SK8952001A3 - Quinoline and quinoxaline compounds - Google Patents

Quinoline and quinoxaline compounds Download PDF

Info

Publication number
SK8952001A3
SK8952001A3 SK895-2001A SK8952001A SK8952001A3 SK 8952001 A3 SK8952001 A3 SK 8952001A3 SK 8952001 A SK8952001 A SK 8952001A SK 8952001 A3 SK8952001 A3 SK 8952001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
optionally substituted
diethoxyquinoxaline
radical
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK895-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R Myers
Alfred P Spada
Paul E Persons
Martin P Maguire
Original Assignee
Aventis Pharm Prod Inc
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharm Prod Inc, Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharm Prod Inc
Publication of SK8952001A3 publication Critical patent/SK8952001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka inhibície bunkovej proliferácie a/alebo produkcie bunkového matrixu a/alebo pohybu buniek (chemotaxie) a/alebo aktivácie a proliferácie T buniek použitím chinolínových/chinoxalínových zlúčenín, ktoré sú použiteľné ako inhibítory proteínových tyrozínkináz (tyrosine kinase inhibitors - TKI).
Odovzdávanie bunkových signálov je sprostredkované systémom interakcií, ktoré zahrňujú vzájomný kontakt buniek alebo kontakt buniek s medzibunkovým matrixom alebo kontakt mimobunkového receptora so substrátom. Mimobunkový signál sa často prenáša do ďalších častí bunky fosforylačným efektom, prenášaným tyrozínkinázou, ktorý ovplyvňuje proteíny substrátu v signalizačnom komplexe pod bunkovou membránou. Špecifický súbor receptorových enzýmov ako je receptor inzulínu, receptor epidermálneho rastového faktoru (epidermal growth factor receptor - EGF-R) alebo receptor rastového faktoru odvodeného od krvných doštičiek (PDGF-R) sú príkladmi tyrozínkinázových enzýmov, ktoré sa zúčastňujú odovzdávania bunkových signálov. Autofosforylácia enzýmu je nevyhnutná pre účinnú enzýmovo sprostredkovanú fosforyláciu substrátových proteínov obsahujúcich tyrozínové zvyšky. Je známe, že tieto substráty zodpovedajú za množstvo bunkových dejov vrátane bunkovej proliferácie, tvorby bunkového matrixu, migrácie a apoptózy buniek, aby sa vymenovali aspoň niektoré.
Je známe, že veľké množstvo chorobných stavov je spôsobené buď nekontrolovanou reprodukciou buniek alebo nadprodukciou matrixu alebo zle regulovanou programovanou bunkovou smrťou (apoptózou). Tieto chorobné stavy zahrňujú rad typov buniek a patria medzi ne poruchy ako je leukémia, rakovina, glioblastómy, psoriáza, zápalové ochorenia, kostné ochorenia, fibrotické ochorenia, ateroskleróza a restenóza, ku ktorej dochádza často po angioplastike koronárnych, femorálnych alebo ľadvinových artérií alebo
74G/B
Λ r 0 a r r r ίο ' e r e r r r r c <· e e c e. r t r o r <- r e r r < r r r r- c c f rc fibroproliferatívne ochorenia ako je artritída a fibróza pľúc, obličiek a pečene. Okrem toho neregulované bunkové proliferatívne stavy nasledujú po chirurgickom vytvorení koronárnych bypassov. Predpokladá sa, že inhibícia tyrozinkinázovej aktivity má vplyv na riadenie nekontrolovanej reprodukcie buniek alebo nadprodukcie matrixu alebo na zle regulovanú programovanú bunkovú smrť (apoptózu).
Je tiež známe, že isté tyrozínkinázové inhibítory môžu interagovať s viac ako jedným typom tyrozínkinázového enzýmu. Niekoľko tyrozínkinázových enzýmov je kritických pre normálnu funkciu tela. Napríklad by nebolo žiaduce inhibovať za väčšiny normálnych okolností pôsobenie inzulínu. Preto zlúčeniny, ktoré inhibujú PDGF-R tyrozínkinázovú aktivitu v koncentráciách nižších ako je koncentrácia účinná pre inhibíciu inzulínových receptorov, by boli cenným činidlom pre selektívne liečenie ochorení charakterizovaných bunkovou proliferáciou a/alebo produkciou bunkového matrixu a/alebo pohybom buniek (chemotaxia), ako je restenóza.
Predložený vynález sa týka modulácie a/alebo inhibície bunkových signálov, bunkovej proliferácie, nadprodukcie bunkového matrixu, chemotaxie, kontroly abnormálneho rastu buniek a zápalovej odozvy buniek. Predložený vynález sa konkrétne týka použitia substituovaných chinoxalínových zlúčenín, ktoré vykazujú selektívnu inhibíciu diferenciácie, proliferácie alebo uvoľňovania mediátora účinnou inhibíciou tyrozinkinázovej aktivity receptora rastového faktoru odvodeného od krvných doštičiek (platelet-derived growth factor receptor - PDGF-R) a/alebo Lck tyrozinkinázovej aktivity.
Doterajší stav techniky
Táto prihláška je čiastočným pokračovaním U.S patentovej prihlášky č.
09/198,716, podanej 24. novembra 1998, ktorá samotná je čiastočným pokračovaním medzinárodnej patentovej prihlášky č. PCT/US 98/10999, podanej 28. mája 1998, ktorá samotná je čiastočným pokračovaním U.S.
patentovej prihlášky č. 08/972,614, podanej 18. novembra 1997, ktorá samotná
746/B je čiastočným pokračovaním U.S. patentovej prihlášky č. 08/864,455, podanej 18. mája 1997, teraz odvolaných.
Rad správ v literatúre opisuje tyrozínkinázové inhibítory, ktoré sú selektívne pre tyrozínkinázové receptorové enzýmy ako je EGF-R alebo PDGFi !
R alebo nereceptorové cytosolové tyrozínkinázové enzýmy ako je v-abl, p56lck alebo c-src. Nedávne prehľady autorov Spada a Myersa (Exp. Opin. Ther. Patents, 1995, 5, 8, 805) a Bridges (Exp. Opin.. Ther. Patents, 1995, 5, 12, 1245) podávajú prehľad literatúry o tyrozinkinázových inhibítoroch, resp. o EGF-R selektívnych inhibítoroch. Okrem toho Law a Lydon podávajú prehľad protirakovinového potenciálu tyrozinkinázových inhibítorov (Emerging Drugs: The Prospect for Improved Medicines, 1996, 241 - 260).
Známe inhibítory PDGF-R tyrozínkinázovej aktivity zahrňujú na chinolíne založené inhibítory, ktoré opísali Maguire a kol. (J. Med. Chem., 1994, 37, 2129) a Dolle a kol. (J. Med. Chem., 1994, 37, 2627). Triedu na fenylaminopyrimidíne založených inhibítorov nedávno opísali Traxler a kol., v EP 564 409, Zimmerman, J. a Traxler, P. a kol. (Biorg. & Med. Chem. Lett., 1996, 6, 11, 1221 - 1226) a Buchdunger, E. a kol. (Proc. Nat. Acad. Sci., 1995, 92, 2558). I napriek pokroku v tejto oblasti neexistujú činidlá z tejto triedy zlúčenín, ktoré by boli schválené na použitie u človeka na liečenie proliferatívnych ochorení.
Korelácia medzi multifaktoriálnym ochorením ako je restenóza s PDGF a PDGF-R je vo vedeckej literatúre dobre dokumentovaná. Navyše nedávny vývoj v chápaní fibrotických ochorení pľúc (Antomades, H. N. a kol., J. Clin. Invest., 1990, 86, 1055), ľadvín a pečene (Peterson, T. C., Hepatology, 1993, 17, 486) tiež ukazujú, že v týchto prípadoch majú úlohu PDGF a PDGF-R. Napríklad glomerulonefritída je hlavnou príčinou ľadvinového zlyhania a PDGF sa identifikoval ako silný mitogén mezangiálnych buniek in vitro, ako dokázali Shultz a kol. (Am. J. Physiol., 1988, 255, F674) a Floege a kol. (Clin. Exp. Immun., 1991, 86, 334). Thornton, S. C. a kol. opísali (Clin. Exp. Immun., 1991, 86, 79), že TNF-α a PDGF (získané od ľudských pacientov s reumatoidnou artritídou) sú hlavné cytokiny zúčastňujúce sa proliferácie synoviálnych buniek. Okrem toho sa identifikovali špecifické typy nádorových buniek (pozri Silver, B.
746/B f ŕ r r · · · · f. r r r < · c ♦ · < f r r · e c z r r r r
- r c c r o r r r r r r
J., Biofactors, 1992, 3, 217), ako je glioblastóm a Kaposiho sarkóm, u ktorých dochádza k nadprodukcii buď PDGF proteínu alebo receptoru, čo vedie k nekontrolovanému rastu rakovinových buniek prostredníctvom autokrinného alebo parakrinného mechanizmu. Preto sa predpokladá, že PDGF tyrozínkinázový inhibítor by bol použiteľný na liečenie radu na prvý pohľad spolu nesúvisiacich chorobných stavov u človeka, ktoré sa môžu charakterizovať tým, že sa ich etiológia zúčastňuje PDGF a/alebo PDGF-R.
Prehľad prác, zaoberajúcich sa úlohou rôznych receptorových tyrozinkinaz, ako je p56 (ďalej označená ako ,,Lck„), u stavov súvisiacich so zápalom, pri ktorých dochádza k aktivácii a proliferácii T buniek, podali Hanke a kol. (Infamm. Res., 1995, 44, 357) a Bolen a Brugge (Ann. Rev. Immunol., 1997, 15, 371). Tieto zápalové stavy zahrňujú alergiu, autoimunitné ochorenie, reumatoidnú artritídu a odmietanie transplantátu. Ďalší nedávny prehľad sumarizuje rôzne triedy tyrozínkinázových inhibítorov vrátane zlúčenín, ktoré majú Lck inhibičnú aktivitu (Groundwater a kol., Progress in Medicinal Chemistry, 1996, 33, 233). Inhibítory Lck tyrozínkinázovej aktivity zahrňujú niekoľko prírodných produktov, ktoré sú všeobecne neselektívne tyrozínkinázové inhibítory, ako je staurosporín, gemstein, isté flavóny a erbstatín. Nedávno bolo opísané, že damnacantol je nanomolý inhibítor Lck (Faltynek a kol., Biochemistry, 1995, 34, 12404). Príklady syntetických Lck inhibítorov zahrňujú: rad dihydroxyizochinolínových inhibítorov, u ktorých bolo zistené, že majú nízkomikromolárnu až submikromolárnu aktivitu (Búrke a kol., J. Med. Chem., 1993, 36, 425) a chinolínové deriváty, u ktorých sa zistilo, že sú oveľa menej účinné a majú IC50 pre Lck s výškou 610 mikromol. Tiež bol opísaný rad 4-substituovaných chinazolínov, ktoré inhibujú Lck v nízkomikromolárnej až submikromolárnej oblasti (Myers a kol., WO 95/15758 a Myers a kol., Biorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 417). Bádatelia spoločnosti Pfizer (Hanke a kol., J. Biol. Chem., 1996, 271, 695) objavili dva špecifické pyrazolpyrimidínové inhibítory, ktoré sú známe ako PP1 a PP2, ktoré majú nízkonanomolárnu účinnosť proti Lck a Fyn (iná Src - trieda kináz). Neboli však opísané žiadne Lck inhibítory na báze chinolínových alebo chinoxalínových zlúčenín. Preto sa predpokladá, že inhibítory Lck tyrozínkinázovej aktivity na
746/B
báze chinolínu alebo chinoxalínu môžu byť užitočné na liečenie rôznych na prvý pohľad nesúvisiacich chorobných stavov u človeka, ktoré sa môžu charakterizovať pôsobením Lck-tyrozínkinázových signálov v ich etiológii.
I . '
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I:
v ktorom:
R1a predstavuje prípadne substituovaný alkyl, hydroxy, acyloxy, prípadne substituovaný zvyšok alkoxy, prípadne substituovaný zvyšok cykloalkyloxy, prípadne substituovaný zvyšok oxaheterocykiyloxy, prípadne substituovaný zvyšok heterocyklylkarbonyloxy alebo atóm halogénu,
R1b predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovaný alkyl, hydroxy, acyloxy, prípadne substituovaný zvyšok alkoxy, pripadne substituovaný zvyšok cykloalkyloxy, pripadne substituovaný zvyšok oxaheterocykiyloxy, prípadne substituovaný zvyšok heterocyklylkarbonyloxy alebo atóm halogénu,
R1c predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovaný alkyl, prípadne substituovaný aryl, pripadne substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, prípadne substituovaný zvyšok alkoxy, prípadne substituovaný zvyšok cykloalkyloxy, prípadne substituovaný zvyšok heterocyklyloxy, prípadne substituovaný zvyšok aryloxy, pripadne substituovaný zvyšok heteroaryloxy, pripadne substituovaný zvyšok heterocyklylkarbonyloxy, atóm halogénu, skupinu kyano, R5R6N- alebo acylRgN-,
746/B r r
R3 predstavuje atóm vodíka alebo orto alebo para atóm fluóru alebo metá nižší alkyl, nižší alkoxy, atóm halogénu alebo karbamoyl,
R4 predstavuje atóm vodíka alebo nižší alkyl,
R5 a R6 predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkyl alebo R5 a R6 uvažované spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú R5 a R6 viazané, vytvárajú azaheterocyklyl alebo
Za predstavuje N alebo CH, a
Zb predstavuje NH alebo O alebo jej N-oxid, jej hydrát, jej solvát, jej prekurzor alebo jej soľ, s podmienkou, že Ria a Rw nepredstavujú oba prípadne substituovaný alkyl.
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič. Predložený vynález sa tiež týka medziproduktov použiteľných na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, spôsobov prípravy medziproduktov a zlúčenín všeobecného vzorca I a použitia zlúčenín všeobecného vzorca I na liečenie pacienta trpiaceho alebo vystaveného poruchám alebo stavom, zahrňujúcim bunkovú diferenciáciu, proliferáciu, tvorbu mimobunkového matrixu alebo uvoľňovanie mediátora.
Detailný opis vynálezu
Ak nebude uvedené inak, budú mať ďalej uvedené výrazy, tak, ako boli použité vyššie alebo sa budú používať ďalej v opise predloženého vynálezu, nasledujúce významy:
746/B
Ί r r c
C Γ r t
Definícia „pacient,, zahrňuje človeka i ostatných cicavcov.
„Účinné množstvo,, znamená množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré je účinné na inhibíciu PDGF-R tyrozínkinázovej aktivity a/alebo Lck tyrozínkinázovej aktivity, a teda prináša požadovaný terapeutický účinok.
. I . ' f „Alkyl,, znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená a mať od približne 1 do približne 10 atómov uhlíka. Výhodný alkyl je „nižší alkyl,,, ktorý má od približne 1 do približne 3 atómov uhlíka; výhodnejšie nižší alkyl je metyl. Rozvetvený znamená, že jedna alebo viacero nižších alkylových skupín, ako je metyl, etyl alebo propyl, sú viazané k priamemu alkylovému reťazcu. Alkylová skupina je tiež prípadne substituovaná skupinou alkoxy, atómom halogénu, skupinami karboxy, hydroxy alebo R5R6N- (kde R5 a R6 predstavujú nezávisle atóm vodíka alebo alkyl alebo R5 a R6 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú R5 a R6 viazané, vytvárajú azaheterocyklyl), výhodnejšie je substituovaná atómom fluóru. Príklady alkylov zahrňujú metyl, fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, etyl, n-propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl, amyl a hexyl.
„Cykloalkyl,, znamená nearomatícký monocyklický kruhový systém obsahujúci približne 3 až približne 7 atómov uhlíka. Výhodné monocyklické cykloalkylové kruhy zahrňujú cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; výhodnejšie sú cyklohexyl a cyklopentyl.
„Aryl,, znamená aromatický karbocyklický zvyšok, obsahujúci od približne 6 do približne 10 atómov uhlíka. Príklady arylov zahrňujú fenyl alebo naftyl alebo fenyl alebo naftyl substituované jedným alebo viacerými substituentmi arylových skupín, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, kde „substituent arylovej skupiny,, zahrňuje atóm vodíka, skupinu hydroxy, atóm halogénu, skupiny alkyl, alkoxy, karboxy, alkoxykarbonyl alebo Y1Y2NCO-, kde Y1 a Y2 predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkyl.
„Heteroaryl,, znamená približne 5- až približne 10-členný aromatický monocyklický alebo multicyklický uhľovodíkový kruhový systém, v ktorom jeden alebo viacero atómov uhlíka v kruhovom systéme sú nahradené atómami
746/B r c r * r e·· ·· r r r e 9 · r r e « r . . r
'.· e * r
Q . · c n e oc o r r · . r rprvkov iných ako uhlík, napríklad dusík, kyslík alebo síra. „Heteroaryl,, môže byť tiež substituovaný jedným alebo viacerými vyššie uvedenými „substituentmi arylovej skupiny,, . Príklady heteroarylových skupín zahrňujú substituovaný pyrazinyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyrolyl, imidazo[2,1 -bjtiäzolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzotienyl, chinolinyl, imidazolyl a izochinolinyl.
„Heterocyklyl,, znamená približne 4 až približne 7-členný monocyklický kruhový systém, v ktorom jeden alebo viacero atómov v kruhovom systéme je atóm prvku iného ako uhlík, ktorý je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atómy dusíka, kyslíka alebo síry. Označenie aza alebo oxa ako prefix názvu heterocyklylu označuje, že aspoň jeden atóm dusíka, resp. kyslíka je prítomný ako atóm kruhu. Príklady monocyklických heterocyklylových skupín zahrňujú piperidyl, pyrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, 1,3dioxolanyl, 1,4-dioxányl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydrotiopyranyl a podobne. Príklady heterocyklylových skupín zahrňujú chinuklidyl, pentametylénsulfid, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiofenyl, pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl alebo 4-piperidinopiperidín.
„Heterocyklylkarbonyloxy,, znamená skupinu heterocyklyl-C(O)O-, kde heterocyklyl je, ako bol definovaný vyššie. Príkladom heterocyklylkarbonyloxy skupiny je [1,4']-biperidinyl-1 '-karbonyloxy-(4-piperidinopiperid-1-ylkarbonyloxy).
„Acyl„ znamená H-CO- alebo alkyl-CO- skupinu, v ktorej je obsiahnutá alkylová skupina, ako bola opísaná vyššie. Výhodné acyly obsahujú nižší alkyl. Príklady acylových skupín zahrňujú formyl, acetyl, propanoyl, 2-metylpropanoyl, butanoyl a kaproyl.
