CZ417999A3 - Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny inhibující tyrosin­kinasy destičkového růstového faktoru a?/nebo p56 1ck - Google Patents

Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny inhibující tyrosin­kinasy destičkového růstového faktoru a?/nebo p56 1ck Download PDF

Info

Publication number
CZ417999A3
CZ417999A3 CZ19994179A CZ417999A CZ417999A3 CZ 417999 A3 CZ417999 A3 CZ 417999A3 CZ 19994179 A CZ19994179 A CZ 19994179A CZ 417999 A CZ417999 A CZ 417999A CZ 417999 A3 CZ417999 A3 CZ 417999A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
optionally substituted
amine
pharmaceutically acceptable
solvate
Prior art date
Application number
CZ19994179A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298490B6 (cs
Inventor
Michael R. Myers
Wei He
Alfred P. Spada
Martin P. Maguire
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ417999A3 publication Critical patent/CZ417999A3/cs
Publication of CZ298490B6 publication Critical patent/CZ298490B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Description

Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny inhibující tyrosin-kinasy destičkového růstového faktoru a/nebo p56lcl<: / '
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká inhibice proliferace buněk a/nebo produkce mezibuněčné hmoty a/nebo pohybu buněk (chemotaxe) a/nebo aktivace a proliferace T buněk za použití chinolinových/ chinoxalinových sloučenin, které jsou inhibitory protein tyrosinkinas (TKI).
Dosavadní stav techniky
Buněčná signalizace je zprostředkována systémem interakcí, které zahrnují mezibuněčný kontakt nebo kontakt mezi buňkou a mezibuněčnou hmotou nebo kontakt mezi extracelulárním receptorem a substrátem. Extracelulární signál se často přenáší do jiných částí buněk prostřednictvím tyrosin-kinasami zprostředkované fosforylace, která ovlivňuje proteinové substráty v přenosu, které následují po signálním komplexu vázaném na buněčnou membránu. Určitá sada receptorů-enzymů, jako je receptor pro inzulín, receptor pro epidermální růstový faktor (EGF-R) nebo receptor pro destičkový růstový faktor (PDGF-R), jsou příklady «
tyrosin-kinas, které se účastní buněčné signalizace.
Autofosforylace enzymu je nutná pro účinnou enzymem zprostředkovanou fosforylaci proteinových substrátů obsahujících tyrosinové zbytky. Je známo, že tyto substráty jsou odpovědné za řadu buněčných dějů, včetně například proliferace buněk, produkce mezibuněčné hmoty, migrace buněk a apoptosy.
Je známo, že mnoho onemocnění je způsobeno bud' nekontrolovanou reprodukcí buněk, nebo nadprodukcí mezibuněčné hmoty, nebo špatně regulovanou programovanou buněčnou smrtí (apoptosou). Tato • · onemocnění postihují různé typy buněk a patří mezi ně onemocnění jako je například leukemie, zhoubné nádory, glioblastom, lupénka, zánětlivá onemocnění, onemocnění kostí, fibrotická onemocnění, atherosklerosa a restenosa vyskytující se po koronární, femorální nebo renální angioplastice, nebo fibroproliferativní onemocnění jako je artritida, plicní fibrosa, jaterní a ledviná fibrosa. Kromě toho, po chirurgickém koronárním by-passu dochází k rozvoji deregulované buněčné proliferace. Soudí se, že inhibice aktivity tyrosin-kinasy je užitečná v kontrole nekontrolované reprodukce buněk nebo nadměrné produkce mezibuněčné hmoty nebo špatně regulované programované buněčné smrti (apoptosy).
Je také známo, že některé inhibitory tyrosin-kinasy mohou interagovat s jedním nebo více typy enzymu tyrosin-kinasa. Pro normální tělesné funkce je zásadních několik typů tyrosin-kinas. Například, ve většině normálních situací bude nežádoucí inhibice účinků insulinu. Proto budou sloučeniny, které inhibují aktivitu PDGF-R tyrosin kinasy v koncentracích menších než jsou účinné koncentrace pro inhibici kinasy insulinového receptoru hodnotnými činidly pro selektivní terapii onemocnění charakterizovaných proliferací buněk a/nebo produkcí mezibuněčné hmoty a/nebo pohybem buněk (chemotaxí), jako je restenosa.
Předkládaný vynález se týká modulace a/nebo inhibice buněčné signalizace, buněčné proliferace, produkce extracelulární matrix, chemotacexe, kontroly abnormálního růstu buněk a buněčné zánětlivé odpovědi. Přesněji se předkládaný vynález týká použití substituovaných chinoxalinových sloučenin, které selektivně inhibují diferenciaci, proliferací nebo uvolnění mediátorů prostřednictvím účinné inhibice aktivity tyrosin-kinasy receptoru pro destičkový růstový faktor (PDGF-R) a/nebo aktivity Lek tyrosin-kinasy.
Mnoho článků v literatuře popisuje inhibitory tyrosin-kinasy, které jsou selektivní pro receptorové tyrosin-kinasy, jako je EGF-R nebo PDGF-R, nebo pro nereceptorové cytosolové tyrosin-kinasy, jako je v-abl, p561ck nebo c-src. Nedávné články od Spada a Myers (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(8): 805) a Bridges (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(12): 1245) shrnují literaturu týkající se inhibitorů tyrosin-kinas a selektivních inhibitorů EGF-R, v příslušném pořadí. Dále, Law a Lydon shrnuli protinádorový potenciál inhibitorů tyrosin-kinas (Emerging Drugs: The Prospect for Improved Medicines 1996, 241-260) .
Mezi známé inhibitory aktivity PDGF-R tyrosin-kinasy patří chinolinové inhibitory, které popisuje Maguire et al., (J. Med.
Chem. 1994, 37: 2129) a Dolle et al. (J. Med. Chem. 1994, 37: 2627) . Třídu fenylamino-pyridinových inhibitorů nedávno popsal Traxler et al., v EP 564409 a Zimmerman, J., a Traxler, P. et al. (Biorg. and Med. Chem. Lett. 1996, 6(11): 1221-1226) a Buchdunger, E. et al., (Proč. Nati. Acad. Sci. 1995, 92: 2558). I přes pokrok v této oblasti nejsou žádné sloučeniny z této třídy schváleny pro léčbu proliferativních onemocnění u člověka.
Korelace mezi multifaktoriální restenosou a PDGF a PDGF-R je dobře zdokumentována v odborné literatuře. Nicméně, nové studie zaměřené na pochopení fibrotických onemocnění plic (Antoniades, H.N., et al., J. Clin. Invest., 1990, 86: 1055), jater a ledvin (Peterson, T.C., Hepatology 1993, 17: 486), také naznačily účast PDGF a PDGF-R. Například glomerulonefritida je hlavní příčinou ledviného selhání a PDGF byl identifikován jako silný mitogen pro mesangiální buňky in vitro (Shultz et al., Am. J. Physiol. 1988, 255, F674) a Floge et al (Clin. Exp. Iramun. 1991, 86, 334) . Thornton, S.C., et al. (Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 79) popisuje, že TNF-α a PDGF (získané od lidí s revmatoidní artritidou) jsou hlavní cytokiny způsobující proliferaci synoviálních buněk. Dále, • · · · · · ·
• · · · · · byly identifikovány určité typy nádorových buněk (viz Silver,
B.J. BioFactors, 1992, 3: 217), jako jsou buňky glioblastomu a Kaposhiho sarkomu, které nadměrně exprivují buď PDGF protein, nebo receptor, což vede k nekontrolovatelnému růstu nádorových buněk prostřednictvím autokrinního nebo parakrinního mechanismu. Proto se předpokládá, že inhibitor PDGF tyrosin-kinasy bude použitelný při léčbě zdánlivě nesouvisejících onemocnění u člověka, která mohou být charakterizována tím, že v jejich etiologii se vyskytuje PDGF a PDGF-R.
Úloha různých nereceptorových tyrosin-kinas, jako je p56lcI< (dále Lek) ve vzniku zánětlivých onemocněni zahrnujících aktivaci a proliferaci T buněk byla popsána v Hanke et al., (Inflamm. Res. 1995, 44: 357) a Bolen and Brugge (Ann. Rev. Immunol. 1997, 15: 371). Mezi tato zánětlivá onemocnění patří alergie, autoimunitní onemocnění, revmatoidní artritida a rejekce transplantátu. Jiné nové studie shrnují různé třídy inhibitorů tyrosin-kinas včetně sloučenin majících inhibiční aktivitu pro Lek (Grounwater et al., Progress in Medicinal Chemistry, 1996,
33: 233). Mezi inhibitory aktivity Lek tyrosin-kinasy patří několik přirozených produktů, které jsou obyčejně neselektivními inhibitory tyrosin-kinas, jako je staurosporin, genistein, některé flavony a erbstatin. Nedávno bylo popsáno, že damnacanthol je nízko nM inhibitor Lek (Faltynek et al., Biochemistry 1995, 34: 12404). Příklady syntetických inhibitorů
Lek zahrnují: sérii dihydroxy-isochinolinových inhibitorů, které mají aktivitu při koncentracích v řádu mikromolů a nižších (Burke et al., J. Med. C£e, 1993, 36: 425); a chinolinové deriváty, které jsou mnohem méně aktivní, s Lek ICso 610 μΜ. Výzkumníci také popsali sérii 4-substituovaných chinazolinů, které mají aktivitu při koncentracích v řádu mikromolů a nižších (Myers et al., WO 95/15758 a Myers et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997,
7: 417). Výzkumníci firmy Pfizer (Hanke et al., J. Biol. Chem.
• · • ·
1996, 271: 695) popsali dva specifické pyrazolopyrimidinové inhibitory známé jako PPI a PP2, které mají při koncentracích v řádu nanomolů účinnost proti Lek a Fyn (jiná kinasa Src-rodiny). Nebyla popsána žádná chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina s inhibiční aktivitou pro Lek. Proto se předpokládá, že chinolinové a chinoxalinové inhibitory Lek tyrosin-kinasy mohou být užitečné v léčbě různých zdánlivě nesouvisejících onemocnění u člověka, která mohou být charakterizována tím, že v jejich etiologii se vyskytuje signalizace pomocí Lek tyrosin-kinasy.
Podstata vynálezu
kde
X je L nebo L Z
Π o L je (CR R ) nebo (CR CR ) -Z -(CR
- J ·»-= --- ' 3a 3to'm 3 3
CR ) ;
«. 3 · to to'
L je (CR R ) -Z -(CR CR ) nebo ethenyl;
Ζχ je CH nebo N;
Z2 je volitelně substituovaný cykloalkyl, volitelně substituovaný cykloalkenyl, volitelně substituovaný heterocyklyl nebo volitelně substituovaný heterocyklenyl;
Z3 je O, NR4, S, SO nebo SO2;
Z je 0, NR , S, SO nebo SO nebo vazba;
-* 4 ' 2 m je 0 nebo 1;
n j e 2 nebo 3, a n + m = 2 nebo 3;
p a q jsou nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4 a p + q = 0, 1, 2, 3 nebo 4, pokud je Z4 vazba ap+q=0, 1, 2 nebo 3, pokud je Z4 jiný • · · než vazba;
r je 2, 3 nebo 4;
R a R jsou nezávisle volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aryl, volitelně substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, volitelně substituovaný alkoxy, volitelně substituovaný cykloalkyloxy, volitelně volitelně substituovaný heterocyklyloxy, volitelně substituovaný heterocyklylkarbonyloxy, volitelně substituovaný aryloxy, volitelně substituovaný heteroaryloxy, kyan, RsRgN- nebo acylRsN-, nebo je jeden z Ria a Rifc> vodík nebo halogen a druhý je volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aryl, volitelně substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, volitelně substituovaný alkoxy, volitelně substituovaný cykloalkyloxy, volitelně volitelně substituovaný heterocyklyloxy, substituovaný heterocyklylkarbonyloxy, volitelně substituovaný aryloxy, volitelně substituovaný heteroaryloxy, kyan, RsReN- nebo acylRsN-;
R je vodík, volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aryl, volitelně substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, volitelně substituovaný alkoxy, volitelně substituovaný cykloalkyloxy, volitelně substituovaný heterocykloalkoxy, volitelně substituovaný heterocyklyloxy, volitelně substituovaný aryloxy, volitelně substituovaný heteroaryloxy, halogen, kyan, RsRgN- nebo acylRsN-;
R , R , R a R jsou nezávisle vodík nebo alkyl;
R4 je vodík, alkyl nebo acyl; a
R a R jsou nezávisle vodík nebo alkyl, nebo tvoří R a dohromady s dusíkem, na který jsou navázány, azaheterocyklyl, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl.
V jiném aspektu vynález obsahuje farmaceutický prostředek obsahující farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce I nebo
její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič. Vynález také obsahuje meziprodukty použitelné při přípravě sloučenin vzorce I, způsoby pro přípravu meziproduktů a sloučenin vzorce I a použití sloučenin vzorce I pro léčbu pacientů trpících onemocněním, které postihuje buněčnou diferenciaci, proliferaci, produkci mezibuněčné hmoty nebo uvolňování mediátorů a/nebo aktivaci a proliferaci T buněk.
Jak byly uvedeny výše a jak budou uvedeny níže mají následující termíny následující významy, pokud není uvedeno j inak.
Pacient označuje jak člověka, tak jiné savce.
Účinné množství označuje množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které inhibuje aktivitu PDGF-R tyrosin-kinasy a/nebo aktivitu Lek tyrosin-kinasy a tak dosahuje požadovaného terapeutického účinku.
Alkyl označuje alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a která obsahuje přibližně 1 až přibližně 10 atomů uhlíku. Výhodným alkylem je nižší alkyl, který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; výhodnější alkyly mají od 1 do 4 atomů uhlíku. Rozvětvení znamená, že na lineární alkylový řetězec je navázán jeden nebo více nižších alkylů, jako je methyl, ethyl nebo propyl. Alkyl může být také volitelně substituovaný alkoxy, halogenem, karboxy, hydroxy nebo RsRgN-. Příklady alkylů jsou methyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, amyl a hexyl.
• ·
Alkenyl označuje alifatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující dvojnou vazbu uhlík-uhlík, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a která obsahuje přibližně 2 až přibližně 10 atomů uhlíku. Výhodný alkenyl obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku; výhodněji od 2 do 4 atomů uhlíku. Rozvětvení znamená, že na lineární alkenylový řetězec je navázán jeden nebo více nižších alkylů, jako je methyl, ethyl nebo propyl. Termín nižší alkenyl označuje řetězec obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, který může být přímý nebo rozvětvený. Alkenylová skupina může být substituovaná karbalkoxy skupinou. Příklady alkenylů jsou ethenyl, propenyl, n-butenyl, i-butenyl, 3-methylbut-2-enyl, n-pentenyl, heptenyl, oktenyl, cyklohexylbutenyl a decenyl.
Ethylenyl označuje skupinu -CH=CH-.
Cykloalkyl označuje nearomatický mono- nebo multicyklický kruhový systém tvořený 3 až 10 atomy uhlíku. Cykloalkylová skupina jako součást proměnných R , R nebo Rxc je volitelně substituovaná jedním nebo více, výhodně jedním až třemi, lépe jedním až dvěmi, z následujících cykloalkýlových substituentů: alkyl, hydroxy, acyloxy, alkoxy, halogen, RsRgN-, acylRsN-, karboxy nebo RsRgNCO-, nebo dvoj vazným kyslíkem (-O-) na dvou sousedních atomech uhlíku za vzniku epoxidu; nejlépe jsou tyto substituenty vybrány ze skupiny zahrnující: alkyl, hydroxy, acyloxy, alkoxy, dvojvazný kyslík a RsRgNCO-. Cykloalkylová skupina jako součást proměnných Z2 je volitelně substituovaná jedním nebo více, výhodně jedním až třemi, lépe jedním až dvěmi, z následujících cykloalkylových substituentů: alkyl, alkoxy, halogen, RsRgN-, acylRsN-, karboxy nebo RsRgNCO-, nebo dvojvazným kyslíkem (-O-) na dvou sousedních atomech uhlíku za vzniku epoxidu; nejlépe jsou tyto substituenty vybrány ze skupiny zahrnující: alkyl, hydroxy, acyloxy, alkoxy, dvojvazný kyslík a RsRgNC0-. Dále, pokud je cykloalkylová skupina substituována • · • · · · • · · · • · · · • · · · · · • · • · · · alespoň dvěmi hydroxylovými substituenty, tak mohou být alespoň dva z hydroxylových substituentů ketalovány nebo acetalovány s aldehydem nebo ketonem tvořeným 1 až 6 atomy uhlíku za vzniku příslušného ketalu nebo acetalu. ketalizace gem-diolu vede ke tvorbě spiro-kondenzovaného kruhového systému. Výhodný spiro-cykloalkylový kruh je 1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl. Mezi výhodné nesubstituované nebo substituované monocyklické cykloalkyly patří cyklopentyl, fluorcyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; výhodnější jsou cyklohexyl a cyklopentyl. Příklady multicyklických cykloalkylových kruhů jsou 1-dekalin, adamant-(l- nebo 2-yl), [2.2.1]bicykloheptanyl (norbornyl) a [2.2.2]bicyklooktanyl; výhodnější je [2.2.1]bicykloheptanyl a [2.2.2]bicyklooktanyl.
Cykloalkenyl označuje nearomatický mono- nebo multicyklický kruhový systém obsahující dvojnou vazbu uhlík-uhlík a tvořený 3 až 10 atomy uhlíku. Cykloalkenylová skupina jako součást proměnných R , R nebo R je volitelně substituovaná jedním nebo více, výhodně jedním až třemi, lépe jedním až dvěmi, z cykloalkylových substituentů, jak jsou popsány výše. Cykloalkenylová skupina jako součást proměnných Z2 je volitelně substituovaná jedním nebo více, výhodně jedním až třemi, lépe jedním až dvěmi, z cykloalkylových substituentů, jak jsou popsány výše. Výhodné nesubstituované nebo substituované monocyklické cykloalkenylové kruhy zahrnují cyklopentenyl, cyklohexenyl a cykloheptenyl; výhodnější je cyklopentenyl a cyklohexenyl. Výhodné multicyklické cykloalkenylové kruhy zahrnují [2.2.1]bicykloheptenyl (norbornenyl) a [2.2.2]bicyklooktenyl.
Aryl označuje aromatický karbocyklický radikál obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku. Příkladem arylu je fenyl nebo naftyl, nebo fenyl nebo naftyl substituovaný jedním nebo více substituenty arylové skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné, kde • · ·
substituenty arylové skupiny zahrnují vodík, hydorxy, halogen, alkyl, alkoxy, karboxy, alkoxykarbonyl nebo Y1Y2NC0-, kde Y1 a Y2 jsou nezávisle vodík nebo alkyl. Výhodnými substituenty arylové skupiny jsou vodík, halogen a alkoxy.
Heteroaryl označuje 5- až 10-členný aromatický monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém, ve kterém je jeden nebo více atomů v kruhu jiný než uhlík, například dusík, kyslík nebo síra. Předpona aza-, oxy- nebo thia- před -heteroaryl definuje to, že v kruhu je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry, v příslušném pořadí. Heteroaryl může být také substituován jedním nebo více substituenty vybranými z výše uvedených substituentů arylové skupiny. Příkladem heteroarylů jsou substituovaný pyrazinyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, isoxyzolyl, isothiazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyrrolyl, imidazo[2,1-b]thiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothienyl, chinolinyl, imidazolyl a isochinolinyl.
Heterocyklyl označuje 4- až 10-členný monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém, ve kterém je jeden nebo více atomů v kruhu jiný než uhlík, například dusík, kyslík nebo síra. Heterocyklylová skupina jako součást proměnných Rx , Rxfc> nebo Rxc je volitelně substituovaná jedním nebo více, výhodně jedním až třemi, lépe jedním až dvěmi, z cykloalkylových substituentů, jak jsou popsány výše. Heterocyklylová skupina jako součást proměnných Z2 je volitelně substituovaná jedním nebo více, výhodně jedním až třemi, lépe jedním až dvěmi, z cykloalkylových substituentů, jak jsou popsány výše. Předpona aza, oxy nebo thia před -heterocyklyl definuje to, že v kruhu je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry, v příslušném pořadí. Příkladem monocyklických heterocyklylových skupin jsou piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, • · thiomorfolinyl, thiazolidinyl, 1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiopyranyl a podobně. Příklady heterocyklylových skupin zahrnují chinuklidyl, pentamethylensulfid, tetrahydřopyranyl, tetrahydrothiofenyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, 7-oxybicyklo[2.2.1]heptanyl nebo 4-piperidinopiperidin.
