JP5557373B2 - 薬剤溶出性コーティングにおけるテトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレン、及びフッ化ビニリデンのターポリマーの使用 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

［関連出願］
［０００１］本出願は、それぞれ２００６年１１月２１日に出願され、それぞれ全体として参照により本明細書に組み込まれる、同時係属中の「両性イオン基及びジヒドロキシフェニル基を有するコポリマー並びに該コポリマーで被覆された医用デバイス」と題する米国特許仮出願第６０／８６６８００号明細書（代理人整理番号第１６４９７．６２号）、同時係属中の「両性イオン基及びジヒドロキシフェニル基を有するコポリマーの製造方法並びにその使用」と題する米国特許仮出願第６０／８６６８０２号明細書（代理人整理番号第１６４９７．６３号）、同時係属中の「両性イオン性コポリマー、製造方法及び医用デバイス上での使用」と題する米国特許仮出願第６０／８６６８０４号明細書（代理人整理番号第１６４９７．６４号）、同時係属中の「両性イオン性ターポリマー、製造方法及び医用デバイス上での使用」と題する米国特許仮出願第６０／８６６８０５号明細書（代理人整理番号第１６４９７．６５号）、同時係属中の「アミノ酸模倣コポリマー及び該コポリマーで被覆された医用デバイス」と題する米国特許仮出願第６０／８６６７９８号明細書（代理人整理番号第１６４９７．７０号）、同時係属中の「アミノ酸模倣コポリマーの製造方法及びその使用」と題する米国特許仮出願第６０／８６６７９７号明細書（代理人整理番号第１６４９７．７１号）、同時係属中の「１−メチル−２−メトキシエチル基を有するコポリマー」と題する米国特許仮出願第６０／８６６７９６号明細書（代理人整理番号第１６４９７．７２号）、及び同時係属中の「１−メチル−２−メトキシエチル基を有するコポリマーの製造方法及びその使用」と題する米国特許仮出願第６０／８６６７９２号明細書（代理人整理番号第１６４９７．７３号）に関連する。

［発明の背景］
［１．発明の分野］
［０００２］本発明の実施形態は、ポリマーで被覆された埋込可能な医用デバイスに関する。更に詳しくは、本発明の実施形態は、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）、ヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＰ）、及びフッ化ビニリデン（ＶＤＦ）のターポリマーで被覆された埋込可能な医用デバイスに関する。

［２．関連技術］
［０００３］埋込可能な血管内ステントは、循環器系の疾患を治療するために多くの医学的手技において広く用いられている。これらのデバイスは機械的には効果があるが、再狭窄及び、程度は少ないが血栓の長期的な問題が残っている。これらの生物学的に由来する問題は、現在ではステント上の薬剤溶出性ポリマーコーティングの使用を含む薬理学的治療を用いることによって対処されている。薬剤送達のために埋込可能な医用デバイス上で用いられるポリマーコーティングは、典型的には２つの目的を果たしている。第１には、ポリマーは、薬剤が病変部に与えられるように薬剤をデバイス上に保持する。第２には、ポリマーは、コーティングからの薬剤の放出速度を制御して、臨床的に望ましい結果を得るために要求される期間の間、有効な組織内濃度を維持する。

［０００４］薬剤送達のためのこれらの一次的な役割に加えて、埋込可能な血管内ステントを被覆するために用いられる材料は、層間剥離を防ぐためのインプラントへの接着（例えばステントのストラットへの接着）；座屈又は亀裂なしにインプラントの変形に対応するための適切な伸び；過剰な損傷なしに圧着操作に耐えるための十分な硬さ；滅菌可能性；血液適合性及び長期的血管組織適合性を含む生体適合性；永続的又は永久的コーティングの場合には、ポリマーは生体適合性の懸念を避けるために十分に生体安定性である必要がある；加工性（例えば、数ミクロンの厚さのステントコーティングの製造）；再現性及び実現性のあるポリマー合成；並びに適切に定義された規制経路を含む付加的な基準を満たすべきである。

［０００５］埋込可能な医用デバイスにおいて広く用いられている１種のポリマーがフルオロポリマーである。１つの一般的な例は、血管グラフト及び軟組織インプラントに用いられるポリ（テトラフルオロエチレン）（Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））である。フルオロポリマーは、埋込可能なデバイスへのコーティングのためにそれらを有用にする多くの性質を有している。例えば、フルオロポリマーは、優れた生体安定性、良好な血液適合性、及び低い吸水性を有し、この低い吸水性が良好な薬剤放出制御のための低い薬剤浸透性を可能にしている。

