JP2015518039A - Fgfr阻害剤としてのプテリジン - Google Patents
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Abstract
Description
Wは、−N(R3)−または−C(R3aR3b)−であり;
各R2は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、ヒドロキシハロC1−4アルキル、ヒドロキシハロC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル(ここで、各C1−4アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ヒドロキシハロC1−4アルコキシC1−4アルキル、R13、R13で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−R13で置換されたC1−4アルキル、R13で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−R13で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−R13、−NR7R8で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−NR7R8で置換されたC1−4アルキル、−NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−NR7R8および−C(=O)−NR7R8から選択され;あるいは2個のR2基が、隣接する炭素原子と結合している場合は、それらは一緒に式:
−O−(C(R17)2)p−O−;
−X−CH=CH−;または
−X−CH=N−
(式中、R17は水素またはフッ素を表し、pは1または2を表し、かつXはOまたはSを表す)
の基を形成してもよく;
Dは、3〜12環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基で置換されていてもよく;
R1は、水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(=O)−O−C1−6アルキル、C2−4アルケニル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、シアノC1−4アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−NR4R5、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR4R5、−C(=O)−C1−6アルキル−NR4R5、−C(=O)−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6、−C(=O)−R6で置換されたC1−6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1−6アルキル、−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキル、または−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し;
R3aは、−NR10R11、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−NR10R11で置換されたC1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいハロC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1もしくは2個のヒドロキシル基で、または−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよい)、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルケニル、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルキニル、R9で置換されており、かつ、−O−C(=O)−C1−6アルキルでさらに置換されていてもよいC1−6アルキル、−C(=O)−R9で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1−6アルキル、R9で置換されたC2−6アルケニル、R9で置換されたC2−6アルキニル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC2−6アルケニル、−NR10R11で置換されたC2−6アルキニル、ヒドロキシルと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、1または2個のハロゲンと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−C1−6アルキル−C(R12)=N−O−R12、−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキル、または−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し;
R3bは、水素またはヒドロキシルを表し;ただし、R3aが−NR10R11を表す場合には、R3bは水素を表し;あるいは
R3aおよびR3bは一緒に=Oを形成するか、=NR10を形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、R3cで置換された=CH−C0−4アルキルを形成するか、または
を形成し;
R3cは、水素、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、R9、−NR10R11、−C(=O)−NR14R15、シアノ、−C(=O)−C1−6アルキル、または−CH(OH)−C1−6アルキルを表し;
R3は、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−NR10R11で置換されたC1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいハロC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1もしくは2個のヒドロキシル基で、または−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよい)、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルケニル、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルキニル、R9で置換されており、かつ、−O−C(=O)−C1−6アルキルでさらに置換されていてもよいC1−6アルキル、−C(=O)−R9で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1−6アルキル、R9で置換されたC2−6アルケニル、R9で置換されたC2−6アルキニル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC2−6アルケニル、−NR10R11で置換されたC2−6アルキニル、ヒドロキシルと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、1または2個のハロゲンと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−C1−6アルキル−C(R12)=N−O−R12、−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキル、または−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−C(=O)−O−C1−6アルキル、−C(=O)−R13、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13またはR13で置換されたC1−6アルキルを表し;
R6は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4〜7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、4〜7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロゲン、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキル−O−C(=O)−、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、または−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルから選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、またはC1−6アルコキシC1−6アルキルを表し;
R9は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または3〜12員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、=O、C1−4アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノ、シアノC1−4アルキル、C1−4アルキル−O−C(=O)−、C1−4アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルキル−C(=O)−、C1−4アルコキシC1−4アルキル(ここで、各C1−4アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシハロC1−4アルキル、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−S(=O)2−C1−4アルキル、−S(=O)2−ハロC1−4アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−C1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、R13、−C(=O)−R13、R13で置換されたC1−4アルキル、R16で置換されていてもよいフェニル、フェニルC1−6アルキル(ここで、前記フェニルはR16で置換されていてもよい)、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族単環式ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはR16で置換されていてもよい)から選択され;
あるいはR9の置換基のうち2つが同じ原子と結合している場合には、それらは一緒に、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく;
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6、−C(=O)−C1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシC1−6アルキル、−C(=O)−ハロC1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシハロC1−6アルキル、−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、または−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルを表し;
R12は、水素、またはC1−4アルコキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し;
R13は、C3−8シクロアルキル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する飽和4〜6員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C3−8シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、=O、シアノ、−C(=O)−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、または−NR14R15から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R14およびR15はそれぞれ独立に、水素、またはハロC1−4アルキル、またはヒドロキシル、C1−4アルコキシ、アミノ、もしくはモノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノから選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し;
R16は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NR14R15または−C(=O)−NR14R15を表し;
nは独立に、0、1、2、3または4に等しい整数を表す]
