JP6169583B2 - Ｆｇｆｒキナーゼの阻害を介した抗癌ピリドピラジン - Google Patents

Description

本発明は、新規なピリドピラジン誘導体化合物、前記化合物を含んでなる医薬組成物、前記化合物の製造方法、および疾患、例えば癌の治療における前記化合物の使用に関する。

本発明の第一の側面によれば、式（Ｉ）：

［式中、
各Ｒ^２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、ヒドロキシハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル（ここで、各Ｃ_１−４アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシハロＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｒ^１３、Ｒ^１３で置換されたＣ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１３で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｒ^１３で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１３で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１３、−ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルキル、−ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−ＮＲ^７Ｒ^８および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８から選択され；あるいは２個のＲ^２基が、隣接する炭素原子と結合している場合は、それらは一緒に式：
−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^１７）_２）_ｐ−Ｏ−；
−Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−；または
−Ｘ−ＣＨ＝Ｎ−
（式中、Ｒ^１７は水素またはフッ素を表し、ｐは１または２を表し、かつＸはＯまたはＳを表す）
の基を形成してもよく；
Ｙは、−ＣＲ^１８＝Ｎ−ＯＲ^１９または−Ｅ−Ｄを表し；
Ｄは、３〜１２環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよく；
Ｅは、結合、−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｎ−、Ｒ^２２で置換されていてもよいＣ_２−４アルケンジイル、Ｒ^２２で置換されていてもよいＣ_２−４アルキンジイル、−ＣＯ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−、−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−ＣＯ−、−ＮＲ^２２−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−、−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−ＮＲ^２２−、−Ｏ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−、−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−、−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−Ｓ（Ｏ）_ｍ−、−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−ＣＯ−ＮＲ^２２−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−または−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−ＮＲ^２２−ＣＯ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−を表し；
Ｒ^１は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６で置換されたヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置換されたＣ_１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^３は、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_２−６アルキニル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシで置換されたＣ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシで置換されたＣ_２−６アルキニル、Ｒ^９で置換されており、かつ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルでさらに置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルケニル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_２−６アルケニル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_２−６アルキニル、ヒドロキシルと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、１または２個のハロゲンと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^１３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置換されたＣ_１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１３、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^１３またはＲ^１３で置換されたＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^６は、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、フェニル、４〜７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^９は、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または３〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、＝Ｏ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、シアノ、シアノＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル（ここで、各Ｃ_１−４アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ハロゲン、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−４アルキル、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−４アルキルで置換されたＣ_１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−４アルキルで置換されたＣ_１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｒ^１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１３、Ｒ^１３で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｒ^１６で置換されていてもよいフェニル、フェニルＣ_１−６アルキル（ここで、前記フェニルはＲ^１６で置換されていてもよい）、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはＲ^１６で置換されていてもよい）から選択され；
あるいはＲ^９の置換基のうち２つが同じ原子と結合している場合には、それらは一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ^１０およびＲ^１１はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^１２は、水素、またはＣ_１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルを表し；
Ｒ^１３は、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ_３−８シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、＝Ｏ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、または−ＮＲ^１４Ｒ^１５から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、水素、またはハロＣ_１−４アルキル、またはヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ、もしくはモノもしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルを表し；
Ｒ^１６は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＮＲ^１４Ｒ^１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５を表し；
Ｒ^１８は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルで置換されたＣ_１−４アルキルを表し；
Ｒ^１９は、水素；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_３−８シクロアルキル；−Ｏ−Ｒ^２０で置換されたＣ_１−６アルキル；−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＮ；−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１；−（ＣＨ_２）_ｒ１−ＮＲ^２０Ｒ^２１；−（ＣＨ_２）_ｒ１−ＮＲ^２０ＣＯＲ^２１；−（ＣＨ_２）_ｒ１−ＮＲ^２０−（ＣＨ_２）_ｓ−ＳＯ_２−Ｒ^２１；−（ＣＨ_２）_ｒ１−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＲ^２０Ｒ^２１；−（ＣＨ_２）_ｒ１−ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２１；−（ＣＨ_２）_ｒ−ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１；ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、シアノまたはアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族単環式複素環（前記複素環は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、シアノまたはアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい）を表し；ここで、前記Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−８シクロアルキルは、１個以上のＲ^２０基で置換されていてもよく；
Ｒ^２０およびＲ^２１は独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルカノール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルを表すか、あるいは窒素原子と結合している場合には、Ｒ^２０およびＲ^２１は一緒に、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい単環式飽和４、５員または６員環を形成することもでき；
Ｒ^２２およびＲ^２３は独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、またはヒドロキシＣ_１−６アルキルを表し；
ｍは独立に、０、１または２に等しい整数を表し；
ｎは独立に、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
ｓは独立に、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
ｒは独立に、１、２、３、または４に等しい整数を表し；
ｒ１は独立に、２、３または４に等しい整数を表す］
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供される。

それぞれ一連のヘテロシクリル誘導体を開示するＷＯ１９９９／１７７５９、ＷＯ２００６／０９２４３０、ＷＯ２００８／００３７０２、ＷＯ０１／６８０４７、ＷＯ２００５／００７０９９、ＷＯ２００４／０９８４９４、ＷＯ２００９／１４１３８６、ＷＯ２００４／０３０６３５、ＷＯ２００８／１４１０６５、ＷＯ２０１１／０２６５７９、ＷＯ２０１１／０２８９４７、ＷＯ００／４２０２６、ＷＯ２００８／１３８８７８、ＷＯ２００４／１０４００３、ＷＯ２００４／１０４００２、ＷＯ２００７／０７９９９９、ＷＯ２００７／０５４５５６、ＷＯ２０１０／０８４１５２、ＵＳ２００５／０２７２７３６、ＵＳ２００５／０２７２７２８、ＵＳ２００７／０１２３４９４、ＷＯ２０１１／１３５３７６。

発明の具体的説明

文脈がそうではないことを示さない限り、本明細書の総ての節において（本発明の使用、方法および他の側面を含む）式（Ｉ）という場合には、本明細書に定義される他の総ての部分式（例えば、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ）、サブグループ、選択肢、実施態様および例に対する言及を含む。

本明細書において接頭辞「Ｃ_ｘ−ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）は、所与の基における炭素原子の数を意味する。従って、Ｃ_１−６アルキル基は１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ_３−６シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含み、Ｃ_１−４アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含むなどである。

本明細書において用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。

本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ_１−４アルキル」、または「Ｃ_１−６アルキル」は、１〜４個または１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐型飽和炭化水素基を意味する。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルなどが挙げられる。

本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ_２−４アルケニル」または「Ｃ_２−６アルケニル」とは、２〜４個または２〜６個の炭素原子を含有し、かつ、炭素炭素二重結合を含有する直鎖または分岐型炭化水素基を意味する。

本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ_２−４アルキニル」または「Ｃ_２−６アルキニル」とは、２〜４個または２〜６個の炭素原子を有し、かつ、炭素炭素三重結合を含有する直鎖または分岐型炭化水素基を意味する。

本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ_１−４アルコキシ」または「Ｃ_１−６アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基または−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基を意味し、ここで、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−６アルキルは本明細書に定義される通りである。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。

本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル」または「Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル」とは、Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基またはＣ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基を意味し、ここで、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−６アルキルは本明細書に定義される通りである。このような基の例としては、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシメチル、ブトキシプロピルなどが挙げられる。

本明細書において用語「Ｃ_３−８シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を意味する。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどが挙げられる。

本明細書において用語「Ｃ_３−８シクロアルケニル」とは、炭素炭素二重結合を有する３〜８個の炭素原子の単環式炭化水素環を意味する。

本明細書において基または基の一部としての用語「ヒドロキシＣ_１−４アルキル」または「ヒドロキシＣ_１−６アルキル」とは、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換されている、本明細書に定義されるＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−６アルキル基を意味する。従って、用語「ヒドロキシＣ_１−４アルキル」または「ヒドロキシＣ_１−６アルキル」は、モノヒドロキシＣ_１−４アルキル、モノヒドロキシＣ_１−６アルキル、また、ポリヒドロキシＣ_１−４アルキルおよびポリヒドロキシＣ_１−６アルキルを含む。１、２、３またはそれを超える水素原子がヒドロキシル基で置換されてよく、従って、ヒドロキシＣ_１−４アルキルまたはヒドロキシＣ_１−６アルキルは１、２、３またはそれを超えるヒドロキシル基を有し得る。このような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。

本明細書において基または基の一部としての用語「ハロＣ_１−４アルキル」または「ハロＣ_１−６アルキル」とは、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書に定義されるＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−６アルキル基を意味する。従って、用語「ハロＣ_１−４アルキル」または「ハロＣ_１−６アルキル」は、モノハロＣ_１−４アルキル、モノハロＣ_１−６アルキル、また、ポリハロＣ_１−４アルキルおよびポリハロＣ_１−６アルキルを含む。１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換されてよく、従って、ハロＣ_１−４アルキルまたはハロＣ_１−６アルキルは１、２、３またはそれを超えるハロゲンを有し得る。このような基の例としては、フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどが挙げられる。

本明細書において基または基の一部としての用語「ヒドロキシハロＣ_１−４アルキル」または「ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル」とは、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書に定義されるＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−６アルキル基を意味する。従って、用語「ヒドロキシハロＣ_１−４アルキル」または「ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル」は、１、２、３またはそれを超える水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換されているＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−６アルキル基を意味する。

本明細書において基または基の一部としての用語「ヒドロキシＣ_１−４アルコキシ」または「ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ」とは、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−６アルキル基が上記に定義される通りであり、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−６アルキル基の１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換されている−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基または−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基を意味する。従って、用語「ヒドロキシＣ_１−４アルコキシ」または「ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ」は、モノヒドロキシＣ_１−４アルコキシ、モノヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、また、ポリヒドロキシＣ_１−４アルコキシおよびポリヒドロキシＣ_１−６アルコキシを含む。１、２、３またはそれを超える水素原子がヒドロキシル基で置換されてよく、従って、ヒドロキシＣ_１−４アルコキシまたはヒドロキシＣ_１−６アルコキシは１、２、３またはそれを超えるヒドロキシル基を有し得る。このような基の例としては、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシなどが挙げられる。

本明細書において基または基の一部としての用語「ハロＣ_１−４アルコキシ」または「ハロＣ_１−６アルコキシ」とは、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書に定義される−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基または−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基を意味する。従って、用語「ハロＣ_１−４アルコキシ」または「ハロＣ_１−６アルコキシ」は、モノハロＣ_１−４アルコキシ、モノハロＣ_１−６アルコキシ、また、ポリハロＣ_１−４アルコキシおよびポリハロＣ_１−６アルコキシを含む。１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換されてよく、従って、ハロＣ_１−４アルコキシまたはハロＣ_１−６アルコキシは１、２、３またはそれを超えるハロゲンを有し得る。このような基の例としては、フルオロエチルオキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどが挙げられる。

本明細書において基または基の一部としての用語「ヒドロキシハロＣ_１−４アルコキシ」とは、Ｃ_１−４アルキル基が本明細書に定義される通りであり、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基を意味する。従って、用語「ヒドロキシハロＣ_１−４アルコキシ」は、１、２、３またはそれを超える水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基を意味する。

本明細書において基または基の一部としての用語「ハロＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル」とは、Ｃ_１−４アルキルが本明細書に定義される通りであり、かつ、一方または両方のＣ_１−４アルキル基において、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されているＣ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基を意味する。従って、用語「ハロＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル」とは、一方または両方のＣ_１−４アルキル基において、１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換され、かつ、Ｃ_１−４アルキルが本明細書に定義される通りである、Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基を意味する。好ましくは、一方のＣ_１−４アルキル基において、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換される。好ましくは、ハロＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキルは、ハロＣ_１−４アルコキシで置換されたＣ_１−４アルキルを意味する。

本明細書において用語「ヒドロキシハロＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル」とは、Ｃ_１−４アルキルが本明細書に定義される通りであり、一方または両方のＣ_１−４アルキル基において、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されているＣ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基を意味する。従って、用語「ヒドロキシハロＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル」とは、一方または両方のＣ_１−４アルキル基において、１、２、３またはそれを超える水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換され、Ｃ_１−４アルキルが本明細書に定義される通りである、Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基を意味する。

本明細書において用語「ヒドロキシＣ_２−６アルケニル」とは、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、Ｃ_２−６アルケニルが本明細書に定義される通りである、Ｃ_２−６アルケニル基を意味する。

本明細書において用語「ヒドロキシＣ_２−６アルキニル」とは、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、Ｃ_２−６アルキニルが本明細書に定義される通りである、Ｃ_２−６アルキニル基を意味する。

本明細書において用語フェニルＣ_１−６アルキルとは、１個のフェニル基で置換された、本明細書に定義されるＣ_１−６アルキル基を意味する。

本明細書において用語シアノＣ_１−４アルキルまたはシアノＣ_１−６アルキルとは、１個のシアノ基で置換された、本明細書に定義される、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−６アルキル基を意味する。

本明細書において用語「ヘテロシクリル」は、文脈がそうではないことを示さない限り、芳香環系と非芳香環系の両方を含むものとする。従って、例えば、用語「ヘテロシクリル基」は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和および完全飽和ヘテロシクリル環系を含む。一般に、文脈がそうではないことを示さない限り、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より通常には５〜１０環員を含み得る。４〜７環員という場合には、その環に４、５、６または７原子を含み、４〜６環員という場合には、その環に４、５、または６原子を含む。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より通常には３〜７、好ましくは５、６または７環員、より好ましくは５または６環員を含有する基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より通常には９または１０環員を含有するものがある。本明細書においてヘテロシクリル基が参照される場合、ヘテロシクリル環は、文脈がそうではないことを示さない限り、本明細書に述べられている１以上の置換基で置換されていてもよい（すなわち、置換されていなくても置換されていてもよい）。

ヘテロシクリル基は、５〜１２環員、より通常には５〜１０環員を有するヘテロアリール基であり得る。用語「ヘテロアリール」は、本明細書において芳香性を有するヘテロシクリル基を表して用いられる。用語「ヘテロアリール」は、１以上の環が非芳香族である（ただし、少なくとも１つの環は芳香族である）多環式（例えば、二環式）環系を包含する。このような多環式系では、この基は芳香環と結合していても非芳香環と結合していてもよい。

ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より通常には５〜１０環員を含有する単環式基および二環式基がある。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員の単環式環、または５員環と６員環の縮合環、もしくは２つの６員環の縮合環、もしくは２つの５員環の縮合環から形成される二環式構造であり得る。各環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される最大約５個のヘテロ原子を含み得る。一般に、ヘテロアリール環は、最大４個のヘテロ原子、より一般には最大３個のヘテロ原子、より通常には最大２個、例えば、１個のヘテロ原子を含む。一つの実施態様では、ヘテロアリール環は少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環のアミノ置換基を含めて５個未満である。

５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。

６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。

二環式ヘテロアリール基は、例えば、
ａ）ベンゼン環と、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｂ）ピリジン環と、０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｃ）ピリミジン環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｄ）ピロール環と、０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｅ）ピラゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｆ）イミダゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｇ）オキサゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｈ）イソキサゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｉ）チアゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｊ）イソチアゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｋ）チオフェン環と、０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｌ）フラン環と、０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｍ）シクロヘキシル環と、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；および
ｎ）シクロペンチル環と、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環
から選択される基であり得る。

５員環と別の５員環との縮合環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられる。

６員環と５員環との縮合環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、イソベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソール、イミダゾピリジンおよびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられる。

２つの６員環の縮合環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。

芳香環および非芳香環を含有する多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロトリアゾロピラジン（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）、インドリンおよびインダン基が挙げられる。

窒素含有ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含まなければならない。各環は、さらに、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される最大約４個の他のヘテロ原子を含んでもよい。一般に、ヘテロアリール環は、最大３個のヘテロ原子、例えば、１、２または３個、より通常には最大２個の窒素、例えば、１個の窒素を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環のアミノ置換基を含めて５個未満である。

窒素含有ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾリルおよびベンズイソチアゾール、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン［６−アミノプリン］、グアニン［２−アミノ−６−ヒドロキシプリン］）、インダゾリル、キノリジニル、ベンゾキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられる。

芳香環および非芳香環を含む窒素含有多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびインドリニルが挙げられる。

用語「非芳香族基」は、文脈がそうではないことを示さない限り、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和ヘテロシクリル環系を包含する。用語「不飽和」および「部分飽和」とは、環構造が２価以上の結合を共有する原子を含む、すなわち、環が少なくとも１個の多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む環を意味する。用語「完全飽和」とは、環原子間に多重結合が存在しない環を意味する。飽和ヘテロシクリル基としては、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンが挙げられる。部分飽和ヘテロシクリル基としては、ピラゾリン、例えば、２−ピラゾリンおよび３−ピラゾリンが挙げられる。

非芳香族ヘテロシクリル基の例としては、３〜１２環員、より通常には５〜１０環員を有する基がある。このような基は単環式または二環式であり得、例えば、一般に、通常には窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子環員（より通常には、１、２、３または４個のヘテロ原子環員）を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、環式エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環式チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環式アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環式アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環式チオアミド、環式チオエステル、環式尿素（例えば、イミダゾリジン−２−オンの場合）環式エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）、環式スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環式スルホキシド、環式スルホンアミドおよびそれらの組合せ（例えば、チオモルホリン）を含み得る。

特定の例としては、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族ヘテロシクリル基としては、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジンなどの飽和基が挙げられる。

窒素含有非芳香族ヘテロシクリル環では、環は少なくとも１個の環窒素原子を含まなければならない。複素環式基(heterocylic groups)は、例えば、環式アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環式アミド（例えば、ピロリジノン、ピペリドンまたはカプロラクタム）、環式スルホンアミド（例えば、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、［１，２］チアジナン１，１−ジオキシドまたは［１，２］チアゼパン１，１−ジオキシド）およびそれらの組合せを含み得る。窒素含有非芳香族ヘテロシクリル基の特定の例としては、アジリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ジヒドロチアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、６Ｈ−１，２，５−チアジアジン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンが挙げられる。

ヘテロシクリル基は、多環式縮合環系または架橋環系、例えば、ビシクロアルカン、トリシクロアルカンのオキサ類似体およびアザ類似体（例えば、アダマンタンおよびオキサ−アダマンタン）であり得る。縮合環系と架橋環系の間の識別に関する説明としては、Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 第4版, Wiley Interscience, 131-133頁, 1992を参照。

ヘテロシクリル基は、それぞれ非置換型であっても、１以上の置換基で置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリル基は非置換型であっても、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル基が単環式または二環式である場合、一般に、そのヘテロシクリル基は非置換型であるか、または１、２もしくは３個の置換基を有する。

本明細書において用語「カルボシクリル」は、文脈がそうではないことを示さない限り、芳香環系と非芳香環系の両方を含むものとする。従って、例えば、用語「カルボシクリル基」は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和および完全飽和カルボシクリル環系を含む。一般に、文脈がそうではないことを示さない限り、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より通常には５〜１０環員を含み得る。４〜７環員という場合には、その環に４、５、６または７原子を含み、４〜６環員という場合には、その環に４、５、または６原子を含む。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より通常には３〜７、好ましくは５、６または７環員、より好ましくは５または６環員を含有する基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より通常には９または１０環員を含有するものがある。本明細書においてカルボシクリル基が参照される場合、カルボシクリル環は、文脈がそうではないことを示さない限り、本明細書に述べられている１以上の置換基で置換されていてもよい（すなわち、置換されていなくても置換されていてもよい）。

用語カルボシクリルは、アリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニルを含んでなる。

本明細書において用語「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基を含む、カルボシクリル芳香族基を意味する。

以上または以下に用いる場合には常に、置換基は、多数の定義の一覧外からそれぞれ独立に選択することができ、化学的に可能なあらゆる組合せが意図される。以上または以下に用いる場合には常に、特定の置換基は、例えば、ヒドロキシハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−４アルコキシのように、２以上の基でさらに置換され、化学的に可能なあらゆる組合せが意図される。

一つの実施態様では、本発明は、式（Ｉ−Ａ）の化合物に関する。

一つの実施態様では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物に関する。

一つの実施態様では、Ｙは、−ＣＲ^１８＝Ｎ−ＯＲ^１９を表す。特に、ここで、Ｒ^１８およびＲ^１９はＣ_１−６アルキルを表す。

一つの実施態様では、Ｙは−Ｅ−Ｄを表し、ここで、Ｅは結合を表す。

一つの実施態様では、Ｙは、３〜１２環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

一つの実施態様では、Ｙは、５〜１２環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１２環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

一つの実施態様では、Ｙは、芳香族３〜１２環員、特に、芳香族５〜１２環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族３〜１２環員、特に、芳香族５〜１２環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

一つの実施態様では、Ｙは、芳香族３〜１２（例えば、５〜１０）環員単環式または二環式カルボシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルは、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

一つの実施態様では、Ｙは、フェニルまたはナフチルを表し、ここで、前記フェニルまたはナフチルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

一つの実施態様では、Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１２環員単環式または二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

一つの実施態様では、Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜１２環員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリル基はそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

一つの実施態様では、Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６環員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

一つの実施態様では、Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６環員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

一つの実施態様では、Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５環員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

一つの実施態様では、Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５環員単環式芳香族ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

一つの実施態様では、Ｙは、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−４イル）を表し、ここで、前記ピラゾリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３）個のＲ^１基で置換されていてもよい。

一つの実施態様では、Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６環員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

一つの実施態様では、Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６環員単環式芳香族ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

一つの実施態様では、Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する１２環員二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

一つの実施態様では、Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する１２環員二環式芳香族ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

一つの実施態様では、Ｙは、

を表し、式中、Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６で置換されたヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置換されたＣ_１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表し；かつ、各Ｒ^１ａは独立に、水素、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノまたは−ＮＨ（Ｃ_３−８シクロアルキル）で置換されたＣ_１−４アルキル、シアノＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、および１以上のフルオロ原子で置換されたＣ_１−４アルキルから選択される。一つの実施態様では、Ｒ^１ａは独立に水素およびＣ_１−４アルキルから選択される。一つの実施態様では、Ｒ^１ａは水素である。

一つの実施態様では、Ｙは、

を表し、式中、Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６で置換されたヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置換されたＣ_１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表す。

一つの実施態様では、Ｅは、結合、Ｒ^２２で置換されていてもよいＣ_２−４アルケンジイル、−ＣＯ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−、−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−ＣＯ−、−ＮＲ^２２−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−、−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−ＮＲ^２２−、−Ｏ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−、−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−ＣＯ−ＮＲ^２２−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−または−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−ＮＲ^２２−ＣＯ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−を表す。

一つの実施態様では、Ｅは、結合、Ｃ_２−４アルケンジイル、−ＣＯ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−、−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−ＣＯ−、−ＮＲ^２２−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−、−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−ＮＲ^２２−、−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−ＣＯ−ＮＲ^２２−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−または−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−ＮＲ^２２−ＣＯ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−を表す。

一つの実施態様では、Ｅは、Ｃ_２−４アルケンジイル、−ＣＯ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−、−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−ＣＯ−、−ＮＲ^２２−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−、−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−ＮＲ^２２−、−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−ＣＯ−ＮＲ^２２−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−または−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−ＮＲ^２２−ＣＯ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−を表す。

一つの実施態様では、Ｅは結合を表す。

一つの実施態様では、Ｙは−Ｅ−Ｄを表し、ここで、Ｅは結合以外である。

一つの実施態様では、Ｙは−Ｅ−Ｄを表し、ここで、Ｅは結合以外であり、かつ、Ｄは下記のうちいずれか一つを表す：
・３〜１２環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル（ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい）；
・５〜１２環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１２環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル（ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい）；・フェニルまたはナフチル（ここで、前記フェニルまたはナフチルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい）；
・Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１２環員単環式または二環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい）；
・Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６環員単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい）；
・Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５環員単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい）；
・Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５環員単環式芳香族ヘテロシクリル（ここで、前記テロシクリル基はそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい）；
・Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６環員単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい）；
・Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６環員単環式芳香族ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい）；
・Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する１２環員二環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい）；
・Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する１２環員二環式芳香族ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい）；
・

｛式中、Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６で置換されたヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置換されたＣ_１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表し；かつ、各Ｒ^１ａは独立に、水素、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノまたは−ＮＨ（Ｃ_３−８シクロアルキル）で置換されたＣ_１−４アルキル、シアノＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、および１以上のフルオロ原子で置換されたＣ_１−４アルキルから選択される｝；
・

｛式中、Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６で置換されたヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置換されたＣ_１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表す｝。

一つの実施態様では、Ｄはピラゾリル以外であり、特に、Ｄは、ピペリジニル、ピリジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルであり、前記環は置換されていてもよい。前記任意選択の置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^４Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキルを表し得る。

一つの実施態様では、Ｅは結合以外であり、かつ、Ｄはピラゾリル以外であり、特に、Ｄは、ピペリジニル、ピリジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルであり、前記環は置換されていてもよい。

一つの実施態様では、Ｅは結合であり、かつ、Ｄは、置換されていてもよい４−ピラゾリルである。一つの実施態様では、Ｅは結合であり、かつ、Ｄは、１位においてＣ_１−６アルキル、例えば、メチルで置換された４−ピラゾリルである。

一つの実施態様では、Ｅは結合であり、かつ、Ｄは１−ピラゾリルまたは２−ピラゾリルであり、両方とも置換されていてもよい。

一つの実施態様では、Ｅは結合以外であり、かつ、Ｄは１−ピラゾリルまたは２−ピラゾリルであり、両方とも置換されていてもよい。

一つの実施態様では、Ｅは結合以外であり、かつ、Ｄは置換されていてもよいピラゾリルである。

一つの実施態様では、Ｅは結合であり、かつ、Ｄは、置換されていてもよい６員カルボシクリル、または置換されていてもよい５員もしくは６員飽和もしくは芳香族ヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよいフェニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、モルホリノ、ピペラジニルまたはピペリジニルであり；より詳しくは、Ｄは、置換されていてもよいピラゾリルであり；いっそうより詳しくは、Ｄは、Ｃ_１−６アルキルで置換されたピラゾリルである。

一つの実施態様では、Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６で置換されたヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置換されたＣ_１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６で置換されたヒドロキシＣ_１−６アルキル、または−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３で置換されたＣ_１−６アルキルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^１は水素を表す。

一つの実施態様では、Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキルを表し、より詳しくは、Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキルを表す。一つの実施態様では、Ｒ^１はメチルを表す。

一つの実施態様では、各Ｒ^２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｒ^１３、Ｒ^１３で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１３、ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルキル、ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−ＮＲ^７Ｒ^８および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８から選択され；または２個のＲ^２基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒に式−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^１７）_２）_ｐ−Ｏ−（式中、Ｒ^１７は水素またはフッ素を表し、かつ、ｐは１または２を表す）の基を形成していてもよい。

一つの実施態様では、各Ｒ^２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｒ^１３、Ｒ^１３で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１３、ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルキル、ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−ＮＲ^７Ｒ^８または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８から選択される。

一つの実施態様では、１以上のＲ^２がＣ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−、ハロゲン、例えば、フルオロもしくはクロロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルキル、例えば、メチル、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８を表し、特に、１以上のＲ^２がＣ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−、またはハロゲン、例えば、フルオロを表す。

一つの実施態様では、１以上のＲ^２がＣ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−を表す。

一つの実施態様では、ｎは０に等しい。一つの実施態様では、ｎは１に等しい。一つの実施態様では、ｎは２に等しい。一つの実施態様では、ｎは３に等しい。一つの実施態様では、ｎは４に等しい。

一つの実施態様では、ｎは２、３または４に等しく、特に、ｎは３または４に等しい。

一つの実施態様では、ｎは２に等しく、一方のＲ^２は３位に位置し、他方は５位に位置する。

一つの実施態様では、ｎは２に等しく、一方のＲ^２は３位に位置し、他方は５位に位置し、かつ、各Ｒ^２はＣ_１−４アルコキシを表し、例えば、各Ｒ^２はＣＨ_３Ｏ−を表す。

一つの実施態様では、ｎは３に等しく、一つのＲ^２は２位に位置し、一つのＲ^２は３位に位置し、一つのＲ^２は５位に位置する。

一つの実施態様では、ｎは３に等しく、かつ、一つのＲ^２は３位に位置して、Ｃ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−を表し；一つのＲ^２は５位に位置して、Ｃ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−を表し；一つのＲ^２は２位に位置して、ハロゲン、例えば、フルオロを表す。

一つの実施態様では、ｎは４に等しく、一つのＲ^２は２位に位置し、一つのＲ^２は３位に位置し、一つのＲ^２は５位に位置し、一つのＲ^２は６位に位置する。

一つの実施態様では、ｎは４に等しく、一つのＲ^２は３位に位置して、Ｃ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−を表し；一つのＲ^２は５位に位置して、Ｃ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−を表し；一つのＲ^２は２位に位置して、ハロゲン、例えば、フルオロを表し、一つのＲ^２は６位に位置して、ハロゲン、例えば、フルオロを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_２−６アルキニル、ハロＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい（例えば、置換された）ハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、１または２個のハロゲンと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換され、かつ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルケニル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｒ^１３、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、１または２個のハロゲンと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｒ^１３、またはＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−６アルキルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、１または２個のハロ原子および−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換され、かつ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルケニル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｒ^１３、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、１または２個のハロゲンと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニルまたはＲ^１３を表す。

一つの実施態様では、Ｒ^３は、Ｃ_２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^３は、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、またはＣ_２−６アルキニルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、またはＣ_２−６アルキニルを表す。一つの実施態様では、Ｒ^３は、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、またはＣ_２−６アルキニルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^３は、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、またはＣ_２−６アルキニルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^３は、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルキニル、またはＲ^９で置換されたＣ_２−６アルキニルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^３は、Ｃ_２−６アルキニルを表す。Ｒ^３は、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−Ｈを表し得る。

一つの実施態様では、Ｒ^３が、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル（例えば、Ｃ_１−４アルキル）を表す場合、Ｒ^９は、置換されていてもよい芳香族５員または６員単環式ヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよいイミダゾリル、ピリミジニル、またはピラジニルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^３が、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル（例えば、Ｃ_１−４アルキル）を表す場合、Ｒ^９は、１または２個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族６員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピリミジニルまたはピラジニルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^３が、Ｒ^９で置換されたＣ_１−４アルキル（例えば、メチル）を表す場合、Ｒ^９は、非置換イミダゾリル（例えば、イミダゾール−２−イル）、非置換ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）、非置換ピラジニル、または−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２で置換されたイミダゾリルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^３は、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル（例えば、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−）を表す。Ｒ^９は、１または２個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族６員単環式複素環、例えば、ピリジニルを表し得る。ヘテロシクリルは、置換されていてもよく、例えば、１個のＣ_１−４アルコキシル置換基、例えば、−ＯＣＨ_３で置換されていてもよい。Ｒ^３は、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）を表し得る。

一つの実施態様では、Ｒ^３は、ヒドロキシル、ハロおよび／または−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキルを表す。一つの実施態様では、Ｒ^３は、ヒドロキシル、ハロまたは−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキルを表し、ここで、Ｃ_１−６アルキル基は、直鎖アルキル基、例えば、２−エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルである。さらなる実施態様では、Ｒ^３は、ヒドロキシルまたは−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^３は、ヒドロキシＣ_１−６アルキルを表す。Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨを表し得る。

一つの実施態様では、Ｒ^３は、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキルを表し、例えば、Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＣＨＯＨＣＦ_３を表し得る。

一つの実施態様では、Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルを表し、ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、例えば、Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＣＨ_３を表し得る。

一つの実施態様では、Ｒ^３は、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル（例えば、Ｃ_１−４アルキル）、または−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキルを表す。特に、Ｒ^３は、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル（例えば、Ｃ_１−４アルキル）を表し、ここで、Ｒ^９は、置換されていてもよい５員飽和複素環、例えば、ピロリジノニルもしくはオキサゾリジノニル、または置換されていてもよい５員芳香族複素環、例えば、イミダゾリルもしくはトリアゾリルを表し、あるいはＲ^３は、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキルを表し、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１はそれぞれ独立に、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルまたはＲ^６を表す。

なおさらなる実施態様では、Ｒ^３は、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^３は、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−４アルキルを表す。一つの実施態様では、Ｒ^３は、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−４アルキルを表し、ここで、Ｃ_１−４アルキル基は、直鎖アルキル基、例えば、２−エチル、ｎ−プロピルである。一つの実施態様では、Ｒ^３は、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−４アルキルを表し、ここで、Ｃ_１−４アルキル基はエチレン基（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）である。

一つの実施態様では、Ｒ^３が、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル（例えば、２−エチル、ｎ−プロピル）を表す場合、Ｒ^１０およびＲ^１１は独立に、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびハロＣ_１−６アルキル（例えば、水素、イソ−プロピルまたは−ＣＨ_２ＣＦ_３）から選択される。

一つの実施態様では、Ｒ^３が、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキルを表し、かつ、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方が水素を表し、他方が、Ｃ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_３またはＣＨ（ＣＨ_３）_２を表す場合、Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２を表し得る。

一つの実施態様では、Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２を表す。

一つの実施態様では、Ｒ^９は、
置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、
置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、
置換されていてもよい飽和６員単環式ヘテロシクリル、
１または２個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和または芳香族３、４、５または６員単環式ヘテロシクリル、
１個の酸素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい４員ヘテロシクリル、
１または２個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族６員単環式複素環、
１個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい部分飽和６員単環式ヘテロシクリル、
１個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい飽和４員単環式ヘテロシクリル、
１個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和５員単環式ヘテロシクリル、
１個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和６員単環式ヘテロシクリル、
１、２または３環ヘテロ原子を含有する５員または６員環と縮合したベンゼン環を含有する二環式ヘテロシクリル、
同じ原子と結合し、かつ、一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成する、２個の置換基で置換された４、５または６員単環式飽和複素環、
１個の硫黄ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、
１個の硫黄および１個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、
２個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和６員単環式ヘテロシクリル、
４個の窒素ヘテロ原子を含有する芳香族５員単環式ヘテロシクリル、
１個の酸素および２個の窒素ヘテロ原子を含有する芳香族５員単環式ヘテロシクリル、
２個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、
３個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、
１個の窒素および１個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和５員単環式ヘテロシクリル、
１個の窒素および１個の硫黄ヘテロ原子を含有する飽和６員単環式ヘテロシクリル、
２個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和７員単環式ヘテロシクリル、
１個の窒素および１個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和７員単環式ヘテロシクリル、および
フェニルまたはナフチル、特に、フェニル
から選択される。

一つの実施態様では、Ｒ^９は、置換されていてもよい４員飽和複素環、例えば、オキセタニル；置換されていてもよい５員飽和複素環、例えば、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニルもしくはオキサゾリジノニル；置換されていてもよい５員芳香族複素環、例えば、イミダゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、もしくはピラゾリル；置換されていてもよい６員飽和複素環、例えば、テトラヒドロピラニルもしくはモルホリノ；置換されていてもよい６員芳香族複素環、例えば、ピリジル、ピリミジニルもしくはピラジニル；置換されていてもよい二環式複素環、例えば、ベンズイミダゾリルもしくはイミダゾテトラヒドロピリジニル（３Ｈイミダゾ［４，５−ｃ］４，５，６，７−テトラヒドロピリジニル）；またはＣ_３−６シクロアルキル、例えば、シクロプロピルを表す。一つの実施態様では、Ｒ^９は、置換されていてもよい５員芳香族複素環、例えば、イミダゾリル、または置換されていてもよい６員芳香族複素環、例えば、ピリジル、ピリミジニルもしくはピラジニルを表す。任意選択の置換基は、Ｃ_１−４アルコキシまたは−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５を表し得る。

一つの実施態様では、Ｒ^９は、置換されていてもよい５員飽和複素環、例えば、ピロリドニルまたはオキサゾリジノニル、または置換されていてもよい５員芳香族複素環、例えば、イミダゾリルもしくはトリアゾリルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^９は、置換されていてもよい５員芳香族複素環、例えば、イミダゾリルを表す。任意選択の置換基は、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５を表し得る。

一つの実施態様では、Ｒ^９は、置換されていてもよい６員芳香族複素環、例えば、ピリジニルまたはピリミジニルを表す。任意選択の置換基は、Ｃ_１−４アルコキシを表し得る。

一つの実施態様では、Ｒ^９は、置換されていてもよい５員芳香族または飽和複素環、例えば、イミダゾリル、ピロリジニル、オキサゾリジニルを表す。任意選択の置換基は、＝Ｏ、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員もしく６員芳香族単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｒ^１６で置換されていてもよい）；または−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５を表し得る。

一つの実施態様では、Ｒ^９は、Ｃ_３−６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、３員飽和ヘテロシクリル、例えば、オキシラニル、置換されていてもよい５員飽和複素環、例えば、ピロリジノニル、置換されていてもよい６員芳香族または飽和複素環、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、もしくはモルホリニル、置換されていてもよい二環式複素環、例えば、１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンを表す。任意選択の置換基は、＝Ｏ、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−を表し得る。

一つの実施態様では、Ｒ^９の任意選択の置換基は、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１−４アルキル、例えば、メチル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、特に、オキソである。

一つの実施態様では、Ｒ^１０は水素またはＣ_１−６アルキルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^１０は水素である。

一つの実施態様では、Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６、シアノＣ_１−６アルキル、Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、またはＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、またはＲ^６を表す。一つの実施態様では、Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素またはＣ_１−６アルキルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^６は、置換されていてもよい６員単環式飽和ヘテロシクリルを表す。例えば、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよい、ピペラジニルまたはモルホリニルまたははテトラヒドロピラニル。

一つの実施態様では、Ｒ^６は、置換されていてもよい６員単環式芳香族ヘテロシクリルを表す。例えば、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいピリジニル。

一つの実施態様では、Ｒ^６は、４員単環式飽和複素環、例えば、オキセタニル；または６員単環式飽和ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニル、または５員単環式芳香族複素環、例えば、イミダゾリルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^４およびＲ^５は水素を表す。

一つの実施態様では、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素またはＣ_１−６アルキル、例えば、メチルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^１２は、水素、またはＣ_１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^１３は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員単環式ヘテロシクリルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、水素、またはヒドロキシルで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルを表す。一つの実施態様では、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、水素またはＣ_１−４アルキルを表す。

一つの実施態様では、Ｒ^２２およびＲ^２３はそれぞれ独立に、水素を表す。

本発明の一つの実施態様では、ｎは、２、３または４に等しい整数を表し；かつ、各Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−、またはハロゲン、例えば、フルオロを表し；Ｒ^３は、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルキニルを表し；Ｙは−Ｅ−Ｄを表し、ここで、Ｅは結合を表し、かつ、Ｄは、置換されていてもよいピラゾリルを表す。

本発明の一つの実施態様では、ｎは、２、３または４に等しい整数を表し；かつ、各Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−、またはハロゲン、例えば、フルオロを表し；Ｒ^３は、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルキニルを表し；Ｙは−Ｅ−Ｄを表し、ここで、Ｅは結合を表し、かつ、Ｄは、Ｃ_１−６アルキルで置換されたピラゾリルを表し；Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素またはＣ_１−６アルキルを表し；Ｒ^９は、置換されていてもよい５員芳香族複素環、例えば、イミダゾリル、または置換されていてもよい６員芳香族複素環、例えば、ピリジル、ピリミジニルもしくはピラジニルを表す。

