CZ298521B6 - Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny - Google Patents

Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny Download PDF

Info

Publication number
CZ298521B6
CZ298521B6 CZ0415899A CZ415899A CZ298521B6 CZ 298521 B6 CZ298521 B6 CZ 298521B6 CZ 0415899 A CZ0415899 A CZ 0415899A CZ 415899 A CZ415899 A CZ 415899A CZ 298521 B6 CZ298521 B6 CZ 298521B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
optionally substituted
quinoline
ylamino
quinoxaline derivative
Prior art date
Application number
CZ0415899A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ415899A3 (cs
Inventor
P. Spada@Alfred
He@Wei
R. Myers@Michael
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc. filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ415899A3 publication Critical patent/CZ415899A3/cs
Publication of CZ298521B6 publication Critical patent/CZ298521B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Abstract

Chinolinové nebo chinoxalinové slouceniny obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1a.n., R.sub.1b.n., R.sub.1c.n. a X mají mnoho specifických významu definovaných v popisné cásti, a Z.sub.1.n. je CH nebo N, a N-oxidy, hydráty, solváty a farmaceuticky prijatelné soli techto sloucenin. Do rozsahu rešení náleží rovnež farmaceutický prostredek obsahující tyto slouceniny a použití techto chinolinových a chinoxalinových sloucenin k výrobe léciva k inhibování aktivity PDGF tyrosinkinázy a Lck tyrosinkinázy, pri inhibování proliferace bunek, diferenciace bunek nebo uvolnování mediátoru u pacientu trpícíchonemocnením charakterizovaným touto proliferací a/nebo diferenciací a/nebo uvolnováním mediátoru úcinnou inhibicí tyrosinkinázové aktivity a/nebo Lcktyrosinkinázové aktivity receptoru rustového faktoru odvozeného od krevních desticek (PDGF-R).

Description

Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostředek obsahující tuto sloučeninu a použití této sloučeniny
Oblast techniky
Vynález se týká chinolinových a chinoxalinových derivátů, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny a použití těchto derivátů k výrobě léčiva k inhibování proliferace buněk, diferenciace buněk nebo uvolňování mediátorů u pacientů trpících onemocněním charakterizovaným touto proliferací a/nebo diferenciací a/nebo uvolňováním mediátorů účinnou inhibici PDGF tyrosinkinázové aktivity a/nebo Lek tyrosinkinázové aktivity. Vynález se týká oboru inhibice proliferace buněk a/nebo produkce buněčné matrice a/nebo pohybu buněk (chemotaxe) a/nebo aktivace a proliferace T-buněk použitím derivátů chinolinu a/nebi chonoxalinu, které jsou užitečnými inhibitory proteintyrosinkinázy (TKI).
Dosavadní stav techniky
Buněčná signalizace je zprostředkovávána systémem interakcí, mezi něž patří styk buňka-buňka nebo buňka-matrice nebo kontakt extrakcelulámí receptor-substrát. Extracelulámí signál je často přenášen na ostatní části buněk cestou fosforylačního děje zprostředkovaného tyrosinkinázou, což ovlivňuje signalizační komplex vázaný na prostup proteinů substrátu buněčnými membránami. Specifický soubor receptorových enzymů, jako je receptor inzulínu, receptor epidermálního růstového faktoru (EGF-R) nebo receptor růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGF-R) jsou příklady enzymů tyrosinkinázy, které se podílejí na buněčné signalizaci. Autofosforylace enzymu je žádoucí pro účinnou enzymem zprostředkovávanou fosforylaci substrátu proteinů obsahujících tyrosinové zbytky. Je známo, že tyto substráty jsou zodpovědné za řadu buněčných dějů, včetně například buněčné proliferace, produkce buněčné matrice, migrace buněk a apoptózy.
Je zřejmé, že velké množství chorobných stavů je způsobováno buď neřízenou reprodukcí buněk nebo nadprodukcí matrice nebo špatně řízeným programovaným zánikem buněk (apoptóza). Mezi tyto chorobné stavy patří řada chorob buněčných typů, přičemž zahrnují takové poruchy, jako je leukemie, rakovina, gliobiastom, lupénka, zánětlivá onemocnění, kostní choroby, fibrotické choroby, ateroskleróza a restenóza, vyskytující se po angioplastice koronárních, femorálních nebo ledvinových arterií, nebo jako jsou fibroproliferativní choroby jako je artritida, plicní, ledvinová a jatemí fibróza. Kromě toho jde o neřízené buněčné proliferativní stavy po bypasovém koronárním chirurgickém zásahu. Má se zato, že inhibice tyrosinkinázové aktivity je využitelná při řízení nekontrolované reprodukce buněk nebo nadprodukce matrice nebo špatně řízeného programovaného zániku buněk (apoptóza).
Z dosavadního stavu techniky je také známo, že některé inhibitory tyrosinkinázy se mohou dostávat do interakce s více než jedním typem enzymu tyrosinkinázy. Mnohé tyrosinkinázové enzymy jsou rozhodující pro normální funkci těla. Bylo by například nežádoucí bránit působení inzulínu ve většině normálních okolností. Proto by mohly sloučeniny, které inhibují PDGF-R tyrosinkinázovou aktivitu při koncentracích menších, než koncentrace účinné k inhibici kinázy inzulínového receptoru, poskytovat užitečná činidla k selektivnímu léčení chorob vyznačujících se proliferací buněk a/nebo produkcí buněčné matrice a/nebo pohybu buněk (chemotaxe), jako je restenóza.
Inhibitory tyrosinkinázy, které jsou selektivní na enzymy tyrosinkinázových receptorů, jako jsou EGF-R nebo PDGF-R nebo enzymy nereceptorových cytosolických tyrosinkináz, jako jsou v-abl, p561ck nebo c-src, jsou popisovány v mnohých publikacích podle dosavadního stavu techniky. Nejnovější publikace, jejichž autory jsou Spada a Myer (Exp. Opin. Ther. Patents 5 (8), str. 805, 1995) a Bridges (Exp. Opin. Ther.Patents 5 (12), str. 145, 1995) shrnují literaturu
-1 CZ 298521 B6 o inhibitorech tyrosinkinázy a o selektivních inhibitorech EGF-R. Kromě toho Law a Lydon publikovali souhrn protirakovinového potenciálu inhibitorů tyorisinkináz (Emerging Drugs:The
Prosperct For Improved medicines, str. 241 až 260, 1996).
Známé inhibitory aktivity tyrosinkinázy PDGF-R zahrnují inhibitory na bázi chinolinu, které jsou uvedeny v publikaci Maguire a kol. (J. Med. Chem. 37, str, 2129, (1994)) a Dolle a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 2627, 1994). Informace s skupině inhibitorů na bázi fenylaminopyrimidinu byla uvedena autoiy Traxler a kol. v nedávno publikovaném evropském patentovém spisu číslo EP 564409; a dále Zimmermann J, Traxler P. a kol. (Biorg. & Med. Chem. Letí. 6 (11), str. 1221 až 1226) a Buchdunger E. a kol. (Proč. Nati. Acad. Sci. 92, str. 2558, 1995). Přes pokrok v této oblasti neexistují činidla z této sloučeniny, která byla schválena pro použití k léčení proliferativního onemocnění v případě lidských jedinců.
Vztah mezi multifaktoriálním onemocněním restonózou a PDGF a PDGF-R je ve vědecké literatuře dobře dokumentován. Avšak poslední výzkumy poznatků fibrotických chorob plic rovněž uvádí významnost PDGF a PDGF-R (Antoniade Η. N. a kol. (J. Clin. Invest. 86, str. 1055, 1990), ledvin a jater (Peterson T.C. Hepatology 17, str. 486, 1993). Například glomerulonefritis je hlavní příčinou selhání ledvin, přičemž PDGF byl identifikován jako potenciální mitogen pro mesangiální buňky in vitro, což je doloženo publikací Schulz a kol. (Am. J. Physiol. 255, F674, 1988) a Floege a kol. (Clin. Exp. Immun. 86, str. 334, 1991). V publikaci Thornton S.C. a kol. (Clin. Exp. Immun 86, str. 79, 1991) se uvádí, že TNF-a a PDGF (získané od pacientů postižených revmatoidní artritidou) jsou hlavními cytokiny podílejícími se na proliferaci synoviálních buněk. Kromě toho byly identifikovány specifické typy nádorových buněk (Silver B. J. BioFactors 3, str. 217, (1992)), jako gliblastom a Kaposiho sarkom, který přeexprimuje buď protein nebo receptor PDGF, což vede k neřízenému růstu rakovinových buněk autokrinovým nebo parakrinovým mechanismem. Předpokládá se tedy, že inhibitor PDGF tyrosinkinázy by byl vhodný pro léčení řady zdánlivě nesouvisejících lidských chorobných stavů, které mohou být charakterizovány zapojením PDGF a PDGF-R od jejich etiologie.
Úloha různých nereceptorových tyrosinkináz, jako je p56lck (dále je „Lek“) v zánětlivých stavech zahrnujících aktivaci a proliferaci T-buněk byla popsána v publikacích Hanke a kol. (Inflamm. Res. 44, str. 357, (1995)) a Bolen a Brugge (Ann. Rev. Immunol. 15, str. 371, 1977). Tyto zánětlivé stavy zahrnují alergie, autoimunitní onemocnění, revmatoidní artritidu a odmítnutí transplantátů. Jiný nedávný přehled shrnuje různé třídy inhibitorů tyrosinkinázy včetně sloučenin majících inhibiční účinek na Lek (Groundwater a kol. Prograss in Medicinal Chemistry, 1996, 33, 233). Inhibitory tyrosinkinázy Lek zahrnují několik přírodních produktů, které jsou obvykle neselektivními inhibitory tyrosinkinázy, jako jsou staurosporin, genistein, některé flavony a erbstatin. V poslední době bylo publikováno, že damnacanthol představuje inhibitor Lek při nízké nM koncentraci (Faltynek a kol. Biochemistry 34, str. 12404, 1995). Mezi příklady syntetických inhibitorů Lek patří: řada dihydroxyizochinolinových inhibitorů, o nichž se uvádí, že mají nízkou mikromolámí a submikromolámí aktivitu (Burke a kol., J. Med. Chem. 36, str. 425, 1993), a chinolinové deriváty, o kterých bylo zjištěno, že jsou značně méně aktivní, mající 610 mikromolámí Lek IC50. Výzkumem byla také objevena řada 4-substituovaných chinazolinů, které inhibují Lek v mikromolámím a submikromolámím rozsahu (Myers a kol., publikovaná mezinárodní patentová přihláška WO 95/15758; a Myers a kol. Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 417, 1997). Výzkum společnosti Pfizer (Hanke a kol. J. Biol. Chem. 271, str. 695, 1996) objevil dva specifické pyrazolopyrimidinové inhibitory známé jak PPI a PP2, které mají nízký nanomolámí potenciál proti Lek a Fyn (další skupina Src-kináz). Pokud se týče derivátů na bázi chinolinu a chinoxalinu, potom je třeba poznamenat, že v publikacích podle dosavadního stavu techniky nejsou uvedeny žádné hodnoty týkající se Lek inhibice. Předpokládá se tedy, že inhibitory Lek tyrosinkinázové aktivity na bázi chinolinu a chinoxalinu byl mohly být vhodné pro léčení různých zdánlivě nesouvisejících lidských chorobných stavů, které mohou být charakterizovány působením Lek tyrosinkinázy, signalizovaných jejich etiologií.
-2CZ 298521 B6
Podstata vynálezu
Vynález se týká derivátů chonolinu a chinoxalinu obecného vzorce 1
ve kterém:
X znamená skupinu L]OH nebo L2Z2,
Li znamená skupinu (CR3aR3b)r nebo (CR3aR3b)m-Z3-(CR3 aR3'b)n;
L2 znamená skupinu (CR3aR3b)m-Z4-(CR3'aR3'b)q nebo ethenylovou skupinu,
Zi znamená skupinu CH nebo N,
Z2 znamená popřípadě substituovanou hydroxycykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxycykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyheterocyklylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou hydroxyheterocyklenylovou skupinu,
Z3 znamená O, skupinu NR4, S, skupinu SO nebo SO2,
Z4 znamená O, skupinu NR4, S, skupinou SO, SO2 nebo vazbu, m je 0 nebo 1, n je 2 nebo 3, přičemž m + n je 2 nebo 3, p a q navzájem na sobě nezávisle znamenají 0, 1,2, 3 nebo 4, přičemž p + q je 0, 1, 2, 3 nebo 4 když Z4 znamená vazbu, ap + qjeO, 1,2 nebo 3 když Z4 má jiný význam než vazbu, r je 2, 3 nebo 4,
Ria a Rib navzájem na sobě nezávisle znamenají popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce R5R6N- nebo acy]R5N-, nebo jeden ze symbolů Ria a R,b znamená atom vodíku nebo atom halogenu a druhý znamená popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popří-3CZ 298521 B6 pádě substituovanou heteroarylovou skupinu, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce R^N- nebo acylR5NRlc znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce R5R6N-nebo acyl R5N-,
R3a, R3b, R3a, R3 b navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo acylovou skupinu, a
Rj aR/, navzájem na sobě nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo R5 a Ré společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí azaheterocyklylovou skupinu, přičemž ve výše uvedených substituentech:
alkylová skupina obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, přičemž případné substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu, halogen, karboxyskupinu, hydroxyskupinu a skupinu obecného vzorce R5RéN-, kde R5 a R/> mají shora uvedený význam, alkoxyskupina obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, přičemž případné substituenty jsou vybrány ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, alkoxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karboxyarylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu, alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina znamená aromatický karbocyklický zbytek obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, přičemž případné substituenty jsou vy brány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a skupinu obecného vzorce Υ’ΥΝΟΟ, kde Y1 a Y2 znamenají navzájem na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu, aryloxyskupina znamená skupinu aryl-O- kde arylová část a její případné substituenty jsou stejné jako bylo definováno výše, acylová skupina znamená skupinu H-CO- nebo aryl-CO- kde alkylová část má stejný význam jako bylo uvedeno shora, acyloxyskupina znamená skupinu acyl-Ο-, kde acylová část má stejný význam jako bylo uvedeno shora, cykloalkylová skupina znamená nearomatický monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém obsahující 3 až 10 atomů uhlíku,přičemž případné substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, alkoxyskupinu, halogen, skupinu R5R6N~, skupinu acylRsN-, karboxyskupinu a R5R6NCO-,
-4CZ 298521 B6 cykloalkyloxyskupína znamená skupinu cykloalkyl-O-, kde cykloalkylová část a její případně substituenty mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, hydroxycykloalkylová skupina znamená skupinu HO-cykloalkyl, kde cykloalkylová část a její substituenty jsou stejné jako je uvedeno shora, cykloalkenylová skupina znamená nearomatický monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém obsahující dvojnou vazbu uhlík—uhlík a obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, přičemž případně substituenty jsou stejné jako u cykloalkylové skupiny, hydroxycykloalkenylová skupina znamená skupinu HO-cykloalkenyl, kde cykloalkenylová část a její substituenty mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, heteroarylová skupina znamená pěti až desetičlenný aromatický monocyklický nebo vícecyklický uhlovodíkový kruhový systém, ve kterém jeden nebo více atomů v kruhovém systému je nebo jsou nahrazeny prvky jinými než uhlík, vybranými ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž případné substituenty jsou stejné jako u arylové skupiny, heteroaryloxyskupina znamená skupinu heteroaiyl-Ο-, kde heteroaiylová část a její případné substituenty mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, heterocyklylová skupina znamená čtyřčlenný až desetičlenný monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém, ve kterém jeden nebo více atomů v kruhovém systému je nebo jsou jiné než uhlík, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž případně substituenty jsou stejné jako u cykloakylové skupiny, hydroxyheterocyklylová skupina znamená skupinu HO-heterocyklyl, kde heterocyklylová část a její případné substituenty mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, heterocyklyloxyskupina znamená skupinu heterocyklyl-Ο-, ve které heterocyklylová část a její případné substituenty jsou stejné jako bylo uvedeno výše, heterocyklenylová skupina znamená heterocyklylový kruhový systém, definovaný výše, který obsahuje přinejmenším jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík nebo uhlík-dusík, přičemž případné substituenty jsou stejné jako u cykloalkylové skupiny, hydroxyheterocyklenylová skupina znamená skupina HO-heterocyklenyl, kde heterocyklenylová část a její substituenty jsou stejné jako je uvedeno výše, heterocyklylkarbonyloxy skupina znamená heterocyklylovou skupinu, stejného významu jako bylo uvedeno shora, připojenou na základní část molekuly prostřednictvím karbonyloxyskupiny -C(O)-O-, přičemž případné substituenty jsou stejné jako u cykloalkylové skupiny, a dále N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená do této sloučeniny.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty cholininu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém:
Li znamená skupinu (CR3aR3b)m-Z3-(CR3'aR3-b)n;
L2 znamená skupinu (CR3aR3b)p-Z4-(CR3aR3b)q;
Z2 znamená popřípadě substituovanou hydroxycykloalkylovou nebo popřípadě substituovanou hydroxyheterocyklylovou skupinu,
-5CZ 298521 B6
Z4 je atom kyslíku nebo skupinu NR4, m je 0, n je 2 nebo 3, p + q je 0 nebo 1,
Rla a Rib navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce R5R6N-, nebo jeden ze substituentů Ria a Rib znamená atom vodíku nebo atom halogenu, a druhý z těchto substituentů Ria a R;b znamená případně substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce R5RéNRlc znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinu,
R3a, R-3b, Ř3'a, Rób navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R4 znamená atom vodíku,
R5 a Rb spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí azaheterocyklylovou skupinu, a dále N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém:
X znamená skupinu L2Z2,
L2 znamená skupinu (CR3aR3b)p-Z4-(CR3'aR3'b)q;
Z2 znamená popřípadě substituovanou hydroxycykloalkylovu skupinu,
Z4 znamená O nebo skupinu NR4,
P je 0, q je 0 nebo 1,
R]a a R]b navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu, nebo jeden ze symbolů Ria a R|b znamená atom vodíku nebo atom halogenu a druhý ze symbolů Ria a Rib znamená popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocykloxyskupinu,
-6CZ 298521 B6
Ric znamená atom vodíku,
R.3'a, R.vb nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, a R4 znamená atom vodíku, a dále N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinů a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Z] znamená skupinu CH.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinů a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Z] znamená N.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinů a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Z2 znamená popřípadě substituovanou hydroxycykloalkylovou skupinu.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinů a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém p a q znamenají nulu.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinů a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém p + q znamenají 1.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinů a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Z4 znamená O.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinů a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Z4 znamená O, a p a q znamenají nulu.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinů a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Z4 znamená O, a p + q = 1.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinů a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Z4 znamená skupinu NR4.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinů a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Z4 znamená skupinu NR4, a p a q znamenají nulu.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinů a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Z4 znamená skupinu NR4, a p + q = 1.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinů a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Z4 znamená S.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinů a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Z4 znamená S, a p a q znamenají nulu.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinů a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Z4 znamená S, a p + q = 1.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinů a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Rla a Rib navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená popřípadě hydroxylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupinu, heterocyklyloxyskupinu; nebo jeden ze symbolů Rla a Rlb znamená atom vodíku nebo atom halogenu
-7CZ 298521 B6 a druhý ze symbolů Ria a R|b znamená popřípadě hydroxylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupinu nebo heterocyklyloxyskupinu.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Rja a R]b navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená heterocyklylkarbonyloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
V tomto případě jsou podle předmětného vynálezu dále výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém v případě R]a a R]b je uvedenou alkoxyskupinou methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Ria Rlb znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
V tomto případě jsou podle předmětného vynálezu dále výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém v případě R]a a Rib jsou uvedeny alkylovou skupinou methylová skupina nebo ethylová skupina.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze symbolů Ria a Rib, znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhý ze symbolů Ria a Rjb znamená atom halogenu.
V tomto případě jsou podle předmětného vynálezu dále výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém v případě Ria a Rib je uvedenou alkoxyskupinou methoxyskupina nebo ethoxyskupina a halogenem je atom chloru nebo bromu.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze symbolů Ria a Rjb znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhý ze symbolů Ria a Rib znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
V tomto případě jsou podle předmětného vynálezu dále výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém v případě Ria a Rib je uvedenou alkoxyskupinou methoxyskupina nebo ethoxyskupina a alkylovou skupinou je methylová skupina nebo ethylová skupina.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze symbolů Rja a R]b znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhý ze symbolů Ria a Rlb znamená cykloalkyloxyskupinu.
V tomto případě jsou podle předmětného vynálezu dále výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém v případě R]a a Rib je uvedenou alkoxyskupinou methoxyskupina nebo ethoxyskupina a cykloalkyloxyskupinou je cyklopentyloxyskupina nebo cyklohexyloxyskupina.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze symbolů Ria a Rib znamená atom vodíku a druhý ze symbolů Ria a R]b znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupinu nebo heterocyklyloxyskupinu.
V tomto případě jsou podle předmětného vynálezu dále výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém v případě Ria a Rjb je uvedenou alkoxyskupinou methoxyskupina nebo ethoxyskupina a cykloalkyloxyskupinou je cyklopentyloxyskupina nebo cyklohexyloxyskupina a heterocyklolyxyskupinou je furanyloxyskupina.
-8CZ 298521 B6
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Rlc znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
V tomto případě jsou podle předmětného vynálezu dále výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém v případě Rjc je uvedenou alkylovou skupinou methylová skupina nebo ethylová skupina a uvedenou alkoxyskupinou je methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Z2 znamená hydroxycykloalkylovou skupinu popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou nebo alkylovou skupinou.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Z2 znamená hydroxycykloalkylovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, kde uvedená alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituována alkoxyskupinou, heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou.