で示される、その任意の互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのN−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供される。
a)ベンゼン環と、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
b)ピリジン環と、0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
c)ピリミジン環と、0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
d)ピロール環と、0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
e)ピラゾール環と、0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
f)イミダゾール環と、0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
g)オキサゾール環と、0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
h)イソキサゾール環と、0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
i)チアゾール環と、0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
j)イソチアゾール環と、0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
k)チオフェン環と、0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
l)フラン環と、0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
m)シクロヘキシル環と、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;および
n)シクロペンチル環と、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環
から選択される基であり得る。
各環は、さらに、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される最大約4個の他のヘテロ原子を含んでもよい。一般に、ヘテロアリール環は、最大3個のヘテロ原子、例えば、1、2または3個、より通常には最大2個の窒素、例えば、1個の窒素を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環のアミノ置換基を含めて5個未満である。
を形成する。
を形成する。
置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、
置換されていてもよい芳香族5員単環式ヘテロシクリル、
置換されていてもよい飽和6員単環式ヘテロシクリル、
1または2個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和または芳香族3、4、5員または6員単環式ヘテロシクリル、
1個の酸素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい4員ヘテロシクリル、
1または2個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族6員単環式複素環、
1個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい部分飽和6員単環式ヘテロシクリル、
1個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい飽和4員単環式ヘテロシクリル、
1個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和5員単環式ヘテロシクリル、
1個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和6員単環式ヘテロシクリル、
1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員環と縮合したベンゼン環を含有する二環式ヘテロシクリル、
同じ原子と結合し、かつ、一緒に、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式ヘテロシクリルを形成する、2個の置換基で置換された4、5員または6員単環式飽和複素環、
1個の硫黄ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族5員単環式ヘテロシクリル、
1個の硫黄および1個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族5員単環式ヘテロシクリル、
2個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和6員単環式ヘテロシクリル、
4個の窒素ヘテロ原子を含有する芳香族5員単環式ヘテロシクリル、
1個の酸素および2個の窒素ヘテロ原子を含有する芳香族5員単環式ヘテロシクリル、 2個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族5員単環式ヘテロシクリル、
3個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族5員単環式ヘテロシクリル、
1個の窒素および1個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和5員単環式ヘテロシクリル、
1個の窒素および1個の硫黄ヘテロ原子を含有する飽和6員単環式ヘテロシクリル、
2個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和7員単環式ヘテロシクリル、
1個の窒素および1個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和7員単環式ヘテロシクリル、および
フェニルまたはナフチル、特に、フェニル
から選択される。
R1は、C1−6アルキルを表し;
R2は、C1−4アルコキシ、例えば、CH3O−、またはハロ、例えば、フルオロを表し;
n=2または4であり;かつ
R3は、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキルまたはR9で置換されたC1−6アルキルを表す。
本出願の他の総ての節と同様にこの節でも、文脈がそうではないことを示さない限り、式(I)という場合には、本明細書に定義される他の総てのそのサブグループおよび例も含む。
1:適切な塩基(例えば、水素化ナトリウムまたはCs2CO3)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル)の存在下、ここで、W1は、適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモ、クロロなど、または−O−S(=O)2−CH3を表し、かつ、R3dは、置換されていてもよいC1−6アルキル、例えば、−CH2−C3H5を表す;
2:適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム、Cs2CO3、または水酸化カリウム)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたはアセトニトリル)の存在下、ここで、R’は、置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、かつ、R’’は、水素または置換されていてもよいC1−4アルキルを表す;
3:適切な相間移動試薬(例えば、臭化テトラブチルアンモニウム)、適切な塩基(例えば、水酸化カリウム)、および適切な溶媒(例えば、2−メチルテトラヒドロフランおよび水)の存在下。式(II)の中間体と式W1−C1−6アルキル−N環の中間体を反応させる場合には、以下の条件を適用することができる:適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミド);
4:適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミド)の存在下、ここで、Pは、適切な保護基、例えば、−C(=O)−O−C(CH3)3を表す;
5:適切な酸(例えば、HClまたはトリフルオロ酢酸)、および適切な溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはアルコール、例えば、メタノール)の存在下;
6:適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミドまたはテトラヒドロフラン)の存在下、ここで、W2は、適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモを表し、かつ、RxおよびRyはC1−4アルキルを表し、RzはC1−4アルキルまたはフェニルを表す、例えば、RxおよびRyはCH3を表し、RzはC(CH3)3またはフェニルを表す;
7:適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)の存在下。この種の反応は、適切な酸(例えば、酢酸またはHCl)、および適切な溶媒(例えば、ジオキサン)の存在下でも行うことができる;
8:適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミド)の存在下、ここで、W3は、適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなどを表す;
9:適切な酸(例えば、HCl)、および適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、メタノールまたはイソプロパノール)の存在下;
10:適切な塩基(例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエタンアミン)、および適切な溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)の存在下。特に、この種の反応は、C1−6アルキルがC3−6アルキルを表す式(VI)の中間体を製造するために用いられる。例えば、C1−6アルキルがC1−2アルキルを表す場合などの式(VI)の中間体のいくつかの変種では、非塩基性条件で反応を行うことが好ましいと考えられる;
11:場合により適切な塩基(例えば、トリエチルアミン、K2CO3、Na2CO3または水素化ナトリウム)、および場合により適切な溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−ピロリジノン)の存在下。この種の反応は、NHR10R11の適切な塩、例えば、NHR10R11のHCl塩を用いて行うこともでき、あるいはヨウ化カリウムの存在下で行ってもよい。このようにして、R3がヨードC1−6アルキルを表す化合物を得ることができる;
12:適切な溶媒(例えば、アセトニトリル、1−メチル−2−ピロリジノン)の存在下、場合によりヨウ化カリウムまたは適切な塩基(例えば、Na2CO3、K2CO3またはトリエチルアミン)の存在下。この反応は、R9の定義の範囲内の適切な窒素含有環(非置換または置換)である
13:適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)、および適切な溶媒(例えば、ジメチルアセトアミド)の存在下、ここで、Pは、例えば、−C(=O)−O−C(CH3)3などの適切な保護基を表す。
1:示されたように行うことができ、溶媒は必要でない;
2:H2、適切な触媒(例えば、ラネーニッケル)、および適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはアルコール、例えば、メタノールなど)の存在下;または別法として、H2、適切な触媒(例えば、Pd/C)、および適切な溶媒または溶媒混合物(例えば、テトラヒドロフラン/メタノール)の存在下;
3:適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン および水、またはトルエン、水およびメタノールの混合物)中、場合により適切な塩基(例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはK2CO3またはNaHCO3)の存在下。
1:適切なメチル化剤(例えば、MeMgBr、トリメチルボロキシンまたはnBu3SnMe);適切な触媒(例えば、Pd(PPh3)4またはPdCl2(dppf).CH2Cl2);適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランまたはジオキサンおよび水);および場合により適切な塩基(例えば、K2CO3)の存在下;
2:適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサンおよび水、またはトルエン、水およびメタノールの混合物)の存在下、場合により適切な塩基(例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはK2CO3またはNaHCO3)の存在下;
3:適切な触媒(例えば、Pd(PH3)4)、適切な塩基(例えば、Na2CO3)および適切な溶媒(例えば、ジオキサンおよび水)の存在下;