本発明の一つの実施態様では、ｎは、２、３または４に等しい整数を表し；かつ、各Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−、ハロゲン、例えば、フルオロもしくはクロロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルキル、例えば、メチル、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_３を表し；Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチルもしくはエチル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルキニルを表し；Ｙは−Ｅ−Ｄを表し、ここで、Ｅは結合を表し、かつ、Ｄは、置換されていてもよい単環式６員カルボシクリル、例えば、フェニル、または置換されていてもよい５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよい５員もしくは６員飽和または芳香族ヘテロシクリル、例えば、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、モルホリノ、ピペラジニルまたはピペルジニニル(piperdininyl)を表し、特に、Ｄは、Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいピラゾリルを表し、より詳しくは、Ｄは、Ｃ_１−６アルキルで置換されたピラゾリルを表す。

本発明の一つの実施態様では、ｎは、２、３または４に等しい整数を表し；かつ、各Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−、ハロゲン、例えば、フルオロもしくはクロロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルキル、例えば、メチル、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_３を表し；Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチルもしくはエチル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルキニルを表し；Ｙは−Ｅ−Ｄを表し、ここで、Ｅは結合を表し、かつ、Ｄは、置換されていてもよい単環式６員カルボシクリル、例えば、フェニル、または置換されていてもよい５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよい５員もしくは６員飽和または芳香族ヘテロシクリル、例えば、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、モルホリノ、ピペラジニルまたはピペリジニルを表し、特に、Ｄは、Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいピラゾリルを表し、より詳しくは、Ｄは、Ｃ_１−６アルキルで置換されたピラゾリルを表し；Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキルを表し、より詳しくは、Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチルを表し；Ｒ^９は、置換されていてもよい４員飽和複素環、例えば、オキセタニル；置換されていてもよい５員飽和複素環、例えば、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニルもしくはオキサゾリジノニル；置換されていてもよい５員芳香族複素環、例えば、イミダゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、もしくはピラゾリル；置換されていてもよい６員飽和複素環、例えば、テトラヒドロピラニルもしくはモルホリノ；置換されていてもよい６員芳香族複素環、例えば、ピリジル、ピリミジニルもしくはピラジニル；置換されていてもよい二環式複素環、例えば、ベンズイミダゾリルもしくはイミダゾテトラヒドロピリジニル（３Ｈイミダゾ［４，５−ｃ］４，５，６，７−テトラヒドロピリジニル）；またはＣ_３−６シクロアルキル、例えば、シクロプロピルを表し、より詳しくは、Ｒ^９は、置換されていてもよい５員飽和複素環、例えば、ピロリジノニルもしくはオキサゾリジノニル、または置換されていてもよい５員芳香族複素環、例えば、イミダゾリルもしくはトリアゾリルを表し；Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、またはＲ^６を表し；特に、Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、またはＲ^６を表し；Ｒ^６は、４員単環式飽和複素環、例えば、オキセタニル；または６員単環式飽和ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニル；または５員単環式芳香族複素環、例えば、イミダゾリルを表し；Ｒ^４およびＲ^５は、水素を表し；Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素またはＣ_１−６アルキル、例えば、メチルを表し；Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、水素、またはヒドロキシルで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルを表す。

一つの実施態様では、Ｙは−Ｅ−Ｄであり、ここで、Ｅは結合であり、かつ、Ｄは５員または６員単環式芳香族ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよく、下記：
ｎが２であること；
Ｒ^２がＣ_１−６アルキルオキシであること；
Ｒ^２が３位および５位に位置すること
のうち１以上が当てはまる。

一つの実施態様では、Ｙは−Ｅ−Ｄであり、ここで、Ｅは結合であり、かつ、Ｄは、ピペリジニル、ピリジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルであり、前記環は置換されていてもよく、より詳しくは、Ｄは、ピペリジニル、ピリジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルであり、前記環は置換されていてもよく、かつ、ｎは２であり、いっそうより詳しくは、Ｄは、ピペリジニル、ピリジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルであり、前記環は置換されていてもよく；ｎは２であり、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキルオキシであり、いっそうより詳しくは、Ｄは、ピペリジニル、ピリジニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、チアゾリル、シクロペンチル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルであり、前記環は置換されていてもよく；ｎは２であり、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキルオキシであり、かつ、前記Ｒ^２は３位および５位に位置する。

一つの実施態様では、その互変異性型または立体化学異性型を含む式（Ｉ）：

の化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供され、式中、
各Ｒ^２は独立に、Ｃ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−、またはハロゲン、例えば、フルオロから選択され；
Ｙは、−Ｅ−Ｄを表し；
Ｄは、３〜１２環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、３〜１２環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル、例えば、ピラゾリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよく；
Ｅは結合を表し；
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチルを表し；
Ｒ^３は、
・ヒドロキシＣ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、
・ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_２ＣＨＯＨＣＦ_３、
・Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、例えば、イミダゾール−２−イルで置換された−ＣＨ_２−、１位において−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２で置換されたイミダゾール−２−イルで置換された−ＣＨ_２−、ピリミジン−２−イルで置換された−ＣＨ_２−、ピラジン−２−イルで置換された−ＣＨ_２−、
・−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換された−Ｃ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、
・Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、例えば、−ＣＨ_２ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＣＨ_３、
・Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、例えば、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）、または
・Ｃ_２−６アルキニル、例えば、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ
を表し；かつ、
ｎは独立に２、３または４に等しい整数を表す。

一つの実施態様では、その互変異性型または立体化学異性型を含む式（Ｉ）：

（式中、ｎ、Ｒ^２およびＲ^３は本明細書に定義される通り）
の化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供される。

一つの実施態様では、その互変異性型または立体化学異性型を含む式（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）の化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供され、式中、Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルコキシ（例えば、ＣＨ_３Ｏ−）またはハロゲン（例えば、フルオロ）を表し；かつ、Ｒ^３は、ヒドロキシＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）（例えば、−ＣＨ_２ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＣＨ_３）、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨＯＨＣＦ_３）、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル（例えば、Ｃ_１−４アルキル）（例えば、ここで、Ｒ^９は、置換されていてもよい芳香族５員または６員単環式ヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよいイミダゾリル、ピリミジニル、またはピラジニルを表す）、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル（例えば、Ｃ_１−４アルキル）（ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１は独立に、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびハロＣ_１−６アルキル（例えば、水素、イソ−プロピルまたは−ＣＨ_２ＣＦ_３）から選択される）、Ｃ_２−６アルキニル（例えば、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ）またはＲ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル（例えば、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−）（例えば、Ｒ^９は、１または２個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族６員単環式複素環、例えば、ピリジニルを表す）を表す。

一つの実施態様では、その互変異性型または立体化学異性型を含む式（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）の化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供され、式中、Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルコキシ（例えば、ＣＨ_３Ｏ−）またはハロゲン（例えば、フルオロ）を表し；かつ、Ｒ^３は、ヒドロキシＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）（例えば、−ＣＨ_２ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＣＨ_３）、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨＯＨＣＦ_３）、Ｒ^９で置換されたＣ_１−４アルキル（例えば、メチル）（例えば、ここで、Ｒ^９は、置換されていてもよい芳香族５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル、例えば、非置換イミダゾリル（例えば、イミダゾール−２−イル）、非置換ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）、非置換ピラジニル、または−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２で置換されたイミダゾリルを表す）、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−）（ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は水素を表し、他方はＣ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表す）（例えば、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２を表す）、Ｃ_２−６アルキニル（例えば、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ）またはＲ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル（例えば、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−）（例えば、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）を表す。

一つの実施態様では、その互変異性型または立体化学異性型を含む式（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）の化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供され、式中、Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルコキシ（例えば、ＣＨ_３Ｏ−）またはハロゲン（例えば、フルオロ）またはヒドロキシルを表し；Ｒ^３は、Ｒ^９で置換されたＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）（例えば、ここで、Ｒ^９は、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、非置換イミダゾリル（例えば、イミダゾール−２−イル）、もしくは非置換トリアゾリル（例えば、トリアゾール−３−イル）を表すか、またはＲ^９は、置換されていてもよい飽和５員単環式ヘテロシクリル、例えば、２−ピロリジノニル（例えば、２−ピロリジノン−５−イルもしくは２−ピロリジノン−１−イル）もしくは２−オキサゾリジノニル（例えば、２−オキサゾリジノン−５−イル）を表す）を表すか、またはＲ^３は、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−）（ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は水素を表し、他方はＣ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表す）（例えば、Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２を表す）、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_３（例えば、Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_３を表す）、またはＲ^６（例えば、ここで、Ｒ^６は、置換されていてもよい４員飽和複素環（例えば、オキセタニル）を表す）を表し；ｎは、２、３、または４である。

一つの実施態様では、その互変異性型または立体化学異性型を含む式（Ｉ−Ｃ）の化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供され、式中、Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルコキシ（例えば、ＣＨ_３Ｏ−）またはハロゲン（例えば、フルオロ）を表し；Ｒ^３は、Ｒ^９で置換されたＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_２−）（例えば、ここで、Ｒ^９は、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、非置換イミダゾリル（例えば、イミダゾール−２−イル）を表す）を表すか、またはＲ^３は、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−）（ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は水素を表し、他方はＣ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_３を表す）（例えば、Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３を表す）を表し；特に、Ｒ^３は、Ｒ^９で置換されたＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_２−）（例えば、ここで、Ｒ^９は、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、非置換イミダゾリル（例えば、イミダゾール−２−イル）を表す）を表し；ｎは、２、３、または４、特に、３である。

一つの実施態様では、その互変異性型または立体化学異性型を含む式（Ｉ−Ｃ）の化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供され、式中、Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルコキシ（例えば、ＣＨ_３Ｏ−）またはハロゲン（例えば、フルオロ）を表し；かつ、Ｒ^３は、ヒドロキシＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）（例えば、−ＣＨ_２ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＣＨ_３）、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨＯＨＣＦ_３）、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル（例えば、Ｃ_１−４アルキル）（例えば、ここで、Ｒ^９は、置換されていてもよい芳香族５員または６員単環式ヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよいイミダゾリル、ピリミジニル、またはピラジニルを表す）、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル（例えば、Ｃ_１−４アルキル）（ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１は独立に、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびハロＣ_１−６アルキル（例えば、水素、イソ−プロピルまたは−ＣＨ_２ＣＦ_３）から選択される）、Ｃ_２−６アルキニル（例えば、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ）またはＲ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル（例えば、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−）（例えば、Ｒ^９は、１または２個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族６員単環式複素環、例えば、ピリジニルを表す）を表す。

一つの実施態様では、その互変異性型または立体化学異性型を含む式（Ｉ−Ｄ）の化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供され、式中、Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルコキシ（例えば、ＣＨ_３Ｏ−）またはハロゲン（例えば、フルオロ）を表し；かつ、Ｒ^３は、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル（例えば、Ｃ_１−４アルキル）を表し、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１は独立に、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびハロＣ_１−６アルキル（例えば、水素、イソ−プロピルまたは−ＣＨ_２ＣＦ_３）から選択される（例えば、Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２を表す）。

一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ）：

（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は本明細書に定義される通り）
の化合物である。

一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ）：

（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は本明細書に定義される通り）
の化合物である。

一つの実施態様では、本発明は、下記化合物：

のうちのいずれか一つ、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物に関する。

一つの実施態様では、本発明は、下記化合物：

のうちのいずれか一つ、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物に関する。

一つの実施態様では、本発明は、下記化合物：

のうちのいずれか一つ、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物に関する。

疑念を避けるため、１つの置換基の一般的かつ具体的選択肢、実施態様および例のそれぞれは、可能であれば、本明細書に定義される１以上の、好ましくは、総ての他の置換基の一般的かつ具体的選択肢、実施態様および例のそれぞれと組み合わせることができ、また、このような実施態様は総て本出願に包含されると理解すべきである。

式（Ｉ）の化合物の製造方法
本出願の他の総ての節と同様にこの節でも、文脈がそうではないことを示さない限り、式（Ｉ）という場合には、本明細書に定義される他の総てのそのサブグループおよび例も含む。

一般に、ＹがＤである（Ｅは結合である）式（Ｉ−Ａ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−Ａａ）で表される）は、下記の反応スキーム１に従って製造することができる。

スキーム１では、式（ＩＶ）の中間体と式（Ｖ）の中間体を、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＣｓ_２ＣＯ_３）、適切なリガンド（例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］）、および適切な溶媒または溶媒混合物（例えば、ジオキサン、またはエチレングリコールジメチルエーテルと水、またはＮ−メチル−ピロリドン、またはジオキサンとＮ−メチル−ピロリドン）の存在下で反応させて式（ＶＩ）の中間体を得る。あるいはまた、式（ＩＶ）の中間体と式（Ｖ）の中間体を、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、ｎ−プロパノール）の存在下、場合により適切な酸（例えば、塩酸）の存在下で反応させる。あるいはまた、式（ＩＶ）の中間体と式（Ｖ）の中間体を、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させる。次に、前記式（ＶＩ）の中間体と式（ＶＩＩ）の中間体｛式中、Ｗ_３は適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモ）を表し、かつ、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙはＣ_１−４アルキルを表し、かつ、Ｒ^ｚはＣ_１−４アルキルまたはフェニルを表し、例えば、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙはＣＨ_３を表し、かつ、Ｒ^ｚはＣ（ＣＨ_３）_３またはフェニルを表す｝を、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）の存在下で反応させて、式（ＶＩＩＩ）の中間体を得ることができる。このタイプの反応はまた、Ｒ^３の定義の範囲内の適当なＲ^９環に、または適当なＤ部分に−Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｙ）（Ｒ^ｚ）基を導入するために行うこともできる。次に、得られた中間体を、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下でフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させて、適当なＲ^９環がヒドロキシＣ_１−６アルキルで置換されているか、または適当なＤ部分がヒドロキシＣ_１−６アルキルで置換されている式（Ｉ）の化合物を得ることができる。式（ＶＩＩＩ）の中間体またはＲ^１置換基が適切な保護基を保持する式（ＶＩＩＩ）の中間体はまた、式（ＩＶ）の中間体またはＲ^１置換基が適切な保護基を保持する式（ＩＶ）の中間体を、Ｒ^３ｄ’が−Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｙ）（Ｒ^ｚ）を表す式（ＸＸＩＩＩ’）の中間体と、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切なリガンド（例えば、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルまたは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）、適切な塩基（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３）、および適切な溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサン）の存在下で反応させることによって製造することができる。式（ＶＩＩＩ）の中間体は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下でフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることによって、Ｒ^３が−Ｃ_１−６アルキル−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−Ａａ−ａ）で表される）またはＲ^１置換基が適切な保護基を保持する式（Ｉ−Ａａ）の化合物に変換することができる。このタイプの反応はまた、適切な酸（例えば、酢酸またはＨＣｌ）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）の存在下で行うこともできる。あるいは、式（ＶＩ）の中間体と、Ｗ_３が適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモなど）を表す式（ＶＩＩ’）の中間体を、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）の存在下で反応させて式（ＸＸＶ）の中間体を得ることもでき、次に、これを適切な酸（例えば、ＨＣｌ）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノールまたはイソプロパノール）の存在下で脱保護して、式（Ｉ−Ａａ−ａ）の化合物を得ることができる。式（Ｉ−Ａａ−ａ）の化合物、またはＲ^１置換基が適切な保護基を保持する式（Ｉ−Ａａ−ａ）の化合物と塩化メタンスルホニルを、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）の存在下で反応させて、式（ＩＸ）の中間体（メシル酸誘導体）もしくは式（ＩＸ’）の中間体（塩化物誘導体）、またはＲ^１置換基が適切な保護基を保持する式（ＩＸ）もしくは（ＩＸ’）の中間体を得ることができる。特に、このタイプの反応は、Ｃ_１−６アルキルがＣ_３−６アルキルを表す式（ＩＸ）または（ＩＸ’）の中間体を製造するために使用される。例えば、Ｃ_１−６アルキルがＣ_１−２アルキルを表す式（ＩＸ）または（ＩＸ’）の中間体のいくつかの変種については、非塩基性条件で反応を行うことが好ましい場合がある。次に、式（ＩＸ）または（ＩＸ’）の中間体と式（Ｘ）の中間体を反応させて、Ｒ^３が、ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキルを表す式（Ｉａ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−Ａａ−ｂ）で表される）またはＲ^１置換基が適切な保護基を保持する式（Ｉ−Ａａ−ｂ）の化合物を得ることができる。この反応は場合により、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３または水素化ナトリウム）および場合により適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジノン）、適切なアルコール（例えば、１−ブタノールなど）の存在下で行ってもよい。このタイプの反応はまた、式（Ｘ）の中間体の適切な塩、例えば、式（Ｘ）の中間体のＨＣｌ塩を用いて行うこともでき、あるいはヨウ化カリウムの存在下で行ってもよい。このようにして、Ｒ^３がヨードＣ_１−６アルキルを表す化合物を得ることができる。Ｒ^１置換基が適切な保護基を保持する式（Ｉａ−ｂ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と反応させることによって、式（Ｉ−Ａａ−ｂ）の化合物に変換することができる。

式（ＩＸ）の中間体はまた、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリジノン、またはアルコール、例えば、１−ブタノール）の存在下、場合により、ヨウ化カリウムまたは適切な塩基（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３またはトリエチルアミン）の存在下で、Ｒ^９の定義の範囲内の適切な窒素含有環（前記環は式（ＸＸＩ）で表される）または式（ＸＸＩ）の中間体の適切な塩と反応させて、式（Ｉ−Ａａ−ｄ）の化合物を得ることもできる。式（ＩＸ）の中間体はまた、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド）の存在下で、Ｐが適切な保護基、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３を表す式（Ｘ−ａ）の中間体と反応させて式（ＸＸＸ）の中間体を得ることもでき、これを適切な酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはアルコール、例えば、メタノール）の存在下で脱保護して、式（Ｉ−Ａａ−ｂ−１）の化合物とすることができる。式（ＸＸＸ）の中間体はまた、式（ＶＩ）の中間体と、式Ｗ_６−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^１０Ｐの中間体｛式中、Ｗ_６は適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモなど）、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＣＨ_３を表し、かつ、Ｐは上記で定義された通りである｝を、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）の存在下で反応させることによって製造することもできる。あるいは、式（Ｉ−Ａａ−ｄ）または（Ｉ−Ａａ−ｂ−１）の化合物はまた、式（ＶＩ）の中間体と式Ｗ_６−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ環またはＷ_６−Ｃ_１−６アルキル−ＮＨＲ^１０の中間体（式中、Ｗ_６は上記で定義される通り）を反応させることによって製造することもできる。

式（ＶＩ）の中間体は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、Ｃｓ_２ＣＯ_３、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水酸化カリウム）、場合により適切な相間移動剤（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、水またはアセトニトリル）の存在下で、Ｗ_６−Ｒ^３ｄ｛式中、Ｗ_６は、適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモ、クロロなど、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＣＨ_３もしくはｐ−トルエンスルホネートを表し、かつ、Ｒ^３ｄは、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_２−Ｃ_３Ｈ_５を表す｝と反応させて、式（Ｉ−Ａａ−ｃ）の化合物を得ることができる。このようにして、Ｒ^３が−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２を表す式（Ｉ−Ａａ−ｃ）の化合物もまた、式（ＶＩ）の中間体と塩化ジメチルスルファモイルを、適切な塩基（例えば、ＮａＨ）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させることによって製造することができる。このタイプの反応はまた、Ｒ^３ｄ部分が適当な保護基（例えば、トリフェニルメチルまたは−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３）により保護されている中間体を製造するために使用することができ、次に、これを適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはアセトニトリル）中、適切な酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）の存在下で、または適切な相間移動剤（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）と、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で反応させることによって脱保護して、式（Ｉ−Ａａ−ｃ）の化合物とすることができる。このタイプの反応はまた、式（Ｉ−Ｂａ）の化合物を製造するために使用することができる（下記参照）。

式（Ｉ−Ａａ−ｃ）の化合物｛式中、Ｒ^３ｄは−ＣＨ_２−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ’）（Ｒ’’）を表し、ここで、Ｒ’は、置換されていてもよいＣ_１−４アルキルを表し、かつ、Ｒ’’は、水素または置換されていてもよいＣ_１−４アルキルを表す｝（前記化合物は式（Ｉ−Ａａ−ｃ−１）で表される）は、式（ＶＩ）の中間体と式（ＸＸＩＩ）の中間体を、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、Ｃｓ_２ＣＯ_３、または水酸化カリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたは水）の存在下で反応させることによって製造することができる。このタイプの反応はまた、式（Ｉ−Ｂｂ）の化合物を製造するために使用することができる。

このタイプの反応はまた、Ｄ部分に−ＣＨ_２−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ’）（Ｒ’’）基を導入するために使用することができる。

Ｒ^１１が、アミノで置換されたＣ_１−６アルキルである、式（Ｉ−Ａａ−ｂ）化合物（前記化合物は式（Ｉ−Ａａ−ｂ−２）で表される）も、下記の反応スキーム１Ａに従って製造することができる。

スキーム１Ａでは、式（Ｉ−Ａａ−ｂ−１）の化合物とＮ−（ハロＣ_１−６アルキル）フタルイミドを、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で反応させて式（ＸＸＸＶＩ）の中間体を得、これを適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下でヒドラジンと反応させることによって式（Ｉ−Ａａ−ｂ−２）の化合物に変換することができる。

Ｒ^３が、置換されていてもよいＣ_２−６アルキニルを表す、式（Ｉ−Ａａ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−Ａａ−ｋ）で表される）は、反応スキーム１Ｂに従って製造することができる。

スキーム１Ｂでは、式（ＶＩ）の中間体と式Ｗ_１１−Ｒ^３ｅの中間体｛式中、Ｒ^３ｅは置換されていてもよいＣ_２−６アルキニルを表し、かつ、Ｗ_１１は適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、クロロ）、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＣＨ_３を表す｝を、適切な塩基（例えば、ＮａＨ）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させる。Ｗ_１１が−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＣＨ_３を表す中間体Ｗ_１１−Ｒ^３ｅは、対応するアルコール誘導体と塩化メタンスルホニルを、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で反応させることによって製造することができる。

Ｒ^３ｅが、ヒドロキシルで置換されたＣ_２−６アルキニルを表す、式（Ｉ−Ａａ−ｋ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−Ａａ−ｋ−１）で表される）は、下記の反応スキーム１Ｃに従って製造することができる。

スキーム１Ｃでは、式（ＶＩ）の中間体と式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体を、適切な塩基（例えば、ＮａＨ、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させて式（ＶＩＩＩ’）の中間体を得、これを、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と反応させることによって式（Ｉ−Ａａ−ｋ−１）の化合物に変換する。この反応はまた、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン(tetrqahydrofuran)）の存在下でフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて行うこともできる。

あるいは、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体の代わりにハロ−Ｃ_２−６アルキニル−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｙ）（Ｒ^ｚ）を使用することもできる。

Ｒ^３ｅがＣ_２−６アルキニルを表す式（Ｉ−Ａａ−ｋ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−Ａａ−ｋ−２）で表される）は、下記の反応スキーム１Ｄに従って製造することができる。

スキーム１Ｄでは、式（Ｉ−Ａａ−ｋ−２）の化合物は、適切な塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノールなど）の存在下で式（ＸＸＸＸＩＩ）の中間体を脱保護することによって製造される。前記式（ＸＸＸＸＩＩ）の中間体は、式（ＶＩ）の中間体とＷ_１３−Ｃ_２−６アルキニル−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３（式中、Ｗ_１３は適切な脱離基、例えば、ハロゲンである）を、適切な塩基（例えば、ＮａＨ）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させることによって製造することができる。

Ｒ^３が、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたエチルを表す、式（Ｉ−Ａａ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−Ａａ−ｌ）で表される）は、下記の反応スキーム１Ｅに従って製造することができる。

スキーム１Ｅでは、式（ＶＩ）の中間体とビニルホスホン酸ジ（Ｃ_１−６アルキル）を、適切な触媒（例えば、トリ−Ｎ−ブチルホスフィン）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で反応させて、式（Ｉａ−ｌ）の化合物を得る。

式（ＩＶ）の中間体は、下記の反応スキーム２に従って製造することができる。

スキーム２では、下記の反応条件が当てはまる。
１：適切な脱離基導入剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）、および適切な溶媒（例えば、クロロホルム）（Ｗ^ａは、適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、クロロを表す）の存在下。
２：適切な触媒（例えば、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン）パラジウム（０））、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下。
３：適切な酸（例えば、ＨＢｒ／酢酸）の存在下。
４：適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）、適切な塩基（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３）、および適切な溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタンおよび水）の存在下。
５：適切な脱離基導入剤（例えば、ＰＯＣｌ_３）の存在下。

式（ＩＶ）の中間体はまた、下記の反応スキーム２Ａに従って製造することができる。

スキーム２Ａでは、下記の反応条件が当てはまる。
１：ＰＯＣｌ_３および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１，２−ジクロロエタン）の存在下。
２：適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）、適切な塩基（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３）、および適切な溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタンおよび水、ジメチルエーテル）の存在下。または
３：適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下。

一般に、ＹがＤである（Ｅは結合である）式（Ｉ−Ｂ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−Ｂａ）で表される）は、スキーム３の下記反応に従って製造することができる。

スキーム３では、式（ＶＩ）の中間体とＷ_６−Ｒ^３（式中、Ｗ_６は適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなど、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＣＨ_３またはｐ−トルエンスルホネートを表す）を、適切な塩基（例えば、水酸化カリウムまたは水素化ナトリウム）、および場合により適切な相間移動剤（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム）、および適切な溶媒（例えば、２−メチルテトラヒドロフランおよび水またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させて、式（Ｉ−Ｂａ）の化合物を得ることができる。

式（ＶＩＩＩ）の中間体とフッ化テトラブチルアンモニウムを、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で反応させて、式（Ｉ−Ａａ−ａ）の化合物を得ることができる。このタイプの反応はまた、式（Ｉ−Ｂａ−ａ）の化合物を製造するために使用することができる。

Ｄが、窒素原子を含有する環部分である、式（ＶＩＩＩ’）の中間体は、下記の反応スキーム４に従ってさらに反応させることができる。

スキーム４では、Ｄ’Ｎ部分は−Ｄ部分を表し、Ｄ環部分は窒素原子を含有する。ＤがＤ’ＮＨを表す式（ＶＩＩＩ’）の中間体（前記中間体は式（ＶＩＩＩ’−ａ）で表される）は、適切な塩基（例えば、ＮａＨ）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、Ｗ_１２が適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、クロロ）を表すＷ_１２−Ｃ_１−６アルキル−ハロと反応させることによって式（ＶＩＩＩ’−ｂ）の中間体に変換することができる。前記式（ＶＩＩＩ’−ｂ）の中間体は、適切な塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下でＲ^６と反応させることによって式（ＶＩＩＩ’−ｃ）の中間体に変換することができる。式（ＶＩＩＩ’−ｃ）の中間体において、式（ＶＩＩＩ’−ｃ−１）の中間体のように、Ｒ^６がヒドロキシル基を保持する場合には、前記ヒドロキシル基は適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でＣ_１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ_１２と反応させることによって、適切な保護基Ｐ（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル）で保護して、式（ＶＩＩＩ’−ｃ−２）の中間体を得ることができ、これを、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下でフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることによって式（ＸＸＸＩＸ）の中間体に変換することができる。前記式（ＸＸＸＩＸ）の中間体は、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で塩化メタンスルホニルと反応させることによって、Ｒ^ｕが−ＳＯ_２ＣＨ_３を表す式（ＸＸＸＸ）の中間体に変換することができる。特に、このタイプの反応は、Ｃ_１−６アルキルがＣ_３−６アルキルを表す式（ＸＸＸＸ）の中間体を製造するために使用される。例えば、Ｃ_１−６アルキルがＣ_１−２アルキルを表す、式（ＸＸＸＸ）の中間体のいくつかの変種については、非塩基性条件で反応を行うことが好ましい場合がある。

式（ＸＸＸＸ）の中間体は、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）中で式（Ｘ）の中間体と反応させることによって式（ＸＸＸＸＩ）の中間体に変換することができる。次に、前記式（ＸＸＸＸＩ）の中間体を、適切な塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノールなど）の存在下で脱保護して式（Ｉ−Ａａ−ｂ−４）の化合物とすることができる。他のどのＤ環部分に記載の反応が当てはまるのかを認識することは当業者の知識の範囲内にあると考えられる。

式（ＶＩＩＩ’）の中間体はまた、スキーム１に示される反応スキームに従って本発明の化合物を製造するために反応させることもできる。どの条件において、また、Ｄ環部分上のＲ^１のどの定義の場合に、実施される反応に保護基が適当であり得るかを認識することは当業者の知識の範囲内にあると考えられる。例えば、Ｒ^１の定義の範囲内のヒドロキシル基はｔｅｒｔ．ブチルジメチルシリル部分で保護してもよく；Ｒ^１の定義の範囲内のＮＨ基は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３基で保護してもよい。

適当な脱保護反応を認識することは当業者の知識の範囲内にあると考えられる。

あるいは、式（Ｉ−Ａａ−ｃ）の化合物はまた、下記の反応スキーム５に従って製造することもできる。

スキーム５では、式（ＩＶ）の中間体とＲ^３ｄ−ＮＨ_２を、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、および適切なリガンド（例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］）の存在下で反応させて式（ＸＸ）の中間体を得、これを次の工程で、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）））、適切なリガンド(例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−トリス−イソプロピル−ビフェニルまたは１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］）、適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、および適切な溶媒（例えば、エチレングリコールジメチルエーテル）の存在下で式（ＸＩＶ）の中間体と反応させる。

Ｒ^３が、５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾリルで、または１，３，４−オキサジアゾリルで、または２（３Ｈ）−１，３，４−オキサジアゾロニルで置換されたＣ_１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム６に従って製造することができる。

スキーム６では、式（Ｉ−Ａｃ−１）の化合物とＮＨ_２−ＮＨ_２を、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下で反応させて式（ＸＸＸＩ）の中間体を得、次にこれを、次の工程で、適切な塩基（例えば、ＮａＨＣＯ_３）および適切な溶媒（例えば、水またはジオキサン）の存在下で、Ｗ_８−ＣＮ（式中、Ｗ_８は、適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモを表す）と反応させる。式（ＸＸＸＩ）の中間体は、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよび適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下で、上記スキームの工程１に記載されているようにさらに反応させることができる。または式（ＸＸＸＩ）の中間体を、オルトギ酸トリメチルの存在下で、上記スキームの工程２に記載されているように反応させることもできる。得られた中間体は、キシレンの存在下で、上記スキームの工程３に記載されているようにさらに反応させることができる。

反応スキーム６Ａは、Ｒ^３が、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリルで置換されたＣ_１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物の製法を記載する。

スキーム６Ａでは、下記の反応条件が当てはまる。
１：ヒドロキシルアミンＨＣｌ、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下。
２；ナトリウムエトキシドおよび適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下。

Ｒ^３が、３，３−ジメチル−モルホリンで置換されたＣ_１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム７に従って製造することができる。

スキーム７では、式（Ｉ−Ａｃ−３）の化合物と２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを、適切な塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させて式（ＸＸＸＩＩ）の中間体を得、このＮＨ_２部分を、適切な溶媒（例えば、ジオキサン）、および適切な塩基（例えば、ＮａＨＣＯ_３）の存在下で例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって、適切な保護基Ｐ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３）で保護して、式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体を得る。次の工程で、前記中間体と塩化メタンスルホニルを、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）および適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で反応させて、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体を得る。特に、このタイプの反応は、Ｃ_１−６アルキルがＣ_３−６アルキルを表す式（ＸＸＸＩＶ）の中間体を製造するために使用される。例えば、Ｃ_１−６アルキルがＣ_１−２アルキルを表す式（ＸＸＸＩＶ）の中間体のいくつかの変種については、非塩基性条件で反応を行うことが好ましい場合がある。式（ＸＸＸＩＶ）の中間体は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と反応させることによって、式（ＸＸＸＶ）の中間体に変換される。式（ＸＸＸＶ）の中間体は、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール）の存在下で適切な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミン）と反応させることによって、式（Ｉ−Ａｃ−４）の化合物に変換される。

上記にすでに示されているように、式（Ｉ）の化合物または上記の中間体のいくつかは、対応する保護化合物を脱保護することによって製造することができる。その他の保護−脱保護反応を下記の反応スキーム８に示す。

スキーム８では、Ｙ’Ｎ部分は−Ｅ−Ｄ部分を表し、ここで、Ｄ環部分は窒素原子を含有する。Ｒ^１がヒドロキシＣ_１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＶＩ）の中間体を、適切な酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）、または適切な脱シリル化剤（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）、および適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、メタノール、またはテトラヒドロフラン）の存在下で脱保護することによって製造することができる（工程２）。式（ＸＸＶＩ）の中間体は、Ｒ^１が水素である式（Ｉ）の化合物と、Ｗ_９が適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモなど）を表し、かつ、Ｐが適切な保護基（例えば、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２（Ｃ（ＣＨ_３）_３））または

を表す式（ＸＸＩＶ）の中間体を、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはＫ_２ＣＯ_３）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）の存在下で反応させることによって製造することができる（工程１）。Ｒ^１が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６（ここで、Ｒ^６は、窒素原子を介してＣ（＝Ｏ）部分と連結された適当な窒素含有環である）で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＸ）の中間体と式（ＸＸＩ）の中間体を、適切なペプチドカップリング試薬（例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ）の存在下で反応させることによって製造することができる（工程５）。式（ＸＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体とＬｉＯＨを、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたは水）の存在下で反応させることによって製造することができる（工程４）。式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、工程３に示すように、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、Ｗ_９が上記に定義される通りである式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を用いることによって製造することができる。

工程６は、式（ＸＸＩＸ）の中間体から出発して、適切なペプチドカップリング試薬(例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ）および適切な塩基(例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でＮＨＲ^４Ｒ^５と反応させることによる式（Ｉ）の化合物の製法を示す。

下記の反応スキーム９に概略を示すように、さらなる保護−脱保護反応を使用することもできる。

スキーム９では、下記の反応条件が当てはまる。
１；適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下。
２：適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、適切なリガンド（例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテル）の存在下。
３：適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、適切なリガンド（例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテル）の存在下。
４：適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下。
５：適切な塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）、および適切な溶媒（例えば、１−メチル−２−ピロリジノン）の存在下。
６：ヒドラジン一水和物、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下。
７：適切な塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下。

式（Ｉ−Ａ）の化合物はまた、下記の反応スキーム１０で概略を示すように製造することができる。

スキーム１０では、下記の反応条件が当てはまる。
１：シアン化亜鉛、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）、適切なリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下。
２：塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ_３）の存在下。
３：適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、ｎ−プロパノール）の存在下。
４：適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、Ｃｓ_２ＣＯ_３、または水酸化カリウム）および適切な相間移動剤（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、２−メチルテトラヒドロフラン、水またはアセトニトリル）の存在下。
５：塩化アンモニウムおよび適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下。
６〜７：まず、当技術分野で公知の方法に従ったＣＮの、酸への加水分解と、その後の、得られた酸とＮＨ（ＣＨ_３）（ＯＣＨ_３）の、適切なカップリング剤（例えば、Ｎ−３−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−ロパンジアミン(ropanediamine)塩酸塩（１：１））、適切なペプチドカップリング剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン）の存在下での反応。
８：適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下での、適切なグリニャール試薬との反応。
９：ピリジンおよび適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下。
１０：当技術分野で公知の方法に従ったＣＮの、酸への加水分解。
１１：適切なカップリング剤（例えば、Ｎ−３−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１，３−プロパンジアミン塩酸塩（１：１））、適切なペプチドカップリング剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン）の存在下。Ｒ^ｘは−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−Ｄを表す。
１２：適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、Ｃｓ_２ＣＯ_３、または水酸化カリウム）および適切な相間移動剤（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、２−メチルテトラヒドロフラン、水またはアセトニトリル）の存在下。

式（Ｉ−Ａ）の化合物はまた、下記の反応スキーム１１で概略を示すように製造することができる。

スキーム１１では、下記の反応条件が当てはまる。
１：塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ_３）の存在下。
２：適切な触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）およびヨウ化銅）、場合により適切なリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下。
３：適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、ｎ−プロパノール）の存在下。
４：適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、Ｃｓ_２ＣＯ_３、または水酸化カリウム）および適切な相間移動剤（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、２−メチルテトラヒドロフラン、水またはアセトニトリル）の存在下。
５：適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール）の存在下。
６：適切な触媒（例えば、硫酸銅およびＬアスコルビン酸ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサンおよび酢酸）の存在下。

式（Ｉ−Ａ）の化合物はまた、下記の反応スキーム１２で概略を示すように製造することができる。

スキーム１２では、下記の反応条件が当てはまる。Ｒ^ｘは−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−Ｄを表し、かつ、Ｒ’はＲ^２２または適切な保護基（例えば、ベンジル）を表す。
１：適切な塩基（例えば、炭酸セシウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下。
２：適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、ｎ−プロパノール）の存在下。あるいは、このような反応はまた、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切な塩基（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＣｓ_２ＣＯ_３）、適切なリガンド（例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］）、および適切な溶媒または溶媒混合物（例えば、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテルおよび水またはＮ−メチル−ピロリドン）の存在下で行うこともできる。
３：適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、Ｃｓ_２ＣＯ_３、または水酸化カリウム）および適切な相間移動剤（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、２−メチルテトラヒドロフラン、水またはアセトニトリル）の存在下。
４：Ｒ’が適切な保護基である場合には、当技術分野で公知の方法に従った脱保護。

（Ｉ−Ａ）の化合物に関して上記したどの反応が式（Ｉ−Ｂ）の化合物にも適用可能であるかを認識することは当業者の知識の範囲内にあると考えられる。

どの条件で、また、分子のどの部分保護基が適当であり得るかを認識することは当業者の知識の範囲内にあると考えられる。例えば、Ｒ^１置換基もしくはＤ部分上の保護基、またはＲ^３置換基もしくはＲ^２置換基上の保護基、またはそれらの組合せ。当業者ならばまた、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルまたは

または−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２（Ｃ（ＣＨ_３）_３）または−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３または−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３など、実現可能性の最も高い保護基を認識することができると考えられる。当業者はまた、例えば、適切な酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、または適切な塩、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムなど、実現可能性の最も高い脱保護反応条件を認識することができると考えられる。以上のことは、以下の実験の部に記載される実施例についても参照される。

当業者はまた、Ｒ^１がＣ（＝Ｏ）−モルホリニルを表す場合には、前記Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＳＯ_２−４−メチルフェニルから、水素化ナトリウム、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で製造され得ることを認識することができると考えられる。または、Ｒ^１が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニルを表す場合には、前記Ｒ^１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３から、モルホリン、および適切な溶媒（例えば、１−メチル−２−ピロリジノン）の存在下で製造され得る。または、Ｒ^１がヒドロキシルＣ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨを表す場合には、前記Ｒ^１は対応するアルコキシカルボニル中間体、例えば、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３から、ヘキサン中、Ｄｉｂａｌ−Ｈ １Ｍ、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で製造され得る。

本発明はまた、重水素化化合物も含んでなる。これらの重水素化化合物は、合成工程中に適当な重水素化中間体を用いることによって製造することができる。例えば、式（ＩＶ−ａ）：

の中間体は、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下でヨードメタン−Ｄ３と反応させることによって、式（ＩＶ−ｂ）：

