JP6022588B2 - 新規化合物 - Google Patents
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Description
X1はNであり、かつ、X2はCR3aであるか、またはX2はNであり、かつ、X1はCR3aであり;
各R2は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、ヒドロキシハロC1−4アルキル、ヒドロキシハロC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル(ここで、各C1−4アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ヒドロキシハロC1−4アルコキシC1−4アルキル、R13、R13で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−R13で置換されたC1−4アルキル、R13で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−R13で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−R13、−NR7R8で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−NR7R8で置換されたC1−4アルキル、−NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−NR7R8および−C(=O)−NR7R8から選択され;あるいは2個のR2基が、隣接する炭素原子と結合している場合は、それらは一緒に式:
−O−(C(R17)2)p−O−;
−X−CH=CH−;または
−X−CH=N−
(式中、R17は水素またはフッ素を表し、pは1または2を表し、かつXはOまたはSを表す)
の基を形成してもよく;
Yは、−CR18=N−OR19または−E−Dを表し;
Dは、3〜12環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基で置換されていてもよく;
Eは、結合、−(CR22R23)n−、R22で置換されていてもよいC2−4アルケンジイル、R22で置換されていてもよいC2−4アルキンジイル、−CO−(CR22R23)s−、−(CR22R23)s−CO−、−NR22−(CR22R23)s−、−(CR22R23)s−NR22−、−O−(CR22R23)s−、−(CR22R23)s−O−、−S(O)m−(CR22R23)s−、−(CR22R23)s−S(O)m−、−(CR22R23)s−CO−NR22−(CR22R23)s−または−(CR22R23)s−NR22−CO−(CR22R23)s−を表し;
R1は、水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(=O)−O−C1−6アルキル、C2−4アルケニル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、シアノC1−4アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−NR4R5、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR4R5、−C(=O)−C1−6アルキル−NR4R5、−C(=O)−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6、−C(=O)−R6で置換されたC1−6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1−6アルキル、−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキル、または−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し;
R3aは、水素、塩素、ヒドロキシル、またはC1−6アルコキシを表し;
R3は、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−NR10R11で置換されたC1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいハロC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1もしくは2個のヒドロキシル基で、または−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよい)、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルケニル、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルキニル、R9で置換されており、かつ、−O−C(=O)−C1−6アルキルでさらに置換されていてもよいC1−6アルキル、−C(=O)−R9で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1−6アルキル、R9で置換されたC2−6アルケニル、R9で置換されたC2−6アルキニル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC2−6アルケニル、−NR10R11で置換されたC2−6アルキニル、ヒドロキシルと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、1または2個のハロゲンと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−C1−6アルキル−C(R12)=N−O−R12、−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキル、または−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−C(=O)−O−C1−6アルキル、−C(=O)−R13、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13またはR13で置換されたC1−6アルキルを表し;
R6は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4〜7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、4〜7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロゲン、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキル−O−C(=O)−、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、または−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルから選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、またはC1−6アルコキシC1−6アルキルを表し;
R9は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または3〜12員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、=O、C1−4アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノ、シアノC1−4アルキル、C1−4アルキル−O−C(=O)−、C1−4アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルキル−C(=O)−、C1−4アルコキシC1−4アルキル(ここで、各C1−4アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシハロC1−4アルキル、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−S(=O)2−C1−4アルキル、−S(=O)2−ハロC1−4アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−C1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、R13、−C(=O)−R13、R13で置換されたC1−4アルキル、R16で置換されていてもよいフェニル、フェニルC1−6アルキル(ここで、前記フェニルはR16で置換されていてもよい)、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族単環式ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはR16で置換されていてもよい)から選択され;
あるいはR9の置換基のうち2つが同じ原子と結合している場合には、それらは一緒に、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく;
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)NR14R15で置換されたC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6、−C(=O)−C1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシC1−6アルキル、−C(=O)−ハロC1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシハロC1−6アルキル、−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、または−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルを表し;
R12は、水素、またはC1−4アルコキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し;
R13は、C3−8シクロアルキル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する飽和4〜6員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C3−8シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、=O、シアノ、−C(=O)−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、または−NR14R15から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R14およびR15はそれぞれ独立に、水素、またはハロC1−4アルキル、またはヒドロキシル、C1−4アルコキシ、アミノ、もしくはモノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノから選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し;
R16は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NR14R15または−C(=O)NR14R15を表し;
R18は、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルで置換されたC1−4アルキルを表し;
R19は、水素;C1−6アルキル;C3−8シクロアルキル;−O−R20で置換されたC1−6アルキル;−(CH2)r−CN;−(CH2)r−CONR20R21;−(CH2)r1−NR20R21;−(CH2)r1−NR20COR21;−(CH2)r1−NR20−(CH2)s−SO2−R21;−(CH2)r1−NH−SO2−NR20R21;−(CH2)r1−NR20CO2R21;−(CH2)r−SO2NR20R21;ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、シアノまたはアミノからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族単環式複素環(前記複素環は、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、シアノまたはアミノからそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよい)を表し;ここで、前記C1−6アルキルおよびC3−8シクロアルキルは、1個以上のR20基で置換されていてもよく;
R20およびR21は独立に、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、−(CH2)n−O−C1−6アルキルを表すか、あるいは窒素原子と結合している場合には、R20およびR21は一緒に、それらが結合している窒素原子と一緒に、O、SまたはNから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい単環式飽和4、5員または6員環を形成することもでき;
R22およびR23は独立に、水素、C1−6アルキル、またはヒドロキシC1−6アルキルを表し;
mは独立に、0、1または2に等しい整数を表し;
nは独立に、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
sは独立に、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
rは独立に、1、2、3、または4に等しい整数を表し;
r1は独立に、2、3または4に等しい整数を表す]
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのN−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供される。
a)ベンゼン環と、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
b)ピリジン環と、0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
c)ピリミジン環と、0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
d)ピロール環と、0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
e)ピラゾール環と、0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
f)イミダゾール環と、0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
g)オキサゾール環と、0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
h)イソキサゾール環と、0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
i)チアゾール環と、0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
j)イソチアゾール環と、0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
k)チオフェン環と、0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
l)フラン環と、0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;
m)シクロヘキシル環と、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環;および
n)シクロペンチル環と、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環
から選択される基であり得る。
・3〜12環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル(ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基で置換されていてもよい);
・5〜12環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5〜12環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル(ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基で置換されていてもよい);・フェニルまたはナフチル(ここで、前記フェニルまたはナフチルはそれぞれ、1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基で置換されていてもよい);
・N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5〜12環員単環式または二環式ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基で置換されていてもよい);
・N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5または6環員単環式ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基で置換されていてもよい);
・N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5環員単環式ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基で置換されていてもよい);
・N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5環員単環式芳香族ヘテロシクリル(ここで、前記テロシクリル基はそれぞれ、1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基で置換されていてもよい);
・N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する6環員単環式ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基で置換されていてもよい);
・N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する6環員単環式芳香族ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基で置換されていてもよい);
・N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する12環員二環式ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基で置換されていてもよい);
・N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する12環員二環式芳香族ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基で置換されていてもよい):
・
・
置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、
置換されていてもよい芳香族5員単環式ヘテロシクリル、
置換されていてもよい飽和6員単環式ヘテロシクリル、
1または2個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和または芳香族3、4、5または6員単環式ヘテロシクリル、
1個の酸素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい4員ヘテロシクリル、