Heterocyklylkarbonyloxy označuje skupinu heterocyklyl-C(0)0-, kde heterocyklyl je definován výše.
i
Příkladem heterocyklylkarbonyloxy skupiny je [1,4']-biperidinylí.
-1'-karbonyloxy(4-piperidinopiperid-l-ylkarbonyloxy). |
Heterocyklenyl označuje 4- až 10-členný monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém, který je částečně nenasycený a ve kterém je jeden nebo více atomů v kruhu jiných než uhlík, například dusík, kyslík nebo síra. Heterocyklenylová skupina jako součást proměnných R , R nebo Ric je volitelně substituovaná jedním nebo více, výhodně jedním až třemi, lépe jedním až dvěmi, z cykloalkylových substituentů, jak jsou popsány výše. Heterocyklenylová skupina jako součást proměnných Z2 je volitelně substituovaná jedním nebo více, výhodně jedním až třemi, lépe jedním až dvěmi, z cykloalkylových substituentů, jak jsou popsány výše. Předpona aza-, oxy- nebo thia- před -heterocyklyl definuje to, že v kruhu je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry, v příslušném pořadí. Příkladem monocyklických azaheterocyklenylových skupin jsou 1,2,3,4- ·'.?·
-tetrahydrohydropyridyl, 1,2-dihydropyridyl, 1,4-dihydropyridyl, ·
1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidyl,
2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl a podobně. Příklady oxaheterocyklenylových skupin jsou ;
3,4-dihydro-2H-pyran, dihydrofuranyl a fluordihydrofuranyl.
Příkladem multicyklické oxaheterocyklenylové skupiny je =
7-oxybicyklo[2.2.1]heptenyl. Příklady monocyklické l· !·.'· i·.·'.·’ • ·
thiaheterocyklenylové skupiny jsou dihydrothiofenyl a dihydrothiopyranyl.
Acyl označuje H-CO- nebo alkyl-CO- skupinu, ve které je alkylová skupina stejná, jak byla definována výše. Výhodné acyly obsahují nižší alkyl. Příklady acylových skupin jsou formyl, acetyl, propanoyl, 2-methylpropanoyl, butanoyl a kaproyl.
Aroyl označuje aryl-CO- skupinu, ve které je alkylová skupina stejná, jak byla definována výše. Příklady jsou benzoyl a
1- a 2-naftoyl.
Alkoxy označuje alkyl-O- skupinu, ve které je alkylová skupina stejná, jak byla definována výše. Výhodná alkoxy skupina je nižší alkoxy skupina, která obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku. Alkoxy skupina může být volitelně substituovaná jednou nebo více amino, alkoxy, karboxy, alkoxykarbonyl, karboxyaryl, karbamoyl nebo heterocyklylovými skupinami. Příklady alkoxy skupin j sou methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, heptoxy,
2- (morfolin-4-a-yl)ethoxy, 2-(ethoxy)ethoxy,
2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy, karbamoyl, N-methylkarbamoyl,
N,N-dimethylkarbamoyl, karboxymethoxy a methoxykarbonylmethoxy.
Cykloalkyloxy označuje cykloalkyl-0-skupinu, ve které je cykloalkylová skupina stejná, jak je definováno výše. Příklady cykloalkyloxy skupin jsou cyklopentyloxy a cyklohexyloxy.
Heterocyklyloxy označuje heterocyklyl-O-skupinu, ve které je heterocyklylová skupina stejná, jak je definováno výše. Příklady heterocyklyloxy skupin jsou chinuklidyloxy, pentamethylensulfidoxy, tetrahydropyraný1oxy, tetrahydrothiofenyloxy, pyrrolidinyloxy, tetrahydrofuranyloxy a 7-azabicyklo[2.2.1]heptanyloxy.
• · · · ····· φ φ φ · φ φ φ ······ φφφ φ · · · φφ φφφφ φφφ ···· φφ ··
Aryloxy označuje aryl-O- skupinu, ve které je arylová skupina stejná, jak je definována výše.
Heteroaryloxy označuje heteroaryl-O- skupinu, ve které je heteroarylová skupina stejná, jak je definována výše.
Acyloxy označuje acyl-O- skupinu, ve které je acylová skupina stejná, jak je definována výše.
Karboxy označuje HO(O)C- skupinu (odvozenou od karboxylové kyseliny.
RsRgN- označuje substituovanou nebo nesubstituovanou amino-skupinu, ve které jsou Rs a Rg stejné, jak byly popsány výše. Příklady skupin jsou amino (H2N-), methylamino, ethylmethylamino, dimethylamino a diethylamino.
RsRgNCO- označuje substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoyl-skupinu, ve které jsou Rs a Rg stejné, jak byly popsány výše. Příklady skupin jsou karbamoyl (H2NCO-), N-methylkarbamoyl (MeNHCO-) a Ν,N-dimethylaminokarbamoyl (Me2NCO-).
AcylRsN- označuje acylamino skupinu, ve které jsou Rs a acyl stejné, jak byly definovány výše.
Halogen označuje fluor, chlor, brom nebo jod. Výhodnými halogeny jsou fluor, chlor nebo brom a nejvýhodnějšimi jsou fluor nebo chlor.
Proléčivo označuje formu sloučeniny vzorce I vhodnou pro podání pacientovi bez nežádoucí toxicity, iritace, alergické odpovědi a podobně, a účinnou pro zamýšlené použití, včetně ketalových, esterových a obojetných formě. Proléčivo je i
• · transformováno in vivo za vzniku původní sloučeniny výše uvedeného vzorce, například hydrolýzou v krvi. Podrobný popis je uveden v T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, svazek 14 A.C.S. Symposium Series, a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, které jsou zde uvedeny jako odkazy.
Solvat označuje fyzikální asociaci sloučeniny podle předkládaného vynálezu s jednou nebo více molekulami rozpouštědla. Tato fyzikální vazba zahrnuje různě silné iontové a kovalentní vazby, včetně vodíkových můstků. V některých případech bude solvat izolovatelný, například tehdy, když je jedna nebo více molekul rozpouštědla inkorporována v krystalické mřížce krystalické pevné látky. Termín solvat zahrnuje jak fáze v roztoku, tak izolovatelné solvaty. Příkladem solvatů jsou ethanolaty, methanolaty a podobně. Hydrát je solvat, ve kterém jsou molekulami rozpouštědla H^O.
Výhodná provedení
Výhodnou sloučeninou podle předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde L je (CR CR ) -Z -(CR CR ) ;
L je (CR R ) -Z -(CR CR ) ;
Z2 je volitelně substituovaný cykloalkyl, volitelně substituovaný cykloalkenyl nebo volitelně substituovaný heterocyklyl;
Z je 0 a NR ;
m je 0;
n j e 2 nebo 3;
p + q = 0 nebo 1;
Rla a Rib jsou nezávisle volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný alkoxy, volitelně substituovaný cykloalkoxy, • · ♦ volitelně substituovaný heterocyklyloxy, nebo R5RgN-, nebo je jeden z Rxa a R vodík nebo halogen a druhý je volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný alkoxy, volitelně substituovaný cykloalkyloxy, volitelně substituovaný heterocyklyloxy, nebo RsRgN-;
Rxc je vodík, volitelně substituovaný alkyl nebo volitelně substituovaný alkoxy;
R, , R„ . R, a R jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl;
R4 je vodík; a R a R jsou tvoří dohromady s dusíkem, na který jsou navázány, azaheterocyklyl, nebo její N-oxid, hydrát, solvát, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
Jinou výhodnou sloučeninou podle předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde X je L Z ;
L je (CR R ) -Z -{CR CR ) ;
Z2 je volitelně substituovaný cykloalkyl nebo volitelně substituovaný cykloalkenyl;
Z3 je 0 a NR4;
p je 0;
q je 0 nebo 1;
Rxa a Rxto jsou nezávisle volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný alkoxy, volitelně substituovaný cykloalkyloxy, volitelně substituovaný heterocyklyloxy, nebo je jeden z Rxa a Rx& vodík nebo halogen;
R je vodík;
R, a R, _ jsou nezávisle vodík; a
R4 je vodík; nebo její N-oxid, hydrát, solvát, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
P• ·
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde je nižší alkyl.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde Ζχ je CH.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde Z^ je N.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde Z2 je volitelně substituovaný cykloalkyl.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde Z2 je alkylem substituovaný monocyklický cykloalkyl; lépe methylcyklopentyl nebo methylcyklohexy1.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde Z2 je multicyklický cykloalkyl; lépe [2.2.2]bicykloheptanyl (norbornyl) a [2.2.2]bicyklooktanyl.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde Z2 je volitelně substituovaný cykloalkenyl; výhodně cyklopentenyl a cyklohexenyl. Výhodnými multicyklickými cykloalkenylovými kruhy jsou [2.2.1]bicykloheptenyl (norbornenyl) a [2.2.2]bicyklooktenyl.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde Z2 je cyklopentenyl nebo cyklohexenyl.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde Z2 je multicyklický cykloalkenyl; nejlépe [2.2.1]bicykloheptenyl (norbornenyl) a [2.2.2]bicyklooktenyl.
• ·
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde p a q jsou 0.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde p + q = 1.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde Z je O.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde Z4jeOapaq jsou 0.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde Z4 je O a p + q = 1.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde Z je NR .
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde Z4 je NR4 a p a q jsou 0.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde Z je NR a m + n = i.
J 4
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde Z je S.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde Z4 je S apaq jsou 0.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde ZjeSap+q=l.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde R a R jsou nezávisle volitelně hydroxylem substituovaný nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, cykloalkyloxy, heterocyklyoxy, nebo je jeden z R a R vodík nebo halogen.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde R a R jsou nezávisle heterocyklylkarbonyloxy nebo volitelně substituovaný nižší alkoxy; nejlépe je nižší alkoxy methoxy nebo ethoxy.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde Ria a Rito jsou nižší alkyl; nejlépe je nižší alkyl methyl nebo ethyl.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde jeden z R a R je nižší alkoxy a druhý z Ri& a R je halogen; nejlépe je nižší alkoxy methoxy nebo ethoxy a halogen je chlor nebo brom.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde jeden z R a R je nižší alkyl a druhý z Rx& a R je nižší alkoxy; nejlépe je nižší alkoxy methoxy nebo ethoxy a nižší alkyl je methyl nebo ethyl.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde jeden z R a Rij=> je nižší alkoxy a druhý z Ria a Rito je cykloalkyloxy; nejlépe je nižší alkoxy methoxy nebo ethoxy a cykloalkyloxy je cyklopentyloxy nebo cyklohexyloxy.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde jeden z R a R je vodík a druhý z R a R je nižší alkoxy, cykloalkyloxy nebo heterocyklyloxy; nejlépe je nižší alkoxy methoxy nebo ethoxy a cykloalkyloxy je • · cyklopentyloxy nebo cyklohexyloxy a heterocyklyloxy je furanyloxy.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde R je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxy; nejlépe nižší alkoxy methoxy nebo ethoxy.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde Z2 je (hydroxy nebo alkyl) substituovaný hydroxycykloalkyl, lépe je (nižší alkyl)hydroxycykloalkyl.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde Ria a R jsou nižší alkoxy, kde nižší alkoxy skupina je volitelné substituovaná alkoxy, heterocyklylovou, karboxy, alkoxykarbonylovou nebo karbamoylovou skupinou.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde jeden z Ria a R je nesubstituovaný nižší alkoxy a druhý z R a R je nižší alkoxy skupina volitelně substituovaná alkoxy, heterocyklylovou, karboxy, alkoxykarbonylovou nebo karbamoylovou skupinou.
Jiným výhodným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I, kde jeden z Rx& a R je methoxy a druhý z Rxa a Rxb je [1,41]-bipiperadin-1'-ylkarbonyloxy,
2- (ethoxy)ethoxy, 2-(4-morfolinyl)ethoxy, 2- (4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy,karboxymethoxy, methoxykarbonylmethoxy, aminokarbonylmethoxy, N-methylaminokarbonylmethoxy nebo
N,N-dimethylaminokarbonylmethoxy.
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vybrané z následující skupiny:
3- cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinolin;
2-cyklohexylamino-6,7-dimethoxychinoxalin;
exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6-chlor-7-methoxychinoxalin-2-yl)amin ;
exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(7-chlor-6-methoxychinoxalin-2-yl)amin ;
bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethyl-chinoxalin-2-yl)amin;
2-cykloheptylamino-6,7-dimethoxychinoxalin;
2-cyklopentylamino-6,7-dimethoxychinoxalin;
-cyklohexylamino-6-methoxychinoxalin;
-aminocyklohexyl-6,7-dimethoxy-chinolin;
(6,7-dimethoxy-chinolin-3-yl)-cis-(3-(R)-methyl-cyklohexyl)amin; 2-cyklohexylamino-6-methoxy-7-brom-chinoxalin, hydrochloridová sůl ;
(6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-cis/trans-(3-(R)-methyl-cyklohexyl)amin ;
(6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-trans-(3-(R)-methyl-cyklohexyl)amin; (6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-cis-(3-(R)-methyl-cyklohexyl)amin; (6,7-dimethoxy-chinolin-3-yl)-(3-methyl-cyklopentyl)amin; cyklohex-3-enyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin;
2,7-bis-cyklohexyloxy-6-methoxy-chinoxalin;
cyklohexyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl-methyl)amin;
(6,7-dimethoxychinolin-3-yl)isobutyl-amin;
cyklohexyl - (6 -methoxy- 7 -morf ol in- 4 -yl - chinoxyl in- 2 -yl) amin ;
(±)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin; exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin ;
cyklohexyl-(6,8-dimethyl-chinoxalin-2-yl)amin;
endo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin; (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-(4-methoxy-cyklohexyl) amin; exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6-methoxychinoxalin-2-yl)amin; exo-2-(bicyklo[2.2.l]hept-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin;
2-(bicyklo[2.2.2]okt-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin; endo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin;
• · • · · · ·
exo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin; 2-(bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin; 2-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin;
2-cyklopentylthio-6,7-dimethoxychinoxalin;
6,7-dime thoxy-2-cyklopenty1oxy-chinoxalin;
2- cyklopentylmethyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin;
6.7- dime thoxy-2-tetrahydropyran4-oxy-chinoxalin;
exo,exo-6,7-dimethoxy-2-(5,6-epoxy-bicyklo[2.2.1]heptan-2-yloxy)-chinoxalin;
kyselina cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexankarboxylová;
6.7- dimethoxy-2-(4-methoxy-cyklohexyloxy)-chinoxalin;
3- cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin 1-oxid;
(IR,2R,4S)-(+)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin;
(1S,2S,4R)-(-)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin;
2-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yl)-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan-3-on; methyl ester kyseliny cis/trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylové; kyselina cis/trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylová;
methyl ester kyseliny cis-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylové;
methyl ester kyseliny trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylové;
(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yl)-cis/trans-(3-(R)-methylcyklohexy1)amin;
(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yl)-trans-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin ;
(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yl)-cis-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin; a methyl-cis/trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yloxy)• · • ·
-cyklohexankarboxylat, nebo jejich N-oxidů, hydrátů, solvatů, proléčiv nebo farmaceuticky přijatelných solí.
Výhodnější sloučeniny jsou vybrané z následující skupiny: 2-cyklohexylamino-6,7-dimethoxychinoxalin;
exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6-chlor-7-methoxychinoxalin-2-yl)amin ;
exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(7-chlor-6-methoxychinoxalin-2-yl)amin ;
bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethyl-chinoxalin-2-yl)amin;
-cykloheptylamino-6,7-dimethoxychinoxalin;
2- cyklopentylamino-6,7-dimethoxychinoxalin;
3- aminocyklohexyl-6,7-dimethoxy-chinolin;
(6,7-dimethoxy-chinolin-3-yl)-cis-(3-(R)-methyl-cyklohexyl)amin;
(6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-cis/trans-(3-(R)-methyl-cyklohexyl)amin ;
(6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-trans-(3-(R)-methyl-cyklohexyl)amin; (6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-cis-(3-(R)-methyl-cyklohexyl)amin; cyklohex-3-enyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin;
2,7-bis-cyklohexyloxy-6-methoxy-chinoxalin;
(6,7-dimethoxychinolin-3-yl)isobutyl-amin;
(+)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin; exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin;
endo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin; exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6-methoxychinoxalin-2-yl)amin; exo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin;
2-(bicyklo[2.2.2]okt-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin; endo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin; exo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin;
2-(bicyklo[2.2.l]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin;
2-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin;
• · • · · · • ·
2-cyklopentylthio-6,7-dimethoxychinoxalin;
6.7- dimethoxy-2-cyklopenty1oxy-chinoxalin;
-cyklopentylmethyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin;
6.7- dimethoxy-2-tetrahydropyran-4-oxy-chinoxalin;
exo,exo-6,7-dimethoxy-2-(5,6-epoxy-bicyklo[2.2.1]heptan-2-yloxy)-chinoxalin;
6.7- dimethoxy-2-(4-methoxy-cyklohexyloxy)-chinoxalin;
(IR,2R,4S)-(+)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin;
(1S,2S,4R)-(-)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin;
methyl ester kyseliny cis/trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylove;
methyl ester kyseliny cis-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxy1ové;
methyl ester kyseliny trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxy1ové;
(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yl)-cis/trans-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin;
(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-y1)-trans-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin ;
(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yl)-cis-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin; a methyl cis/trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yloxy)-cyklohexankarboxylat, nebo jejich N-oxidů, hydrátů, solvatů, proléčiv nebo farmaceuticky přijatelných solí.
Je třeba si uvědomit, že předkládaný vynález pokrývá všechny vhodné kombinace konkrétních a výhodných uspořádání, jak jsou zde uvedeny.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny • · za použití postupů známých v literatuře za použití známých výchozích sloučenin nebo snadno připravených meziproduktů. Příklady obecných postupů jsou uvedeny dále.
Sloučeniny vzorce I jsou připraveny podle následujících schémat I-VIII, ve kterých jsou proměnné stejné, jak jsou definovány výše, s výjimkou těch proměnných, které jsou neslučitelné s popsanou metodou.
Schéma I
Schéma II
Schéma III
Schéma IV
Schéma V
Schéma VI
N
X'
N
-1.
O
X'
RCOCI kde alespoň jeden z R , Rlto a Rxc je nižší alkoxy a X''1 je L OP' nebo L Z , kde P' je chránící skupina vhodná pro chránění hydroxylové skupiny za přítomnosti baze a alkylačního činidla kde alespoň jeden z R , Rlto a Rxc jsou definovány výše a kde X je L^OP', chránící skupina je potom odstraněna za zisku příslušné OH skupiny • ·
26 « · · · • · · • · · · • · · · · · • · · · · • · ··· ···
• · · • · · · · · · • · ·
Ve schématech VI, VII a VIII představuje R prekursorovou skupinu pro R , R nebo R , jak jsou zde definovány, takže reakce RBr, ROH nebo RCOC1 s aromatickou hydroxylovou skupinou za podmínek popsaných ve schématech VI, VII a VIII vede ke vzniku R , R nebo R la' Ito lc
Příkladem RBr jsou kyselina bromoctová, methyl a ethylbromacetat. Příkladem ROH jsou 2-ethoxyethanol, 2-(4-morfolinyl)ethanol) a 3-(4-methylpiperazinyl)propanol.
Příkladem RCOC1 je [1,4']-bipiperidin-1'-ylkarbonylchlorid.
Schéma VII
HOs faeO'
NO2
1) H2. Pd/C
2) NaOH, jglyoxalat sodný
Cl
NO2 3> P0C,3
Cl baze , RBr t nebo ROH, Ph3P, DEAD nebo RCOCI jak je popsáno ve
Schématech I, II, III nebo IX
kde X''' j e L OP'' J 1 nebo L Z , kde P' je chránící skupina vhodná pro chránění hydroxylové skupiny za reakčních podmínek popsaných ve schématech I, II, III a IX.
