CZ20012275A3 - Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny - Google Patents
Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20012275A3 CZ20012275A3 CZ20012275A CZ20012275A CZ20012275A3 CZ 20012275 A3 CZ20012275 A3 CZ 20012275A3 CZ 20012275 A CZ20012275 A CZ 20012275A CZ 20012275 A CZ20012275 A CZ 20012275A CZ 20012275 A3 CZ20012275 A3 CZ 20012275A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- optionally substituted
- diethoxyquinoxaline
- pharmaceutically acceptable
- amine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D241/52—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D241/54—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
Description
Předložený vynález se týká inhibice buněčné proliferace a/nebo produkce buněčné matrix a/nebo pohybu buněk (chemotaxe) a/nebo aktivace a proliferace T buněk použitím chinolinových/chinoxalinových sloučenin, které jsou použitelné jako inhibitory proteinových tyrosinkináz (tyrosine kinase inhibitors - TKI).
Předávání buněčných signálů je zprostředkováno systémem interakcí, které zahrnují vzájemý kontakt buněk nebo kontakt buněk s mezibuněčnou matrix nebo konktakt mimobuněčného receptorů se substrátem. Mimobuněčný signál je často přenášen do dalších částí buňky fosforylačním efektem, přenášeným tyrosinkinázou, který ovlivňuje proteiny substrátu v signalizačním komplexu pod buněčnou membránou. Specifický soubor receptorových enzymů jako je receptor inzulínu, receptor epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor - EGF-R) nebo receptor růstového faktoru odvozeného od krevních destiček (PDGF-R) jsou příklady tyrosinkinázových enzymů, které se účastní předávání buněčných signálů. Autofosforylace enzymu je nutná pro účinnou enzymově zprostředkovanou fosforylaci substrátových proteinů obsahujících tyrosinové zbytky. Je známo, že tyto substráty zodpovídají za množství buněčných dějů včetně buněčné proliferace, tvorby buněčné matrix, • · (apoptózou). Tyto chorobné patří mezi ně poruchy glioblastomy, psoriáza, onemocnění, fibrotická migrace a apoptózy buněk, aby byly vyjmenovány alespoň některé.
Je známo, že velké množství chorobných stavů je způsobováno buď nekontrolovanou reprodukcí buněk nebo nadprodukcí matrix nebo špatně regulovanou programovanou buněčnou smrtí stavy zahrnují řadu typů buněk a jako je leukemie, rakovina, zánětlivá onemocnění, kostní onemocnění, ateroskleróza a restenóza, ke které dochází často po angioplastice koronárních, femorálních nebo ledvinových artérií nebo fibroproliferativní onemocnění jako je artritida a fibróza plic, ledvin a jater. Kromě toho neregulované buněčné proliferativní stavy následují po chirurgickém vytvoření koronárních bypassů. Předpokládá se, že inhibice tyrosinkinázové aktivity má vliv na řízení nekontrolované reprodukce buněk nebo nadprodukce matrix nebo na špatně regulovanou programovanou buněčnou smrt (apoptózu).
Je také známo, že jisté tyrosinkinázové inhibitory mohou interagovat s více než jedním typem tyrosinkinázového enzymu. Několik tyrosinkinázových enzymů je kritických pro normální funkci těla. Například by nebylo žádoucí inhibovat za většiny normálních okolností působení inzulínu. Proto sloučeniny, které inhibují PDGF-R tyrosinkinázovou aktivitu v koncentracích nižších než je koncentrace účinná pro inhibici inzulínových receptorů by byly cenným činidlem pro selektivní léčbu onemocnění charakterizovaných buněčnou proliferací a/nebo produkcí buněčné matrix a/nebo pohybem • ·
buněk (chemotaxe), jako je restenóza.
Předložený vynález se týká modulace a/nebo inhibice buněčných signálů, buněčné proliferace, nadprodukce buněčné matrix, chemotaxe, kontroly abnormálního růstu buněk a zánětlivé odezvy buněk. Předložený vynález se konkrétně týká použiti substituovaných chinoxalinových sloučenin, které vykazují selektivní inhibici diferenciace, proliferace nebo uvolňování mediátoru účinnou inhibici tyrosinkinázové aktivity receptoru růstového faktoru odvozeného od krevních destiček (platelet-derived growth factor receptor - PDGF-R) a/nebo Lek tyrosinkinázové aktivity.
Dosavadní stav techniky
Tato přihláška je částečným pokračováním U.S. patentové přihlášky č. 09/198,716, podané 24. listopadu 1998, která je sama částečným pokračováním mezinárodní patentové přihlášky č. PCT/US98/10999, podané 28. května 1998, která je sama částečným pokračováním U.S. patentové přihlášky č. 08/972,614, podané 18. listopadu 1997, která je sama částečným pokračováním U.S. patentové přihlášky č. 08/864,455, podané 18. května 1997, nyní odvolaných.
Řada zpráv v literatuře popisuje tyrosinkinázové inhibitory, které jsou selektivní pro tyrosinkinázové receptorové enzymy jako je EGF-R nebo PDGF-R nebo nereceptorové cytosolové tyrosinkinázové enzymy jako je v4
abl, p561ck nebo c-src. Nedávné přehledy autorů Spada a Myers (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(8), 805) a Bridges (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(12), 1245) podávají přehled literatury o tyrosinkinázových inhibitorech respektive o EGF-R selektivních inhibitorech. Kromě toho Law a Lydon podávají přehled protirakovinného potenciálu tyrosinkinázových inhibitorů (Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medicines 1996, 241-260).
Známé inhibitory PDGF-R tyrosinkinázové aktivity zahrnují na chinolinu založené inhibitory, které popsali Maguire a kol. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2129) a Dolle a kol. (J. Med Chem. 1994, 37, 2627). Třídu na fenylamino-pyrimidinu založených inhibitorů nedávno popsali Traxler a kol. v EP 564409, Zimmerman, J. a Traxler, P. a kol. (Biorg. & Med. Chem. Lett. 1996, 6(11), 1221-1226) a Buchdunger, E. a kol. (Proč. Nat. Acad Sci. 1995, 92, 2558). I přes pokrok v této oblasi neexistují činidla z této třídy sloučenin, které by byly schváleny pro použití u člověka pro léčbu proliferativních onemocnění.
Korelace mezi multifaktoriálním onemocněním jako je restenóza s PDGF a PDGF-R je ve vědecké literatuře dobře dokumentována. Navíc nedávný vývoj v chápání fibrotických onemocnění plic (Antomades, Η. N.: a kol. J. Clin. Invest. 1990, 86, 1055), ledvin a jater (Peterson, T. C. Hepatology, 1993, 17, 486) také ukazují, že v těchto případech hrají roli PDGF a PDGF-R. Například glomerulonefritida je hlavní příčinou ledvinového selhání a PDGF byl identifikován jako silný mitogen mesangiálnich
• ·
bun2k in vitro, jak dokázali Shultz a kol. (Am. J. Physiol. 1988, 255, F674) a Floege a kol. (Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 334). Thornton, S. C. a kol. popsali (Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 79), že TNF-alfa a PDGF (získané od lidských pacientů s rheumatoidní artritidou) jsou hlavními cytokiny účastnícími se proliferace synoviálních buněk. Kromě toho byly identifikovány specifické typy nádorových buněk (viz Silver, B. J. , BioFactors, 1992, 3, 217), jako je glioblastom a Kaposiho sarkom, u kterých dochází k nadprodukci buď PDGF proteinu nebo receptoru, což vede k nekontrolovanému růstu rakovinných buněk prostřednictvím autokrinního nebo parakrinního mechanismu. Proto se má za to, že PDGF tyrosinkinázový inhibitor by byl použitelný pro léčbu řady na první pohled spolu nesouvisejících chorobných stavů u člověka, které mohou být charakterizovány tím, že se jejich etiologie účastní PDGF a nebo PDGF-R.
Přehled prací, zabývajících se rolí různých nereceptorových tyrosinkináz, jako je p56lck (dále označovaná jako Lek), u stavů souvisejících se zánětem, při kterých dochází k aktivaci a proliferaci T buněk, podali Hanke a kol. (Infamm. Res. 1995, 44, 357) a Bolen a Brugge (Ann. Rev. Immunol., 1997, 15, 371) . Tyto zánětlivé stavy zahrnují alergii, autoimunitní onemocnění, reumatoidní artritidu a odmítání transplantátu. Další nedávný přehled sumarizuje různé třídy tyrosinkinázových inhibitorů včetně sloučenin, které mají Lek inhibiční aktivitu (Groundwater, a kol., Progress in Medicinal Chemistry, 1996, 33, 233). Inhibitory Lek tyrosinkinázové aktivity zahrnují několik přírodních produktů, které jsou obecně neselektivní tyrosinkinázové • · · · · · · • · ·· ··· ··· · · · inhibitory, jako je staurosporin, gemstein, jisté flavony a erbstatin. Nedávno bylo popsáno, že damnacanthol je nanomolový inhibitor Lek (Faltynek a kol., Biochemistry, 1995, 34, 12404) . Příklady syntetických Lek inhibitorů zahrnují: řadu dihydroxy-isochinolinových inhibitorů, u kterých bylo popsáno, že mají nízkomikromolární až submikromolární aktivitu (Burke a kol., J. Med. Chem. 1993, 36, 425); a chinolinová deriváty, u kterých bylo zjištěno, že jsou mnohem méně účinné a mají IC50 pro Lek o výši 610 mikromolů. Byla také popsána řada 4-substituovaných chinazolinů, které inhibují Lek v nízkomikromolární až submikromolární oblasti (Myers a kol., W095/15758 a Myers a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 417). Badatelé společnosti Pfizer (Hanke a kol., J. Biol. Chem. 1996, 271, 695) objevili dva specifické pyrazolpyrimidinové inhibitory, které jsou známy jako PPI a PP2, které mají nízkonanomolární účinnost proti Lek a Fyn (jiná Src-třída kináz). Nebyly však popsány žádné Lek inhibitory na bázi chinolinových nebo chinoxalinových sloučenin. Proto se předpokládá, že inhibitory Lek tyrosinkinázové aktivity na bázi chinolinu nebo chinoxalinu mohou být užitečné pro léčbu různých na prvních pohled nesouvisejících chorobných stavů u člověka, které mohou být charakterizovány působením Lck-tyrosinkinázových signálů v v jejich etiologii.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I:
ve kterém
Ria představuje popřípadě substituovaný alkyl, hydroxy, acyloxy, popřípadě substituovaný zbytek alkoxy, popřípadě substituovaný zbytek cykloalkyloxy, popřípadě substituovaný zbytek oxaheterocyklyloxy, popřípadě substituovaný zbytek heterocyklylkarbonyloxy nebo atom halogenu;
Rib představuje atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl, hydroxy, acyloxy, popřípadě substituovaný zbytek alkoxy, popřípadě substituovaný zbytek cykloalkyloxy, popřípadě substituovaný zbytek oxaheterocyklyloxy, popřípadě substituovaný zbytek heterocyklylkarbonyloxy nebo atom halogenu;
Ric představuje atom vodíku, popřípadě substituovaný aikyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný popřípadě substituovaný substituovaný substituovaný zbytek zbytek heteroaryl, hydroxy, acyloxy, zbytek alkoxy, popřípadě cykloalkyloxy, popřípadě heterocyklyloxy, popřípadě substituovaný zbytek popřípadě substituovaný zbytek heteroaryloxy, aryioxy, popřipadě
substituovaný zbytek heterocyklylkarbonyloxy, atom halogenu, skupinu kyano, R5R6N- nebo acylR5N-;
R2 představuje nebo
R3 představuje atom vodíku nebo ortho nebo para atom fluoru nebo meta nižší alkyl, nižší alkoxy, atom halogenu nebo karbamoyl;
R4 představuje atom vodíku nebo nižší alkyl;
R5 a R6 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl nebo R5 a Rg uvažovány spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou R5 a Rg vázány, vytvářejí azaheterocyklyl nebo Za představuje N nebo CH; a
Zb představuje NH nebo 0, nebo jejího N-oxidu, jejího hydrátu, jejího solvátu, jejího prekurzoru nebo její soli, s podmínkou, že R4a a Rla nepředstavují oba popřípadě substituovaný alkyl.
Předložený vynález se také týká farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Předložený vynález se také týká meziproduktů použitelných pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, způsobů přípravy meziproduktů a sloučenin obecného vzorce I a použití sloučenin obecného vzorce I pro léčení pacienta trpícího nebo vystaveného poruchám nebo stavům, zahrnujícím buněčnou diferenciaci, proliferaci, tvorbu mimobuněčné matrix nebo • · · « · · · t • · · ·· ·· · · ····» · · ·· • · · · · · · · ·· ·♦ ··· ··· ·« ·«· uvolňováni mediátoru.
Detailní popis vynálezu
Pokud nebude uvedeno jinak, budou mít dále uvedené výrazy, tak jak byly použity výše nebo budou použity dále v popisu předloženého vynálezu, následující významy:
Definice pacient zahrnuje člověka i ostatní savce.
Účinné množství znamená množství sloučeniny podle předloženého vynálezu, které je účinné pro inhibici PDGF-R tyrosinkinázové aktivitz a nebo Lek tyrosinkinázové aktivity a tudíž přináší požadovaný terapeutický účinek.
Alkyl znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která může být přímá nebo rozvětvená a mít od přibližně 1 do přibližně 10 atomů uhlíku. Výhodný alkyl je nižší alkyl, který má od přibližně 1 do přibližně 3 atomů uhlíku; výhodněji mižší alkyl je methyl. Rozvětvený znamená, že jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako je methyl, ethyl nebo propyl, jsou vázány k přímému alkylovému řetězci. Alkylová skupina je také popřípadě substituována skupinou alkoxy, atomem halogenu, skupinami karboxy, hydroxy nebo R5RgN- (kde R5 a Ré představují nezávisle atom vodíku nebo alkyl nebo R5 a R6 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou R5 a Rg vázány, vytvářejí azaheterocyklyl)ů výhodněji je substituována atomem fluoru. Příklady alkylů zahrnují methyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, sek.
« · butyl, terč.-butyl, amyl a hexyl.
Cykloalkyl znamená nearomatický monocyklický kruhový systém obsahující přibližně 3 až přibližně 7 atomů uhlíku. Výhodné monocyklické cykloalkylové kruhy zahrnují cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; výhodnější jsou cyklohexyl a cyklopentyl.
Aryl znamená aromatický karbocyklický zbytek, obsahující od přibližně 6 do přibližně 10 atomů uhlíku. Příklady arylů zahrnují fenyl nebo naftyl nebo fenyl nebo naftyl substituované jednou nebo více substituenty arylových skupin, které mohou být stejné nebo odlišné, kde substituent arylové skupiny zahrnuje atom vodíku, skupinu hydroxy, atom halogenu, skupiny alkyl, alkoxy, karboxy, alkoxykarbonyl nebo Y1Y2NCO-, kde Y1 a Y2 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl.
Heteroaryl znamená přibližně 5- až přibližně 10-čbenný aromatický monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém, ve kterém jeden nebo více atomů uhlíku v kruhovém systému jsou nahrazeny atomy prvků jiných než uhlík, například dusík, kyslík nebo síra. Heteroaryl může také být substituovaný jedním nebo více výše uvedenými substituenty arylové skupiny. Příklady heteroarylových skupin zahrnují substituovaný pyrazinyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, isothiazolyl, oxazoíyl, pyrrolyl, imidazo[2,1b]thiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothienyl, chinolinyl, imidazolyl a isochinolinyl.
Heterocyklyl znamená přibližně 4 až přibližně 7-členný monocyklický kruhový systém, ve kterém jeden nebo více atomů v kruhovém systému je atom prvku jiného než uhlík, který je zvolen ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku nebo síry. Označení aza nebo oxa jako prefix názvu heterocyklylu označuje, že alespoň jeden atom dusíku respektive kyslíku je přítomen jako atom kruhu. Příklady monocyklických heterocyklylových skupin zahrnují piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, 1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofenyl, tetrahydrothiopyranyl a podobně. Příklady heterocyklylových skupin zahrnují chinuklidyl, pentamethylensulfid, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiofenyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl nebo 4-piperidinopiperidin.
Heterocyklylkarbonyloxy znamená skupinu heterocyklyl0(0)0-, kde heterocyklyl je jak byl definován výše. Příkladem heterocyklylkarbonyloxy skupiny je [1,4'Jbiperidinyl-1'-karbonyloxy-(4-piperidinopiperid-l-ylkarbonyloxy).
Acyl znamená H-CO- nebo alkyl-CO- skupinu, ve které je obsažena alkylová skupina, jak byla popsána výše. Výhodné acyly obsahují nižší alkyl. Příklady acylových skupin zahrnují formyl, acetyl, propanoyl, 2-methylpropan.oyl, butanoyl a kaproyl.
• · • ·
Alkoxy znamená skupinu alkyl-O-, ve které je obsažena alkylová skupina, jak byla popsána výše. Výhodný alkoxy je nižší alkoxy, obsahující přibližně 1 až přibližně 3 atomy uhlíku, výhodnější je methoxy. Skupina alkoxy může být popřípadě substituována jedním nebo více skupinami alkoxy, karboxy, alkoxykarbonyl, karboxyaryl nebo R5R6N-, kde R5 a R6 jsou jako bylo definováno výše). Příklady alkoxy skupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, heptoxy, 2-(morfolin-4-yl)ethoxy, 2-(ethoxy)ethoxy.
Cykloalkyloxy znamená skupinu cykloalkyl-Ο-, ve které cykloalkylová skupina je jak byla popsána výše. Příklady cykloalkyloxy skupin zahrnují cyklopentyloxy a cyklohexyloxy.
Heterocyklyloxy znamená skupinu heterocyklyl-O-, ve které heterocyklylová skupina je jak byla popsána výše. Příklady heterocyklyloxy skupin zahrnují pentamethylensulfidoxy, tetrahydropyranyloxy, tetrahydro-thiofenyloxy, pyrrolidinyloxy, tetrahydrofuranyloxy.
Aryloxy znamená skupinu aryl-Ο-, ve které arylová skupina je jak byla popsána výše.
Heteroaryloxy znamená skupinu heteroaryl-O-, ve které heteroarylová skupina je jak byla popsána výše.