［０００６］埋込可能な医用デバイスを被覆するために用いられる従来のフルオロポリマーの１つの問題は、その結晶性が高いことである。ポリマーの結晶性が高いと、そのポリマーを加工して医用デバイスに適用することが困難になる。また、結晶性が高いと伸びが小さくなり、使用中にポリマーコーティングに亀裂が入ることがある。最後に、結晶化度が高いと、ポリマー中での薬剤の拡散性が過度に低くなることがある。

［発明の概要］
［０００７］本発明の実施形態における埋込可能な医用デバイスは、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン−ｃｏ−フッ化ビニリデン）（以下、「ＴＨＶ」）で被覆される。１つの実施形態においては、上記ＴＨＶポリマーは下記の化学式を有する。

上記式において、ｎは０．００５から０．８５の範囲にあり、ｍは０．００５から０．８５の範囲にあり、またｏは０．００５から０．９９の範囲にある。

［０００８］埋込可能な医用デバイスをＴＨＶで被覆することにはいくつかの理由で利点がある。ＴＨＶの１つの利点は、その弾性である。ＴＨＶは、医用デバイスに用いられる多くのフルオロポリマー及び他の疎水性ポリマーに比べて優れた伸び特性を有している。優れたポリマーの伸びはポリマーの適用及びデバイスの使用の間のポリマーの亀裂を避けるために有益である。別の利点は、ＴＨＶがいくらかのテトラフルオロエチレンモノマーを含むことである。ポリ（テトラフルオロエチレン）は、化学的に最も抵抗性で、安定で、潤滑性のある、利用可能なポリマーの１つである。ＴＦＥモノマーが表面に存在する限りにおいて、ＴＨＶのコーティングは他のコーティングに比べてより潤滑で不活性であり得る。

［０００９］ＴＨＶの別の利点は、その加工性である。ＴＨＶは、いくつかの有機溶媒に可溶である。したがって、ＴＨＶは、これだけに限らないが、スプレー、浸漬コーティング、ロールコーティング、スピンコーティング、ブラシ又は針による直接付着、インクジェット印刷等を含む溶媒に基づく方法を使用して埋込可能なデバイスに適用することができる。溶媒に基づく適用方法は、薄く均一なコーティングを適用するために有用であり、これは制御された薬剤送達に有利であり得る。代替的な実施形態においては、ＴＨＶポリマーは粉末コーティングを含む非溶媒方法を用いて医用デバイスに適用することができる。当業者は、粉末コーティングにおける多くの異なった方法を理解するであろう。

［００１０］本発明のこれらの及び他の利点及び特徴は、以下の記述及び添付した請求項からより完全に明白となり、また以下に説明する本発明の実行によって知ることができるであろう。

［００１１］本発明の上記の及び他の利点及び特徴を更に明らかにするため、添付の図面に図解した本発明の特定の実施形態を参照することにより、本発明のより詳細な記述が提供される。これらの図面は本発明の典型的な実施形態のみを表現するものであり、したがってその範囲を限定すると考えるべきではない。本発明は、添付図面を使用することにより、付加的な特有性及び細目をもって記述され、説明されるであろう。

本発明の１つの実施形態によるＴＨＶターポリマーで被覆されたステントを図示する。 図１Ａのステントのストラットの断面である。

Ｉ．ターポリマー
［００１４］本発明の実施形態は、テトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレン、及びフッ化ビニリデンのターポリマー（ＴＨＶ）で被覆された埋込可能な医用デバイスに関する。ＴＨＶで被覆された埋込可能な医用デバイスは、フルオロポリマーで被覆された従来の埋込可能な医用デバイスと比較して優れた性能及び改善された製造可能性を提供する。１つの実施形態においては、ＴＨＶポリマーは下記の化学式を有する。

［００１５］前記式において、ｎは約０．００５から約０．８５の範囲にあり、ｍは約０．００５から約０．８５の範囲にあり、またｏは約０．００５から約０．９９の範囲にある。他に記述がなければ、上記化学式及び本明細書中の他の化学式で示されたモノマーはコポリマー分子内でいかなる順序であってもよく、化学式中で示されたモノマーの結合はそのモノマーが同じコポリマー分子の一部であることを示すにすぎない。更に、他に記述がなければ、ポリマー分子は、化学式に示されたもの以外のモノマーを含むことができる。