4:Cs2CO3、適切な触媒(例えば、Pd(3,5,3’5’−OMe−dba)2)、適切なリガンド(例えば、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン)、および適切な溶媒(例えば、ジオキサン)の存在下、ここで、W4は、適切な脱離基、例えば、ハロゲン、例えば、ブロモである;
5:適切な塩基(例えば、ブチルリチウム)、および適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)の存在下、ここで、W1は、適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなどを表し、かつ、R3dは、置換されていてもよいC1−6アルキルを表す。この反応はまた、反応体の保護形態、すなわち、W1−R3d−P(ここで、Pは適切な保護基、例えば、tert−ブチルジメチルシリル基である)を用いて行い、その後、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中、適切な脱シリル化試薬(例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム)の存在下、または適切な酸(例えば、HClまたはトリフルオロ酢酸)、および適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、メタノール、またはジクロロメタン)の存在下といった適切な脱保護反応を行うこともできる;
6:まず、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中、亜鉛、塩化リチウム、触媒量のジブロモエタンの存在下、次いで、適切な溶媒(例えば、ジオキサン)中、適切な触媒(例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3))、および適切なリガンド(例えば、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニルの存在下;
7:適切な還元剤(例えば、LiAlH4またはNaBH4)、および適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)の存在下;
8:適切な塩基(例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエタンアミン)、および適切な溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)の存在下;
9:適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中;
10:適切な塩基(例えば、ブチルリチウム)、および適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)の存在下、ここで、W5は、適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなどを表す。
1、2、3:場合により適切な塩基(例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウム)、および場合により適切な溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド)、適切なアルコール(例えば、1−ブタノールなど)の存在下、ここで、Pは、適切な保護基、例えば、−C(=O)−OC(CH3)3を表す。工程1はまた、R9の定義の範囲内の適切な窒素含有環(非置換または置換)である
4:適切な酸(例えば、HClまたはトリフルオロ酢酸)、および適切な溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはアルコール、例えば、メタノールの存在下)。
1:適切な溶媒(例えば、適切なアルコール、例えば、メタノール)の存在下、ここで、パラジウム触媒は、例えば、Pd(OAc)2またはPdCl2(dppf).CH2Cl2である、および適切なリガンド(例えば、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン)、および場合により適切な塩基(例えば、酢酸カリウムまたはトリエチルアミン)の存在下;
2:適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)の存在下;
3:適切な触媒(例えば、Pd(PPh3)4)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)の存在下;
4:適切な溶媒(例えば、トルエンおよびテトラヒドロフラン)の存在下;
5:適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)の存在下;
6:適切なルイス酸(例えば、トリメチルアルミニウム)、および適切な溶媒(例えば、トルエン)の存在下;
7:適切な溶媒(例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン)の存在下;
8:適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)、およびアルコール(例えば、メタノールなど)の存在下;
9:適切な触媒(例えば、Pd(PPh3)4)、および適切な溶媒(例えば、トルエン)の存在下;
10:適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)の存在下。
1:適切な溶媒(例えば、ジオキサン)の存在下;
2:適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)の存在下;
3:適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミド)の存在下、ここで、RxおよびRyはC1−4アルキルを表し、かつ、RzはC1−4アルキルまたはフェニルを表し、例えば、RxおよびRyはCH3を表し、かつ、RzはC(CH3)3またはフェニルを表し、かつ、W2は、適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモを表す;
4:適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)の存在下。
1:H2、適切な触媒(例えば、ラネーニッケル)、および適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、メタノール)の存在下、または適切な溶媒(例えば、酢酸エチル)中、塩化スズ脱水物の存在下;
2:適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサンおよび水、またはトルエン、水およびメタノールの混合物)の存在下、場合により適切な塩基(例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはK2CO3またはNaHCO3)の存在下。
適切な塩基(例えば、NaH)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)の存在下、ここで、R3eは、置換されていてもよいC2−6アルキニルを表し、かつ、W6は、適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、クロロ、または−O−S(=O)2−CH3を表す。W6が−O−S(=O)2−CH3を表す中間体W6−R3eは、対応するアルコール誘導体と塩化メタンスルホニルを、適切な塩基(例えば、トリエチルアミンまたは4−ジメチルアミノピリジン)、および適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下で反応させることによって製造することができる。
1:適切な塩基(例えば、NaH)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)の存在下;ここで、Rx、RyおよびRzは、上記で定義される通りである;
2:適切な酸(例えば、トリフルオロ酢酸)、および適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)の存在下。この反応はまた、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下で、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて行うこともできる。
1:適切な塩基(例えば、NaH)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)の存在下、ここで、W7は、適切な脱離基、例えば、ハロゲンである;
2:適切な塩基(例えば、K2CO3)および適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、メタノールなど)の存在下。
適切な触媒(例えば、トリ−N−ブチルホスフィン)、および適切な溶媒(例えば、アセトニトリル)の存在下。
1:適切な塩基(例えば、NaH)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)の存在下での、W8−C1−6アルキル−ハロ(ここで、W8は、適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、クロロを表す)との反応による;
2:適切な塩基(例えば、K2CO3)、および適切な溶媒(例えば、アセトニトリル)の存在下での、R6との反応による;
3:式(IV’−c)の中間体において、R6が、式(IV’−c−1)の中間体の場合のようにヒドロキシル基を有する場合、前記ヒドロキシル基は、適切な塩基(例えば、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン)、および適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下で、C1−6アルキル−C(=O)−W9(ここで、W9は、適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、クロロを表す)と反応させることによって、適切な保護基P、例えば、−O−C(=O)−C1−6アルキルにより保護することができる;
4:適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下での、フッ化テトラブチルアンモニウムとの反応による;
5:適切な塩基(例えば、トリエチルアミン)、および適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下での、塩化メタンスルホニルとの反応による、ここで、Ruは、−SO2CH3を表す;
6:適切な溶媒(例えば、アセトニトリル)中での、式NHR10R11の中間体との反応による;
7:適切な塩基(例えば、K2CO3)、および適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、メタノールなど)の存在下。他のどのD環部分に関して、記載の反応が当てはまるかを認識することは当業者の知識の範囲内にあると考えられる。
1:適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、エタノール)の存在下;
2:適切な塩基(例えば、NaHCO3)、および適切な溶媒(例えば、水またはジオキサン)の存在下、ここで、W10は、適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモを表す。
1:適切な塩基(例えば、NaH)の存在下、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)の存在下での、2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールとの反応;
2:適切な溶媒(例えば、ジオキサン)、および適切な塩基(例えば、NaHCO3)の存在下での、例えば、ジ−tert−ブチル二炭酸塩との反応、ここで、Pは、適切な保護基P、例えば、−C(=O)−O−C(CH3)3である;
3:適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)、および適切な塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下での、塩化メタンスルホニルとの反応;
4:適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下での、適切な酸(例えば、トリフルオロ酢酸)との反応;
5:適切な塩基(例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミン)、および適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、メタノール)の存在下。
(ここで、
(i)式:
(a)W1−R3dを、適切な塩基(例えば、水素化ナトリウムまたはCs2CO3)および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル)の存在下で反応させること、ここで、W1は、適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモ、クロロなど、または−O−S(=O)2−CH3を表し、かつR3dは、置換されていてもよいC1−6アルキル、例えば、−CH2−C3H5を表す;または
