RO121901B1 - Compuşi chinolinici şi chinoxalinici - Google Patents

Compuşi chinolinici şi chinoxalinici Download PDF

Info

Publication number
RO121901B1
RO121901B1 ROA200100554A RO200100554A RO121901B1 RO 121901 B1 RO121901 B1 RO 121901B1 RO A200100554 A ROA200100554 A RO A200100554A RO 200100554 A RO200100554 A RO 200100554A RO 121901 B1 RO121901 B1 RO 121901B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
compound
amine
optionally substituted
hydrate
prodrug
Prior art date
Application number
ROA200100554A
Other languages
English (en)
Inventor
R. Michael Myers
Alfred P. Spada
Paul E. Persons
Martin P Maguire
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Products Inc. filed Critical Aventis Pharmaceuticals Products Inc.
Publication of RO121901B1 publication Critical patent/RO121901B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la compu?i chinolinici ?i/sau chinoxalinici, care sunt inhibitori utili ai tirozinkinazelor, la compoziţii farmaceutice care îi conţin ?i la utilizarea acestor compu?i pentru tratamentul unui pacient care suferă sau este predispus la boli care implică diferenţierea celulară, proliferarea, producerea de matrice extracelulară sau eliberarea de mediator ?i/sau activarea ?i proliferarea celulei T. Invenţia se referă ?i la un dispozitiv de dilatare, care cuprinde o acoperire polimerică în care este încorporată o cantitate eficientă din compusul conform invenţiei. Compu?ii conform invenţiei au următoarea formulă structurală I: în care semnificaţiile substituenţilor sunt prezentate în descriere ?i revendicări.

Description

Prezenta invenție se referă la compuși chinolinici și chinoxalinici, care sunt inhibitori utili ai proteinelor tirozinkinaze (TKI) și prin aceasta contribuind la inhibarea proliferării celulare și/sau a producerii matricei celulare și/sau a mișcării celulare (chemotaxis) și/sau a activării și proliferării celulei T.
Semnalizarea celulară este mediată printr-un sistem de interacțiuni, care includ contactul celulă-celulă sau contactul celulă-matrice sau contactul extracelular receptor-substrat. Semnalul extracelular este deseori comunicat altor părți ale celulei printr-o fosforilare mediată de tirozinkinază, care afectează substratul proteic în aval față de complexul de semnalizare legat la membrana celulei. Un set specific de receptori-enzime, cum ar fi receptorul de insulină, receptorul factorului de creștere epidermică (EGF-R) sau receptorul factorului de creștere derivat de la trombocite (PDGF-R) sunt exemple de enzime tirozinkinaze, care sunt implicate în semnalizarea celulară. Autofosforilarea enzimei este cerută pentru fosforilarea eficientă, mediată de enzimă, a substratului proteinic care conține resturi de tirozină. Aceste substraturi sunt cunoscute ca fiind responsabile pentru o varietate de fenomene celulare, incluzând proliferarea celulară, producerea matricei celulare, migrarea celulară și apoptoza, pentru a numi câteva.
Se știe că un număr mare de stări de boală sunt cauzate fie de reproducerea necontrolată a celulelor, fie de supraproducția matricei sau de moartea celulelor programată, reglată insuficient (apoptoza). Aceste stări de boală presupun o varietate de tipuri de celule și includ afecțiuni cum ar fi leucemia, cancerul, glioblastom, psoriazis, afecțiunile inflamatorii, afecțiuni ale oaselor, afecțiuni fibrotice, ateroscleroza și restenoza, care se produce în urma angioplastiei arterelor coronariene, femurale sau ale rinichiului sau afecțiuni fibroproliferative, cum ar fi artrita, fibroza plămânilor, rinichilor și ficatului. în plus, stări proliferative celulare dereglate sunt în urma chirurgiei de by-pass coronarian. Inhibarea activității tirozinkinazei este considerată a fi utilă în controlul reproducerii necontrolate a celulelor sau a supraproducției matricei sau a morții celulelor programate, reglată insuficient (apoptoza).
Se cunoaște, de asemenea, că anumiți inhibitori ai tirozinkinazei pot interacționa cu mai mult de un tip de enzimă tirozinkinază. Câteva enzime tirozinkinaze sunt critice pentru funcționarea normală a corpului. De exemplu, în majoritatea situațiilor normale, este nedorită inhibarea acțiunii insulinei. Ca urmare, compușii care inhibă activitatea tirozinkinazei PDGFR, la concentrații mai mici decât concentrațiile eficiente în inhibarea kinazei receptorului pentru insulină, pot furniza agenți valoroși pentru tratamentul selectiv al afecțiunilor caracterizate prin proliferarea celulei și/sau prin producția matricei celulare și/sau prin mișcarea celulară (chemotaxie), cum ar fi restenoza.
Invenția se referă la modularea și/sau la inhibarea semnalizării celulare, proliferării celulei, producției matricei extracelulare, chemotaxiei, controlului creșterii celulare anormale și răspunsului inflamator al celulei. în mod mult mai specific, prezenta invenție se referă la utilizarea compușilor de chinoxalină substituiți, care prezintă inhibare selectivă a diferențierii, proliferării sau eliberării mediatorului prin inhibarea eficientă a activității tirozinkinazei (PDGF-R) a receptorului factorului de creștere derivat de la trombocite și/sau a activității tirozinkinazei Lck.
O serie de lucrări din literatură descriu inhibitori de tirozinkinază, care sunt selectivi pentru enzimele receptorului de tirozinkinază, cum ar fi EGF-R sau PDGF-R sau enzimele non-receptor citosolic tirozinkinază, cum ar fi v-abl, p56lck sau c-src. Articole de sinteză recente ale lui Spada și Myers (Exp. Opin. Ther. Patents, 1995, 5(8), 805) și Bridges (Exp. Opin. Ther. Patents, 1995, 5(12), 1245) sintetizează datele din literatura referitoare la inhibitori de tirozinkinază și respectiv la inhibitorii selectivi ai EGF-R. Suplimentar, Law și Lydon au sistematizat potențialul anticanceros al inhibitorilor de tirozinkinază (Emerging Drugs: The Prospect For improved Medicines, 1996, 241-260).
RO 121901 Β1
Inhibitorii cunoscuți ai activității tirozinkinazei PDGF-R includ inhibitorii pe bază de 1 chinoline, prezentați de Maguire ș.a. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2129), și de Dolle ș.a. (J. Med. Chem., 1994,37,2627). Recent a fost prezentată o clasă de inhibitori pe bază de 3 fenilamino-pirimidine de către Traxler ș.a în EP 564409 și de Zimmerman, J.; și Traxler P., ș.a. (Biorg. & Med. Chem. Lett., 1996, 6(11), 1221-1226) și de Buchdunger, E., ș.a. 5 (Proc. Nat. Acad. Sci., 1995, 92, 2558). Cu tot progresul în domeniu, nu există agenți din aceste clase de compuși care să fi fost aprobați pentru utilizare la om, în tratarea afecțiunilor 7 proliferative.
Corelația dintre afecțiunea multifactorială a restenozei cu PDGF și PDGF-R este bine 9 documentată în literatura științifică. Totuși, date recente, obținute în domeniul înțelegerii afecțiunilor fibrotice ale plămânilor (Antoniades, Η. N.; ș.a. J. Clin, invest., 1990,86,1055), 11 rinichiului și ficatului (Peterson, T. C. Hepatology, 1993, 17, 486) implică, de asemenea, PDGF și PDGF-R ca având un rol. De exemplu, glomerulonefrita reprezintă o cauză impor- 13 tantă în insuficiența renală și PDGF a fost identificat ca fiind un mitogen potențial pentru celulele mesangiale in vitro, după cum a demonstrat Shuitz ș.a. (Am. J. Physiol., 1988, 255, 15
F674) și Floege, ș.a. (Clin. Exp. Immun., 1991, R6, 334). Thornton, S. C; ș.a. (Clin. Exp. Immun., 1991,86,79) au arătat că TNF-α și PDGF (obținute de la pacienți umani bolnavi de 17 artrită reumatoidă) reprezintă citokinele importante implicate în proliferarea celulelor sinoviale. Mai mult, au fost identificate tipuri celulare de tumori specifice (vezi Silver, B.L., 19
BioFactors, 1992,3,217), cum ar fi glioblastomul și sarcomul Kaposi care supraexprimă fie proteina PDGF, fie receptorul pentru PDGF, conducând în felul acesta la creșterea necon- 21 trolată a celulelor canceroase printr-un mecanism autocrin sau paracrin. Ca urmare, se poate anticipa că un inhibitor tirozinkinază PDGF poate fi util în tratarea unei varietăți de afecțiuni 23 umane, aparent fără legătură între ele, care pot fi caracterizate prin implicarea PDGF și sau PDGF-R în etiologia lor. 25
Rolul diferitelor tirozinkinaze, care nu sunt receptori cum ar fi p56lck (în continuare Lck), în stări inflamatorii care implică activarea și proliferarea celulelor T a fost relevat de 27 Hanke, ș.a. (Inflamm. Res., 1995,44,357) și de Bolen și Brugge (Ann. Rev. Immunol., 1997, 15,371). Aceste stări inflamatorii includ alergia, afecțiunile autoimune, artrita reumatoidă și 29 respingerea transplantului. Alt articol recent centralizează diferite clase de inhibitori de tirozinkinază, care includ compuși cu activitate inhibitoare Lck (Groundwater, ș.a. Progress 31 in Medicinal Chemistry, 1996, 33, 233). Inhibitorii activității tirozinkinazei Lck includ câțiva produși naturali, care sunt în general inhibitori neselectivi ai tirozinkinazei, cum ar fi 33 staurosporină, genisteină, anumite flavone și erbstatin. Recent a fost prezentat Damnacanthol ca fiind un inhibitor nM slab al Lck (Faltynek, ș.a. Biochemistry, 1995, 34, 35
12404). Exemplele de inhibitori Lck sintetici includ: o serie de inhibitori dihidroxi-izochinoline prezentați ca având o slabă activitate micromolară până la submicromolară (Burke, ș.a. 37 J. Med. Chem., 1993, 36, 425); și un derivat de chinolină găsit a fi mult mai puțin activ și având un Lck IC50 de 610 micromolar. Cercetătorii au prezentat, de asemenea, o serie de 39 chinazoline substituite în poziția 4, care inhibă Lck într-un domeniu îngust micromolar până la submicromolar (Myers ș.a., WO 95/15758 și Myers, ș.a. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 41
7,417). Cercetătorii de la Pfizer (Hanke, ș.a. J. Biol. Chem., 1996,271,695) au descris doi inhibitori pirazolpirimidinici specifici, cunoscuți ca PP1 și PP2, care au o eficiență nanomolară 43 mică față de Lck și Fyn. (altă kinază din familia Src). Nu a fost prezentată nici o inhibare Lck cu privire la compuși pe bază de chinoline sau chinoxaline. Prin urmare, se poate anticipa 45 că un inhibitor al activității tirozinkinazei Lck pe bază de chinoline sau chinoxaline ar putea fi util în tratarea unei game de afecțiuni umane, aparent fără legătură între ele, care pot fi 47 caracterizate prin implicarea semnalizării Lck tirozinkinazei în etiologia lor.
RO 121901 Β1
Sunt cunoscuți derivați de N-chinoxalinanilină, un procedeu de preparare a acestora și utilizarea lor în medicină ca agenți antimicrobieni, ca algide și ca agenți antifouling (WO 98/31228).
Este cunoscută de asemenea o metodă de inhibare a proliferării anormale a celulelor la pacienții care suferă de anumite tulburări caracterizate prin această proliferare, metodă care cuprinde administrarea unui receptor de EGF și/sau de PDGF tirozinkinază (WO 92/20642).
De asemenea, sunt cunoscuți derivați de chinoxalină folosiți în tratamentul tulburărilor legate de vasculogeneză și angiogeneză, precum și o metodă de modulare a vaculogenezei și angiogenezei, constând în administrarea acestor compuși (WO 95/21613).
Invenția se referă la un compus cu formula I:
în care:
R1a și R1b sunt independent alcoxi inferior, cu unul până la trei atomi de carbon;
R1c este hidrogen;
R2 este fenil substituit cu R3;
R3 este hidrogen sau meta-halogen;
Za este N sau CH; și
Zb este NH sau O; sau un N-oxid al acestuia, hidrat al acestuia, solvat al acestuia, promedicament al acestuia, sau sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
Un alt obiect al invenției se referă la o compoziție farmaceutică, conținând o cantitate eficientă din punct de vedere farmaceutic dintr-un compus cu formula I și un purtător acceptabil farmaceutic.
Invenția se referă, de asemenea, la utilizarea unui compus cu formula I, pentru tratarea unui pacient suferind de sau expus la tulburări/afecțiuni care implică diferențieri celulare, proliferare, producție de matrice extracelulară sau eliberarea de mediator.
Un alt obiect al prezentei invenții este un dispozitiv de dilatare (stent), care cuprinde o acoperire polimerică în care este încorporată o cantitate eficace din compusul cu formula I:
în care:
R1a este alchil opțional substituit, hidroxi, aciloxi, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit, oxaheterocicliloxi opțional substituit, heterociclilcarboniloxi opțional substituit sau halogen;
RO 121901 Β1
R1b este hidrogen, alchil opțional substituit, hidroxi, aciloxi, alcoxi opțional substituit, 1 cicloalchiloxi opțional substituit, oxaheterocicliloxi opțional substituit, heterociclilcarboniloxi opțional substituit sau halogen; 3
R1c este hidrogen, alchil opțional substituit, arii opțional substituit, heteroaril opțional substituit, hidroxi, aciloxi, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit, hetero- 5 cicliloxi opțional substituit, ariloxi opțional substituit, heteroariloxi opțional substituit, heterociclilcarboniloxi opțional substituit, halogen, cian, R5R6N- sau acilR5N-; 7
R2 este sau
R3 este hidrogen sau orto sau para fluor, sau meta alchil inferior, alcoxi inferior, 21 halogen sau carbamoil;
R4 este hidrogen sau alchil inferior; 23
R5 și Rg sunt independent hidrogen sau alchil, sau R5 și R6, împreună cu atomul de azot la care R5 și Rg sunt atașați, formează azaheterociclil; 25
Za este N sau CH; și
Zb este NH sau O, sau un N-oxid al acestuia, hidrat al acestuia, solvat al acestuia, 27 promedicament al acestuia sau o sare a acestuia.
în sensul utilizat mai sus, ca și pe parcursul descrierii invenției, următorii termeni, 29 atâta timp cât nu se specifică altceva, se presupun a avea următoarele semnificații:
Definiții: 31 “Pacient” reprezintă un mamifer, incluzând omul.
“Cantitate eficientă” reprezintă o cantitate de compus conform prezentei invenții, 33 eficientă în inhibarea activității tirozinkinazei PDGF-R și sau a activității tirozinkinazei Lck, și care produce astfel efectul terapeutic dorit. 35 “Alchil reprezintă o grupare de hidrocarbură alifatică, care poate avea catenă ramificată sau liniară și având aproximativ 1 până la aproximativ 10 atomi de carbon. Alchilul 37 preferat este “alchil inferior”, având aproximativ 1 până la aproximativ 3 atomi de carbon; mai preferată este gruparea metil. Ramificat înseamnă că una sau mai multe grupări alchil infe- 39 rior, cum arfi metil, etil sau propil, sunt atașate la o catenă alchil liniară. Grupa alchil este de asemenea opțional substituită cu alcoxi, halogen, carboxi, hidroxi sau R5RgN (în care R5 și R6 41 sunt independent hidrogen sau alchil, sau R5 și Rg luați împreună cu atomul de azot la care Rs și Rg sunt atașați formează azaheterociclil); mai preferat opțional substituită cu fluor. 43
Exemplele de alchil includ metil, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, etil, n-propil, izopropil, butii, sec-butil, f-butil, amil și hexil. 45 “Cicloalchil” reprezintă un sistem monociclic nearomatic, cu aproximativ 3 până la aproximativ 7 atomi de carbon. Ciclurile cicloalchil monociclice preferate includ ciclopentil, 47 ciclohexil și cicloheptil; mai preferați fiind ciclohexil și ciclopentil.
RO 121901 Β1 “Arii reprezintă un radical carbociclic aromatic, conținând aproximativ 6 până la aproximativ 10 atomi de carbon. Exemplele de arii includ fenil sau naftil, sau fenil sau naftil substituiți cu una sau mai multe grupări arii, substituenți care pot fi identici sau diferiți, în care substituentul grupării arii” include hidrogen, hidroxi, halogen, alchil, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonil sau Y1Y2NCO-, în care Y1 și Y2 sunt independent hidrogen sau alchil.
“Heteroaril” reprezintă un sistem hidrocarbonat aromatic monociclic sau multiciclic, având aproximativ 5 până la aproximativ 10 atomi, în care unul sau mai mulți atomi de carbon în sistemul ciclic este(sunt) alt(e) element(e) decât carbonul, de exemplu azot, oxigen sau sulf. “Heteroarilul” poate fi, de asemenea, substituit cu unul sau mai mulți “substituenți ai grupării arii” menționați mai sus. Exemplele de grupări heteroaril includ pirazinil, furanil, tienil, piridil, pirimidinil, izoxazolil, izotiazolil, oxazolil, tiazolil, pirazolil, furazanil, pirolil, imidazo[2,1 -bjtiazolil, benzofurazanil, indolil, azaindolil, benzimidazolil, benzotienil, chinolinil, imidazolil și izochinolinil substituiți.
“Heterociclil” reprezintă un sistem monociclic, având aproximativ 4 până la aproximativ 7 atomi, în care unul sau mai mulți atomi din sistemul ciclic este un alt element decât carbon, ales dintre azot, oxigen sau sulf. Denumirile de aza sau oxa, folosite ca prefix în fața termenului heterociclil, definesc faptul că cel puțin un atom de azot sau atom de oxigen este prezent ca atom în ciclu. Exemple de grupări heterociclil monociclice includ piperidil, pirolidinil, piperazinil, morfolinil, tio-morfolinil, tiazofidinil, 1,3-dioxolanil, 1,4-dioxanil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiopiranil, și altele. Exemple de grupări heterociclil includ chinuclidil, pentametilensulfură, tetrahidropiranil, tetrahidrotiofenil, pirolidinil, tetrahidrofuranil sau 4-piperidinpiperidină.