の中間体に変換することができる。

式（Ｉ）の化合物はまた、技術分野で公知の反応または官能基変換によって互いに変換することができる。

例えば、Ｒ^１がテトラヒドロピラニルを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、またはアルコール、例えば、メタノール、イソプロパノールなど）の存在下で適切な酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）と反応させることによって、Ｒ^１が水素を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^１またはＲ^３がモノハロアルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、場合により適切な塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＫ_２ＣＯ_３または水素化ナトリウム）の存在下、および場合により適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノン）の存在下で式（ＸＸＩ）の中間体と反応させることによって、Ｒ^１またはＲ^３が、上記で式（ＸＸＩ）の中間体により定義され、かつ、窒素原子によりＣ_１−６アルキル部分に連結されている環部分で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ^３部分に関して、このタイプの反応は、特に、Ｃ_１−６アルキルがＣ_３−６アルキルを表す化合物を製造するために使用される。例えば、Ｃ_１−６アルキルがＣ_１−２アルキルを表す化合物のいくつかの変種については、非塩基性条件で反応を行うことが好ましい場合がある。

Ｒ^１またはＲ^３がＣ_１−６アルキル−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下および触媒量のアルコール（例えば、エタノール）の存在下で三フッ化ジエチルアミノ硫黄と反応させることによって、Ｒ^１またはＲ^３がＣ_１−６アルキル−Ｆを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。同様に、Ｒ^１またはＲ^３が、Ｒ^６またはＲ^９（ここで、前記Ｒ^６またはＲ^９はＯＨで置換されている）で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で三フッ化ジエチルアミノ硫黄と反応させることによって、Ｒ^１またはＲ^３が、Ｒ^６またはＲ^９（ここで、前記Ｒ^６またはＲ^９はＦで置換されている）で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^１またはＲ^３が、Ｒ^６またはＲ^９（ここで、前記Ｒ^６またはＲ^９は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されている）で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下でＬｉＡｌＨ_４と反応させることによって、Ｒ^１またはＲ^３が、Ｒ^６またはＲ^９（ここで、前記Ｒ^６またはＲ^９は−ＣＨ_２−ＯＨで置換されている）で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^３が、１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イルで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下でヒドラジン一水和物と反応させることによって、Ｒ^３が、アミノで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^１またはＲ^３が、アミノで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でＣｌ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルと反応させることによって、Ｒ^１またはＲ^３が、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^１またはＲ^３が、ハロで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、アミノを大過剰で使用するかまたは適切な塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−ピロリジノン）の存在下で、ＮＨＲ^４Ｒ^５またはＮＨＲ^１０Ｒ^１１と反応させることによって、Ｒ^１またはＲ^３が、ＮＲ^４Ｒ^５またはＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ^３部分に関して、このタイプの反応は、特に、Ｃ_１−６アルキルがＣ_３−６アルキルを表す化合物を製造するために使用される。例えば、Ｃ_１−６アルキルがＣ_１−２アルキルを表す化合物のいくつかの変種については、非塩基性条件で反応を行うことが好ましい場合がある。

Ｒ^１が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはＫ_２ＣＯ_３またはトリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノ−ピリジンまたはジイソプロピルアミン）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルまたはジクロロメタン）の存在下で、ポリハロＣ_１−６アルキル−ＷまたはポリヒドロキシＣ_１−６アルキル−ＷまたはＣ_１−６アルキル−ＷまたはＷ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５またはＷ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル（ここで、Ｗは適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなどを表す）と反応させることによって、Ｒ^１がポリハロＣ_１−６アルキルまたはポリヒドロキシＣ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５または−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^１が水素を表す式（Ｉ）の化合物はまた、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下でＷ−Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２（Ｃ（ＣＨ_３）_３）と反応させることによって、Ｒ^１がＣ_１−６アルキル−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^１が水素を表す式（Ｉ）の化合物はまた、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール）の存在下でＣ_１−６アルキル−ビニルスルホンと反応させることによるか、あるいは適切な脱プロトン化剤（例えば、ＮａＨ）、および適切な溶媒（例えば、ジメチホルムアミド(dimethyformamide)）の存在下でＣ_１−６アルキル−２−ブロモエチルスルホンと反応させることによって、Ｒ^１が、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたエチルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^１が水素を表す式（Ｉ）の化合物はまた、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で

と反応させることによって、Ｒ^１が

を表す式（Ｉ）の化合物に変換することもできる
（ここで、

は、Ｒ^６の定義の範囲内の適切な窒素含有環を表す）。

Ｒ^１が、Ｒ^６（ここで、前記Ｒ^６は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されている）で置換されたＣ_１−６アルキルを表すか、またはＲ^３が、Ｒ^９（ここで、前記Ｒ^９は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されている）で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な酸（例えば、ＨＣｌ）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、またはアルコール、例えば、イソプロピルアルコール）と反応させることによって、Ｒ^６またはＲ^９が非置換型である式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ^１が、Ｒ^６（ここで、前記Ｒ^６は、−ＣＨ_２−ＯＨで置換された、窒素原子を含んでなる環部分である）で置換されたＣ_１−６アルキルを表すか、またはＲ^３が、Ｒ^９（前記Ｒ^９は、−ＣＨ_２−ＯＨで置換された、窒素原子を含んでなる環部分である）で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で水酸化ナトリウムと反応させることによって、Ｒ^６またはＲ^９が非置換型である式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^１が、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキルを表すか、またはＲ^３が、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物（ここで、前記Ｒ^６または前記Ｒ^９は非置換型である）は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、Ｗ−Ｃ_１−６アルキル（ここで、Ｗは上記に定義される通り）と反応させることによって、前記Ｒ^６または前記Ｒ^９がＣ_１−６アルキルで置換されている式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^１またはＲ^３がヒドロキシＣ_１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で、デス−マーチン−ペルヨージナンと反応させることによって、対応するカルボニル化合物に変換することができる。

Ｒ^１が、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキルを表すか、またはＲ^３が、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物（ここで、前記Ｒ^６または前記Ｒ^９は、Ｃ_１−６アルキル−ハロで置換されている）は、適切な溶媒（例えば、水またはアルコール、例えば、エタノール）の存在下でシアン化ナトリウムと反応させることによって、前記Ｒ^６または前記Ｒ^９がＣ_１−６アルキル−ＣＮで置換されている式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^１が、Ｒ^６（ここで、前記Ｒ^６は非置換型である）で置換されたＣ_１−６アルキルを表すか、またはＲ^３が、Ｒ^９（ここで、前記Ｒ^９は非置換型である）で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、またはアルコール、例えば、メタノール）の存在下で、ホルムアルデヒドまたはアセトンおよびＮａＢＨ_３ＣＮと反応させることによって、Ｒ^６またはＲ^９が−ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２で置換されている式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^１が、ＯＨで置換されたＲ^６置換基を含むか、またはＲ^３が、ＯＨで置換されたＲ^９置換基を含む、式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下でＷ−Ｃ_１−６アルキルと反応させることによって、Ｒ^６またはＲ^９置換基がＣ_１−６アルキルオキシで置換されている式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキルオキシで置換されたＲ^６置換基を含有するか、またはＲ^３が、Ｃ_１−６アルキルオキシで置換されたＲ^９置換基を含有する、式（Ｉ）の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸）と反応させることによって、Ｒ^６またはＲ^９置換基が−ＯＨで置換さている式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^１が、ハロで置換されたＲ^６置換基を含有するか、またはＲ^３が、ハロで置換されたＲ^９置換基を含有する、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒(sovent)（例えば、１−メチル−ピロリジノン)中でＮＨＲ^１４Ｒ^１５と反応させることによって、Ｒ^６またはＲ^９置換基が−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されている式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^３が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下でＬｉＯＨと反応させることによって、Ｒ^３が、ＣＯＯＨで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ^３が、ＣＯＯＨで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、前記式（Ｉ）の化合物は、適切なペプチドカップリング試薬（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下でＮＨ（Ｓｉ（ＣＨ_３）_３）_２またはＭｅＮＨ_３ ^＋Ｃｌ⁻またはＮＨＲ^１０Ｒ^１１と反応させることによって、Ｒ^３が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ_３または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ^３が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ_２下、適切な溶媒（例えば、トルエンおよびヘプタン）の存在下でエチレンジアミンおよびトリメチルアルミニウムと反応させることによって、Ｒ^３が、４，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−イルで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。Ｒ^３が、ＣＯＯＨで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物はまた、カルボニルジイミダゾールおよび適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でジメチルヒドロキシルアミンと反応させることによって、Ｒ^３が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）（ＯＣＨ_３）で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。

Ｒ^３が、

で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサンまたは水）と反応させることによって、Ｒ^３が、２個のＯＨで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ^３が、

で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、これらの式（Ｉ）の化合物はまた、場合により適切な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはＮａ_２ＣＯ_３またはトリエチルアミン）、適切な添加剤(例えば、ＫＩ）の存在下、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはアルコール、例えば、１−ブタノールまたはエタノール）の存在下で、場合により塩の形態のＮＨ_２Ｒ^１０Ｒ^１１（例えば、ＮＨＲ^１０Ｒ^１１＋Ｃｌ⁻）と反応させることによって、Ｒ^３が、ＯＨとＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。

Ｒ^３が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−３アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）の存在下でヨードメタンおよびＭｇ粉末と反応させることによって、Ｒ^３が、−Ｃ（ＣＨ３）_２−ＯＨで置換されたＣ_１−３アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^３が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−５アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中でＬｉＡｌＨ_４と反応させることによって、Ｒ^３が、−ＯＨで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^３が、ＯＨで置換されたＣ_１−５アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、ＮａＨ）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下でＣｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルと反応させることによって、Ｒ^３が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−５アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^３が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２を表す式（Ｉ）の化合物は、過マンガン酸カリウム、および適切な溶媒（例えば、アセトンまたは水）と反応させることによって、Ｒ^３が−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^３が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−４アルキルで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、ピリジン）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下で、ヒドロキシルアミンと反応させることによって、Ｒ^３が、−Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）＝Ｎ−ＯＨで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^３が、ＮＨ_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切なペプチドカップリング試薬（例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド）の存在下、場合により、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、対応するＣＯＯＨ類似体、例えば、Ｒ^６−ＣＯＯＨまたはＣＦ_３−Ｃ（ＣＨ_３）（ＯＨ）−ＣＯＯＨなどと反応させることによって、Ｒ^３が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６で、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ポリヒドロキシＣ_１−６アルキルで、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ_１−６アルキルで、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ポリヒドロキシポリハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ^３が、ＮＨ_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、前記式（Ｉ）の化合物はまた、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下でトリフルオロ無水酢酸と反応させることによって、Ｒ^３が、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ_３で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。Ｒ^３が、ＮＨ_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、前記式（Ｉ）の化合物はまた、適切な塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）の存在下で、ポリハロＣ_１−６アルキル−Ｗ（ここで、Ｗは上記に定義される通り、例えば、ヨード−２−フルオロエタン）と反応させることによって、Ｒ^３が、−ＮＨ−ポリハロＣ_１−６アルキル、例えば、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｆで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。Ｒ^３が、ＮＨ_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、前記式（Ｉ）の化合物は、適切な還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）、適切な酸（例えば、酢酸）、および適切な溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）の存在下で適当なＲ^６と反応させることによって、Ｒ^３が、−ＮＨ−Ｒ^６または−Ｎ（Ｒ^６）_２（ここで、Ｒ^６は例えばオキセタンを表す）で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。

Ｒ^３が、シアノで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、アジ化ナトリウムおよびＮＨ_４ ^＋Ｃｌ⁻と反応させることによって、Ｒ^３が、テトラゾリルで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^３が−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨを表す式（Ｉ）の化合物は、ＣｕＩおよび適切な塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン(tetraydrofuran)）の存在下でアジド酢酸エチルと反応させることによって、Ｒ^３が

を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^３が−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な触媒（例えば、ＣｕＳＯ_４およびＬアスコルビン酸ナトリウム）、適切な酸（例えば、酢酸）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下でアジ化ナトリウムおよびホルムアルデヒドと反応させることによって、Ｒ^３が

を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^３がＣ_２−６アルキニルを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）、適切な補助触媒（例えば、ＣｕＩ）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）の存在下で、Ｗ−Ｒ^９（ここで、Ｗは上記に定義される通り）と反応させることによって、Ｒ^３が、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^３が、ハロで置換されたＲ^９を含んでなる、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、１−メチル−２−ピロリジノン）の存在下でＮＨＲ^１４Ｒ^１５と反応させることによって、Ｒ^３が、−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＲ^９を含んでなる、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^３がＣ_２−６アルキニルを含んでなる式（Ｉ）の化合物は、適切な触媒（例えば、パラジウム炭素）、および適切な溶媒（例えば、酢酸エチル）の存在下で水素化して、Ｒ^３がＣ_２−６アルキルを含んでなる式（Ｉ）の化合物とすることができる。

Ｒ^３がＣ_２−６アルキニルを含んでなる式（Ｉ）の化合物は、適切な触媒（例えば、リンドラ−(Lindlar)触媒）、および適切な溶媒（例えば、酢酸エチル）の存在下で水素化して、Ｒ^３がＣ_２−６アルケニルを含んでなる式（Ｉ）の化合物とすることができる。

Ｒ^３が、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でブロモトリメチルシランと反応させることによって、Ｒ^３が、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^９置換基が＝Ｏで置換されている式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で適切な還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ_４）と反応させることによって、対応する還元型のＲ^９置換基に変換することができる。

Ｒ^３が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール）の存在下で適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）と反応させることによって、Ｒ^３が、ヒドロキシルとＲ^９で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^３が−ＮＨＲ^１０を含んでなる式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリルまたはジクロロメタン）の存在下で対応するＷ−（Ｃ＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（ここで、Ｗは適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、クロロなどを表す）と反応させることによって、Ｒ^３が、−ＮＲ^１０−（Ｃ＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを含んでなる、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^３が、ＮＲ^１０（ベンジル）で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でクロロギ酸１−クロロエチルと反応させることによって、Ｒ^３が、ＮＨＲ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^１が非置換ピペリジンを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下でヨードメタンと反応させることによって、Ｒ^１が１−メチル−ピペリジンを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^１が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−Ｗ（ここで、Ｗは適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなどを表す）と反応させることによって、Ｒ^１が、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^２がハロ、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な触媒（例えば、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）および適切なリガンド（例えば、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）の存在下、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、シアン化亜鉛と反応させることによって、Ｒ^２がシアノを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

前記Ｒ^２置換基がシアノである場合、ＮＨ_３およびニッケルの存在下で水素化することによって−ＣＨ_２−ＮＨ_２に変換することができる。

Ｒ^２が−ＯＣＨ_３を表す式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で三臭化ホウ素と反応させることによって、Ｒ^２が−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^２が−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下でメチルヨウ素(methyl iodine)と反応させることによって、Ｒ^２が−ＯＣＨ_３を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｒ^２が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミケタールと反応させることによって、Ｒ^２が−ＣＨＯＨ−ＣＦ_３を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

これらの変換反応については、以下の実験の部に記載されている実施例も参照されたい。

本発明のさらなる側面は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であり、その方法は、
（ｉ）式（ＸＸＸ）（式中、Ｐは適切な保護基、例えば、ブチルオキシカルボニル基（−ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３）を表す）の化合物：

を、適切な酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）の存在下で脱保護すること；
または
（ｉｉ）式（ＩＸ）または（ＩＸ’）の化合物：

またはその保護形態と、適切に置換されたアミンまたはその反応性誘導体、例えば、ＮＨＲ^１０Ｒ^１１（Ｘ）、ＮＨＲ^１０Ｐ（Ｘ−ａ）または

を、例えば、密閉容器中、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、および／またはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒の存在下もしくは不在下で反応させること；または
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）の化合物：

またはその保護形態と、式Ｗ_６−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^１０Ｐ（式中、Ｐは適切な保護基を表し、かつ、Ｗ_６は適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモなど）、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＣＨ_３を表す）の化合物を、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）の存在下で反応させた後に、Ｐを除去し、かつ、場合により、存在するさらなる保護基を除去すること；または
（ｉｖ）式（ＶＩ）の化合物：

またはその保護形態と、式Ｗ_６−Ｃ_１−６アルキル−ＮＨＲ^１０（式中、Ｗ_６は適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモなど）、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＣＨ_３を表す）の化合物を、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）の存在下で反応させること；
（ｖ）式（ＸＸＸＶＩ）の化合物：

とヒドラジンを適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下で反応させること；
（ｖｉ）式（ＩＸ−１）（式中、Ｒ^ｕは−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＣＨ_３を表す）の化合物：

と式（Ｘ）の中間体を適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で反応させること；
（ｖｉｉ）式（ＶＩ）の化合物：

と式Ｗ_１１−Ｒ^３ｂ（式中、Ｒ^３ｂは、置換されていてもよいＣ_２−６アルキニルを表し、かつ、Ｗ_１１は適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、クロロ）、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＣＨ_３を表す）の中間体を、適切な塩基（例えば、ＮａＨ）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させること；
（ｖｉｉｉ）式（ＶＩＩＩ’）（式中、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙはＣ_１−４アルキルを表し、かつ、Ｒ^ｚはＣ_１−４アルキルまたはフェニルを表す）の化合物：

と適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で反応させること；
（ｖｉｉｉ）式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物：

を、適切な塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノールなど）の存在下で脱保護すること；
（ｉｘ）式（ＶＩ）の化合物：

とビニルホスホン酸ジ（Ｃ_１−６アルキル）を、適切な触媒（例えば、トリ−Ｎ−ブチルホスフィン）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で反応させること；
（ｘ）式（ＸＸＸＸＩ）（式中、Ｄ’Ｎ部分はＤ部分を表し、Ｄ部分は窒素原子を含有する）の化合物：

を適切な塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノールなど）の存在下で脱保護すること；
（ｘｉ）式（ＸＸＸＩ）の化合物：

とＷ_８−ＣＮ（ここで、Ｗ_８は適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモを表す）を、適切な塩基（例えば、ＮａＨＣＯ_３）、および適切な溶媒（例えば、水またはジオキサン）の存在下で反応させること；
（ｘｉｉ）式（ＸＸＸＶ）の化合物：

と適切な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミン）を、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール）の存在下で反応させること；
（ｘｉｉ）式（ＸＸＶＩ）｛式中、Ｐは適切な保護基、例えば、−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２（Ｃ（ＣＨ_３）_３）または

を表し、Ｙ’Ｎは−Ｅ−Ｄ部分を表し、Ｄ環部分は窒素原子を含有する｝の化合物：

を、適切な酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）、または適切な脱シリル化剤（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール、またはテトラヒドロフラン）の存在下で脱保護すること；
（ｘｉｖ）式（ＸＸＩＸ）（式中、Ｙ’Ｎは−Ｅ−Ｄ部分を表し、Ｄ環部分は窒素原子を含有する）の化合物と式（ＸＸＩ）の化合物：

を、適切なペプチドカップリング試薬（例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ）の存在下で反応させること；
（ｘｖ）式（ＸＸＩＸ）（式中、Ｙ’Ｎは−Ｅ−Ｄ部分を表し、Ｄ環部分は窒素原子を含有する）の化合物：

とＮＨＲ^４Ｒ^５を、適切なペプチドカップリング試薬（例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ）および適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で反応させること；
（ｘｖｉ）下記の化合物：

とＮＨＲ^７Ｒ^８を、適切な塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で反応させること；
（ｘｖｉｉ）下記の化合物：

を、ヒドラジン一水和物、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下で脱保護すること；
（ｘｖｉｉ）式（ＶＩ）の中間体：

とＷ_６−Ｒ^３ｄ｛式中、Ｗ_６は、適切な脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモ、クロロなど）、または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＣＨ_３またはｐ−トルエンスルホネートを表し、かつ、Ｒ^３ｄは、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２−Ｃ_３Ｈ_５）を表す｝を、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、Ｃｓ_２ＣＯ_３、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水酸化カリウム）、場合により適切な相間移動剤（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、水またはアセトニトリル）の存在下で反応させること
（ここで、前記の変数は本明細書に定義される通り）；および場合により、その後に式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること
を含んでなる。

さらなる実施態様は、式（ＶＩ）の化合物の合成方法であり、

この方法では、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の中間体を、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＣｓ_２ＣＯ_３）、適切なリガンド（例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィン］）、および適切な溶媒または溶媒混合物（例えば、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテルおよび水）の存在下で反応させる。

あるいは、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の中間体を、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、イソプロパノール）の存在下、および場合により適切な酸（例えば、塩酸）の存在下で反応させる。

あるいは、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の中間体を、適切な脱プロトン化剤（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）の存在下、適切な溶媒(sovent)（例えば、Ｎ＜Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）の存在下で反応させる。

さらなる実施態様では、本発明は新規な中間体を提供する。一つの実施態様では、本発明は、本明細書に記載される新規な中間体を提供する。別の実施態様では、本発明は、式（ＶＩ）または式（ＩＸ）の新規な中間体を提供する。

一つの実施態様では、本発明はまた、下記の式：

［式中、
Ｙは、−ＣＲ^１８＝Ｎ−ＯＲ^１９または−Ｄ’または−Ｅ’−Ｄを表し；
Ｄ’は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、３〜１２環員単環式または二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよく；
Ｅ’は、−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｎ−、Ｒ^２２で置換されていてもよいＣ_２−４アルケンジイル、Ｒ^２２で置換されていてもよいＣ_２−４アルキンジイル、−ＣＯ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−、−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−ＣＯ−、−ＮＲ^２２−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−、−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−ＮＲ^２２−、−Ｏ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−、−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−、−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−Ｓ（Ｏ）_ｍ−、−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−ＣＯ−ＮＲ^２２−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−または−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−ＮＲ^２２−ＣＯ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｓ−を表し；かつ、
Ｄ、Ｒ^２およびｎは上記式（Ｉ）の化合物について定義された通りである］
を有する、その立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物に関する。

その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または誘導体
本出願の他の総ての節と同様にこの節でも、文脈がそうではないことを示さない限り、式（Ｉ）という場合には、本明細書に定義される他の総てのそのサブグループ、選択肢、実施態様および例も含む。

特に断りのない限り、特定の化合物をさす場合には、例えば後述されるような、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態、好ましくは、そのイオン形態または塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、そのイオン形態または塩または互変異性体または溶媒和物または保護形態、いっそうより好ましくは、その塩または互変異性体または溶媒和物も含む。式（Ｉ）の多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩、またはある特定の場合には、有機塩基および無機塩基の塩、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩の形態で存在し得る。このような塩は総て、本発明の範囲内にあり、式（Ｉ）の化合物という場合には、それらの化合物の塩形態も含む。「誘導体」という場合には、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態も含むと考えられる。

本発明の一つの側面によれば、本明細書に定義される化合物またはその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物が提供される。本発明のさらなる側面によれば、本明細書に定義される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブループという場合には、それらの化合物の塩または溶媒和物または互変異性体またはＮ−オキシドもそれらの範囲内に含む。

本発明の化合物の塩形態は一般に薬学的に許容可能な塩であり、薬学的に許容可能な塩の例はBerge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts," J.Pharm. Sci., Vol. 66, 1-19頁に記載されている。しかしながら、薬学的に許容可能なものではない塩が中間体形態として製造されてもよく、これらの中間体形態はその後、薬学的に許容可能な塩に変換することができる。例えば、本発明の化合物の精製または分離に有用であり得るこのような薬学的に許容可能なものではない塩形態も、本発明の一部をなす。

本発明の塩は、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (編), Camille G. Wermuth (編), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388頁, 2002年8月に記載されている方法などの通常の化学法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸型または遊離塩基型を、水中または有機溶媒中、または両者の混合物中で適当な塩基または酸と反応させることにより製造することができ、一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が用いられる。本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じて一塩または二塩として存在し得る。

酸付加塩は、無機および有機双方の多様な酸で形成できる。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、酪酸、（＋）樟脳酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸および吉草酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂により形成される塩が挙げられる。

塩の１つの特定の群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成される塩からなる。酸付加塩の別の群としては、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン酸、ＤＬ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸および酒石酸から形成される塩を含む。

化合物が陰イオン性であるか、または陰イオン性となり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ⁻となり得る）を有する場合には、塩は、適切な陽イオンを伴って形成できる。適切な無機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ^＋およびＫ^＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ^２＋およびＭｇ^２＋などのアルカリ土類金属陽イオン、ならびにＡｌ^３＋などの他の陽イオンが挙げられる。適切な有機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ_４ ^＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ_２ ^＋、ＮＨＲ_３ ^＋、ＮＲ_４ ^＋）が挙げられる。

いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸に由来するものが挙げられる。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例として、Ｎ（ＣＨ_３）_４ ^＋が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば当業者に周知の方法に従ったアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成し得る。このような第四級アンモニウム化合物も式（Ｉ）の範囲内にある。また、アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシドを形成し得る。本明細書においてアミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物という場合には、Ｎ−オキシドも含む。化合物がいくつかのアミン官能を含む場合には、１以上の窒素原子を酸化して、Ｎ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドの特定の例として、窒素含有複素環の第三級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドがある。Ｎ−オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することにより形成することができる（例えば、Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 第4版, Wiley Interscience, pages.参照）。より具体的には、Ｎ−オキシドは、L.W.Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の方法により製造することができ、この方法では、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。

本発明の化合物は、例えば水との溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。ある特定の例では、溶媒和物は、例えば１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に単離可能となる。用語「溶媒和物」には、液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含するものとする。適切な溶媒和物の限定されない例としては、本発明の化合物と水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンなどの組合せが挙げられる。本発明の化合物は、溶液中にある場合にそれらの生物学的効果を示し得る。

溶媒和物は製薬化学において周知である。溶媒和物は物質の製造方法（例えば、それらの精製、その物質の貯蔵（例えば、その安定性）およびその物質の取り扱いの容易さ）にとって重要となり得、化学合成の単離または精製工程の一部として形成される場合が多い。当業者ならば、ある化合物を製造するために使用される単離条件または精製条件によって水和物が形成されたか他の溶媒和物が形成されたかを、標準的かつ長く使用されている技術によって決定することができる。このような技術の例としては、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶学（例えば、単結晶Ｘ線結晶学またはＸ線粉末回折）および固体ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ、Ｍａｇｉｃ Ａｎｇｌｅ Ｓｐｉｎｎｉｎｇ ＮＭＲまたはＭＡＳ−ＮＭＲとしても知られる）が挙げられる。このような技術は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣおよびＭＳと同様に、熟練の化学者の標準点分析ツールキットの一部となっている。あるいは、当業者ならば、特定の溶媒和物に必要とされる溶媒の量を含む結晶化条件を用いて、溶媒和物を計画的に形成することができる。その後、上記の標準的方法を用いて、どの溶媒和物が形成されたか確認することができる。式（Ｉ）にはまた、これらの化合物の任意の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体もしくは包接体、または金属との錯体）が包含される。

さらに、本発明の化合物は、１以上の多型（結晶性）または非晶質形態を持つ場合があり、それら自体、本発明の範囲に含まれるものとする。

式の（Ｉ）の化合物は、多数の異なる幾何異性型および互変異性型で存在することができ、式（Ｉ）の化合物には、このような形態を全て含む。疑念を避けるため、化合物は、いくつかの幾何異性型または互変異性型のうちの１つで存在することができ、１つのみが具体的に記載または表示されている場合にも、他の全てのものがやはり式（Ｉ）に含まれる。互変異性型の他の例としては、例えば、次の互変異性体対：ケト／エノール（下記に示す）、イミン／エタミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／エネジアミン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、およびニトロ／アシ−ニトロなどの場合のように、例えば、ケト型、エノール型、およびエノレート型が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物が１以上のキラル中心を含み、かつ、２以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物には、特に断りのない限り、その総ての光学異性型（例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体）を、個々の光学異性体として、または２以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）のいずれかとして含む。これらの光学異性体はそれらの光学活性（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けおよび同定することができるか、あるいは、それらの絶対的立体化学から、Cahn, Ingold and Prelog（Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 第4版, John Wiley & Sons, New York, 1992, 109-114頁参照、また、Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415も参照）によって開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて特徴付けることができる。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）を含むいくつかの技術によって分離することができ、このような技術は当業者に周知のものである。キラルクロマトグラフィーの別法として、光学異性体を、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸によりジアステレオ異性体塩を形成させ、優先的結晶化によりそのジアステレオ異性体を分離した後、それらの塩を解離させて遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることにより、分離することができる。

式（Ｉ）の化合物が２以上の光学異性型として存在する場合、鏡像異性体対のうち一方の鏡像異性体は他方の鏡像異性体よりも、例えば生物活性の点で優位性を示すことがある。従って、ある状況では、鏡像異性体対の一方のみ、または複数のジアステレオ異性体のうち１つのみを治療薬として使用するのが望ましい場合がある。よって、本発明は、１以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有し、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在している組成物を提供する。一般的な一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全部）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在することができる。具体的な異性型が特定される場合（例えば、Ｓ配置、またはＥ異性体）、これは前記の異性型が他の異性体を実質的に含まないこと、すなわち、前記の異性型が、本発明の化合物の総量の少なくとも５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％またはそれを超える割合で存在する（例えば、実質的に全部である）ことを意味する。

本発明の化合物は、１以上の同位体置換を有する化合物を含み、特定の元素は、その範囲内にその元素の総ての同位体を含む。例えば、水素の場合、その範囲内に^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、および^３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素の場合は、それらの範囲内にそれぞれ^１２Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃと、^１６Ｏおよび^１８Ｏを含む。これらの同位体は放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一つの実施態様では、これらの化合物は非放射性同位体を含む。このような化合物は治療用として好ましい。しかしながら、別の実施態様では、これらの化合物は１以上の放射性同位体を含んでもよい。このような放射性同位体を含む化合物は診断の場合に有用であり得る。

カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステル、例えば、カルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルも、式（Ｉ）に包含される。本発明の一つの実施態様では、式（Ｉ）はその範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含む。本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）はその範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含まない。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ_１−６アルキル基、ヘテロシクリル基またはＣ_５−２０アリール基、好ましくはＣ_１−６アルキル基である）を含む化合物が挙げられる。エステル基の特定の例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ_１−７アルキル基、Ｃ_３−２０ヘテロシクリル基またはＣ_５−２０アリール基、好ましくはＣ_１−７アルキル基である）で表される。アシルオキシ基の特定の例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｐｈが挙げられる。

例えば、いくつかのプロドラッグは、有効化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステル）である。「プロドラッグ」とは、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏで式（Ｉ）の生物学的に活性な化合物に変換される化合物を意味する。代謝の際、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂して有効薬物を生じる。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかのエステル化により形成でき、適当であれば、親化合物に存在するいずれかの他の反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。

このような代謝上不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、ここで、Ｒは、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；Ｃ_１−６アミノアルキル［例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）］；およびアシルオキシ−Ｃ_１−７アルキル［例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）］である。また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて有効化合物を生じるか、またはさらなる化学反応の際に有効化合物を生じる化合物（例えば、抗原指向性酵素プロドラッグ療法（antigen-directed enzyme pro-drug therapy）（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy）（ＧＤＥＰＴ）、およびリガンド指向性酵素プロドラッグ療法（ligand-directed enzyme pro-drug therapy）（ＬＩＤＥＰＴ）などの場合）。例えば、プロドラッグは、糖誘導体もしくは他の配糖体であってよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。

タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）
本明細書に記載される本発明の化合物は、特定のチロシンキナーゼの活性を阻害または調節するものであり、従って、これらの化合物は、これらのチロシンキナーゼ、特にＦＧＦＲにより媒介される疾患状態もしくは病態の治療または予防、特に治療に有用である。

ＦＧＦＲ
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）受容体の線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化、および血管新生を含む多様な一連の生理学的機能、ならびに発育を調節する。正常細胞および悪性細胞の両方の成長ならびに増殖は、オートクリンならびにパラクリン因子として作用する細胞外シグナル伝達分子であるＦＧＦの局部的濃度の変化によって影響を受ける。オートクリンＦＧＦシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌のホルモン非依存性状態への進行において特に重要であり得る。ＦＧＦおよびそれらの受容体はいくつかの組織および細胞株において高レベルで発現され、過剰発現が悪性表現型に寄与していると考えられている。さらに、いくつかの癌遺伝子は、増殖因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌においてＦＧＦ依存性シグナル伝達を異常に活性化する可能性がある(Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651))。

２つの原型メンバーは、酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦまたはＦＧＦ１）および塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦまたはＦＧＦ２）であり、これまでのところ、少なくとも２０の異なるＦＧＦファミリーメンバーが同定されている。ＦＧＦに対する細胞応答は、１〜４（ＦＧＦＲ１〜ＦＧＦＲ４）の番号が付けられた４種類の高親和性トランスメンブランタンパク質チロシンキナーゼ線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）を介して伝達される。

ＦＧＦＲ１経路の破壊は、腫瘍細胞の増殖に影響を与えるはずであり、これはこのキナーゼが内皮細胞を増殖させることに加えて多くの腫瘍種において活性化されるからである。腫瘍関連血管構造におけるＦＧＦＲ１の過剰発現および活性化は、腫瘍血管新生におけるこれらの分子の役割を示唆している。

最近の研究から、古典的小葉癌(Classic Lobular Carcinomas)（ＣＬＣ）におけるＦＧＦＲ１発現と腫瘍原性との間の関連が示されている。ＣＬＣは、全乳癌の１０〜１５％を占め、一般に、ｐ５３およびＨｅｒ２の発現が欠損しているが、エストロゲン受容体の発現は保持している。８ｐ１２−ｐ１１．２の遺伝子増幅がＣＬＣ症例の約５０％で示され、これはＦＧＦＲ１の発現増強と関連していることが示された。ＦＧＦＲ１に対して向けられたｓｉＲＮＡまたは前記受容体の小分子阻害剤を用いた予備研究から、この増幅を有する細胞株がこのシグナル伝達経路の阻害に特に感受性を持つことが示された。最も一般的な小児軟部組織肉腫である横紋筋肉腫（ＲＭＳ）は、骨格筋形成の過程での異常な増殖および分化に起因している可能性がある。ＦＧＦＲ１は、原発性横紋筋肉腫の腫瘍で過剰発現され、５’ＣｐＧ島の低メチル化、ならびにＡＫＴ１、ＮＯＧ、およびＢＭＰ４遺伝子の異常発現に関連している。ＦＧＦＲ１はまた、扁平上皮肺癌、結腸直腸癌、膠芽腫、星状細胞腫、前立腺癌、小細胞肺癌、黒色腫、頭頚部癌、甲状腺癌、子宮癌とも関連づけられている。

線維芽細胞増殖因子受容体２は、酸性および／または塩基性線維芽細胞増殖因子、ならびにケラチノサイト増殖因子リガンドに高い親和性を有する。線維芽細胞増殖因子受容体２はまた、骨芽細胞の成長および分化の際にＦＧＦの強力な造骨作用を伝達する。複雑な機能的変化をもたらす線維芽細胞増殖因子受容体２における突然変異は、異常な頭蓋縫合骨化（頭蓋骨癒合症）を誘発することが示されており、膜内骨形成におけるＦＧＦＲシグナル伝達の主要な役割を暗示している。例えば、早期頭蓋縫合骨化を特徴とするアペール（ＡＰ）症候群では、ほとんどの場合が、機能獲得を生じる線維芽細胞増殖因子受容体２における点突然変異に関連している。さらに、症候性頭蓋癒合患者における突然変異スクリーニングでは、いくつかの反復ＦＧＦＲ２突然変異が重症型のプファイファー症候群を説明することが示されている。ＦＧＦＲ２の特定の突然変異としては、ＦＧＦＲ２のＷ２９０Ｃ、Ｄ３２１Ａ、Ｙ３４０Ｃ、Ｃ３４２Ｒ、Ｃ３４２Ｓ、Ｃ３４２Ｗ、Ｎ５４９Ｈ、Ｋ６４１Ｒが含まれる。

アペール症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ベーレ−スチーブンソン脳回状頭皮症候群、およびプファイファー症候群を含む、ヒト骨格発達におけるいくつかの重篤な異常が、線維芽細胞増殖因子受容体２における突然変異の発生に関連している。総てではなくともほとんどの場合、プファイファー症候群（ＰＳ）の症例は線維芽細胞増殖因子受容体２遺伝子のｄｅ ｎｏｖｏ突然変異によっても起こり、最近、線維芽細胞増殖因子受容体２における突然変異が、リガンド特異性を支配する基本規則のうちの１つを破ることが示された。すなわち、線維芽細胞増殖因子受容体の２つの突然変異スプライス型ＦＧＦＲ２ｃおよびＦＧＦＲ２ｂは、非定型ＦＧＦリガンドと結合し、それにより活性化される能力を獲得していた。このリガンド特異性の欠損は異常なシグナル伝達をもたらし、これらの疾病症候群の重篤な表現型が異所性リガンドに依存する、線維芽細胞増殖因子受容体２の活性化によるものであることを示唆する。

ＦＧＦＲ３受容体チロシンキナーゼの、染色体転座または点突然変異などの遺伝子異常は、異所発現されるかまたは調節解除された構成的に活性なＦＧＦＲ３受容体をもたらす。このような異常は多発性骨髄腫の一部および膀胱癌、肝細胞癌、口腔扁平上皮癌および子宮頚癌に関連している。従って、ＦＧＦＲ３阻害剤は多発性骨髄腫、膀胱癌および子宮頚癌の治療に有用となる。ＦＧＦＲ３はまた、膀胱癌、特に、浸潤性膀胱癌においても過剰発現される。ＦＧＦＲ３は、尿路上皮癌（ＵＣ）における突然変異により頻繁に活性化される。発現の増強は突然変異に関連していた（突然変異腫瘍の８５％が高レベルの発現を示した）が、多くの筋肉浸潤性腫瘍を含め、検出可能な突然変異を持っていない、腫瘍の４２％も過剰発現を示した。ＦＧＦＲ３はまた、子宮内膜癌および甲状腺癌にも関連している。

ＦＧＦＲ４の過剰発現は、前立腺癌および甲状腺癌の両方において予後の悪さと関連付けられている。さらに、生殖細胞系多型（Ｇｌｙ３８８Ａｒｇ）が、肺癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌（ＨＣＣ）および前立腺癌の高い罹患率と関連している。また、末端切断型ＦＧＦＲ４（キナーゼドメインを含む）が、下垂体腫瘍の４０％に存在するが、正常組織には存在しないことが判明している。ＦＧＦＲ４過剰発現は、肝臓、結腸および肺の腫瘍で見出されている。ＦＧＦＲ４は、結腸直腸癌および肝臓癌に関連が見出されており、このような癌ではリガンドＦＧＦ１９の発現が高まっている場合が多い。ＦＧＦＲ４はまた、星状細胞腫、横紋筋肉腫にも関連している。

線維症の病態は、線維組織の異常または過剰な沈着に起因する大きな医学的問題である。これは、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチを含む多くの疾患、ならびに創傷治癒の自然プロセスにおいて発生する。病的線維化機序は完全には理解されていないが、線維芽細胞の成長および細胞外マトリックスタンパク質（コラーゲンおよびフィブロネクチンを含む）の沈着に関与する様々なサイトカイン（腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、および形質転換増殖因子β（ＴＧＦβ）を含む）の作用に起因していると考えられる。これは組織構造および機能の変化、ならびにそれに続く病変をもたらす。