(b)
(c)W1−C1−6アルキル(alky)−NHR10を、適切な相間移動試薬(例えば、臭化テトラブチルアンモニウム)、適切な塩基(例えば、水酸化カリウム)、および適切な溶媒(例えば、2−メチルテトラヒドロフランおよび水)の存在下で反応させること;
(d)W1−C1−6アルキル−N環を、適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミド)の存在下で反応させること;
(ii)式:
(iii)
(iv)式:
の中間体と
(a)NHR10R11を、 場合により適切な塩基(例えば、トリエチルアミン、K2CO3、Na2CO3または水素化ナトリウム)、および場合により適切な溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミドまたは1−メチル−ピロリジノン)の存在下で反応させること、この種の反応は、NHR10R11の適切な塩、例えば、NHR10R11のHCl塩を用いて行うこともでき、あるいはヨウ化カリウムの存在下で行ってもよい。このようにして、R3がヨードC1−6アルキルを表す化合物を得ることができる;または
(b)
(c)NHR10Pを、適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)、および適切な溶媒(例えば、ジメチルアセトアミド)の存在下で反応させ(ここで、Pは、適切な保護基、例えば、−C(=O)−O−C(CH3)3を表す)、その後、適切な脱保護反応を行うこと;
(v)式:
(vi)式:
(vii)式:
(a)R9−M(ここで、MはMgBrまたはLiである)を、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で反応させること;または
(b)NHR10R11を、場合により適切な塩基(例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウム)、および場合により適切な溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド)の存在下で反応させること;または
(c)
(d)NHR10Pを、適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)、および適切な溶媒(例えば、ジメチルアセトアミド)の存在下で反応させ(ここで、Pは、適切な保護基、例えば、−C(=O)−O−C(CH3)3を表す)、その後、適切な脱保護反応を行うこと;
(viii)式:
(ix)式:
(x)式:
(xi)式:
(xii)式:
(xiii)式:
(xiv)式:
(xv)式:
適切な還元剤(例えば、LiAlH4またはNaBH4)、および適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)の存在下で変換すること;
(xvi)式:
(xvii)式:
(xviii)式:
(xix)式:
(xx)式:
(xxi)式:
(xxii)式:
(xxiii)式:
(xxiv)式:
(ここで、前記の変数は本明細書に定義される通り);および場合により、その後に式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物に変換すること
を含んでなる。
本出願の他の総ての節と同様にこの節でも、文脈がそうではないことを示さない限り、式(I)という場合には、本明細書に定義される他の総てのそのサブグループ、選択肢、実施態様および例も含む。
本明細書に記載される本発明の化合物は、特定のチロシンキナーゼの活性を阻害または調節するものであり、従って、これらの化合物は、これらのチロシンキナーゼ、特にFGFRにより媒介される疾患状態もしくは病態の治療または予防、特に治療に有用である。
タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)受容体の線維芽細胞増殖因子(FGF)ファミリーは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化、および血管新生を含む多様な一連の生理学的機能、ならびに発育を調節する。正常細胞および悪性細胞の両方の成長ならびに増殖は、オートクリンならびにパラクリン因子として作用する細胞外シグナル伝達分子であるFGFの局部的濃度の変化によって影響を受ける。オートクリンFGFシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌のホルモン非依存性状態への進行において特に重要であり得る。FGFおよびそれらの受容体はいくつかの組織および細胞株において高レベルで発現され、過剰発現が悪性表現型に寄与していると考えられている。さらに、いくつかの癌遺伝子は、増殖因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌においてFGF依存性シグナル伝達を異常に活性化する可能性がある(Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651))。
特に、受容体チロシンキナーゼの活性化突然変異または受容体チロシンキナーゼのアップレギュレーションを伴う腫瘍は、これらの阻害剤に特に感受性を持つ可能性がある。本明細書に述べられている特定のRTKのアイソフォームのいずれかの活性化突然変異を伴う患者でも、RTK阻害剤による治療が特に有益であることが分かるであろう。
慢性増殖性疾患は、多くの場合、重大な血管新生を伴い、この血管新生は炎症および/もしくは増殖状態に寄与するかまたはこれを維持し、または血管の浸潤性増殖によって組織破壊をもたらし得る。
従って、血管新生は多段階で起こり、これらの様々な段階で血管新生を遮断する働きをする化合物を発見および開発する試みが進行中である。
このことは、VEGFR阻害剤が、CLLなどの白血病の患者にも有益であり得ることを示している。
腫瘍血管構造を標的とすることは、腫瘍の拡大を制限し、有用な癌治療となり得ると提案されている。腫瘍成長の観察によれば、小腫瘍塊は、腫瘍特異的血管構造を持たない組織において存続可能であることが示されている。血管構造のない腫瘍の成長停止は、腫瘍の中央部における低酸素の効果によるものであった。より最近では、様々な血管新生促進因子および血管新生抑制因子が同定され、腫瘍塊における血管新生の刺激と阻害剤の正常比の乱れが自律的血管新生を可能とするプロセス、「血管新生スイッチ(angiogenic switch)」の概念が導かれた。血管新生スイッチは、悪性化を駆動するものと同じ遺伝子変化、すなわち、癌遺伝子の活性化、および腫瘍抑制遺伝子の喪失により支配されると思われる。いくつかの増殖因子が、血管新生の正の調節因子として作用する。これらの中で最も重要なものが、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、およびアンギオゲニンである。トロンボスポンジン(Tsp−1)、アンジオスタチン、およびエンドスタチンなどのタンパク質は、血管新生の負の調節因子として機能する。
悪性腫瘍は、制御を欠いた細胞増殖の産物である。細胞成長は、成長促進因子と成長阻害因子との間の微妙なバランスにより制御されている。正常組織では、これらの因子の産生および活性は、臓器の正常な完全性および機能性を維持する制御および調節された様式で成長する分化細胞をもたらす。悪性細胞はこの制御を回避しており、自然バランスが(様々な機構を介して)乱され、調節を欠いた異常な細胞成長が起こる。腫瘍発生において重要な増殖因子は、細胞表面チロシンキナーゼ受容体(PDGFR)を介してシグナルを伝達し、成長、増殖および分化を含む様々な細胞機能を刺激するペプチド増殖因子のファミリーを含んでなる血小板由来増殖因子(PDGF)である。
差別化された選択性の特性を有するFGFRキナーゼ阻害剤の開発は、その疾患がFGFRの調節解除によって駆動されるものである患者のサブグループにおいてこれらの標的化剤を用いる新たな機会を提供する。付加的キナーゼ、特にVEGFR2およびPDGFR−βに対して阻害作用の低下を示す化合物は、差別化された副作用または毒性プロフィールを有する機会を提供し、従って、これら適応症のより効果的な治療が可能となる。VEGFR2およびPDGFR−βの阻害剤は、それぞれ、高血圧または浮腫などの毒性に関連する。VEGFR2阻害剤の場合、この高血圧作用は、多くの場合、用量制限的であり、特定の患者集団で禁忌となり得るものであり、臨床管理を要する。
本発明の化合物およびそのサブグループは、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害もしくは調節活性、および/または血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)阻害もしくは調節活性、および/または血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)阻害もしくは調節活性を有し、本明細書に記載の疾患状態または病態の予防または治療に有用となる。
加えて、本発明の化合物およびそのサブグループは、キナーゼにより媒介される疾患または病態の予防または治療に有用となる。癌などの疾患状態または病態の回避または予防または治療という場合には、それらの範囲内に、癌の緩和またはその罹患率の軽減が含まれる。
用語「調節された」、「調節している」、および「調節する」も、相応に解釈されるべきである。
特に、本発明の化合物は、癌、転移、CLLなどの白血病、加齢性黄斑変性、特に、滲出型の加齢性黄斑変性などの眼疾患、未熟児網膜症(ROP)および糖尿病性網膜症などの虚血性増殖性網膜症、関節リウマチ、ならびに血管腫の治療に有用であり得る。
・FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含んでなる方法。
薬剤耐性キナーゼ突然変異が、キナーゼ阻害剤で治療された患者集団で発生する場合がある。これらは、一部、療法で用いられた特定の阻害剤と結合または相互作用するタンパク質の領域で発生する。このような突然変異は、問題のキナーゼと結合し、これを阻害する阻害剤の能力を低下または増大させる。これは、阻害剤と相互作用するか、または標的への前記阻害剤の結合を補助するのに重要なアミノ酸残基のいずれにおいても発生し得る。変異型アミノ酸残基との相互作用を必要とせずに標的キナーゼと結合する阻害剤は、突然変異によって影響を受けない可能性が高く、その酵素の効果的な阻害剤のままで維持されることになる。
式(I)の化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または病態が、FGFRおよび/またはVEGFRに対して活性を有する化合物での治療に感受性があるものかどうかを判定するために患者をスクリーニングすることができる。
対象化合物は、それらの有用な薬理特性を考慮して、投与目的の種々の医薬形態に処方することができる。
・白金錯体化合物、例えば、シスプラチン(場合によりアミフォスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと組み合わせてもよい);
・タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(アブラキサン(商標))またはドセタキセル;
・トポイソメラーゼI阻害剤、例えば、カンプトテシン化合物、例えば、イリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンhcl;
・トポイソメラーゼII阻害剤、例えば、抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド;
・抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン;
・抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン;
・アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イフォスファミド(場合によりメスナと組み合わせてもよい)、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド、ウラシル;
・抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン(場合によりデクスラゾキサンと組み合わせてもよい)、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシン;
・IGF−1受容体を標的とする分子、例えば、ピクロポドフィリン;
・テトラカルシン(tetracarcin)誘導体、例えば、テトラカルシン(tetracarcin)A;
・グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン;
・抗体、例えば、トラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO328;
・エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体調節薬またはエストロゲン合成阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール;
・アロマターゼ阻害剤、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾール;