• ·
Schéma VIII
HO. O xno2 1) H2, Pd/C 2) NaOH, glyoxalat
KleO^ kno2 3) POCI3 4) chránění
kde X''' j e L OP11 J 1 nebo L Z , kde P’ je chránící skupina vhodná pro chránění hydroxylové skupiny za reakčních podmínek popsaných ve schématech I, II, III a IX.
baze , RBr (_ nebo
ROH, Ph3P, DEAD or RCOCI
Schéma IX
Ni katalyzátor X®· je Cl, Br nebo I X’’' je (LxOP'' nebo L2Z2), kde P' je skupina vhodná pro chránění hydroxylové skupiny za přítomnosti Gringardova činidla kde X''' je LxOP' potom může být OP' skupina konvertována na příslušnou OH skupinu za použití vhodného činidla pro odstranění chránících skupin
Schéma X
I. Obecné postupy
i. Vazba 2-chlor-substituovaných chinoxalinů a aminů nebo anilinů
Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (1 ekv.) a aminu (přibližně 1 až přibližně 5 ekv.) se zahřeje na přibližně 160 180 °C na dobu od tří hodin až přes noc. Tmavě hnědý zbytek se rozpustí v methanolu/methylenchloridu (0%-10%) a provede se chromatografie na silikagelu eluovaném hexanem/ethylacetatem nebo methanolem/methylenchloridem (0%-l00%) za zisku požadovaného materiálu. Požadovaný materiál může být dále přečištěn pomocí • · rekrystalizace v methanolu, methylenchloridu nebo methanolu/vodě.
2. Vazba 2-chlor-substituovaných chinoxalinů a alkoholů nebo fenolů
Suspenze alkoholu nebo merkaptanu (1 ekv.) a hydridu sodného (přibližně 1-3 ekv.) v bezvodém DMF/THF (0%-50%) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny před přidáním
2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (1 ekv.). Výsledná směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu jedné až čtyř hodin. Suspenze se neutralizuje přibližně na pH 5-8 a rozdělí se mezi methylenchlorid a solanku. Zbytek se koncentruje v methylenchloridu a provede se chromatografie na silikagelu eluovaném hexanem/ethylacetatem nebo methanolem/methylenchloridem (0%-100%) za zisku požadovaného materiálu.
3. Redukční aminace s amino-chinoliny a aldehydy nebo ketony
Vhodně substituovaný 3-amino-chinolin (1 ekv.) se mísí s 1 ekv. vhodného aldehydu nebo ketonu v methanolu (nebo jiné vhodné rozpouštěcí směsi) dokud TLC neukáže, že tvorba iminu je dokončena. Přidá se nadbytek NaCNBH4 nebo NaBH4 nebo jiného vhodného redukčního činidla a směs se mísí do té doby, dokud není dle TLC vyčerpán iminový meziprodukt. Směs se koncentruje a provede se chromatografie zbytku na silikagelu eluovaném hexanem/ethylacetatem (0%-100%) nebo chloroformem/methanolem (0-20%) za zisku požadovaného materiálu.
4. Vazba 3-amino-substituovaných chinolinů a bromfenylových sloučenin
Vhodně substituovaný 3-amino-chinolin (1 ekv.) se mísí s přibližně 1,4 ekv. silné baze jako je t-butoxid sodný, 1 ekv.
• · • · vhodné bromfenylové sloučeniny a katalytické množství
2,2'-bis(difenylfosfino)-1,11-binaftylu (S-BINAP) a bis(dibenzylidenaceton)-palladium (Pd(dba)2) se mísí v inertním organickém rozpouštědle jako je toluen v inertní atmosféře, jako je argonová atmosféra a provede se zahřívání při 80 °C přes noc. Směs se ochladí, ředí se rozpouštědlem jako je ether, filtruje se, koncentruje se a podrobí se chromatografii s 50%
EtOAc/hexanem za zisku požadovaného materiálu.
5. Tvorba etheru z 3-hydroxy-substituovaných chinolinů za podmínek Mitsunobuovi reakce
THF roztok vhodně substituovaného hydroxychinoxalinu (teploty 0-25 °C) reaguje s 1 ekv. každého z vybraného alkoholu, trifenylfosfinu a nakonec diethylazodikarboxylatu (DEAD) nebo vhodného ekvivalentu. Postup reakce je sledován pomocí TCL a po dokončení reakce (přibližně za 1 - 24 hodin) se směs koncentruje a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za zisku požadovaného materiálu.
6. Dealkylace chinolinu nebo chinoxalinu substituovaného nižší alkoxy skupinou a následná alkylace
Chinolin nebo chinoxalin vhodně substituovaný nižší alkoxy skupinou (1 ekv.) v DMF reaguje s nadbytkem ethanthiolatu sodného (obvykle 2 nebo více ekv.) a reakční směs se mísí za zahřívání po dobu od 1 do 24 hodin. Směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát.
Po extrakci, případně následované chromatografii, se získá příslušný požadovaný chinolin nebo chinoxalin substituovaný hydroxy-skupinou.
Chinolin nebo chinoxalin substituovaný hydroxy-skupinou může být alkylován za použití podmínek použitých pro Mitsunobuovu reakci, jak jsou uvedeny výše. Alternativně může být požadovaný alkylovaný produkt získán jednoduchou alkylací za použití technik známých v oboru, s reaktivním alkyl- nebo benzyl-halogenidem a NaH nebo jinou vhodnou baží ve vhodném rozpouštědle.
7. Oxidace dusíku v chinolinu nebo chinoxalinu na příslušný N-oxid
Iminová (=N-) skupina v chinolinové nebo chinoxalinové sloučenině vzorce (I) může být přeměněna na příslušnou sloučeninu, ve které je iminová skupina oxidována na N-oxid, výhodně reakcí s perkyselinou, například kyselinou peroctovou v kyselině octové nebo kyselině m-chlorperoxybenzoové v inertním rozpouštědlu jako je dichlormethan, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, výhodně při vyšší teplotě.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné ve formě volné baze nebo kyseliny, nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí. Všechny formy spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Pokud jsou sloučeniny podle předkládaného výnálezu substituované bazickou skupinou, tak jsou tvořeny adiční soli s kyselinami a jsou jednoduché a vhodnější pro použití; v praxi převažuje použití soli na použitím volné baze. Mezi kyseliny, které mohou být použity pro přípravu adičních solí s kyselinami, patří ty, které při kombinování s volnou baží vytvářejí farmaceuticky přijatelné soli, to znamená soli, jejichž anionty jsou netoxické pro pacienta při farmaceutických dávkách soli, takže nejsou příznivé inhibiční účinky volné baze na PDGF narušeny vedlejšími účinky aniontů. Ačkoliv jsou farmaceuticky přijatelné soli uvedených bazických sloučenin výhodné, jsou všechny adiční soli s kyselinami použitelné jako zdroj volné baze • · • · · · • · · · · • · · · · • · ··· · · · • · · • · · · · · · i tehdy, pokud je určitá sůl požadována poouze jako meziprodukt, jak je tomu například u solí připravených pouze za účelem přečištění a identifikace, nebo tehdy, pokud je taková sůl použita pro přípravu farmaceuticky přijatelné soli za použití iontoměničového postupu. Farmaceuticky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu jsou soli odvozené od následujících kyselin: anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfamová; a organických kyselin jako je kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina malonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklohexylsulfamová, kyselina chinová a podobně. Mezi příslušné adiční sole s kyselinami patří: hydrohalogenidy, například hydrochlorid a hydrobromid, síran, fosforečnan, dusičnan, sulfamat, octan, citrát, laktat, vinan, malonat, ščavelan, salicylat, propionat, jantaran, fumarat, maleinan, methylen-bis-S-hydroxynaftoaty, gentisaty, mesylaty, isethionaty a di-p-toluoylvinanmethansulfonat, ethansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, cyklohexylsulfamat a chinan, v příslušném pořadí.
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu jsou adiční soli peptidových sloučenin podle předkládaného vynálezu s kyselinami připraveny reakcí volné baze s vhodnou kyselinou, za použití známých postupů. Například, adiční soli sloučenin podle předkládaného vynálezu s kyselinami jsou připraveny buď rozpuštěním volné baze ve vodném roztoku nebo v roztoku voda-alkhol nebo v jiném vhodném rozpouštědlu obsahujícím vhodnou kyselinu a sůl je potom izolována odpařením roztoku, nebo reakcí volné baze a kyseliny v organickém rozpouštědle a potom se sůl separuje přímo nebo se získá koncentrováním roztoku.
• ·
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být regenerovány z adičních solí s kyselinami za použití známých technik.
Například, původní sloučenina podle předkládaného vynálezu může být regenerována z adiční soli s kyselinou reakcí s alkalickým činidlem, například s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo vodným roztokem amoniaku.
Pokud je sloučenina podle předkládaného vynálezu substituována acidickou skupinou, tak mohou být tvořeny adiční sole s bázemi, které jsou jednoduchou a nejvýhodnější formou pro použití; a v praxi převažuje použití soli nad použitím volné kyseliny.
Mezi baze, které mohou být použity pro přípravu adičních solí s bázemi, patří ty, které při kombinování s volnou kyselinou vytvářejí farmaceuticky přijatelné soli, to znamená soli, jejichž kationty jsou netoxické pro pacienta při farmaceutických dávkách soli, takže nejsou příznivé inhibiční účinky volné kyseliny na PDGF narušeny vedlejšími účinky kationtů. Farmaceuticky přijatelné soli, včetně solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin, podle předkládaného vynálezu jsou soli odvozené od následujících baží: hydridu sodného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu vápenatého, hydroxidu hlinitého, hydroxidu lithného, hydroxidu hořečnatého, hydroxidu zinečnatého, amoniaku, trimethylamoniaku, triethylamoniaku, ethylendiaminu, n-methyl-glukaminu, lysinu, argininu, ornitinu, cholinu,
N,Ν'-dibenzylethylendiamidu, chlorprokainu, diethanolaminu, chlorprokainu, diethanolaminu, prokainu, n-benzylfenethylaminu, diethylaminu, piperazinu, tris(hydroxymethyl)aminomethanu, hydroxidu tetramethylamonného a podobně.
Soli peptidových sloučenin podle předkládaného vynálezu s kovy mohou být získány reakcí hydridu, hydroxidu, uhličitanu nebo podobné reaktivní sloučeniny vybraného kovu ve vodném nebo organickém rozpouštědle se sloučeninou ve formě volné kyseliny.
• ·
Použitým vodným rozpouštědlem může být voda nebo směs vody a organického rozpouštědla, výhodně alkoholu jako je methanol nebo ethanol, ketonu jako je aceton, alifatického etheru jako je tetrahydrofuran, nebo esteru jako je ethylacetat. Takové reakce jsou obyčejně provedeny při teplotě okolí, ale mohou být, pokud je to nutné, provedeny při zahřívání.
Soli sloučenin podle předkládaného vynálezu s aminy mohou být získány reakcí aminu ve vodném nebo organickém rozpouštědle se sloučeninou ve formě volné kyseliny. Použitým vodným rozpouštědlem může být voda nebo směs vody s alkoholem jako je methanol nebo ethanol, ethery jako je tetrahydrofuran, nebo nitrily jako je acetonitril nebo ketony jako je aceton. Aminokyselinové soli mohou být připraveny stejným způsobem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být regenerovány z adičních solí s bázemi za použití známých technik. Například, původní sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být regenerovány z formy adičních solí s bázemi reakcí s kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou.
Soli sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou použitelné jak jako aktivní sloučeniny, tak při přečištění sloučenin, například za využití rozdílů rozpustnosti mezi solí a původní peptidovou sloučeninou, vedlejšími produkty a/nebo výchozími materiály, za použití technik, které jsou v oboru dobře známé.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat centra asymetrie. Tato centra asymetrie mohou být nezávisle v R nebo S konfiguraci. Odborníkům v oboru bude jasné, že některé sloučeniny vzorce I mohou mít geometrické izomery. Mezi geometrické izomery patří cis a trans formy sloučenin podle předkládaného vynálezu, t.j. sloučenin obsahujících alkenylové • · • ·
• » · • · · · · · • · • · · · skupiny nebo substituenty na kruhovém systému. Dále, bicyklo-kruhové systémy zahrnují endo- a exo-izomery. Předkládaný vynález zahrnuje jednotlivé geometrické izomery, stereoizomery, enantiomery a jejich směsi.
Takové izomery mohou být separovány z jejich směsí pomocí známých technik, například za použití chromatografických technik a rekrystalizačních technik, nebo mohou být připraveny samostatně z vhodných izomerů jejich meziproduktů, například za použití technik, které jsou zde popsané.
Výchozí materiály a meziprodukty jsou připraveny za použití známých technik, například technik popsaných v referenčních příkladech nebo jejich známých chemických ekvivalentů, nebo za použití technik podle předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález je dále dokreslen, ale ne omezen, následujícími ilustrativními příklady, které popisují přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Dále následující příklady popisují postupy použité pro syntézu sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: 3-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinolin
Do THF roztoku (30 ml) při 0 °C se přidá 3-hydroxy-6,7-dimethoxychinolin (0,237 g, 1,15 mmol), cyklohexanol (0,347 g, 3,46 mmol), Ph3P (0,908 g, 3,46 mmol). Po dílech se přidává diethylazodikarboxylat, dokud si roztok zachovává tmavě červenou barvu (0,663 g, 3,81 mmol). Po 4 hodinách se roztok koncentruje a zbytek se podrobí chromatografii • » (50% EtOAc v hexanech). Materiál se rekrystálizuje z isopropanolu/hexanů jako HC1 sůl ve formě bílého pevného materiálu (t.t. 229-232 °C, dec.).
Příklad 2: 2-anilino-6-isopropoxy-chinoxalin, hydrochloridová sůl
Do NaH (0,033 g, 0,84 mmol) pod argonem se přidá 1 ml DMF. 2-anilino-6-chinoxalinol (0,1 g, 0,42 mmol) v 1,5 ml DMF se přidá po částech. Po 30 minutách se po kapkách přidá 2-brompropan a roztok se po dobu 1,5 hodiny zahřívá při 50 °C. Chladná reakční směs se utlumí vodou a rozdělí se mezi EtOAc a H2O, promyje se H2O (3X), solankou, suší se (MgSO4) a koncentruje se. Výsledný materiál se podrobí chromatografii (30% EtOAc/hexany) za zisku 0,05 g dialkylovaného materiálu a 0,1 g titulní sloučeniny. Analytický vzorek HC1 soli se získá adicí IPA (isopropanol)/HC1 do roztoku volné baze v Et2O/IPA za zisku HC1 soli (t.t. 205-210 °C). Analýza vypočítána pro Cx7Hx7N3O,HC1: C, 64,65; H, 5,74; N, 13,31; Zjištěno: C, 64,51; H, 5,90; N, 13,09.
Příklad 3: 2-cyklohexylamino-6,7-dimethoxychinoxalin
Do 0,3 g (1,34 mmol) 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu se přidá přibližně 1 ml cyklohexylaminu. Směs se zahřívá přes noc při 105 °C a dále 10 hodin při 135 °C. Směs se rozdělí mezi CH2C12 a nasycený NaHCO3. Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje se. Výsledný sirup se podrobí chromatografii (1:1 EtOAc:CH2C12) za zisku 0,265 gtitulního materiálu jako světle hnědé pevné substance, s výtěžkem 69% (t.t. 188-189,5 °C). Analýza vypočítána pro CieH2aN3O2: C, 66,88; H, 7,37; N, 14,62; Zjištěno: C,
66,82; H, 7,28; N, 14,45.
Za použití standardního reakčního protokolu uvedeného výše a za použití vhodných výchozích materiálů jsou připraveny • · následující sloučeniny:
exo-bicyklo[2.2.1] hept-2-yl-(6-chlor-7-methoxychinoxalin-2-yl)amin (t.t. 171-173 °C) . Analýza vypočítána pro C16H18N3OC1: C, 63,26; H, 5,97; N, 13,83; Zjištěno: C, 63,37; H, 5,91; N, 13,83.
exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(7-chlor-6-methoxychinoxalin-2-yl)amin (t.t. 146-147,5 °C) . Analýza vypočítána pro Cx6Hi8N30C1: C, 63,26; H, 5,97; N, 13,83; Zjištěno: C, 63,34; H, 5,93; N, 13,77.
bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethyl-chinoxalin-2-yl)-amin (t.t. 155-157 °C) . Analýza vypočítána pro : C, 76,37; H,
7,92; N, 15,72; Zjištěno: C, 75,58; H, 7,55; N, 15,38.
2-cykloheptylamino-6,7-dimethoxychinoxalin (t.t. 134-136 °C). Analýza vypočítána pro CivH23N3O2: C, 67,75; H, 7,69; N, 13,94; Zjištěno: C, 67,80; H, 7,61; N, 13,77.
2-cyklopentylamino-6,7-dimethoxychinoxalin (t.t. 149-151 °C). Analýza vypočítána pro CisHi9N302: C, 65,91; H, 7,01; N, 15,37; Zjištěno: C, 66,04; H, 6,96; N, 15,47.
2-cyklohexylamino-6-methoxychinoxalin (t.t. 242-248 °C).
• · ·
• * · · • · · • · · • · • · · · · ·
Příklad 4: 3-aminocyklohexyl-6,7-dimethoxychinolin
Do MeOH (3 ml) roztoku 4A práškovítého molekulového síta (0,11 g) pod argonem se přidá 3-amino-6,7-dimethoxy-chinolin, hydrochloridová sůl (0,17 g, 0,68 mmol) a NaOMe (0,039 g, 0,71 mmol). Reakční směs se mísí při teplotě okolí po dobu 30 minut a po částech se přidá cyklohexanon (0,074 ml, 0,71 mmol) a potom pyridin.boran (0,072 ml, 0,071 mmol). Směs se mísí po dobu 4,5 hodiny a potom se po částech přidá 5N HC1 (1,4 ml, 6,8 mmol). Reakční směs se mísí po dobu 45 minut, potom se silně alkalizuje za použití 5N NaOH. Směs se rozdělí mezi EtOAc a H2O a vodná vrstva se promyje EtOAc (2X). Kombinované organické vrstvy se promyjí solankou, (IX), suší se (MgSO/ , podrobí se chromatografii (50% EtOAc/hexany) a rekrystalizuji se z EtOAc/hexanů za zisku 0,112 g světle žlutého pevného materiálu, s výtěžkem 57% (t.t. 164-165). Analýza vypočítána pro Ci7H22N2°2 : C' 71'3°; h, 7,74; N, 9,78; Zjištěno: C, 71,45; H, 7,49; N, 9,80.
Příklad 5: 2-cyklohexylamino-6-methoxy-7-brom-chinoxalin, hydrochloridová sůl
K 0,75 g (2,7 mmol) 7:1 směsi 7-brom-6-methoxy-chinoxalin-2-olu:6-brom-7-methoxy-chinoxalin-2-olu v uzavřené zkumavce se přidá 5 ml cyklohexylaminu. Reakční směs se zahřeje na 120 °C na dobu 2 hodin. Cyklohexylamin se odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se rozdělí mezi EtOAc/H2O. Organická vrstva se promyje HO (2X), solankou (IX) a suší se (MgSO ). Výsledný materiál se podrobí chromatografii (20% a potom 30% EtOAc/hexany) za zisku 0,81 g hlavního produktu s výtěžkem 88%. Analytický vzorek se získá přeměnou přibližně 0,13 g volné baze na formu hydrochloridové soli (t.t. 280 °C). Analýza vypočítána pro Cx5HiaN3OBr.HCl: C, 48,34; H, 5,14; N, 11,27; Zjištěno: C,
48,51; Η, 4,98; Ν, 11,09.
Příklad 6: (6,7-dimethoxy-chinolin-3-yl)-cis-(3-(R)-methyl-cyklohexyl)amin, dihydrochloridová sůl a (6,7-dimethoxy-chinolin-3-yl)-trans-(3-(R)-methyl-cyklohexyl)amin, dihydrochloridová sůl
Směs cis/trans (6,7-dimethoxy-chinolin-3-yl)-(3-(R)-methylcyklohexyl)aminu připravená redukční aminací 3-amino-6,7-dimethoxychinolinu a 3-(R)-methyl-cyklohexanonu je separována RP-HPLC. Oba vzorky jsou znovu podrobeny chromatografii (70% EtOAc/hexany) za zisku čisté volné baze. Analytický vzorek každého izomeru je získán oddělenou přeměnou volných baží na amorfní a lehce hygroskopické dyhydrochloridové soli. 1H NMR při 500 MHz odpovídá výslednému materiálu a LC/MS a FAB potvrdily, že M+H = 301 pro každý izomér.
Příklad 7: Cyklohex-3-enyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin
Do roztoku trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanolu (303 mg, 1 mmol) v 10 ml THF při -78 °C se přidá trifenylfosfin (524 mg, 2 mmol) a diethylazodikarboxylat (1 ml). Směs se mísí při -78 °C po dobu jedné hodiny před přidáním kyseliny 4-nitrobenzoové (334 mg, 2 mmol). Po míšení po dobu 1 hodiny při -78 °C se směs mísí po dobu další hodiny při teplotě okolí a potom se koncentruje. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu (ether) za zisku 250 mg (87,7%) cyklohex-3-enyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-aminu.