V tomto případě jsou podle předmětného vynálezu dále výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze symbolů Rla a Rib znamená nesubstituovanou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhý ze symbolů R[a a Rn> znamená popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou alkoxyskupinou, heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou nebo karbamoylovou skupinou.
V tomto případě jsou podle předmětného vynálezu dále výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze symbolů Ria a R^ znamená methoxyskupinu a druhý ze symbolů Ria a Rjb znamená [l,4']-bipiperidin-l'-ylkarbonykloxyskupinu, 2-(ethoxy)ethoxyskupinu, 2-(4-morfolinyl)ethoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, aminokarbonylmeethoxyskupinu, N-methylaminokarbonylmethoxyskupinu nebo N,N-dimethylaminokarbonylmethoxyskupinu.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné následující deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I:
trans-4-(7-chlor-6-methoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol, trans-4-(6-chlor-7-methoxychinoxalin-2~ylamino)cyklohexanol, trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol, cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol, (2endo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, (2exo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, (2endo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol, cis-2-(6-methoxychinoxalin-2-ylamino)cyklopentanol, trans-2-(6-methoxychinoxalin-2-ylamino)cyklopentanol, trans^í-(6-methoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol, ethylamid [3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2,2-dimethyltetrahydrocyklopentaf 1,3]dixol-4-karboxylové kyseliny,
2-( 1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-yloxy)-6,7-dimethoxy-chinoxalin,
4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxymethyl)cyklohexanol,
-9CZ 298521 B6
3- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol,
4- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol,
5- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol, (2exo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol, cis-4-(6,7-diinethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexylester octové kyseliny, cis-4-(6,7-dimedthoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol,
4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexylester dimethylkarbamové kyseliny, trans-4-(6,7-dimethoxy-A-oxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol, trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexylester kyseliny octové, (2exo.5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, (2endo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, (2exo,6exo)-6-(6,7—dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, 4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexynol, (2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol, (+)-(2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methoxycyklohexanol, (-)-(2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol, (2trans,4cis)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol, (2cis,4cis)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol, (2cis,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol a 4-(6,7-dimethylchinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol, a dále N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
Podle předmětného vynálezu jsou zejména výhodné následující deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I:
trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol, cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol, 4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol, (2exo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, trans-4-(7-chlor-6-methoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanol, 4-(6,7-dimethoxychinolin-3-ylamino)cyklohexanol, (-)-(2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl-amino)-2-methylcyklohexanol, (1 S,2R,4S,5R)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1 ]hept-2-ol, a N-oxidy, hydráty, solváty nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Podle předmětného vynálezu je zejména výhodným derivátem obecného vzorce I trans-4-(6,7dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol-sulfátová sůl.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje libovolnou výše specifikovanou sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k inhibování aktivity PDGF tyrosinkinázy.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k inhibování aktivity Lek tyrosinkinázy.
-10CZ 298521 B6
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k inhibování buněčné proliferace, diferenciace nebo uvolňování mediátoru v případě jedinců s poruchami buněčné proliferace a/nebo diferenciace a/nebo uvolňování mediátoru.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k ošetřování jedinců s patologií spojenou s hyperproliferativní poruchou.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k ošetřování restenózy.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k inhibování proliferace buněk vaskulámího hladkého svalstva a migrace v předem stanoveném místě při léčení restenózy.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k pro ošetřování místa mechanického poškození arteriální stěny, způsobeného ošetřením aterosklerotické léze angioplastikou.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva podávaného ve formě hydrofilního filmu nebo balónku pro angioplastiku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva podávaného prostřednictvím katétru majícího infuzní komůrku obsahující roztok sloučeniny podle vynálezu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k ošetřování zánětů.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva podávaného ve formě povlaku na stentu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k ošetřování leukemie, rakoviny, glioblastomu, lupénky, zánětlivého onemocnění, onemocnění kostí, fibrotického onemocnění, artritidy, fibrózy plic, ledvin, nebo jater, aterosklerózy nebo restenózy vyskytující se při angioplastice koronárních, femorálních nebo ledvinových arterií.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k ošetřování patologií spojených s hyperproliferativní poruchou jako je rakovina citlivá na ošetření inhibici PDGF tyrosinkinázy.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčbě rakoviny mozku, vaječníků, tlustého střeva, prostaty, plic, Kaposiho sarkomu nebo maligního melanomu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčení revmatické artritidy, roztroušené sklerózy, systemického lupus erythemotosus, potíží štěp-hostitel, zánětlivého onemocnění střev nebo pankreatu.
Jednotlivé používané termíny mají v celém popisu následující význam, pokud není uvedeno jinak.
-11 CZ 298521 B6
Termínem „pacient“ se míní jak lidská bytost tak i další savci.
Termínem „účinné množství“ se vždy míní množství sloučeniny podle vynálezu účinné k inhibici aktivity PDGF-R tyrosinkinázy a/nebo Lek tyrosinkinázy, při kterém se dosáhne požadovaného terapeutického účinku.
Termín „alkyl“ (nebo alkylová skupina) označuje alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a která obsahuje přibližně 1 až přibližně 10 atomů uhlíku. Výhodnou alkylovou skupinou je „nižší alkylová skupina“, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Rozvětvení znamená, že na lineární alkylový řetězec je navázána jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako je například methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina. Alkylová skupina může být také případně substituována alkoxyskupinou, halogenem, karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo skupinou R5R6N- Jako příklad alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, fluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, butylovou skupinu, sek-butylovou skupinu, t-butylovou skupinu, amylovou skupinu a hexylovou skupinu.
Termín „alkenyl“ (nebo alkenylová skupina) označuje alifatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující dvojnou vazbu uhlík-uhlík, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a která obsahuje přibližně 2 až přibližně 10 atomů uhlíku. Výhodná alkenylová skupina obsahuje asi 2 až asi 6 atomů uhlíku; výhodněji asi 2 až asi 4 atomy uhlíku. Rozvětvení znamená, že na lineární alkenylový řetězec je navázána jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina. Termín „nižší alkenylová skupina“ označuje řetězec obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, který může být přímý nebo rozvětvený. Alkenylová skupina může být substituovaná karbalkoxyskupinou. Jako příklad alkenylových skupin je možno uvést ethenylovou skupinu, propenylovou skupinu n-butenylovou skupinu, i-butenylovou skupinu, 3-methylbut-2-enylovou skupinu, n-pentenylovou skupinu, heptenylovou skupinu, oktenylovou skupinu, cyklohexylbutenylovou skupinu a decenylovou skupinu.
Termín „ethylenyl“ (nebo ethylenylová skupina) označuje skupinu -CH=CHTermín „cykloalkyl“ (nebo cykloalkylová skupina) označuje nearomatický mono- nebo multicyklický kruhový systém tvořený 3 až 10 atomy uhlíku. Cykloalkylová skupina může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně jedním až třemi, lépe jedním až dvěma substituenty vybranými z následujících „cykloalkylových substituentů“: alkylová skupina, hydroxyskupina, acyloxyskupina, alkoxyskupina, halogen, RsR^N-, acylR5N-, karboxyskupina nebo R5R6NCO-, přičemž výhodnějšími substituenty jsou alkylová skupina, hydroxyskupina, acyloxyskupina, alkoxyskupina a skupina FCR^NCO—. Kromě toho, jestliže je tato cykloalkylová skupina substituována přinejmenším dvěma hydroxylovými substituenty, tak mohou být alespoň dva z těchto hydroxylových substituentů ketalovány nebo acetalovány s aldehydem nebo ketonem tvořeným 1 až 6 atomů uhlíku za vzniku příslušného katelu nebo acetalu.
Termín „hydroxycykloalkylová skupina“ znamená HO-cykloalkylovou skupinu, kde cykloalkylová skupina může být substituována způsobem uvedeným výše. Jestliže je tato hydroxycykloalkylová skupina odvozena od cykloalkylová skupiny, která je rovněž substituována hydroxyskupinou, potom dva tyto hydroxylové substituenty mohou být ketalovány nebo acetalovány s aldehydem nebo ketonem obsahujícím jeden až šest atomů uhlíku za vzniku odpovídajících katelu nebo acetalu. Ketalizace gem-diolu vede ke tvorbě spiro-kondenzovaného kruhového systému. Výhodný spiro-cykloalkylový kruh je l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl. Mezi výhodné nesubstituované nebo substituované monocyklické cykloalkylové skupiny patří cyklopentylová skupina, hydroxycyklopentylová skupina, fluorcyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, hydroxycyklohexylová skupina, hydroxymethylcyklohexylová skupina a cyklopentylová skupina; výhodnější jsou hydroxycyklohexylová skupina a hydroxycyklopentylová skupina. Jako
- 12CZ 298521 B6 příklad multicyklických cykloalkylových kruhů je možno uvést 1-dekalin, adamant-(l- nebo 2)yl, [2.2.1]bicykloheptanyl (norbomyl), hydroxy[2.2.1]bicykloheptanyl (hydroxynorbomyl), [2.2.2]bicyklooktanyl] a hydroxy[2.2.2]bicyklooktanyl; přičemž výhodnější je hydroxy[2.2.1]bicykloheptanyl (hydroxynorbomyl) a hydroxy [2,2.2]bicyklooktanyl.
Termín „cykloalkenyl“ (nebo cykloalkenylová skupina) označuje nearomatický mono- nebo multicyklický kruhový systém obsahující dvojnou vazbu uhlík-uhlík a tvořený asi 3 až asi 10 atomy uhlíku. Cykloalkenylová skupina jako součást substituentů Ria a R]b je případně substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně jedním až třemi, lépe jedním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny výše uvedených cykloalkylových substituentů.
Termín „hydroxycykloalkenylová skupina“ znamená HO-cykloalkenylovou skupinu, kde cykloalkenylová skupina může být substituována stejně jako je uvedeno shora. Výhodné nesubstituované nebo substituované monocyklické cykloalkenylová kruhy zahrnují cyklopentenylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu, hydroxycyklopentenylovou skupinu, hydroxycyklohexenylovou skupinu a cykloheptenylovou skupinu; výhodnější je hydroxycyklocyklopentenylová skupina a hydroxycyklohexenylová skupina. Mezi výhodné multicyklické cykloalkenylové kruhy je možno zahrnout [2.2.1]bicykloheptenylovou skupinu (norbomenylová skupina) a [2.2.2]bicyklooktenylovou skupinu.
Termín „aryl“ (nebo arylová skupina) označuje aromatickou karbocyklickou skupinu obsahující od asi 6 do asi 10 atomů uhlíku. Jako příklad arylových skupin je možno uvést fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty arylové skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné, kde „substituenty arylové skupiny“ jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu Y]Y2NCO-, kde Y1 a Y2 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina. Výhodnými substituenty arylové skupiny jsou vodík, halogen a alkoxyskupina.
Termín „heteroaryl“ (nebo hreteroarylová skupina) označuje 5- až 10-členný aromatický monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém, ve kterém je jeden nebo více atomů v kruhu jiných než uhlík, například dusík, kyslík nebo síra. Tato „heteroarylová skupina“ může být také substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny výše uvedených „substituentů arylové skupiny“. Příkladem heteroarylových skupin jsou substituovaná pyrazinylová skupina, furanylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, izoxazolylová skupina, izothiazolylová skupina, oxazolyová skupina, thiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, furazanylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazo[2,l-b]thiazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, indolylová skupina, azaindolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothienylová skupina, chinolinylová skupina, imidazolylová skupina a izochinolinylová skupina.
Termín „heterocyklyl“ (nebo heterocyklylová skupina) označuje čtyřčlenný- až deseti-členný monocyklický nebo multicyklický kruhový systém, ve kterém je jeden nebo více atomů v kruhu jiných než uhlík, vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru. Heterocyklylová skupina je případně substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně jedním až třemi, lépe jedním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny cykloakylových substituentů, které jsou popsány výše.
Termín „hydroxyheterocyklylová skupina“ znamená HO-heterocyklylovou skupinu, kde heterocyklylová skupina může být substituována jako je shora uvedeno.
Termín „azeheterocyklylová skupina“ znamená heterocyklovou skupinu, stejnou jako je uvedeno výše, ve které přinejmenším jeden atom v kruhu je dusík. Jako příklad heterocyklylových skupin je možno uvést chinuklidylovou skupinu, pentamethylensulfidovou skupinu, tetrahydropyranylo
-13 CZ 298521 B6 vou skupinu, tetrahydrothiofenylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu a 7-oxybicyklo[2.2.1]heptanylovou skupinu.
Termín „heterocyklylkarbonyloxyskupina“ označuje heterocyklylovou skupinu, definovanou výše, která je připojena k základní molekulové části karbonyloxyskupinou (-C(O)O). Tato heterocyklylová skupina je případně substituována jedním nebo více, výhodně jedním až třemi, nejlépe jedním substituentem ze skupiny výše uvedených cykloalkylových substituentů. Reprezentativním příkladem heterocyklylkarbonyloxyskupiny je [l,4']-biperidinyl-l'-karbonyloxyskupina.
Termín „heterocyklenylová skupina“ označuje heterocyklylový kruhový systém, definovaný výše, který obsahuje přinejmenším jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík nebo uhlík-dusík. Tato heterocyklenylová skupina může být případně substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny cykloalkylových substituentů, které jsou popsány výše.
Termín „hydroxyheterocyklenylová skupina“ znamená HO-heterocyklenylovou skupinu, kde heterocyklenylová skupina může být substituována stejně jako je uvedeno shora.
Termín „azaheterocyklenylová skupina“ znamená heterocyklenylovou skupinu, uvedenou shora, ve které je přinejmenším jeden atom v kruhu dusík. Jako reprezentativní příklady monocyklických heterocyklenylových skupin je možno uvést 1,2,3,4-tetrahydropyridinovou skupinu, 1,2dihydropyridylovou skupinu, 1,4-dihydropyridylovou skupinu, 1,2,3,6-tetrahydropyridinovou skupinu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinovou skupinu, 3,4-dihydro-2H-pyranovou skupinu, 2-pyrrolinylovou skupinu, 3-pyrrolinylovou skupinu, 2-imidazolinylovou skupinu, 2-pyrazolinylovou skupinu, tetrahydrothiofenylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu a podobné další skupiny.
Termín „acyl“ (nebo acylová skupina) označuje skupinu H-CO- nebo alkyl-CO-skupinu, ve které je alkylová skupina stejná, jako bylo definováno výše. Výhodné acylové skupiny obsahují nižší alkylovou skupinu. Příklady acylových skupin jsou formylová skupina, acetylová skupina, propanoylová skupina, 2-nmethoylpropanoylová skupina, butanoylová skupina a kaproylová skupina.
Termín „aroyl“ (nebo aroylová skupina) označuje aryl-CO-skupinu, ve které je alkylová skupina stejná, jako bylo definováno výše. Příklady jsou benzoylová skupina a 1- a 2- naftoylová skupina.
Termín „alkoxy“ (nebo alkoxyskupina) označuje alkyl-O-skupinu, ve které je alkylová skupina stejná, jako bylo definováno výše. Výhodnou alkoxyskupinou je „nižší alkoxyskupina“ obsahující od asi 1 do asi 6 atomů uhlíku. Tato alkoxyskupina může být případně substituovaná jednou nebo více aminoskupinami, alkoxyskupinami, karboxyskupinami, alkoxykarbonylovými skupinami, karboxyarylovými skupinami, karbamoylovými skupinami nebo heterocyklylovými skupinami. Příklady alkoxyskupin jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina,
1- propoxyskupina, n-butoxyskupina, heptoxyskupina, 2-(morfolin^-yl)ethoxyskupina,
2- (ethoxy)ethoxyskupina, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina, karbamoylová skupina, N-methylkarbamoylová skupina, Ν,Ν-dimethylkarbanmoylová skupina, karboxymethoxyskupina a methoxykarbonylmethoxyskupina.
Termín „cykloalkyloxyskupina“ označuje cykloalkyl-O-skupinu, ve které je cykloalkylová skupina stejná, jako je definováno výše. Příklady cykloalkyloxyskupin jsou cyklopentyloxyýskupina a cyklohexyloxyskupina.
Termín „heterocyklyloxyskupina“ označuje heterocyklyl-O-skupinu, ve které je heterocyklylová skupina stejná, jak je definováno výše. Příklady heterocyklyloxyskupin jsou chinuklidyloxyskupina, pentamethylendsulfidoxyskupina, tetrahydropyranyloxyskupina, tetrahydrothiofenyl
- 14CZ 298521 B6 oxyskupina, pyrrolidinyloxyskupina, tetrahydrofuranyloxyskupina nebo 7-oxabicyklo[2.2.1]heptanyloxyskupina, hydroxytetrahydropyranyloxyskupina a hydroxy-7-azabicyklo[2.2.1Jheptanyloxyskupina.
Termín „aryloxyskupina“ označuje aryl-O- skupinu, ve které je arylová skupina stejná, jako je definováno výše.
Termín „heteroaryloxyskupina“ označuje heteroaryl-O-skupinu, ve které je heteroarylová skupina stejná, jak je definováno výše.
Termín „acyloxyskupina“ označuje acyl-Ό-, skupinu, ve které je acylová skupina stejná, jako je definováno výše.
Termín „karboxyskupina“ označuje HO(O)C- skupinu, odvozenou od karboxylové kyseliny.
Označením „R5R4N-,, se míní substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina, ve které jsou substituenty R5 a R6 stejné, jako bylo definováno výše. Příklady těchto skupin jsou aminoskupina (H2N_), methylaminoskupina, ethylmethylaminoskupina, dimethylaminoskupina a diethylaminoskupina.
Označením „RsRéNCO-,, se míní substituovaná nebo nesubstituovaná karbamoylová skupina, ve které jsou R5 a R^ stejné, jako bylo definováno výše. Příklady těchto skupin jsou karbamoylová skupina (H2NCO_), N-methylkarbamoylová skupina (MeNHCO-) a N,N-dimethyl-aminokarbamoylová skupina (Me2NCO~).
Označením „acylRsN-,, se míní acylaminová skupina, ve které jsou R5 a acyl stejné, jako bylo definováno výše.
Termín „halogen“ označuje fluor, chlor, brom nebo jod. Výhodnými halogeny jsou fluor, chlor nebo brom a nej výhodnějšími jsou fluor nebo chlor.
Termínem „prekurzor léčiva“ se míní forma sloučeniny obecného vzorce I, vhodná pro podání ošetřovanému jedinci bez nepřípustné toxicity, dráždivosti nebo alergické odezvy a podobně, která je účinná pro uvažované použití, přičemž tato forma zahrnuje ketalové, esterové a zwitteriontové formy, prekurzor léčiva se in vivo transformuje za získání mateřské sloučeniny shora uvedené obecného vzorce I, například hydrolýzou v krvi. Podrobně jsou tyto prekurzory léčiv popsány v publikacích T. Higuchi a V. Stella, („ Prodrugs as Novel Delivery Systems “, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, a Edward B. Roche Ed., „Bioreversible Carriers in Drug Design “, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987), které jsou zde uvedeny jako odkazové materiály.
Termínem „solvát“ se míní fyzikální spojení sloučeniny podle vynálezu s alespoň jednou molekulou rozpouštědla. Toto fyzikální spojení zahrnuje různý stupeň iontové a kovalentní vazby včetně vodíkové vazby. V určitých případech je solvát izolovatelný, například v případech, kdy alespoň jedna molekula rozpouštědla je včleněna do krystalové mřížky krystalické pevné látky, tento termín „solvát“ zahrnuje jak solváty v rozpuštěné fázi tak i izolovatelné solváty. Jako příklad solvátů je možno uvést ethanoláty a methanoláty a podobné další deriváty. Termínem „hydrát“ se míní solvát, ve kterém je rozpouštědlo alespoň jedna molekula vody.
Dále je třeba poznamenat, že rozsah vynálezu zahrnuje všechny vhodné kombinace shora uvedených výhodných a výhodnějších významů jednotlivých symbolů.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit postupy známými z publikací z dosavadního stavu techniky, při kteiých se vychází ze známých sloučenin nebo ze snadno připravitelných meziproduktů konečných sloučenin. Příklady obecných způsobů přípravy jsou dále uvedeny.
- 15CZ 298521 B6
Kromě toho je možno sloučeniny obecného vzorce I připravit způsoby ilustrovanými v následujících schématech I až X, přičemž jsou možné různé obměny těchto postupů, které jsou pracovníkům pracujícím v tomto oboru známy.
Schéma 1
Schéma II
NaH, THF X'» O nebo S
Schéma III
Schéma iv
-16CZ 298521 B6
Schéma V
1) Hi.Pd/C
2) HONO, HCI, ohřev
3) Ph3P, DEAD
Schéma VI
9tc
Β”Ίί ^γζγχ’ 1) NaSEt κ,Ίι τ y
Kla 2) báze, RBr nebo ROH.PIhP, DEAD nebo K1a
RCOCl kde alespoň jeden z Rt., a Ru je nižší alkoxyskupina a X” je LiOP' nebo L2Z2, kde P' je chránící skupina vhodná pro chráněni hydroxylové skupiny za přítomnosti báze a alkylačního činidla kde alespoň jeden z Ru, Rw a Ru mají stejný význam jako bylo definováno shora a kde X je L1OP’, chránící skupina P’ se potom odstraní, čímž se získá odpovídající OH skupina
Ve schématech VI, VII a VIII znamená R prekurzorovou skupinu skupin Ria, Rib a R]c, jak bylo shora vysvětleno, a sice takovou aby reakcí RBr, ROH nebo RCOC1 s aromatickou hydroxyskupinou za reakčních podmínek popsaných ve schématech VI, VII a VIII vznikla skupina Ria, Rib a RicJako reprezentativní příklad RBr je možno uvést kyselinu bromoctovou a methylester a ethylester kyseliny bromoctové.