“Heterociclilcarboniloxi” reprezintă o grupare heterociclil-C(O)O-, în care heterociclilul este definit mai sus. Un exemplu de grupare heterociclilcarboniloxi este [1,4']-bipiperidin-Tilcarboniloxi-(4-piperidinpiperid-1-ilcarboniloxi).
“Acil” reprezintă o grupare H-CO- sau alchil-CO- în care gruparea alchil este descrisă mai sus. Acilii preferați conțin un alchil inferior. Exemplele de grupe acil includ formil, acetil, propanoil, 2-metil propanoil, butanoil și caproil.
“Alcoxi” reprezintă o grupă alchil-O-, în care grupa alchil este descrisă mai sus. Alcoxi preferat este “alcoxi inferior”, având aproximativ 1 până la aproximativ 3 atomi de carbon; mai preferat este metoxi. Alcoxi poate fi opțional substituit cu una sau sau mai multe grupări alcoxi, carboxi, alcoxicarbonil, carboxiaril sau R5R6N- (în care R5 și Rg sunt definiți mai sus). Exemplele de grupări alcoxi includ metoxi, etoxi, n-propoxi, /-propoxi, n-butoxi, heptoxi, 2-(morfolin-4-il)etoxi și 2-(etoxi)etoxi.
“Cicloalchiloxi” reprezintă o grupare cicloalchil-O-, în care gruparea cicloalchil este descrisă mai sus. Exemplele de grupări cicloalchiloxi includ ciclopentiloxi sau ciclohexiloxi.
“Heterocicliloxi” reprezintă o grupare heterociclil-O-, în care grupa heterociclil este descrisă mai sus. Exemplele de grupări heterocicliloxi includ pentametilensulfoxi, tetrahidropiraniloxi, tetrahidrotiofeniloxi, pirolidiniloxi sau tetrahidrofuraniloxi.
“Ariloxi” reprezintă o grupare aril-O-, în care gruparea arii este descrisă mai sus.
“Heteroariloxi” reprezintă o grupă heteroaril-O-, în care grupa heteroaril este descrisă mai sus.
“Aciloxi” reprezintă o grupare acil-O-, în care grupa acil este descrisă mai sus.
“Carboxi” reprezintă o grupare HO(O)C-(acid carboxilic).
R5R6N-“ reprezintă o grupare amino, substituită sau nesubstituită, în care R5 și Re sunt descrise mai sus. Exemplele de astfel de grupări includ amino (H2N-), metilamino, etilmetilamino, dimetilamino și dietilamino.
RO 121901 Β1 “R5R6NCO-“ reprezintă o grupare carbamoil, substituită sau nesubstituită, în care R5 1 și R6 sunt descrise anterior. Exemplele de astfel de grupe sunt carbamoil (H2NCO-) și dimetil aminocarbamoil (Me2NCO-). 3 “AcilR5N-“ reprezintă o grupare acilamino, în care R5 și acil au semnificațiile date.
“Halogen” reprezintă fluor, clor, brom sau iod. Preferați sunt fluor, clor sau brom, și 5 mult mai preferați sunt fluor sau clor.
“Promedicament” reprezintă o formă a compusului cu formula I, adecvată pentru 7 administrare la un pacient, fără a provoca efecte de toxicitate, iritație, alergii și altele asemenea, și eficientă în ceea ce privește intenția de utilizare a acestora, incluzând cetal, ester 9 și forma amfoteră. Un promedicament este transformat in vivo, cu obținerea compusului de bază cu formula de mai sus, de exemplu prin hidroliză, în sânge. O discuție detaliată se 11 prezintă în T. Higuchi și V. Stella, Prodrugs As Novei Deliverv Systems Voi. 14 din A. C. S. Symposium Series, și în Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers în Drug Design, 13 American Pharmaceutic Association și Pergamon Press, 1987, amândouă fiind incluse în prezenta descriere prin referință. 15 “Solvat” reprezintă asocierea fizică a unui compus conform prezentei invenții cu una sau mai multe molecule de solvent. Această asociere fizică presupune grade variate ale 17 legăturii ionice și covalente, incluzând și legături de hidrogen. în anumite condiții, solvatul poate fi izolat, de exemplu, dacă una sau mai multe molecule de solvent sunt incluse în 19 rețeaua cristalină a solidului cristalin. “Solvatul” cuprinde atât faza de soluție, cât și solvații izolabili. Exemplele de solvați includ etanolați, metanolați, și alții. 21
Termenul “hidrat” reprezintă un solvat în care molecula(ele) de solvent este (sunt) H2O. 23
Realizări preferate ale invenției
Un compus preferat conform invenției este un compus cu formula I, în care R1a și R1b 25 sunt metoxi sau etoxi.
Alt compus preferat conform invenției este un compus cu formula I, în care R1a și R1b 27 sunt alcoxi inferior; alcoxi inferior, mai preferat este metoxi sau etoxi.
Alt compus preferat conform invenției este un compus cu formula I, în care R1c este 29 hidrogen sau alcoxi inferior opțional substitut; R1c mai preferabil este hidrogen, metoxi sau etoxi. 31
Alt compus preferat conform invenției este un compus cu formula I, în care R3 este hidrogen, meta-fluor, meta-cloro sau mefa-bromo. 33
Alt compus preferat conform invenției este un compus cu formula I, în care Za este N.
Alt compus preferat conform invenției este un compus cu formula I, în care Za 35 este CH.
Alt compus preferat conform invenției este un compus cu formula I, în care Zb 37 este NH.
Alt compus preferat conform invenției este un compus cu formula I, în care Zb este O. 39 Compușii preferați conform invenția sunt selectați dintre următorii:
2-Anilino-6-chinoxalinol;41
2-((R)-a-metilbenzil-amino)-6,7-dietoxichinoxalină;
2-Anilino-6-izopropoxichinoxalină;43
2-Fenoxi-6-metoxichinoxalină;
(3-Brombenzil)-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amină;45
2-(3-Carbamoilfenilamino)-6-metoxichinoxalină;
RO 121901 Β1
2-(2-Fluorfenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină;
2-(3-Trifluormetilfenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină;
Fenil-[6-(tetrahidrofuran-3(R)-iloxi)chinoxalin-2-il]amină;
Benzil-(6,7-dimetoxichinoxaiin-2-il)-amină;
2-((S)-a-metilbenzil-amino)-6,7-dietoxichinoxalină;
2-Benzilamino-6,7-dietoxichinoxalină;
(6-Metoxichinoxalin-2-il)-(3-metilfenil)-amină; 6-Metoxi-2-fenilamino-chinoxalină;
2-Anilino-6-etoxichinoxalină;
2-(3-Metoxifenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină;
2-(4-Fluorfenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină;
6,7-Dietoxi-2-fenoxichinoxalină;
2-Fenilamino-6,7-dietoxichinoxalină; (6,7-Dimetoxichinoxalin-2-il)-(3-fluorfenil)-amină;
2-(3-Fluorfenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină; (3-Bromfenil)-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amină;
(6,7-Dimetoxichinoxalin-2-il)-fenil-amină; și (3-Clorfenil)-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amină.
Compușii mai preferați sunt:
Fenil-[6-(tetrahidrofuran-3(R)-iloxi)chinoxalin-2-il]amină;
Benzil-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amină;
2-((S)-a-metilbenzil-amino)-6,7-dietoxichinoxalină;
2-Benzilamino-6,7-dietoxichinoxalină;
(6-Metoxichinoxalin-2-il)-(3-metilfenil)-amină;
6-Metoxi-2-fenilamino-chinoxalină;
2-Anilino-6-etoxichinoxalină;
2-(3-Metoxifenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină;
2-(4-fluorfenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină;
6,7-Dietoxi-2-fenoxichinoxalină;
2-Fenilamino-6,7-dietoxichinoxalină; (6,7-Dimetoxichinoxalin-2-il)-(3-fluorfenil)-amină; 2-(3-Fluorfenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină;
(3-Bromfenil)-(e,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amină; (6,7-Dimetoxichinoxalin-2-il)-fenil-amină; și (3-Clorfenil)-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amină.
Se subînțelege că prezenta invenție acoperă toate combinațiile corespunzătoare ale grupărilor concrete și preferate denumite.
Compușii conform prezentei invenții potfi preparați prin folosirea procedeelor cunoscute din literatură, pornind de la compuși cunoscuți sau intermediari, existenți. Exemplele de procedee generale se prezintă în continuare.
De asemenea, compușii cu formula I pot fi preparați conform următoarelor Scheme l-VI, în care variabilele sunt așa cum s-a descris mai sus, exceptând acele variabile pentru care un specialist în domeniu ar putea aprecia că sunt incompatibile cu metoda descrisă.
RO 121901 Β1
Schema I
Schema III
RO 121901 Β1
Schema V
RO 121901 Β1
Schema VI 1
Ric
3
Rlb^ Γ ^zbR2 5
Ria N 7
în care Rța, sau Rțc este alcoxi inferior 9
1) NaSEt
2) bază, R1dBr sau
R1dOH. Ph3P. DEAD în cars R-ț j este a/chll opțional substituit, cicloalchil opțional substituit sau oxaheterociclB opțional substituit j y sau
RleCOCl 1g în care R-ț c este sci) sau heterociclil opțional substituit
4¾ în care R^a, sau R-|C corespunzătoare (a alcoxi inferior <1e mai sus aste aciloxi, alcoxi opțional substitut, cicloalchlloxi opțional substituit, oxahcterociclioxi opțional substituit sau hetcrc ciclilcarboniloxi opțional substituit
I. Procedee generale:
1. Cuplarea chinoxalinelor 2-clor substituite cu amine sau aniline 35
Un amestec de 2-clor-6,7-dimetoxichinoxalină (1 echiv.) și o amină (aproximativ până la aproximativ 5 echiv.) se încălzește la aproximativ 160 până la aproximativ 180’C, 37 de la aproximativ trei ore până la peste noapte. Reziduul maro închis se dizolvă în metanol/clorură de metilen (0...10%) și se cromatografiază pe silicagel și se eluează cu 39 hexan/acetat de etil sau metanol/ctorură de metilen (0...100%), cu obținerea produsului dorit. Produsul dorit poate fi purificat în continuare prin recristalizare din metanol, clorură de 41 metilen sau metanol/apă.
2. Cuplarea chinoxalinei 2-clor substituite cu alcooli sau fenoli 43
O suspensie a unui alcool sau mercaptan (1 echiv.) cu hidrură de sodiu (aproximativ până la aproximativ 3 echiv.) în DMF anhidru/THF (0...50%) se refluxează timp de 1 h, 45 înaintea adăugării de 2-clor-6,7-dimetoxichinoxalină (1 echiv.). Amestecul rezultat se refluxează timp de aproximativ una până la aproximativ patru ore. Suspensia se neutrali- 47 zează până la pH aproximativ 5...8 și se separă cu clorură de metilen și soluție saturată de
RO 121901 Β1 clorură de sodiu. Reziduul rămas după concentrarea clorurii de metilen se cromatografiază pe silicagel și se eluează cu hexan/acetat de etil sau metanol/clorură de metilen (0...100%), cu obținerea produsului dorit.
3. Reacția de aminare reductivă cu aminochinoline și aldehide sau cetone
3-Aminochinolina substituită corespunzător (1 echiv.) se agită cu 1 echiv. aldehidă sau cetonă corespunzătoare, în metanol (sau alt amestec de solvenți adecvați) până când CSS indică faptul că formarea iminei este completă. Se adaugă un exces de NCNBH4 sau NaBH4 sau alt agent de reducere adecvat și amestecul se agită până când CSS indică consumarea iminei intermediare. Amestecul se concentrează și reziduul se cromatografiază pe silicagel cu hexan/acetat de etil (0...100%) sau clorform/metanol (0...20%), cu obținerea produsului dorit.
4. Reacția de cuplare a chinolinei 3-amino substituite cu compușii brom-fenil
3-Amino chinolina substituită corespunzător (1 echiv.) se agită cu 1,4 echiv. bază tare, cum ar fi f-butoxid de sodiu. Se amestecă într-un solvent organic inert, cum ar fi toluenul, într-o atmosferă inertă, cum ar fi argon și se încălzește până la aproximativ 80°C peste noapte 1 echiv. compus bromfenific corespunzător, și cantități catalitice de 2,2'-bis (difenilfosfino)-l-T-binaftil (S-BINAP) și bis(dibenzilidenacetonă)-Paladiu (Pd(dba)2). Amestecul se răcește, se diluează cu un solvent, cum arfi eter, se filtrează, se concentrează și se cromatografiază cu 50% EtOAc/hexan, cu obținerea produsului dorit.
5. Formarea eterului din chinoline 3-hidroxi substituite printr-o reacție Mitsunobu
O soluție, în THF, de hidroxichinoxalină substituită corespunzător (la aproximativ 0 până la aproximativ 25’C) se tratează cu 1 echiv. de alcool dorit, tri-fenilfosfină și în final dietilazodicarboxilat (DEAD) sau un echivalent adecvat. Desfășurarea reacției este monitorizată prin CSS și după terminarea reacției (aproximativ 1 până la aproximativ 24 h), amestecul se concentrează și reziduul se cromatografiază pe silicagel, cu obținerea produsului dorit.
6. Dezalchilarea unei chinoline sau chinoxaline substituite cu alcoxi inferior
O chinolină sau chinoxalină substituită corespunzător cu alcoxi inferior (1 echiv), în DMF, se tratează cu exces de etantiolat de sodiu (uzual aproximativ 2 sau mai mult echiv.) și amestecul de reacție se agită, cu încălzire, de la aproximativ 1 până la aproximativ 24 h. Amestecul se separă între apă și acetat de etil. Dacă este necesar, extracția urmată de cromatografie oferă produsul chinolinic sau chinoxalinic corespunzător hidroxi substituit.
Produsul chinolinic sau chinoxalinic hidroxi substituit poate fi alchilat, folosind condiții pentru reacția Mitsunobu, așa cum s-a arătat mai sus. Ca alternativă, alchilarea simplă, folosind metode binecunoscute în domeniu, cu o alchil- sau benzii- halogenură reactivă, folosind NaH sau altă bază corespunzătoare, într-un solvent adecvat, cu obținerea produsului alchilat dorit.
7. Oxidarea unui azot dintr-o chinolină sau chinoxalină, cu formarea N-oxidului corespunzător
Un fragment imino (-N-) într-un compus chinolinic sau chinoxalinic cu formula I, poate fi transformat în compusul corespunzător, în care fragmentul imino este oxidat la un N-oxid, de preferință prin reacție cu un peracid, de exemplu acid peracetic în acid acetic sau în acid m-clorperoxibenzoic într-un solvent inert, cum ar fi diclormetan, la o temperatură de la aproximativ temperatura camerei până la temperatura de reflux, de preferință la temperatură ridicată.
Compușii conform prezentei invenții sunt utili sub formă de bază liberă sau acid sau sub formă de sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic. Toate formele intră în sfera de protecție a prezentei invenții.
RO 121901 Β1
Când compusul conform prezentei invenții este substituit cu un fragment bazic, se 1 formează săruri de adiție acidă și sunt în forma cea mai convenabilă pentru utilizare; și în practică, utilizarea sării în mod inerent presupune utilizarea și a bazei libere. Acizi care pot 3 fi utilizați la prepararea sărurilor de adiție de acid includ, de preferință, pe cei care produc, când sunt combinați cu baza liberă, săruri acceptabile farmaceutic, adică săruri ai căror 5 anioni sunt netoxici pentru pacient, la dozele farmaceutice ale sărurilor, astfel încât efectele inhibitoare benefice asupra PDGF în formă de bază liberă nu sunt viciate de efecte 7 secundare datorate anionilor. Chiar dacă sunt preferate sărurile acceptabile farmaceutic ale numiților compuși bazici, toate sărurile de adiție de acid sunt utile ca surse de bază liberă, 9 chiar dacă sarea, ca atare, este dorită numai ca un produs intermediar, de exemplu, când sarea este formată numai pentru scopuri de purificare și identificare, sau când este utilizată 11 ca intermediar în prepararea unei sări acceptabile farmaceutic prin procedee de schimb ionic. Săruri acceptabile farmaceutic, în limitele obiectului conform invenției, sunt cele 13 derivate de la următorii acizi: acizi minerali cum arfi acidul clorhidric, acidul sulfuric, acidul fosforic și acidul sulfamic; și acizi organici, cum ar fi acidul acetic, acidul citric, acidul lactic, 15 acidul tartric, acidul malonic, acidul metansufonic, acidul etansulfonic, acidul benzensulfonic, acidul p-toluensulfonic, acidul ciclohexilsulfamic, acidul chinic și alții. Sărurile de adiție de 17 acid corespunzătoare cuprind următoarele: halohidrați, de exemplu clorhidratși bromhidrat, sulfat, fosfat, azotat, sulfamat, acetat, citrat, lactat, tartrat, malonat, oxalat, salicilat, pro- 19 pionat, succinat, fumarat, mafeat, metilen-b/s-P-hidroxinaftoați, gentisați, mesilați, isefionați și d/-p-toluoiltartratmetansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, ciclohexil- 21 sulfamat și respectiv chinat.
Conform unui alt aspect conform invenției, sărurile de adiție acidă ale compușilor 23 conform prezentei invenții sunt preparate prin reacția bazei libere cu acid corespunzător, prin aplicarea sau adaptarea metodelor cunoscute. De exemplu, sărurile de adiție de acid ale 25 compușilor conform prezentei invenții sunt preparate fie prin dizolvarea bazei libere în soluție de apoasă sau în soluție apoasă de alcool sau alți solvenți adecvați conținând acid adecvat 27 și izolarea sării prin evaporarea soluției, sau prin reacția bazei libere cu acid într-un solvent organic, în care caz sarea se separă direct sau poate fi obținută prin concentrarea soluției. 29 Compușii conform prezentei invenții pot fi regenerați din sărurile de adiție de acid, prin aplicarea sau adaptarea metodelor cunoscute. De exemplu, compușii conform invenției 31 pot fi regenerați din sărurile lor de adiție de acid prin tratare cu alcalii, de exemplu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu sau soluție apoasă de amoniac. 33
Când compusul conform invenției este substituit cu un fragment acid, pot fi formate săruri de adiție bazică și sunt o formă mai convenabilă de utilizare; și în practică, utilizarea 35 sării, în mod inerent, implică utilizarea formei de acid liber. Bazele care pot fi utilizate la prepararea sărurilor de adiție bazică includ, de preferință, cele care produc, când sunt 37 combinate cu acid liber, săruri acceptabile farmaceutic, adică săruri ai căror cationi sunt netoxici, în doze farmaceutice, pentru un organism animal, astfel încât efectele inhibitoare, 39 benefice, asupra PDGF în forma de acid liber, nu sunt viciate de efectele secundare atribuite cationilor. Sărurile acceptabile farmaceutic, incluzând de exemplu sărurile metalelor alcaline 41 și alcalino-pământoase, care intră în sfera de protecție a prezentei invenții, sunt cele derivate de la următoarele baze: hidrură de sodiu, hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, hidroxid de 43 calciu, hidroxid de aluminiu, hidroxid de litiu, hidroxid de magneziu, hidroxid de zinc, amoniac, trimetil amoniac, trietilamoniu, etilendiamină, n-metil-glucamină, lizină, arginină, 45 omitihă, colină, Ν,Ν'-dibenziletilendiamină, clorprocaină, dietanolamină, procaină, n-benzilfenetilamină, dietilamină, piperazină, tris(hidroximetil)-aminometan, hidroxid de tetrametil- 47 amoniu și altele.