・分化剤、例えば、レチノイド、ビタミンDまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えば、アキュテイン;
・DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジンまたはデシタビン;
・葉酸拮抗剤、例えば、プレメトレキセド(premetrexed)二ナトリウム;
・抗生物質、例えば、アンチノマイシン(antinomycin)D、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン;
・代謝拮抗物質、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
・アポトーシス誘発剤および抗血管新生剤、例えば、Bcl−2阻害剤、例えば、YC 137、BH 312、ABT 737、ゴシポール、HA 14−1、TW 37またはデカン酸;
・チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール;
・キナーゼ阻害剤(例えば、EGFR(上皮増殖因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲットキナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤)、例えば、フラボペリドール(flavoperidol)、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、二トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス;
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ;
・ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド(SAHA)、デプシペプチド(FR 901228)、NVP−LAQ824、R306465、JNJ−26481585、トリコスタチンA、ボリノスタット;
・ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、例えば、PS−341、MLN.41またはボルテゾミブ;
・ヨンデリス;
・テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン;
・マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット;
・組換えインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、ペグインターフェロンα2b;
・MAPK阻害剤;
・レチノイド、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン;
・三酸化ヒ素;
・アスパラギナーゼ;
・ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(デカン酸、フェンプロピオン酸)、デキサメタゾン;
・ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬または作用薬、例えば、アバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド;
・サリドマイド、レナリドマイド;
・メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ;
・BH3模倣薬、例えば、ABT−737;
・MEK阻害剤、例えば、PD98059、AZD6244、CI−1040;
・コロニー刺激因子類似体、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;エリスロポエチンまたはその類似体(例えば、ダルベポエチンα);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロネート、ゾレンドロン酸;フェンタニル;ビスホスホネート;パリフェルミン;
・ステロイド系シトクロムP450 17α−ヒドロキシラーゼ−17,20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン。
以下、実施例により本発明を説明するが、これらは単に例に過ぎず、特許請求の範囲を何ら限定するものではない。
実施例A1
a)中間体1の製造
MS (ESI+) m/z (%) (r.t. 5.21) 328 (100) [M+H]+, 655 (15) [2M+H]+ (方法A2)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.58 - 8.46 (m, 2H), 6.90 - 7.15 (m, 1H), 6.79 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 6.47 (br. s., 2H), 3.84 (s, 6H);
MS (ESI+) m/z (%) (r.t. 5.45) 298 (100) [M+H]+, 595 (5) [2M+H]+ (方法A1)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.01 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 3.79 - 4.05 (m, 9H);
MS (ESI+) m/z (%) (r.t. 2.34) 400 (100) [M+H]+, 799 (95) [2M+H]+ (方法B1)。
M.P.: 224℃(Kofler)。
a)中間体4の製造
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 - 10.49 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.04 - 8.69 (m, 2H), 7.09 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 3.74 (s, 6H);
MS (ESI+) m/z (%) (r.t. 5.66) 292 (100) [M+H]+ (方法A2)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.02 Hz, 2H), 6.18 (s, 2H), 5.94 (t, J = 2.27 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.68 (s, 6H);
MS (ESI+) m/z (%) (r.t. 4.16) 262 (100) [M+H]+ (方法A2)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.26 (t, J = 2.05 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.77 (s, 6H); MS (ESI+) m/z (%) (tr 2.46) 364 (100) [M+H]+, 727 (35) [2M+H]+ (方法B1)。
M.P.: 240℃(Kofler)。
MS (ESI+) m/z (%) (r.t. 4.45) 522 (100) [M+H]+ (方法A1)。
a)中間体8の製造
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 2.84, 5.99 Hz, 2H), 7.54 - 7.76 (m, 3H), 7.34 (br. s., 2H), 6.27 (s, 1H), 3.78 (s, 6H);
MS (ESI+) m/z (%) (r.t. 3.71) 360 (100) [M+H]+, 719 (100) [2M+H]+ (方法A4);
M.P.: 198℃(DSC)。
5℃にて、THF(10mL)およびDMF(10mL)中、中間体8(1g;2.78mmol)および(2−ブロモエトキシ)−tert−ブチルジメチルシラン(1.78mL;8.35mmol)の溶液に、NaH(222mg;5.57mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。総ての反応混合物を後処理のために合わせた。得られた混合物を水で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣(8g)をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Irregular SiOH 15〜40μm 300g;移動相:96%DCM、4%EtOAc)により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、3g(69%)の中間体9を得た。
(1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 - 9.40 (m, 2H), 8.27 - 8.42 (m, 2H), 7.46 - 7.67 (m, 3H), 6.59 (d, J = 2.21 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 2.21 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.15 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.15 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 0.79 (s, 9H), 0.01 (s, 6H);
MS (ESI+) m/z (%) (r.t. 7.70) 518 (100) [M+H]+ (方法A3)。
a)中間体10の製造
CH3CN(40mL)中、中間体11(3g;10.74mmol)、2−ブロモ−1−(1−メチル−1−H−ピラゾール−4−イル))−エタノン(CAS:706819−66−1)(2.2g;10.74mmol)およびDIPEA(3.7mL;21.48mmol)の混合物を90℃で18時間加熱した。
実施例B1
化合物1の製造
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.00 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 2.99 (s, 6H);
MS (ESI+) m/z (%) (r.t.2.60) 587 (100) [M+H]+ (方法B1);
M.P.: 230℃(Kofler)。
化合物3の製造
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.21 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 2.21 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.20 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.67 - 3.73 (m, 2H);
MS (ESI+) m/z (%) (r.t. 2.24) 408 (100) [M+H]+, 815 (40) [2M+H]+ (方法B1)。
M.P.: 200℃(Kofler)。
化合物4の製造
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 - 9.41 (m, 2H), 8.34 (d, J = 4.41 Hz, 2H), 7.38 - 7.71 (m, 3H), 6.61 (d, J = 1.26 Hz, 2H), 6.49 (br. s., 1H), 4.86 (t, J = 5.20 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.31 Hz, 2H), 3.65 - 3.84 (m, 8H);
MS (ESI+) m/z (%) (r.t. 3.47) 404 (100) [M+H]+, 807 (30) [2M+H]+ (方法B2);
M.P.: 210℃(DSC)。
化合物5の製造
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (d, J = 1.89 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.04 (br. s., 6H)。
M.P.: 206℃(Kofler)。
化合物6の製造
化合物7の製造
5℃にて、THF(5mL)およびDMF(5mL)中、中間体8(500mg;1.39mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパンの溶液に、NaH(61mg;1.53mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。総ての反応混合物を後処理のために合わせた。得られた混合物を水で急冷し、EtOAcで抽出した有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣(1.1g)をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Irregular SiOH 15〜40μm 300g;移動相:95%DCM、5%EtOAc)により精製した。所望の画分を回収し、蒸発乾固させて500mg(43%)を得、これをEt2O/DiPEに取った。沈殿を濾別し、乾燥させ、454mg(39%)の化合物7を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 - 9.43 (m, 2H), 8.20 - 8.48 (m, 2H), 7.38 - 7.72 (m, 3H), 6.38 - 6.68 (m, 3H), 3.97 (d, J = 6.94 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 1.12 - 1.31 (m, 1H), 0.38 - 0.54 (m, 2H), 0.09 - 0.28 (m, 2H);