Jako reprezentativní příklad ROH je možno uvést 2-ethoxyethanol, 2-(4-morfolinyl)ethanol a 3-(4-methylpiperazinyl)propanol.
Jako reprezentativní příklad RCOC1 je možno uvést [l,4']bipiperidin-l'-ylkarbonylchlorid.
-17CZ 298521 B6
Schéma VII
báze, RBr nebo
ROH, PhjP, DEAD nebo RCOC1
jak Je popsáno ve schématech I, II, III nebo IX
Je skupina vhodná ke chránění hydroxylové skupiny za reakčnich podmínek popsaných ve schématech I, II, III a IX
- 18CZ 298521 B6
Schéma VIII
kde X'” je UOP” nebo L2Z2, kde P a P* jsou skupiny vhodné ke chránění χ- hydroxylové skupiny za reakčních podmínek popsaných ve schématech I, II, til a IX
Schéma IX
XjeCI, Br nebol
X'je (LíOP'nebo L2Z2) kde P'je skupina vhodná pro chránění hydroxyskuplny v přítomnosti Gringardova reakčního činidla kde X’ je L1OP', potom OP' může být převedena na odpovídající skupinu OH za použití vhodného činidla pro odstranění chránící skupiny
- 19CZ 298521 B6
Schéma X
I. Obecné postupy
1. Kopulační reakce 2-chlorsubstituovaného chinoxalinu a aminů nebo anilinů.
Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (1 ekvivalent) a aminu (přibližně 1 až přibližně 5 ekvivalentů) se zahříváním udržuje na teplotě přibližně 160 °C až přibližně 180 °C po dobu přibližně tří hodin až přes noc. Tmavohnědý zbytek se rozpustí v systému methanol/methylenchlorid (0% až 10%) a podrobí se chromatografickému zpracování na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát nebo methanol/methylenchlorid (0 až 100%) jako eluěního činidla, čímž se získá žádaný produkt. Tento produkt se dále čistí překrystalováním z methanolu, z methylenchloridu nebo ze systému methanol/voda.
2. Kopulační reakce 2-chlorsubstituovaného chinoxalinu a alkoholů nebo fenolů
Suspenze alkoholů nebo merkaptanu (1 ekvivalent) a hydroxidu sodného (přibližně 1 až přibližně 3 ekvivalenty) v bezvodém systému dimetzylformamid/tetrahydrofuran (0% až 50%) se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež následuje přídavek 2-chlor-6,7-dimetzoxychinoxalinu (1 ekvivalent). Reakční směs se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přibližně jedné až přibližně čtyř hodin. Získaná suspenze se neutralizuje na hodnotu pH přibližně 5 až 8 a rozdělí se mezi methylenchlorid a solanku. Zbytek se po odstranění methylenchloridu podrobí chromatografickému zpracování na silikagelu za použití
-20CZ 298521 B6 systému hexan/ethylacetát nebo methanol/methylenchlorid (0% až 100%) jako elučního činidla, čímž se získá žádaný produkt.
3. Redukční aminační reakce aminochinolinů s aldehydy nebo ketony.
Vhodně substituovaný 3-aminochinolin (1 ekvivalent) se míchá vhodným aldehydem nebo ketonem (1 ekvivalent) v methanolu (nebo v jiné vhodné rozpouštědlové směsi) tak dlouho, dokud nebylo metodou chromatografie v tenké vrstvě analyzováno úplné získání aminu. Přidá se nadbytek kyanoborohydridu sodného NaCNBH4 nebo borohydridu sodného NaBH4 nebo jiného vhodného redukčního činidla a získaná reakční směs se míchá tak dlouho, až se metodou chromatografie v tenké vrstvě neukáže spotřebování iminu jako meziproduktu. Směs se zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografickému zpracování na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát (0% až 100%) nebo chloroform/methanol (0% až 20%) jako elučního činidla, čímž se získá žádaný produkt.
4. Kopulační reakce v poloze 3 aminoskupinou substituovaných chinolinů a bromfenylových sloučenin.
Vhodně substituovaný 3-aminochinolin (1 ekv.) se míchá s přibližně 1,4 ekvivalenty silné zásady, jak oje například terc.butoxid sodný, s 1 ekvivalentem vhodné bromfenylové sloučeniny a s katalytickým množstvím 2,2'-bis(difenylfosfin)-l,l'-binaftylu (S-BINAP) a s bis(dibenzylidenaceton) palladiem (Pd(dba)2) v inertním organickém rozpouštědle, jako je například toluen v prostředí inertního plynu, například argonu, a zahříváním se udržuje na teplotě přibližně 80 °C přes noc. Reakční směs se ochladí, zředí se rozpouštědlem, například etherem, zfiltruje se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagel za použití jako elučního činidla systému 50% EtOAc/hexan, čímž se získá žádaný produkt.
5. Příprava etheru ze 3-hydroxysubstituovaných chinolinů ze podmínek Mitsunobu reakce.
Tetrahydrofuranový roztok vhodně substituovaného hydroxychinoxalinu (o teplotě přibližně 0 až přibližně 25 °C) se zpracovává 1 ekvivalentem každého z požadovaných alkohol, trifenylfosfinem a nakonec diethylazodikarboxylát (DEAD) nebo jeho vhodným ekvivalentem. Postup reakce se monitoruje chromatografii v tenké vrstvě až do ukončení reakce (přibližně 1 až přibližně 24 hodin), reakční směs se zkoncentruje a zbytek se zpracuje chromatografíckou metodou na silikagelu, čímž se získá žádaný produkt.
6. Dealkylace chinolinů nebo chinoxalinu substituovaného nižší alkoxyskupinou a následná alkylace.
Vhodný chinolin nebo chinoxalin substituovaný nižší alkoxyskupinou (1 ekvivalent) v dimethylformamidu se zpracovává nadbytkem ethanthiolátu sodného (zpravidla přibližně 2 nebo několik ekvivalentů) a získaná reakční směs se míchá při současném zahřívání po dobu přibližně 1 až přibližně 24 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Extrakčním zpracováním, po kterém následuje v případě potřeby chromatografícké zpracování, se získá odpovídající hydroxylovou skupinou substituovaný derivát chinolinů nebo chinoxalinu.
Hydroxylovou skupinou substituovaný derivát chinolinů nebo chinoxalinu se může alkylovat za podmínek Mitsunobu reakce, jak je shora uvedeno. V alternativním provedení se jednoduchou alkylací provedenou o sobě známým způsobem s reaktivním alkylhalogenidem nebo benzylhalogenidem za použití hydridu sodného NaH nebo jiného vhodného bazického činidla ve vhodném rozpouštědle získá požadovaný alkylovaný produkt.
-21 CZ 298521 B6
Ί. Oxidace dusíku v chinolinů nebo v chinoxalinu za získání odpovídajícího N-oxidu.
Iminová část (=N-) derivátu chinolinů nebo chinoxalinu obecného vzorce I se může převádět na odpovídající sloučeninu, ve které je iminová část oxidována na N-oxid, s výhodou reakcí s peroxykyselinou, například s peroxyoctovou kyselinou v kyselině octové nebo s m-chlorperoxybenzoovou kyselinou v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, při teplotě odpovídající přibližně teplotě místnosti až asi teplotě varu pod zpětným chladičem, s výhodou za zvýšené teploty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou využitelné ve formě volné bazické látky nebo kyseliny nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Vynález zahrnuje všechny tyto formy.
Jestliže jsou sloučeniny podle vynálezu substituovány bazickou částí, vytvářejí adiční soli s kyselinami, které jsou v případě použití jednodušší a vhodnější formy. V praxi je použití solí častější než použití volné bazické formy. Mezi kyseliny kterých se používá pro přípravu adičních soli s kyselinou, je možno zařadit s výhodou kyseliny, které vytvářejí s bazickou látkou farmaceuticky přijatelné soli, to znamená soli, jejichž anionty jsou pro pacienta netoxické při podání ve farmaceuticky účinných dávkách, takže mají příznivé inhibiční působení na PDGF příslušející volné zásadě a nevykazují vedlejší působení, které by se připisovalo aniontu. Jakkoliv se dává přednost farmaceuticky přijatelným solím, uvedených bazických sloučenin podle vynálezu, jsou všechny adiční soli s kyselinou užitečné jakožto zdroj formy volné zásady i když určitá sůl jako taková je žádoucí pouze jakožto meziprodukt, například, když se sůl připravuje pouze za účelem čištění a identifikace nebo jestliže sejí používá jakožto meziproduktu při přípravě farmaceuticky přijatelné soli způsobem iontové výměny. Farmaceuticky přijatelnými solemi podle vynálezu jsou soli odvozené od kyselin, kterými jsou minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfaminová, nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina malonová, kyselina benzensulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina cyklohexylsulfamová a kyselina chinová, a podobné další kyseliny. Jako odpovídající soli těchto kyselin je možno uvést například: hydrohalogenidy, například hydrochlorid a hydrobromid, sulfát, fosfát, nitrát, sulfamát, acetát, citrát, laktát, tartrát, malonát, oxalát, salicylát, propionát, sukcinát, fumarát, maleát, methyl-bis-p-hydroxynaftoáty, gentisáty, mesyláty, isethionáty a di-p-toluyltartrát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát, cyklohexylsulfamát a chinát.
Vynález se dále týká adičních solí s kyselinami sloučenin podle vynálezu, připravených reakcí volné bazické látky se vhodnou kyselinou o sobě známými způsoby. Například se adiční soli s kyselinami sloučenin podle vynálezu připravují buď rozpouštěním volné bazické látky ve vodném nebo ve vodném alkoholickém roztoku nebo v jiném vhodném rozpouštědle obsahujícím příslušnou kyselinu a izolaci soli odpařením rozpouštědla nebo reakcí volné bazické látky a kyseliny v organickém rozpouštědle, přičemž se sůl přímo oddělí nebo se může získat zkoncentrováním roztoku.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou regenerovat ze svých adičních solí s kyselinou použitím nebo úpravou běžně známých postupů. Například se základní sloučenina podle vynálezu může regenerovat ze své adiční soli s kyselinou zpracováním alkalickým činidlem, například vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo vodným roztokem amoniaku.
Jestliže jsou sloučeniny podle vynálezu substituovány acidickou částí, vytvářejí adiční soli s bazickými látkami, které představují v případě použití jednodušší a vhodnější formy. V praxi je použití soli častější než použití volné kyseliny. Mezi bazické látky, které se používají pro přípravu adičních solí s bazickou látkou, je možno zařadit s výhodou bazické látky, které vytvářejí s kyselinou farmaceuticky přijatelné soli, to znamená soli, jejichž kationty jsou pro živočišný organismus netoxické při podání ve farmaceuticky účinných dávkách soli, takže mají příznivé inhibiční působení na PDGF příslušející volné kyselině a nevykazují vedlejší působení, které by se připisovalo kationtu. Farmaceuticky přijatelnými solemi, včetně například s alkalickými kovy
-22CZ 298521 B6 nebo s kovy alkalických zemin, podle vynálezu jsou soli odvozené od bazických látek, kterými jsou například hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lithný, hydroxid hořečnatý a hydroxid zinečnatý, amoniak, trimethylamonium, triethylamonium, ethylendiamin, n-methylglukamin, lysin, arginin, omithin, cholin, N,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, n-benzylfenethylamin, diethylamin, piperazin, tris(hydroxymethyl)aminomethan a tetramethylamoniumhydroxid a podobné další látky.
Kovové soli sloučenin podle vynálezu se mohou získat uváděním do styku hydridu, hydroxidu, uhličitanu nebo podobných reaktivních sloučenin zvoleného kovu ve vodném nebo v organickém rozpouštědle se sloučeninou podle vynálezu ve formě volné kyseliny. Používaným vodným rozpouštědlem může být voda nebo to může být směs vody s organickým rozpouštědlem, s výhodou ze souboru zahrnujícího alkohol, například methanol nebo ethanol, keton, například aceton, alifatický ether, například tetrahydrofuran, nebo ether, například ethylacetát. Tyto reakce se zpravidla provádějí při teplotě okolí, mohou se však popřípadě provádět při zahřívání.
Aminové soli sloučenin podle vynálezu se mohou připravit uvedením do styku aminu ve vodném nebo v organickém rozpouštědle se sloučeninou podle vynálezu ve formě volné kyseliny. Vhodnými vodnými rozpouštědly jsou voda a směsi vody s organickými rozpouštědly, jako jsou alkoholy, například methanol a ethanol, ethery, například tetrahydrofuran, nitrily, například acetonitril, a ketony, například aceton. Podobně se mohou připravovat soli aminokyselin.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou regenerovat ze svých adičních solí s bazickými látkami použitím nebo úpravou postupů běžně známých z dosavadního stavu techniky. Například se mateřská sloučenina podle vynálezu může regenerovat ze své adiční soli s bazickou látkou zpracováním kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou.
Jakkoliv jsou soli sloučenin podle vynálezu vhodné jako takové, jsou rovněž tyto soli vhodné pro čištění sloučenin podle vynálezu, například za využití rozdílu rozpustnosti solí a mateřských sloučenin, vedlejších produktů a/nebo výchozích látek, přičemž se využije běžně známých postupů podle dosavadního stavu techniky.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít asymetrická centra. Tato asymetrická centra mohou mít na sobě nezávisle R nebo S konfiguraci. Odborníkům pracujícím v daném oboru je rovněž zřejmé, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou vykazovat geometrický izomerismus. Geometrické izomery zahrnují cis a trans formy sloučenin podle vynálezu například sloučenin majících alkenylové části nebo substituenty na kruhu. Kromě toho bicyklické kruhové systémy zahrnují endo a exo izomery. Vynález zahrnuje jednotlivé geometrické izomery, stereoizomery, enantiomery a jejich směsi.
Tyto izomery se mohou izolovat ze svých směsí použitím postupů nebo upravených postupů běžně známých z dosavadního stavu techniky, například chromatografickými způsoby a rekrystalizačními postupy, nebo se připravují jednotlivě ze vhodných izomerů svých meziproduktů, například použitím nebo přizpůsobením zde popsaných metod.
Výchozí látka a meziprodukty se mohou připravit použitím nebo přizpůsobením o sobě známých způsobů, například způsoby podle dále uvedených příkladů nebo jejich zřejmými ekvivalenty.
Shora popsané sloučeniny obecného vzorce I inhibují proliferaci buněk a/nebo vytváření buněčné matrice a/nebo pohyb buněk (chemotaxe) tím, že inhibují aktivitu PDGF-R tyrosinkinázy. Velký počet chorobných stavů je způsobován buď neřízenou reprodukcí buněk nebo nadprodukcí matrice nebo špatně řízeným programovaným zahubením buněk (apoptóza). Tyto chorobné stavy zahrnují různé typy buněk, přičemž mezi tyto poruchy patří leukemie, rakovina, glioblastom, lupénka, zánětlivá onemocnění, nemoci kosti, fibrotická onemocnění, ateroskleróza, ke kterým dochází následně po angioplastice koronárních, femorálních nebo ledvinových arterií nebo po
-23CZ 298521 B6 fibroproliferativních nemocech, jako jsou artritida, fibróza plic, ledvin a jater. Zvláště o PDGF a PDGF-R se uvádí, že jsou spojeny ve specifických typech rakovin a nádorů, jako jsou rakovina mozku, vaječníků, tlustého střeva, prostaty, plic, Laposiho sarkom a maligní melanom. Kromě toho po chirurgii koronárního bypasu dochází ke stavům deregulované buněčné proliferace. Inhibice aktivity tyrosinkinázy je pravděpodobně účinná ke kontrole nekontrolované reprodukce buněk nebo nadprodukce matrice nebo špatně řízenému programu zahubení buněk (apoptóza).
Při aplikaci sloučenin podle vynálezu dochází k modulaci a/nebo inhibici signalizace buněk, proliferace buněk a/nebo produkce buněčné matrice a/nebo pohybu buněk (chemotaxe), řízení abnormálního růstu buněk a zánětlivé odezvy. Při těchto aplikacích se používá substituovaných chinolinových a chinoxalinových sloučenin podle vynálezu, které vykazují selektivní inhibici diferenciace a proliferace buněk, produkce buněčné matrice, pohybu buněk (chemotaxe) nebo mediátorového uvolňování účinným inhibováním tyrosinkinázové aktivity receptorů růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGF-R).
Iniciace autofosforylace, to je fosforylace růstového faktorového receptorů jako taková a fosforylace hostujících intracelulámích substrátů, jsou některé z biochemických jevů, které jsou zapojeny v signalizaci buněk v proliferaci buněk, v produkci buněčné matrice, v pohybu buněk (chemotaxe) a v uvolňování mediátoru.
Vzhledem k účinné inhibici aktivity LCK tyrosinkinázy jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné k léčení odporu k transplantaci a autoimunních nemocí, jako jsou revmatoidní artritida, roztroušená skleróza a systémový lupus erytematosus, odmítání transplantátů, nemoci způsobené vztahem štěpu a hostitele, hyperproliferativní poruchy, například nádory a lupénka a nemoci, při kterých buňky přijímají prozánětlivé signály jako jsou astma, zánětlivá nemoc střev a pankreatitida. Při ošetřování rezistence k transplantátům se sloučeniny podle vynálezu mohou používat bud profylakticky nebo v odezvě na nepříznivou reakci lidského subjektu k transplantovanému orgánu nebo tkáni. Při profylaktickém používání se sloučenina podle vynálezu aplikuje pacientovi nebo do tkání nebo orgánů, které se mají transplantovat, před transplantační operací. Profylaktické ošetření může také zahrnovat podávání léku po transplantační operaci avšak dříve, než dojde k signálům nepříznivé reakce na transplantaci. Při aplikaci v případě odmítavé reakce se sloučenina podle vynálezu podává při pacientovi k ošetření rezistence na transplantaci po výskytu signálů resistence.
Sloučeniny podle vynálezu se používají k ošetřování pacientů trpících stavy, které se mohou zmírnit nebo kterým se může předcházet podáním inhibitoru PDGF-R tyrosinkinázové aktivity a/nebo Ldk tyrosinkinázové aktivity, například stavů shora popsaných, přičemž se pacientům podává účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo prostředku, který obsahuje sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Ošetřováním se vždy míní jak profylaktická terapie tak ošetřování již vyvolaných stavů.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, například s pomocným činidlem, s ředidlem, s povlakem a s excipientem.
Sloučeniny nebo prostředky podle vynálezu se mohou podávat jakýmkoliv vhodným způsobem například inhalací, topicky, parenterálně, rektálně nebo orálně, výhodněji orálně. Specifičtější aplikační metody zahrnují intravenózní, intramuskulámí, subkutánní, intraokulámí a intrasynoviální podávání, aplikace do střev, peritoneální, transepiteliální včetně transdermálního ofitalmického, sublinguálního, bukálního, dermálního, okulámího a nazálního podání, dále inhalace vdechováním a aplikace aerosolu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít formu umožňující podání nejvhodnější cestou, přičemž vynález zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu sloučenin podle vynálezu,
-24CZ 298521 B6 která je vhodná jako léčivo pro pacienta. Tyto prostředky se mohou připravovat o sobě známými způsoby za použití alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky a excipientu. Jako pomocná činidla je možno například uvést ředidla, sterilní vodné prostředky a různá netoxická organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky mohou mít formu tablet, pilulek, prášků, vodných roztoků nebo suspenzí, injekčně aplikovaných roztoků, elixírů nebo sirupů a k získání farmaceuticky vhodného prostředku mohou obsahovat jedno nebo několik činidel ze souboru zahrnujícího sladidla, například sacharózu, laktózu, fruktózu, sacharin nebo NutrasweetR, ochucovací přísady, například peprmintovou silici, libavkovou silici nebo aroma šery nebo pomerančové aroma, barviva a stabilizátory, jako například methylparaben nebo ethylparaben.
Volba nosiče a farmaceuticky účinné látky v nosiči se obecně řídí rozpustností a chemickými vlastnostmi produktu, zvláště způsobem podávání a účelem farmaceutické praxe. Například excipienty, jako například laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a dezintegrační činidla jako škrob, alginové kyseliny a určité komplexy silikagelu v kombinaci s lubrikanty, jako je stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek, se mohou používat například pro přípravu tablet, dražé, pilulek, kapslí a podobné. Pro přípravu kapslí je výhodné používat laktózu a kapalné nosiče, jako je vysokomolekulámí polyethylenglykoly. Fyzikální forma dávkovači jednotky může obsahovat různé jiné materiály, jako jsou povlaky nebo jiné látky, které dávkovači jednotku modifikují. Například se tablety, pilulky nebo kapsle mohou povlékat šelakem a/nebo cukrem. Pokud se používá vodných suspenzí mohou tyto suspenze obsahovat emulgační činidla nebo činidla usnadňující suspendování. Mohou se také používat ředidla, například sacharóza, ethanol, polyoly, jak například polyethylenglykol, propylenglykol a glycerol, a chloroform nebo jejich směsi. Kromě toho se účinná látka může zapracovávat do prostředků s trvalým uvolňováním účinné látky.
Pro orální podání se účinná látka může podávat například s inertním ředidlem nebo s asimilovatelným poživatelným nosičem nebo se může zapouzdřit do tvrdých nebo do měkkých želatinových kapslí, nebo se může slisovávat do tablety, nebo se přímo může vnášet do potraviny nebo se může vnášet do excipientu a používat ve formě poživatelných tablet, bukálních tablet, pilulek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů a oplatek.