Příklad 8: 2-anilino-6-chinoxalinol
Postupem, který popsal Feutrill, G.I., Tet. Lett. 1970, 1327, se arylmethylether přemění na fenolový derivát. Do 2-anilino-641 •«· <í ·
-methoxy-chinoxalinu (0,27 g, 1,07 mmol) pod argonem v DMF se přidá sodná sůl ethanthiolu (0,19 g, 2 mmol). Reakční směs se přes noc zahřívá při 110 °C. Směs se koncentruje a rozdělí se mezi EtOAc a H2O/5% kyselina vinná tak, že pH vodné vrstvy je přibližně 4. Organická vrstva se promyje H2O (4X) a potom 2,5% NaOH (4X). Alkalické vrstvy se kombinují, promyjí se EtOAc (2X), znovu se okyselí 5% kyselinou vinnou a promyjí se mnoha díly EtOAc. Organické vrstvy se kombinují, promyjí se solankou, suší se (Na2SO4) a koncentrují se. Výsledná pevná látka se podrobí chromatografii (50% EtOAc/hexany). Analytický vzorek se získá po trituraci materiálu Et2O, při které se získá žlutý prášek (t.t. 211-213 °C) . Analýza vypočítána pro Οχ4ΗχχΝ3Ο: C, 70,88; H,
4,67; N, 17,71; Zjištěno: C, 70,64; H, 4,85; N, 17,58.
Příklad 9: fenyl-[6-(tetrahydrofuran-3-(R)-yl-oxy)chinoxalin-2-yl]amin
Do roztoku THF při 0 °C pod argonem se přidá 2-anilino-6-chinoxalinol (0,23 g, 0,97 mmol), (S)-(+)-3-hydroxytetrahydrofuran (0,086 ml, 1,3 mmol) a trifenylfosfin (0,31 g, 1,2 mmol). Po částech se přidá DEAD (0,18 ml, 1,2 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu okolí a mísí se po dobu 1,5 hodiny. Směs se koncentruje a rozdělí se mezi EtOAc a H2O. Organická vrstva se promyje H2O, solankou, suší se (MgSO4) a koncentruje se. Vzniklý žlutý olej se podrobí chromatografii (50% EtOAc/hexany) a odebere se v Et2O/IPA. Po kapkách se přidá roztok HCl/Et2O a výsledný červeno-oranžový prášek se suší ve vakuu. Alkalické složky se z prášku odstraní míšením v MeOH s proplachem (3 x H2O, 5x MeOH) bazickou iontoměničovou pryskyřicí. Směs se mísí po dobu 30 minut, filtruje se, koncentruje se a rekrystalizuje se z EtOAc/hexanů za zisku výsledného materiálu ve dvou částech (t.t. 173-175 °C). Analýza vypočítána pro C Η N O : C, 70,35; H, 5,57; N, 13,67;
3. Θ 17 3 2 • * • · • ·
Zjištěno: C, 70,19; H, 5,60; N, 13,66.
Příklad 10: 2,7-bis-cyklohexyloxy-6-methoxy-chinoxalin
Do DMF roztoku (5 ml) NaH (0,32 g, 8 mmol) po atnmosférou argonu se po kapkách přidá cyklohexanol (0,7 ml, 6,7 mmol). Směs se mísí při teplotě okolí po dobu 25 minut a potom se po částech přidá 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalin. Reakční směs se mísí po dobu 15 minut při teplotě okolí, po dobu 2 hodin při 90 °C a po dobu 1 hodiny při 110 °C. Směs se ochladí, reakce se utlumí H20 a rozdělí se mezi EtOAc/H2O. Organická vrstva se promyje H2O a solankou, suší se (MgSO4) a podrobí se chromatografii (10% EtOAc/hexany) za zisku voskovité bílé pevné látky (t.t. 75-78 °C). Analýza vypočítána pro C21H2SN2°3 : C, 70,76; H, 7,92; N, 7,86; Zjištěno: C, 70,81; H, 7,79; N, 7,70.
Příklad 11: Cyklohexyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylmethyl)-amin
Do 0,067 M roztoku 6,7-dimethoxy-2-chinoxalinkarboaldehydu v 2:1 MeOH/1,2-dichlorethanu (7,5 ml, 0,5 mmol) se přidá cyklohexylamin (0,11 ml, 0,9 mmol). Reakční směs se mísí přes noc při teplotě okolí, potom se přidá NaBH^ (0,038 g, 1 mmol) a reakční směs se mísí přes noc. Směs se potom koncentruje a podrobí se chromatografii (50% EtOAc/hexany-přibližně 5% MeOH v 50% EtOAc/hexanech). Olej se rozpustí v EtOAc/hexanech a reaguje s HC1 v EtOH. Výsledný roztok se koncentruje a pevný materiál se trituruje isopropanolem a po sušení ve vakuu při 60 °C se získá bílý materiál v pevném stavu (t.t. 185-190 °C). Analýza vypočítána pro Ci7H23N3O2 .HC1: C, 60,44; H, 7,16; N, 12,44; Zjištěno: C, 60,48; H, 6,88; N, 12,07.
Příklad 12: (6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-trans-(3-(R)-methyl-cyklohexyl)amin a (6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-cis-(3-(R)« ·
-methyl-cyklohexyl)amin
Reakce se provede způsobem uvedeným výše za použití volné baze 3-amino-6,7-dimethoxychinolinu (0,32 g, 1,6 mmol) a (R)-( + )-3-methylcyklohexanonu (0,23 ml, 1,9 mmol). Výsledná směs se podrobí chromatografii (70% EtOAc/hexany) a rekrystalizuje se z EtOAc/hexanů za zisku bílého materiálu v pevném stavu (1:1 směs cis a trans izomerů) (t.t. 153-160 °C). Analýza vypočítána pro cieH2A02: C> 71'97'· H' 8'05'· N' 9'33· Zjištěno: C, 72,12; H, 7,85; N, 9,29.
Za použití standardního reakčního protokolu uvedeného výše a za použití vhodných výchozích materiálů jsou připraveny následující sloučeniny:
(6,7-dimethoxy-chinolin-3-yl)-(3-methyl-cyklopentyl)amin (t.t. 106-109 °C). Analýza vypočítána pro C17H22N2O2: C, 71,30;
H, 7,74; N, 9,78; Zjištěno: C, 71,24; H, 7,56; N, 9,61.
Příklad 13: 3-(6,7-dimethoxychinolin-3-yl-amino)-2,2-dimethyl-propan-l-ol
Reakce se provede způsobem jako v příkladu 11. Do MeOH roztoku 4A práškových molekulových sít (0,35 g) pod argonem se přidá 3-amino-6,7-dimethoxychinolin (0,32 g, 1,6 mmol) a
2,2-dimethyl-3-hydroxypropionaldehyd (0,19 g, 1,9 mmol). Výsledná směs se podrobí chromatografii (3% MeOH/CHCl3) za zisku 0,10 g materiálu, který se rozdělí mezi CH2Cl2/10% NaOH. Organická vrstva se promyje 10% NaOH, H2O a solankou, potom se suší (MgSO4) a rekrystalizuje se z EtOAc/hexanů za zisku světle oranžové pevné látky (t.t. 170-173,5 °C) . Analýza vypočítána pro Ci6 H22N2°3 : C' 66'18; Π, 7,64; N, 9,65. Zjištěno: C, 66,11; H, • 9 · ·
7,49; N, 9,33.
Za použití standardního reakčního protokolu uvedeného výše a za použití vhodných výchozích materiálů jsou připraveny následující sloučeniny:
(6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-isobutyl-amin (t.t. 158-162 °C) . Analýza vypočítána pro CisH2oN202: C, 69,20;
H, 7,74; N, 10,76; Zjištěno: C, 69,06; H, 7,82; N, 11,01.
Příklad 14: Cyklohexyl-(6-methoxy-7-morfolin-4-yl-chinoxalin-2-yl)-amin
Tento postup je upraveným postupem, který popsal Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118: 7215. Do roztoku 2-cyklohexylamino-6-methoxy-7-brom-chinoxalinu (0,1 g, 0,3 mmol) v toluenu pod atmosférou argonu se přidá terc-butoxid sodný (0,04 g, 0,42 mmol), S-(-)-BINAP (kat., 0,001 g) a bis(dibenzylidenaceton)-palladium (kat., 0,001 g). Reakční směs se zahřívá při 80 °C přes noc. Směs se ochladí, ředí se Et2O, filtruje se, koncentruje se a podrobí se chromatografii (50% EtOAc/hexany). Materiál se rekrystalizuje z EtOAc/hexanů za zisku žlutého pevného materiálu, ve dvou dílech (t.t. 164-169 °C). Analýza vypočítána pro Ci9H2gN4O2: C, 66,64; H, 7,65; N, 16,36; Zjištěno: C, 66,60; H, 7,60; N, 16,51.
Příklad 15: trans-4-(7-chlor-6-methoxy-chinoxalin-2-amino)-cyklohexanol a trans-4-(6-chlor-7-methoxy-chinoxalin-2-amino)-cyklohexanol
Do reakční baňky opatřené Dean-Stárkovým odlučovačem a chladičem se pod atmosférou argonu přidá 6:1 2,7-dichlor-6« ·
-methoxy-chinoxalin: 2,6-dichlor-7-methoxy-chinoxalin (0,30 g,
1,3 mmol) a trans-4-amino-cyklohexanol (0,35 g, 3 mmol). Reakční směs se zahřívá při 170 °C po dobu přibližně 10 hodin, potom se koncetruje a dvakrát se provede chromatografie, (7% MeOH/CHCl3 a potom 5% MeOH/CHCl3). Materiál se rekrystalizuje z EtOAc/hexanů za zisku světle žlutého pevného materiálu (t.t. 144-147 °C). Analýza vypočítána pro Ci£>H2eN4O2.0,4 H2O: C,
57,20; H, 6,02; N, 13,34; Zjištěno: C, 57,21; H, 5,97; N, 13,08. 1H NMR analýza ukázala, že materiál je 2:1 směsí trans-4-(7-chlor-6-methoxy-chinoxalin-2-amino)-cyklohexanolu a trans-4-(6-chlor-7-methoxy-chinoxalin-2-amino)-cyklohexanolu.
Příklad 16: trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanol
Trans-4-aminocyklohexanol (0,11 g, 2ekv.) a 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalin (0,1 g, 1 ekv.) se kombinují a po dobu 4-8 hodin se zahřívají při 160-180 °C. Tmavě hnědá suspenze se filtruje a koncentruje. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na koloně eluované 3% methanolem/methylenchloridem za zisku materiálu ve formě žlutého prášku, s t.t. 119-123 °C. Analýza vypočítána pro Ci6H2iN3O3: C, 62,33; H, 7,05; N, 13,63; Zjištěno: C, 62,35; H, 7,09; N, 13,18.
Sloučenina může být rekrystalizována následujícím způsobem. Z 0,2 g žlutého prášku ve směsi 2,5 ml vody a 1,25 ml methanolu je po zahřívání při teplotě zpětného toku získán jasně oranžově zbarvený roztok. Horký roztok se nechá stát a postupně ochlazovat. Oranžově zbarvené krystaly ve tvaru jehliček se odeberou filtrací a suší se ve vysokém vakuu za zisku žlutého materiálu v pevné formě (t.t. 119-120 °C).
Alternativně jsou HC1 soli titulní sloučeniny připraveny • ·
následujícím způsobem. Do roztoku trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanolu v isopropanolu se přidá při 0 °C roztok HC1. Směs se mísí po dobu 15 minut před filtrací. Získaná pevná látka se suší ve vysokém vakuu za zisku trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanolu, hydrochloridové soli. Analýza vypočítána pro CieH22ClN3O3.1,2 H20: C, 53,19; H, 6,80; N, 11,63; Cl, 9,81; Zjištěno: C, 53,14; H,
6,85; N, 11,24; 10,28.
Alternativně je síranová sůl titulní sloučeniny připravena následujícím způsobem: v typickém postupu je trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol rozpuštěn v acetonu nebo jiném vhodném organickém rozpouštědle se zahříváním až do 45 °C, podle potřeby. Do výsledného roztoku se opatrně přidá H2SO4 (1 ekv., l M roztok) za rychlého míchání. Takto připravená sůl se odebere a suší se za zisku síranu s výtěžkem > 80%.
Příklad 17: (±)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin
Postup A: Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (5 g, 22,3 mmol) a (±)-exo-norbornyl-2-aminu (10 g, 90 mmol) se zahřívá přes noc při 160 - 180 °C. Tmavě hnědý zbytek se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a promyje se IN NaOH (50 ml). Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý s potom se filtruje. Zbytek se po koncentrování podrobí chromatografii na silikagelu eluovaném hexanem/ethylacetatem (80%) za zisku požadovaného materiálu jako žluté pevné látky, která může být rekrystalizována v methanolu.
Postup B: Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (9 g, 40,1 mmol) a (±)-exo-norbornyl-2-aminu (5,77 g, 52 mmol), t-butoxidu sodného (4,22 g, 44 mmol), 2,2'-bis(difenylfosfino)-1-1'-binaftylu (BINAP, 120 mg) a bis(dibenzylidenaceton)-palladiua
Pd(dba)2, 40 mg v 80 ml toluenu se zahřívá po dobu 8 hodin při 80 °C. Přidá se další díl BINAP (60 mg) a Pd(dba)2 (20 mg) a směs se zahřívá při 100 °C přes noc. Po naředění 200 ml methylenchloridu se reakční směs promyje 1N NaOH (100 ml). Organická vrstva se suší přes síran horečnatý s potom se filtruje. Zbytek se po koncentrování podrobí chromatografií na silikagelu eluovaném hexanem/ethylacetatem (80%) za zisku požadovaného materiálu jako světle žluté pevné látky. (t.t. 188-189 °C). Analýza vypočítána pro CivH2xN3O3: C, 68,20; H, 7,07; N, 14,04; Zjištěno: C, 68,18; H, 7,03; N, 14,03.
I
Následující sloučeniny jsou připraveny podobným způsobem z vhodných počátečních materiálů za použití postupu A.
exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin (t.t. 175-177 °C). Analýza vypočítána pro ^χνΗχ9Ν3Ο2.H20: C, 60,94; H, 6,56; N, 13,78; Zjištěno: C, 66,98; H, 6,62; N, 12,73.
cyklohexyl-(6,8-dimethyl-chinoxalin-2-yl)-amin (MS m/z: 255 (M+)). Analýza vypočítána pro ^χβΗ2χΝ3: C, 75,26; H, 8,29; N, 16,46; Zjištěno: C, 75,08; H, 8,28; N, 15,86.
endo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin (t.t. 79-82 °C).
(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-(4-methoxy-cyklohexyl)-amin (t.t. 58-68 °C). Analýza vypočítána pro C H NO 0,5 HO: C, z 2 3 3 3 Z2
62,56; H, 7,41; N, 12,87; Zjištěno: C, 62,53; H, 7,22; N, 12,22.
/ exo-bicyklo [2.2.1]hept-2-yl- (6-methoxychinoxalin-2-yl) -amin (t.t. 98-100 °C) . Analýza vypočítána pro CieH;L9N3O: C, 71,35; H, 7,11; N, 15,60; Zjištěno: C, 70,38; H, 7,03; N, 15,05.
Příklad 18: exo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-6,7-dimethoxyc hinoxa1in
Směs exo-2-norborneolu (223 mg, 2 mmol) a NaH (60%, 100 mg,
2,5 mmol) v 10 ml bezvodého THF se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 0,5 hodiny před přidáním 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (336 mg, 1,5 mmol). Výsledná směs se dále zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Zbytek se po filtraci a koncentrování podrobí chromatografii na silikagelu (50% ether/hexany) za zisku požadovaného materiálu ve formě bílé pevné látky (t.t. 135-137 °C). Analýza vypočítána pro C17H2oN2°3: C' 67,98; H, 6,71; N, 9,33; Zjištěno: C, 67,96; H, 6,762; N, 9,19.
Za použití standardního reakčního protokolu uvedeného výše a za použití vhodných výchozích materiálů jsou připraveny následující sloučeniny:
2-(bicyklo[2.2.2]okt-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin (t.t. 147-148 °C).
Endo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin (t.t. 110-111 °C).
Exo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin
(t.t. 108-110 °C) . Analýza vypočítána pro Ci7HieN2O3: C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39; Zjištěno: C, 68,54; H, 6,23; N, 9,27.
2-(bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin (t.t. 93-95 °C) . Analýza vypočítána pro Ci7HxsN2O3: C, 68,44;
H, 6,08; N, 9,39; Zjištěno: C, 68,32; H, 5,98; N, 9,25.
2-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin (t.t. 104-106 °C).
2-cyklopentylthio-6,7-dimethoxychinoxalin (t.t. 123-124 °C) . Analýza vypočítána pro CxsHiaN2O2S: C, 62,04; H, 6,25; N, 9,65; Zjištěno: C, 61,90; H, 6,02; N, 9,48.
6.7- dimethoxy-2-cyklopentyloxy-chinoxalin (t.t. 87-89 °C) . Analýza vypočítána pro CxsHi8N2O3: C, 65,68;
H, 6,61; N, 10,21; Zjištěno: C, 65,63; H, 6,52; N, 10,13.
2-cyklopentylmethyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin (t.t. 99-102 °C) . Analýza vypočítána pro CxgH2oN203: C, 66,65;
H, 6,99; N, 9,72; Zjištěno: C, 66,66; H, 7,03; N, 9,70.
6.7- dimethoxy-2-1e trahydropyran-4-oxy-chinoxalin (t.t. 155-158 °C) . Analýza vypočítána pro 0χ=ΗχθΝ204: C, 62,06; H, 6,25; N, 9,65; Zjištěno: C, 62,26; H, 6,27; N, 9,67.
• · · • · · · • · · • · · · · · exo, exo-6,7-dimethoxy-2-(5,6-epoxy-bicyklo[2.2.1]heptan-2-yloxy)-chinoxalin (t .t. 173-175 °C).
Příklad 19: Kyselina cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexankarboxylová
Směs kyseliny cis/trans-4-hydroxy-cyklohexankarboxylové (144 mg, 1 mmol) a NaH (60%, 160 mg, 4 mmol) v bezvodém THF/DMF (10 ml/2 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny před přidáním 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (225 mg, 1,0 mmol) . Výsledná směs se dále zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Reakční směs se neutralizuje na pH 5 a extrahuje se ethylacetatem (2x50 ml). Kombinované organické roztoky se suší přes síran horečnatý a filtrují se. Po koncentrování se zbytek podrobí chromatografií na silikagelu (ethylacetat následovaný methanolem) za zisku poradovaného materiálu ve formě bílé pevné látky (t.t. 90-93 °C) . Analýza vypočítána pro C17H2ON2°S·0/5 HzO: C, 59,89; H, 6,19; N, 8,22; Zjištěno: C, 59,91; H, 6,62; N, 7,90.
Příklad 20: 6,7-dimethoxy-2-(4-methoxy-cyklohexyloxy)-chinoxalin
Směs cis/trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yloxy)-cyklohexanolu (170 mg, 0,56 mmol) a NaH (60%, 22,4 mg, 0,56 mmol) v bezvodém THF/DMF (10 ml/2 ml) se mísí při teplotě 0 °C po dobu 10 minut před přidáním methyljodidu (50 μΐ, 0,56 mmol) . Po míšení po dobu 4 hodin při teplotě okolí se reakce utlumí vodou (0,5 ml) a koncentruje se. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (2x20 ml) a kombinované organické roztoky se promyjí solankou (5 ml). Po koncentrování se zbytek podrobí chromatografií na silikagelu (30% ethylacetat/hexan) za zisku 80 mg (45%) požadovaného materiálu (t.t. 85-90 °C).
Příklad 21: 3-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin 1-oxid
Směs 2-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalinu (110 mg, 0,38 mmol) a perkyseliny meta-chlorbenzoové (70%, 113 mg, 0,46 mmol) v 10 ml methylenchloridu se mísí při teplotě okolí po dobu 1 dne. Po filtraci se zbytek koncentruje a podrobí se chromatografii na silikagelu (20% ethylacetat/hexan) za zisku požadovaného materiálu (t.t. 167-169 °C). Trans-4-(6,7-dimethoxy-4-oxy-chinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanol (t.t. 220-222 °C) se připraví podobně. Analýza vypočítána pro CigH2iN304·θ/2 H20: 59,42; H,
6,69; N, 12,99; Zjištěno: C, 59,43; H, 6,64; N, 12,95.