Acyloxy znamená skupinu acyl-Ο-, ve které acylová skupina je jak byla popsána výše.
• ·· • ·· · · • ·· • ·· • · · ·
Karboxy znamená skupinu HO(0)C-(karboxylové kyselina).
RsReN- znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aminovou skupinu, kde R5 a Rg jsou jak bylo popsáno výše.
Příklady skupin zahrnují amino(H2N-), methylamino, ethylmethylamino, dimethylamino a diethylamino.
RsRgNCO- znamená substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, kde R5 a Rg jsou jak bylo popsáno výše. Příklady skupin jsou karbamoyl (H2NCO-) a dimethylaminokarbamoyl- (Μθ2Ν00-) .
AcylR5N- znamená skupinu acy lamino, kde R5 a acyl jsou jak bylo popsáno výše.
Atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Výhodné jsou atom fluoru, chloru nebo bromu a výhodnější jsou atom fluoru nebo chloru.
Prekurzor znamená formu sloučeniny obecného vzorce I, vhodnou pro podávání pacientovi bez nežádoucí toxicity, podrážděni, alergické reakce a podobně a účinnou pro její zamýšlený účel, včetně formy ketalu, esteru a zwitterionu. Prekurzor je transformován in vivo pro vytvoření rodičovské sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce, například hydrolýzou v krvi. Podrobnou diskusi lze nalézt v práci T. Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems. Sv. 14 A. C. S. Symposium Series a v Edward B. Roche. ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, keré • · jsou zde obě zahrnuty jako reference.
Solvát znamená fyzikální spojeni sloučeniny podle předloženého vynálezu s jednou nebo více molekulami rozpouštědla. Toto fyzikální spojení zahrnuje různé stupně iontových a kovalentních vazeb, včetně vodíkové vazby. V jistých případech je možné solvát isolovat, například pokud jedna nebo více molekul solvátu jsou zabudovány do krystalické mřížky krystalické pevné látky. Solvát zahrnuje jak látky ve fázi roztoku, tak i isolovatelné solváty. Příklady solvátu zahrnují ethanoláty, methanoláty a podobně. Hydrát je solvát, ve kterém molekula nebo molekuly rozpouštědla je/jsou H20.
Výhodná provedení
Výhodným provedením předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rla představuje popřípadě substituovaný nižší alkoxy, popřípadě substituovaný monocyklic cykloalkyloxy, popřípadě substituovaný heterocyklylkarbonyloxy nebo popřípadě substituovaný monocyklický oxaheterocyklyloxy; výhodněji Ria představuje popřípadě substituovaný nižší alkoxy nebo popřípadě substituovaný monocyklický oxaheterocyklyloxy; a ještě výhodněji Rla představuje methoxy, ethoxy, 2(ethoxy)ethoxy, 2-(4-morfolinyl)ethoxy nebo furanyloxy.
Jiným výhodným provedením předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rlb představuje • ·
atom vodíku, popřípadě substituovaný nižší alkoxy, popřípadě substituovaný monocyklický cykloalkyloxy, popřípadě substituovaný heterocyklylkarbonyloxy nebo popřípadě substituovaný monocyklický oxaheterocyklyloxy; výhodněji Rlb představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovaný nižší alkoxy; a ještě výhodněji Rib představuje methoxy or ethoxy.
Jiným výhodným provedením předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rla a Rib představují nižší alkoxy; výhodněji nižší alkoxy je methoxy nebo ethoxy.
Předložený vynález se dále výhodně týká sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rlc představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovaný nižší alkoxy; výhodněji Rlc představuje atom vodíku, methoxy nebo ethoxy.
Jiným výhodným provedením předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje
Jiným výhodným provedením předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje • ·
Jiným výhodným provedením předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje atom vodíku nebo ortho nebo para atom fluoru nebo meta methyl, meta trifluormethyl, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo karbamoyl.
Jiným výhodným provedením sloučenina obecného vzorce I, vodíku nebo methyl.
Jiným výhodným provedením sloučenina obecného vzorce I,
Jiným výhodným provedením sloučenina obecného vzorce I,
Jiným výhodným provedením sloučenina obecného vzorce I, předloženého vynálezu je ve kterém R4 představuje atom předloženého vynálezu je ve kterém Za představuje N.
předloženého vynálezu je ve kterém Za představuje CH.
předloženého vynálezu je ve kterém Zb představuje NH.
Jiným výhodným provedením předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Zb představuje 0.
• ·
Výhodné sloučeniny podle předloženého vynález jsou zvoleny ze souboru, který zahrnuje následující sloučeniny:
2-anilino-6-chinoxalinol;
2-((R)-a-methylbenzyl-amino)-6,7-diethoxychinoxalin;
2-anilino-6-isopropoxychinoxalin;
2-fenoxy-6-methoxychinoxalin;
(3-brombenzyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin;
2-(3-karbamoylfenylamino)-6-methoxychinoxalin;
2-(2—fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin;
2-(3-trifluormethylfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin;
fenyl-[6-(tetrahydrofuran-3(R)-yloxy)chinoxalin-2-yl]amin; benzyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin;
2-((S)-a-methylbenzyl-amino)-6,7-diethoxychinoxalin;
2-benzylamino-6,7-diethoxychinoxalin;
(6-methoxychinoxalin-2-yl)-(3-methylfenyl)-amin;
6-methoxy-2-fenylamino-chinoxalin;
2-anilino-6-ethoxychinoxalin;
2-(3-methoxyfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin;
2-(4-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin;
6,7-diethoxy-2-fenoxychinoxalin;
2-fenylamino-6,7-diethoxychinoxalin;
(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)- (3-fluorfenyl)-amine;
2-(3-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin;
(3-bromfenyl)- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin;
(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-fenylamin; a (3-chlorfenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin.
Výhodnější sloučeniny jsou následující:
Fenyl-(6-(tetrahydrofuran-3(R)-yloxy)chinoxalin-2-yl)amin; benzyl-(dimethoxychinoxalin-2-yl)amin;
2-((S)-a-methylbenzyl-amino)-6,7-diethoxychinoxalin; 2-benzylamino-6,7-diethoxychinoxalin;
(6-methoxychinoxalin-2-yl)-(3-methylfenyl)amin;
6-methoxy-2-fenylamino-chinoxalin;
2-anilino-6-ethoxychinoxalin;
2-(3-methoxyfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin;
2-(4-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin;
6,7-diethoxy-2-fenoxychinoxalin;
2-fenylamino-6,7-diethoxychinoxalin;
(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-(3-fluorfenyl)amine;
2-(3-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin;
(3-bromfenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin;
(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-fenylamin; a (3-chlorfenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin.
• ·
• · · · · to · · · • to · ·
Je zřejmé, že předložený vynález pokrývá všechny odpovídající kombinace konkrétních a výhodných skupin, které zde byly uvedeny.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny použitím způsobů známých z literatury, vycházejíce ze známých sloučenin nebo snadno připravitelných meziproduktů. Následují příklady obecných způsobů.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I připravují podle následujících Schémat I-VI, kde proměnné jsou jak bylo uvedeno výše, s výjimkou těch případů, kdy odborník v oboru vidí, že by neodpovídaly uváděném způsobu přípravy.
Schéma 1
Bez rozpouštědla
Schéma II
Schéma III
• » · ·· • · « ·· • · ·· • · · ·
• ·
Schéma V *
• · · ·· • ♦ ·» 1*>
• · ·· >« -·»
Schéma VI
^zbR2 | ||
kde R1a, R1b nebo R je nižší alkoxy | ||
N |
1) NaSEt
2) báze, R1dBr nebo
R1dOH, Fenyl?P, DEAD kde R1dje popřípadě substituovaný alkyl, popřípadě substituovaný cykloalkyl nebo popřípadě substituovaný oxaheterocyklyl nebo
R1eCOCI ” kde R1e je acyl nebo popřípadě substituovaný heterocyklyl
Ric
kde R1a, R1b nebo R1c odpovídající nižšímu alkoxy uvedenému výše je nyní acyloxy, popřípadě substituovaný alkoxy, popřípadě substituovaný cykloalkyloxy, popřípadě substituovaný oxaheterocyklyloxy nebo popřípadě substituovaný heterocyklylkarbonyloxy
Schéma VII
báze, R1dBr nebo
R1dOH, FenyhP, DEAD kde R1dje popřípadě substituovaný alkyl, popřípadě substituovaný cykloalkyl nebo popřípadě substituovaný oxaheterocyklyl nebo
R1eCOCI kde R1e je acyl nebo popřípadě substituovaný heterocyklyl
kde R1a a R1b jsou acyloxy, popřípadě substituovaný alkoxy, popřípadě substituovaný cykloalkyloxy, popřípadě substituovaný oxaheterocyklyloxy nebo popřípadě substituovaný heterocyklylkarbonyloxy
I. Obecné způsoby:
1. Kopulace 2-chlor-substituovaných chinoxalinů a aminů nebo anilinů
Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (1 ekviv.) a aminu (přibližně 1 až přibližně 5 ekviv.) se zahřívá na teplotu přibližně 160 až přibližně 180 °C po dobu od přibližně tří hodin do zahřívání přes noc. Tmavě hnědé residuum se rozpustí ve směsi methanol/methylenchlorid (0%-10%) a chromatografuje na silikagelu s vymýváním směsí hexan/ethylacetát nebo methanol/methylenchlorid (0%—100%) pro získání požadovaného produktu. Požadovaný produkt může dále být čištěn rekrystalizací v methanolu, methylenchloridu nebo směsi methanol/voda.
2. Kopulace 2-chlor-substituovaných chinoxalinů a alkoholů nebo fenolů
Suspenze alkoholu nebo merkaptanu (1 ekviv.) a hydridu sodného (přibližně 1 až přibližně 3 ekviv.) v bezvodém DMF/THF (0%-50%) se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny před přidáním 2-chlor-6,7dimethoxychinoxalinu (1 ekviv.). Výsledná směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu přibližně jedné až čtyř hodin. Suspenze se neutralizuje na pH přibližně 5-8 a rozdělí se mezi methylenchlorid a solný roztok. Residuum se po koncentraci methylenchloridu chromatografuje na silikagelu s vymýváním směsí hexan/ethylacetát nebo
methanol/methylenchlorid (0%-100%) pro získáni požadovaného produktu.
3. Redukční aminační reakce s amino-chinoliny a aldehydy nebo ketony.
Vhodně substituovaný 3-amino-chinolin (1 ekviv.) se míchá s 1 ekviv. vhodného aldehydu nebo ketonu v methanolu (nebo jiné vhodné směs rozpouštědel) dokud TLC neukáže, že tvorba iminu je ukončena. Přidá se přebytek NaCNBH4 nebo NaBH4 nebo jiného vhodného redukčního činidla a směs se míchá dokud TLC neukáže spotřebování meziproduktového iminu. Směs se koncentruje a residuum se chromatografuje na silikagelu směsí hexan/ethylacetát (0-100 %) nebo chlorform/methanol (0-20%) pro získání požadovaného produktu.
4. Kopulační reakce 3-amino substituovaných chinolinů a bromfenylových sloučenin.
Vhodný a odpovídající substituovaný 3-amino chinolin (1 ekviv.) se míchá s přibližně 1,4 ekviv. silné báze jako je terč.-butoxid sodný, 1 ekviv. vhodné bromfenylové sloučeniny a katalytické množství 2,2'-bis(difenylfosfdno)1-1'-binaftylu (S-BINAP) a bis(dibenzylidenacetone)paládium (Pd(dba)2) se míchají v inertním organickém rozpouštědle jako je toluen pod inertní atmosférou jako je argon a zahřívají se přes noc na teplotu přibližně 80 °C. Směs se ochladí, zředí se rozpouštědlem jako je ether, filtruje, koncentruje a chromatografuje směsí 50% EtOAc/hexan pro získání požadovaného produktu.
5. Tvorba etheru z 3-hydroxy substituovaných chinolinů za Mitsunobu podmínek.
THF roztok vhodně substituovaného hydroxychinoxalinu (při teplotě přibližně 0 až 25 °C) se zpracovává po 1 ekviv. požadovaného alkoholu, trifenylfosfinu a nakonec diethylazodikarboxylátu (DEAD) nebo vhodného ekvivalentu. Postup reakce se monitoruje pomocí TLC a po ukončení reakce (přibližně 1 až přibližně 24 hodin) se směs koncentruje a residuum se chromatografuje na silikagelu pro získání požadovaného produktu.
6. Dealkylace nižších alkoxy substituovaných chinolinů nebo chinoxalinů a následná alkylace.
Vhodný nižší alkoxy substituovaný chinolin nebo chinoxalin (1 ekviv.) v DMF se zpracovává přebytkem ethanthiolátu sodného (obvykle přibližně 2 nebo více ekviv.) a reakční směs se míchá za zahřívání po přibližně 1 až přibližně 24 hodin. Směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Extrakční zpracování následované chromatografií, je-li to nutné, dává odpovídající požadovaný hydroxy substituovaný chinolinový nebo chinoxalinový produkt.
Hydroxy substituovaný chinolinový nebo chinoxalinový produkt může být alkylován za použití podmínek pro Mitsunobu reakci, jak bylo podrobněji uvedeno výše. Alternativně dává prostá alkylace použitím způsobů dobře známých v oboru pomocí reaktivních alkyl- nebo benzylhalogenidu a použitím NaH nebo jiné vhodné báze ve vhodném • · rozpouštědle požadovaný alkylovaný produkt.
7. Oxidace dusíku v chinolinu nebo chinoxalinu na odpovídající N-oxid.
Iminová (=N-) skupina chinolinové nebo chinoxalinové sloučeniny obecného vzorce (I) může být přeměněna na to odpovídající sloučeninu, ve které je iminová část oxidována
na N-oxid, výhodně | reakcí s peroxykyselinou, například |
kyselina peroctovou | v kyselině octové nebo kyselině m- |
chlorperoxybenzoové | v inertním rozpouštědle jako je |
dichlormethan, za teploty v rozmezí od přibližně teploty okolí do teploty zpětného toku, výhodně za zvýšené teploty.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné ve formě volné báze nebo kyseliny nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelné soli. Všechny formy spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Pokud je sloučenina podle předloženého vynálezu substituována bázickou skupinou, vytvářejí se adiční soli kyselin a představují jednoduchou a vhodnější formu pro používání a v praxi použití určitého množství soli v zásadě odpovídá použití stejného množství volné báze. Kyseliny, které mohou být použity pro přípravu adičních solí kyselin zahrnují výhodně ty kyseliny, které vytvářejí, jsou-li zkombinovány s volnou bází, farmaceuticky přijatelná sole, to znamená sole, jejichž anionty jsou netoxické pro pacienta ve farmaceutických dávkách sole, takže příznivé účinky na PDGF, které jsou vlastní volné bázi nejsou • · • · • · • · «
9» aniontům.
zmařeny vedlejšími účinky, které lze připsat Ačkoli farmaceuticky přijatelné sole uvedených jsou výhodné, všechny adiční sole kyselin jsou jako zdroje formy představované volnou bází když konkrétné sůl je sama o sobě požadována pouze jako meziprodukt, jako například když je sůl vytvořena pouze pro potřebu purifikace a identifikace nebo pokud je používána jako meziprodukt při farmaceuticky přijatelné soli Farmaceuticky přijatelné sole, předmětu bázických sloučenin použitelné dokonce i meziprodukt při přípravě iontoměničovým způsobem, které spadají do rozsahu jsou sole, které jsou od následujících kyselin: anorganické kyseliny kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina a organické kyseliny jako je kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina malonová, kyselina methansufonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklohexylsulfamová, kyselina chinová a podobně. Odpovídající adiční sole kyselin zahrnují následující: hydrogenhalogenidy, například hydrochlorid a hydrobromid, sírany, fosforečnany, sulfamáty, octany, citronony, mléčnany, vínany, šťavelany, oxaláty, salicyláty, propionáty, předloženého vynálezu odvozeny jako je fosforečná a kyselina sulfamová;
kyselina dusičnany, malonany, fumarany, maleinany, methylen-bis-βj antarany, hydroxynaftoáty, gentisáty, mesyláty, isethionáty a di-ptoluoyltartrátmethansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je příprava adičních soli kyselin sloučenin podle předloženého vynálezu reakcí volné báze s odpovídající vhodnou kyselinou použitím nebo modifikací známých způsobů. Adičční sole kyselin sloučenin podle předloženého vynálezu se například připraví buď rozpuštěním volné báze ve vodném nebo vodném-alkoholovém roztoku nebo dalších vhodných rozpouštědlech obsahujících odpovídající kyselinu a izolace soli odpařením roztoku nebo reakcí volné báze a kyseliny v organickém rozpouštědle, kdy se v takovém případě sůl separuje přímo nebo může být získána koncentrací roztoku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být regenerovány z adičních soli kyselin použitím nebo modifikací známých způsobů. Například může být původní sloučenina podle předloženého vynálezu regenerována ze své adiční soli kyseliny působením alkalické látky, například vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo vodným amonným roztokem.
Pokud je sloučenina podle předloženého vynálezu substituována jen kyselými skupinami, mohou být vytvořeny adiční sole bází a jsou jednoduchou v výhodnější formou pro použiti; a v praxi použití sloučeniny ve formě soli odpovídá množství pro použití ve formě volné kyseliny. Báze, které mohou být použity pro přípravu adičních solí bází zahrnují výhodně báze, které po kombinaci s volnou kyselinou dávají farmaceuticky přijatelné sole, to jest sole, jejichž kationty nejsou toxické organismu živočicha ve farmaceutických dávkách sole, takže příznivé účinky na PDGF vlastní volné kyselině jsou nejsou znehodnoceny • · • · kationtům.
• · · · ··· ··· » · · vedlejšími účinky, Farmaceuticky přijatelné sole alkalických kovů a kovů předloženého vynálezu jsou následujících bází: hydrid draselný, hydroxid vápenatý, lithný, hydroxid hořečnatý, trimethylamonium, které lze připsat zahrnují například sole alkalických zemin, v rozsahu sole, které jsou odvozeny od sodný, hydroxid sodný, hydroxid hlinitý, hydroxid zinečnatý, triethylamonium, ethylendiamin, hydroxid hydroxid amonium, n-methylglukamin, lysin, arginin, ornithin, cholin, N,N’dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, n-benzylfenethylamin, diethylamin, piperazin, tris(hydroxymethyl)-aminomethan, hydroxid tetramethylamonia a podobně.