Pro parenterální podání se používá emulzí, suspenzí nebo roztoků sloučenin podle vynálezu v rostlinném oleji, například v sezamovém, podzemnicovém nebo olivovém oleji, nebo vodných organických roztoků, jak oje voda nebo propylenglykol, injekčně aplikovatelné organické estery, například ethyloleát, jakož i sterilních vodných roztoků farmaceuticky přijatelných solí. Injekčně aplikovatelné roztoky musí být tekuté do té míry, aby se snadno aplikovaly injekcí, přičemž vhodná tekutost se může udržovat například použitím povlaků, jako je například lecitin, udržováním vhodné velikosti částic v případě disperzí a použitím povrchově aktivních činidel. Prodloužené absorpce injekčně aplikovatelných prostředků se může dosahovat použitím činidel zpomalujících absorpci, například monostearátu hlinitého a želatiny. Roztoky solí sloučenin podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro injekční aplikaci intramuskulámím nebo subkutánním způsobem. Roztoky účinné látky ve formě volné zásady nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravovat ve vodě, výhodně smícháním s povrchově aktivním činidlem, jako je hydroxypropylcelulóza. Disperze se může připravovat v glycerolu v kapalných polyethylenglykolech a v jejich směsích a v olejích. Vodné roztoky, zahrnující také roztoky solí v čisté destilované vodě, se mohou používat pro intravenózní podávání s tou podmínkou, že se nastaví vhodná hodnota pH, dále že se upraví pufrem a že se jím dodá izotonicita dostatečným množstvím glukózy nebo chloridu sodného, přičemž se sterilizují zahřátím, ozáření, mikrofiltrací a/nebo různými antibakteriálními a antifungálními činidly například parabeny, chlorbutanolem, fenolem, kyselinou sorbovou a thimerosalem.
Sterilní vstřikovatelné roztoky se připraví vpravením účinné sloučeniny podle vynálezu v požadovaném množství do vhodného rozpouštědla s různými jinými složkami, shora uvedenými, filtrací a sterilizací. Obecně se disperze připravují vpravením sterilizovaných aktivních složek do sterilního nosiče, který obsahuje bazické disperzní prostředí a požadované další složky, shora
-25CZ 298521 B6 uvedené. V případě sterilních prášků pro přípravu sterilních injekčně aplikovaných roztoků je výhodným způsobem přípravy vakuové sušení a vymrazovací sušení, přičemž se získá prášek účinné látky plus jakékoliv další žádané složky z předem sterilně zfiltrovaného roztoku.
Pro topické podávání se mohou používat gely (na vodné nebo alkoholové bázi), krémy, masti obsahující sloučeniny podle vynález. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou vpravit do gelu nebo matrice pro náplasti, které umožňují řízené uvolňování sloučeniny podle vynálezu transdermální bariérou.
Pro podání inhalováním se sloučeniny podle vynálezu mohou rozpustit nebo suspendovat ve vhodném nosiči a použít jako aerosolová mlha nebo suspenze, nebo se mohou absorbovat nebo adsorbovat na vhodném pevném nosiči pro použití v inhalátoru suchých prášků.
Pevné prostředky pro rektální podání zahrnují čípky, vyráběné o sobě známým způsobem, a obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se také mohou formulovat tak, aby odolávaly rychlému uvolňování z vaskulámích (arteriálních nebo venózních) stěn vedením nebo difúzí a tím se prodloužila doba působení na viry v žádaném místě. Pro prostředky s pozvolným uvolňováním je možno použít periadventitiální uložení obsahující sloučeninu podle předmětného vynálezu. Takovým vhodným ukládacím prostředkem pro podávání sloučeniny podle vynálezu může být kopolymemí matrice, jako je například polyethylenvinylacetátový nebo polyvinylalkoholový gel opatřený povlakem Silastic. Nebo se sloučenina posle vynálezu může uvolňovat lokálně ze silikonového polymeru nahodile implantovaného.
Alternativním přístupem pro minimalizaci vymývání sloučenin podle vynálezu v průběhu perkutánního nebo transvaskulámího uvolňování je použití nedifuzovatelných mikročástic uvolňujících účinnou látku. Tyto mikročástice mohou obsahovat nejrůznější syntetické polymery, jako jsou například přírodní látky včetně proteinů a polysacharidů. Takové mikročástice umožňují strategickou manipulaci s proměnnými faktory, jako jsou celková dávka léčiva a kinetika jejího uvolňování. Mikročástice se mohou účinně vstřikovat do arteriové nebo venózní stěny prostřednictvím porézního balónkového katétru nebo balónkového stentu, které zůstávají ve venózní stěně a v nahodilé tkáni po dobu alespoň dvou týdnů. Farmaceutické prostředky a metodika místního intravaskulámího specifického uvolňování terapeutického činidla na požadovaném místě jsou popsány v publikaci Reissen a kol. (j. Am. Coli. Cardiol, 23, str. 1234 až 1244, 1994).
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat hydrogel, který se připravuje z jakéhokoliv biokompatibilního nebo netoxického (homo nebo hetero)polymeru, jako je například hydrofílní polymerní polyalkrylová kyselina, která působí jako absorpční houba. Takové polymery jsou popsány například v publikované mezinárodní patentové přihlášky WO 93/08845. Některé z těchto polymerů, zvláště polymery na bázi ethylenoxidu a/nebo propylenoxidu, jsou běžně komerčně dostupné.
Při použití sloučenin podle vynálezu pro ošetřování patologických stavů, které souvisejí s hyperproliferativními poruchami, se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat různými způsoby. Například při ošetřování restenózy se sloučeniny podle vynálezu aplikují při do stěny krevních cév angioplastovým balónkem, který je povlečený hydrofílním filmem (například hydrogelem), který je nasycen sloučeninou podle vynálezu, nebo jakýmkoliv jiným katétrem obsahujícím infuzní komoru pro sloučeninu podle vynálezu, která se tak aplikuje přesným způsobem na místo, které se má ošetřovat, přičemž se umožní lokální a účinné uvolňování sloučeniny podle vynálezu na místě ošetřovaných buněk. Způsob tohoto podávání umožňuje uvádět sloučeniny podle vynálezu rychle do styku s buňkami, které se mají ošetřovat.
Při ošetřování pacienta se sloučenina podle vynálezu aplikuje na ošetřované místo. Například se hydrogel obsahující sloučeninu podle vynálezu může zavádět přímo na povrch ošetřované tkáně,
-26CZ 298521 B6 například při chirurgickém zásahu. S výhodou se hydrogel zavádí na žádané intravaskulámí místo povlečením katétru, například balónkového katétru, a uvolněním do cévní stěny, s výhodou při angioplastice. Obzvláště je výhodné, jestliže se nasycený hydrogel zavádí na ošetřované mésti balónkovým katétrem. Balónek může být opatřen ochranným obalem, neboť se tak minimalizuje vymývání léčiva po zavedení balónku do krevního řečiště s tím, jak se katétr blíží cílové cévě.
Jiné provedení vynálezu zahrnuje podávání sloučeniny podle vynálezu perfurzního balónku. Perfuzní balónky, které umožňují udržovat krevní průtok a tak snižovat nebezpečí ischémie myokardu, při nafouknutí balónku také umožňují místní uvolnění sloučeniny podle vynálezu za normálního tlaku po poměrně dlouhou dobu, delší než 20 minut, což je nutné pro optimální působení. Nebo se může používat kanálkového balónkového katétru („channelled balloon catheter“, viz Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, MA). Kanálkový balónkový katétr sestává z běžného balónku pokrytého vrstvou 24 perforovaných kanálků, které jsou promývány prostřednictvím nezávislého průchodu s přídavným infuzním otvorem. Podle vynálezu je možno použít různých typů balónkových katétrů, například zdvojené balónky, porézní balónky, mikroporézní balónky, kanálkové balónky, balónky na stentu a hydrogelový katétr, které jsou popsány v publikaci Reissen a kol. (J. Am. Coli Cardiol, 23, str. 1234 až 1244, 1994), která je zde uvedena jako odkazový materiál.
Použití perfuzního balónkového katétru je obzvláště výhodné, neboť se současně dosáhne udržení balónku nafouknutého po delší dobu se zachováním snadného pohybu a specifické umístění hydrogelu.
Vynález rovněž umožňuje přípravu farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu podle vynálezu a poloxamer, například Poloxamer 407, což je netoxický biokompatibilní polyol běžně obchodně dostupný (BASF, Parsippany, NJ).
Poloxamer impregnovaný sloučeninou podle vynálezu je možno uložit přímo na povrch ošetřované tkáně, například při chirurgickém zásahu. Poloxamer má v podstatě stejné výhody jako hydrogel, přičemž má nižší viskozitu.
Použití kanálkového balónkového katétru s poloxamerem napuštěným sloučeninou podle vynálezu je obzvláště výhodné, jelikož se udržuje balónek nafouknutý po delší dobu, přičemž se současně dosahuje snadnost pohybu a specifické umístění poloxameru.
Procentní obsah aktivní sloučeniny podle vynálezu ve farmaceutickém prostředku se může lišit podle vhodného dávkování, přičemž je pouze nutné, aby podíl této látky byl dostatečný k přípravě vhodné dávkové formy. Obvykle se podává několik jednotlivých dávkových forem v přibližně stejné době. Používanou dávku stanoví lékař nebo kvalifikovaný zdravotnický personál a tato dávka závisí na žádaném terapeutickém působení, na metodě podání, na délce ošetřování a na stavu pacienta. V případě dospělých jedinců je tou to dávkou obecně přibližně 0,001 až přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou přibližně 0,001 až přibližně 5 mg/kg tělesné hmotnosti za den pro inhalování, přibližně 0,01 až přibližně 100 mg/kilogram tělesné hmotnosti, s výhodou přibližně 0,1 až přibližně 70 a především 0,5 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den po orální podání a přibližně 0,001 až přibližně 10 mg/kilogram tělesné hmotnosti, s výhodou přibližně 0,01 až přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den pro intravenózní podání. V každém jednotlivém případě se dávka stanovuje podle charakteristik ošetřovaného pacienta, jako je jeho věk, hmotnost, obecný zdravotní stav a další faktory, které mohou být ovlivňovány sloučeninou podle vynálezu.
Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat tak často, jak je to potřebné k dosažení žádaného terapeutického účinku. Někteří pacienti vykazují rychlou odezvu na vyšší nebo nižší dávky, přičemž pro ně může být adekvátní udržování nižšího dávkování. Pro jiné pacienty může být nutné dlouhodobé ošetřování jednou až čtyřmi dávkami za den podle
-27CZ 298521 B6 fyziologických potřeb určitého pacienta. Obecně se účinná látka může podávat orálně jednou až čtyřikrát cenně. Pro jiné pacienty stačí jedna nebo dvě dávky za den.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou formovat spolu s jinými účinnými látkami nebo zároveň s terapeutickými technikami zaměřenými na farmakologický stav, který se má zmírňovat podáním sloučeniny podle vynálezu, jak je dále podrobně vysvětleno.
Sloučeniny podle vynálezu se používají pro ošetřování restenózy po angioplastice za použití takových prostředků, jako je balónek, ablaci nebo laserovou technikou. Sloučeniny podle vynálezu se požívají pro ošetřování restenózy po zavedení stentu do vaskulatury buď jako 1) primární ošetření vaskulámího bloku nebo 2) v případě, kdy se při angioplastice používá prostředek selhávající v přístupu karterii. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat buď orálně, parenterálně nebo topicky za použití speciálních zařízení nebo vhodně formulovaného povlaku na stentu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat pro ošetřování restenózy spolu s jakýmkoliv antikoagulantem, činidlem proti destičkám, antitrombotikem nebo profíbrinolytickým činidlem. Pacienti se často současně ošetřují před intervenčními zásahy, v jejich průběhu nebo po nich činidly z uvedených skupin buď kvůli bezpečnému provedení intervenčního zásahu nebo předcházení nepříznivého vytváření trombu. Jako některé příklady antikoagulantů, činidel proti destičkám, antitrombotik nebo profibrinolytických činidel, je možno uvést jakékoliv formulace heparinu, nízkomolekulámích heparinů, pentasacharidů, fibrinogenových receptorových antagonistů, trombinových inhibitorů, inhibitorů faktoru Xa nebo inhibitorů faktoru Vila.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat s jakýmikoliv činidly proti vysokému tlaku nebo s činidly regulujícími cholesterol nebo lipid při ošetřování restenózy nebo aterosklerózy, současně s ošetřováním vysokého krevního tlaku nebo aterosklerózy. Jako příklad některých prostředků vhodných pro ošetřování vysokého krevního tlaku je možno uvést sloučeniny následujících tříd: p-blokátory, ACE inhibitory, intagonisty vápníkových kanálků a alfa-receptorové antagonisty. Jako příklad něktefych prostředků vhodných pro ošetřování zvýšených hladin cholesterolu nebo pro řízení hladin lipidů je možno uvést sloučeniny známé jako HMGCoA reduktázové inhibitory a sloučeniny ze skupiny fibrátů.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat pro ošetřování různých forem rakoviny, přičemž se aplikují buď jako samotné nebo společně se sloučeninami známými pro ošetřování rakoviny.
Podle předmětného vynálezu je možno využít rovněž kombinace sloučenin podle vynálezu s jedním nebo více činidly z uvedené terapeutické skupiny.
Příklady provedení podle vynálezu
Vynález bude v dalším blíže objasněn s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
Příklad 1: 3-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinolin.
Do THF roztoku (30 ml) byl při teplotě 0 °C přidán 3-hydroxy-6,7-dimethoxychinolin (0,237 g, 1,15 mmol), cyklohexanol (0,347 g, 3,46 mmol), a Ph3P (0,908 g, 3,46 mmol). Po částech byl potom přidáván diethylazodikarboxylát, dokud si roztok zachovával tmavě červenou barvu (0,663 g, 3,81 mmol). Po 4 hodinách byl roztok zkoncentrován a zbytek byl podroben chromatografii (50% EtOAc v hexanech). Získaný materiál byl rekrystalizován ze směsi izopropanol/hexan jako HC1 sůl ve formě bílého pevného materiálu (t.t. 229-232 °C, za rozkladu).
-28CZ 298521 B6
Příklad 2: hydrochlorid 2-anilin-6-izopropoxy-chonoxalinu.
Do NaH (0,033 g, 0,84 mmol) pod argonem byl přidán 1 ml DMF. Po částech byl potom přidán
2-anilin-6-chinoxalinol (0,1 g, 0,42 mmol) v 1,5 ml DMF. Po 30 minutách byl po kapkách přidáván 2-brompropan a roztok byl po dobu 1,5 hodiny zahříván při 50 °C. Chladná reakční směs byla z pracována vodou a rozdělena mezi EtOAc a H2O, promyta H2O (3x), solankou, a sušena (MgSO4), načež následovalo zkoncentrování. Výsledný materiál byl podroben chromatografií (30% EtOAc/hexany), přičemž bylo získáno 0,05 g dialkylovaného materiálu a 0,1 g titulní sloučeniny. Analytický vzorek HCI soli byl získán přídavkem IPA (izopropanol)/HCl do roztoku volné báze vEt2O/IPA, čímž byla získána HCI sůl (t.t. 205-210 °C). Analýza vypočítána pro C17H17N3O.HCI: C, 64,65; H, 5,74; N, 13,31. Zjištěno: C, 64,51; H, 5,90; N, 13,09.
Příklad 3: hydrochlorid 2-anilino-6-methoxychinoxalinu.
Do 2-chlor-6-methoxychinoxalinu (0,93 g, 4,8 mmol) v prostředí argonu byl přidán anilin (1,3 ml, 14,3 mmol). Reakční směs byla zahřívána udržována na teplotě 120 °C po dobu dvou hodin a na teplotě 150 °C po dobu 1,5 hodiny. Získaná reakční směs byla ochlazena, načež byl přidán dichlormethan. Získaná suspenze byla míchána, oranžová pevná látka byla odfiltrována, promyta systémem dichlormethan/diethylether a intenzivně míchána ve vodě po dobu 40 minut, načet byla zfiltrována a promyta Et2O, čímž byla získána jasně žlutá pevná látka.
Příklad 4: 2-anilin-6-chinoxalin.
Postupem uvedeným v publikaci Feutrill, G.I., Mirrington, R.N.Tet. Letí. 1970, 1327, byl arylmethylether převeden na fenolový derivát. Do 2-anilino-6-methoxy-chinoxalinu (0,27 g, 1,07 mmol) pod argonem v DMF byla přidána sodná sůl ethanthiolu (0,19 g, 2 mmol). Reakční směs byla zahřívána po dobu přes noc při 110 °C. Získaná směs byla zkocentrována a rozdělena mezi EtOAc a H20/5% kyselina vinná tak, že pH vodné vrstvy bylo přibližně 4. Organická vrstva byla spojena a tento podíl byl promyt EtOAc (2x), znovu byl okyselen 5% kyselinou vinnou a promyt několika podíly EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, sušen (Na2So4) a zkoncentrován. Výsledná pevná látka byla podrobena chromatografíi (50% EtOAc/hexany). Analytický vzorek byl získán po trituraci materiálu Et20, při které byl získán žlutý prášek (t.t. 211-213 °C). Analýza vypočítána pro Ci4HnN3O: C, 70,88; H, 4,67; N, 17,71. Zjištěno: C, 70,64; H, 4,85; N, 17,58.
Příklad 5: fenyl-[6-(tetrahydrofuran-3-(R)-yl-oxy)chinoxaIin-2-yl]amin.
Do roztoku THF při 0 °C pod argonem byl přidán 2-anilin-6-chinoxalinol (0,23 g, 0,97 mmol), (S)-(+)-3-hydroxytetrahydrofuran (0,086 ml, 1,3 mmol) a trifenylfosfin (0,31 g, 1,2 mmol). Po částech byl přidáván DEAD (0,18 ml, 1,2 mmol). Reakční směs byla ponechána zahřát na teplotu okolí a míchána po dobu 1,5 hodiny. Získaná směs byla zkoncentrována a rozdělena mezi EtOAc a H2O. Organická vrstva byla promyta H2O a solankou, načež byla usušena (MgSO4) a zkoncentrována. Vzniklý žlutý olej byl podroben chromatografií (50% EtOAc/hexany) a přemístěn do Et2O/IPA. po kapkách byl potom přidáván roztok HCl/Et2O a výsledný červenooranžový prášek byl sušen ve vakuu. Takto získaný prášek byl převeden na volnou bází mícháním v MeOH s promytou (3x H2O, 5x MeOH) bazickou iontoměničovou pryskyřicí. Směs byla míchána po dobu 30 minut, zfiltrována, zkoncentrována a rekrystalizována ze směsi EtOAc/hexany, čímž byl získán výsledný materiál ve dvou fázích (t.t. 173-175 °C). Analýza vypočítána pro Ci8H17N3O2: C, 70,35; H, 5,57; N, 13,67. Zjištěno: C, 70,19; H, 5,60; N, 13,66.
-29CZ 298521 B6
Příklad 6: 2,7-bis-cyklohexyloxy-6-methoxy-chinoxalin
Do roztoku DMF (5 ml) s NaH (0,32 g, 8 mmol) byl pod atmosférou argonu po kapkách přidáván cyklohexanol (0,7 mol, 6,7 mmol). Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 25 minut a potom byl po částech přidán 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalin. Reakční směs byla míchána po dobu 15 minut při teplotě okolí, po dobu 2 hodin při 90 °C a po dobu 1 hodiny při 110 °C. Získaná směs byla ochlazena, reakční směs byla zpracována H2O a rozdělena mezi EtOAc/H2O. Organická vrstva byla promyta H2O a solankou, sušena (MgSO4) a podrobena chromatografií (10% EtOAc/hexany), čímž byla získána voskovitá bílá pevná látka (t.t. 75-78 °C).
Analýza vypočítána pro C2iH28N2O3: C, 70,76; H, 7,92; N, 7,86. Zjištěno: C, 70,81; H 7,79; N, 7,70.
Příklad 7: cyklohexyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylmethyl)amin.
Do 0,067 M roztoku 6,7-dimethoxy-2-chonoxalinkarboxaldehydu ve směsi MeOH/l,2-dichlorethan v poměru 2:1 (7,5 ml, 0,5 mmol) byl přidán cyklohexylamin (0,11 ml, 0,9 mmol). Reakční směs byla potom míchána po dobu přes noc při teplotě okolí, potom byl přidán NaBH4 (0,038 g, 1 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu přes noc. Získaná směs byla potom zkoncentrována a podrobena chromatografií (50% EtOAc/hexany; přibližně 5% MeOH ve směsi 50% EtOAc/hexany). Získaný olej byl rozpuštěn ve směsi EtOAc/hexany a zpracován HC1 v EtOH. Výsledný roztok byl zkoncentrován a pevný materiál byl triturován izopropanolem a po usušení ve vakuu při 60 °C byl získán bílý materiál v pevném stavu (t.t. 185-190 °C). Analýza vypočítána pro C,7H23N3O2. HC1: C, 60,44; H, 7,16; N, 12,44. Zjištěno: C, 60,48; H, 6,88; N, 12,07.
Příklad 8: (6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-trans-(3-(R)-methyl-cyklohexyl)amin a (6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-cis-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin.
Reakce byla provedena stejným způsobem jako je uvedeno výše za použití volné báze 3-amino6,7-dimethoxychinolinu (0,32 g, 1,6 mmol) a (R)-(+)-3-methylcyklohexanonu (0,23 ml, 1,9 mmol). Výsledná směs byla podrobena chromatografií (70% EtOAc/hexany) a rekrystalována ze směsi EtOAc/hexany za vzniku bílého materiálu v pevném stavu (1:1 směs cis a trans izomerů) (t.t. 153-160 °C). Analýza vypočítána pro CI8H24N2O2: C, 71,97; H, 8,05; N, 9,33; zjištěno: C, 72,12; H, 7,85; N, 9,29.