„Alkoxy,, znamená skupinu alkyl-Ο-, v ktorej je obsiahnutá alkylová skupina, ako bola opísaná vyššie. Výhodný alkoxy je „nižší alkoxy,,, obsahujúci približne 1 až približne 3 atómy uhlíka, výhodnejší je metoxy. Skupina alkoxy môže byť pripadne substituovaná jedným alebo viacerými skupinami alkoxy, karboxy, alkoxykarbonyl, karboxyaryl alebo RsRôN-, kde R5 a R6 sú ako bolo
746/B < ο · * e r r C r e · · ••p,- r <r · · c «· r e · e f f q e e > c c α <· ·· re e eŕe f c. · r f definované vyššie). Príklady alkoxy skupín zahrňujú metoxy, etoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, heptoxy, 2-(morfolín-4-yl)etoxy, 2-(etoxy)etoxy.
„Cykloalkyloxy,, znamená skupinu cykloalkyl-Ο-, v ktorej cykloalkylová skupina je ako bola opísaná vyššie. Príklady cykloalkyloxy skupín zahrňujú cyklopentyloxy a cyklohexyloxy.
„Heterocyklyloxy,, znamená skupinu heterocyklyl-Ο-, v ktorej heterocyklylová skupina je ako bola opísaná vyššie. Príklady heterocyklyloxy skupín zahrňujú pentametylénsulfidoxy, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrotiofenyloxy, pyrolidinyloxy, tetrahydrofuranyloxy.
„Aryloxy,, znamená skupinu aryl-Ο-, v ktorej arylová skupina je ako bola opísaná vyššie.
„Heteroaryloxy,, znamená skupinu heteroaryl-Ο-, v ktorej heteroarylová skupina je ako bola opísaná vyššie.
„Acyloxy,, znamená skupinu acyl-Ο-, v ktorej acylová skupina je ako bola opísaná vyššie.
„Karboxy,, znamená skupinu HO(O)C- (karboxylová kyselina).
„R5R6N-„ znamená substituovanú alebo nesubstituovanú amínovú skupinu, kde R5 a R6 sú ako bolo opísané vyššie. Príklady skupín zahrňujú amino(H2N-), metylamino, etylmetylamino, dimetylamino a dietylamino.
„R5R6NCO-,, znamená substituovanú alebo nesubstituovanú karbamoylovú skupinu, kde R5 a R6 sú ako bolo opísané vyššie. Príklady skupín sú karbamoyl(H2NCO-) a dimetylaminokarbamoyl-(Me2NCO-).
„AcylRsN-,, znamená skupinu acylamino, kde R5 a acyl sú ako bolo opísané vyššie.
„Atóm halogénu,, znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Výhodné sú atóm fluóru, chlóru alebo brómu a výhodnejšie sú atóm fluóru alebo chlóru.
746/B r C * r r e t c · r r c e e e r . Λ © C r
1Q H e cr r c r r „Prekurzor,, znamená formu zlúčeniny všeobecného vzorca I, vhodnú na podávanie pacientovi bez nežiaducej toxicity, podráždenia, alergickej reakcie a podobne a účinnej na jej zamýšľaný účel, vrátane formy ketalu, esteru a zwitterionu. Prekurzor je transformovaný in vivo kvôli vytvoreniu rodičovskej zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca, napríklad hydrolýzou v krvi. Podrobnú diskusiu možno nájsť v práci T. Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, zv. 14 A.C.S. Symposium Šerieš a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ktoré sú tu obe zahrnuté ako referencie.
„Solvát,, znamená fyzikálne spojenie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu s jednou alebo viacerými molekulami rozpúšťadla. Toto fyzikálne spojenie zahrňuje rôzne stupne iónových a kovalentných väzieb, vrátane vodíkovej väzby. V istých prípadoch je možné solvát izolovať, napríklad pokiaľ jedna alebo viacero molekúl solvátu sú zabudované do kryštalickej mriežky kryštalickej pevnej látky. „Solvát,, zahrňuje ako látky vo fáze roztoku, tak i izolovateľné solváty. Príklady solvátu zahrňujú etanoláty, metanoláty a podobne. „Hydrát,, je solvát, v ktorom molekula alebo molekuly rozpúšťadla je/sú H2O.
Výhodné uskutočnenia
Výhodným vyhotovením predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Ria predstavuje prípadne substituovaný nižší alkoxy, prípadne substituovaný monocyklický cykloalkyloxy, prípadne substituovaný heterocyklylkarbonyloxy alebo prípadne substituovaný monocyklický oxaheterocyklyloxy; výhodnejšie R1a predstavuje prípadne substituovaný nižší alkoxy alebo prípadne substituovaný monocyklický oxaheterocyklyloxy; a ešte výhodnejšie Ria predstavuje metoxy, etoxy, 2(etoxy)etoxy, 2-(4-morfolinyl)etoxy alebo furanyloxy.
746/B r, t r r c . P r <- r r r r > r
Γ o P . . p r r r r r r r. r. t , . f Iným výhodným vyhotovením predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Rib predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovaný nižší alkoxy, prípadne substituovaný monocyklický cykloalkyloxy, prípadne substituovaný heterocyklylkarbonyloxy alebo prípadne substituovaný monocyklický oxaheterocyklyloxy; výhodnejšie R1b predstavuje atóm vodíka alebo prípadne substituovaný nižší alkoxy; a ešte výhodnejšie Rib predstavuje metoxy alebo etoxy.
Iným výhodným vyhotovením predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R1a a Rib predstavujú nižšie alkoxy; výhodnejšie nižší alkoxy je metoxy alebo etoxy.
Predložený vynález sa ďalej výhodne týka zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ric predstavuje atóm vodíka alebo prípadne substituovaný nižší alkoxy; výhodnejšie R1c predstavuje atóm vodíka, metoxy alebo etoxy.
Iným výhodným vyhotovením predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R2 predstavuje:
Iným výhodným vyhotovením predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R2 predstavuje:
r4
746/B r ľ e c r r. r r f t v f e e r c r c · * c r r e e e · c r e c c C
-r PO f C C r r r ·
Iným výhodným vyhotovením predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R3 predstavuje atóm vodíka alebo orto alebo para atóm fluóru alebo metá metyl, metá trifluórmetyl, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo karbamoyl.
Iným výhodným vyhotovením predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R4 predstavuje atóm vodíka alebo metyl.
Iným výhodným vyhotovením predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Za predstavuje N.
Iným výhodným vyhotovením predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Za predstavuje CH.
Iným výhodným vyhotovením predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Zb predstavuje NH.
Iným výhodným vyhotovením predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Zb predstavuje O.
Výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zvolené zo súboru, ktorý zahrňuje nasledujúce zlúčeniny:
2-anilino-6-chinoxalinol,
2-((R)-a-metylbenzylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
2-anilino-6-izopropoxychinoxalín,
2-fenoxy-6-metoxychinoxalín, (3-brómbenzyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín,
2-(3-karbamoylfenylamino)-6-metoxychinoxalín,
2-(2-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalin,
2-(3-trifluórmetylfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín, fenyl-[6-(tetrahydrofurán-3(R)-yloxy)chinoxalin’2-yl]amín,
746/B r <· benzyl-(6,7-dÍmetoxychinoxalín-2-yl)amín, 2-((S)-a-metylbenzylamino)-6,7-dietoxychinoxalín, 2-benzylamino-6,7-dietoxychinoxalín, (6-metoxychinoxalín-2-yl)-(3-metylfenyl)amín, 6-metoxy-2-fenylaminochinoxalín, 2-anilino-6-etoxychinoxalín,
2-(3-metoxyfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín, 2-(4-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín, 6,7-dietoxy-2-fenoxychinoxalin, 2-fenylamino-6,7-dietoxychinoxalín, (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-(3-fluórfenyl)amín, 2-(3-fluórfenylamino)-6,7‘dietoxychinoxalin, (3-brómfenyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín, (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)fenylamín a (3-chlórfenyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín.
Výhodnejšie zlúčeniny sú nasledujúce: fenyl-(6-(tetrahyd rofurán-3(R)-yloxy)ch inoxal í n-2-yl)amí n, benzyl-(dimetoxychinoxalín-2-yl)amín, 2-((S)-a-metylbenzyl-amino)-6,7-dietoxychinoxalín, 2-benzylamino-6,7-dietoxychinoxalín, (6-metoxychinoxalín-2-yl)-(3-metylfenyl)amin, 6-metoxy-2-fenylaminochinoxalín, 2-anilino-6-etoxychinoxalin, 2-(3-metoxyfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
746/B r c f! ·
2-(4-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
6,7-d ietoxy-2-fenoxych i n oxa I í n,
2-fenylamino-6,7-dietoxychinoxalín, (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-(3-fluórfenyl)amín,
2-(3-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín, (3-brómfenyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín, (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)fenylamín a (3-chlórfenyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín.
Je zrejmé, že predložený vynález pokrýva všetky zodpovedajúce kombinácie konkrétnych a výhodných skupín, ktoré tu boli uvedené.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť použitím spôsobov známych z literatúry, vychádzajúc zo známych zlúčenín alebo ľahko pripraviteľných medziproduktov.
Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca I pripravujú podľa nasledujúcich schém I - VI, kde premenné sú ako bolo uvedené vyššie, s výnimkou tých prípadov, kedy odborník v odbore vidí, že by nezodpovedali uvádzanému spôsobu prípravy.
Schéma I
746/B c* ,* fSchéma II
Schéma III
1)H2, Pd/C
K4
746/B o r © r r r- t* r r
Schéma IV
746/B
Schéma V r ť· c c r
746/B
Schéma VI
1. NaSEt
2. báza, RidBr alebo
RidOH, fenyl3P, DEAD kde Rid je prípadne substituovaný alkyl, prípadne substituovaný cykloalkyl alebo prípadne substituovaný oxaheterocyklyl alebo
RieCOCI, kde Rie je acyl alebo prípadne substituovaný heterocyklyl
kde R-ia, R-ib alebo R1c zodpovedajúce nižšiemu alkoxy uvedenému vyššie je teraz acyloxy, prípadne substituovaný alkoxy, prípadne substituovaný cykloalkyloxy, prípadne substituovaný oxaheterocyklyloxy alebo prípadne substituovaný heterocyklylkarbonyloxy
746/B
C r
Schéma VII e o r, © C n f- ’ c r. r e· r “ r
1) H2, Pd/C
2) Ľthyl glyoxalát
3) POClj
báza, R1dBr alebo
R1dOH, fenyl3P, DEAD kde Rid je pripadne substituovaný alkyl, prípadne substituovaný cykloalkyl alebo prípadne substituovaný oxaheterocyklyl alebo R1eCOCI, kde R1e je acyl alebo prípadne substituovaný heterocyklyl
kde Ria a Rib sú acyloxy, pripadne substituovaný alkoxy, pripadne substituovaný cykloalkyloxy, prípadne substituovaný oxaheterocykiyloxy alebo prípadne substituovaný heterocyklylkarbonyloxy
746/B n r
I. Všeobecné spôsoby:
1. Kopulácia 2-chlór-substituovaných chinoxalínov a amínov alebo anilínov
Zmes 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalínu (1 ekviv.) a amínu (približne 1 až približne 5 ekviv.) sa zahrieva na teplotu približne 160 až približne 180 °C počas od približne troch hodín do zahrievania cez noc. Tmavohnedé rezíduum sa rozpustí v zmesi metanol/metylénchlorid (0 % - 10 %) a chromatografuje na silikagéli s vymývaním zmesí hexán/etylacetát alebo metanol/metylénchlorid (0 % - 100 %) kvôli získaniu požadovaného produktu. Požadovaný produkt sa môže ďalej čistiť rekryštalizáciou vmetanole, metylénchloride alebo zmesi metanol/voda.
2. Kopulácia 2-chlór-substituovaných chinoxalínov a alkoholov alebo fenolov
Suspenzia alkoholu alebo merkaptanu (1 ekviv.) a hydridu sodného (približne 1 až približne 3 ekviv.) v bezvodom DMF/THF (0 % až 50 %) sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 1 hodiny pred pridaním 2-chlór-6,7dimetoxychinoxalínu (1 ekviv.). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas približne jednej až štyroch hodín. Suspenzia sa neutralizuje na pH približne 5 - 8 a rozdelí sa medzi metylénchlorid a soľný roztok. Rezíduum sa po koncentrácii metylénchloridu chromatografuje na silikagéli s vymývaním zmesí hexán/etylacetát alebo metanol/metylénchlorid (0 % - 100 %) kvôli získaniu požadovaného produktu.
3. Redukčná aminačná reakcia s aminochinolínmi a aldehydmi alebo ketónmi
Vhodne substituovaný 3-aminochinolín (1 ekviv.) sa mieša s 1 ekviv.
vhodného aldehydu alebo ketónu v metanole (alebo inej vhodnej zmesi rozpúšťadiel), kým TLC neukáže, že tvorba imínu je skončená. Pridá sa prebytok NaCNBH4 alebo NaBH4 alebo iného vhodného redukčného činidla a zmes sa mieša, kým TLC neukáže spotrebovanie medziproduktového imínu.
746/B e · ., .< rre r’r
Zmes sa koncentruje a rezíduum sa chromatografuje ria silikagéli zmesou hexán/etylacetát (0 % - 100 %) alebo chloroform/metanol (0 % - 20 %) kvôli získaniu požadovaného produktu.
4. Kopulačná reakcia 3-amino substituovaných chinolínov a brómfenylových zlúčenín
Vhodný a zodpovedajúci substituovaný 3-aminochinolín (1 ekviv.) sa mieša s približne 1,4 ekviv. silnej bázy ako je terc-butoxid sodný, 1 ekviv. vhodnej brómfenylovej zlúčeniny a katalytické množstvo 2,2'-bis(difenylfosfino)1-ľ-binaftylu (S-BINAP) a bis(dibenzylidénacetón)paládium (Pd(dba)2) sa miešajú v inertnom organickom rozpúšťadle ako je toluén pod inertnou atmosférou ako je argón a zahrievajú sa cez noc na teplotu približne 80 °C. Zmes sa ochladí, zriedi sa rozpúšťadlom ako je éter, prefiltruje, koncentruje a chromatografuje zmesou 50 % EtOAc/hexán kvôli získaniu požadovaného produktu.
5. Tvorba éteru z 3-hydroxy substituovaných chinolínov za Mitsunobu podmienok
THF roztok vhodne substituovaného hydroxychinoxalínu (pri teplote približne 0 až 25 °C) sa spracováva po 1 ekviv. požadovaného alkoholu, trifenylfosfínu a nakoniec dietylazodikarboxylátu (DEAD) alebo vhodného ekvivalentu. Postup reakcie sa monitoruje pomocou TLC a po skončení reakcie (približne 1 až približne 24 hodín) sa zmes koncentruje a rezíduum sa chromatografuje na silikagéli kvôli získaniu požadovaného produktu.
6. Dealkylácia nižších alkoxy substituovaných chinolínov alebo chinoxalínov a následná alkylácia
746/B « * <·Γ ρ r e c r
Vhodný nižší alkoxy substituovaný chinolín alebo chinoxalín (1 ekviv.) v DMF sa spracováva prebytkom etántiolátu sodného (zvyčajne približne 2 alebo viac ekviv.) a reakčná zmes sa mieša za zahrievania po približne 1 až približne 24 hodín. Zmes sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Extrakčné spracovanie nasledované chromatografiou, ak je to nutné, poskytuje zodpovedajúci požadovaný hydroxy substituovaný chinolínový alebo chinoxalínový produkt.
Hydroxy substituovaný chinolínový alebo chinoxalínový produkt sa môže alkylovať s použitím podmienok pre Mitsunobu reakciu, ako bolo podrobnejšie uvedené vyššie. Alternatívne poskytuje jednoduchá alkylácia použitím spôsobov dobre známych v odbore pomocou reaktívnych alkyl- alebo benzylhalogenidu a použitím NaH alebo inej vhodnej bázy vo vhodnom rozpúšťadle požadovaný alkylovaný produkt.
7. Oxidácia dusíka v chinolíne alebo chinoxalíne na zodpovedajúci N-oxid
Imínová (=N-) skupina chinolínovej alebo chinoxalínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môže premeniť na tú zodpovedajúcu zlúčeninu, v ktorej je imínová časť oxidovaná na N-oxid, výhodne reakciou s peroxykyselinou, napríklad kyselinou peroctovou v kyseline octovej alebo kyseline m-chlórperoxybenzoovej v inertnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán, za teploty v rozmedzí od približne teploty okolia do teploty spätného toku, výhodne za zvýšenej teploty.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné vo forme voľnej bázy alebo kyseliny alebo vo forme ich farmaceutický prijateľnej soli. Všetky formy spadajú do rozsahu predmetu predloženého vynálezu.
Pokiaľ je zlúčenina podľa predloženého vynálezu substituovaná bázickou skupinou, vytvárajú sa adičné soli kyselín a predstavujú jednoduchú a vhodnejšiu formu na používanie a v praxi použitie určitého množstva soli v zásade zodpovedá použitiu rovnakého množstva voľnej bázy. Kyseliny, ktoré sa môžu použiť na prípravu adičných solí kyselín, zahrňujú výhodne tie
746/B r ŕ rr e fr. o r -. r r
C rr>
r· r r. < · kyseliny, ktoré vytvárajú, ak sú skombinované s voľnou bázou, farmaceutický prijateľné soli, to znamená soli, ktorých anióny sú netoxické pre pacienta vo farmaceutických dávkach soli, takže priaznivé účinky na PDGF, ktoré sú vlastné voľnej báze, nie sú zmarené vedľajšími účinkami, ktoré možno pripísať aniónom. Hoci farmaceutický prijateľné soli uvedených bázických zlúčenín sú výhodné, všetky adičné soli kyselín sú použiteľné ako zdroje formy predstavovanej voľnou bázou, dokonca i keď konkrétna soľ sa samotná požaduje len ako medziprodukt, ako napríklad keď je soľ vytvorená len kvôli potrebe purifikácie a identifikácie alebo pokiaľ sa používa ako medziprodukt pri príprave farmaceutický prijateľnej soli iónomeničovým spôsobom. Farmaceutický prijateľné soli, ktoré spadajú do rozsahu predmetu predloženého vynálezu, sú soli, ktoré sú odvodené od nasledujúcich kyselín: anorganické kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfámová; a organické kyseliny ako je kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina malónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina ptoluénsulfónová, kyselina cyklohexylsulfámová, kyselina chinová a podobne. Zodpovedajúce adičné soli kyselín zahrňujú nasledujúce: hydrogénhalogenidy, napríklad hydrochlorid a hydrobromid, sírany, fosforečnany, dusičnany, sulfamáty, octany, citronany, mliečnany, vinany, malónany, šťaveľany, oxaláty, salicyláty, propionáty, jantarany, fumarany, maleínany, metylén-bis-βhydroxynaftoáty, gentizáty, mesyláty, izetionáty a di-p-toluoyltartrátmetánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je príprava adičných solí kyselín zlúčenín podľa predloženého vynálezu reakciou voľnej bázy so zodpovedajúcou vhodnou kyselinou použitím alebo modifikáciou známych spôsobov. Adičné soli kyselín zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa napríklad pripravia buď rozpustením voľnej bázy vo vodnom alebo vodnoalkoholovom roztoku alebo ďalších vhodných rozpúšťadlách obsahujúcich zodpovedajúcu kyselinu a izoláciou soli odparením roztoku alebo reakciou voľnej bázy a kyseliny v organickom rozpúšťadle, kedy sa v takomto prípade
746/B • · c · , t’« r » <· r. ·. .
soľ separuje priamo alebo sa môže získať koncentráciou roztoku.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu regenerovať z adičných solí kyselín použitím alebo modifikáciou známych spôsobov. Napríklad sa môže pôvodná zlúčenina podľa predloženého vynálezu regenerovať zo svojej adičnej
I , soli kyseliny pôsobením alkalickej látky, napríklad vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného alebo vodným amónnym roztokom.