RO 121901 Β1
Sărurile metalice ale compușilor conform prezentei invenții pot fi obținute prin contactarea unei hidruri, hidroxid, carbonat sau compus reactiv, similar, al metalului ales, într-un solvent apos sau organic cu forma de acid liber a compusului. Solventul apos folosit poate fi apa sau poate fi un amestec de apă cu solvent organic, de preferință un alcool cum ar fi metanol sau etanol, o cetonă cum ar fi acetona, un eter alifatic cum ar fi tetrahidrofuranul, sau un ester cum ar fi acetatul de etil. Astfel de reacții sunt conduse în mod normal la temperatura ambiantă, dacă se dorește, se pot efectua și cu încălzire.
Sărurile aminice ale compușilor conform prezentei invenții pot fi obținute prin contactarea unei amine într-un solvent apos sau organic cu forma de acid liber a compusului. Solvenții apoși adecvați includ apa și amestecuri de apă cu alcooli, cum ar fi metanol sau etanol, eteri cum ar fi tetrahidrofuran, nitrili cum ar fi acetonitril sau cetone cum ar fi acetona. în mod similar, se pot prepara sărurile aminoacizilor.
Compușii conform invenției pot fi regenerați din sărurile de adiție bazică, prin aplicarea sau adaptarea metodelor cunoscute. De exemplu, compușii conform invenției pot fi regenerați din sărurile acestora de adiție bazică, prin tratare cu un acid, de exemplu, acid clorhidric.
Pe lângă utilitatea lor drept compuși activi, săruriie compușilor conform invenției sunt utile și pentru alte scopuri, cum ar fi purificarea compușilor, de exemplu prin folosirea diferenței de solubilitate între săruri și compușii ca atare, produși secundari și/sau materii prime, prin tehnici binecunoscute specialiștilor în domeniu.
Compușii conform prezentei invenții pot conține centrii asimetrici. Acești centri asimetrici pot fi în mod independent, în configurație R sau S. Este, de asemenea, evident pentru un specialist în domeniu că anumiți compuși cu formula I pot prezenta izomerie geometrică. Izomerii geometrici includ formele cis și trans ale compușilor conform invenției, adică, compușii având fragmentele alchenil sau substituenții în sistemele ciclice. în plus, sistemele biciclice includ izomeri endo și exo. Prezenta invenție cuprinde izomerii geometrici individuali, stereoizomeri, enantiomeri și amestecuri ale acestora.
Acești izomeri pot fi separați din aceste amestecuri, prin aplicarea sau adaptarea metodelor cunoscute, de exemplu tehnici cromatografice și de recristalizare, sau sunt preparați separat din izomerii adecvați ai intermediarilor lor, de exemplu prin aplicarea sau adaptarea metodelor descrise în prezenta descriere.
Materiile prime și intermediarii sunt preparați prin aplicarea sau adaptarea metodelor cunoscute, de exemplu metodele descrise în Exemplele de Referință, sau a echivalenților lor chimici evidenți sau prin metode descrise în prezenta invenție.
Prezenta invenție este în continuare exemplificată, dar nelimitată, prin următoarele exemple ilustrative, care descriu prepararea compușilor conform invenției.
în plus, următoarele exemplele sunt reprezentative pentru procedeele utilizate la sintetiza compușilor conform prezentei invenții.
Exemplul 1. 2-(3-fluorfenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină
La 0,25 g (0,989 mmoli) 2-clor-6,7-dietoxichinoxalină, se adaugă 2 ml de m-fluoranilină. Amestecul se încălzește, sub azot, peste noapte, la 120’0. Amestecul rezultat se cromatografiază (30:1 CH2CI2: EtOH), cu obținerea de produs parțial purificat. Acest solid se triturează cu acetat de etil, cu obținerea a 0,175 g produs sub formă de solid galben maroniu, cu randament 54,1% (p.t. 193°C).
Analiză:
Calculat pentru C18H18N3O2F · 0,25 H2O: C,65,15; H, 5,62; N, 12,66.
Determinat: 0,65,30; H, 5 30; N, 12,41.
RO 121901 Β1
Exemplul 2. Clorhidrat de 2-anilin-6-metoxi-chinoxalină
La 2-clor-6-metoxi-chinoxalină (0,93 g, 4,8 mmoli) se adaugă, sub argon, anilină (1,3 ml, 14,3 mmoli). Amestecul de reacție se încălzește ta 120°C, timp de 2 h, apoi la 150°C, timp de 1,5 h. Amestecul se răcește și se adaugă CH2CI2. Suspensia rezultată se agită și solidul portocaliu se filtrează, se spală cu CH2CI2/Et2O, apoi se agită puternic în H2O, timp de 40 min, se filtrează și se spală cu Et2O, cu obținerea unui solid galben strălucitor.
Următorii compuși se prepară în mod similar, pornind de la o materie primă corespunzătoare.
2-(3-Carbamoilfenilamino)-6-metoxichinoxalină; p.t. 247°C.
Analiză:
Calculat pentru C16H14N4O2 · 0,25 H2O: C, 64,31; H,4,89; N, 18,75. 11
Determinat: C, 64,24; H, 5,04; N, 18,75.
2-(2-fluorfenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină; p.t. 184°C. 13
Analiză:
Calculat pentru C18H18FN3O2: C, 66,04; H, 5,54; F, 5,80; N, 12,84. 15
Determinat: C, 65,75; H, 5,61; N, 12,68.
2-(3-Trifluormetilfenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină; p.t. 158°C. 17
Analiză:
Calculat pentru C19H18F3N3O2: C, 60,47; H, 4,81; F, 15,10; N, 11,14. 19
Determinat. C, 60,27; H, 4,84; N, 10,97.
(6-Metoxichinoxalin-2-il)-(3-metilfenil)-amină, p.t. 133-135°C. 21
Analiză:
Calculat pentru C1BH15N3O: C, 72,43; H, 5,70, N, 15,84; 23
Determinat: C, 72,43; H, 5,79, N, 15,77.
6-Metoxi-2-fenilamino-chinoxalină; p.t. 152-153°C. 25
Analiză:
Calculat pentru C15H13N3O: C, 71,70; H, 5,21; N, 16,72. 27
Determinat: C, 71,70; H, 5,16; N, 16,80.
2-Anilino-6-etoxichinoxalină; p.t. 118-120°C. 29
Analiză:
Calculat pentru C16H15N3O 0,63 H2O: C, 69,48; H, 5,92; N, 15,19. 31
Determinat: C, 69,24; H, 5,97; N, 15,14.
2-(3-Metoxifenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină; p.t. 173’C. 33
Analiză:
Calculat pentru C19H21N3O3: C, 67,24; H, 6,24; N, 12,38. 35
Determinat: C, 67,02; H, 6,23; N, 12,21.
2-(4-Fluorfenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină; p.t. 242°C. 37
Analiză:
Calculat pentru C1SH18FN3O2 · 0,50 H2O: C, 64,27; H, 5,69; N, 12,49. 39
Determinat: C, 64,21; H, 5,39; N, 12,24.
2-Fenilamino-6,7-dietoxichinoxalină, p.t. 239°C; 41
(6,7-Dimetoxichinoxalin-2-il)-(3-fluorfenil)-amină, p.t. 99-100°C.
Analiză: 43
Calculat pentru C16H14FN3O2: C, 64,21; H, 4,71; F, 6,35; N, 14,04.
Determinat: C, 64,35; H,4,61; N, 13,84. 45
2-(3-Fluorfenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină; p.t. 193°C.
Analiză: 47
Calculat pentru C18H18FN3O2 · 0,25 H2O: C, 65,1 5; H, 5,62; N, 12,66.
Determinat: C, 65,30; H, 5,30; N, 12,41. 49
RO 121901 Β1 (3-Bromfenil)-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amină, p.t. 197-198’C.
Analiză:
Calculat pentru C16H14BrN3O2: C, 53,35; H, 3,92; Br, 22,18; N, 11,67. Determinat: C, 53,39; H, 3,82; N, 11,64.
(6,7-Dimetoxichinoxalin-2-il)-fenil-amină, p.t. 88-90°C.
Analiză:
Calculat pentru C16H15N3O2: C, 68,31; H, 5,37; N. 14,94.
Determinat: C, 68,02; H, 5,52; N, 14,91; și (3-Clorfenil)-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amină, p.t. 187-188°C.
Analiză:
Calculat pentru C13H15CIN3O2: C, 60,86; H,4,47; CI, 11,23; N, 13,31.
Determinat: C, 60,85; H,4,59; N, 13,26.
Exemplul 3. 2-Benzilamino-6,7-dietoxichinoxalină
La 0,3 g (1,19 mmoli) 2-clor-6,7-dietoxichinoxalină, se adaugă 2 ml benzilamină. Acest amestec se încălzește, sub azot, peste noapte, la 120°C. Amestecul rezultat se separă între CH2CI2 și soluție de saturată de NaHCO3. Stratul organic se concentrează și reziduul se cromatografiază (30:1 CH2CI2:EtOH), cu obținerea de 0,337 g produs sub formă de solid galben, cu randament 87,6% p.t. 136°C).
Analiză:
Calculat pentru C13H21N3O2: C, 70,57; H, 6,54; N, 12,99.
Determinat: C, 70,54; H,6,66; N, 12,80.
Următorii compuși se prepară în mod similar, pornind de la materii prime adecvate. (3-Brombenzil)-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amină, p.t. 199-206’C.
Analiză:
Calculat pentru C17H16BrN3O2: C, 54,56; H, 4,31; Br, 21,35; N, 11,23. Determinat: C, 49,90; H, 4,00; Nr 10,14.
Benzil-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amină, p.t. 210-214°C.
Analiză:
Calculat pentru C17H17N3O2: C, 69,14; H, 5,80;
Determinat: C, 61,78; H,5,47;
2-Benzilamino-6,7-dietoxichinoxalină; n.p. 136°C. Analiză:
Calculat pentru C19H21N3O2: C, 70,57; H, 6,55;
Determinat: C, 70,54; H, 6,66;
N, 14,23.
N, 12,64; și
N, 12,99.
N, 12,80.
Exemplul 4. 2-((R)-a-metilbenzilamino-6,7-dietoxichinoxalină
La 0,3 g (1,19 mmoli) 2-clor-6,7-dietoxichinoxalină, se adaugă 2 ml de (R)-(+)-a-metil benzilamină. Acest amestec se încălzește trei zile, sub azot, până la 120°C. Amestecul rezultat se separă între CHCI3 și soluție saturată de NaHCO3. Stratul organic se concentrează și reziduul se cromatografiază (30:1 CH2CI2:EtOH), cu obținerea a 0,118 g produs sub formă de solid galben, cu randament 29,4% (p.t. 53-56’C).
Analiză:
Calculat penfruC2QH23N3O2 · 0,25 H2O: C, 70,26; H, 6,93; N, 12,29.
Determinat: C, 70,56; H. 6,80; N, 12,35.
Următorul compus se prepară în mod similar, pornind de la materii prime adecvate: 2-((S)-a-metilbenzil-amino)-6,7-dietoxichinoxalină; p.t. 55-58’C.
Analiză:
Calculat pentruC20H23N3O2 · 0,25 H2O: C, 70,26; H, 6,93; N, 12,29.
Determinat: C, 70,49; H, 6,89; N, 12,23.
RO 121901 Β1
Exemplul 5. 2,7-Bis-ciclohexiloxi-6-metoxi-chinoxalină 1
La o soluție de NaH (0,32 g, 8 mmoli) în DMF (5 ml), sub argon, se adaugă, în picături, ciclohexanol (0,7 ml, 6,7 mmoli). Amestecul se agită la temperatura camerei, timp 3 de 25 min, apoi se adaugă în porțiuni 2-clor-6,7-dimetoxichinoxalină. Amestecul de reacție se agită timp de 15 min, la temperatura camerei, la 90°C, timp de 2 h și la 110°C, timp de 5 1 h. Amestecul se răcește, se stopează cu H2O și se separă cu EtOAc/ H2O. Stratul organic se spală cu H2O și soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă (MgSO4) și se 7 cromatografiază (10% EtOAc/hexani), cu obținerea unui solid sub formă de ceară albă (p.t. 75-78°C). 9
Analiză:
Calculat pentru C21H28N2O3: C, 70,76; H, 7,92; N, 7,86.11
Determinat: C, 70,81; H, 7,79; N,7,70.
Următorii compuși se prepară în mod similar, pornind de la materii prime 13 corespunzătoare.
2-Fenoxi-6-metoxichinoxalină; p.t. 79-81°C; și15
6,7-Dietoxi-2-fenoxichinoxalină; p.t. 130-131’C.
Analiză:17
Calculat pentru C18H18N2O3: C, 69,66; H, 5,35; N, 9,03.
Determinat: C, 69,53; H, 5,82; N, 8,91.19
Exemplul 6. Ciclohexil-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilmetil)-amină
La o soluție 0,067 M de 6,7-dimetoxi-2-chinoxalin carboxaldehidă în 2:1 MeOH/1,221 dicloretan (7,5 ml, 0,5 mmoli), se adaugă ciclohexilamină (0,11 ml, 0,9 mmoli). Reacția se lasă cu agitare la temperatura camerei peste noapte, apoi se adaugă NaBH4 (0,038 g, 23 1 mmoli) și amestecul de reacție se agită peste noapte. Amestecul se concentrează și se cromatografiază (50% EtOAc/hexani-aproximativ 5% MeOH în 50% EtOAc/hexani). Uleiul 25 se dizolvă în EtOAc/ hexani și se tratează cu HCI în EtOH. Soluția rezultată se concentrează și solidul se triturează cu izopropanol, cu obținerea unui solid alb, după uscare sub vid la 27 60°C (p.t. 185-190°C, dese).
Analiză:29
Calculat pentru C17H23N3O · 2 HCI: C, 60,44; H, 7,16; N, 12,44.
Determinat: C, 60,48; H, 6,88; N, 12,07.31
Exemplul 7. Ciclohexil-(6-metoxi-7-morfolin-4-il-chinoxalin-2-il)-amină
Această preparare se bazează pe o adaptare a metodei descrise de Buchwald, ș.a.,33
J. Am. Chem. Soc, 1996,118,7215. La o soluție, în toluen, de2-ciclohexilamino-6-metoxi-7bromchinoxalină (0,1 g, 0,3 mmoli), sub argon, se adaugă morfolină (0, 1 g, 0,3 mmoli), 35 te/ț-butoxid de sodiu (0,04 g, 0,42 mmoli), S-(-)-BINAP (cat., 0,001 g), și Pd(dba)2 (cat., 0,001 g). Amestecul de reacție se încălzește la 80°C peste noapte. Amestecul se 37 răcește, se diluează cu Et2O, se filtrează, concentrează și cromatografiază (50% EtOAc/hexani). Produsul se recristalizează din EtOAc/hexani, cu obținerea unui solid galben 39 (p.t. 194-196°C).
Analiză: 41
Calculat pentru C19H26N4O2: C, 66,64; H, 7,65; N, 16,36.
Determinat: C, 66,60; H, 7,60; N, 16,51. 43
Exemplul 8. 3-Ciclohexiloxi-6,7-dimetoxichinolină
La o soluție de THF (30 ml), la 0°C, se adaugă 3-hidroxi-6,7-dimetoxichinolină 45 (0,237 g, 1,15 mmoli), ciclohexanol (0,347 g, 3,46 mmoli), Ph3P (0,908 g, 3,46 mmoli).
Se adaugă, în porțiuni, dietilazodicarboxilat până când soluția își menține culoarea roșu 47 intens (0,663 g, 3,81 mmoli). După 4 h, soluția se concentrează și reziduul se cromatografiază (50% EtOAc în hexani). Produsul se recristalizează din izopropanot/hexani ca sare 49 cu HCI, sub formă de solid alb (p.t. 229-232C, dese.).
RO 121901 Β1
Exemplul 9. 2-Anilin-6-chinoxalinol
Prin metoda lui Feutrill, G. L; Mirrington, R. N. TetLett., 1970,1327; se transformă arii metil eterul în derivatul fenolic. La 2-anilin-6-metoxi-chinoxalină (0,27 g, 1,07 mmoli), sub argon, în DMF, se adaugă sarea de sodiu a etantiolului (0,19 g, 2 mmoli). Amestecul de reacție se încălzește la 110°C peste noapte. Amestecul se concentrează și se repartizează între EtOAc și H2O/5% acid tartric, astfel ca pH-ul stratului apos să fie aproximativ 4. Stratul organic se spală cu H2O (4x), apoi cu 2,5% NaOH (4x). Straturile bazice se combină, se spală cu EtOAc (2x), se reacidulează cu 5% acid tartric și se spală cu mai multe porțiuni de EtOAc. Straturile organice se combină, se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă (Na2SO4), și se concentrează. Solidul rezultat se cromatografiază (50% EtOAc/hexani). Proba analitică se obține prin triturarea produsului cu Et2O, cu obținerea unei pulberi galbene (p.t. 211-213T).
Analiză:
Calculat pentru C^H^NjO: C, 70,88; H,4,67; N, 17,71.
Determinat: C, 70,64; H, 4,85; N, 17,58.