Příklad 22: (IR,2R,4S)-(+)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin (+)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin z příkladu 17 se rozdělí na chirální HPLC koloně (Chirapac AD, 25x2 cm, 60% heptan/40% ethanol s 10 mM kyseliny (1S)- ( + )-kafrsulfonové, 12 ml/min) a titulní materiál se získá jako první eluat. Získané frakce se kombinují a promyjí se 50 ml 1N NaOH před sušením (MgSO^). Roztok se po filtraci koncentruje na rotovap a suší se ve vysokém vakuu. Získá se žlutá pevná látka.
[a] 20 + 19,5° (c = 0,20, CH Cl ), (t.t. 184-186 °C). Analýza
CL 2 2 vypočítána pro Ci7H2xN3O2.0,3 H20: C, 66,90; H, 7,15; N, 13,77;
Zjištěno: C, 66,86; H, 7,01; N, 13,86.
Příklad 23: (1S,2S,4R)-(-)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin
i) (±)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin z příkladu 17 se rozdělí na chirální HPLC koloně (Chirapac AD, 25x2 cm, 60% heptan/40% ethanol s 10 mM kyseliny (1S)-(+)-kafrsulfonové, 12 ml/min) a titulní materiál se získá jako druhý eluat. Získané frakce se kombinují a promyjí se 50 ml 1N NaOH před sušením (MgSO4). Roztok se po filtraci koncentruje na rotační vakuové odparce a suší se ve vysokém vakuu. Získá se žlutá pevná látka. [α]Λ 2° +19,5° (c = 0,22, CH2C12), (t.t. 185-187 °C).
ii) Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (462 mg, 2,06 mmol) a (1S,2S,4R)-norbornyl-2-aminu (300 mg, 2,7 mmol), t-butoxidu sodného (220 mg, 2,3 mmol), BINAP (9 mg) a Pd(dba)2 (3 mg) v 10 ml toluenu se zahřívá přes noc při 80-100 °C. Suspenze se podrobí chromatografii na silikagelu eluovaném hexanem/ethylacetatem (60%) za zisku 370 mg (60%) požadovaného materiálu jako žluté pevné látky, která má stejný retenční čas jako první eluat ve výše uvedené chirální HPLC. [a]^20 + 19,5° (c = 0,19, CH2C12).
Příklad 24: 2-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yl)-2-aza-bicyklo[2.2.2] oktan-3-on
2-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-on (228 mg, 2,3 mmol) se rozpustí ve směsi THF/DMF (5 ml/3 ml) a reaguje s NaH (60%, 184 mg, 4,6 mmol). Výsledná směs se zahřívá při 60 °C po dobu 0,5 hodiny před přidáním 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (344 mg, 1,5 mmol). Po zahřívání přes noc při 80 °C se reakční směs koncentruje. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu (50% ethylacetat/hexan) za zisku 164 mg (23%) žlutého pevného materiálu (t.t. 158-159 °C) .
Příklad 25: Methyl ester kyseliny cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylové
Do roztoku 2-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-2-aza-bicyklo[2.2.2] oktan-3-onu (100 mg, 0,32 mmol) v 10 ml methanolu se přidá čerstvě připravený roztok NaOMe/methanolu (54 mg, 1 mmol) a směs • · · · · · · ·· ···· ······· · · ·· se mísí při teplotě okolí po dobu 0,5 hodiny a potom se koncentruje. K extrakci se použije methylenchlorid a potom se provede sušení přes síran hořečnatý. Po filtraci a koncentrování se zbytek podrobí chromatografii na silikagelu (40% ethylacetat) za zisku 85 mg (77%) methyl esteru kyseliny cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylove jako světle žlutého pevného materiálu (t.t. 68-80 °C).
Příklad 26: Kyselina cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylová
Pokud se NaOMe v postupu popsaném výše nahradí NaOH, tak se 2-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-2-aza-bicyklo-[2.2.2]oktan-3-on přemění na kyselinu cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxy1ovou.
Příklad 27: Methyl ester kyseliny cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylové a methyl ester kyseliny trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylové
Methyl ester kyseliny cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylové [MS m/z: 345 (M*)] a methyl ester kyseliny trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylové [MS m/z: 345 (M*)] se separují na preparativní TLC z esterů kyseliny cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylové s 65% ethylacetatem/hexany jako první a druhý eluat, v příslušném pořadí.
Příklad 28: Trans-4-[7-methoxy-6-(2-morfolin-4-yl-ethoxy) -chinoxalin-2-ylamino]-cyklohexanol a trans-4-[6-methoxy-7-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)-chinoxalin-2-ylamino]-cyklohexanol • ·
Titulní sloučenina se připraví Mitsunobuovou reakcí 6-hydroxy-7-methoxy-2-chlorchinoxalinu:7-(2-morfolin-4-ylethoxy)-6-methoxy-2-chlorchinoxalinu a 2-(morfolin-4-yl)ethanolu za použití postupu podle příkladu 1 a reakcí výsledného
6- (2-morfolin-4-ylethoxy)-7-methoxy-2-chlorchinoxalinu:
7- (2-morfolin-4-ylethoxy)-6-methoxy-2-chlorchinoxalinu a trans-4-amino-cyklohexanolu za použiti postupu podle příkladu 11.
Příklad 29: Kyselina 2-[2-(trans-4-hydroxy-cyklohexylamino)-7-methoxy-chinoxalin-6-yloxyl]-1-octová a kyselina 2-[2-(trans-4hydroxy-cyklohexylamino)-6-methoxy-chinoxalin-7-yloxyl]-1-octová
Titulní sloučenina se připraví dealkylací 4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino)cyklohexanolu za použití sodné sole ethynthiolu v DMF jak je to popsáno v příkladu 8, a potom se provede alkylace s kyselinou bromoctovou za přítomnosti baze, jak je to popsáno v obecném postupu 6.
Příklad 30: 2-[2-(trans-4-hydroxy-cyklohexylamino)-7-methoxy-chinoxalin-6-yloxyl]-Ν,Ν-dimethyl-acetamid a 2-[2-(trans-4-hydroxy-cyklohexylamino)-6-methoxy-chinoxalin-7-yloxyl]-Ν,Ν-dimethyl-acetamid
Titulní sloučenina se připraví aminolýzou sloučeniny příkladu za použití dimethylaminu.
Příklad 31: (6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yl)-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin a jeho cis a trans izomery
Sloučeniny se nejprve připraví jako směs cis a trans izomerů. Připraví se z cyklohexylaminu získaného redukcí oximu 3-(R)-methylcyklohexanonu, a potom následuje reakce aminu s 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinem za standardních podmínek.
Analytický vzorek pro každý izomer se získá pomocí preparativní RP-HPLC. 1H-NMR 300 MHz a MS odpovídají oběma strukturám, ačkoliv relativní stereochemické uspořádání pro cyklohexylovy uhlík nesoucí dusík nemohlo být definitivně stanoveno.
Příklad 32: Methyl-cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexankarboxy1at
Titulní sloučenina se připraví esterifikací materiálu z příkladu 19 za použití standardních technik pro získání titulní sloučeniny. T.t. 130-132 °C. Analýza vypočítána pro C H N O :
C, 62,42; H, 6,40; N, 8,09. Zjištěno: C, 62,60; H, 6,55; N, 7,89.
Meziprodukt - příklad 1: 4-brom-5-methoxy-benzen-l,2-diamin, dihydrochlorid
Do roztoku EtOAc (50 ml) a 5-brom-4-methoxy-2-nitro-fenylaminu (2,5 g, 10 mmol) pod atmosférou argonu se přidá 5% Pd/C (0,5 g). Reakční směs se hydrogenuje při 50 psi po dobu 1 hodiny. Směs se filtruje přes celit do roztoku HCI/IPA/EtOAc a vložka se promyje dalším EtOAc. Výsledná sraženina se odfiltruje za zisku bílého pevného materiálu.
Meziprodukt - příklad 2: 7-brom-6-methoxy-chinoxalin-2-ol a
6-brom-7-methoxy-chinoxalin-2 -ol
Do roztoku MeOH (15 ml) pod atmosférou argonu se přidají rozmělněné NaOH pelety (0,86 g, 21 mmol) a 4-brom-5-methoxy-benzen-1,2-diamin, dihydrochlorid (2,7 g, 9,3 mmol). Směs se mísí po dobu 10 minut a potom se po částech přidá roztok 45% ethylglyoxylatu v toluenu (2,7 g, 12 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny a potom se ochladí. Přidá se voda a suspenze se filtruje. Výsledný pevný
materiál se postupně promyje H20, MeOH, IPA a Et2O za zisku žlutého prášku.
Meziprodukt - příklad 3: 7-brom-2-chlor-6-methoxy-chinoxalin a 6-brom-2 -chlor-7-methoxy-chinoxalin
Do směsi 7-brom-6-methoxy-chinoxalin-2-olu a 6-brom-7-methoxy-chinoxalin-2-olu (1 g, 3,9 mmol) se přidá POC13 (5 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny, potom se nalije na ledovou vodu, filtruje se a promyje se vodou za zisku světle hnědého pevného materiálu. Poměr 7-brom-2-chlor-6-methoxy-chinoxalinu : 6-brom-2-chlor-7-methoxy-chinoxalinu je podle NMR přibližně 7:1.
Meziprodukt - příklad 4: 5-chlor-4-methoxy-2-nitroanilin
Do roztoku N-(5-chlor-4-methoxy-2-nitrofenyl)-acetamidu (2 g, 8,2 mmol) v 5N HC1 (20 ml) se přidá 1,4-dioxan (10 ml) a směs se mísí při 60 °C po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se koncentruje a rozdělí se mezi EtOAc/2 N NaOH. Vodné vrstvy se promyjí EtOAc (3x), solankou, suší se (MgSO4), adsorbují se na silikagel a podrobí se chromatografii (70% EtOAc/hexany) za zisku oranžového prášku.
Meziprodukt - příklad 5: 4-chlor-5-methoxy-benzen-l,2-diamin, dihydrochlorid
Do roztoku EtOAc (25 ml) a 5-chlor-4-methoxy-2-nitro-fenylaminu (1,6 g, 7,9 mmol) pod atmosférou argonu se přidá 5% Pd/C (0,5 g). Reakční směs se hydrogenuje při 50 psi po dobu 1 hodiny. Směs se filtruje pod N2 přes celit do roztoku 1 N HCl/Et2O v EtOAc a vložka se promyje dalším EtOAc. Výsledná sraženina se odfiltruje za zisku bílého pevného materiálu.
• 9 • • 9 »9 99 9·
57 • • • 9 · • · 9 9 9 • · 9 9*9 9 • 9 9 · · 9 9» • *9
Meziprodukt - přiklad 6: 7-chlor-6-methoxy-chinoxalin-2-ol a 6-chlor-7-methoxy-chinoxalin-2-ol
Do roztoku 4-chlor-5-methoxy-benzen-l,2-diamin, dihydrochloridu (1,8 g, 7,2 mmol) v EtOH (15 ml) pod atmosférou argonu se přidá TEA (2,5 ml, 18 mmol). Směs se mísí po dobu 20 minut a potom se po částech přidá roztok 45% ethylglyoxylatu v toluenu (2,1 g, 9,3 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí, zahřívá se při teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodiny a potom se ochladí. Přidá se voda a suspenze se filtruje a postupně se promyje H20, IPA a Et2O za zisku světle žlutého prášku. Produkt se před použitím několikrát azeotropuje s toluenem a suší se ve vakuu.
Meziprodukt - příklad 7: 2,7-dichlor-6-methoxy-chinoxalin a
2.6- dichlor-7-methoxy-chinoxalin
Do směsi 7-brom-6-methoxy-chinoxalin-2-olu a 6-brom-7-methoxy-chinoxalin-2-olu (1 g, 4,7 mmol) pod sušícím uzávěrem z CaCl2 se přidá POC13 (5 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 30 minut, potom se nalije na chladný nasycený roztok NaHCO3, filtruje se a promyje se vodou za zisku pevného materiálu. Poměr 2,7-dichlor-6-methoxy-chinoxalinu :
2.6- dichlor-7-methoxy-chinoxalinu je podle XH NMR přibližně 6:1.
Meziprodukt - příklad 8: (1S,2S,4R)-norbornyl-2-amin (3a): Do roztoku R-(+)-endo-norborneolu (2,24 g, 20 mmol) ve 20 ml THF při -78 °C se přidá trifenylfosfin (6,55 g, 25 mmol), ftalimid (3,68 g, 25 mmol) a diethylazodikarboxylat (4,4 ml, 28 mmol). Směs se mísí při teplotě okolí přes noc a potom se koncentruje. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu (20% ethylacetat/hexan) za zisku 4,6 g (95%) (1S,2S,4R)-2-bicyklo9 · [2.2.1] hept-2-yl-isoindol-l,3-dionu.
(3b): Směs (1S,2S,4R)-2-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-isoindol-1,3-dionu (1,2 g, 5 mmol) a monohydratovaného H2NNH2 (300 mg, 6 mmol) v 10 ml methanolu se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin a potom se koncentruje do sucha. K extrakci se použije methylenchlorid (2x100 ml) a pevný materiál se odstraní filtrací. Po odpaření methylenchloridu se získá 300 mg (54%) (1S,2S,4R)-norbornyl-2-aminu.
Meziprodukt - příklad 9: exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-amin exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-amin se připraví stejným postupem, jako je postup uvedený v meziproduktovém příkladu 12 z 5-norbornen-2-olu přes všestranný meziprodukt exo-2-bicyklo[2.2.1] hept-5-en-2-yl-isonindol-l,3-dion.
Meziprodukt - příklad 10: 2-methyl-6,7-dimethoxychinoxalin
Titulní sloučenina se připraví za použití adaptace techniky, kterou popsal Tamao et al., Tetrahedron. 1982, 38: 3347-3354. Do THF roztoku pod atmosférou argonu se přidá 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalin (5 g, 26 mmol) a NiCl2(dppp) (0,14 g, 0,26 mmol). Reakční směs se ochladí na 0 °C a po částech se přidá 3 M roztok MeMgBr v Et^OH (13 ml, 39 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí, mísí se po dobu 1 hodiny a potom se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí, utlumí se 10% HC1, mísí se po dobu 10 minut, alkalizuje se 5% NaOH. Do reakční směsi se přidá CH2C12 a H2O a směs se mísí přes noc.
Přidají se další CH2C12, H2O a NaCl a směs se filtruje. Výsledný roztok se nalije do separační nálevky a vodné vrstvy se promyjí
3X CH2C12. Organické vrstvy se kombinují, promyjí se solankou, suší se (MgSO4), koncentrují se na silikagelu a podrobí se • · chromatografií (50%-80% EtOAc/hexany) za zisku oranžového pevného materiálu (výtěžek 49%).
Meziprodukt - příklad 11: 6,7-dimethoxy-2-chinoxalin-karboxaldehyd
Do reakční nádoby se pod atmosférou argonu přidá 1,4-dioxan (20 ml), 2-methyl-6,7-dimethoxychinoxalin (1,09 g, 5,3 mmol) a SeO2 (1,8 g, 16 mmol). Směs se zahřívá při 100 °C po dobu 2 hodin 45 minut, ochladí se a filtruje se přes celit. Vložka se promyje EtOAc a CH2C12. Výsledný roztok se koncentruje, odebere se v MeOH/CH2Cl2, vnese se do silikagelové kolony a podrobí se chromatografií (30% EztOAc/CH2Cl2) za zisku špinavě bílého pevného materiálu (73% výtěžek).
Meziprodukt - příklad 12: (2exo,5exo)-5-aminobicyklo[2.2.1]heptan-2-acetat
Exo-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-on a exo-6-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-on se získají z bicyklo[2.2.1]hepta-2-dienu za použití postupu, který popsal R. Gagnon (J. Chem. Soc. Perkin trans 1, 1505, 1995) s drobnými modifikacemi.
Do roztoku exo-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-onu (350 mg, 2,08 mmol) v 10 ml THF při teplotě okolí se přidá 1M roztok boranu/THF (1,2 ml, 1,2 mmol). Směs se mísí po dobu 0,5 hodiny a potom se při 0 °C utlumí methanolem (3 ml) a 1N HC1 (1,5 ml). Ethylacetat (3x30 ml) se použije k extrakci a materiál se suší přes síran hořečnatý. Po filtraci a koncentrování se zbytek podrobí chromatografií na silikagelu za zisku (2endo,5exo)-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-olu.
Do roztoku (2endo,5exo)-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-olu (350 mg, 2,06 mmol) v THF (10 ml) se přidá ftalimid (454 mg, 3,09 mmol), trifenylfosfin (810 mg, 3,09 mmol) a diethylazodilarboxylat (0,49 ml, 3,09 mmol) při 0 °C. Reakční směs se nechá stát přes noc a potom se zahustí na rotační vakuové odparce a zbytek se přečistí chromatografii na koloně (20% ethylacetat/hexan) za zisku požadovaného materiálu jako žluté pevné látky.
Směs výše uvedeného pevného materiálu (300 mg, 1 mmol) a hydrazinu (0,126 ml, 2,2 mmol) v 5 ml methanolu se zahřívá po dobu 6 hodin při teplotě zpětného toku. Po odstranění methanolu se k extrakci zbytku použije dichlormethan (3x30 ml). Po koncentrování rozpouštědel se získá (exo,exo)-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-acetat (127 mg, 75%), který se použije v kopulační reakci bez dalšího přečištění.
Podobným způsobem se z příslušných výchozích materiálů získají (2endo, 5exo) -5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-acetat, (2endo,6exo)-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-acetat a (2exo,6exo)-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-acetat.
Meziprodukt - příklad 13: 2-methoxy-4,5-diaminofenol, dihydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví hydrogenací 2-methoxy-4,5-dinitrofenolu postupem, který popsal Ehrlich et al., J. Org.
Chem., 1947, 12, 522.
Meziprodukt - příklad 14: 7-hydroxy-6-methoxy-chinoxalin-2-ol a 6-hydroxy-7-methoxy-chinoxalin-2-ol
Titulní sloučeniny se připraví z 4-methoxy-5-hydroxybenzen-1,2-diaminu, dihydrochloridové soli, reakcí s NaOH a • · ethylglyoxalatem, za použití postupu popsaného v meziproduktovém příkladu 2.
Meziprodukt - příklad 15: 7-hydroxy-6-methoxy-2-chlorchinoxalin a 6-hydroxy-7-methoxy-2-chlorchinoxalin
Titulní sloučeniny se připraví z 7-hydroxy-6-methoxy-chinoxalin-2-olu a 6-hydroxy-7-methoxy-chinoxalin-2-olu, reakcí s POC13, za použití postupu popsaného v meziproduktovém příkladu 3.
Sloučeniny vzorce I, jak jsou zde popsány, inhibují proliferaci buněk a/nebo produkci mezibuněčné hmoty a/nebo pohyb buněk (chemotaxi) prostřednictvím inhibice aktivity PDGF-R tyrosin-kinasy. mnoho onemocnění je způsobeno buď nekontrolovanou reprodukcí buněk, nebo nadprodukcí mezibuněčné hmoty nebo špatně regulovanou programovanou smrtí buněk (apoptosou). Tato onemocnění postihují různé typy buněk a patří mezi ně onemocnění jako je například leukemie, nádory, glioblastom, psoriasa, zánětlivá onemocnění, onemocnění kostí, fibrotická onemocnění, atherosklerosa a stavy po angioplastice koronároních, femorálních nebo renálních arterií, fibroproliferatviní onemocnění jako je artritida, plicní fibrosa, ledviná a jaterní fibrosa. Konkrétně byla popsána účast PDGF a PDGF-R na vzniku určitých typů nádorů, jako jsou mozkové nádory, karcinom vaječníků, karcinom tlustého střeva, karcinom prostaty, karcinom plic, Kaposhiho sarkom a maligní melanom. Dále, ke stavům s deregulovanou proliferaci buněk dochází po koronárním by-passu. Soudí se, že inhibice aktivity tyrosin-kinasy je použitelná pro kontrolu nekontrolované reprodukce buněk nebo nadprodukce mezibuněčné hmoty nebo chybně regulované programované buněčné smrti (apoptosy).