Sole kovů sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být získány kontaktem hydridu, hydroxidu, uhličitanu nebo podobné reaktivní sloučeniny zvoleného kovu ve vodném nebo organickém rozpouštědle se sloučeninou ve formě volné kyseliny. Použité vodné rozpouštědlo může být voda nebo jím může být směs vody s vhodným organickým rozpouštědlem, výhodně alkoholem jako je methanol nebo ethanol, ketonem jako je aceton, alifatickým etherem jako je tetrahydrofuran nebo esterem jako je ethylacetát. Takové reakce se normálně provádí za teploty okolí, ale mohou být, je-li to požadováno, prováděny za zahřívání.
Aminové sole sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být získány přivedením aminu ve vodném nebo organickém rozpouštědle do kontaktu s sloučeninou ve formě volné kyseliny. Vhodná vodná rozpouštědla zahrnují vodné směsi « · vody s alkoholy jako je methanol nebo ethanol, ethery jako je tetrahydrofuran, nitrily jako je acetonitril nebo ketony jako je aceton, /kmínové soli kyselin mohou být připraveny podobně.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být regenerovány z adičních solí bází použitím nebo modifikací známých způsobů. Například může být základní sloučenina podle předloženého vynálezu regenerována z adiční sole báze působením kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou.
Kromě toho, že jsou užitečné samy o sobě jako účinné sloučeniny, jsou sole sloučenin podle předloženého vynálezu použitelné pro potřebu purifikace sloučenin, například použitím rozdílů v rozpustnosti mezi solí a původní sloučeninou, vedlejšími produkty a/nebo výchozími materiály použitím způsobů dobře známých odborníkům v oboru.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou obsahovat asymetrická centra. Tato asymetrická centra mohou být nezávisle na sobě buď v R nebo S konfiguraci. Odborníkovii je také zřejmé, že jisté sloučeniny obecného vzorce I mohou « vykazovat geometrickou isomerii. Geometrické isomery zahrnují cis a trans formy sloučenin podle předloženého « vynálezu, to jest sloučeniny, které mají alkenyl skupiny nebo substituenty na kruhových systémech. Kromě toho bicyklické kruhové systémy zahrnují endo a exo isomery. Předložený vynález zahrnuje všechny individuální geometrické isomery, stereoisomery, enantiomery a jejich směsi.
Takové isomery mohou být separovány z jejich směsí použitím nebo modifikací známých způsobů, například chromatografickými způsoby a rekrystalizačními způsoby nebo se odděleně připraví z vhodných isomerů jejich meziproduktů, například použitím nebo modifikací známých způsobů.
Výchozí materiály a meziprodukty se připraví použitím nebo modifikací známých způsobů, například způsoby popsanými v referenčních příkladech nebo jejich zřejmými chemickými ekvivalenty nebo způsoby podle předloženého vynálezu, popsanými dále.
Příklady provedeni vynálezu
Předložený vynález je ilustrován neomezujícími příklady, které popisují přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu.
Kromě toho jsou následující příklady reprezentativními ukázkami způsobů přípravy jednotlivých typů sloučenin podle předloženého vynálezu.
Příklad 1
2-(3-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin
Do 0,25 g (0,989 mmolů) 2-chlor-6,7-diethoxychinoxalinu se přidá 2 ml m-f luoroanilinu. Tato směs se zahřívá pod dusíkovou atmosférou přes noc na teplotu 120 °C. VýsLedná
- 34 směs se chromatografuj e (30:1 CH2C12:EtOH) pro získáni částečně purifikovaného produktu. Tato pevná látka se rozetře s ethylacetátem pro získání 0,175 g produktu ve formě hnědavě žluté pevné látky s 54,1 % výtěžkem (teplota tání 193 °C).
Analýza:
Vypočteno pro C18H18N3O2F . 0,25 H20: C, 55,15; H, 5,62; N, 12,66. Nalezeno: C, 65,30; H, 5,30; N, 12,41.
Příklad 2
Hydrochlorid 2-anilino-6-methoxy-chinoxalinu
Do 2-chlor-6-methoxy-chinoxalinu (0,93 g, 4,8 mmolů) pod argonovou atmosférou se přidá anilin (1,3 ml, 14,3 mmolů). Reakční směs se zahřívá na teplotu 120 °C po 2 hodiny, potom na teplotu 150 °C po 1,5 hodiny. Směs se ochladí a přidá se CH2CI2. Výsledná suspenze se míchá a oranžová pevná látka se odfiltruje, promývá CH2Cl2/Et2O, potom intenzivně míchá v H2O po 40 minut, filtruje a promývá Et2O pro získání světle žluté pevné látky.
Následující sloučeniny se získají podobným způsobem vycházejíce z vhodného výchozího materiálu.
2-(3-karbamoylfenylamino)-6-methoxychinoxalin
Teplota tání: 247 °C.
Analýza: Vypočteno pro Ci6Hi4N4O2 . 0,25 H2O: C, 64,31; H,
4,89; N, 18,75.
Nalezeno: C, 64,24; H, 5,04; N, 18,75.
• ·
2-(2—fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin
Teplota táni: 184 °C.
Analýza: Vypočteno pro Ci8Hi8FN3O2: C, 66,04; H, 5,54; F, 5,80; N, 12,84.
Nalezeno: C, 65,75; H, 5,61; N, 12,68.
2-(3-trifluormethylfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin Teplota tání: 158 °C.
Analýza: Vypočteno pro Ci9Hi8F3N3O2: C, 60,47; H, 4,81; F, 15,10; N, 11,14.
Nalezeno: C, 60,27; H, 4,84; N, 10,97.
(6-methoxychinoxalin-2-yl)-(3-methylfenyl)-amin
Teplota tání: 133-135 °C.
Analýza: Vypočteno pro C16H15N3O: C, 15,84. Nalezeno: C, 72,43; H, 5,79; N, | 72,43; 15,77. | H, | 5,70; | N, |
6-methoxy-2-fenylamino-chinoxalin | ||||
Teplota tání: 152-153 °C. | ||||
Analýza: Vypočteno pro C15H13N3O: C, | 71,70; | H, | 5,21; | N, |
16,72. Nalezeno: C, 71,70; H, 5,16; N, | 16,80. | |||
2-amino-6-ethoxychinoxalin | ||||
Teplota tání: 118-120 °C. | ||||
Analýza: Vypočteno pro C16H15N3O . 0, | 63 H2O: | c, | 69, 48 ; | H, |
5,92; N, 15,19.
Nalezeno: C, 69,24; H, 5,97; N, 15,14.
2-(3-methoxyfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin Teplota tání: 173 °C.
• *
Analýza: Vypočteno pro C19H21N3O3: C, 67,24; H, 6,24; N, 12,38.
Nalezeno: C, 67,02; H, 6,23; N, 12,21.
2-(4-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin
Teplota táni: 242 °C.
Analýza: Vypočteno pro Ci8Hi8FN3O2 . 0,50 H2O: C, 64,27; H,
5,69; N, 12,49.
Nalezeno: C, 64,21; H, 5,39: N, 12,24.
2-fenylamino-6,7-diethoxychinoxalin
Teplota tání: 239 °C.
(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-(3-fluorfenyl)-amin
Teplota tání: 99-100 °C.
Analýza: Vypočteno pro C16H14FN3O2: C, 64,21; H, 4,71; F, 6,35; N, 14,04.
Nalezeno: C, 64,35; H, 4,61; N, 13,84.
2-(3-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin
Teplota tání: 193 °C.
Analýza: Vypočteno pro Ci8Hi8FN3O2 . 0,25 H2O: C, 65,15; H,
5,62; N, 12,66.
Nalezeno: C, 65,30; H, 5,30; N, 12,41.
(3-bromfenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin
Teplota tání: 197-198 °C.
Analýza: Vypočteno pro Ci6Hi4BrN3O2: C, 53,35; H, 3,92; Br, 22,18; N, 11,67.
Nalezeno: C, 53,39; H, 3,82; N, 11,64.
(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-fenylamin
Teplota táni: 88-90 °C.
Analýza: Vypočteno pro C16H15N3O2: C, 68,31; H, 5,37; N, 14,94.
Nalezeno: C, 68,02; H, 5,52; N, 14,91; a (3-chlorfenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin Teplota tání: 187-188 °C.
Analýza: Vypočteno pro C18H14CIN3O2: C, 60,86; H, 4,47; Cl, 11,23; N, 13,31.
Nalezeno: C, 60,85; H, 4,59; N, 13,26.
Příklad 3
2-Benzylamino-6,7-diethoxychinoxalin
Do 0,3 g (1,19 mmolů) 2-chlor-6,7-diethoxychinoxalinu se přidají 2 ml benzylaminu. Tato směs se zahřívá pod dusíkovou atmosférou přes noc na teplotu 120 °C. Výsledná směs se rozdělí mezi CH2C12 a nasycený roztok NaHCO3. Organická vrstva se koncentruje a residuum se chromatografuje (30:1 CH2C12 : EtOH) pro získání 0,337 g produktu ve formě žluté pevné látky s 87,6% výtěžkem (teplota tání 136 °C).
Analýza:
Vypočteno pro C19H21N3O2: C, 70,57; H, 6,54; N, 12,99. Nalezeno: C, 70,54: H, 6,66; N, 12,80.
Následující sloučeniny se získají podobným způsobem vycházejíce z vhodného výchozího materiálu.
(3-Brombenzyl)- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin
Teplota tání: 199-206 °C.
Analýza: Vypočteno pro Ci7Hi6BrN3O2: C, 54,56; H, 4,31; Br, 21,35; N, 11,23.
Nalezeno: C, 49,90; H, 4,00; N, 10,14.
Benzyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin
Teplota tání: 210-214 °C.
Analýza: Vypočteno pro C17H17N3O2: C, 69,14; H, 5,80; N, 14,23.
Nalezeno: C, 61,78; H, 5,47; N, 12,64; and
2-Benzylamino-6,7-diethoxychinoxalin
Teplota tání: 136 °C.
Analýza: Vypočteno pro C19H21N3O2: C, 70,57; H, 6,55; N, 12,99.
Nalezeno: C, 70,54; H, 6,66; N, 12,80.
Příklad 4
2-((R)-a-methylbenzylamino-6,7-diethoxychinoxalin
Do 0,3 g (1,19 mmolů) 2-chlor-6,7-diethoxychinoxalinu se přidá 2 ml (R)-(+)-α-methylbenzyl-aminu. Směs se zahřívá po tři dny pod dusíkovou atmosférou na teplotu 120 °C.
Výsledná směs se rozdělí mezi CHC13 a nasycený roztok NaHCO3. Organická vrstva se koncentruje a residuum se chromatografuje (30:1 CH2Cl2:EtOH) pro získání 0,118 g produktu ve formě žluté pevné látky s 29,4% výtěžkem
(teplota tání 53-56 °C) .
Analýza:
Vypočteno pro C20H23N3O2 . 0,25 H2O: C, 70,26; H, 6,93; N,
12,29.
Nalezeno: C, 70,56; H, 6,80; N, 12,35.
Následující sloučenina se získá podobným způsobem vycházejíce z vhodného výchozího materiálu.
2-((S)-a-methylbenzyl-amino)-6,7-diethoxychinoxalin Teplota tání: 55-580 °C.
Analýza: Vypočteno pro C20H23N3O2 . 0,25 H2O: C, 70,26; H,
6,93; N, 12,29.
Nalezeno: C, 70,49; H, 6,89; N, 12,23.
Příklad 5
2,7-bis-cyklohexyloxy-6-methoxy-chinoxalin
Do DMF roztoku (5 ml) NaH (0,32 g, 8 mmolů) pod argonovou atmosférou se přidá po kapkách cyklohexanol (0,7 ml, 6,7 mmolů). Směs se míchá při teplotě okolí po 25 minut, potom se po částech přidá 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalin. Reakční směs se míchá po 15 minut při teplotě okolí, při teplotě 90 °C po 2 hodiny a při teplotě 110 °C po jednu hodinu. Směs se ochladí, reakce se zastaví vodou a směs se rozdělí mezi EtOAc/H2O. Organická vrstva se promývá H2O a solným roztokem, suší (MgSO4) a chromatografuje (10 % EtOAc/hexany) pro získání voskovité bálé pevné látky (teplota táni 75-78 °C) .
Analýza:
• ·
• · • · « • *
Vypočteno pro C21H28N2O3: C, 70,76; H, 7,92; N, 7,86. Nalezeno: C, 70,81; H, 7,79; N, 7,70.
Následující sloučeniny se získají podobným způsobem vycházejíce z vhodného výchozího materiálu.
2-fenoxy-6-methoxychinoxalin
Teplota tání: 79-81 °C; a
6,7-diethoxy-2-fenoxychinoxalin
Teplota tání: 130-131 °C.
Analýza:
Vypočteno pro Ci8Hi8N2O3: C, 69, 66; H, 5,85; N, 9,03. Nalezeno: C, 69,53; H, 5,82; N, 8,91.
Příklad 6
Cyklohexyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylmethyl)-amin
Do a 0,067 M roztoku 6,7-dimethoxy-2-chinoxalin karboxaldehydu v 2:1 MeOH/1,2-dichlorethanu (7,5 ml, 0,5 mmolů) se přidá cyklohexylamin (0,11 ml, 0,9 mmolů). Reakční směs se míchá při teplotě okolí přes noc, potom se přidá NaBH4 (0,038 g, 1 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Směs se potom koncentruje a chromatografuje (50% EtOAc/hexany - přibližně 5% MeOH v 50% EtOAc/hexany) . Olej se rozpustí ve směsi EtOAc/hexany a zpracovává HC1 v EtOH. Výsledný roztok se koncentruje a pevné látky se rozetřou s isopropanolem pro získání bílé pevné látky po sušeni ve vakuu za teploty 60 °C (teplota táni 185-190 °C, dekompozice)
Analýza:
Vypočteno pro C17H23N3O2 . HC1: C, 60,44; H, 7,16; N, 12.44. Nalezeno: C, 60,48; H, 6.88; N, 12,07.
Přiklad 7
Cyclohexyl-(6-methoxy-7-morfolin-4-yl-chinoxalin-2-yl)-amin
Tato příprava je založena na modifikaci způsobu, který popsali Buchwald a kol. J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7215. Do toluenového roztoku 2-cyklohexylamino-6-methoxy-7-bromchinoxalinu (0,1 g, 0,3 mmolů) pod argonovou atmosférou se přidá morfolin (0,1 g, 0,3 mmolů), terč.-butoxid sodný (0,04 g, 0,42 mmolů), S-(-)-BINAP (kat., 0,001 g) a bis(dibenzylidenaceton)-paládium (kat., 0,001 g) . Reakční směs se přes noc zahřívá na teplotu 80 °C. Směs se ochladí, zředí Et2O, filtruje, koncentruje a chromatografuje (50% EtOAc/hexany). Produkt se rekrystalizuje ze směsi EtOAc/hexany pro získání, ve dvou dávkách, žluté pevné látky (teplota tání: 194-196 °C).
Analýza:
Vypočteno pro C19H26N4O2: C, 66, 64; H, 7,65; N, 16,36. Nalezeno: C, 66,60; H, 7,60; N, 16,51.
Příklad 8
3-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinolin
Do THF roztoku (30 ml) o teplotě 0 °C se přidá 3-hydroxy-
6,7-dimethoxy-chinolin (0,237 g, 1,15 mmolů), cyklohexanol (0,347 g, 3,46 mmolů) a Fenyl3P (0, 908 0, 3,46 mmolů) . Po částech se přidává diethylazodikarboxylát, dokud roztok neztratí tmavě červenou barvu (0,663 g, 3,81 mmolů) . Po
• · ·
uplynuti 4 hodin se roztok koncentruje a residuum se chromatografuje (50% EtOAc v hexanech). Produkt se rekrystalizuje ze směsi isopropanol/hexany jako HCI sůl ve formě bílé pevné látky (teplota tání: 229-232 °C, dekompozice).
Příklad 9
2-Anilino-6-chinoxalinol
Použitím způsobu, který popsali Feutrill, G.I.; Mirrington, R. N. Tet. Lett. 1970, 1327, se arylmethylether přemění na fenolový derivát. Do 2-anilino-6-methoxy-chinoxalinu (0,27 g, 1,07 mmolů) pod argonovou atmosférou v DMF se přidá sodná sůl ethanthiolu (0,19 g, 2 mmolů). Reakční směs se zahřívá přes noc na teplotu 110 °C. Směs se koncentruje a rozdělí mezi EtOAc a H2O/5% kyseliny vinné tak, že pH vodné vrstvy je přibližně 4. Organická vrstva se promývá H2O (4X) , potom 2,5% NaOH (4X). Bázické vrstvy se kombinují, promývají EtOAc (2X), reacidifikuji pomocí 5% kyseliny vinné a promývají vícenásobnými dávkami EtOAc. Organické vrstvy se zkombinují, promývají solným roztokem, suší (Na2SO4) a koncentrují. Výsledná pevná látka se chromatografuje (50% EtOAC/ hexany). Analytický vzorek se získá rozetřením produktu s Et2O pro získání žlutého prášku (teplota tání: 211-213 °C).
Analýza:
Vypočteno pro C14H11N3O: C, 70,88; H, 4,67; N, 17,71. Nalezeno: C, 70,64; H, 4,85; N, 17,58.
Příklad 10 • · · · • · · • · · ·· • · · • · · • · · ·
Fenyl-[6-(tetrahydrofuran-3-(R)-yl-oxy)chinoxalin-2-yl]amin
Do THF roztoku se při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou přidá 2-anilino-6-chinoxalinol (0,23 (+)-3-hydroxytetrahydrofuran (0,086 trifenylfosfin (0,31 g, 1,2 mmolů).
DEAD (0,18 ml, 1,2 mmolů). Reakční na teplotu okolí a míchá se po koncentruje a se promývá g, 0,97 mmolů), (S)ml, 1,3 mmolů) a
Po směs
1,5 rozdělí se mezi EtOAc
H2O, solným roztokem, Výsledný žlutý olej se a vyjme v Et2O/IPA.