Exemplul 10. Fenil-[6-(tetrahidrofuran-3-(R)-il-oxi)chinoxalin-2-il]amina
La o soluție de THF, la 0°C sub argon, se adaugă 2-anilin-6-chinoxalinol (0,23 g, 0,97 mmoli), (S)-(+)-3-hidroxitetrahidrofuran (0,086 ml, 1,3 mmoli) și fn-fenilfosfină (0,31 g, 1,2 mmoli). Se adaugă DEAD (0,18 ml, 1,2 mmoli), în porțiuni. Reacția se încălzește la temperatura camerei și se agită timp de 1,5 h. Amestecul se concentrează și se separă între EtOAc și H2O. Stratul organic se spală cu H2O, soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă (MgSO4) și se concentrează. Uleiul galben rezultat se cromatografiază (50% EtOAc/hexani) și se preia în Et2O/IPA (izopropanol). Se adaugă, în picături, soluție HCI/Et2O și pulberea rezultată, de culoare roșu-portocaliu, se usucă sub vid. Pulberea este eliberată de bază prin agitare în MeOH cu rășină schimbătoare de ioni bazică spălată (3x H2O, 5x MeOH). Amestecul se agită 30 min, se filtrează, concentrează și recristalizează din EtOAc/hexani, cu obținerea, în două serii, de produs (p.t. 173-175°C).
Analiză:
Calculat pentru C18H17N3O2: C, 70,35; H, 5,57; N, 13,67.
Determinat: C, 70,19; H, 5,60; N, 13,66.
Exemplul 11. Clorhidratde 2-anilin-6-izopropoxi-chinoxalină
La NaH (0,033 g, 0,84 mmoli), sub argon, se adaugă 1 ml DMF. Se adaugă în porțiuni 2-anilin-6-chinoxalinol (0,1 g, 0,42 mmoli) în 1,5 ml DMF. După 30 min, se adaugă 2-brompropan, în picături și soluția se încălzește la 50°C, timp de 1,5 h. Amestecul de reacție răcit se stopează cu apă și se repartizează între EtOAc și H2O, se spală cu H2O (3x), soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă (MgSO4) și se concentrează. Reziduul rezultat se cromatografiază (30% EtOAc/hexani), cu obținerea a 0,05 g produs dialchilat și 0,1 g compus din titlu. Proba analitică de sare a HCI se obține prin adăugare de IPA/HCI la o soluție în Et2O/IPA a bazei libere, cu obținerea de sare HCI (p.t. 205-210°C dese).
Analiză:
Calculat pentru C17H17N3O HCI: C, 64,65; H, 5,74; N, 13,31.
Determinat: C, 64,51; H, 5,90; N, 13,09.
Exemplul 12. 3-Ciclohexiloxi-6,7-dimetoxichinoxaiină 1-oxid
Un amestec de 2-ciclohexiloxi-6,7-dimetoxichinoxalină (110 mg, 0,38 mmoli) și peracid metaclorbenzoic (70%, 113 mg, 0,46 mmoli) în 10 ml clorură de metilen se agită la temperatura camerei, timp de o zi. Soluția, după filtrare, se concentrează și reziduul se cromatografiază pe silicagel (20% acetat de etil/hexan), cu obținerea produsului dorit (p.t. 167-169’C).
RO 121901 Β1
Trans-4-(6,7-dimetoxi-4-oxi-chinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol (p.t. 220-222°C) se 1 prepară în mod similar.
Analiză: 3
Calculat pentru C16H21N3O4 · 0,2 H2O: C, 59,42; H, 6,69; N, 12,99.
Determinat: C, 59,43; H, 6,64; N, 12,95. 5
Intermediar exemplul 1. Diclorhidrat de 4-brom-5-metoxi-benzen-1,2-diamină
La o soluție de EtOAc (50 ml) și 5-brom-4-metoxi-2-nitro-fenilamină(2,5g, 10 mmoli), 7 sub argon, se adaugă 5% Pd/C (0,5 g). Amestecul de reacție se hidrogenează la 50 psi timp de 1 h. Amestecul se filtrează prin Celită într-o soluție de HCI/IPA/EtOAc și stratul filtrant se 9 spală cu o porție suplimentară de EtOAc. Precipitatul rezultat se filtrează, cu obținerea unui solid alb. 11
Intermediar exemplul 2. 7-Brom-6-metoxi-chinoxalin-2-ol și 6-brom-7-metoxichinoxalin-2-ol 13
La o soluție de MeOH (15 ml), se adaugă, sub argon, peleți de NaOH pulverizați (0,86g,21 mmoli) și diclorhidratde4-brom-5-metoxi-benzen-1,2-di-amină(2,7g, 9,3mmoli). 15
Amestecul se agită 10 min, apoi se adaugă, în porțiuni, o soluție de 45% etil glioxilat în toluen (2,7 g, 12 mmoli). Amestecul de reacție se refluxează timp de 1 h, apoi se răcește. 17 Se adaugă apă, apoi suspensia se filtrează. Solidul rezultat se spală succesiv cu H2O, MeOH, IPA, și Et2O, cu obținerea unei pulberi de culoare galbenă. 19
Intermediar exemplul 3. 7-Brom-2-clor-6-metoxi-chinoxa)ină și 6-brom-2-clor-7metoxi-chinoxalină 21
La un amestec de 7-brom-6-metoxi-chinoxalin-2-ol și 6-brom-7-metoxi-chinoxalin-2-ol (1 g, 3,9 mmoli), se adaugă POCI3 (5 ml). Amestecul de reacție se refluxează 1 h, se toarnă 23 în apă cu gheață, se filtrează, apoi se spală cu apă, cu obținerea unui solid de culoare cafeniu deschis. Raportul 7-brom-2-clor-6-metoxi-chinoxalină : 6-brom-2-clor-7-metoxi- 25 chinoxalină este de aproximativ 7:1, determinat prin 1H-RMN.
Intermediar exemplul 4. 5-Clor-4-metoxi-2-nitroanilină27
La o soluție de N-(5-clor-4-metoxi-2-nitrofenil)-acetamidă (2 g, 8,2 mmoli) în 5N HCI (20 ml), se adaugă 1,4-dioxan (10 ml) și amestecul se agită la 60°C, timp de 1,5 h.29
Amestecul de reacție se concentrează și se separă între EtOAc/2N NaOH. Stratul apos se spală cu EtOAc (3x), soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă (MgSO4), se adsoarbe31 pe silicagel și se cromatografiază (70% EtOAc/hexani), cu obținerea unei pulberi portocalii.
Intermediar exemplul 5. Diclorhidratul de 4-clor-5-metoxi-benzen-1,2-diamină33
La o soluție de EtOAc (25 ml) și 5-clor-4-metoxi-2-nitro-fenilamină (1,6 g, 7,9 mmoli), sub argon, se adaugă 5% Pd/C (0,5 g). Amestecul de reacție se hidrogenează la 50 psi, timp 35 de 1 h. Amestecul se filtrează sub N, prin Celită într-o soluție de 1N HCI/Et2O în EtOAc și stratul filtrant se spală cu o porție suplimentară de EtOAc. Rezultă un precipitat, care se 37 filtrează, cu obținerea unui solid alb.
Intermediar exemplul 6. 7-Clor-6-metoxi-chinoxalin-2-ol și 6-clor-7-metoxi- 39 chinoxalin-2-ol
La o soluție de diclorhidrat de 4-clor-5-metoxi-benzen-1,2-diamină (1,8 g, 7,2 mmoli) 41 în EtOH (15 ml), sub argon, se adaugă TEA (2,5 ml, 18 mmoli) la 0°C. Amestecul se agită timp de 20 min, apoi se adaugă, în porțiuni, o soluție de 45% etil glioxilat în toluen (2,1 g, 43 9,3 mmoli). Amestecul de reacție se încălzește la temperatura camerei, se refluxează 1,5 h, apoi se răcește. Se adaugă apă, apoi suspensia se filtrează și se spală succesiv cu H2O, 45 IPA, și E^O, cu obținerea unei pulberi de culoare galben-deschis. Produsul se distilează azeotrop de câteva ori cu toluen și se usucă sub vid, înainte de utilizare. 47
RO 121901 Β1
Intermediar exemplul 7. 2,7-Diclor-6-metoxi-chinoxalină și 2,6-diclor-7-metoxichinoxalină
La un amestec de 7-clor-6-metoxi-chinoxalin-2-ol și 6-clor-7-metoxi-chinoxalin-2-ol (1 g, 4,7 mmoli), sub uscare cu un tub de CaCI2, se adaugă POCI3 (5 ml). Amestecul de reacție se refluxează 30 min, se toarnă în soluție rece saturată de NaHCO3, se filtrează, apoi se spală cu apă, cu obținerea unui solid.
Raportul 2,7-diclor-6-metoxi-chinoxalină : 2,6-diclor-7-metoxi-chinoxalină este aproximativ 6:1 prin 1H-RMN.
Compușii cu formula I descriși inhibă inhibarea proliferării celulei și/sau producției de matrice celulară și/sau mișcării celulare (chemotaxis) prin inhibarea activității PDGF-R tirozinkinazei. Un număr mare de boli sunt cauzate fie de reproducerea necontrolată a celulelor, fie de supraproducția matricei sau de moartea celulei programate, reglată insuficient (apoptoză). Aceste stări de boală implică o varietate de tipuri de celule și includ afecțiuni cum arfi leucemia, cancerul, glioblastomul, psoriazis, afecțiuni inflamatorii, afecțiuni ale oaselor, afecțiuni fibrotice, ateroscleroză și care se producîn urma angioplastiei coronariane, arterelor femurale sau a rinichiului sau boli fibroproliferative, cum arfi artrita, fibroza pulmonară, a rinichiului și ficatului. în particular, PDGF și PDGF-R au fost prezentate ca fiind implicate în tipuri specifice de cancere și tumori, cum ar fi cancerul creierului, cancerul ovarelor, cancerul de colon, cancerul de prostată, cancerul pulmonar, sarcomul Kaposi și melanomul malign. în plus, stări proliferative celulare dereglate sunt urmarea chirurgiei de by-pass coronarian. Inhibarea activității tirozinkinazei este considerată a avea utilitate în controlul reproducerii necontrolate a celulelor sau supraproducției de matrice sau a morții celulare programate, reglată insuficient (apoptoză).
Invenția se referă la modularea și/sau inhibarea semnalizării celulare, proliferării celulei și/sau producției de matrice celulară și/sau mișcării celulare (chemotaxis), controlul creșterii anormale a celulei și răspunsul inflamator al celulei, în mod mult mai specific, prezenta invenție se referă la utilizarea compușilor de chinolină și chinoxalină substituiți, care prezintă inhibarea selectivă a diferențierii, proliferării, producerii matricei, chemotaxis sau eliberării mediatorului prin inhibarea eficientă a activității tirozinkinazei, receptorul pentru factorul de creștere derivat de la trombocite (PDGF-R).
Inițierea autofosforilării, adică fosforilarea receptorului factorului de creștere și a fosforilării unei gazde a substraturilor intracelulare sunt câteva dintre evenimentele biochimice implicate în semnalizarea celulară, proliferarea celulei, producerea matricei, chemotaxis și eliberarea de mediator.
Prin inhibarea eficientă a activității tirozinkinazei Lck, compușii conform prezentei invenții sunt utili în tratamentul rezistenței la transplant și a afecțiunilor autoimmune, cum ar fi artrita reumatoidă, scleroza multiplă și lupus eritematos sistemic, în respingerea transplantului, în afecțiunile provocate de grefă față de primitor, în boli hiperproliferative, cum ar fi tumori și psoriazis, și în afecțiuni în care celulele primesc semnale pro-infamatorii, cum ar fi astmul, afecțiuni inflamatorii abdominale și pancreatite. în tratamentul rezistenței la transplant, un compus conform invenții poate fi utilizat fie profilactic, fie ca răspuns la o reacție adversă a subiectului uman la un transplant de organ sau țesut. Dacă se utilizează profilactic, un compus conform invenției se administrează unui pacient sau țesutului sau organului care urmează a fi transplantat înainte de operația de transplant. Tratamentul profilactic poate include administrarea medicamentului după operația de transplant, dar înainte de a se observa vreun semn al reacției adverse față de transplant. Când se administrează ca răspuns la o reacție adversă, compusul conform prezentei se administrează direct pacientului, în scopul de a trata rezistența la transplant, după manifestarea exterioară a rezistenței.
RO 121901 Β1
Conform unei alte caracteristici, invenția se referă la o metodă de inhibare a activității 1 PDGF tirozinkinazei, care cuprinde contactarea unui compus conform revendicării 1, cu o compoziție care conține PDGF tirozinkinază. 3
Conform unei alte caracteristici, invenția se referă la o metodă de inhibare a activității tirozinkinazei Lck, care cuprinde contactarea unui compus conform revendicării 1, cu o 5 compoziție care conține Lck tirozinkinază.
Conform unei alte caracteristici, invenția se referă la o metodă pentru tratamentul 7 unui pacient suferind de sau expus la afecțiuni care pot fi ameliorate sau prevenite prin administrare de inhibitor a activității PDGF-R tirozinkinazei și/sau activității tirozinkinazei Lck, de 9 exemplu afecțiuni descrise anterior, care cuprinde administrarea la pacientul respectiv a unei cantități eficiente de compus cu formula I sau compoziție conținând un compus cu formula I, 11 sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Referirea la tratament trebuie înțeleasă ca incluzând terapia profilactică, precum și 13 tratamentul afecțiunilor menționate.
Prezenta invenție include în sfera ei de protecție și compoziții farmaceutice care 15 cuprind cantități acceptabile farmaceutic din cel puțin unul dintre compușii cu formula I, în asociere cu un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic, de exemplu, un adjuvant, 17 diluant, o acoperire și excipient.
în practică, compușii sau compozițiile pentru tratament, conform prezentei invenții, 19 se pot administra într-o varietate de forme adecvate, de exemplu, prin inhalare, topic, parenteral, rectal sau oral; mai preferat fiind oral. Căile de administrare specifice sunt intra- 21 venos, intramuscular, subcutanat, intraocular, intrasinovial, prin colon, peritoneal, transepitelial, incluzând transdermic, oftalmic, sublingual, bucal, dermic, ocular, inhalare nazală 23 prin insuflare și aerosol.
Compușii cu formula I pot fi prezentați în forme care permit administrarea prin căile 25 cele mai adecvate și invenția se referă și la compoziții farmaceutice care conțin cel puțin un compus conform invenției, care sunt adecvate a fi utilizate ca medicament pentru un pacient. 27
Aceste compoziții pot fi preparate prin metodele cunoscute, folosind unul sau mai mulți adjuvanți sau excipienți acceptabili farmaceutic. Adjuvanții cuprind, printre altele, diluanți, medii 29 apoase sterile și diferiți solvenți organici netoxici. Compozițiile pot fi prezentate sub formă de tablete, pilule, granule, pulberi, soluții apoase sau suspensii, soluții injectabile, elixiruri sau 31 siropuri, și pot conține unul sau mai mulți agenți aleși din grupul format din îndulcitori, cum ar fi sucroza, lactoza, fructoză, zaharina sau Nutrasweet®, aromatizanți, cum ar fi uleiul de 33 mentă, ulei de perișor, sau arome de cireșe sau portocale, coloranți sau stabilizatori, cum ar fi metil- sau propil-paraben, în scopul obținerii de preparate acceptabile farmaceutic. 35
Alegerea purtătorului și a conținutului de substanță activă în purtătorsunt, în general, determinate în conformitate cu solubilitatea și proprietățile chimice ale produsului, de modul 37 de administrare și prevederile care trebuie respectate în practica farmaceutică. De exemplu, excipienții cum arfi lactoza, cifratul de sodiu, carbonatul de calciu, fosfatul dicalcic, și agenții 39 dezintegranți, cum arfi amidonul, acizii alginici și anumiți silicageli complecși combinați cu lubrifianți, cum arfi stearat de magneziu, sodiu laurii sulfat și talc pot fi utilizați pentru prepa- 41 rarea tabletelor, pastilelor, pilulelor, capsulelor ș.a. Pentru a prepara capsule, este avantajos să se utilizeze lactoza și purtător lichid, cum arfi polietilenglicoli cu masă moleculară ridicată. 43 Pot fi prezente diferit alte materiale ca acoperiri sau pentru a modifica în alt mod forma fizică a unității de dozare. De exemplu, tabletele, pilule sau capsulele pot fi acoperite cu shellac, 45 zahăr sau cu ambele. Dacă se folosesc suspensii apoase, acestea pot conține agenți de emulsionare sau agenți care facilitează suspensia. Se pot folosi și diluanți, cum arfi sucroza, 47 etanolul, polioliglicoli, cum ar fi polietilenglicol, propilenglicol și glicerina și cloroform sau amestecuri ale acestora. în plus, compusul activ poate fi încorporat în preparate și formulări 49 cu eliberare controlată.
RO 121901 Β1
Pentru administrare orală, compusul activ poate fi administrat, de exemplu, cu un diluant inert sau cu un purtător comestibil asimilabil, sau poate fi pus în capsule de gelatină moi sau tari, sau poate fi comprimat în tablete, sau poate fi încorporat direct în alimente sau poate fi încorporat cu excipient și utilizat sub formă de tablete ingerabile, tablete bucale, pilule, capsule, elixiruri, suspensii, siropuri, cașete ș.a.
Pentru administrare parenterală, se folosescemulsii, suspensii sau soluții ale compușilor conform invenției, în ulei vegetal, de exemplu ulei de susan, ulei de arahide sau ulei de măsline, sau în soluții apoase-organice, cum ar fi apă și propilenglicol, esteri organici injectabili, cum ar fi oleatul de etil, precum și soluții apoase sterile ale sărurilor acceptabile farmaceutic. Formele injectabile trebuie să fie fluide astfel încât să poată fi repede injectate cu seringa și trebuie menținută o fluiditate adecvată, de exemplu, prin utilizarea unei acoperiri cum ar fi lecitină, prin menținerea dimensiunii dorite a particulei în cazul dispersiei și prin utilizarea de agenți activi de suprafață. Absorbția prelungită a compozițiilor injectabile poate fi realizată prin folosirea de agenți care întârzie absorbția, de exemplu, monostearatul de aluminiu și gelatină. Soluțiile compusului activ conform invenției sunt în special utile pentru administrare intramusculară sau subcutanată. Soluțiile de compus activ, sub formă de bază liberă sau de sare acceptabilă farmacologic, pot fi preparate în apă amestecată cu un agent activ de suprafață, cum ar fi hidroxipropilceluloza.