［００１６］本発明の埋込可能な医用デバイス上のＴＨＶコーティングは、有利には生体適合性である。ＴＨＶポリマーは、医用デバイス上でホモポリマー及び／又はコポリマーとして使用したときに生体適合性であることが示されているフッ化モノマーのみを含む。例えば、ポリ（テトラフルオロエチレン）は血管グラフトに使用され、ポリ（フッ化ビニリデン）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）は埋込可能な縫合糸に使用されてきた。

［００１７］ＴＨＶポリマーの別の特徴は、ＴＨＶポリマーが有機溶媒に可溶であり得るということである。この特徴は、通常有機溶媒に不溶のテトラフルオロエチレンモノマーを含む大部分のポリマーと対照的である。溶媒不溶のフルオロポリマーには、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−エチレン）、及びポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−クロロトリフルオロエチレン）が含まれる。これらのポリマーは、主にＴＦＥモノマーの結晶性のゆえに有機溶媒に不溶である。

［００１８］本発明の実施形態で使用されるＴＨＶは、ヘキサフルオロプロピレン及びフッ化ビニリデンモノマーがあるため、溶媒に可溶であり得る。ホモポリマーとしては、ポリ（フッ化ビニリデン）はＣＦ_２基の高い双極子モーメントのために溶媒可溶である。ホモポリマーとして、又はフリーラジカル条件下で他のモノマーと重合すると、ヘキサフルオロプロピレンモノマーはそのアタクチック構造のために無定形ポリマーを生じる。したがって、ヘキサフルオロプロピレンモノマー及びフッ化ビニリデンモノマーは、テトラフルオロエチレンの結晶化を阻害する。溶媒溶解性を実現するために、ＴＨＶモノマーはテトラフルオロエチレンモノマーを７５モル％未満、また代替的な実施形態においては５０モル％未満含むことができる。

［００１９］商業的に入手可能な種々のＴＨＶポリマー（Ｄｙｎｅｏｎより入手可能）の物理特性を表１に示す。

［００２０］表１のＤｙｎｅｏｎ ＴＨＶポリマーの物理特性は、ＴＨＶを埋込可能な医用デバイス、特に薬剤溶出ステントに使用するために適切なものにする種々の性質を例示している。Ｄｙｎｅｏｎ ＴＨＶポリマーと比較するため、表１は、Ｘｉｅｎｃｅ Ｖ（商標）及びＣＹＰＨＥＲ（商標）等の薬剤溶出ステントに現在用いられているポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＭＢＡ）も含む。

［００２１］表１に示されるように、ＴＨＶの極限伸びは高く、ＴＨＶポリマーが亀裂なしに可塑的に変形できることを示している。１つの実施形態においては、ＴＨＶポリマーは約５０％から約８００％の範囲、代替的には約１００％から約７００％の範囲の伸びを有する。更に別の代替的実施形態においては、伸びは約３００％から約８００％の範囲、代替的には約４００％から約７００％の範囲である。

［００２２］ＰＢＭＡとは対照的に、ＴＨＶポリマーは融点を有する。融点の存在は、ＴＨＶポリマーがいくらか結晶性を有するが、溶解性を阻害するほどではないことを示している。少量の結晶性は、ポリマーに強度を与えるので有利である。

［００２３］ＴＨＶポリマーは、懸濁重合又は乳化重合を用いてフリーラジカル法により合成できる。典型的な開始剤は過酸化物及びアゾ化合物であり、懸濁重合では有機可溶性過酸化物が有利に使用される。モノマーの気体的性質のため、反応はオートクレーブ中で実施され、水が最も普遍的な分散相である。重合は単ステップ反応であり、反応器が大気に通気されるとガス状のモノマーが逃散するため、精製は最小限でよい。本発明の実施形態で使用するために適したＴＨＶポリマーの例はＤｙｎｅｏｎ，ＬＬＣ（Ｏａｋｄａｌｅ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）から商業的に入手可能である。

［００２４］重合反応は、所望の分子量を有する本発明のコポリマーを製造するために制御することができる。１つの実施形態においては、コポリマーの数平均分子量は約２０Ｋから約８００Ｋの範囲であり、別の実施形態においては、数平均分子量は約１００Ｋから約６００Ｋの範囲である。