částech se přidá se ponechá zahřát hodiny. Směs se
H2O. Organická vrstva suší se (MgSO4) a koncentruj e.
EtOAc/hexany)
HCl/Et2O roztok a výsledný červeno-oranžový prášek se ve vakuu. Prášek se přemění na volnou bázi s promýcáním (3X H2O, 5X MeOH) chromatografuje (50% Po kapkách se přidá suší mícháním v MeOH bázickou iontoměničovou pryskyřicí.
koncentruje získání, ve °C) .
Směs se míchá 30 minut, se, filtruj e směsi EtOAc/hexany pro dvou dávkách, produktu (teplota tání: 173-175 a rekrystalizuje ze
Analýza:
Vypočteno pro C18H17N3O2: C, 70,35; H, 5,57; N, 13,67.
Nalezeno: C, 70,19; H, 5,60; N, 13,66.
Příklad 11
Hydrochlorid 2-anilino-6-isopropoxy-chinoxalinu
Do NaH (0,033 g, 0,84 mmolů) pod argonovou atmosférou se přidá 1 ml DMF. Po částech se přidá 2-amino-6-chinoxaLinol (0,1 g,
0,42 mmolů) v 1,5 ml
DMF. Po uplynutí 30 minut se přidá po kapkách
2-brompropan a roztok se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 1,5 hodin. V ochlazené reakční směsi se reakce zastaví vodou a směs se rozdělí mezi EtOAc a H2O, promývá se H2O (3X), solným roztokem, suší (MgSO4) a koncentruje. Výsledné residuum se chromatografuje (30% EtOAc/hexany) pro získání 0,05 g dialkylovaného produktu a 0,1 g sloučeniny z názvu. Analytický vzorek HC1 soli se získá přidáním směsi IPA (isopropanol)/HC1 do Et2O/IPA roztoku volné báze pro získání HC1 soli (teplota tání: 205210 °C, dekompozice).
Analýza:
Vypočteno pro C17H17N3O . HC1: C, 64,65; H, 5,74; N, 13,31. Nalezeno: C, 64,51; H, 5,90; N, 13,09.
Příklad 12
3-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin 1-oxid.
Směs 2-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalinu (110 mg, 0,38 mmolů) a perkyseliny meta-chlorbenzoové (70%, 113 mg, 0,46 mmolů) v 10 ml methylenchloridu se míchá při teplotě okolí po dobu jednoho dne. Roztok se po filtraci koncentruje a residuum se chromatografuje na silikagelu (20% ethylacetát/hexan) pro získání požadovaného produktu (teplota tání: 167-169 °C).
Trans-4-(6,7-dimethoxy-4-oxy-chinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol (teplota tání: 220-222 °C) se připraví podobně.
Analýza:
Vypočteno pro: Ci6H2iN3O4 · 0,2 H2O: C, 59, 42; H, 6,69; N, 12,99.
Nalezeno: C, 59,43; H, 6,64; N, 12,95.
-· ·»
Meziproduktový příklad 1
4-Brom-5-methoxy-benzen-l,2-diamin, dihydrochlorid
Do roztoku EtOAc (50 ml) a 5-brom-4-methoxy-2-nitrofenylaminu (2,5 g, 10 mmolů) se pod argonovou atmosférou přidá 5% Pd/C (0,5 g) . Reakční směs se hydrogenuje při tlaku 50 psi po dobu 1 hodiny. Směs se filtruje přes Celit do roztoku HCl/IPA/EtOAC a druhá vrstva se promývá dodatečným EtOAc. Výsledný precipitát se odfiltruje pro získání bílé pevné látky.
Meziproduktový příklad 2 7-Brom-6-methoxy-chinoxalin-2-ol a
6- Brom-7-methoxy-chinoxalin-2-ol
Do roztoku MeOH (15 ml) pod argonovou atmosférou se přidají pulverizované tablety NaOH (0,86 g,21 mmolů) a dihydrochloridu 4-brom-5-methoxy-benzen-l,2-diaminu (2,7 g, 9,3 mmolů). Směs se míchá po dobu 10 minut, potom se přidá po částech roztok 45% ethylglyoxylátu v toluenu (2,7 g, 12 mmolů). Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny a potom se ochladí. Přidá se voda, potom se suspenze filtruje. Výsledná pevná látka se promývá postupně H2O, MeOH, IPA a Et2O pro získání žlutého prášku.
Meziproduktový příklad 3
7- Brom-2-chlor-6-methoxy-chinoxalin a 6-brom-2-chlor-7- methoxy-chinoxalin
Do směsi 7-brom-6-methoxy-chinoxalin-2-olu a 6-brom-7methoxy-chinoxalin-2-olu (1 g, 3,9 mmol se přidá POC13 (5 ml) . Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny, vlije se do ledové vody, filtruje, potom promývá vodou pro získání světle hnědé pevné látky. Poměr 7-brom-2-chlor-6-methoxy-chinoxalin : 6-brom-2-chlor-7methoxy-chinoxalin je přibližně 7:1 podle 1H NMR.
Meziproduktový příklad 4
5-Chlor-4-methoxy-2-nitroamin
Do roztoku N-(5-chlor-4-methoxy-2-nitrofenyl)-acetamidu (2 g, 8,2 mmolů) v 5N HC1 (20 ml) se přidá 1,4-dioxan (10 ml), a směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 1,5 hodin. Reakční směs se koncentruje a rozdělí mezi EtOAc/2N NaOH. Vodné vrstvy se promývají EtOAc (3X) , solným roztokem, suší (MgSO4) , adsorbují na silikagelu a chromatografuji (70% EtOAC/hexany) pro získání oranžového prášku.
Meziproduktový příklad 5
Dihydrochlorid 4-chlor-5-methoxy-benzen-l,2-diaminu
Do roztoku EtOAC (25 ml) a 5-chlor-4-methoxy-2nitrofenylaminu (1,6 g, 7,9 mmolů) pod argonovou atmosférou se přidá 5% Pd/C (0,5 g) . Reakční směs se hydrogenuje při tlaku 50 psi po dobu 1 hodiny. Směs se filtruje pod atmosférou N2 přes Celit do roztoku 1 N HCl/Et2O v EtOAc a vrstva se promývá dalším EtOAc. Výsledný precipitát se odfiltruje pro získání bílé pevné látky.
• · • · ·
Meziproduktový příklad 6 7-Chlor-6-methoxy-chinoxalin-2-ol a
6-Chlor-7-methoxy-chinoxalin-2-ol
Do roztoku dihydrochloridu 4-chlor-5-methoxy-benzen-l,2diaminu (1,8 g, 7,2 mmolů) v EtOH (15 ml) pod argonovou atmosférou se při teplotě 0 °C přidá TEA (2,5 ml, 18 mmolů) . Směs se míchá po dobu 20 minut, potom se přidá po částech roztok 45% ethylglyoxylátu v toluenu (2,1 g, 9,3 mmolů). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí, potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodiny, potom se ochladí, přidá se voda, potom se suspenze filtruje a promývá postupně H2O, IPA a Et2O pro získání světle žlutého prášku. Produkt se azeotropuje několikrát toluenem a před použitím se suší ve vakuu.
Meziproduktový příklad 7
2,7-Dichlor-6-methoxy-chinoxalin a 2,6-dichlor-7-methoxychinoxalin
Do směsi 7-chlor-6-methoxy-chinoxalin-2-olu a 6-chlor-7methoxy-chinoxalin-2-olu (1 g, 4,7 mmolů) ve CaCl2 sušicí trubici se přidá POC13 (5 ml) . Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 30 minut, vleje se do studeného nasyceného roztoku NaHCO3, filtruje, potom promývá vodou pro získání pevné látky. Poměr 2,7-dichlor-6-methoxychinoxalin : 2,6-dichlor-7-methoxy-chinoxalin je přibližně
6:1 na základě XH NMR.
Sloučeniny obecného vzorce 1, jak zde byly popsány, inhibují buněčnou proliferaci a/nebo produkci buněčné matrix a/nebo pohyb v buňce (chemotaxi) inhibici PDGF-R tyrosinkinázové aktivity. Velké množství chorobných stavů je způsobováno buď nekontrolovanou reprodukcí buněk nebo nadprodukcí matrix nebo špatně regulovanou programovanou buněčnou smrtí (apoptózou). Tyto chorobné stavy se týkají řady různých typů buněk a zahrnují poruchy jako je leukemie, rakovina, glioblastom, psoriáza, zánětlivá onemocnění, kostní onemocnění, fibrotická onemocnění, ateroskleróza a stavy následující po angioplastice koronárních, femorálních nebo ledvinových artérií nebo fibroproliferativní onemocnění jaká nastávají u arthritidy, fibrózy plic, ledvin a jater. Konkrétně bylo posáno, že PDGF a PDGF-R se podílejí na specifických typech rakovin a nádorů, jako je . rakovina mozku, rakovina vaječníků, rakovina trakčníku, rakovina prostaty, rakovina plic, Kaposiho sarkom a maligní melanom. Kromě toho neregulované buněčné proliferativní stavy následují po chirurgickém provedení koronárního bypassu. Předpokládá se, že inhibice tyrosinkinázové aktivity je užitečná při kontrole nekontrolované reprodukce buněk nebo nadprodukcí matrix nebo špatně regulované programované buněčné smrti (apoptóze).
Předložený vynález se týká modulace a/nebo inhibice buněčných signálů, buněčné proliferace a/nebo produkce buněčné matrix a/nebo pohybu buněk (chemotaxe) řízení abnormálního růstu buněk a buněčné zánětlivé odezvy.
Konkrétněji se předložený vynález týká použití substituovaných chinolinových a chinoxalinových sloučenin, které vykazují selektivní inhibici diferenciace, proliferace, tvorby matrix, chemotaxe nebo uvolňování mediátoru účinnou inhibici tyrosinkinázové aktivity receptoru růstového faktoru odvozeného od krevních destiček (PDGF-R).
Inicializace autofosforylace, to jest fosforylace samotného receptoru růstového faktoru a fosforylace mezibuněčných substrátů, jsou některé z biochemických událostí, které se účastní předávání buněčných signálů, buněčné proliferace, tvorba matrix, chemotaxe a uvolňování mediátoru.
Účinnou inhibici Lek tyrosinkinázové aktivity jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu také užitečné při léčení rezistence k transplantátu a autoimunitních onemocnění jako je rheumatoidní artritida, roztroušená skleróza a systemický lupus erythematodes, při odmítání transplantátu, při onemocnění typu štěp versus hostitel, u hyperproliferativních poruch jako jsou nádory a psoriáza a u onemocnění, signály, jako pankreatitida. být sloučenina profylakticky nebo v odezvě na nepříznivou reakci lidského subj ektu použita vynálezu určenému při je Při kterých buňky dostávají prozánětlivé astma, zánětlivá střevní onemocněni a léčení rezistence k transplantátu může podle předloženého vynálezu použita buď na transplantovaný orgán profylakticky, sloučenina se podává pacientovi nebo nebo tkáň. Pokud je podle předloženého do tkáně nebo orgánu k transplantaci před transplantační Profylaktické léčení také zahrnuje podávání transplantační operaci, ale před jakýmikoli operací.
léku po známkami • · · c- · « · · • *5 · ♦ · ·« «·· ···«· · · «· nepřízivé reakce na transplantaci, které by byly pozorovány. Pokud jsou podávány v odezvě na nepříznivou reakci, jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány přímo pacientovi pro léčení rezistence na transplantaci poté, kdy se manifestovaly vnější znaky rezistence.
Vynález se dále týká způsobu inhibice PDGF tyrosinkinázové aktivity, zahrnující uvedení sloučeniny podle nároku 1 do kontaktu s kompozicí obsahující PDGF tyrosinkinázu.
Předložený vynález se dále týká způsobu inhibice Lek tyrosinkinázové aktivity, který zahrnuje uvedení sloučeniny podle nároku I do kontaktu s kompozicí obsahující Lek tyrosinkinázu.
Předložený vynález se dále týká způsobu léčení pacienta trpícího nebo vystaveného stavům, které mohou být zlepšeny nebo zabráněny podáváním inhibitoru PDGF-R tyrosinkinázové aktivity a/nebo Lek tyrosinkinázové aktivity, například stavů, které zde byly popsány, přitom způsob zahrnuje podávání pacientovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Zde uvedené reference na léčení je třeba chápat tak, že zahrnují profylaktickou terapii stejně tak jako léčení vzniklých stavů.
Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic, • · « · • · · * · kteé obsahují farmaceuticky přijatelné množství alespoň jedné ze sloučenin obecného vzorce 1' spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, například adjuvans, ředidlem, povlakem a excipientem. V praxi mohou být sloučeniny nebo kompozice pro léčení podle předloženého vynálezu podávány ve velkém množství vhodných forem, například inhalací, topicky, parenterálně, rektálně nebo orálně, výhodněji orálně. Konkrétněji popsané cesty podávání zahrnují intravenózní, intramuskulární, subkutánní, intraokulární, intrasynoviální, kolonickou, peritoneální, transepiteliální včetně transdermální, ofthalmické, sublingvální, bukální, dermální, oční, nosní inhalaci insuflací a aerosol.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být forem, dovolujících podávání většinou týká farmaceutických kompozic sloučeninu podle předloženého pro použití jako léčivo pro mohou být připraveny obvyklými jednoho nebo více farmaceuticky nebo excipientů. Adjuvans zahrnují sterilní vodná média a různá netoxická předkládány v řadě vhodných cest a předložený vynález se také obsahujících alespoň vynálezu, pacienta.
způsoby, přijatelných adjuvans mezi jiným řeidla, jednu které jsou vhodné Tyto kompozice použitím organická rozpouštědla. Kompozice mohou být podávány ve formě tablet, pilulek, granulí, prášků, vodných roztoků nebo suspenzí, injektovatelných roztoků, elixírů nebo sirupů a mohou obsahovat jedno nebo více činidel zvolených ze souboru zahrnujícího sladidla jako je sacharóza, laktóza, fruktóza, sacharin nebo Nutrasweet®, chuťová činidla jako je pepermintový olej, olej libavky nebo třešňová nebo pomerančová chuťová činidla, barviva nebo • · stabilizátory jako je methyl- nebo propyl-paraben, pro získání farmaceuticky přijatelných přípravků.
Volba vehikula a obsah účinné látky ve vehikulu se obecně určí v závislosti na rozpustnosti a chemických vlastnostech produktu, konkrétním způsobu podávání a ustanoveních, které mají být dodržena ve farmaceutické praxi. Například excipienty jako je laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a desintegrační činidla jako je škrob, kyseliny alginové a jisté komplexní silikagely kombinované s lubrikanty jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a talek může být použity pro přípravu tablet, pastilek, pilulek, kapslí. Pro přípravu kapslí je výhodné používat laktózu a kapalný nosič, jako jsou vysokomolekulární polyethylenglykoly. Různé další materiály mohou být přítomny jako povlaky nebo modifikovat jiným způsobem fyzikální formu dávkové jednotky. Například tablety, pilulky nebo kapsle mohou být povlékány šelakem, cukrem nebo oběma těmito materiály. Pokud se používají vodné suspenze, mohou obsahovat emulzifikační činidlo nebo činidla, která usnadňují tvorbu suspenze. Mohu být také použity ředidla jako je sacharóza, ethanol, polyoly jako je polyethylenglykol, propylenglykol a glycerol a chlorform nebo jejich směsi. Kromě toho účinná sloučenina může být zabudována do přípravku pro trvalé uvolňování a obecných přípravků.
Pro orální podávání může být účinná sloučenina podávána například s inertním ředidlem nebo s poživatelným nosičem nebo může být vložena do tvrdé nebo měkké želatinové kapsle ···« · · ·· ·«· ·· ·· · · * ····« · · · · • · · · · · · · · · <*· 99 · · · · · · φ · nebo může být lisována do tablet nebo může být vložena přímo do podávané potravy nebo může být zabudována do excipientu a používána ve formě form tablet určených pro polknutí, bukálních tablet, pilulek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek a podobně.
Pro parenterální podávání se používají emulze, suspenze nebo roztoky sloučenin podle předloženého vynálezu v rostlinném oleji, například sezamovém oleji, podzemnicovém oleji nebo olivovém oleji nebo ve vodných organických roztocích jako je voda a propylenglykol, injektovatelných organických esterech jako je ethyloleát, stejně jako ve sterilních vodných roztocích farmaceuticky přijatelných solí. Injektovatelné formy musí být natolik tekuté, aby bylo možné je snadno aplikovat injekční stříkačkou a vhodná tekutost musí být udržena například při použití povlaků jako je lecitin, udržováním vhodných rozměrů částic v případě disperzí a použitím povrchově aktivních látek. Prodloužená absorpce injektovatelných kompozic může být dosažena použitím činidel zpomalujících absorpci, například monostearanem hlinitým a želatinou. Roztoky solí produktů podle předloženého vynálezu jsou obzvláště použitelné pro podávání intramuskulárni nebo subkutánní injekci. Roztoky účinné sloučeniny ve formě volné báze nebo farmakologicky přijatelné soli mohou být připraveny ve vodě vhodným přidáním povrchově aktivní látky jako je hydroxypropylcelulóza. Disperze také mohou být připraveny v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech, jejich směsích a v olejích. Vodné roztoky, také zahrnující roztoky solí v čisté destilované vodě, mohou být použity pro intravenózní • · ··· «· · · ···· ····· · · · · · ···· « · · · · · · ···· · · ··· «· ·· ··· · · · · · ··* podáváni s tím, že jejich pH je vhodným způsobem upraveno, že jsou uváženě pufrovány a učiněny isotonickými dostatečným množstvím glukózy nebo chloridu sodného a že jsou sterilizovány zahříváním, ozařováním, mikrofiltrací, a/nebo různými antibakteriálními a antifungálními činidly, například parabeny, chlorbutanolem, fenolsorbovými kyselinami, thimerosalem a podobně.
