SK158099A3 - Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases - Google Patents

Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases Download PDF

Info

Publication number
SK158099A3
SK158099A3 SK1580-99A SK158099A SK158099A3 SK 158099 A3 SK158099 A3 SK 158099A3 SK 158099 A SK158099 A SK 158099A SK 158099 A3 SK158099 A3 SK 158099A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
optionally substituted
compound
diethoxyquinoxaline
pharmaceutically acceptable
formula
Prior art date
Application number
SK1580-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R Myers
Alfred P Spada
Paul E Persons
Martin P Maguire
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Pharma filed Critical Rhone Poulenc Rorer Pharma
Publication of SK158099A3 publication Critical patent/SK158099A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Vynález sa týka inhibície proliferácie buniek a/alebo produkcie bunkovej matrice a/alebo pohybu buniek (chemotaxia) a/alebo aktivácie a proliferácie Tbuniek s použitím derivátov chinolínu a/alebo chinoxalínu, ktoré sú užitočnými inhibítormi proteíntyrozínkinázy (TKI).
Vynález sa týka modifikácie a/alebo inhibície bunkovej signalizácie, w
proliferácie buniek, produkcie extracelulárnej matrice, chemotaxie, ovplyvňovania abnormálneho rastu buniek a bunkovej zápalovej odozvy. Vynález sa týka použitia derivátov substituovaného chinoxalínu, ktoré vykazujú selektívnu inhibiciu diferenciácie, proliferácie alebo uvoľňovania mediátora účinnou inhibíciou aktivity tyrozínkinázy a/alebo aktivity Lck tyrozínkinázy odvodenej od receptora (PDGF-R) rastového faktora odvodeného od krvných doštičiek.
I
Doterajší stav techniky
Bunková signalizácia je sprostredkovávaná systémom interakcií, medzi ktoré patrí styk bunka-bunka alebo bunka-matrica alebo kontakt extracelulámy r receptor-substrát. Extracelulámy signál je často prenášaný na ostatné časti buniek cestou fosforylačného deja sprostredkovaného tyrozínkinázou, čo ovplyvňuje
M signalizačný komplex viazaný na prúdenie proteínov substrátu bunkovými membránami. Špecifický súbor receptorových enzýmov, ako je receptor inzulínu, receptor epidermálneho rastového faktora (EGF-R) alebo receptor rastového faktora odvodeného od doštičiek (PDGF-R) sú príklady enzýmov tyrozínkinázy, ktoré sa podieľajú na bunkovej signalizácii. Autofosforylácia enzýmov je žiaduca pre účinnú enzýmom sprostredkovávanú fosforyláciu substrátu proteínov obsahujúcich tyrozínové zvyšky. Je známe, že tieto substráty sú zodpovedné za mnoho bunkových dejov, vrátane napríklad bunkovej proliferácie, produkcie bunkovej matrice, migrácie buniek a apoptózy.
Je zrejmé, že veľké množstvo chorobných stavov je spôsobené buď neriadenou reprodukciou buniek alebo nadprodukciou matrice alebo zle riadeným programovaným zánikom buniek (apoptóza). Medzi tieto chorobné stavy patrí mnoho bunkových typov a zahŕňajú poruchy, ako je leukémia, rakovina, giioblastóm, lupienka, zápalové ochorenia, kostné choroby, fibrotické choroby, ateroskleróza a restenóza, vyskytujúce sa po angioplastike koronárnych, stehenných alebo obličkových artérií, alebo ako sú fibroproliferatívne choroby ako je artritída, pľúcna, obličková a pečeňová fibróza. Okrem toho ide o neriadené bunkové proliferatívne stavy po bypassovom koronárnom chirurgickom zásahu. Predpokladá sa, že inhibícia aktivity tyrozínkinázy je využiteľná pri riadení nekontrolovanej reprodukcie buniek alebo nadprodukcie matrice alebo zle riadeného programovaného zániku buniek (apoptóza).
Je tiež známe, že niektoré inhibítory tyrozínkinázy môžu byť v interakcii s viac ako jedným typom enzýmu tyrozínkinázy. Mnohé enzýmy tyrozínkinázy sú rozhodujúce pre normálne funkcie tela. Bolo by napríklad nežiaduce brániť pôsobeniu inzulínu vo väčšine normálnych okolností. Preto by mohli zlúčeniny, ktoré inhibujú aktivitu tyrozínovej kinázy PDGF-R pri koncentráciách menších ako aké sú účinné na inhibíciu kinázy inzulínového receptora, poskytovať užitočné činidlá na selektívne liečenie chorôb vyznačujúcich sa proliferáciou buniek a/alebo produkciou bunkovej matrice a/alebo pohybu buniek (chemotaxia), ako je restenóza.
Početná literatúra opisuje inhibítory tyrozínkinázy, ktoré sú selektívne pre receptorové enzýmy tyrozínkináz, ako sú EGF-R alebo PDGF-R alebo enzýmy nereceptorových cytosolických tyrozínkináz, ako sú v-abl, p56lck alebo c-src. Najnovšie prehľady, ktorých autormi sú Spada a Myer (Exp. Opin. Ther. Patents 5 (8), str. 805, 1995) a Bridges (Exp. Opin. Ther. Patents 5 (12), str. 1245, 1995) zhrňujú literatúru o inhibítoroch tyzínkinázy a o selektívnych inhibítoroch EGF-R. Okrem toho Law a Lydon podali súhrn protirakovinového potenciálu inhibítorov tyrozínkináz (Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medicines, str. 241 až 260, 1996).
Známe inhibítory aktivity tyrozínkinázy PDGF-R zahrňujú inhibítory na báze chinolínu uvádza Maguire a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 2129, (1994)) a Dolle a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 2627, 1994)). Správu o triede inhibítorov na báze fenylaminopyrimidínu podal nedávno Traxler a kol. v európskom patentovom spise číslo EP 564409 a Zimmermann J., Traxler P. a kol. (Biorg. & Med. Chem. Lett. 6 (11), str. 1221 až 1226) a Buchdunger E. a kol. (Proc. Nat. Acad. Sci. 92, str. 2558, 1995). Cez pokrok v tejto oblasti neexistujú činidlá z tejto triedy zlúčenín, ktoré boli schválené na použitie u ľudí na liečenie proliferatívneho ochorenia.
Vzťah medzi multifaktoriálnym ochorením restenózou a PDGF a PDGF-R je vo vedeckej literatúre dobre dokumentovaný. Avšak posledné výskumy poznatkov fibrotických chorôb pľúc (Antoniades H. N. a kol., J. Clin. Invest. 86, str. 1055, 1990), obličiek a pečene (Peterson T.C. Hepatology 17, str. 486, 1993) tiež uvádzajú, že PDGF a PDGF-R sú významné. Napríklad glomerulonefritída je hlavnou príčinou zlyhania obličiek a PDGF bol identifikovaný ako potenciálny mitogén pre mezangiálne bunky in vitro, ako to doložil Shulz a kol. (Am. J. Physiol. 255, F674, 1988) a Floege a kol. (Clin. Exp. Immun. 86, str. 334, 1991). Thornton S. C. a kol. (Clin. Exp. Immun 86, str. 79. 1991) uvádzajú, že TNF-α a PDGF (získané od pacientov postihnutých reumatoidnou artritídou) sú hlavnými cytokínmi podieľajúcimi sa na proliferácii synoviálnych buniek. Okrem toho sú identifikované špecifické typy nádorových buniek (Silver B.J., BioFactors 3, str. 217, (1992)), ako glioblastóm a Kaposiho sarkóm, ktorý preexpresuje buď proteín PDGF alebo receptor, čo vedie k neriadenému rastu rakovinových buniek autokrinovým alebo parakrinovým mechanizmom. Predpokladá sa teda, že inhibítor PDGF tyrozínkinázy by bol užitočný pri liečení mnoho zdanlivo nesúvisiacich ľudských chorobných stavov, ktoré môžu byť charakterizované zasahovaním PDGF a PDGF-R do ich etiológie.
Úlohu rôznych nereceptorových tyrozínkináz, ako je p56lcli (ďalej len „Lck“) v zápalových stavoch zahrňujúcich aktiváciu a proliferáciu T-buniek opísali Hanke a kol. (Inflamm. Res. 44, str. 357, (1995)) a Bolen a Brugge (Ann. Rev. Immunol. 15, str. 371, 1997). Tieto zápalové stavy zhrňujú alergie, autoimunitné ochorenie, reumatoidnú artritídu a odhojovanie transplantátov. Iný nedávny prehľad zhrňuje rôzne triedy inhibítorov tyrozínkinázy vrátane zlúčenín, ktoré majú inhibičný účinok na Lck (Groundwater a kol. Progerss in Medicinal Chemistry 33, str. 233, 1996). Inhibítory tyrozínkinázy Lck zahrňujú niekoľko prírodných produktov, ktoré sú obvykle neselektívnymi inhibítormi tyrozínkinázy, ako sú staurosporín, genisteín, niektoré flavóny a erpstatín. Podľa nedávnej správy je damnacantol nízky nM inhibítor Lck (Faltynek a kol. Biochemistry 34, str. 12404, 1995). Medzi príkladmi syntetických inhibítorov Lck patrí: mnoho dihydroxyizochinolínových inhibítorov, o ktorých sa uvádza, že majú nízku mikromolárnu a submikromolárnu aktivitu (Búrke a kol., J. Med. Chem. 36, str. 425, 1993) a o chinolínových derivátoch sa uvádza, že sú značne menej aktívne, ktoré majú Lck IC50 610 mikromolárne. Výskumom bolo tiež objavených mnoho 4-substituovaných chinazolínov, ktoré inhibujú Lck v mikromolárnom a submikromolárnom odbore (Myers a kol., svetový patentový spis číslo WO 95/15758 a Myers a kol. Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 417, 1997). Výskum spoločnosti Pfizer (Hanke a kol. J. Biol. Chem. 271, str. 695, 1996) objavil dva špecifické pyrazolopyrimidínové inhibítory známe ako PP1 a PP2, ktoré majú nízky nanomolárny potenciál proti Lck a Fyn (iná rodina Src-kináz). Neuvádza sa žiadna Lck inhibícia z hľadiska zlúčenín na báze chinolínu a chinoxalínu. Predpokladá sa teda, že inhibítor na báze chinolínu a chinoxalínu aktivity Lck tyrozínovej kinázy by mohol byť užitočný pri liečení rôznych zdanlivo nesúvisiacich ľudských chorobných stavov, ktoré môžu byť charakterizované pôsobením Lck tyrozínovej kinázy signalizujúcej ich etiológiu.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka derivátu chinolínu a chinoxalínu všeobecného vzorca I
kde znamená
Ria prípadne substituovanú skupinu alkylovú, hydroxylovú skupinu, acyloxyskupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú
Rw
Ric r2 oxaheterocyklyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklylkarbonyloxyskupinu alebo atóm halogénu, atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, acyloxyskupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú oxaheterocyklyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklylkárbonyloxyskupinu alebo atóm halogénu, atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú skupinu arylovú, prípadne substituovanú skupinu heteroarylovú, hydroxylovú skupinu, acyloxyskupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklyloxyskupinu, prípadne substituovanú aryloxyskupinu, prípadne substituovanú heteroaryloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklylkarbonyloxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, skupinu všeobecného vzorca R5R6N- alebo acylR5N-,
R3 atóm vodíka alebo atóm fluóru v orto alebo v para polohe, nižšiu alkylovú skupinu v metá polohe, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu alebo karbamoylovú skupinu,
R4 atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
Rs a Re od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo Rs a Rs spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú azaheterocyklylovú skupinu,
Za atóm dusíka alebo skupinu CH a
Zb iminoskupinu alebo atóm kyslíka alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo soľ za podmienky, že Ria a Rw neznamenajú obidva prípadne substituovanú alkylovú skupinu.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič. Vynález sa tiež týka medziproduktov na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, spôsobov prípravy medziproduktov a zlúčenín všeobecného vzorca I a použitia zlúčenín všeobecného vzorca I na ošetrovanie jedincov s poruchami a stavmi zahrňujúcimi bunkovú diferenciáciu, proliferáciu, produkciu extracelulárnej matrice alebo uvoľňovanie mediátorov.
Jednotlivé používané výrazy majú nasledujúci význam, pokiaľ nie je uvedené inak.
Výrazom „pacient“ sa vždy myslí cicavec vrátane ľudí.
Výrazom „účinné množstvo“ sa vždy myslí množstvo zlúčeniny podľa vynálezu účinné pri inhibícii aktivity PDGF-R tyrozínkinázy a/alebo Lck tyrozínkinázy na dosiahnutie žiadaného terapeutického účinku.
Výrazom „alkyl“ sa vždy myslí alifatická uhľovodíková skupina s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, ktorý má 1 až 10 atómov uhlíka. Výhodnými alkylovými skupinami sú „nižšie alkylové skupiny“, čo sú alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, pričom výhodnejšia je skupina metylová. Rozvetvením sa myslí, že nižšia alkylová skupina, napríklad skupina metylová, etylová alebo propylová je viazaná na lineárny alkylový reťazec. Alkylová skupina je tiež prípadne substituovaná skupinou zo súboru zahrňujúceho alkoxyskupinu, atóm halogénu, karboxyskupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca RsReN(kde znamená R5 a Rs od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R5 a R6 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú azaheterocyklylovú skupinu), výhodnejšie atóm fluóru. Alkylovou skupinou sa napríklad myslí skupina metylová, fluórmetylová, difíuórmetylová, trifluórmetylová, etylová, n-propylová, izopropylová, butylová, se/c-butylová, ŕerc-butylová, amylová a hexylová skupina.
Výrazom „cykloalkyl sa vždy myslí nearomatická monocyklická skupina, ktorá má približne 3 až približne 7 atómov uhlíka v kruhu. Ako výhodné monocyklické cykloalkylové skupiny sa uvádzajú skupina cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, pričom výhodnejšia je skupina cyklohexylová a cyklopentylová.
Ί
Výrazom „aryľ sa vždy myslí karbocyklická skupina, ktorá má približne 6 až približne 10 atómov uhlíka. Ako príkladné arylové skupiny sa uvádzajú skupina fenylová alebo naftylová alebo fenylová alebo naftylová skupina substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami arylových skupín, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, pričom sa „substituentom arylových skupín“ myslí príkladne atóm vodíka, skupina hydroxylová, atóm halogénu, skupina alkylová, alkoxyskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina alebo skupina všeobecného vzorca Y1Y2NCO-, kde znamená Y1 a Y2 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu alkylovú.