1または2個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族6員単環式複素環、
1個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい部分飽和6員単環式ヘテロシクリル、
1個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい飽和4員単環式ヘテロシクリル、
1個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和5員単環式ヘテロシクリル、
1個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和6員単環式ヘテロシクリル、
1、2または3環ヘテロ原子を含有する5員または6員環と縮合したベンゼン環を含有する二環式ヘテロシクリル、
同じ原子と結合し、かつ、一緒に、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式ヘテロシクリルを形成する、2個の置換基で置換された4、5または6員単環式飽和複素環、
1個の硫黄ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族5員単環式ヘテロシクリル、
1個の硫黄および1個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族5員単環式ヘテロシクリル、
2個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和6員単環式ヘテロシクリル、
4個の窒素ヘテロ原子を含有する芳香族5員単環式ヘテロシクリル、
1個の酸素および2個の窒素ヘテロ原子を含有する芳香族5員単環式ヘテロシクリル、
2個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族5員単環式ヘテロシクリル、
3個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族5員単環式ヘテロシクリル、
1個の窒素および1個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和5員単環式ヘテロシクリル、
1個の窒素および1個の硫黄ヘテロ原子を含有する飽和6員単環式ヘテロシクリル、
2個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和7員単環式ヘテロシクリル、
1個の窒素および1個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和7員単環式ヘテロシクリル、および
フェニルまたはナフチル、特に、フェニル
から選択される。
nが2であること;
R2がC1−6アルキルオキシであること;
R2が3位および5位に位置すること
のうち1以上が当てはまる。
X1はNであり、かつ、X2はCR3aであり;
各R2は、C1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表し;
Yは、−E−Dを表し;
Dは、3〜12環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル、例えば、ピラゾリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、1個以上(例えば1、2または3個)のR1基で置換されていてもよく;
Eは結合を表し;
R1はC1−6アルキル、例えば、−CH3を表し;
R3aは、水素または塩素を表し;
R3は、ヒドロキシC1−6アルキル(例えば、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2CH2OH)、ハロC1−6アルキル(例えば、−CH2CH2Br)、R9で置換されたC1−6アルキル(例えば、イミダゾール−2−イルで、または3位において−S(O)2−N(CH3)2で置換されたイミダゾール−2−イルで置換された−CH2)、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル(例えば、−CH2CH2N(CH(CH3)2)CH2CH2NHCH(CH3)2または−CH2CH2NHCH(CH3)2)、C1−6アルコキシC1−6アルキル(例えば、−CH2CH2OCH3)、またはC2−6アルキニル;例えば、−CH2−C≡C−Hを表し;
nは独立に、2に等しい整数を表す。
本出願の他の総ての節と同様にこの節でも、文脈がそうではないことを示さない限り、式(I)という場合には、本明細書に定義される他の総てのそのサブグループおよび例も含む。
1:メルドラム酸およびオルトギ酸トリエチル、ならびに適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、エタノールの存在下;
2:ジフェニルエーテルまたはダウサムAの存在下;
3:N−ブロモ−スクシンイミド、および酢酸の存在下;
4:塩化ホスホリル、および適切な溶媒(例えば、クロロホルム)の存在下;
5:適切な塩基(例えば、炭酸ナトリウム)、適切な触媒(例えば、PdCl2(pddf).CH2Cl2)、および適切な溶媒(例えば、ジオキサンおよび水)の存在下;
6:触媒(例えば、ラネーニッケル)、およびH2、適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウム)、および適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、エタノール)、およびテトラヒドロフランの存在下;
7:適切な酸(例えば、HCl、および適切な溶媒(例えば、ジオキサン)の存在下;
8:適切な脱離基導入剤(例えば、塩化ホスホリル)、および適切な溶媒(例えば、クロロホルム)の存在下。
1:二炭酸ジ−tert−ブチル、および適切な溶媒(例えば、ジオキサン)の存在下;
2:N−メトキシ−N−メチルアセトアミド、およびBuLiの存在下で塩基として使用されるテトラメチレンジアミンの存在下;
3:N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,n−ジメチルアセトアミドの存在下;
4:適切な酸(例えば、トリフルオロ酢酸)、および適切な溶媒(例えば、トルエン)の存在下;
5:N−ブロモスクシンイミド、および適切な酸(例えば、酢酸)の存在下;
6:POCl3および適切な溶媒(例えば、CHCl3)の存在下;
7:適切な塩基(例えば、炭酸ナトリウム)、適切な触媒(例えば、PdCl2(pddf).CH2Cl2)、および適切な溶媒(例えば、ジオキサンおよび水)の存在下;
8:触媒(例えば、ラネーニッケル)、およびH2、適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウム)、および適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、エタノール、およびテトラヒドロフラン)の存在下;
9:AlCl3、および適切な溶媒(例えば、ジクロロエタン)の存在下;
10:脱離基導入剤(例えば、SOCl2またはN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)、任意選択の適切な塩基(例えば、トリエチルアミン)、および適切な溶媒(例えば、トルエン、ジクロロメタンおよびN,N−ジメチルホルムアミド)の存在下。
1:出発材料はスキーム2に記載の反応に従って製造される。前記出発材料を適切な酸(例えば、HCl)、および適切な溶媒(例えば、ジオキサン)の存在下で反応させる;
2:POCl3、および適切な溶媒(例えば、クロロホルム)の存在下;
3:中間体(V)(スキーム1参照)、適切な塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)、および適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、1−プロパノール)の存在下;
4:上記の反応に従う。
1:メルドラム酸およびオルトギ酸トリエチル、ならびに適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、エタノール)の存在下;
2:ジフェニルエーテルの存在下;
3:N−ブロモ−スクシンイミド、および酢酸の存在下;
4:塩化ホスホリル、および適切な溶媒(例えば、クロロホルム)の存在下;
5:上記で定義した式(V)の適切なアニリンの存在下、適切な溶媒(例えば、1−プロパノール中。
1:二炭酸ジ−tert−ブチル、および適切な溶媒(例えば、ジオキサン)の存在下;
2:N−メトキシ−N−メチルアセトアミド、およびBuLiの存在下で塩基として使用されるテトラメチレンジアミンの存在下;
3:N,N−ジメチルホルムアミドおよびNNn−ジメチルアセトアミドの存在下;
4:適切な酸(例えば、トリフルオロ酢酸)、および適切な溶媒(例えば、トルエン)の存在下;
5:N−ブロモスクシンイミド、および適切な酸(例えば、酢酸)の存在下;
6:POCl3および適切な溶媒(例えば、CHCl3)の存在下;
7:上記で定義した式(V)の適切なアニリン、および適切な溶媒(例えば、1−プロパノール)の存在下で式(XVII−b)の中間体を得る。
1:適切な触媒(例えば、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)およびヨウ化銅)、適切なリガンド(例えば、トリフェニルホスフィン)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)の存在下でのトリブチル(1−エトキシビニル)スズとの反応;
2:適切な酸(例えば、塩酸)、および適切な溶媒(例えば、アセトン)の存在下。得られた中間体はまた、適切な塩基(例えば、酸二カリウム)、および適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、メタノール)の存在下でイソシアン化1−メチル−1−トシルメチルまたはイソシアン化トシルメチルと反応させることによって、Eが直接結合であり、かつ、Dが3−メチル−オキサゾールまたはオキサゾールである式(I−Aa)の化合物に変換することができる;
3:酸の存在下でのエチレングリコールとの反応による、CPDなどのケタールの取得;
4:適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、エタノール)中、触媒(例えば、ラネーニッケル)、およびH2の存在下;
5:ケタール保護は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で例えば酢酸などの酸と反応させることによって除去することができる;
6:適切な塩基(例えば、ピリジン)、および適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、エタノール)の存在下でのR19−O−NH2との反応。
1;適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)の存在下。
2:適切な触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))、適切な塩基(例えば、ナトリウムtert−ブトキシド)、適切なリガンド(例えば、1,1’−[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[1,1−ジフェニルホスフィン])、および適切な溶媒(例えば、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテル)の存在下。あるいは、このタイプの反応はまた、適切な脱プロトン化剤(例えば、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドの存在下、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で行うこともできる。あるいはまた、このタイプの反応はまた、適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、n−プロパノール)の存在下で行うこともきる。3:適切な触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))、適切な塩基(例えば、ナトリウムtert−ブトキシド)、適切なリガンド(例えば、1,1’−[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[1,1−ジフェニルホスフィン])、および適切な溶媒(例えば、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテル)の存在下。
4:適切な塩基(例えば、トリエチルアミン)、および適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下。
5:適切な塩基(例えば、K2CO3)、および適切な溶媒(例えば、1−メチル−2−ピロリジノン)の存在下。
6:ヒドラジン一水和物、および適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、エタノール)の存在下。
7:適切な塩基(例えば、K2CO3)、および適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)の存在下。
(ここで、
(i)式(XXX)(式中、Pは適切な保護基、例えば、ブチルオキシカルボニル基(−CO2C(CH3)3)を表す)の化合物:
または
(ii)式(IX)または(IX’)の化合物:
(iii)式(VI)の化合物:
(iv)式(VI)の化合物:
(v)式(XXXVI)の化合物:
(vi)式(IX−1)(式中、Ruは−O−S(=O)2−CH3を表す)の化合物:
(vii)式(VI)の化合物:
(viii)式(VIII’)(式中、RxおよびRyはC1−4アルキルを表し、かつ、RzはC1−4アルキルまたはフェニルを表す)の化合物:
(ix)式(XXXXII)の化合物:
(x)式(VI)の化合物:
(xi)式(XXXXI)(式中、D’N部分はD部分を表し、D部分は窒素原子を含有する)の化合物:
(xii)式(XXXI)の化合物:
(xiii)式(XXXV)の化合物:
(xiv)式(XXVI){式中、Pは適切な保護基、例えば、−Si(CH3)2(C(CH3)3)または
(xv)式(XXIX)(式中、Y’Nは−E−D部分を表し、D環部分は窒素原子を含有する)の化合物と式(XXI)の化合物:
(xvi)式(XXIX)(式中、Y’Nは−E−D部分を表し、D環部分は窒素原子を含有する)の化合物:
(xvii)下記の化合物:
(xviii)下記の化合物:
(ここで、前記の変数は本明細書に定義される通り);および場合により、その後に式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物に変換すること
を含んでなる。
Y、D、R2、X1、X2、X3およびnは上記の式(I−A)の化合物に関して定義した通りである}
を有する化合物に関する。
本出願の他の総ての節と同様にこの節でも、文脈がそうではないことを示さない限り、式(I)という場合には、本明細書に定義される他の総てのそのサブグループ、選択肢、実施態様および例も含む。
本明細書に記載される本発明の化合物は、特定のチロシンキナーゼの活性を阻害または調節するものであり、従って、これらの化合物は、これらのチロシンキナーゼ、特にFGFRにより媒介される疾患状態もしくは病態の治療または予防、特に治療に有用である。
タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)受容体の線維芽細胞増殖因子(FGF)ファミリーは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化、および血管新生を含む多様な一連の生理学的機能、ならびに発育を調節する。正常細胞および悪性細胞の両方の成長ならびに増殖は、オートクリンならびにパラクリン因子として作用する細胞外シグナル伝達分子であるFGFの局部的濃度の変化によって影響を受ける。オートクリンFGFシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌のホルモン非依存性状態への進行において特に重要であり得る。FGFおよびそれらの受容体はいくつかの組織および細胞株において高レベルで発現され、過剰発現が悪性表現型に寄与していると考えられている。さらに、いくつかの癌遺伝子は、増殖因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌においてFGF依存性シグナル伝達を異常に活性化する可能性がある(Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651))。
慢性増殖性疾患は、多くの場合、重大な血管新生を伴い、この血管新生は炎症および/もしくは増殖状態に寄与するかまたはこれを維持し、または血管の浸潤性増殖によって組織破壊をもたらし得る。
悪性腫瘍は、制御を欠いた細胞増殖の産物である。細胞成長は、成長促進因子と成長阻害因子との間の微妙なバランスにより制御されている。正常組織では、これらの因子の産生および活性は、臓器の正常な完全性および機能性を維持する制御および調節された様式で成長する分化細胞をもたらす。悪性細胞はこの制御を回避しており、自然バランスが(様々な機構を介して)乱され、調節を欠いた異常な細胞成長が起こる。腫瘍発生において重要な増殖因子は、細胞表面チロシンキナーゼ受容体(PDGFR)を介してシグナルを伝達し、成長、増殖および分化を含む様々な細胞機能を刺激するペプチド増殖因子のファミリーを含んでなる血小板由来増殖因子(PDGF)である。
差別化された選択性の特性を有するFGFRキナーゼ阻害剤の開発は、その疾患がFGFRの調節解除によって駆動されるものである患者のサブグループにおいてこれらの標的化剤を用いる新たな機会を提供する。付加的キナーゼ、特にVEGFR2およびPDGFR−βに対して阻害作用の低下を示す化合物は、差別化された副作用または毒性プロフィールを有する機会を提供し、従って、これら適応症のより効果的な治療が可能となる。VEGFR2およびPDGFR−βの阻害剤は、それぞれ、高血圧または浮腫などの毒性に関連する。VEGFR2阻害剤の場合、この高血圧作用は、多くの場合、用量制限的であり、特定の患者集団で禁忌となり得るものであり、臨床管理を要する。
本発明の化合物およびそのサブグループは、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害もしくは調節活性、および/または血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)阻害もしくは調節活性、および/または血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)阻害もしくは調節活性を有し、本明細書に記載の疾患状態または病態の予防または治療に有用となる。加えて、本発明の化合物およびそのサブグループは、キナーゼにより媒介される疾患または病態の予防または治療に有用となる。癌などの疾患状態または病態の回避または予防または治療という場合には、それらの範囲内に、癌の緩和またはその罹患率の軽減が含まれる。
・FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含んでなる方法。
・本明細書に記載される疾患状態または病態の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含んでなる方法。
・癌の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含んでなる方法。
・FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態を緩和する、またはその罹患率を軽減するための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含んでなる方法。