Sterilní injektovatelné roztoky se připraví vložením účinné sloučeniny do požadovaného množství vhodného rozpouštědla s různými dalšími výše uvedenými přípravky, je-li to požadováno, s následující filtrační sterilizací. Obecně se disperze připraví vložením různých sterilizovaných účinných složek do sterilního vehikula, které obsahuje bázické disperzní médium a požadované další ingredienty, tak jak byly uvedeny výše. V případě sterilních prášků pro přípravu sterilních injektovatelných roztoků je výhodný způsob přípravy vakuové sušení a sušení vymrazováním, které dávají prášek účinné složky spolu s libovolnou další složkou z jejího předem filtračně sterilizovaného filtrovaného roztoku.
Pro topické podávání mohou být použity gely (na bázi vody nebo alkoholu), krémy nebo masti obsahující sloučeniny podle předloženého vynálezu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také zabudovány do gelové nebo matricové báze pro aplikaci ve formě náplasti, která umožní řízené uvolňování sloučeniny přes transdermálni bariéru.
Pro podávání inhalací mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodném nosiči pro použití v nebulizéru nebo jako suspenze nebo roztokový aerosol nebo mohou být absorbovány nebo adsorbovány na vhodný pevný nosič pro použití jako suchý prášek pro inhaci.
Pevné kompozice pro rektální podáváni zahrnují čípky připravené v souladu s obecně používanými způsoby a obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I.
Kompozice podle předloženého vynálezu mohou být také připraveny pro používání způsobem, ve kterém je dosaženo odolnosti proti rychlému vyloučení vaskulární (arteriální nebo venózní) stěnou konvekcí a/nebo difúzí, čímž se zvýší doba pobytu částic v požadováním místě působení. Pro dosažení trvalého uvolňování může být použit periadventitiální depot obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu. Jedna z možností vytvoření takového depotu pro podávání sloučeniny podle předloženého vynálezu může být kopolymerní matrice, jako je ethylenvinylacetátový nebo polyvinylalkoholový gel obklopený obalem Silastic. Alternativně může být sloučenina podle předloženého vynálezu podávána lokálně ze silikonového polymeru implantovaného do blízkosti orgánu.
Alternativní přístup pro minimalizaci vyplavování sloučenin podle předloženého vynálezu při perkutánním, transvaskulárním podávání zahrnuje použití nedifundujících mikročástic, ze kterých se vymývá účinná látka. Mikročástice mohou být tvořeny množstvím různých syntetických polymerů, jako je například polylaktid nebo přírodních látek, včetně proteinů nebo polysacharidů. Takové mikročástice umožňuji strategickou manipulaci proměnných včetně celkové dávky účinné látky a kinetiky jejího uvolňování. Mikročástice mohou být injektovány účinným způsobem do arteriální nebo venózní stěny porézním balónovým katetrem nebo balónem s použitím stentu a udržuji se ve vaskulární stěně a periadventiciální tkáni po alespoň přibližně dva týdny. Obecné přípravky a methodologie pro lokální, intravaskulární místně specifické podávání terapeutických činidel jsou diskutovány v Reissen a kol. (J. Am. Coli. Cardiol. 1994; 23: 1234-1244), který je zde ve své celistvosti zahrnut jako reference.
Kompozice podle předloženého vynálezu mohou zahrnovat hydrogel, který se připraví z libovolného biokompatibilního nebo necytotoxického (homo nebo hetero) polymeru, jako jsou hydrofilní polymery na bázi polyakrylových kyselin, které mohou působit ve formě houby absorbující účinnou látku.
Takové polymery byly popsány například v patentové přihlášce W093/08845, která je zde ve své celistvosti zahrnut jako reference. Některé z těchto polymerů, jako jsou například ty, které lze získat z ethylen- a/nebo propylenoxidu jsou komerčně dostupné.
Při použití sloučenin podle předloženého vynálezu pro léčení patologií, které souvisejí s hyperproliferativními poruchami, mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány různými způsoby. Pro léčbu restenózy se sloučeniny podle předloženého vynálezu podávají přímo do krevních cév
pomocí angioplastického balónku, který je pokryt hydrofilním povlakem (například hydrogelem) , který je nasycen sloučeninou nebo pomocí libovolného jiného katetru obsahujícího infuzní komoru pro sloučeninu, která tak může být aplikována přesným způsobem do ošetřovaného místa a umožňuje, aby sloučenina se uvolňovala lokálně a účinně v místě, kde se nacházejí buňky, které mají být ošetřeny. Tento způsob podávání výhodně umožňuje, aby sloučenina vstoupila rychle do kontaktu s buňkami, které vyžadují ošetření.
Způsob léčby s použitím sloučenin podle předloženého vynálezu výhodně spočívá v aplikaci sloučeniny podle předloženého vynálezu do místa, které má být ošetřeno. Například hydrogel obsahující kompozici může být uložen přímo na povrch tkáně, která má být ošetřena, například během chirurgické intervence. Výhodně se hydrogel vloží do požadovaného intravaskulárního místa katetrem, například a balónovým katetrem a je podán do vaskulární stěny, výhodně během provádění angioplastiky. V obzvláště výhodném způsobu se nasycený hydrogel vloží do místa, určeného k ošetření pomocí balónového katetru. Balón může být chráněn ochranným obalem v okamžiku, kdy katetr směřuje k cílové cévě, aby bylo minimalizováno vymývání účinné látky po vsunutí katetru do krevního řečiště.
Jiné provedení předloženého vynálezu se týká sloučenin podle předloženého vynálezu pro podávání prostřednictvím perfuzních balónů. Tyto perfuzní balóny, které mohou umožňovat udržování krevního toku a tím snižovat riziko
• to · « « · · « toto»· ischemie myokardu po nafouknuti balónu, také umožňují aby sloučenina byla podávána lokálně za normálního tlaku po relativně dlouhou dobu, více než dvacet minut, které mohou být nutné pro její optimální působení. Alternativně může být použit kanálový balónový katetr (channelled balloon angioplasty catether, Mansfield Medical, Boston Scientific Corp.. Watertown, MA). Ten spočívá v použití obvyklého balónu pokrytého vrstvou 24 perforovaných kanálů, které jsou promývány nezávislou trubicí přes dodatečný infuzní otvor. Různé typy balónových katetrů, jako je dvojitý balón, porézní balón, mikroporézní balón, kanálový balón, balón na stentu a hydrogelový katetr, mohou být všechny použity pro provádění předloženého vynálezu a jsou popsány v Reissen a kol. (1994), kerý je zde ve své celistvosti zahrnut jako reference.
Použití perfuzního balónového katetru je obzvláště výhodné, neboť umožňuje na jedné straně udržování balónu v nafouknutém stavu po dlouhou dobu a současně si udržuje vlastnosti usnadňující vklouznutí a místní uložení hydrogelu.
Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících sloučeninu podle předloženého vynálezu a poloxamer, jako je Poloxamer 407, což je netoxi-cký, biokompatibilní polyol který je komerčně dostupný (BASF, Parsippany, NJ) .
Poloxamer impregnovaný sloučeninou podle předloženého vynálezu může být uložen přímo na povrchu ošetřované tkáně, • · například během chirurgického zákroku. Poloxamer přináší v zásadě stejné výhody jako hydrogel a má přitom nižší viskositu.
Použití kanálového balónového katetru s poloxamerem impregnovaným sloučeninou podle předloženého vynálezu je obzvláště výhodné. V tomto případě se dosahuje současně výhod udržování balónu nafouknutého po delší dobu a udržení vlastností, které usnadňují vklouznutí a místní specificitu poloxameru.
Procentní množství účinné složky v kompozicích podle předloženého vynálezu může být různé, přičemž může být nutné, aby obsahovalo součást, která umožní dosažení vhodné dávky účinné sloučeniny. Je zřejmé, že některé dávkové formy mohou být podávány přibližně současně. Použitá dávka může být určena lékařem nebo kvalifikovaným lékařským specialistou a závisí na požadovaném léčebném účinku, cestě podávání a době působení a na stavu pacienta. U dospělého pacienta jsou dávky obecně od přibližně 0,001 do přibližně 50, výhodně od přibližně 0,001 do přibližně 5 mg na jeden kilogram tělesné hmotnosti denně inhalací, od přibližně 0,01 do přibližně 100, výhodně od 0,1 do 70, obzvláště od 0,5 do 10 mg na jeden kilogram tělesné hmotnosti denně při orálním podáváni a od přibližně 0,001 do přibližně 10, výhodně od 0,01 do 10 mg na jeden kilogram tělesné hmotnosti denně při intravenózním podávání. V každém konkrétním případě se dávky určí v závislosti na faktorech důležitých pro ošetřovaného pacienta, jako je věk, hmotnost, obecný zdravotní stav a další charakteristiky, které mohou ovlivnit účinnost sloučenin podle předloženého vynálezu.
Sloučeniny/kompozice podle předloženého vynálezu mohou být podávány tak často, jak je nutné, pro pro získání požadovaného terapeutického účinku. Někteří pacienti mohou mít okamžitou odezvu na vyšší nebo nižší dávky a může být shledáno, že daleko slabší udržovací dávky jsou postačující a odpovídající stavu pacienta. U dalších pacientů může být nutné udržovat dlouhodobé působení s podáváním 1 až 4 dávek denně, v závislosti na fyziologických požadavcích jednotlivých konkrétních pacientů. Obecně může být účinný produkt podáván orálně 1 až 4 krát denně. Je ovšem zřejmé, že u dalších pacientů může být nutné nepředepisovat více než jednu nebo dvě dávky denně.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny ve formě obecných přípravků pro použití společně s dalšími terapeutickými činidly jako jsou činidla nebo současně s použitím terapeutických technik, které berou v ohled farmakologické stavy, které mohou být zlepšeny použitím sloučeniny obecného vzorce I, jako jsou následující činidla a techniky:
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity při léčení restenózy po provedení angioplastiky použitím zařízení jako je balón, ablace nebo laserové techniky. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity při léčení restenózy po vložení stentu do vaskulatury buď jako «··· · · · · • · · ··· · · · · · ·
1) primární léčení vaskulárního blokování nebo
2) v případě, kdy angioplastika používající libovolného zařízení neumožní zlepšení stavu arterie.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity buď orálně, parenterálním podáváním nebo sloučenina může být aplikována topicky prostřednictvím intervence specifického zařízení nebo ve formě vhodně formulované jako povlak stentového zařízení.
Pro topickou aplikaci jako povlak na povrchu stentu se připraví stentové zařízení s povlakem na povrchu aplikací polymerního materiálu, do kterého je zabudována sloučenina podle předloženého vynálezu na alespoň jednom povrchu stentového zařízení.
Polymerní materiály vhodné pro zabudování sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují polymery, které mají relativně nízké teploty pro zpracování, jako jsou polykaprolaktony, póly(ethylen-ko-vinylacetáty) nebo polyvinylacetáty nebo silikonové kaučuky a polymery, které mají podobné relativně nízké teploty pro zpracování. Další vhodné polymery zahrnují nedegradovatelné polymery, které mohou nést a podávat terapeutické sloučeniny jako jsou latexy, uretany, polysiloxany, styren-ethylen/butylenstyrenové blokové kopolymery (SEBS) a biodegradovatelné bioabsorbovatelné polymery, které mohou nést a podávat terapeutické sloučeniny, jako jsou poly-DL-mléčné kyseliny (DL-PLA) a poly-L-mléčné kyseliny (L-PLA), polyorthoestery, polyiminokarbonáty, alifatické polykarbonáty a polyfosřazeny.
• ·
Do polymeru s obsahem účinné látky může být také vložen porosigen přidáním porosigenu k polymeru s terapeutickou látkou pro vytvoření porézní polymerní membrány s obsahem účinné látky. Porosigen znamená libovolnou látku jako jsou mikrogranule chloridu sodného, laktóza nebo heparin sodný, například látka, která se rozpouští nebo jinak degraduje, pokud je ponořena do tělesných tekutin a zanechává po sobě porézní síť v polymerním materiálu. Póry, které po sobě zanechávají porosigny mohou typicky být tak velké jako 10 mikronů. Póry vytvořené porosigny jako jsou například polyethylenglykoly (PEG) a polyethylenoxidové/ polypropylenoxidové (PEO/PPO) kopolymery, mohou také být menší než jeden mikron, ačkoliv další podobné materiály, které představují fázovou separaci od spojitě léčivem plněné polymerní matrice a mohou být později vymyty tělesnými tekutinami, mohou také být vhodné pro vytváření pórů menších než jeden mikron. Polymerní materiály mohou být aplikovány do stentu, přičemž terapeutická látka a porosigenový materiál jsou obsaženy v polymerním materiálu, aby bylo umožněno, aby se porosigen rozpustil nebo byl degradován tělesnými tekutinami, když je stent umístěn v krevní cévě nebo alternativně může být porosigen rozpuštěn a odstraněn z polymerního materiálu pro vytvoření pórů v polymerním materiálu před umístěním polymerního materiálu kombinovaného se stentem v krevních cévách.
Je-li to požadováno, membrána udávající rychlost působení může také být aplikována na polymer naplněný léčivem, aby byla omezena rychlost uvolňování sloučeniny podle předloženého vynálezu. Membrána.udávájící rychlost působeni může být přidána aplikací povlaku, vytvořeného roztokem nebo laminací. Membrána udávající rychlost působení, aplikovaná na polymerní materiál, může být vytvořena tak, aby zahrnovala stejnoměrnou disperzi porosigenu v membráně a porosigen v membráně udávající rychlost působení může být rozpuštěn tak, aby zanechal póry v membráně udávající rychlost působení, které mají typicky velikost řádově 10 mikronů nebo například řádově jako 1 mikron, ačkoliv póry mohou také být menší než 1 mikron. Porosigen v membráně udávající rychlost působení může být například chlorid sodný, laktóza, heparin sodný, polyethylenglykol, polyethylenoxidové/polypropylenoxidové kopolymery a jejich směsi.
Povlak na povrchu stentového zařízení může být také vytvořen aplikací sloučeniny podle předloženého vynálezu na alespoň jeden povrch stentového zařízení pro vytvoření biologicky účinné vrstvy a potom aplikací jednoho nebo více povlaků porézního polymerního materiálu na biologicky účinnou vrstvu, jako je porézní polymerní materiál, jehož tloušťka je odpovídající pro dosažení kontrolovaného uvolňování sloučeniny.
Porézní polymerní materiál je složen z polyamidu, parylenu nebo parylenového derivátu aplikovaného na stent bezkatalyzátorovým parním nanášením. Parylen se týká polymeru založeného na p-xylylenu a vytvořeného polymerizací v parní fázi, jak je popsán v U.S. patentu č. 5,821,049, který je zde uveden jako reference.
Alternativně se porézní polymerní materiál nanáší plasmovým ukládáním. Příklady polymerů vhodnýých plasmové ukládání zahrnují póly(ethylenoxid) , póly(ethylenglykol), póly(propylenoxid) a polymery methanu, silikonu, tetrafluorethylen, tetramethyldisiloxan a podobně.
Další vhodné polymerní systémy zahrnují polymery odvozené od fotopolymerizovatelných monomerů jako jsou kapalné monomery, které výhodně mají alespoň dvě zesíťovatelné dvojné vazby C-C (uhlík na uhlík) a jsou polymerovatelné neplynovou adicí ethylenicky nenasycené sloučeniny, která má teplotu varu nad 100 °C při atmosférickém tlaku a s .molekulovou hmotností přibližně 100-1500, které umožňují snadné vytváření vysokomolekulárních adičních polymerů. Výhodněji je monomer výhodně adičně fotopolymerizovatelný -.polyethylenově nenasycený ester kyseliny akrylové nebo methakrylové, obsahující dvě nebo více akrylátových nebo methakrylátových skupinna molekulu nebo jejich směsi.
diakryláty, trimethylopropanové ethylenglykolové triakryláty,
Representativní příklady takových multifunkčních akrylátů jsou ethylenglykolové dimethakryláty, trimethylopropanové tetraakryláty nebo
1,6-hexanedioldimethakrylát, dimethakrylát.
trimethakryláty, pentaerythritolové pentaerythritolové tetramethakryláty, diethylenglykolV některých speciálních případech jsou také výhodné monoakryláty jako je n-butyl-akrylát, n-butylmethakrylát, 2-ethylhexylakrylát, lauryl-akrylát a 2-hydroxy • · · • · « · · • · · · • « · · propylakrylát. Malá množství amidů kyseliny (meth)akrylové, jako je N-methylolmethakrylamid butyl ether jsou také vhodná. N-vinylové sloučeniny jako je N-vinylpyrrolidon, vinylestery alifatických monokarboxylových kyselin jako je vinyloleát, vinylethery diolů jako je butandiol-1,4-divinyl ether a allylether a allylester jsou také vhodné. Zahrnuty jsou také další monomery jako jsou reakční produkty dinebo polyepoxidů jako je butandiol-1,4-diglycidylether nebo bisfenol A diglycidyl ether s (meth)akrylovou kyselinou. Vlastnosti fotopolymerizovatelných kapalných disperzních médií mohou být modifikovány pro specifický účel vhodnou volbou monomerů nebo jejich směsí.
Další užitečné polymerní systémy zahrnují polymer, který je biologicky slučitelný a minimalizuje podráždění cévní stěny stentem, který je implantován. Polymer může být buď biologicky stabilní nebo biologicky absorbovatelný polymer v závislosti na požadované rychlosti uvolňování nebo požadovaném stupni polymerní stability. Biologicky absorbovatelné polymery, které mohou být použity, zahrnují póly(L-mléčnou kyselinu), polykaprolakton, póly(laktid-koglykolid), póly(hydroxybutyrát) , póly(hydroxybutyrát-kovalerát), polydioxanon, polyorthoester, polyanhydrid, póly(glykolovou kyselinu), póly(D,L-mléčnou kyselinu), póly(glykolovou kyselinu-kotrimethylenkarbonát), polyfosfoester, polyfosfoesterurethan, póly(aminokiseliny), kyanoakryláty, póly(trimethylenkarbonát), póly (iminokarbonát), kopoly(ether-estery) (např. PEO/PLA), polyalkylenoxláty, polyfoosfazeny a biologické molekuly jako je fibrin, fibrinogen, celulóza, škrob, kolagen a • · 9· · · ·· • · ·Φ t Φ · · hyaluronová kyselina. Mohou také být použity biologicky stabilní polymery s relativně nízkou chronickou tkáňovou odezvou jako jsou polyurethany, silikony a polyestery a mohou také být použity další polymery, pokud mohou být rozpuštěny a vytvrzeny nabo polymerizovány na stentu, jako jsou polyolefiny, polyisobutylen a ethylen-alfaolefinové polymery kopolymery, jako jako kopolymery; akrylové vinylhalogenidové polymery a polyvinylchlorid; polyvinylethery ether; polyvinylidenhalogenidy fluoride a polyvinylidenchlorid; polyvinylketony, polyvinylaromatické polystyren, polyvinylestery kopolymery vinylových monomerů ethylen-methylmethakrylátové styrenové kopolmery, ABS acetátové kopolymery; polykaprolaktam, polyoxymethyleny;
jako je navzájem a < kopolymery, pryskyřice polvamidy jako alkylové pryskyřice, polyimidy, polyethery;
kopolymery, jako je je polyvinylmethylje polyvinylidenpolyakrylonitril, látky jako je polyvinylacetát, olefiny jako jsou akrylonitrilethylen-vinyl Nylon 66 a pólykarbonáty, epoxidové je pryskyřice, polyurethany; rayon; rayon-triacetát; celulóza, acetát celulózy, butyrát celulózy; acetát butyrát celulózy; celopfán, nitrát celulózy; propionát celulózy; celulózové ethery; a karboxymethylcelulóza.