Pokiaľ je zlúčenina podľa predloženého vynálezu substituovaná len kyslými skupinami, môžu sa vytvoriť adičné soli báz a sú jednoduchou výhodnejšou formou na použitie; a v praxi použitie zlúčeniny vo forme soli zodpovedá množstvu na použitie vo forme voľnej kyseliny. Bázy, ktoré sa môžu použiť na prípravu adičných solí báz, zahrňujú výhodne bázy, ktoré po kombinácii s voľnou kyselinou poskytujú farmaceutický prijateľné soli, t.j. soli, ktorých katióny nie sú toxické organizmu živočícha vo farmaceutických dávkach soli, takže priaznivé účinky na PDGF vlastné voľnej kyseline nie sú znehodnotené vedľajšími účinkami, ktoré možno pripísať katiónom. Farmaceutický prijateľné soli zahrňujú napríklad soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, v rozsahu predloženého vynálezu sú soli, ktoré sú odvodené od nasledujúcich báz: hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lítny, hydroxid horečnatý, hydroxid zinočnatý, amónium, trimetylamónium, trietylamónium, etyléndiamín, nmetylglukamín, lyzín, arginin, ornitín, cholín, N,N'-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, dietanolamín, prokaín, n-benzylfenetylamin, dietylamín, piperazín, tris(hydroxymetyl)aminometán, hydroxid tetrametylamónia a podobne.
Soli kovov zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môžu získať kontaktom hydridu, hydroxidu, uhličitanu alebo podobnej reaktívnej zlúčeniny zvoleného kovu vo vodnom alebo organickom rozpúšťadle so zlúčeninou vo forme voľnej kyseliny. Použité vodné rozpúšťadlo môže byť voda alebo nim môže byť zmes vody s vhodným organickým rozpúšťadlom, výhodne alkoholom ako je metanol alebo etanol, ketónom ako je acetón, alifatickým éterom ako je tetrahydrofurán alebo esterom ako je etylacetát. Takéto reakcie sa normálne vykonávajú za teploty okolia, ale môžu sa, ak sa to požaduje, vykonávať za
746/B r n
zahrievania.
Aminové soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môžu získať privedením amínu vo vodnom alebo organickom rozpúšťadle do kontaktu so zlúčeninou vo forme voľnej kyseliny. Vhodné vodné rozpúšťadlá zahrňujú vodné zmesi vody s alkoholmi ako je metanol alebo etanol, étermi ako je tetrahydrofurán, nitrilmi ako je acetonitril alebo ketónmi ako je acetón. Aminové soli kyselín sa môžu pripraviť podobne.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu regenerovať z adičných solí báz použitím alebo modifikáciou známych spôsobov. Napríklad sa môže základná zlúčenina podľa predloženého vynálezu regenerovať z adičnej soli bázy pôsobením kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou.
Okrem toho, že sú užitočné samotné ako účinné zlúčeniny, sú soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu použiteľné pre potrebu purifikácie zlúčenín, napríklad použitím rozdielov v rozpustnosti medzi soľou a pôvodnou zlúčeninou, vedľajšími produktmi a/alebo východiskovými materiálmi použitím spôsobov dobre známych odborníkom v odbore.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu obsahovať asymetrické centrá. Tieto asymetrické centrá môžu byť nezávisle od seba buď v R alebo S konfigurácii. Odborníkovi je tiež zrejmé, že isté zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu vykazovať geometrickú izomériu. Geometrické izoméry zahrňujú cis a trans formy zlúčenín podľa predloženého vynálezu, t.j. zlúčeniny, ktoré majú alkenyl skupiny alebo substituentov na kruhových systémoch. Okrem toho bicyklické kruhové systémy zahrňujú endo- a exo- izoméry. Predložený vynález zahrňuje všetky individuálne geometrické izoméry, stereoizoméry, enantioméry a ich zmesi.
Takéto izoméry sa môžu separovať z ich zmesí použitím alebo modifikáciou známych spôsobov, napríklad chromatografickými spôsobmi a rekryštalizačnými spôsobmi alebo sa oddelene pripravia z vhodných izomérov ich medziproduktov, napríklad použitím alebo modifikáciou známych spôsobov.
746/B e e rŕe rrr '‘ '
Východiskové materiály a medziprodukty sa pripravia použitím alebo modifikáciou známych spôsobov, napríklad spôsobmi opísanými v referenčných príkladoch alebo ich zrejmými chemickými ekvivalentmi alebo spôsobmi podľa predloženého vynálezu, opísanými ďalej.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predložený vynález je ilustrovaný neobmedzujúcimi príkladmi, ktoré opisujú prípravu zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Okrem toho sú nasledujúce príklady reprezentatívnymi ukážkami spôsobov prípravy jednotlivých typov zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Príklad 1
2-(3-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín
Do 0,25 g (0,989 mmol) 2-chlór-6,7-dietoxychinoxalínu sa pridajú 2 ml mfluóranilinu. Táto zmes sa zahrieva pod dusíkovou atmosférou cez noc na teplotu 120 °C. Výsledná zmes sa chromatografuje (30 : 1 CH2CI2: EtOH) kvôli získaniu čiastočne purifikovaného produktu. Táto pevná látka sa rozotrie s etylacetátom kvôli získaniu 0,175 g produktu vo forme hnedožltej pevnej látky s 54,1 % výťažkom (teplota topenia 193 °C).
Analýza pre C18H18N3O2F . 0,25 H2O:
Vypočítané: C65,15 H 5,62 N 12,66
Nájdené: C65,30 H 5,30 N 12,41.
Príklad 2
Hydrochlorid 2-anilino-6-metoxychinoxalínu
Do 2-chlór-6-metoxychinoxalínu (0,93 g, 4,8 mmol) pod argónovou atmosférou sa pridá anilín (1,3 ml, 14,3 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na
746/B e c r
i r r- r r r e
r c t r C f r r· ' ' r c, r teplotu 120 °C 2 hodiny, potom na teplotu 150 °C 1,5 hodiny. Zmes sa ochladí a pridá sa CH2CI2. Výsledná suspenzia sa mieša a oranžová pevná látka sa odfiltruje, premýva CH2CI2/Et2O, potom intenzívne mieša v H2O 40 minút, prefiltruje a premýva Et2O kvôli získaniu svetložltej pevnej látky.
I .
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú podobným spôsobom vychádzajúc z vhodného východiskového materiálu.
2-(3-karbamoylfenylamino)-6-metoxychinoxalín
Teplota topenia: 247 °C.
Analýza pre C16H14N4O2.0,25 H2O:
Vypočítané: C 64,31 H 4,89 N 18,75
Nájdené: C 64,24 H 5,04 N 18,75.
2-(2-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín
Teplota topenia: 184 °C.
Analýza pre CigH18FN3O2:
Vypočítané: C 66,04 H 5,54 F 5,80 N 12,84
Nájdené: C 65,75 H 5,61 N 12,68.
2-(3-trifluórmetylfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín
Teplota topenia: 158 °C.
Analýza pre Ci9H18F3N3O2:
Vypočítané: C 60,47 H 4,81 F 15,10 N 11,14
Nájdené: C 60,27 H 4,84 N 10,97.
746/B e c r· e
e · •· • e * e<* c e e
(6-metoxychinoxalín-2-yl)-(3-metylfenyl)amín
Teplota topenia: 133- 135 °C.
Analýza pre C16H15N3O:
Vypočítané: C 72,43 H 5,70 N 15,84
Nájdené: C 72,43 H 5,79 N 15,77.
6-metoxy-2-fenylaminochinoxalín
Teplota topenia: 152- 153 °C.
Analýza pre C15H13N3O:
Vypočítané: C 71,70 H 5,21 N 16,72
Nájdené: C 71,70 H 5,16 N 16,80.
2-amino-6-etoxychinoxalín
Teplota topenia: 118 -120 °C.
Analýza pre Ci6H15N3O . 0,63 H2O:
Vypočítané: C 69,48 H 5,92 N 15,19
Nájdené: C 69,24 H 5,97 N 15,14.
2-(3-metoxyfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín
Teplota topenia: 173 °C.
746/B f e
r. e
Analýza pre C19H2iN3O3:
Vypočítané: C 67,24 H 6,24 N 12,38
Nájdené: C 67,02 H 6,23 N 12,21.
I
2-(4-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín
Teplota topenia: 242 °C.
Analýza pre Ci8Hi8FN3O2.0,50 H2O:
Vypočítané: C 64,27 H 5,69 N 12,49
Nájdené: C 64,21 H 5,39 N 12,24.
2-fenylamino-6,7-dietoxychinoxalín
Teplota topenia: 239 °C.
(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-(3-fluórfenyl)amín
Teplota topenia: 99 - 100 °C.
Analýza pre C16H14FN3O2:
Vypočítané: C 64,21 H 4,71 F 6,35
Nájdené: C 64,35 H 4,61
2-(3-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín
Teplota topenia: 193 °C.
N 14,04
N 13,84.
746/B r
Analýza pre Ci8H18FN3O2.0,25 H2O:
Vypočítané: 0 65,15 H 5,62 N 12,66
Nájdené: 0 65,30 H 5,30 N 12,41.
(3-brómfenyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín
Teplota topenia: 197- 198 °C.
Analýza pre Οι6Ηι4ΒγΝ3Ο2:
Vypočítané: 0 53,35 H 3,92 Br 22,18
Nájdené: C 53,39 H 3,82 (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)fenylamín
Teplota topenia: 88 - 90 °C.
Analýza pre C16H15N3O2:
Vypočítané: C 68,31 H 5,37 N 14,94
Nájdené: C 68,02 H 5,52 N 14,91 a (3-chlórfenyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín
Teplota topenia: 187- 188 °C.
Analýza pre Ο18Η14ΟΙΝ3Ο2:
Vypočítané: 0 60,86 H 4,47 0111,23
Nájdené: C 60,85 H 4,59
N 11,67
N 11,64.
N 13,31
N 13,26.
746/B r r
Príklad 3
2-benzylamino-6,7-dietoxychinoxalín
Do 0,3 g (1,19 mmol) 2-chlór-6,7-dietoxychinoxalinu sa pridajú 2 ml benzylamínu. Táto zmes sa zahrieva pod dusíkovou atmosférou cez noc na teplotu 120 °C. Výsledná zmes sa rozdelí medzi CH2CI2 a nasýtený roztok NaHCO3. Organická vrstva sa koncentruje a rezíduum sa chromatografuje (30 : 1 CH2CI2 : EtOH) kvôli získaniu 0,337 g produktu vo forme žltej pevnej látky s 87,6 % výťažkom (teplota topenia 136 °C).
Analýza pre CigH21N3O2:
Vypočítané: C 70,57 H 6,54 N 12,99
Nájdené: C 70,54 H 6,66 N 12,80.
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú podobným spôsobom vychádzajúc
z vhodného východiskového materiálu.
(3-brómbenzyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín
Teplota topenia: 199 - 206 °C.
Analýza pre Οι7Η16ΒγΝ3Ο2:
Vypočítané: C54,56 H 4,31 Br 21,35 N 11,23 Nájdené: C 49,90 H 4,00 N 10,14.
benzyl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín
Teplota topenia: 210 - 214 °C.
Analýza pre Ci7Hi7N3O2:
Vypočítané: C 69,14 H 5,80 N 14,23
Nájdené: C 61,78 H 5,47 N 12,64 a
746/B
2-benzylamino-6,7-dietoxychinoxalín
Teplota topenia: 136 °C.
Analýza pre C19H2iN3O2:
Vypočítané: C 70,57 H 6,55 N 12,99
Nájdené: C 70,54 H 6,66 N 12,80.
Príklad 4
2-((R)-a-metylbenzylamino)-6,7-dietoxychinoxalín
Do 0,3 g (1,19 mmol) 2-chlór-6,7-dietoxychinoxalínu sa pridajú 2 ml (R)(+)-a-metylbenzylamínu. Zmes sa zahrieva po tri dni pod dusíkovou atmosférou na teplotu 120 °C. Výsledná zmes sa rozdelí medzi CHCI3 a nasýtený roztok NaHCO3. Organická vrstva sa koncentruje a rezíduum sa chromatografuje (30 : 1 CH2CI2 : EtOH) kvôli získaniu 0,118 g produktu vo forme žltej pevnej látky s 29,4 % výťažkom.
Teplota topenia: 53 - 56 °C.
Analýza pre C20H23N3O2.0,25 H2O:
Vypočítané: C 70,26 H 6,93 N 12,29
Nájdené: C 70,56 H 6,80 N 12,35.
Nasledujúca zlúčenina sa získa podobným spôsobom vychádzajúc
z vhodného východiskového materiálu.
2-((S)-oc-metylbenzylamino)-6,7-dietoxychinoxalín
Teplota topenia: 55 - 58 °C.
746/B e n e o
N 12,29
N 12,23.
Analýza pre C20H23N3O2.0,25 H2O:
Vypočítané: C 70,26 H 6,93
Nájdené: C 70,49 H 6,89
Príklad 5
2.7- bis-cyklohexyloxy-6-metoxychinoxalín
Do DMF roztoku (5 ml) NaH (0,32 g, 8 mmol) pod argónovou atmosférou sa pridá po kvapkách cyklohexanol (0,7 ml, 6,7 mmol). Zmes sa mieša pri teplote okolia 25 minút, potom sa po častiach pridá 2-chlór-6,7dimetoxychinoxalín. Reakčná zmes sa mieša 15 minút pri teplote okolia, pri teplote 90 °C 2 hodiny a pri teplote 110 °C jednu hodinu. Zmes sa ochladí, reakcia sa zastaví vodou a zmes sa rozdelí medzi EtOAc/hhO. Organická vrstva sa premýva H2O a soľným roztokom, suší (MgSO4) a chromatografuje (10 % EtOAc/hexány) kvôli získaniu voskovitobielej pevnej látky.
Teplota topenia: 75 - 78 °C.
Analýza pre C21H28N2O3:
Vypočítané: C 70,76 H 7,92 N 7,86
Nájdené: C 70,81 H 7,79 N 7,70.
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú podobným spôsobom vychádzajúc z vhodného východiskového materiálu.
2-fe noxy-6-metoxych i noxa I í n Teplota topenia: 79 - 81 °C a
6.7- dietoxy-2-fenoxychinoxalín Teplota topenia: 130-131 °C.
746/B
34
Analýza pre C18Hi8N2O3:
Vypočítané: C 69,66 H 5,85 N 9,03
Nájdené: C 69,53 H 5,82 N 8,91
Príklad 6
Cyklohexyl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylmetyl)amín
Do 0,067 M roztoku 6,7-dimetoxy-2-chinoxalín karboxaldehydu v 2 : 1 MeOH/1,2-dichlóretánu (7,5 ml, 0,5 mmol) sa pridá cyklohexylamín (0,11 ml, 0,9 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia cez noc, potom sa pridá NaBH4 (0,038 g, 1 mmól) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Zmes sa potom koncentruje a chromatografuje (50 % EtOAc/hexány - približne 5 % MeOH v 50 % EtOAc/hexány). Olej sa rozpustí v zmesi EtOAc/hexány a spracováva HCI v EtOH. Výsledný roztok sa koncentruje a pevné látky sa rozotrú s izopropanolom kvôli získaniu bielej pevnej látky po sušení vo vákuu za teploty 60 °C.
Teplota topenia: 185- 190 °C, dekompozícia.
Analýza pre C17H23N3O2. HCI:
Vypočítané: C 60,44 H 7,16 N 12,44
Nájdené: C 60,48 H 6,88 N 12,07.
Príklad 7
Cyklohexyl-(6-metoxy-7-morfolín-4-yl-chinoxalín-2-yl)amín
Táto príprava je založená na modifikácii spôsobu, ktorý opísali Buchwald a kol., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7215. Do toluénového roztoku 2cyklohexylamino-6-metoxy-7-brómchinoxalínu (0,1 g, 0,3 mmol) pod argónovou atmosférou sa pridá morfolín (0,1 g, 0,3 mmol), terc-butoxid sodný (0,04 g, 0,42
746/B r
• r r « p r e
r <·
r.
mmol), S-(-)-BINAP (kat., 0,001 g) a bis(dibenzylidénacetón)-paládium (kat., 0,001 g). Reakčná zmes sa cez noc zahrieva na teplotu 80 °C. Zmes sa ochladí, zriedi EÍ2O, prefiltruje, koncentruje a chromatografuje (50 % EtOAc/hexány). Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi EtOAc/hexány kvôli získaniu, v dvoch dávkach, žltej pevnej látky.
Teplota topenia: 194 - 196 °C.
Analýza pre C19H26N4O2:
Vypočítané: C 66,64 H 7,65 N 16,36
Nájdené: C 66,60 H 7,60 N 16,51.
Príklad 8
3-cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinolin
Do THF roztoku (30 ml) s teplotou 0 °C sa pridá 3-hydroxy-6,7-dimetoxychinolín (0,237 g, 1,15 mmol), cyklohexanol (0,347 g, 3,46 mmol) a fenyl3P (0,908 g, 3,46 mmol). Po častiach sa pridáva dietylazodikarboxylát, kým roztok nestratí tmavočervenú farbu (0,663 g, 3,81 mmol). Po uplynutí 4 hodín sa roztok koncentruje a rezíduum sa chromatografuje (50 % EtOAc v hexánoch). Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi izopropanol/hexány ako HCI soľ vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 229 - 232 °C, dekompozícia.