・FGFRキナーゼを阻害する方法であって、該キナーゼを本明細書に定義される式(I)のキナーゼ阻害化合物と接触させることを含んでなる方法。
・本明細書に定義される式(I)の化合物を用いてFGFRキナーゼの活性を阻害することにより細胞プロセス(例えば、細胞分裂)を調節する方法。
・FGFRキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス(例えば、細胞分裂)のモジュレーターとして使用するための本明細書に定義される式(I)の化合物。
・癌の予防または治療、特に、癌の治療において使用するための、本明細書に定義される式(I)の化合物。
・FGFRのモジュレーター(例えば、阻害剤)として使用するための、本明細書に定義される式(I)の化合物。
・FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用(該化合物は本明細書に定義される式(I)を有する)。
・本明細書に記載される疾患状態または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
・癌の予防または治療、特に、治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
・FGFRの活性を調節する(例えば、阻害する)ことを目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
・FGFRキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス(例えば、細胞分裂)を調節するための薬剤の製造における、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
・FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1またはFGFR2またはFGFR3またはFGFR4)のアップレギュレーションを特徴とする疾患または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
・癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用(該癌はFGFRキナーゼ(例えば、FGFR1またはFGFR2またはFGFR3またはFGFR4)のアップレギュレーションを特徴とするものである)。
・FGFR3キナーゼの遺伝子異常を有する部分集団から選択される患者における癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
・FGFR3キナーゼの遺伝子異常を有する部分集団の一部を形成すると診断された患者における癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
・FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1またはFGFR2またはFGFR3またはFGFR4)のアップレギュレーションを特徴とする疾患または病態の予防または治療のための方法であって、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含んでなる方法。
・FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1またはFGFR2またはFGFR3またはFGFR4)のアップレギュレーションを特徴とする疾患または病態を緩和する、またはその罹患率を軽減するための方法であって、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含んでなる方法。
・癌に罹患している、または罹患が疑われる患者における癌の予防または治療(またはその緩和もしくはその罹患率の軽減)のための方法であって、(i)患者に対して、その患者がFGFR3遺伝子の遺伝子異常を有するかどうかを判定するための診断試験を行うこと;および(ii)前記患者が前記変異体を有する場合に、その後、前記患者に、FGFR3キナーゼ阻害活性を有する本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含んでなる方法。
・FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1またはFGFR2またはFGFR3またはFGFR4)のアップレギュレーションを特徴とする疾患状態または病態の予防または治療(またはその緩和もしくはその罹患率の軽減)のための方法であって、(i)患者に対して、FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1またはFGFR2またはFGFR3またはFGFR4)のアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断試験を行うこと、および(ii)前記診断試験がFGFRキナーゼのアップレギュレーションを示す場合に、その後、前記患者に、FGFRキナーゼ阻害活性を有する本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含んでなる方法。
薬剤耐性キナーゼ突然変異が、キナーゼ阻害剤で治療された患者集団で発生する場合がある。これらは、一部、療法で用いられた特定の阻害剤と結合または相互作用するタンパク質の領域で発生する。このような突然変異は、問題のキナーゼと結合し、これを阻害する阻害剤の能力を低下または増大させる。これは、阻害剤と相互作用するか、または標的への前記阻害剤の結合を補助するのに重要なアミノ酸残基のいずれにおいても発生し得る。変異型アミノ酸残基との相互作用を必要とせずに標的キナーゼと結合する阻害剤は、突然変異によって影響を受けない可能性が高く、その酵素の効果的な阻害剤のままで維持されることになる。
式(I)の化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または病態が、FGFRおよび/またはVEGFRに対して活性を有する化合物での治療に感受性があるものかどうかを判定するために患者をスクリーニングすることができる。
対象化合物は、それらの有用な薬理特性を考慮して、投与目的の種々の医薬形態に処方することができる。
・白金錯体化合物、例えば、シスプラチン(場合によりアミフォスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと組み合わせてもよい);
・タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(アブラキサン(商標))またはドセタキセル;
・トポイソメラーゼI阻害剤、例えば、カンプトテシン化合物、例えば、イリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンhcl;
・トポイソメラーゼII阻害剤、例えば、抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド;
・抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン;
・抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン;
・アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イフォスファミド(場合によりメスナと組み合わせてもよい)、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド、ウラシル;
・抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン(場合によりデクスラゾキサンと組み合わせてもよい)、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシン;
・IGF−1受容体を標的とする分子、例えば、ピクロポドフィリン;
・テトラカルシン(tetracarcin)誘導体、例えば、テトラカルシン(tetracarcin)A;
・グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン;
・抗体、例えば、トラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO328;
・エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体調節薬またはエストロゲン合成阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール;
・アロマターゼ阻害剤、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾール;
・分化剤、例えば、レチノイド、ビタミンDまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えば、アキュテイン;
・DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジンまたはデシタビン;
・葉酸拮抗剤、例えば、プレメトレキセド(premetrexed)二ナトリウム;
・抗生物質、例えば、アンチノマイシン(antinomycin)D、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン;
・代謝拮抗物質、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
・アポトーシス誘発剤および抗血管新生剤、例えば、Bcl−2阻害剤、例えば、YC 137、BH 312、ABT 737、ゴシポール、HA 14−1、TW 37またはデカン酸;
・チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール;
・キナーゼ阻害剤(例えば、EGFR(上皮増殖因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲットキナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤)、例えば、フラボペリドール(flavoperidol)、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、二トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス;
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ;
・ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド(SAHA)、デプシペプチド(FR 901228)、NVP−LAQ824、R306465、JNJ−26481585、トリコスタチンA、ボリノスタット;
・ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、例えば、PS−341、MLN.41またはボルテゾミブ;
・ヨンデリス;
・テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン;
・マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット;
・組換えインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、ペグインターフェロンα2b;
・MAPK阻害剤;
・レチノイド、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン;
・三酸化ヒ素;
・アスパラギナーゼ;
・ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(デカン酸、フェンプロピオン酸)、デキサメタゾン;
・ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬または作用薬、例えば、アバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド;
・サリドマイド、レナリドマイド;
・メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ;
・BH3模倣薬、例えば、ABT−737;
・MEK阻害剤、例えば、PD98059、AZD6244、CI−1040;
・コロニー刺激因子類似体、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;エリスロポエチンまたはその類似体(例えば、ダルベポエチンα);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロネート、ゾレンドロン酸;フェンタニル;ビスホスホネート;パリフェルミン;
・ステロイド系シトクロムP450 17α−ヒドロキシラーゼ−17,20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン。
光力学的放射線増感剤の例としては、限定されるものではないが以下のもの:ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド−a、バクテリアクロロフィル−a、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにその治療上有効な類似体および誘導体が挙げられる。
以下、実施例により本発明を説明するが、これらは単に例に過ぎず、特許請求の範囲を何ら限定するものではない。
以下、用語「ACN」またはCH3CNはアセトニトリルを意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し、「K2CO3」は炭酸カリウムを意味し、「Cs2CO3」は炭酸セシウムを意味し、「Na2CO3」は炭酸ナトリウムを意味し、「MgSO4」は硫酸マグネシウムを意味し、「Na2SO4」は硫酸ナトリウムを意味し、「MeOH」または「CH3OH」はメタノールを意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「Et3N」はトリエチルアミンを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「NH4Cl」は塩化アンモニウムを意味し、「NaI」はヨウ化ナトリウムを意味し、「NaOH」は水酸化ナトリウムを意味し、「NaCl」は塩化ナトリウムを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「NaH」は水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物)を意味し、「Pd(OAc)2」は酢酸パラジウム(II)(47%Pd)を意味し、「PdCl2(dppf).CH2Cl2」は1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノフェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン複合体を意味し、「KOH’は水酸化カリウムを意味し、「CO2」は二酸化炭素を意味し、「Et2O」はジエチルエーテルを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「HCl」は塩酸を意味し、「SiO2」または「SiOH」はシリカを意味し、「N2」は窒素を意味し、「MP」は融点を意味し、「rt」は室温を意味し、「CHCl3」はクロロホルムを意味し、「POCl3」はオキシ塩化リンを意味し、「DiPEA」はN,N−ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「Ni」はラネーニッケル(水中50%スラリー)を意味し、「NaHCO3」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「TFA」はトリフルオロ酢酸を意味し、「DMAP」は4−ジメチルアミノピリジンを意味し、「NaBH4」は水素化ホウ素ナトリウムを意味し、「LiCl」は塩化リチウムを意味し、「Ruphos」は2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニルを意味し、「pH」は水素イオン指数を意味し、「H2」は水素を意味し、「AlCl3」は三塩化アルミニウムを意味し、「h」は時間を意味し;「mn」は分を意味し;「Xantphos」は4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテンを意味し、「M.P.」は融点を意味し;「DSC」は示差走査熱量測定を意味する。
実施例A1
a)中間体1の製造
中間体10の製造
中間体51の製造
中間体13の製造
a)中間体14の製造
中間体30の製造
a)中間体35の製造
a)中間体38の製造
中間体39の製造
中間体41の製造
a)中間体43の製造
a)中間体57の製造
実施例B1
化合物1の製造
化合物61の製造
化合物3の製造
化合物40の製造
化合物41の製造
化合物42の製造
化合物43の製造
化合物70の製造
2−メチルテトラヒドロフラン(7.5ml)および水(0.6ml)中、中間体9(0.5g、1.4mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.11g、0.35mmol)および水酸化カリウム(1.16g、20.8mmol)の混合物を50℃で1時間加熱した。塩化イソプロピルアミノエチル塩酸塩(0.39g、2.5mmol)を加え、この混合物を50℃で一晩加熱した。水(25ml)を加え、この混合物をジクロロメタン/メタノール 95/5の混合物(3×25ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(移動相、98%DCM、2%MeOHから90%DCM、10%MeOHへの勾配)により精製した。目的画分を回収し、溶媒を蒸発させて0.233gの残渣を得、これにシリカゲルでのクロマトグラフィー(移動相、95%DCM、5%MeOHから95%DCM、5%MeOH、0.1%NH4OHへの勾配)による精製をさらに行った。目的画分を回収し、溶媒を蒸発させ、化合物4と化合物5の混合物からなる0.13gの画分1を得た。
化合物30の製造
化合物21
2−メチルテトラヒドロフラン(11mL)および水(1.6mL)中、中間体30(0.66g;1.94mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.16g;0.49mmol)およびKOH(1.63g;29.1mmol)の混合物を50℃で1時間加熱した。塩化イソプロピルアミノエチル塩酸塩(0.55g;3.49mmol)を加え、この混合物を50℃で一晩加熱した。水(400mL)を加え、この混合物をDCM(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出剤:DCM/MeOH 100/0から85/15)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、濃縮し、化合物20と21の0.485gの混合物を得た。この固体を(CYANO 6μm 150×21.2mm;移動相:0.3%イソプロピルアミン、80%CO2、20%MeOH)での非キラルSFCにより精製し、40mgの化合物20(5%)M.P.:130〜134℃(Kofler)と360mgの中間体化合物を得、後者をEt2Oから結晶化させて330mg(40%)の化合物21を得た。M.P.:78℃(DSC)。
化合物7の製造
化合物14の製造
化合物8の製造
化合物11の製造
化合物31の製造
化合物74の製造
実施例C1
化合物9の製造
化合物10の製造
化合物39の製造
化合物53の製造
LC/GC/NMR
表A1に報告したLC/GCデータは、次のように測定した。