Příklad 9: 3-(6,7-dimethoxychinolin-3-yl-amino)-2,2-dimethylpropan-l-ol.
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 7. Do MeOH roztoku 4Á práškových molekulových sít (0,35 g) pod argonem byl přidán 3-amino-6,7-dimethoxychinolin (0,32 g,
I, 6 mmol) a 2,2-dimethyl-3-hydroxypropionaldehyd (0,19g, 1,9 mmol). Výsledná směs byla podrobena chromatografii (3% MeOH/CHCl3), čímž bylo získáno 0,10 g materiálu, který byl rozdělen mezi CH2Cl2/10% NaOH. Organická vrstva byla promyta 10% NaOh, H2O a solankou, potom byl tento podíl sušen (MgSO2) a rekrystalován ze směsi EtOAc/hexany, čímž byla získána světla oranžová pevná látka (t.t. 170-173,5 °C). Analýza vypočítána pro Ci6H22N2O3: C, 66,18; H, 7,64; N, 9,65. Zjištěno: C 66,11; H, 7,49; N, 9,33.
Příklad 10: cyklohexyl-(6-methoxy-7-morfolin-4-yl-chonoxalin-2-yl)amin.
Tento postup byl prováděn modifikací postupu, který je popsán v publikaci Buchwald a kol.,
J. Am. Chem. Soc. 1996, 1218: 7215. Do roztoku 2-cyklohexylamino-6-methoxy-7-bromchinoxalinu (0,1 g, 0,3 mmol) v toluenu pod atmosférou argonu byl přidán terc-butoxid sodný
-30CZ 298521 B6 (0,04, 0,42 mmol), S-(-)-BINAP (kat., 0,001 g) a bis(dibenzylidenaceton)palladium (kat., 0,001 g). Reakční směs byla zahřívána při 80 °C po dobu přes noc. Získaná směs byla ochlazena, zředěna Et2O, zfíltrována, zkoncentrována a podrobena chromatografíi (50% EtOAc/hexany). Materiál byl rekrystalizován ze směsi EtOAc/hexany za zisku žlutého pevného materiálu, ve dvou fázích (t.t. 194-196 °C). Analýza vypočítána pro C19H26N4O2: C, 66,64; H, 7,65; N, 16,36. Zjištěno: C, 66,60; H,7,60; N, 16,51.
Příklad 11: trans-4-(7-chlor-6-methoxychinoxalin-2-amino)-cyklohexanol a trans-4-(6chlor-7-methoxychinoxalin-2-amino)-cyklohexanol.
Do reakční baňky opatřené Dean-Starkovým odlučovačem a chladičem byla pod atmosférou argonu přidána směs obsahující 2,7-dichlor-6-methoxy-chinoxalin a 2,6-dichlor-7-methoxychinoxalin v poměru 6:1 (0,30 g, 1,3 mmol) a trans-4-amino-cyklohexanol (0,35 g, 3 mmol). Reakční směs byla zahřívána při teplotě 170 °C po dobu přibližně 10 hodin, potom byla zkoncentrována a dvakrát podrobena chromatografickému zpracování, (7% MeOH/CHCl3 a potom 5% MeOH/CHCl3). Materiál byl rekrystalován ze směsi EtOAc/hexany, čímž byla získána světle žlutá pevná látka (t.t. 144-147 °C). Analýza vypočítána pro Ci9H26N4O2.0,4 H2O: C, 57,20; H, 6,02; N, 13,24. Zjištěno: C, 57,21; H, 5,97; N, 13,08. 'H NMR analýza ukázala, že materiál byl směsí trans-4-(7-chlor-6-methoxychinoxalin-2-amino)-cykiohexanolu a trans-4-(6-chlor-7methoxychinoxalin-2-amino)-cyklohexanolu v poměru 2:1.
Příklad 12: trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylammo)cyklohexanol.
Zkombinovány byly trans-4-aminocyklohexanol (0,11 g, 2 ekv.) a 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalin (0,1 g, 1 ekv.) a tato směs byla zahřívána po dobu 4 až 8 hodin při 160-180 °C. Tmavě hnědá suspenze byla zfíltrována a zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií v koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi 3% methanol/methylenchlorid, čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku, t.t. 119-123 °C. Analýza vypočítána pro Ci6H2iN3O3: C, 62,33; H, 7,05; N, 13,63. Zjištěno: C, 62,35; H, 7,09; N,
13,18.
Získaná sloučenin a může být rekrystalizována následujícím způsobem. Z 0,2 g žlutého prášku ve směsi 2,5 ml vody a 1,25 ml methanolu se po zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem získá jasně oranžově zbarvený roztok. Horký roztok se nechá stát a postupně ochlazovat. Oranžově zbarvené krystaly ve tvaru jehliček se odeberou filtrací a suší se ve vysokém vakuu za získání žlutého materiálu v pevné formě (t.t. 119-120 °C).
Alternativně se HC1 sůl titulní sloučeniny připraví následujícím způsobem. Do roztoku trans-4(6,7-dimethoxychinoxaiin-2-ylamino)cykiohexanoIu v izopropanolu se přidá při teplotě 0 °C roztoku HC1. Směs se míchá po dobu 15 minut a potom se zfiltruje. Získaná pevná látka se suší ve vysokém vakuu za zisku hydrochoridu trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino)cyklohexanolu. Analýza vypočítána pro C]6H22C1N3O . 1,2 H20: 53,19; H, 6,80; N, 11,63; Cl 9,81. Zjištěno: C, 53,14; H, 6,85; N, 11,24, 10,28.
Alternativně se síranová sůl titulní sloučeniny připraví následujícím způsobem: při obvykle provedeném postupu se trans^4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol rozpustí v acetonu nebo jiném vhodném organickém rozpouštědle při současném zahřívání až do 45 °C, podle potřeby. Do výsledného roztoku se opatrně přidá H2SO4 (1 ekv., 1 M roztok) za rychlého míchání. Takto připravená sůl se odebere a suší se, čímž se získá požadovaný síran s výtěžkem > 80 %.
Podobně byly připraveny následující sloučeniny, přičemž se při jejich výrobě použije vhodných výchozích materiálů:
-31 CZ 298521 B6
3-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-propan-l-ol;
(t.t. 154,5 až 165 °C). Analýza vypočítána pro Ci3H17N3O3: C, 59,30; H, 6,51; N, 15,96. Zjištěno: C, 59,30; H, 6,6; N, 15,87;
3- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2,2-dimethyl-propan-l-ol;
(t.t 174 až 176,5 °C). Analýza vypočítána pro Ci5H2iN3O3: C, 61,84; H, 7,27; N, 14,42. Zjištěno: C, 61,67; H, 7,22; N, 14,22;
4- (6,7-dimethylchinoxalin-2-ylamino)-cyklohexynol (t.t. 168 až 171 °C). Analýza vypočítána pro Cj6H2]N30. C, 70,82; H, 7,80; N, 15,48. Zjištěno: C,70,76; H, 7,90; N, 15,20.
Příklad 13: cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol
Podle tohoto příkladu byl smíchán cis-4-aminocyklohexanol (400 mg, 3,48 mmol) a 2-chlor6,7-dimethoxychinoxalin (450 mg, 2 mmol) v 5 ml ethanolu. Směs byla vnesena do uzavřené zkumavky a zahříváním byla udržována na teplotu 180°C po dobu tří hodin. Temně hnědá reakční směs byla zpracována chromatografickou metodou na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž byl získán požadovaný produkt (o teplotě tání 65 až 67 °C). Analýza pro Ci6H21N3O3.0,6 H2O: vypočteno: 6, 61,17; H, 7,12; N, 13,37; nalezeno: C,61,22; H, 7,19; N,
12,19.
Příklad 14: (±)-bicyklo[2.2.1J hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin.
Postup A: Směs 2-chlor-6,7-dimedthoxychinoxalinu (5 g, 22,3 mmol) a (±)-exo-norbomyl-2aminu (10 g, 90 mmol) byla zahřívána přes noc při 160 až 180 °C. Tmavě hnědý zbytek se rozpustil ve 200 ml methylenchloridu a promyl s IN NaOH (50 ml). Organická vrstva se sušila za pomoci síranu hořečnatého a potom se tento podíl zfiltroval. Zbytek se po koncentrování podrobil chromatografii na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/ethylacetát (80 %), čímž byl získán požadovaný materiál ve formě žluté pevné látky, kterou je možno rekrystalovat z methanolu.
Postup B: Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (9 g, 40,1 mmol) a (±)-oxo-norbonyl-2aminu (5,77 g, 52 mmol), t-butoxidu sodného (4,22 g, 44 mmol), 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'binaftylu (BINAP, 120 mg) a bis(dibenzylidenaceton)palladia (Pd(dba)2, 40 mg v 80 ml toluenu byla zahřívána po dobu 8 hodin při 80 °C. Dále byl přidán další díl BINAP (60 mg) a Pd(dba)2 (20 mg) a směs byla zahřívána při 100 °C přes noc. Po naředění 200 ml methylenchloridu se reakční směs promyla IN NaOH (100 ml). Organická vrstva byla sušena za pomoci síranu horečnatého a potom se zfiltrovala. Zbytek se po koncentrování podrobil chromatografii na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/ethylacetát (80%), čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky, (t.t. 188-189 °C). Analýza vypočítána pro C17H21N3O3: C, 68,20; H, 7,07; N, 14,04. Zjištěno: C, 68,18; H, 7,03; N, 14,03.
Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem ze vhodných počátečních materiálů za použití postupu A.
exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin;
-32CZ 298521 B6 (t.t. 175-177 °C). Analýza vypočítána pro C|7H19N3O2.0,4 H2O: C, 60,94; H, 6,56; N, 13,78.
Zjištěno: C, 66,98; H, 6,62; N, 12,73;
(2endo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinovalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol;
(t.t. 90-93 °C);
(2exo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinovalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol;
(t.t. 97-100 °C);
(2endo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinovalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol;
(t.t. 220-222 °C). Analýza vypočítána pro Ci7H2iN3O4. 0,2 H2O: C, 60,96; H, 6,44; N, 12,54. Zjištěno: C, 60,93; H, 6,06 Η, 11,60;
cyklohexyl-(6,8-dimethyl-chonoxalin-2-yl)-amin;
(MS m/z: 255 (M+)). Analýza vypočítána pro C]6H2iN3: C, 75,26; H, 8,29; N, 16,46. Zjištěno: C, 75,08; H, 8,28; N, 15,86;
cis/trans-2-(6-methoxychinoxalin-2-ylamino)cyklopentanol:
(t.t. 137-139 °C). Analýza vypočítána pro Ci4Hi7N3O2: C, 64,85; H, 6,61; N, 16,20. Zjištěno: C, 64,87; H, 6,45 N, 16,22;
trans-4-(6-methoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
(t.t. 70-75 °C). Analýza vypočítána pro Ci5Hi9N3O2. 0,3 H2O: C, 64,64; H, 7,09; N, 15,08. Zjištěno: C, 64,68; H, 7,06 N, 14,77;
ethylamid kyseliny [3aR,4S,6R,6AS]-6-(6,7-dimethoxachinoxalin-2-ylamino)-2,2-dimethyltetrahydrocyklopenta[ 1,3 Jdioxol-4-karboxylové;
(t.t. 94-97 °C). Analýza vypočítána pro C2iH2gN4O5. 0,3 H2O: C, 59,79; H, 6,83; N, 13,28. Zjištěno: C, 59,80; N, 6,89 N, 12,03;
(6,7-dimethoxychinoxal in-2-y l)-4-(methoxy-cyklohexy l)amin;
(t.t. 58-68 °C). Analýza vypočítána pro CÍ7H23N3O3.0,5 H2O: C, 62,56; H, 7,41; N, 12,87. Zjištěno: C, 62,53; H, 7,22; N, 12,22.
Příklad 15: exo-2-(bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin.
Směs exo-2-norbomeolu (223 mg, 2 mmol) a NaH (60%, 100 mg, 2,5 mmol) v 10 ml bezvodého THF byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 0,5 hodiny, načež byl přidán 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalin (336 mg, 1,5 mmol). Výsledná směs byla dále zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Zbytek se po filtraci a koncentrování podrobil chromatografii na silikagelu (50% ether/hexany), čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (t.t. 135 až 137 °C). Analýza vypočítána pro Ci7H2oN203: C, 67,98; H, 6,71; N, 9,33. Zjištěno: C, 67,96; H, 6,762; N, 9,19.
-33CZ 298521 B6
Za použití standardního reakčního postupu uvedeného výše a za použití vhodných výchozích materiálů byly připraveny následující sloučeniny:
exo-2-(bicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin;
(t.t. 108-110 °C). Analýza vypočítána pro C|7Hi8N2O3: C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39. Zjištěno: C, 68,54; H, 6,23; N, 9,27;
2-(bicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin;
(t.t. 93-95 °C). Analýza vypočítána pro C|7Hi8N2O3: C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39. Zjištěno: C, 68,32; H, 5,98; N, 9,25;
2-( 1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin;
(t.t. 124-125 °C). Analýza vypočítána pro Ci8H22N2O5: C, 62,42; H, 6,40; N, 8,09. Zjištěno: C, 62,63; H, 6,46; N, 7,79.
Příklad 16: kyselina cis/trans—4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexankarboxylová.
Směs kyseliny cis/trans-4-hydroxy-cykiohexankarboxylové (144 mg, 1 mmol) a NaH (60%, 160 mg, 4 mmol) a bezvodém THF/DFM (10 ml/2 ml) byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny, načež byl přidán 2-chlor-6,7-dimethoxychinolin (225 mg, 1,0 mmol). Výsledná směs byla dále zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Reakční směs byla neutralizována na pH 5 a extrahována ethylacetátem (2x50 ml). Spojený podíl organických roztoků byl sušen přes síran horečnatý a zfiltrován. Po zkoncentrování se zbytek podrobil chromatografii na silikagelu (ethylacetát následovaný methanolem), čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (t.t. 90-93 °C). Analýza vypočítána pro Ci7H2oN205.0,5 H2O: C, 59,89; H, 6,19; N, 8,22. Zjištěno: C, 59,91; H, 6,62; N, 7,90.
Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem, přičemž se vycházelo ze vhodných výchozích materiálů:
4-(6,7-dimethoxychinolin-2-yloxymethyl)cyklohexanol;
(t.t. 118-121 °C). Analýza vypočítána pro Ci7H22N2O4. 0,5 H2: C, 63,15; H, 7,03; N, 8,66. Zjištěno: C, 63,13; H, 6,65; N, 9,01;
3- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol;
(t.t. 151-153 °C). Analýza vypočítána pro C16H20N2O4: C, 63,14; H, 6,62; N, 9,20. Zjištěno: C, 62,56; H, 6,58; N, 8,67;
4- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol;
(t.t. 162-164 °C). Analýza vypočítána pro Ci6H20N2O4: C. 63,14; H, 6,62; N, 9,20. Zjištěno: C, 62,52; H, 6,80; N, 8,88.
Příklad 17: 5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)bicyklo[2.2.1 ]heptan-2,3-diol.
Do roztoku 2-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalinu (149 mg,
0,5 mmol) a 4-methylmorfolin-N-oxidu (234 mg, 2 mmol) o teplotě místnosti v 5 ml tetrahydrofuranu byl přidán roztok oxidu osmičelého v terc-butanolu (2,5% hmotn., 0,2 ml). Hnědý roztok
-34CZ 298521 B6 byl intenzivně míchán po dobu dvou hodin a reakce byla ukončena přidáním nasyceného roztoku NaHS2O3 (2 ml). Reakční směs byla extrahována etherem (3x100 ml), organické fáze byly spojeny, tento podíl byl vysušen síranem hořečnatým a zfíltrován. Zbytek byl zkoncentrován a chromatografován na silikagelu za použití systému 50% ethylacetát/hexan jako elučního činidla, čímž byl získán žádaný produkt (o teplotě tání 85 až 88 °C). Analýza pro Ci7H20N2O5. 0,9 H2O: vypočteno: C, 58,73; H, 6,29; N, 8,06; nalezeno: C 58,74; H, 5,91; N, 7,53.
Podobně byl připraven (2exo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol (o teplotě tání 150 až 153 °C).
Příklad 18: cis-4-(6,7-dimethoxchinoxalin-2-yloxy)cyklohexylester octové kyseliny a cis-4— (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol.
Směs cis^l-acetoxyhexanolu (632 mg, 4 mmol) a hydridu sodného (60%, 220 mg, 5,5 mmol) v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu půl hodiny, načež byl přidán 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalin (674 mg, 3 mmol). Reakční směs byla nadále zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Zbytek byl zfiltrována a zkoncentrován a zpracován chromatografickou metodou na silikagelu za použití etheru jako elučního činidla, čímž byl získán cis-4-(6,7-dimethoxchinoxalin-2-yloxy)cyklohexylester octové kyseliny (o teplotě tání 150 až 152 °C); analýza pro Ci8H22N2O5: vypočteno: C, 62,42; H, 6,40; N, 8,09; nalezeno: C, 62,39; H, 6,55; N, 7,82;
a cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol (o teplotě tání 148 až 150 °C). Analýza pro Ci6H20N2O4: vypočteno: C, 63,14; H, 6,62; N, 9,20; nalezeno: C, 62,80; H, 6,76; N, 8,67.
Příklad 19: 4-(6,7-Dimethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexylester dimethyl-karbamové kyseliny.
Směs 4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanolu (100 mg, 0,33 mmol), dimethylkarbamylchloridu (90 μΐ, 1,2 mmol) a hydridu sodného (60%, 19,6 mg, 0,49 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu byla míchána při teplotě místnosti po dobu tří dnů, čímž byla získána bílá pevná látka (o teplotě tání 152 až 155 °C), izolována chromatografíckou metodou (50% ethylacetát/hexany). Analýza pro C]9H25N3O5: vypočteno: C, 60,79; H, 6,71; N, 11,19; nalezeno: C, 60,38; H, 6,54; N, 10,43.
Příklad 20: 3-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin-l-oxid.
Směs 2-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalinu (110 mg, 0,38 mmol) a perkyseliny metachlorbenzoové (70%, 113 mg, 0,46 mmol) v 10 ml methylenchloridu byla míchána při teplotě okolí po dobu 1 dne. Po filtraci byl zbytek zkoncentrován a podroben chromatografii na silikagelu (20% ethylacetát/hexan), čímž byl získán požadovaný produkt (t.t. 167-169 °C). Trans-4(6,7-dimethoxy-^l-oxy-chinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol (t.t. 220-222 °C) byl připraven podobně. Analýza vypočítána pro Ci6H2]N3O4. 0,2 H2O: C, 59,42; H, 6,69; N, 12,99. Zjištěno: C, 59,43; H, 6,64; N, 12,95.
Příklad 21: trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexylester octové kyseliny.
Směs trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanolu (303 mg, 1 mmol), acetanhydridu (2 ml) a pyridinu (2 ml) v 10 ml dichlormethanu byla míchána při teplotě místnosti přes noc, načež byla přidána voda (5 ml) a reakční směs byla extrahována dichlormethanem (2x30 ml). Roztok byl vysušen síranem hořečnatým, zfíltrován a zkoncentrován na rotační
-35CZ 298521 B6 odparce. Zbytek byl zpracován chromatograficky na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla za získání žádaného produktu v podobě světle žluté pevné látky (o teplotě tání 176 až
177 °C). Analýza pro Ci8H23N3O4: vypočteno: C, 62,59; H, 6,71; N, 12,17; nalezeno: C, 62,89;
H, 6,67; N, 11,95.
Příklad 22: (2exo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo-[2.2.1 ]heptan-2-ol.
Směs (2exo,5exo)-5-aminobicyklo[2.2.1]heptan-2-acetátu (127 mg, 0,75 mmol) a 2-chlor-6,7dimethoxychinoxalinu (224 mg, 1 mmol) byla zahříváním udržována na teplotě 180 °C po dobu šesti hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, rozpuštěna v dichlormethanu a čištěna mžikovou chromatografií. Získaný produkt (20 mg, 7,5% výtěžek) byl rozpouštěn v methanolu (2 ml), načež byl přidán čerstvý IN roztok methoxidu sodného (0,063 ml, 0,063 mmol). Reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 90 minut. Surová směs byla čištěna preparativní chromatografickou metodou v tenké vrstvě, čímž byl získán produkt v podobě žluté pevné látky (o teplotě tání 97 až 100 °C). Pro Ci7H2]N3O3 je (m/z): 315
Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem z vhodných výchozích látek:
(2endo,5exo)-(6,7-dimethoxychinolin-2-ylamino)-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol v podobě žluté pevné látky, pro 0πΗ21Ν3Ο3 je (m/z): 315;
(2exo,6exo)-6-(6,7-dimethoxychinolin-2-ylamino)-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol v podobě žluté pevné látky (30 mg, celkový výtěžek 21%), pro Ci7H2iN3O3 je (m/u): 315. Analýza pro C]7H2iN3O3: vypočteno: C, 64,74; H, 6,71; n, 13,32; nalezeno: C, 58,42; Z, 6,26; N, 11,56.
Příklad 23: (2trans,4cis)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol a (2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychmoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol.
Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychnoxalinu (1,08 g, 4,81 mmol) a (2trans)-4-amino-2-methylcyklohexanolu (620 mg, 4,81 mmol) byla zahříváním udržována na teplotě 180 °C po dobu šestí hodin. Reakčním výsledkem jsou dva diastereomery.
Jako hlavní izomer byla izolována žlutá pevná látka, zjištěna jako (2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol (240 mg, 0,76 mmol), pro Ci7H23N3O3 je (m/z): 317.
Analýza pro C]7H23N3O3.2H2O: vypočteno: C, 58,00; H, 7,69; N 11,94; nalezeno: C, 58,00; H, 6,58; N, 11.24.