Príklad 9
2-anilino-6-chinoxalinol
Použitím spôsobu, ktorý opísali Feutrill, G. I., Mirrington, R. N., Tet. Lett., 1970, 1327, sa arylmetyléter premení na fenolový derivát. Do 2-anilino-631 746/B r
r ·* r
fí r
<· r cc metoxychinoxalínu (0,27 g, 1,07 mmol) pod argónovou atmosférou v DMF sa pridá sodná soľ etántiolu (0,19 g, 2 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva cez noc na teplotu 110 °C. Zmes sa koncentruje a rozdelí medzi EtOAc a H2O/5 % kyseliny vínnej tak, že pH vodnej vrstvy je približne 4. Organická vrstva sa premýva H2O (4x), potom 2,5 % NaOH (4x). Bázické vrstvy sa kombinujú, premývajú EtOAc (2x), reacidifikujú pomocou 5 % kyseliny vínnej a premývajú viacnásobnými dávkami EtOAc. Organické vrstvy sa skombinujú, premývajú soľným roztokom, sušia (Na2SO4) a koncentrujú. Výsledná pevná látka sa chromatografuje (50 % EtOAc/hexány). Analytická vzorka sa získa rozotrením produktu s Et2O kvôli získaniu žltého prášku.
Teplota topenia: 211 - 213 °C.
Analýza pre C14HnN3O:
Vypočítané: 0 70,88 H 4,67 N 17,71
Nájdené: C 70,64 H 4,85 N 17,58.
Príklad 10
Fenyl-[6-(tetrahydrofurán-3-(R)-yloxy)chinoxalin-2-yl]amín
Do THF roztoku sa pri teplote 0 °C pod argónovou atmosférou pridá 2anilino-6-chinoxalinol (0,23 g, 0,97 mmol), (S)-(+)-3-hydroxytetrahydrofurán (0,086 ml, 1,3 mmol) a trifenylfosfín (0,31 g, 1,2 mmol). Po častiach sa pridá DEAD (0,18 ml, 1,2 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu okolia a mieša sa 1,5 hodiny. Zmes sa koncentruje a rozdelí sa medzi EtOAc a H2O. Organická vrstva sa premýva H2O, soľným roztokom, suší sa (MgSO4) a koncentruje. Výsledný žltý olej sa chromatografuje (50 % EtOAc/hexány) a vyberie v Et2O/IPA. Po kvapkách sa pridá HCI/Et2O roztok a výsledný červenooranžový prášok sa suší vo vákuu. Prášok sa premení na voľnú bázu miešaním v MeOH s premývaním (3x H2O, 5x MeOH) bázickou iónomeničovou živicou. Zmes sa mieša 30 minút, prefiltruje sa, koncentruje a rekryštalizuje zo zmesi
746/B r r
EtOAc/hexány kvôli získaniu, v dvoch dávkach, produktu.
Teplota topenia: 173 - 175 °C.
Analýza pre C18H17N3O2:
Vypočítané: C 70,35 H 5,57 N 13,67 · .
Nájdené: C 70,19 H 5,60 N 13,66.
Príklad 11
Hydrochlorid 2-anilino-6-izopropoxychinoxalínu
Do NaH (0,033 g, 0,84 mmol) pod argónovou atmosférou sa pridá 1 ml DMF. Po častiach sa pridá 2-amino-6-chinoxalinol (0,1 g, 0,42 mmol) v 1,5 ml DMF. Po uplynutí 30 minút sa pridá po kvapkách 2-brómpropán a roztok sa zahrieva na teplotu 50 °C počas 1,5 hodiny. V ochladenej reakčnej zmesi sa reakcia zastaví vodou a zmes sa rozdelí medzi EtOAc a H2O, premýva sa H2O (3x), soľným roztokom, suší (MgSO4) a koncentruje. Výsledné rezíduum sa chromatografuje (30 % EtOAc/hexány) kvôli získaniu 0,05 g dialkylovaného produktu a 0,1 g zlúčeniny z názvu. Analytická vzorka HCI soli sa získa pridaním zmesi IPA (izopropanol)/HCI do Et2O/IPA roztoku voľnej bázy kvôli získaniu HCI soli.
Teplota topenia: 205 - 210 °C, dekompozícia.
Analýza pre C17H17N3O:
Vypočítané: C 64,65 H 5,74 N 13,31
Nájdené: C 64,51 H 5,90 N 13,09.
746/B r r r
r r r
Príklad 12
3-cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinoxalín 1-oxid
Zmes 2-cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinoxalínu (110 mg, 0,38 mmol) a perkyseliny metachlórbenzoovej (70 %, 113 mg, 0,46 mmol) v 10 ml metylénchloridu sa mieša pri teplote okolia počas 1 dňa. Roztok sa po filtrácii koncentruje a rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (20 % etylacetát/hexán) kvôli získaniu požadovaného produktu.
Teplota topenia: 167 -169 °C.
Trans-4-(6,7-dimetoxy-4-oxychinoxalín-2-ylamino)-cyklohexanol (teplota topenia: 220 - 222 °C) sa pripraví podobne.
Analýza pre C16H2iN3O4.0,2 H2O:
Vypočítané: C 59,42 H 6,69 N 12,99
Nájdené: C 59,43 H 6,64 N 12,95.
Medziproduktový príklad 1
4-bróm-5-metoxybenzén-1,2-diamín, dihydrochlorid
Do roztoku EtOAc (50 ml) a 5-bróm-4-metoxy-2-nitrofenylamínu (2,5 g, 10 mmol) sa pod argónovou atmosférou pridá 5 % Pd/C (0,5 g). Reakčná zmes sa hydrogenuje pri tlaku 50 psi počas 1 hodiny. Zmes sa prefiltruje cez Celit do roztoku HCI/IPA/EtOAc a druhá vrstva sa premýva dodatočným EtOAc. Výsledný precipitát sa odfiltruje kvôli získaniu bielej pevnej látky.
Medziproduktový príklad 2
7-bróm-6-metoxychinoxalín-2-ol a
6-bróm-7-metoxychinoxalín-2-ol
746/B e β
Do roztoku MeOH (15 ml) pod argónovou atmosférou sa pridajú pulverizované tablety NaOH (0,86 g, 21 mmol) a dihydrochloridu 4-bróm-5metoxybenzén-1,2-diamínu (2,7 g, 9,3 mmol). Zmes sa mieša počas 10 minút, potom sa pridá po častiach roztok 45 % etylglyoxylátu v toluéne (2,7 g, 12 mmol). Reakčriá zmes· sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 1 hodiny a potom sa ochladí. Pridá sa voda, potom sa suspenzia prefiltruje. Výsledná pevná látka sa premýva postupne H2O, MeOH, IPA a Et2O kvôli získaniu žltého prášku.
Medziproduktový príklad 3
7-bróm-2-chlór-6-metoxychinoxalín a
6-bróm-2-chlór-7-metoxychinoxalín
Do zmesi 7-bróm-6-metoxychinoxalín-2-olu a 6-bróm-7metoxychinoxalín-2-olu (1 g, 3,9 mmol) sa pridá POCI3 (5 ml). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 1 hodiny, vleje sa do ľadovej vody, prefiltruje, potom premýva vodou kvôli získaniu svetlohnedej pevnej látky. Pomer 7-bróm-2-chlór-6-metoxy-chinoxalín 6-bróm-2-chlór-7metoxychinoxalínu je približne 7 : 1 podľa 1H NMR.
Medziproduktový príklad 4
5-ch lór-4-metoxy-2-nitroam í n
Do roztoku N-(5-chlór-4-metoxy-2-nÍtrofenyl)acetamidu (2 g, 8,2 mmol) v
5N HCI (20 ml) sa pridá 1,4-dioxán (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote 60 °C počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje a rozdelí medzi EtOAc/2N
NaOH. Vodné vrstvy sa premývajú EtOAc (3x), soľným roztokom, sušia (MgSO4), adsorbujú na silikagéli a chromatografujú (70 % EtOAc/hexány) kvôli získaniu oranžového prášku.
746/B r c
Medziproduktový príklad 5
Dihydrochlorid 4-chlór-5-metoxybenzén-1,2-diamínu
Do roztoku EtOAc (25 ml) a 5-chlór-4-metoxy-2-nitrofenylamínu (1,6 g, 7,9 mmol) pod argónovou atmosférou sa pridá 5 % Pd/C (0,5 g). Reakčná zmes sa hydrogenuje pri tlaku 50 psi počas 1 hodiny. Zmes sa prefiltruje pod atmosférou N2 cez Celit do roztoku 1N HCI/Et2O v EtOAc a vrstva sa premýva ďalším EtOAc. Výsledný precipitát sa odfiltruje kvôli získaniu bielej pevnej látky.
Medziproduktový príklad 6
7-chlór-6-metoxychinoxalin-2-ol a
6-chlór-7-metoxychinoxalín-2-ol
Do roztoku dihydrochloridu 4-chlór-5-metoxybenzén-1,2-diamínu (1,8 g, 7,2 mmol) v EtOH (15 ml) pod argónovou atmosférou sa pri teplote 0 °C pridá TEA (2,5 ml, 18 mmol). Zmes sa mieša počas 20 minút, potom sa pridá po častiach roztok 45 % etylglyoxylátu v toluéne (2,1 g, 9,3 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu okolia, potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 1,5 hodiny, potom sa ochladí, pridá sa voda, potom sa suspenzia prefiltruje a premýva postupne H2O, IPA a Et2O kvôli získaniu svetložltého prášku. Produkt sa azeotropuje niekoľkokrát toluénom a pred použitím sa suší vo vákuu.
Medziproduktový príklad 7
2,7-dichlór-6-metoxychinoxalín a
2,6-dichlór-7-metoxychinoxalin
Do zmesi 7-chlór-6-metoxychinoxalín-2-olu a 6-chlór-7-metoxychinoxalín2-olu (1 g, 4,7 mmol) v CaCI2 sušiacej trubici sa pridá POCI3 (5 ml). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku 30 minút, vleje sa do studeného nasýteného roztoku NaHCO3, prefiltruje sa, potom sa premýva vodou kvôli
746/B
e r e · r · . . <·:
získaniu pevnej látky. Pomer 2,7-dichlór-6-metoxychinoxalínu : 2,6-dichlór-7metoxychinoxalinu je približne 6 : 1 na základe 1H NMR.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako tu boli opísané, inhibujú bunkovú proliferáciu a/alebo produkciu bunkového matrixu a/alebo pohyb v bunke (chemotaxia) inhibíciou PDGF-R tyrozínkinázovej aktivity. Veľké množstvo chorobných stavov je spôsobené buď nekontrolovanou reprodukciou buniek alebo nadprodukciou matrixu alebo zle regulovanou programovanou bunkovou smrťou (apoptózou). Tieto chorobné stavy sa týkajú radu rôznych typov buniek a zahrňujú poruchy ako je leukémia, rakovina, glioblastóm, psoriáza, zápalové ochorenia, kostné ochorenia, fibrotické ochorenia, ateroskleróza a stavy nasledujúce po angioplastike koronárnych, femorálnych alebo obličkových artérií alebo fibroproliferatívne ochorenia, aké nastávajú u artritídy, fibrózy pľúc, obličiek a pečene. Konkrétne bolo opísané, že PDGF a PDGF-R sa podieľajú na špecifických typoch rakovín a nádorov, ako je rakovina mozgu, rakovina vaječníkov, rakovina tračníka, rakovina prostaty, rakovina pľúc, Kaposiho sarkóm a malígny melanóm. Okrem toho neregulované bunkové proliferatívne stavy nasledujú po chirurgickom vykonaní koronárneho bypassu. Predpokladá sa, že inhibícia tyrozínkinázovej aktivity je užitočná pri kontrole nekontrolovanej reprodukcie buniek alebo nadprodukcii matrixu alebo zle regulovanej programovanej bunkovej smrti (apoptóze).
Predložený vynález sa týka modulácie a/alebo inhibície bunkových signálov, bunkovej proliferácie a/alebo produkcie bunkového matrixu a/alebo pohybu buniek (chemotaxie), riadenia abnormálneho rastu buniek a bunkovej zápalovej odozvy. Konkrétnejšie sa predložený vynález týka použitia substituovaných chinolínových a chinoxalínových zlúčenín, ktoré vykazujú selektívnu inhibíciu diferenciácie, proliferácie, tvorby matrixu, chemotaxie alebo uvoľňovania mediátora účinnou inhibíciou tyrozínkinázovej aktivity receptoru rastového faktoru odvodeného od krvných doštičiek (PDGF-R).
Inicializácia autofosforylácie, t.j. fosforylácia samotného receptora rastového faktora a fosforylácia medzibunkových substrátov, sú niektoré z biochemických udalostí, ktoré sa zúčastňujú odovzdávania bunkových
746/B • v ŕ r f t!
r o r<
e r* t*t c r signálov, bunkovej proliferácie, tvorby matrixu, chemotaxie a uvoľňovania mediátora.
Účinnou inhibíciou Lck tyrozínkinázovej aktivity sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tiež užitočné pri liečení rezistencie voči transplantátu a autoimunitných ochorení ako jé reumatoidná artritída, roztrúsená skleróza a systemický lupus erythematosus, pri odmietaní transplantátu, pri ochorení typu štep versus hostiteľ, u hyperproliferatívnych porúch ako sú nádory a psoriáza a u ochorení, pri ktorých bunky dostávajú prozápalové signály, ako je astma, zápalové črevné ochorenia a pankreatitída. Pri liečení rezistencie k transplantátu sa môže zlúčenina podľa predloženého vynálezu použiť buď profylaktický alebo ako odozva na nepriaznivú reakciu ľudského subjektu na transplantovaný orgán alebo tkanivo. Pokiaľ sa použije profylaktický, zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa podáva pacientovi alebo do tkaniva alebo orgánu určeného na transplantáciu pred transplantačnou operáciou. Profylaktické liečenie tiež zahrňuje podávanie lieku po transplantačnej operácii, ale pred akýmikoľvek známkami nepriaznivej reakcie na transplantáciu, ktoré by sa pozorovali. Pokiaľ sa podávajú ako odozva na nepriaznivú reakciu, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa podávajú priamo pacientovi kvôli liečeniu rezistencie na transplantáciu po tom, kedy sa manifestovali vonkajšie znaky rezistencie.
Vynález sa ďalej týka spôsobu inhibície PDGF tyrozínkinázovej aktivity, zahrňujúceho uvedenie zlúčeniny podľa nároku 1 do kontaktu s kompozíciou obsahujúcou PDGF tyrozínkinázu.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu inhibície Lck tyrozínkinázovej aktivity, ktorý zahrňuje uvedenie zlúčeniny podľa nároku 1 do kontaktu s kompozíciou obsahujúcou Lck tyrozínkinázu.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia pacienta trpiaceho alebo vystaveného stavom, ktoré sa môžu zlepšiť alebo zabrániť im podávaním inhibítora PDGF-R tyrozínkinázovej aktivity a/alebo Lck tyrozínkinázovej aktivity, napríklad stavov, ktoré tu boli opísané, pritom spôsob zahrňuje podávanie pacientovi účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo
746/B r r t r , ' , rc<· r .
kompozície obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Tu uvedené referencie na liečenie je potrebné chápať tak, že zahrňujú profylaktickú terapiu rovnako tak ako liečenie vzniknutých stavov.
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú farmaceutický prijateľné množstvo aspoň jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca I spolu s farmaceutický prijateľným nosičom, napríklad adjuvans, riedidlom, povlakom a excipientom. V praxi sa môžu zlúčeniny alebo kompozície na liečenie podľa predloženého vynálezu podávať vo veľkom množstve vhodných foriem, napríklad inhaláciou, topicky, parenterálne, rektálne alebo orálne, výhodnejšie orálne. Konkrétnejšie opísané cesty podávania zahrňujú intravenózne, intramuskulárne, subkutánne, intraokulárne, intrasynoviálne, kolonické, peritoneálne, transepiteliálne vrátane transdermálnej, oftalmickej, sublinguálnej, bukálnej, dermálnej, očnej, nosnej inhalácie insufláciou a aerosól.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu predkladať v rade foriem, dovoľujúcich podávanie väčšinou vhodných ciest a predložený vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, ktoré sú vhodné na použitie ako liek pre pacienta. Tieto kompozície sa môžu pripraviť bežnými spôsobmi, použitím jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľných adjuvans alebo excipíentov. Adjuvans zahrňujú medzi iným riedidlá, sterilné vodné média a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá. Kompozície sa môžu podávať vo forme tabliet, piluliek, granúl, práškov, vodných roztokov alebo suspenzií, injektovateľných roztokov, elixírov alebo sirupov a môžu obsahovať jedno alebo viacero činidiel zvolených zo súboru zahrňujúceho sladidlá ako je sacharóza, laktóza, fruktóza, sacharín alebo NutrasweetR, chuťové činidlá ako je pepermintový olej, olej zimozeleňa alebo čerešňové alebo pomarančové chuťové činidlá, farbivá alebo stabilizátory ako je metyl- alebo propylparabén, kvôli získaniu farmaceutický prijateľných prípravkov.
746/B o c
Voľba vehikula a obsah účinnej látky vo vehikule sa všeobecne určí v závislosti od rozpustnosti a chemických vlastností produktu, konkrétneho spôsobu podávania a ustanovení, ktoré sa majú dodržať vo farmaceutickej praxi. Napríklad excipienty ako je laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a dezintegračné činidlá ako je škrob, kyseliny algínové a isté komplexné silikagély kombinované s lubrikantmi ako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec sa môžu použiť na prípravu tabliet, pastiliek, piluliek, kapsúl. Na prípravu kapsúl je výhodné používať laktózu a kvapalný nosič, ako sú vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Rôzne ďalšie materiály môžu byť prítomné ako povlaky alebo modifikovať iným spôsobom fyzikálnu formu dávkovej jednotky. Napríklad tablety, pilulky alebo kapsuly sa môžu povliekať šelakom, cukrom alebo oboma týmito materiálmi. Pokiaľ sa používajú vodné suspenzie, môžu obsahovať emulzifikačné činidlo alebo činidlá, ktoré uľahčujú tvorbu suspenzie. Môžu sa tiež použiť riedidlá ako je sacharóza, etanol, polyoly ako je polyetylénglykol, propylénglykol a glycerol a chloroform alebo ich zmesi. Okrem toho účinná zlúčenina sa môže zabudovať do prípravku na trvalé uvoľňovanie a všeobecných prípravkov.