ＩＩ．埋込可能なデバイスを被覆する方法及び使用方法
［００２５］本発明の実施形態の埋込デバイスは、溶媒及び非溶媒に基づく方法を用いてＴＨＶで被覆することができる。医用デバイスにコーティングを適用するための適切な方法の例には、スプレー、浸漬コーティング、ロールコーティング、スピンコーティング、粉末コーティング、インクジェット印刷、及びブラシ又は針による直接付着が含まれる。コポリマーは、埋込デバイスの表面に直接適用することもできるが、プライマー又は他のコーティング材料の上に適用することもできる。

［００２６］ＴＨＶポリマーは、コーティングとして単独で使用することもできるが、他のポリマー又は作用剤と組み合わせてポリマーコーティングを形成することもできる。ＴＨＶポリマーは、ベースコート、トップコート、又は他のコーティング層として使用することができ、またプライマーコーティングあり又はなしで使用することができる。

［００２７］１つの実施形態においては、ポリマーコーティングは、溶媒に基づく方法を用いて医用デバイスに適用される。ポリマーは溶媒に溶解して溶液を形成することができ、この溶液は上記の１種若しくは複数の方法又は別の方法を用いて、より容易に医用デバイスに適用することができる。その後、溶媒の実質的に全部又は一部を除去して医用デバイスの表面にポリマーコーティングを得ることができる。

［００２８］本発明のコポリマーとともに使用できる適切な溶媒の例には、これだけに限らないが、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、シクロヘキサノン、キシレン、トルエン、アセトン、ｉ−プロパノール、メチルエチルケトン、プロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルｔ−ブチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、ｎ−ブタノール、エタノール、メタノール、クロロホルム、トリクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、塩化メチレン、シクロヘキサン、及びジオキサンが含まれる。溶媒の混合物もまた使用することができる。混合物の代表的な例には、これだけに限らないが、ＤＭＡＣ及びアセトン（５０：５０ｗ／ｗ）；テトラヒドロフラン及びＤＭＡＣ（８０：２０、５０：５０、又は２０：８０ｗ／ｗ）；並びにアセトン及びシクロヘキサノン（８０：２０、５０：５０、又は２０：８０ｗ／ｗ）が含まれる。

［００２９］本発明のコポリマーで被覆することができる適切な埋込可能なデバイスの例には、冠動脈ステント、末梢ステント、カテーテル、動静脈グラフト、バイパスグラフト、ペースメーカー及び除細動器のリード、吻合クリップ、動脈閉鎖デバイス、開存卵円孔閉鎖デバイス、及び薬剤送達バルーンが含まれる。上記コポリマーは、特に永久的に埋め込まれる医用デバイスに適している。

［００３０］埋込可能なデバイスは、生体安定性及び生体吸収性材料を含む任意の適切な生体適合性材料から作成することができる。適切な生体適合性金属材料には、これだけに限らないが、ステンレス鋼、タンタル、チタン合金（ニチノールを含む）、及びコバルト合金（コバルト−クロム−ニッケル及びコバルト−クロム−タングステン合金を含む）が含まれる。適切な非金属生体適合性材料には、これだけに限らないが、ポリアミド、フルオロポリマー、ポリオレフィン（即ちポリプロピレン、ポリエチレン等）、非吸収性ポリエステル（即ちポリエチレンテレフタレート）、及び生体吸収性脂肪族ポリエステル（即ち乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、パラ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン等、並びにこれらの組合せのホモポリマー及びコポリマー）が含まれる。

［００３１］ＴＨＶポリマーは、その生体適合性、伸び、機械的強度、及び制御薬剤放出のために、特にステントのコーティングとして有用である。ＴＨＶポリマーで被覆されたステントは、自己拡張性であってもバルーン拡張可能であってもよい。ステントは、ワイヤ構造、後で巻いてチューブ構造を形成する平坦な穴あき構造、又は織った、巻きつけた、ドリルで穴をあけた、エッチングした、若しくは切削した円筒構造からなるものであってもよい。

［００３２］図１Ａは、本発明の１つの実施形態によってＴＨＶポリマーで被覆したステント１０を示す。ステント１０は管を有する一般にチューブ状の本体１２を含む。本体１２のストラット（例えばストラット１４）は、ポリマーを被覆するための支持構造を提供する。