MS (ESI+) m/z (%) (r.t. 4.59) 414 (100) [M+H]+, 827 (70) [2M+H]+ (方法B2);
化合物8の製造
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 360K) δ 9.22 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.22 (br. s., 1H), 7.07 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 4.15 - 4.29 (m, 1H), 4.00 - 4.13 (m, 1H), 3.85 - 3.99 (m, 10H), 2.06 - 2.25 (m, 3H), 1.76 - 1.99 (m, 1H);
MS (ESI+) m/z (%) (r.t. 2.24) 497 (100) [M+H]+, 993 (35) [2M+H]+ (方法B1);
M.P.: 248℃(Kofler)。
化合物9の製造
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 360K) δ 9.21 (br. s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 2.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H)
m/z (%) (tr 2.00) 457 (100) [M+H]+(方法B1)。
M.P.:106℃(Kofler)。
化合物10の製造:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 - 9.43 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.33 (s., 1H), 7.75 (s, 1H), 6.62 - 6.87 (m, 2H), 4.08 - 4.49 (m, 1H), 3.90 - 4.03 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.03 - 2.28 (m, 3H), 1.64 - 1.90 (m, 1H)
m/z (%) (tr 2.83) 479 (100) [M+H]+(方法C1)。
[α]d: -14.11°(589 nm, c: 0.326 w/v %, DMF, 20℃)
MP=198℃(Kofler)。
化合物11の製造
1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz): δ = 9.12 - 9.39 (m., 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 6.63 - 6.87 (m, 2 H), 4.10 - 4.44 (m, 1 H), 3.90 - 4.05 (m, 5 H), 3.87 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 2.01 - 2.27 (m, 3 H), 1.66 - 1.88 ppm (m, 1 H)。
m/z (%) (tr 2.83) 479 (100) [M+H]+(方法C1)
[α]d: +13.43°(589 nm, c: 0.335 w/v %, DMF, 20℃)
M.P.: 211℃(Kofler)
化合物12の製造
実施例C1
化合物2の製造
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (br. s., 1H), 9.19 - 9.49 (m, 1H), 9.10 - 9.18 (m, 1H), 8.66 - 8.82 (m, 1H), 8.26 - 8.46 (m, 1H), 6.93 - 7.09 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.19 - 5.30 (m, 2H), 3.83 - 3.99 (m, 9H);
MS (ESI+) m/z (%) (r.t. 2.22) 480 (100) [M+H]+, 959 (20) [2M+H]+ (方法B1);
M.P.: 158 ℃(Kofler)。
化合物13の製造
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 6.62- 6.49 (m., 1H), 4.90 - 5.65 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。
MS (ESI+) m/z (%) (r.t. 2.20) 462 (100) [M+H]+(方法B1)
MP=199 ℃(Kofler)。
LC/GC/NMR
一般手順A
HPLC測定は、脱気装置を備えた四連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクター(DAD)および以下の各方法で明示されるカラム(このカラムは30℃で保持する)を含んでなるAlliance HT 2795(Waters)システムを用いて行った。カラムからの流出はMS検出器に引き込んだ。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源とともに構成されていた。Waters製のLCT(Time of Flight Zspray(商標)質量分析計−方法A4の場合)ではキャピラリーニードル電圧は3kVとし、イオン源温度は100℃に維持し、ZQ(商標)(シンプル四重極(simple quadrupole)Zspray(商標)質量分析計−方法A1〜A3の場合)では3.15kV、110℃とした。窒素をネブライザガスとして用いた。データの取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて行った。
LC測定は、脱気装置を備えた二連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクター(DAD)および以下の各方法で明示されるカラム(このカラムは40℃で保持する)を含んでなるUPLC(超高速液体クロマトグラフィー)Acquity(Waters)システムを用いて行った。カラムからの流出はMS検出器に引き込んだ。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源とともに構成されていた。Quattro(Waters製の三連四重極式質量分析計)においてキャピラリーニードル電圧は3kVとし、イオン源温度は130℃に維持した。窒素をネブライザガスとして用いた。データの取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて行った。
LC測定は、脱気装置を備えた四連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクター(DAD)および以下の各方法で明示されるカラム(このカラムは40℃で保持する)を含んでなるUPLC(超高速液体クロマトグラフィー)H−Class(Waters)システムを用いて行った。カラムからの流出はMS検出器に引き込んだ。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源とともに構成されていた。SQD2(Waters製のシンプル(simple quadrupole)四重極式質量分析計)においてキャピラリーニードル電圧は3kVとし、イオン源温度は130℃に維持した。窒素をネブライザガスとして用いた。データの取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて行った。
一般手順Aに加えて:Waters Atlantis C18カラム(5μm、3.9×100mm)にて、流速0.8ml/分で逆相HPLCを行った。3種類の移動相(移動相A:100%7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル;移動相C:0.2%ギ酸+99.8%超純水)を用いて、50%A、0%Bおよび50%C(1.5分間保持)から、3.5分で10%A、80%Bおよび10%Cへ、これらの条件で4分間保持という勾配条件とし、最初の条件で3分間、再平衡化した。10μlの注入容量を用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオンモードで20Vとした。質量スペクトルは、スキャン間隔0.3秒を用い、0.4秒に100〜1000スキャンを行うことにより取得した。
一般手順Aに加えて:X−Bridge C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)にて、流速0.8ml/分で逆相HPLCを行った。2種類の移動相(移動相A:100%7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル)を用いて、80%A、20%B(0.5分間保持)から、4.5分で10%A、90%Bへ、10%Aおよび90%Bで4分間保持という勾配条件とし、最初の条件で3分間、再平衡化した。10μlの注入容量を用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオンモードで20Vとした。質量スペクトルは、スキャン間隔0.3秒を用い、0.4秒に100〜1000スキャンを行うことにより取得した。
一般手順Aに加えて:Kromasil C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)にて、流速0.8ml/分で逆相HPLCを行った。3種類の移動相(移動相A:100%7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル;移動相C:0.2%ギ酸+99.8%超純水)を用いて、35%A、30%Bおよび35%C(1分間保持)から、4分で100%Bへ、100%Bで4分間という勾配条件とし、最初の条件で2分間、再平衡化した。10μlの注入容量を用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオンモードで20Vとした。質量スペクトルは、スキャン間隔0.3秒を用い、0.4秒に100〜1000スキャンを行うことにより取得した。
一般手順Aに加えて:Supelco Ascentis Express C18カラム(2.7μm、3.0×50mm)にて、流速0.7ml/分で逆相HPLCを行った。2種類の移動相(移動相A:100%7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル)を用いて、80%Aおよび20%B(0.5分間保持)から、2.5分で5%Aおよび95%Bへ、4.5分間保持、1.5分で最初の条件に戻し、1分間保持という勾配条件とした。5μlの注入容量を用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオンモードで20Vとした。質量スペクトルは、スキャン間隔0.3秒を用い、0.4秒に100〜1000スキャンを行うことにより取得した。
一般手順Bに加えて:Waters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1×100mm)にて、流速0.343ml/分で逆相UPLCを行った。2種類の移動相(移動相A:95%7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を用いて、84.2%Aおよび15.8%B(0.49分間保持)から、2.18分で10.5%Aおよび89.5%Bへ、1.94分間保持、また、0.73分で最初の条件に戻し、0.73分間保持という勾配条件とした。2μlの注入容量を用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオンモードで20Vとした。質量スペクトルは、スキャン間隔0.1秒を用い、0.2秒に100〜1000スキャンを行うことにより取得した。
一般手順Bに加えて:Waters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1×100mm)にて、流速0.35ml/分で逆相UPLCを行った。2種類の移動相(移動相A:95%7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を用いて、90%Aおよび10%B(0.5分間保持)から、3.5分で8%Aおよび92%Bへ、2分間保持、また、0.5分で最初の条件に戻し、1.5分間保持という勾配条件とした。2μlの注入容量を用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオンモードで20Vとした。質量スペクトルは、スキャン間隔0.1秒を用い、0.2秒に100〜1000スキャンを行うことにより取得した。