LC測定は、脱気装置を備えた二連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクター(DAD)および以下の各方法で明示されるカラム(このカラムは40℃で保持する)を含んでなるUPLC(超高速液体クロマトグラフィー)Acquity(Waters)システムを用いて行った。カラムからの流出はMS検出器に引き込んだ。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源とともに構成されていた。Quattro(Waters製の三連四重極式質量分析計)においてキャピラリーニードル電圧は3kVとし、イオン源温度は130℃に維持した。窒素をネブライザガスとして用いた。データの取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて行った。
一般手順Aに加えて:Waters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1×100mm)にて、流速0.343ml/分で逆相UPLCを行った。2種類の移動相(移動相A:95%7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を用いて、84.2%Aおよび15.8%B(0.49分間保持)から、2.18分で10.5%Aおよび89.5%Bへ(1.94分間保持)、また、0.73分で最初の条件に戻して0.73分間保持という勾配条件とした。2μlの注入容量を用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオンモードで20Vとした。質量スペクトルは、スキャン間隔0.1秒を用い、0.2秒に100〜1000スキャンを行うことにより取得した。
HPLC測定は、脱気装置を備えた四連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクター(DAD)および以下の各方法で明示されるカラム(このカラムは室温で保持する)を含んでなるHPLC 1100/1200(Agilent)システムを用いて行った。MS検出器(MS−Agilentシングル四重極(simple quadripole))は、エレクトロスプレー−APCIイオン化源とともに構成された。窒素をネブライザガスとして用いた。データの取得はChemstationデータシステムを用いて行った。
一般手順Bに加えて:Nucleosil C18カラム(3μm、3×150mm)にて、流速0.42ml/分で逆相HPLCを行った。2種類の移動相(移動相A:水TFA0.1%;移動相B:100%アセトニトリル)を用いて、98%A 3分間から12分で100%Bへ、100%B 5分間、その後、2分で98%Aに戻すという勾配条件とし、98%Aで6分間、再平衡化した。2μlの注入容量を用いた。キャピラリー電圧は、2kVとし、コロナ放電を1μAで保持し、イオン源温度を250℃で維持した。フラグメンターには可変電圧を用いた。質量スペクトルは、ポジティブモードでエレクトロスプレーイオン化およびAPCIにて、100〜1100amuのスキャンを行うことにより取得した。
一般手順Bに加えて:Agilent Eclipse C18カラム(5μm、4.6×150mm)にて、流速1ml/分で逆相HPLCを行った。2種類の移動相(移動相A:水TFA0.1%;移動相B:100%アセトニトリル)を用いて、98%A 3分間から5分で100%Bへ、その後、2分で98%Aに戻すという勾配条件とし、98%Aで6分間、再平衡化した。2μlの注入容量を用いた。キャピラリー電圧は、2kVとし、コロナ放電を1μAで保持し、イオン源温度を250℃で維持した。フラグメンターには可変電圧を用いた。質量スペクトルは、ポジティブモードでエレクトロスプレーイオン化およびAPCIにて80〜1000amuのスキャンを行うことにより取得した。
一般手順NOVAに加えて:Agilent Eclipse C18カラム(5μm、4.6×150mm)にて、流速1.0ml/分で逆相HPLCを行った。2種類の移動相(移動相A:0.1%;TFAを含む水;移動相B:100%メタノール)を用いて、98%A(3分間保持)から12分で100%Bへ、100%B 5分間、その後、2分で98%Aに戻すという勾配条件とし、98%Aで5分間、再平衡化した。2μlの注入容量を用いた。キャピラリー電圧は、2kVとし、コロナ放電を1μAで保持し、イオン源温度を250℃で維持した。フラグメンターには可変電圧を用いた。質量スペクトルは、ポジティブモードでエレクトロスプレーイオン化およびAPCIにて、100〜1000amuのスキャンを行うことにより取得した。
以下のNMR実験は、内部重水素ロックを用い、500MHz用のリバース三重共鳴(1H、13C、15N TXI)プローブヘッドおよび400MHz用のリバース二重共鳴(1H、13C、SEI)プローブヘッドを備えたBruker Avance 500およびBruker Avance DRX 400分光計を用い、周囲温度にて行った。化学シフト(δ)は100万分の1(ppm)で報告する。
生物学的アッセイA
FGFR1(酵素アッセイ)
最終反応量30μLで、FGFR1(h)(25ng/ml)を化合物(最終1%DMSO)の存在下、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01%Triton−X−100、500nM Btn−Flt3および5μM ATPとともにインキュベートした。室温で60分間インキュベートした後、反応を2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665および0.02%BSA(室温で60分間存在させた)で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm、Em620nm、em655nm)を測定し、結果をRFU(相対蛍光単位)で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度(10μM〜0.1nMの範囲)の阻害効果を測定し、これを用いてIC50(M)およびpIC50(−logIC50)値を算出した。
最終反応量30μLにおいて、FGFR2(h)(150ng/ml)を化合物(最終1%DMSO)の存在下、50mM HEPES pH7.5、mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01%Triton−X−100、500nM Btn−Flt3および0.4μM ATPとともにインキュベートした。室温で60分間インキュベートした後、反応を2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665および0.02%BSA(室温で60分間存在させた)で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm、Em620nm、em655nm)を測定し、結果をRFU(相対蛍光単位)で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度(10μM〜0.1nMの範囲)の阻害効果を測定し、これを用いてIC50(M)およびpIC50(−logIC50)値を算出した。
最終反応量30μLで、FGFR3(h)(40ng/ml)を化合物(最終1%DMSO)の存在下、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01%Triton−X−100、500nM Btn−Flt3および25μM ATPとともにインキュベートした。室温で60分間インキュベートした後、反応を2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665および0.02%BSA(室温で60分間存在させた)で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm、Em620nm、em655nm)を測定し、結果をRFU(相対蛍光単位)で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度(10μM〜0.1nMの範囲)の阻害効果を測定し、これを用いてIC50(M)およびpIC50(−logIC50)値を算出した。
最終反応量30μLで、FGFR4(h)(60ng/ml)を化合物(最終1%DMSO)の存在下、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01%Triton−X−100、500nM Btn−Flt3および5μM ATPとともにインキュベートした。室温で60分間インキュベートした後、反応を2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665および0.02%BSA(室温で60分間存在させた)で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm、Em620nm、em655nm)を測定し、結果をRFU(相対蛍光単位)で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度(10μM〜0.1nMの範囲)の阻害効果を測定し、これを用いてIC50(M)およびpIC50(−logIC50)値を算出した。
最終反応量30μLで、KDR(h)(150ng/ml)を化合物(最終1%DMSO)の存在下、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01%Triton−X−100、500nM Btn−Flt3および3M ATPとともにインキュベートした。室温で120分間インキュベートした後、反応を2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665および0.02%BSA(室温で60分間存在させた)で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm、Em620nm、em655nm)を測定し、結果をRFU(相対蛍光単位)で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度(10μM〜0.1nMの範囲)の阻害効果を測定し、これを用いてIC50(M)およびpIC50(−logIC50)値を算出した。
384ウェルプレートにて、100nlの化合物のDMSO希釈溶液を噴霧した後に20000細胞/ウェルのBa/F3−FGFR1トランスフェクト細胞を含有する50μlの細胞培養培地(フェノールレッド不含RPMI−1640、10%FBS、2mM L−グルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシン)を加えた。細胞を37℃および5%CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、10μlのアラマーブルー溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mMレサズリンおよび100mMリン酸バッファー)をこれらのウェルに加え、37℃および5%CO2下で4時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでRFU(相対蛍光単位)(ex.540nm、em.590nm)を測定した。
384ウェルプレートにて、100nlの化合物のDMSO希釈溶液を噴霧した後に20000細胞/ウェルのBa/F3−FGFR3トランスフェクト細胞を含有する50μlの細胞培養培地(フェノールレッド不含RPMI−1640、10%FBS、2mM L−グルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシン)を加えた。細胞を37℃および5%CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、10μlのアラマーブルー溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mMレサズリンおよび100mMリン酸バッファー)をこれらのウェルに加え、37℃および5%CO2下で4時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでRFU(相対蛍光単位)(ex.540nm、em.590nm)を測定した。
384ウェルプレートにて、100nlの化合物のDMSO希釈溶液を噴霧した後に20000細胞/ウェルのBa/F3−KDRトランスフェクト細胞を含有する50μlの細胞培養培地(フェノールレッド不含RPMI−1640、10%FBS、2mM L−グルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシン)を加えた。細胞を37℃および5%CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、10μlのアラマーブルー溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mMレサズリンおよび100mMリン酸バッファー)をこれらのウェルに加え、37℃および5%CO2下で4時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでRFU(相対蛍光単位)(ex.540nm、em.590nm)を測定した。
384ウェルプレートにて、100nlの化合物のDMSO希釈溶液を噴霧した後に20000細胞/ウェルのBa/F3−Flt3トランスフェクト細胞を含有する50μlの細胞培養培地(フェノールレッド不含RPMI−1640、10%FBS、2mM L−グルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシン)を加えた。細胞を37℃および5%CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、10μlのアラマーブルー溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mMレサズリンおよび100mMリン酸バッファー)をこれらのウェルに加え、37℃および5%CO2下で4時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでRFU(相対蛍光単位)(ex.540nm、em.590nm)を測定した。
384ウェルプレートにて、100nlの化合物のDMSO希釈溶液を噴霧した後に20000細胞/ウェルのBa/F3−FGFR4トランスフェクト細胞を含有する50μlの細胞培養培地(フェノールレッド不含RPMI−1640、10%FBS、2mM L−グルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシン)を加えた。細胞を37℃および5%CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、10μlのアラマーブルー溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mMレサズリンおよび100mMリン酸バッファー)をこれらのウェルに加え、37℃および5%CO2下で4時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでRFU(相対蛍光単位)(ex.540nm、em.590nm)を測定した。
[1] 式(I−A)または(I−B)で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのN−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物:
X 1 はNであり、かつ、X 2 はCR 3a であるか、またはX 2 はNであり、かつ、X 1 はCR 3a であり;
各R 2 は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C 1−4 アルキル、C 2−4 アルケニル、C 2−4 アルキニル、C 1−4 アルコキシ、ヒドロキシC 1−4 アルキル、ヒドロキシC 1−4 アルコキシ、ハロC 1−4 アルキル、ハロC 1−4 アルコキシ、ヒドロキシハロC 1−4 アルキル、ヒドロキシハロC 1−4 アルコキシ、C 1−4 アルコキシC 1−4 アルキル、ハロC 1−4 アルコキシC 1−4 アルキル、C 1−4 アルコキシC 1−4 アルキル(ここで、各C 1−4 アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ヒドロキシハロC 1−4 アルコキシC 1−4 アルキル、R 13 、R 13 で置換されたC 1−4 アルキル、−C(=O)−R 13 で置換されたC 1−4 アルキル、R 13 で置換されたC 1−4 アルコキシ、−C(=O)−R 13 で置換されたC 1−4 アルコキシ、−C(=O)−R 13 、−NR 7 R 8 で置換されたC 1−4 アルキル、−C(=O)−NR 7 R 8 で置換されたC 1−4 アルキル、−NR 7 R 8 で置換されたC 1−4 アルコキシ、−C(=O)−NR 7 R 8 で置換されたC 1−4 アルコキシ、−NR 7 R 8 および−C(=O)−NR 7 R 8 から選択され;あるいは2個のR 2 基が、隣接する炭素原子と結合している場合は、それらは一緒に式:
−O−(C(R 17 ) 2 ) p −O−;
−X−CH=CH−;または
−X−CH=N−
(式中、R 17 は水素またはフッ素を表し、pは1または2を表し、かつXはOまたはSを表す)
の基を形成してもよく;
Yは、−CR 18 =N−OR 19 または−E−Dを表し;
Dは、3〜12環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、1個以上(例えば、1、2または3個)のR 1 基で置換されていてもよく;
Eは、結合、−(CR 22 R 23 ) n −、R 22 で置換されていてもよいC 2−4 アルケンジイル、R 22 で置換されていてもよいC 2−4 アルキンジイル、−CO−(CR 22 R 23 ) s −、−(CR 22 R 23 ) s −CO−、−NR 22 −(CR 22 R 23 ) s −、−(CR 22 R 23 ) s −NR 22 −、−O−(CR 22 R 23 ) s −、−(CR 22 R 23 ) s −O−、−S(O) m −(CR 22 R 23 ) s −、−(CR 22 R 23 ) s −S(O) m −、−(CR 22 R 23 ) s −CO−NR 22 −(CR 22 R 23 ) s −または−(CR 22 R 23 ) s −NR 22 −CO−(CR 22 R 23 ) s −を表し;
R 1 は、水素、ハロ、シアノ、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、−C(=O)−O−C 1−6 アルキル、C 2−4 アルケニル、ヒドロキシC 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、ヒドロキシハロC 1−6 アルキル、シアノC 1−4 アルキル、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル(ここで、各C 1−6 アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−NR 4 R 5 、−O−C(=O)−C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−NR 4 R 5 で置換されたC 1−6 アルキル、−C(=O)−NR 4 R 5 、−C(=O)−C 1−6 アルキル−NR 4 R 5 、−C(=O)−NR 4 R 5 で置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −C 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 、−S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、−NH−S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−NH−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−NR 12 −S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、R 6 、R 6 で置換されたC 1−6 アルキル、−C(=O)−R 6 、−C(=O)−R 6 で置換されたC 1−6 アルキル、R 6 で置換されたヒドロキシC 1−6 アルキル、−Si(CH 3 ) 3 で置換されたC 1−6 アルキル、−P(=O)(OH) 2 で置換されたC 1−6 アルキル、または−P(=O)(OC 1−6 アルキル) 2 で置換されたC 1−6 アルキルを表し;