いくつかの前臨床研究では、肺線維症の前臨床モデルにおいて線維芽細胞増殖因子のアップレギュレーションが示されている。ＴＧＦβ１およびＰＤＧＦは、線維形成プロセスに関与していることが報告され、さらに公開された研究から、ＦＧＦの上昇、およびその結果としての線維芽細胞の成長の増大は、ＴＧＦβ１の上昇に応答したものであり得ることが示唆されている。特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの病態においてこの線維化機序を標的とすることの治療的利益の可能性が、報告されている抗線維症薬ピルフェニドンの臨床効果によって示唆されている。特発性肺線維症（原因不明線維性肺胞炎とも呼ばれる）は、肺の瘢痕化を伴う進行性の病態である。肺の気嚢が徐々に線維組織によって置き換えられ、それが厚みを増し、酸素を血流へ運搬する組織の能力の不可逆的喪失が引き起こされる。この病態の症状としては、息切れ、慢性乾性咳、疲労、胸痛、および急な体重減少をもたらす食欲不振が挙げられる。この病態は極めて重篤であり、５年後死亡率がおよそ５０％である。

従って、ＦＧＦＲを阻害する化合物は、特に血管新生を阻害することにより腫瘍の成長を妨げ、アポトーシスを誘発する手段を提供するのに有用となる。よって、これらの化合物は、癌などの増殖性障害を治療または予防するのに有用であることが分かるであろう。特に、受容体チロシンキナーゼの活性化突然変異または受容体チロシンキナーゼのアップレギュレーションを伴う腫瘍は、これらの阻害剤に特に感受性を持つ可能性がある。本明細書に述べられている特定のＲＴＫのアイソフォームのいずれかの活性化突然変異を伴う患者でも、ＲＴＫ阻害剤による治療が特に有益であることが分かるであろう。

血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦＲ）
慢性増殖性疾患は、多くの場合、重大な血管新生を伴い、この血管新生は炎症および／もしくは増殖状態に寄与するかまたはこれを維持し、または血管の浸潤性増殖によって組織破壊をもたらし得る。

血管新生とは、一般に、新血管または交換血管の発生、または新生血管形成を表すために用いられる。血管新生は、それによって血管構造が胚で確立される、必要かつ生理的な正常プロセスである。血管新生は、一般に、ほとんどの正常成人組織では起こらない（例外として、排卵、月経および創傷治癒の部位がある）。しかしながら、多くの疾患は、持続的で制御を欠いた血管新生を特徴とする。例えば、関節炎では、新しい毛細血管が関節に侵入し、軟骨を破壊する。糖尿病（および多くの種々の眼疾患）では、新血管は、黄斑または網膜またはその他の眼構造に侵入し、失明を引き起こす場合がある。アテローム性動脈硬化症のプロセスも血管新生に関連付けられている。腫瘍の成長および転移が、血管新生に依存することが見出されている。

主要な疾患に血管新生が関与しているという認識は、血管新生の阻害剤を特定および開発するための研究に伴うものであった。これらの阻害剤は一般に、血管新生シグナルによる内皮細胞の活性化；分解性酵素の合成および放出；内皮細胞遊走；内皮細胞の増殖；および毛細血管の形成などの血管新生カスケードにおける個々の標的に応じて分類される。従って、血管新生は多段階で起こり、これらの様々な段階で血管新生を遮断する働きをする化合物を発見および開発する試みが進行中である。

多様な機序で作用する血管新生の阻害剤が、癌および転移、眼疾患、関節炎および血管腫などの疾患に有益であることを教示する刊行物が存在する。

ポリペプチドである血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは内皮細胞に対する有糸分裂促進性であり、ｉｎ ｖｉｖoでは血管新生応答を刺激する。ＶＥＧＦは、不適切な血管新生とも関連付けられている。ＶＥＧＦＲは、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）である。ＰＴＫは、細胞機能に関与するタンパク質内の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒し、それによって細胞の成長、生存、および分化を制御する。

ＶＥＧＦに対する３つのＰＴＫ受容体、すなわち、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ）、およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）が同定されている。これらの受容体は、血管新生に関与し、シグナル伝達に関わっている。特に注目されるのはＶＥＧＦＲ−２であり、これは、主として内皮細胞で発現されるトランスメンブラン受容体ＰＴＫである。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、腫瘍血管新生を開始するシグナル伝達経路において極めて重要な段階である。ＶＥＧＦ発現は、腫瘍細胞では構成的である場合もあるし、特定の刺激に応答してアップレギュレーションされる場合もある。このような刺激の１つは低酸素であり、この場合、ＶＥＧＦ発現は、腫瘍および関連する宿主組織の両方でアップレギュレーションされる。ＶＥＧＦリガンドは、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位と結合することにより、ＶＥＧＦＲ−２を活性化する。これは、ＶＥＧＦＲの受容体二量体化、およびＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインにおけるチロシン残基の自己リン酸化をもたらす。キナーゼドメインは、ＡＴＰからチロシン残基へリン酸を転移する働きをし、このようにしてＶＥＧＦＲ−２の下流にシグナル伝達タンパク質のための結合部位を提供し、最終的には血管新生を開始させる。

ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位における阻害は、チロシン残基のリン酸化を遮断し、血管新生の開始を妨害する働きをする。

血管新生は、血管新生因子と称される様々なサイトカインによって媒介される新血管形成の生理学的プロセスである。固形腫瘍におけるその潜在的な病態生理学的役割が３０年以上にわたり広く研究されてきたが、最近になって、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）およびその他の悪性造血系障害における血管新生の増大が認識されてきた。血管新生レベルの上昇は、ＣＬＬ患者の骨髄およびリンパ節の両方において、様々な実験的方法により報告されている。この疾患の病態生理学における血管新生の役割は完全には解明されていないが、実験データから、いくつかの血管新生因子が疾患の進行に役割を果たしていることが示唆される。血管新生の生物学的マーカーは、ＣＬＬの予後と関連することも示された。このことは、ＶＥＧＦＲ阻害剤が、ＣＬＬなどの白血病の患者にも有益であり得ることを示している。

腫瘍塊が限界サイズを超えるには、それに付随する血管構造を発達させる必要がある。腫瘍血管構造を標的とすることは、腫瘍の拡大を制限し、有用な癌治療となり得ると提案されている。腫瘍成長の観察によれば、小腫瘍塊は、腫瘍特異的血管構造を持たない組織において存続可能であることが示されている。血管構造のない腫瘍の成長停止は、腫瘍の中央部における低酸素の効果によるものであった。より最近では、様々な血管新生促進因子および血管新生抑制因子が同定され、腫瘍塊における血管新生の刺激と阻害剤の正常比の乱れが自律的血管新生を可能とするプロセス、「血管新生スイッチ(angiogenic switch)」の概念が導かれた。血管新生スイッチは、悪性化を駆動するものと同じ遺伝子変化、すなわち、癌遺伝子の活性化、および腫瘍抑制遺伝子の喪失により支配されると思われる。いくつかの増殖因子が、血管新生の正の調節因子として作用する。これらの中で最も重要なものが、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、およびアンギオゲニンである。トロンボスポンジン（Ｔｓｐ−１）、アンジオスタチン、およびエンドスタチンなどのタンパク質は、血管新生の負の調節因子として機能する。

ＶＥＧＦＲ１とは異なり、ＶＥＧＦＲ２の阻害は、マウスモデルにおいて、血管新生スイッチ、持続的血管新生、および初期腫瘍成長を著しく妨害する。後期の腫瘍では、治療過程では、初期の成長抑制期間の後に腫瘍が再成長するにつれ、ＶＥＧＦＲ２遮断に対する表現型耐性が現れた。ＶＥＧＦ遮断に対するこの耐性は、ＶＥＧＦとは独立に、ＦＧＦファミリーのメンバーを含むその他の血管新生促進因子の、低酸素が媒介する誘発と関連する腫瘍血管新生の再活性化を伴う。このようなその他の血管新生促進シグナルは、ＶＥＧＦ阻害の状態にあってもＦＧＦ遮断が進行を低下させるので、機能的には、回避期における腫瘍の再血管形成および再成長に関係付けられる。

第２相治験でｐａｎ−ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤ＡＺＤ２１７１で処置された患者において、膠芽腫血管の正常化の証拠がある。血管正常化に関するＭＲＩ検査と循環バイオマーカーの組合せは、抗血管新生薬に対する応答を評価するための有効な手段を提供する。

ＰＤＧＦＲ
悪性腫瘍は、制御を欠いた細胞増殖の産物である。細胞成長は、成長促進因子と成長阻害因子との間の微妙なバランスにより制御されている。正常組織では、これらの因子の産生および活性は、臓器の正常な完全性および機能性を維持する制御および調節された様式で成長する分化細胞をもたらす。悪性細胞はこの制御を回避しており、自然バランスが（様々な機構を介して）乱され、調節を欠いた異常な細胞成長が起こる。腫瘍発生において重要な増殖因子は、細胞表面チロシンキナーゼ受容体（ＰＤＧＦＲ）を介してシグナルを伝達し、成長、増殖および分化を含む様々な細胞機能を刺激するペプチド増殖因子のファミリーを含んでなる血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）である。

選択的阻害剤の利点
差別化された選択性の特性を有するＦＧＦＲキナーゼ阻害剤の開発は、その疾患がＦＧＦＲの調節解除によって駆動されるものである患者のサブグループにおいてこれらの標的化剤を用いる新たな機会を提供する。付加的キナーゼ、特にＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲ−βに対して阻害作用の低下を示す化合物は、差別化された副作用または毒性プロフィールを有する機会を提供し、従って、これら適応症のより効果的な治療が可能となる。ＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲ−βの阻害剤は、それぞれ、高血圧または浮腫などの毒性に関連する。ＶＥＧＦＲ２阻害剤の場合、この高血圧作用は、多くの場合、用量制限的であり、特定の患者集団で禁忌となり得るものであり、臨床管理を要する。

生物活性および治療用途
本発明の化合物およびそのサブグループは、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害もしくは調節活性、および／または血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害もしくは調節活性、および／または血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害もしくは調節活性を有し、本明細書に記載の疾患状態または病態の予防または治療に有用となる。加えて、本発明の化合物およびそのサブグループは、キナーゼにより媒介される疾患または病態の予防または治療に有用となる。癌などの疾患状態または病態の回避または予防または治療という場合には、それらの範囲内に、癌の緩和またはその罹患率の軽減が含まれる。

本明細書において、キナーゼの活性に適用される用語「調節」は、タンパク質キナーゼの生物活性のレベルにおける変化を定義することを意図している。従って、調節には、関連するタンパク質キナーゼ活性の増強または低下を果たす生理学的変化が包含される。後者の場合、調節は、「阻害」と記載することができる。調節は、直接的に起こっても間接的に起こってもよく、任意の機構により、例えば、遺伝子発現のレベル（例えば、転写、翻訳および／または翻訳後修飾を含む）、キナーゼ活性のレベルで直接的または間接的に作用する調節エレメントをコードする遺伝子の発現レベルを含む、任意の生理学的レベルで媒介されてよい。従って、調節は、遺伝子増幅（すなわち、複数の遺伝子コピー）を含むキナーゼの発現の上昇／抑制、または過剰発現もしくは過少発現、および／または転写作用による発現の増強または低下、ならびに突然変異によるタンパク質キナーゼの過剰（もしくは過少）活性および（非）活性化（（非）活性化を含む）を意味する場合がある。用語「調節された」、「調節している」、および「調節する」も、相応に解釈されるべきである。

本明細書において、例えば本明細書に記載されるキナーゼと組み合わせて用いられる（および、例えば様々な生理学的プロセス、疾患、状態、病態、療法、治療または介入に適用される）、用語「媒介される」とは、この用語が適用される様々なプロセス、疾患、状態、病態、治療および介入が、キナーゼが生物学的役割を果たすものである場合に限定して用いられることを意図している。この用語が、疾患、状態または病態に適用される場合、キナーゼが果たす生物学的役割は、直接的であってもまたは間接的であってもよく、その疾患、状態または病態の症状の顕在化（またはその病因もしくは進行）に必要および／または十分なものであり得る。従って、キナーゼ活性（特に、異常なレベルのキナーゼ活性、例えばキナーゼ過剰発現）は必ずしも疾患、状態または病態の基本的な原因である必要はなく、むしろ、キナーゼにより媒介される疾患、状態または病態には、問題のキナーゼが部分的に関与するだけである多因子性の病因および複雑な進行を有するものを含むことが意図される。この用語が、治療、予防または介入に適用される場合、キナーゼが果たす役割は、直接的であってもまたは間接的であってもよく、治療、予防の実施、または介入の転帰に必要および／または十分なものであり得る。従って、キナーゼにより媒介される疾患状態または病態には、任意の特定の抗癌剤または治療に対する耐性の発達を含む。

従って、例えば、本発明の化合物は、癌の緩和またはその罹患率の軽減に有用であり得る。

より詳細には、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、ＦＧＦＲの阻害剤である。例えば、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、および／またはＦＧＦＲ４、特に、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３から選択されるＦＧＦＲに対して活性を有し、あるいは特に式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、ＦＧＦＲ４の阻害剤である。

好ましい化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４から選択される１以上のＦＧＦＲを阻害する化合物である。本発明の好ましい化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ_５０値を有するものである。

本発明の化合物はまた、ＶＥＧＦＲに対しても活性を有する。

さらに、本発明の化合物の多くは、ＶＥＧＦＲ（特にＶＥＧＦＲ２）および／またはＰＤＧＦＲと比較して、ＦＧＦＲ１、２、および／または３、および／または４に対する選択性を示し、このような化合物は、本発明の１つの好ましい実施態様を表す。特に、本化合物は、ＶＥＧＦＲ２を超える選択性を示す。例えば、本発明の多くの化合物は、ＦＧＦＲ１、２、および／または３、および／または４に対するＩＣ_５０値が、ＶＥＧＦＲ（特にＶＥＧＦＲ２）および／またはＰＤＧＦＲ Ｂに対するＩＣ_５０の１０分の１〜１００分の１の間である。特に、本発明の好ましい化合物は、ＦＧＦＲ、特に、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３および／またはＦＧＦＲ４に対する活性または阻害が、ＶＥＧＦＲ２よりも、少なくとも１０倍大きい。より好ましくは、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ、特に、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３および／またはＦＧＦＲ４に対する活性または阻害が、ＶＥＧＦＲ２よりも少なくとも１００倍大きい。これは本明細書に記載の方法を用いて測定することができる。

ＦＧＦＲ、および／またはＶＥＧＦＲキナーゼを調節または阻害するその活性の結果として、本化合物は、特に血管新生を阻害することによって、成長を妨げるかまたは新生組織形成のアポトーシスを誘発する手段を提供する上で有用となる。従って、本化合物は、癌などの増殖性障害の治療または予防に有用となると考えられる。さらに、本発明の化合物は、増殖、アポトーシスまたは分化の障害がある疾患の治療に有用となり得る。

特に、ＶＥＧＦＲの活性化変異体またはＶＥＧＦＲのアップレギュレーションを有する腫瘍、および血清乳酸デヒドロゲナーゼレベルが高い患者は、本発明の化合物に特に感受性があり得る。本明細書に述べた特定のＲＴＫのアイソフォームのいずれかの活性化変異体を有する患者にも、本発明の化合物による治療が特に有益であり得る。例えば、クローン前駆細胞がＶＥＧＦＲを発現し得る急性白血病細胞におけるＶＥＧＦＲの過剰発現。また、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、またはＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４などのＦＧＦＲのアイソフォームのいずれかの活性化変異体またはアップレギュレーションもしくは過剰発現を有する特定の腫瘍も、本発明の化合物に特に感受性があり得、従って、このような特定の腫瘍を有する本明細書に述べた患者にも、本発明の化合物による治療が特に有益であり得る。治療は、本明細書に述べたものなどの受容体チロシンキナーゼの１つの変異型に関するか、またはそれに向けたものであることが好ましいと考えられる。このような突然変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨなど、当業者に公知であり、本明細書に記載される技術を用いて実施することができる。

治療（または阻害）され得る癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、尿路上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、（例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌）、食道癌、頭頚部癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、膵外分泌癌）、胃癌、消化管癌（胃癌(gastric)としても知られる）（例えば、消化管間質腫瘍）、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌（例えば、扁平上皮癌または隆起性皮膚線維肉腫）；下垂体癌；リンパ細胞系列の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫；骨髄細胞系列の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性障害、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、または前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；甲状腺濾胞癌；間葉系由来腫瘍（例えば、ユーイング肉腫）、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢または末梢神経系腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫（例えば、多形性膠芽腫）またはシュワン腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。特に、扁平上皮肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膠芽腫、星状細胞腫、前立腺癌、小細胞肺癌、黒色腫、頭頚部癌、甲状腺癌、子宮癌、胃癌、肝細胞癌、子宮頚癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮内膜癌、尿路上皮癌、結腸癌、横紋筋肉腫、下垂体癌。

特定の癌は、特定の薬物による治療に対して耐性を有する。これは、腫瘍の種類に起因する場合もあり、または化合物による治療に起因して生じる場合もある。この点において、多発性骨髄腫という場合には、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫または不応性多発性骨髄腫が含まれる。同様に、慢性骨髄性白血病という場合には、イミタニブ感受性慢性骨髄性白血病および不応性慢性骨髄性白血病が含まれる。慢性骨髄性白血病は、慢性骨髄球性白血病、慢性顆粒球性白血病、またはＣＭＬとしても知られる。同様に、急性骨髄性白血病は、急性骨髄芽球性白血病、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病、またはＡＭＬとも称される。

本発明の化合物はまた、骨髄増殖性疾患など、前悪性であっても安定型であっても、異常細胞増殖の造血系疾患の治療にも用いることができる。骨髄増殖性疾患（「ＭＰＤ」）とは、細胞が過剰に産生される骨髄の疾患群である。それらは、骨髄異形成症候群と関連しており、それへ進行する場合がある。骨髄増殖性疾患としては、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および原発性骨髄線維症が挙げられる。さらなる血液性障害としては、好酸球増加症候群がある。Ｔ細胞リンパ増殖性疾患としては、ナチュラルキラー細胞に由来するものが含まれる。

加えて、本発明の化合物は、消化管癌（胃癌としても知られる）、例えば、消化管間質腫瘍に使用することもできる。消化管癌は、食道、胃、肝臓、胆管系、膵臓、腸、および肛門を含む消化管の悪性病態を意味する。

従って、異常な細胞成長を含んでなる疾患または病態を治療するための本発明の医薬組成物、使用、または方法において、一つの実施態様では、異常な細胞成長を含んでなる疾患または病態は癌である。

癌の特定のサブセットには、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頚癌、前立腺癌、および甲状腺癌、肺癌、乳癌、および結腸癌が含まれる。

癌のさらなるサブセットには、多発性骨髄腫、膀胱癌、肝細胞癌、口腔扁平上皮癌、および子宮頚癌が含まれる。

ＦＧＦＲ１などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、乳癌、特に古典的小葉癌（ＣＬＣ）の治療または予防に特に有用であり得る。

本発明の化合物はＦＧＦＲ４活性を有するので、それらは前立腺癌または下垂体癌の治療にも有用であり、それらは乳癌、肺癌、前立腺癌、肝臓癌（ＨＣＣ）または肺癌の治療に有用である。

特に、ＦＧＦＲ阻害剤としての本発明の化合物は、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、および口腔扁平上皮癌の治療に有用である。

癌のさらなるサブセットは、多発性骨髄腫、子宮内膜癌、膀胱癌、子宮頚癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、および甲状腺癌である。

特に、本発明の化合物は、多発性骨髄腫（特に、ｔ（４；１４）転座を有するかまたはＦＧＦＲ３を過剰発現する多発性骨髄腫）、前立腺癌（ホルモン不応性前立腺癌）、子宮内膜癌（特に、ＦＧＦＲ２における活性化突然変異を有する子宮内膜腫瘍）、および乳癌（特に、小葉乳癌）の治療に有用である。

特に、本化合物は、ＣＬＣ（古典的小葉癌）などの小葉癌の治療に有用である。

本化合物はＦＧＦＲ３に対して活性を有するので、それらは、多発性骨髄腫および膀胱癌の治療に有用である。

特に、本化合物は、ｔ（４；１４）転座陽性多発性骨髄腫の治療に有用である。

一つの実施態様では、本化合物は肉腫の治療に有用であり得る。一つの実施態様では、本化合物は、肺癌、例えば、扁平上皮癌の治療に有用であり得る。

本化合物は、ＦＧＦＲ２に対して活性を有するので、それらは、子宮内膜癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、子宮癌、子宮頚癌および結腸直腸癌の治療に有用である。ＦＧＦＲ２はまた、上皮卵巣癌でも過剰発現されるので、本発明の化合物は、上皮卵巣癌などの卵巣癌の治療に特に有用であり得る。

一つの実施態様では、本化合物は、肺癌、特に、ＮＳＣＬＣ、扁平上皮癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌の治療に有用であり得る。

一つの実施態様では、本化合物は、前立腺癌、膀胱癌、ＮＳＣＬＣなどの肺癌、乳癌、胃癌、および肝臓癌（ＨＣＣ（肝細胞癌））の治療に有用であり得る。

本発明の化合物はまた、ＶＥＧＦＲ２阻害剤またはＶＥＧＦＲ２抗体（例えば、アバスチン）で前処置された腫瘍の治療にも有用であり得る。

特に、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２耐性腫瘍の治療に有用であり得る。ＶＥＧＦＲ２阻害剤および抗体は、甲状腺癌および腎細胞癌の治療に用いられ、従って、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２耐性甲状腺癌および腎細胞癌の治療に有用であり得る。

癌は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４から選択されるいずれか１以上のＦＧＦＲ、例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３から選択される１以上のＦＧＦＲの阻害に感受性のある癌であり得る。

特定の癌がＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲシグナル伝達の阻害に感受性があるものかどうかは、下記で示す細胞成長アッセイによって、または「診断方法」の表題の節で示す方法によって判断することができる。

本発明の化合物、および特にＦＧＦＲまたはＰＤＧＦＲ阻害活性を有する化合物は、高レベルのＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲの存在と関連するか、またはそれを特徴とするタイプの癌、例えば、この意味において本出願の導入の節に挙げた癌、の治療または予防に特に有用であり得る。

本発明の化合物は成人集団の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、小児集団の治療にも有用であり得る。

一部のＦＧＦＲ阻害剤は、その他の抗癌剤と組み合わせて使用することができることが見出された。例えば、アポトーシスを誘発する阻害剤を、異なる機構によって細胞成長を調節する働きをする別の薬剤と組み合わせ、それによって癌の発達に特徴的な特性のうちの２つを治療することが有益であり得る。このような組合せの例を以下に示す。

本発明の化合物は、ＩＩ型または非インスリン依存性真性糖尿病、自己免疫疾患、頭部外傷、脳卒中、癲癇、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症およびピック病）、例えば、自己免疫疾患および神経変性疾患などの増殖の障害に起因するその他の病態の治療に有用であり得る。

本発明の化合物が有用であり得る疾患状態および病態の１つのサブグループは、炎症性疾患、心血管疾患および創傷治癒からなる。

ＦＧＦＲおよびＶＥＧＦＲはまた、アポトーシス、血管新生、増殖、分化、および転写において役割を果たしていることも知られており、従って、本発明の化合物はまた、癌以外の下記疾患：慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫介在性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性真性糖尿病、湿疹性過敏反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上気道疾患；心血管疾患、例えば、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、エイズ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害関連心筋梗塞、脳卒中、および再潅流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性またはアルコール関連肝疾患、血液疾患、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎；アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患、ならびに癌性疼痛の治療にも有用であり得る。

加えて、ＦＧＦＲ２の突然変異は、ヒト骨格発達におけるいくつかの重度な異常と関連しており、従って、本発明の化合物は、異常な頭蓋縫合骨化（頭蓋骨癒合症）、アぺール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ベーレ−スチーブンソン脳回状頭皮症候群、およびプファイファー症候群を含む、ヒト骨格発達における異常の治療に有用であり得る。

ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、骨格疾患の治療または予防に特に有用であり得る。特定の骨格疾患としては、軟骨形成不全または致死性小人症（致死性骨異形成症としても知られる）がある。

ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、またはＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、進行性線維症が症状である病態における治療または予防に特に有用であり得る。本発明の化合物が治療に有用であり得る線維症の病態としては、線維組織の異常なまたは過剰な沈着を示す疾患、例えば、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチ、ならびに創傷治癒の自然プロセスが挙げられる。特に、本発明の化合物は、肺線維症、特に、特発性肺線維症の治療にも有用であり得る。

腫瘍関連血管構造におけるＦＧＦＲおよびＶＥＧＦＲの過剰発現および活性化はまた、腫瘍血管新生の開始を予防および妨害する上での本発明の化合物の役割も示唆している。特に、本発明の化合物は、癌、転移、ＣＬＬなどの白血病、加齢性黄斑変性、特に、滲出型の加齢性黄斑変性などの眼疾患、未熟児網膜症（ＲＯＰ）および糖尿病性網膜症などの虚血性増殖性網膜症、関節リウマチ、ならびに血管腫の治療に有用であり得る。

ＦＧＦＲ１〜４、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲ Ａ／Ｂの阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下の実施例で示すアッセイを用いて測定することができ、所定の化合物によって示される活性のレベルは、ＩＣ_５０値として定義することができる。本発明の好ましい化合物は、ＩＣ_５０値が１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満である化合物である。

本発明は、ＦＧＦＲ阻害または調節活性を有し、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療に有用であり得る化合物を提供する。

一つの実施態様では、治療に使用される、薬として使用される本明細書に定義される化合物が提供される。さらなる実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療、特に治療に使用される本明細書に定義される化合物が提供される。

従って、例えば、本発明の化合物は、癌の緩和またはその罹患率の軽減に有用であり得る。従って、さらなる実施態様では、癌の予防または治療、特に治療に使用される本明細書に定義される化合物が提供される。一つの実施態様では、本明細書に定義される化合物は、ＦＧＦＲ非依存性癌の予防または治療において使用するためのものである。一つの実施態様では、本明細書に定義される化合物は、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される癌予防または治療において使用するためのものである。

従って、本発明は、とりわけ、下記のものを提供する。
・ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
・本明細書に記載される疾患状態または病態の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
・癌の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
・ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態を緩和する、またはその罹患率を軽減するための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
・ＦＧＦＲキナーゼを阻害する方法であって、該キナーゼを本明細書に定義される式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物と接触させることを含んでなる方法。
・本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を用いてＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
・ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）のモジュレーターとして使用するための本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物。
・癌の予防または治療、特に、癌の治療において使用するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物。
・ＦＧＦＲのモジュレーター（例えば、阻害剤）として使用するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物。
・ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用（該化合物は本明細書に定義される式（Ｉ）を有する）。
・本明細書に記載される疾患状態または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
・癌の予防または治療、特に、治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
・ＦＧＦＲの活性を調節する（例えば、阻害する）ことを目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
・ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調節するための薬剤の製造における、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
・癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用（該癌はＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とするものである）。
・ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有する部分集団から選択される患者における癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。・ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有する部分集団の一部を形成すると診断された患者における癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患または病態の予防または治療のための方法であって、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患または病態を緩和する、またはその罹患率を軽減するための方法であって、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
・癌に罹患している、または罹患が疑われる患者における癌の予防または治療（またはその緩和もしくはその罹患率の軽減）のための方法であって、（ｉ）患者に対して、その患者がＦＧＦＲ３遺伝子の遺伝子異常を有するかどうかを判定するための診断試験を行うこと；および（ｉｉ）前記患者が前記変異体を有する場合に、その後、前記患者に、ＦＧＦＲ３キナーゼ阻害活性を有する本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患状態または病態の予防または治療（またはその緩和もしくはその罹患率の軽減）のための方法であって、（ｉ）患者に対して、ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断試験を行うこと、および（ｉｉ）前記診断試験がＦＧＦＲキナーゼのアップレギュレーションを示す場合に、その後、前記患者に、ＦＧＦＲキナーゼ阻害活性を有する本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。

一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、腫瘍学関連疾患（例えば、癌）である。一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、非腫瘍学関連疾患（例えば、癌以外の本明細書で開示されるいずれかの疾患）である。一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、本明細書に記載される病態である。一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、本明細書に記載される骨格の病態である。ヒトの骨格発達における特定の異常としては、異常な頭蓋縫合骨化（頭蓋骨癒合症）、アぺール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ベーレ−スチーブンソン脳回状頭皮症候群、およびプファイファー症候群、軟骨形成不全および致死性小人症（致死性骨異形成症としても知られる）が挙げられる。

変異型キナーゼ
薬剤耐性キナーゼ突然変異が、キナーゼ阻害剤で治療された患者集団で発生する場合がある。これらは、一部、療法で用いられた特定の阻害剤と結合または相互作用するタンパク質の領域で発生する。このような突然変異は、問題のキナーゼと結合し、これを阻害する阻害剤の能力を低下または増大させる。これは、阻害剤と相互作用するか、または標的への前記阻害剤の結合を補助するのに重要なアミノ酸残基のいずれにおいても発生し得る。変異型アミノ酸残基との相互作用を必要とせずに標的キナーゼと結合する阻害剤は、突然変異によって影響を受けない可能性が高く、その酵素の効果的な阻害剤のままで維持されることになる。

胃癌患者のサンプルの研究によれば、ＦＧＦＲ２に２つの突然変異、すなわち、エキソンＩＩＩａにおけるＳｅｒ１６７ＰｒｏおよびエキソンＩＩＩｃにおけるスプライス部位変異９４０−２Ａ−Ｇが存在することが示された。これらの突然変異は、頭蓋骨癒合症候群を引き起こす生殖細胞系列活性化突然変異と同一であり、供試原発性胃癌組織の１３％で観察された。さらに、ＦＧＦＲ３における活性化突然変異は、供試患者サンプルの５％で観察され、ＦＧＦＲの過剰発現は、この患者群における予後不良との相関が見られた。

さらに、機能獲得型、過剰発現型、または構成的に活性な生物学的状態を生じる、ＦＧＦＲで観察された染色体転座または点突然変異が存在する。

従って、本発明の化合物は、ＦＧＦＲなどの変異型分子標的を発現する癌に関して適用が見出せる。このような突然変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨなどの当業者に公知であり、本明細書に記載される技術を用いて実施することができる。

ＦＧＦＲのＡＴＰ結合部位における、保存されているスレオニン残基の突然変異は、阻害剤耐性をもたらすことが示唆されている。ＦＧＦＲ１において、アミノ酸バリン５６１はメチオニンに変異しているが、これは、選択的阻害剤に対する耐性を付与することが示されているＡｂｌ（Ｔ３１５）およびＥＧＦＲ（Ｔ７６６）で見られる、これまでに報告された突然変異に相当する。ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍに関するアッセイデータによれば、この突然変異が、野生型の場合と比較してチロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性を付与したことが示された。

診断方法
式（Ｉ）の化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または病態が、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲに対して活性を有する化合物での治療に感受性があるものかどうかを判定するために患者をスクリーニングすることができる。

例えば、患者から採取した生体サンプルを分析し、その患者が罹患している、または罹患している可能性のある癌などの病態または疾患が、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲのレベルまたは活性のアップレギュレーション、あるいは正常なＦＧＦＲおよび／もしくはＶＥＧＦＲ活性へ向かう経路の増感、あるいは増殖因子リガンドレベルまたは増殖因子リガンド活性などの、これらの増殖因子シグナル伝達経路のアップレギュレーション、あるいはＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ活性化の下流の生化学経路のアップレギュレーションをもたらす、遺伝子異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものかどうかを判定することができる。

ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲシグナルの活性化または増感をもたらすこのような異常の例としては、アポトーシス経路の欠損もしくは阻害、受容体もしくはリガンドのアップレギュレーション、または受容体もしくはリガンドの突然変異体、例えば、ＰＴＫ変異体の存在が挙げられる。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２もしくはＦＧＦＲ３もしくはＦＧＦＲ４の突然変異体、またはＦＧＦＲ１のアップレギュレーション、特に、過剰発現、またはＦＧＦＲ２もしくはＦＧＦＲ３の機能獲得型突然変異体を有する腫瘍は、ＦＧＦＲ阻害剤に対して特に感受性があり得る。

例えば、機能獲得を生じるＦＧＦＲ２における点突然変異がいくつかの病態で同定されている。特に、ＦＧＦＲ２における活性化突然変異は、子宮内膜腫瘍の１０％で同定されている。

さらに、異所発現されるかまたは調節解除された構成的に活性なＦＧＦＲ３受容体をもたらす染色体転座または点突然変異などのＦＧＦＲ３受容体チロシンキナーゼの遺伝子異常が同定され、多発性骨髄腫、膀胱癌および子宮頚癌のサブセットに関連づけられている。ＰＤＧＦ受容体の特定の突然変異Ｔ６７４Ｉが、イマチニブ処置患者で同定されている。さらに、８ｐ１２−ｐ１１．２の遺伝子増幅が小葉乳癌（ＣＬＣ）症例の約５０％で示され、これはＦＧＦＲ１の発現の増強と関連していることが示された。ＦＧＦＲ１に対して向けられたｓｉＲＮＡまたは前記受容体の小分子阻害剤を用いた予備研究から、この増幅を有する細胞株がこのシグナル伝達経路の阻害に特に感受性を持つことが示された。

あるいは、患者から採取した生体サンプルを、ＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲの負のレギュレーターまたはサプレッサーが欠損しているかどうか分析してもよい。これに関して、用語「欠損」とは、レギュレーターまたはサプレッサーをコードする遺伝子の欠失、その遺伝子の末端切断（例えば、突然変異による）、その遺伝子の転写産物の末端切断、またはその転写産物の不活性化（例えば、点突然変異による）または別の遺伝子産物による隔離を包含する。

用語アップレギュレーションには、発現増強または過剰発現（遺伝子増幅（すなわち、多重遺伝子コピー）および転写効果による発現増強を含む）、ならびに活性亢進および活性化（突然変異による活性化を含む）が含まれる。よって、患者に、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲのアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断試験を行ってもよい。診断という用語にはスクリーニングを含む。マーカーには、例えば、ＤＮＡ組成の評価を含め、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲの突然変異を同定するための遺伝子マーカーを含めるものとする。マーカーという用語にはまた、酵素活性、酵素レベル、酵素状態（例えば、リン酸化されているかいないか）および前述のタンパク質のｍＲＮＡレベルを含め、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲのアップレギュレーションに特徴的なマーカーも含む。

診断試験およびスクリーニングは一般に、例えば、腫瘍生検サンプル、血液サンプル（解離させた腫瘍細胞の単離および富化）、糞便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹腔液、頬側スミア(buccal spear)、生検または尿から選択される生体サンプルに対して行う。

タンパク質の突然変異およびアップレギュレーションに関する同定および分析方法は当業者に公知である。スクリーニング方法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、または蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）のようなｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションなどの標準的方法が挙げられる。

ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲに突然変異を有する個体が特定されるということは、その患者がＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ阻害剤による治療に特に好適であることを意味し得る。優先的には、腫瘍を、治療前にＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ変異体の存在に関してスクリーニングすることができる。このスクリーニング方法は一般に、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、または変異体特異的抗体を含む。さらに、このような突然変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴ−ＰＣＲおよびＦＩＳＨなど、当業者に公知であり、本明細書に記載される技術を用いて行うことができる。

さらに、例えば、ＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲ２の変異型は、ＰＣＲおよび上述のようにＰＣＲ産物の直接的配列決定を行う方法を用いた、例えば腫瘍生検の直接配列決定により同定することもできる。当業者ならば、上述のタンパク質の過剰発現、活性化または突然変異の検出のための、このような周知の技術が総て本場合に適用可能であることが認識できるであろう。

ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作出した後、そのｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F. M. et al.編(2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc.、またはInnis, M. A. et al.編(1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diegoに記載のような標準的な方法により行う。核酸技術を含む反応および操作はまた、Sambrook et al.,(2001),第3版, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販キット（例えば、Roche Molecular biochemicals）、または米国特許第４，６６６，８２８号明細書；同第４，６８３，２０２号明細書；同第４，８０１，５３１号明細書；同第５，１９２，６５９号明細書；同第５，２７２，０５７号明細書；同第５，８８２，８６４号明細書および同第６，２１８，５２９号明細書に示されている方法が使用でき、これらは引用することにより本明細書の一部とされる。ｍＲＮＡの発現を評価するためのｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技術の一例は、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）（Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649)であろう。

一般に、in situハイブリダイゼーションは以下の主要工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるため、また、非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）その核酸混合物と生体構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後洗浄；および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような適用で用いるプローブは一般に、例えば放射性同位体または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸と特異的ハイブリダイゼーションが可能となるように十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００またはそれを超えるヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、Ausubel, F. M. et al.編(2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 第2版; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series :Methods in Molecular Medicineに記載されている。

遺伝子発現プロファイリング法は、DePrimo et al.(2003), BMC Cancer, 3:3に記載されている。簡単に述べると、このプロトコールは次の通りである：第一鎖ｃＤＮＡ合成を誘導するための（ｄＴ）２４オリゴマーを用い、全ＲＮＡから二本鎖ｃＤＮＡを合成した後、ランダムヘキサマープライマーを用い、第二鎖ｃＤＮＡを合成する。この二本鎖ｃＤＮＡを、ビオチン化リボヌクレオチドを用いるｃＲＮＡのｉｎ ｖｉｔｒｏ転写の鋳型として用いる。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ， ＣＡ， ＵＳＡ）が記載しているプロトコールに従い、ｃＲＮＡを化学的にフラグメント化した後、ヒトゲノムアレイに一晩ハイブリダイズさせる。

あるいは、これらのｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット法、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法によりアッセイしてもよい。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、ＦＧＦＲおよび／もしくはＶＥＧＦＲのアップレギュレーションの検出、またはＦＧＦＲおよび／もしくはＶＥＧＦＲ変異体もしくは突然変異体の検出のための、このような周知の技術が総て本場合に適用可能であることが認識できるであろう。

ＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲなどのタンパク質の異常なレベルは、標準的な酵素アッセイ、例えば、本明細書に記載されるアッセイを用いて測定することができる。また、活性化または過剰発現は、組織サンプル、例えば腫瘍組織において、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから入手できるものなどのアッセイを用いてチロシンキナーゼ活性を測定することによって検出することもできる。目的のチロシンキナーゼをサンプル溶解液から免疫沈降させ、その活性を測定する。

そのアイソフォームを含めてＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲの過剰発現または活性化を測定するための別法としては、微細血管密度の測定を含む。これは例えば、Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8)が記載している方法を用いて測定することができる。アッセイ法にはマーカーの使用も含み、例えば、ＶＥＧＦＲの場合には、これらにはＣＤ３１、ＣＤ３４およびＣＤ１０５が含まれる。

よって、これらの技術は総て、本発明の化合物による治療に特に適切な腫瘍を同定するためにも使用可能である。

本発明の化合物は、変異型ＦＧＦＲを有する患者の治療に特に有用である。ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ突然変異は、口腔扁平上皮癌の６２％に見られ、このキナーゼ活性の構成的活性化を引き起こす。ＦＧＦＲ３の活性化突然変異は膀胱癌の場合にも同定されている。これらの突然変異は、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑという、様々な存在度の６種類であった。さらに、ＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多型が、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌（ＨＣＣ）および乳癌の罹患率の上昇および急速進行性と関連していることも判明している。

よって、さらなる側面において、本発明は、スクリーニングを受け、かつ、ＦＧＦＲに対して活性を有する化合物による治療に感受性があると考えられる疾患または病態に罹患している、または罹患のリスクがあると判定された患者における、疾患状態または病態の治療または予防を目的とする薬剤の製造のための、本発明による化合物の使用を含む。

患者がスクリーニングされる特定の突然変異としては、ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑ突然変異、ならびにＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多型を含む。