Dispersia poate fi, de asemenea, preparată în glicerină, polietilenglicoli lichizi și amestecuri ale acestora și în uleiuri. Soluțiile apoase, conținând soluțiile de săruri în apă distilată pură, pot fi utilizate pentru administrare intravenoasă, cu condiția ca pH-ul să fie ajustat corespunzător, să fie tamponate corect și făcute izotonic cu o cantitate suficientă de glucoza sau clorură de sodiu și să fie sterilizate prin încălzire, iradiere, microfiltrare și/sau cu diferiți agenți antibacterieni și antifungici, de exemplu parabeni, clorbutanol, fenol, acid sorbic, timerosal ș.a.
Soluțiile injectabile steri le se prepară prin încorporarea compusului activîn cantitatea dorită în solventul adecvat, cu diferiți ingredienți enumerați mai sus, după necesitate, urmată de sterilizarea filtratului. în general, dispersiile se prepară prin încorporarea diferiților ingredienți activi sterilizați, într-un purtător steril, care conține mediul de dispersie de bază și alți ingredienți necesari, dintre cei enumerați mai sus. în cazul pulberilor sterile, pentru prepararea soluțiilor injectabile sterile, procedeele de preparare preferate sunt uscarea sub vid și uscarea prin congelare, care conduc la o pulbere a ingredientului activ cu orice ingredient suplimentar dorit din soluția sterilă filtrată a acestora.
Pentru administrare topică, se pot folosi geluri (pe bază de apă sau alcool), creme sau unguente care conțin compușii conform invenției. Compuși conform invenției pot fi încorporați într-un gel sau o matrice de bază pentru aplicare într-un plasture, care permite o eliberare controlată a compusului prin bariera transdermică.
Pentru administrarea prin inhalare, compușii conform invenției pot fi dizolvați sau suspendați într-un purtător adecvat, destinat utilizării într-un atomizor sau un aerosol, a suspensiei sau soluției, sau poate fi absorbit sau adsorbit pe un purtător solid adecvat, destinat utilizării într-un inhalator de pulbere uscată.
Compozițiile solide pentru administrare rectală includ supozitoare formulate conform metodelor cunoscute și conținând cel puțin un compus cu formula I.
Compozițiile conform invenției pot fi formulate și într-un mod care rezistă eliminării rapide din peretele vascular (arterial sau venos) prin convecție și/sau difuzie, prin aceasta mărind timpul de staționare a particulelor virale la locul de acțiune dorit. Un depozit periadventițial, conținând un compus conform invenției, poate fi utilizat pentru eliberare susținută. Un astfel de depozit util pentru administrarea unui compus conform invenției poate fi o matrice copolimeră, cum ar fi etilena - acetat de vinii, sau un gel de alcool polivinilic înconjurat de o cochilie de Silastic. Ca alternativă, un compus conform invenției poate fi eliberat local dintr-un polimer siliconic implantat în adventiția.
RO 121901 Β1
Ca variantă alternativă, pentru minimizarea eliminării unui compus conform invenției, 1 în timpul eliberării percutanate, transvasculare, se utilizează microparticule de eluare a medicamentului, nedifuzabile. Microparticulele pot fi formate dintr-o varietate de polimeri 3 sintetici, cum arfi, de exemplu, polilactidele sau substanțe naturale, incluzând proteine sau polizaharide. Astfel de microparticule dau posibilitatea manipulării strategice a variabilelor, 5 incluzând doza totală de medicament și cineticile de eliberare a acestuia. Microparticulele pot fi injectate eficient în peretele arterial sau venos, printr-un cateter cu balon poros sau un 7 dispozitiv de dilatare cu balon și sunt reținute în peretele vascular și țesutul periadventițial, cel puțin aproximativ două săptămâni. Formulări și metodologii pentru eliberare la poziția 9 specifică local, intravascular, a agenților terapeutici, sunt discutate în Reissen ș.a. (J. Am. Coli. Cardiol. 1994; 23: 1234-1244), al căror conținut este inclus în totalitate în 11 prezenta descriere printre referințe.
O compoziție conform invenției poate cuprinde și un hidrogel care se prepară din 13 orice (homo sau hetero) polimer biocompatibil sau necitotoxic, cum ar fi un polimer de acid poliacrilic hidrofil, care poate acționa ca un burete care absoarbe medicamentul. Astfel de 15 polimeri au fost descriși, de exemplu, în cererea de brevet WO 93/08845, al căror conținut este inclus în totalitate în prezenta descriere, printre referințe. Unii dintre aceștia, cum ar fi 17 în particular cei obținuți din etilen și/sau propilen oxid, sunt accesibili comercial.
în utilizarea compușilor conform invenției, pentru tratarea stărilor patologice care sunt 19 legate de tulburările hiperproliferative, compușii conform invenției pot fi administrați pe diferite căi. Pentru tratamentul restenozei, compușii conform invenției se administrează direct 21 în peretele vasului de sânge, prin intermediul unui balon de angioplastie, care este acoperit cu un film hidrofil (de exemplu un hidrogel) care este saturat cu compusul, sau prin inter- 23 mediul oricărui alt cateter care conține o cameră de infuzie pentru compus, care poate fi astfel aplicat la locul care trebuie tratat și permite eliberarea locală a compusului și în mod 25 eficient pe locul celulelor care trebuie tratate. Această metodă de administrare face posibil, în mod avantajos, contactarea rapidă a celulelor care necesită un tratament. 27
Metoda de tratament conform invenției, de preferință, constă în introducerea unui compus conform invenției pe locul care trebuie tratat. De exemplu, o compoziție conținând 29 un hidrogel poate fi depusă direct pe suprafața țesutului care trebuie tratat, de exemplu în timpul unei intervenții chirurgicale. în mod avantajos, hidrogelul este introdus în poziția intra- 31 vasculară dorită prin acoperirea unui cateter, de exemplu un cateter cu balon și eliberarea în peretele vascular, de preferință, în timpul angioplastiei. într-un mod particular, hidrogelul 33 saturat se introduce pe locul care trebuie tratat prin intermediul unui cateter cu balon. Balonul poate fi prevăzut cu un manșon de protecție, deoarece cateterul este deplasat spre vasul 35 țintă, în scopul de a minimiza eliberarea medicamentului după ce cateterul este introdus în circuitul sanguin. 37
Altă realizare conform invenției se referă la un compus conform invenției care se administrează prin intermediul babanelor de perfuzie. Aceste baloane de perfuzie, care fac 39 posibilă menținerea unui flux sanguin și prin urmare micșorează riscurile ischemiei miocardului la umflarea balonului, dau posibilitatea eliberării locale a compusului la presiune 41 normală, un timp relativ lung, mai mult de douăzeci de minute, care poate fi necesar pentru acțiunea lui optimă. Ca alternativă, se poate folosi un cateter cu balon cu canale (“cateter 43 de angioplastie cu balon cu canale, Mansfieid Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, MA). Ultimul constă dintr-un balon convențional acoperit cu un strat de 24 canale 45 perforate, care sunt perfuzate prin intermediul unui lumen independent, printr-un orificiu de infuzie suplimentar. Diferite tipuri de catetere cu balon, cum arfi cu balon dublu, balon poros, 47 balon microporos, balon cu canale, dispozitiv de dilatare cu balon și cateter de hidrogel, care pot fi utilizate pentru aplicarea invenției, sunt descrise de Reissen ș.a, (1994), al căror 49 conținut integral este inclus în prezenta descriere prin referință.
RO 121901 Β1
Utilizarea unui cateter cu balon de perfuzie este avantajoasă în mod special, deoarece prezintă avantajul menținerii balonului umflat o perioadă lungă de timp, prin păstrarea proprietății de alunecare ușoară, cât și a specificității locale a hidrogelului.
Un alt obiect al prezentei invenții se referă la o compoziție farmaceutică care conține un compus conform invenției și un poloxamer, cum ar fi Poloxamer 407, într-un poliol biocompatibil netoxic, accesibil comercial (BASF, Parsippany, NJ).
Un poloxamer impregnat cu un compus conform invenției poate fi depozitat direct pe suprafața țesutului care trebuie tratat, de exemplu în timpul unei intervenții chirurgicale. Poloxamerul prezintă, în esență, aceleași avantajele ca hidrogelul, având o viscozitate mai joasă.
Este avantajoasă în mod special utilizarea unui cateter cu balon cu canal cu un poloxamer impregnat cu un compus conform invenției. în acest caz, se obține atât avantajul menținerii balonului umflat o perioadă de timp mai lungă, în timp ce se mențin proprietățile de alunecare ușoară, cât și al specificității locale a poloxamerului.
Procentul de ingredient activ în compozițiile conform invenției poate fi variat, el fiind necesar pentru obținerea unui dozaj adecvat. în mod evident, mai multe forme de dozare unitară pot fi administrate aproximativ în același timp. Doza recomandată poate fi determinată de un medic sau de un cadru medical calificat și depinde de efectul terapeutic dorit, de calea de administrare și durata de tratament și de starea pacientului. La adulți, dozele sunt în general de la aproximativ 0,001 până la aproximativ 50, de preferință de la aproximativ 0,001 până la aproximativ 5 mg/kg corp pe zi prin inhalare, de la aproximativ 0,01 până la aproximativ 100, de preferință 0,1 până la 70, mai special de la 0,5 până la 10 mg/kg corp pe zi prin administrare orală și de la aproximativ 0,001 până la aproximativ 10, de preferință 0,01 până la 10 mg/kg corp pe zi prin administrare intravenoasă. în fiecare caz particular, dozele se determină în conformitate cu factorii distinctivi ai pacientului care trebuie tratat, cum ar fi vârsta, greutatea, starea generală de sănătate și alte caracteristici care pot influența eficacitatea compusului conform invenției.
Compușii/compozițiile conform invenției pot fi administrați cu o frecvență în funcție de necesități, în scopul obținerii efectului terapeutic dorit. Unii pacienți pot răspunde rapid la o doză mai mare sau mai mică și pot necesita doze de întreținere mai scăzute. Alți pacienți pot necesita un tratament pe termen lung, de 1 până la 4 doze pe zi, conform cu cerințele fiziologice ale fiecărui pacient. în general, produsul activ poate fi administrat oral, de 1 până la 4 ori pe zi. Desigur, pentru alți pacienți, este necesar să se prescrie cel mult una sau două doze pe zi.
Compușii conform prezentei invenției pot fi astfel formulați, încât să se utilizeze în asociere cu alți agenți terapeutici, ca atare sau în asociere, cu aplicarea tehnicilor terapeutice pentru stările farmacologice care pot fi ameliorate prin aplicarea unui compus cu formula I, cum ar fi în următoarele:
Compușii conform prezentei invenții pot fi utilizați în tratamentul restenozei după angioplastie, folosind orice dispozitiv, cum ar fi balon, tehnici de ablație sau tehnici laser. Compușii conform prezentei invenții pot fi utilizați în tratamentul restenozei ca urmare a plasării dispozitivului de dilatare în rețeaua vasculară fie ca 1) tratament primar al blocajului vascular, fie 2) în cazul în care angioplastia, folosind orice dispozitiv, nu permite obținerea unei artere neobturate. Compușii conform prezentei invenții pot fi utilizați fie oral, prin administrare parenterală, fie prin aplicare locală prin intervenția unui dispozitiv specific, fie ca o acoperire formulată corespunzător pe un dispozitiv de dilatare.
Pentru aplicare locală, ca acoperire pe un dispozitiv de dilatare, dispozitivul de dilatare acoperit se prepară prin aplicarea unui material polimeric, în care compusul conform invenției este încorporat pe cel puțin o suprafață a dispozitivului de dilatare.
RO 121901 Β1
Materialele polimerice, adecvate pentru încorporarea compusului conform invenției, 1 includ polimeri având temperaturi de procesare relativ mici, cum ar fi policaprolactona, poli(etilen-acetat de vinii) sau poliacetat de vinii sau cauciuc siliconic și polimeri similari 3 având temperaturi de procesare relativ scăzute. Alți polimeri adecvați includ polimeri nedegradabili, capabili de a transporta și elibera medicamente terapeutice, cum ar fi latexuri, 5 uretani, polisiloxani, bloccopolimeri stiren-etilenă/butilenă-stiren (SEB) și polimeri biodegradabili, bioabsorbabili, capabili de a transporta și elibera medicamente terapeutice, cum ar fi 7 acidul poli-DL-lactic (DL-PLA) și acidul poli-L-lactic (L-PLA), poliortoesteri, poliiminocarbonați, policarbonați alifatici și polifosfazene. 9 în polimerul încărcat cu medicament se poate încorpora un agent de porozitate, prin adăugarea agentului de porozitate la polimer, împreună cu medicamentul terapeutic, pentru 11 a forma o membrană polimerică poroasă, încărcată cu medicament. “Agent de porozitate” înseamnă orice rest, cum ar fi microgranule de clorură de sodiu, lactoză, sau heparină de 13 sodiu, de exemplu, care se va dizolva sau se va degrada altfel când este imersată în fluidele din corp, lăsând o rețea poroasă în material polimeric. Porii formați de astfel de agenți de 15 porozitate pot, de regulă, să fie de 10 μ. Porii formați de agenți de porozitate, cum ar fi polietilenglicol (PEG), copolimeri polietilen oxid/polipropilen-oxid (PEO/PPO), de exemplu, 17 pot fi mai mici de un micron, deși alte materiale similare care formează separări de fază din matricea polimerică continuă încărcată cu medicament și care pot fi ulterior spălate de 19 fluidele din corp pot fi, de asemenea, adecvate pentru formarea porilor mai mici de un micron. Materialul polimeric poate fi aplicat pe dispozitivul de dilatare, în timp ce medica- 21 mentul terapeutic și agentul de porozitate sunt conținute în materialul polimeric, pentru a permite ca agentul de porozitate să fie dizolvat sau degradat de fluidele din corp când 23 dispozitivul de dilatare este introdus într-un vas de sânge, sau ca alternativă, agentul de porozitate poate fi dizolvat și îndepărtat din materialul polimeric, pentru a forma pori în 25 materialul polimeric, înainte de introducerea materialului polimeric, combinat cu dispozitivul de dilatare, într-un vas de sânge. 27
Dacă se dorește, poate fi aplicată o membrană de control a vitezei, peste polimerul încărcat cu medicament, pentru a se limita viteza de eliberare a compusului conform 29 invenției. Membrana de control a vitezei poate fi adăugată prin aplicarea unei acoperiri dintro soluție sau prin laminare. Membrana de control a vitezei, aplicată peste materialul poli- 31 meric, poate fi formată pentru a include o dispersie uniformă de agent de porozitate în membrana de control a vitezei și agentul de porozitate în membrana de control a vitezei poate fi 33 dizolvat pentru a forma pori în membrana de control a vitezei, în mod obișnuit, de 10 μ, sau mici, de 1 μ, de exemplu, deși porii pot fi și mai mici de 1 μ. Agentul de porozitate în mem- 35 brana de control a vitezei poate fi, de exemplu, clorură de sodiu, lactoză, heparină de sodiu, polietilenglicol, copolimeri polietilenoxid/polipropilenoxid și amestecuri ale acestora. 37 într-un alt aspect, acoperirea de pe dispozitivul de dilatare poate fi realizată prin aplicarea compusului conform invenției, pe cel puțin una dintre suprafațele dispozitivului de 39 dilatare, pentru a forma un strat bioactiv și apoi aplicarea uneia sau mai multor acoperiri de material polimeric poros peste stratul bioactiv, astfel încât materialul polimeric poros să aibă 41 o grosime adecvată, pentru eliberarea controlată a compusului.
Materialul polimeric poros este compus dintr-o poliamidă, parilenă sau derivat de 43 parilenă, care se aplică pe dispozitivul de dilatare prin depunere în fază de vapori fără catalizator. “Parilena” este un polimer pe bază de p-xililen și care este obținut prin polimerizare 45 în fază de vapori, după cum se descrie în US 5824049, inclus în prezenta descriere, printre referințe. 47
RO 121901 Β1
Ca alternativă, materialul polimeric poros se aplică prin depunere în plasmă. Exemple de polimeri adecvați pentru depunerea în plasmă includ poli(etilenoxid), poli(etilenglicol), poli(propilenoxid), și polimeri de metan, silicon, tetrafluoretilen tetrametildisiloxan ș.a.
Alte sisteme polimerice adecvate includ polimeri derivați de la monomeri fotopolimerizabili, cum ar fi monomerii lichizi, de preferință, având cel puțin două legături duble reticulabile C-C (Carbon - Carbon) și fiind un compus cu nesaturare etilenică, polimerizabil prin adiție în fază negazoasă, având un punct de fierbere peste 100°C, la presiune atmosferică, o masă moleculară de aproximativ 100-1500 și fiind capabil de a forma repede polimeri de adiție cu masă moleculară ridicată. Mai preferat, monomerul este de preferință un ester de acid acrilic sau metacrilic nesaturat, polietilenic fotopolimerizabil prin adiție, conținând două sau mai multe grupări acrilat sau metacrilat per moleculă sau amestecuri ale acestora. Exemple reprezentative de astfel de acrilați multifuncționali sunt etilenglicol diacrilat, etilenglicol dimetacrilat, trimetilpropan triacrilat, trimetilpropan trimetacrilat, pentaeritritol tetraacrilatsau pentaeritritol tetrametacrilat, 1,6-hexandiol dimetacrilat și dietilenglicol dimetacrilat.
De asemenea, utili în unele cazuri speciale sunt monoacrilații, cum ar fi n-butilacrilatul, n-butil metacrilatul, 2-etilhexil acrilatul, lauril-acrilatul și 2-hidroxi-propil acrilatul. Sunt, de asemenea adecvate, cantități mici de amide ale acidului (met)acrilic, cum ar fi N-metilol metacrilamido butii eterul, N-vinil compuși cum ar fi N-vinil pirolidona, esteri vinilici ai acizilor monocarboxilici alifatici, cum ar fi vinii oleatul, vinii eteri ai diolilor, cum ar fi butandiol-1,4-divinii eter și sunt de asemenea adecvați alil eterul și alil esterul. De asemenea, sunt incluși alți monomeri, cum ar fi produșii de reacție ai di- sau poli-epoxizilor, cum ar fi butandiol-1,4-diglicidil eter sau bisfenol A diglicidil eter cu acid (met)acrilic. Caracteristicile mediului de dispersie lichid fotopolimerizabil pot fi modificate printr-o selecție adecvată a monomerilor sau a amestecurilor acestora.