R 3a は、水素、塩素、ヒドロキシル、またはC 1−6 アルコキシを表し;
R 3 は、ヒドロキシル、C 1−6 アルコキシ、ヒドロキシC 1−6 アルコキシ、−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、−O−C(=O)−C 1−6 アルキルで置換されていてもよいハロC 1−6 アルキル、−O−C(=O)−C 1−6 アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC 1−6 アルキル、ヒドロキシC 2−6 アルケニル、ヒドロキシC 2−6 アルキニル、ヒドロキシハロC 1−6 アルキル、シアノC 1−6 アルキル、カルボキシルで置換されたC 1−6 アルキル、−C(=O)−C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−C(=O)−O−C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル−O−C(=O)−で置換されたC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル−C(=O)−で置換されたC 1−6 アルキル、−O−C(=O)−C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル(ここで、各C 1−6 アルキルは、1もしくは2個のヒドロキシル基で、または−O−C(=O)−C 1−6 アルキルで置換されていてもよい)、C 1−6 アルコキシで置換されたC 2−6 アルケニル、C 1−6 アルコキシで置換されたC 2−6 アルキニル、R 9 で置換されており、かつ、−O−C(=O)−C 1−6 アルキルでさらに置換されていてもよいC 1−6 アルキル、−C(=O)−R 9 で置換されたC 1−6 アルキル、ヒドロキシルとR 9 で置換されたC 1−6 アルキル、R 9 で置換されたC 2−6 アルケニル、R 9 で置換されたC 2−6 アルキニル、−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、−NR 10 R 11 で置換されたC 2−6 アルケニル、−NR 10 R 11 で置換されたC 2−6 アルキニル、ヒドロキシルと−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、1または2個のハロゲンと−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、−C 1−6 アルキル−C(R 12 )=N−O−R 12 、−C(=O)−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、−O−C(=O)−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −C 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 、−S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、−NR 12 −S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−NH−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−NR 12 −S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、R 13 、−P(=O)(OH) 2 で置換されたC 1−6 アルキル、または−P(=O)(OC 1−6 アルキル) 2 で置換されたC 1−6 アルキルを表し;
R 4 およびR 5 はそれぞれ独立に、水素、C 1−6 アルキル、−NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、ヒドロキシC 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、ヒドロキシハロC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル(ここで、各C 1−6 アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−S(=O) 2 −C 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 、−C(=O)−NR 14 R 15 、−C(=O)−O−C 1−6 アルキル、−C(=O)−R 13 、−S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、−NH−S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−NH−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−NH−S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、R 13 またはR 13 で置換されたC 1−6 アルキルを表し;
R 6 は、C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4〜7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルケニル、フェニル、4〜7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C 1−6 アルキル、シアノC 1−6 アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC 1−6 アルキル、ハロゲン、ハロC 1−6 アルキル、ヒドロキシハロC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル、C 1−6 アルキル−O−C(=O)−、−NR 14 R 15 、−C(=O)−NR 14 R 15 、−NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、−C(=O)−NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −C 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 、−S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、−NH−S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−NH−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、または−NH−S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキルから選択され;
R 7 およびR 8 はそれぞれ独立に、水素、C 1−6 アルキル、ヒドロキシC 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、ヒドロキシハロC 1−6 アルキル、またはC 1−6 アルコキシC 1−6 アルキルを表し;
R 9 は、C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または3〜12員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、=O、C 1−4 アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC 1−4 アルキル、シアノ、シアノC 1−4 アルキル、C 1−4 アルキル−O−C(=O)−、C 1−4 アルキル−O−C(=O)−で置換されたC 1−4 アルキル、C 1−4 アルキル−C(=O)−、C 1−4 アルコキシC 1−4 アルキル(ここで、各C 1−4 アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ハロゲン、ハロC 1−4 アルキル、ヒドロキシハロC 1−4 アルキル、−NR 14 R 15 、−C(=O)−NR 14 R 15 、−NR 14 R 15 で置換されたC 1−4 アルキル、−C(=O)−NR 14 R 15 で置換されたC 1−4 アルキル、C 1−4 アルコキシ、−S(=O) 2 −C 1−4 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−4 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−4 アルキル、−NH−S(=O) 2 −C 1−4 アルキルで置換されたC 1−4 アルキル、−NH−S(=O) 2 −ハロC 1−4 アルキルで置換されたC 1−4 アルキル、−NH−S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−4 アルキル、R 13 、−C(=O)−R 13 、R 13 で置換されたC 1−4 アルキル、R 16 で置換されていてもよいフェニル、フェニルC 1−6 アルキル(ここで、前記フェニルはR 16 で置換されていてもよい)、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族単環式ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはR 16 で置換されていてもよい)から選択され;
あるいはR 9 の置換基のうち2つが同じ原子と結合している場合には、それらは一緒に、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく;
R 10 およびR 11 はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、C 1−6 アルキル、シアノC 1−6 アルキル、−NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、−C(=O)NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、ヒドロキシC 1−6 アルキル、ヒドロキシハロC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル(ここで、各C 1−6 アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、R 6 、R 6 で置換されたC 1−6 アルキル、−C(=O)−R 6 、−C(=O)−C 1−6 アルキル、−C(=O)−ヒドロキシC 1−6 アルキル、−C(=O)−ハロC 1−6 アルキル、−C(=O)−ヒドロキシハロC 1−6 アルキル、−Si(CH 3 ) 3 で置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −C 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 、−S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、−NH−S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−NH−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、カルボキシルで置換されたC 1−6 アルキル、または−NH−S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキルを表し;
R 12 は、水素、またはC 1−4 アルコキシで置換されていてもよいC 1−4 アルキルを表し;
R 13 は、C 3−8 シクロアルキル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する飽和4〜6員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C 3−8 シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、C 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、=O、シアノ、−C(=O)−C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、または−NR 14 R 15 から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R 14 およびR 15 はそれぞれ独立に、水素、またはハロC 1−4 アルキル、またはヒドロキシル、C 1−4 アルコキシ、アミノ、もしくはモノもしくはジ(C 1−4 アルキル)アミノから選択される置換基で置換されていてもよいC 1−4 アルキルを表し;
R 16 は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C 1−4 アルキル、C 1−4 アルコキシ、−NR 14 R 15 または−C(=O)NR 14 R 15 を表し;
R 18 は、水素、C 1−6 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキルで置換されたC 1−4 アルキルを表し;
R 19 は、水素;C 1−6 アルキル;C 3−8 シクロアルキル;−O−R 20 で置換されたC 1−6 アルキル;−(CH 2 ) r −CN;−(CH 2 ) r −CONR 20 R 21 ;−(CH 2 ) r1 −NR 20 R 21 ;−(CH 2 ) r1 −NR 20 COR 21 ;−(CH 2 ) r1 −NR 20 −(CH 2 ) s −SO 2 −R 21 ;−(CH 2 ) r1 −NH−SO 2 −NR 20 R 21 ;−(CH 2 ) r1 −NR 20 CO 2 R 21 ;−(CH 2 ) r −SO 2 NR 20 R 21 ;ハロゲン、C 1−4 アルキル、C 1−4 アルキルオキシ、シアノまたはアミノからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族単環式複素環(前記複素環は、ハロゲン、C 1−4 アルキル、C 1−4 アルキルオキシ、シアノまたはアミノからそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよい)を表し;ここで、前記C 1−6 アルキルおよびC 3−8 シクロアルキルは、1個以上のR 20 基で置換されていてもよく;
R 20 およびR 21 は独立に、水素、C 1−6 アルキル、ヒドロキシC 1−6 アルキル、−(CH 2 ) n −O−C 1−6 アルキルを表すか、あるいは窒素原子と結合している場合には、R 20 およびR 21 は一緒に、それらが結合している窒素原子と一緒に、O、SまたはNから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい単環式飽和4、5員または6員環を形成することもでき;
R 22 およびR 23 は独立に、水素、C 1−6 アルキル、またはヒドロキシC 1−6 アルキルを表し;
mは独立に、0、1または2に等しい整数を表し;
nは独立に、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
sは独立に、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
rは独立に、1、2、3、または4に等しい整数を表し;
r1は独立に、2、3または4に等しい整数を表す]。
[2] 式(I−A)の化合物である、[1]に記載の化合物
[3] X 1 がNであり、かつ、X 2 がCR 3a である、[2]に記載の化合物。
[4] X 2 がNであり、かつ、X 1 がCR 3a である、[2]に記載の化合物。
[5] 式(I−B)の化合物である、[1]に記載の化合物。
[6] Yが−CR 18 =N−OR 19 を表す、[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物。
[7] Yが−E−Dである、[1]〜[6]のいずれかに記載の化合物。
[8] Eが結合、C 2−4 アルケンジイル、−CO−(CR 22 R 23 ) s −、−(CR 22 R 23 ) s −CO−、−NR 22 −(CR 22 R 23 ) s −、−(CR 22 R 23 ) s −NR 22 −、−(CR 22 R 23 ) s −CO−NR 22 −(CR 22 R 23 ) s −または−(CR 22 R 23 ) s −NR 22 −CO−(CR 22 R 23 ) s −を表す、[7]に記載の化合物。
[9] Eが結合を表す、[8]に記載の化合物。
[10] Dが置換されていてもよいピラゾリルである、[7]〜[9]のいずれかに記載の化合物。
[11] R 2 がヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C 1−4 アルキル、C 2−4 アルケニル、C 1−4 アルコキシ、ヒドロキシC 1−4 アルキル、ヒドロキシC 1−4 アルコキシ、ハロC 1−4 アルコキシ、C 1−4 アルコキシC 1−4 アルキル、R 13 、R 13 で置換されたC 1−4 アルコキシ、−C(=O)−R 13 、NR 7 R 8 で置換されたC 1−4 アルキル、NR 7 R 8 で置換されたC 1−4 アルコキシ、−NR 7 R 8 または−C(=O)−NR 7 R 8 から独立に選択される、[1]〜[10]のいずれかに記載の化合物。
[12] R 2 がC 1−4 アルキルオキシを表す、[11]に記載の化合物。
[13] R 2 がC 1−4 アルキルオキシまたはフルオロを表す、[11]に記載の化合物。
[14] R 3 がC 1−6 アルキル、ヒドロキシC 1−6 アルキル、ヒドロキシハロC 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、−C(=O)−C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル(ここで、各C 1−6 アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、R 9 で置換されたC 1−6 アルキル、−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、ヒドロキシルと−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、1または2個のハロゲンと−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、−C(=O)−O−C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−O−C(=O)−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、カルボキシルで置換されたC 1−6 アルキル、−NR 12 −S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−NR 12 −S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、ヒドロキシルとR 9 で置換されたC 1−6 アルキル、−C 1−6 アルキル−C(R 12 )=N−O−R 12 、−C(=O)−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、−C(=O)−R 9 で置換されたC 1−6 アルキル、R 9 で置換されたC 2−6 アルキニル、ヒドロキシC 1−6 アルコキシ、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニルまたはR 13 を表す、[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物。