Výrazom „heteroaryl“ sa vždy myslí približne 5 až približne 10 členný aromatický monocyklický alebo polycyklický uhľovodíkový cyklický systém, v ktorom je jeden alebo niekoľko atómov uhlíka v kruhu nahradený iným atómom, ako je atóm uhlíka, napríklad atómom dusíka, kyslíka alebo síry. „Heteroaryl“ môže byť tiež substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami, uvedenými pre arylovú skupinu. Ako príkladné heteroarylové skupiny sa uvádzajú substituovaná skupina pyrazinylová, furanylová, tienylová, pyridylová, pyrimidinylová,
I izoxazolylová, izotiazolylová, oxazolylová, tiazolylová, pyrazolylová, furazanylová, pyrolylová, imidazo[2,1-b]tiazolylová, benzofurazanylová, indolylová, azaindolylová, benzimidazolylová, benzotienylová, chinolinylová, imidazolylová a izochinolinylová.
Výrazom „heterocyklyľ sa vždy myslí približne 4 až 7 členný monocyklický kruhový systém, pričom jeden alebo niekoľko atómov kruhu je iných ako atóm uhlíka, pričom je to napríklad atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Označením „aza“ alebo „oxa“ pred výrazom „heterocyklyl“ sa vždy myslí, že ako atóm kruhu je obsiahnutý aspoň jeden atóm dusíka alebo kyslíka. Ako príkladné monocyklické heterocyklylové skupiny sa uvádzajú skupina piperidylová, pyrolidinylová, plperazinylová, morfolinylová, tiomorfolinylová, tiazolidinylová, 1,3-dioxolanylová, 1,4-dioxanylová, tetrahydrofuranylová, tetrahydrotiofenylová a tetrahydrotiopyranylová skupina. Ako príklady heterocyklylových podielov sa uvádzajú skupina chinuklidylová, pentametylénsulfidová, tetrahydropyranylová, tetrahydrotiofenylová, pyrolidinylová, tetrahydrofuranylová alebo 4piperidinopiperidínová skupina.
Výrazom „heterocyklylkarbonyloxy“ sa vždy myslí heterocyklyl-C(O)Oskupina, pričom heterocyklyl má vyššie uvedený význam. Ako príkladné heterocyklylkarbonyloxyskupiny sa uvádzajú [1,4'j-bipiperidín-ľylkarbonyloxyskupina (4-piperidínpiperid-1-ylkarbonyloxyskupina).
Výrazom „acyľ sa vždy myslí H-CO- alebo alkyl-CO- skupina, kde alkyl má vyššie uvedený význam. Príkladne sa ako acylová skupina uvádza skupina formylová, acetylová, propanoylová, 2-metylpropanoylová, butanoylová a kaproylová skupina.
Výrazom „alkoxy“ sa vždy myslí alkyl-O-skupina, kde alkyl má vyššie uvedený význam. Výhodnou alkoxyskupinou je nižšia alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, výhodnejšia je metoxyskupina. Alkoxyskupina môže byť prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkoxyskupinami, skupinami karboxylovými, alkoxykarbonylovými, karboxyarylovými alebo skupinami všeobecného vzorca R5ReN- (kde Rs a R6 má vyššie uvedený význam). Napríklad sa ako alkoxyskupina uvádza metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, ipropoxyskupina, n-butoxyskupina, heptoxyskupina, 2-(morfolín-4-yl)etoxyskupina a 2-(etoxy)etoxyskupina.
Výrazom „cykloalkyloxy“ sa vždy myslí cykloalkyl-O-skupina, kde cykloalkyl má vyššie uvedený význam. Príkladne sa ako cykloalkyloxyskupina uvádza cyklopentyloxyskupina alebo cyklohexyloxyskupina.
Výrazom „heterocyklyloxy“ sa vždy myslí heterocyklyl-O-skupina, kde heterocyklyl má vyššie uvedený význam. Príkladne sa ako heterocyklyloxyskupina uvádza pentametylénsulfidoxyskupina, tetrahydropyranyloxyskupina, tetrahydrotiofenyloxyskupina, pyrolidinyloxyskupina alebo tetrahydrofuranyloxyskupina.
Výrazom „aryloxy“ sa vždy myslí aryl-O-skupina, kde aryl má vyššie uvedený význam.
Výrazom „heteroaryloxy“ sa vždy myslí heteroaryl-O-skupina, kde heteroaryl má vyššie uvedený význam.
Výrazom „acyloxy“ sa vždy myslí acyl-O-skupina, kde acyl má vyššie uvedený význam.
Výrazom „karboxy“ sa vždy myslí HO(O)C-skupina, (skupina karboxylovej kyseliny).
Výrazom „RsReN-“ sa vždy myslí substituovaná alebo nesubstituovaná aminoskupina, kde R5 a R6 majú vyššie uvedený význam. Ako príkladné skupiny sa uvádzajú aminoskupina (H2N-), metylaminoskupina, etylmetylaminoskupina, dimetylaminoskupina a dietylaminoskupina.
Výrazom „RsReNCO-“ sa vždy myslí substituovaná alebo nesubstituovaná karbamoylová skupina, kde Rs a R6 majú vyššie uvedený význam. Ako príkladné tieto skupiny sa uvádzajú skupina karbamoylová (H2NCO-) a dimetylaminokarbamoylová skupina (Me2NCO-).
Výrazom „acylR5N-“ sa vždy myslí acylaminoskupina, kde R5 má vyššie uvedený význam.
Výrazom „halo“ alebo „halogén“ sa vždy myslí atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a výhodnejšie atóm fluóru, chlóru alebo brómu a najvýhodnejšie atóm fluóru alebo chlóru.
Výrazom „prodroga“ sa vždy myslí forma zlúčenín všeobecného vzorca I, vhodná na podanie ošetrovanému jedincovi bez napríklad neprípustnej toxicity, dráždivosti alebo alergickej odozvy a účinná na zámer použitia, vrátane ketalovej, esterovej a obojakej iónovej formy. Prodroga sa in vivo transformuje za získania materskej zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, napríklad hydrolýzou v krvi. Podrobne takéto prodrogy opísal T. Higuchi a V. Stella, („Prodrugs as Novel Delivery Systems“, zväzok 14, publikácia A.C.S. Symposium Šerieš a Edward B. Roche, vyd., „Bioreversible Carriers in Drug Design“, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987).
Výrazom „solvát“ sa vždy myslí fyzikálne spojenie zlúčeniny podľa vynálezu s aspoň jednou molekulou rozpúšťadla. Fyzikálne spojenie zahrňuje rôzny stupeň iónovej a kovalentnej väzby vrátane vodíkovej väzby. V určitých prípadoch je solvát izolovateľný, napríklad v prípadoch, keď aspoň jedna molekula rozpúšťadla je včlenená do kryštálovej mriežky kryštalickej pevnej látky. Ako príkladné solváty sa uvádzajú etanoláty a metanoláty. Výrazom „hydrát“ sa vždy myslí solvát, v ktorom je rozpúšťadlom aspoň jedna molekula vody.
Výhodnými sú podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R1a prípadne substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, prípadne substituovanú monocyklickú cykloalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklylkarbonyioxyskupinu alebo prípadne substituovanú monocyklickú oxaheterocyklyloxyskupinu; výhodnejšie sú podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená Ria prípadne substituovanú nižšiu alkoxyskupinu alebo prípadne substituovanú monocyklickú oxaheterocyklyloxyskupinu; pričom ešte výhodnejšie sú podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená Ria metoxyskupinu, etoxyskupinu, 2(etoxy)etoxyskupinu, 2-(4-morfolinyl)etoxyskupinu alebo furanyloxyskupinu.
Inými výhodnými sú podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená Rib atóm vodíka, prípadne substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, prípadne substituovanú monocyklickú cykloalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklylkarbonyioxyskupinu alebo prípadne substituovanú monocyklickú oxaheterocyklyloxyskupinu; výhodnejšie sú podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R1b atóm vodíka alebo prípadne substituovanú nižšiu alkoxyskupinu; pričom ešte výhodnejšie sú podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R1b metoxyskupinu alebo etoxyskupinu.
Inými výhodnými sú podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R1a a R1b vždy nižšiu alkoxyskupinu, pričom výhodnejšími sú zlúčeniny, keď nižšou alkoxyskupinou je metoxyskupina alebo etoxyskupina.
Inými výhodnými sú podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená Ric atóm vodíka alebo prípadne substituovanú nižšiu alkoxyskupinu; výhodnejšie sú podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená Ru atóm vodíka alebo metoxyskupinu alebo etoxyskupinu.
Inými výhodnými sú podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R2 skupinu všeobecného vzorca
Rs
Inými výhodnými sú podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R2 skupinu všeobecného vzorca.
Inými výhodnými sú podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R3 atóm vodíka alebo atóm fluóru v orto alebo v para polohe, metylovú skupinu v metá polohe, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo karbamoylovú skupinu.
Inými výhodnými sú podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R4 atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
Inými výhodnými sú podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená Za atóm dusíka.
Inými výhodnými sú podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená Za skupinu CH.
Inými výhodnými sú podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená Zb iminoskupinu.
Inými výhodnými sú podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená Zb atóm kyslíka.
Ako výhodné podľa vynálezu sa uvádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca I zo súboru zahrňujúceho
- 2-anilino-6-chinoxalinol,
I
- 2-((R)-a-metylbenzylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
- 6-anilino-6-izopropoxychinoxalín,
- 2-fenoxy-6-metoxychinoxalín,
- (3-brómbenzyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín,
- 2-(3-karbamoylfenylamino)-6-metoxychinoxaIín,
- 2-(2-fIuórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
- 2-(3-trifluórmetylfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
- fenyl-[6-(tetrahydrofurán-3(R)-yloxy)chinoxalín-2-yl]amín,
- benzyl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín,
- 2-((S)-a-metylbenzylamino)-6,7-dietoxychinoxalínI
- 2-benzylamino-6,7-dietoxychinoxalín,
- (6-metoxychinoxalín-2-yl)-(3-metylfenyl)amín,
- 6-metoxy-2-fenylaminochinoxalín,
- 2-anilino-6-etoxychinoxalín,
- 2-(3-metoxyfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
- 2-(4-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
- 6,7-dietoxy-2-fenoxychinoxalín,
- 2-fenylamino-6,7-dietoxychinoxalín,
- (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-(3-fluórfenyl)amín,
- 2-(3-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
- (3-brómfenyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín,
- (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)fenylamín a
- (3-chlórfenyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín,
Ako výhodnejšie sa uvádzajú nasledujúce zlúčeniny:
- fenyl-[6-tetrahydrofurán-3(R)-yloxy)chinoxalín-2-yl]amín,
- benzyl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín,
- 2-((S)-a-metylbenzylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
- 2-benzylamino-6,7-dietoxychinoxalín1
- (6-metoxychinoxalín-2-yl)-(3-metylfenyl)amín,
- 6-metoxy-2-fenylaminochinoxalín,
- 6-anilino-6-etoxychinoxalín,
- 2-(3-metoxyfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalínI
- 2-(4-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
- 6,7-dietoxy-2-fenoxychinoxalín,
- 2-fenylamino-6,7-dietoxychinoxalín,
- (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-(3-fluórfenyl)amín,
- 2-(3-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
- (3-brómfenyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín,
- (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)fenyIamín a
- (3-chlórfenyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín.,
Výhodnými podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré zahrňujú kombinácie všetkých vyššie uvedených výhodných a výhodnejších významov jednotlivých symbolov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravujú z literatúry známymi spôsobmi zo známych zlúčenín alebo z ľahko pripraviteľných medziproduktov konečných zlúčenín. Príklady všeobecných spôsobov prípravy sú ďalej uvedené.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravujú spôsobmi objasnenými v schémach I až VI, pričom sú možné zámeny týchto spôsobov, ako je pracovníkom v odbore známe.
Schéma I
.nhr2
NaH, THF or2
Schéma III
Schéma V
Schéma VI
1) NaSEt
2) zásada R1dBr alebo RidOH, Ph3P, DEAD, kde znamená R1d vždy prípadne substituovanú skupinu alkylovú, cykloalkylovú, oxaheterocyklylovú alebo RicCOCI, kde znamená Ric skupinu acylovú alebo i prípadne substituovanú skupinu heterocyklylovú
R,c
kde R1a, Rw alebo R1c zodpovedajúce vyššie uvedenej nižšej alkoxyskupine znamená teraz acyloxyskupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú monocyklickú oxaheterocyklyloxyskupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklylkarbonyloxyskupinu
zásada R1d Br alebo R1d OH, Ph3 P, DEAD, kde znamená R1d vždy prípadne substituovanú skupinu alkylovú, cykloalkylovú, oxaheterocyklylovú alebo R1cCOCI, kde znamená R1c skupinu acylovú alebo prípadne substituovanú skupinu heterocyklylovú
kde znamená R1a, Rw acyloxyskupinu prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú monocyklickú oxaheterocyklyloxyskupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklylkarbonyloxyskupinu
I. Všeobecné spôsoby
1. Kopulácia v polohe 2 substituovaného chinolínu a amínov alebo anilínov
Zmes 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalínu (1 ekv.) a amínu (približne 1 až približne 5 ekv.) sa zahrievaním udržuje na teplote približne 160 až približne 180 eC počas približne troch hodín až cez noc. Tmavo hnedý zvyšok sa rozpustí v systéme metanol/metylénchlorid (0 až 10 %) a chromatografuje sa na silikagéli s použitím ako elučného činidla systém hexán/etylacetát alebo metanol/metylénchlorid (0 až 100%), čím sa získa žiadaný produkt. Tento produkt sa ďalej čistí rekryštalizáciou z metanolu, z metylénchloridu alebo zo systému metanol/voda.
2. Kopulácia v polohe 2 substituovaného chinoxalínu a alkoholov alebo fenolov
Suspenzia alkoholu alebo merkaptanu (1 ekv.) a hydridu sodného (približne 1 až približne 3 ekv.) v bezvodom systéme dimetyiformamid/tetrahydrofurán (0 až 50 %) sa varí pod spätným chladičom počas jednej hodiny pred pridaním 2-chlór6,7-dimetoxychinoxalínu (1 ekv.). Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas približne 1 až približne 4 hodín. Suspenzia sa neutralizuje na hodnotu pH približne 5 až 8 a rozdelí sa medzi metylénchlorid a soľanku. Zvyšok sa po odstránení metylénchloridu chromatografuje na silikagéli s použitím ako elučného činidla systému hexán/etylacetát alebo metanol/metylénchlorid (0 až 100%), čím sa získa žiadaný produkt.