Alte sisteme polimere folosite includ un polimer care este biocompatibil și minimizează iritația peretelui vasului la implantarea dispozitivului de dilatare. Polimerul poate fi un polimer biostabil sau unul bioabsorbabil, în funcție de viteza de eliberare dorită sau de gradul de stabilitate dorit al polimerului. Polimerii bioabsorbabili, care pot fi utilizați, includ poli(acid L-lactic), policaprolactonă, pol i(lactidă-coglicolidă), poli(-hidroxibutirat), poli (hidroxibutirat-co-valerat), polidioxanonă, poliortoester, poli-anhidridă, poli(acid glicolic), poli(D, acid L-lactic), poli(acid glicolic-cotrim-etilencarbonat), polifosfoester, polifosfoester uretan, poli(aminoacizi), cianacrilați, poli(trimetilen carbonat), poli(iminocarbonat), copoli(eter-esteri) (de exemplu, PEO/PLA), polialchilen oxalați, polifosfazene și biomolecule cum ar fi fibrina, fibrinogen, celuloza, amidon, colagen și acid hialuronic. De asemenea, pot fi utilizați polimerii biostabili cu un răspuns tisular cronic relativ scăzut, cum ar fi poliuretani, siliconi și poliesteri, precum și alți polimeri, dacă pot fi dizolvați și reticulați sau polimerizați pe dispozitivul de dilatare, cum ar fi poliolefine, poliizobutilena și copolimeri etilenă-alfaolefine; polimeri și copolimeri acrilici, polimeri și copolimeri ai halogenurii de vinii, cum ar fi policlorura de vinii; polivinil eteri, cum ar fi polivinil metil eterul; poliviniliden halogenuri, cum ar fi fluorură de poliviniliden și policlorura de viniliden; poliacrilonitril, polivinil cetone, polivinil aromatice, cum ar fi polistiren, poliesteri vinilici, cum ar fi poliacetatul de vinii; copolimeri ai monomerilor vinilici unul cu altul și cu olefine, cum ar fi copolimeri etilenă-metacrilat de metil, copolimeri acrilonitril-stiren, rășini ABS și copolimeri etilenă-acetat de vinii; poliamide, cum ar fi Nylon 66 și policaprolactama; rășini alchilice, policarbonați; polioximetilene; poliimide, polieteri; rășini epoxi, poliuretani; relon; relon-triacetat; celuloză, acetat de celuloză, butirat de celuloză; acetat butirat de celuloză; celofan, nitrat de celuloză; propionat de celuloză; eteri ai celulozei și carboximetilceluloză.
RO 121901 Β1
Pe lângă depunerea în plasmă și depunerea în fază de vapori, pot fi folosite și alte 1 tehnici, pentru aplicarea diferitelor acoperiri pe suprafețele dispozitivului de dilatare. De exemplu, o soluție de polimer poate fi aplicată pe dispozitivul de dilatare și solventul lăsat să 3 se evapora, obținând în felul acesta, pe suprafața dispozitivului de dilatare, o acoperire de polimer și de substanță terapeutică. De regulă, soluția poate fi aplicată pe dispozitivul de 5 dilatare fie prin pulverizarea soluției, fie prin imersia dispozitivului de dilatare în soluție.
Compușii conform prezentei invenții pot fi utilizați în tratamentul restenozei, în corn- 7 binație cu orice agent anticoagulant, antiplachetar, antitrombotic sau profibrinolitic. Deseori, pacienții sunt tratați simultan, înainte, în timpul și după intervenția cu agenții din clasele 9 menționate, fie în scopul siguranței procesului de intervenție, fie pentru a preveni efectul de formare a trombusului. Câteva exemple de clase de agenți cunoscuți ca fiind agenți anticoa- 11 gulanți, antiplachetari, antitromhotici sau profibrinolitici, includ orice formulare de heparină, heparinecu masă moleculară joasă, pentazaharide, antagoniști ai receptorului de fibrinogen, 13 inhibitori de trombină, inhibitori ai Factorului Xa sau inhibitori ai Factorului Vila.
Compușii conform prezentei invenții pot fi utilizați în combinație cu orice agent anti- 15 hipertensiv sau agent de reglare a colesterolului sau lipidelor în tratamentul restenozei sau aterosclerozei, simultan cu tratamentul hipertensiunii sau aterosclerozei. Câteva exemple 17 de agenți care sunt utili în tratamentul hipertensiunii includ compuși din următoarele clase: β-blocanți, inhibitori ACE, antagoniști ai canalului de calciu și antagoniști ai alfa-receptorului. 19 Câteva exemple de agenți care sunt utili în tratamentul nivelelor ridicate de colesterol sau al nivelelor dereglate ale lipidelor includ compușii cunoscuți a fi inhibitori ai HMGCoA 21 reductazei, compuși din clasa fibraților.
Compușii conform prezentei invenții pot fi utilizați în tratamentul diferitelor forme de 23 cancer fie singuri, fie în combinație cu compuși cunoscuți a fi utili în tratamentul cancerului.
Se subînțelege că prezenta invenție include combinațiile compușilor conform prezen- 25 tei invenții, cu unul sau mai mulți dintre agenții din clasele terapeutice menționate anterior.
Compușii din sfera de protecție a prezentei invenții prezintă activități farmacologice 27 pronunțate, conform testelor descrise în literatură, care teste se consideră a corela activitatea farmacologică la om cu cea la alte mamifere. Următoarele rezultate ale testelor farma- 29 cologic in vitro și in vivo sunt tipice pentru caracterizarea compușilor conform prezentei invenții. 31
Prepararea compozițiilor farmaceutice și teste farmacologice
Compușii din sfera de protecție a prezentei invenții prezintă activitate semnificativă 33 ca inhibitori ai proteinei tirozinkinază și posedă valoare terapeutică ca agenți antiproliferativi celulari, pentru tratamentul anumitor afecțiuni care includ psoriazisul, ateroscleroza și 35 vătămările provocate de restenoză. Compușii din sfera de protecție a prezentei invenții manifestă modulare și/sau inhibare a semnalizării celulare și/sau proliferării celulelor și/sau 37 producerii matricei și/sau chemotaxis-ului și/sau a răspunsului inflamator al celulei și pot fi utilizați în prevenirea sau întârzierea apariției sau reapariției unor asemenea afecțiuni sau 39 tratarea în alt mod a afecțiunii.
Pentru a determina eficiența compușilor conform prezentei invenții, s-au efectuat 41 testele farmacologice descrise în continuare, care sunt acceptate în domeniu și recunoscute a se corela cu activitatea farmacologică la mamifere. Compușii din sfera de protecție a pre- 43 zentei invenții au fost supuși la aceste teste diferite și rezultatele obținute se consideră că se corelează cu activitatea de mediator al diferențierii celulare. Rezultatele acestor teste se 45 consideră că furnizează suficiente informații specialiștilor din domeniul farmacologiei și al chimiei medicale, pentru a determina parametrii de utilizare a compușilor studiați, în una sau 47 mai multe dintre terapiile descrise în prezenta descriere.
RO 121901 Β1
1. Analiza ELISA de autofosforilare a PDGF-R Tirozinkinazei
Analiza menționată se realizează așa cum se prezintă de Dolle ș.a. (J. Med. Chem., 1994,37,2627), care este inclus în prezenta descriere printre referințe, cu diferența folosirii Uzatelor celulare derivate de la celulele mușchiului neted aortic uman (HAMSC), după cum se prezintă în continuare.
2. Procedeul general de analiză a mitogenezei
a. Cultura de celule
Celulele de mușchi neted aortic uman (pasaj 4-9) se pun pe placa cu 96 godeuri într-un mediu de creștere la 6000 celulele/godeu și se lasă să crească 2-3 zile. La o confluență de aproximativ 85%, celulele sunt oprite din creștere cu mediu fără ser (SFM).
b. Analiza mitogenezei
După 24 h de absență a serului, se îndepărtează mediul și se înlocuiește cu compus de testat/purtător în SFM (200 ul/godeu). Compușii se solubilizează în cultura de celule DMSO, la o concentrație de 10 mM și se fac diluții în continuare în SFM.
După 30 min de preincubare cu compus, celulele se stimulează cu PDGF la 10 ng/ml. Determinările se efectuează în duplicat, cu godeuri stimulate și nestimulate, pentru fiecare concentrație de compus.
După patru ore, se adaugă 1 pCi 3H timidină/godeu.
Culturile se termină la 24 h după adăugarea factorului de creștere. Celulele se preiau cu tripsină și se recoltează pe un material filtrant, folosind un colector de celule automat (Wallac Machll 96). Materialul filtrant se numără într-un contor cu scintilație (Wallac Betaplate), pentru a determina ADN-ul marcat încorporat.
3. Analiza Chemotaxis-ului
Celulele de mușchiul neted aortic uman (HASMC) la primele pasaje se obțin de la ATCC. Celulele se cresc în Clonetics SmGM 2 SingleQuots (se utilizează medii și celule la pasajele 4-10). Când celulele sunt confluente 80%, se adaugă la mediu o sondă fluorescentă, calcein AM (5 mM, sondă moleculară) și celulele se incubează timp de 30 min. După spălare cu soluție salină tamponată cu HEPES, celulele se preiau cu tripsină și se neutralizează cu tampon MCDB131 (Gibco) cu 0,1 % BSA, 10 mM glutamină și 10% serfetal de bovină. După centrifugare, celulele se spală încă o dată și se resuspendă în același tampon fără ser fetal bovin la 30000 celulele/50 ml. Celulele se incubează cu diferite concentrații dintr-un compus cu formula I (concentrație finală în DMSO de = 1%), timp de 30 min, la 37’C. Pentru studii de chemotaxis, se utilizează camere Boyden modificate cu 96 godeuri (Neuroprobe, Inc.) și o membrană din policarbonat cu o mărime a porilor de 8 mm (Poretics, CA). Membrana este acoperită cu colagen (Sigma C3657,0,1 mg/ml). în camera inferioară se pune PDGF-Bp (3 ng/ml) în tampon, cu și fără un compus cu formula I. Celulele (30.000), cu și fără inhibitor, se pun în camera superioară. Celulele se incubează timp de 4 h. Se îndepărtează membrana de pe filtru și se îndepărtează celulele de pe partea superioară a membranei. După uscare, se determină fluorescența membranei, folosind Cytofluor II (Millipore) la lungimi de undă de excitare/emisie de 485/530 nm. în fiecare experiment, se obține o medie a migrării celulare din șase replici. Inhibarea procentuală se determină din valori de control tratat DMSO. Din cinci puncte ale dependenței inhibare-concentrație se calculează valoarea IC^. Rezultatele se prezintă ca media±SEM din cinci astfel de experimente.
RO 121901 Β1
4. Purificarea Receptorului EGF 1
Purificarea Receptorului EGF se efectuează prin procedeul lui Yarden și Schmlessinger. Celulele A431 se cresc până la confluență în sticle de 80 cm2 (2 x 107 3 celulele per sticlă). Celulele se spală de două ori cu PBS și se recoltează cu PBS conținând 11,0 mmoli EDTA (1 oră la 37°C) și se centrifughează la 600 g, timp de 10 min. Celulele se 5 solubilizează în 1 ml per 2x107 celule tampon de solubilizare rece (50 mmoli tampon Hepes, pH 7,6, 1% Triton X-100, 150 mmoli NaCI, 5 mmoli EGTA, 1 mmoli PMSF, 50 mg/ml 7 aprotinin, 25 mmoli benzamidină, 5 mg/ml leupeptic și 10 mg/ml inhibitor tripsină de soia), timp de 20 min, la 4°C. După centrifugare la 100.000 g, timp de 30 min, supernatantul se 9 încarcă pe o coloană WGA-agaroză (100 ml rășină de umplutură per 2 x 107 celule) și se agită 2 h, la 4°C. Materialul neabsorbit se îndepărtează și rășina se spală de două ori cu 11 tampon HTN (50 mmoli Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton X-100,150 mmoli NaCI), de două ori cu tampon HTN care conține 1M NaCI și de două ori cu tampon HTNG (50 mmoli Hepes, 13 PH 7,6,0 ,1% Triton X-100,150 mmoli NaCI, și 10% glicerina). Receptorul EGF se eluează discontinuu cu tampon HTNG care conține 0,5 M N-acetil-D-glucozamină (200 ml per 2 x 107 15 celule). Materialul eluat se stochează în părți alicote la -70°C și se diluează înainte de utilizare cu tampon TMTNG (50 mmol tampon Tris-Mes, pH 7,6, 0,1% Triton X-100, 17
150 mmoli NaCI, 10% glicerina).
5. Inhibarea autofosforilării EGF-R 19
Se cresc celulele A431 la confluență, în cutii de cultură de țesut acoperite cu fibronectină umană. După spălare de 2 ori cu PBS răcit cu gheață, celulele se lisează prin 21 adăugare de 500 ml/cutie tampon de lizare (50 mmoli Hepes, pH 7,5, 150 mmoli NaCI, 1,5 mmoli MgCI2, 1 mmoli EGTA, 10% glicerina, 1% triton X-100 1 mmoli PMSF, 1 mg/ml 23 aprotinină, 1 mg/ml leupeptină) și se incubează 5 min, la 4°C. După stimularea EGF (500 mg/ml 10 min, la 37°C), se efectuează imunoprecipitarea cu anti EGF-R (Ab 108) și 25 reacția de autofosforilare (50 ml părți alicote, 3 mCi [g-32P]ATP) de probă se efectuează în prezență de 2 sau 10 mM compus conform prezentei invenții, timp de 2 min, la 4°C. Reacția 27 se stopează prin adăugare de tampon fierbinte de electroforeză. Analiza SDA-PAGE (7,5% els) este urmată de autoradiografie și reacția se cuantifică prin scanarea densitometrică a 29 filmelor de raze X.
a. Cultura de celule 31
Celulele denumite HER 14 și K721A se prepară prin transfecția celulelor NIH3T3 (clona 2.2) (De la C. Friling, NCI, NIH), care nu au receptori EGF endogeni, cu construcți 33 cADN ai receptorului EGF de tip sălbatic sau mutant EGF receptor fără activitate tirozinkinază (în care Lys 721 la locul de legare ATP este înlocuit cu un rest de Ala). Toate celulele 35 se cresc în DMEM cu 10% ser de vițel (Hyclone, Logan, (Utah).
6. Selectivitatea față de PKA și PKC este determinată cu truse comerciale:37
a. Trusa de analiză Pierce Colorimetric PKA, Format Spinzyme
Scurt protocol:39
Enzima PKA (inimă de bovină) 1 U/tub de analiză
Substrat al peptidei Kemptide (marcat cu colorant)41 min @ 30°C
Absorbție la 570 nm43
b. Trusa de analiză Pierce Colorimetric PKC, Format Spinzyme
Scurt protocol:45
Enzima PKC (creier de șobolan) 0,025 U/tub de analiză
Substrat al peptidei Neurogranină (marcat cu colorant)47 min @ 30°C
Absorbție la 570 nm49
RO 121901 Β1
7. Măsurători ale activității de inhibare a P56lck Tirozinkinazei
Activitatea de inhibare a p56lck Tirozinkinazei se determină conform procedeului descris în US 5714493, inclus în prezenta descriere printre referințe.
într-o variantă, activitatea de inhibare a tirozinkinazei se determină conform următoarei metode. Un substrat (substrat care conține tirozină, Biot-(PAIa)3-Lys-Val-Glu-Lys-lleGly-Glu-Gly-Thr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2), recunoscut ca P56lck, 1 μΜ) este inițial fosforilat, în prezența sau absența unei concentrații date de compus de testat, cu o cantitate dată de enzimă (enzima este produsă prin expresia genei P56lck într-un constructde drojdie) purificată dintre drojdie donată (purificarea enzimei se face prin metode clasice), în prezență de ATP (10 μΜ) MgCI2 (2,5 mM), MnCI2 (2,5 mM), NaCI (25 mM), DTT (0,4 mM) în Hepes 50 mM, pH 7,5, timp de 10 min, la temperatura camerei. Volumul total de reacție este de 50 μΙ și reacțiile se efectuează pe o fluoroplacă neagră cu 96 godeuri. Reacția se stopează prin adăugare de 150 μΙ tampon de stopare (100 mM Hepes pH 7,5, KF 400 mM, EDTA 133 mM, BSA 1 g/l) care conține un anticorp antitirozină, selectat, marcat cu criptat de europiu (PY20-K) la 0,8 pg/ml și streptavidină marcată cu aloficocianină (XL665) la 4 pg/ml. Marcarea streptavidinei și a anticorpilor antitirozină s-a realizat de Cis-Bio Internațional (Franța). Amestecul se numără cu un contor Packard Discovery, care este apt să măsoare transferul omogen de fluorescență, rezolvat în timp (excitare la 337 nm, citire la 620 nm și 665 nm). Raportul dintre semnalul la 665 nm/semnalul la 620 nm este o măsură a concentrației tirozinei fosforilate. Martorul se obține prin înlocuirea enzimei cu tampon. Semnalul specific este diferența între raportul obținut fără inhibitor și raportul cu martor. Se calculează procentul semnalului specific. IC50 se calculează cu 10 concentrații de inhibitor, în duplicat, folosind softul Xlfit. Compusul de referință este staurosporina (Sigma) care are un IC» de 30+ 6 nM (n=20).
8. Măsurarea inhibării tumorii in vitro
Inhibarea creșterii tumorii in vitro cu compuși conform prezentei invenții se determină după cum urmează:
Linia celulară C6 de glioma de șobolan (furnizată de ATCC) se crește ca monostraturi în mediu Dubelcco Eagle Modificat, care conține 2 mM L-glutamină, 200 U/ml penicilină, 200 pg/ml streptomicină și suplimentat cu 10% (v/v) serfetal de vițel inactivat termic. Celulele în faza exponențială de creștere se tripsinizează, se spală cu PBS și se diluează la o concentrație finală de 6500 celulele/ml în mediu complet. Medicamentul de testare sau solventul de control se adaugă la suspensia de celule (2,5 ml) la un volum de 50 ml și se adaugă 0,4 ml de 2,4% agar Nobil Difco, menținut la 45°C și se amestecă. Amestecul se toarnă imediat în cutii Petri și se lasă timp de 5 min, la 4°C. Numărul de clone celulare (>60 celule) se măsoară după 12 zile de incubare, la 37°C, sub atmosferă de 5% CO2.