• * « ·
• · * ·
Předkládaný vynález se týká modulování a/nebo inhibice buněčné signalizace, proliferace buněk a/nebo produkce mezibuněčné hmoty a/nebo pohybu buněk (chemotaxe), kontroly abnormálního růstu buněk a buněčné zánětlivé odpovědi. Přesněji se předkládaný vynález týká použití substituovaných chinolinových a chinoxalinových sloučenin, které selektivně inhibují diferenciaci, proliferaci, produkci mezibuněčné hmoty, chemotaxi nebo uvolnění mediátorů tím, že účinně inhibují tyrosin-kinasovou aktivitu receptorů pro destičkový růstový faktor (PDGF-R).
Iniciace autofosforylace, t.j. fosforylace receptorů pro růstový faktor samotného, a fosforylace intracelulárních substrátů, jsou některé biochemické děje, které jsou obsaženy v buněčné signalizaci, buněčné proliferaci, produkci mezibuněčné hmoty, chemotaxi a uvolnění mediátorů.
Vzhledem k účinné inhibici Lek tyrosin-kinasové aktivity jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu také použitelné při léčbě resistence na transplantaci a autoimunitních onemocnění, jako je revmatoidní artritida, roztroušená sklerosa a systémový lupus erythematodes, při léčbě rejekce transplantátu, reakce štěpu proti hostiteli, při léčbě hyperproliterativních onemocnění jako jsou nádory a lupénka a při léčbě onemocnění, při kterých jsou buňky vystaveny působení prozánětlivýchsignálů, jako je asthma, zánětlivá střevní onemocnění a pankreatitida. při léčbě resistence na transplantaci mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu použity buď profylakticky, nebo v léčbě nežádoucích reakcí lidského subjektu k transplantovanému orgánu nebo tkáni. Při profylaktickém podání j sou sloučeniny podle předkládaného vynálezu pacientovi nebo v transplantovaném orgánu nebo tkáni během transplantace. Profylaktická terapie může také zahrnovat podání léku po transplantaci, ale před jakýmikoliv • · příznaky nežádoucích reakcí k transplantátu. Při podání sloučenin při léčbě nežádoucích reakcí jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány přímo pacientovi pro léčbu resistence na transplantaci po objevení se příznaků svědčících pro resistenci.
V dalším aspektu vynález obsahuje způsob léčby onemocnění u pacienta, kde uvedená onemocnění mohou být zmírněna nebo jim může být zabráněno podáním inhibitoru tyrosin-kinasové aktivity PDGF-R a/nebo Lek tyrosin-kinasové aktivity, jako jsou například onemocnění uvedená výše, kde uvedený způsob obsahuje podání účinného množství sloučeniny vzorce I nebo prostředku obsahujícího sloučeninu vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny vzorce I pacientovi.
Zde uvedený popis se týká jak profylaktické terapie, tak terapie existuj ícího onemocnění.
Předkládaný vynález také obsahuje farmaceutické prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelné množství alespoň jedné sloučeniny vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič, například pomocné činidlo, ředidlo, potah a přísadu.
V praxi mohou být sloučeniny nebo prostředky podle předkládaného vynálezu podány v různým způsobem, například inhalačně, lokálně, rektálně nebo orálně; nejlépe jsou podány orálně. Přesněji způsoby podání zahrnují intravenosní, intramuskulární, subkutání, intraokulární, intrasynoviální, střevní, peritoneální, transepiteliální včetně transdermálního, oční, sublinguální, bukální, dermální, okulární, inhalační nosní podání a podání v aerosolu.
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny ve formách umožňujících podání nejvýhodnějším způsobem a vynález se také • · týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle předkládaného vynálezu, která je vhodná pro použití jako lék u pacienta. Tyto prostředky mohou být připraveny běžnými technikami, za použití jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných činidel nebo přísad. Pomocná činidla zahrnují - mimo jiné - ředidla, sterilní vodná media a různá netoxická organická rozpouštědla. Prostředky mohou být připraveny ve formě tablet, pilulek, granulí, prášků, vodných roztoků nebo suspenzí, injekčních roztoků, elixírů nebo sirupů a mohou obsahovat jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny obsahující sladidla jako je sacharosa, laktosa, fruktosa, sacharin nebo NutrasweetR, chuťová korigens jako je peprmintový olej, olej z libavky položené, nebo třešňová nebo pomeračnová příchuť, barviva nebo stabilizační činidla jako je methyl- nebo propyl-paraben.
Volba vehikula a obsah aktivní složky ve vehikulu jsou obecně určeny rozpustností a-chemickými -vlastnostmi -materiálu, vybraným způsobem podání a pravidly farmaceutické praxe. Například, pro přípravu tablet, pilulek, kapslí a podobně mohou být použity přísady jako je laktosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečenan vápenatý a ňinidla-podporující rozpadavost jako je škrob, kyseliny alginové a některé komplexy silikagelů v kombinaci s kluznými činidly jako je stearan hořečnatý, laur-yl síran sodný a talek. Pro přípravu kapslí je výhodné použit laktosu a kapalné nosiče, jako jsou polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností. Různé jiné materiály mohou být přítomny jako -potahy nebo mohou jinak modifikovat fyzikální formu dávkové jednotky. Například mohou být tabletyp, pilulky nebo kapsle potaženy šelakem, cikrem nebo oběma materiály. Vodné suspenze mohou obsahovat emulgační činidla nebo činidla, která napomáhají suspendování. Také mohou být-použita ředidla jako je sacharosa, ethanol, polyoly jako je polyethylenglykol, propylenglykol a • · · « · glycerol a chloroform a jeho směsi. Kromě toho, -aktivní-složka může být obsažena v přípravcích a prostředcích se zpomaleným uvolňováním.
Při orálním podání může být aktivní složka podána, například,
S inertním ředidlem nebo s asimilovatelným jedlým nosičem, nebo může být uzavřena v kapsli z měkké nebo tuhé želatiny, nebo může být stlačena do tablet, nebo může být podána přímo s potravou, nebo může být smísena s přísadou a použita ve formě poživatelných tablet, bukálních tablet, pastilek, kapslí, elixírů, -suspenzí, sirupů, oplatek a podobně.
Při parenterálním podání mohou být použity emulse, suspenze nebo roztoky sloučenin-podle-předkládaného vynálezu v-rostlinných olejích, jako je například sezamový olej, podzemnicový olej nebo olivový olej,-nebo vodné-organicke roztoky jako je voda a propylenglykol, injikovatelné organické estery jako je ethyloleat, -stejně jako -sterilní vodné roztoky jejich farmaceuticky přijatelných solí. Injekční formy musí být natolik kapalné, aby mohly být podány injekční stříkačkou a správná tekutost může být udržována například použitím potahů jako je lecitin, použitím vhodné velikosti částic v případě disperzí a použitím surfaktantů. Prodloužené absorpce injekčních prostředků může být dosaženo například pomocí činidel zpomalujících absorpci, jako je například monostearan hlinitý a želatina. Roztoky solí sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou zejména vhodné pro podání intramuskulární nebo subkutánní injekcí.
Roztoky aktivní sloučenin ve formě volné baze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli mohou být připraveny ve vodě vhodně smíseně se surfaktantem jako je hydroxypropylcelulosa. Disperze mohou být také připraveny v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích a v olejích. Vodné roztoky, včetně roztoků solí v čisté destilované vodě, mohou být použity • · pro intravenosní podání s tou podmínkou, že jejich pH je vhodně upraveno, že jsou řádně pufrovány a že jsou učiněny isotonickými pomocí vhodného množství glukosy nebo chloridu sodného a že jsou sterilizovány zahříváním, ozářením, mikrofiltrací a/nebo různými antibakteriálními a antimykotickými činidly, například parabeny, chlorbutanolem, fenolem, kyselinou sorbovou, thimerosalem a podobně.
Sterilní injekční roztoky jsou připraveny inkorporováním aktivní sloučeniny v požadovaném množství vhodného rozpouštědla s různými dalšími přísadami uvedenými výše, podle toho, jak je to nutné, a potom filtrační sterilizací. Obecně jsou disperze připraveny zapracováním různých sterilizovaných aktivních složek do sterilního vehikula, které obsahuje základní dispergační medium a vybrané další složky. V případě sterilních prášků pro přípravu sterilních injekčních roztoků jsou výhodnou metodou přípravy vakuové sušení a lyofilizace, při kterých se ze sterilního filtrovaného roztoku získá prášek obsahující aktivní materiál plus další vybrané přísady.
Mohou být použity prostředky pro lokální podání, jako jsou gely (vodné nebo alkoholové), krémy a masti, obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také zapracovány v gelu nebo matrici pro aplikaci v náplasti, která umožní kontrolované uvolňování sloučenin přes transdermální barieru.
Pro inhalační podání mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodném nosiči pro použití v nebulizeru nebo aerosolové suspenzi nebo roztoku, nebo mohou být absorbovány nebo adsorbovány na vhodném pevném nosiči pro použití v inhalátoru suchého prášku.
Pevné prostředky pro rektárlní podání zahrnují čípky vyrobené známými technikami a obsahující alespoň jednu sloučeninu vzorce
I .
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také připraveny způsobem, který zabraňuje rychlému vyloučení z vaskulárního (arteriálního nebo venosního) řečiště prouděním a/nebo difusí, což zvýší dobu přítomnosti virových částic v místě působení. Pro prodloužené uvolňování může být použito periadventitiální zásoby sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Jedním takovým výhodným depem pro podání sloučenin podle předkládaného vynálezu může být kopolymerová matrice, například tvořená ethylen-vinylacetatem nebo polyvinylalkoholovým gelem obklopeným Silastic vrstvou. Alternativně může být sloučenina podle předkládaného vynálezu uvolňována lokálně ze silikonového polymeru implantovaného v tunica adventitia.
Alternativním přístupem pro minimalizaci vylučování sloučeniny podle předkládaného vynálezu během perkutáního, transvaskulárního podání je použití nedifusibilních, mikročástic uvolňujících léčivo. Mikročástice mohou být tvořeny různými syntetickými polymery, jako je například polylaktid, nebo přirozenými materiály, jako jsou například proteiny nebo polysacharidy. Takové mikročástice umožňují úpravu proměnných, včetně celkové dávky léku a kinetiky jeho uvolňování.
Mikročástice mohou být účinné injikovány do arteriální nebo venosní stěny prostřednictvím poresního balónkového katetru nebo balónkového stentu a j sou zadržovány ve stěně cévy a periadventitiální tkáni po dobu nejméně 2 týdnů. Prostředky a způsoby pro lokální, intravaskulární podání terapeutických činidel jsou uvedeny v článku, který publikoval Reissen et al., (J. Am. Coll. Cardiol. 1994, 23: 1234-1244), který je zde uveden jako odkaz.
• ·
• · ···· ······· · ·
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou také obsahovat hydrogel, který je připraven z jakéhokoliv biologicky kompatibilního nebo netoxického (homo- nebo hetero-) polymeru, jako je hydrofilní polymer kyseliny polyakrylové, který může působit jako houbovitý materiál absorbující lék. Takové polymery byly popsány například v přihlášce WO 93/08845, jejíž obsah je zde uveden jako odkaz. Některé z nich, zejména ty, které jsou získané z ethylen a/nebo propylenoxidu, jsou komerčně dostupné.
Při použití sloučenin podle předkládaného vynálezu v léčbě patologických stavů spojených s hyperproliferativními onemocněními mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány různými způsoby. Při léčbě restenosy jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány přímo do cévní stěny pomocí balónku pro angioplastiku, který je potažen hydrofilním filmem (například hydrogelem), který je nasycen sloučeninou, nebo pomocí jakéhokoliv jiného katetru obsahujícího infusní komůrku pro sloučeninu, která může být takto aplikována přesně do léčeného místa a umožňuje lokální a účinné uvolnění sloučeniny v místě, kde jsou léčené buňky. Tento způsob léčby umožňuje rychlé dosažení kontaktu léčených buněk se sloučeninou.
Způsob léčby podle předkládaného vynálezu výhodně obsahuje podání sloučeniny podle předkládaného vynálezu do léčeného místa. Například, prostředek obsahující hydrogel může být umístěn přímo na povrchu léčené tkáně, například během chirurgického zákroku. Výhodně je hydrogel umístěn ve vybraném místě uvnitř cévy pomocí potažení katetru, například balónkového katetru, a jeho aplikací na stěnu cévy, výhodně během angioplastiky. V zejména výhodném provedení je nasycený hydrogel aplikován v místě aplikace pomocí balónkového katetru. Balónek může být chráněn ochrannou vrstvou během posouvání do cílové cévy, aby se minimalizovaly ztráty během zavádění katetru do řečiště.
• · • · · · • · · ·
I · · · » · · · • · · · · · • · • · · ·
V jiném provedení vynálezu je sloučenina podle předkládaného vynálezu podána pomocí perfusního balónku. Tyto perfusní balónky, které umožňují zachování průtoku krve a proto snižují riziko ischemie myokardu při nafouknutí balónku, také umožňují lokální podávání sločeniny při normálním tlaku po relativně dlouhou dobu, více než 20 minut, což může být nutné pro optimální účinek. Alternativně může být použit balónkový katetr s kanálky (chanelled balloon angioplasty catheter, Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, MA). Tento katetr se skládá z běžného balónku pokratého vrstvou 24 perforovaných kanálků, které jsou perfundovány nezávislým lumen s dalším infusním ústím. Různé typy balónkových katetrů, jako jsou dvojité balónky, porosní balónky, mikroporosní balónky, balónky s kanálky, balónkové stenty a hydrogelové katetry, které mohou být všechny použit v provedení předkládaného vynálezu, jsou popsány v Reissen et al., (1994), který je zde uveden jako odkaz.
Použití perfusního balónkového katetru je zejména výhodné, protože výhody delší doby nafouknutí balónku, která je způsobená usnadněným posouváním, a místní specificita hydrogelu, jsou dosaženy současně.
Jiným aspektem předkládaného vynálezu jsou farmaceutické prostředky obsahujíc sloučeninu podle předkládaného vynálezu a poloxamer, jako je Poloxamer 407, což je netoxický, biologicky kompatibilní polyol, který je komerčně dostupný (BASF,
Parsippany, NJ).
Poloxamer impregnovaný sloučeninou podle předkládaného vynálezu může být deponován přímo na povrchu léčené tkáně, například během chirurgického zákroku. Poloxamer má v podstatě stejné výhody jako hydrogel, ale má nižší viskozitu.
• · • ·
Použití balónkového katetru s kanálky s poloxamerem impregnovaným sloučeninou podle předkládaného vynálezu je zejména výhodné. V tomto případě jsou výhody delší doby nafouknutí balónku, která je způsobená usnadněným posouváním, a místní specificita poloxameru, dosaženy současné.
Procento aktivní složky v prostředcích podle předkládaného vynálezu může být různé, ale je nutné, aby aktivní složka tvořila takovou část, že může být dosaženo vhodné dávky. Samozřejmě může být v přibližně stejnou dobu podáno několi jednotek dávkové formy. Použitá dávka může být určena lékařem nebo kvalifikovaným zdravotníkem a závisí na požadovaném terapeutickém efektu, způsobu podání a trvání léčby a na stavu pacienta. U dospělých jsou dávky obvykle v rozmezí od přibližně 0,001 do přibližně 50, lépe od přibližně 0,001 do přibližně 5 mg/kg tělesné hmotnosti při inhalačním podání, v rozmezí od přibližně 0,01 do přibližně 100, lépe od přibližně 0,1 do přibližně 70, ještě lépe od 0,5 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podání, a v rozmezí od přibližně 0,001 do přibližně 10, lépe od přibližně 0,01 do přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti při intravenosním podání.
V každém případě jsou dávky určeny faktory specifickými pro určitého léčeného pacienta, jako je věk, hmotnost, celkový zdravotní stav a jiné charakteristiky, které mohou ovlivňovat účinnost sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Sloučeniny/prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány tak často, jak je nutné pro dosažení požadovaného terapeutického účinku. Někteří pacienti mohou reagovat rychle na vyšší nebo nižší dávky a mohou pro ně být vhodné mnohem slabší udržovací dávky. Pro jiné pacienty může být vhodná dlouhodoá léčba 1-4 dávkami za den, což závisí na fyziologických požadavcích každého pacienta. Obyčejné je aktivní složka podávána orálně 1 až 4-krát denně. Samozřejmě existují pacienti, u kterých
není nutné podání více než jedné či dvou -dávek -za-den.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také připraveny pro použití společně s jinými terapeutickými činidly nebo současně s použitím terapeutických technik pro léčbu stavů, které mohou být zlepšeny aplikací sloučenin vzorce, jako jsou například následující postupy.
Sloučeniny podle předkládaného vynalezu moliou být použity pro léčbu restenosy po angioplastice za použití jakéhokoliv prostředku, jako je například balónková, ablační nebo laserová technika. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro léčbu restenosy vzniklé po umístění stentu do cévního řečiště buď jako 1) primární léčba cévního bloku, nebo 2) v případě, že angioplastika využívající jakýkoliv prostředek selže ve zprůchodnění arterie. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány orálně, parenterálnš nebo lokálně za použití jakéhokoliv prostředku nebo jako potah na stentu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity v léčbě restenosy v kombinaci s jakýmkoliv antikoagulačním, antidestičkovým, antitrombotickým nebo profibrinolytickým činidlem. Často jsou pacienti současně léčeni před, během a po intervenčním zákroku činidly z těchto tříd, buď z důvodu bezpečnosti provedení intervenčního zákroku, nebo z důvodů prevence škodlivých účinků souvisejících s tvorbou trombu. Příklady antikoagulačních, antidestičkových, antitrombotických a profibrinolytických činidel jsou jakékoliv přípravky heparinu, hepariny s nízkou molekulovou hmotností, pentasacharidy. antagonisté receptorů pro fibrinogen, inhibitory trombinu, inhibitory faktoru Xa nebo inhibitory faktoru Vila.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity s • · · jakýmkoliv antihypertensním činidlem nebo s činidlem ovlivňujícím metabolismus lipidů nebo cholesterolu v léčbě restenosy nebo atherosklerosy současně s léčbou hypertense nebo atherosklerosy. Příklad činidel, která jsou používána v léčbě hypertense, jsou sloučeniny následujících tříd: beta-blokátory, ACE inhibitory, antagoniské vápníkového kanálu a antagonisté alfa-receptoru. Příklady činidel používaných pro léčbu vysokých hladin cholesterolu nebo deregulovaných hladin lipidů jsou sloučeniny známé jako inhibitory HMGCoA reduktasy, fibraty.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro léčbu různých forem nádorů, bud' samostatně, nebo v kombinaci se známými sloučeninami pro léčbu nádorů.
Je třeba si uvědomit, že vynález zahrnuje kombinace sloučenin podle předkládaného vynálezu s jedním nebo více činidly z výše uvedených terapeutických tříd.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují značné farmakologické aktivity v testech popsaných v literatuře, o kterých se soudí, že korelují s farmakologickou aktivitou u lidí a jiných savců. Následující výsledky farmakologických testů in vitro a in vivo jsou typické pro charakterizování sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Příprava farmaceutických prostředků a farmakologické testy
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazuj i značnou aktivitu jako inhibitory protein tyrosin-kinasy a mají terapeutickou hodnotu jako činidla inhibující proliferaci buněk pro léčbu některých stavů, jako je psoriasa, atherosklerosa a restenosa. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou schopné modulování a/nebo inhibice buněčné signalizace a/nebo proliferace buněk a/nebo produkce mezibuněčné hmoty a/nebo chemotaxe a/nebo buněčné zánětlivé odpovědi a mohou být použity pro prevenci nebo oddálení výskytu takových stavů nebo pro jinou léčbu takových stavů.
Pro určení účinnosti sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou použity farmakologické testy popsané výše, které jsou v oboru známé a o kterých se soudí, že korelují s farmakologickou aktivitou u savců. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly testovány v těchto různých testech a získané výsledky podporují jejich aktivitu v ovlivnění buněčné diferenciace.Soudí se, že výsledky těchto testů poskytují dostatečné informace pro podborníky ve farmacii a lékařské chemii pro stanovení parametrů pro používání studovaných sloučenin v jednom nebo více způsobech léčby, které jsou zde popsány.
1. ELISA test autofosforylace PDGF-R tyrosin-kinasy
Uvedený test je proveden způsobem, který popsal Dolle et al., (J. Med. Chem. 1994, 37: 2627), který je zde uveden jako odkaz, s tou výjimkou, že byly použity buněčné lyzáty získané z buněk hladkého svalu lidské aorty (HAMSC), jak je popsáno dále.