3. Redukčná aminačná reakcia aminochinolínov s aldehydmi alebo s ketónmi
Vhodne substituovaný 3-aminochinolín (1 ekv.) sa mieša s vhodným aldehydom alebo ketónom (1 ekv.) v metanole alebo v inej vhodnej rozpúšťadlovej zmesi tak dlho, až je podľa chromatografie na tenkej vrstve vytvorenie imínu ukončené. Pridá sa nadbytok nátriumkyanobórhydridu alebo nátriumbórhydridu alebo iného vhodného redukčného činidla a reakčná zmes sa mieša tak dlho, až je podľa chromatografie na tenkej vrstve imín ako medziprodukt spotrebovaný. Zmes sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím ako elučného činidla systému hexán/etylacetát (0 až 100%) alebo chloroform/metanol (0 až 20 %), čím sa získa žiadaný produkt.
4. Kopulačná reakcia v polohe 3 aminoskupinou substituovaných chinolínov a brómfenylových zlúčenín
Vhodne substituovaný 3-aminochinolín (1 ekv.) sa mieša s približne 1,4 ekvivalentmi silnej zásady, ako je napríklad ferc-butoxid sodný, s 1 ekvivalentom vhodnej brómfenylovej zlúčeniny a s katalytickým množstvom 2,2'bis(difenylfosfín)-1,1'-binaftylu (S-BiNAP) a s bis(dibenzylidénacetón)paládiom (Pd(dba)2) v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén, v prostredí inertného plynu, napríklad argónu a zahrievaním sa udržuje na teplote približne 80 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa rozpúšťadlom, napríklad éterom, prefiltruje sa, skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím ako elučného činidla systému 50% etylacetátu/hexán, čím sa získa žiadaný produkt.
5. Vytváranie éteru v polohe 3 hydroxyskupinou substituovaných chinolínov za podmienok reakcie Mitsunobu
Tetrahydrof uránový roztok vhodne substituovaného hydroxychinoxalínu (s teplotou približne 0 až 25 °C) sa spracováva 1 ekvivalentom každého žiadaného alkoholu, trifenylfosfínom a nakoniec dietylazodikarboxylátom (DEAD) alebo jeho vhodným ekvivalentom. Postup reakcie sa monitoruje chromatografiou na tenkej vrstve až do ukončenia reakcie (približne 1 až približne 24 hodín), reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa žiadaný produkt.
6. Dealkylácia nižšou alkoxyskupinou substituovaného chinolínu alebo chinoxalínu a následná alkylácia
Vhodne nižšou alkoxyskupinou substituovaný chinolín alebo chinoxalín (1 ekv.) v dimetylformamide sa spracováva nadbytkom nátriumetántiolátu (spravidla približne 2 alebo niekoľko ekvivalentov) a reakčná zmes sa mieša pri zahrievaní počas približne 1 až približne 24 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Extrakciou nasledovanou prípadne chromatografiou sa získa zodpovedajúci hydroxylovou skupinou substituovaný derivát chinolínu alebo chinoxalínu.
Hydroxylovou skupinou substituovaný derivát chinolínu alebo chinoxalínu sa môže alkylovať za podmienok reakcie Mitsunobu, ako je vyššie uvedené. Alebo sa jednoduchou alkyláciou známym spôsobom s reaktívnym alkylhalogenidom alebo benzylhalogenidom s použitím hydridu sodného alebo inej vhodnej zásady vo vhodnom rozpúšťadle získa žiadaný alkylovaný produkt.
7. Oxidácia dusíka v chinolíne alebo v chinoxalíne za získania zodpovedajúceho N-oxidu
Imínový podiel (=N-) derivátu chinolínu alebo chinoxalínu všeobecného vzorca I sa môže prevádzať na zodpovedajúcu zlúčeninu, kde je imínový podiel oxidovaný na N-oxid, výhodne reakciou s peroxykyselinou, napríklad s peroxyoctovou kyselinou v kyseline octovej alebo s m-chlórperoxybenzoovou kyselinou v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, pri teplote zodpovedajúcej približne teplote miestnosti až teplote spätného toku, výhodne pri zvýšenej teplote.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné vo forme voľnej zásady alebo kyseliny alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli. Vynález zahrňuje všetky tieto formy.
Ak sú zlúčeniny podľa vynálezu substituované zásaditým podielom, vytvárajú adičné soli s kyselinami a sú jednoduchou a vhodnejšou formou na použitie: v praxi je použitie soli častejšie ako použitie zásady. Kyseliny, ktoré sa používajú na prípravu adičných solí s kyselinou, zahrňujú výhodne kyseliny, ktoré vytvárajú so zásadou farmaceutický prijateľné soli, to znamená soli, ktorých anióny sú pre pacienta netoxické pri podávaní vo farmaceutický účinných dávkach, takže majú priaznivé inhibičné pôsobenie na PDGF prislúchajúce voľnej zásade a nevykazujú vedľajšie pôsobenie, ktoré by sa pripisovalo aniónu. Akokoľvek sa dáva prednosť farmaceutický prijateľným soliam uvedených zásaditých zlúčenín podľa vynálezu, sú všetky adičné soli s kyselinou užitočné ako zdroj formy voľnej zásady aj keď určitá soľ ako taká je žiaduca len ako medziprodukt napríklad, keď sa soľ pripravuje iba za účelom čistenia a identifikácie alebo ak sa používa ako medziprodukt na prípravu farmaceutický prijateľnej soli spôsobom iónovej výmeny. Farmaceutický prijateľnými soľami podľa vynálezu sú soli odvodené od kyselín, ktorými sú minerálne kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a sulfaminová a organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, citrónová, mliečna, vínna, malónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklohexylsulfámová a chinová kyselina. Ako zodpovedajúce soli týchto kyselín sa uvádzajú napríklad: hydrohalogenidy, napríklad hydrochlorid a hydrobromid, sulfát, fosfát, nitrát, sulfamát, acetát, citrát, laktát, tartrát, malonát, oxalát, salicylát, propionát, sukcinát, fumarát, maleát, metylén-bis-3-hydroxynaftoáty, gentisáty, mesyláty, isetionáty a di-p-toluoyltartrát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát, cyklohexylsulfamát a chinát.
Vynález sa ďalej týka adičných solí s kyselinami zlúčenín podľa vynálezu, pripravených reakciou voľnej zásady s vhodnou kyselinou známymi spôsobmi. Napríklad sa adičné soli s kyselinami zlúčenín podľa vynálezu pripravujú buď rozpúšťaním voľnej zásady vo vodnom alebo vo vodno-alkoholickom roztoku alebo v inom vhodnom rozpúšťadle obsahujúcom príslušnú kyselinu a izoláciu soli odparením rozpúšťadla alebo reakciou voľnej zásady a kyseliny v organickom rozpúšťadle, pričom sa soľ priamo oddelí alebo sa môže získať skoncentrovaním roztoku.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu regenerovať zo svojich adičných solí s kyselinou s použitím alebo prispôsobením známych spôsobov. Napríklad sa materská zlúčenina podľa vynálezu môže regenerovať zo svojej adičnej soli s kyselinou spracovanou zásadou, napríklad vodným roztokom hydrogénuhličitanu
I sodného alebo vodným roztokom amoniaku.
Ak sú zlúčeniny podľa vynálezu substituované kyslým podielom, vytvárajú adičné soli so zásadami a sú jednoduchou a vhodnejšou formou na použitie: v praxi je použitie solí častejšie ako použitie voľnej kyseliny. Zásady, ktoré sa používajú na prípravu adičných solí so zásadou, zahrňujú výhodne zásady, ktoré vytvárajú s kyselinou farmaceutický prijateľné soli, to znamená soli, ktorých katióny sú pre živočíšny organizmus netoxické pri podávaní vo farmaceutický účinných dávkach solí, takže majú priaznivé inhibičné pôsobenie na PDGF prislúchajúci voľnej kyseline a nevykazujú vedľajšie pôsobenie, ktoré by sa pripisovalo katiónu. Farmaceutický prijateľnými soľami vrátane napríklad solí s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín, podľa vynálezu sú soli odvodené od zásad, ktorými sú napríklad hydrid sodný, hydroxid sodný, draselný, vápenatý, hlinitý, lítny, horečnatý a hydroxid zinočnatý, amoniak, trimetylamónium, trietylamónium, etyléndiamín, n-metylglukamín, lyzín, arginín, ornitín, cholin, N,N'dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, dietanolamín, prokaín, n-benzylfenetylamín, dietylamín, piperazín, tris(hydroxymetyl)aminometán a tetrametylamóniumhydroxid.
Kovové soli zlúčenín podľa vynálezu sa môžu získať uvádzaním do styku hydridu, hydroxidu, uhličitanu alebo podobných zlúčenín zvoleného kovu vo vodnom alebo v organickom rozpúšťadle so zlúčeninou podľa vynálezu vo forme voľnej kyseliny. Používaným vodným rozpúšťadlom môže byť voda alebo to môže byť zmes vody s organickým rozpúšťadlom, výhodne zo súborov zahrňujúceho alkohol, napríklad metanol alebo etanol, ketón, napríklad acetón, alifatický éter, napríklad tetrahydrofurán a ester, napríklad etylacetát. Takéto reakcie sa spravidla uskutočňujú pri teplote okolia, môžu sa však prípadne uskutočňovať pri zahrievaní.
Amínové soli zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripravovať uvádzaním do styku amínu vo vodnom alebo v organickom rozpúšťadle so zlúčeninou podľa vynálezu vo forme voľnej kyseliny. Vhodnými vodnými rozpúšťadlami sú voda a zmesi vody s organickými rozpúšťadlami, ako sú alkoholy, napríklad metanol a etanol, étery, napríklad tetrahydrofurán, nitrily, napríklad acetonitril a ketóny, napríklad acetón. Podobne sa môžu pripravovať soli aminokyselín.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu regenerovať zo svojich adičných solí so zásadami s použitím alebo prispôsobením známych spôsobov. Napríklad sa materská zlúčenina podľa vynálezu môže regenerovať zo svojej adičnej soli so zásadou spracovaním kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou.
Akokoľvek sú soli zlúčenín podľa vynálezu užitočné ako také, sú soli užitočné tiež na čistenie zlúčenín podľa vynálezu napríklad využitím rozdielu rozpustnosti solí a materských zlúčenín, vedľajších produktov a/alebo východiskových látok známymi spôsobmi.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu mať asymetrické centrá. Tieto asymetrické centrá môžu mať od seba nezávisle R alebo S konfiguráciu. Pracovníkom v odbore je taktiež zrejmé, že určité zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu vykazovať geometrický izomerizmus. Geometrické izoméry zahrňujú cis a trans formy zlúčenín podľa vynálezu napríklad zlúčeniny, ktoré majú alkenylové podiely alebo substituenty na kruhu. Okrem toho bicyklické kruhové systémy zahrňujú endo a exo izoméry. Vynález zahrňuje jednotlivé geometrické izoméry, stereoizoméry, enantioméry a ich zmesi.
Takéto izoméry sa môžu izolovať zo svojich zmesí s použitím alebo prispôsobením známych spôsobov, napríklad chromatografickými spôsobmi a rekryštalizáciou alebo sa pripravujú jednotlivo z vhodných izomérov svojich medziproduktov, napríklad s použitím alebo prispôsobením tu opísaných spôsobov.
Východiskové látky a medziprodukty sa môžu pripravovať použitím alebo prispôsobením známych spôsobov, napríklad spôsoby podľa ďalej uvedených príkladov alebo ich zrejmými ekvivalentmi.
Vynález bližšie objasňujú, inak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Percentá sú myslené vždy hmotnostne, pokiaľ nie je uvedené inak.
Príklady uskutočnenia vynálezu
I. Spôsoby prípravy konečného produktu
I
Príklad 1
2-(3-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín
Do 0,25 g (0,989 mmol) 2-chlór-6,7-dietoxychinoxalínu sa pridajú 2 ml mfluóranilínu. Reakčná zmes sa zahrievaním cez noc v prostredí dusíka udržuje na teplote 120 °C. Získaná zmes sa chromatografuje (30:1 dichlórmetán/etanol), čim sa získa čiastočne vyčistený produkt. Táto získaná pevná látka sa trituruje s etylacetátom, čím sa získa 0,175 g produktu v podobe hnedožltej pevnej látky v 54,1 % výťažku (s teplotou topenia 193 °C).
Analýza na C18H18N3O2F . 0,25 H2O vypočítané: C 65,15 H 5,62 N 12,66 nájdené: C 65,30 H 5,30 N 12,41
Príklad 2
2-Anilino-6-metoxychinoxalínhydrochlorid
Do 2-chIór-6-metoxychinoxalínu (0,93 g, 4,8 mmol) sa v prostredí argónu pridá anilín (1,3 ml, 14,3 mmol). Reakčná zmes sa zahrievaním udržuje na teplote 120 °C počas 2 hodín a na teplote 150 °C počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa dichlórmetán. Získaná suspenzia sa mieša, oranžová pevná látka sa odfiltruje, premyje so zmesou dichlórmetánu a dietyléteru a intenzívne sa mieša vo vode počas 40 minút, prefiltruje sa a premyje sa dietyléterom, čím sa získa jasne žltá pevná látka.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom z vhodných východiskových látok:
2-(3-karbamoylfenylamino)-6-metoxychinoxalín, teplota topenia 247 °C, analýza na C16H14N4O2.0,25 H2O vypočítané: C 64,31 H 4,89 N 18,75
I nájdené: C 64,24 H 5,04 N 18,75;
2-(2-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín, teplota topenia 184 eC, analýza na Ci8HieFN3O2 vypočítané: C 66,04 H 5,54 F 5,80 N 12,84 nájdené: C 65,75 H 5,61 N 12,68;
2-(3-trifluórmetylfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín, teplota topenia 158 °C, analýza na C19H18N3O2F3 vypočítané: C 60,47 H 4,81 F 15,10 N 11,14 nájdené: C 60,27 H 4,84 N 10,97 (6-metoxychinoxalín-2-yl)-(3-metylfenyl)amín, teplota topenia 133 až 135 °C, analýza na Ci6H15N3O vypočítané: C 72,43 H 5,70 N 15,84 nájdené: C 72,43 H 5,79 N 15,77;
6-metoxy-2-fenylaminochinoxalín, teplota topenia 152 až 153 °C, analýza na Ci5H13N3O vypočítané: C 71,70 H 5,21 N 16,72 nájdené: C 71,70 H 5,16 N 16,80;
2-anilín-6-etoxychinoxalín, teplota topenia 118 až 120 °C, analýza na Ci6Hi5N3O . 0,63 H2O vypočítané: C 69,48 H 5,92 N 15,19 nájdené: C 69,24 H 5,97 N 15,14;
2-(3-metoxyfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín, teplota topenia 173 °C, analýza na C19H21N3O3 vypočítané: C 67,24 H 6,24 N 12,38 nájdené: C 67,02 H 6,23 N 12,21;
2-(4-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín, teplota topenia 242 °C, analýza na C18H18N3O2F . 0,5 H2O vypočítané: C 64,27 H 5,69 N 12,49 nájdené: C 64,21 H 5,39 N 12,24;
z 2-fenylamino-6,7-dietoxychinoxalín, teplota topenia 239 °C, (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-(3-fluórfenyl)amín, teplota topenia 99 až 100 °C, analýza na Ci6H14N3O2F vypočítané: C 64,21 H 4,71 F 6,35 N 14,04 nájdené: C 64,35 H 4,61 N 13,84
2-(3-fluórfenylamino)-(6,7-dietoxychinoxalín), teplota topenia 193 °C, analýza na Ci8H18N3O2F . 0,25 H2O vypočítané: C 65,15 H 5,62 N 12,66 nájdené: C 65,30 H 5,30 N 12,41;
(3-brómfenyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín, teplota topenia 197 až 198 °C, analýza na Ci6Hi4BrN3O2 vypočítané: C 53,35 H 3,92 Br 22,18 N 11,67 nájdené: C 53,39 H 3,82 N 11,64 (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)fenylamín a teplota topenia 88 až 90 °C, analýza na Ci6Hi5N3O2 vypočítané: C 68,31 H 5,37 N 14,94 nájdené: C 68,02 H 5,52 N 14,91;
(3-chlórfenyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín, teplota topenia 187 až 188 °C, analýza na C18H14CIN3O2 vypočítané: C 60,86 H 4,47 nájdené: C 60,85 H 4,59
Cl 11,23 N 13,31 N 13,26.