一般手順Cに加えて:Waters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1×100mm)にて、流速0.343ml/分で逆相UPLCを行った。2種類の移動相(移動相A:95%7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を用いて、84.2%Aおよび15.8%B(0.49分間保持)から、2.18分で10.5%Aおよび89.5%Bへ、1.94分間保持、また、0.73分で最初の条件に戻し、0.73分間保持という勾配条件とした。2μlの注入容量を用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオンモードで20Vとした。質量スペクトルは、スキャン間隔0.05秒を用い、0.15秒に100〜1000スキャンを行うことにより取得した。
DSC:
融点(m.p.)は、DSC1(Mettler−Toledo)を用いて決定した。融点は10C/分の温度勾配で測定した。最大温度は350℃であった。値はピーク値である。
NMR実験は、内部重水素ロックを用い、500MHz用のリバース三重共鳴(1H、13C、15N TXI)プローブヘッドおよび400MHz用のリバース二重共鳴(1H、13C、SEI)プローブヘッドを備えたBruker Avance 500 IIIおよびBruker Avance DRX 400分光計を用い、周囲温度にて行った。化学シフト(δ)は100万分の1(ppm)で報告する。
生物学的アッセイA
FGFR1(酵素アッセイ)
最終反応量30μLで、FGFR1(h)(25ng/ml)を化合物(最終1%DMSO)の存在下、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01%Triton−X−100、500nM Btn−Flt3および5μM ATPとともにインキュベートした。室温で60分間インキュベートした後、反応を2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665および0.02%BSA(室温で60分間存在させた)で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm、Em620nm、em655nm)を測定し、結果をRFU(相対蛍光単位)で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度(10μM〜0.1nMの範囲)の阻害効果を測定し、これを用いてIC50(M)およびpIC50(−logIC50)値を算出した。
最終反応量30μLにおいて、FGFR2(h)(150ng/ml)を化合物(最終1%DMSO)の存在下、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01%Triton−X−100、500nM Btn−Flt3および0.4μM ATPとともにインキュベートした。室温で60分間インキュベートした後、反応を2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665および0.02%BSA(室温で60分間存在させた)で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm、Em620nm、em655nm)を測定し、結果を(相対蛍光単位)で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度(10μM〜0.1nMの範囲)の阻害効果を測定し、これを用いてIC50(M)およびpIC50(−logIC50)値を算出した。
最終反応量30μLで、FGFR3(h)(40ng/ml)を化合物(最終1%DMSO)の存在下、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01%Triton−X−100、500nM Btn−Flt3および25μM ATPとともにインキュベートした。室温で60分間インキュベートした後、反応を2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665および0.02%BSA(室温で60分間存在させた)で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm、Em620nm、em655nm)を測定し、結果をRFU(相対蛍光単位)で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度(10μM〜0.1nMの範囲)の阻害効果を測定し、これを用いてIC50(M)およびpIC50(−logIC50)値を算出した。
最終反応量30μLで、FGFR4(h)(60ng/ml)を化合物(最終1%DMSO)の存在下、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01%Triton−X−100、500nM Btn−Flt3および5μM ATPとともにインキュベートした。室温で60分間インキュベートした後、反応を2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665および0.02%BSA(室温で60分間存在させた)で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm、Em620nm、em655nm)を測定し、結果をRFU(相対蛍光単位)で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度(10μM〜0.1nMの範囲)の阻害効果を測定し、これを用いてIC50(M)およびpIC50(−logIC50)値を算出した。
最終反応量30μLで、KDR(h)(150ng/ml)を化合物(最終1%DMSO)の存在下、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01%Triton−X−100、500nM Btn−Flt3および3M ATPとともにインキュベートした。室温で120分間インキュベートした後、反応を2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665および0.02%BSA(室温で60分間存在させた)で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm、Em620nm、em655nm)を測定し、結果をRFU(相対蛍光単位)で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度(10μM〜0.1nMの範囲)の阻害効果を測定し、これを用いてIC50(M)およびpIC50(−logIC50)値を算出した。
384ウェルプレートにて、100nlの化合物のDMSO希釈溶液を噴霧した後に20000細胞/ウェルのBa/F3−FGFR1トランスフェクト細胞を含有する50μlの細胞培養培地(フェノールレッド不含RPMI−1640、10%FBS、2mM L−グルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシン)を加えた。細胞を37℃および5%CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、10μlのアラマーブルー溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mMレサズリンおよび100mMリン酸バッファー)をこれらのウェルに加え、37℃および5%CO2下で4時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでRFU(相対蛍光単位)(ex.540nm、em.590nm)を測定した。
384ウェルプレートにて、100nlの化合物のDMSO希釈溶液を噴霧した後に20000細胞/ウェルのBa/F3−FGFR3トランスフェクト細胞を含有する50μlの細胞培養培地(フェノールレッド不含RPMI−1640、10%FBS、2mM L−グルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシン)を加えた。細胞を37℃および5%CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、10μlのアラマーブルー溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mMレサズリンおよび100mMリン酸バッファー)をこれらのウェルに加え、37℃および5%CO2下で4時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでRFU(相対蛍光単位)(ex.540nm、em.590nm)を測定した。
384ウェルプレートにて、100nlの化合物のDMSO希釈溶液を噴霧した後に20000細胞/ウェルのBa/F3−KDRトランスフェクト細胞を含有する50μlの細胞培養培地(フェノールレッド不含RPMI−1640、10%FBS、2mM L−グルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシン)を加えた。細胞を37℃および5%CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、10μlのアラマーブルー溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mMレサズリンおよび100mMリン酸バッファー)をこれらのウェルに加え、37℃および5%CO2下で4時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでRFU(相対蛍光単位)(ex.540nm、em.590nm)を測定した。
384ウェルプレートにて、100nlの化合物のDMSO希釈溶液を噴霧した後に20000細胞/ウェルのBa/F3−FGFR4トランスフェクト細胞を含有する50μlの細胞培養培地(フェノールレッド不含RPMI−1640、10%FBS、2mM L−グルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシン)を加えた。細胞を37℃および5%CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、10μlのアラマーブルー溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mMレサズリンおよび100mMリン酸バッファー)をこれらのウェルに加え、37℃および5%CO2下で4時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでRFU(相対蛍光単位)(ex.540nm、em.590nm)を測定した。
Claims (19)
- 式(I)で示される、その任意の互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのN−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物:
Wは、−N(R3)−または−C(R3aR3b)−であり;
各R2は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、ヒドロキシハロC1−4アルキル、ヒドロキシハロC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル(ここで、各C1−4アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ヒドロキシハロC1−4アルコキシC1−4アルキル、R13、R13で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−R13で置換されたC1−4アルキル、R13で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−R13で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−R13、−NR7R8で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−NR7R8で置換されたC1−4アルキル、−NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−NR7R8および−C(=O)−NR7R8から選択され;あるいは2個のR2基が、隣接する炭素原子と結合している場合は、それらは一緒に式:
−O−(C(R17)2)p−O−;
−X−CH=CH−;または
−X−CH=N−
(式中、R17は水素またはフッ素を表し、pは1または2を表し、かつXはOまたはSを表す)
の基を形成してもよく;
Dは、3〜12環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基で置換されていてもよく;