別の側面では、本発明は、ＦＧＦＲ遺伝子の変異体（例えば、ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ突然変異、およびＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多型）を有する部分集団から選択される患者において、本発明の予防または治療において使用するための化合物を含む。

血管正常化のＭＲＩ測定（例えば、ＭＲＩグラジェントエコー、スピンエコー、ならびに血液容量、相対的血管サイズ、および血管透過性を評価するための造影）と循環バイオマーカー（循環前駆細胞（ＣＰＣ）、ＣＥＣ、ＳＤＦ１、およびＦＧＦ２）の組合せを用い、本発明の化合物による治療に関するＶＥＧＦＲ２耐性腫瘍を同定することもできる。

医薬組成物および組合せ
対象化合物は、それらの有用な薬理特性を考慮して、投与目的の種々の医薬形態に処方することができる。

一つの実施態様では、医薬組成物（例えば、処方物）は、少なくとも１種類の本発明の有効化合物を、１種類以上の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の材料、および場合により他の治療薬または予防薬とともに含んでなる。

本発明の医薬組成物を調製するためには、有効成分としての有効量の本発明の化合物を、薬学的に許容可能な担体と緊密に混合して組み合わせるが、担体は投与に望ましい製剤の形態に応じて多様な形態をとってよい。本医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、眼内投与、耳内投与、直腸投与、膣内投与、または経皮投与に適切な任意の形態であり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与、または非経口注射に適切な単位投与形であることが望ましい。例えば、本組成物を経口投与形で調製する場合、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および溶液などの経口液体製の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなど；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体といった、通常の製薬媒体のいずれを用いてもよい。

投与が容易なために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位となるが、この場合には、明らかに固体製薬担体が使用される。非経口組成物の場合、例えば溶解性を助けるために他の成分を含んでもよいが、担体は通常、少なくとも大部分が無菌水を含んでなる。例えば、注射溶液を調製してもよく、この場合には、担体は生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注射懸濁液も調製可能であり、この場合には、適当な液体担体、沈殿防止剤などを使用してよい。経皮投与に適切な組成物では、担体は場合により、浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を、場合により、微量の適切な任意の天然添加物（このような添加物は皮膚に著しく有害な作用を及ぼさない）とともに含んでもよい。前記の添加物は皮膚への投与を助長し、かつ／または所望の組成物の調製を助け得る。これらの組成物は、例えば、経皮パッチとして、滴下剤として、軟膏としてなど、種々の方法で投与することができる。上述の医薬組成物は、投与の容易さと用量の均一性のために単位投与形で処方することが特に有利である。本明細書で使用され、ここで特許請求される単位投与形は、各単位が所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を必要とされる製薬担体とともに含有する、単位用量として適切な物理的に別個の単位を意味する。このような単位投与形の例は、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠剤）、カプセル剤、丸剤、パウダーパケット、ウエハース、注射溶液または懸濁液、ティースプーン１さじ、テーブルスプーン１さじなど、およびそれらの別個の複数物である。

上述の医薬組成物は、投与の容易さと用量の均一性のために単位投与形で処方することが特に有利である。本明細書で使用され、ここで特許請求される単位投与形は、各単位が所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を必要とされる製薬担体とともに含有する、単位用量として適切な物理的に別個の単位を意味する。このような単位投与形の例は、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠剤）、カプセル剤、丸剤、パウダーパケット、ウエハース、注射溶液または懸濁液、ティースプーン１さじ、テーブルスプーン１さじなど、およびそれらの別個の複数物である。

本発明の化合物は、その抗腫瘍活性を発揮するに十分な量で投与される。

当業者ならば、以下に示す試験結果から有効量を容易に決定することができる。一般に、治療上有効な量は０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。必要な用量を１日のうちに適当な間隔をおいて１回、２回、３回、４回またはそれを超える分割用量で投与することが適当であり得る。前記の分割用量は、例えば、単位投与形当たりに０．５〜５００ｍｇ、特に１ｍｇ〜５００ｍｇ、さらに特には１０ｍｇ〜５００ｍｇの有効成分を含有する単位投与形として処方することができる。

投与様式に応じて、本医薬組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、いっそうより好ましくは０．１〜５０重量％の本発明の化合物と、１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、いっそうより好ましくは５０〜９９．９重量％の薬学的に許容可能な担体とを含んでなる（パーセンテージは総て、組成物の総重量に基づくものである）。

本発明の別の側面として、特に医薬として使用するための、より具体的には、癌または関連の疾患の治療に使用するための、本発明の化合物と別の抗癌剤との組合せが意図される。

上記病態の治療のため、本発明の化合物は、１以上の他の医薬剤、より詳しくは、他の抗癌剤または癌治療におけるアジュバントと組み合わせて使用することが有利であり得る。抗癌剤またはアジュバント（療法における補助薬剤）の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
・白金錯体化合物、例えば、シスプラチン（場合によりアミフォスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと組み合わせてもよい）；
・タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（アブラキサン^（商標））またはドセタキセル；
・トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン化合物、例えば、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
・トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド；
・抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン；
・抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
・アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イフォスファミド（場合によりメスナと組み合わせてもよい）、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド、ウラシル；
・抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（場合によりデクスラゾキサンと組み合わせてもよい）、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン；
・ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えば、ピクロポドフィリン；
・テトラカルシン(tetracarcin)誘導体、例えば、テトラカルシン(tetracarcin)Ａ；
・グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン；
・抗体、例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ３２８；
・エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体調節薬またはエストロゲン合成阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール；
・アロマターゼ阻害剤、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾール；
・分化剤、例えば、レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えば、アキュテイン；
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジンまたはデシタビン；
・葉酸拮抗剤、例えば、プレメトレキセド(premetrexed)二ナトリウム；
・抗生物質、例えば、アンチノマイシン(antinomycin)Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
・代謝拮抗物質、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
・アポトーシス誘発剤および抗血管新生剤、例えば、Ｂｃｌ−２阻害剤、例えば、ＹＣ １３７、ＢＨ ３１２、ＡＢＴ ７３７、ゴシポール、ＨＡ １４−１、ＴＷ ３７またはデカン酸；
・チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール；
・キナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲットキナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えば、フラボペリドール(flavoperidol)、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、二トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス；
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ；
・ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
・ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、例えば、ＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１またはボルテゾミブ；
・ヨンデリス；
・テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン；
・マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット；
・組換えインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグインターフェロンα２ｂ；
・ＭＡＰＫ阻害剤；
・レチノイド、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
・三酸化ヒ素；
・アスパラギナーゼ；
・ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカン酸、フェンプロピオン酸）、デキサメタゾン；
・ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬または作用薬、例えば、アバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド；
・サリドマイド、レナリドマイド；
・メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ；
・ＢＨ３模倣薬、例えば、ＡＢＴ−７３７；
・ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
・コロニー刺激因子類似体、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチンまたはその類似体（例えば、ダルベポエチンα）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレンドロン酸；フェンタニル；ビスホスホネート；パリフェルミン；
・ステロイド系シトクロムＰ４５０ １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン。

本発明の化合物はまた、腫瘍細胞を放射線療法および化学療法に増感させる上での治療適用も持つ。

従って、本発明の化合物は、「放射線増感剤」および／または「化学療法増感剤」として使用可能であるか、または別の「放射線増感剤」および／または「化学療法増感剤」と組み合わせて投与することもできる。

本明細書において用語「放射線増感剤」は、電磁放射線に対する細胞の感受性を高めるため、かつ／または電磁放射線で治療可能な疾患の治療を促進するために、治療上有効な量で動物に投与される分子、好ましくは、低分子量分子と定義される。

本明細書において用語「化学療法増感剤」は、化学療法に対する細胞の感受性を高めるため、かつ／または化学療法薬で治療可能な疾患の治療を促進するために、治療上有効な量で動物に投与される分子、好ましくは、低分子量分子と定義される。

放射線増感剤の作用様式についていくつかの機構が文献で提案されており、これには下記のものが含まれる：低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物、およびベンゾトリアジンジオキシド化合物）は、酸素を模倣するか、あるいはまた低酸素症下で生物還元剤のように振る舞う；非低酸素細胞放射線増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩基の類似体であり得、癌細胞のＤＮＡに優先的に組み込まれ、それにより、放射線により誘発されるＤＮＡ分子の破断を促進し、かつ／または正常なＤＮＡ修復機構を妨げる；疾患の治療における放射線増感剤に関して、他の種々の可能性のある作用機構が仮定されている。

現行の多くの癌治療プロトコールが、Ｘ線照射とともに放射線増感剤を使用している。Ｘ線活性化放射線増感剤の例としては、限定されるものではないが、以下のもの：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ １０６９、ＳＲ ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにその治療上有効な類似体および誘導体が挙げられる。

癌の光線力学療法（ＰＤＴ）では、増感剤の放射線活性化因子として可視光を用いる。光力学的放射線増感剤の例としては、限定されるものではないが以下のもの：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド−ａ、バクテリアクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにその治療上有効な類似体および誘導体が挙げられる。

放射線増感剤は、限定されるものではないが、標的細胞への放射線増感剤の組み込みを促進する化合物；標的細胞への治療薬、栄養素および／または酸素の流入を制御する化合物；さらなる放射線を伴って、または伴わずに腫瘍で働く化学療法薬；または癌もしくは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物を含む、治療上有効な量の他の１以上の化合物とともに投与することができる。

化学療法増感剤は、限定されるものではないが、標的細胞への化学療法増感剤の組み込みを促進する化合物；標的細胞への治療薬、栄養素および／または酸素の流入を制御する化合物；腫瘍で働く化学療法薬；または癌もしくは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物を含む、治療上有効な量の他の１以上の化合物とともに投与することができる。カルシウム拮抗薬、例えば、ベラパミルは、受け取られた化学療法薬に対して耐性のある腫瘍細胞において化学療法感受性を確立するため、また、薬物感受性悪性腫瘍においてこのような化合物の有効性を増強するために、抗悪性腫瘍薬と組み合わせると有用であることが分かっている。

本発明による組合せの成分、すなわち、１以上の他の医薬剤と本発明による化合物は、それらの有用な薬理特性を考慮して、投与目的の種々の医薬形態に処方することができる。これらの成分は、個々の医薬組成物として個別に処方してもよいし、または総ての成分を含有する単一医薬組成物として処方してもよい。

従って、本発明はまた、１以上の他の医薬剤および本発明による化合物を製薬担体とともに含んでなる医薬組成物に関する。

本発明はさらに、腫瘍細胞の成長を阻害するための医薬組成物の製造における、本発明による組合せの使用に関する。

本発明はさらに、第一の有効成分としての本発明による化合物、およびさらなる有効成分としての１以上の抗癌剤を含有する、癌に罹患している患者の治療において同時使用、個別使用または逐次使用するための組合せ製剤としての製品に関する。

これら１以上の他の医薬剤と本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物または単一の組成物として）投与してもよいし、またはいずれかの順序で逐次投与してもよい。後者の場合、２種類以上の化合物が、有利な作用または相乗作用が達せられるように十分な期間内に、十分な量および様式で投与される。組合せの各成分の好ましい投与方法および投与順序、ならびに個々の用量および投与計画は、投与する特定の他の医薬剤および本発明の化合物、それらの投与経路、治療する特定の腫瘍および治療する特定の宿主によって異なる。最適な投与方法および投与順序、ならびに用量および投与計画は、当業者ならば、従来の方法を用い、本明細書に示されている情報を考慮して容易に決定することができる。

組合せとして与える場合の、本発明による化合物と１以上の他の抗癌剤の重量比は、当業者により決定可能である。前記の比および厳密な用量および投与頻度は、当業者には周知であるように、本発明による特定の化合物および使用する他の抗癌剤、治療する特定の病態、治療する病態の重篤度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間および健康状態、投与様式、ならびにその個体が受けている可能性のある他の投薬によって異なる。さらに、この有効一日量は、治療を受けた被験体の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を指示する医師の評価に応じて、引き下げても引き上げてもよいということは明らかである。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤の特定の重量比は、１／１０〜１０／１、より特には１／５〜５／１、いっそうより特には１／３〜３／１の範囲であり得る。

白金錯体化合物は有利には、１治療クールにつき、１〜５００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ^２）体表面積、例えば、５０〜４００ｍｇ／ｍ^２の用量、特に、シスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ^２、カルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。

タキサン化合物は有利には、１治療クールにつき、５０〜４００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ^２）体表面積、例えば、７５〜２５０ｍｇ／ｍ^２の用量、特に、パクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ^２、ドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。

カンプトテシン化合物は有利には、１治療クールにつき、０．１〜４００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ^２）体表面積、例えば、１〜３００ｍｇ／ｍ^２の用量、特にイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ^２、トポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。

抗腫瘍ポドフィルトキシン誘導体は有利には、１治療クールにつき、３０〜３００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ^２）体表面積、例えば、５０〜２５０ｍｇ／ｍ^２の用量で、特に、エトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ^２、テニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。

抗腫瘍ビンカアルカロイドは有利には、１治療クールにつき、２〜３０ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ^２）体表面積の用量で、特に、ビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ^２の用量、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ^２の用量、ビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。

抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は有利には、１治療クールにつき、２００〜２５００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ^２）体表面積、例えば、７００〜１５００ｍｇ／ｍ^２の用量で、特に、５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ^２の用量、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ^２の用量、カペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。

ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤は有利には、１治療クールにつき、１００〜５００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ^２）体表面積、例えば、１２０〜２００ｍｇ／ｍ^２の用量で、特に、シクロホスファミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ^２の用量、クロラムブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量、カルムスチンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ^２の用量、ロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。

抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は有利には、１治療クールにつき、１０〜７５ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ^２）体表面積、例えば、１５〜６０ｍｇ／ｍ^２の用量で、特に、ドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ^２の用量、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ^２の用量、イダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。

抗エストロゲン作用薬は有利には、特定の薬剤および治療する病態に応じて１日約１〜１００ｍｇの用量で投与する。タモキシフェンは有利には、１日２回、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの用量で経口投与し、治療効果を達成および維持するのに十分な期間治療を継続する。トレミフェンは有利には、１日１回、約６０ｍｇの用量で経口投与し、治療効果を達成および維持するのに十分な期間治療を継続する。アナストロゾールは有利には、１日１回、約１ｍｇの用量で経口投与する。ドロロキシフェンは有利には、１日１回、約２０〜１００ｍｇの用量で経口投与する。ラロキシフェンは有利には、１日１回、約６０ｍｇの用量で経口投与する。エキセメスタンは有利には、１日１回、約２５ｍｇの用量で経口投与する。

抗体は有利には、約１〜５ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ^２）体表面積の用量で、異なる場合には当技術分野で公知のように投与する。トラスツズマブは有利には、１治療クールにつき、１〜５ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ^２）体表面積、特に、２〜４ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。これらの用量は１治療クールにつき、例えば、１回、２回またはそれを超える回数投与してもよく、これを例えば７日、１４日、２１日または２８日ごとに繰り返すことができる。

式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な付加塩、特に、薬学的に許容可能な酸付加塩、およびその立体異性形は、標識化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素または受容体との間の複合体の形成を検出または同定するために使用可能であるという点で、有用な診断特性を持ち得る。

これらの検出または同定方法は、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光物質などの標識剤で標識された化合物を使用することができる。放射性同位体の例としては、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^３Ｈおよび^１４Ｃが挙げられる。酵素は通常、適当な基質とコンジュゲートし、これにより検出可能な反応を触媒することで検出可能となる。その例としては、例えば、β−ガラクトシダーゼ、β−グルコシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、ペルオキシダーゼおよびリンゴ酸デヒドロゲナーゼ、好ましくは、セイヨウワサビペルオキシダーゼが挙げられる。発光基質としては、例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリンおよびルシフェラーゼが挙げられる。

生体サンプルは身体組織または体液と定義することができる。体液の例は、脳脊髄液、血液、血漿、血清、尿、痰、唾液などである。

一般合成経路
以下、実施例により本発明を説明するが、これらは単に例に過ぎず、特許請求の範囲を何ら限定するものではない。

実験の部
以下、用語「ＣＨ_３ＣＮ」または「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＤＣＭ」または「ＣＨ_２Ｃｌ_２」はジクロロメタンを意味し、「Ｋ_２ＣＯ_３」は炭酸カリウムを意味し、「Ｎａ_２ＣＯ_３」は炭酸ナトリウムを意味し、「Ｃｓ_２ＣＯ_３」は炭酸セシウムを意味し、「ＭｇＳＯ_４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＭｅＯＨ」または「ＣＨ_３ＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「Ｅｔ_３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＰＯＣｌ_３」はリン酸トリクロリドを意味し、「ＮＨ_４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し、「ＮａＣｌ」は塩化ナトリウムを意味し、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し、「ＫＯＨ」は水酸化カリウムを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＮａＨ」は鉱油中６０％水素化ナトリウムを意味し、「ＮａＨＣＯ_３」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジンを意味し、「ＮａＢＨ_４」は水素化ホウ素ナトリウムを意味し、「ＬｉＣｌ」は塩化リチウムを意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４」または「テトラキス」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し、「ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ」は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体を意味し、「ＮＨ_４ＯＨ」は水酸化アンモニウムを意味し、「ｉＰｒＯＨ」は２−プロパノールを意味し、「ＤｉＰＥ」はジイソプロピルエチルエーテルを意味し、「ＣＯ_２」は二酸化炭素を意味し、「Ｅｔ_２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ＢＢｒ_３」は三臭化ホウ素を意味し、「ＳｉＯ_２」または「ＳｉＯＨ」はシリカを意味し、「Ｎ_２」は窒素を意味し、「ＬｉＡｌＨ_４」は水素化リチウムアルミニウムを意味し、「Ｍ．Ｐ．」は融点を意味し、「ｒｔ」は室温を意味し、「Ｂｏｃ_２Ｏ」は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを意味し、「Ｈ_２Ｏ」は水を意味し、「ＮＨ_４ＨＣＯ_３」は重炭酸アンモニウムを意味し、「ＤＭＥ」はエチレングリコールジメチルエーテルを意味し、「ｐＨ」は水素イオン指数を意味し、「ｎＢｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウムを意味し、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、「ＣＨＣｌ_３」はクロロホルムを意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「Ｐｄ（ＰｔＢｕ_３）_２」はビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン）パラジウム（０）を意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを意味し、「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「ＥＤＣＩ」は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を意味し、「ＸＰｈｏｓ」は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを意味し、「Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを意味し、「ＤＳＣ」は示差走査熱量測定を意味する。

本発明の化合物には、塩形態もしくは水和物として得られたもの、または少量の溶媒を含有するものがある。以下、これらの化合物は元素分析に基づいて同定されるものとして報告する。

Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造

Ｎ_２流下、０℃にて、ＣＨＣｌ_３（１０００ｍｌ）中、６−クロロ−２−ピラジンアミン（８８ｇ；６７９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２１ｇ；６７９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：９１％石油エーテル、９％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、４０ｇ（２８％）の中間体１を得た。

ｂ）中間体２の製造

Ｎ_２流下、トリエチルアミン（５０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中、中間体１（４１．６ｇ；２００ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチルエステル（２０．６ｇ；２４０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰｔＢｕ_３）_２（３ｇ；５．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流下で２時間撹拌した後、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：８０％石油、２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、２５ｇ（５９％）の中間体２を得た。

中間体２はまた、下記の手順に従って製造した。
２−アミノ−３−ブロモ−６−クロロピラジン（２１２７７９−２１−０）（３９．７８ｇ；１９１ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（４００ｍＬ）およびＤｉＰＥＡ（５３．３ｍＬ；３０５ｍｍｏｌ）で希釈した。この溶液をＮ_２で脱気した。次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．５０ｇ；３．８２ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスホニウム（２．７７ｇ；９．５４ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（３４．２３ｍＬ；３８２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で５時間３０分加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＥｔＯＡｃを加えた。その後、この混合物をデカントした。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をジイソプロピルエーテルに溶かした。沈殿を濾別し、３５．６７ｇ（８７％、褐色固体）の中間体２を得た。

ｃ）中間体３の製造

酢酸中臭化物酸の溶液（２０ｍｌ）中、中間体２（１．５６ｇ；７．３２ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で３時間加熱した。この反応混合物を蒸発させて１．６６ｇの中間体３を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。

あるいは、丸底フラスコにて、中間体２（１００ｇ；４６８．１ｍｍｏｌ）を酢酸中３３％臭化物酸溶液（７Ｌ）で希釈した。この混合物を４０〜５０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメチルｔｅｒ−ブチルエーテルで洗浄し、１１０ｇ（９２％）の中間体３を得た。

ｄ）中間体４の製造

Ｎ_２流下、ＤＭＥ（４０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中、中間体３（１．７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で一晩加熱した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥させ、１．４５ｇ（８７％）の中間体４を得た。これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。

ｅ）中間体５の製造

ＰＯＣｌ_３（１５ｍｌ）中、中間体４（１．５６ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１時間、撹拌および加熱した。乾固するまで溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相 ５０％ＤＣＭ、５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。目的画分を回収し、溶媒を蒸発させ、０．７２ｇ（４５％）の中間体５を得た。

中間体５はまた、下記の手順に従って製造した：
８０℃にて、１，２−ジクロロエタン（７５ｍＬ）中、中間体４（３．９ｇ；１７．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．６６ｍＬ；３４．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ_３（６．４ｍＬ；６８．６５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。この反応混合物を８０℃で３時間加熱し、室温まで冷却した。この反応混合物を１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液にゆっくり注ぎ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。有機層をデカントし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥させ、３．１ｇ（７３％）の中間体５を得た。

中間体５はまた、下記の手順に従って製造した： ＡＣＮ（２８０ｍＬ）中、６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（ＣＡＳ４０８５１−９５−４）（１０ｇ；６９．６５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オン（ＣＡＳ７０６８１９−６６−１）（１４．１ｇ；６９．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４ｍＬ；１３９．３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１８時間加熱した。加熱を止め、ＭｎＯ_２（１８．２ｇ；２０８．９５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え（注意深く）、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＭｎＯ_２をセライト（商標）パッドで濾過することによって除去し、濾液を濃縮した。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、１０．４ｇ（６１％）の中間体５を得た。

中間体５はまた、下記の手順に従って製造した：
ａ）中間体５ａの製造

８０℃に予熱した１，２−ジクロロエタン（５６１ｍＬ）中、中間体３（１５ｇ；４８．８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７．５７ｍＬ；９７．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ_３（１８．３ｍＬ；１９５．４７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を８０℃で３時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液にゆっくり注いだ。ＤＣＭを加え、２層を分離した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）で抽出した。有機層をデカントし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ_２Ｏに溶かした。沈殿を濾過し、乾燥させて９．０５ｇ（７６％）の中間体５ａを得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で用いた。

ｂ）１，２−ジメトキシエタン（７９８ｍＬ）中、中間体５ａ（２０ｇ；８１．８１ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１３．６ｇ；６５．４５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２０５ｍＬ）の溶液をＮ_２下で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．７３ｇ；４．０９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流下で２時間加熱した。この混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この混合物をセライト（商標）パッドで濾過し、これをＤＣＭで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＡＣＮに溶かし、濾過し、乾燥させ、１５．３２ｇ（７６％）の中間体５を得た。

中間体５はまた、下記の手順に従って製造した。：
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（９０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（４００ｍＬ）中、３，６−ジクロロピリド［２，３，ｂ］ピラジン（ＣＡＳ：１３５０９２５−２２−２）（１２ｇ；６０ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１２．４０ｇ；６０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２で１５分間脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３．５ｇ；３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間還流した後、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。得られた混合物をセライト（商標）パッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。

残渣をＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、５ｇ（３４％）の中間体５を得た。

次に、濾液を蒸発乾固させ、ＡＣＮ／Ｅｔ_２Ｏの混合物に溶かした。沈殿を濾別し、さらに２．３ｇ（１６％）の中間体５を得た。

実施例Ａ２
中間体６の製造

ｎ−プロパノール（７０ｍｌ）中、中間体５（２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメトキシアニリン（２．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、氷水に注いだ。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（３．６ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ ８０ｇ、移動相 ９７．５％ＤＣＭ、２．５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで蒸発させ、２．７６ｇの中間体６（ＭＰ：１７４℃（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。

中間体１２を同様に製造。

中間体１４を同様に製造。

中間体１６を同様に製造。

中間体１７を同様に製造。

中間体２７から出発して中間体２６を同様に製造。

中間体２７から出発して中間体４７を同様に製造。

中間体５５から出発して中間体５４を同様に製造。

中間体６２から出発して中間体６１を同様に製造。

中間体６２から出発して中間体６８を同様に製造。

中間体７２から出発して中間体７１を同様に製造。

中間体５５から出発して中間体７３を同様に製造。

中間体７５から出発して中間体７４を同様に製造。

中間体７５から出発して中間体８６を同様に製造。

中間体９６から出発して中間体９５を同様に製造。

（シス）中間体１１９から出発して中間体１１７を同様に製造。

中間体９０から出発して中間体１３４を同様に製造。

実施例Ａ２Ａ
中間体１２９の製造

ｎ−プロパノール（４９ｍＬ）中、中間体５（１．９６ｇ；７．９７ｍｍｏｌ）および３，５−ジメトキシ−２−メチル−アニリン（２ｇ；１１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液（０．２ｍｌ；０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で一晩加熱し、室温まで冷却した。１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液を加え、この反応混合物をＤＣＭで抽出した（４回）。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、２．２９ｇ（７６％）の中間体１２９を得た。Ｍ．Ｐ．：１４６℃（ｋｏｆｌｅｒ）。

中間体７の製造

反応を同量の中間体５（７．５ｇ；３０．５３ｍｍｏｌ）に対して２回行った。

ｎ−プロパノール（３７５ｍＬ）中、中間体５（１５ｇ；６１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（１０．４５ｇ；６１．０６ｍｍｏｌ）、次いで、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．５３ｍＬ；６．１１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させた。沈殿を１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液に溶かし、一晩撹拌した。沈殿を濾別し、水で３回洗浄し、乾燥させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）に溶解させ、蒸発乾固させた。残渣をＡＣＮに溶かした。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、１９．５８ｇ（８４％）の中間体７を得た。

中間体９０から出発して中間体１３３を同様に製造。

実施例Ａ３
中間体７の製造

ｎ−プロパノール（６０ｍｌ）中、中間体５（１．３ｇ；５．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−３，５−ジメトキシベンゼンアミン（１．８ｇ；１０．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ ３００ｇ、移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。目的生成物画分を回収し、濃縮し、８００ｍｇ（４３％）の中間体７（ＭＰ：２１２℃（ＤＳＣ））を得た。

実施例Ａ４
中間体８の製造

Ｎ_２流下、５℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、中間体６（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．０３７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌した。次に、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．２ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を５℃で滴下した。この反応物を室温で１５時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固させ、０．２２ｇ（９１％）の中間体８を得た。

中間体１２から出発して中間体１１を同様に製造。

中間体７から出発して中間体１５を同様に製造。

中間体７４から出発して中間体８８を同様に製造。

中間体９ａ

および中間体９ｂ

の製造

Ｎ_２流下、５℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中、中間体６（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．１２７ｇ、３．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌した。次に、５℃にて、（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン溶液（０．６６ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温とし、一晩撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、乾固するまで溶媒を蒸発させ、中間体９ａと９ｂの混合物８８７ｍｇを得た。この混合物をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。

中間体１２から出発して中間体１０ａ

および中間体１０ｂ

を同様に製造。

実施例Ａ５
中間体１２の別の製造

ＮＭＰ（１．２ｍＬ）およびジオキサン（１２ｍＬ）中、中間体５（２００ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシベンゼンアミン（３０８ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．３３ｇ；４．０７ｍｍｏｌ）の溶液を室温にてＮ_２流下で脱気した。１０分後、［＋−］−２，２’−ビス［ジフェニルホスフィノ］−１，１’−ビナフタレン（１０５ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ；０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、マイクロ波力を用いて１５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を氷水およびＥｔＯＡｃに注いだ。この溶液をセライト（商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ ２４ｇ、移動相 ９７．５％ＤＣＭ、２．５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨから９７％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨへの勾配）により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、３５ｍｇ（１１％）の中間体１２を得た。

実施例Ａ６
中間体１８の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、（Ｒ）−（−）５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（ＣＡＳ６６６７３−４０−３）（４ｇ；３４．７４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（６ｍＬ；４１．６９ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（７．９５ｇ；４１．６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４２４ｍｇ；３．４７ｍｍｏｌ）を順次加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、８０ｇ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．２％ＮＨ_４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させ、６．８ｇ（７２％）の中間体１８を得た。

実施例Ａ７
中間体１９の製造

０℃にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２，６−クロロ−３−メトキシフェニルアミン（０．７８ｇ；４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１２．２ｍＬ；６．１１ｍｍｏｌ）中０．５Ｍのカリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を滴下した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、０℃にて、中間体５（１ｇ；４．０７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、３０分後にＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ブライン、次いで、ＥｔＯＡｃを加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｓｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨからの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発させ、０．８５ｇ（５２％）の中間体１９を得た。

中間体１２の製造

０℃にて、ＤＭＦ（２２０ｍＬ）中、２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニルアミン（８．９ｇ；４６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７１ｍＬ；７０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、０℃にて、中間体５（１２ｇ；３９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を氷水およびブラインに注いだ。ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、セライト（商標）パッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ_２Ｏに溶かし、沈殿を濾過し、乾燥させ、１４ｇ（９０％）の中間体１２を得た。

中間体５から出発して中間体２０を同様に製造。

中間体５から出発して中間体２２を同様に製造。

中間体２７から出発して中間体３０を同様に製造。

中間体５から出発して中間体６０を同様に製造。

中間体９０から出発して中間体８９を同様に製造。

実施例Ａ８
中間体２１の製造

Ｎ_２下、１０℃にて、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、中間体６（３００ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３３ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１０℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール，１−（トリフェニルメチル）−，３−メタンスルホネート（ＣＡＳ：１６３００９−１６−３）（５４０ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。この溶液を冷却し、反応混合物を冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、デカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ；移動相：０．３％ＮＨ_４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、０．４５ｇ（７９％）の中間体２１を得た。

中間体２３を同様に製造。

中間体２４を同様に製造。

中間体６および中間体１１３から出発して中間体１１２を同様に製造。

中間体７および中間体１１３から出発して中間体１１６を同様に製造。

実施例Ａ８ａ
中間体７０の製造

Ｎ_２下、１０℃にて、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、中間体６（（４００ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８８ｍｇ；２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１０℃で３０分間撹拌した。５−クロロメチル−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール（ＣＡＳ１６０９９８−５９−４）（６１９ｍｇ；１．７２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この溶液を室温までゆっくり温め、一晩撹拌した。この溶液を冷却し、冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、０．７６ｇ（１００％）の中間体７０を得た。

中間体４３を同様に製造。

中間体７および中間体８２から出発して中間体７８を同様に製造。

実施例Ａ９
中間体２５の製造

丸底フラスコにて、中間体２６（１．０６ｇ；２．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に希釈した。次に、室温で、Ｅｔ_３Ｎ（２．０７ｍＬ；１４．４８ｍｍｏｌ）、次いで、Ｂｏｃ_２Ｏ（７６０ｍｇ；３．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水およびＤＣＭとで分液した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて物質を得、これをＥｔ_２Ｏに溶かし、濾過の後に９９０ｍｇ（８２％）の中間体２５（橙色粉末）を得た。Ｍ．Ｐ．：１６０℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）。

実施例Ａ９Ａ
中間体１４０の製造

ＡＣＮ（１６ｍＬ）中、中間体２６（８２６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．４７ｇ；４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジン（ＣＡＳ：１４１６９９−５８−３）（８５０ｍｇ；３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉試験管内で１００℃にて６時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４５μｍ、１２ｇ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、１４７ｍｇ（１５％）の中間体１４０を得た。

実施例Ａ１０
中間体２７の製造

２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（７６ｍＬ；１５３．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（３１０ｍＬ）中、中間体５ａ（７．５ｇ；３０．６８ｍｍｏｌ）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ１００３８４６−２１−６）（９．３９ｇ；３３．７５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２で１５分間脱気した後、Ｐｄ（Ｐｈ_３）_４（１．７７ｇ；１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩還流し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、３．０６ｇ（３２％）の中間体２７を得た。濾液をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４５μｍ、１２０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。画分を回収し、蒸発乾固させ、４．２１ｇ（４３％）の中間体２７を得た（全体の収率：７５％）。

中間体５ａから出発して中間体５５を同様に製造。

中間体５ａから出発して中間体７２を同様に製造。

実施例Ａ１０ ｂ−１
中間体６２の製造

２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１２．７ｍＬ）およびＤＭＥ（５１ｍＬ）中、中間体５ａ（１．２５ｇ；５．１０ｍｍｏｌ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−ピリジン（１．１ｇ；５．１０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２で１５分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（３７３ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１．７ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、３０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、３３０ｍｇ（２７％）の中間体６２を得た。

中間体５ａから出発して中間体７５を同様に製造。

中間体５ａから出発して中間体９６を同様に製造。

実施例Ａ１１
中間体２９の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−ヒドロキシメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ１２５１０００−６９−７）（０．２５０ｇ；０．９９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．６９ｍＬ；４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．２２９ｍＬ；２．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、０．２３７ｇ（７２％）の中間体２９を得た。この生成物を精製せずに次の工程で用いた。

実施例Ａ１１Ａ
中間体１１３の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＣＭ／ＴＨＦ ５０／５０（４５ｍＬ）中、１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−メタノール（ＣＡＳ８８５２９−８６−６）（２．２ｇ；６．４４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．３４ｍｌ；９．６６６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．７５ｍＬ；９．６６６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃より低い温度で１時間撹拌し、氷に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、２．４ｇ（８９％）の中間体１１３を得た。

実施例Ａ１２
ａ）中間体３３の製造

ＡＣＮ（２０ｍＬ）中、４−メチル−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ６８２８２−５３−１）（２ｇ；１８．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４．１６ｍＬ；２９．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ジメチルスルファモイル（２．１６ｍＬ；１９．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、８０ｇ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、２．３５ｇ（６０％）の中間体３３を得た。

ｂ）中間体３２の製造

５℃にてＮ_２流下、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、中間体３３（２．３５ｇ；１０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（４９１ｍｇ；１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をＥｔ_２Ｏに溶かした後、濾過し、乾燥させ、１．０９ｇ（４６％）の中間体３２を得た。

ｃ）中間体３１の製造

５℃にてＮ_２流下、ＴＨＦ（１４５ｍＬ）中、中間体３２（５．９１ｇ；２８．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（８．２４ｍＬ；５７．５８ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（２．６７ｍＬ；３４．５５ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（３．６６ｇ；８６．３７ｍｍｏｌ）を順次加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、６．７６ｇの中間体３１を得た。この粗混合物を精製せずに次の工程で用いた。

実施例Ａ１３
ａ）中間体３４の製造

ＡＣＮ（２５ｍＬ）中、３−カルボキシアルデヒドピラゾール（２．５ｇ；２６．０２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（５．９６ｍＬ；４１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ジメチルスルファモイル（３．０９ｍＬ；２８．６２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４５μｍ、８０ｇ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、４．４２ｇ（８４％）の中間体３４を得た。

ｂ）中間体３５の製造

５℃にて、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、中間体３４（４．４２ｇ；２１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（９８７．４１ｍｇ；２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をＥｔ_２Ｏに溶かし、沈殿を濾過し、乾燥させ、３．０４ｇ（６８％）の中間体３５を得た。

ｃ）中間体３６の製造

５℃にてＮ_２流下、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中、中間体３５（３．０４ｇ；１４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（４．２４ｍＬ；２９．６３ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（１．３８ｍＬ；１７．７８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１．８８ｇ；４４．４５ｍｍｏｌ）を順次加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、３．８２ｇの中間体３６を得、これを精製せずに次の工程で用いた。

実施例Ａ１４
ａ）中間体３７の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、４−ピラゾールカルボン酸エチル（ＣＡＳ３７６２２−９０−５）（０．５ｇ；３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２１４ｍｇ；５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌した後、塩化ジメチルスルファモイル（４２４μＬ；３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４５μｍ、２５ｇ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、７２０ｍｇ（８２％）の中間体３７を得た。

ｂ）中間体３８の製造

室温にて、ＴＨＦ（６ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ_４（２２１ｍｇ；５．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（７ｍＬ）中、中間体３７（７２０ｍｇ；２．９１ｍｍｏｌ）を滴下し、週末にわたって撹拌した。この反応混合物を水（２２０μＬ）、ＮａＯＨ（２２０μＬ）および水（６６０μＬ）で順次急冷した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、２２９ｍｇ（３８％）の中間体３８を得た。

ｃ）中間体３９の製造

５℃にてＮ_２流下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、中間体３８（２２９ｍｇ；１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．３２ｍＬ；２．２３ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１０４ｍＬ；１．３４ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１４２ｍｇ；３．３５ｍｍｏｌ）を順次加え、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、２４５ｍｇ（９８％）の中間体３９を得た。残渣を精製せずに次の工程で用いた。

実施例Ａ１５
ａ）中間体４０の製造

ＡＣＮ（１７ｍＬ）中、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（ＣＡＳ３５０３４−２２−１）（１．６８ｇ；１５．２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３．４９ｍＬ；２４．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ジメチルスルファモイル（ＣＡＳ１３３６０−５７−１）（１．８１ｍＬ；１６．７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃にて一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、１．３６ｇ（４１％）の中間体４０を得た。

ｂ）中間体４１の製造

５℃にて、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、中間体４０（１．３６ｇ；６．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（２８４ｍｇ；７．５１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をＥｔ_２Ｏに溶かし、沈殿を濾過し、乾燥させ、７９５ｍｇ（５８％）の中間体４１を得た。

ｃ）中間体４２の製造

５℃にてＮ_２流下、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中、中間体４１（７９５ｍｇ；３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．０４ｍＬ；７．２５ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．３３７ｍＬ；４．３５ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（４６１．１３ｍｇ；１０．９ｍｍｏｌ）を順次加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、８４４ｍｇ（９８％）の中間体４２を得、これを精製せずに化合物１３８の製造における次の工程で用いた。

実施例Ａ１６
ａ）中間体４４の製造

ＭｅＯＨ（２９ｍＬ）中、１−［［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ１０１２２６−４２−０）（２．２５ｇ；９．９４ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（０．４５ｇ；１１．９ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることにより急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、２．１３ｇ（９４％）の中間体４４を得た。

ｂ）中間体４５の製造

０℃にてＮ_２流下、ＤＣＭ（３１ｍＬ）中、中間体４４（２．１ｇ；９．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．９２ｍＬ；１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１．０７ｍＬ；１３．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃より低い温度で１時間撹拌し、氷に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下、室温で蒸発させて２．２７ｇ（１００％）の中間体４５を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。

ｃ）中間体４６の製造

室温にてＮ_２流下、ＤＭＦ（１１ｍＬ）中、中間体４７（１．１４ｇ；３．２７ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（０．１３ｇ；３．２７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を１．５時間撹拌した後、塩化２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル（０．５８ｍＬ；３．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣（１．６２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、８０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、０．７７ｇ（４９％）の中間体４６を得た。

ｄ）中間体４８の製造

Ｎ_２下、１０℃にて、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、中間体４６（７５０ｍｇ；１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１２５ｍｇ；３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１０℃で３０分間撹拌した。中間体４５（６０１ｍｇ；２．４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この溶液をゆっくり室温まで温め、一晩撹拌した。この溶液を冷却し、冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、８０ｇ；移動相：０％ＮＨ４ＯＨ、０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから０．１％ＮＨ４ＯＨ、５％ＭｅＯＨ、９５％ＤＣＭへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、０．７８ｇ（７２％）の中間体４８を得た。