[15] R 3 がヒドロキシC 1−6 アルキル、シアノC 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、R 9 で置換されたC 1−6 アルキル、−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル、−C(=O)−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、C 2−6 アルキニルまたはR 13 を表す、[1]〜[13]のいずれか一項に記載の化合物。
[16] R 3 がヒドロキシC 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、R 9 で置換されたC 1−6 アルキル、−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル、またはC 2−6 アルキニルを表す、[15]に記載の化合物。
[17] R 3a が水素または塩素を表す、[1]〜[16]のいずれかに記載の化合物。
[18] R 3a が水素を表す、[1]〜[17]のいずれかに記載の化合物。
[19] X 2 がNを表し、かつ、X 1 およびX 3 がCHを表し、nが2に等しい整数を表し;かつ、各R 2 がC 1−4 アルコキシ、例えば、CH 3 O−を表し;R 3 がヒドロキシC 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、R 9 で置換されたC 1−6 アルキル、−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル、C 2−6 アルキニルを表し;Yが−E−Dを表し、ここで、Eは結合を表し、かつ、Dは、C 1−6 アルキルで置換されたピラゾリルを表し;R 10 およびR 11 が水素またはC 1−6 アルキルを表し;R 9 が、置換されていてもよい5員芳香族複素環、例えば、置換されていてもよいイミダゾリルを表す、[1]に記載の化合物。
[20] X 1 がNを表し、かつ、X 2 がCHを表すか、またはX 1 がCHを表し、かつ、X 2 がNを表し;nが2、3または4に等しい整数を表し;かつ、各R 2 がC 1−4 アルコキシ、例えば、CH 3 O−、またはハロ、例えば、フルオロもしくはクロロを表し;R 3a が水素または塩素を表し;R 3 がヒドロキシC 1−6 アルキル、シアノC 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、R 9 で置換されたC 1−6 アルキル、−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル、−C(=O)−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、C 2−6 アルキニルまたはR 13 を表し;Yが−E−Dを表し、ここで、Eは結合を表し、かつ、Dは、置換されていてもよい5員または6員芳香族複素環を表す、[1]に記載の化合物。
[21] [1]〜[20]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
[22] [1]〜[21]のいずれかに記載の式(I−A)または(I−B)の化合物を含んでなる医薬組成物。
[23] 療法に使用するための、[1]〜[21]のいずれか一項に記載の化合物。
[24] FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療において使用するための、[1]〜[21]のいずれか一項に記載の化合物。
[25] 癌の予防または治療において使用するための、[1]〜[21]のいずれかに記載の化合物。
[26] 癌が前立腺癌、膀胱癌、NSCLCなどの肺癌、乳癌、胃癌、および肝臓癌から選択される場合の、癌の治療において使用するための[25]に記載の化合物。
[27] FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、[1]〜[21]のいずれかに記載の化合物の使用。
[28] 癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、[1]〜[21]のいずれかに記載の化合物の使用。
[29] 本明細書に記載される疾患状態または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、[1]〜[21]のいずれかに記載の化合物の使用。
[30] FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、[1]〜[21]のいずれかに記載の式(I)の化合物を投与することを含んでなる、方法。
また、本発明の別の態様によれば、以下の発明が提供される。
[1] 式(I−A)または(I−B)で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのN−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物:
X 1 はNであり、かつ、X 2 はCR 3a であるか、またはX 2 はNであり、かつ、X 1 はCR 3a であり;
各R 2 は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C 1−4 アルキル、C 2−4 アルケニル、C 2−4 アルキニル、C 1−4 アルコキシ、ヒドロキシC 1−4 アルキル、ヒドロキシC 1−4 アルコキシ、ハロC 1−4 アルキル、ハロC 1−4 アルコキシ、ヒドロキシハロC 1−4 アルキル、ヒドロキシハロC 1−4 アルコキシ、C 1−4 アルコキシC 1−4 アルキル、ハロC 1−4 アルコキシC 1−4 アルキル、C 1−4 アルコキシC 1−4 アルキル(ここで、各C 1−4 アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ヒドロキシハロC 1−4 アルコキシC 1−4 アルキル、R 13 、R 13 で置換されたC 1−4 アルキル、−C(=O)−R 13 で置換されたC 1−4 アルキル、R 13 で置換されたC 1−4 アルコキシ、−C(=O)−R 13 で置換されたC 1−4 アルコキシ、−C(=O)−R 13 、−NR 7 R 8 で置換されたC 1−4 アルキル、−C(=O)−NR 7 R 8 で置換されたC 1−4 アルキル、−NR 7 R 8 で置換されたC 1−4 アルコキシ、−C(=O)−NR 7 R 8 で置換されたC 1−4 アルコキシ、−NR 7 R 8 および−C(=O)−NR 7 R 8 から選択され;あるいは2個のR 2 基が、隣接する炭素原子と結合している場合は、それらは一緒に式:
−O−(C(R 17 ) 2 ) p −O−;
−X−CH=CH−;または
−X−CH=N−
(式中、R 17 は水素またはフッ素を表し、pは1または2を表し、かつXはOまたはSを表す)
の基を形成してもよく;
Yは、−CR 18 =N−OR 19 または−E−Dを表し;
Dは、3〜12環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、1個以上(例えば、1、2または3個)のR 1 基で置換されていてもよく;
Eは、結合、−(CR 22 R 23 ) n −、R 22 で置換されていてもよいC 2−4 アルケンジイル、R 22 で置換されていてもよいC 2−4 アルキンジイル、−CO−(CR 22 R 23 ) s −、−(CR 22 R 23 ) s −CO−、−NR 22 −(CR 22 R 23 ) s −、−(CR 22 R 23 ) s −NR 22 −、−O−(CR 22 R 23 ) s −、−(CR 22 R 23 ) s −O−、−S(O) m −(CR 22 R 23 ) s −、−(CR 22 R 23 ) s −S(O) m −、−(CR 22 R 23 ) s −CO−NR 22 −(CR 22 R 23 ) s −または−(CR 22 R 23 ) s −NR 22 −CO−(CR 22 R 23 ) s −を表し;
R 1 は、水素、ハロ、シアノ、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、−C(=O)−O−C 1−6 アルキル、C 2−4 アルケニル、ヒドロキシC 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、ヒドロキシハロC 1−6 アルキル、シアノC 1−4 アルキル、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル(ここで、各C 1−6 アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−NR 4 R 5 、−O−C(=O)−C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−NR 4 R 5 で置換されたC 1−6 アルキル、−C(=O)−NR 4 R 5 、−C(=O)−C 1−6 アルキル−NR 4 R 5 、−C(=O)−NR 4 R 5 で置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −C 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 、−S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、−NH−S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−NH−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−NR 12 −S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、R 6 、R 6 で置換されたC 1−6 アルキル、−C(=O)−R 6 、−C(=O)−R 6 で置換されたC 1−6 アルキル、R 6 で置換されたヒドロキシC 1−6 アルキル、−Si(CH 3 ) 3 で置換されたC 1−6 アルキル、−P(=O)(OH) 2 で置換されたC 1−6 アルキル、または−P(=O)(OC 1−6 アルキル) 2 で置換されたC 1−6 アルキルを表し;
R 3a は、水素、塩素、ヒドロキシル、またはC 1−6 アルコキシを表し;
R 3 は、ヒドロキシル、C 1−6 アルコキシ、ヒドロキシC 1−6 アルコキシ、−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、−O−C(=O)−C 1−6 アルキルで置換されていてもよいハロC 1−6 アルキル、−O−C(=O)−C 1−6 アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC 1−6 アルキル、ヒドロキシC 2−6 アルケニル、ヒドロキシC 2−6 アルキニル、ヒドロキシハロC 1−6 アルキル、シアノC 1−6 アルキル、カルボキシルで置換されたC 1−6 アルキル、−C(=O)−C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−C(=O)−O−C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル−O−C(=O)−で置換されたC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル−C(=O)−で置換されたC 1−6 アルキル、−O−C(=O)−C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル(ここで、各C 1−6 アルキルは、1もしくは2個のヒドロキシル基で、または−O−C(=O)−C 1−6 アルキルで置換されていてもよい)、C 1−6 アルコキシで置換されたC 2−6 アルケニル、C 1−6 アルコキシで置換されたC 2−6 アルキニル、R 9 で置換されており、かつ、−O−C(=O)−C 1−6 アルキルでさらに置換されていてもよいC 1−6 アルキル、−C(=O)−R 9 で置換されたC 1−6 アルキル、ヒドロキシルとR 9 で置換されたC 1−6 アルキル、R 9 で置換されたC 2−6 アルケニル、R 9 で置換されたC 2−6 アルキニル、−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、−NR 10 R 11 で置換されたC 2−6 アルケニル、−NR 10 R 11 で置換されたC 2−6 アルキニル、ヒドロキシルと−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、1または2個のハロゲンと−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、−C 1−6 アルキル−C(R 12 )=N−O−R 12 、−C(=O)−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、−O−C(=O)−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −C 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 、−S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、−NR 12 −S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−NH−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−NR 12 −S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、R 13 、−P(=O)(OH) 2 で置換されたC 1−6 アルキル、または−P(=O)(OC 1−6 アルキル) 2 で置換されたC 1−6 アルキルを表し;
R 4 およびR 5 はそれぞれ独立に、水素、C 1−6 アルキル、−NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、ヒドロキシC 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、ヒドロキシハロC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル(ここで、各C 1−6 アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−S(=O) 2 −C 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 、−C(=O)−NR 14 R 15 、−C(=O)−O−C 1−6 アルキル、−C(=O)−R 13 、−S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、−NH−S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−NH−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−NH−S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、R 13 またはR 13 で置換されたC 1−6 アルキルを表し;
R 6 は、C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4〜7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルケニル、フェニル、4〜7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C 1−6 アルキル、シアノC 1−6 アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC 1−6 アルキル、ハロゲン、ハロC 1−6 アルキル、ヒドロキシハロC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル、C 1−6 アルキル−O−C(=O)−、−NR 14 R 15 、−C(=O)−NR 14 R 15 、−NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、−C(=O)−NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −C 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 、−S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、−NH−S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−NH−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、または−NH−S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキルから選択され;
R 7 およびR 8 はそれぞれ独立に、水素、C 1−6 アルキル、ヒドロキシC 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、ヒドロキシハロC 1−6 アルキル、またはC 1−6 アルコキシC 1−6 アルキルを表し;
R 9 は、C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または3〜12員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、=O、C 1−4 アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC 1−4 アルキル、シアノ、シアノC 1−4 アルキル、C 1−4 アルキル−O−C(=O)−、C 1−4 アルキル−O−C(=O)−で置換されたC 1−4 アルキル、C 1−4 アルキル−C(=O)−、C 1−4 アルコキシC 1−4 アルキル(ここで、各C 1−4 アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ハロゲン、ハロC 1−4 アルキル、ヒドロキシハロC 1−4 アルキル、−NR 14 R 15 、−C(=O)−NR 14 R 15 、−NR 14 R 15 で置換されたC 1−4 アルキル、−C(=O)−NR 14 R 15 で置換されたC 1−4 アルキル、C 1−4 アルコキシ、−S(=O) 2 −C 1−4 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−4 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−4 アルキル、−NH−S(=O) 2 −C 1−4 アルキルで置換されたC 1−4 アルキル、−NH−S(=O) 2 −ハロC 1−4 アルキルで置換されたC 1−4 アルキル、−NH−S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−4 アルキル、R 13 、−C(=O)−R 13 、R 13 で置換されたC 1−4 アルキル、R 16 で置換されていてもよいフェニル、フェニルC 1−6 アルキル(ここで、前記フェニルはR 16 で置換されていてもよい)、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族単環式ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはR 16 で置換されていてもよい)から選択され;あるいは