V menším množství získaný izomer je také žlutá pevná látka, zjištěná jako (2trans,4cis)-4-(6,7dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methyl cyklohexanol; pro C17H23N3O3 je (m/z):317.
Analýza pro Ci7H23N3O3.H2O: vypočteno: C, 60,08; H, 6,94; N, 12,53; nalezeno: C, 61,21; H, 6,94; N, 11,56.
(2trans,4trans)-4-(6,7-Dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol byl dále rozdělen chirální chromatografií HPLC je jednotlivé enantiomery. První enantiomer má (+)-rotaci (pořadí eluce na Ciracelu OJ); druhý enantiomér má (-)-rotaci (pořadí eluce na Ciracelu OJ). Analytické podmínky za použití kolon Ciracelu OD vedly ke druhé eluci enantiomeru (+). Enantiomer (-) vykazoval přednostní aktivitu při testu PDGF-R ELISA.
-36CZ 298521 B6
Příklad 24: (2cis,4cis)-4-(6,7-dimethoxchinoxalin-2-ylamino)-2-methyl-cyklohexanol a (2cis,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol.
Do roztoku 2:1 obsahujícího směs (2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2methylcyklohexanolu a (2trans,4cis)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanolu (120 mg, 0,38 mmol) v tetrahydrofuranu (7 ml) byl přidán trifenylfosfin (110 mg, 0,42 mmol), diethylazodikarboxylát (0,066 ml, 0,42 mml) a kyselina benzoová (46,4 mg, 0,38 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc a zbytek byl po zpracování rozdělen na silikagelu (30% ethylacetát/hexan), čímž byla získána směs benzoátů.
Do roztoku hlavního benzoátů (50 mg, 0,12 mmol) v metanolu (2 ml) byl přidán IN roztok hydroxidu sodného (0,12 ml, 0,12 mmol). Čistý produkt (13 mg, 32% výtěžek) byl izolován metodou preparativní chromatografie v tenké vrstvě v podobě žluté pevné látky (o teplotě tání 85 až 88 °C), přičemž tímto produktem byl (2cis,4cis)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin)-2-ylamino)-2methylcyklohexanol. Pro C17H23N3O3 (m/z) = 3,17.
Podobně byl hydrolyzován vedlejší benzoát (4,4 mg), přičemž požadovaný produkt (3,3 mg, 100% výtěžek) byl rovněž izolován metodou preparativní chromatografie v tenké vrstvě a podobně žluté pevné látky, přičemž tímto produktem byl (2cis,4trans)-4-(6,7-dimethoxychonoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol. Pro C17H23N3O3 (m/z) = 317.
Příklad 25: (1 R,4R,4S)-(+)-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin.
(±)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin z příkladu 14 byl rozštěpen na chirální HPLC koloně (Chirapac AD, 25x2 cm, 60% heptan/40% ethanol s 10 mM kyseliny (1 Sf-(+)-kafrsulfonové, 12 ml/min), přičemž titulní sloučenina byla získána jako první eluát. Získané frakce byly zkombinovány a promyty s 50 ml IN NaOh a tento podíl byl sušen (MgSO4). Roztok se po filtraci zkoncentroval na rotovapu a sušil ve vysokém vakuu. Získána byla žlutá pevná látka. [a]d 20 + 19,5° (c = 0,20, CH2CI2), (t.t. 184-186 °C). Analýza vypočítána pro Ci7H2iN3O2.0,3 H2O: C, 66,90; H, 7,15; N, 13,77. Zjištěno: C, 66,86; H, 7,01; N, 13,86.
Příklad 26: biotransformační způsob přípravy (1S,2R,4S,5R)—5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2ylamino)bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-olu.
Houba kmene F2052 (Mortierella isabellina) je obchodním produktem společnosti Northern Utilization Research and Development Division (NRRL).
Tato houba byla uchovávána při teplotě -25 °C. Kónické baňky o obsahu 250 ml, obsahující vždy 50 ml očkovacího kultivačního prostředí (médium 216) byly naočkovány 2 ml suspenze houby, načež byla prováděna inkubace na rotační třepačce (200 otáček/minutu), při teplotě 23 °C po dobu tří dnů. Kónické baňky o obsahu 250 ml, obsahující vždy 50 ml stejného prostředí byly naočkovány 2 ml suspenze houby, načež byla prováděna inkubace na rotační třepačce (200 otáček/minutu) při teplotě 23 °C. Po 24 hodinách byl (lR,2R,4S)-(+)-bicyklo[2.2.1]-hept2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin z příkladu 25 rozpouštěn v methanolu a přidán do baněk do konečné koncentrace 300 mg/l. Kultury byly sklizeny po 24-hodinové inkubaci. (Médium 216: glukóza 0,4%, kvasnicový exrakt 0,05%, sójová mouka (0,05%, chlorid sodný 0,05%, KH2PO4 0,05%). Extrakce byla provedena za použití dvou objemů acetonitrilu, jednoho objemu terc-butyImethyletheru a 1 objemu n-heptanu, které byly přidány do jednoho objemu živného prostředí. Po promíchání magnetickým míchadlem při teplotě 22 °C byl extrakt rozdělen do tří vrstev. Střední vrstva byla shromážděna a odpařena do sucha, zbytek byl rozpouštěn v ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt byl rozdělen na silikagelu (0,04 až 0,063 mm) za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce obsahující biotransformační produkt byly odděleny na Cl8 oxidu křemičitého za použití gradientu voda/methanol jako elučního činidla. Výsledkem
-37CZ 298521 B6 chromatografíckého zpracování byl čistý (lS,2R,4S,5R)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamin)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol v podobě žlutého amorfního prášku (o teplotě tání 190 až
192 °C).
Příklad 27: trans-4-[7-methoxy-6-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)chinoxalin-2-ylaminojcyklohexanol a trans-4-[6-methoxy-7-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)chinoxalin-2-ylaminojcyklohexanol.
Titulní sloučenina byla připravena Mitsunobu reakcí za použití 6-hydroxy-7-methoxy-2-chlorchinoxalinu: 7-(2-morfolin^l-ylethoxy)-6-methoxy-2-chlorchinoxalinu a 2-(morfolin-4-yl)ethanolu, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 1, a reakcí výsledného 6-(2-morfolinu-4-ylethoxy)-7-methoxy-2-chlorchinoxalinu: 7-(2-morfolin^l-ylethoxy)-6methoxy-2-chlorchinoxalinu a trans-4-amino-cyklohexanolu za použití postupu podle příkladu 11.
Příklad 28: kyselina 2-[2-(trans-4-hydroxy-cyklohexylamino)-7-methoxy-chinoxalin-6-yloxyl]-l-octová a kyselina 2-[2-(trans-4-hydroxy-cyklohexyIamino)-6-methoxychonoxal in-7-y loxyl]-1 -octová.
Titulní sloučenina byla připravena dealkylací 4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanolu za použití sodné soli ethanthiolu v DMF jak je to popsáno v příkladu 4, a potom byla provedena alkylace s kyselinou bromoctovou za přítomnosti báze, jak je to popsáno v obecném postupu 6.
Příklad 29: 2-[2-(trans-4-hydroxy-cyklohexylamino)-7-methoxychionoxalin-6-yloxy]-N,Ndimeethylacetamid a 2-[2-(trans—4-hydroxycyklohexalamin)-6-methoxy-chinoxalin-7-yloxy]-N,N-dimethylacetamid.
Titulní sloučenina byla připravena aminolýzou sloučeniny z příkladu 28 za použití dimethylaminu.
Meziprodukt - příklad 1: dihydrochlorid 4-brom-5-methoxy-benzen-l,2-diaminu.
Do roztoku EtOAc (50 ml) a 5-brom-4-methoxy-2-nitrofenylaminu (2,5 g, 10 mmol) pod atmosférou argonu byl přidán 5% Pd/C (0,5 g). Reakční směs byla hydrogenována při 50 psi (345 kPa) po dobu 1 hodiny. Směs byla zfíltrována přes celit do roztoku HCI/IPA/EtOAc a vrstvy byla promyta dalším podílem EtOAc. Výsledná sraženina byla odfiltrována za vzniku bílého pevného materiálu.
Meziprodukt - příklad 2: 7-brom-6-methoxychinoxalin-2-ol a 6-brom-7-methoxychinoxalin-2-ol.
Do roztoku MeOH (15 ml) byly pod atmosférou argonu přidány rozmělněné NaOH pelety (0,86 g, 21 mmol) v dihydrochlorid 4-brom-5-methoxybenzen-l,2-diaminu (2,7 g, 9,3 mmol). Směs byla míchána po dobu 10 minut a potom byl po částech přidán roztok 45% ethylglyoxylátu v toluenu (2,7 g, 12 mmol). Reakční směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny a potom byla ochlazena. Přidána byla voda a suspenze byla zfíltrována. Výsledný pevný materiál byl postupně promyt H2O, MeOH, IPA a Et2O, čímž byl získán žlutý prášek.
-38CZ 298521 B6
Meziprodukt - příklad 3: 7-brom-2-chlor-6-methoxychinoxalin a 6-brom-2-chlor-7methoxychinoxalin.
Do směsi 7-brom-6-methoxychinoxalin-2-olu a 6-brom-7-methoxychinoxalin-2-olu (1 g, 3,9 mmol) byl přidán POC13 (5 ml). Reakční směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny, načež byla nalita na ledovou vodu, zfiltrována a promyta vodou, čímž byl získán světle hnědý pevný produkt. Poměr 7-brom-2-chlor-6-methoxy-chonoxalinu: 6-brom-2-chlor7-methoxychinoxalinu je podle *HNMR přibližně 7:1.
Meziprodukt - příklad 4: 5-chlor-4-methoxy-2-nitroanilin.
Do roztoku N-(5-chlor-A-methoxy-2-nitrofenyl)acetamidu (2 g, 8,2 mmol) v 5N HCI (20 ml) byl přidán 1,4-dioxan (10 ml) a směs byla míchána při 60 °C po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla zkocentrována a rozdělena mezi EtOAc/2N NaOH. Vodné vrstvy byly promyty EtOAc (3x), solankou, sušeny (MgSC^), adsorbovány na silikagel a podrobeny chromatografii (70% EtOAc/hexany), přičemž byl získán oranžový prášek.
Meziprodukt - prášek 5: dihydrochlorid 4-chlor-5-methoxybenzen-l ,2-diaminu.
Do roztoku EtOAc (25 ml) a 5-chlor-4-methoxy-2-nitrofenylaminu (1,6 g, 7,9 mmol) byl pod atmosférou argonu přidán 5% Pd/C (0,5 g). Reakční směs byla hydrogenována při 50 psi (345 kPa) po dobu 1 hodiny. Směs byla zfiltrována pod atmosférou dusíku přes celit do roztoku 1 N HCl/Et2O v EtOAc a vrstva byla promyta dalším EtOAc. Výsledná sraženina byla odfiltrována za zisku bílého pevného materiálu.
Meziprodukt - příklad 6: 7-chlor-6-methoxchinoxalin-2-ol a 6-chlor-7-methoxychinoxalin2-ol.
Do roztoku dihydrochloridu 4-chlor-5-methoxybenzen-l,2-diaminu (1,8 g, 7,2 mmol) v EtOH (15 ml) byl pod atmosférou argonu přidán TEA (2,5 ml, 18 mmol). Směs byla míchána po dobu 20 minut a potom byla po částech přidán roztok 45% ethylglyoxylátu v toluenu (2,1 g, 9,3 mmol). Reakční směs byla zahřáta na teplotu okolí, zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodiny a potom byla ochlazena. Přidána byla voda a suspenze byla zfiltrována a postupně byla promyta H2O, IPA a Et2O, čímž byl získán světle žlutý prášek. Produkt byl před použitím zpracován s toluenem za azeotropických podmínek a sušen ve vakuu.
Meziprodukt-příklad 7: 2,7-dichlor-6-methoxychinoxalin a 2,6-dichlor-7-methoxychinoxalin.
Do směsi 7-brom-6-methoxychinoxalin-2-olu a 6-brom-7-methoxychinoxalin-2-olu (1 g, 4,7 m mol) byl za použití sušicího uzávěru plněného CaCl2 přidán POC13 (5 ml). Reakční směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 30 minut, potom byla nalita na chladný nasycený roztok NaHCO3, zfiltrována a promyta vodou za vzniku pevného materiálu. Poměr 2,7-dichlor-6-methoxychinoxalinu : 2,6-dichlor-7-methoxy-chinoxalinu byl podle 'HNMR přibližně 6:1.
Meziprodukt - příklad 8: cis-4-aminocyklohexanol.
Cis^4-aminocyklonexanol je možno připravit postupem známým z dosavadního stavu techniky s mírnými modifikacemi (viz například/. Med. Chem. 18(6) 634 1975).
-39CZ 298521 B6
Meziprodukt - příklad 9: exo-bicyklo[2.2.1 ]hept-5-e-2-amin.
Exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-amin byl připraven stejným postupem, jako je postup uvedený v „příkladu na meziprodukt 15“ z 5-norbomen-2-olu přes univerzální meziprodukt exo-2-bicyklo [2.2.1 ]hept-5-en2-y 1-izoindol-1,3-dion.
Meziprodukt - příklad 10: (2exo,6exo)-2-(6-hydroxy-bicyklo-[2.2.1 ]hept-ylizoindol-l ,3-dion a (2exo,5exo)-2-(5-hydroxybicyklo[2.2.1 ]hept-2-ylizoin-dol-l ,3diol.
Do směsi exo-2-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-ylizoindol-l,3-dionu (320 mg, 1,34 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu byl při teplotě 0 °C přidán BH3/THF (1M, 2ml, 2 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu dvou hodin, naěež byla přidána voda (2 ml) a tetrahydrát boritanu sodného (900 mg). Získaná suspenze byla míchána po dobu přes noc. Reakční směs byla extrahována etherem (3x50 ml) a extrakt byl vysušen síranem horečnatým. Zbytek byl zfíltrován, zkoncentrována zpracován chromatografíckou metodou na silikagelu za použití etheru jako elučního činidla, čímž byla získána požadované produkty, které bylo možno dále rozdělit.
Meziprodukt - příklad 11: (2xol,5endo)-2-(5-hydroxybicyklo[2.2.1]hept-2-ylizindol-l,3-dion.
a) Směs obsahující(2exo,6exo)-2-(6-hydroxy-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-izoindol-l,3-dion a (2exo,5exo)-2-(5-hydroxybicyklo[2.2.1]-hept-2-ylizoindol-l,3-dion (800 mg, 3,3 mmol) a pyridiniumchlorochromát (2 g) v 10 ml dichlormethanu byla míchána při teplotě místnosti po dobu přes víkend. Reakční směs byla zředěna etherem (100 ml), suspenze byla zfiltrována a roztok byl zkoncentrován. Zbytek byl zpracován chromatografíckou metodou na silikagelu za použití etheru jako elučního činidla, čímž bylo získáno 750 mg (95% výtěžek) odpovídajících ketonů. Ketony byly dále rozděleny HPLC metodou s reverzními fázemi (methylkyanid/voda 10 až 70 %) za získání exo-2-(5-oxybicyklo[2.2.1]hept-2-ylizoindol-l,3-dionu.
b) Do roztoku exo-2-(5-oxybicyklo[2.2.1]hept-2-ylizoindol-l,3-dionu (250 mg, 0,98 mmol) v 10 ml methanolu o teplotě 0 °C byl přidán NaBH4 (38 mg, 1 mmol). Tato reakční směs byla míchána po dobu další půlhodiny a rekce byla ukončena přidáním IN kyseliny chlorovodíkové (1 ml). Reakční směs byla zkoncentrována a zbytek byl extrahován dichlormethanem (2x50 ml). Odpařením dichlormethanu byl získán požadovaný produkt přímo bez dalšího čištění.
Meziprodukt - příklad 12: (2endo,5exo)-5-aminobicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, (2exo,5exo)-5aminobicyklo[2.2.1 ]heptan-2-ol, (2endo,6exo)-6-aminobicyklo[2.2.1 ]heptan-2-ol a (2exo,6exo)-6-aminobicyklo[2.2.1 ]heptan-2-ol.
Tyto sloučeniny byly připraveny ze vhodných výchozích sloučenin, přičemž bylo použito postupu přípravy uvedeného v příkladu „meziprodukt - příklad 11“.
Meziprodukt - příklad 13: 2-methyl-6,7-dimethoxychinoxalin.
Titulní sloučenina byla připravena za použití upravené metody, popsané v Tamao a kol, Tetrahedron, 1982, 38: 3347-3354.
Do THF roztoku byl pod atmosférou argonu přidán 2-chlor-6,7-dimethoxychinolin (5 g, 26 mmol) a NiCl2 (dppp) (0,14 g, 0,26 mmol). Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a po částech
-40CZ 298521 B6 na teplotu okolí, míchána po dobu 1 hodiny a potom zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodiny. Směs byla ochlazena, utlumena přidáním 10% HCI, míšena po dobu 10 minut, a zalkalizována přidáním 5% NaOH. Do reakční směsi byl přidán CH2C12 a H2O a směs byla zfiltrována. Výsledný roztok byl nalit do separační nálevky a vodné vrstvy byly promyty 3x CH2C12. Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, sušen (MgSO4), zkoncentrován na silikagelu a podroben chromatografií (50%-80% EtOAc/hexany), čímž byl získán oranžový pevný produkt (výtěžek 49 %).
Meziprodukt - příklad 14: 6,7-dimethoxy-2-chinoxalinkarboxaldehyd.
Do reakční nádoby byl pod atmosférou argonu přidán 1,4-dioxan (20 ml), 2-methyl-6,7-dimethoxychinoxalin (1,09 g, 5,3 mmol) a SeO2 (1,8 g, 16 mmol). Směs byla zahřívána při 100 °C po dobu 2 hodin 45 minut, ochlazena a zfiltrována přes celit. Vrstva byla promyta EtOAc a CH2C12. Výsledný roztok byl zkoncentrována vložen do směsi MeOH/CH2Cl2, tento roztok byl zaveden do kolony naplněné silikagelem a podroben chromatografií (30% EtOAc/CH2Cl2), čímž byl získán šedavě bílý pevný produkt (výtěžek 73 %).
Meziprodukt - příklad 15: (2exo,5exo)-5-aminobicyklo[2.2.1 ]heptan-2-acetát.
Exo-5-acetobicyklo[2.2.1]heptan-2-on a exo-6-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-on a exo-6acetocybicyklo-[2.2.1]heptan-2-on byl získán z bicyklo[2.2.2]hepta-2-dienu za použití postupu popsaného v publikaci R. Gagnon (J. Chem. Soc. Perkin trans 1, 1505, 1995) s drobnými modifikacemi.
Do roztoku exo-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-onu (350 mg, 2,08 mmol) v 10 ml THF při teplotě okolí byl přidán 1M roztok boranu/THF (1,2 ml, 1,2 mmol). Směs byla míchána po dobu 0,5 hodiny a potom byla při 0 °C a reakce utlumena methanolem (3 ml) a IN HCI (1,5 ml). Ethylacetát (3x30 ml) byl použit k extrakci a získaný produkt byl sušen za pomoci síranu hořečnatého. Po filtraci a zkoncentrování byl zbytek podroben chromatografii na silikagelu, čímž byl získán (2endo,5exo)-5-acetoxybicyklo[2.2.1 ]heptan-2-ol.
Do roztoku (2endo,5exo)-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-olu (350 mg, 2,06 mmol) v THF (10 ml) byl přidán ftalimid (454 mg, 3,09 mmol), trifenylfosfin (810 mg, 3,09 mmol) a diethylazodikarboxylát (0,49 ml, 3,09 mmol) při 0 °C. Reakční směs byla nechána stát přes noc a potom byla zahuštěna na rotační vakuové odparce a zbytek byl přečištěn chromatografií na koloně (20% ethylacetát/hexan), čímž byl získán požadovaný produkt jako žlutá pevná látka.
Směs výše uvedeného pevného materiálu (300 mg, 1 mmol) a hydrazinu (0,126 ml, 2,2 mmol) v 5 ml methanolu byla zahřívána po dobu 6 hodin při teplotě zpětného toku. Po odstranění methanolu byl k extrakci zbytku použit dichlormethan (3x30 ml). Po zkoncentrování rozpouštědel byl získán (exo,exo)-5-acetoxybicyklo-[2.2.1]heptan-2-acetát (127 mg, 75%), který byl použit v kopulační reakci bez dalšího přečištění.
Podobným způsobem je možno z příslušných výchozích materiálů získat (2endo,5exo)-5-aminobicyklo[2.2. l]heptan-2-acetát, (2endo,6exo)-6-aminobicyklo[2.2. l]heptan-2-acetát a (2exo,6exo)-6-aminobicyklo[2.2.1 ]heptan-2-acetát.
Meziprodukt - příklad 16: (2trans)-4-amino-2-methylcyklohexanol.
Směs obsahující 3-methyl-2-cyklohexenon (4 g, 36,36 mmol), toluensulfonovou kyselinu (100 mg) a ethylenglykol (7 ml) ve 100 ml toluenu byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným
-41 CZ 298521 B6 chladičem po dobu přes noc a vytvářející se voda byla odstraněna Dean-Starkovým odlučovačem. Zbytek byl po zkoncentrování zpracován chromatografíckou metodou na silikagelu (10% ethylacetát/hexan), čímž bylo získáno 3,36 g (62% výtěžek) 7-methyl-l,4-dioxaspiro[4.5]dec7-enu.