Na orálne podávanie sa môže účinná zlúčenina podávať napríklad s inertným riedidlom alebo s požívateľným nosičom alebo sa môže vložiť do tvrdej alebo mäkkej želatínovej kapsuly alebo sa môže lisovať do tabliet alebo sa môže vložiť priamo do podávanej potravy alebo sa môže zabudovať do excipientu a používať vo forme tabliet určených na prehltnutie, bukálnych tabliet, piluliek, kapsúl, elixírov, suspenzií, sirupov, oplátok a podobne.
Na parenterálne podávanie sa používajú emulzie, suspenzie alebo roztoky zlúčenín podľa predloženého vynálezu v rastlinnom oleji, napríklad sezamovom oleji, podzemnicovom oleji alebo olivovom oleji alebo vo vodných organických roztokoch ako je voda a propylénglykol, injektovateľných organických esteroch ako je etyloleát, rovnako ako v sterilných vodných roztokoch farmaceutický prijateľných solí. Injektovateľné formy musia byť natoľko tekuté, aby bolo možné ich ľahko aplikovať injekčnou striekačkou a vhodná tekutosť sa musí udržať napríklad pri použití povlakov ako je lecitín,
746/B r » r n r r ' .
udržiavaním vhodných rozmerov častíc v prípade disperzií a použitím povrchovo aktívnych látok. Predĺžená absorpcia injektovateľných kompozícií sa môže dosiahnuť použitím činidiel spomaľujúcich absorpciu, napríklad monostearanom hlinitým a želatínou. Roztoky solí produktov podľa predloženého vynálezu sú obzvlášť použiteľné na podávanie intramuskulárnej alebo subkutánnej injekcie. Roztoky účinnej zlúčeniny vo forme voľnej bázy alebo farmakologicky prijateľnej soli sa môžu pripraviť vo vode vhodným pridaním povrchovo aktívnej látky ako je hydroxypropylcelulóza. Disperzie sa tiež môžu pripraviť v glycerole, kvapalných polyetylénglykoloch, ich zmesiach a v olejoch. Vodné roztoky, tiež zahrňujúce roztoky solí v čistej destilovanej vode, sa môžu použiť na intravenózne podávanie s tým, že ich pH je vhodným spôsobom upravené, že sú uvážene pufrované a izotonické dostatočným množstvom glukózy alebo chloridu sodného a že sa sterilizujú zahrievaním, ožarovaním, mikrofiltráciou a/alebo rôznymi antibakteriálnymi a antifungálnymi činidlami, napríklad parabénmi, chlórbutanolom, fenolsorbovými kyselinami, timerosalom a podobne.
Sterilné injektovateľné roztoky sa pripravia vložením účinnej zlúčeniny do požadovaného množstva vhodného rozpúšťadla s rôznymi ďalšími vyššie uvedenými prípravkami, ak sa to požaduje, s nasledujúcou filtračnou sterilizáciou. Všeobecne sa disperzia pripraví vložením rôznych sterilizovaných účinných zložiek do sterilného vehikula, ktoré obsahuje bázické disperzné médium a požadované ďalšie ingredienty tak, ako sú uvedené vyššie. V prípade sterilných práškov na prípravu sterilných injektovateľných roztokov je výhodným spôsobom prípravy vákuové sušenie a sušenie vymrazovaním, ktoré poskytujú prášok účinnej zložky spolu s ľubovoľnou ďalšou zložkou z jej vopred filtračné sterilizovaného filtrovaného roztoku.
Na topické podávanie sa môžu použiť gély (na báze vody alebo alkoholu), krémy alebo masti obsahujúce zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež zabudovať do gélovej alebo matricovej bázy kvôli aplikácii vo forme náplastí, ktorá umožní riadené uvoľňovanie zlúčeniny cez transdermálnu bariéru.
746/B e » r · * <· f » f · c r r rcr
Na podávanie inhaláciou sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu rozpustiť alebo suspendovať vo vhodnom nosiči na použitie v nebulizéri alebo ako suspenzia alebo roztokový aerosól alebo sa môžu absorbovať alebo adsorbovať na vhodný pevný nosič na použitie ako suchý prášok na inhaláciu. >
Pevné kompozície na rektálne podávanie zahrňujú čapíky pripravené v súlade so všeobecne používanými spôsobmi a obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež pripraviť na používanie spôsobom, v ktorom sa dosiahne odolnosť voči rýchlemu vylúčeniu vaskulárnou (arteriálnou alebo venóznou) stenou konvekciou a/alebo difúziou, čím sa zvýši čas zotrvania častíc v požadovanom mieste pôsobenia. Kvôli dosiahnutiu trvalého uvoľňovania sa môže použiť periadventiciálny depot obsahujúci zlúčeninu podľa predloženého vynálezu. Jednou z možností vytvorenia takéhoto depotu na podávanie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môže byť kopolymerizačná matrica, ako je etylénvinylacetátový alebo polyvinylalkoholový gél obklopený obalom Silastic. Alternatívne sa môže zlúčenina podľa predloženého vynálezu podávať lokálne zo silikónového polyméru implantovaného do blízkosti orgánu.
Alternatívny prístup minimalizácie vyplavovania zlúčenín podľa predloženého vynálezu pri perkutánnom, transvaskulárnom podávaní zahrňuje použitie nedifundujúcich mikročastíc, z ktorých sa vymýva účinná látka. Mikročastice môžu byť tvorené množstvom rôznych syntetických polymérov, ako je napríklad polylaktid alebo prírodných látok, vrátane proteinov alebo polysacharidov. Takéto mikročastice umožňujú strategickú manipuláciu premenných vrátane celkovej dávky účinnej látky a kinetiky jej uvoľňovania. Mikročastice sa môžu injektovať účinným spôsobom do arteriálnej alebo venóznej steny poréznym balónovým katétrom alebo balónom s použitím stentu a udržiavajú sa vo vaskulárnej stene a periadventiciálnom tkanive aspoň približne dva týždne. Všeobecné prípravky a metodológia pre lokálne, intravaskulárne miestne špecifické podávanie terapeutických činidiel sú
746/B e e
r e uvádzané v Reissen a kol. (J. Am. Coll. Cardiol., 1994, 23, 1234 - 1244), ktorý je tu vo svojej celistvosti zahrnutý ako referencia.
Kompozície podľa predloženého vynálezu môžu zahrňovať hydrogél, ktorý sa pripraví z ľubovoľného biokompatibilného alebo necytotoxického (homo alebo hetero) polyméru, ako sú hydrofilné polyméry na báze polyakrylových kyselín, ktoré môžu pôsobiť vo forme huby absorbujúcej účinnú látku. Takéto polyméry boli opísané napríklad v patentovej prihláške WO 93/08845, ktorá je tu vo svojej celistvosti zahrnutá ako referencia. Niektoré z týchto polymérov, ako sú napríklad tie, ktoré možno získať z etylén- a/alebo propylénoxidu, sú komerčne dostupné.
Pri použití zlúčenín podľa predloženého vynálezu na liečenie patológií, ktoré súvisia s hyperproliferatívnymi poruchami, sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávať rôznymi spôsobmi. Na liečenie restenózy sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávajú priamo do krvných ciev pomocou angioplastického balónika, ktorý je pokrytý hyalrofilným povlakom (napríklad hydrogélom), ktorý je nasýtený zlúčeninou alebo pomocou ľubovoľného iného katétra obsahujúceho infúznu komoru pre zlúčeninu, ktorá tak sa môže aplikovať presným spôsobom do ošetrovaného miesta a umožňuje, aby sa zlúčenina uvoľňovala lokálne a účinne v mieste, kde sa nachádzajú bunky, ktoré sa majú ošetriť. Tento spôsob podávania výhodne umožňuje, aby zlúčenina vstúpila rýchlo do kontaktu s bunkami, ktoré vyžadujú ošetrenie.
Spôsob liečenia s použitím zlúčenín podľa predloženého vynálezu výhodne spočíva v aplikácii zlúčeniny podľa predloženého vynálezu do miesta, ktoré sa má ošetriť. Napríklad hydrogél obsahujúci kompozíciu sa môže uložiť priamo na povrch tkaniva, ktoré sa má ošetriť, napríklad počas chirurgickej intervencie. Výhodne sa hydrogél vloží do požadovaného intravaskulárneho miesta katétrom, napríklad balónovým katétrom a podáva sa do vaskulárnej steny, výhodne počas vykonávania angioplastiky. V obzvlášť výhodnom spôsobe sa nasýtený hydrogél vloží do miesta, určeného na ošetrenie pomocou balónového katétra. Balón sa môže chrániť ochranným obalom v
746/B okamihu, kedy katéter smeruje k cieľovej cieve, aby sa minimalizovalo vymývanie účinnej látky po vsunutí katétra do krvného riečiska.
Iné vyhotovenie predloženého vynálezu sa týka zlúčenín podľa predloženého vynálezu na podávanie prostredníctvom perfúznych balónov. Tieto perfúzne balóny, ktoré môžu umožňovať udržiavanie krvného toku, a tým znižovať riziko ischémie myokardu po nafúknutí balóna, tiež umožňujú, aby sa zlúčenina podávala lokálne za normálneho tlaku po relatívne dlhú dobu, viac ako dvadsať minút, ktoré môžu byť nutné na jej optimálne pôsobenie. Alternatívne sa môže použiť kanálový balónový katéter („channelled balloon angioplasty catether,,, Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, MA). Ten spočíva v použití bežného balóna pokrytého vrstvou 24 perforovaných kanálov, ktoré sa premývajú nezávislou trubicou cez dodatočný infúzny otvor. Rôzne typy balónových katétrov, ako je dvojitý balón, porézny balón, mikroporézny balón, kanálový balón, balón na stente a hydrogélový katéter, sa môžu použiť všetky na vykonávanie predloženého vynálezu a sú opísané v Reissen a kol. (1994), ktorý je tu celý zahrnutý ako referencia.
Použitie perfúzneho balónového katétra je obzvlášť výhodné, lebo umožňuje na jednej strane udržiavanie balónu v nafúknutom stave dlhú dobu a súčasne si udržiava vlastnosti uľahčujúce vkĺznutie a miestne uloženie hydrogélu.
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich zlúčeninu podľa predloženého vynálezu a poloxamér, ako je Poloxamer 407, čo je netoxický, biokompatibilný polyol, ktorý je komerčne dostupný (BASF, Parsippany, NJ).
Poloxamér impregnovaný zlúčeninou podľa predloženého vynálezu sa môže uložiť priamo na povrch ošetrovaného tkaniva, napríklad počas chirurgického zákroku. Poloxamér prináša v zásade rovnaké výhody ako hydrogél a má pritom nižšiu viskozitu.
746/B
Použitie kanálového balónového katétra s poloxamérom impregnovaným zlúčeninou podľa predloženého vynálezu je obzvlášť výhodné. V tomto prípade sa dosahujú súčasne výhody udržiavania balónu nafúknutého dlhšiu dobu a udržanie vlastností, ktoré uľahčujú vkĺznutie a miestnu špecificitu poloxaméru.
Percentuálne množstvo účinnej zložky v kompozíciách podľa predloženého vynálezu môže byť rôzne, pričom môže byť nutné, aby obsahovalo súčasť, ktorá umožní dosiahnutie vhodnej dávky účinnej zlúčeniny. Je zrejmé, že niektoré dávkové formy sa môžu podávať približne súčasne. Použitá dávka sa môže určiť lekárom alebo kvalifikovaným lekárskym špecialistom a závisí od požadovaného liečebného účinku, cesty podávania a doby pôsobenia a od stavu pacienta. U dospelého pacienta sú dávky všeobecne od približne 0,001 do približne 50, výhodne od približne 0,001 do približne 5 mg na jeden kilogram telesnej hmotnosti denne inhaláciou, od približne 0,01 do približne 100, výhodne od 0,1 do 70, obzvlášť od 0,5 do 10 mg na jeden kilogram telesnej hmotnosti denne pri orálnom podávaní a od približne 0,001 do približne 10, výhodne od 0,01 do 10 mg na jeden kilogram telesnej hmotnosti denne pri intravenóznom podávaní. V každom konkrétnom prípade sa dávky určia v závislosti od faktorov dôležitých pre ošetrovaného pacienta, ako je vek, hmotnosť, všeobecný zdravotný stav a ďalšie charakteristiky, ktoré môžu ovplyvniť účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Zlúčeniny/kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať tak často, ako je to nutné, kvôli získaniu požadovaného terapeutického účinku. Niektorí pacienti môžu mať okamžitú odozvu na vyššie alebo nižšie dávky a môže sa predpokladať, že oveľa slabšie udržiavacie dávky sú dostatočné a zodpovedajú stavu pacienta. U ďalších pacientov môže byť nevyhnutné udržiavať dlhodobé pôsobenie s podávaním 1 až 4 dávok denne v závislosti od fyziologických požiadaviek jednotlivých konkrétnych pacientov. Všeobecne sa môže účinný produkt podávať orálne 1 až 4 krát denne. Je však zrejmé, že u ďalších pacientov môže byť nutné predpisovať viac ako jednu alebo dve dávky denne.
746/B
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť vo forme všeobecných prípravkov na použitie spolu s ďalšími terapeutickými činidlami ako sú činidlá alebo súčasne s použitím terapeutických techník, ktoré berú ohľad na farmakologické stavy, ktoré sa môžu zlepšiť použitím zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú nasledujúce činidlá a techniky.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť pri liečení restenózy po vykonaní angioplastiky použitím zariadenia ako je balón, ablácie alebo laserovej techniky. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť pri liečení restenózy po vložení stentu do vaskulatúry buď ako
1. primárne liečenie vaskulárneho blokovania alebo
2. v prípade, kedy angioplastika používajúca ľubovoľné zariadenie neumožní zlepšenie stavu artérie.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť buď orálne, parenterálnym podávaním alebo sa zlúčenina môže aplikovať topicky prostredníctvom intervencie špecifického zariadenia alebo vo forme vhodne formulovanej ako povlak stentového zariadenia.
Na topickú aplikáciu ako povlak na povrchu stentu sa pripraví stentové zariadenie s povlakom na povrchu aplikáciou polymerizačného materiálu, do ktorého je zabudovaná zlúčenina podľa predloženého vynálezu na aspoň jednom povrchu stentového zariadenia.
Polymerizačné materiály vhodné na zabudovanie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahrňujú polyméry, ktoré majú relatívne nízke teploty spracovania, ako sú polykaprolaktóny, poly(etylén-ko-vinylacetáty) alebo polyvinylacetáty alebo silikónové kaučuky a polyméry, ktoré majú podobné relatívne nízke teploty spracovania. Ďalšie vhodné polyméry zahrňujú nedegradovateľné polyméry, ktoré môžu niesť a podávať terapeutické zlúčeniny ako sú latexy, uretány, polysiloxány, styrén-etylén/butylén-styrénové blokové kopolyméry (SEBS) a biodegradovateľné bioabsorbovateľné polyméry, ktoré môžu niesť a podávať terapeutické zlúčeniny, ako sú poly-DL-mliečne kyseliny (DL-PLA) a poly-L-mliečne kyseliny (L-PLA), polyortoestery,
746/B r ipolyiminokarbonáty, alifatické polykarbonáty a polyfosfazény.
Do polyméru s obsahom účinnej látky sa môže tiež vložiť porozigén pridaním porozigénu k polyméru s terapeutickou látkou kvôli vytvoreniu poréznej polymerizačnej membrány s obsahom účinnej látky. „Porozigén,, znamená ľubovoľnú látku ako sú mikrogranuly chloridu sodného, laktóza alebo heparín sodný, napríklad látka, ktorá sa rozpusti alebo inak degraduje, pokiaľ je ponorená do telesných tekutín a necháva po sebe poréznu sieť v polymerizačnom materiáli. Póry, ktoré po sebe zanechávajú porozigény, môžu typicky byť veľké 10 mikrónov. Póry vytvorené porozigénmi ako sú napríklad polyetylénglykoly (PEG) a polyetylénoxidové/polypropylénoxidové (PEO/PPO) kopolyméry, môžu tiež byť menšie ako jeden mikrón, hoci ďalšie podobné materiály, ktoré predstavujú fázovú separáciu od spojitej liekom plnenej polymerizačnej matrice a môžu sa neskôr vymyť telesnými tekutinami, môžu tiež byť vhodné na vytváranie pórov menších ako jeden mikrón. Polymerizačné materiály sa môžu aplikovať do stentu, pričom terapeutická látka a porozigénový materiál sú obsiahnuté v polymerizačnom materiáli, aby sa umožnilo rozpustenie alebo degradácia porozigénu telesnými tekutinami, keď sa stent umiestni v krvnej cieve alebo alternatívne sa môže porozigén rozpustiť a odstrániť z polymerizačného materiálu kvôli vytvoreniu pórov v polymerizačnom materiáli pred umiestnením polymerizačného materiálu kombinovaného so stentom v krvných cievach.
Ak sa to požaduje, membrána udávajúca rýchlosť pôsobenia sa môže tiež aplikovať na polymér naplnený liekom, aby sa obmedzila rýchlosť uvoľňovania zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Membrána udávajúca rýchlosť pôsobenia sa môže pridať aplikáciou povlaku, vytvoreného roztokom alebo lamináciou. Membrána udávajúca rýchlosť pôsobenia, aplikovaná na polymerizačný materiál, sa môže vytvoriť tak, aby zahrňovala rovnomernú disperziu porozigénu v membráne a porozigén v membráne udávajúcej rýchlosť pôsobenia sa môže rozpustiť tak, aby zanechal póry v membráne udávajúcej rýchlosť pôsobenia, ktoré majú typicky veľkosť rádovo 10 mikrónov alebo napríklad rádovo 1 mikrón, hoci póry môžu tiež byť menšie ako 1 mikrón.
746/B r r . < r· ŕ
Porozigén v membráne udávajúcej rýchlosť pôsobenia môže byť napríklad chlorid sodný, laktóza, heparín sodný, polyetylénglykol, polyetylénoxidové/ polypropylénoxidové kopolyméry a ich zmesi.
Povlak na povrchu stentového zariadenia sa môže tiež vytvoriť aplikáciou
I zlúčeniny podľa predloženého vynálezu na aspoň jeden povrch stentového zariadenia kvôli vytvoreniu biologicky účinnej vrstvy a potom aplikáciou jedného alebo viacerých povlakov porézneho polymerizačného materiálu na biologicky účinnú vrstvu, ako je porézny polymerizačný materiál, ktorého hrúbka zodpovedá dosiahnutiu kontrolovaného uvoľňovania zlúčeniny.