Príklad 3
2-Benzylamino-6,7-dietoxychinoxalín,
Do 0,3 g (1,19 mmol) 2-chlór-6,7-dietoxychinoxalínu sa pridajú 2 ml benzylamínu. Reakčná zmes sa zahrievaním cez celú noc udržuje v prostredí dusíka na teplote 120 °C. Získaná zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje (30:1 dichlórmetán/etanol), čím sa získa 0,337 g produktu v podobe žltej pevnej látky v 87,6 % výťažku (s teplotou topenia 136 °C).
Analýza na C19H21N3O2 vypočítané: C 70,57 H 6,54 N 12,99 nájdené: C 70,54 H 6,66 N 12,80
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom z vhodných východiskových látok:
(3-brómbenzyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín, teplota topenia 199 až 206 °C, analýza na C17H16BrN3O2 vypočítané: C 54,56 H 4,31 Br 21,35 N 11,23 nájdené: C 49,90 H 4,00 N 10,14;
benzyl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín, teplota topenia 210 až 214 °C, analýza na C17H17N3O2 vypočítané: C 69,14 H 5,80 N 14,23 nájdené: C 61,78 H 5,47 N 12,64;
2-benzylamino-6,7-dietoxychinoxalín, teplota topenia 136 °C, analýza na C19H21N3O2 vypočítané: C 70,57 H 6,55 N 12,99 nájdené: C 70,54 H 6,66 N 12,80.
Príklad 4
2-((R)-a-Metylbenzylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
Do 0,3 g (1,19 mmol) 2-chlór-6,7-dietoxychinoxalínu sa pridajú 2 ml (R)-(+)α-metylbenzylamínu. Reakčná zmes sa zahrievaním udržuje počas 3 dní v prostredí dusíka na teplote 120 °C. Získaná zmes sa rozdelí medzi trichlórmetán a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje (30:1 dichlórmetán/etanol), čím sa získa 0,118 g produktu v podobe žltej pevnej látky v 29,4 % výťažku (s teplotou topenia 53 až 56 eC).
Analýza na C20H23N3O2.0,25 H2O vypočítané: C 70,26 H 6,93 N 12,29 nájdené: C 70,56 H 6,80 N 12,35
Nasledujúca zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom z vhodných východiskových látok:
2-((S)-a-metylbenzylamino)-6,7-dietoxychinoxalín, teplota topenia 55 až 58 °C.
Analýza na C20H23N3O2.0,25 H2O vypočítané: C 70,26 H 6,93 N 12,29 nájdené: C 70,49 H 6,89 N 12,23
Príklad 5
2.7- Bis-cyklohexyloxy-6-metoxychinoxalín
Do dimetylformamidového roztoku (5 ml) hydridu sodného (0,32 g, 8 mmol) v prostredí argónu sa pridá po kvapkách cyklohexanol (0,7 ml, 6,7 mmol). Zmes sa mieša počas 25 minút pri teplote miestnosti a po častiach sa pridá 2-chlór-6,7dimetoxychinoxalín. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti, pri teplote 90 ’C počas dvoch hodín a pri teplote 110 °C počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa ochladí, pridá sa voda a zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa síranom horečnatým a zvyšok sa chromatografuje (10 % etylacetátu/hexány), čím sa získa voskovito biela pevná látka (s teplotou topenia 75 až 78 ’C).
Analýza na C21H28N2O3 vypočítané: C 70,76 H 7,92 N 7,86 nájdené: C 70,81 H 7,79 N 7,70
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom z vhodných východiskových látok:
2-fenoxy-6-metoxychinoxalín, teplota topenia 79 až 81 °C;
6.7- dietoxy-2-fenoxychinoxalín, teplota topenia 130 až 131 ’C.
Analýza na Ci8H18N2O3 vypočítané: C 69,66 H 5,85 N 9,03 nájdené: C 69,53 H 5,82 N 8,91
Príklad 6
Cyklohexyl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylmetyl)amín
Do 0,067 M roztoku 6,7-dimetoxy-2-chinoxalínkarboxaldehydu v zmesi 2:1 metanolu a 1,2-dichlóretánu (7,5 ml, 0,5 mmol) sa pridá cyklohexylamín (0,11 ml, 0,9 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, pridá sa natriumbórhydrid (0,038 g, 1 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje (50 % etylacetátu/hexány až približne 5 % metanolu v systéme 50 % etylacetátu/hexány). Získaný olej sa rozpustí v zmesi etylacetátu a hexánov a spracuje sa chlorovodíkom v etanole. Získaný roztok sa skoncentruje a pevná látka sa trituruje s izopropanolom, čím sa po vysušení vo vákuu pri teplote 60 °C získa biela pevná látka (s teplotou topenia 185 až 190 °C).
Analýza na C17H23N3O2. HCI vypočítané: C 60,44 H 7,16 N 12,44 nájdené: C 60,48 H 6,88 N 12,07
Príklad 7
Cyklohexyl-(6-metoxy-7-morfolín-4-ylchinoxalín-2-yl)amín
Táto príprava je založená na upravenom spôsobe, ktorý opísal Buchvald a kol. (J. Am. Chem. Soc. 118, str. 7215, 1996). Do toluénového roztoku 2cyklohexylamín-6-metoxy-7-brómchinoxalínu (0,1 g, 0,3 mmol) v prostredí argónu sa pridá morfolín (0,1 g, 0,3 mmol), terc-butoxid sodný (0,04 g, 0,42 mmol), S-(-)BINAP (katalyzátor, 0,001 g) a Pd(dba)2 (katalyzátor, 0,001 g). Reakčná zmes sa zahrievaním udržuje na teplote 80 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa dietyléterom, prefiltruje sa, skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje (50 % etylacetátu/hexány až približne 5 % metanolu v systéme 50 % etylacetátu/hexány). Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánov, čím sa vo dvoch dávkach získa žltá pevná látka (s teplotou topenia 194 až 196 °C).
Analýza na C19H26N4O2 vypočítané: C 66,64 H 7,65 N 16,36 nájdené: C 66,60 H 7,60 N 16,51
Príklad 8
3-Cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinolín
Do tetrahydrofuránového roztoku (30 ml) s teplotou 0 °C sa vnesie 3hydroxy-6,7-dimetoxychinolín (0,237 g, 1,15 mmol), cyklohexanol (0,347 g, 3,46 mmol), trifenylfosfín (Ph3P) (0,908 g, 3,46 mmol). Po častiach sa pridáva dietylazodikarbónxylát až do chvíle, keď roztok má trvalo tmavo červené zafarbenie (0,663 g, 3,81 mmol). Po štyroch hodinách sa reakčná zmes skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje (50 % etylacetátu/hexány). Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi izopropanolu a hexánov v podobe hydrochloridovej soli, čím sa získa biela pevná látka (s teplotou topenia 229 až 232 °C pri rozklade).
Príklad 9
2-Anilino-6-chinoxalinol
Spôsobom, ktorý opísal Feutrill G. I a Mirrington R.N. (Tet. Lett. str. 1327, 1970) sa prevádza arylmetyléter na fenolový derivát. Do 2-anilino-6metoxychinoxalínu (0,27 g, 1,07 mmol) v prostredí argónu v dimetylformamide sa pridá sodná soľ etántiolu (0,19 g, 2 mmol). Reakčná zmes sa zahrievaním udržuje cez noc na teplote 110 °C. Získaná zmes sa skoncentruje a rozdelí sa medzi , í etylacetát a vodu obsahujúcu 5 % kyseliny vínnej, takže hodnota pH vodnej vrstvy je približne 4. Organická vrstva sa premyje vodou (4x), a potom 2,5 % roztokom hydroxidu sodného (4x). Zásadité vrstvy sa spoja, premyjú sa etylacetátom (2x), znovu sa okyslia 5 % kyselinou vínnou a premyjú sa opakovanými dávkami etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa soľankou, vysušia sa (síranom sodným) a skoncentrujú sa. Získaná pevná látka sa chromatografuje (50 % etylacetátu/hexány). Analytická vzorka sa získa triturovaním produktu s dietyléterom ako žltý prášok (s teplotou topenia 211 až 213 °C).
Analýza na Ci4HnN3O vypočítané: C 70,88 H 4,67 N 17,71 nájdené: C 70,64 H 4,85 N 17,58
Príklad 10
Fenyl-[6-(tetrahydrofurán-3-(R)-yloxy)chinoxalín-2-yl]amín
Do tetrahydrofuránového roztoku s teplotou 0 °C v prostredí argónu sa vnesie 2-anilino-6-chinoxalinol (0,23 g, 0,97 mmol), (S)-(+)-3hydroxytetrahydrofurán (0,086 ml, 1,3 mmol) a trifenylfosfin (0,31 g, 1,2 mmol). Po častiach sa pridá DEAD (0,18 ml, 1,2 mmol). Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1,5 hodiny. Získaná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, vysuší sa (síranom sodným) a skoncentruje sa. Získaný žltý olej sa chromatografuje (50 % etylacetátu/hexány) a vyberie sa do systému dietyléter/izopropanol (IPA). Po kvapkách sa pridá roztok chlorovodíkovej kyseliny v dietyléter! a získaný červenooranžový prášok sa vysuší vo vákuu. Prášok sa prevádza na voľnú zásadu miešaním v metanole a premytím (3x vodou a 5x metanolom) zásaditou ionexovou živicou. Zmes sa mieša počas 30 minút, prefiltruje sa, skoncentruje a rekryštalizuje sa zo zmesi etylacetátu a hexánov, čím sa získa vo dvoch dávkach produkt (s teplotou topenia 173 až 175 °C).
Analýza na Ci8H17N3O2 vypočítané: C 70,35 H 5,57 N 13,67 nájdené: C 70,19 H 5,60 N 13,66
Príklad 11
2-Anilino-6-izopropoxychinoxalínhydrochlorid
Do hydridu sodného (0,033 g, 0,84 mmol) v prostredí argónu sa pridá 1 ml dimetylformamidu. 2-Anilino-6-chinoxalinol (0,1 g, 0,42 mmol) v 1,5 ml dimetylformamidu sa pridá po častiach. Po 30 minútach sa pridá po kvapkách 2brómpropán a roztok sa udržuje zahrievaním na teplote 50 °C počas 1,5 hodiny. Do ochladenej reakčnej zmesi sa pridá voda a zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, premyje sa vodou (3x), soľankou, vysuší sa (síranom sodným) a skoncentruje sa. Zvyšok sa chromatografuje (30 % etylacetátu/hexány), čím sa získa 0,05 g dialkylovaného produktu a 0,1 g 2-anilino-6-izopropoxychinoxalínu. Analytická vzorka hydrochloridovej soli sa získa pridaním systému IPA/HCI do dietyléterizopropanolového roztoku voľnej zásady za získania hydrochloridovej soli (s teplotou topenia 205 až 210 ’C pri rozklade).
Analýza na Ci7H17N3O . HCI vypočítané: C 64,65 H 5,74 N 13,31 nájdené: C 64,51 H 5,90 N 13,09
Príklad 12
3-Cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinoxalín-1-oxid
Zmes 2-cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinoxalínu (110 mg, 0,38 mmol) a meta-chlórbenzoovej peroxykyseliny (70 %, 113 mg, 0,46 mmol), v 10 ml metylénchloridu sa mieša pri teplote miestnosti počas jedného dňa. Roztok sa prefiltruje a skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (20 % etylacetátu/hexán) za získania požadovaného produktu (s teplotou topenia 167 až 169 ’C). Podobne sa pripraví ŕrans-4-(6,7-dimetoxy-4-oxychinoxalín-2ylamino)cyklohexanol (s teplotou topenia 220 až 222 ’C).
Analýza na Ci6H21N3O4.0,2 H2O vypočítané: C 59,42 H 6,69 N 12,99 nájdené: C 59,43 H 6,64 N 12,95
II. Spôsob prípravy medziproduktov
Príklad 1
4-Brórn-5-metoxybenzén-1,2-diamíndihydrochlorid
Do roztoku 5-bróm-4-metoxy-2-nitrofenylamínu (2,5 g, 10 mmol) v etylacetáte (50 ml) v prostredí argónu sa pridá 5 % paládium na uhlí (0,5 g). Reakčná zmes sa hydrogenuje pri tlaku 345 kPa počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit do systému kyselina chlorovodíková/izopropanol/etylacetát a vrstva sa premyje prídavkom etylacetátu. Zrazenina sa odfiltruje, čím sa získa biela pevná látka.