Kromě plasmového nanášení a nanášení v parní fázi mohou být použity další způsoby aplikace různých povlaků na povrch stentu. Například může být na stent aplikován roztok polymeru a rozpouštědlo ponecháno odpařit se, čímž na povrchu stentu vznikne povlak polymeru a účinné terapeutické látky. Typicky může být roztok aplikován na
- 67 » ·» stent buď rozprašováním roztoku na stent nebo ponořením stentu do roztoku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity při léčení restenózy v kombinaci s libovolným antikoagulačním, protidestičkovým, protitrombotickým nebo profibrinolytickým činidlem. Pacienti jsou často současně ošetřováni před intervenční procedurou, během ní nebo po ní, činidly z těchto tříd buď pro bezpečné provedení intervenční procedury nebo pro prevenci nepříznivých účinků vytváření trombů. Některé příklady tříd činidel, o kterých je známo, že mají antikoagulační, protidestičkové, protitrombotické nebo profibrinolytické působení zahrnují libovolný přípravek obsahující heparin, hepariny s nízkou molekulovou hmotností, pentasacharidy, antagonisty receptorů fibrinogenu, inhibitory thrombinu, inhibitory Faktoru Xa nebo inhibitory Faktoru Vila.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity v kombinaci s libovolným antihypertenzním činidlem nebo činidlem regulujícím hladinu cholesterolu nebo lipidů pro léčení restenózy nebo aterosklerózy současně s léčením vysokého krevního tlaku nebo aterosklerózy. Některé příklady činidel, která jsou použitelné pro léčení vysokého krevního tlaku zahrnují sloučeniny následujících tříd: beta-blokery, ACE inhibitory, antagonisty vápníkových kanálů a antagonisty alfa-receptorů. Některé příklady činidel, která jsou použitelná pro léčení zvýšených hLadin cholesterolu nebo deregulovaných hladin lipidů, zahrnují sloučeniny známé jako inhibitory HMG CoA reduktázy, « 9 sloučeniny z třídy fibrátů.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity při léčení různých forem rakoviny buď samotné nebo v kombinaci se sloučeninami, o kterých je známo, že jsou použitelné při léčení rakoviny.
Je zřejmé, že předložený vynález zahrnuje kombinace sloučenin podle předloženého vynálezu s jednou nebo více výše uvedenými třídami terapeutických činidel.
Sloučeniny, které spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu, vykazují výrazné farmakologické aktivity, jak bylo prokázáno testy popsanými v literatuře, o jejichž výsledcích se předpokládá, že korelují s farmakologickou aktivitou u člověka a u dalších savců. Následující výsledky farmakologických in vitro a in vivo testů jsou typické pro charakterizaci sloučenin podle předloženého vynálezu.
Příprava farmaceutických kompozic a farmakologické testy
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují významnou aktivita jako inhibitory proteinových tyrosinkináz a mají terapeutickou hodnotu jako buněčná antiproliferativní činidla pro léčení jistých stavů zahrnujících psoriázu, aterosklerózu a restenózu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují schopnost modulace a/nebo inhibicce buněčných signálů a/nebo buněčná proliferace a/nebo tvorby matrix a/nebo chemotaxe a/nebo buněčné zánětlivé odezvy a mohou být použity pro prevenci nebo zpoždění výskytu nebo
- 69 opětovného výskytu takových stavů nebo jinak léčit tyto stavy.
Pro určení účinnosti sloučenin podle předloženého vynálezu byly použity farmakologické testy popsané dále, které jsou přijímány odborníky v oboru a uznává se, že jsou v korelaci s farmakologickou aktivitou u savců. Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly podrobeny těmto různým testům a má se za to, že jejich výsledky jsou v korelaci s využitelnou aktivitou mediátoru buněčné diferenciace. Předpokládá se, že tyto testy podávají dostatečnou informaci osobám, ovládajícím farmakologickou a lékařskou chemii, pro určení parametrů pro použití studovaných sloučenin v jedné nebo více zde popsaných terapiích.
1. ELISA test PDGF-R tyrosinkinázové autofosforylace
Test uvedený v názvu odstavce se provádí způsobem, který popsali Dolle a kol. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2627), který je zde zahrnut jako reference, s tím, že byly používány buněčné lyzáty odvozené z buněk lidského hladkého svalstva aorty (human aortic smooth muscle cells - HAMSC)jak je popsáno dále.
2. Mitogenní test - obecná procedura
a. Buněčná kultura
Buňky lidského hladkého svalstva aorty (průchod 4-9) se vloží do jamek 96 jamkové destičky v médiu podporujícím růst buněk s 6000 buňkami na jamku a ponechají se růst 2-3 dny.
Po dosažení přibližně 85% konfluence se růst buněk zastaví médiem bez séra (sérum free medium - SFM).
b. Test mitogenese
Po uplynutí 24 hodin sérové deprivace se médium odstraní a nahradí testovanou sloučeninou/vehikulem v SFM (200 μΐ/jamku). Sloučeniny se solubilizují v buněčné kultuře DMSO o koncentraci 10 mM a další zředění se provádějí v SFM.
Po uplynutí 30 minut preinkubace se sloučeninou se buňky stimulují pomocí PDGF s koncentrací 10 ng/ml. Určování se provádí dvojmo se stimulovanými a nestimulovanými jamkami pro každou koncentraci sloučeniny.
Po uplynutí čtyř hodin se přidá 1 μθί 3H thymidinu/jamku.
Kultivace se ukončí 24 hodin po přidání růstového faktoru. Buňky se liftují trypsinem a izolují na filtrační podložku použitím automatického přístroje pro izolaci buněk (Wallac MachII96). Filtrační podložka se zpracovává scintilačnim počítačem (Wallac Betaplate) pro určení do DNA zabudovaného označení.
Test chemotaxe • ·
Buňky lidského hladkého svalstva aorty (HASMC) v časnějších pasážích byly získány od ATCC. Buňky byly pěstovány v Clonetics SmGM 2 SingleQuots (používají se médium a buňky z pasáži 4-10. Když buňky dosáhnou 80% konfluence, do média se přidá fluorescenční sonda, calcein AM (5 mM, Molecular Probe) a buňky se inkubují po 30 minut. Po promývání solným roztokm pufrovaným HEPES se buňky liftují trypsinem a neutralizují MCDB 131 pufrem (Gibco) s 0,1% BSA, 10 mM glutaminu a 10% fetálního hovězího séra. Po centrifugaci se buňky promývájí ještě jednou a resuspendují ve stejném pufru bez fetálního hovězího séra v množství 30000 buněk/50 ml. Buňky se inkubují s různými koncentracemi sloučenin obecného vzorce I (konečná DMSO koncentrace = 1 %) po 30 minut při teplotě 37 °C. Pro studium chemotaxe se použijí 96 jamkové modifikované Boydenovy komory (Neuroprobe, lne.) a polykarbonátová membrána s velikostí pórů 8 mm (Poretics, CA). Membrána se povleče kolagenem (Sigma C3657, 0,1 mg/ml). PDGF-ββ (3 ng/ml) v pufru se sloučeninou i bez sloučeniny obecného vzorce I se umístí v nižší komoře.
Buňky (30000), s inhibitorem a bez inhibitoru, se umístí do horní komory. Buňky se inkubují po 4 hodiny. Filtrační membrána se odstraní a buňky na horní straně membrány se odstraní. Po usušení se fluorescence membrány určí použitím přístroje Cytofluor II (Millipore) s excitační/emisní vlnovou délkou 485/530 nm. V každém experimentu se střední buněčná migrace získá ze šesti replikátů. Procento inhibice se určí z kontrolních hodnot u kontrol ošetřených DMSO. Z pěti bodů koncentračně závislé inhibice se určí hodnoty IC50. Výsledky jsou presentovány jako střední hodnota ± • · • · · ·· ·· ··· ····· · · · · standardní odchylka z pěti takových experimentů.
4. Purifikace EGF-Receptorů
Purifikace EGF-receptorů je založena na proceduře, kterou popsali Yarden a Schlessinger. A431 buňky se pěstují v 80 cm2 lahvích do konfluence (2 x 107 buněk na láhev) . Buňky se promývají dvakrát PBS a izolují pomocí PBS obsahujícího 11,0 mmol EDTA (1 hodina při teplotě 37 °C a centrifugace při 600 g po dobu 10 minut) . Buňky se solubilizují v 1 ml na 2 x 107 buněk studeného solubilizačního pufru (50 mmol Hepes pufr, pH 7,6, 1 % Triton X-100, 150 mmol NaCl, 5 mmol EGTA, 1 mmol PMSF, 50 mg/ml aprotininu, 25 mmol benzamidinu, 5 mg/ml leupeptinu a 10 mg/ml sójového inhibitoru trypsinu) po dobu 20 minut při teplotě 4 °C. Po centrifugací při 100000 g po dobu 30 minut se supernatant přenese do WGA-agarózové kolony (100 ml pryskyřice na 2 x 107 buněk) a třepá po dobu 2 hodin při teplotě 4 °C. Neabsorbovaný materiál se odstraní a pryskyřice se promývá dvakrát HTN pufrem (50 mmol Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton X100, 150 mmol NaCl), dvakrát HTN pufrem obsahujícím 1M NaCl a dvakrát HTNG pufrem (50 mmol Hepes, pH 7,6, 0,1 % Triton X-100, 150 mmol NaCl a 10% glycerol) . EGF receptor se vymývá dávkově HTNG pufrem obsahujícím 0,5 M N-acetyl-Dglukosaminu (200 ml na 2 x 107 buněk) . Vymytý materiál se uschovává v alikvotech při teplotě -70 °C a zředí se před použitím TMTNG pufrem (50 mmol Tris-Mes pufr, pH 7,6, 0,1 %
Triton X-100, 150 mmol NaCl, 10% glycerol).
5. Inhibice EGF-R autofosforylace
A431 buňky se pěstuji do konfluence v kultivačních tkáňových miskách pokrytých lidským fibronektinem. Po promývání dvakrát ledově studeným PBS se buňky lyžují přidáním lýzového pufru v množství 500 ml/misku (50 mmol Hepes, pH 7,5, 150 mmol NaCl, 1,5 mmol MgCl2, 1 mmol EGTA, 10% glycerolu, 1 % triton X-100, 1 mmol PMSF, 1 mg/ml aprotininu, 1 mg/ml leupeptinu) a inkubují 5 minut při teplotě 4 °C. Po EGF stimulaci (500 mg/ml 10 minut při teplotě 37 °C) se provádí imunoprecipitace pomocí anti EGFR (Ab 108) a autofosforylační reakce (50 ml alikvoty, 3 mCi [g-32P]ATP) se provádí v přítomnosti 2 nebo 10 mM sloučeniny podle předloženého vynálezu po dobu 2 minut při teplotě 4 °C. Reakce se zastaví přidáním horkého elektroforézního vzorkového pufru. SDA-PAGE analýza (7,5% eis) je následována autoradiografií a reakce je kvantifikována denzitometrickým skanováním rtg-filmů.
а. Buněčná kultura
Buňky nazývané HER 14 a K721 A se připraví transfekcí NIH3T3 buněk (klon 2.2) (od C. Fryling, NCI, NIH) , které postrádají endogenní EGF-receptory, cDNA konstrukty EGFreceptoru divokého typu nebo mutantem EGF-receptoru postrádajícím tyrosinkinázovou aktivitu (ve kterém Lys 721 v ATP-vazebném místě je nahrazeno zbytkem Ala). Všechny buňky se pěstují v DMEM s 10% telecího séra (Hyclone, Logan, Utah).
б. Selektivita vůči PKA a PKC se určí pomoci komerčních souprav:
a. Pierce kolorimetrická PKA testovací souprava, Formát Spinzyme
Stručný protokol:
PKA enzym (hovězí srdce) 1 U/testovací zkumavku
Kemptidový peptidový substrát (označen barvivém) minut při teplotě 30 °C
Absorbce na vlnové délce 570 nm
b. Pierce kolorimetrická PKC testovací souprava, Formát Spinzyme
Stručný protokol:
PKC enzym (krysí mozek) 0,025 U/testovací zkumavku
Neurograninový peptidový substrát (označen barvivém) minut při teplotě 30 °C
Absorbce na vlnové délce 570 nm
7. Měřeni p56Ick tyrosinkinázové inhibiční aktivity p56lck tyrosinkinázová inhibiční aktivita se určí způsobem popsaným v U.S. patentu č. 5,714,493, který je zde zahrnut jako reference.
V alternativě se tyrosinkinázová inhibiční aktivita určí pomocí následujícího způsobu. Substrát (tyrosin-obsahující substrát, Blot-(P Ala) 3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-GlyThr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2) rozpoznávaný P56lck, 1 μΜ) se nejprve fosforyluje v přítomnosti nebo nepřítomnosti dané koncentrace testované sloučeniny daným množstvím enzymu (enzym je produkován expresi P56lck genu v kvasinkovém konstruktu) purifikovaným z klonovaných kvasinek (purifikace enzymu se provede následujícím klasickým způsobem) v přítomnosti ATP (10 μΜ) MgC12 ( 2,5mM), MnCl2 (2,5mM), NaCl (25mM), DTT (0,4mM) v Hepes 50mM, pH 7,5, po dobu 10 minut při teplotě okolí. Celkový reakční objem je 50 μΐ a reakce se provádí v černé 96jamkové fluorové destičce. Reakce se zastaví přidáním 150 μΐ stop pufru (100 mM Hepes pH 7,5, KF 400 mM, EDTA 133 mM, BSA 1 g/l) obsahujícího zvolenou antityrosinovou protilátku označenou Europium kryptátem (PY20-K) v množství 0,8 gg/ml a alofykokyaninem označený streptavidin (XL665) v množství gg/ml. Označování Streptavidinu a antityrosinových protilátek bylo provedeno pomocí Cis-Bio Internátional
(Francie). | Směs se odečítá pomocí počítače Packard |
Discovery, | který umožňuje měření časově rozlišeného |
homogenního | fluorescenčního přenosu (excitace na vlnové |
délce 337 nm, odečítání na 620 nm a 665 nm) . Poměr 6 65 nm signál/ 620 nm signál je mírou koncentrace fosforylovaného tyrosinu. Kontrolní měření se získá nahrazením enzymu pufrem. Specifický signál je rozdíl mezi poměrem získaným bez inhibitoru a poměrem s kontrolou. Vypočte se specifický signál v procentech. IC5o se vypočte s 10 koncentracemi inhibitoru v dvojmo použitím software Xlfit. Referenční sloučenina je staurosporin (Sigma), která vykazuje IC50
30±6 nM (n=20).
8. Měření nádorové inhibice in vitro
Inhibice nádorového růstu in vitro sloučeninami podle předloženého vynálezu se urči následujícím způsobem:
C6 krysí gliomové buněčné linie (schválené ATCC) se pěstují v jednoduché vrstvě v Dubelccově modifikovaném Eagle médiu obsahujícím 2 mM L-glutaminu, 200 U/ml penicilinu, 200 pg/ml streptomycinu a doplněném o 10% (obj.) teplem inaktivované fetální telecí sérum. Buňky v exponenciální fázi růstu se trypsinizuji, promývají PBS a zředí na konečnou koncentraci 6500 buněk/ml v úplném médium. Látka určená k testování nebo kontrolní rozpouštědlo se přidají do buněčné suspenze (2,5 ml) v objemu 50 μΐ a přidá se 0,4 ml 2,4% Noble Difco agaru udržovaného na teplotě 45 °C a směs se promíchá. Směs se okamžitě vleje na Petriho misky a ponechá v klidu po dobu 5 minut při teplotě 4 °C. Počet buněčných klonů (=60 buněk) se měří po 12 dnech inkubace při teplotě 37 °C pod atmosférou 5% CO2. Každá látka se testuje v koncentracích 10, 1, 0,1, a 0,01 pg/ml (konečná koncentrace v agaru) dvojmo. Výsledky se vyjádři v procentech inhibice klonognicity vzhledem k neošetřenému kontrolnímu vzorku. Hodnoty IC5o se určují graficky ze semilogaritmických grafů středních hodnot určených pro každou koncentraci testované látky.
9. Měření inhibice nádorů in vivo
Inhibice růstu nádorů in vivo sloučeninami podle předloženého vynálezu se určí pomocí v modelu xenograftu, který byl popsán v U.S. patentech č. 5,700,823 a 5,760,066, ve kterých jsou myším implantovány C6 gliomové buňky a růst nádoru se měří použitím venierových kalibrů.
Výsledky získané výše uvedenými experimenty dokazují, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají užitečné vlastnosti PDGF receptorové proteinové tyrosinkinázové inhibice nebo p56lck tyrosinkinázové inhibice a tedy mají terapeutickou hodnotu.
Výše uvedené výsledky farmakologických testů mohou být dávkování a způsobu podávání pro použity pro určení uvažovanou konkrétní terapii.
Předložený vynález může být prováděn dalšími konkrétními provedeními, aniž by došlo k odchýlení z rozsahu předmětu vynálezu nebo jeho podstatných znaků.