Porézny polymerizačný materiál je zložený z polyamidu, parylénu alebo parylénového derivátu aplikovaného na stent bezkatalyzátorovým parným nanášaním. „Parylén,, sa týka polyméru založeného na p-xylyléne a vytvoreného polymerizáciou v parnej fáze, ako je opísaný v U.S. patente č. 5,821,049, ktorý je tu uvedený ako referencia.
Alternatívne sa porézny polymerizačný materiál nanáša plazmovým ukladaním. Príklady polymérov vhodných na plazmové ukladanie zahrňujú poly(etylénoxid), poly(etylénglykol), poly(propylénoxid) a polyméry metánu, silikónu, tetrafluóretylén, tetrametyldisiloxán a podobne.
Ďalšie vhodné polymerizačné systémy zahrňujú polyméry odvodené od fotopolymerizovateľných monomérov ako sú kvapalné monoméry, ktoré výhodne majú aspoň dve zosieťovateľné dvojité väzby C - C (uhlík na uhlík) a sú polymerizovateľné neplynovou adíciou etylenicky nenasýtenej zlúčeniny, ktorá má teplotu varu nad 100 °C pri atmosférickom tlaku a s molekulovou hmotnosťou približne 100 - 1 500, ktoré umožňujú ľahké vytváranie vysokomolekulárnych adičných polymérov. Výhodnejší je monomér výhodne adične fotopolymerizovateľný polyetylénovo nenasýtený ester kyseliny akrylovej alebo metakrylovej, obsahujúci dve alebo viacero akrylátových alebo metakrylátových skupín na molekulu alebo ich zmesi. Reprezentatívnymi príkladmi takýchto multifunkčných akrylátov sú etylénglykolové diakryláty, etylénglykolové dimetakryláty, trimetylpropánové triakryláty, trimetylpropánové trimetakryláty, pentaerytritolové tetraakryláty alebo pentaerytritolové
746/B e r c o «
e r r C λr • or r or r • C fr tr C r r r < .r r· e r r . i λ r c <. ' tetrametakryláty, 1,6-hexándioldimetakrylát a dietylénglykoldimetakrylát.
V niektorých špeciálnych prípadoch sú tiež výhodné monoakryláty ako je n-butylakrylát, n-butylmetakrylát, 2-etylhexylakrylát, laurylakrylát a 2hydroxypropylakrylát. Malé množstvá amidov kyseliny (met)akrylovej, ako je Nl 1 i , metylolmetakrylamid butyléter sú tiež vhodné. N-vinylové zlúčeniny ako je Nvinylpyrolidón, vinylestery alifatických monokarboxylových kyselín ako je vinyloleát, vinylétery diolov ako je butándiol-1,4-divinyléter a alyléter a alylester sú tiež vhodné. Sú tiež zahrnuté ďalšie monoméry ako sú reakčné produkty dialebo polyepoxidov ako je butándiol-1,4-diglycidyléter alebo bisfenol A diglycidyléter s (met)akrylovou kyselinou. Vlastnosti fotopolymerizovateľných kvapalných disperzných médií sa môžu modifikovať pre špecifický účel vhodnou voľbou monomérov alebo ich zmesí.
Ďalšie užitočné polymerizačné systémy zahrňujú polymér, ktorý je biologicky zlúčiteľný a minimalizuje podráždenie cievnej steny stentom, ktorý je implantovaný. Polymér môže byť buď biologicky stabilný alebo biologicky absorbovateľný polymér v závislosti od požadovanej rýchlosti uvoľňovania alebo požadovaného stupňa polymerizačnej stability. Biologicky absorbovateľné polyméry, ktoré sa môžu použiť, zahrňujú poly(L-mliečnu kyselinu), polykaprolaktón, poly(laktidkoglykolid), poly(hydroxybutyrát), poly(hydroxybutyrátkovalerát), polydioxanón, polyortoester, polyanhydrid, poly(glykolovú kyselinu), poly(D,L-mliečnu kyselinu), poly(glykolovú kyselinu-kotrimetylénkarbonát), polyfosfoester, polyfosfoesteruretán, poly(aminokyseliny), kyanoakryláty, poly(trimetylénkarbonát), poly(iminokarbonát), kopoly(éterestery) (napr. PEO/PLA), polyalkylénoxaláty, polyfosfazény a biologické molekuly ako je fibrín, fibrinogén, celulóza, škrob, kolagén a hyaluronová kyselina. Môžu sa tiež použiť biologicky stabilné polyméry s relatívne nízkou chronickou tkanivovou odozvou ako sú polyuretány, silikóny a polyestery a môžu sa tiež použiť ďalšie polyméry, pokiaľ sa môžu rozpustiť a vytvrdiť alebo polymerizovať na stente, ako sú polyolefíny, polyizobutylén a etylén-a-olefínové kopolyméry; akrylové polyméry a kopolyméry, vinylhalogenidové polyméry a kopolyméry, ako je polyvinylchlorid; polyvinylétery ako je polyvinylmetyléter;
746/B r r í· c r r r . r e r r r r \· r r r c c . r e - r - . - , . r r polyvinylidénhalogenidy ako je polyvinylidénfluorid a polyvinylidénchlorid; polyakrylonitril, polyvinylketóny, polyvinylaromatické látky ako je polystyrén, polyvinylestery ako je polyvinylacetát, kopolyméry vinylových monomérov navzájom a olefíny ako sú etylén-metylmetakrylátové kopolyméry, akrylonitrilstyrénové kopolyméry, ABS živice a etylén-vinylacetátové kopolyméry; polyamidy ako je Nylon 66 a polykaprolaktám, alkylové živice, polykarbonáty, polyoxymetylény; polyimidy, polyétery; epoxidové živice, polyuretány; rayón; rayón - triacetát; celulóza, acetát celulózy, butyrát celulózy; acetátbutyrát celulózy; celopfán, nitrát celulózy; propionát celulózy; celulózové étery a karboxymetylcelulóza.
Okrem plazmového nanášania a nanášania v parnej fáze sa môžu použiť ďalšie spôsoby aplikácie rôznych povlakov na povrch stentu. Napríklad sa môže na stent aplikovať roztok polyméru a rozpúšťadlo sa nechá odpariť, čím na povrchu stentu vznikne povlak polyméru a účinnej terapeutickej látky. Typicky sa môže roztok aplikovať na stent buď rozprašovaním roztoku na stent alebo ponorením stentu do roztoku.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť pri liečení restenózy v kombinácii s ľubovoľným antikoagulačným, protidoštičkovým, protitrombotickým alebo profibrinolytickým činidlom. Pacienti sa často súčasne ošetrujú pred intervenčnou procedúrou, počas nej alebo po nej, činidlami z týchto tried buď kvôli bezpečnému vykonaniu intervenčnej procedúry alebo kvôli prevencii nepriaznivých účinkov vytvárania trombov. Niektoré príklady tried činidiel, o ktorých je známe, že majú antikoagulačné, protidoštičkové, protitrombotické alebo profibrinolytické pôsobenie, zahrňujú ľubovoľný prípravok obsahujúci heparín, heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou, pentasacharidy, antagonistov receptorov fibrinogénu, inhibitory trombínu, inhibitory faktoru Xa alebo inhibitory faktoru Vila.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť v kombinácii s ľubovoľným antihypertenzným činidlom alebo činidlom regulujúcim hladinu cholesterolu alebo lipidov na liečenie restenózy alebo aterosklerózy súčasne s liečením vysokého krvného tlaku alebo aterosklerózy. Niektoré príklady
746/B f r n * t « c - r o j* r «i e r , ?
eo o C r t. c , . - c n e r. c r . činidiel, ktoré sú použiteľné na liečenie vysokého krvného tlaku, zahrňujú zlúčeniny nasledujúcich tried: β-blokátory, ACE inhibítory, antagonisty vápnikových kanálov a antagonisty α-receptorov. Niektoré príklady činidiel, ktoré sú použiteľné na liečenie zvýšených hladín cholesterolu alebo deregulovaných hladín lipidov, zahrňujú zlúčeniny známe ako inhibítory HMG CoA reduktázy, zlúčeniny z triedy fibrátov.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť pri liečení rôznych foriem rakoviny buď samotné alebo v kombinácii so zlúčeninami, o ktorých je známe, že sú použiteľné pri liečení rakoviny.
Je zrejmé, že predložený vynález zahrňuje kombinácie zlúčenín podľa predloženého vynálezu s jednou alebo viacerými vyššie uvedenými triedami terapeutických činidiel.
Zlúčeniny, ktoré spadajú do rozsahu predmetu predloženého vynálezu, vykazujú výrazné farmakologické aktivity, ako bolo preukázané testami opísanými v literatúre, o ktorých výsledkoch sa predpokladá, že korelujú s farmakologickou aktivitou u človeka a u ďalších cicavcov. Nasledujúce výsledky farmakologických in vitro a in vivo testov sú typické pre charakterizáciu zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Príprava farmaceutických kompozícií a farmakologické testy
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú významnú aktivitu ako inhibítory proteínových tyrozínkináz a majú terapeutickú hodnotu ako bunkové antiproliferatívne činidlá na liečenie istých stavov zahrňujúcich psoriázu, aterosklerózu a restenózu. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú schopnosť modulácie a/alebo inhibície bunkových signálov a/alebo bunkovej proliferácie a/alebo tvorby matrixu a/alebo chemotaxie a/alebo bunkovej zápalovej odozvy a môžu sa použiť na prevenciu alebo oneskorenie výskytu alebo opätovného výskytu takýchto stavov alebo inak liečiť tieto stavy.
746/B e
c c c
c r
Na určenie účinnosti zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa použili farmakologické testy opísané ďalej, ktoré sú prijímané odborníkmi v odbore a uznáva sa, že korelujú s farmakologickou aktivitou u cicavcov. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa podrobili týmto rôznym testom a predpokladá sa, že ich výsledky korelujú s využiteľnou aktivitou mediátora bunkovej diferenciácie. Predpokladá sa, že tieto testy podávajú dostatočnú informáciu osobám, ovládajúcim farmakologickú a lekársku chémiu, pre určenie parametrov na použitie študovaných zlúčenín v jednej alebo viacerých tu opísaných terapiách.
1. EĽISA test PDGF-R tyrozínkinázovej autofosforylácie
Test uvedený v názve odseku sa vykonáva spôsobom, ktorý opísali Dolle a kol. (J. Med. Chem., 1994, 37, 2627), ktorý je tu zahrnutý ako referencia, s tým, že sa používali bunkové lyzáty odvodené z buniek ľudského hladkého svalstva aorty (human aortic smooth muscle celíš - HAMSC), ako je opísané ďalej.
2. Mitogénny test - všeobecná procedúra
a) Bunková kultúra
Bunky ľudského hladkého svalstva aorty (priechod 4 - 9) sa vložia do jamôk 96 jamkovej doštičky v médiu podporujúcom rast buniek so 6 000 bunkami na jamku a nechajú sa rásť 2 - 3 dni.
Po dosiahnutí približne 85 % konfluencie sa rast buniek zastaví médiom bez séra (sérum free médium - SFM).
b) Test mitogenézy
Po uplynutí 24 hodín sérovej deprivácie sa médium odstráni a nahradí testovanou zlúčeninou/vehikulom v SFM (200 μΙ/jamka). Zlúčeniny sa solubilizujú v bunkovej kultúre DMSO s koncentráciou 10 mM a ďalšie zriedenia
746/B r e r
r c »· · · r r er c · · C O c .
r. ♦ * © c c r t ·('-< e »· err r - r r.
sa vykonávajú v SFM.
Po uplynutí '30 minút preinkubácie so zlúčeninou sa bunky stimulujú pomocou PDGF s koncentráciou 10 ng/ml. Určovanie sa vykonáva dvojito so stimulovanými a nestimulovanými jamkami pre každú koncentráciu zlúčeniny.
j ' · ' *
Po uplynutí štyroch hodín sa pridá 1 μϋί 3H tymidínu/jamka.
Kultivácia sa skončí 24 hodín po pridaní rastového faktora. Bunky sa liftujú trypsínom a izolujú na filtračnú podložku použitím automatického prístroja kvôli izolácii buniek (Wallac Mach II96). Filtračná podložka sa spracováva scintilačným počítačom (Wallac Betaplate) kvôli určeniu do DNA zabudovaného označenia.
Test chemotaxie
Bunky ľudského hladkého svalstva aorty (HASMC) v skorších pasážach sa získali od ATCC. Bunky sa pestovali v Clonetics SmGM 2 SingleQuots (používajú sa médium a bunky z pasáží 4-10). Keď bunky dosiahnu 80 % konfluencie, do média sa pridá fluorescenčná sonda, calceín AM (5 mM, Molecular Próbe) a bunky sa inkubujú 30 minút. Po premývaní soľným roztokom pufrovaným HEPES sa bunky liftujú trypsínom a neutralizujú MCDB 131 pufrom (Gibco) s 0,1 % BSA, 10 mM glutamínu a 10 % fetálneho hovädzieho séra. Po centrifugácii sa bunky premývajú ešte raz a resuspendujú v rovnakom pufre bez fetálneho hovädzieho séra v množstve 30 000 buniek/50 ml. Bunky sa inkubujú s rôznymi koncentráciami zlúčenín všeobecného vzorca I (konečná DMSO koncentrácie = 1 %) 30 minút pri teplote 37 °C. Na štúdium chemotaxie sa použijú 96-jamkové modifikované Boydenove komory (Neuroprobe, Inc.) a polykarbonátová membrána s veľkosťou pórov 8 mm (Poretics, CA). Membrána sa povlečie kolagénom (Sigma C3657, 0,1 mg/ml). PDGF-ββ (3 ng/ml) v pufre so zlúčeninou i bez zlúčeniny všeobecného vzorca I sa umiestnia v nižšej komore. Bunky (30 000), s inhibitorom a bez inhibítora, sa umiestnia do hornej komory. Bunky sa inkubujú 4 hodiny. Filtračná membrána sa odstráni a bunky na hornej strane membrány sa odstránia. Po usušení sa
746/B r
. c r e © r c r e t © c «: e e c e r c
-L 77 .
fluorescencia membrány určí použitím prístroja Cytofluor II (Millipore) s excitačnou/ emisnou vlnovou dĺžkou 485/530 nm. V každom experimente sa stredná bunková migrácia získa zo šiestich replikátov. Percento inhibície sa určí z kontrolných hodnôt u kontrol ošetrených DMSO. Z piatich bodov koncentračné závislej inhibície sa určia hodnoty IC50. Výsledky sa prezentujú ako stredná hodnota ± štandardná odchýlka z piatich takýchto experimentov.
4. Purifikácia EGF-receptorov
Purifikácia EGF-receptorov je založená na procedúre, ktorú opísali Yarden a Schlessinger. A431 bunky sa pestujú v 80 cm2 fľašiach do konfluencie (2 x 107 buniek na fľašu). Bunky sa premývajú dvakrát PBS a izolujú pomocou PBS obsahujúceho 11,0 mmol EDTA (1 hodina pri teplote 37 °C a centrifugácia pri 600 g počas 10 minút). Bunky sa solubilizujú v 1 ml na 2 x 107 buniek studeného solubilizačného pufra (50 mmol Hepes pufor, pH 7,6, 1 % Triton X-100, 150 mmol NaCI, 5 mmol EGTA, 1 mmol PMSF, 50 mg/ml aprotinínu, 25 mmol benzamidínu, 5 mg/ml leupeptínu a 10 mg/ml sójového inhibítora trypsínu) počas 20 minút pri teplote 4 °C. Po centrifugácii pri 1 000 000 g počas 30 minút sa supernatant prenesie do WGA - agarózovej kolóny (100 ml živice na 2 x 107 buniek) a trepe počas 2 hodín pri teplote 4 °C. Neabsorbovaný materiál sa odstráni a živica sa premýva dvakrát HTN pufrom (50 mmol Hepes, pH 7,6, 0,1 % Triton X-100, 150 mmol NaCI), dvakrát HTN pufrom obsahujúcim 1M NaCI a dvakrát HTNG pufrom (50 mmol Hepes, pH 7,6, 0,1 % Triton X-100, 150 mmol NaCI a 10 % glycerol). EGF receptor sa vymýva dávkovo HTNG pufrom obsahujúcim 0,5 M N-acetyl-D-glukózamínu (200 ml na 2 x 107 buniek). Vymytý materiál sa uschováva valikvótoch pri teplote -70 °C a zriedi sa pred použitím TMTNG pufrom (50 mmol Tris-Mes pufor, pH 7,6, 0,1 % Triton X-100, 150 mmol NaCI, 10 % glycerol).
746/B c e e d
5. Inhibícia EGF-R autofosforylácie
A431 bunky sa pestujú do konfluencie v kultivačných tkanivových miskách pokrytých ľudským fibronektínom. Po premývaní dvakrát ľadovo studeným PBS sa bunky lyžujú pridaním lýzového pufra v množstve 500 ml/miska (50 mmol Hepes, pH 7,5, 150 mmol NaCI, 1,5 mmol MgCk, 1 mmol EGTA, 1 % glycerolu, 1 % Triton X-100, 1 mmól PMSF, 1 mg/ml aprotinínu, 1 mg/ml leupeptínu) a inkubujú 5 minút pri teplote 4 °C. Po EGF stimulácii (500 mg/ml 10 minút pri teplote 37 °C) sa vykonáva imunoprecipitácia pomocou anti EGF-R (Ab 108) a autofosforylačná reakcia (50 ml alikvóty, 3 mCi [g-32P]ATP) sa vykonáva v prítomnosti 2 alebo 10 mM zlúčeniny podľa predloženého vynálezu počas 2 minút pri teplote 4 °C. Reakcia sa zastaví pridaním horúceho elektroforézneho vzorkového pufra. SDA-PAGE analýza (7,5 % els) je nasledovaná autorádiografiou a reakcia sa kvantifikuje denzitometrickým skanovaním rtg-filmov.
a) Bunková kultúra
Bunky nazývané HER 14 a K721 A sa pripravia transfekciou NIH3T3 buniek (kloň 2.2) (od C. Fryling, NCI, NIH), ktoré nemajú endogénne EGFreceptory, cDNA konštrukty EGF-receptoru divokého typu alebo mutantom EGF-receptora bez tyrozínkinázovej aktivity (v ktorom Lys 721 v ATP-väzbovom mieste je nahradené zvyškom Ala). Všetky bunky sa pestujú v DMEM s 10 % teľacieho séra (Hyclone, Logan, Utah).