［００３３］図１Ｂは、本発明の実施形態によってＴＨＶポリマーコーティング１６によって被覆した図１Ａのステントの断面を示す。ＴＨＶポリマーコーティング１６は図１Ｂのように等角（ｃｏｎｆｏｒｍａｌ）であってよい。或いは、コーティングは管外側（ａｂｌｕｍｅｎａｌ）、管内側、又はその任意の組合せであってもよい。本発明のＴＨＶポリマーは従来のフルオロポリマーと比較して改善された伸び特性を有しているので、コーティング１６は使用中にステントが伸びるのに伴い、亀裂なしに伸びることができる。

［００３４］１つの実施形態においては、被覆された医用デバイスに生体活性薬剤が結合している。生体活性薬剤は、ベースコートに、トップコートに結合している、ＴＨＶポリマーと混合する、及び／又は医用デバイスの支持構造に組み込む、若しくは別の方法で適用することができる。

［００３５］生体活性薬剤は、哺乳類において治療効果、予防効果、治療及び予防効果の両者、又は他の生物学的活性効果に寄与することのできる任意の成分であってよい。薬剤はまた、診断的特性を有してもよい。生体活性薬剤は、これだけに限らないが、小分子、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、アミノ酸、オリゴペプチド、ポリペプチド、及びタンパク質を含む。１つの例においては、生体活性薬剤は、血管平滑筋細胞の活性を阻害する。別の例においては、生体活性薬剤は、平滑筋細胞の遊走又は増殖を制御して再狭窄を阻止する。

［００３６］生体活性薬剤は、これだけに限らないが、抗増殖剤、抗新生物剤、抗有糸分裂剤、抗炎症剤、抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン剤、抗トロンビン剤、抗生物質、抗アレルギー剤、抗酸化剤、並びにこれらの任意のプロドラッグ、代謝体、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せを含む。前記グループ、サブグループ、及び個別の生体活性薬剤のいくつかは本発明のいくつかの実施形態においては使用できないことがあることを、当業者は認めるであろうということを理解するべきである。

［００３７］抗増殖剤は、例えばアクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ_１、アクチノマイシンＸ_１、アクチノマイシンＣ_１、ダクチノマイシン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）、イマチニブメシレート、並びにこれらの任意のプロドラッグ、代謝体、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩、及び組合せを含む。抗新生物剤又は抗有糸分裂剤は、例えばパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ａｖｅｎｔｉｓ Ｓ．Ａ．）、ミドスタウリン、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）及びマイトマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）、ミドスタウリン、並びに任意のプロドラッグ、代謝体、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩、及び組合せを含む。

［００３８］抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン剤、及び抗トロンビン剤は、例えばヘパリンナトリウム、低分子量へパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜レセプターアンタゴニスト抗体、組み換えヒルジン、及びトロンビン阻害剤（Ａｎｇｉｏｍａｘ（登録商標）、Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）、並びに任意のプロドラッグ、代謝体、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩、及び組合せを含む。

［００３９］細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤は、例えばアンギオペプチン、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標）及びＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）、シラザプリル又はリシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）及びＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．Ｉｎｃ．）を含むアンギオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピンを含むカルシウムチャンネルブロッカー；コルヒチン；繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（オメガ３−脂肪酸）；ヒスタミンアンタゴニスト；ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）；これだけに限らないが血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）レセプター特異的抗体を含むモノクローナル抗体；ニトロプルシド；ホスホジエステラーゼ阻害剤；プロスタグランジン阻害剤；スラミン；セロトニンブロッカー；ステロイド；チオプロテアーゼ阻害剤；これだけに限らないがトリアゾロピリミジンを含むＰＤＧＦアンタゴニスト；及び酸化窒素；イマチニブメシレート；並びに任意のプロドラッグ、代謝体、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩、及び組合せを含む。抗アレルギー剤は、これだけに限らないが、ペミロラストカリウム（Ａｌａｍａｓｔ（登録商標）、Ｓａｎｔｅｎ，Ｉｎｃ．）、並びに任意のプロドラッグ、代謝体、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩、及び組合せを含む。

［００４０］本発明の実施形態において有用な他の生体活性薬剤は、これだけに限らないが、フリーラジカル捕捉剤；酸化窒素供与体；ラパマイシン；メチルラパマイシン；４２−Ｅｐｉ−（テトラゾイリル）ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）；４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）；タクロリムス；ピメクロリムス；４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン；４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン；米国特許第６３２９３８６号明細書に記載されたものを含むラパマイシン類似体を含むテトラゾール；エストラジオール；クロベタゾール；イドキシフェン；タザロテン；α−インターフェロン；上皮細胞を含む宿主細胞；遺伝子操作された上皮細胞；デキサメタゾン；並びに任意のプロドラッグ、代謝体、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩、及び組合せを含む。