R1は、水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(=O)−O−C1−6アルキル、C2−4アルケニル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、シアノC1−4アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−NR4R5、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR4R5、−C(=O)−C1−6アルキル−NR4R5、−C(=O)−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6、−C(=O)−R6で置換されたC1−6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1−6アルキル、−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキル、または−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し;
R3aは、−NR10R11、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−NR10R11で置換されたC1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいハロC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1もしくは2個のヒドロキシル基で、または−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよい)、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルケニル、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルキニル、R9で置換されており、かつ、−O−C(=O)−C1−6アルキルでさらに置換されていてもよいC1−6アルキル、−C(=O)−R9で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1−6アルキル、R9で置換されたC2−6アルケニル、R9で置換されたC2−6アルキニル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC2−6アルケニル、−NR10R11で置換されたC2−6アルキニル、ヒドロキシルと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、1または2個のハロゲンと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−C1−6アルキル−C(R12)=N−O−R12、−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキル、または−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し;
R3bは、水素またはヒドロキシルを表し;ただし、R3aが−NR10R11を表す場合には、R3bは水素を表し;あるいは
R3aおよびR3bは一緒に=Oを形成するか、=NR10を形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、R3cで置換された=CH−C0−4アルキルを形成するか、または
を形成し;
R3cは、水素、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、R9、−NR10R11、−C(=O)−NR14R15、シアノ、−C(=O)−C1−6アルキル、または−CH(OH)−C1−6アルキルを表し;
R3は、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−NR10R11で置換されたC1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいハロC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1もしくは2個のヒドロキシル基で、または−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよい)、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルケニル、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルキニル、R9で置換されており、かつ、−O−C(=O)−C1−6アルキルでさらに置換されていてもよいC1−6アルキル、−C(=O)−R9で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1−6アルキル、R9で置換されたC2−6アルケニル、R9で置換されたC2−6アルキニル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC2−6アルケニル、−NR10R11で置換されたC2−6アルキニル、ヒドロキシルと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、1または2個のハロゲンと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−C1−6アルキル−C(R12)=N−O−R12、−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキル、または−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−C(=O)−O−C1−6アルキル、−C(=O)−R13、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13またはR13で置換されたC1−6アルキルを表し;
R6は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4〜7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、4〜7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロゲン、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキル−O−C(=O)−、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、または−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルから選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、またはC1−6アルコキシC1−6アルキルを表し;
R9は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または3〜12員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、=O、C1−4アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノ、シアノC1−4アルキル、C1−4アルキル−O−C(=O)−、C1−4アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルキル−C(=O)−、C1−4アルコキシC1−4アルキル(ここで、各C1−4アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシハロC1−4アルキル、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−S(=O)2−C1−4アルキル、−S(=O)2−ハロC1−4アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−C1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、R13、−C(=O)−R13、R13で置換されたC1−4アルキル、R16で置換されていてもよいフェニル、フェニルC1−6アルキル(ここで、前記フェニルはR16で置換されていてもよい)、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族単環式ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはR16で置換されていてもよい)から選択され;
あるいはR9の置換基のうち2つが同じ原子と結合している場合には、それらは一緒に、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく;
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6、−C(=O)−C1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシC1−6アルキル、−C(=O)−ハロC1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシハロC1−6アルキル、−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、または−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルを表し;
R12は、水素、またはC1−4アルコキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し;
R13は、C3−8シクロアルキル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する飽和4〜6員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C3−8シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、=O、シアノ、−C(=O)−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、または−NR14R15から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R14およびR15はそれぞれ独立に、水素、またはハロC1−4アルキル、またはヒドロキシル、C1−4アルコキシ、アミノ、もしくはモノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノから選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し;
R16は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NR14R15または−C(=O)−NR14R15を表し;
nは独立に、0、1、2、3または4に等しい整数を表す]。 - Dが置換されていてもよいピラゾリルである、請求項1に記載の化合物。
- Wが−N(R3)−である、請求項1または2に記載の化合物。
- Wが−C(R3aR3b)−である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1がC1−6アルキルを表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がC1−4アルコキシまたはハロを表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、またはR9で置換されたC1−6アルキルを表す、請求項1〜3、5または6のいずれか一項に記載の化合物。
- nが2または4である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- Wが−N(R3)−であり、Dが5員または6員単環式芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基で置換されていてもよく;nが2、3または4であり;R2がC1−6アルキルオキシまたはハロであり;R3がヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、またはR9で置換されたC1−6アルキルであり;R10およびR11が独立に水素またはC1−6アルキルを表す、請求項1に記載の化合物。
- Dがフェニルまたは置換されていてもよいピラゾリルである、請求項9に記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
- 療法に使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含んでなる、医薬組成物。
- FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療において使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌の予防または治療において使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 本明細書に記載される疾患状態または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を投与することを含んでなる、方法。
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