Zastupuje:
dr. P. Zelený
Claims (48)
- PATENTOVÉ NÁROKYJUDr. Pavel Zelený advokát Hálkova 2,120 00 Praha 2 • · · «·· · · ···>&Ο0Ί1. Sloučenina obecného vzorce I0) ve kterémRia představuje popřípadě substituovaný alkyl, hydroxy, acyloxy, popřípadě substituovaný zbytek alkoxy, popřípadě substituovaný zbytek cykloalkyloxy, popřípadě substituovaný zbytek oxaheterocyklyloxy, popřípadě substituovaný zbytek heterocyklylkarbonyloxy nebo atom halogenu;Rib představuje atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl, hydroxy, acyloxy, popřípadě substituovaný zbytek alkoxy, popřípadě substituovaný zbytek cykloalkyloxy, popřípadě substituovaný zbytek oxaheterocyklyloxy, popřípadě substituovaný zbytek heterocyklylkarbonyloxy nebo atom halogenu;Ric představuje atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl, popřípadě substituovaný aryl, heteroaryl, hydroxy, acyloxy, zbytek alkoxy, popřípadě cykloalkyloxy, popřípadě popřípadě substituovaný popřípadě substituovaný substituovaný zbytek substituovaný zbytek heterocyklyloxy, popřípadě substituovaný zbytek aryloxy, popřípadě substituovaný zbytek heteroaryloxy, popřípadě substituovaný zbytek heterocyklylkarbonyloxy, atom halogenu, skupinu kyano, R5R6N- nebo acylRsN-;R2 představuje neboR3 představuje atom vodíku nebo ortho nebo para atom fluoru nebo meta nižší alkyl, nižší alkoxy, atom halogenu nebo karbamoyl;R4 představuje atom vodíku nebo nižší alkyl;R5 a R6 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl nebo R5 a Rg uvažovány spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou R5 a Rg vázány, vytvářejí azaheterocyklyl;Za představuje N nebo CH; aZb představuje NH nebo 0, nebo její N-oxid, její hydrát, její solvát, její prekurzor nebo její sůl, s podmínkou, že Ria a Ria nepředstavují- oba popřípadě substituovaný alkyl.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Ria představuje popřípadě substituovaný zbytek nižší alkoxy, popřípadě substituovaný monocyklický zbytek cykloalkyloxy, popřípadě substituovaný zbytek heterocyklylkarbonyloxy nebo popřípadě substituovaný monocyklický zbytek oxaheterocyklyloxy.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kde Ria představuje popřípadě substituovaný zbytek nižší alkoxy nebo popřípadě substituovaný monocyklický zbytek oxaheterocyklyloxy.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kde Ria představuje methoxy, ethoxy, 2-(ethoxy)ethoxy, 2- (4-morfolinyl)ethoxy nebo furanyloxy.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kde Rib představuje atom vodíku, popřípadě substituovaný zbytek nižší alkoxy, popřípadě substituovaný monocyklický zbytek cykloalkyloxy, popřípadě substituovaný zbytek heterocyklylkarbonyloxy nebo popřípadě substituovaný monocyklický zbytek oxaheterocyklyloxy.
- 6. Sloučenina podle nároku 5, kde Rlb představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovaný zbytek nižší alkoxy.
- 7. Sloučenina podle nároku 6, kde RXb představuje methoxy nebo ethoxy.
8. Sloučenina podle nároku 1, kde Rlb a Rib představuj i zbytek nižší alkoxy. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde Rlb a Rib představuj i methoxy nebo ethoxy. 10. Sloučenina podle nároku 1, kde Ric představuje vodíku nebo popřípadě substituovaný zbytek nižší alkoxy. - 11. Sloučenina podle nároku 10, kde Ric představuje atom vodíku, methoxy nebo ethoxy.
- 12. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 představuje
- 13. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 představujeR4
- 14. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 představuje atom vodíku nebo ortho nebo para atom fluoru nebo meta methyl, trifluormethyl, methoxy, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo karbamoyl.
- 15. Sloučenina podle nároku 1, kde R4 představuje atom vodíku nebo methyl.
- 16. Sloučenina podle nároku 1, kde Za představuje N.
- 17. Sloučenina podle nároku 1, kde Za představuje CH.• ·
- 18. Sloučenina podle nároku 1, kde Zb představuje NH.
- 19. Sloučenina podle nároku 1, kde Zb představuje 0.
- 20. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny:2-anilino-6-chinoxalinol;2-((R)-a-methylbenzyl-amino)-6,7-diethoxychinoxalin;2-anilino-6-isopropoxychinoxalin;2-fenoxy-6-methoxychinoxalin;(3-brombenzyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin;2-(3-karbamoylfenylamino)-6-methoxychinoxalin;2-(2-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin;2-(3-trifluormethylfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin;fenyl-[6-(tetrahydrofuran-3(R)-yloxy)chinoxalin-2-yl]amin; benzyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin;2-((S)-a-methylbenzyl-amino)-6,7-diethoxychinoxalin;2-benzylamino-6,7-diethoxychinoxalin;(6-methoxychinoxalin-2-yl)-(3-methylfenyl)-amin;6-methoxy-2-fenylamino-chinoxalin;2-anilino-6-ethoxychinoxalin;2-(3-methoxyfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin;2-(4-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin;6,7-diethoxy-2-fenoxychinoxalin;2-fenylamino-6,7-diethoxychinoxalin;(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-(3-fluorfenyl)-amine;2-(3-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin;(3-bromfenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin;(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-fenylamin; a (3-chlorfenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin, nebo její N-oxid, její hydrát, její solvát, její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 21. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny:fenyl-(6-(tetrahydrofuran-3(R)-yloxy)chinoxalin-2-yl)amin;benzyl-(dimethoxychinoxalin-2-yl)amin;2-((S)-a-methylbenzyl-amino)-6,7-diethoxychinoxalin; 2-benzylamino-6,7-diethoxychinoxalin;(6-methoxychinoxalin-2-yl)-(3-methylfenyl)amin; 6-methoxy-2-fenylamino-chinoxalin;2-anilino-6-ethoxychinoxalin;2-(3-methoxyfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin;2-(4-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin;6,7-diethoxy-2-fenoxychinoxalin;2-fenylamino-6,7-diethoxychinoxalin;(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-(3-fluorfenyl)amine;2-(3-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin;(3-bromfenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin;(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-fenylamin; a (3-chlorfenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin, nebo její N-oxid, její hydrát, její solvát, její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.• ·
- 22. Sloučenina podle nároku 1, kterou je fenyl-[6(tetrahydrofuran-3(R)-yloxy)chinoxalin-2-yl]amin, její Noxid, její hydrát, její solvát, její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 23. Sloučenina podle nároku 1, kterou je benzyl-(6,7dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, její N-oxid, její hydrát, její solvát, její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 24. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-((S)-amethylbenzyl-amino)-6,7-diethoxychinoxalin, její N-oxid, její hydrát, její solvát, její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 25. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-benzylamino-6,7diethoxychinoxalin, její N-oxid, její hydrát, její solvát, její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 26. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (6methoxychinoxalin-2-yl)-(3-methylfenyl)amin, její N-oxid, její hydrát, její solvát, její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 27. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 6-methoxy-2fenylamino-chinoxalin, její N-oxid, její hydrát, její solvát, její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.• · · ·
- 28. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-anilino-6ethoxychinoxalin, její N-oxid, její hydrát, její solvát, její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 29. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-(3methoxyfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin, její N-oxid, její hydrát, její solvát, její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 30. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2—(4— fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin, její N-oxid, její hydrát, její solvát, její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 31. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 6,7-diethoxy-2fenoxychinoxalin, její N-oxid, její hydrát, její solvát, její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 32. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-fenylamino-6,7diethoxychinoxalin, její N-oxid, její hydrát, její solvát, její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 33. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (6,7dimethoxychinoxalin-2-yl)-(3-fluorfenyl)amin, její N-oxid, její hydrát, její solvát, její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 34. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2—(3— fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin, její N-oxid, její hydrát, její solvát, její prekurzor nebo její farmaceuticky ♦ · · přijatelná sůl.
- 35. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (3-bromfenyl)(6, 7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, její N-oxid, její hydrát, její solvát, její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 36. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (6,7dimethoxychinoxalin-2-yl)-fenylamin, její N-oxid, její hydrát, její solvát, její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 37. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (3-chlorfenyl)(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin, její N-oxid, její hydrát, její solvát, její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 38. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 39. Způsob inhibice PDGF tyrosinkinázové aktivity vyznačující se tím, že zahrnuje uvedení sloučeniny podle nároku 1 do kontaktu s kompozicí obsahující PDGF tyrosinkinázu.
- 40. Způsob inhibice Lek tyrosinkinázové aktivity vyznačující se tím, že zahrnuje uvedení sloučeniny podle nároku 1 do kontaktu s kompozicí obsahující Lek tyrosinkinázu.• ·
- 41. Způsob inhibice buněčné proliferace, diferenciace nebo uvolňováni mediátoru u pacienta trpícího poruchou charakterizovanou takovou proliferací a/nebo diferenciací a/nebo uvolňováním mediátoru, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi.
- 42. Způsob léčení pacienta trpícího patologií vztahující se k hyperproliferativní poruše, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedenému pacientovi.
- 43. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že uvedená patologie je restenóza.
- 44. Způsob léčení restenózy u pacienta vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v předem určeném místě uvedenému pacientovi, který má potřebu takového léčení.
- 45. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že uvedená hyperproliferativní porucha se nachází v místě mechanického poškození arteriální stěny, které je způsobeno léčením aterosklerotické léze angioplastikou.
- 46. Způsob podle nároku 44, vyznačující se tím, že sloučenina podle nároku angioplastického balónu,1 se podává prostřednictvím pokrytého hydrofilním filmem nasyceným sloučeninou podle nároku 1.
- 47. Způsob podle nároku 44, vyznačující se tím, že sloučenina podle nároku 1 se podává prostřednictvím katetru zahrnujícího infuzní komoru, obsahující roztok sloučeniny podle nároku 1.
- 48. Způsob podle nároku 44, vyznačující se tím, že sloučenina podle nároku 1 se podává prostřednictvím povlaku na stentovém zařízení, kde povlak obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
- 49. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že patologie vztahující se k hyperproliferativní poruše je .rakovina, která je léčitelná inhibicí PDGF tyrosinkinázy.
- 50. Způsob podle nároku 49, vyznačující se tím, že rakovina je rakovina mozku, rakovina vaječníků, rakovina trakčníku, rakovina prostaty, rakovina plic, Kaposiho sarkom nebo maligní melanom.
- 51. Způsob léčení zánětu u pacienta trpícího takovou poruchou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedenému pacientovi.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/198,716 US6159978A (en) | 1997-05-28 | 1998-11-24 | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
PCT/US1999/027761 WO2000031050A1 (en) | 1998-11-24 | 1999-11-23 | Quinoline and quinoxaline compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20012275A3 true CZ20012275A3 (cs) | 2002-02-13 |
Family
ID=22734505
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20012275A CZ20012275A3 (cs) | 1998-11-24 | 1999-11-23 | Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6159978A (cs) |
EP (1) | EP1133479A1 (cs) |
JP (1) | JP2002530388A (cs) |
KR (1) | KR100784290B1 (cs) |
CN (1) | CN100390155C (cs) |
AU (1) | AU771527B2 (cs) |
BG (1) | BG65256B1 (cs) |
BR (1) | BR9915654A (cs) |
CA (1) | CA2352584A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20012275A3 (cs) |
EE (1) | EE200100279A (cs) |
HU (1) | HUP0104725A3 (cs) |
ID (1) | ID29591A (cs) |
IL (1) | IL143405A (cs) |
NO (1) | NO319866B1 (cs) |
NZ (1) | NZ512095A (cs) |
PL (1) | PL349032A1 (cs) |
RO (1) | RO121901B1 (cs) |
SK (1) | SK8952001A3 (cs) |
UA (1) | UA74536C2 (cs) |
WO (1) | WO2000031050A1 (cs) |
Families Citing this family (150)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6245760B1 (en) * | 1997-05-28 | 2001-06-12 | Aventis Pharmaceuticals Products, Inc | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
US6159978A (en) * | 1997-05-28 | 2000-12-12 | Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
US20050238686A1 (en) * | 1999-12-23 | 2005-10-27 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
US20050271701A1 (en) * | 2000-03-15 | 2005-12-08 | Orbus Medical Technologies, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
US8088060B2 (en) | 2000-03-15 | 2012-01-03 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
US20160287708A9 (en) * | 2000-03-15 | 2016-10-06 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor Endothelial Cell Capturing with a Drug Eluting Implantable Medical Device |
US9522217B2 (en) | 2000-03-15 | 2016-12-20 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same |
WO2001087234A2 (en) * | 2000-05-12 | 2001-11-22 | Supratek Pharma Inc. | Treatment of autoimmune, proliferative and inflammatory diseases with compositions of non-ionic copolymers |
US6953560B1 (en) | 2000-09-28 | 2005-10-11 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Barriers for polymer-coated implantable medical devices and methods for making the same |
US7807210B1 (en) * | 2000-10-31 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Hemocompatible polymers on hydrophobic porous polymers |
GB0100761D0 (en) | 2001-01-11 | 2001-02-21 | Biocompatibles Ltd | Drug delivery from stents |
JP2002348235A (ja) * | 2001-03-23 | 2002-12-04 | Clinical Supply:Kk | 再狭窄予防剤 |
US6780424B2 (en) * | 2001-03-30 | 2004-08-24 | Charles David Claude | Controlled morphologies in polymer drug for release of drugs from polymer films |
SK287686B6 (sk) * | 2001-04-10 | 2011-06-06 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Izolačná kompozícia na strednonapäťové a vysokonapäťové káble a spôsob jej výroby |
US6743462B1 (en) * | 2001-05-31 | 2004-06-01 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Apparatus and method for coating implantable devices |
US8741378B1 (en) | 2001-06-27 | 2014-06-03 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods of coating an implantable device |
US6695920B1 (en) | 2001-06-27 | 2004-02-24 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Mandrel for supporting a stent and a method of using the mandrel to coat a stent |
US7682669B1 (en) | 2001-07-30 | 2010-03-23 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods for covalently immobilizing anti-thrombogenic material into a coating on a medical device |
US8303651B1 (en) | 2001-09-07 | 2012-11-06 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymeric coating for reducing the rate of release of a therapeutic substance from a stent |
US6753071B1 (en) * | 2001-09-27 | 2004-06-22 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Rate-reducing membrane for release of an agent |
US7217426B1 (en) | 2002-06-21 | 2007-05-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy |
US8506617B1 (en) | 2002-06-21 | 2013-08-13 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Micronized peptide coated stent |
US7794743B2 (en) | 2002-06-21 | 2010-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polycationic peptide coatings and methods of making the same |
US7033602B1 (en) | 2002-06-21 | 2006-04-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polycationic peptide coatings and methods of coating implantable medical devices |
US7056523B1 (en) | 2002-06-21 | 2006-06-06 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Implantable medical devices incorporating chemically conjugated polymers and oligomers of L-arginine |
US6896965B1 (en) * | 2002-11-12 | 2005-05-24 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Rate limiting barriers for implantable devices |
JP4607419B2 (ja) * | 2002-11-14 | 2011-01-05 | 日本エンバイロケミカルズ株式会社 | キノキサリン系化合物またはその塩、および、工業用殺菌組成物 |
US7776926B1 (en) | 2002-12-11 | 2010-08-17 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biocompatible coating for implantable medical devices |
US7758880B2 (en) | 2002-12-11 | 2010-07-20 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biocompatible polyacrylate compositions for medical applications |
US7074276B1 (en) | 2002-12-12 | 2006-07-11 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Clamp mandrel fixture and a method of using the same to minimize coating defects |
US8435550B2 (en) | 2002-12-16 | 2013-05-07 | Abbot Cardiovascular Systems Inc. | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device |
US20060002968A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Gordon Stewart | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders |
US7758881B2 (en) | 2004-06-30 | 2010-07-20 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device |
US7063884B2 (en) * | 2003-02-26 | 2006-06-20 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent coating |
US7279174B2 (en) | 2003-05-08 | 2007-10-09 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent coatings comprising hydrophilic additives |
US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
US20050021127A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-01-27 | Kawula Paul John | Porous glass fused onto stent for drug retention |
US7785512B1 (en) | 2003-07-31 | 2010-08-31 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Method and system of controlled temperature mixing and molding of polymers with active agents for implantable medical devices |
EP2281885A1 (en) | 2003-08-27 | 2011-02-09 | Ophthotech Corporation | Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders |
US7198675B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-04-03 | Advanced Cardiovascular Systems | Stent mandrel fixture and method for selectively coating surfaces of a stent |
US7261946B2 (en) | 2003-11-14 | 2007-08-28 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Block copolymers of acrylates and methacrylates with fluoroalkenes |
US9114198B2 (en) | 2003-11-19 | 2015-08-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same |
US8192752B2 (en) | 2003-11-21 | 2012-06-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for implantable devices including biologically erodable polyesters and methods for fabricating the same |
US7220816B2 (en) * | 2003-12-16 | 2007-05-22 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically absorbable coatings for implantable devices based on poly(ester amides) and methods for fabricating the same |
US7435788B2 (en) | 2003-12-19 | 2008-10-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biobeneficial polyamide/polyethylene glycol polymers for use with drug eluting stents |
US8685431B2 (en) | 2004-03-16 | 2014-04-01 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically absorbable coatings for implantable devices based on copolymers having ester bonds and methods for fabricating the same |
US8778014B1 (en) | 2004-03-31 | 2014-07-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents |
US8293890B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-10-23 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Hyaluronic acid based copolymers |
US7820732B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-10-26 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods for modulating thermal and mechanical properties of coatings on implantable devices |
US20050265960A1 (en) * | 2004-05-26 | 2005-12-01 | Pacetti Stephen D | Polymers containing poly(ester amides) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same |