［００４１］フリーラジカル捕捉剤は、これだけに限らないが、２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）；４−アミノ−２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）；４−ヒドロキシ−２，２’，６，６’−テトラメチル−ピペリデン−１−オキシ、フリーラジカル（ＴＥＭＰＯＬ）；２，２’，３，４，５，５’−ヘキサメチル−３−イミダゾリニウム−１−イルオキシメチルサルフェート、フリーラジカル；１６−ドキシル−ステアリン酸、フリーラジカル；スーパーオキシドジスムターゼ模倣体（ＳＯＤｍ）並びにこれらの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩、及び組合せを含む。酸化窒素供与体は、これだけに限らないが、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸塩、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロサミン、酸化窒素シンターゼの基質、スペルミンジアゼニウムジオレートを含むジアゼニウムジオレート、並びに任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩、及び組合せを含む。

［００４２］本発明の医用デバイスは、体内の任意の血管の、非血管の、又は管状の構造において使用することができる。１つの実施形態においては、被覆されたステントは、これだけの使用に限らないが、神経系、頸動脈、冠動脈、大動脈、腎、胆管、尿管、腸骨、大腿、及び膝窩の血管において使用することができる。

［ＩＶ．実施例］
［００４３］以下は、被覆された埋込可能なデバイスにＴＨＶポリマーを使用するための方法の具体例である。

実施例１
［００４４］実施例１に、Ｏａｋｄａｌｅ，ＭｉｎｎｅｓｏｔａのＤｙｎｅｏｎから入手可能なＴＨＶ ２２０Ａを使用した被覆ステントを製造する方法を記述する。第１ステップとしてステントにプライマーコーティングを施す。約０．１質量％から約１５質量％（例えば約２．０質量％）のポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）及びバランス量のアセトン及びシクロヘキサノンの溶媒混合物（アセトン約７０質量％及びシクロヘキサノン約３０質量％を有する）を含むプライマー溶液を調製する。この溶液をステントに付着させてプライマー層を形成する。

［００４５］プライマー層を付着させるため、スプレー装置（例えばＭｉｌｔｏｎ，Ｎｅｗ ＹｏｒｋのＳｏｎｏ−Ｔｅｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製造のＳｏｎｏ−Ｔｅｋ ＭｉｃｒｏＭｉｓｔスプレーノズル）を使用する。スプレー装置は、ガス同伴流を備えた超音波アトマイザーである。 ノズルにコーティング溶液を供給するためにシリンジポンプを使用する。組成物は超音波エネルギーにより霧化され、ステント表面に付着する。約１ワットから約２ワットの超音波パワーにおいて、有用なノズルとステントとの距離は約２０ｍｍから約４０ｍｍである。組成物を付着させる工程の間、ステントをその長手方向軸の周りに１００から約６００ｒｐｍ、例えば約４００ｒｐｍで随意に回転させる。付着の間、ステントはまた同軸に沿って直線状に移動させる。

［００４６］プライマー溶液を、１５ｍｍのＴｒｉｐｌｅｘ、Ｎステント（Ａｂｂｏｔｔ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）に２０秒の工程のシリーズで付着させ、例えば１回のスプレー工程ごとに２０μｇのコーティングを堆積させる。スプレー工程の間で、ステントを約１０秒から約３０秒、室温で乾燥させる。４回のスプレー工程を適用することができ、その後、プライマー層を約８０℃で約１時間加熱する。その結果、約８０μｇの固体含量を有するプライマー層を形成することができる。本発明の目的のため、「固体」はすべての揮発性有機化合物（例えば溶媒）が除去された後にステント上に堆積した乾燥残留物の量を意味する。

［００４７］別のステップにおいて、ＴＨＶ ２２０Ａ溶液を調製する。約０．１質量％から約１５質量％（例えば約２．０質量％）のＴＨＶ ２２０Ａを溶媒に溶解することにより溶液を調製する。溶媒は、アセトン約５０質量％及びジメチルアセトアミド約５０質量％の混合物でよい。

［００４８］プライマー層を付着させるのと同様の方法で、ステントにコポリマー溶液を付着させる。１工程あたり１０μｇのコーティング付着によって２０回のスプレー工程を実施し、工程の間に１０秒の乾燥時間を設け、その後、コポリマー層を約６０℃で約１時間加熱して、固体含量約３０μｇから７５０μｇ（例えば約２２５μｇ）を有する層を形成する。