2. Obecný postup testu mitogenese
a. Buněčná kultura
Buňky hladkého svalu lidské aorty )pasáž 4-9) se umístí na 96-jamkové plotny v podpůrném kultivačním mediu v hustotě 6000 buněk/jamku a kultivují se po dobu 2-3 dnů. Při přibližně 85% konfluenci je růst buněk zastaven bezsérovým mediem (SFM).
b. Test mitogenese »
• · · · · ·
Po 24 hodinách sérové deprivace je medium odstraněno a nahrazeno testovanou sloučeninou/vehikulem v SFM (200 gg/jamku). Sloučeniny jsou solubilizovány v DMSO pro buněčnou kulturu v koncentraci 10 mM a další ředění jsou provedena v SFM.
Po 30 minutách preinkubace se sloučeninou jsou buňky stimulovány PDGF v koncentraci 10 ng/ml. Měření jsou provedena dvojmo se stimulovanými a nestimulovánými jamkami pro každou koncentraci sloučeniny.
Po 4 hodinách se přidá 1 gCi 3H thymidinu/jamku.
Kultivace se ukončí 24 hodin po přidání růstového faktoru. Buňky se zpracují trypsinem a sklízí se na filtru za použití automatizovaného sklízeče buněk (Wallac MachII96). Filtr se odečítá ve scintilačním počítači (Wallac Betaplate) pro stanovení DNA s inkorporovanou značkou.
3. Test chemotaxe
Buňky hladkého svalu lidské aorty (HASMC) v časnějších pasážích se získají z ATCC. Buňky se kultivují v Clonetics SmGM 2 Single-Quots mediu a použijí se buňky s pasáží 4-10. Při 80% konfluenci buněk se do media přidá fluorescentní sodná, calcein AM (5 mM, Molecular Probe) a buňky se inkubují po dobu 30 minut. Po promytí HEPES pufrovaným salinickým roztokem se buňky zpracují trypsinem a neutralizují se MCDB 131 pufrem (Gibco) s 0,1% BSA, mM glutaminu a 10% fetálním hovězím šerem. Po centrifugování se buňky jednou nebo vícekrát promyjí a resuspendují se ve stejném pufru bez fetálního hovězího séra v koncentraci 30000 buněk/50 ml. Buňky se inkubují s různými koncentracemi sloučeniny vzorce I (konečná koncentrace DMSO = 1%) po dobu 30 minut při 37 °C. Pro studie chemotaxe se použijí 96-jamkové modifikované • *
Boydenovi komůrky (Neuprobe, lne.) a polykarbonatová membrána s velikostí pórů 8 mm (Poretic, CA). Membrána je potažena kolagenem (Sigma C3657, 0,1 mg/ml). PDGF-ββ (3 ng/ml) v pufru s a bez sloučeniny vzorce I se umístí ve spodní komůrce. Do horní komůrky se umístí buňky (30000), s a bez inhibitoru. Provede se inkubace buněk po dobu 4 hodin. Filtrační membrána se odstraní a buňky na horní straně membrány se odstraní. Po sušení se stanoví fluorescence na membráně za použití Cytofluor II (Millipore) při excitační/emisní vlnové délce 485/530 nm. V každém pokusu je průměrná migrace buněk stanovena ze šesti měření. Procento inhibice je určeno z kontrolních hodnot získaných při použití DMSO. Z pětibodové křivky závislosti inhibice na koncentraci jsou vypočítány hodnoty IC . Výsledky jsou uvedeny jako průměr + SEM z pěti takových pokusů.
4. Přečištění EGF-receptoru
EGF-receptor je přečištěn způsobem, který popsali Yarden a Schlesinger. A431 buňky jsou kultivovány ve zkumavkách s plochou 80 cm2 do konfluence (2 x 107 buněk na zkumavku). Buňky jsou dvakrát promyty PBS a jsou sklízeny s PBS obsahujícím 11,0 mmol EDTA (1 hodiny při 37 °C) a jsou centrifugovány při 600 g po dobu 10 minut. Buňky jsou solubilizovány v 1 ml chladného solubilizačního pufru (50 mmol hepes pufru, pH 7,6, 1%
Triton-X-100, 150 mM NaCl, 5 mmol EGTA, 1 mmol PMSF, 50 mg/ml aprotininu, 25 mmol benzamidinu, 5 mg/ml leupepticu a 10 mg/ml sojového trypsinového inhibitoru) na 2 x 107 buněk po dobu 20 minut při 4 °C. Po centrifugování při 100000 g po dobu 30 minut je supernatant zaveden do WGA-agarosové kolony (100 ml pryskyřice na 2 x 107 buněk) a provede se třepání po dobu 2 hodin při 4 °C. Neabsorbovaný materiál se odstraní a pryskyřice se dvakrát promyje HTN pufrem (50 mmol Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton X-100, 150 mmol NaCl), dvakrát se promyje HTN pufrem obsahujícím 1 M NaCl a • · dvakrát se promyje HTNG pufrem (50 mmol Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton X-100, 150 mmol NaCl a 10% glycerol). EGF receptor se eluuje vsádkovým způsobem s HTNG pufrem obsahujícím 0,5 M N-acetyl-D-glukosamin (200 ml na 2 x 107) buněk). Eluovaný materiál se uskladní v alikvotách při -70 °C a před použitím se ředí TMTNG pufrem (50 mmol Tris-Mes pufru, pH 7,6, 0,1% Triton X-100, 150 mmol NaCl a 10% glycerol).
5. Inhibice autofosforylace EGF-R
A431 buňky se kultivují do konfluence na tkáňových kultivačních discích potažených lidským fibronektinem. Po dvojím promytí ledově chladným PBS se buňky lyžují přidáním 500 ml/disk lyzačního pufru (50 mmol hepes pufru, pH 7,5, 150 mM NaCl, 1,5 mmol MgClz, 1 mmol EGTA, 10% glycerol, 1% triton X-100, 1 mmol PMSF, l mg/ml aprotininu, lmg/ml leupeptinu) a provede se inkubace po dobu 5 minut při 4 °C. Po stimulaci EGF (500 mg/ml, minut při 37 °C) se provede imunoprecipitace s anti-EGF-R (Ab 108) a autofosforylační reakce (50 ml alikvoty, 3 mCi Íg-32P]ATP) vzorku se provede za přítomnosti 2 nebo 10 mM sloučeniny podle předkládaného vynálezu, během 2 minut při 4 °C. Reakce se ukončí přidáním horkého vzorkového pufru pro elektroforesu. Po autoradiografii se provede SDS-PAGE analýza (7,5% eis.) a reakce je kvantifikována densitometrickým snímáním rentgenového filmu.
a. Buněčná kultura
Buňky označené HER 14 a K721A se připraví transfekcí NIH3T3 buněk (klon 2.2) (od C. Fryling, NCI, NIH) , kterým chybí endogenní EGF-receptory, DNA konstrukty obsahujícími přirozený EGF-receptor nebo mutantní EGF-receptor bez tyrosin-kinasové aktivity (ve kterém je Lys 721 ve vazebném místě pro ATP nahrazen Ala) . Všechny buňky se kultivují v DM3SM s 1G% telecím sérem (Hyclone, Logan, Utah).
6. Selektivita vs. PKA a PKC je určena za použití komerčních kitů:
a. Pierce Colorimetric PKA Assay Kit, Spinzyme Formát
Stručný protokol:
PKA enzym (hovězí srdce) 1 U/testovací zkumavku
Kemptide peptidový substrát (značený barvivém) minut při 30 °C
Absorbance při 570 nm
b. Pierce Colorimetric PKA Assay Kit, Spinzyme Formát
Stručný protokol:
PKA enzym (krysí mozek) 0,025 U/testovací zkumavku
Neurogranin peptidový substrát (značený barvivém) minut při 30 °C
Absorbance při 570 nm.
7. Měření inhibice aktivity p56lclc tyrosin-kinasy
Inhibice aktivity p56lclc tyrosin-kinasy je určena postupem, který je popsán v U.S. patentu č. 5714493, který je zde uveden jako odkaz.
Alternativně je inhibice aktivity tyrosin-kinasy stanovena následujícím způsobem. Substrát (substrát obsahující tyrosin, Biot-(β-Ala)3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-Gly-Thr-iyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2), rozpoznávaný p56lcl\ 1 μΜ) je nejprve fosforylován za přítomnosti nebo za absence dané koncentrace testované sloučeniny, za použití daného množství enzymu (enzym je produkován expresí p56lcX: genu ve kvasinkovém konstruktu) přečištěného z klonovaných kvasinek (přečištění enzymu je provedeno klasickou technikou) za přítomnosti ATP (10 μΜ), MgClz • · (2,5 mpry, MnCl2 (2,5 mM) , NaCI (25 mM) , DTT (0,4 mM) v Hepes 50 mM, pH 7,5, během 10 minut při teplotě okolí. Celkový reakční objem je 50 μΐ a reakce jsou provedeny v černé 96-jamkové fluorplotně. Reakce je ukončena přidáním 150 μΐ ukončovacího pufru (100 mM Hepes, pH 7,5, KF 400 mM, EDTA 133 mM, BSA 1 g/1) obsahujícího vybranou protilátku proti tyrosinu značenou Europium kryptatem (PY20-K) v koncentraci 0,8 ^g/ml a allofykokyaninem značený streptavidin (XL665) v koncentraci 4 μg/ml. Značení streptavidinu a protilátek proti tyrosinu provedla firma Cis-Bio International (France). Směs se dčítá na Packard Discovery počítači, který je schopen měřit časově rozlišený homogenní přenos fluorescence (excitace při 337 nm, odčítání při 620 nm a 665 nm). Poměr signálu při 665 nm a 620 nm měří koncentraci fosforylováného tyrosinu. Nulová hodnota je získána při nahrazení enzymu pufrem. Specifický signál je rozdíl mezi poměrem získaným bez inhibitorua poměrem s nulovou hodnotou. Vypočítá se procento specifického signálu. IC5O se vypočítá z dvojího provedení pokusů pro 10 koncentrací inhibitoru za použití Xlfit softwaru. Referenční hodnotou je hodnota získaná za použití staurosporinu (Sigma) a má ICso 30 ± 6 nM (n = 20).
Výsledky získané v těchto pokusech dokazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají použitelnou inhibiční aktivitu na tyrosin-kinasu receptorů pro PDGF nebo na p56lc5< tyrosin-kinasu a proto mají terapeutickou hodnotu. Výsledky výše uvedených farmakologických testů mohou být použity pro určení dávky a způsobu podání pro vybranou terapii.
Předkládaný vynález může být proveden jinými specifickými způsoby, bez odchýlení se od rozsahu předkládaného vynálezu.

Claims (4)

1. Sloučenina vzorce I:
kde
X je L nebo L Z ;
J X 2 2'
L je (CR R ) nebo (CR CR ) -Z -(CR CR, ) ;
L je (CR R ) -Z -(CR CR ) nebo ethenyl;
Ζχ je CH nebo N;
Z2 je volitelně substituovaný cykloalkyl, volitelně substituovaný cykloalkenyl, volitelně substituovaný heterocyklyl nebo volitelně substituovaný heterocyklenyl;
Z je 0, NR , S, SO nebo SO ;
Z je 0, NR , S, SO nebo SO nebo vazba;
m je 0 nebo 1;
n j e 2 nebo 3, a n + m = 2 nebo 3;
p a q jsou nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4 a p + q = 0, 1, 2, 3 nebo 4, pokud je Z4 vazba ap+q=0, 1, 2 nebo 3, pokud je Z4 jiný než vazba;
r j e 2, 3 nebo 4;
R a R znamenají skupinu nezávisle vybránou ze skupiny zahrnující volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aryl, volitelně substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, volitelně substituovaný alkoxy, volitelně substituovaný cykloalkyloxy, volitelně substituovaný heterocyklyloxy, volitelně substituovaný heterocyklylkarbonyloxy, volitelně substituovaný aryloxy, volitelně substituovaný heteroaryloxy, kyan, RsRgN- nebo acylRsN-, nebo je jeden z Ria a Rijq vodík nebo • · · • · · · k · * Φ • · >
• · halogen a druhý je vybrán ze skupiny zahrnující volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aryl, volitelně substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, volitelně substituovaný alkoxy, volitelně substituovaný cykloalkyloxy, volitelně substituovaný heterocyklyloxy, volitelně substituovaný heterocyklylkarbonyloxy, volitelně substituovaný aryloxy, volitelně substituovaný heteroaryloxy, kyan, RgRgN- nebo acylR5N-?
Rlc znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný aryl, volitelně substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, volitelně substituovaný alkoxy, volitelně substituovaný cykloalkyloxy, volitelně substituovaný heterocyklyloxy, volitelně substituovaný aryloxy, volitelně substituovaný heteroaryloxy, halogen, kyan, R5RgN- nebo acylRgN-;
R3a' R3b' R3.a a R3.b jsou nezávisle vodík nebo alkyl;
R4 je vodík, alkyl nebo acyl; a
R5 a Rg jsou nezávisle vodík nebo alkyl, nebo tvoří R5 a Rg dohromady s dusíkem, na který jsou navázány, azaheterocyklyl, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde L1 3e (CR3aCR3b)m“z3”(CR3’aCR3'b^n;
L2 je (CR3aR3b)p-Z4-(CR3.aCR3.b)q;
z2 3θ vybrán ze skupiny zahrnující volitelně substituovaný cykloalkyl, volitelně substituovaný cykloalkenyl nebo volitelně substituovaný heterocyklyl;
Z4 je O a NR4;
m je 0;
n j e 2 nebo 3;
p + q = 0 nebo 1;
• · • φ · · · · · 4 » Φ « ft · · Φ Φ · Rla a Rlb znamenají skupinu nezávisle vybránou ze skupiny zahrnující volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný alkoxy, volitelně substituovaný cykloalkyloxy, volitelně substituovaný heterocyklyloxy, nebo R^RgN-, nebo je jeden z Rla a R-^ vodík nebo halogen a druhý je vybrán ze skupiny zahrnující volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný alkoxy, volitelně substituovaný cykloalkyloxy, volitelně substituovaný heterocyklyloxy, nebo R5R6N-;
Rlc znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, volitelně substituovaný alkyl nebo volitelně substituovaný alkoxy;
R3a' R3b' R3'a a R3'b jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl;
R4 je vodík; a R5 a Rg tvoří dohromady s dusíkem, na který jsou navázány, azaheterocyklyl, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
3. SLoučenina podle nároku 1, kde
X je i*2 Z 2 * l2 3e (CR3aR3b)p-z4-(CR3'aCR3'b^q'
Z2 je volitelně substituovaný cykloalkyl nebo volitelně substituovaný cykloalkenyl;
Z3 je O a NR4;
p je 0;
q je 0 nebo 1;
Rla a znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující volitelně substituovaný alkyl, volitelně substituovaný alkoxy, volitelně substituovaný cykloalkyloxy, volitelně substituovaný heterocyklyloxy, nebo je jeden z Rla a R-^ vodík nebo halogen;
Rlc 3e vodík' • ·
R3ia a R3HJ jsou nezávisle vodík; a
R4 je vodík; nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde 5. Sloučenina podle nároku 1, kde 6. Sloučenina podle nároku 1, kde 7. Sloučenina cykloalkyl. podle nároku 1, kde 8. Sloučenina podle nároku monocyklický cykloalkyl. 1, kde 9. Sloučenina podle nároku 1, kde
methylcyklohexyl.
Lj je nižší alkyl.
Zxje CH.
Zx je N.
Z2 je volitelně substituovaný
Z2 je volitelně substituovaný
Z2 je methylcyklopentyl nebo
10. Sloučenina podle nároku 1, kde Z2 je multicyklický cykloalkyl.
11. Sloučenina podle nároku 1, kde Z2 je [2.2.1Jbicykloheptanyl (norbornyl) nebo [2.2.2]bicyklooktanyl.
12. Sloučenina podle nároku 1, kde Z2 je volitelně substituovaný cykloalkenyl.
13. Sloučenina podle nároku 1, kde Z2 je cyklopentenyl nebo cyklohexenyl.
14. Sloučenina podle nároku 1, kde Z2 je [2, 2r1]bicykloheptenyl » · · · • · · · • · (norbornenyl) nebo [2r2^2]bicyklooktenyl.
15. Sloučenina podle nároku 1, kde p a q jsou 0. 16. Sloučenina podle nároku 1, kde p + q = 1. 17. Sloučenina podle nároku 1, kde Z4je 0. 18. Sloučenina podle nároku 1, kde Z4 je 0 a p a 19. Sloučenina podle nároku 1, kde z4 0 a p + 20. Sloučenina podle nároku 1, kde Z4 je nr4. 21. Sloučenina podle nároku 1, kde Z4 je NR4 a p 22. Sloučenina podle nároku 1, kde Z4 je NR4 a m 23. Sloučenina podle nároku 1, kde Z4 je S. 24. Sloučenina podle nároku 1, kde Z4 je S a p a 25. Sloučenina podle nároku 1, kde Z4 je S a p + 26. Sloučenina podle nároku 1, kde Rla a Rlb jso'
vybrány ze skupiny zahrnující volitelně hydroxylem substituovaný nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, cykloalkyloxy, heterocyklyloxy, nebo je jeden z Rla a Rjjj vodík nebo halogen.
27. Sloučenina podle nároku 1, kde Rla a Rlb jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující heterocyklylkarbonyloxy a volitelně substituovaný nižší alkoxy.
• ·
28. Sloučenina podle nároku 1, kde nižší alkoxy je methoxy nebo ethoxy.
29. Sloučenina podle nároku 1, kde R a R jsou nižší alkyl.
30. Sloučenina podle nároku 1, kde nižší alkyl je methyl nebo ethyl.
31. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden z Rxa a Rxto je nižší alkoxy a druhý z Rx& a Rxfa je halogen.
32. Sloučenina podle nároku 1, kde nižší alkoxy je methoxy nebo ethoxy a halogen je chlor nebo brom.
33. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden z R a Rxto je nižší alkyl a druhý z Rx& a Rxto je nižší alkoxy.
34. Sloučenina podle nároku 1, kde nižší alkoxy je methoxy nebo ethoxy a nižší alkyl je methyl nebo ethyl.
35. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden z Rxa a Rxto je nižší alkoxy a druhý z Rxa a Rxfc> je cykloalkyloxy.
36. Sloučenina podle nároku 1, kde nižší alkoxy je methoxy nebo ethoxy a cykloalkyloxy je cyklopentyloxy nebo cyklohexyloxy.
37. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden z Rxa a Rxt> je vodík a druhý z Rx& a Rxfa je nižší alkoxy, cykloalkyloxy nebo heterocyklyloxy.
38. Sloučenina podle nároku 37, kde nižší alkoxy je methoxy nebo ethoxy.
fr · · · · I • · · 1
39. Sloučenina podle nároku 37, kde cykloalkyloxy je cyklopentyloxy nebo cyklohexyloxy.
40. Sloučenina podle nároku 37, kde heterocyklyloxy je furanyloxy.
41. Sloučenina podle nároku 1, kde R je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxy.
42. Sloučenina podle nároku 41, kde nižší alkoxy je methoxy enbo ethoxy.
43. Sloučenina podle nároku 1, kde R a Rxt> jsou nižší alkoxy volitelně substituovaný alkoxy, heterocyklyl, karboxy, alkoxykarbonyl nebo karbamoyl_ skupinou.
44. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden z Rxa a Rxtj je nesubst i tuovaný nižší alkoxy a druhý z Rxa a Rxt> je nižší alkoxy volitelně substituovaný alkoxy, heterocyklyl, karboxy, alkoxykarbonyl nebo karbamoyl—skupinou.
45. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden z Rxa a Rxto je methoxy a druhý z Rxa a Rxt> je [1,4']-bipiperadin-1'-ylkarbonyloxy, 2-(ethoxy)ethoxy, 2-(4-morfolinyl)ethoxy,
2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy,karboxymethoxy, methoxykarbonylmethoxy, aminokarbonylmethoxy, N-methylaminokarbonylmethoxy nebo
N,N-dimethylaminokarbonylmethoxy.