Príklad 2
7-Bróm-6-metoxychinoxalín-2-ol a 6-bróm-7-metoxychinoxalín-2-ol
Do metanolu (15 ml) v prostredí argónu sa pridajú rozpráškované pelety hydroxidu sodného (0,86 g, 21 mmol) a 4-bróm-5-metoxybenzén-1,2diamíndihydrochlorid (2,7 g, 9,3 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút a po častiach sa pridá roztok 45 % etylglyoxylátu v toluéne (2,7 g, 12 mmol). Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas jednej hodiny a ochladí sa. Pridá sa voda a suspenzia sa prefiltruje. Získaná pevná látka sa postupne premyje vodou, metanolom, izopropanolom a dietyléterom, čím sa získa žltý prášok.
Príklad 3
7-Bróm-2-chlór-6-metoxychinoxalín a 6-bróm-2-chlór-7-metoxychinoxalín »
Do zmesi 7-bróm-6-metoxychinoxalín-2-olu a 6-bróm-7'metoxychinoxalín-2olu (1 g, 3,9 mmol) sa pridá oxychlorid fosforečný (5 ml). Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas jednej hodiny, vleje sa do ľadovej vody, prefiltruje sa, premyje sa vodou za získania svetlo trieslovito sfarbenej pevnej látky. Pomer 7-bróm-2-chlór-6-metoxychinoxalínu k 6-bróm-2-chlór-7-metoxychinoxalínu je približne 7:1 podľa 1H NMR.
Príklad 4
5-Chlór-4-metoxy-2-nitroanilín
Do roztoku N-(5-chlór-4-metoxy-2-nitrofenyl)acetamidu (2 g, 8,2 mmol) v 5N kyseline chlorovodíkovej (20 ml) sa pridá 1,4-dioxán (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote 60 °C počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentruje a rozdelí sa medzi etylacetát a 2N roztok hydroxidu sodného. Vodné vrstvy sa premyjú etylacetátom (3x), soľankou, vysušia sa (síranom sodným), adsorbujú sa na silikagéli a chromatografujú sa (70 % etylacetátu/hexány), čím sa získa oranžový prášok.
Príklad 5
4-Chlór-5-metoxybenzén-1,2-diamíndihydrochlorid
Do roztoku etylacetátu (25 ml) a 5-chlór-4-metoxy-2-nitrofenylamínu (1,6 g, 7,9 mmol) sa v prostredí argónu pridá 5 % paládium na uhlí (0,5 g). Reakčná zmes sa hydrogenuje pri tlaku 345 kPa počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje v prostredí dusíka cez celit do systému 1N kyselina chlorovodíková/dietyléter v etylacetáte a vrstva sa premyje prídavkom etylacetátu. Zrazenina sa odfiltruje, čím sa získa biela pevná látka.
Príklad 6
7-Chlór-6-metoxychinoxaiín-2-ol a 6-chlór-7-metoxychinoxalín-2-ol
Do roztoku 4-chlór-5-metoxybenzén-1,2-diamíndihydrochloridu (1,8 g, 7,2 mmol) v etanole (15 ml) v prostredí argónu sa pridá TEA (2,5 ml, 18 mmol) s teplotou 0 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 20 minút a po častiach sa pridá roztok 45 % etylglyoxalátu v toluéne (2,1 g, 9,3 mmol). Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, varí sa pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny a ochladí sa, pridá sa voda a suspenzia sa prefiltruje. Získaná pevná látka sa postupne premyje vodou, izopropanolom a dietyléterom, čím sa získa svetlo žltý prášok. Produkt sa niekoľkokrát azeotropicky destiluje s toluénom a pred použitím sa vysuší vo vákuu.
Príklad 7
2,7-Dichlór-6-metoxychinoxalín a 2,6-dichlór-7-metoxychinoxalín
Do zmesi 7-chlór-6-metoxychinoxalín-2-olu a 6-chlór-7-metoxychinoxalín-2olu (1 g, 4,7 mmol) sa v prítomnosti rúrky s chloridom vápenatým pridá oxychlorid fosforečný (5 ml). Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 30 minút, vleje sa do studeného nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, prefiltruje sa, premyje sa vodou za získania pevnej látky. Pomer 2,7-dichlór-6metoxychinoxalínu ku 2,6-dichlór-7-metoxychinoxalínu je približne 6:1 podľa ’H NMR.
Vyššie opísané zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibujú proliferáciu buniek a/alebo vytváranie bunkovej matrice a/alebo pohyb buniek (chemotaxia) tým, že inhibujú aktivitu PDGF-R tyrozínkinázy. Veľký počet chorobných stavov je spôsobovaný buď neriadenou reprodukciou buniek alebo nadprodukciou matrice alebo zle riadenou programovanou smrťou buniek (apoptóza). Tieto chorobné stavy zahrňujú rôzne typy buniek a zahrňujú poruchy, ako sú leukémia, rakovina, glioblastóm, lupienka, zápalové ochorenia, choroby kostí, fibrotické ochorenia, ateroskleróza, ku ktorým dochádza následne po angioplastike koronárnych, femorálnych alebo obličkových artérií alebo po fibroproliferatívnych chorobách, ako sú artritída, fibróza pľúc, obličiek a pečene. Predovšetkým PDGF a PDGF-R sa uvádzajú ako problémy v špecifických typoch rakoviny a nádorov, ako sú rakovina mozgu, vaječníkov, hrubého čreva, prostaty, pľúc, Kaposiho sarkóm a malígny melanóm. Okrem toho dochádza k podmienkam deregulovanej bunkovej proliferácie po chirurgii koronárneho bypassu. Inhibícia aktivity tyrozínkinázy je pravdepodobne užitočná na kontrolu nekontrolovanej reprodukcie buniek alebo nadprodukcie alebo zle riadenej programovanej smrti buniek (apoptóza).
Vynález sa týka modulácie a/alebo inhibície signalizácie buniek, proliferácie buniek a/alebo produkcie bunkovej matrice a/alebo pohybu buniek (chemotaxia), riadenia abnormálneho rastu buniek a zápalové odozvy. Predovšetkým sa vynález týka použitia substituovaných chinolínových a chinoxalínových zlúčenín, ktoré vykazujú selektívnu inhibíciu diferenciácie a proliferácie buniek, produkcie bunkovej matrice, pohybu buniek (chemotaxia) alebo mediátorového uvoľňovania efektívnej inhibície od doštičiek odvodeného rastového faktorovej receptorovej (PDGF-R) tyrozínkinázovej aktivity.
Iniciácia autofosforylácie to je fosforylácia rastového faktorového receptora ako taká a fosforylácia hosťujúcich intracelulárnych substrátov sú niektorými biochemickými javmi zahrnutými v signalizácii buniek, v proliferácii buniek, v produkcii bunkovej matrice, v pohybe buniek (chemotaxia) a v uvoľňovaní mediátora.
Na efektnú inhibíciu aktivity Lck tyrozínkinázy sú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu užitočné na ošetrovanie odporu k transplantácii a autoimúnnych ochorení, ako sú reumatoidná artritída, roztrúsená skleróza a systémový lupus erythematosus, odmietanie transplantátov, choroby spôsobené vzťahom štepu a hostiteľa, hyperproliferatívne poruchy, napríklad nádory a lupienka a choroby, pri ktorých bunky prijímajú protizápalové signály ako sú astma, zápalová choroba čriev a pankreatitída. Pri ošetrovaní rezistencie voči transplantátom sa zlúčeniny všeobecného vzorca podľa vynálezu môžu používať buď profylaktický alebo pri odozve na nepriaznivú reakciu ľudského subjektu k transplantovanému orgánu alebo tkanivu. Pri profylaktickom používaní sa zlúčenina podľa vynálezu podáva pacientovi alebo tkanivu alebo orgánu, ktoré sa majú transplantovať, pred transplantačnou operáciou. Profylaktické ošetrenie môže tiež zahrňovať podávanie lieku po transplantačnej operácii avšak skôr, ako dôjde k signálom nepriaznivej reakcie na transplantáciu. Pri podaní za odozvy na odmietaciu reakciu sa zlúčenina podľa vynálezu podáva priamo pacientovi na ošetrenie rezistencie na transplantáciu po výskyte signálov rezistencie.
Vynález sa ďalej týka spôsobu ošetrovania pacientov trpiacich stavmi, ktoré sa môžu zmierniť alebo ktorým sa môže predchádzať podaním inhibitora aktivity PDGF-R tyrozínkinázy a/alebo aktivity Lck tyrozínkinázy, napríklad stavov vyššie opísaných, pričom sa pacientom podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu alebo prostriedku, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ. Spôsobom ošetrovania sa vždy myslí ako profylaktická terapia tak ošetrovanie už vyvolaných stavov.
Vynález sa taktiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I spolu s farmaceutický prijateľným nosičom, napríklad s pomocným činidlom, s rozpúšťadlom, s povlakom a s excipientom.
Zlúčeniny alebo prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom napríklad inhaláciou, topicky, parenterálne, rektálne alebo orálne, výhodnejšie orálne. Špecifickejšie cesty zahrňujú podanie intravenózne, intramuskulárne, subkutánne, intraokulárne, intrasynoviálne, prostredníctvom čriev, peritoneálne, transepiteliálne vrátane transdermálneho, oftalmického, sublinguálneho, bukálneho, dermálneho, okulárneho, nazálnou inhaláciou vdychovaním a aerosolového.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu mať formu umožňujúcu podanie najvhodnejšou cestou a vynález zahrňuje farmaceutické prostriedky obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu, ktorá je vhodná ako liečivo pre pacienta. Tieto prostriedky sa môžu pripravovať známymi spôsobmi s použitím aspoň jednej farmaceutický prijateľnej pomocnej látky a excipientu. Ako tieto pomocné činidlá sa príkladne uvádzajú rozpúšťadlá, sterilné vodné prostredie a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá. Farmaceutické prostriedky môžu mať formu tabliet, piluliek, práškov, vhodných roztokov alebo suspenzií, vstrekovateľných roztokov, elixírov alebo sirupov a môžu obsahovať na získanie farmaceutický vhodného prostriedku jedno alebo niekoľko činidiel zo súboru zahrňujúceho sladidlá napríklad sacharózu, laktózu, fruktózu, sacharín alebo Nutrasweet*, prísady na ochutenie, napríklad pepermintový olej, zimozeleň alebo čerešňovú arómu alebo pomarančovú arómu, farbivá, stabilizátory ako metylparabén alebo etylparabén.
Voľba nosiča a farmaceutický účinnej látky v nosiči sa všeobecne riadi rozpustnosťou a chemickými vlastnosťami produktu, najmä spôsobom podávania a účelom farmaceutickej praxe. Napríklad excipienty ako laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a rozptyľovacie činidlá ako škrob, algínové kyseliny a určité komplexy silikagélu v kombinácii s mazadlami, ako so stearátom horečnatým, s nátriumlaurylsulfátom a s mastencom sa môže používať napríklad na prípravu tabliet, pastiliek a kapsúl. Na prípravu kapsúl je výhodné používať laktózu a kvapalné nosiče, ako sú vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Fyzikálna forma dávkovacej jednotky môže obsahovať rôzne iné materiály, ako sú povlaky alebo iné látky, ktoré dávkovaciu jednotku modifikujú. Napríklad sa tablety, pilulky alebo kapsuly môžu potiahnuť šelakom a/alebo cukrom. Pokiaľ sa používajú vodné suspenzie môžu tieto suspenzie obsahovať emulgačné činidlá alebo činidlá uľahčujúce suspendovanie. Môžu sa tiež používať rozpúšťadlá, napríklad sacharóza, etanol, polyoly ako polyetylénglykol, propylénglykol a glycerol a chloroform alebo ich zmesi. Okrem toho sa účinná látka môže zapracovávať do prostriedkov s trvalým uvoľňovaním účinnej látky.
Na orálne podanie sa účinná látka môže podávať napríklad s inertným rozpúšťadlom alebo s asimilovateľným požívateľným nosičom alebo sa môže zapuzdriť do tvrdých alebo do mäkkých želatínových kapsúl alebo sa môže zlisovať na tablety alebo sa priamo môže vnášať do potraviny alebo sa môže vnášať do excipientu a používať vo forme stráviteľných tabliet, bukálnych tabliet, piluliek, kapsúl, elixírov, suspenzií, sirupov a oplatiek.
Na parenterálne podanie sa používajú emulzia, suspenzia alebo roztoky zlúčenín podľa vynálezu v rastlinnom oleji, napríklad v oleji sezamovom, podzemnicovom alebo olivovom alebo vodno-organické roztoky, ako sú voda alebo propylénglykol, vstrekovateľné organické estery, napríklad etyloleát, ako aj sterilné vodné roztoky farmaceutický prijateľných solí. Vstrekovateľné roztoky musia byť tekuté do tej miery, aby sa jednoducho vstrekovali a vhodná tekutosť sa môže udržovať napríklad s použitím povlakov, ako je lecitín, udržovaním vhodnej veľkosti častíc v prípade disperzií a použitím povrchovo aktívnych činidiel. Predĺžená absorpcia vstrekovateľných prostriedkov sa môže dosahovať s použitím činidiel spomaľujúcich absorpciu, napríklad monostearátu hlinitého a želatíny. Roztoky solí zlúčenín podľa vynálezu sú predovšetkým užitočné pri podaní intramuskulárnom alebo subkutánnym vstrekovaním. Roztoky účinnej látky vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli sa môžu pripravovať vo vode vhodným miešaním s povrchovo aktívnym činidlom, ako je hydroxypropylcelulóza. Disperzia sa môže pripravovať v glycerole v kvapalných polyetylénglykoloch a v ich zmesiach a v olejoch. Vodné roztoky, zahrňujúce tiež roztoky solí v čistej destilovanej vode, sa môžu používať na intravenózne podávanie za podmienky, aby hodnota pH bola vhodne nastavená, takže sa pufrujú a dodáva sa im izotonicita dostatočným množstvom glukózy alebo chloridu sodného a sterilizujú sa zahriatím, ožiarením, mikrofiltráciou a/alebo rôznymi antibakteriálnymi a antifugálnymi činidlami napríklad parabénmi, chlórbutanolom, fenolom, kyselinou sorbovou a timerosalom.
Sterilné vstrekovateľné roztoky sa pripravujú začleňovaním aktívnej zlúčeniny podľa vynálezu v požadovanom množstve do vhodného rozpúšťadla s rôznymi inými zložkami, vyššie uvedenými, filtráciou a sterilizáciou. Všeobecne sa disperzie pripravujú včleňovaním sterilizovaných aktívnych zložiek do sterilného nosiča, ktorý obsahuje bázické disperzné prostredie a požadované iné zložky, vyššie uvedené. V prípade sterilných práškov na prípravu sterilných vstrekovateľných roztokov je výhodným spôsobom prípravy vákuové sušenie a vymrazovacie sušenie, pričom sa získa prášok účinnej látky plus akékoľvek ďalšie požadované zložky z vopred sterilné prefiltrovaného roztoku.