実施例２
［００４９］実施例２に、本発明の１つの実施形態による薬剤溶出ステントを製造するための方法を記述する。ＴＨＶ ２２０Ａ溶液の代わりに下記の処方を用いてポリマー−薬剤溶液を調製して付着させること以外は、実施例１と同じ方法を用いて医用デバイスを製造する。

［００５０］
（ａ）約０．１質量％から約１５質量％（例えば約２．０質量％）の、Ｏａｋｄａｌｅ，ＭｉｎｎｅｓｏｔａのＤｙｎｅｏｎから入手可能なＴＨＶ ２２０Ａ；
（ｂ）約０．１質量％から約２質量％、例えば約１．０質量％の治療用薬剤。１つの実施形態においては、治療用薬剤はＡＢＴ−５７８（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩｌｌｉｎｏｉｓのＡｂｂｏｔｔ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｏｒｐ．から入手可能）；及び
（ｃ）アセトン約５０質量％及びジメチルアセトアミド約５０質量％を含むバランス量の溶媒混合物
を含む薬剤含有処方を調製する。

［００５１］この薬剤含有処方を実施例１におけるコポリマー溶液の付着と同様の方法でステントに付着させる。このプロセスにより、約３０μｇから７５０μｇ（例えば約２２５μｇ）の固体含量及び約１０μｇから約２５０μｇ（例えば約７５μｇ）の薬剤含量を有する薬剤−ポリマー貯留層が形成される。

［００５２］本発明は、その精神又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態において具現することができる。記述した実施形態はすべての観点において例示のためのみであって限定的なものではないと考えるべきである。したがって、本発明の範囲は、先の記載によってではなく、添付した請求項によって示される。これらの請求項と等価の意味及び範囲に含まれるすべての変更は、それらの範囲内に包含されるべきである。

［００５３］本明細書中での数値範囲の詳述は、本明細書中に他に指示がなければ、その範囲内にあるそれぞれの個々の数値を個別に参照する簡便法として役立つことのみを意図しており、それぞれの個々の数値は、それが本明細書中で個別に詳述されたかのように本明細書中に組み込まれる。

Claims (27)