中間体６６を同様に製造。

中間体９５および中間体４５から出発して中間体９４を同様に製造。

中間体７および中間体１０２から出発して中間体９７を同様に製造。

中間体７からおよび中間体１０８から出発して中間体１０７を同様に製造。

中間体８３からおよび中間体４５から出発して中間体１１５を同様に製造。

中間体１４６からおよび中間体４５出発して中間体１４５を同様に製造。

実施例Ａ１７
中間体４９の製造

５℃にて、トルエン（５ｍＬ）中、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．６ｇ；１３．６ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＣＡＳ５６−３７−１）（０．１９４ｇ；０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％ＮａＯＨ水溶液（１．９９ｍＬ；１９．９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。３−オキセタンメタノール（ＣＡＳ６２４６−０６−６）（０．９１５ｍＬ；１１．３５ｍｍｏｌ）を１０℃より低い温度で滴下した。この反応混合物を１０℃より低い温度で１時間および室温で５時間撹拌した。この反応混合物を氷に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（３回）。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、２．４９ｇ（９１％）の中間体４９を得た。

実施例Ａ１８
中間体５０の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、中間体７（５１０ｍｇ；１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０７ｍｇ；２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５℃で３０分間撹拌し、５℃にてＮ_２流下、３０分かけて、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、中間体５３（５５４ｍｇ；２．０２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４５μｍ、２４ｇ；移動相：ＤＣＭ９９％、ＭｅＯＨ１％からＤＣＭ９８％、ＭｅＯＨ２への勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、２００ｍｇ（２４％）の中間体５０を得た。

実施例Ａ１９
ａ）中間体５１の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（５８ｍＬ）中、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１．１６ｇ；１２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７２４ｍｇ；１８．１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌し、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３．１１ｍＬ；１４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、週末にわたって撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４５μｍ、４０ｇ；移動相：ＤＣＭ９９％、ＭｅＯＨ１％）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、９４０ｍｇ（３１％）の中間体５１を得た。

ｂ）中間体５２の製造

５℃にてＮ_２流下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、中間体５１（９４０ｍｇ；３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（１６８ｍｇ；４．４３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をＥｔ_２Ｏに溶かした。沈殿を濾過し、乾燥させ、５９７ｍｇ（６３％）の中間体５２を得た。

ｃ）中間体５３の製造

５℃にてＮ_２流下、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、中間体５２（５９７ｍｇ；２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（６６６μＬ；４．６６ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（２１６μＬ；２．７９ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（２９６ｍｇ；６．９９ｍｍｏｌ）を順次加え、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて５５４ｍｇ（８７％）の中間体５３を得、これを精製せずに次の工程で用いた。

実施例Ａ２０
中間体５６の製造

５℃にてＮ_２下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ｐ−トルエンスルホン酸（Ｓ）−５−（ヒドロキシ−メチル）−２−ピロリジノン（ＣＡＳ５１６９３−１７−５）（１ｇ；３．７１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２７７μＬ；４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１４９ｍｇ；３．７１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物をブラインで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、水、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、３０μｍ、３０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発させ、３９０ｍｇ（３７％）の中間体５６を得た。

実施例Ａ２１
中間体５７の製造

５℃にてＮ_２下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、中間体１８（１ｇ；３．７１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２７７μＬ；４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１４９ｍｇ；３．７１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物をブラインで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、水、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、３０μｍ、３０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させ、３７７ｍｇ（３６％）の中間体５７を得た。

実施例Ａ２２
ａ）中間体５９の製造

０℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、塩化２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル（０．１３ｍＬ；０．７４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（Ｓ）−５−（ヒドロキシ−メチル）−２−ピロリジノン（ＣＡＳ５１６９３−１７−５）（０．２ｇ；０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３０ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した後、水とＥｔＯＡｃとで分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（０．４ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を蒸発乾固させ、０．１４２ｇ（４８％、無色油状物）の中間体５９を得た。

ｂ）中間体６７および５８の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（２．２５ｍＬ）中、中間体６ ０．０９ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１４．９ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、中間体５９（０．１４９ｇ；０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温まで温め、３日間撹拌した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（０．２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、０．０７６ｇ（５２％、橙色油状物）の中間体６７と０．０５ｇ（２０％、橙色油状物、純度：１Ｈ ＮＭＲに基づき６０％）の中間体５８を得た。

実施例Ａ２３
中間体６３および６４の製造

ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、化合物１８７（１００ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（５２μＬ；０．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２６ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。沈殿を濾過し、乾燥させ、０．０８ｇ（７４％）の、中間体６３と中間体６４混合物（１Ｈ ＮＭＲに基づき７０／３０）を得た。

化合物２９８から出発して中間体１３９を同様に製造。

実施例Ａ２４
中間体６５の製造

ＥｔＯＨ（７０ｍｌ）中、化合物１８９（０．７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１．２２ｍｌ、３１．２ｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、沈殿を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて０．５６ｇ（８３％）の中間体６５を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。

化合物２３４から出発して中間体１０６を同様に製造。

実施例Ａ２５
中間体７６および７７の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、化合物７１（０．２ｇ；０．４５ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．２２ｍＬ；０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．３ｇ；０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（６０９ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ 移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、３％ＭｅＯＨ、９７％）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発させた。残渣（３８８ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相：７１％ヘプタン、１％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ）、２８％ＥｔＯＡｃから０％ヘプタン、２０％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ）、８０％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、０．０８０ｇ（２９％）の中間体７６と０．１７５ｇ（６４％）の中間体７７を得た。

実施例Ａ２６
ａ）中間体７９の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール（ＣＡＳ３３７６９−０７−２）（１ｇ；２．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ（２３５ｍｇ；５．８８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌し、ブロモエタン（２１９μＬ；２．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を水に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄した後、ＡＣＮに溶解させ、蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＨに２回溶かし、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４５μｍ、２４ｇ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、６７５ｍｇ（６２％）の中間体７９を得た。

ｂ）中間体８０の製造

−７８℃にてＮ_２流下、ＴＨＦ（１１ｍＬ）中、中間体７９（５７５ｍｇ；１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ溶液（１．１７ｍＬ；１．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、ＤＭＦ（８４６μＬ；１０．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、３時間かけて０℃まで温め、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４５μｍ、１２ｇ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、５５６ｍｇ（９０％）の中間体８０を得た。

ｃ）中間体８１の製造

５℃にて、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、中間体８０（５５６ｍｇ；１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（６４ｍｇ；１．６８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ_２Ｏに溶かした。沈殿を濾過し、乾燥させて５３０ｍｇ（９５％）の中間体８１を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。

ｄ）中間体８２の製造

５℃にてＮ_２流下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、中間体８１（５３０ｍｇ；１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．３７ｍＬ；２．６６ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（１２４μＬ；１．６０ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１６９．１５ｍｇ；３．９９ｍｍｏｌ）を順次加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて６１０ｍｇの中間体８２を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。

実施例Ａ２７
中間体８３および８４の製造

ＤＭＦ（３５ｍＬ）中、中間体２６（２．０８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸オキセタン−３−イル（ＣＡＳ：１４８４３０−８１−３）（１．１４ｇ；７．４９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．２９ｇ；７．０２ｍｍｏｌ）を密閉試験管内で１００℃にて６時間撹拌した。この混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５ｇのドライローディングｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ ７０〜２００μｍ、ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４５μｍ、２５ｇ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、２画分を得た。

・画分１：８０ｍｇの化合物、これをＡＣＮに溶解させ、ＣＡＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、ＡＣＮ、次いで、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、２７ｍｇ（１％）の中間体８４を得た。Ｍ．Ｐ．：１８７〜１８８℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。

・画分２：５５０ｍｇの不純中間体８３を、非キラルＳＦＣ（ＡＭＩＮＯ ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ；移動相０．３％イソプロピルアミン、７５％ＣＯ_２、２５％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、４２０ｍｇ（２１％）の中間体８３を得た。

実施例Ａ２８
中間体８７の製造

ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（ＣＡＳ９３５８６２−８０−９）（１ｇ；４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．４ｍＬ；９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ_２下で５℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（０．４５ｍＬ；５．８５ｍｍｏｌ）、次いで、臭化リチウム（１．２７ｇ；１４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１．４３ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発させ、０．９２ｇ（７０％）の中間体８７を得た。

実施例Ａ２９
中間体９０の製造

ＤＣＭ（５００ｍＬ）中、３，６−ジクロロピリド［２，３，ｂ］ピラジン（ＣＡＳ：１３５０９２５−２２−２）（１４ｇ；６９．９９ｍｍｏｌ）、モルホリン（１２．３２ｍＬ；１３９．９８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１９．４ｍＬ；１３９．９８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。次に、水を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣（１７ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ；移動相：４０％ヘプタン、１０％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）、５０％ＡｃＯＥｔ）により精製した。生成物画分を混合し、溶媒を蒸発させ、２画分を得た：
・画分１：９．７ｇ（５５％）の中間体９０
・画分２：４．９ｇの不純中間体９０、これを非キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ２５０^＊２０ｍｍ；移動相：５５％ＣＯ_２、４５％ＭｅＯＨ）により精製し、さらに３．３ｇ（１９％）の中間体９０を得た。

実施例Ａ３０
中間体９１の製造

オルトギ酸トリメチル（ＣＡＳ１４９−７３−５）（８０ｍＬ；７３１．２４ｍｍｏｌ）中、中間体６５（３１６ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流した（１００℃）。この混合物を乾固するまで蒸発させて３５０ｍｇの中間体９１を得、これをそのまま次の工程で用いた。

実施例Ａ３１
中間体９２および９３の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（８ｍＬ）中、化合物４６と化合物４５の９３／７混合物（４００ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５０．２６ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌した後、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１９８μｌ；０．９２ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、４１５ｍｇ（７８％）の、中間体９２と９３の混合物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。この混合物には、ある量の化合物２１８および２１９も存在した。

化合物５３から出発して中間体１１１（混合物）を同様に製造。

実施例Ａ３２
ａ）中間体９８および９９の製造

ＡＣＮ（３８ｍＬ）中、５−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ１２７０５６−４５−５）（３．７１ｇ；１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３．７５ｍＬ；２６．２ｍｍｏｌ）および塩化ジメチルスルファモイル（ＣＡＳ１３３６０−５７−１）（２．２６ｍＬ；２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した(eptanes)。生成物画分を混合し、溶媒を蒸発させ、２．５２ｇ（４５％）の中間体９８と１．１１ｇ（２０％）の中間体９９を得た。

ｂ）中間体１００の製造

−７８℃にてＮ_２流下、ＴＨＦ（５２ｍＬ）中、中間体９８（２．４９ｇ；７．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（５．８５ｍＬ；９．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（３．８ｍＬ；４９．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温で昇温した。この反応混合物を１０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で中和した後、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を混合し、溶媒を蒸発させ、１．１ｇ（４１％）の中間体１００を得た。

ｃ）中間体１０１の製造

０℃にて、ＭｅＯＨ（３２ｍＬ）中、中間体１００（１．１２ｇ；３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１２２ｍｇ；３．２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥおよびヘプタンに溶かし、濾過し、乾燥させ、０．９ｇ（８０％）の中間体１０１を得た。

ｄ）中間体１０２の製造

５℃にてＮ_２流下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、中間体１０１（０．４５ｇ；１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＥｔ_３Ｎ（０．３６９ｍＬ；２．５８ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１２ｍＬ；１．５５ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（０．１６４ｇ；３．８６ｍｍｏｌ）を順次加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、０．４７ｇ（１００％）の中間体１０２を得た。これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。

実施例Ａ３３
中間体１０３、１０４および１０５の製造

ＡＣＮ（６ｍＬ）中、中間体２６（３００ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５３３．６１ｍｇ；１．６４ｍｍｏｌ）、次いで、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２１１μＬ；０．９８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で６時間加熱した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４５μｍ、２４ｇ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、１０ｍｇ（２％）の中間体１０５、７０ｍｇ（１３％）の中間体１０３および１２４ｍｇ（２９％）の中間体１０４を得た。

実施例Ａ３４
ａ）中間体１０９の製造

５℃にて、エタノール（５００ｍＬ）中、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸−４−ブロモ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］エチルエステル（ＣＡＳ９５４１２５−１７−８）（２５ｇ；７１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(sodium borohydryde)（３．２ｇ；８５．８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を室温で一晩撹拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、１８．６５ｇ（８５％）の中間体１０９を得た。

ｂ）中間体１０８の製造

５℃にてＮ_２流下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、中間体１０９（５００ｍｇ；１．６２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（４６６μＬ；３．２５５ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（１５１μＬ；１．９５３ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（２０７ｍｇ；４．８８２ｍｍｏｌ）を順次加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて５３９ｍｇ（１００％）の中間体１０８を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。

実施例Ａ３５
中間体１１０の製造

ＡＣＮ（１０．５ｍＬ）中、中間体２６（７００ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．０３ｇ；３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化イソブチレン（１５５μＬ；１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４５μｍ、２４ｇ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、１９２ｍｇ（２８％）の中間体１１０を得た。

実施例Ａ３６
ａ）中間体１１８（シス）の製造

ＤＣＭ（８６ｍＬ）中、３，６−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１ｇ；５ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピペラジン（０．８１ｍＬ；７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ；１０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で４時間、次いで、室温で２時間撹拌した。その後、水を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して１．３８ｇの中間体１１８（８５％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。

ｂ）中間体１１９（シス）の製造

室温にて、ジオキサン（３５ｍＬ）中、中間体１１８（１．３８ｇ；４．９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ；１１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ；５．９６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を８０℃で３時間加熱した後、この溶液を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（２．４１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ １５〜４０μｍ、４０ｇ、移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を混合し、減圧下で濃縮し、７００ｍｇ（３７％）の中間体１１９を得た。

実施例Ａ３７
ａ）中間体１２０の製造

ｎ−プロパノール（３０ｍＬ）中、中間体５（１．５４ｇ；６．２８ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−フルオロ安息香酸エチルエステル（ＣＡＳ８５０８０７−０８−８）（２．３ｇ；１２．５６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＡＣＮから結晶化させ、沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、２８５ｍｇ（１２％）の中間体１２０を得た。Ｍ．Ｐ．：２５０〜２６０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。

ｂ）中間体１２１の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、中間体１２０（３００ｍｇ；０．７６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６１ｍｇ；１．５２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌した。２−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（ＣＡＳ９３５８６２−８１−０）（０．３１ｇ；１．３７６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を冷水に注ぎ、６Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（５００ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、３％ＭｅＯＨ、９７％ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、２５０ｍｇ（５６％）の中間体１２１を得た。

ｃ）中間体１２２の製造

ＴＨＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、中間体１２１（２００ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２５ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を３Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿を濾過し、水、次いで、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、２００ｍｇ（定量的）の中間体１２２を得た。

実施例Ａ３８
ａ）中間体１２４の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−５−（ヒドロキシメチル）−，（３Ｒ，５Ｓ）−２−ピロリジノン（ＣＡＳ１３１１４０６−９９−１）（２ｇ；８．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ；９．７８ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．８６ｇ；９．７８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（９９ｍｇ；０．８１５ｍｍｏｌ）を順次加え、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（４００ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、２．４８ｇの中間体１２４（７６％）を得た。

ｂ）中間体１２５および１２６の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、中間体７（５００ｍｇ；１．３１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０５ｍｇ；２．６２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５℃で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中、中間体１２４（１ｇ；２．６２９ｍｍｏｌ）の溶液を２時間かけて加え、この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１．４ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、５％ｉＰｒＯＨ、９５％ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、３００ｍｇ（３７％）の中間体１２５と５４０ｍｇ（５６％）の中間体１２６を得た。

中間体６および中間体１２４から出発して中間体１２７および１２８を同様に製造。

実施例Ａ３９
ａ）中間体１３０の製造

５℃にてＮ_２流下、Ｅｔ_２Ｏ（２５０ｍＬ）中、２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（ＣＡＳ１６７７０４−９８−５）（５ｇ；２４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（３６．９１ｍＬ；３６．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分液した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、５．０９ｇ（６６％）の中間体１３０（１Ｈ ＮＭＲに基づき純度７０％）を得た。

ｂ）中間体１３１の製造

５℃にてＮ_２流下、ＴＨＦ（１２７ｍＬ）中、中間体１３０（５．０９ｇ；２３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（６．６５ｍＬ；４６．４３ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（２．１６ｍＬ；２７．８６ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（２．９５ｇ；６９．６４ｍｍｏｌ）を順次加え、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４５μｍ、８０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、３．２６ｇ（８４％）の中間体１３１を得た。

実施例Ａ４０
中間体１３２の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、化合物１４５（０．２７５ｇ；０．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ；２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．１３ｍＬ；１．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を室温で蒸発乾固させて３７６ｍｇの中間体１３２を得、これを精製せずに次の工程に用いた。

実施例Ａ４１
ａ）中間体１３５の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５ｇ；２５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．５５ｇ；３８．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を５℃で１時間撹拌した後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（３−ブロモプロピル）−フタルイミド（１１ｇ；４１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１１．８ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ；移動相：６２％ヘプタン、３％ＭｅＯＨ、３５％ＡｃＯＥｔ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、２．８ｇ（２９％）の中間体１３５を得た。

ｂ）中間体１３６の製造

２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１６ｍＬ；３２．４ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（６５ｍＬ）中、中間体５ａ（１．６ｇ；６．４８ｍｍｏｌ）、中間体１３５（２．６ｇ；６．４８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２下で１５分間脱気した。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．４７４ｇ；０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間３０分還流し、室温まで冷却し、水に注ぎ、セライト（商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残渣（２．６ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、１％ＭｅＯＨ、９９％ＤＣＭから０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、１ｇ（３７％）の中間体１３６を得た。

ｃ）中間体１３７の製造

ｎ−プロパノール（１５ｍＬ）中、中間体１３６（１ｇ；２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（０．０６ｍＬ；０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。２−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（０．８２ｇ；４．７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。この反応混合物を氷水注ぎ、ＮＨ_４ＯＨ水溶液で塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣（１．８４ｇ）をＤＣＭに溶解させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、０．８１ｇ（６１％）の中間体１３７を得た。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、２％ＭｅＯＨ、９８％ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、さらに０．４７９ｇ（３６％）の中間体１３７を得た。

ｄ）中間体１３８の製造

ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中、中間体１３７（１．２ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、冷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて１ｇの中間体１３８を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。

実施例Ａ４２
ａ）中間体１４１の製造

ＤＭＦ（６０ｍＬ）中、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５ｇ；３９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．８８ｇ；４７．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で２０分間、次いで、７０℃で１時間撹拌した。１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジン（ＣＡＳ：１４１６９９−５８−３）を加え、この反応混合物を７０℃で４８時間加熱した。この溶液を０℃まで冷却し、不溶性物質を濾去した。濾液をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル １／５）により精製し、２ｇ（１８％）の中間体１４１を得た。

ｂ）中間体１４２の製造

０℃にて、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、中間体１４１（２ｇ；７．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０７ｇ；２８．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した後、４０時間還流した。反応物を０℃まで冷却し、水（５０ｍｌ）をゆっくり加えた。溶液をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ３０／１）により精製し、０．７８１ｇ（４３％）の中間体１４２を得た。

ｃ）中間体１４３の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、中間体１４２（４４０ｍｇ；１．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７２ｍｌ；５．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．２７ｍＬ；３．４６１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて５００ｍｇ（８７％）の中間体１４３を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。

ｄ）中間体１４４の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（２１ｍＬ）中、中間体７（７９８ｍｇ；２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１６８ｍｇ；４．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌した。５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（７ｍＬ）中、中間体１４３（１．２１ｇ；３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を２時間かけて加え、この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ；移動相：０．５％ＮＨ_４ＯＨ、５％ＭｅＯＨ、９５％ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、５６０ｍｇ（６０％）の中間体１４４を得た。

実施例Ａ４３
中間体１４６の製造

ＡＣＮ（７．５ｍＬ）中、中間体２６（５００ｍｇ；１．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８８９．３６ｍｇ；２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、グリシジルイソプロピルエーテル（２０７μＬ；０．１．６４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ １５〜４５μｍ、２４ｇ Ｇｒａｃｅ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．２％ＮＨ_４ＯＨから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．３％ＮＨ_４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（２００ｍｇ）をＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、ＡＣＮ、次いで、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した後、乾燥させ、４４ｍｇの中間体１４６（７％）を得た。Ｍ．Ｐ．：１５０℃（ｋｏｆｌｅｒ）。母液を蒸発させ、さらに１５６ｍｇ（２４％）の中間体１４６を得た。

Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造

室温にて、２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中、中間体６（４９８ｍｇ；１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブタンアミニウム、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−ブロミド（１：１）（１１１ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．３６ｇ；２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、Ｎ−（２−クロロエチル）−２−プロパンアミン塩酸塩（３０４ｍｇ；１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で２２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５μｍ、移動相、０．２％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１．１％ＮＨ_４ＯＨ、８８％ＤＣＭ、１１％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。目的生成物画分を回収し、乾固するまで蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏに溶かし、１２８ｍｇ（２１％）の化合物１を得た。

化合物２を同様に製造。

実施例Ｂ２
化合物３

および化合物４

の製造
室温にて、テトラヒドロ−２−メチルフラン（１５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中、中間体１２（７１６ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブタンアミニウム、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−、ブロミド（２９０ｍｇ；２．７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．８ｇ；２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、Ｎ−（２−クロロエチル）−メチルアミン塩酸塩（２５２ｍｇ；２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ ３００ｇ；移動相、０．５％ＮＨ_４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨから０．５％ＮＨ_４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。目的生成物画分を回収し、濃縮し、残渣（１．３ｇ）を（移動相 ０．３％イソプロピルアミン、８２％ＣＯ_２、１８％ＭｅＯＨ）での非キラルＳＦＣにより精製した。２つの目的生成物画分を回収し、乾固するまで蒸発させ、画分１（８３ｍｇ、１０％）と画分２（２２６ｍｇ、２６％）を得た。

画分１（Ｅｔ_２Ｏに溶かし、４２ｍｇの化合物４（ＭＰ：１７４℃（ＤＳＣ）を得た）。

画分２をＥｔ_２Ｏに溶かし、１５４ｍｇの化合物３（ＭＰ：１３４℃（ＤＳＣ））Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_２．０．９７Ｈ_２Ｏ．０．０２７Ｅｔ_２Ｏを得た。

あるいは、化合物３および４はまた、次のように製造した。

２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中、ＫＯＨ（１２．４ｇ；１８８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。室温で水（２０ｍＬ）、中間体１２（５ｇ；１２．６ｍｍｏｌ）、次いで、臭化テトラブチルアンモニウム（１．６２ｇ；５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、塩酸（２−クロロエチル）−メチルアミン（３．３ｇ；２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。

残渣（５．６ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨから０．５％ＮＨ_４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発乾固させ、０．６ｇ（１０％）の化合物４と２ｇの中間体残渣を得、この残渣をＥｔ_２Ｏから結晶化させ、１．６４ｇ（２９％）の化合物３を得た。Ｍ．Ｐ．：１５９℃（ＤＳＣ）。Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_２．０，０９ Ｅｔ_２Ｏ．０，０２ ＤＣＭ。

中間体３０から出発して化合物１０７および１０８を同様に製造。

中間体６から出発して化合物２３６および２３７を同様に製造。

実施例Ｂ２ａ
化合物４４の製造

室温にて、２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、水酸化カリウム（０．５０ｇ；７．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、水（０．５ｍＬ）、中間体１７（０．１７ｇ；０．５１ｍｍｏｌ）、次いで、臭化テトラブチルアンモニウム（４１ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、５０℃で１時間撹拌し、塩酸（２−クロロエチル）−メチルアミン（ＣＡＳ４５３５−９０−４）（０．１１９ｇ；０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ；移動相：０．５％ＮＨ_４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから０．５％ＮＨ_４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させて３０ｍｇ（１５％）を得、これをＥｔ_２Ｏに溶かし、蒸発させ、２９ｍｇ（１４％）の化合物４４を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）。

実施例Ｂ３
化合物５

および化合物６

の製造
室温にて、テトラヒドロ−２−メチルフラン（１０ｍｌ）および水（０．６６ｍｌ）中、中間体１２（４００ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブタンアミニウム、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−ブロミド（８１ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（９９４ｍｇ；１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、塩酸Ｎ−（２−クロロエチル）−２−プロパンアミン（２２２ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で２２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ ９０ｇ；移動相、０．５％ＮＨ_４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）により精製した。目的画分を回収し、濃縮し、残渣（１６５ｍｇ）を非キラルＳＦＣ（２０μｍ ４３０ｇ、移動相 ０．３％イソプロピルアミン、７５％ＣＯ_２、２５％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、画分１（１２０ｍｇ）および画分２として蒸発させ、１６ｍｇ（３％）の化合物６を得た。画分１をＥｔ_２Ｏに溶かし、１０７ｍｇ（２２％）の化合物５（ＭＰ：１８３℃（ＤＳＣ））を得た。

中間体７から出発し、化合物３７および２の手順Ｂ２またはＢ３に従って同様に製造。

中間体７から出発し、化合物３８および３９の手順Ｂ２またはＢ３に従って同様に製造。

中間体１２から出発し、化合物６７および６８の手順Ｂ２またはＢ３に従って同様に製造。

中間体２０から出発し、化合物６９および７０のＢ２またはＢ３に従って同様に製造。

中間体２２から出発して化合物８１および８２の手順Ｂ２またはＢ３に従って同様に製造。

中間体１９から出発して化合物８３および８４の手順Ｂ２またはＢ３に従って同様に製造。

中間体７から出発して化合物１６７および１６８の手順Ｂ２またはＢ３に従って同様に製造。

実施例Ｂ４
化合物７の製造

Ｎ_２下、５℃にて、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、中間体６（３５２ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３９ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。この反応混合物を５℃で４５分間撹拌した後、２−（メトキシメチル）−オキシラン（０．０８２ｍｌ；０．９２ｍｍｏｌ）を５℃で滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温とした。この反応物を８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５μｍ；移動相、１００％ＤＣＭから０．８％ＮＨ_４ＯＨ、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。目的画分を回収し、（２ ｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ ６μｍ、移動相、０．３％イソプロピルアミン、７８％ＣＯ_２、２２％ＭｅＯＨ）での非キラルＳＦＣにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、４６ｍｇ（１０％）の化合物７（ＭＰ：６５℃（Ｋｏｆｌｅｒ））を得た。

化合物８を同様に製造。

実施例Ｂ４ａ
化合物２９の製造

および化合物３０の製造

Ｎ_２下、５℃にて、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、中間体７（５６０ｍｇ；１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５６ｍｇ；１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌した後、１，２−エポキシ−３，３，３−トリフルオロプロパン（ＣＡＳ３５９−４１−１）（０．１２ｍＬ；１．３９ｍｍｏｌ）を５℃で滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温とし、６時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（９２９ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相：７１％ヘプタン、１％ＭｅＯＨ、２８％ＥｔＯＡｃから０％ヘプタン、２０％ＭｅＯＨ、８０％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、２３ｍｇ（３％）の化合物２９、Ｍ．Ｐ．：１００℃でガム（ｋｏｆｌｅｒ）と６６ｍｇ（９％）の化合物３０、Ｍ．Ｐ．：２０２℃（ｋｏｆｌｅｒ）を得た。

実施例Ｂ４ｂ
化合物３１の製造

Ｎ_２下、５℃にて、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、中間体７（１ｇ；２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ（９５．４ｍｇ；２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５℃で４５分間撹拌した後、１，２−エポキシ−３，３，３−トリフルオロプロパン（０．２１ｍＬ；２．３８ｍｍｏｌ）を５℃で滴下した。この反応混合物を５℃で１時間、室温で一晩、および５０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。

残渣（１．６９ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相：２０％ヘプタン(eptanes)、８０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。精製物画分を混合し、溶媒を濃縮して９２ｍｇの中間体画分を得、これを（２ ＥＴＨＹＬＰＹＲＩＤＩＮＥ ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ；移動相：８０％ＣＯ_２、２０％ＭｅＯＨ）での非キラルＳＦＣにより精製して４０ｍｇの化合物を得、これをＥｔ_２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、３５ｍｇ（３％）の化合物３１を得た。Ｍ．Ｐ．：２００℃（ｋｏｆｌｅｒ）。

実施例Ｂ４ｃ
化合物８の製造

ならびに化合物３３

および化合物３４

の製造
Ｎ_２下、５℃にて、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、中間体６（９４０ｍｇ；２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９９ｍｇ；２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌した後、１，２−エポキシ−３，３，３−トリフルオロプロパン（０．２１ｍＬ；２．４６ｍｍｏｌ）を５℃で滴下した。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温とした。次に、この反応物を５０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣（１．４１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ；移動相 ０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（０．５９ｇ）を非キラルＳＦＣ（ＤＩＥＴＨＹＬＡＭＩＮＯＰＲＯＰＹＬ、５μｍ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相：９３％ＣＯ_２、７％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、２１９ｍｇ（１８％）の化合物８を得た。

３００ｍｇの化合物３２（７．４ｍｍｏｌの中間体６から得られた）をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、２画分を得た：
・画分Ａ：１３５ｍｇ、これをＥｔ_２Ｏから結晶化させ、１１２ｍｇ（３％）の化合物３３を得た。Ｍ．Ｐ．：２０８℃（ＤＳＣ）。
・画分Ｂ：１４７ｍｇ、これをＥｔ_２Ｏから結晶化させ、１２７ｍｇ（４％）の化合物３４を得た。Ｍ．Ｐ．：２０８℃（ＤＳＣ）。

実施例Ｂ４ｄ
化合物５０の製造

および化合物５１の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（３５ｍＬ）中、中間体１２（２ｇ；５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２０１ｍｇ；５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、グリシジルメチルエーテル（０．４２ｍＬ；４．７７ｍｍｏｌ）の溶液を５℃で滴下した。この混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温まで温め、８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相：０．２％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、２５０ｍｇの画分１（不純）と６０ｍｇの画分２（不純）を得た。

画分１を非キラルＳＦＣ（２ ＥＴＨＹＬＰＹＲＩＤＩＮＥ、６μｍ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相８０％ＣＯ_２、２０％ＭｅＯＨ）により精製した。残渣をＡＣＮに溶かし、ＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、７８ｍｇ（３％）の化合物５０を得た。Ｍ．Ｐ．：１６２〜１６３℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。

画分２を非キラルＳＦＣ（２ ＥＴＨＹＬＰＹＲＩＤＩＮＥ、６μｍ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相 ８０％ＣＯ_２、２０％ＭｅＯＨ）により精製した。残渣をＡＣＮに溶かし、ＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、２８ｍｇ（１％）の化合物５１を得た。Ｍ．Ｐ．：１８０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。

実施例Ｂ４ｅ
化合物５９、５８および６０の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、中間体７（１ｇ；２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０５ｍｇ；２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、グリシジルメチルエーテル（０．２２ｍＬ；２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を５℃で滴下した。この混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温まで温め、８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、２画分を得た：
・画分Ａ：２４３ｍｇの化合物５７、これをキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ｉＰｒＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発させ、５１ｍｇ（４％）の化合物５８；Ｍ．Ｐ．：９４〜９５℃（Ｋｏｆｌｅｒ）と；５１ｍｇ（４％）の化合物５９；Ｍ．Ｐ．：９４〜９５℃（Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。
・画分Ｂ：２２７ｍｇの化合物６０、これを非キラルＳＦＣ（２ ＥＴＨＹＬＰＹＲＩＤＩＮＥ ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ；移動相８５％ＣＯ_２、１５％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を混合し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＥｔ_２Ｏに溶かした。沈殿を濾過し、乾燥させ、７６ｍｇ（６％）の化合物６０を得た。Ｍ．Ｐ．：１１４℃（ｋｏｆｌｅｒ）。

中間体１２から出発して化合物６１、６２、６３および６４を同様に製造。

実施例Ｂ４ｅ１
化合物７５、７６、７７、７８および７９の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（３５ｍＬ）中、中間体７（２ｇ；５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２１０ｍｇ；５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、グリシジルイソプロピルエーテル（０．６３ｍＬ；５．００ｍｍｏｌ）の溶液を５℃で滴下した。この混合物を５℃で１時間撹拌した後、室温まで温め、８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相：０．３％ＮＨ_４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、２画分を得た。

画分１：６００ｍｇの中間体残渣、これを非キラルＳＦＣ（２−ＥＴＨＹＬＰＹＲＩＤＩＮＥ、６μｍ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相：９０％ＣＯ_２、１０％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、２画分を得た：
・画分Ａ：２７１ｍｇ、これをＡＣＮから結晶化させ、濾過および乾燥の後に１７１ｍｇ（７％）の化合物７７（Ｍ．Ｐ．：９６〜９７℃、Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。
・画分Ｂ：８２ｍｇ、これをＥｔ_２Ｏに溶かし、Ｅｔ_２Ｏ洗浄、濾過および乾燥の後に５９ｍｇ（２％）の化合物７６を得た。Ｍ．Ｐ．：１３７〜１３８℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。

画分２：１．３５ｇの不純残渣、これを非キラルＳＦＣ（２−ＥＴＨＹＬＰＹＲＩＤＩＮＥ、６μｍ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相：８５％ＣＯ_２、１５％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発乾固させた。得られた化合物（４０４ｍｇ）をＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、３９０ｍｇ（１５％）の化合物７５を得た。Ｍ．Ｐ．：１４８〜１４９℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。

化合物７５をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発させ、２画分を得た：

・画分Ｃ：１６９ｍｇの化合物、これをＡＣＮに溶解させ、ＡＣＮから結晶化させた。沈殿をＥｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、９２（４％）ｍｇの化合物７８（Ｍ．Ｐ．：１４３〜１４４℃、Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。
・画分Ｄ：１６１ｍｇの化合物、これをＡＣＮに溶解させ、ＡＣＮから結晶化させた。沈殿をＥｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、８６ｍｇ（３％）の化合物７９（Ｍ．Ｐ．：１４２℃、Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。

実施例Ｂ５
化合物９の製造

Ｎ_２下、５℃にて、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、中間体７（４５０ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１４２ｍｇ；３．５５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（５ｍｌ）中、２−（クロロメチル）ピリミジン（３９０．５ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温にし、２０時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ １５０ｇ、移動相４０％ヘプタン、５０％ＥｔＯＡｃ、１０％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ））により精製した。目的画分を回収し、減圧下で濃縮し、４３０ｍｇ（７７％）の化合物９を得た。この化合物をＥｔ_２Ｏに溶かし、固体を濾過し、乾燥させ、３０５ｍｇの化合物９（ＭＰ：２２７℃（ＤＳＣ））を得た。

中間体１２から出発して化合物１０を同様に製造。

中間体１２から出発して化合物１１を同様に製造。

中間体６から出発して化合物１２を同様に製造。

中間体７から出発して化合物１３を同様に製造。

中間体６から出発して化合物１４を同様に製造。

中間体１２から出発して化合物１５を同様に製造。

中間体１４から出発して化合物２８を同様に製造。

中間体１６から出発して化合物４３を同様に製造。

中間体１９から出発して化合物６６を同様に製造。

中間体６から出発して化合物７２を同様に製造。

中間体２０から出発して化合物７４を同様に製造。

中間体７から出発して化合物８０を同様に製造。

中間体２２から出発して化合物９９を同様に製造。

中間体２９から出発して化合物１０５を同様に製造。

中間体７から出発して化合物１１０を同様に製造。

中間体７から出発して化合物１２８を同様に製造。

中間体７から出発して化合物１３１を同様に製造。

中間体７から出発して化合物１３２を同様に製造。

中間体７から出発して化合物１３６を同様に製造。

中間体７から出発して化合物１３８を同様に製造。

中間体５４から出発して化合物１５３を同様に製造。

中間体６から出発して化合物１７４を同様に製造。

中間体６０から出発して化合物１７６を同様に製造。

中間体７から出発して化合物１７７を同様に製造。

中間体６１から出発して化合物１８３を同様に製造。

中間体６８から出発して化合物１９１を同様に製造。

中間体７１から出発して化合物１９９を同様に製造。

中間体７３から出発して化合物２０１を同様に製造。

中間体７４から出発して化合物２０３を同様に製造。

中間体８３から出発して化合物２１０を同様に製造。

中間体８６および中間体８７から出発して化合物２１２を同様に製造。

中間体８９から出発して化合物２１６を同様に製造。

中間体７から出発して化合物２２０を同様に製造。

中間体８４から出発して化合物２２４を同様に製造。

中間体７から出発して化合物２２５を同様に製造。

中間体１１０から出発して化合物２４１を同様に製造。

中間体１１７から出発して化合物２６０（シス）を同様に製造。

中間体１２９から出発して化合物２７４を同様に製造。

中間体６および中間体１３１から出発して化合物２８１を同様に製造。

中間体７および中間体１３１から出発して化合物２８８を同様に製造。

中間体１３３から出発して化合物２９２を同様に製造。

中間体１３４から出発して化合物２９４を同様に製造。

中間体１３８から出発して化合物２９６を同様に製造。

実施例Ｂ５ａ
化合物１０２および１０１の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（８ｍＬ）中、中間体２５（０．３８ｇ；０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４９ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、２−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（ＣＡＳ９３５８６２−８１−０）（０．２１９ｇ；０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ；移動相：９９％ＤＣＭ １％ＭｅＯＨ ０．１％ＮＨ_４ＯＨから９５％ＤＣＭ ５％ＭｅＯＨ ０．５％ＮＨ_４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、０．２９４ｇ（５５％）の化合物１０２（橙色油状物）と８３ｍｇ（１４％）の化合物１０１（黄色油状物）を得た。

実施例Ｂ５ｂ
化合物２５４および２５５の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（１１ｍＬ）中、中間体１２（５００ｍｇ；１．２５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１００ｍｇ；２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌した。次に、５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（４ｍＬ）中、ヨードメタン（１９５μＬ；３．１３８ｍｍｏｌ）の溶液を２時間かけて加え、この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（５３０ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ｓｉｌｉｃａ、５μｍ １５０×３０．０ｍｍ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．２％ＮＨ_４ＯＨから９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨ、０．８％ＮＨ_４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、２画分を得た：
・画分１：９０ｍｇの化合物、これをＡＣＮ／Ｅｔ_２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、６０ｍｇの化合物２５５（１１％）、ＭＰ＝１９９℃（Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。
・画分２：３００ｍｇの化合物、これをＡＣＮ／Ｅｔ_２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、２３０ｍｇの化合物２５４（４４％）、ＭＰ＝２１０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。

中間体１２から出発して化合物２５６および２５７を同様に製造。

実施例Ｂ６
化合物１６

および化合物１７

の製造
室温にて、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、中間体１０ａと１０ｂの混合物（４２９ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブタンアミニウム，Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−フルオリド（０．９ｍｌ；０．９０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を氷水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、この混合物をＫ_２ＣＯ_３水溶液（１０％）で塩基性とした。この反応混合物を抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５μｍ、移動相、１００％ＤＣＭから０．８％ＮＨ_４ＯＨ、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。２つの生成物画分を回収し、減圧下で濃縮し、画分１としての９１ｍｇ（２６％）の化合物１７と、画分２としての１１７ｍｇ（３４％）の化合物１６を得た。画分１をＥｔ_２Ｏに溶かし、摩砕し、濾過し、乾燥させ、３８ｍｇの化合物１７（ＭＰ：２０６℃（ＤＳＣ））を得た。画分２をＥｔ_２Ｏに溶かし、摩砕し、濾過し、乾燥させ、５３ｍｇの化合物１６（ＭＰ：２０８℃（ＤＳＣ））を得た。