46. Sloučenina podle nároku 1, která je:
3 -cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinolin;
2-cyklohexylamino-6,7-dimethoxychinoxalin;
exo-bicyklo[2,2,1]hept-2-yl-(6-chlor-7-methoxychinoxalin-2-yl)• ·
9 · · amin ;
exo-bicyklo [2,2,1] hept-2-yl - (7-chlor-6-methoxychinoxalin-2-yl) amin ;
bicyklo [2,2,1] hept-2-yl- (6,7-dimethyl-chinoxalin-2-yl) amin;
2-cykloheptylamino-6,7-dimethoxychinoxalin;
2-cyklopentylamino-6,7-dimethoxychinoxalin;
2 -cyklohexylamino-6-methoxychinoxalin;
2 -aminocyklohexyl-6,7-dimethoxy-chinolin;
(6,7-dimethoxy-chinolin-3-yl)-cis- (3-(R)-methyl-cyklohexyl)amin;
2-cyklohexylamino-6-methoxy-7-brom-chinoxalin, hydrochloridová sůl ;
(6,7-dimethoxychinolin-3-yl) -cis/trans- (3- (R) -methyl-cyklohexyl) amin ;
(6,7-dimethoxychinolin-3-yl) -trans- (3- (R) -methyl-cyklohexyl) amin; (6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-cis-(3-(R)-methyl-cyklohexyl)amin; (6,7-dimethoxy-chinolin-3-yl)-(3-methyl-cyklopentyl)amin; Cyklohex-3-enyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl) amin;
2,7-bis-cyklohexyloxy-6-methoxy-chinoxalin;
Cyklohexyl - (6,7 -dime thoxy chinoxalin- 2 -yl -methyl) amin ;
(6,7-dimethoxychinolin-3-yl)isobutyl-amin;
cyklohexyl-(6-methoxy-7-morfolin-4-yl-chinoxylin-2-yl)amin;
(±)-bicyklo[2,2,1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin; exo-bicyklo[2,2,1]hept-5-en-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin ;
cyklohexyl-(6,8-dimethyl-chinoxalin-2-yl)amin;
endo-bicyklo[2,2,1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin; (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-(4-methoxy-cyklohexyl)amin; exo-bicyklo[2,2,1]hept-2-yl-(6-methoxychinoxalin-2-yl) amin; exo-2-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy) -6,7-dimethoxychinoxalin;
2-(bicyklo[2,2,2]okt-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin; endo-2-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy) -6,7-dimethoxychinoxalin; exo-2 - (bicyklo [2,2,1] hept-5-en-2-yloxy) - 6,7-dimethoxychinoxalin; (bicyklo [2,2,1] hept - 5-en-2-yl oxy) - 6,7-dimethoxychinoxalin;
• ·
2-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin;
2-cyklopentylthio-6,7-dimethoxychinoxalin;
6.7- dimethoxy-2 -cyklopentyloxy-chinoxalin;
2 -cyklopentylmethyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin;
6.7- dimethoxy-2-tetrahydropyran-4-oxy-chinoxalin;
exo,exo-6,7-dimethoxy-2-(5,6-epoxy-bicyklo[2.2.1]heptan-2-yloxy) -chinoxalin;
kyselina cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexankarboxylová;
6.7- dimethoxy-2-(4-methoxy-cyklohexyloxy)-chinoxalin;
(IR,2R,4S)-(+)-bicyklo[2,2,1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin;
(1S,2S,4R)-(-)-bicyklo[2,2,1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin;
(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yl)-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan-3-on; methyl ester kyseliny cis/trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylové; kyselina cis/trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylová;
methyl ester kyseliny cis-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylové;
methyl ester kyseliny trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylové;
(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yl)-cis/trans-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin;
(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yl)-trans-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin ;
(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yl) - cis - (3- (R) -methylcyklohexyl) amin; a methyl-cis/trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yloxy)-cyklohexankarboxylat, nebo jejich N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
• · • »
47. Sloučenina podle nároku 1, která je 2-cyklohexy1amino-6,7-dimethoxychinoxalin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
48. Sloučenina podle nároku 1, která je exo-bicyklo[2,2?1]hept-2-yl-(6-chlor-7-methoxychinoxalin-2-yl)-amin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
49. Sloučenina podle nároku 1, která je exo-bicyklo[2?271]hept-2-yl-(7-chlor-6-methoxychinoxalin-2-yl)-amin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
50. Sloučenina podle nároku 1, která je bicyklo[2,2?l]hept-2-yl-(6,7-dimethyl-chinoxalin-2-yl)amin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
51. Sloučenina podle nároku 1, která je 2-cykloheptylamino-6,7-dimethoxychinoxalin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
52. Sloučenina podle nároku 1, která je 2-cyklopentylamino-6,7-dimethoxychinoxalin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
53. Sloučenina podle nároku 1, která je 3-aminocyklohexyl-6,7-dimethoxy-chinolin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
54. Sloučenina podle nároku 1, která je (6,7-dimethoxy-chinolin-3-yl)-cis-(3-(R)-methyl-cyklohexyl)amin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
55. Sloučenina podle nároku 1, která je (6,7-dimethoxychinolin-389
-yl)-cis/trans-(3-(R) -methyl-cyklohexyl) -amin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
56. Sloučenina podle nároku 1, která je (6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-trans-(3-(R)-methyl-cyklohexyl) amin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
57. Sloučenina podle nároku 1, která je (6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-cis-(3-(R)-methyl-cyklohexyl)amin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
58. Sloučenina podle nároku 1, která je cyklohex-3-enyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
59. Sloučenina podle nároku 1, která je 2,7-bis-cyklohexyloxy-6-methoxy-chinoxalin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
60. Sloučenina podle nároku 1, která je (6,7-dimethoxychinolin-3-yl)isobutyl-amin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
61. Sloučenina podle nároku 1, která je (+)-bicyklo[2,2,1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
62. Sloučenina podle nároku 1, která je exo-bicyklo[2f2rl]hept-5-en-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
63. Sloučenina podle nároku 1, která je endo-bicyklo[2f2,1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, nebo její N-oxid, • · hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
64. Sloučenina podle nároku 1, která je exo-bicyklo[2,2zl]hept-2-yl-(6-methoxychinoxalin-2-yl)amin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
65. Sloučenina podle nároku 1, která je exo-2-(bicyklo[2,2,1]hept -2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
66. Sloučenina podle nároku 1, která je 2-(bicyklo[2z2.2]okt-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
67. Sloučenina podle nároku 1, která je endo-2-(bicyklo[2,2fl] hept-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
68. Sloučenina podle nároku 1, která je exo-2-(bicyklo[2^2,1]hept -5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
69. Sloučenina podle nároku 1, která je 2-(bicyklo[2,2,1]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
70. Sloučenina podle nároku 1, která je 2-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
71. Sloučenina podle nároku 1, která je 2-cyklopentylthio-6,7-dimethoxychinoxalin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
• ·
72. Sloučenina podle nároku 1, která je 6,7-dimethoxy-2-cyklopentyloxy-chinoxalin, nebo její N-oxid, hydrát, solvát, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
73. Sloučenina podle nároku 1, která je 2-cyklopentylmethyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin, nebo její N-oxid, hydrát, solvát, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
74. Sloučenina podle nároku 1, která je 6,7-dimethoxy-2-tetrahydropyran-4-oxy-chinoxalin, nebo její N-oxid, hydrát, solvát, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
75. Sloučenina podle nároku 1, která je exo,exo-β,7-dimethoxy-2-(5,6-epoxy-bicyklo[2f2,1]heptan-2-yloxy)-chinoxalin, nebo její N-oxid, hydrát, solvát, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
76. Sloučenina podle nároku 1, která je 6,7-dimethoxy-2-(4-methoxy-cyklohexyloxy)-chinoxalin, nebo její N-oxid, hydrát, solvát, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
77. Sloučenina podle nároku 1, která je (lR,2R,4S)-(+)-bicyklo[2f2z1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, nebo její N-oxid, hydrát, solvát, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
78. Sloučenina podle nároku 1, která je (1S,2S,4R)-(-)-bicyklo[2Z2f1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, nebo její N-oxid, hydrát, solvát, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
79. Sloučenina podle nároku 1, která je methyl ester kyseliny cis/trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino) 92
-cyklohexankarboxylové, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
80. Sloučenina podle nároku 1, která je methyl ester kyseliny cis-4- (6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino) -cyklohexankarboxylové, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
81. Sloučenina podle nároku 1, která je methyl ester kyseliny trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylové, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
82. Sloučenina podle nároku 1, která je (6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yl)-cis/trans-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin, nebop ejí N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
83. Sloučenina podle nároku 1, která je {6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yl)-trans-(3-(R)-methylcyklohexyl)-amin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
84. Sloučenina podle nároku 1, která je (6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yl)-cis-(3-(R)-methylcyklohexyl)-amin, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
85. Sloučenina podle nároku 1, která je methyl cis/trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yloxy)-cyklohexankarboxylat, nebo její N-oxid, hydrát, solvat, proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
86. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a farmaceuticky přijatelný nosič.
87. Způsob inhibice aktivity PDGF tyrosin-kinasy vyznačující se tím, že obsahuje kontaktování sloučeniny podle nároku 1 s prostředkem obsahujícím PDGF tyrosin-kinasu.
88. Způsob inhibice aktivity Lek tyrosin-kinasy vyznačující se tím, že obsahuje kontaktování sloučeniny podle nároku 1 s prostředkem obsahujícím Lek tyrosin-kinasu.
89. Způsob pro inhibici proliferace buněk, diferenciace buněk nebo uvolňování mediátorů u pacientů trpících onemocněním charakterizovaným takovou proliferaci a/nebo diferenciací a/nebo uvolňováním mediátorů vyznačující se tím, že obsahuje podání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 takovému pacientovi.
90. Způsob pro léčbu patologií spojených s hyperproliferativními onemocněními vyznačující se tím, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, je podáno farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
91. Způsob podle nároku 90 vyznačuj ící se ti m, že uvedeným patologickým stavem je restenosa.
92. Způsob pro léčbu restenosy u pacienta vyznačuj ící se tím, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, je podáno farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1, která je schopná inhibovat proliferaci buněk hladkého svalu cév a
44 44 · ·· 44 44
4 ·· « 4·· · 4 44 4
44 4 4 444··
4 4 4 4 4 4 4 444444
4 4 4 «4 4 4
44 4·« 4 444 4444 4 4 «4 jejich migraci ve vybraném místě.
93. Způsob podle nároku 90 vyznačující se tím, že uvedené hyperproliferativní onemocnění je v místě mechanického poškození arteriální stěny, které vzniká v důsledku léčby atherosklerotické léze angioplastikou.
94. Způsob podle nároku 90 vyznačující se tím, že sloučenina podle nároku 1 je podána na angioplastickém balónku potaženém hydrofilním filmem nasyceným sloučeninou podle nároku l.
95. Způsob podle nároku 90 vyznačující se tím, že sloučenina podle nároku l je podána pomocí katetru obsahujícím infusní komůrku obsahující roztok sloučeniny podle nároku 1.
96. Způsob pro léčbu zánětu u pacienta trpícího takovým onemocněním vyznačující se tím, že uvedenému pacientovi je podáno účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
CZ0417999A 1997-05-28 1998-05-28 Chinolinová a chinoxalinová sloucenina, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu, použití této slouceniny a zpusob inhibování aktivity PDGF tyrosin­kinázy in vitro CZ298490B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86445597A 1997-05-28 1997-05-28
US97261497A 1997-11-18 1997-11-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ417999A3 true CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
CZ298490B6 CZ298490B6 (cs) 2007-10-17

Family

ID=27127839

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0415899A CZ298521B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny
CZ0418099A CZ296845B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tento derivát a pouzití
CZ0417999A CZ298490B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Chinolinová a chinoxalinová sloucenina, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu, použití této slouceniny a zpusob inhibování aktivity PDGF tyrosin­kinázy in vitro

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0415899A CZ298521B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny
CZ0418099A CZ296845B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tento derivát a pouzití

Country Status (26)

Country Link
EP (3) EP1001945B1 (cs)
JP (3) JP2002513417A (cs)
KR (2) KR100440756B1 (cs)
CN (3) CN1140516C (cs)
AP (3) AP1554A (cs)
AT (3) ATE286886T1 (cs)
AU (3) AU747026B2 (cs)
BG (3) BG64419B1 (cs)
BR (3) BR9809172A (cs)
CA (3) CA2291750A1 (cs)
CZ (3) CZ298521B6 (cs)
DE (3) DE69842151D1 (cs)
DK (1) DK0991628T3 (cs)
EA (4) EA008136B1 (cs)
ES (1) ES2235331T3 (cs)
HK (1) HK1028042A1 (cs)
HU (2) HUP0004807A3 (cs)
IL (3) IL133009A0 (cs)
NO (3) NO323721B1 (cs)
OA (3) OA11222A (cs)
PL (3) PL194980B1 (cs)
PT (1) PT991628E (cs)
SI (1) SI0991628T1 (cs)
SK (4) SK158199A3 (cs)
UA (1) UA57790C2 (cs)
WO (3) WO1998054158A1 (cs)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CA2291750A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
MXPA03001306A (es) 2000-08-11 2003-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de las quinasas de tirosina.
PL209872B1 (pl) 2002-03-27 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Pochodna chinolinowa, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE602004000260T2 (de) 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
CA2553729A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
EP2150255A4 (en) 2007-05-10 2011-10-05 Glaxosmithkline Llc CHINOXALINE DERIVATIVES AS P13 KINASE INHIBITORS
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
JP5728683B2 (ja) 2009-09-04 2015-06-03 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ チロシンスレオニンキナーゼ阻害剤としての置換アミノキノキサリン
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN101823998B (zh) * 2010-05-05 2015-03-25 江苏利田科技股份有限公司 一种反应器耦合模拟移动床乙氧基喹啉清洁生产工艺
BR112013007907A2 (pt) 2010-10-08 2016-06-14 N30 Pharmaceuticals Inc novos compostos de quinolina substituída como inibidores de s-nitrosoglutationa reductase
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AU2011343518B2 (en) 2010-12-16 2016-11-10 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel substituted bicyclic aromatic compounds as S-nitrosoglutathione reductase inhibitors
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN104284896B (zh) 2012-03-14 2016-06-01 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并哒嗪
RU2638540C1 (ru) 2012-04-24 2017-12-14 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы днк-пк
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
HRP20211855T1 (hr) 2013-03-12 2022-03-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitori dnk-pk
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2014198647A2 (en) 2013-06-11 2014-12-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrug derivatives of substituted triazolopyridines
PL3424920T3 (pl) 2013-10-17 2020-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kokryształy (S)-N-metylo-8-(1-((2'-metylo-4’,6'-dideutero-[4,5'-bipirymidyn]-6-ylo)amino)propan-2-ylo)chinolino-4-karboksyamidu i ich deuterowane pochodne jako inhibitory DNA-PK
HUE053654T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR- és CMET-inhibitorok kombinációi a rák kezelésére
JP6980385B2 (ja) 2014-03-26 2021-12-15 アステックス、セラピューティックス、リミテッドAstex Therapeutics Limited Ｆｇｆｒ阻害剤とｉｇｆ１ｒ阻害剤の組合せ
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
JP2018516992A (ja) 2015-06-12 2018-06-28 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハーＡｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ レム睡眠行動障害の予防および処置のために有用なジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
RU2018103338A (ru) 2015-07-15 2019-08-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины для профилактики и лечения галлюцинаций, ассоциированных с нейродегенеративным заболеванием
WO2017044766A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Solid forms of an s-nitrosoglutathione reductase inhibitor
KR20180052631A (ko) 2015-09-23 2018-05-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 비-헤테로아릴 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암의 치료를 위한 이의 용도
BR112018005637B1 (pt) 2015-09-23 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU583793B2 (en) * 1983-07-22 1989-05-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DK0584222T3 (da) * 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
NO306992B1 (no) * 1993-01-28 2000-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Quinolinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelsen av forbindelsene
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0912562A1 (en) 1996-07-19 1999-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
WO1998031228A1 (fr) * 1997-01-21 1998-07-23 Nissan Chemical Industries, Ltd. Agents antimicrobiens/imputrescibilisants industriels, agents algicides et antiparasites contenant des n-quinoxalylanilines
CA2291750A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Also Published As

Publication number Publication date
PL337087A1 (en) 2000-07-31
NO995818D0 (no) 1999-11-26
NO316377B1 (no) 2004-01-19
DK0991628T3 (da) 2005-05-17
EA004103B1 (ru) 2003-12-25
DE69842151D1 (de) 2011-04-14
EP1001946A1 (en) 2000-05-24
EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
BG103963A (en) 2000-07-31
IL133007A (en) 2005-06-19
CA2291750A1 (en) 1998-12-03
AU7707998A (en) 1998-12-30
EA200100575A1 (ru) 2002-02-28
EP0991628A1 (en) 2000-04-12
EP1001945B1 (en) 2011-03-02
CZ296845B6 (cs) 2006-07-12
SI0991628T1 (en) 2005-06-30
PL194980B1 (pl) 2007-07-31
NO995819L (no) 1999-11-26
SK286084B6 (sk) 2008-03-05
EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
AU7803798A (en) 1998-12-30
BG64445B1 (en) 2005-02-28
AU747026B2 (en) 2002-05-09
BR9809172A (pt) 2000-08-01
KR20010039512A (ko) 2001-05-15
CZ298490B6 (cs) 2007-10-17
NO323721B1 (no) 2007-06-25
AU751188C (en) 2005-06-30
AU742739B2 (en) 2002-01-10
OA11221A (en) 2003-07-16
EP1001946B1 (en) 2010-12-29
HUP0004807A3 (en) 2001-12-28
EP0991628A4 (en) 2000-07-26
AP1554A (en) 2006-01-18
CZ298521B6 (cs) 2007-10-24
EP1001945A4 (en) 2000-07-26
ES2235331T3 (es) 2005-07-01
ATE500233T1 (de) 2011-03-15
DE69828607T2 (de) 2006-01-05
HUP0002084A3 (en) 2000-12-28
JP2002500676A (ja) 2002-01-08
BR9809515A (pt) 2000-06-20
KR100425638B1 (ko) 2004-04-03
EA008136B1 (ru) 2007-04-27
OA11264A (en) 2002-11-19
KR100440756B1 (ko) 2004-07-21
SK158199A3 (en) 2000-06-12
BG104006A (en) 2000-07-31
IL133007A0 (en) 2001-03-19
CN1261353A (zh) 2000-07-26
UA57790C2 (uk) 2003-07-15
AP9901710A0 (en) 1999-12-31
EA007807B1 (ru) 2007-02-27
EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
EP0991628B1 (en) 2005-01-12
PL194670B1 (pl) 2007-06-29
CA2291774A1 (en) 1998-12-03
ATE286886T1 (de) 2005-01-15
IL133009A0 (en) 2001-03-19
AP1362A (en) 2005-01-19
CN1280572A (zh) 2001-01-17
OA11222A (en) 2003-07-16
PL195552B1 (pl) 2007-10-31
KR20010013057A (ko) 2001-02-26
JP2002500675A (ja) 2002-01-08
CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
HK1028042A1 (en) 2001-02-02
CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
AP9901711A0 (en) 1999-12-31
ATE493389T1 (de) 2011-01-15
NO995819D0 (no) 1999-11-26
NO995818L (no) 1999-11-26
AU751188B2 (en) 2002-08-08
HUP0004807A2 (hu) 2001-11-28
PL337084A1 (en) 2000-07-31
WO1998054158A1 (en) 1998-12-03
HUP0002084A2 (hu) 2000-10-28
WO1998054156A1 (en) 1998-12-03
BG103965A (en) 2000-07-31
CN1261354A (zh) 2000-07-26
JP2002513417A (ja) 2002-05-08
EP1001946A4 (en) 2000-07-26
EP1001945A1 (en) 2000-05-24
PT991628E (pt) 2005-05-31
AP1444A (en) 2005-07-18
BG64419B1 (bg) 2005-01-31
CA2291728A1 (en) 1998-12-03
DE69828607D1 (de) 2005-02-17
EA002600B1 (ru) 2002-06-27
SK158099A3 (en) 2000-06-12
SK157999A3 (en) 2000-06-12
AP9901709A0 (en) 1999-12-31
BG64444B1 (en) 2005-02-28
PL337086A1 (en) 2000-07-31
NO995817D0 (no) 1999-11-26
BR9809501A (pt) 2000-06-20
WO1998054157A1 (en) 1998-12-03
CN1140516C (zh) 2004-03-03
NO323720B1 (no) 2007-06-25
NO995817L (no) 1999-11-26
IL133008A0 (en) 2001-03-19
AU7706298A (en) 1998-12-30
DE69842077D1 (de) 2011-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ417999A3 (cs) Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny inhibující tyrosin­kinasy destičkového růstového faktoru a?/nebo p56 1ck
CZ20012276A3 (cs) Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny jako inhibitory PDGF-receptorů a/nebo LcK tyrosinkinázy
CZ20012274A3 (cs) Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny jako inhibitory PDGF-receptorů a/nebo Lck tyrosinkinázy
CZ20012275A3 (cs) Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
MXPA99011025A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090528