Na topické podávanie sa môžu používať gély (na vodnej alebo alkoholovej báze), krémy, masti obsahujúce zlúčeniny podľa vynálezu. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu začleňovať do gélu alebo matrice pre náplasti, ktoré umožňujú riadené uvoľňovanie zlúčeniny podľa vynálezu transdermálnou bariérou.
Kvôli podaniu inhaláciou sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu rozpúšťať alebo suspendovať vo vhodnom nosiči na použitie ako aerosólová hmla alebo suspenzie alebo roztoky alebo sa môžu absorbovať alebo adsorbovať na vhodnom pevnom nosiči na použitie v inhalátore suchých práškov.
Pevné prostriedky na rektálne podanie zahrňujú čapíky, vyrábané známym spôsobom a obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I. Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa tiež môžu formulovať tak, aby odolávali rýchlemu uvoľňovaniu z vaskulárnych (arteriálnych alebo venóznych) stien vedením alebo difúziou a tým sa predĺži čas pôsobenia na vírusy v požadovanom mieste. Náhodné depotné miesto uloženia zlúčeniny podľa vynálezu sa môže voliť pre prostriedky s trvalým pôsobením. Takým užitočným depotným miestom na podávanie zlúčeniny podľa vynálezu môže byť kopolymérna matrica, ako napríklad polyetylénvinylacetátový alebo polyvinylalkoholový gél opláštený Silasticom. Alebo sa zlúčenina podľa vynálezu môže uvoľňovať lokálne zo silikónového polyméru náhodne implantovaného.
Alternatívnym prístupom na minimalizáciu vymývania zlúčenín podľa vynálezu v priebehu perkutánneho alebo transvaskulárneho uvoľňovania je použitie nedifuzovateľných mikročastíc uvoľňujúcich účinnú látku. Mikročastice môžu obsahovať najrôznejšie syntetické polyméry, ako sú napríklad prírodné látky vrátane proteínov a polysacharidov. Takéto mikročastice umožňujú strategickú manipuláciu faktorov, ako sú celková dávka drogy a kinetika jej uvoľňovania. Mikročastice sa môžu účinne vstrekovať do artériovej alebo venóznej steny prostredníctvom porézneho balónikového katétra alebo balónikového stentu a zostávajú vo venóznej stene a v náhodnom tkanive počas aspoň dvoch týždňov. Farmaceutické prostriedky a metodiku miestneho, intravaskulárneho, pre miesto špecifického uvoľňovania terapeutického činidla opísal Reissen a kol. (J. Am. Coli. Cardiol. 23, str. 1234 až 1244, 1994).
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu tiež obsahovať hydrogél, ktorý sa pripravuje z akéhokoľvek biokompatibilného alebo netoxického (homo alebo hetero)polyméru, ako je napríklad hydrofilná polymérna polyakrylová kyselina, ktorá pôsobí ako absorpčná huba. Takéto polyméry sú opísané napríklad vo svetovom patentovom spise číslo WO 93/08845. Obchodne sú výhodné určite také polyméry predovšetkým polyméry na báze etylénoxidu a/alebo propylénoxidu.
Pri použití zlúčenín podľa vynálezu na ošetrovanie patologických stavov, ktoré súvisia s hyperproliferatívnymi poruchami, sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu podávať rôznymi spôsobmi. Napríklad pri ošetrovaní restenózy sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú priamo do steny krvných ciev angioplastovým balónikom, ktorý je potiahnutý hydrofilným filmom (napríklad hydrogélom), ktorý je nasýtený zlúčeninou podľa vynálezu alebo akýmkoľvek iným katétrom obsahujúcim infúznu komoru pre zlúčeninu podľa vynálezu, ktorá sa tak aplikuje presným spôsobom na miesto, ktoré sa má ošetrovať za umožnenia, aby sa zlúčenina podľa vynálezu uvoľňovala lokálne a účinne na mieste ošetrovaných buniek. Spôsob tohto podávania umožňuje uvádzať zlúčeniny podľa vynálezu rýchlo do styku s bunkami, ktoré sa majú ošetrovať.
Spôsob podľa vynálezu je výhodne založený na zavádzaní zlúčeniny podľa vynálezu na ošetrované miesto. Napríklad sa hydrogél, obsahujúci zlúčeniny podľa vynálezu, môže zavádzať priamo na povrch ošetrovaného tkaniva, hapríklad pri chirurgickom zásahu. Výhodne sa hydrogél zavádza na žiadané intravaskulárne miesto potiahnutím katétra, napríklad balónikového katétra a uvoľňovaním do cievnej steny výhodne pri angiopiastike. Predovšetkým výhodne sa nasýtený hydrogél zavádza na ošetrované miesto balónikovým katétrom. Balónik môže mať ochranný obal keď sa katéter blíži k cieľovej cieve, aby sa minimalizovalo vymývanie drogy po zavedení balónika do krvného riečiska.
Iné uskutočnenie vynálezu zahrňuje podávanie zlúčeniny podľa vynálezu perfúznymi balónikmi. Perfúzne balóniky, ktoré umožňujú udržovať krvné riečisko a tak znižovať nebezpečie ischémie myokardu, na základe inflácie balónika, tiež umožňujú, aby sa zlúčenina podľa vynálezu uvoľňovala miestne za normálneho tlaku po pomerne dlhý čas, dlhší ako 20 minút, čo je nutné na optimálne pôsobenie. Alebo sa môže používať kanálikový balónikový katéter („channelled balloon catheter“, Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, MA). Kanálikový balónikový katéter pozostáva z bežného balónika pokrytého vrstvou 24 perforovaných kanálikov, ktoré sú perfundované prostredníctvom od seba nezávislých lúmenov prídavným infúznym otvorom. Rôzne typy balónikových katétrov, napríklad zdvojené balóniky, porézne balóniky, mikroporézne balóniky, kanálikové balóniky, balóniky cez stent a hydrogélový katéter sa môžu používať podľa vynálezu a opísal ich Reissen a kol. (J. Am. Coli. Cardiol. 23, str. 1234 až 1244, 1994).
Použitie perfúzneho balónikového katétra je predovšetkým výhodné, pretože sa balónik udržuje nafúknutý dlhší čas, pričom sa súčasne dosahuje ľahkosť pohybu a špecifické umiestnenie hydrogélu.
Vynález sa taktiež týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho zlúčeninu podľa vynálezu a poloxamér, napríklad Poloxamer 407, čo je netoxický biokompatibilný polyol obchodne dostupný (BASF, Parsippany, NJ).
Poloxamér, napustený zlúčeninou podľa vynálezu, sa môže ukladať priamo na povrch ošetrovaného tkaniva, napríklad pri chirurgickom zásahu. Poloxamér má v podstate rovnaké výhody ako hydrogél, pričom má nižšiu viskozitu.
Použitie kanálikového balónikového katétra s poloxamérom napusteným zlúčeninou podľa vynálezu je predovšetkým výhodné, pretože sa udržuje balónik nafúknutý dlhší čas, pričom sa súčasne dosahuje ľahkosť pohybu a špecifické umiestnenie poloxaméru.
Percentuálny obsah zlúčeniny podľa vynálezu vo farmaceutickom prostriedku sa môžu meniť na vhodné dávkovanie. Je samozrejmé, že rôzne dávkovacie formy sa môžu podávať v približne rovnakom čase. Používanú dávku stanovuje lekár alebo kvalifikovaný zdravotnícky personál a táto dávka závisí od žiadaného terapeutického pôsobenia, od cesty podania, od dĺžky ošetrovania a od stavu pacienta. V prípade dospelých jedincov je dávkou všeobecne približne 0,001 až približne 50, výhodne približne 0,001 až približne 5 mg/kg telesnej hmotnosti za deň na inhalovanie, približne 0,01 až približne 100, výhodne približne 0,1 až približne 70 a predovšetkým 0,5 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň na orálne podanie a približne 0,001 až približne 10, výhodne približne 0,01 až približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň na intravenózne podanie. V každom jednotlivom prípade sa dávka stanovuje podľa charakteristík ošetrovaného pacienta, ako je jeho vek, hmotnosť, všeobecný zdravotný stav a ďalšie faktory, ktoré môžu byť ovplyvňované zlúčeninou podľa vynálezu.
Zlúčeniny a farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať tak často, ako je to potrebné na dosiahnutie žiadaného terapeutického pôsobenia. Niektorí pacienti vykazujú rýchlu odozvu na vyššie alebo nižšie dávky a môžu pre nich byť primerané nižšie dávky. Pre iných pacientov môže byť nutné dlhodobé ošetrovanie jednou až štyrmi dávkami za deň podľa fyziologických potrieb určitého pacienta. Všeobecne sa účinná látka môže podávať orálne jeden až štyrikrát denne. Pre iných pacientov stačí jedna alebo dve dávky za deň.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa taktiež môžu formulovať spolu s inými účinnými látkami alebo zároveň s terapeutickými technikami zameranými na farmakologický stav, ktorý sa má zmierňovať podaním zlúčeniny podľa vynálezu, ako je ďalej podrobne vysvetlené.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa používajú na ošetrovanie restenózy po angioplastike s použitím zariadenia, ako je balónik, abláciou alebo laserovou technikou. Zlúčeniny podľa vynálezu sa používajú na ošetrovanie restenózy po zavedení stentu do vaskulatúry buď ako 1) primárne ošetrenie vaskulámeho bloku alebo 2) v prípade, keď sa pri angioplastike používa akékoľvek zariadenie zlyhávajúce v poskytnutí artérie. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať buď orálne, parenterálne alebo topicky s použitím špeciálnych zariadení alebo vhodne formulovaného povlaku na stente.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať na ošetrovanie restenózy spolu s akýmkoľvek antikoagulantom, činidlom proti doštičkám, antitrombotikom alebo profibrinolytickým činidlom. Pacienti sa často súčasne ošetrujú pred intervenčnými zásahmi, v ich priebehu alebo po nich činidlami uvedených tried buď kvôli bezpečnému uskutočneniu intervenčného zásahu alebo kvôli predchádzaniu nepriaznivého vytvárania trombu. Ako niektoré príklady antikoagulantov, činidiel proti doštičkám, antitrombotík alebo profibrinolytických činidiel sa uvádzajú akékoľvek formulácie heparínu, nízkomolekulárnych heparínov, pentasacharidov, fibrinogénových receptorových antagonistov, trombínových inhibítorov, inhibítorov faktora Xa alebo inhibítorov faktora Vila.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať s akýmikoľvek činidlami proti vysokému tlaku alebo s činidlami regulujúcimi cholesterol alebo lipidy pri ošetrovaní restenózy alebo aterosklerózy, súčasne s ošetrovaním vysokého krvného tlaku alebo aterosklerózy. Ako niektoré prostriedky užitočné na ošetrovanie vysokého krvného tlaku sa uvádzajú zlúčeniny nasledujúcich tried: βblokátory, ACE inibítory, antagonisty vápnikových kanálikov a a-receptorové antagonisty. Ako niektoré prostriedky užitočné na ošetrovanie zvýšených hladín cholesterolu alebo na riadenie hladín lipidu sa uvádzajú zlúčeniny známe ako HMGCoA reduktázové inhibítory a zlúčeniny fibrátovej triedy.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať na ošetrovanie rôznych foriem rakoviny ako samotnej tak spolu so zlúčeninami známymi na ošetrovanie rakoviny.
Vynález zahrňuje také kombinácie zlúčenín podľa vynálezu s aspoň jednou vyššie zmienenou účinnou látkou.
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú výrazné terapeutické pôsobenie podľa testov, opísaných v literatúre, pričom vykazujú farmakologickú aktivitu pre ľudí a iné cicavce. Nasledovne sa uvádzajú výsledky testov in vitro a in vivo na charakteristické zlúčeniny podľa vynálezu.
Príprava farmaceutických prostriedkov a farmakologické testy
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú významnú aktivitu ako proteínové tyrozínkinázové inhibítory a majú terapeutickú hodnotu ako činidlá brániace proliferácii buniek na ošetrovanie určitých stavov ako je lupienka, ateroskleróza a ťažkosti pri restenóze. Zlúčeniny podľa vynálezu modulujú a/alebo inhibujú podnety a/alebo proliferáciu buniek a/alebo produkciu matrice a/alebo chemotaxiu a/alebo zápalovú odozvu buniek a môže sa používať na prevenciu alebo oddialenie výskytu alebo návrat takých stavov alebo na iné ošetrovania.
Na stanovenie účinnosti zlúčenín podľa vynálezu sa používajú farmakologické testy ďalej opísané, ktoré sú v odbore zavedené a sú vhodné na porovnávanie farmakologickej aktivity v prípade cicavcov. Zlúčeniny podľa vynálezu sa podrobujú rôznym testom a výsledky sa porovnávajú so zreteľom na mediátorovú aktivitu so zreteľom na diferenciáciu buniek. Výsledky testov pracovníkom v odbore poskytujú dostatočné informácie o farmakologických a medicínsko-chemických vlastnostiach na stanovenie parametrov použitia študovaných zlúčenín na terapeutické účely.
I
1. PDGF-R tyrozínkinázový autofosforylačný ELISA test
Skúška sa uskutočňuje spôsobom, ktorý opísal Dolle a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 2627, 1994) avšak s použitím bunkových lyzátov odvodených od buniek ľudského aortálneho hladkého svalstva (HAMSC), ako je ďalej opísané.
2. Všeobecný postup testu mitogenézy
a) Bunková kultúra
Bunky ľudského aortálneho hladkého svalstva (pasáž 4 až 9) sa vnesú do 96-jamkovej doštičky v rastovom prostredí v množstve 6000 buniek/jamka a nechajú sa rásť dva až tri dni. Pri približne 85 % nahromadení sa rast buniek zastaví prostredím bez séra (SFM).
b) Test mitogenézy
Prostredie sa odstráni 24 hodín po odobratí séra a nahradí sa systémom testovaná zlúčenina/nosič v SEM (200 μΙ/jamka). Zlúčeniny sa solubilizujú v bunkovej kultúre DMSO v množstve 10 mM a ďalšie riedenie sa uskutoční v SFM.