化合物１８

および化合物１９

を同様に製造。

化合物２０を同様に製造。

化合物２１を同様に製造。

中間体１５から出発して化合物４０を同様に製造。

中間体５０から出発して化合物１４５を同様に製造。

中間体８８から出発して化合物２１３を同様に製造。

実施例Ｂ６ａ
化合物２０４の製造

１０℃にて、ＴＨＦ（３ｍＬ）中、中間体７６（０．０８ｇ；０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（０．３１ｍＬ；１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、冷水に注ぎ、１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１０ｍｇ）をＥｔ_２Ｏに溶かし、蒸発させ、０．００６ｇ（９％）の化合物２０４を得た。

中間体７７から出発して化合物２０５を同様に製造。

実施例Ｂ６ｂ
化合物２１８および２１９の製造

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、中間体９２および９３（４１５ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（３．２６ｍＬ；３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、３％ＭｅＯＨ、９７％ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、２画分を得た：

・画分１：８０ｍｇ（２３％）の化合物２１８；Ｍ．Ｐ．：１３０℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）。
・画分２：１３６ｍｇの不純化合物、これを非キラルＳＦＣ（２ ＥＴＨＹＬＰＹＲＩＤＩＮＥ、６μｍ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相：８５％ＣＯ_２、１５％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、１８ｍｇ（５％）の化合物２１９を得た。Ｍ．Ｐ．：１１２℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）。

中間体１１１から出発して化合物２４７および５３を同様に製造。

実施例Ｂ６ｃ
化合物２３３の製造

テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中、中間体１０３（７０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１．０３ｍＬ；１．０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一晩還流した。この反応混合物を１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．２％ＮＨ_４ＯＨ、２％ＭｅＯＨ、９８％ＤＣＭから１％ＮＨ_４ＯＨ、１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、２９ｍｇ（６２％）の化合物２３３を得た。Ｍ．Ｐ．：１９４℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。

実施例Ｂ６ｄ
化合物２６９の製造

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、中間体１２６（４５０ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（３．７ｍＬ；３．７０２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で急冷した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（４２０ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ；移動相：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ_４ＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（３５４ｍｇ）をＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、３２４ｍｇ（８９％）の化合物２６９を得た。Ｍ．Ｐ．：１６０℃でガム（ｋｏｆｌｅｒ）。

中間体１２５から出発して化合物２７０を同様に製造。

中間体１２７から出発して化合物２７１を同様に製造。

中間体１２８から出発して化合物２７２を同様に製造。

実施例Ｂ７
中間体１３および化合物２２の製造

Ｎ_２下、５℃にて、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、中間体６（９８０ｍｇ；２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２１７ｍｇ；５．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌し、３−ブロモ−１−（トリメチルシリル）−１−プロピン（０．９７ｍｌ；６．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間３０分撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣（１．２２ｇ）は、中間体１３と化合物２２の混合物である。この混合物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ ３００ｇ、移動相、６０％ヘプタン、５％ＭｅＯＨ、３５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。目的画分を回収し、蒸発させ、６４４ｍｇ（５９％）の化合物２２を得た。

実施例Ｂ８ａ
化合物４５および４６の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（３５ｍＬ）中、中間体７（２ｇ；５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８４１ｍｇ；２１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５℃で３０分間撹拌した。５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、ｐ−トルエンスルホン酸（Ｓ）−５−（ヒドロキシ−メチル）−２−ピロリジノン（ＣＡＳ５１６９３−１７−５）（２．１ｇ；７．８９ｍｍｏｌ）の溶液を４時間かけて加え、この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を氷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、５０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから０．２％ＮＨ_４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発させ、１６９ｍｇ（７％）の化合物４５、Ｍ．Ｐ．：１２７℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）と、１５７ｍｇ（６％）の化合物４６、Ｍ．Ｐ．：１３１℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。

中間体７および中間体５６から出発して化合物１５８および１５９を同様に製造。

中間体１２および中間体１８から出発して化合物１９２および１９３を同様に製造。

中間体１１０から出発して化合物２８５および２８６を同様に製造。

実施例Ｂ８ａ１
化合物４９の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（３５ｍＬ）中、中間体６（２ｇ；５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５５２ｍｇ；１３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５℃で３０分間撹拌した。５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、ｐ−トルエンスルホン酸（Ｓ）−５−（ヒドロキシ−メチル）−２−ピロリジノン（ＣＡＳ５１６９３−１７−５）（３．７ｇ；１３．８０ｍｍｏｌ）の溶液を２時間かけて加え、この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を氷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ；移動相：３０％ヘプタン、１５％ＭｅＯＨ、５５％ＥｔＯＡｃから３０％ヘプタン、１８％ＭｅＯＨ、５２％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（３７５ｍｇ；１５％）をＡＣＮ／Ｅｔ_２Ｏから結晶化させ、３０２ｍｇ（１２％）の化合物４９を得た。Ｍ．Ｐ．：１８２℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。

中間体１４０から出発して化合物３００を同様に製造。

実施例Ｂ８ｂ
化合物４７および化合物４８の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（３５ｍＬ）中、中間体１２（２ｇ；５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５０２ｍｇ；１２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５℃で３０分間撹拌した。５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、ｐ−トルエンスルホン酸（Ｓ）−５−（ヒドロキシ−メチル）−２−ピロリジノン（ＣＡＳ５１６９３−１７−５）（２ｇ；７．５３ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて加え、この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を氷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相：０．３％ＮＨ_４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発させ、４７８ｍｇ（１９％）の化合物４７、Ｍ．Ｐ．：１６９℃（Ｋｏｆｌｅｒ）と、１ｇ（４０％）の化合物４８、Ｍ．Ｐ．：１３４℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。

実施例Ｂ８ｃ
化合物５２および化合物５３の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、中間体７（５００ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７９ｍｇ；１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５℃で３０分間撹拌した。５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、中間体１８（５３１ｍｇ；１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて加え、この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。

この反応混合物を氷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相：７０％ヘプタン、２％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ）、２８％ＥｔＯＡｃから０％ヘプタン、２０％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ）、８０％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発させて１４０ｍｇ（２２％）を得、これをＡＣＮ／ＤｉＰＥから結晶化させ、濾過し、乾燥させ、９６ｍｇ（１５％）の化合物５３、Ｍ．Ｐ．：１７６℃（Ｋｏｆｌｅｒ）と、２０８ｍｇ（３３％）の化合物５２、Ｍ．Ｐ．：１９０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。

中間体７および中間体５７から出発して化合物１６０および１６１を同様に製造。

実施例Ｂ８ｃ１
化合物５４の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中、中間体６（５００ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８３ｍｇ；２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５℃で３０分間撹拌した。５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、中間体１８（５５７ｍｇ；２．０７ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて加え、この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を氷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．２％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１．３％ＮＨ_４ＯＨ、８７％ＤＣＭ、１３％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、２０ｍｇ（３％）の化合物５４を得た。Ｍ．Ｐ．：１２５℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）。

実施例Ｂ８ｄ
化合物５５および５６の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（１８ｍＬ）中、中間体１２（７５０ｍｇ；１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１１３ｍｇ；２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５℃で３０分間撹拌した。５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、１−［３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル］−２−ピロリジノン（６２５ｍｇ；２．８２４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけてを加え、この反応混合物を室温まで温め、週末にわたって撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ；移動相：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させて２１５ｍｇ（２２％）を得、これをＡＣＮから結晶化させ、１６９ｍｇ（１７％）の化合物５５；Ｍ．Ｐ．：２２７℃（Ｋｏｆｌｅｒ）と、２０７ｍｇ（２１％）の化合物５６、Ｍ．Ｐ．：９９℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。

中間体７から出発して化合物１１９および１２０を同様に製造。

中間体６から出発して化合物１３３および１３４を同様に製造。

中間体６から出発して化合物１５０および１５１を同様に製造。

中間体７から出発して化合物１５６および１５７を同様に製造。

実施例Ｂ８ｅ
化合物１１１および１１２の製造

Ｎ_２下、０℃にて、ＤＭＦ（８ｍＬ）中、中間体７（０．９１５ｇ；２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．２８９ｇ；７．２２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で３０分間撹拌した。４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル（ＣＡＳ１５４６６９−４９−５）（０．７８４ｇ；２．８９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１８時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（１．１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相：４２％ヘプタン、８％ＭｅＯＨ、５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発させ、２画分を得た：
・画分１：９８ｍｇの化合物、これをＥｔ_２Ｏに溶かした。沈殿を濾過し、乾燥させ、０．０９３ｇ（８％）の化合物１１２を得た。Ｍ．Ｐ．：２０７℃（ＤＳＣ）。
・画分２：２１５ｍｇの不純化合物、これを逆相クロマトグラフィー（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５μｍ、３０^＊１５０ｍｍ；移動相：８５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３ ０．５％、１５％ＡＣＮから０％ＮＨ_４ＨＣＯ_３ ０．５％、１００％ＡＣＮへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（０．１３ｇ）をＥｔ_２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、０．１０８ｇ（９％）の化合物１１１を得た。Ｍ．Ｐ．：２０２℃（ＤＳＣ）。

中間体７および４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチルから出発して化合物１２３および１２４を同様に製造。

実施例Ｂ９
化合物７１の製造

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、中間体２１（０．４５ｇ；０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．３ｍＬ；４３．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を氷に注ぎ、１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．２％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１％ＮＨ_４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（１８５ｍｇ）をＡＣＮおよびＥｔ_２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、０．１２５ｇ（４３％）の化合物７１を得た。Ｍ．Ｐ．：２３８℃（ＤＳＣ）。

中間体２３から出発して化合物８５を同様に製造。

中間体２４から出発して化合物８６を同様に製造。

中間体７８から出発して化合物２０６を同様に製造。

実施例Ｂ９ａ
化合物１４０の製造

ＡＣＮ（２６ｍＬ）中、中間体４３（７４０ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（２．６３ｍＬ；１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１５時間加熱した。この反応混合物を飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（０．７６ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．５％ＮＨ_４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨから１．８％ＮＨ_４ＯＨ、８２％ＤＣＭ、１８％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．２１４ｇ）をＭｅＯＨから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、０．１０６ｇ（２２％）の化合物１４０を得た。Ｍ．Ｐ．：１４９℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）。

中間体７０から出発して化合物１９７を同様に製造。

実施例Ｂ１０
化合物８７および８８の製造

２−メチルテトラヒドロフランドライ（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、ＫＯＨ（２．４ｇ；３６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。中間体２２（１ｇ；２．３２ｍｍｏｌ）、次いで、臭化テトラブチルアンモニウム（３０９ｍｇ；０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、ｐ−トルエンスルホン酸（Ｓ）−（＋）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（ＣＡＳ５１６９３−１７−５）（１．３ｇ；４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（０．８５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、２画分を得た：
・画分１：８６ｍｇの中間体化合物、Ｅｔ_２Ｏから結晶化させ、５０ｍｇの化合物８７を得た。Ｍ．Ｐ．：１６０℃（ｋｏｆｌｅｒ）。
・画分２：９５ｍｇの中間体化合物、Ｅｔ_２Ｏから結晶化させ、７５ｍｇの不純化合物８８を得た。沈殿および母液をＤＣＭに溶解させ、溶液を蒸発乾固させた。得られた残渣を非キラルＳＦＣ（ＤＩＥＴＨＹＬＡＭＩＮＯＰＲＯＰＹＬ、５μｍ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相：８０％ＣＯ_２、２０％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（３１ｍｇ）をＥｔ_２Ｏから結晶化させ、２２ｍｇ（２％）の化合物８８を得た。Ｍ．Ｐ．：１７５℃〜１８０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。

実施例Ｂ１１
化合物８９、９０および９１の製造

２−メチルテトラヒドロフランドライ（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、ＫＯＨ（１．９７ｇ；２９．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。中間体１９（８００ｍｇ；１．９９ｍｍｏｌ）、次いで、臭化テトラブチルアンモニウム（２５７ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、ｐ−トルエンスルホン酸（Ｓ）−（＋）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（ＣＡＳ５１６９３−１７−５）（１．０７ｇ；３．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉反応槽内で、マルチモードキャビティマイクロ波（ＣＥＭ ＭＡＲＳ ｓｙｓｔｅｍ）を０〜４００Ｗの範囲の出力で用い、１２０℃にて１時間３０分加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（１．２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相：０．５％ＮＨ_４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、２画分を得た。
・画分１：２２５ｍｇの化合物、これをＥｔ_２Ｏから結晶化させ、１６８ｍｇ（１７％）の化合物８９を得た。Ｍ．Ｐ．：１８３℃（ＤＳＣ）。
・画分２：２５０ｍｇの化合物、これをＥｔ_２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾別し、真空下で乾燥させた。得られた残渣（０．１９２ｇ）をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ｉＰｒＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、０．０７２ｇ（７％）の化合物９０（Ｍ．Ｐ．：１６０℃、ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）と、０．０７５ｇ（８％）の化合物９１（Ｍ．Ｐ．：１６０℃、ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。

中間体１９から出発して化合物９２、９３および９４を同様に製造。

実施例Ｂ１２
化合物９７の製造

２−メチルテトラヒドロフランドライ（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、ＫＯＨ（１．８４ｇ；２７．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。中間体２２（８００ｍｇ；１．８６ｍｍｏｌ）、次いで、臭化テトラブチルアンモニウム（２３９ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イルメチルエステル（ＣＡＳ１２８８９９−３１−０）（１ｇ；３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉反応槽内で、マルチモードキャビティマイクロ波（ＣＥＭ ＭＡＲＳ ｓｙｓｔｅｍ）を０〜４００Ｗの範囲の出力で用い、１２０℃で１時間３０分加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。

残渣（１．２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ；移動相：９６％ＤＣＭ、４％ＭＥＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発乾固させて８０ｍｇ（８％）の化合物を得、Ｅｔ_２Ｏから結晶化させ、濾過の後に５９ｍｇ（６％）の化合物９７を得た。Ｍ．Ｐ．：１５０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
実施例Ｂ１３
化合物３５および３６の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、中間体７（５００ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０５ｍｇ；２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、４−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（ＣＡＳ１６１０１７−６４−７）（４７２ｍｇ；２．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ；移動相：４０％ヘプタン、１０％ＭｅＯＨ、５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮し、７０ｍｇ（９％）の化合物３５と、５９０ｍｇ（７９％）の化合物３６を得た。Ｍ．Ｐ．：１００℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）。

化合物１１３

および化合物１１４

を同様に製造。

中間体３６を用い、化合物１１６

および化合物１１７

を同様に製造。

中間体７および中間体３９から出発して化合物１２６

および化合物１２７

を同様に製造。

中間体７から出発して化合物１７８

および化合物１７９

を同様に製造。

中間体７から出発して化合物１８０

および化合物１８１

を同様に製造。

中間体７から出発して化合物１８４

および化合物１８５

を同様に製造。

中間体７から出発して化合物１９５

および化合物１９６

を同様に製造。

実施例Ｂ１４
化合物１２９

および
化合物１３０

の製造
Ｎ_２下、１０℃にて、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、中間体６（２０８ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４６ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１０℃で３０分間撹拌し、２Ｈ−ピラン−２−メタノール テトラヒドロ−２−（４−メチルベンゼンスルホネート）（ＣＡＳ７５４３４−６３−８）（２４１ｍｇ；０．８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この溶液を一晩、室温までゆっくり温め、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾別し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．６９ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．２％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから０．８％ＮＨ_４ＯＨ、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、２画分を得た。
・画分１：１１０ｍｇの化合物、これをアセトンおよびＥｔ_２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、８３ｍｇ（３１％）の化合物１２９を得た。Ｍ．Ｐ．：１３７℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
・画分２：１２ｍｇの不純化合物、これを非キラルＳＦＣ（ａｍｉｎｏ、６μｍ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相：０．３％イソプロピルアミン、８２％ＣＯ_２、１８％ＭｅＯＨから０．３％イソプロピルアミン、７０％ＣＯ_２、３０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、８ｍｇ（３％）の化合物１３０（ＬＣ／ＭＳに基づき純度９４％）を得た。ＭＰ：２１０℃（ｋｏｆｌｅｒ）。

中間体７および中間体４９から出発して化合物１４３および１４４を同様に製造。

中間体６から出発して化合物１６５および１６６を同様に製造。

実施例Ｂ１４ａ
化合物１３９の製造

Ｎ_２下、１０℃にて、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、中間体７（２０８ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８７ｍｇ；２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１０℃で３０分間撹拌した。４−メチルベンゼンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル（ＣＡＳ７５４３４−６３−８）（４４３ｍｇ；１．６４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この溶液を室温までゆっくり温め、一晩撹拌した。この反応混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（０．２５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相：０％ＮＨ_４ＯＨ、０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから０．８％ＮＨ_４ＯＨ、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、０．０２４ｇ（９％）の化合物１３９を得た。Ｍ．Ｐ．：９４℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。

中間体６および１４９から出発して化合物１４２を同様に製造。

中間体７から出発して化合物１８７を同様に製造。

中間体６から出発して化合物１８９を同様に製造。

中間体７から出発して化合物２１４を同様に製造。

中間体７から出発して化合物２３４を同様に製造。

実施例Ｂ１５
化合物１４１の製造

ＴＨＦ（４７ｍＬ）中、中間体４８（４５０ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（６．５３ｍＬ；６．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１８時間還流し、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１．１３ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ；移動相：０．５％ＮＨ_４ＯＨ、９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１２８ｇ）をＡＣＮに溶かした。沈殿を濾過し、乾燥させ、０．０８８ｇ（３１％、黄色固体）の化合物１４１を得た。Ｍ．Ｐ．：２８５℃（ＤＳＣ）。

中間体６７から出発して化合物２４８を同様に製造。

中間体６６から出発して化合物１９０を同様に製造。

中間体９４から出発して化合物２２８を同様に製造。

中間体１０７から出発して化合物２３８を同様に製造。

中間体１１５から出発して化合物２５３を同様に製造。

中間体１４５から出発して化合物３０２を同様に製造（反応はフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下室温で行った）。

実施例Ｂ１６
化合物１４６

１．６６ＨＣｌおよび
化合物１４７

２．７６ ＨＣｌの製造。

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、中間体６（２５０ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４１ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５℃で３０分間撹拌した。５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、４−（２−クロロエチル）モルホリン（ＣＡＳ３２４０−９４−６）（１５５ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて加え、この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（４６０ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相：０．５％ＮＨ_４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、２画分を得た：
・画分１：１０７ｍｇの化合物、これをＡＣＮに溶解させた。この溶液を氷浴中で冷却し、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液を加えた。この塩酸塩を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、１０９ｍｇ（２８％）の化合物１４６を得た。Ｍ．Ｐ．：１４３℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）。Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_７Ｏ_３．１．６６ＨＣｌ．２．１１Ｈ_２Ｏ。
・画分２：１６７ｍｇの不純化合物、これを非キラルＳＦＣ（ＣＹＡＮＯ、６μｍ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相：０．３％イソプロピルアミン、８２％ＣＯ_２、１８％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣をＡＣＮに溶解させた。この溶液を氷浴中で冷却し、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液を加えた。この塩酸塩を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、７２ｍｇ（１７％）の化合物１４７を得た。Ｍ．Ｐ．：１６２℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）。Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_７Ｏ_３．２．７６ＨＣｌ．２．４１Ｈ_２Ｏ。

中間体７から出発して化合物１４８

２．３７ＨＣｌおよび化合物１４９

１．７１ＨＣｌを同様に製造。

実施例Ｂ１７
化合物１５４の製造

Ｎ_２下、５℃にて、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、中間体１２（０．８ｇ；２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１６１ｍｇ；４．０２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、３−ブロモメチル−テトラヒドロ−フラン（４８４ｍｇ；４．０２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温とし、４８時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、３％ＭｅＯＨ、９７％ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発させて０．１５ｇ（１５％）の中間体化合物を得、これをＥｔ_２Ｏから結晶化させ、４８ｍｇ（５％）の化合物１５４を得た。Ｍ．Ｐ．：２２６℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。

中間体７から出発して化合物２２６を同様に製造。

実施例Ｂ１７ａ
化合物１６９、１７０、１７１および１７２の製造

５℃にて、Ｎ_２下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、中間体７（２６０ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０９ｍｇ；２．７３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、３−ブロモメチル−テトラヒドロ−フラン（ＣＡＳ１６５２５３−２９−２）（４５０ｍｇ；２．７３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温とし、４８時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（０．３５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相：４０％ヘプタン、８％ＭｅＯＨ、５２％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、２画分を得た：
・画分１：５６ｍｇ（１８％）の化合物１６９（Ｍ．Ｐ．：８０℃、ガム、ｋｏｆｌｅｒ）。
・画分２：８０ｍｇの化合物、これをＥｔ_２Ｏに溶かし、濾過の後に７０ｍｇ（２２％）の化合物１７０を得た。Ｍ．Ｐ．：８０℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）。

５２ｍｇの化合物１７０をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：５０％ＣＯ_２、５０％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、さらに２画分を得た：
・画分３：２６ｍｇの化合物１７１。ＭＰ：１７２℃（ｋｏｆｌｅｒ）。
・画分４：２６ｍｇの化合物１７２。ＭＰ：１７０℃（ｋｏｆｌｅｒ）。

実施例Ｂ１８
化合物１７３の製造

２−メチルテトラヒドロフランドライ（１５ｍＬ）中、ＫＯＨ（１．７４ｇ；２６．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。水（２．５ｍＬ）、中間体１２（７００ｍｇ；１．７６ｍｍｏｌ）、次いで、臭化テトラブチルアンモニウム（１４２ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、ブロモアセトニトリル（０．２２ｍＬ；３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で２４時間撹拌し、室温まで冷却した後、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（０．８ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、５０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、３％ＭｅＯＨ、９７％ＤＣＭ）により精製した。得られた残渣（０．４ｇ）を再び、シリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨから０．７％ＮＨ４ＯＨ、９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発させて６５ｍｇの化合物を得、これをＥｔ_２Ｏから結晶化させ、４４ｍｇ（６％）の化合物１７３を得た。Ｍ．Ｐ．：２５０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。

中間体７から出発して化合物２９８を同様に製造。

実施例Ｂ１９
化合物２１７の製造

キシレン（４０ｍＬ）中、中間体９１（３５０ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を３６時間還流した。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、１％ＭｅＯＨ、９９％ＤＣＭから０．８％ＮＨ_４ＯＨ、８％ＭｅＯＨ、９２％ＤＣＭへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（７５ｍｇ）をＡＣＮに溶かした。沈殿を濾過し、ＡＣＮ、次いで、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、４８ｍｇ（１５％）の化合物２１７を得た。Ｍ．Ｐ．：２４０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。

実施例Ｂ２０
化合物２５１の製造

ＡＣＮ（８ｍＬ）中、中間体１１２（３１９ｍｇ；０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液（０．８４ｍＬ；３．３４９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を１０％Ｋ_２ＣＯ_３冷水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ；移動相：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ_４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（１２０ｍｇ、８１％）を別のバッチ（４１５ｍｇの中間体１１２に対して実施）から得られた５０ｍｇと合わせた。得られた残渣をＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、１２０ｍｇ（２バッチに基づき２９％）の化合物２５１（８１％）、ＭＰ＝２４７℃（Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。

中間体１１６から出発して化合物２５８を同様に製造。

実施例Ｂ２１
化合物２０７および２０８の製造

中間体２６（３００ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）、酸化イソブチレン（３ｍＬ；３３．６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２６７ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）を密閉試験管内で１００℃にて５時間加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．２％ＮＨ_４ＯＨ、２％ＭｅＯＨ、９８％ＤＣＭから１％ＮＨ_４ＯＨ、１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、２画分を得た：
・画分１：１３ｍｇ（３％）の化合物２０７（Ｍ．Ｐ．：１５４℃、Ｋｏｆｌｅｒ）。
・画分２：１３９ｍｇの化合物、これをＡＣＮから結晶化させ、９８ｍｇ（２２％）の化合物２０８を得た。Ｍ．Ｐ．：１２４℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）。

中間体７から出発して化合物２４５および２４６を同様に製造。

中間体６から出発して化合物２７６および２７７を同様に製造。

中間体１２から出発して化合物２７８および２７９を同様に製造。

実施例Ｂ２１ａ
化合物２５０の製造

．０．９８ ＨＣｌ
ＡＣＮ（３ｍＬ）中、中間体４７（２００ｍｇ；０．５７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２９９．２ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、グリシジルイソプロピルエーテル（８７μＬ；０．６８９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。

残渣（０．２５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（固定相：ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｓｉｌｉｃａ ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．２％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１％ＮＨ_４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を混合し、溶媒を蒸発させて中間体化合物を得、これをジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液で処理した。溶媒を濃縮し、４８ｍｇの化合物２５０、ＭＰ：９６℃でガム（ｋｏｆｌｅｒ）を得た。Ｃ_３０Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_６．０．９８ＨＣｌ．０．９Ｈ_２Ｏ．０．０５Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２。

実施例Ｂ２１ｂ
化合物２５２および中間体１１４の製造

ＡＣＮ（２ｍＬ）中、中間体２６（１５０ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１９．９ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、グリシジルイソプロピルエーテル（５１μＬ；０．４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応混合物を６時間還流し、氷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨから０．３％ＮＨ_４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、下記の画分を得た：
・画分Ａ：３８ｍｇの不純中間体、ＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、ＡＣＮ、次いで、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、２６ｍｇの（１６％）の中間体１１４、ＭＰ：１００℃でガム（ｋｏｆｌｅｒ）を得た。
・画分Ｂ：３２ｍｇの不純化合物２５２、これを非キラルＳＦＣ（固定相：２ ＥＴＨＹＬＰＹＲＩＤＩＮＥ ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ；移動相：８０％ＣＯ_２、２０％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、２２ｍｇ（１１％）の化合物２５２、Ｍ．Ｐ．：６０℃（ｋｏｆｌｅｒ）、ガムを得た。

実施例Ｂ２２
化合物１８６の製造

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（０．１０２ｍＬ）中、中間体６３および中間体６４（０．１１３ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ中２１％のナトリウムエトキシド溶液（０．９７１ｍＬ；２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩還流し、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１８ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相：０．３％ＮＨ_４ＯＨ、３％ＭｅＯＨ、９７％ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ_２ＯおよびＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、０．０５３ｇ（４４％）の化合物１８６、Ｍ．Ｐ．：１７７℃（Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。

中間体１３９から出発して化合物２９７を同様に製造。

実施例Ｂ２３
化合物１８８の製造

室温にて、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中、中間体６５（０．０５ｇ；０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化シアノゲン（０．０１２ｇ；０．１２ｍｍｏｌ）、次いで、水（０．６ｍＬ）中、ＮａＨＣＯ_３（０．０１ｇ；０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏに溶かした。沈殿を濾過し、乾燥させた後、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相：０．５％ＮＨ_４ＯＨ、６％ＭｅＯＨ、９４％ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて０．０３３ｇの化合物を得、これをＥｔ_２ＯおよびＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、０．０２５ｇ（４７％）の化合物１８８を得た。Ｍ．Ｐ．：２４６℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。

実施例Ｂ２３ａ
化合物２２９の製造

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、中間体６５（０．５５ｇ；１．２７ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２６７ｇ；１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。この混合物を氷に注ぎ、沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて０．５９ｇ（９９％）の化合物２２９を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。Ｍ．Ｐ．：２３２℃（ｋｏｆｌｅｒ）。

中間体１０６から出発して化合物２８４を同様に製造。

実施例Ｂ２４
化合物２３９の製造

５℃にてＮ_２流下、ＴＨＦ（２２ｍＬ）中、中間体７（０．２ｇ；０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１８ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌し、２−ブロモアセトアミド（１０９ｍｇ；０．７８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．２８ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ、移動相：０．２％ＮＨ_４ＯＨ、２％ＭｅＯＨ、９８％ＤＣＭから１．２％ＮＨ_４ＯＨ、１２％ＭｅＯＨ、８８％ＤＣＭへの勾配）により精製した。生成物画分を混合し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏに溶かした。沈殿を濾過し、乾燥させ、０．１１４ｇ（４８％）の化合物２３９を得た。Ｍ．Ｐ．：１４５℃でガム（ｋｏｆｌｅｒ）。

実施例Ｂ２５
化合物２６７および２６８の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（９ｍＬ）中、中間体１２（３００ｍｇ；０．７５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０ｍｇ；１．５０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中、ブロモメチルシクロプロパン（３５３ｍｇ；１．３１１ｍｍｏｌ）の溶液を２時間かけて加え、この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（４１０ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ ３０ｇ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、２画分を得た；
・画分１：３５ｍｇの化合物、これをＡＣＮ／ＤｉＰＥから結晶化させ、２９ｍｇの化合物２６７（９％）（Ｍ．Ｐ．：１９５℃、ｋｏｆｌｅｒ）を得た。
・画分２：１６２ｍｇの化合物、これをＡＣＮ／ＤｉＰＥから結晶化させ、１２９ｍｇの化合物２６８（３８％）を得た。Ｍ．Ｐ．：２１２℃（ｋｏｆｌｅｒ）。

実施例Ｂ２６
化合物２６１の製造

ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（５１μＬ；０．３６３ｍｍｏｌ）中、中間体１２２（１００ｍｇ；０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃にて、ＨＯＢＴ（２９ｍｇ；０．２１８ｍｍｏｌ）、次いで、ＥＤＣＩｉ（４１．７ｍｇ；０．２１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン溶液（２７２μＬ；０．５４４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１５時間撹拌した。さらなるＨＯＢＴ（２９ｍｇ；０．２１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４１．７ｍｇ；０．２１８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（５１μＬ；０．３６３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン溶液（２７２μＬ；０．５４４ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物をさらに７２時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相：０．５％ＮＨ_４ＯＨ、４％ＭｅＯＨ、９６％ＤＣＭ）により精製し、１６ｍｇ（１９％）の化合物２６１を得た。Ｍ．Ｐ．１８０℃（ｋｏｆｌｅｒ）。

実施例Ｂ２７
ａ）中間体１２３および化合物２６６の混合物の製造

ＡＣＮ（８ｍＬ）中、中間体２６（５００ｍｇ；１．３７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６６７．０２ｍｇ；２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモエチル−メチルスルホン（３０６ｍｇ；１．６４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４５μｍ、２４ｇ；移動相：９７％ＣＨ_２Ｃｌ_２、３％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させて中間体１２３と化合物２６６の１／１混合物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。

ｂ）化合物２６５および２６６の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、中間体１２３と化合物２６６の混合物（５００ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２５．３９ｍｇ；１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（ＣＡＳ９３５８６２−８１−０）（２５０ｍｇ；１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．２％ＮＨ_４ＯＨ、２％ＭｅＯＨ、９８％ＤＣＭから１％ＮＨ_４ＯＨ、１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させて１５９ｍｇ（４６％）の化合物２６５と１１５ｍｇの中間体化合物を得、これをＡＣＮから結晶化させ、８３ｍｇの化合物２６６（２７％）を得た。Ｍ．Ｐ．：１８０℃（ｋｏｆｌｅｒ）。

実施例Ｂ２８
化合物２７５の製造

ＡＣＮ（３ｍＬ）中、中間体４７（２００ｍｇ；０．５７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３７４ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモエチルメチルスルホン（１２９ｍｇ；０．６８９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．２％ＮＨ_４ＯＨ、２％ＭｅＯＨ、９８％ＤＣＭから１％ＮＨ_４ＯＨ、１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭへの勾配）により精製した。生成物画分を混合し、溶媒を蒸発乾固させて４６ｍｇの不純化合物を得、これを非キラルＳＦＣ（２−ｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ、６μｍ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相：８２％ＣＯ_２、１８％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を混合し、溶媒を蒸発させ、０．０３６ｇ（１１％）の化合物２７５を得た。Ｍ．Ｐ．：１７２℃（ｋｏｆｌｅｒ）。

実施例Ｂ２９
化合物２８９の製造

中間体１３２（０．３１７ｇ；０．５５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン溶液（１０．９ｍＬ；２１．７６ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管内で７０℃にて１８時間加熱した。この反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（０．２４２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ；移動相：０．５％ＮＨ_４ＯＨ、５％ＭｅＯＨ、９５％ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣をＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、０．０４９ｇの化合物２８９（１７％）を得た。Ｍ．Ｐ．：９２℃（ガム、ｋｏｆｌｅｒ）。

実施例Ｂ３０
化合物３０１の製造

ＡＣＮ中、中間体１４４（５６０ｍｇ；０．９０８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．２７ｍＬ；９．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、１０％Ｋ_２ＣＯ_３冷水溶液に注いだ。有機層をデカントし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（０．６２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ；移動相：０．５％ＮＨ_４ＯＨ、５％ＭｅＯＨ、９５％ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させた。得られた残渣（４１５ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相：１％ＮＨ_４ＯＨ、９２％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ_２Ｏに溶かした。沈殿を濾過し、乾燥させ、１３７ｍｇ（２９％）の化合物３０１を得た。Ｍ．Ｐ．：１２６℃（ｋｏｆｌｅｒ）。

Ｃ．化合物の製造
変換１
化合物２３の製造

５℃にて、ＡＣＮ（１３ｍｌ）中、化合物１３（３５０ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１．５４ｍｌ；６．２ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮した。この反応混合物をＤＣＭおよび水に溶かし、アンモニア水溶液で塩基性とした。この水溶液を抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５μｍ、移動相、０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨから１％ＮＨ_４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。目的画分を回収し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏ中で摩砕し、濾過し、乾燥させ、１７０ｍｇ（６０％）の化合物２３（ＭＰ：２２８℃（ＤＳＣ））を得た。

あるいは、化合物２３はまた次のように製造した。

同量の化合物１３（７．３４ｇ；１２．９３ｍｍｏｌ）に対してこの反応を３回行った。

５℃にて、ＡＣＮ（２５０ｍＬ）中、化合物１３（７．３４ｇ；１２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３２．３１ｍＬ；１２９．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この反応混合物を５０℃で６時間加熱し、冷却した。３バッチを混合し、沈殿を濾別し、１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液中で一晩撹拌した。沈殿を再び濾別し、水、次いで、ＡＣＮで洗浄し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）に溶解させ、蒸発乾固させた。得られた残渣（１６．２８ｇ）をＡＣＮ（９５０ｍＬ）中で還流することにより可溶化し、温度を室温として結晶化させた。沈殿を濾過し、ＡＣＮ、次いで、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、９．３ｇ（５１％）の化合物２３を得た。Ｍ．Ｐ．＝２２６℃（ＤＳＣ）、Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_８Ｏ_２．０．１３ＣＨ_３ＣＮ。

濾液を蒸発乾固させた。残渣（６．７ｇ）をＡＣＮ（３００ｍＬ）で還流することにより可溶化し、温度を室温として結晶化させた。沈殿を濾過し、ＡＣＮ、次いで、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、さらに１．９２ｇ（１１％）の化合物２３を得た。Ｍ．Ｐ．＝２２６℃（ＤＳＣ）、Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_８Ｏ_２．０．１ＣＨ_３ＣＮ。

濾液を蒸発乾固させて、（不純）化合物の２３のさらなる画分４．６７ｇを得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ；移動相：９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させて３．３５ｇのさらなる化合物２３（１８％）を得、これをＡＣＮ（２５０ｍＬ）中で還流することにより可溶化し、温度を室温として結晶化させた。沈殿を濾過し、ＣＡＮ、次いで、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、２．３３ｇ（１３％）のさらなる化合物２３を得た。Ｍ．Ｐ．：２３１℃（ＤＳＣ）。

濾液を蒸発乾固させ、７７０ｍｇの不純化合物２３を得た。

あるいは、化合物２３はまた次のように製造した。

実験は２バッチの化合物１３（６．６９ｇ；１１．７８ｍｍｏｌ）から行った。

５℃にて、ＡＣＮ（２３５ｍＬ）中、化合物１３（６．６９ｇ；１１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ；１２０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５０℃で６時間加熱した。これらの２バッチを合わせた。冷却した後、沈殿を濾過し、飽和１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液中で一晩撹拌した。沈殿を濾過し、水、次いで、ＡＣＮで洗浄し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）に溶解させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＡＣＮに溶かし、濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させた。得られた残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）（３５０ｍＬ）に溶解させ、水で２回洗浄した。有機層を結晶化するまで蒸発させた。この固体を濾過し、ＡＣＮ、次いで、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、８．９４ｇ（７６％）の化合物２３（Ｍ．Ｐ．：１３２℃、ＤＳＣ）を得た。Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_８Ｏ_２．２．０２Ｈ_２Ｏ。

濾液をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、さらに７４０ｍｇ（７％）の化合物２３を得た。

化合物１３６から出発して化合物１３５を同様に製造。

化合物１３８から出発して化合物１３７を同様に製造。

化合物１５３から出発して化合物１５２を同様に製造。

化合物２５を同様に製造。

化合物２８から出発して化合物２７を同様に製造。

化合物３６から出発して化合物４１を同様に製造。

化合物４３から出発して化合物４２を同様に製造。

化合物６６から出発して化合物６５を同様に製造。

化合物７４から出発して化合物７３を同様に製造。

化合物９９から出発して化合物９８を同様に製造。

化合物１０１から出発して化合物１００を同様に製造。

化合物１１０から出発して化合物１０９を同様に製造。

化合物１１６から出発して化合物１１８を同様に製造。

化合物１２６から出発して化合物１２５を同様に製造。

化合物１７６から出発して化合物１７５を同様に製造。

化合物１８３から出発して化合物１８２を同様に製造。

化合物１９１から出発して化合物１９０ａを同様に製造。

化合物１９９から出発して化合物１９８を同様に製造。

化合物２０１から出発して化合物２００を同様に製造。

化合物２０３から出発して化合物２０２を同様に製造。

化合物２１０から出発して化合物２０９を同様に製造。

化合物２１２から出発して化合物２１１を同様に製造。

化合物２２４から出発して化合物２２３を同様に製造。

化合物２４１から出発して化合物２４０を同様に製造。

中間体９７から出発して化合物２３２を同様に製造。

化合物２６０から出発して化合物２５９（シス）を同様に製造。

化合物２６５から出発して化合物２６４を同様に製造。

化合物２７４から出発して化合物２７３を同様に製造。

化合物２８１から出発して化合物２８０を同様に製造。

化合物２８８から出発して化合物２８７を同様に製造。

化合物２９４から出発して化合物２９３を同様に製造。

化合物２４

は次のように製造した。

ＡＣＮ（２０ｍＬ）中、化合物１４（５４５ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃にて、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．５ｍｌ；９．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５０℃で１８時間加熱した後、減圧下で濃縮した。この反応混合物をＤＣＭに溶かし、１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（４８８ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を混合し、濃縮し２３０ｍｇの中間体化合物を得、これをＥｔ_２Ｏに溶かした。沈殿を濾過し、ＤＣＭおよび水に溶解させた。この混合物を３０％アンモニア溶液で塩基性とした。水層を抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して１２１ｍｇの中間体画分を得、これをＥｔ_２Ｏに溶かした。沈殿を濾過し、１０８ｍｇ（２４％）の化合物２４を得た。Ｍ．Ｐ．：２２８℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。

あるいは、化合物２４を次のように製造した。

実験は２バッチの化合物１４（３．５５ｇ；６．４６ｍｍｏｌ）から行った。

５℃にて、ＡＣＮ（１４０ｍＬ）中、化合物１４（３．５５ｇ；６．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１６．１ｍＬ；６４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。これら２つの反応混合物を合わせ、４０℃まで冷却した後、氷水に注ぎ、３０％アンモニア溶液で塩基性とし、室温で３０分間撹拌し、一晩結晶化させた。沈殿を濾過し、水、ＡＣＮおよびＥｔ_２Ｏで洗浄した後、真空下で乾燥させ、３．８ｇ（６７％）の化合物２４を得た。ＭＰ：２４６℃（ＤＳＣ）。この濾液も一晩結晶化させた。沈殿を濾過し、水、ＡＣＮおよびＥｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させた後に、さらに１．３５ｇ（２４％）の化合物２４を得た。ＭＰ：２４４℃（ＤＳＣ）、Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_８Ｏ_２。