US9561309B2 (en) | 2004-05-27 | 2017-02-07 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Antifouling heparin coatings |
US20050271700A1 (en) * | 2004-06-03 | 2005-12-08 | Desnoyer Jessica R | Poly(ester amide) coating composition for implantable devices |
US7563780B1 (en) | 2004-06-18 | 2009-07-21 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom |
US20050287184A1 (en) | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Hossainy Syed F A | Drug-delivery stent formulations for restenosis and vulnerable plaque |
US7494665B1 (en) | 2004-07-30 | 2009-02-24 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymers containing siloxane monomers |
US8357391B2 (en) | 2004-07-30 | 2013-01-22 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for implantable devices comprising poly (hydroxy-alkanoates) and diacid linkages |
US7648727B2 (en) | 2004-08-26 | 2010-01-19 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods for manufacturing a coated stent-balloon assembly |
US7244443B2 (en) | 2004-08-31 | 2007-07-17 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymers of fluorinated monomers and hydrophilic monomers |
US8110211B2 (en) | 2004-09-22 | 2012-02-07 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Medicated coatings for implantable medical devices including polyacrylates |
US9011831B2 (en) | 2004-09-30 | 2015-04-21 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methacrylate copolymers for medical devices |
US7166680B2 (en) * | 2004-10-06 | 2007-01-23 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Blends of poly(ester amide) polymers |
US20070197538A1 (en) * | 2004-10-07 | 2007-08-23 | Mark Nesbit | Anti-vascular and anti-proliferation methods, therapies, and combinations employing specific tyrosine kinase inhibitors |
US20060089485A1 (en) * | 2004-10-27 | 2006-04-27 | Desnoyer Jessica R | End-capped poly(ester amide) copolymers |
US8603634B2 (en) | 2004-10-27 | 2013-12-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | End-capped poly(ester amide) copolymers |
US20060095122A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Implantable devices comprising biologically absorbable star polymers and methods for fabricating the same |
US7390497B2 (en) * | 2004-10-29 | 2008-06-24 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Poly(ester amide) filler blends for modulation of coating properties |
US7214759B2 (en) * | 2004-11-24 | 2007-05-08 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically absorbable coatings for implantable devices based on polyesters and methods for fabricating the same |
US8609123B2 (en) | 2004-11-29 | 2013-12-17 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Derivatized poly(ester amide) as a biobeneficial coating |
US7892592B1 (en) | 2004-11-30 | 2011-02-22 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating abluminal surfaces of stents and other implantable medical devices |
US20060115449A1 (en) * | 2004-11-30 | 2006-06-01 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Bioabsorbable, biobeneficial, tyrosine-based polymers for use in drug eluting stent coatings |
US7604818B2 (en) | 2004-12-22 | 2009-10-20 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymers of fluorinated monomers and hydrocarbon monomers |
US7419504B2 (en) | 2004-12-27 | 2008-09-02 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Poly(ester amide) block copolymers |
US8007775B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-08-30 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymers containing poly(hydroxyalkanoates) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same |
US7202325B2 (en) * | 2005-01-14 | 2007-04-10 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Poly(hydroxyalkanoate-co-ester amides) and agents for use with medical articles |
US7700659B2 (en) | 2005-03-24 | 2010-04-20 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Implantable devices formed of non-fouling methacrylate or acrylate polymers |
US9381279B2 (en) | 2005-03-24 | 2016-07-05 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Implantable devices formed on non-fouling methacrylate or acrylate polymers |
US7795467B1 (en) | 2005-04-26 | 2010-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Bioabsorbable, biobeneficial polyurethanes for use in medical devices |
US8778375B2 (en) | 2005-04-29 | 2014-07-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Amorphous poly(D,L-lactide) coating |
US7823533B2 (en) | 2005-06-30 | 2010-11-02 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent fixture and method for reducing coating defects |
US8021676B2 (en) | 2005-07-08 | 2011-09-20 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Functionalized chemically inert polymers for coatings |
US7785647B2 (en) * | 2005-07-25 | 2010-08-31 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods of providing antioxidants to a drug containing product |
US7735449B1 (en) | 2005-07-28 | 2010-06-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent fixture having rounded support structures and method for use thereof |
US20070128246A1 (en) * | 2005-12-06 | 2007-06-07 | Hossainy Syed F A | Solventless method for forming a coating |
US20070135909A1 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Desnoyer Jessica R | Adhesion polymers to improve stent retention |
US7976891B1 (en) | 2005-12-16 | 2011-07-12 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Abluminal stent coating apparatus and method of using focused acoustic energy |
US7867547B2 (en) | 2005-12-19 | 2011-01-11 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Selectively coating luminal surfaces of stents |
US20070196428A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Thierry Glauser | Nitric oxide generating medical devices |
US7601383B2 (en) * | 2006-02-28 | 2009-10-13 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating construct containing poly (vinyl alcohol) |
US7713637B2 (en) | 2006-03-03 | 2010-05-11 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating containing PEGylated hyaluronic acid and a PEGylated non-hyaluronic acid polymer |
US20070231363A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Yung-Ming Chen | Coatings formed from stimulus-sensitive material |
US20070259101A1 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-08 | Kleiner Lothar W | Microporous coating on medical devices |
US7985441B1 (en) | 2006-05-04 | 2011-07-26 | Yiwen Tang | Purification of polymers for coating applications |
US8003156B2 (en) | 2006-05-04 | 2011-08-23 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Rotatable support elements for stents |
US8304012B2 (en) | 2006-05-04 | 2012-11-06 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Method for drying a stent |
US7775178B2 (en) | 2006-05-26 | 2010-08-17 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent coating apparatus and method |
US9561351B2 (en) | 2006-05-31 | 2017-02-07 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Drug delivery spiral coil construct |
US8568764B2 (en) | 2006-05-31 | 2013-10-29 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods of forming coating layers for medical devices utilizing flash vaporization |
US8703167B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-04-22 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for implantable medical devices for controlled release of a hydrophilic drug and a hydrophobic drug |
US20080124372A1 (en) * | 2006-06-06 | 2008-05-29 | Hossainy Syed F A | Morphology profiles for control of agent release rates from polymer matrices |
US8778376B2 (en) | 2006-06-09 | 2014-07-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Copolymer comprising elastin pentapeptide block and hydrophilic block, and medical device and method of treating |
US20070286882A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Yiwen Tang | Solvent systems for coating medical devices |
US8603530B2 (en) | 2006-06-14 | 2013-12-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Nanoshell therapy |
US20080095918A1 (en) * | 2006-06-14 | 2008-04-24 | Kleiner Lothar W | Coating construct with enhanced interfacial compatibility |
US8114150B2 (en) | 2006-06-14 | 2012-02-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | RGD peptide attached to bioabsorbable stents |
US8048448B2 (en) | 2006-06-15 | 2011-11-01 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Nanoshells for drug delivery |
US8017237B2 (en) | 2006-06-23 | 2011-09-13 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Nanoshells on polymers |
US8956640B2 (en) * | 2006-06-29 | 2015-02-17 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Block copolymers including a methoxyethyl methacrylate midblock |
US20080008736A1 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Thierry Glauser | Random copolymers of methacrylates and acrylates |
US9028859B2 (en) | 2006-07-07 | 2015-05-12 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Phase-separated block copolymer coatings for implantable medical devices |
US8703169B1 (en) | 2006-08-15 | 2014-04-22 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Implantable device having a coating comprising carrageenan and a biostable polymer |
US20080085293A1 (en) * | 2006-08-22 | 2008-04-10 | Jenchen Yang | Drug eluting stent and therapeutic methods using c-Jun N-terminal kinase inhibitor |
CN100460397C (zh) * | 2006-11-07 | 2009-02-11 | 浙江大学 | 含硫喹喔啉二氧化物及其制备和在制备低氧选择性抗肿瘤药物中的应用 |
US20080118541A1 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-22 | Abbott Laboratories | Use of a terpolymer of tetrafluoroethylene, hexafluoropropylene, and vinylidene fluoride in drug eluting coatings on medical devices |
US7713541B1 (en) | 2006-11-21 | 2010-05-11 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Zwitterionic terpolymers, method of making and use on medical devices |
JP5557373B2 (ja) | 2006-11-21 | 2014-07-23 | アボット ラボラトリーズ | 薬剤溶出性コーティングにおけるテトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレン、及びフッ化ビニリデンのターポリマーの使用 |
US8597673B2 (en) | 2006-12-13 | 2013-12-03 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating of fast absorption or dissolution |
US8017141B2 (en) * | 2006-12-15 | 2011-09-13 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings of acrylamide-based copolymers |
US20080286332A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Pacetti Stephen D | Implantable medical devices with a topcoat layer of phosphoryl choline acrylate polymer for reduced thrombosis, and improved mechanical properties |
US8147769B1 (en) | 2007-05-16 | 2012-04-03 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Stent and delivery system with reduced chemical degradation |
US9056155B1 (en) | 2007-05-29 | 2015-06-16 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coatings having an elastic primer layer |
US8048441B2 (en) | 2007-06-25 | 2011-11-01 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Nanobead releasing medical devices |
US8109904B1 (en) | 2007-06-25 | 2012-02-07 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Drug delivery medical devices |
US20090041845A1 (en) * | 2007-08-08 | 2009-02-12 | Lothar Walter Kleiner | Implantable medical devices having thin absorbable coatings |
US8114429B2 (en) | 2008-09-15 | 2012-02-14 | Cv Ingenuity Corp. | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
US8257722B2 (en) | 2008-09-15 | 2012-09-04 | Cv Ingenuity Corp. | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
US8128951B2 (en) | 2008-09-15 | 2012-03-06 | Cv Ingenuity Corp. | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
US9198968B2 (en) | 2008-09-15 | 2015-12-01 | The Spectranetics Corporation | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
JP2012518657A (ja) | 2009-02-25 | 2012-08-16 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 併用抗癌治療 |
WO2010099363A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
EP2241557A1 (de) | 2009-04-02 | 2010-10-20 | Æterna Zentaris GmbH | Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen |
GB0908905D0 (en) | 2009-05-26 | 2009-07-01 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
US8685433B2 (en) | 2010-03-31 | 2014-04-01 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Absorbable coating for implantable device |
CN102093421B (zh) * | 2011-01-28 | 2014-07-02 | 北京康辰药业有限公司 | 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用 |
WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
WO2013091722A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Innora Gmbh | Drug-coated medical devices |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
US9956385B2 (en) | 2012-06-28 | 2018-05-01 | The Spectranetics Corporation | Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
HUE041709T2 (hu) | 2013-04-05 | 2019-05-28 | Boehringer Ingelheim Int | Az empagliflozin terápiás alkalmazásai |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
CN113181161A (zh) | 2013-04-18 | 2021-07-30 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、治疗方法及其用途 |
KR102270296B1 (ko) | 2013-10-25 | 2021-06-28 | 주식회사 쿠라레 | 핫멜트 접착제 조성물 |
US10525171B2 (en) | 2014-01-24 | 2020-01-07 | The Spectranetics Corporation | Coatings for medical devices |
EP3252090B1 (en) | 2015-01-27 | 2019-08-14 | Kuraray Co., Ltd. | Acrylic block copolymer and adhesive composition |
CN107935944B (zh) * | 2017-10-31 | 2021-12-21 | 广西师范大学 | 具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法 |
WO2023096995A1 (en) * | 2021-11-23 | 2023-06-01 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Compositions and methods comprising substituted n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((6-(6-membered heterocycloalkyl)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)thiazole-5-carboxamide analogues |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3272824A (en) * | 1962-12-06 | 1966-09-13 | Norwich Pharma Co | 4-amino-6, 7-di(lower) alkoxyquinolines |
DE2913728A1 (de) | 1979-04-05 | 1980-10-16 | Bayer Ag | 2-sulfonyl-chinoxaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als mikrobizide |
NZ194883A (en) * | 1979-10-02 | 1983-05-31 | Ici Australia Ltd | -(quinoxalin-2-ylaminophen (oxy or ylthio) alkanoic acid derivatives |
US4462994A (en) * | 1981-05-19 | 1984-07-31 | Nissan Chemical Industries, Inc. | N-Containing heterocyclic ring-substituted O-arylphosphate derivatives, preparation thereof, and insecticides, acaricides and nematocides containing said derivatives |
US4661499A (en) * | 1985-06-18 | 1987-04-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines |
US4888427A (en) * | 1987-04-07 | 1989-12-19 | University Of Florida | Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain |
DE69110787T2 (de) * | 1990-02-28 | 1996-04-04 | Medtronic Inc | Intraluminale prothese mit wirkstoffeluierung. |
GB9004483D0 (en) | 1990-02-28 | 1990-04-25 | Erba Carlo Spa | New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation |
DK0584222T3 (da) * | 1991-05-10 | 1998-02-23 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase |
US5480883A (en) * | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US6177401B1 (en) * | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
US5336518A (en) * | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Cordis Corporation | Treatment of metallic surfaces using radiofrequency plasma deposition and chemical attachment of bioactive agents |
WO1994013647A1 (en) * | 1992-12-15 | 1994-06-23 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | (2-quinoxalinyloxy)phenoxypropanoic acids and related derivatives as anticancer agents |
US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
WO1995024190A2 (en) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
DE4426373A1 (de) * | 1994-07-26 | 1996-02-01 | Bayer Ag | 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5637113A (en) * | 1994-12-13 | 1997-06-10 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymer film for wrapping a stent structure |
US5605696A (en) * | 1995-03-30 | 1997-02-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Drug loaded polymeric material and method of manufacture |
US5721277A (en) * | 1995-04-21 | 1998-02-24 | Sugen, Inc. | Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth |
CA2178541C (en) * | 1995-06-07 | 2009-11-24 | Neal E. Fearnot | Implantable medical device |
JP3476604B2 (ja) * | 1995-08-22 | 2003-12-10 | 鐘淵化学工業株式会社 | 薬剤を付着・コーティングしたステントの製造方法 |
WO1998031228A1 (fr) * | 1997-01-21 | 1998-07-23 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Agents antimicrobiens/imputrescibilisants industriels, agents algicides et antiparasites contenant des n-quinoxalylanilines |
WO1998036784A1 (en) * | 1997-02-20 | 1998-08-27 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US6159978A (en) * | 1997-05-28 | 2000-12-12 | Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
US6245760B1 (en) * | 1997-05-28 | 2001-06-12 | Aventis Pharmaceuticals Products, Inc | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
CA2291750A1 (en) * | 1997-05-28 | 1998-12-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
-
1998
- 1998-11-24 US US09/198,716 patent/US6159978A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-23 JP JP2000583878A patent/JP2002530388A/ja active Pending
- 1999-11-23 UA UA2001064312A patent/UA74536C2/uk unknown
- 1999-11-23 CN CNB998157902A patent/CN100390155C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-23 WO PCT/US1999/027761 patent/WO2000031050A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-11-23 CZ CZ20012275A patent/CZ20012275A3/cs unknown
- 1999-11-23 SK SK895-2001A patent/SK8952001A3/sk unknown
- 1999-11-23 RO ROA200100554A patent/RO121901B1/ro unknown
- 1999-11-23 PL PL99349032A patent/PL349032A1/xx unknown
- 1999-11-23 HU HU0104725A patent/HUP0104725A3/hu unknown
- 1999-11-23 AU AU18289/00A patent/AU771527B2/en not_active Ceased
- 1999-11-23 IL IL143405A patent/IL143405A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 KR KR1020017006538A patent/KR100784290B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 ID IDW00200101369A patent/ID29591A/id unknown
- 1999-11-23 EP EP99961777A patent/EP1133479A1/en not_active Withdrawn
- 1999-11-23 BR BR9915654-7A patent/BR9915654A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-23 NZ NZ512095A patent/NZ512095A/en unknown
- 1999-11-23 CA CA002352584A patent/CA2352584A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-23 EE EEP200100279A patent/EE200100279A/xx unknown
-
2000
- 2000-09-29 US US09/675,741 patent/US6524347B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-05-25 NO NO20012579A patent/NO319866B1/no unknown
- 2001-06-20 BG BG105629A patent/BG65256B1/bg unknown
-
2003
- 2003-02-03 US US10/357,240 patent/US6846815B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-25 US US11/043,473 patent/US7550597B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU771527B2 (en) | 2004-03-25 |
US6524347B1 (en) | 2003-02-25 |
US20050182054A1 (en) | 2005-08-18 |
JP2002530388A (ja) | 2002-09-17 |
RO121901B1 (ro) | 2008-07-30 |
EE200100279A (et) | 2002-12-16 |
US6159978A (en) | 2000-12-12 |
ID29591A (id) | 2001-09-06 |
US7550597B2 (en) | 2009-06-23 |
IL143405A (en) | 2008-04-13 |
KR100784290B1 (ko) | 2007-12-11 |
NO319866B1 (no) | 2005-09-26 |
US20030144284A1 (en) | 2003-07-31 |
WO2000031050A1 (en) | 2000-06-02 |
NO20012579L (no) | 2001-07-19 |
HUP0104725A3 (en) | 2002-07-29 |
HUP0104725A2 (hu) | 2002-05-29 |
BG105629A (en) | 2002-02-28 |
UA74536C2 (en) | 2006-01-16 |
US6846815B2 (en) | 2005-01-25 |
SK8952001A3 (en) | 2002-07-02 |
BG65256B1 (bg) | 2007-10-31 |
KR20010080565A (ko) | 2001-08-22 |
CN1342151A (zh) | 2002-03-27 |
CA2352584A1 (en) | 2000-06-02 |
EP1133479A1 (en) | 2001-09-19 |
NZ512095A (en) | 2003-12-19 |
IL143405A0 (en) | 2002-04-21 |
PL349032A1 (en) | 2002-07-01 |
AU1828900A (en) | 2000-06-13 |
BR9915654A (pt) | 2002-01-29 |
CN100390155C (zh) | 2008-05-28 |
NO20012579D0 (no) | 2001-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20012275A3 (cs) | Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny | |
EP0991628B1 (en) | QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR P56lck TYROSINE KINASES | |
CZ20012276A3 (cs) | Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny jako inhibitory PDGF-receptorů a/nebo LcK tyrosinkinázy | |
CZ20012274A3 (cs) | Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny jako inhibitory PDGF-receptorů a/nebo Lck tyrosinkinázy | |
MXPA99011026A (en) | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases | |
MXPA01005319A (en) | Quinoline and quinoxaline compounds | |
KR20010013059A (ko) | 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 p56lck 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |