4-氯-1-{2-氯-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；
4-氯-1-{2-氯-5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；
4-氯-1-{2-氯-5-[2-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；
2-甲基-1-{4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{4-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
2-乙基-1-{4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
2-乙基-1-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
2-乙基-1-{4-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{4-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{4-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
2-甲基-1-[3′-(甲磺酰基)二苯基-3-基]-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{2-氯-5-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{2-氯-5-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{2-氯-5-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{2-氯-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-(2-氯-5-{[3-(甲磺酰基)苄基]氧}苯基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
2-乙基-1-(4-{[[3-(甲磺酰基)苄基]氧}苯基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-(4-{[3-(甲磺酰基)苄基]氧}苯基)-2，4-双(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
2-甲基-1-(4-{[3-(甲磺酰基)苄基]氧}苯基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
4-{4-[2-乙基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯氧基}-2-(甲磺酰基)苄腈；
1-{2-甲基-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-(2-甲基-4-{3-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯氧基}苯基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
2-甲基-1-{2-甲基-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-甲基苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
2-甲基-1-(2-甲基-4-{3-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯氧基}苯基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{4-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{4-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基]-2-甲基苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{2-甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{4-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基]-2-甲基苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
2-甲基-1-{2-甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{4-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]-2-甲基苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{2-氯-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{2-氯-4-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{2-氯-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{2-氯-4-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
1-{2-氯-4-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；和
2-甲基-1-(3-{[3-(甲磺酰基)苄基]氧}苯基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑；
或其N-氧化物和/或可药用盐。
61.组合物，其包含权利要求1至60中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐以，及可药用载体。
62.预防或治疗肝脏X受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的权利要求1至60中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
63.预防或治疗动脉硬化的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的权利要求1至60中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
64.预防或治疗心血管疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的权利要求1至60中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
65.权利要求64的方法，其中所述心血管疾病是急性冠脉综合征或再狭窄。
66.权利要求64的方法，其中所述心血管疾病是冠状动脉疾病。
67.预防或治疗综合征X的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的权利要求1至60中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
68.预防或治疗肥胖的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的权利要求1至60中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
69.预防或治疗选自血脂异常、高脂血、高甘油三酯血、高胆固醇血、低HDL和/或高LDL的一种或多种脂类病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的权利要求1至60中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
70.预防或治疗Alzheimer’s症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的权利要求1至60中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
71.预防或治疗I型或II型糖尿病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的权利要求1至60中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
72.预防或治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的权利要求1至60中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
73.权利要求72的方法，其中所述炎性疾病是风湿性关节炎。
74.治疗结缔组织疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1至60中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
75.权利要求74的方法，其中所述式(I)化合物抑制软骨退化并且诱导软骨再生。
76.权利要求75的方法，其中所述式(I)化合物抑制聚蛋白多糖酶活性。
77.权利要求75的方法，其中所述式(I)化合物抑制骨关节炎损伤中前炎性细胞因子的发展。
78.权利要求74的方法，其中所述结缔组织疾病是骨关节炎或腱炎。
79.权利要求74的方法，其中所述哺乳动物是人。
80.治疗皮肤老化的方法，所述方法包括向需要此类治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1至60中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
81.权利要求80的方法，其中所述哺乳动物是人。
82.权利要求80的方法，其中所述式(I)化合物局部施用。
83.权利要求80的方法，其中所述皮肤老化源于随时间发生的老化、光老化、类固醇诱导的皮肤变薄或其组合。
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