6. Selektivita voči PKA a PKC sa určí pomocou komerčných súprav: a) Pierce kolorimetrická PKA testovacia súprava, Formát Spinzyme Stručný protokol:
PKA enzým (hovädzie srdce) 1 U/testovacia skúmavka
Kemptidový peptidový substrát (označený farbivom)
746/B c e • c r <· r
minút pri teplote 30 °C Absorbcia na vlnovej dĺžke 570 nm.
b) Pierce kolorimetrická PKC testovacia súprava, Formát Spinzyme
Stručný protokol:
PKC enzým (krysí mozog) 0,025 U/testovacia skúmavka Neurograninový peptidový substrát (označený farbivom) 30 minút pri teplote 30 °C
Absorbcia na vlnovej dĺžke 570 nm.
7. Meranie p56/ck tyrozínkinázovej inhibičnej aktivity íclc p56 tyrozínkinázová inhibičná aktivita sa určí spôsobom opísaným v U.S. patente č. 5,714,493, ktorý je tu zahrnutý ako referencia.
Ako alternatíva sa tyrozínkinázová inhibičná aktivita určí pomocou nasledujúceho spôsobu. Substrát (tyrozín - obsahujúci substrát, Βίοί-(β Ala)3Lys-Val-Glu-Lys-lle-Gly-Glu-Gly-Thr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2) rozpoznávaný p56 , 1 μΜ) sa najprv fosforyluje v prítomnosti alebo neprítomnosti danej koncentrácie testovanej zlúčeniny daným množstvom enzýmu (enzým je produkovaný expresiou p56lck génu v kvasinkovom konštrukte) purifikovaným z klonovaných kvasiniek (purifikácia enzýmu sa vykoná nasledujúcim klasickým spôsobom) v prítomnosti ATP (10 μΜ) MgCI2 (2,5 mM), MnCI2 (2,5 mM), NaCl (25 mM), DTT (0,4 mM) v Hepes 50 mM, pH 7,5, počas 10 minút pri teplote okolia. Celkový reakčný objem je 50 μΙ a reakcia sa vykonáva v čiernej 96-jamkovej fluórovej doštičke. Reakcia sa zastaví pridaním 150 μΙ stop pufra (100 mM Hepes pH 7,5, KF 400 mM, EDTA 133 mM, BSA 1 g/l) obsahujúceho zvolenú antityrozínovú protilátku označenú Európium kryptátom (PY20-K) v množstve 0,8 μg/ml a alofykokyanínom označený streptavidín (XL665) v množstve 4 μg/ml. Označovanie Streptavidínu a antityrozínových protilátok sa vykonalo pomocou Cis-Bio International
746/B
(Francúzsko). Zmes sa odčíta pomocou počítača Packard Discovery, ktorý umožňuje meranie časovo rozlíšeného homogénneho fluorescenčného prenosu (excitácia na vlnovej dĺžke 337 nm, odčítanie na 620 nm a 665 nm). Pomer 665 nm sígnál/620 nm signál je mierou koncentrácie fosforylovaného tyrozínu. Kontrolné meranie sa získa nahradením enzýmu pufrom. Špecifický signál je , rozdiel medzi pomerom získaným bez inhibítora a pomerom s kontrolou. Vypočíta sa špecifický signál v percentách. IC50 sa vypočíta s 10 koncentráciami inhibítora vdvojito použitom software X1fit. Referenčná zlúčenina je staurosporín (Sigma), ktorá vykazuje IC50 30 ± 6 nM (n = 20).
8. Meranie nádorovej inhibície in vitro
Inhibicia nádorového rastu in vitro zlúčeninami podľa predloženého vynálezu sa určí nasledujúcim spôsobom:
C6 krysie gliómové bunkové línie (schválené ATCC) sa pestujú v jednoduchej vrstve v Dulbeccovom modifikovanom Eagle médiu obsahujúcom 2 mM L-glutamínu, 200 U/ml penicilínu, 200 pg/ml streptomycínu a doplnenom o 10 % (obj.) teplom inaktivované fetálne teľacie sérum. Bunky v exponenciálnej fáze rastu sa trypsinizujú, premývajú PBS a zriedia na konečnú koncentráciu 6 500 buniek/ml v úplnom médiu. Látka určená na testovanie alebo kontrolné rozpúšťadlo sa pridajú do bunkovej suspenzie (2,5 ml) v objeme 50 μΙ a pridá sa 0,4 ml 2,4 % Noble Difco agaru udržiavaného na teplote 45 °C a zmes sa premieša. Zmes sa okamžite vleje na Petriho misky a nechá v pokoji počas 5 minút pri teplote 4 °C. Počet bunkových klonov (= 60 buniek) sa meria po 12 dňoch inkubácie pri teplote 37 °C pod atmosférou 5 % CO2. Každá látka sa testuje v koncentráciách 10, 1, 0,1 a 0,01 pg/ml (konečná koncentrácia v agare) dvakrát. Výsledky sa vyjadria v percentách inhibície klonognicity vzhľadom k neošetrenej kontrolnej vzorke. Hodnoty IC50 sa určujú graficky zo semilogaritmických grafov stredných hodnôt určených pre každú koncentráciu testovanej látky.
746/B c e r r
r r r f
9. Meranie inhibície nádorov in vivo
Inhibícia rastu nádorov in vivo zlúčeninami podľa predloženého vynálezu sa určí pomocou modelu xenograftu, ktorý bol opísaný v U.S. patentoch č. 5,700,823 a 5,760,066, v ktorých sa myšiam implantujú C6 gliómové bunky a rast nádoru sa meria použitím venierových kalibrov.
Výsledky získané vyššie uvedenými experimentmi dokazujú, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú užitočné vlastnosti PDGF receptorovej proteínovej tyrozinkinázovej inhibície alebo p56lck tyrozinkinázovej inhibície, a teda majú terapeutickú hodnotu. Vyššie uvedené výsledky farmakologických testov sa môžu použiť na určenie dávkovania a spôsobu podávania pre uvažovanú konkrétnu terapiu.
Predložený vynález sa môže vykonávať ďalšími konkrétnymi vyhotoveniami bez toho, aby došlo k odchýleniu sa od rozsahu predmetu vynálezu alebo jeho podstatných znakov.

Claims (50)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I: v ktorom:
    Ria predstavuje prípadne substituovaný alkyl, hydroxy, acyloxy, prípadne substituovaný zvyšok alkoxy, prípadne substituovaný zvyšok cykloalkyloxy, pripadne substituovaný zvyšok oxaheterocyklyloxy, pripadne substituovaný zvyšok heterocyklylkarbonyloxy alebo atóm halogénu,
    R1b predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovaný alkyl, hydroxy, acyloxy, pripadne substituovaný zvyšok alkoxy, prípadne substituovaný zvyšok cykloalkyloxy, prípadne substituovaný zvyšok oxaheterocyklyloxy, prípadne substituovaný zvyšok heterocyklylkarbonyloxy alebo atóm halogénu,
    R1c predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovaný alkyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, prípadne substituovaný zvyšok alkoxy, prípadne substituovaný zvyšok cykloalkyloxy, prípadne substituovaný zvyšok heterocyklyloxy, prípadne substituovaný zvyšok aryloxy, prípadne substituovaný zvyšok heteroaryloxy, pripadne substituovaný zvyšok heterocyklylkarbonyloxy, atóm halogénu, skupinu kyano, RsRôN- alebo acylRsN-,
    31 746/B r r
    R2 predstavuje e
    e r
    r * < · i* e r
    R3 predstavuje atóm vodíka alebo orto alebo para atóm fluóru alebo metá nižší alkyl, nižší alkoxy, atóm halogénu alebo karbamoyl,
    R4 predstavuje atóm vodíka alebo nižší alkyl,
    Rs a R6 predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkyl alebo R5 a R6 uvažované spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú R5 a R6 viazané, vytvárajú azaheterocyklyl,
    Za predstavuje N alebo CH, a
    Zb predstavuje NH alebo O alebo jej N-oxid, jej hydrát, jej solvát, jej prekurzor alebo jej soľ, s podmienkou, že Ría a Ríb nepredstavujú oba prípadne substituovaný alkyl.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1a predstavuje prípadne substituovaný zvyšok nižší alkoxy, prípadne substituovaný monocyklický zvyšok cykloalkyloxy, prípadne substituovaný zvyšok heterocyklylkarbonyloxy alebo prípadne substituovaný monocyklický zvyšok oxaheterocyklyloxy.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R1a predstavuje prípadne substituovaný zvyšok nižší alkoxy alebo prípadne substituovaný monocyklický zvyšok oxaheterocyklyloxy.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R1a predstavuje metoxy, etoxy, 2(etoxy)etoxy, 2-(4-morfolinyl)etoxy alebo furanyloxy.
    31 746/B e · r,
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ríb predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovaný zvyšok nižší alkoxy, prípadne substituovaný monocyklický zvyšok cykloalkyloxy, prípadne substituovaný zvyšok heterocyklylkarbonyloxy alebo ' f prípadne substituovaný monocyklický zvyšok oxaheterocyklyloxy.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde Rib predstavuje atóm vodíka alebo prípadne substituovaný zvyšok nižší alkoxy.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde R1b predstavuje metoxy alebo etoxy.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ria a R^ predstavujú zvyšok nižší alkoxy.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde Ria a R^ predstavujú metoxy alebo etoxy.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ric predstavuje atóm vodíka alebo prípadne substituovaný zvyšok nižší alkoxy.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde Ric predstavuje atóm vodíka, metoxy alebo etoxy.
    I
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 predstavuje:
    31 746/B o r e e
    r· r r r r r
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 predstavuje:
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 predstavuje atóm vodíka alebo orto alebo para atóm fluóru alebo metá metyl, trifluórmetyl, metoxy, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo karbamoyl.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R4 predstavuje atóm vodíka alebo metyl.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Za predstavuje N.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Za predstavuje CH.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Zb predstavuje NH.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Zb predstavuje O.
  20. 20. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru, zahrňujúceho nasledujúce zlúčeniny:
    31 746/B c* e *
    V t r cer r c c.
    2-anilino-6-chinoxalinol,
    2-((R)-a-metylbenzylamino)-6,7-dietoxychÍnoxalín,
    2-anilino-6-izopropoxychinoxalin,
    2-fenoxy-6-metoxychinoxalín, ' > .
    (3-brómbenzyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín, 2-(3-karbamoylfenylamino)-6-metoxychinoxalín, 2-(2-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
    2-(3-trifluórmetylfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín, fenyl-[6-(tetrahydrofurán-3(R)-yloxy)chinoxalín-2-yl]amín, benzyl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín,
    2-((S) -a-metylbenzylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
    2-benzylamino-6,7-dietoxychinoxalin, (6-metoxychinoxalín-2-yl)-(3-metylfenyl)amín,
    6-metoxy-2-fenylaminochinoxalín,
    2-anilino-6-etoxychinoxalín,
    2-(3-metoxyfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
    2-(4-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
    6,7-dietoxy-2-fenoxychinoxalín,
    2-fenylamino-6,7-dietoxychinoxalín, (6,7-dimetoxychinoxalin-2-yl)-(3-fluórfenyl)amín,
    2-(3-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín, (3-brómfenyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín, (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)fenylamín a (3-chlórfenyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amin alebo jej N-oxid, jej hydrát, jej solvát, jej prekurzor alebo jej farmaceutický
    31 746/B prijateľná soľ.
  21. 21. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru, zahrňujúceho nasledujúce zlúčeniny:
    fenyl-(6-(tetrahydrofurán-3(R)-yloxy)chinoxalín-2-yl)amín, benzyl-(dimetoxychinoxalín-2-yl)amín,
    2-((S)-a-metylbenzylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
    2-benzylamino-6,7-dietoxychinoxalín, (6-metoxychinoxalin-2-yl)-(3-metylfenyl)amín,
    6-metoxy-2-fenylaminochinoxalín,
    2-anilino-6-etoxychinoxalín,
    2-(3-metoxyfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
    2-(4-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín,
    6,7-dietoxy-2-fenoxychinoxalín,
    2-fenylamino-6,7-dietoxychinoxalín, (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-(3-fluórfenyl)amín,
    2-(3-fluórfenylamino)-6,7-dietoxychinoxalín, (3-brómfenyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín, (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)fenylamín a (3-chlórfenyl)-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín alebo jej N-oxid, jej hydrát, jej solvát, jej prekurzor alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  22. 22. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je fenyl-[6-(tetrahydrofurán-3(R)yloxy)chinoxalín-2-yl)amin, jej N-oxid, jej hydrát, jej solvát, jej prekurzor alebo jej
    31 746/B c r.
    e •
    r e r r farmaceutický prijateľná soľ.
  23. 23. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je benzyl-(6,7-dimetoxychinoxalín2-yl)amín, jej N-oxid, jej hydrát, jej solvát, jej prekurzor alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  24. 24. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-((S)-a-metylbenzylamino)-6,7-
    dietoxychinoxalín, jej N-oxid, farmaceutický prijateľná soľ. jej hydrát, jej solvát, jej prekurzor alebo jej 25. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-benzylamino-6,7- dietoxychinoxalín, jej N-oxid, jej hydrát, jej solvát, jej prekurzor alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  25. 26. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (6-metoxychinoxalín-2-yl)-(3metylfenyl)amín, jej N-oxid, jej hydrát, jej solvát, jej prekurzor alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  26. 27. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 6-metoxy-2fenylaminochinoxalín, jej N-oxid, jej hydrát, jej solvát, jej prekurzor alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  27. 28. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-anilino-6-etoxychinoxalín, jej N-oxid, jej hydrát, jej solvát, jej prekurzor alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  28. 29. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(3-metoxyfenylamino)-6,7dietoxychinoxalín, jej N-oxid, jej hydrát, jej solvát, jej prekurzor alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    31 746/B
  29. 30. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(4-fluórfenylamino)-6,7dietoxychinoxalín, jej N-oxid, jej hydrát, jej solvát, jej prekurzor alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    I
  30. 31. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 6,7-dietoxy-2-fenoxychinoxalín, jej N-oxid, jej hydrát, jej solvát, jej prekurzor alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  31. 32. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-fenylamino-6,7dietoxychinoxalín, jej N-oxid, jej hydrát, jej solvát, jej prekurzor alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  32. 33. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-(3fluórfenyl)amín, jej N-oxid, jej hydrát, jej solvát, jej prekurzor alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  33. 34. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(3-fluórfenylamino)-6,7dietoxychinoxalín, jej N-oxid, jej hydrát, jej solvát, jej prekurzor alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  34. 35. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (3-brómfenyl)-(6,7dimetoxychinoxalín-2-yl)amín, jej N-oxid, jej hydrát, jej solvát, jej prekurzor alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  35. 36. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)fenylamín, jej N-oxid, jej hydrát, jej solvát, jej prekurzor alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    31 746/B r λ r r r r «“ - r .· , C ľ f ** , r r »·
  36. 37. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (3-chlórfenyl)-(6,7dimetoxychinoxalín-2-yl)amín, jej N-oxid, jej hydrát, jej solvát, jej prekurzor alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  37. 38. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  38. 39. Spôsob inhibicie PDGF tyrozínkinázovej aktivity, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje uvedenie zlúčeniny podľa nároku 1 do kontaktu s kompozíciou obsahujúcou PDGF tyrozínkinázu.
  39. 40. Spôsob inhibicie Lck tyrozínkinázovej aktivity, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje uvedenie zlúčeniny podľa nároku 1 do kontaktu s kompozíciou obsahujúcou Lck tyrozínkinázu.
  40. 41. Spôsob inhibicie bunkovej proliferácie, diferenciácie alebo uvoľňovania mediátora u pacienta trpiaceho poruchou charakterizovanou takouto proliferáciou a/alebo diferenciáciou a/alebo uvoľňovaním mediátora, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pacientovi.
  41. 42. Spôsob liečenia pacienta trpiaceho patológiou vzťahujúcou sa na hyperproliferatívnu poruchu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli uvedenému pacientovi.
  42. 43. Spôsob podľa nároku 42, vyznačujúci sa tým, že uvedená patológia
    31 746/B r r· e 9 e r r ,· ŕ <* e r e p Λ < C
    72 orr -r, je restenóza.
  43. 44. Spôsob liečenia restenózy u pacienta, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny podľa nároku
    1 vo vopred určenom mieste uvedenému pacientovi, ktorý potrebuje takéto liečenie.
  44. 45. Spôsob podľa nároku 42, vyznačujúci sa tým, že uvedená hyperproliferatívna porucha sa nachádza v mieste mechanického poškodenia arteriálnej steny, ktorá je spôsobená liečením aterosklerotickej lézie angioplastikou.
  45. 46. Spôsob podľa nároku 44, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina podľa nároku 1 sa podáva prostredníctvom angioplastického balónu, pokrytého hydrofilným filmom nasýteným zlúčeninou podľa nároku 1.
  46. 47. Spôsob podľa nároku 44, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina podľa nároku 1 sa podáva prostredníctvom katétra zahrňujúceho infúznu komoru, obsahujúcu roztok zlúčeniny podľa nároku 1.
  47. 48. Spôsob podľa nároku 44, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina podľa nároku 1 sa podáva prostredníctvom povlaku na stentovom zariadení, kde povlak obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1.
  48. 49. Spôsob podľa nároku 42, vyznačujúci sa tým, že patológia vzťahujúca sa na hyperproliferatívnu poruchu je rakovina, ktorá je liečiteľná inhibíciou PDGF tyrozínkinázy.
    31 746/B r ~ r. r r
    C • e e c r. c
  49. 50. Spôsob podľa nároku 49, vyznačujúci sa 1ým, že rakovina je rakovina mozgu, rakovina vaječníkov, rakovina tračníka, rakovina prostaty, rakovina pľúc, Kaposiho sarkóm alebo malígny melanóm.
  50. 51. Spôsob liečenia zápalu u pacienta trpiaceho na takúto poruchu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli uvedenému pacientovi.