Po 30 minútach predinkubácie so zlúčeninou sa bunky stimulujú PDGF v množstve 10 ng/ml. Stanovenie sa uskutoční duplicitne so stimulovanými a s nestimulovanými jamkami pre každú koncentráciu zlúčeniny. Po štyroch hodinách sa pridá 1 pCi 3H-timidínu na jamku.
Kultivácia sa ukončí 24 hodín po pridaní rastového faktora. Bunky sa ošetria trypsínom a zhromaždia sa na filtračnej vrstve s použitím automatizovaného zariadenia na oddelenie buniek (Wallac Machll96). Filtračná vrstva sa číta na scintilačnom čítači (Wallac Betaplate) na stanovenie značenej začlenenej DNA.
3. Testy chemotaxie
Bunky ľudského aortálneho hladkého svalstva (HASMC) z počiatočnej pasáže sa získajú z TTCC. Bunky sa nechávajú rásť v Clonetics SmGM 3 SingleQuots (používa sa prostredie a bunky z pasáže 4 až 10). Pri 80 % nahromadení sa do prostredia pridá fluorescentná sonda, calcein AM (5mM, molekulárna sonda) a bunky sa inkubujú počas 30 minút. Po premytí HEPES pufrovanou soľankou sa bunky spracujú trypsínom a neutralizujú sa MCDB 131 pufrom (Gibco) a 0,1 % BSA, 10 mM glutamínu a 10 % zárodočným hovädzím sérom. Po odstredení sa bunky premyjú niekoľkokrát a znova sa suspendujú v tom istom pufri bez hovädzieho zárodočného séra za 30000 buniek/50 ml. Bunky sa inkubujú s rôznymi koncentráciami zlúčenín podľa vynálezu (konečná DMSO koncentrácia je 1 %) počas 30 minút pri teplote 37 °C. Na testovanie chemotaxie sa používa 96-jamková doštička s modifikovanými komôrkami (Neuroprobe Inc.) a polykarbonátová membrána s priemerom póru 8 mm (Poretics, CA). Membrána je potiahnutá kolagénom (Sigma C3657, 0,1 mg/ml). PDGF-ββ (3 ng/ml) v pufri so zlúčeninou všeobecného vzorca I a bez neho sa umiestni do nižšej komôrky. Bunky (30000) s inhibítorom a bez inhibítora sa umiestnia do hornej komôrky. Bunky sa inkubujú počas štyroch hodín. Filtračná membrána sa odstráni a bunky na hornej strane membrány sa odstránia. Po usušení sa stanovuje fluorescencia s použitím zariadenia Cytofluór II (Millipore) pri exitačnej/emisnej dĺžke vín 485/530 nm. Pri každom teste sa posudzujú stredné migrácie buniek zo šiestich pokusov. Percentová inhibícia sa stanovuje z DMSO spracovaných kontrolných hodnôt. Z piatich bodov inhibície závislej od koncentrácie sa vypočíta hodnota IC50· Výsledky sa udávajú ako stred piatich skúšok ± SEM.
4. Čistenie EGF receptora
Čistenie EGF receptora je založené na spôsobe, ktorý opísal Yarden a Schlessinger. Bunky A431 sa nechajú rásť v bankách 80 cm2 do nahromadenia (2 x 107 buniek na banku). Bunky sa premyjú dvakrát PBS a zhromaždia sa s PBS obsahujúcom 11,0 mmol EDTA (jedna hodina pri teplote 37 °C) a odstreďujú sa pri 600 g počas 10 minút. Bunky sa solubilizujú v 1 ml (na 2 x 107 buniek) studeného solubilizačného pufra (stabilizačného roztoku) (50 mmol, pufor HEPES, hodnota pH 7,6, 1 % Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného, 5 mmol EGTA, 1 mmol PNSF, 50 mg/ml aprotinínu, 25 mmol benzamidu, 5 mg/ml leupeptínu a 10 mg/ml sójového trypsínového inhibítora) počas 20 minút pri teplote 4 °C. Odstreďuje sa pri 100000 g počas 30 minút, supernatant sa vnesie na WGA-agarózový stĺpec (100 ml náplňovej živice na 2 x 107 buniek) a pretrepáva sa počas dvoch hodín pri teplote 4 °C. Neabsorbovaný materiál sa odstráni a živica sa premyje dvakrát pufrom HTN (50 mmol HEPES, hodnota pH 7,6, 1 % Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného), dvakrát pufrom HTN obsahujúcom 1M chlorid sodný a dvakrát pufrom HTNG (50 mmol HEPES, hodnota pH 7,6, 1 % Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného a 10 % glycerolu). Receptor EGF sa eluuje po častiach s pufrom HTNG obsahujúcim 0,5 M N-acetyl-D-glukozamínu (200 ml na 2 x 107 buniek). Eluovaný materiál sa uloží v podieloch pri teplote -70 °C a zrieďuje sa pred použitím pufrom TMTNG (50 mmol Tris-Mes pufra, hodnota pH 7,6, 1 % Triton X100,150 mmol chloridu sodného, 10 % glycerolu).
5. Inhibícia EGF-R autofosforylácie
Bunky A431 sa nechajú rásť do nahromadenia v tkanivových kultivačných miskách potiahnutých ľudským fibronektínom. Premyjú sa dvakrát ľadovo chladným PBS, bunky sa lyžujú pridaním 500 ml/miska lýzového pufra (50 mmol pufra HEPES, hodnota pH 7,5, 150 mmol chloridu sodného, 1,5 mmol chloridu horečnatého, 1 mmol EGTA, 10 % glycerolu, 1 % Triton X-100, 1 mmol PNSF, 1 mg/ml aprotinínu, 1 mg/ml leupeptínu) a inkubujú sa počas 5 minút pri teplote 4 °C. Po stimulácii EGF (500 mg/ml, 10 minút pri teplote 37 °C) sa uskutoční imunoprecipitačná reakcia s EGF-R (Ab 108) a autofosforylačná reakcia vzorky (50 ml podiely, 3 mCi [g-33 PjATP) v prítomnosti 2 alebo 10 mM zlúčeniny podľa vynálezu počas dvoch minút pri teplote 4 °C. Reakcia sa ukončí pridaním horúceho elektroforézneho vzorkového pufra. Analýza SDA-PAGE (7,5 % eis) je nasledovaná autoradiografiou a reakcia sa kvantifikuje denzitometricky na rôntgenovom filme.
a. Bunková kultúra
Bunky označované HER 14 a K721A sa pripravujú transfekciou NIH3T3 buniek (kloň 2.2) (spoločnosti C. Fryling, NCI, NIH), ktoré sú bez endogénnych EGF-receptorov s cDNA konštruktmi divokého typu EGF-receptora alebo mutantu EGF-receptora bez tyrozínkinázovej aktivity (pričom Lys 721 v mieste väzby ATP je nahradený zvyškom Ala). Všetky bunky sa nechávajú rásť v DMEM s 10 % teliaceho zárodočného séra (Hyclone, Logan, Utah).
6. Selektivita sa zreteľom na PKA a PKC sa stanovuje s použitím obchodných kitov
a. Pierce kolorimetrický PKA testovací kit, Spinzyme Formát
Návod:
PKA enzým (hovädzie srdce) 1 J/skúšobná skúmavka substrátový peptid Kemptid (označený farbivom) minút @ 30 °C absorbancia pri 570 nm
b. Pierce kolorimetrický PKC testovací kit, Spinzyme Formát
Návod:
PKC enzým (krysí mozog) 1 J/skúšobná skúmavka substrátový peptid Neurogranín (označený farbivom) minút @ 30 °C absorbancia pri 570 nm
7. Meranie inhibičnej aktivity P56lck tyrozínkinázy
Stanovuje sa inhibičná aktivita P56lck tyrozínkinázy spôsobom podľa amerického patentového spisu číslo 5 714 493.
Alebo sa stanovuje inhibičná aktivita P56lck tyrozínkinázy nasledujúcim spôsobom:
Substrát (tyrozín obsahujúci substrát. Βϊοί-(β Ala)3-Lys-Val-Glu-Lys-lle-GlyGlu-Gly-Thr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys(NH2) poznávaný p56lck, 1 μΜ) sa najskôr fosforyluje v prítomnosti alebo v neprítomnosti danej koncentrácie zlúčeniny podľa vynálezu daným množstvom enzýmu (enzým sa produkuje expresiou P56lck génom v kvasnicovom konštrukte), zbavuje sa klonovaných kvasníc (čistenie enzýmu sa uskutočňuje známymi spôsobmi) v prítomnosti ATP (10 μΜ), chloridu horečnatého (2,5 mM), chloridu manganatého (2,5 mM), chloridu sodného (25 mM), DTT (0,4 mM) v HEPES 50 mM, hodnota pH 7,5, počas 10 minút pri teplote okolia. Reakčný objem je celkom 50 μΙ a reakcia sa uskutočňuje v čiernej 96-jamkovej fluorodoštičke. Reakcia sa ukončí pridaním 150 μΙ ukončovacieho pufra (100 mM HEPES, hodnota pH 7,5, fluorid draselný 400 mM, EDTA 133 mM, BSA 1 g/l) obsahujúcom selektovanú antityrozínovú protilátku značenú Európium kryptátom (PY20-K) v množstve 0,8 pg/ml a streptavidínom označeným alopykokyanínom (XL665) v množstve 4 pg/ml. Značenie streptavidínu a antityrozínovej protilátky uskutočňuje spoločnosť Cis-Bio International (Francúzsko). Zmes sa číta s použitím čítača Packard Discovery, ktorý je schopný merať časový homogénny fluorescenčný transfér (excitácia pri 337 nm, odpočet pri 620 nm a 665 nm). Pomer 665 nm signál/620 nm signál je mierou koncentrácie fosforylovaného tyrozínu. Slepá skúška sa uskutočňuje za náhradu enzýmu pufrom. Špecifický signál je rozdiel medzi pomerom získaným bez inhibítora a pomerom získaným pri slepej skúške. Vypočíta sa percento špecifického signálu. Hodnota ICso sa vypočíta s 10 koncentráciami inhibítora v duplicitnej skúške s použitím Xlfit soft. Referenčnou zlúčeninou je staurosporín (Sigma), ktorý vykazuje inhibíciu IC5o 30 ± 6 nM (n=20).
Výsledky, získané podľa vyššie uvedených spôsobov dokladajú, že zlúčeniny podľa vynálezu majú PDGF receptorové proteíntyrozínkinázové inhibičné vlastnosti alebo P56lck tyrozínkinázové inhibičné vlastnosti a sú preto terapeuticky hodnotné. Vyššie uvedené farmakologické testy sa môžu použiť na stanovenie dávky a spôsobu podávania pre určité terapeutické zásahy.
Priemyselná využiteľnosť
I 1 i
Derivát chinolínu a chinoxalínu, ktorý inhibuje od doštičiek odvodený rastový faktor a/alebo P56,ck tyrozínkinázy je vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov.

Claims (44)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát chinolínu a chinoxalínu všeobecného vzorca I
    Mb kde znamená
    R1a prípadne substituovanú skupinu alkylovú, hydroxylovú skupinu, acyloxyskupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú oxaheterocyklyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklylkarbonyloxyskupinu alebo atóm halogénu, atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, acyloxyskupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú oxaheterocyklyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklylkarbonyloxyskupinu alebo atóm halogénu, atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne skupinu arylovú, prípadne substituovanú skupinu hydroxylovú skupinu, acyloxyskupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklyloxyskupinu, prípadne substituovanú aryloxyskupinu, prípadne substituovanú heteroaryloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklylkarbonyloxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, skupinu všeobecného vzorca R5R6N- alebo acylR5N-,
    1c substituovanú heteroarylovú,
    R3 atóm vodíka alebo atóm fluóru v orto alebo v para polohe, nižšiu alkylovú skupinu v metá polohe, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu alebo karbamoylovú skupinu,
    R4 atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
    Rs a Re od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R5 a R6 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú azaheterocyklylovú skupinu,
    Za atóm dusíka alebo skupinu CH a
    Zb iminoskupinu alebo atóm kyslíka alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo soľ s podmienkou, že R1a a R1b neznamenajú obidva prípadne substituovanú alkylovú skupinu.
  2. 2. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Ria prípadne substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, prípadne substituovanú monocyklickú cykioalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklylkarbonyloxyskupinu alebo prípadne substituovanú monocyklickú oxaheterocyklyloxyskupinu.
  3. 3. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 2 všeobecného vzorca i, kde znamená Ria prípadne substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, prípadne substituovanú monocyklickú oxaheterocyklylskupinu.
  4. 4. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, kde znamená R1a metoxyskupinu, etoxyskupinu, 2-(etoxy)etoxyskupinu, 2-(4morfolinyl)etoxyskupinu alebo furanyloxyskupinu.
  5. 5. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R1b atóm vodíka, prípadne substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, prípadne substituovanú monocyklickú cykloalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklylkarbonyloxyskupinu alebo atóm prípadne substituovanú monocyklickú oxaheterocyklyloxyskupinu.
  6. 6. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, kde znamená R1b atóm vodíka alebo prípadne substituovanú nižšiu alkoxyskupinu.
  7. 7. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 6 všeobecného vzorca I, kde znamená R1b metoxyskupinu alebo etoxyskupinu.
  8. 8. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R1a a R1b nižšiu alkoxyskupinu.
  9. 9. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 8 všeobecného vzorca I, kde znamená R1a a R1b metoxyskupinu alebo etoxyskupinu.
  10. 10. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R1e atóm vodíka alebo prípadne substituovanú nižšiu alkoxyskupinu.
  11. 11. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 10 všeobecného vzorca I, kde znamená R1c atóm vodíka alebo metoxyskupinu alebo etoxyskupinu.
  12. 12. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R2 skupinu všeobecného vzorca
  13. 13. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R2 skupinu všeobecného vzorca
    R4
  14. 14. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R3 atóm vodíka alebo atóm fluóru v orto alebo v para polohe, metylovú skupinu v metá polohe, skupinu trifluórmetylovú, metoxyskupinu, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo karbamoylovú skupinu.
  15. 15. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R4 atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
    *
  16. 16. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Za atóm dusíka.
  17. 17. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Za skupinu CH.
  18. 18. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Zb iminoskupinu.
  19. 19. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Zb atóm kyslíka.