Fiecare medicament se testează la 10, 1, 0,1, și 0,01 pg/ml (concentrația finală în agar) în duplicat. Rezultatele se exprimă ca inhibarea procentuală a capacității de donare raportată la controlul netratat. IC50 se determină grafic din diagrama semilogaritmică a valorilor medii determinate pentru fiecare concentrație de medicament.
9. Măsurarea inhibării tumorii in vivo
Inhibarea creșterii tumorii in vivo cu compușii conform prezentei invenții se determină folosind un model dexenogrefă subcutanată, conform descrierii din US 5700823 și 5760066, în care se implantează la șoareci celule glioma C6 și se măsoară creșterea tumorii, folosind un șubler.
Rezultatele obținute prin metodele experimentale arată că compușii din sfera de protecție a prezentei invenții posedă proprietăți utile de inhibare a proteinei tirozinkinazei a receptorului PDGF sau proprietăți de inhibare a p56lck tirozinkinazei și prin urmare posedă valoare terapeutică. Rezultatele testelor farmacologice prezentate anterior pot fi utilizate pentru a determina doza și modul de administrare pentru cazurile particulare investigate.
RO 121901 Β1
Prezenta invenție poate fi realizată și în alte forme specifice, fără a se îndepărta de 1 spiritul sau de elementele esențiale ale acesteia.

Claims (65)

  1. Revendicări
    1. Compus cu formula I:
    15 în care:
    R1a Și Ribsunt independent alcoxi inferior, cu unul până la trei atomi de carbon;17
    R1c este hidrogen;
    R2 este fenil substituit cu R3;19
    R3 este hidrogen sau meta-halogen;
    Za este N sau CH; și21
    Zb este NH sau O; sau un N-oxid al acestuia, hidrat al acestuia, solvat al acestuia, promedicament al acestuia, sau 23 sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
  2. 2. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R1a și R1b sunt 25 independent metoxi sau etoxi.
  3. 3. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R3 este hidrogen, 27 meta-fluoro, meta-cloro, sau meta-bromo.
  4. 4. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Za este N.29
  5. 5. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Za este CH.
  6. 6. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Zb este NH.31
  7. 7. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Zb este O.
  8. 8. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este selectat dintre 33 următoarele specii:
    6,7-Dietoxi-2-fenoxichinoxalină;35
    2-Fenilamino-6,7-dietoxichinoxalină;
    (6,7-Dimetoxichinoxalin-2-il)-(3-fluorofenil)-amină;37
    2-(3-Fluorofenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină;
    (3-Bromofenil)-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amină;39 (6,7-Dimetoxichinoxalin-2-il)-fenil-amină; și (3-Clorofenil)-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amină, sau41 un N-oxid al acestora, hidrat al acestora, solvat al acestora, promedicament al acestora sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.43
  9. 9. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 6,7-dietoxi-
    2-fenoxichinoxalina, sau un N-oxid al acesteia, un hidrat al acesteia, un solvat al acesteia, 45 un promedicament al acesteia sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia.47
    RO 121901 Β1
  10. 10. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-fenilamino-6,7-dietoxichinoxalina, sau un N-oxid al acesteia, un hidrat al acesteia, un solvat al acesteia, un promedicament al acesteia sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia.
  11. 11. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-(3-fluorofenil)-amina, sau un N-oxid al acesteia, un hidrat al acesteia, un solvat al acesteia, un promedicament al acesteia sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia.
  12. 12. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-(3-fluorofenilamino)-6,7-dietoxichinoxalina, sau un N-oxid al acesteia, un hidrat al acesteia, un solvat al acesteia, un promedicament al acesteia sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia.
  13. 13. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (3-bromofenil)-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amina, sau un N-oxid al acesteia, un hidrat al acesteia, un solvat al acesteia, un promedicament al acesteia sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia.
  14. 14. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-fenilamina, sau un N-oxid al acesteia, un hidrat al acesteia, un solvat al acesteia, un promedicament al acesteia sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia.
  15. 15. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (3-clorofenil)-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amina, sau un N-oxid al acesteia, un hidrat al acesteia, un solvat al acesteia, un promedicament al acesteia sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia.
  16. 16. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic și un compus cu formula I:
    în care:
    R1a și R1b sunt independent alcoxi inferior, cu unul până la trei atomi de carbon;
    R1c este hidrogen;
    R2 este fenil substituit cu R3;
    R3 este hidrogen sau meta-halogen;
    Zg este N sau CH; și
    Zb este NH sau O; sau un N-oxid al acestuia, hidrat al acestuia, solvat al acestuia, promedicament al acestuia, sau sare a acestuia.
  17. 17. Utilizarea compusului cu formula I, definit în revendicarea 1, pentru inhibarea activității PDGF tirozinkinazei, la punerea lui în contact cu o compoziție conținând PDGF tirozinkinază.
    RO 121901 Β1
  18. 18. Utilizarea compusului cu formula I, definitîn revendicarea 1, pentru inhibarea acti- 1 vității tirozinkinazei Lck, la punerea în contact cu o compoziție conținând tirozinkinază Lck.
  19. 19. Utilizarea compusului cu formula I, definit în revendicarea 1, pentru inhibarea 3 proliferării celulare, diferențierii sau eliberării de mediator.
  20. 20. Utilizarea compusului cu formula I, definit în revendicarea 1, pentru fabricarea 5 unui medicament pentru tratarea unui pacient care suferă de o patologie legată de o tulburare hiperproliferantă. 7
  21. 21. Utilizare conform revendicării 20, în care patologia menționată este restenoza.
  22. 22. Utilizarea compusului definit în revendicarea 1, pentru fabricarea unui medica- 9 ment pentru tratarea restenozei.
  23. 23. Utilizare conform revendicării 20, în care tulburarea hiperproliferantă menționată 11 este o vătămare mecanică la un perete arterial, produsă prin tratarea unei leziuni aterosclerotice prin angioplastie. 13
  24. 24. Utilizare conform revendicării 22, în care medicamentul menționat, compusul definit în revendicarea 1, este încorporat într-o acoperire polimerică hidrofilă, depusă pe un 15 balon de angioplastie, stent.
  25. 25. Utilizare conform revendicării 22, în care medicamentul, compusul definit în 17 revendicarea 1, este încorporat într-o cameră de infuzie a unui cateter.
  26. 26. Utilizare conform revendicării 20, în care patologia legată de tulburarea hiper- 19 proliferantă este un cancer sensibil la tratament prin inhibarea PDGF tirozin kinazei.
  27. 27. Utilizare conform revendicării 26, în care cancerul menționat este cancerul cere- 21 bral, cancerul ovarian, cancerul de colon, cancerul de prostată, cancerul pulmonar, sarcomul Kaposi sau melanomul malign.23
  28. 28. Utilizare a compusului definitîn revendicarea 1, pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea inflamației la un pacient care suferă de aceasta.25
  29. 29. Dispozitiv de dilatare, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde o acoperire polimerică în care este încorporată o cantitate eficace din compusul cu formula I:27
    R1c R1b^ Yit ^ZbR2 31 I II 33 K1a (I) 35
    37 în care:
    R1a este alchil opțional substituit, hidroxi, aciloxi, alcoxi opțional substituit, ciclo- 39 alchiloxi opțional substituit, oxaheterocicliloxi opțional substituit, heterociclilcarboniloxi opțional substituit sau halogen; 41
    R1beste hidrogen, alchil opțional substituit, hidroxi, aciloxi, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit, oxaheterocicliloxi opțional substituit, heterociclilcarboniloxi 43 opțional substituit sau halogen;
    R1o este hidrogen, alchil opțional substituit, arii opțional substituit, heteroaril opțional 45 substituit, hidroxi, aciloxi, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit, heterocicliloxi opțional susbtituit, ariloxi opțional substituit, heteroariloxi opțional substituit, 47 heterociclilcarboniloxi opțional substituit, halogen, cian, R5R6N- sau acilR5N-;
    RO 121901 Β1
    R2 este sau r4
    R3 este hidrogen sau orto sau para fluor, sau meta alchil inferior, alcoxi inferior, halogen sau carbamoil;
    R4 este hidrogen sau alchil inferior;
    R5 și R@ sunt independent hidrogen sau alchil, sau R5 și R6, împreună cu atomul de azot la care R5 și R6 sunt atașați, formează azaheterociclil;
    Za este N sau CH; și
    Zb este NH sau O, sau un N-oxid al acestuia, hidrat al acestuia, solvat al acestuia, promedicament al acestuia, sau o sare a acestuia.
  30. 30. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care R1a este alcoxi inferior opțional substituit, cicloalchiloxi monociclicopțional substituit, heterociclilcarboniloxi opțional substituit sau oxaheterocicliloxi monociclic opțional substituit.
  31. 31. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 30, în care R1a este alcoxi inferior opțional substituit sau oxaheterocicliloxi monociclic opțional substituit
  32. 32. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 31, în care R1a este metoxi, etoxi, 2-(etoxi)etoxi, 2-(4-morfolinil)etoxi sau furaniloxi.
  33. 33. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care R1b este hidrogen, alcoxi inferior opțional substituit, cicloalchiloxi monociclic opțional substituit, heterociclilcarboniloxi opțional substituit sau oxaheterocicliloxi monociclic opțional substituit.
  34. 34. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 33, în care R1b este hidrogen sau alcoxi inferior opțional substituit.
  35. 35. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 34, în care R1b este metoxi sau etoxi.
  36. 36. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care R1a și R1b sunt alcoxi inferior.
  37. 37. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 36, în care R1a și R1b sunt metoxi sau etoxi.
  38. 38. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care R1c este hidrogen sau alcoxi inferior opțional substituit.
  39. 39. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 38, în care R1c este hidrogen, metoxi sau etoxi.
    RO 121901 Β1
  40. 40. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care R2 este 1
  41. 41. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care R2 este Ra CB R4
  42. 42. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care R3 este hidrogen, orto sau para fluoro, sau meta metil, trifluorometil, metoxi, fluoro, cloro, bromo sau carbamoil.15
  43. 43. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care R4 este hidrogen sau metil.
  44. 44. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care Za este N.17
  45. 45. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care Za esteCH.
  46. 46. Dispozitiv de dilatare, conform revendicări 29, în care Zb este NH.19
  47. 47. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care Zb esteO.
  48. 48. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care compusul cu formula I este 21 selectat dintre următoarele specii:
    2-Anilino-6-chinoxalinol;23
    2-((R)-a-Metilbenzil-amino)-6,7-dietoxichinoxalină;
    2-Anilino-6-izopropoxichinoxalină;25
    2-Fenoxi-6-metoxichinoxalină;
    (3-Bromobenzil)-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amină;27
    2-(3-Carbamoilfenilamino)-6-metoxichinoxalină;
    2-(2-Fluorofenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină;29
    2-(3-Trifluorometilfenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină;
    Fenil-[6-(tetrahidrofuran-3(R)-iloxi)chinoxalin-2-il]amină;31
    Benzil-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amină;
    2-((S)-a-Metilbenzil-amino)-6,7-dietoxichinoxalină:33
    2-Benzilamino-6,7-dietoxichinoxalină;
    (6-Metoxichinoxalin-2-il)-(3-metilfenil)-amină;35
    6-Metoxi-2-fenilamino-chinoxalină;
    2-Anilino-6-etoxichinoxalină;37
    2-(3-Metoxifenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină;
    2-(4-Fluorofenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină;39
    6,7-Dietoxi-2-fenoxichinoxalină;
    2-Fenilamino-6,7-dietoxichinoxalină;41 (6,7-Dimetoxichinoxalin-2-il)-(3-fluorofenil)-amină;
    2-(3-Fluorofenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină;43 (3-Bromofenil)-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amină;
    (6,7-Dimetoxichinoxalin-2-il)-fenil-amină; și45 (3-Clorofenil)-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amină, sau un N-oxid al acestora, hidrat al acestora, solvat al acestora, promedicament al acestora, sau o sare acceptabilă din punct 47 de vedere farmaceutic a acestora.
    RO 121901 Β1
  49. 49. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care compusul cu formula I este selectat dintre speciile:
    Fenil-[6-(tetrahidrofuran-3(R)-iloxi)chinoxalin-2-il]amină;
    Benzil-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amină;
    2-((S)-a-Metilbenzil-amino)-6,7-dietoxichinoxalină;
    2-Benzilamino)-6,7-dietoxichinoxalină; (6-Metoxichinoxalin-2-il)-(3-metilfenil)-amină; 6-Metoxi-2-fenilamino-chinoxalină;
    2-Anilino-6-etoxichinoxalină;
    2-(3-Metoxifenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină;
    2-(4-Fluorofenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină;
    6,7-D ietoxi-2-fenoxichinoxa lină;
    2-Fenilamino-6,7-dietoxichinoxalină; (6,7-Dimetoxichinoxalin-2-il)-(3-fluorofenil)-amină; 2-(3-Fluorofenilamino)-6,7-dietoxichinoxalină; (3-Bromofenil)-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amină;
    (6,7-Dimetoxichinoxalin-2-il)-fenil-amină; și (3-Clorofenil)-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amină, sau un N-oxid al acestora, hidrat al acestora, solvat al acestora, promedicament al acestora, sau o sare a acestora.
  50. 50. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care compusul cu formula I este fenil-[6-(tetrahidrofuran-3(R)-iloxi)chinoxalin-2-il]amina, sau un N-oxid al acesteia, hidrat al acesteia, solvat al acesteia, promedicament al acesteia, sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia.
  51. 51. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care compusul cu formula I este benzil-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amina, sau un N-oxid al acesteia, hidrat al acesteia, solvat al acesteia, promedicament al acesteia, sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia.
  52. 52. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care compusul cu formula I este 2-((S)-a-metilbenzil-amino)-6,7-dietoxichinoxalina, sau un N-oxid al acesteia, hidrat al acesteia, solvat al acesteia, promedicament al acesteia, sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia.
  53. 53. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care compusul cu formula I este 2-benzilamino-6,7-dietoxichinoxalina, sau un N-oxid al acesteia, hidrat al acesteia, solvat al acesteia, promedicament al acesteia, sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia.
  54. 54. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care compusul cu formula I este (6-metoxichinoxalin-2-il)-(3-metilfenil)-amina, sau un N-oxid al acesteia, hidrat al acesteia, solvat al acesteia, promedicament al acesteia, sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia.
  55. 55. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 32, în care compusul cu formula I este 6-metoxi-2-fenilamino-chinoxalina, sau un N-oxid al acesteia, hidrat al acesteia, solvat al acesteia, promedicament al acesteia, sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia.
  56. 56. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care compusul cu formula I este 2-anilino-6-etoxichinoxalina, sau un N-oxid al acesteia, hidrat al acesteia, solvat al acesteia, promedicament al acesteia, sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia.
    RO 121901 Β1
  57. 57. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care compusul cu formula I este 1 2-(3-metoxifenilamino)-6,7-dietoxichinoxalina, sau un N-oxid al acesteia, hidrat al acesteia, solvat al acesteia, promedicament al acesteia, sau o sare acceptabilă din punct de vedere 3 farmaceutic a acesteia.
  58. 58. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care compusul cu formula I este 5 2-(4-fluorofenilamino)-(6,7-dietoxichinoxalina, sau un N-oxid al acesteia, hidrat al acesteia, solvat al acesteia, promedicament al acesteia, sau o sare acceptabilă din punct de vedere 7 farmaceutic a acesteia.
  59. 59. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care compusul cu formula I este 9
    6,7-dietoxi-2-fenoxichinoxalina, sau un N-oxid al acesteia, hidrat al acesteia, solvat al acesteia, promedicament al acesteia, sau o sare acceptabilă din punct de vedere 11 farmaceutic a acesteia.
  60. 60. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care compusul cu formula I este 13
    2-fenilamino-6,7-dietoxichinoxalina, sau un N-oxid al acesteia, hidrat al acesteia, solvat al acesteia, promedicament al acesteia, sau o sare acceptabilă din punct de vedere 15 farmaceutic a acesteia.
  61. 61. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care compusul cu formula I este 17 (6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-(3-fluorofenil)-amina, sau un N-oxid al acesteia, hidrat al acesteia, solvat al acesteia, promedicament al acesteia, sau o sare acceptabilă din punct de 19 vedere farmaceutic a acesteia.
  62. 62. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care compusul cu formula I este 21 2-(3-fluorofenilamino)-6,7-dietoxichinoxalina, sau un N-oxid al acesteia, hidrat al acesteia, solvat al acesteia, promedicament al acesteia, sau o sare acceptabilă din punct de vedere 23 farmaceutic a acesteia.
  63. 63. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care compusul cu formula I este 25 (3-bromofenil)-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amina, sau un N-oxid al acesteia, hidrat al acesteia, solvat al acesteia, promedicament al acesteia, sau o sare acceptabilă din punct de 27 vedere farmaceutic a acesteia.
  64. 64. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care compusul cu formula I este 29 (6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-fenil-amina, sau un N-oxid al acesteia, hidrat al acesteia, solvat al acesteia, promedicament al acesteia, sau o sare acceptabilă din punct de vedere 31 farmaceutic a acesteia.
  65. 65. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 29, în care compusul cu formula I este 33 (3-clorofenil)-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amina, sau un N-oxid al acesteia, hidrat al acesteia, solvat al acesteia, promedicament al acesteia, sau o sare acceptabilă din punct de 35 vedere farmaceutic a acesteia.