R 9 の置換基のうち2つが同じ原子と結合している場合には、それらは一緒に、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく;
R 10 およびR 11 はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、C 1−6 アルキル、シアノC 1−6 アルキル、−NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、−C(=O)NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、ヒドロキシC 1−6 アルキル、ヒドロキシハロC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル(ここで、各C 1−6 アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、R 6 、R 6 で置換されたC 1−6 アルキル、−C(=O)−R 6 、−C(=O)−C 1−6 アルキル、−C(=O)−ヒドロキシC 1−6 アルキル、−C(=O)−ハロC 1−6 アルキル、−C(=O)−ヒドロキシハロC 1−6 アルキル、−Si(CH 3 ) 3 で置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −C 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 、−S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、−NH−S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−NH−S(=O) 2 −ハロC 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、カルボキシルで置換されたC 1−6 アルキル、または−NH−S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキルを表し;
R 12 は、水素、またはC 1−4 アルコキシで置換されていてもよいC 1−4 アルキルを表し;
R 13 は、C 3−8 シクロアルキル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する飽和4〜6員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C 3−8 シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、C 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、=O、シアノ、−C(=O)−C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、または−NR 14 R 15 から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R 14 およびR 15 はそれぞれ独立に、水素、またはハロC 1−4 アルキル、またはヒドロキシル、C 1−4 アルコキシ、アミノ、もしくはモノもしくはジ(C 1−4 アルキル)アミノから選択される置換基で置換されていてもよいC 1−4 アルキルを表し;
R 16 は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C 1−4 アルキル、C 1−4 アルコキシ、−NR 14 R 15 または−C(=O)NR 14 R 15 を表し;
R 18 は、水素、C 1−6 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキルで置換されたC 1−4 アルキルを表し;
R 19 は、水素;C 1−6 アルキル;C 3−8 シクロアルキル;−O−R 20 で置換されたC 1−6 アルキル;−(CH 2 ) r −CN;−(CH 2 ) r −CONR 20 R 21 ;−(CH 2 ) r1 −NR 20 R 21 ;−(CH 2 ) r1 −NR 20 COR 21 ;−(CH 2 ) r1 −NR 20 −(CH 2 ) s −SO 2 −R 21 ;−(CH 2 ) r1 −NH−SO 2 −NR 20 R 21 ;−(CH 2 ) r1 −NR 20 CO 2 R 21 ;−(CH 2 ) r −SO 2 NR 20 R 21 ;ハロゲン、C 1−4 アルキル、C 1−4 アルキルオキシ、シアノまたはアミノからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族単環式複素環(前記複素環は、ハロゲン、C 1−4 アルキル、C 1−4 アルキルオキシ、シアノまたはアミノからそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよい)を表し;ここで、前記C 1−6 アルキルおよびC 3−8 シクロアルキルは、1個以上のR 20 基で置換されていてもよく;
R 20 およびR 21 は独立に、水素、C 1−6 アルキル、ヒドロキシC 1−6 アルキル、−(CH 2 ) n −O−C 1−6 アルキルを表すか、あるいは窒素原子と結合している場合には、R 20 およびR 21 は一緒に、それらが結合している窒素原子と一緒に、O、SまたはNから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい単環式飽和4、5員または6員環を形成することもでき;
R 22 およびR 23 は独立に、水素、C 1−6 アルキル、またはヒドロキシC 1−6 アルキルを表し;
mは独立に、0、1または2に等しい整数を表し;
nは独立に、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
sは独立に、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
rは独立に、1、2、3、または4に等しい整数を表し;
r1は独立に、2、3または4に等しい整数を表す]。
[2] 式(I−A)の化合物である、[1]に記載の化合物。
[3] X 1 がNであり、かつ、X 2 がCR 3a である、[2]に記載の化合物。
[4] X 2 がNであり、かつ、X 1 がCR 3a である、[2]に記載の化合物。
[5] 式(I−B)の化合物である、[1]に記載の化合物。
[6] Yが−CR 18 =N−OR 19 を表す、[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物。
[7] Yが−E−Dである、[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物。
[8] Eが結合、C 2−4 アルケンジイル、−CO−(CR 22 R 23 ) s −、−(CR 22 R 23 ) s −CO−、−NR 22 −(CR 22 R 23 ) s −、−(CR 22 R 23 ) s −NR 22 −、−(CR 22 R 23 ) s −CO−NR 22 −(CR 22 R 23 ) s −または−(CR 22 R 23 ) s −NR 22 −CO−(CR 22 R 23 ) s −を表す、[7]に記載の化合物。
[9] Eが結合を表す、[8]に記載の化合物。
[10] Dが置換されていてもよいピラゾリルである、[7]〜[9]のいずれかに記載の化合物。
[11] R 2 がヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C 1−4 アルキル、C 2−4 アルケニル、C 1−4 アルコキシ、ヒドロキシC 1−4 アルキル、ヒドロキシC 1−4 アルコキシ、ハロC 1−4 アルコキシ、C 1−4 アルコキシC 1−4 アルキル、R 13 、R 13 で置換されたC 1−4 アルコキシ、−C(=O)−R 13 、NR 7 R 8 で置換されたC 1−4 アルキル、NR 7 R 8 で置換されたC 1−4 アルコキシ、−NR 7 R 8 または−C(=O)−NR 7 R 8 から独立に選択される、[1]〜[10]のいずれかに記載の化合物。
[12] R 2 がC 1−4 アルキルオキシを表す、[11]に記載の化合物。
[13] R 2 がC 1−4 アルキルオキシまたはフルオロを表す、[11]に記載の化合物。
[14] R 3 がC 1−6 アルキル、ヒドロキシC 1−6 アルキル、ヒドロキシハロC 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、−C(=O)−C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル(ここで、各C 1−6 アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、R 9 で置換されたC 1−6 アルキル、−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、ヒドロキシルと−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、1または2個のハロゲンと−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、−C(=O)−O−C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−O−C(=O)−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、カルボキシルで置換されたC 1−6 アルキル、−NR 12 −S(=O) 2 −C 1−6 アルキルで置換されたC 1−6 アルキル、−NR 12 −S(=O) 2 −NR 14 R 15 で置換されたC 1−6 アルキル、ヒドロキシルとR 9 で置換されたC 1−6 アルキル、−C 1−6 アルキル−C(R 12 )=N−O−R 12 、−C(=O)−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、−C(=O)−R 9 で置換されたC 1−6 アルキル、R 9 で置換されたC 2−6 アルキニル、ヒドロキシC 1−6 アルコキシ、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニルまたはR 13 を表す、[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物。
[15] R 3 がヒドロキシC 1−6 アルキル、シアノC 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、R 9 で置換されたC 1−6 アルキル、−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル、−C(=O)−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、C 2−6 アルキニルまたはR 13 を表す、[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物。
[16] R 3 がヒドロキシC 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、R 9 で置換されたC 1−6 アルキル、−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル、またはC 2−6 アルキニルを表す、[15]に記載の化合物。
[17] R 3a が水素または塩素を表す、[1]〜[16]のいずれかに記載の化合物。
[18] R 3a が水素を表す、[1]〜[17]のいずれかに記載の化合物。
[19] X 2 がNを表し、かつ、X 1 およびX 3 がCHを表し、nが2に等しい整数を表し;かつ、各R 2 がC 1−4 アルコキシ、例えば、CH 3 O−を表し;R 3 がヒドロキシC 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、R 9 で置換されたC 1−6 アルキル、−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル、C 2−6 アルキニルを表し;Yが−E−Dを表し、ここで、Eは結合を表し、かつ、Dは、C 1−6 アルキルで置換されたピラゾリルを表し;R 10 およびR 11 が水素またはC 1−6 アルキルを表し;R 9 が、置換されていてもよい5員芳香族複素環、例えば、置換されていてもよいイミダゾリルを表す、[1]に記載の化合物。
[20] X 1 がNを表し、かつ、X 2 がCHを表すか、またはX 1 がCHを表し、かつ、X 2 がNを表し;nが2、3または4に等しい整数を表し;かつ、各R 2 がC 1−4 アルコキシ、例えば、CH 3 O−、またはハロ、例えば、フルオロもしくはクロロを表し;R 3a が水素または塩素を表し;R 3 がヒドロキシC 1−6 アルキル、シアノC 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、R 9 で置換されたC 1−6 アルキル、−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル、−C(=O)−NR 10 R 11 で置換されたC 1−6 アルキル、C 2−6 アルキニルまたはR 13 を表し;Yが−E−Dを表し、ここで、Eは結合を表し、かつ、Dは、置換されていてもよい5員または6員芳香族複素環を表す、[1]に記載の化合物。
[21] [1]〜[20]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
[22] [1]〜[21]のいずれかに記載の式(I−A)または(I−B)の化合物を含んでなる医薬組成物。
[23] 療法に使用するための、[1]〜[21]のいずれかに記載の化合物。
[24] FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療において使用するための、請求項[1]〜[21]のいずれかに記載の化合物。
[25] 癌の予防または治療において使用するための、[1]〜[21]のいずれかに記載の化合物。
[26] 癌が前立腺癌、膀胱癌、NSCLCなどの肺癌、乳癌、胃癌、および肝臓癌から選択される、癌の治療において使用するための[25]に記載の化合物。
[27] 癌が、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、および口腔扁平上皮癌から選択される、癌の治療において使用するための[25]に記載の化合物。
[28] 癌が、肺癌、特に、NSCLC、扁平上皮癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌から選択される、癌の治療のための[25]に記載の化合物。
[29] 癌が、多発性骨髄腫である、癌の治療において使用するための[25]に記載の化合物。
[30] 癌が、t(4;14)転座陽性多発性骨髄腫である、癌の治療において使用するための[29]に記載の化合物。
[31] 癌が、膀胱癌である、癌の治療において使用するための[25]に記載の化合物。
[32] 癌が、FGFR3染色体転座を有する膀胱癌である、癌の治療において使用するための[31]に記載の化合物。
[33] 癌が、FGFR3点突然変異を有する膀胱癌である、癌の治療において使用するための[31]に記載の化合物。
[34] 癌が、FGFR1、FGFR2、FGFR3またはFGFR4の突然変異を有する腫瘍である、癌の治療において使用するための[25]に記載の化合物。
[35] 癌が、FGFR2またはFGFR3の機能獲得型の腫瘍である、癌の治療において使用するための[25]に記載の化合物。
[36] 癌が、FGFR1の過剰発現型腫瘍である、癌の治療において使用するための[25]に記載の化合物。
[37] FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、[1]〜[21]のいずれかに記載の化合物の使用。
[38] 癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、[1]〜[21]のいずれかに記載の化合物の使用。
[39] 本明細書に記載される疾患状態または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、[1]〜[21]のいずれかに記載の化合物の使用。
[40] FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、[1]〜[21]のいずれかに記載の式(I)の化合物を投与することを含んでなる、方法。
[41] 癌の治療において使用するための[1]〜[21]のいずれかに記載の化合物であって、前記化合物を抗癌剤の1種以上と組み合わせて用いる、化合物。
[42] 第一の有効成分としての[1]〜[21]のいずれかに記載の化合物、およびさらなる有効成分としての1以上の抗癌剤を含有する、癌に罹患している患者の治療において同時使用、個別使用または逐次使用するための組合せ製剤としての製品。
Claims (43)
- 式(I−A)または(I−B)で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのN−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物:
X1はNであり、かつ、X2はCR3aであるか、またはX2はNであり、かつ、X1はCR3aであり;
各R2は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、ヒドロキシハロC1−4アルキル、ヒドロキシハロC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル(ここで、各C1−4アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ヒドロキシハロC1−4アルコキシC1−4アルキル、R13、R13で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−R13で置換されたC1−4アルキル、R13で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−R13で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−R13、−NR7R8で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−NR7R8で置換されたC1−4アルキル、−NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−NR7R8および−C(=O)−NR7R8から選択され;あるいは2個のR2基が、隣接する炭素原子と結合している場合は、それらは一緒に式:
−O−(C(R17)2)p−O−;
−X−CH=CH−;または
−X−CH=N−
(式中、R17は水素またはフッ素を表し、pは1または2を表し、かつXはOまたはSを表す)
の基を形成してもよく;
Yは、−CR18=N−OR19または−E−Dを表し;
Dは、3〜12環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、それぞれ、1、2または3個のR1基で置換されていてもよく;