SK895-2001A 1998-11-24 1999-11-23 Quinoline and quinoxaline compounds SK8952001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/198,716 US6159978A (en) 1997-05-28 1998-11-24 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
PCT/US1999/027761 WO2000031050A1 (en) 1998-11-24 1999-11-23 Quinoline and quinoxaline compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8952001A3 true SK8952001A3 (en) 2002-07-02

Family

ID=22734505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK895-2001A SK8952001A3 (en) 1998-11-24 1999-11-23 Quinoline and quinoxaline compounds

Country Status (21)

Country Link
US (4) US6159978A (sk)
EP (1) EP1133479A1 (sk)
JP (1) JP2002530388A (sk)
KR (1) KR100784290B1 (sk)
CN (1) CN100390155C (sk)
AU (1) AU771527B2 (sk)
BG (1) BG65256B1 (sk)
BR (1) BR9915654A (sk)
CA (1) CA2352584A1 (sk)
CZ (1) CZ20012275A3 (sk)
EE (1) EE200100279A (sk)
HU (1) HUP0104725A3 (sk)
ID (1) ID29591A (sk)
IL (1) IL143405A (sk)
NO (1) NO319866B1 (sk)
NZ (1) NZ512095A (sk)
PL (1) PL349032A1 (sk)
RO (1) RO121901B1 (sk)
SK (1) SK8952001A3 (sk)
UA (1) UA74536C2 (sk)
WO (1) WO2000031050A1 (sk)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US20050238686A1 (en) * 1999-12-23 2005-10-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US20160287708A9 (en) * 2000-03-15 2016-10-06 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor Endothelial Cell Capturing with a Drug Eluting Implantable Medical Device
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US20050271701A1 (en) * 2000-03-15 2005-12-08 Orbus Medical Technologies, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
JP2003533454A (ja) * 2000-05-12 2003-11-11 スプラテック ファーマ インコーポレイテッド 自己免疫、増殖性、及び炎症性疾患を処置するための非イオン性ブロック共重合体の組成物およびその使用方法
US6953560B1 (en) * 2000-09-28 2005-10-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Barriers for polymer-coated implantable medical devices and methods for making the same
US7807210B1 (en) 2000-10-31 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hemocompatible polymers on hydrophobic porous polymers
GB0100761D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Biocompatibles Ltd Drug delivery from stents
JP2002348235A (ja) * 2001-03-23 2002-12-04 Clinical Supply:Kk 再狭窄予防剤
US6780424B2 (en) * 2001-03-30 2004-08-24 Charles David Claude Controlled morphologies in polymer drug for release of drugs from polymer films
SK287686B6 (sk) * 2001-04-10 2011-06-06 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Izolačná kompozícia na strednonapäťové a vysokonapäťové káble a spôsob jej výroby
US6743462B1 (en) * 2001-05-31 2004-06-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Apparatus and method for coating implantable devices
US8741378B1 (en) 2001-06-27 2014-06-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of coating an implantable device
US6695920B1 (en) 2001-06-27 2004-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Mandrel for supporting a stent and a method of using the mandrel to coat a stent
US7682669B1 (en) 2001-07-30 2010-03-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for covalently immobilizing anti-thrombogenic material into a coating on a medical device
US8303651B1 (en) * 2001-09-07 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymeric coating for reducing the rate of release of a therapeutic substance from a stent
US6753071B1 (en) * 2001-09-27 2004-06-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rate-reducing membrane for release of an agent
US7217426B1 (en) 2002-06-21 2007-05-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy
US7056523B1 (en) 2002-06-21 2006-06-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable medical devices incorporating chemically conjugated polymers and oligomers of L-arginine
US8506617B1 (en) 2002-06-21 2013-08-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Micronized peptide coated stent
US7794743B2 (en) 2002-06-21 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of making the same
US7033602B1 (en) 2002-06-21 2006-04-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of coating implantable medical devices
US6896965B1 (en) * 2002-11-12 2005-05-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rate limiting barriers for implantable devices
JP4607419B2 (ja) * 2002-11-14 2011-01-05 日本エンバイロケミカルズ株式会社 キノキサリン系化合物またはその塩、および、工業用殺菌組成物
US7776926B1 (en) 2002-12-11 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible coating for implantable medical devices
US7758880B2 (en) 2002-12-11 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible polyacrylate compositions for medical applications
US7074276B1 (en) 2002-12-12 2006-07-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Clamp mandrel fixture and a method of using the same to minimize coating defects
US7758881B2 (en) 2004-06-30 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US8435550B2 (en) 2002-12-16 2013-05-07 Abbot Cardiovascular Systems Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US20060002968A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Gordon Stewart Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders
US7063884B2 (en) * 2003-02-26 2006-06-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coating
US7279174B2 (en) * 2003-05-08 2007-10-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coatings comprising hydrophilic additives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
US20050021127A1 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Kawula Paul John Porous glass fused onto stent for drug retention
US7785512B1 (en) 2003-07-31 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and system of controlled temperature mixing and molding of polymers with active agents for implantable medical devices
AU2004268614C1 (en) 2003-08-27 2010-10-28 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
US7198675B2 (en) 2003-09-30 2007-04-03 Advanced Cardiovascular Systems Stent mandrel fixture and method for selectively coating surfaces of a stent
US7261946B2 (en) 2003-11-14 2007-08-28 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Block copolymers of acrylates and methacrylates with fluoroalkenes
US9114198B2 (en) 2003-11-19 2015-08-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same
US8192752B2 (en) 2003-11-21 2012-06-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices including biologically erodable polyesters and methods for fabricating the same
US7220816B2 (en) * 2003-12-16 2007-05-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on poly(ester amides) and methods for fabricating the same
US7435788B2 (en) 2003-12-19 2008-10-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biobeneficial polyamide/polyethylene glycol polymers for use with drug eluting stents
US8685431B2 (en) 2004-03-16 2014-04-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on copolymers having ester bonds and methods for fabricating the same
US8778014B1 (en) 2004-03-31 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents
US8293890B2 (en) 2004-04-30 2012-10-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hyaluronic acid based copolymers
US7820732B2 (en) 2004-04-30 2010-10-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for modulating thermal and mechanical properties of coatings on implantable devices
US20050265960A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Pacetti Stephen D Polymers containing poly(ester amides) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same
US9561309B2 (en) 2004-05-27 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Antifouling heparin coatings
US20050271700A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-08 Desnoyer Jessica R Poly(ester amide) coating composition for implantable devices
US7563780B1 (en) 2004-06-18 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom
US20050287184A1 (en) 2004-06-29 2005-12-29 Hossainy Syed F A Drug-delivery stent formulations for restenosis and vulnerable plaque
US7494665B1 (en) 2004-07-30 2009-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing siloxane monomers
US8357391B2 (en) 2004-07-30 2013-01-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices comprising poly (hydroxy-alkanoates) and diacid linkages
US7648727B2 (en) 2004-08-26 2010-01-19 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for manufacturing a coated stent-balloon assembly
US7244443B2 (en) 2004-08-31 2007-07-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrophilic monomers
US8110211B2 (en) 2004-09-22 2012-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Medicated coatings for implantable medical devices including polyacrylates
US9011831B2 (en) 2004-09-30 2015-04-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methacrylate copolymers for medical devices
US7166680B2 (en) * 2004-10-06 2007-01-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Blends of poly(ester amide) polymers
US20070197538A1 (en) * 2004-10-07 2007-08-23 Mark Nesbit Anti-vascular and anti-proliferation methods, therapies, and combinations employing specific tyrosine kinase inhibitors
US8603634B2 (en) 2004-10-27 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. End-capped poly(ester amide) copolymers
US20060089485A1 (en) * 2004-10-27 2006-04-27 Desnoyer Jessica R End-capped poly(ester amide) copolymers
US20060095122A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable devices comprising biologically absorbable star polymers and methods for fabricating the same
US7390497B2 (en) * 2004-10-29 2008-06-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) filler blends for modulation of coating properties
US7214759B2 (en) * 2004-11-24 2007-05-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on polyesters and methods for fabricating the same
US8609123B2 (en) 2004-11-29 2013-12-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Derivatized poly(ester amide) as a biobeneficial coating
US20060115449A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Bioabsorbable, biobeneficial, tyrosine-based polymers for use in drug eluting stent coatings
US7892592B1 (en) 2004-11-30 2011-02-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating abluminal surfaces of stents and other implantable medical devices
US7604818B2 (en) 2004-12-22 2009-10-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrocarbon monomers
US7419504B2 (en) 2004-12-27 2008-09-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) block copolymers
US8007775B2 (en) 2004-12-30 2011-08-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing poly(hydroxyalkanoates) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same
US7202325B2 (en) * 2005-01-14 2007-04-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(hydroxyalkanoate-co-ester amides) and agents for use with medical articles
US7700659B2 (en) 2005-03-24 2010-04-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable devices formed of non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US9381279B2 (en) 2005-03-24 2016-07-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable devices formed on non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US7795467B1 (en) 2005-04-26 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Bioabsorbable, biobeneficial polyurethanes for use in medical devices
US8778375B2 (en) 2005-04-29 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Amorphous poly(D,L-lactide) coating
US7823533B2 (en) 2005-06-30 2010-11-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture and method for reducing coating defects
US8021676B2 (en) 2005-07-08 2011-09-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Functionalized chemically inert polymers for coatings
US7785647B2 (en) 2005-07-25 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of providing antioxidants to a drug containing product
US7735449B1 (en) 2005-07-28 2010-06-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture having rounded support structures and method for use thereof
US20070128246A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-07 Hossainy Syed F A Solventless method for forming a coating
US20070135909A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Desnoyer Jessica R Adhesion polymers to improve stent retention
US7976891B1 (en) 2005-12-16 2011-07-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Abluminal stent coating apparatus and method of using focused acoustic energy
US7867547B2 (en) 2005-12-19 2011-01-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Selectively coating luminal surfaces of stents
US20070196428A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Thierry Glauser Nitric oxide generating medical devices
US7601383B2 (en) * 2006-02-28 2009-10-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating construct containing poly (vinyl alcohol)
US7713637B2 (en) 2006-03-03 2010-05-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating containing PEGylated hyaluronic acid and a PEGylated non-hyaluronic acid polymer
US20070231363A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Yung-Ming Chen Coatings formed from stimulus-sensitive material
US20070259101A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 Kleiner Lothar W Microporous coating on medical devices
US7985441B1 (en) 2006-05-04 2011-07-26 Yiwen Tang Purification of polymers for coating applications
US8304012B2 (en) 2006-05-04 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for drying a stent
US8003156B2 (en) 2006-05-04 2011-08-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rotatable support elements for stents
US7775178B2 (en) 2006-05-26 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coating apparatus and method
US8568764B2 (en) 2006-05-31 2013-10-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of forming coating layers for medical devices utilizing flash vaporization
US9561351B2 (en) 2006-05-31 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug delivery spiral coil construct
US8703167B2 (en) 2006-06-05 2014-04-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices for controlled release of a hydrophilic drug and a hydrophobic drug
US20080124372A1 (en) * 2006-06-06 2008-05-29 Hossainy Syed F A Morphology profiles for control of agent release rates from polymer matrices
US8778376B2 (en) 2006-06-09 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Copolymer comprising elastin pentapeptide block and hydrophilic block, and medical device and method of treating
US20070286882A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Yiwen Tang Solvent systems for coating medical devices
US8114150B2 (en) 2006-06-14 2012-02-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. RGD peptide attached to bioabsorbable stents
US20080095918A1 (en) * 2006-06-14 2008-04-24 Kleiner Lothar W Coating construct with enhanced interfacial compatibility
US8603530B2 (en) 2006-06-14 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshell therapy
US8048448B2 (en) 2006-06-15 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshells for drug delivery
US8017237B2 (en) 2006-06-23 2011-09-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanoshells on polymers
US8956640B2 (en) * 2006-06-29 2015-02-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Block copolymers including a methoxyethyl methacrylate midblock
US20080008736A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Thierry Glauser Random copolymers of methacrylates and acrylates
US9028859B2 (en) 2006-07-07 2015-05-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Phase-separated block copolymer coatings for implantable medical devices
US8703169B1 (en) 2006-08-15 2014-04-22 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a coating comprising carrageenan and a biostable polymer
US20080085293A1 (en) * 2006-08-22 2008-04-10 Jenchen Yang Drug eluting stent and therapeutic methods using c-Jun N-terminal kinase inhibitor
CN100460397C (zh) * 2006-11-07 2009-02-11 浙江大学 含硫喹喔啉二氧化物及其制备和在制备低氧选择性抗肿瘤药物中的应用
EP2097119A4 (en) 2006-11-21 2012-10-17 Abbott Lab USE OF A TERPOLYMER OF TETRAFLUOROETHYLENE, HEXAFLUORPROPYLENE AND VINYLIDENE FLUORIDE IN MEDICAMENTAL COATINGS
US7713541B1 (en) 2006-11-21 2010-05-11 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Zwitterionic terpolymers, method of making and use on medical devices
US20080118541A1 (en) * 2006-11-21 2008-05-22 Abbott Laboratories Use of a terpolymer of tetrafluoroethylene, hexafluoropropylene, and vinylidene fluoride in drug eluting coatings on medical devices
US8597673B2 (en) 2006-12-13 2013-12-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating of fast absorption or dissolution
US8017141B2 (en) * 2006-12-15 2011-09-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings of acrylamide-based copolymers
US20080286332A1 (en) 2007-05-14 2008-11-20 Pacetti Stephen D Implantable medical devices with a topcoat layer of phosphoryl choline acrylate polymer for reduced thrombosis, and improved mechanical properties
US8147769B1 (en) 2007-05-16 2012-04-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent and delivery system with reduced chemical degradation
US9056155B1 (en) 2007-05-29 2015-06-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings having an elastic primer layer
US8048441B2 (en) 2007-06-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanobead releasing medical devices
US8109904B1 (en) 2007-06-25 2012-02-07 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Drug delivery medical devices
US20090041845A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Lothar Walter Kleiner Implantable medical devices having thin absorbable coatings
US9198968B2 (en) * 2008-09-15 2015-12-01 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US8257722B2 (en) 2008-09-15 2012-09-04 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US8128951B2 (en) 2008-09-15 2012-03-06 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US8114429B2 (en) 2008-09-15 2012-02-14 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
GB0908905D0 (en) 2009-05-26 2009-07-01 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
US8685433B2 (en) 2010-03-31 2014-04-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Absorbable coating for implantable device
CN102093421B (zh) * 2011-01-28 2014-07-02 北京康辰药业有限公司 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2013091722A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Innora Gmbh Drug-coated medical devices
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
KR102309654B1 (ko) 2013-04-18 2021-10-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도
CN105683326B (zh) 2013-10-25 2018-09-25 株式会社可乐丽 热熔粘接剂组合物
US10525171B2 (en) 2014-01-24 2020-01-07 The Spectranetics Corporation Coatings for medical devices
US10370528B2 (en) 2015-01-27 2019-08-06 Kuraray Co., Ltd. Acrylic block copolymer and adhesive composition
CN107935944B (zh) * 2017-10-31 2021-12-21 广西师范大学 具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法
WO2023096995A1 (en) * 2021-11-23 2023-06-01 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Compositions and methods comprising substituted n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((6-(6-membered heterocycloalkyl)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)thiazole-5-carboxamide analogues

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272824A (en) * 1962-12-06 1966-09-13 Norwich Pharma Co 4-amino-6, 7-di(lower) alkoxyquinolines
DE2913728A1 (de) 1979-04-05 1980-10-16 Bayer Ag 2-sulfonyl-chinoxaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als mikrobizide
NZ194883A (en) * 1979-10-02 1983-05-31 Ici Australia Ltd -(quinoxalin-2-ylaminophen (oxy or ylthio) alkanoic acid derivatives
US4462994A (en) * 1981-05-19 1984-07-31 Nissan Chemical Industries, Inc. N-Containing heterocyclic ring-substituted O-arylphosphate derivatives, preparation thereof, and insecticides, acaricides and nematocides containing said derivatives
US4661499A (en) * 1985-06-18 1987-04-28 Merck Frosst Canada, Inc. 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
EP0470246B1 (en) * 1990-02-28 1995-06-28 Medtronic, Inc. Intralumenal drug eluting prosthesis
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5409930A (en) * 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
US5336518A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Cordis Corporation Treatment of metallic surfaces using radiofrequency plasma deposition and chemical attachment of bioactive agents
AU5686794A (en) * 1992-12-15 1994-07-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The (2-quinoxalinyloxy)phenoxypropanoic acids and related derivatives as anticancer agents
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
AU2096895A (en) * 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5637113A (en) * 1994-12-13 1997-06-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymer film for wrapping a stent structure
US5605696A (en) * 1995-03-30 1997-02-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug loaded polymeric material and method of manufacture
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
CA2178541C (en) * 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
JP3476604B2 (ja) * 1995-08-22 2003-12-10 鐘淵化学工業株式会社 薬剤を付着・コーティングしたステントの製造方法
NZ336826A (en) * 1997-01-21 2000-06-23 Nissan Chemical Ind Ltd Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing N-quinoxalylanilines
WO1998036784A1 (en) * 1997-02-20 1998-08-27 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
IL133007A (en) * 1997-05-28 2005-06-19 Aventis Pharma Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Also Published As

Publication number Publication date
BG65256B1 (bg) 2007-10-31
KR20010080565A (ko) 2001-08-22
EP1133479A1 (en) 2001-09-19
HUP0104725A2 (hu) 2002-05-29
US7550597B2 (en) 2009-06-23
IL143405A0 (en) 2002-04-21
KR100784290B1 (ko) 2007-12-11
NO319866B1 (no) 2005-09-26
ID29591A (id) 2001-09-06
BG105629A (en) 2002-02-28
WO2000031050A1 (en) 2000-06-02
IL143405A (en) 2008-04-13
CZ20012275A3 (cs) 2002-02-13
UA74536C2 (en) 2006-01-16
CN1342151A (zh) 2002-03-27
BR9915654A (pt) 2002-01-29
US20030144284A1 (en) 2003-07-31
PL349032A1 (en) 2002-07-01
NO20012579L (no) 2001-07-19
US6524347B1 (en) 2003-02-25
US20050182054A1 (en) 2005-08-18
NO20012579D0 (no) 2001-05-25
NZ512095A (en) 2003-12-19
US6846815B2 (en) 2005-01-25
HUP0104725A3 (en) 2002-07-29
AU771527B2 (en) 2004-03-25
CN100390155C (zh) 2008-05-28
JP2002530388A (ja) 2002-09-17
AU1828900A (en) 2000-06-13
RO121901B1 (ro) 2008-07-30
EE200100279A (et) 2002-12-16
US6159978A (en) 2000-12-12
CA2352584A1 (en) 2000-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8952001A3 (en) Quinoline and quinoxaline compounds
EP0991628B1 (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR P56lck TYROSINE KINASES
SK9062001A3 (en) Quinoline and quinoxaline compounds as pdgf-receptor and/or lck tyrosine kinase inhibitors
SK9052001A3 (en) Quinoline and quinoxaline compounds as pdgf-r and/or lck tyrosine kinase inhibitors
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
MXPA01005319A (en) Quinoline and quinoxaline compounds