1. 支持構造に結合したコーティングを有する支持構造を含み、前記コーティングが式
   ［ここで、ｍは０．００５から０．８５の範囲にあり；
   ｎは０．００５から０．８５の範囲にあり；
   ｏは０．００５から０．９９の範囲にあり；
   ｍ＋ｎ＋ｏ＝１である］
   を有するＴＨＶターポリマーを含み、
   前記支持構造が、ステント及び薬剤送達バルーンからなる群から選択され、
   前記ＴＨＶターポリマーが３００％から８００％の範囲の破断伸びを有し、
   少なくとも１種の生体活性薬剤が前記ＴＨＶターポリマーに結合している、
   医用デバイス。
2. 前記ＴＨＶターポリマーが２０Ｋから８００Ｋの範囲の数平均分子量を有する請求項１に記載の医用デバイス。
3. 前記ＴＨＶターポリマーが１００Ｋから６００Ｋの範囲の数平均分子量を有する請求項１に記載の医用デバイス。
4. ｎが０．００５から０．７５の範囲にある請求項１に記載の医用デバイス。
5. ｎが０．００５から０．５の範囲にある請求項１に記載の医用デバイス。
6. 前記支持構造が、冠動脈ステント、末梢ステント及び薬剤送達バルーンからなる群から選択される請求項１に記載の医用デバイス。
7. 前記支持構造が、自己拡張可能なステントを含む請求項１に記載の医用デバイス。
8. 前記支持構造が、バルーン拡張可能なステントを含む請求項１に記載の医用デバイス。
9. 少なくとも１種の生体活性薬剤がトップコート、ボトムコート、前記医用デバイスの構造の一部、又はこれらの組合せに結合している請求項１に記載の医用デバイス。
10. 前記少なくとも１種の生体活性薬剤が、抗増殖性、抗炎症性、抗新生物性、抗血小板性、抗凝固、抗フィブリン性、抗血栓性、抗有糸分裂性、抗生物質性、抗アレルギー性又は抗酸化性薬剤である請求項１に記載の医用デバイス。
11. 前記抗炎症性薬剤がステロイド性又は非ステロイド性である請求項１０に記載の医用デバイス。
12. 前記コーティングが粉末コーティング法を用いて適用される請求項１に記載の医用デバイス。
13. ＴＨＶターポリマーであるポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン−ｃｏ−フッ化ビニリデン）を有機溶媒に溶解してコーティング混合物を形成するステップと、
    前記コーティング混合物により埋込可能な医用デバイスを被覆するステップと、
    前記コーティング混合物から前記有機溶媒を除去して溶媒のないコーティングを生成するステップとを含み、
    前記ＴＨＶターポリマーは、式
    ［ここで、ｍは０．００５から０．８５の範囲にあり；
    ｎは０．００５から０．８５の範囲にあり；
    ｏは０．００５から０．９９の範囲にあり；
    ｍ＋ｎ＋ｏ＝１である］
    を有し、
    前記医用デバイスが、ステント及び薬剤送達バルーンからなる群から選択され、
    前記ＴＨＶターポリマーが、３００％から８００％の範囲の破断伸びを有し、
    少なくとも１種の生体活性薬剤が前記医用デバイスに結合している、
    コーティングされた医用デバイスを製造するための方法。
14. 前記ＴＨＶターポリマー溶液が、スプレー、浸漬コーティング、ロールコーティング、スピンコーティング、ブラシ若しくは針による直接付着、又はこれらの組合せを用いて適用される請求項１３に記載の方法。
15. 前記有機溶媒が、ケトン、エステル、エーテル、アミド、又はこれらの組合せを含む請求項１３に記載の方法。
16. 前記溶媒が、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、シクロヘキサノン、キシレン、トルエン、アセトン、ｉ−プロパノール、メチルエチルケトン、プロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルｔ−ブチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、ｎ−ブタノール、エタノール、メタノール、クロロホルム、トリクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、塩化メチレン、ジオキサン、及びこれらの混合物からなる群から選択される請求項１３に記載の方法。
17. 前記溶媒が、ＤＭＡＣ及びメタノール（５０：５０ｗ／ｗ）；ｉ−プロパノール及びＤＭＡＣ（８０：２０、５０：５０、又は２０：８０ｗ／ｗ）；アセトン及びシクロヘキサノン（８０：２０、５０：５０、又は２０：８０ｗ／ｗ）；アセトン及びキシレン（５０：５０ｗ／ｗ）；アセトン、キシレン及びＦｌｕｘ Ｒｅｍｏｖｅｒ ＡＭＳ（登録商標）（３，３−ジクロロ−１，１，１，２，２−ペンタフルオロプロパン及び１，３−ジクロロ−１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロパン９３．７％、並びに残りが微量のニトロメタンを含むメタノールである。Ｔｅｃｈ Ｓｐｒａｙ，Ｉｎｃ．）（１０：４０：５０ｗ／ｗ）；並びに１，１，２−トリクロロエタン及びクロロホルム（８０：２０ｗ／ｗ）からなる群から選択される混合物である請求項１３に記載の方法。
18. 前記医用デバイスが、冠動脈ステント、末梢ステント及び薬剤送達バルーンからなる群から選択される請求項１３に記載の方法。
19. 前記医用デバイスが、自己拡張可能なステントを含む請求項１３に記載の方法。
20. 前記医用デバイスが、バルーン拡張可能なステントを含む請求項１３に記載の方法。
21. 前記ＴＨＶターポリマーが、２０Ｋから８００Ｋの範囲の数平均分子量を有する請求項１３に記載の方法。
22. 前記ＴＨＶターポリマーが、１００Ｋから６００Ｋの範囲の数平均分子量を有する請求項１３に記載の方法。
23. ｎが０．００５から０．７５の範囲にある請求項１３に記載の方法。
24. ｎが０．００５から０．５の範囲にある請求項１３に記載の方法。
25. 前記医用デバイスが、スプレー、浸漬コーティング、ロールコーティング、スピンコーティング、インクジェット印刷、ブラシ若しくは針による直接付着、又はこれらの組合せを用いて被覆される請求項１３に記載の方法。
26. 前記少なくとも１種の生体活性薬剤が、トップコート、ボトムコート、又は支持構造に結合している請求項１３に記載の方法。
27. 前記少なくとも１種の生体活性薬剤が、抗増殖性、抗炎症性、抗新生物性、抗血小板性、抗凝固、抗フィブリン性、抗血栓性、抗有糸分裂性、抗生物質性、抗アレルギー性又は抗酸化性薬剤である請求項２６に記載の方法。