ROA200100554A 1998-11-24 1999-11-23 Compuşi chinolinici şi chinoxalinici RO121901B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/198,716 US6159978A (en) 1997-05-28 1998-11-24 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
PCT/US1999/027761 WO2000031050A1 (en) 1998-11-24 1999-11-23 Quinoline and quinoxaline compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO121901B1 true RO121901B1 (ro) 2008-07-30

Family

ID=22734505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200100554A RO121901B1 (ro) 1998-11-24 1999-11-23 Compuşi chinolinici şi chinoxalinici

Country Status (21)

Country Link
US (4) US6159978A (ro)
EP (1) EP1133479A1 (ro)
JP (1) JP2002530388A (ro)
KR (1) KR100784290B1 (ro)
CN (1) CN100390155C (ro)
AU (1) AU771527B2 (ro)
BG (1) BG65256B1 (ro)
BR (1) BR9915654A (ro)
CA (1) CA2352584A1 (ro)
CZ (1) CZ20012275A3 (ro)
EE (1) EE200100279A (ro)
HU (1) HUP0104725A3 (ro)
ID (1) ID29591A (ro)
IL (1) IL143405A (ro)
NO (1) NO319866B1 (ro)
NZ (1) NZ512095A (ro)
PL (1) PL349032A1 (ro)
RO (1) RO121901B1 (ro)
SK (1) SK8952001A3 (ro)
UA (1) UA74536C2 (ro)
WO (1) WO2000031050A1 (ro)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US20050238686A1 (en) * 1999-12-23 2005-10-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US20050271701A1 (en) * 2000-03-15 2005-12-08 Orbus Medical Technologies, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US20160287708A9 (en) * 2000-03-15 2016-10-06 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor Endothelial Cell Capturing with a Drug Eluting Implantable Medical Device
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
WO2001087234A2 (en) * 2000-05-12 2001-11-22 Supratek Pharma Inc. Treatment of autoimmune, proliferative and inflammatory diseases with compositions of non-ionic copolymers
US6953560B1 (en) * 2000-09-28 2005-10-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Barriers for polymer-coated implantable medical devices and methods for making the same
US7807210B1 (en) 2000-10-31 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hemocompatible polymers on hydrophobic porous polymers
GB0100761D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Biocompatibles Ltd Drug delivery from stents
JP2002348235A (ja) * 2001-03-23 2002-12-04 Clinical Supply:Kk 再狭窄予防剤
US6780424B2 (en) * 2001-03-30 2004-08-24 Charles David Claude Controlled morphologies in polymer drug for release of drugs from polymer films
US7056967B2 (en) * 2001-04-10 2006-06-06 Ciba Specialty Chemicals Corporation Stabilized medium and high voltage cable insulation composition
US6743462B1 (en) * 2001-05-31 2004-06-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Apparatus and method for coating implantable devices
US6695920B1 (en) 2001-06-27 2004-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Mandrel for supporting a stent and a method of using the mandrel to coat a stent
US8741378B1 (en) 2001-06-27 2014-06-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of coating an implantable device
US7682669B1 (en) 2001-07-30 2010-03-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for covalently immobilizing anti-thrombogenic material into a coating on a medical device
US8303651B1 (en) * 2001-09-07 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymeric coating for reducing the rate of release of a therapeutic substance from a stent
US6753071B1 (en) * 2001-09-27 2004-06-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rate-reducing membrane for release of an agent
US7794743B2 (en) 2002-06-21 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of making the same
US7217426B1 (en) 2002-06-21 2007-05-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy
US8506617B1 (en) 2002-06-21 2013-08-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Micronized peptide coated stent
US7033602B1 (en) 2002-06-21 2006-04-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of coating implantable medical devices
US7056523B1 (en) 2002-06-21 2006-06-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable medical devices incorporating chemically conjugated polymers and oligomers of L-arginine
US6896965B1 (en) * 2002-11-12 2005-05-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rate limiting barriers for implantable devices
JP4607419B2 (ja) * 2002-11-14 2011-01-05 日本エンバイロケミカルズ株式会社 キノキサリン系化合物またはその塩、および、工業用殺菌組成物
US7758880B2 (en) 2002-12-11 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible polyacrylate compositions for medical applications
US7776926B1 (en) 2002-12-11 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible coating for implantable medical devices
US7074276B1 (en) * 2002-12-12 2006-07-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Clamp mandrel fixture and a method of using the same to minimize coating defects
US7758881B2 (en) 2004-06-30 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US8435550B2 (en) 2002-12-16 2013-05-07 Abbot Cardiovascular Systems Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US20060002968A1 (en) 2004-06-30 2006-01-05 Gordon Stewart Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders
US7063884B2 (en) * 2003-02-26 2006-06-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coating
US7279174B2 (en) 2003-05-08 2007-10-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coatings comprising hydrophilic additives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
US20050021127A1 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Kawula Paul John Porous glass fused onto stent for drug retention
US7785512B1 (en) 2003-07-31 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and system of controlled temperature mixing and molding of polymers with active agents for implantable medical devices
EP3168304A1 (en) 2003-08-27 2017-05-17 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
US7198675B2 (en) 2003-09-30 2007-04-03 Advanced Cardiovascular Systems Stent mandrel fixture and method for selectively coating surfaces of a stent
US7261946B2 (en) 2003-11-14 2007-08-28 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Block copolymers of acrylates and methacrylates with fluoroalkenes
US9114198B2 (en) 2003-11-19 2015-08-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same
US8192752B2 (en) 2003-11-21 2012-06-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices including biologically erodable polyesters and methods for fabricating the same
US7220816B2 (en) * 2003-12-16 2007-05-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on poly(ester amides) and methods for fabricating the same
US7435788B2 (en) 2003-12-19 2008-10-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biobeneficial polyamide/polyethylene glycol polymers for use with drug eluting stents
US8685431B2 (en) 2004-03-16 2014-04-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on copolymers having ester bonds and methods for fabricating the same
US8778014B1 (en) 2004-03-31 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents
US8293890B2 (en) 2004-04-30 2012-10-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hyaluronic acid based copolymers
US20050265960A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Pacetti Stephen D Polymers containing poly(ester amides) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same
US7820732B2 (en) 2004-04-30 2010-10-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for modulating thermal and mechanical properties of coatings on implantable devices
US9561309B2 (en) 2004-05-27 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Antifouling heparin coatings
US20050271700A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-08 Desnoyer Jessica R Poly(ester amide) coating composition for implantable devices
US7563780B1 (en) 2004-06-18 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom
US20050287184A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Hossainy Syed F A Drug-delivery stent formulations for restenosis and vulnerable plaque
US7494665B1 (en) 2004-07-30 2009-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing siloxane monomers
US8357391B2 (en) 2004-07-30 2013-01-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices comprising poly (hydroxy-alkanoates) and diacid linkages
US7648727B2 (en) 2004-08-26 2010-01-19 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for manufacturing a coated stent-balloon assembly
US7244443B2 (en) * 2004-08-31 2007-07-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrophilic monomers
US8110211B2 (en) 2004-09-22 2012-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Medicated coatings for implantable medical devices including polyacrylates
US9011831B2 (en) 2004-09-30 2015-04-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methacrylate copolymers for medical devices
US7166680B2 (en) * 2004-10-06 2007-01-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Blends of poly(ester amide) polymers
US20070197538A1 (en) * 2004-10-07 2007-08-23 Mark Nesbit Anti-vascular and anti-proliferation methods, therapies, and combinations employing specific tyrosine kinase inhibitors
US8603634B2 (en) 2004-10-27 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. End-capped poly(ester amide) copolymers
US20060089485A1 (en) * 2004-10-27 2006-04-27 Desnoyer Jessica R End-capped poly(ester amide) copolymers
US7390497B2 (en) 2004-10-29 2008-06-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) filler blends for modulation of coating properties
US20060095122A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable devices comprising biologically absorbable star polymers and methods for fabricating the same
US7214759B2 (en) * 2004-11-24 2007-05-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on polyesters and methods for fabricating the same
US8609123B2 (en) 2004-11-29 2013-12-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Derivatized poly(ester amide) as a biobeneficial coating
US7892592B1 (en) 2004-11-30 2011-02-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating abluminal surfaces of stents and other implantable medical devices
US20060115449A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Bioabsorbable, biobeneficial, tyrosine-based polymers for use in drug eluting stent coatings
US7604818B2 (en) * 2004-12-22 2009-10-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrocarbon monomers
US7419504B2 (en) 2004-12-27 2008-09-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) block copolymers
US8007775B2 (en) 2004-12-30 2011-08-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing poly(hydroxyalkanoates) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same
US7202325B2 (en) * 2005-01-14 2007-04-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(hydroxyalkanoate-co-ester amides) and agents for use with medical articles
US7700659B2 (en) 2005-03-24 2010-04-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable devices formed of non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US9381279B2 (en) 2005-03-24 2016-07-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable devices formed on non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US7795467B1 (en) 2005-04-26 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Bioabsorbable, biobeneficial polyurethanes for use in medical devices
US8778375B2 (en) 2005-04-29 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Amorphous poly(D,L-lactide) coating
US7823533B2 (en) 2005-06-30 2010-11-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture and method for reducing coating defects
US8021676B2 (en) 2005-07-08 2011-09-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Functionalized chemically inert polymers for coatings
US7785647B2 (en) 2005-07-25 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of providing antioxidants to a drug containing product
US7735449B1 (en) 2005-07-28 2010-06-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture having rounded support structures and method for use thereof
US20070128246A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-07 Hossainy Syed F A Solventless method for forming a coating
US20070135909A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Desnoyer Jessica R Adhesion polymers to improve stent retention
US7976891B1 (en) 2005-12-16 2011-07-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Abluminal stent coating apparatus and method of using focused acoustic energy
US7867547B2 (en) 2005-12-19 2011-01-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Selectively coating luminal surfaces of stents
US20070196428A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Thierry Glauser Nitric oxide generating medical devices
US7601383B2 (en) * 2006-02-28 2009-10-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating construct containing poly (vinyl alcohol)
US7713637B2 (en) 2006-03-03 2010-05-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating containing PEGylated hyaluronic acid and a PEGylated non-hyaluronic acid polymer
US20070231363A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Yung-Ming Chen Coatings formed from stimulus-sensitive material
US20070259101A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 Kleiner Lothar W Microporous coating on medical devices
US7985441B1 (en) 2006-05-04 2011-07-26 Yiwen Tang Purification of polymers for coating applications
US8304012B2 (en) 2006-05-04 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for drying a stent
US8003156B2 (en) 2006-05-04 2011-08-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rotatable support elements for stents
US7775178B2 (en) 2006-05-26 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coating apparatus and method
US8568764B2 (en) 2006-05-31 2013-10-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of forming coating layers for medical devices utilizing flash vaporization
US9561351B2 (en) 2006-05-31 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug delivery spiral coil construct
US8703167B2 (en) 2006-06-05 2014-04-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices for controlled release of a hydrophilic drug and a hydrophobic drug
US20080124372A1 (en) * 2006-06-06 2008-05-29 Hossainy Syed F A Morphology profiles for control of agent release rates from polymer matrices
US8778376B2 (en) 2006-06-09 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Copolymer comprising elastin pentapeptide block and hydrophilic block, and medical device and method of treating
US20070286882A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Yiwen Tang Solvent systems for coating medical devices
US8603530B2 (en) 2006-06-14 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshell therapy
US20080095918A1 (en) * 2006-06-14 2008-04-24 Kleiner Lothar W Coating construct with enhanced interfacial compatibility
US8114150B2 (en) 2006-06-14 2012-02-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. RGD peptide attached to bioabsorbable stents
US8048448B2 (en) 2006-06-15 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshells for drug delivery
US8017237B2 (en) 2006-06-23 2011-09-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanoshells on polymers
US8956640B2 (en) * 2006-06-29 2015-02-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Block copolymers including a methoxyethyl methacrylate midblock
US20080008736A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Thierry Glauser Random copolymers of methacrylates and acrylates
US9028859B2 (en) 2006-07-07 2015-05-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Phase-separated block copolymer coatings for implantable medical devices
US8703169B1 (en) 2006-08-15 2014-04-22 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a coating comprising carrageenan and a biostable polymer
US20080085293A1 (en) * 2006-08-22 2008-04-10 Jenchen Yang Drug eluting stent and therapeutic methods using c-Jun N-terminal kinase inhibitor
CN100460397C (zh) * 2006-11-07 2009-02-11 浙江大学 含硫喹喔啉二氧化物及其制备和在制备低氧选择性抗肿瘤药物中的应用
US7713541B1 (en) 2006-11-21 2010-05-11 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Zwitterionic terpolymers, method of making and use on medical devices
JP5557373B2 (ja) * 2006-11-21 2014-07-23 アボット ラボラトリーズ 薬剤溶出性コーティングにおけるテトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレン、及びフッ化ビニリデンのターポリマーの使用
US20080118541A1 (en) * 2006-11-21 2008-05-22 Abbott Laboratories Use of a terpolymer of tetrafluoroethylene, hexafluoropropylene, and vinylidene fluoride in drug eluting coatings on medical devices
US8597673B2 (en) 2006-12-13 2013-12-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating of fast absorption or dissolution
US8017141B2 (en) * 2006-12-15 2011-09-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings of acrylamide-based copolymers
US20080286332A1 (en) 2007-05-14 2008-11-20 Pacetti Stephen D Implantable medical devices with a topcoat layer of phosphoryl choline acrylate polymer for reduced thrombosis, and improved mechanical properties
US8147769B1 (en) 2007-05-16 2012-04-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent and delivery system with reduced chemical degradation
US9056155B1 (en) 2007-05-29 2015-06-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings having an elastic primer layer
US8048441B2 (en) 2007-06-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanobead releasing medical devices
US8109904B1 (en) 2007-06-25 2012-02-07 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Drug delivery medical devices
US20090041845A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Lothar Walter Kleiner Implantable medical devices having thin absorbable coatings
US8114429B2 (en) 2008-09-15 2012-02-14 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US8128951B2 (en) 2008-09-15 2012-03-06 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US8257722B2 (en) 2008-09-15 2012-09-04 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US9198968B2 (en) * 2008-09-15 2015-12-01 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
GB0908905D0 (en) 2009-05-26 2009-07-01 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
US8685433B2 (en) 2010-03-31 2014-04-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Absorbable coating for implantable device
CN102093421B (zh) * 2011-01-28 2014-07-02 北京康辰药业有限公司 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2013091722A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Innora Gmbh Drug-coated medical devices
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
EA033286B1 (ru) 2013-04-18 2019-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ лечения или отсрочки развития хронической болезни почек
CN105683326B (zh) 2013-10-25 2018-09-25 株式会社可乐丽 热熔粘接剂组合物
US10525171B2 (en) 2014-01-24 2020-01-07 The Spectranetics Corporation Coatings for medical devices
EP3252090B1 (en) 2015-01-27 2019-08-14 Kuraray Co., Ltd. Acrylic block copolymer and adhesive composition
CN107935944B (zh) * 2017-10-31 2021-12-21 广西师范大学 具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法
WO2023096995A1 (en) * 2021-11-23 2023-06-01 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Compositions and methods comprising substituted n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((6-(6-membered heterocycloalkyl)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)thiazole-5-carboxamide analogues

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272824A (en) * 1962-12-06 1966-09-13 Norwich Pharma Co 4-amino-6, 7-di(lower) alkoxyquinolines
DE2913728A1 (de) 1979-04-05 1980-10-16 Bayer Ag 2-sulfonyl-chinoxaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als mikrobizide
US4358307A (en) * 1979-10-02 1982-11-09 Ici Australia Limited Herbicidal quinoxaline carboxylic acid derivatives
US4462994A (en) * 1981-05-19 1984-07-31 Nissan Chemical Industries, Inc. N-Containing heterocyclic ring-substituted O-arylphosphate derivatives, preparation thereof, and insecticides, acaricides and nematocides containing said derivatives
US4661499A (en) * 1985-06-18 1987-04-28 Merck Frosst Canada, Inc. 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
EP0470246B1 (en) * 1990-02-28 1995-06-28 Medtronic, Inc. Intralumenal drug eluting prosthesis
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
SG64322A1 (en) * 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
US5336518A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Cordis Corporation Treatment of metallic surfaces using radiofrequency plasma deposition and chemical attachment of bioactive agents
AU5686794A (en) * 1992-12-15 1994-07-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The (2-quinoxalinyloxy)phenoxypropanoic acids and related derivatives as anticancer agents
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
WO1995024190A2 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5637113A (en) * 1994-12-13 1997-06-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymer film for wrapping a stent structure
US5605696A (en) * 1995-03-30 1997-02-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug loaded polymeric material and method of manufacture
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
AU716005B2 (en) * 1995-06-07 2000-02-17 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device
JP3476604B2 (ja) * 1995-08-22 2003-12-10 鐘淵化学工業株式会社 薬剤を付着・コーティングしたステントの製造方法
CA2278244A1 (en) * 1997-01-21 1998-07-23 Nissan Chemical Industries, Ltd. Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing n-quinoxalylanilines
DE69831938T2 (de) * 1997-02-20 2006-07-06 Cook Inc., Bloomington Beschichtetes, implantierbares medizinisches geräte
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
SK158099A3 (en) * 1997-05-28 2000-06-12 Rhone Poulenc Rorer Pharma Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Also Published As

Publication number Publication date
NO319866B1 (no) 2005-09-26
NO20012579L (no) 2001-07-19
ID29591A (id) 2001-09-06
CZ20012275A3 (cs) 2002-02-13
HUP0104725A3 (en) 2002-07-29
BG105629A (en) 2002-02-28
UA74536C2 (en) 2006-01-16
PL349032A1 (en) 2002-07-01
KR20010080565A (ko) 2001-08-22
BG65256B1 (bg) 2007-10-31
US6524347B1 (en) 2003-02-25
HUP0104725A2 (hu) 2002-05-29
AU771527B2 (en) 2004-03-25
WO2000031050A1 (en) 2000-06-02
SK8952001A3 (en) 2002-07-02
CN100390155C (zh) 2008-05-28
NO20012579D0 (no) 2001-05-25
AU1828900A (en) 2000-06-13
IL143405A (en) 2008-04-13
US6159978A (en) 2000-12-12
EP1133479A1 (en) 2001-09-19
BR9915654A (pt) 2002-01-29
US20030144284A1 (en) 2003-07-31
CN1342151A (zh) 2002-03-27
NZ512095A (en) 2003-12-19
JP2002530388A (ja) 2002-09-17
IL143405A0 (en) 2002-04-21
CA2352584A1 (en) 2000-06-02
US7550597B2 (en) 2009-06-23
US6846815B2 (en) 2005-01-25
KR100784290B1 (ko) 2007-12-11
US20050182054A1 (en) 2005-08-18
EE200100279A (et) 2002-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO121901B1 (ro) Compuşi chinolinici şi chinoxalinici
KR100425638B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 Ｐ５６ｌｃｋ 티로신키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
KR100784291B1 (ko) 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물이 혼입된 중합체성 피복물을 갖는 스텐트 장치
KR100784289B1 (ko) 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물이 혼입된 중합체성 코팅을 갖는 스텐트 장치
MXPA01005319A (en) Quinoline and quinoxaline compounds
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
KR20010013059A (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물