Eは、結合、−(CR22R23)n−、R22で置換されていてもよいC2−4アルケンジイル、R22で置換されていてもよいC2−4アルキンジイル、−CO−(CR22R23)s−、−(CR22R23)s−CO−、−NR22−(CR22R23)s−、−(CR22R23)s−NR22−、−O−(CR22R23)s−、−(CR22R23)s−O−、−S(O)m−(CR22R23)s−、−(CR22R23)s−S(O)m−、−(CR22R23)s−CO−NR22−(CR22R23)s−または−(CR22R23)s−NR22−CO−(CR22R23)s−を表し;
R1は、水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(=O)−O−C1−6アルキル、C2−4アルケニル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、シアノC1−4アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−NR4R5、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR4R5、−C(=O)−C1−6アルキル−NR4R5、−C(=O)−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6、−C(=O)−R6で置換されたC1−6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1−6アルキル、−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキル、または−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し;
R3aは、水素、塩素、ヒドロキシル、またはC1−6アルコキシを表し;
R3は、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−NR10R11で置換されたC1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいハロC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1もしくは2個のヒドロキシル基で、または−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよい)、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルケニル、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルキニル、R9で置換されており、かつ、−O−C(=O)−C1−6アルキルでさらに置換されていてもよいC1−6アルキル、−C(=O)−R9で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1−6アルキル、R9で置換されたC2−6アルケニル、R9で置換されたC2−6アルキニル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC2−6アルケニル、−NR10R11で置換されたC2−6アルキニル、ヒドロキシルと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、1または2個のハロゲンと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−C1−6アルキル−C(R12)=N−O−R12、−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキル、または−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−C(=O)−O−C1−6アルキル、−C(=O)−R13、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13またはR13で置換されたC1−6アルキルを表し;
R6は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4〜7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、4〜7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロゲン、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキル−O−C(=O)−、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、または−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルから選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、またはC1−6アルコキシC1−6アルキルを表し;
R9は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または3〜12員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、=O、C1−4アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノ、シアノC1−4アルキル、C1−4アルキル−O−C(=O)−、C1−4アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルキル−C(=O)−、C1−4アルコキシC1−4アルキル(ここで、各C1−4アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシハロC1−4アルキル、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−S(=O)2−C1−4アルキル、−S(=O)2−ハロC1−4アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−C1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、R13、−C(=O)−R13、R13で置換されたC1−4アルキル、R16で置換されていてもよいフェニル、フェニルC1−6アルキル(ここで、前記フェニルはR16で置換されていてもよい)、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族単環式ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはR16で置換されていてもよい)から選択され;あるいは
R9の置換基のうち2つが同じ原子と結合している場合には、それらは一緒に、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく;
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)NR14R15で置換されたC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6、−C(=O)−C1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシC1−6アルキル、−C(=O)−ハロC1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシハロC1−6アルキル、−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、または−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルを表し;
R12は、水素、またはC1−4アルコキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し;
R13は、C3−8シクロアルキル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する飽和4〜6員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C3−8シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、=O、シアノ、−C(=O)−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、または−NR14R15から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R14およびR15はそれぞれ独立に、水素、またはハロC1−4アルキル、またはヒドロキシル、C1−4アルコキシ、アミノ、もしくはモノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノから選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し;
R16は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NR14R15または−C(=O)NR14R15を表し;
R18は、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルで置換されたC1−4アルキルを表し;
R19は、水素;C1−6アルキル;C3−8シクロアルキル;−O−R20で置換されたC1−6アルキル;−(CH2)r−CN;−(CH2)r−CONR20R21;−(CH2)r1−NR20R21;−(CH2)r1−NR20COR21;−(CH2)r1−NR20−(CH2)s−SO2−R21;−(CH2)r1−NH−SO2−NR20R21;−(CH2)r1−NR20CO2R21;−(CH2)r−SO2NR20R21;ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、シアノまたはアミノからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族単環式複素環(前記複素環は、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、シアノまたはアミノからそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよい)を表し;ここで、前記C1−6アルキルおよびC3−8シクロアルキルは、1個以上のR20基で置換されていてもよく;
R20およびR21は独立に、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、−(CH2)n−O−C1−6アルキルを表すか、あるいは窒素原子と結合している場合には、R20およびR21は一緒に、それらが結合している窒素原子と一緒に、O、SまたはNから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい単環式飽和4、5員または6員環を形成することもでき;
R22およびR23は独立に、水素、C1−6アルキル、またはヒドロキシC1−6アルキルを表し;
mは独立に、0、1または2に等しい整数を表し;
nは独立に、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
sは独立に、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
rは独立に、1、2、3、または4に等しい整数を表し;
r1は独立に、2、3または4に等しい整数を表す]。 - 式(I−A)の化合物である、請求項1に記載の化合物。
- X1がNであり、かつ、X2がCR3aである、請求項2に記載の化合物。
- X2がNであり、かつ、X1がCR3aである、請求項2に記載の化合物。
- 式(I−B)の化合物である、請求項1に記載の化合物。
- Yが−CR18=N−OR19を表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが−E−Dである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Eが結合、C2−4アルケンジイル、−CO−(CR22R23)s−、−(CR22R23)s−CO−、−NR22−(CR22R23)s−、−(CR22R23)s−NR22−、−(CR22R23)s−CO−NR22−(CR22R23)s−または−(CR22R23)s−NR22−CO−(CR22R23)s−を表す、請求項7に記載の化合物。
- Eが結合を表す、請求項8に記載の化合物。
- Dが置換されていてもよいピラゾリルである、請求項7〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、R13、R13で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−R13、NR7R8で置換されたC1−4アルキル、NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−NR7R8または−C(=O)−NR7R8から独立に選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がC1−4アルキルオキシを表す、請求項11に記載の化合物。
- R2がC1−4アルキルオキシまたはフルオロを表す、請求項11に記載の化合物。
- R3がC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、R9で置換されたC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシルと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、1または2個のハロゲンと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1−6アルキル、−C1−6アルキル−C(R12)=N−O−R12、−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R9で置換されたC1−6アルキル、R9で置換されたC2−6アルキニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルまたはR13を表す、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がヒドロキシC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、R9で置換されたC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、C2−6アルキニルまたはR13を表す、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、R9で置換されたC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、またはC2−6アルキニルを表す、請求項15に記載の化合物。
- R3aが水素または塩素を表す、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R3aが水素を表す、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- X2がNを表し、かつ、X 1 がCHを表し、nが2に等しい整数を表し;かつ、各R2がC1−4アルコキシを表し;R3がヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、R9で置換されたC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C2−6アルキニルを表し;Yが−E−Dを表し、ここで、Eは結合を表し、かつ、Dは、C1−6アルキルで置換されたピラゾリルを表し;R10およびR11が水素またはC1−6アルキルを表し;R9が、置換されていてもよい5員芳香族複素環を表す、請求項1に記載の化合物。
- R 2 がCH 3 O−を表す、請求項19に記載の化合物。
- R 9 が、置換されていてもよいイミダゾリルを表す、請求項19に記載の化合物。
- X1がNを表し、かつ、X2がCHを表すか、またはX1がCHを表し、かつ、X2がNを表し;nが2、3または4に等しい整数を表し;かつ、各R2が、C1−4アルコキシまたはハロを表し;R3aが水素または塩素を表し;R3がヒドロキシC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、R9で置換されたC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、C2−6アルキニルまたはR13を表し;Yが−E−Dを表し、ここで、Eは結合を表し、かつ、Dは、置換されていてもよい5員または6員芳香族複素環を表す、請求項1に記載の化合物。
- 各R 2 が、CH 3 O−、フルオロまたはクロロを表す、請求項22に記載の化合物。
- 請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の式(I−A)または(I−B)の化合物を含んでなる医薬組成物。
- FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療において使用するための、請求項25に記載の医薬組成物。
- 癌の予防または治療において使用するための、請求項25に記載の医薬組成物。
- 癌が、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、胃癌、および肝臓癌から選択される、癌の治療において使用するための請求項27に記載の医薬組成物。
- 癌がNSCLCである、癌の治療において使用するための請求項28に記載の医薬組成物。
- 癌が、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、および口腔扁平上皮癌から選択される、癌の治療において使用するための請求項27に記載の医薬組成物。
- 癌が、肺癌、扁平上皮癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌から選択される、癌の治療において使用するための請求項27に記載の医薬組成物。
- 癌が、多発性骨髄腫である、癌の治療において使用するための請求項27に記載の医薬組成物。
- 癌が、t(4;14)転座陽性多発性骨髄腫である、癌の治療において使用するための請求項32に記載の医薬組成物。
- 癌が、膀胱癌である、癌の治療において使用するための請求項27に記載の医薬組成物。
- 癌が、FGFR3染色体転座を有する膀胱癌である、癌の治療において使用するための請求項34に記載の医薬組成物。
- 癌が、FGFR3点突然変異を有する膀胱癌である、癌の治療において使用するための請求項34に記載の医薬組成物。
- 癌が、FGFR1、FGFR2、FGFR3またはFGFR4の突然変異を有する腫瘍である、癌の治療において使用するための請求項27に記載の医薬組成物。
- 癌が、FGFR2またはFGFR3の機能獲得型の腫瘍である、癌の治療において使用するための請求項27に記載の医薬組成物。
- 癌が、FGFR1の過剰発現型腫瘍である、癌の治療において使用するための請求項27に記載の医薬組成物。
- FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 癌の治療において使用するための、請求項25に記載の医薬組成物であって、化合物を抗癌剤の1種以上と組み合わせて用いる、医薬組成物。
- 第一の有効成分としての請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、およびさらなる有効成分としての1以上の抗癌剤を含有する、癌に罹患している患者の治療において同時使用、個別使用または逐次使用するための組合せ製剤としての製品。
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