あるいは、化合物２４はまた次のように製造した。

５℃にて、ＡＣＮ（２６ｍＬ）中、化合物１４（７００ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３．１８ｍｌ；１２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５０℃で４時間加熱した後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）で希釈した。この反応混合物を０℃にて１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で塩基性とした。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）混合物で数回抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体残渣（０．７ｇ、黄色固体）を得、これをＡＣＮに溶かした。沈殿を濾過し、乾燥させ、０．４４ｇ（７８％；黄色固体）の化合物２４を得た。Ｍ．Ｐ．＞２６０℃（ｋｏｆｌｅｒ）。Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_８Ｏ_２．０．１５Ｈ_２Ｏ．０．０１５ＣＨ_２Ｃｌ_２．０．０５６ジオキサン。

変換１ａ
化合物１１５の製造

ＨＣｌ
５℃にて、ＡＣＮ（４ｍＬ）中、化合物１１７（０．１ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（０．４４ｍＬ；１．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この反応混合物を５０℃で６時間加熱し、室温まで冷却した。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、７０ｍｇ（７２％）の化合物１１５を得た。Ｍ．Ｐ．：１３０℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）。Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_８Ｏ_２．０．６５Ｈ_２Ｏ．２．１４ＨＣｌ。

化合物１５５を同様に製造。

．１．９１ＨＣｌ

変換１ｂ
化合物２１５の製造

５℃にて、ジオキサン（１０ｍＬ）中、化合物２１６（１．１ｇ；１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えた。次に、この反応混合物を１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を氷水に注ぎ、３Ｎ ＮａＯＨで塩基性とした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ；移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ：９７／３／０．１から９５／５／０．１）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させて０．５８７ｇ（７７％）の中間体化合物を得、これをＥｔ_２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、０．５１７ｇ（６７％）の化合物２１５を得た。Ｍ．Ｐ．：１４０℃でガム（ｋｏｆｌｅｒ）。

化合物２９２から出発して化合物２９１を同様に製造。

化合物２９６から出発して化合物２９５を同様に製造。

変換２
化合物２６の製造

ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中、化合物２２（４２２ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−メトキシピリジン（１８０ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍｌ；１１．５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２下で１０分間脱気した。次に、ジクロロビ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３５ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１８．３ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で４０分間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、セライト（商標）パッドで濾過した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５μｍ、移動相、１００％ＤＣＭから０．５％ＮＨ_４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。目的生成物画分を回収し、減圧下で濃縮し、１１６ｍｇ（２４％）の化合物２６を得た。この化合物（eptane）をＥｔ_２Ｏ中で摩砕し、沈殿を濾過し、乾燥させ、５２．６ｍｇの化合物２６（ＭＰ：１９０℃）を得た。

変換３
化合物９５

および化合物９６

の製造
反応を同量の化合物２３（１ｇ；２．１７ｍｍｏｌ）に対して２回行い、精製のためにこれらのバッチを混合した。

５℃にてＮ_２流下、ＤＣＭ（５５ｍＬ）中、化合物２３（１ｇ；２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中１ＭのＢＢｒ_３溶液（１１．９４ｍＬ；１１．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を室温まで温め、１時間３０分撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、３０％ＮａＯＨ水溶液を塩基性のｐＨとなるまで加え、反応混合物を蒸発乾固させた。これらの２バッチから得られた粗生成物を混合し、得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ；移動相：０．５％ＮＨ_４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから０．５％ＮＨ_４ＯＨ、９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、２画分を得た：
・画分１：３１０ｍｇの化合物、これをＡＣＮに溶かした。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させた。得られた固体（２７４ｍｇ）を１５ｍＬのＡＣＮおよび１．５ｍＬのＭｅＯＨ中で還流した。この溶液を冷却した。沈殿を濾過し、ＡＣＮ、次いで、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、２７４ｍｇ（１３％）の化合物９５を得た。Ｍ．Ｐ．：２１８℃（ＤＳＣ）。
・画分２：１０５ｍｇの化合物、これをＡＣＮに溶かした。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、８６ｍｇ（４％）の化合物９６を得た。Ｍ．Ｐ．：１９２℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）。

化合物３から出発して化合物１２２を同様に製造。

変換３ａ
化合物１０３の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、化合物２４（７００ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中１ＭのＢＢｒ_３溶液（８．７０ｍＬ；８．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液をゆっくり室温まで温め、１時間３０分撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈した。塩基性ｐＨまで３０％ＮａＯＨ水溶液を加え、この反応混合物を蒸発乾固させた。粗生成物（１０ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ドライローディング（７０〜２００μｍ、２０ｇ） ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４５μｍ、７０ｇ；移動相：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。画分を回収し、蒸発乾固させた。不純残渣（２４０ｍｇ）を非キラルＳＦＣ（２−ＥＴＨＹＬＰＹＲＩＤＩＮＥ、６μｍ、１５０×２１．２ｍｍ；移動相：８０％ＣＯ_２、２０％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（１０２ｍｇ）をＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、８６ｍｇ（１３％）の化合物１０３を得た。Ｍ．Ｐ．：１７２℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）。

変換４
化合物１６２および１６３の製造

５℃にてＮ_２流下、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中、化合物６７（０．２６５ｇ；０．６ｍｍｏｌ）および３−オキセタノン（０．０３６ｍＬ；０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２０４ｇ；０．９６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１５ｍＬ；０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、氷水に注ぎ、１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（２６８ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｓｉｌｉｃａ，５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．２％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１．２％ＮＨ_４ＯＨ、８８％ＤＣＭ、１２％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、２画分を得た：
・画分１：０．０３３ｇの化合物、これをＥｔ_２Ｏから結晶化させ、５１ｍｇ（１７％）の化合物１６２（Ｍ．Ｐ．：１８３℃、ＤＳＣ）を得た。
・画分２：０．０６８ｇの化合物、これをＥｔ_２Ｏから結晶化させ、２０ｍｇ（６％）の化合物１６３を得た。Ｍ．Ｐ．：１８２℃（ＤＳＣ）。

化合物１６８から出発して化合物２２１

および化合物２２２

を同様に製造。

変換４ａ
化合物１６４の製造

５℃にてＮ_２流下、１，２−ジクロロエタン（７ｍＬ）中、化合物６８（０．１８７ｇ；０．４３ｍｍｏｌ）および３−オキセタノン（０．０２６ｍＬ；０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４４ｇ；０．６８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１１ｍＬ；０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、氷水に注ぎ、１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（０．１５４ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．２％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１％ＮＨ_４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて０．０３２ｇの化合物を得、これをＥｔ_２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、０．０１６ｇ（７％）の化合物１６４を得た。Ｍ．Ｐ．：２１８℃（ＤＳＣ）。

変換４ｂ
化合物２９０の製造

１，２−ジクロロエタン（２６ｍＬ）中、化合物２３６（２８０ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）、３−オキセタノン（６２μＬ；１．０４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２２μＬ；０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液とＤＣＭとで分液した。水層をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相：７０％ヘプタン、２％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ）、２８％ＥｔＯＡｃから０％へプタン（eptane）、２０％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ）、８０％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製した。生成物画分を蒸発乾固させ、３４ｍｇ（２１％）の化合物２９０を得た。Ｍ．Ｐ．：６６℃でガム（ｋｏｆｌｅｒ）。

変換５
化合物２３５の製造

Ｎ_２下、５℃にて、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、化合物２３６（１２２ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（６４μＬ；０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（２４μＬ；０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０℃で３時間撹拌し、冷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（０．１３ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ；移動相：９７％ＤＣＭ、３％ＭＥＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（０．１ｇ）をＥｔ_２Ｏから結晶化させた。黄色沈殿を濾過し、真空下で乾燥させ、８７ｍｇ（６５％）の化合物２３５を得た。Ｍ．Ｐ．：１９３℃（ＤＳＣ）。

化合物１６８から出発して化合物２４２を同様に製造。

化合物１６７から出発して化合物２４３を同様に製造。

変換６
化合物１０４の製造

室温にて、ＤＣＭ（７ｍＬ）中、化合物１０５（０．０８５ｇ；０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４９ｍＬ；６．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を氷水に注ぎ、ＮＨ_４ＯＨにより塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣（７０ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｓｉｌｉｃａ ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移動相：０．２％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１．３％ＮＨ_４ＯＨ、８７％ＤＣＭ、１３％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（４６ｍｇ）をＥｔ_２Ｏから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、０．０２７ｇの化合物１０４（３６％）を得た。Ｍ．Ｐ．：６０℃でガム（Ｋｏｆｌｅｒ）。

化合物２２８から出発して化合物２２７を同様に製造。

化合物２６３から出発して化合物２６２を同様に製造。

化合物３００から出発して化合物２９９を同様に製造。

変換７
化合物１０６の製造

．２ＨＣｌ
５℃にて、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、化合物１０８（０．３８ｇ；０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＯＨ中５／６ＮのＨＣｌ溶液（０．８８ｍＬ；４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した後、残渣をＥｔ_２Ｏに溶かした。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させ、０．３４８ｇ（９２％）の化合物１０６を得た。Ｍ．Ｐ．：２５０℃（ＤＳＣ）。Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_２．２ＨＣｌ．０．３９Ｈ_２Ｏ。

化合物１０７から出発して化合物１２１を同様に製造。

１．８９ ＨＣｌ

変換８
化合物２３０の製造

化合物２３１（０．１ｇ；０．２２８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０５３ｇ；０．３４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．００３ｇ；０．０２３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．０８２ｍＬ；０．５７ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（０．０２８ｍＬ；０．４５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中で混合した。得られた赤色懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を３Ｎ ＨＣｌ水溶液、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（０．０６ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４５μｍ、１２ｇ；移動相：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．３％ＮＨ_４ＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ_４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させ、６．６ｍｇ（６％）の化合物２３０を得た。Ｍ．Ｐ．：２５８℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。

化合物２３１から出発して化合物２４９を同様に製造。

化合物２３１から出発して化合物２６３を同様に製造。

変換９
化合物２３１の製造

ＴＨＦ（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物中、化合物２１４（０．２１２ｇ；０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５６ｍｇ；２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、３Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分液した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＡＣＮに溶かし、０．１８８ｇ（９１％）の化合物２３１を得た。Ｍ．Ｐ．：＞２６０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。

変換１０
化合物２４４の製造

室温にて、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、化合物２２５（６６０ｍｇ；１．３１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ；１．５７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をこの温度で２時間撹拌し、氷水で急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ；移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させた。得られた残渣（０．１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．２％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１．２％ＮＨ_４ＯＨ、８８％ＤＣＭ、１２％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ_２Ｏに溶かした。沈殿を濾過し、乾燥させ、５９ｍｇ（９％）の化合物２４４を得た。Ｍ．Ｐ．：１０１℃でガム（Ｋｏｆｌｅｒ）。

変換１１
化合物２８２の製造

室温にて、ＴＨＦ（８ｍＬ）中、化合物２２９（０．３８３ｇ；０．７８９ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．１１５ｍＬ；１．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２６１ｍＬ；１．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４５４ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．３６ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．２％ＮＨ_４ＯＨ、２％ＭｅＯＨ、９８％ＤＣＭから１．２％ＮＨ_４ＯＨ、１２％ＭｅＯＨ、８８％ＤＣＭへの勾配）により精製した。生成物画分を混合し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏに溶かした。沈殿を濾過し、乾燥させ、０．１１１ｇ（２８％）の化合物２８２（２８％）を得た。Ｍ．Ｐ．：１０４℃（ガム、ｋｏｆｌｅｒ）。

化合物２８４から出発して化合物２８３を同様に製造。

変換１２
化合物１９４の製造

５℃にてＮ_２流下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、化合物５３（４７０ｍｇ；０．９８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５９ｍｇ；１．４７６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で３０分間撹拌した後、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２３２μＬ；１．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。

ＴＨＦ（２７ｍＬ）中、従前に得た残渣の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（４．４５ｍＬ；４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、４％ＭｅＯＨ、９６％ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、１３０ｍｇ（２６％）の化合物１９４、Ｍ．Ｐ．：１０２℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。

変換１３
化合物２３の塩の製造

ａ）化合物２３の硫酸塩の製造
５０℃にて、Ｃ（６．５ｍＬ）中、化合物２３（１００ｍｇ；０．２１７ｍｍｏｌ）の遊離塩基の溶液に、エタノール（３．５ｍＬ）中、濃硫酸（２４μＬ；０．４３４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、得られた溶液を室温まで冷却し、一晩撹拌した。溶液を蒸発乾固させ、残渣を氷浴中でＡＣＮ（２ｍＬ）から結晶化させた。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、６９ｍｇ（４７％）の化合物２３を硫酸塩として得た。Ｍ．Ｐ．：１９８℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）。Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_８Ｏ_２．２Ｈ_２ＳＯ_４．１Ｈ_２Ｏ．０．０６Ｅｔ_２Ｏ．０．０３ＤＭＦ。

ｂ）化合物２３の塩酸塩の製造
５０℃にて、ＡＣＮ（６．５ｍＬ）中、化合物２３の遊離塩基（１００ｍｇ；０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中、濃塩酸の予冷溶液（３６μＬ；０．４３４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた溶液を室温まで冷却し、一晩撹拌した。溶液を蒸発乾固させ、残渣をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶かした。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、９２ｍｇ（７８％）の化合物２３を塩酸塩として得た。Ｍ．Ｐ．：２１６℃（ＤＳＣ）。Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_８Ｏ_２．１．７６ＨＣｌ．Ｈ_２Ｏ。

ｃ）化合物２３のリン酸塩の製造
５０℃にて、ＡＣＮ（６．５ｍＬ）中、化合物２３の遊離塩基（１００ｍｇ；０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中、１７Ｍリン酸（２６μＬ；０．４３４ｍｍｏｌ）の予冷溶液をゆっくり加え、得られた溶液を室温まで冷却し、一晩撹拌した。沈殿を濾過し、ＡＣＮ、次いで、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、７８ｍｇ（５１％）の化合物２３をリン酸塩として得た。Ｍ．Ｐ．：１７５℃（ガム、Ｋｏｆｌｅｒ）。Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_８Ｏ_２．２．５Ｈ_３ＰＯ_４。

ｄ）化合物２３の乳酸塩の製造
５０℃にて、ＡＣＮ（６．５ｍＬ）中、化合物２３（１００ｍｇ；０．２１７ｍｍｏｌ）の遊離塩基の溶液に、ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中、８５％乳酸（ＣＡＳ５０−２１−５）（４１μＬ；０．４３４ｍｍｏｌ）の予冷溶液を加え、得られた溶液を室温まで冷却し、一晩撹拌した。溶液を蒸発乾固させ、残渣をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶かした。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、７４ｍｇ（６０％）の化合物２３を乳酸塩として得た。Ｍ．Ｐ．：１１８℃（ＤＳＣ）。Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_８Ｏ_２．Ｃ_３Ｈ_６Ｏ_３．Ｈ_２Ｏ。

ｅ）化合物２３のフマル酸塩の製造
５０℃にて、ＡＣＮ（６．５ｍＬ）中、化合物２３（１００ｍｇ；０．２１７ｍｍｏｌ）の遊離塩基の溶液に、ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中、フマル酸（５０ｍｇ；０．４３４ｍｍｏｌ）の予冷溶液をゆっくり加え、得られた溶液を室温まで冷却し、一晩撹拌した。沈殿を濾過し、ＡＣＮ、次いで、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、７０ｍｇ（６０％）の化合物２３をフマル酸塩として得た。Ｍ．Ｐ．：１８６℃（ＤＳＣ）。Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_８Ｏ_２．０．５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４．Ｈ_２Ｏ。

化合物２４の塩の製造

ｆ）化合物２４の硫酸塩の製造
化合物２４（１５０ｍｇ；０．３３９ｍｍｏｌ）の遊離塩基をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とＡＣＮ（５ｍＬ）の混合物に希釈し、この反応混合物を溶解するまで還流した。この溶液を１０℃まで冷却した後、ＥｔＯＨ（１５０μｌ）中、濃硫酸（３６μｌ；０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を一晩静置した。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、１５５ｍｇ（８１％）の化合物２４を硫酸塩として得た。Ｍ．Ｐ．：２６６℃（ＤＳＣ）。Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_８Ｏ_２．１．０３Ｈ_２ＳＯ_４．１．１７Ｈ_２Ｏ。

ｇ）化合物２４のリン酸塩の製造
化合物２４の遊離塩基（１５０ｍｇ；０．３３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に希釈し、この反応混合物を溶解するまで還流した。この溶液を１０℃まで冷却した後、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中、８５％リン酸（４７μｌ；０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を４日間静置した。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、１３３ｍｇ（７１％）の化合物２４をリン酸塩として得た。Ｍ．Ｐ．：２５３℃（ＤＳＣ）。Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_８Ｏ_２．１．１３Ｈ_３ＰＯ_４．０．０６Ｅｔ_２Ｏ。

ｈ）化合物２４のＤＬ−酒石酸塩の製造
化合物２４の遊離塩基（１５０ｍｇ；０．３３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に希釈し、この反応混合物を溶解するまで還流し、この溶液を１０℃まで冷却した。５０℃にて、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、ＤＬ−酒石酸（１０２ｍｇ；０．６７８ｍｍｏｌ）の溶液を従前の溶液に加え、この反応混合物を４日間静置した。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、１６３ｍｇ（７０％）の化合物２４をＤＬ−酒石酸塩として得た。Ｍ．Ｐ．：１７６℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_８Ｏ_２．１．４Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_６．１．８Ｈ_２Ｏ。

ｉ）化合物２４のフマル酸塩の製造
化合物２４の遊離塩基（１５０ｍｇ；０．３３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に希釈し、この反応混合物を溶解するまで還流し、この溶液を１０℃まで冷却した。５０℃にて、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、フマル酸（７８．７ｍｇ；０．６７８ｍｍｏｌ）の溶液を従前の溶液に加え、この反応混合物を４日間静置した。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、１１４ｍｇ（６１％）の化合物２４をフマル酸塩として得た。Ｍ．Ｐ．：２２２℃（ＤＳＣ）。Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_８Ｏ_２．０．９Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４．０．２５Ｈ_２Ｏ。

ｊ）化合物２４の塩酸塩の製造
ＡＣＮ（３６ｍＬ）中、化合物１４（１ｇ；１．８１９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍの塩酸塩溶液（４．６ｍＬ；１８．１９５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却した。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、５７０ｍｇ（６５％）の化合物２４を塩酸塩として得た。１００ｍｇの残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）から再結晶させた。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、６８ｍｇの化合物２４を塩酸塩として得た。Ｍ．Ｐ．＞２６０℃（Ｋ） Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_８Ｏ_２．１．３４ＨＣｌ．０．８６Ｈ_２Ｏ。

以下の化合物は、適当であれば別の出発材料を用い、上記実施例のうちの１つの反応プロトコールに従って製造した。

この表において、＝ＣｏＸ（または＝ＢＸ）は、この化合物の製造が変換Ｘ（または方法ＢＸ）に記載されていることを示す。

この表において、〜ＣｏＸ（または〜ＢＸ）は、この化合物が変換Ｘ（または方法ＢＸ）に従って製造されることを示す。

当業者に理解されるように、示されたようなプロトコールを用いて合成された化合物は溶媒和物、例えば、水和物として存在してもよく、かつ／または残留溶媒もしくは微量の不純物を含有し得る。塩形態として単離される化合物は、整数の化学量、すなわち、一塩もしくは二塩、または中間的な化学量であり得る。

分析の部
ＬＣ／ＧＣ／ＮＭＲ
表Ａ１に報告したＬＣ／ＧＣデータは、次のように測定した。

一般手順Ａ
ＬＣ測定は、脱気装置を備えた二連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクター（ＤＡＤ）および以下の各方法で明示されるカラム（このカラムは４０℃で保持する）を含んでなるＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからの流出はＭＳ検出器に引き込んだ。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源とともに構成されていた。Ｑｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓ製の三連四重極式質量分析計）においてキャピラリーニードル電圧は３ｋＶとし、イオン源温度は１３０℃に維持した。窒素をネブライザガスとして用いた。データの取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。

方法１
一般手順Ａに加えて：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）にて、流速０．３４３ｍｌ／分で逆相ＵＰＬＣを行った。２種類の移動相（移動相Ａ：９５％７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用いて、８４．２％Ａおよび１５．８％Ｂ（０．４９分間保持）から、２．１８分で１０．５％Ａおよび８９．５％Ｂへ（１．９４分間保持）、また、０．７３分で最初の条件に戻して０．７３分間保持という勾配条件とした。２μｌの注入容量を用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオンモードで２０Ｖとした。質量スペクトルは、スキャン間隔０．１秒を用い、０．２秒に１００〜１０００スキャンを行うことにより取得した。

一般手順Ｂ
ＬＣ測定は、脱気装置を備えた四連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクター（ＤＡＤ）および以下の各方法で明示されるカラム（このカラムは４０℃で保持する）を含んでなるＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ｈクラス（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからの流出はＭＳ検出器に引き込んだ。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源とともに構成されていた。ＳＱＤ２（Ｗａｔｅｒｓ製のシングル四重極式質量分析計(simple quadrupole mass spectrometer)）においてキャピラリーニードル電圧は３ｋＶとし、イオン源温度はで１３０℃に維持した。窒素をネブライザガスとして用いた。データの取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。

方法２
一般手順Ｂに加えて：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）にて、流速０．３４３ｍｌ／分で逆相ＨＰＬＣを行った。２種類の移動相（移動相Ａ：９５％７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用いて、８４．２％Ａおよび１５．８％Ｂ（０．４９分間維持）から２．１８分で１０．５％Ａおよび８９．５％Ｂへ、１．９４分間保持して、０．７３分で最初の条件に戻し、０．７３分間保持という勾配条件とした。２μｌの注入容量を用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオンモードで２０Ｖとした。質量スペクトルは、スキャン間隔０．０５秒を用い、０．１５秒に１００〜１０００スキャンを行うことにより取得した。

ＤＳＣ：
表Ａ１で報告したいくつかの化合物では、融点（ｍ．ｐ．）は、ＤＳＣ１ Ｓｔａｒ^ｅ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて測定した。融点は１０℃／分の温度勾配で測定した。最大温度は３５０℃であった。値はピーク値である。

ＯＲ：
旋光度（ＯＲ）は、旋光計３４１ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒを用いて測定した。

偏光光を、光路長１デシメートルおよびサンプル濃度０．２５０〜０．５００グラム／１００ミリリットルのサンプルに透過させた。

［α］_ｄ ^Ｔ：（赤色旋光×１００）／（１．０００ｄｍ×濃度）。

^ｄはナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）である。

Ｔは温度（℃）である。

・化合物３３：［α］_ｄ：−１０．７８°（ｃ０．３０６ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物３４：［α］_ｄ：＋８．８６°（ｃ０．２７１ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物５２［α］_ｄ：＋４８．０３°（５８９ｎｍ、ｃ０．２７９ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物５３：［α］_ｄ：−１８．１５°（５８９ｎｍ、ｃ０．３３６ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物４９：［α］_ｄ：−１１７．７８°（５８９ｎｍ、ｃ０．３４３ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物４８：［α］_ｄ：−２７．３１°（５８９ｎｍ、ｃ０．３７３５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物４７：［α］_ｄ：＋８２．７２°（５８９ｎｍ、ｃ０．２７２ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物４６：［α］_ｄ：−４６．９２°（５８９ｎｍ、ｃ０．３３２５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物４５：［α］_ｄ：＋１６．１２°（５８９ｎｍ、ｃ０．３７８５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物１９２：［α］_ｄ：＋２６．８５°（５８９ｎｍ、ｃ０．４０６ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物１９３：［α］_ｄ：−８４．８９°（５８９ｎｍ、ｃ０．２９４５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物５９：［α］_ｄ：低レベルまで正確
・化合物５８：［α］_ｄ：低レベルまで正確
・化合物５４：［α］_ｄ：＋１０８．０８°（５８９ｎｍ、ｃ０．１９８ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物６２：［α］_ｄ：−３１，８７°（５８９ｎｍ、ｃ０，２５１ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物６３：［α］_ｄ：＋３１°（５８９ｎｍ、ｃ０，２６４５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物７８：［α］_ｄ：低レベルまで正確
・化合物７９：［α］_ｄ：低レベルまで正確
・化合物８７：［α］_ｄ：＋６７．１８°（５８９ｎｍ、ｃ０．２６２ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物８８：［α］_ｄ：−２３．６８°（５８９ｎｍ、ｃ０．２２８ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物８９：［α］_ｄ：＋６７．８８°（５８９ｎｍ、ｃ０．３３ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物９２：［α］_ｄ：−６８．０９°（５８９ｎｍ、ｃ０．３５２５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物９７：［α］_ｄ：＋１８．１５°（５８９ｎｍ、ｃ０．３０３ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物１２３：［α］_ｄ：−３０．８９°（５８９ｎｍ、ｃ０．３０７５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物１２４：［α］_ｄ：＋２３．８２°（５８９ｎｍ、ｃ０．３１９ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物１５８：［α］_ｄ：＋２３．５８°（５８９ｎｍ、ｃ０．３３５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物１５９:［α］_ｄ：−１５８．０３°（５８９ｎｍ、ｃ０．２７４ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物１６０：［α］_ｄ：−２４．０４°（５８９ｎｍ、ｃ０．３１２ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物１６１：［α］_ｄ：＋１４７．７９°（５８９ｎｍ、ｃ０．２７２ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物２１８：［α］_ｄ：−１３７．１９°（５８９ｎｍ、ｃ０．１９９ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃
・化合物９０：［α］_ｄ：−２０．０９°（５８９ｎｍ、ｃ０．３１８５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物９１：［α］_ｄ：−３４．９３°（５８９ｎｍ、ｃ０．２９２ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物９３：［α］_ｄ：＋２０．０７°（５８９ｎｍ、ｃ０．２９４ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
・化合物９４：［α］_ｄ：＋３６．６７°（５８９ｎｍ、ｃ０．３ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

ＮＭＲデータ
以下のＮＭＲ実験は、内部重水素ロックを用い、５００ＭＨｚ用のリバース三重共鳴（^１Ｈ、^１３Ｃ、^１５Ｎ ＴＸＩ）プローブヘッドおよび４００ＭＨｚ用のリバース二重共鳴（^１Ｈ、^１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００およびＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ４００分光計を用い、周囲温度にて行った。化学シフト（δ）は１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。

薬理学の部
生物学的アッセイＡ
ＦＧＦＲ１（酵素アッセイ）
最終反応量３０μＬで、ＦＧＦＲ１（ｈ）（２５ｎｇ／ｍｌ）を化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、６ｍＭ ＭｎＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および５μＭ ＡＴＰとともにインキュベートした。室温で６０分間インキュベートした後、反応を２．２７ｎＭ ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間存在させた）で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）値を算出した。

ＦＧＦＲ２（酵素アッセイ）
最終反応量３０μＬにおいて、ＦＧＦＲ２（ｈ）（１５０ｎｇ／ｍｌ）を化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、ｍＭ ＭｎＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および０．４μＭ ＡＴＰとともにインキュベートした。室温で６０分間インキュベートした後、反応を２．２７ｎＭ ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間存在させた）で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）値を算出した。

ＦＧＦＲ３（酵素アッセイ）
最終反応量３０μＬで、ＦＧＦＲ３（ｈ）（４０ｎｇ／ｍｌ）を化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、６ｍＭ ＭｎＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および２５μＭ ＡＴＰとともにインキュベートした。室温で６０分間インキュベートした後、反応を２．２７ｎＭ ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間存在させた）で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）値を算出した。

ＦＧＦＲ４（酵素アッセイ）
最終反応量３０μＬで、ＦＧＦＲ４（ｈ）（６０ｎｇ／ｍｌ）を化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、６ｍＭ ＭｎＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および５μＭ ＡＴＰとともにインキュベートした。室温で６０分間インキュベートした後、反応を２．２７ｎＭ ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間存在させた）で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）値を算出した。

ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）（酵素アッセイ）
最終反応量３０μＬで、ＫＤＲ（ｈ）（１５０ｎｇ／ｍｌ）を化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、６ｍＭ ＭｎＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および３Ｍ ＡＴＰとともにインキュベートした。室温で１２０分間インキュベートした後、反応を２．２７ｎＭ ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間存在させた）で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）値を算出した。

Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ１（ＩＬ３不含またはＩＬ３含有）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートにて、１００ｎｌの化合物のＤＭＳＯ希釈溶液を噴霧した後に２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ１トランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ_２のインキュベーターに入れた。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６、０．５ｍＭ Ｋ_４Ｆｅ（ＣＮ）_６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ_２下で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。

このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）値を算出した。

対比スクリーンとして、１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で同じ実験を行った。

Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３（ＩＬ３不含またはＩＬ３含有）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートにて、１００ｎｌの化合物のＤＭＳＯ希釈溶液を噴霧した後に２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３トランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ_２のインキュベーターに入れた。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６、０．５ｍＭ Ｋ_４Ｆｅ（ＣＮ）_６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ_２下で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。

このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）値を算出した。

対比スクリーンとして、１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で同じ実験を行った。

Ｂａ／Ｆ３−ＫＤＲ（ＩＬ３不含またはＩＬ３含有）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートにて、１００ｎｌの化合物のＤＭＳＯ希釈溶液を噴霧した後に２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−ＫＤＲトランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ_２のインキュベーターに入れた。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６、０．５ｍＭ Ｋ_４Ｆｅ（ＣＮ）_６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ_２下で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。

このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）値を算出した。

対比スクリーンとして、１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で同じ実験を行った。

Ｂａ／Ｆ３−Ｆｌｔ３（ＩＬ３不含またはＩＬ３含有）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートにて、１００ｎｌの化合物のＤＭＳＯ希釈溶液を噴霧した後に２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−Ｆｌｔ３トランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ_２のインキュベーターに入れた。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６、０．５ｍＭ Ｋ_４Ｆｅ（ＣＮ）_６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ_２下で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。

このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）値を算出した。

対比スクリーンとして、１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で同じ実験を行った。

Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ４（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートにて、１００ｎｌの化合物のＤＭＳＯ希釈溶液を噴霧した後に２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ４トランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ_２のインキュベーターに入れた。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６、０．５ｍＭ Ｋ_４Ｆｅ（ＣＮ）_６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ_２下で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。

このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）値を算出した。

上記のアッセイにおける本発明の化合物のデータを表Ａ２に示す。

Claims (35)

1. 式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物：
   

   

   ［式中、
   各Ｒ^２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、ヒドロキシハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル（ここで、各Ｃ_１−４アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシハロＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８から選択され；
   Ｙは、−Ｅ−Ｄを表し；
   Ｄは、３〜１２環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１、２または３個のＲ^１基で置換されていてもよく；
   Ｅは、結合を表し；
   Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６、またはＲ^６で置換されたＣ_１−６アルキルを表し；
   Ｒ^３は、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_２−６アルキニル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシで置換されたＣ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシで置換されたＣ_２−６アルキニル、Ｒ^９で置換されており、かつ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルでさらに置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルケニル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_２−６アルケニル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_２−６アルキニル、ヒドロキシルと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、１または２個のハロゲンと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキルを表し；
   Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、水素、またはＣ_１−６アルキルを表し；
   Ｒ^６は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記４〜７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、またはＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルから選択され；
   Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルを表し；
   Ｒ^９は、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、または３〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、＝Ｏ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、シアノ、シアノＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル（ここで、各Ｃ_１−４アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ハロゲン、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｒ^１３から選択され；
   Ｒ^１０およびＲ^１１はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ_１−６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ_１−６アルキルを表し；
   Ｒ^１３は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員単環式ヘテロシクリルを表し、
   Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、水素、またはヒドロキシルで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルを表し；
   ｎは独立に、０、１、２、３または４に等しい整数を表す］。
2. 式（Ｉ−Ａ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
3. 式（Ｉ−Ｂ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｄが置換されていてもよいピラゾリルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ^２がヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８から独立に選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ^２がＣ_１−４アルコキシまたはハロゲンを表す、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ^３がＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、１または２個のハロゲンと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルケニル、またはＣ_２−６アルキニルを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. ｎが２、３または４に等しい整数を表し；かつ、各Ｒ^２がＣ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−、またはハロゲン、例えば、フルオロを表し；Ｒ^３がヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルキニルを表し；Ｙが−Ｅ−Ｄを表し、ここで、Ｅは結合を表し、かつ、Ｄは、Ｃ_１−６アルキルで置換されたピラゾリルを表し；Ｒ^１０およびＲ^１１が水素またはＣ_１−６アルキルを表し；Ｒ^９が、置換されていてもよい５員芳香族複素環、例えば、イミダゾリル、または置換されていてもよい６員芳香族複素環、例えば、ピリジル、ピリミジニルもしくはピラジニルを表す、請求項１に記載の化合物。
9. ｎが２、３または４に等しい整数を表し；かつ、各Ｒ^２がＣ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−、ハロゲン、例えば、フルオロもしくはクロロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルキル、例えば、メチル、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_３を表し；Ｒ^３がＣ_１−６アルキル、例えば、メチルまたはエチル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルキニルを表し；Ｙが−Ｅ−Ｄを表し、ここで、Ｅは結合を表し、かつ、Ｄは、置換されていてもよい単環式６員カルボシクリル、例えば、フェニル、または置換されていてもよい５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよい５員もしくは６員飽和もしくは芳香族ヘテロシクリル、例えば、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、モルホリノ、ピペラジニルまたはピペリジニニルを表し、特に、Ｄは、Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいピラゾリルを表し、より詳しくは、Ｄは、Ｃ_１−６アルキルで置換されたピラゾリルを表す、請求項１に記載の化合物。
10. ｎが２、３または４に等しい整数を表し；かつ、各Ｒ^２がＣ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−、ハロゲン、例えば、フルオロもしくはクロロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルキル、例えば、メチル、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_３を表し；Ｒ^３がＣ_１−６アルキル、例えば、メチルまたはエチル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルキニルを表し；Ｙが−Ｅ−Ｄを表し、ここで、Ｅは結合を表し、かつ、Ｄは、置換されていてもよい単環式６員カルボシクリル、例えば、フェニル、または置換されていてもよい５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよい５員もしくは６員飽和もしくは芳香族ヘテロシクリル、例えば、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、モルホリノ、ピペラジニルまたはピペリジニニルを表し、特に、Ｄは、Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいピラゾリルを表し、より詳しくは、Ｄは、Ｃ_１−６アルキルで置換されたピラゾリルを表し、かつ、 Ｒ^１がＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキルを表し；Ｒ^９が、置換されていてもよい４員飽和複素環、置換されていてもよい５員飽和複素環、置換されていてもよい５員芳香族複素環、置換されていてもよい６員飽和複素環、置換されていてもよい６員芳香族複素環、置換されていてもよい二環式複素環、またはＣ_３−６シクロアルキルを表し；Ｒ^１０およびＲ^１１が水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、またはＲ^６を表し；Ｒ^６は４員単環式飽和複素環、または６員単環式飽和ヘテロシクリル、または５員単環式芳香族複素環を表し；Ｒ^４およびＲ^５が水素を表し；Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立に水素またはＣ_１−６アルキルを表し、Ｒ^１４およびＲ^１５がそれぞれ独立に、水素、またはヒドロキシルで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
11. 式（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）の化合物
    

    

    （式中、ｎ、Ｒ^２およびＲ^３は請求項１〜１０のいずれか一項に定義される通り）である、その互変異性型または立体化学異性型を含む、請求項１に記載の化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
12. Ｒ^２がＣ_１−４アルコキシ（例えば、ＣＨ_３Ｏ−）またはハロゲン（例えば、フルオロ）またはヒドロキシルを表し；Ｒ^３が、Ｒ^９（（例えば、ここで、Ｒ^９は、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、非置換イミダゾリル（例えば、イミダゾール−２−イル）、または非置換トリアゾリル（例えば、トリアゾール−３−イル）を表すか、またはＲ^９は、置換されていてもよい飽和５員単環式ヘテロシクリル、例えば、２−ピロリジノニル（例えば、２−ピロリジノン−５−イルまたは２−ピロリジノン−１−イル）または２−オキサゾリジノニル（例えば、２−オキサゾリジノン−５−イル）を表す）で置換されたＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）を表し、またはＲ^３が、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−）を表し、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は水素を表し、かつ、他方はＣ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_３もしくは−ＣＨ（ＣＨ_３）_２（例えば、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３もしくは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２を表す）、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_３（例えば、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_３を表す）、またはＲ^６（例えば、ここで、Ｒ^６は、置換されていてもよい４員飽和複素環（例えば、オキセタニル）を表す）を表し；ｎが２、３、または４である、請求項１１に記載の化合物。
13. 

    である、請求項１に記載の化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
14. 

    である、請求項１に記載の化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
15. 

    である、請求項１に記載の化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
16. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくはその溶媒和物。
17. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
18. ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療において使用するための、請求項１７に記載の医薬組成物。
19. 癌の予防または治療において使用するための、請求項１７に記載の医薬組成物。
20. 癌が、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、胃癌および肝臓癌から選択される、癌の治療において使用するための、請求項１９に記載の医薬組成物。
21. 癌が、ＮＳＣＬＣである、請求項２０に記載の医薬組成物。
22. 癌が、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、および口腔扁平上皮癌から選択される、癌の治療において使用するための、請求項１９に記載の医薬組成物。
23. 癌が、肺癌、扁平上皮癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌から選択される、癌の治療のための、請求項１９に記載の医薬組成物。
24. 癌が、多発性骨髄腫である、癌の治療において使用するための、請求項１９に記載の医薬組成物。
25. 癌が、ｔ（４；１４）転座陽性多発性骨髄腫である、癌の治療において使用するための請求項２４に記載の医薬組成物。
26. 癌が、膀胱癌である、癌の治療において使用するための請求項１９に記載の医薬組成物。
27. 癌が、ＦＧＦＲ３染色体転座を有する膀胱癌である、癌の治療において使用するための請求項２６に記載の医薬組成物。
28. 癌が、ＦＧＦＲ３点突然変異を有する膀胱癌である、癌の治療において使用するための請求項２６に記載の医薬組成物。
29. 癌が、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４の突然変異を有する腫瘍である、癌の治療において使用するための請求項１９記載の医薬組成物。
30. 癌が、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３の機能獲得型の腫瘍である、癌の治療において使用するための請求項１９に記載の医薬組成物。
31. 癌が、ＦＧＦＲ１の過剰発現型腫瘍である、癌の治療において使用するための請求項１９に記載の医薬組成物。
32. 癌の治療において使用するための請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物であって、前記化合物を抗癌剤の１種以上と組み合わせて用いる、医薬組成物。
33. 前記化合物を抗癌剤の１種以上と組み合わせて用い、かつ、前記抗癌剤の１種以上がキナーゼ阻害剤を含んでなる、癌の治療において使用するための、請求項３２に記載の医薬組成物。
34. 第一の有効成分としての請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、およびさらなる有効成分としての１以上の抗癌剤を含有する、癌に罹患している患者の治療において同時使用、個別使用または逐次使用するための組合せ製剤としての製品。
35. 抗癌剤の１種以上がキナーゼ阻害剤を含んでなる、請求項３４に記載の製品。