Do promíchávaného roztoku 7-methyl-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-enu (3,36 g, 22,47 mmol) v tetrahydrofuranu (125 ml) byl přidán IM roztok boranu v tetrahydrofuranu (22,47 ml, 22,47 mmol) při teplotě místnosti. Směs byla promíchávána po dobu jedné hodiny, reakce byla ukončena přidáním vody (10 ml) o teplotě 0 °C, načež byl přidán tetrahydrát peroxoboritanu sodného (10,0 g, 66 mmol). Směs byla míchána po dobu přes noc. Oddělily se dvě vrstvy a vodná vrstva byla promyta několikrát ethylacetátem (4x150 ml). Požadovaný alkohol byl získán jako čirá kapalina mžikovou chromatografíckou metodou v koloně.
Získaný alkohol (1,8 g, 10,5 mmol) byl rozpouštěn v methanolu (50 ml) a v IN kyselině chlorovodíkové (16 ml). Směs byla míchána po dobu přes noc. Kyselý roztok byl neutralizován IN roztokem hydroxidu sodného (18 ml) a zpracován běžným způsobem vodou. Surová směs byla přečištěna mžikovou chromatografíckou metodou v koloně (50% ethylacetát), čímž byl získán trans-4-hydroxy-3-methylcyklohexanon.
Do roztoku trans—4-hydroxy-3-methylcyklohexanonu (780 mg, 6,1 mmol) ve vodě (3 ml) byl přidán hydroxylaminhydrochlorid (550 mg, 7,92 mmol), načež byl pomalu přidáván nasycený roztok uhličitanu draselného (326 mg, 3,8 mmol) ve vodě (1,02 ml). Po promíchání po dobu 30 minut byl do reakční směsi přidán ether a obě vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla zkoncentrována a zbytek byl rozpouštěn v ethanolu (10 ml). Do refluxujícího ethanolu byl přidáván sodík (1,8 g, 78,3 mmol) v průběhu jedné hodiny a získaná směs byla zahřávána po dobu dalších 2,5 hodiny. Ethanol byl odstraněn, načež byly přidány n-propan (10 ml), ether (25 ml) a voda (3 ml). Organický roztok byl vysušen síranem sodným a zfiltrován. Odpařením rozpouštědla byla získána směs (2trans)-4-amino-2-methylcyklohexanolu v podobě bílé pevné látky.
Meziprodukt - příklad 17: dihydrochlorid 2-methoxy—4,5-diaminofenolu.
Titulní sloučenina byla připravena hydrogenací 2-methoxy-4,5-dinitrofenolu postupem popsaným v publikaci Ehrlich a kol., J. Org. Chem., 1947, 12, 522.
Meziprodukt-příklad 18: 7-hydroxy-6-methoxychinoxalin-2-on a 6-hydroxy-7-methoxychinoxalin-2-ol
Titulní sloučenina byla připravena z dihydrochloridu 4-methoxy-5-hydroxybenzen-l,2-diaminu reakcí s NaOh a ethylglyoxalátem za použití postupu popsaného v „příkladu 2 na meziprodukt“.
Meziprodukt - příklad 19: 7-hydroxy-6-methoxy-2-chlorchinoxalin a 6-hydroxy-7-methoxy2-chlorchinoxalin.
Titulní sloučenina byla připravena z 7-hydroxy-6-meethoxychinoxalin-2-olu a 6-hydroxy-7methoxychinoxalin-2-olu, reakcí s POC13, za použití postupu popsaného v „příkladu 3 na meziprodukt“.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují výrazné farmakologické účinky při testování známými metodami popsanými v literatuře, přičemž vykazují farmakologický účinek na lidi i na jiné savce. V dalším popisu jsou uvedeny výsledky testů in vitro a in vivo pro charakteristické sloučeniny podle vynálezu.
-42CZ 298521 B6
Příprava farmaceutických prostředků a farmakologické testy
Sloučeniny podle vynálezu vykazují významnou aktivitu jako proteinové tyrosinkinázové inhibitory, přičemž mají terapeutickou hodnotu jako činidla bránící proliferaci buněk při léčení určitých stavů jako je lupénka, ateroskleróza a potíže při restenóze. Sloučeniny podle vynálezu modulují a/nebo inhibují podněty a/nebo proliferaci buněk a/nebo produkci matrice a/nebo chemotaxi a/nebo zánětlivou odezvu buněk a může se jich používat pro prevenci nebo oddálení výskytu nebo zvrácení takovýchto stavů nebo pro jiná léčení.
Ke stanovení účinnosti sloučenin podle vynálezu se používají farmakologické testy dále popsané, které jsou v tomto oboro všeobecně akceptovány a které jsou vhodné pro porovnávání farmakologické aktivity v případě aplikace u savců. Sloučeniny podle vynálezu se podrobují různým testům a výsledky se korigují na mediátorovou aktivitu se zřetelem na diferenciaci buněk. Výsledky testů poskytují odborníkům pracujícím v daném oboru dostatečné informace o farmakologických a medicinálně chemických vlastnostech pro stanovení parametrů použití studovaných sloučenin pro terapeutické účely.
1. PDGF-R tyrosinkinázový autofosforylační ELISA test.
Test byl prováděn způsobem popsaným v publikaci Dolle a kol. (U. Med. Chem. 37, str. 2627, 1994), avšak za použití buněčných lyzátů získaných z buněk lidského aortového hladkého svalstva (HAMSC), jak dále popsáno.
2. Obecný postup testu na mitogenezi (a) Buněčná kultura.
Buňky lidského aortového hladkého svalstva (pasáž 4 až 9) se vnesou na 96-jamkové plastu v růstovém prostředí v množství 6000 buněk/jamku a nechají se růst dva až tři dny. Při přibližně 85% slinutí se růst buněk nastaví médiem neobsahujícím sérum (SFM).
(b) Test na mitogenezi
Médium se odstraní 24 hodin po odebrání séra a nahradí se systémem testovaná sloučenina/nosič v SEM (200 μΙ/jamku). Sloučeniny se solubilizují v buněčné kultuře DMSO v množství 10 mM a další ředění se provede v SEM.
Po 30 minutách předinkubace provedené s danou sloučeninou se buňky stimulují DMGF v množství lOng/ml. Stanovení se provede duplicitně se stimulovanými a s nestimulovanými jamkami pro každou koncentraci sloučeniny. Po čtyřech hodinách se přidá 1 pCi3H thimidinu na jamku.
Kultivace se ukončí 24 hodin po přidání růstového faktoru. Buňky se ošetří trypsinem a shromáždí se na filtrační vrstvě za použití automatizovaného zařízení pro oddělení buněk (Wallac MachII96). Filtrační vrstva se vyhodnotí na scintilačním čítači (Wallac Betaplate) ke stanovení značené začleněné DNA.
3. Testy chemotaxe
Buňky lidského aortového hladkého svalstva (HASMC) z počátečních pasáží se získají z ATCC. Buňky se nechají růst v Clonetics SmGM 3 SingleQuots (použije se médium na buňky z pasáže 4 až 10). Při 80% slinutí se do prostředí přidá fluorescenční sonda, calcein AM (5mM, molekulární sonda) a buňky se inkubují po dobu 30 minut. Po promytí HEPES pufrovanou solankou se buňky zpracují trypsinem a neutralizují se MCDB 131 pufrem (Gibco) obsahujícím 0,1% BSA, 10 mM glutaminu a 10 % fetálního bovinního séra. Po odstředění se buňky promyjí několikrát a
-43 CZ 298521 B6 znova se suspendují v témže pufru bez fetálního bovinního séra obsahujícím 3000 buněk/50 ml. Buňky se inkubují s různými koncentracemi sloučenin podle vynálezu (konečná DMSO koncentrace je 1 %) po dobu 30 minut při teplotě 37 °C. Po testování chemotaxe se používá 96-jamkových Boydenových komůrek (Neuroprobe lne.) a polykarbonátové membrány s průměrem pórů 8 mm (Poretics, CA). Membrána je povlečena kolagenem (Sigma C3657, 0,1 mg/ml). PDGF-ββ (3 ng/ml) v pufru se sloučeninou obecného vzorce I a bez ní se umístí do nižší komůrky. Buňky (30000) s inhibitorem a bez inhibitoru se umístí do horní komůrky. Buňky se inkubují po dobu čtyř hodin. Filtrační membrána se odstraní a buňky na horní straně membrány se odstraní. Po usušení se stanovuje fluorescence za použití zařízení Cytofluor II (Milllipore) při excitační/emisní délce vln 485/530 nm. Při každém testu se posuzuje střední migrace buněk ze šesti pokusů. Procentová inhibice se stanovuje z DMSO zpracovaných kontrolních hodnot. Z pěti bodů inhibice závislé na koncentraci se vypočte hodnota IC50. Výsledky se udávají jako průměr z těchto pěti zkoušek ± SEM.
4. Čištění EGF receptoru
Čištění EGF receptoru se provede způsobem, který popsali Yarden a Schlessinger. Buňky A431 se nechají růst v baňkách 80 cm2 do slinutí (2 x 107 buněk na baňku). Buňky se promyjí dvakrát PBS a shromáždí se sPBS obsahujícím 11,0 mmol EDTA (jedna hodina při teplotě 37 °C) a odstřeďují se při 600 g po dobu 10 minut. Buňky se solubilizují v 1 ml (na 2 x 107 buněk) studeného solubilizačního pufru (50 mmol, pufr Hepes, hodnota pH 7,6, 1% Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného, 5 mmol EGTA, 1 mmol PMSF, 50 mg/ml aprotininu, 25 mmol benzamidu, 5 mg/ml leupepticu a 10 mg/ml sójového trypsinového inhibitoru) po dobu 20 minut při teplotě 4 °C. Odstřeďování se provádí při 100000 g po dobu 30 minut, supematant se vnese na WGA-agarózový sloupec (100 ml náplňové pryskyřice na 2 x 107 buněk) a protřepává se po dobu dvou hodin při teplotě 4 °C. Neabsorbovaný materiál se odstraní a pryskyřice se promyje dvakrát pufrem HTN (50 mmol Hepes, hodnota pH 7,6, 1% Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného), dvakrát pufrem HTN obsahujícím ÍM chlorid sodný a dvakrát pufrem HTNG (50 mmol Hepes, hodnota pH 7,6, 1% Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného a 10% glycerolu). Receptor EGF se eluuje po částech s pufrem HTNG obsahujícím 0,5 M A-acetyl-Dglukosaminu (200 ml na 2 x 107 buněk). Eluovaný materiál se uloží v alikvotních podílech při teplotě -70 °C a před použitím se zředí pufrem TMTNG (50 mmol Tris-Mes pufru, hodnota pH 7,6, 1% Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného, 10 % glycerolu).
5. Inhibice EGF-R autofosforylace
Buňky A431 se nechají růst do slinutí ve tkáňových kultivačních miskách povlečených lidským fibronektinem. Promyjí se dvakrát ledově chladným PBS, buňky se lyžují přidáním 500 ml/misku lýzového pufru (50 mmol pufru Hepes, hodnota pH 7,5, 150 mmol chloridu sodného, 1,5 mmol chloridu hořečnatého, 1 mmol EGTA, 10% glycerolu, 1% Triton X-100, 1 mmol PNSF, 1 mg/ml aprotininu, 1 mg/ml neupeptinu) a inkubují se po dobu 5 minut při teplotě 4 °C. Po stimulaci EGF (500 mg/ml, 10 minut při teplotě 37 °C) se provede imunoprecipitační reakce s EGF-R (Ab 108) a autofosforylační reakce vzorku (50ml podíly, 3 mCi [g'32P]ATP) v přítomnosti 2 nebo 10 mM sloučeniny podle vynálezu po dobu dvou minut při teplotě 4 °C. Reakce se ukončí přidáním horkého elektroforézního vzorkového pufru. Analýza SDA-PAGE (7,5 % eis) je následovaná autoradiografíí a reakce se kvantifikuje denzitometricky na rentgenovém filmu.
(a) Buněčná kultura.
Buňky označované HER 14 a K7214 se připraví trasfektováním NIH3T3 buněk (klon 2.2) (do C. Fryling, NC1, NIH), které jsou prosty endogenních EGF-receptorů s cDNA konstrukty EGFreceptoru nebo mutantu EGF-receptoru divokého typu prostého tyrosinkinázové aktivity (přičemž Lys 721 v místě vazby ATP je nahrazen zbytkem Ala). Všechny buňky se nechají růst v DMEM s 10 % telecího zárodečního séra (Hyclone, Logan, Utah).
-44CZ 298521 B6
6. Selektivita se zřetelem na PAK a PKC se stanovuje za použití komerčních kitů (a) Kolorimetrický PKA testovací kit Pierce, Spinzyme Formát Protokol:
PKA enzym (hovězí srdce) 1 U/testovací zkumavka substrátový peptid Kimptid (značený barvivém) 45 minut a 30 °C absorbance při 570 nm (b) Kolorimetrický PKC testovací kit Pierce, Spinzyme Formát Protokol:
PKC enzym (krysí mozek) 1 U/testovací zkumavka substrátový peptid Neurogranin (značený barvivém) 30 minut @ 30 °C absorbance při 570 nm.
7. Měření inhibiční aktivity P56lck tyrosinkinázy
Inhibiční aktivita P56lck tyrosinkinázy se stanoví postupem popsaným v patentu Spojených států amerických US 5 714 493.
Alternativně se inhibiční aktivita P56lck tyrosinkinázy stanoví následujícím způsobem. Substrát (substrát obsahující tyroxin, Biot-(P-Ala)3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-Gly-Thr-Tyr-GluVal-Val-Tyr-Lys(NH2) označovaný p56lck, 1 μΜ) se nejdříve fosforyluje v přítomnosti nebo v nepřítomnosti dané koncentrace sloučeniny podle vynálezu daným množstvím enzymu (enzym se produkuje expresí p56lck genu do kvasnicového konstruktu), zbaví se klonovaných kvasnic (čištění enzymu se provádí o sobě známými způsoby) v přítomnosti ATP (10 μΜ), chloridu hořečnatého (2,5 mM), chloridu manganatého (2,5 mM), chloridu sodného (25 mM), DTT (0,4 mM) v Hepes 50 mM, hodnota pH 7,5, po dobu 10 minut při teplotě okolí. Reakční objem je celkem 50 μΐ a reakce se provede na černém 96-jamkovém fluoroplastu. Reakce se ukončí přidáním 150 μΐ ukončovacího pufru (100 mM Hepes, hodnota pH 7,5, fluoridu draselný 400 mM, EDTA 133 mM, BSA lg/1) obsahujícím selektovanou antityrosinovou protilátku značenou Europium kryptátem (PY20-K) v množství 0,8 pg/ml streptavidinem značeným allopykokyaninem (XL665) v množství 4 pg/ml. Značení streptavidinu a antityrosinové protilátky bylo provedeno Cis-Bio International (Francie). Směs se vyhodnotí za použití čítače Packard Discovery, který je schopen měřit časový homogenní fluorescenční transfer (excitace při 337 nm, odečet při 620 nm a 665 nm). Poměř 665 nm signál/620 nm signál je mírou koncentrace fosforylovaného tyrosinu. Kontrolní test se provede náhradou enzymu pufrem. Specifický signál je rozdíl mezi poměrem získaným bez inhibitoru a poměrem získaným při kontrolním testu. Vypočte se procento specifického signálu. Hodnota IC50 se vypočte s 10 koncentracemi inhibitoru v duplicitní zkoušce za použití XIFit soft. Referenční sloučeninou je staurosporin (Sigma), který vykazuje inhibicí IC5o 30 ± 6nM (n=20).
Výsledky, získané podle shora uvedených způsobů potvrdily, že sloučeniny podle vynálezu mají PDGF receptorové proteintyrosinkinázové inhibiční vlastnosti nebo P56lck tyrosinkinázové inhibiční vlastnosti a jsou proto terapeuticky hodnotné. Shora uvedené farmakologické testy se mohou použít ke stanovení dávky a způsobu podávání pro určité terapeutické zásahy.
Předmětný vynález je možno použít v jiných specifických formách, aniž by to znamenalo odchýlení se od podstaty řešení podle tohoto vynálezu.
-45CZ 298521 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (63)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I:
    ve kterém:
    X znamená skupinu LiOH nebo L2Z2,
    Li znamená skupinu (CR3aR3b)r nebo (CR3aR3b)m-Z3-(CR3'aR3-b)n;
    L2 znamená skupinu (CR3aR3b)m-Z4-(CR3'aR3'b)q nebo ethenylovou skupinu,
    Z] znamená skupinu CH nebo N,
    Z2 znamená popřípadě substituovanou hydroxycykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxycykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyheterocyklylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou hydroxyheterocyklenylovou skupinu,
    Z3 znamená O, skupinu NR4, S, skupinu SO nebo SO2,
    Z4 znamená O, skupinu NR4, S, skupinou SO, SO2 nebo vazbu, m je 0 nebo 1, n je 2 nebo 3, přičemž m + n je 2 nebo 3, p a q navzájem na sobě nezávisle znamenají 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž p + q je 0, 1, 2, 3 nebo 4 když Z4 znamená vazbu, ap + qjeO, 1,2 nebo 3 když Z4 má jiný význam než vazbu, r je 2, 3 nebo 4,
    Ria a Rib navzájem na sobě nezávisle znamenají popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou aiylovou skupinu, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce R5R6N- nebo acylR5N
    -46CZ 298521 B6 nebo jeden ze symbolů R]a a R,b znamená atom vodíku nebo atom halogenu a druhý znamená popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce R5RňN- nebo acylR5N-,
    Rlc znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce R5RéN- nebo acylRsN-,
    R3a, R3b, R3'a, R3’b navzájem na sobě nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
    R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo acylovou skupinu, a
    R5 a Re navzájem na sobě nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo R5 a Re společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí azaheterocyklylovou skupinu, přičemž ve výše uvedených substituentech:
    alkylová skupina obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, přičemž případné substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu, halogen, karboxyskupinu, hydroxyskupinu a skupinu obecného vzorce R5ReN-, kde R5 a Re mají shora uvedený význam, alkoxyskupina obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, přičemž případné substituenty jsou vybrány ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, alkoxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karboxyarylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu, alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina znamená aromatický karbocyklický zbytek obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, přičemž případné substituenty jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a skupinu obecného vzorce Y1 Y2NCO, kde Y1 a Y2 znamenají navzájem na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu, aryloxyskupina znamená skupinu aiyl-Ο-, kde arylová část a její případné substituenty jsou stejné jako bylo definováno výše, acylová skupina znamená skupinu H-CO- nebo alkyl-CO-, kde alkylová část má stejný význam jako bylo uvedeno shora, acyloxyskupina znamená skupinu acyl-Ο-, kde acylová část má stejný význam jako bylo uvedeno shora, cykloalkylová skupina znamená nearomatický monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, přičemž případné substituenty jsou zvoleny ze souboru zahmu
    -47CZ 298521 B6 jícího alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, alkoxyskupinu, halogen, skupinu
    R5R/>N-, skupinu acylR5N-, karboxyskupinu a R5Rf)NCO-, cykloalkyloxyskupina znamená skupinu cykloalkyl-O-, kde cykloalkylová část a její případné substituenty mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, hydroxycykloalkylová skupina znamená skupinu HO-cykloalkyl, kde cykloalkylová část a její substituenty jsou stejné jako je uvedeno shora, cykloalkenylová skupina znamená nearomatický monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém obsahující dvojnou vazbu uhlík-uhlík a obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, přičemž případné substituenty jsou stejné jako u cykloalkylové skupiny, hydroxycykloalkenylová skupina znamená skupinu HO-cykloalkenyl, kde cykloalkenylová část a její substituenty mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, heteroarylová skupina znamená pěti až desetičlenný aromatický monocyklický nebo vícecyklický uhlovodíkový kruhový systém, ve kterém jeden nebo více atomů v kruhovém systému je nebo jsou nahrazeny prvky jinými než uhlík, vybranými ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž případné substituenty jsou stejné jako u arylové skupiny, heteroaryloxyskupina znamená skupinu heteroaiyl-Ο-, kde heteroarylová část a její případné substituenty mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, heterocyklylová skupina znamená čtyřčlenný až desetičlenný monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém, ve kterém jeden nebo více atomů v kruhovém systému je nebo jsou jiné než uhlík, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž případné substituenty jsou stejné jako u cykloalkylové skupiny, hydroxyheterocyklylová skupina znamená skupinu HO-heterocyklyl, kde heterocyklylová část a její případné substituenty mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, heterocyklyloxyskupina znamená skupinu heterocyklyl-Ο-, ve které heterocyklylová část a její případné substituenty jsou stejné jako bylo uvedeno výše, heterocyklenylová skupina znamená heterocyklylový kruhový systém, definovaný výše, který obsahuje přinejmenším jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík nebo uhlík-dusík, přičemž případné substituenty jsou stejné jako u cykloalkylové skupiny, hydroxyheterocyklenylová skupina znamená skupina HO—heterocyklenyl, kde heterocyklenylová část ajejí substituenty jsou stejné jako je uvedeno výše, heterocyklylkarbonyloxy skupina znamená heterocyklylovou skupinu, stejného významu jako bylo uvedeno shora, připojenou na základní část molekuly prostřednictvím karbonyloxyskupiny —C(O)—O—, přičemž případné substituenty jsou stejné jako u cykloalkylové skupiny, a dále N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená do této sloučeniny.