  20. 20. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, vybraný zo súboru zahrňujúceho
    - 2-anilín-6-chinoxalinol,
    - 2-((R)-a-metylbenzylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
    - 2-anilino-6-izopropoxychinóxalín,
    - 2-fenoxy-6-metoxychinoxalín,
    - (3-brómbenzyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín,
    - 2-(3-karbamoylfenylamino)-6-metoxychinoxalín,
    - 2-(2-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
    - 2-(3-trifluórmetylfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín, a - fenyl-[6-(tetrahydrofurán-3(R)-yloxy)chinoxalín-2-yl]amín,
    - benzyl-Cej-dimetoxychinoxalín^-yQamín,
    - 2-((S)-a-metylbenzylamino)-6,7-dietoxychinoxalínI
    - 2-benzylamino-6,7-dietoxychinoxalínI
    - (6-metoxychinoxalín-2-yl)-(3-metylfenyl)amín,
    - 6-metoxy-2-fenylaminochinoxalín,
    - 2-anilín-6-etoxychinoxalín,
    - 2-(3-metoxyfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
    - 2-(4-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
    - 6,7-dietoxy-2-fenoxychinoxalín,
    - 2-fenylamino-6,7-dietoxychinoxalínI
    - (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-(3-fluórfenyl)amín, / - 2-(3-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
    - (3-brómfenyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín,
    - (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)fenylamín a
    - (3-chlórfenyl)-(6,7-dimeťoxychinoxalín-2-yl)amín, alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  21. 21. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, vybraný zo súboru zahrňujúceho
    - fenyl-[6-(tetrahydrofurán-3(R)-yloxy)chinoxalín-2-yl]amín,
    - benzyl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín,
    - 2-((S)-a-metylbenzylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
    - 2-benzylamino-6,7-dietoxychinoxalínI
    - (6-metoxychinoxalín-2-yl)-(3-metylfenyl)amín,
    - 6-metoxy-2-fenylaminochinoxalín,
    - 2-anilino-6-etoxychinoxalín,
    - 2-(3-metoxyfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalínI
    - 2-(4-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
    - 6,7-dietoxy-2-fenoxychinoxalín,
    - 2-fenylamino-6,7-dietoxychinoxalín,
    - (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-(3-fluórfenyl)amín,
    - 2-(3-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalínl
    - (S-brómfenylMej-dimetoxychinoxalín-^-yOamín,
    - (6,7-dimetoxychinoxaiín-2-yl)fenylamín a
    - (3-chlórfenyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín, alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  22. 22. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je fenyl-[6-tetrahydrofurán-3(R)-yloxy)chinoxalín-2-yl]amín alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  23. 23. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je benzyl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  24. 24. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je 2-((S)-a-metylbenzylamino)-6,7-dietoxychinoxalín alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  25. 25. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je 2-benzylamino-6,7-dietoxychinoxalín alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  26. 26. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je (6-metoxychinoxalín-2-yl)-(3-metylfenyl)amín alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  27. 27. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je 6-metoxy-2-fenylaminochinoxalín alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  28. 28. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je 2-anilino-6-etoxychinoxalín alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  29. 29. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca l, ktorým je 2-(3-metoxyfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  30. 30. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je 2-(4-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  31. 31. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je 6,7-dietoxy-2-fenoxychinoxalín alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  32. 32. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je 2-fenylamín-6,7-dietoxychinoxalín alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  33. 33. Derivát chinofínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-(3-fluórfenyl)amín alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  34. 34. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je 2-(3-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  35. 35. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je (3-brómfenyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  36. 36. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)fenylamín alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  37. 37. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je (3-chlórfenyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  38. 38. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  39. 39. Spôsob inhibície aktivity PDGF tyrozínkinázy, vyznačujúci sa tým, že sa uvádza do styku zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 so zlúčeninou obsahujúcou PDGF tyrozínkinázu.
  40. 40. Spôsob inhibície aktivity Lck tyrozínkinázy, vyznačujúci sa tým, že sa uvádza do styku zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 so zlúčeninou obsahujúcou Lck tyrozínkinázu.
  41. 41. Spôsob inhibície bunkovej proliferácie, diferenciácie alebo uvoľňovania mediátora v prípade jedincov s poruchami bunkovej proliferácie a/alebo diferenciácie a/alebo uvoľňovania mediátora, vyznačujúci sa tým, že sa jedincom podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  42. 42. Spôsob ošetrovania jedincov s patológiou spojenou s hyperproliferatívnou poruchou, vyznačujúci sa tým, že sa jedincom podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  43. 43. Spôsob podľa nároku 42, vyznačujúci sa tým, že ošetrovanou poruchou je restenóza.
  44. 44. Spôsob ošetrovania zápalu, vyznačujúci sa tým, že sa jedincom podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
SK1580-99A 1997-05-28 1998-05-28 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases SK158099A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86445597A 1997-05-28 1997-05-28
US97261497A 1997-11-18 1997-11-18
PCT/US1998/010999 WO1998054156A1 (en) 1997-05-28 1998-05-28 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR P56lck TYROSINE KINASES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK158099A3 true SK158099A3 (en) 2000-06-12

Family

ID=27127839

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK114-2005A SK286084B6 (sk) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinoxalínu, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a použitie
SK1579-99A SK157999A3 (en) 1997-05-28 1998-05-28 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p561ck tyrosine kinases
SK1581-99A SK158199A3 (en) 1997-05-28 1998-05-28 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES
SK1580-99A SK158099A3 (en) 1997-05-28 1998-05-28 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK114-2005A SK286084B6 (sk) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinoxalínu, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a použitie
SK1579-99A SK157999A3 (en) 1997-05-28 1998-05-28 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p561ck tyrosine kinases
SK1581-99A SK158199A3 (en) 1997-05-28 1998-05-28 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES

Country Status (26)

Country Link
EP (3) EP1001946B1 (sk)
JP (3) JP2002500675A (sk)
KR (2) KR100425638B1 (sk)
CN (3) CN1261353A (sk)
AP (3) AP1362A (sk)
AT (3) ATE286886T1 (sk)
AU (3) AU747026B2 (sk)
BG (3) BG64444B1 (sk)
BR (3) BR9809501A (sk)
CA (3) CA2291750A1 (sk)
CZ (3) CZ298521B6 (sk)
DE (3) DE69828607T2 (sk)
DK (1) DK0991628T3 (sk)
EA (4) EA008136B1 (sk)
ES (1) ES2235331T3 (sk)
HK (1) HK1028042A1 (sk)
HU (2) HUP0004807A3 (sk)
IL (3) IL133007A (sk)
NO (3) NO316377B1 (sk)
OA (3) OA11222A (sk)
PL (3) PL194980B1 (sk)
PT (1) PT991628E (sk)
SI (1) SI0991628T1 (sk)
SK (4) SK286084B6 (sk)
UA (1) UA57790C2 (sk)
WO (3) WO1998054156A1 (sk)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CZ298521B6 (cs) * 1997-05-28 2007-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
WO2002014319A2 (en) 2000-08-11 2002-02-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
ES2307919T3 (es) 2002-03-27 2008-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de quinolina y su uso como ligandos de 5-ht6.
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
PT1558582E (pt) 2003-07-22 2006-05-31 Arena Pharm Inc Derivados de diaril- e aril-heteroaril-ureia como moduladores do receptor de serotonina 5-ht2a uteis para a profilaxia e tratamento de desordens relacionadas com o mesmo
UA85698C2 (ru) 2004-01-16 2009-02-25 Уайет Хинолиновые промежуточные соединения для синтеза ингибиторов рецепторной тирозинкиназы и способ их получения
TW200902008A (en) 2007-05-10 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Quinoxaline derivatives as PI3 kinase inhibitors
EP2254564A1 (en) 2007-12-12 2010-12-01 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
US9340528B2 (en) 2009-09-04 2016-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN101823998B (zh) * 2010-05-05 2015-03-25 江苏利田科技股份有限公司 一种反应器耦合模拟移动床乙氧基喹啉清洁生产工艺
ES2553771T3 (es) 2010-10-08 2015-12-11 Nivalis Therapeutics, Inc. Nuevos compuestos de quinolina sustituidos como inhibidores de la S-nitrosoglutatión reductasa
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2821412A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 N30 Pharmaceuticals, Inc. Novel substituted bicyclic aromatic compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2825540B1 (en) 2012-03-14 2016-09-14 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted imidazopyridazines
WO2013163190A1 (en) 2012-04-24 2013-10-31 Vertex Pharmaceutical Incorporated Dna-pk inhibitors
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
LT2970218T (lt) * 2013-03-12 2019-03-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitoriai
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN105377848A (zh) 2013-06-11 2016-03-02 拜耳制药股份公司 取代的三唑并吡啶的前体药物衍生物
SG11201602962PA (en) 2013-10-17 2016-05-30 Vertex Pharma Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
PL3122358T3 (pl) 2014-03-26 2021-06-14 Astex Therapeutics Ltd. Połączenia inhibitorów fgfr i cmet w leczeniu nowotworu
RU2715893C2 (ru) 2014-03-26 2020-03-04 Астекс Терапьютикс Лтд Комбинации ингибитора fgfr и ингибитора igf1r
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
RU2017145976A (ru) 2015-06-12 2019-07-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины, применимые для профилактики и лечения нарушения поведения во время REM-фазы сна
KR20180064373A (ko) 2015-07-15 2018-06-14 엑소반트 사이언시즈 게엠베하 신경퇴행성 질환과 관련된 환각의 예방 및 치료에 유용한 5-ht2a 세로토닌 수용체의 조절자로서의 다이아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체
WO2017044766A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Solid forms of an s-nitrosoglutathione reductase inhibitor
BR112018005637B1 (pt) 2015-09-23 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos
HUE057090T2 (hu) 2015-09-23 2022-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv BI-heteroaril-szubsztituált 1,4-benzodiazepinek és alkalmazásuk rák kezelésében
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1288436C (en) * 1983-07-22 1991-09-03 David Paul Hesson Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
KR100224135B1 (ko) * 1993-01-28 1999-10-15 다께다 구니오 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2260999C (en) * 1996-07-19 2006-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use in tyrosine kinase inhibition
NZ336826A (en) * 1997-01-21 2000-06-23 Nissan Chemical Ind Ltd Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing N-quinoxalylanilines
CZ298521B6 (cs) * 1997-05-28 2007-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny

Also Published As

Publication number Publication date
EP0991628A1 (en) 2000-04-12
DE69842077D1 (de) 2011-02-10
CN1261353A (zh) 2000-07-26
BR9809515A (pt) 2000-06-20
EP1001946B1 (en) 2010-12-29
PL337086A1 (en) 2000-07-31
AU7706298A (en) 1998-12-30
EA004103B1 (ru) 2003-12-25
IL133007A (en) 2005-06-19
EP1001946A1 (en) 2000-05-24
NO995817D0 (no) 1999-11-26
ATE286886T1 (de) 2005-01-15
DE69828607D1 (de) 2005-02-17
EA200100575A1 (ru) 2002-02-28
HUP0002084A3 (en) 2000-12-28
JP2002500675A (ja) 2002-01-08
BG104006A (en) 2000-07-31
EA007807B1 (ru) 2007-02-27
EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
HUP0004807A2 (hu) 2001-11-28
OA11264A (en) 2002-11-19
NO995818L (no) 1999-11-26
CA2291750A1 (en) 1998-12-03
AP1444A (en) 2005-07-18
EP1001945A1 (en) 2000-05-24
BG103963A (en) 2000-07-31
EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
NO995819L (no) 1999-11-26
CZ298490B6 (cs) 2007-10-17
AP1362A (en) 2005-01-19
AU751188B2 (en) 2002-08-08
BG103965A (en) 2000-07-31
NO995819D0 (no) 1999-11-26
JP2002513417A (ja) 2002-05-08
PL337084A1 (en) 2000-07-31
IL133009A0 (en) 2001-03-19
KR100440756B1 (ko) 2004-07-21
AU747026B2 (en) 2002-05-09
BR9809172A (pt) 2000-08-01
BR9809501A (pt) 2000-06-20
CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
KR20010013057A (ko) 2001-02-26
CN1140516C (zh) 2004-03-03
BG64419B1 (bg) 2005-01-31
OA11221A (en) 2003-07-16
CN1280572A (zh) 2001-01-17
NO323720B1 (no) 2007-06-25
DE69828607T2 (de) 2006-01-05
CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
HUP0004807A3 (en) 2001-12-28
SK286084B6 (sk) 2008-03-05
NO995818D0 (no) 1999-11-26
KR20010039512A (ko) 2001-05-15
AU7803798A (en) 1998-12-30
SK158199A3 (en) 2000-06-12
ATE500233T1 (de) 2011-03-15
PL194670B1 (pl) 2007-06-29
WO1998054157A1 (en) 1998-12-03
PL194980B1 (pl) 2007-07-31
BG64445B1 (en) 2005-02-28
EP1001946A4 (en) 2000-07-26
AP9901709A0 (en) 1999-12-31
IL133008A0 (en) 2001-03-19
CZ296845B6 (cs) 2006-07-12
AP9901710A0 (en) 1999-12-31
JP2002500676A (ja) 2002-01-08
NO316377B1 (no) 2004-01-19
IL133007A0 (en) 2001-03-19
SK157999A3 (en) 2000-06-12
PL195552B1 (pl) 2007-10-31
HK1028042A1 (en) 2001-02-02
AP1554A (en) 2006-01-18
SI0991628T1 (en) 2005-06-30
BG64444B1 (en) 2005-02-28
EP1001945A4 (en) 2000-07-26
KR100425638B1 (ko) 2004-04-03
EP1001945B1 (en) 2011-03-02
CN1261354A (zh) 2000-07-26
EA002600B1 (ru) 2002-06-27
WO1998054156A1 (en) 1998-12-03
CZ298521B6 (cs) 2007-10-24
EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
HUP0002084A2 (hu) 2000-10-28
OA11222A (en) 2003-07-16
NO995817L (no) 1999-11-26
PL337087A1 (en) 2000-07-31
EP0991628B1 (en) 2005-01-12
EA008136B1 (ru) 2007-04-27
EP0991628A4 (en) 2000-07-26
CA2291728A1 (en) 1998-12-03
NO323721B1 (no) 2007-06-25
DK0991628T3 (da) 2005-05-17
UA57790C2 (uk) 2003-07-15
CA2291774A1 (en) 1998-12-03
AU751188C (en) 2005-06-30
DE69842151D1 (de) 2011-04-14
AP9901711A0 (en) 1999-12-31
ATE493389T1 (de) 2011-01-15
WO1998054158A1 (en) 1998-12-03
PT991628E (pt) 2005-05-31
AU742739B2 (en) 2002-01-10
AU7707998A (en) 1998-12-30
CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
ES2235331T3 (es) 2005-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK158099A3 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
MXPA01005319A (en) Quinoline and quinoxaline compounds