  2. 2. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém:
    L] znamená skupinu (CR3aR3b)m-Z3-(CR3-aR3'b)n;
    L2 znamená skupinu (CR3aR3b)p-Z4-(CR3'aR3-b)q;
    -48CZ 298521 B6
    Z2 znamená popřípadě substituovanou hydroxycykloalkylovou nebo popřípadě substituovanou hydroxyheterocyklylovou skupinu,
    Z4 je atom kyslíku nebo skupina NR4, m jeO, n je 2 nebo 3, p + q je 0 nebo 1,
    Ria a Rib navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce R5R6N-, nebo jeden ze substituentů Rja a R^ znamená atom vodíku nebo atom halogenu, a druhý z těchto substituentů Ria a R^ znamená případně substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce R5RéNRic znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinu,
    R3a, R3b, Ria, R.vb navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    R4 znamená atom vodíku,
    R5 a R6 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí azaheterocyklylovou skupinu, a dále N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
  3. 3. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém:
    X znamená skupinu L2Z2,
    L2 znamená skupinu (CR3aR3b)p-Z4-(CR3aR3b)q;
    Z2 znamená popřípadě substituovanou hydroxycykloalkylovu skupinu,
    Z4 znamená O nebo skupinu NR4,
    P jeO, q je 0 nebo 1,
    Ria a R^ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu, nebo jeden ze symbolů Ria a Rjb znamená atom vodíku nebo atom halogenu a druhý ze symbolů R,a a R^ znamená popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alko-49CZ 298521 B6 xyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu,
    Ric znamená atom vodíku,
    R3 a, R3-b nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, a R4 znamená atom vodíku, a dále N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
  4. 4. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z] znamená skupinu CH.
  5. 5. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z2 znamená N.
  6. 6. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z2 znamená popřípadě substituovanou hydroxycykloalkylovou skupinu.
  7. 7. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém p a q znamenají nulu.
  8. 8. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém p + q znamenají 1.
  9. 9. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z4 znamená O.
  10. 10. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z4 znamená O, a p a q znamenají nulu.
  11. 11. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z4 znamená O, a p + q = 1.
  12. 12. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z4 znamená skupinu NR4.
  13. 13. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z4 znamená skupinu NR4, a p a q znamenají nulu.
  14. 14. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z4 znamená skupinu NR4, a p + q = 1.
  15. 15. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z4 znamená S.
  16. 16. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z4 znamená S, a p a q znamenají nulu.
  17. 17. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z4 znamená S, a p + q = 1.
  18. 18. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:
    Ria a Rlb navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená popřípadě hydroxylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupinu, heterocyklyloxyskupinu,
    -50CZ 298521 B6 nebo jeden ze symbolů Ri a Rib znamená atom vodíku nebo atom halogenu a druhý ze symbolů
    R[a a znamená popřípadě hydroxylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupinu nebo heterocyklyloxyskupinu.
  19. 19. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:
    R]a a R!b navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená heterocyklylkarbonyloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
  20. 20. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 19 obecného vzorce I, ve kterém v případě Ria a R]b je uvedenou alkoxyskupinou methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
  21. 21. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:
    R,a a Rib znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
  22. 22. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 21 obecného vzorce I, ve kterém v případě Ria a Rib je uvedenou alkylovou skupinou methylová skupina nebo ethylová skupina.
  23. 23. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:
    jeden ze symbolů Ria a R]b, znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhý ze symbolů Ria a R]b znamená atom halogenu.
  24. 24. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 23 obecného vzorce I, ve kterém v případě Ria a Rib je uvedenou alkoxyskupinou methoxyskupina nebo ethoxyskupina a halogenem je atom chloru nebo bromu.
  25. 25. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecné vzorce I, ve kterém:
    jeden ze symbolů Ria a znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhý ze symbolů Rla a R|b znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
  26. 26. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 25 obecného vzorce I, ve kterém v případě Ru a Rib je uvedenou alkoxyskupinou methoxyskupina nebo ethoxyskupina a alkylovou skupinou je methylová skupina nebo ethylová skupina.
  27. 27. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:
    jeden ze symbolů Ria a R^ znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhý ze symbolů R]a a znamená cykloalkyloxyskupinu.
  28. 28. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 27 obecného vzorce I, ve kterém v případě Ria a Rib je uvedenou alkoxyskupinou methoxyskupina nebo ethoxyskupina a cykloalkyloxyskupinou je cyklopentyloxyskupina nebo cyklohexyloxyskupina.
  29. 29. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:
    jeden ze symbolů R]a a Rib znamená atom vodíku a druhý ze symbolů R)a a Rib znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkoxyskupinu nebo heterocyklyloxyskupinu.
  30. 30. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 29 obecného vzorce I, ve kterém v případě Ria a je uvedenou alkoxyskupinou methoxyskupina nebo ethoxyskupina a cykloalkyloxy-51 CZ 298521 B6 skupinou je cyklopentyloxyskupina nebo cyklohexyloxyskupina a heterocyklyloxyskupinou je furanyloxyskupina.
  31. 31. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:
    Ric znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
  32. 32. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 31 obecného vzorce I, ve kterém v případě Rlc je uvedenou alkylovou skupinou methylová skupina nebo ethylová skupina a uvedenou alkoxyskupinou je methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
  33. 33. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:
    Z2 znamená hydroxycykloalkylovou skupinu popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou nebo alkylovou skupinou.
  34. 34. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 33 obecného vzorce I, ve kterém:
    Z2 znamená hydroxycykloalkylovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
  35. 35. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 19 obecného vzorce I, kde uvedená alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituována alkoxyskupinou, heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou.
  36. 36. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 35 obecného vzorce I, ve kterém:
    jeden ze symbolů R]a a Rlb znamená nesubstituovanou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhý ze symbolů Rla a R]b znamená popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou alkoxyskupinou, heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou nebo karbamoylovou skupinou.
  37. 37. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 36 obecného vzorce I, ve kterém:
    jeden ze symbolů Rla a Rlb znamená methoxyskupinu a druhý ze symbolů Rla a Rib znamená [ 1,4']—bipiperidin—1 '-ylkarbonyloxyskupinu, 2-(ethoxy)ethoxyskupinu, 2-(4-morfolinyl)ethoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, aminokarbonylmethoxyskupinu, N-methylaminokarbonylmethoxyskupinu nebo N,N-dimethylaminokarbonylmethoxyskupinu.
  38. 38. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce 1, přičemž touto sloučeninou je:
    trans-4-(7-chlor-6-methoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol, trans-4-(6-chlor-7-methoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol, trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol, cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol, (2endo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, (2exo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, (2endo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol, cis-2-(6-methoxychinoxalin-2-ylamino)cyklopentanol,
    -52CZ 298521 B6 trans-2-(6-methoxychinoxalin-2-ylamino)cyklopentanol, trans-4-(6-methoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol, ethylamid [3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2,2-dimethyltetrahydrocyklopentafl ,3]dixol-4-karboxylové kyseliny,
    2- ( 1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-yloxy)-6,7-dimethoxy-chinoxalin, 4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxymethyl)cyklohexanol,
    3- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol,
    4- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol,
    5- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol, (2exo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol, cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexylester octové kyseliny, cis-4-(6,7-dimedthoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol,
    4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexylester dimethylkarbamové kyseliny, trans-4-(6,7_dimethoxy-4-oxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol, trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexylester kyseliny octové, (2exo.5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalÍn-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, (2endo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxaIin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, (2exo,6exo)-6-(6,7—dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, 4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexynol, (2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol, (+)-(2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methoxylcykIohexanol, (-)-(2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol, (2trans,4cis)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol, (2cis,4cis)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol, (2cis,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol a 4-(6,7-dimethylchinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol, a dále N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
  39. 39. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1, kterým je: trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol, jeho N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  40. 40. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1, kterým je: cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol, jeho N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  41. 41. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1, kterým je: 4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol, jeho N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  42. 42. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1, kterým je: (2exo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, jeho N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    -53CZ 298521 B6
  43. 43. Derivát chinolinů a chinoxalinu podle nároku 1, kterým je: trans-4-(7-chlor-6-methoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanol, jeho oxid, hydrát, solfát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  44. 44. Derivát chinolinů a chinoxalinu podle nároku 1, kterým je: 4-(6,7-dimethoxychinolin-3-ylamino)cyklohexanol, jeho N-oxid, hydrát, solvát, nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  45. 45. Derivát chinolinů a chinoxalinu podle nároku 1, kterým je: (-)-(2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl-amino)-2-methylcyklohexanol, jeho N-oxid, hydrát, solfát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  46. 46. Derivát chinolinů a chinoxalinu podle nároku 1, kterým je:
    (1 S,2R,4S,5R)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicykIo[2,2.1 ]heptan-2-ol, jeho N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  47. 47. Derivát chinolinů a chinoxalinu podle nároku 1, kterým je trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanolsulfátová sůl.
  48. 48. Farmaceutický prostředek, vy zn ač u j í cí se tí m , že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  49. 49. Derivát chinolinů a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 jako léčivo pro inhibování aktivity PDGF tyrosinkinázy.
  50. 50. Derivát chinolinů a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 jako léčivo pro inhibování aktivity Lek tyrosinkinázy.
  51. 51. Derivát chinolinů a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 jako léčivo pro inhibování buněčné proliferace, diferenciace nebo uvolňování mediátoru v případě jedinců s poruchami buněčné proliferace a/nebo diferenciace a/nebo uvolňování mediátoru.
  52. 52. Derivát chinolinů a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 jako léčivo pro ošetřování jedinců s patologií spojenou s hyperproliferativní poruchou.
  53. 53. Derivát chinolinů a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 jako léčivo pro ošetřování restenózy.
  54. 54. Derivát chinolinů a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 jako léčivo pro inhibici proliferace buněk vaskulámího hladkého svalstva a migrace v předem stanoveném místě při léčení restenózy.
  55. 55. Derivát chinolinů a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 jako léčivo pro ošetřování místa mechanického poškození arteriální stěny, způsobované ošetřením aterosklerotické léze angioplastikou.
  56. 56. Derivát chinolinů a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 jako léčivo podávané ve formě hydrofílního filmu na balónku pro angioplastiku.
  57. 57. Derivát chinolinů a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 jako léčivo podávané prostřednictvím katétru majícího infuzní komůrku obsahující roztok sloučeniny podle nároku 1.
    -54CZ 298521 B6
  58. 58. Derivát chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 jako léčivo pro ošetřování zánětů.
  59. 59. Derivát chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 jako léčivo podávané ve formě povlaku nebo stentu.
  60. 60. Derivát chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 jako léčivo pro ošetřování leukemie, rakoviny, glioblastomu, lupénky, zánětlivého onemocnění, onemocnění kostí, fibrotického onemocnění, artritidy, fibrózy plic, ledvin, nebo jater, aterosklerózy nebo restenózy vyskytující se při angioplastice koronárních, femorálních nebo ledvinových arterií.
  61. 61. Derivát chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 jako léčivo pro ošetřování patologií spojených s hyperproliferativní poruchou jako je rakovina citlivá na ošetření inhibici PDGF tyrosinkinázy.
  62. 62. Derivát chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 jako léčivo pro ošetřování rakoviny mozku, vaječníků, tlustého střeva, prostaty, plic, Kaposiho sarkomu nebo maligního melanomu.
  63. 63. Derivát chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 jako léčivo pro ošetřování revmatické artritidy, roztroušené sklerózy, systematického lupus erythematosus, potíží štěp-hostitel, zánětlivého onemocnění střev nebo pankreatu.
    Konec dokumentu
CZ0415899A 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny CZ298521B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86445597A 1997-05-28 1997-05-28
US97261497A 1997-11-18 1997-11-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ415899A3 CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
CZ298521B6 true CZ298521B6 (cs) 2007-10-24

Family

ID=27127839

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0418099A CZ296845B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tento derivát a pouzití
CZ0417999A CZ298490B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Chinolinová a chinoxalinová sloucenina, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu, použití této slouceniny a zpusob inhibování aktivity PDGF tyrosin­kinázy in vitro
CZ0415899A CZ298521B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0418099A CZ296845B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tento derivát a pouzití
CZ0417999A CZ298490B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Chinolinová a chinoxalinová sloucenina, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu, použití této slouceniny a zpusob inhibování aktivity PDGF tyrosin­kinázy in vitro

Country Status (26)

Country Link
EP (3) EP0991628B1 (cs)
JP (3) JP2002500676A (cs)
KR (2) KR100440756B1 (cs)
CN (3) CN1280572A (cs)
AP (3) AP1554A (cs)
AT (3) ATE286886T1 (cs)
AU (3) AU742739B2 (cs)
BG (3) BG64419B1 (cs)
BR (3) BR9809501A (cs)
CA (3) CA2291750A1 (cs)
CZ (3) CZ296845B6 (cs)
DE (3) DE69842151D1 (cs)
DK (1) DK0991628T3 (cs)
EA (4) EA002600B1 (cs)
ES (1) ES2235331T3 (cs)
HK (1) HK1028042A1 (cs)
HU (2) HUP0002084A3 (cs)
IL (3) IL133008A0 (cs)
NO (3) NO316377B1 (cs)
OA (3) OA11221A (cs)
PL (3) PL194670B1 (cs)
PT (1) PT991628E (cs)
SI (1) SI0991628T1 (cs)
SK (4) SK286084B6 (cs)
UA (1) UA57790C2 (cs)
WO (3) WO1998054157A1 (cs)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
EP0991628B1 (en) * 1997-05-28 2005-01-12 Aventis Pharmaceuticals Inc QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR P56lck TYROSINE KINASES
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
GB9904103D0 (en) * 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
ES2299501T3 (es) 2000-08-11 2008-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de tirosina-quinasas.
US7452888B2 (en) 2002-03-27 2008-11-18 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
TW200523253A (en) 2003-07-22 2005-07-16 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
EP1711467A2 (en) 2004-01-16 2006-10-18 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
US7592342B2 (en) 2007-05-10 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Quinoxaline derivatives as PI3 kinase inhibitors
WO2009074607A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
EP2473498A1 (en) 2009-09-04 2012-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN101823998B (zh) * 2010-05-05 2015-03-25 江苏利田科技股份有限公司 一种反应器耦合模拟移动床乙氧基喹啉清洁生产工艺
ES2553771T3 (es) 2010-10-08 2015-12-11 Nivalis Therapeutics, Inc. Nuevos compuestos de quinolina sustituidos como inhibidores de la S-nitrosoglutatión reductasa
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
BR112013014681A2 (pt) 2010-12-16 2016-10-04 N30 Pharmaceuticals Inc novos compostos aromáticos bicíclicos substituídos como inibidores de s-nitrosoglutationa redutase
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2825540B1 (en) 2012-03-14 2016-09-14 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted imidazopyridazines
SG11201406584TA (en) 2012-04-24 2014-11-27 Vertex Pharma Dna-pk inhibitors
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP3822273B1 (en) 2012-06-13 2024-04-10 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
HUE041544T2 (hu) 2013-03-12 2019-05-28 Vertex Pharma DNS-PK inhibitorok
SG10201708520YA (en) 2013-04-19 2017-12-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US9586958B2 (en) 2013-06-11 2017-03-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrug derivatives of substituted triazolopyridines
DK3057953T3 (en) 2013-10-17 2018-11-19 Vertex Pharma CO CRYSTALS OF (S) -N-METHYL-8- (1 - ((2'-METHYL- [4,5'-BIPYRIMIDIN] -6-YL) AMINO) PROPAN-2-YL) QUINOLIN-4-CARBOXAMIDE AND DEUTERATED DERIVATIVES THEREOF AS DNA-PK INHIBITORS
ES2856482T3 (es) 2014-03-26 2021-09-27 Astex Therapeutics Ltd Combinaciones de inhibidores de FGFR y cMet para el tratamiento del cáncer
HUE053653T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR inhibitor és IGF1R inhibitor kombinációi
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
MX2017010673A (es) 2015-02-20 2018-03-21 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
MX2017016413A (es) 2015-06-12 2018-08-01 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamineto de un trastorno conductual del sueño rem.
CA2992518A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
US10399946B2 (en) 2015-09-10 2019-09-03 Laurel Therapeutics Ltd. Solid forms of an S-Nitrosoglutathione reductase inhibitor
US11155555B2 (en) 2015-09-23 2021-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds
HUE057090T2 (hu) 2015-09-23 2022-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv BI-heteroaril-szubsztituált 1,4-benzodiazepinek és alkalmazásuk rák kezelésében
TW201815418A (zh) 2016-09-27 2018-05-01 Vertex Pharma 使用dna破壞劑及dna-pk抑制劑之組合治療癌症的方法
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN112566912A (zh) 2018-05-04 2021-03-26 因赛特公司 Fgfr抑制剂的盐
CN112867716A (zh) 2018-05-04 2021-05-28 因赛特公司 Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2020366006A1 (en) 2019-10-14 2022-04-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5409930A (en) * 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3483704D1 (de) * 1983-07-22 1991-01-17 Du Pont Phenylchinolinsaeure und derivate als antitumormittel.
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
NO306992B1 (no) * 1993-01-28 2000-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Quinolinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelsen av forbindelsene
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0912562A1 (en) * 1996-07-19 1999-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
NZ336826A (en) * 1997-01-21 2000-06-23 Nissan Chemical Ind Ltd Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing N-quinoxalylanilines
EP0991628B1 (en) * 1997-05-28 2005-01-12 Aventis Pharmaceuticals Inc QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR P56lck TYROSINE KINASES

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5409930A (en) * 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002513417A (ja) 2002-05-08
NO995817L (no) 1999-11-26
HUP0002084A2 (hu) 2000-10-28
OA11222A (en) 2003-07-16
DE69842151D1 (de) 2011-04-14
EA008136B1 (ru) 2007-04-27
DK0991628T3 (da) 2005-05-17
IL133009A0 (en) 2001-03-19
SK157999A3 (en) 2000-06-12
IL133007A (en) 2005-06-19
AP9901709A0 (en) 1999-12-31
AP9901711A0 (en) 1999-12-31
ATE493389T1 (de) 2011-01-15
CN1261353A (zh) 2000-07-26
CA2291774A1 (en) 1998-12-03
AP1362A (en) 2005-01-19
OA11221A (en) 2003-07-16
NO995819D0 (no) 1999-11-26
ES2235331T3 (es) 2005-07-01
NO995817D0 (no) 1999-11-26
NO995818L (no) 1999-11-26
NO323721B1 (no) 2007-06-25
BG64419B1 (bg) 2005-01-31
JP2002500675A (ja) 2002-01-08
PL194670B1 (pl) 2007-06-29
EP1001945B1 (en) 2011-03-02
CA2291728A1 (en) 1998-12-03
HUP0002084A3 (en) 2000-12-28
JP2002500676A (ja) 2002-01-08
KR100425638B1 (ko) 2004-04-03
HK1028042A1 (en) 2001-02-02
AP1554A (en) 2006-01-18
ATE286886T1 (de) 2005-01-15
UA57790C2 (uk) 2003-07-15
EA004103B1 (ru) 2003-12-25
EA007807B1 (ru) 2007-02-27
EP1001945A4 (en) 2000-07-26
PL337087A1 (en) 2000-07-31
SI0991628T1 (en) 2005-06-30
SK158099A3 (en) 2000-06-12
CN1280572A (zh) 2001-01-17
NO995819L (no) 1999-11-26
BG104006A (en) 2000-07-31
BR9809172A (pt) 2000-08-01
BG103963A (en) 2000-07-31
EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
DE69842077D1 (de) 2011-02-10
SK286084B6 (sk) 2008-03-05
NO995818D0 (no) 1999-11-26
EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
DE69828607D1 (de) 2005-02-17
IL133007A0 (en) 2001-03-19
AU7706298A (en) 1998-12-30
AU751188C (en) 2005-06-30
CA2291750A1 (en) 1998-12-03
EA200100575A1 (ru) 2002-02-28
AU742739B2 (en) 2002-01-10
CZ298490B6 (cs) 2007-10-17
PL195552B1 (pl) 2007-10-31
BG64445B1 (en) 2005-02-28
NO316377B1 (no) 2004-01-19
BG64444B1 (en) 2005-02-28
EP0991628A4 (en) 2000-07-26
BR9809515A (pt) 2000-06-20
BR9809501A (pt) 2000-06-20
KR20010013057A (ko) 2001-02-26
EP1001945A1 (en) 2000-05-24
CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
EP0991628A1 (en) 2000-04-12
AU747026B2 (en) 2002-05-09
EP1001946A1 (en) 2000-05-24
EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
KR100440756B1 (ko) 2004-07-21
ATE500233T1 (de) 2011-03-15
DE69828607T2 (de) 2006-01-05
BG103965A (en) 2000-07-31
AP1444A (en) 2005-07-18
CN1261354A (zh) 2000-07-26
CZ296845B6 (cs) 2006-07-12
PL194980B1 (pl) 2007-07-31
PL337084A1 (en) 2000-07-31
OA11264A (en) 2002-11-19
WO1998054157A1 (en) 1998-12-03
SK158199A3 (en) 2000-06-12
AU751188B2 (en) 2002-08-08
WO1998054156A1 (en) 1998-12-03
AU7707998A (en) 1998-12-30
CN1140516C (zh) 2004-03-03
IL133008A0 (en) 2001-03-19
EP1001946B1 (en) 2010-12-29
HUP0004807A3 (en) 2001-12-28
CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
KR20010039512A (ko) 2001-05-15
HUP0004807A2 (hu) 2001-11-28
CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
WO1998054158A1 (en) 1998-12-03
EP1001946A4 (en) 2000-07-26
EA002600B1 (ru) 2002-06-27
PT991628E (pt) 2005-05-31
AU7803798A (en) 1998-12-30
NO323720B1 (no) 2007-06-25
EP0991628B1 (en) 2005-01-12
PL337086A1 (en) 2000-07-31
AP9901710A0 (en) 1999-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ298521B6 (cs) Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny
CZ20012274A3 (cs) Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny jako inhibitory PDGF-receptorů a/nebo Lck tyrosinkinázy
CZ20012276A3 (cs) Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny jako inhibitory PDGF-receptorů a/nebo LcK tyrosinkinázy
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
MXPA99011025A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090528