JP5493230B2 - 速吸収性又は溶解性のコーティング - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

［発明の背景］
［発明の分野］
本発明は一般に、埋込み可能なデバイス上の、速溶解性又は吸収性のコーティングに関する。
［背景の説明］

血管の閉塞は一般に、ステントの使用によるなど、損傷を受けた血管における血流を機械的に促進することによって治療される。ステントは、機械的介入のためのみでなく、生物学的治療をもたらすための媒体としても用いられる。ステントによる治療において、活性薬剤の制御送達に作用するために、ステントを生体適合性ポリマーコーティングによって被覆することができる。生体適合性ポリマーコーティングは、透過性層又はキャリアとして機能し、薬剤の制御送達を可能にすることができる。埋込み可能なステントの技術における引き続き存在している課題は、短期的及び長期的な期間の両者において良好な生体適合性と称される、生体に有益な良好な性質を有するコーティングを提供することである。

一般に、埋込み可能なデバイス用のコーティング組成物を形成するポリマーは、少なくとも生物学的に無害でなければならない。また、ポリマーは、生物活性薬剤と相加的又は相乗的な治療効果を有してもよい。ポリマーは好ましくは生体適合性である。生物学的に無害なコーティングをもたらすために、種々の組成物が使用されてきたが、成功は限られていた。たとえば、ポリ（エチレングリコール）を含むコーティング組成物が記載されている（たとえば米国特許第６０９９５６２号明細書参照）。この技術において必要なものの１つは、有益な長期の生物学的特性を有するステントを提供することである。しかしながら、ある種の状況においては、ポリマー及びステント上に残存する薬剤が、遅発性ステント血栓、ステント内アテローム性動脈硬化、及び遅発性ステント位置不良などの遅発性臨床的影響を引き起こす主要な要素であるということが記述されている。

以下に述べる種々の実施形態は、上述の問題に対処するものである。
［発明の概要］

本発明では、速吸収性又は溶解性のコーティングが提供される。コーティングには、速吸収性又は溶解性のポリマー又は材料が含まれる。「速吸収性」又は「速溶解性」の用語は、コーティングが分解又は溶媒和によって急速に吸収される又は溶解することができることを意味する。たとえば、いくつかの実施形態において、埋込み可能なデバイスの展開後約２４時間以内に、コーティングの約５０重量％が吸収される又は溶解することができる。本明細書においては、吸収又は溶解の用語は、位置に依存しない。いくつかの実施形態においては、吸収又は溶解は、組織内で起こる。いくつかの実施形態においては、吸収又は溶解は、血管内、たとえば動脈又は静脈内で起こり得る。さらにいくつかの実施形態においては、吸収又は溶解は、本明細書で述べる埋込み可能なデバイスによる治療が必要な疾患部位において起こり得る。本明細書で述べる吸収又は溶解を引き起こす流体の種類は、任意の体液であってよい。いくつかの実施形態においては、体液は、体組織中の生理的流体である。いくつかの実施形態においては、体液は血液である。

いくつかの実施形態においては、コーティングを形成するポリマー又は材料は、そのポリマー又は材料を血流中で溶解できるようにするような親水性を有するか、又は、血流又は組織中で容易に溶解又は分解することができるように、充分に低い分子量を有する必要がある。いくつかの実施形態においては、ポリマー又は材料は、約１００，０００ダルトン以下、約５０，０００ダルトン以下（たとえば約４５，０００ダルトン）、約１０，０００ダルトン以下、約５，０００ダルトン以下、又は約２，０００ダルトン以下（たとえば約１，０００ダルトン）の重量平均分子量（Ｍ_ｗ）を有し得る。

そのようなポリマー又は材料はイオン性又は非イオン性であってよい。いくつかの実施形態においては、ポリマー又は材料は陽電荷又は陰電荷（１個又は複数）を有してもよい。いくつかの実施形態においては、ポリマー又は材料は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸、ヒドロキシルセルロース、ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、ポリ（ブチレンテレフタレート−ｃｏ−ポリ（エチレングリコール）（ＰＢＴ−ＰＥＧ）、ポリ（ブチレンテレフタレート−ｃｏ−カルボキシメチルセルロース）（ＰＢＴ−ｃｏ−ＣＭＣ）、多糖、ホスホリルコリンポリマー、キトサン、コラーゲン、又はそれらの組合せ等のポリマーを含み得る。

いくつかの実施形態においては、溶解又は吸収の速度を、コーティング中に少量の低分子量ポリマーを配合することによって増大させることができる。いくつかの実施形態においては、コーティング中に塩基性又は酸性のペンダント基を有するポリマーを含有させて、コーティングの溶解又は吸収の速度を増大させることができる。

コーティングの溶解又は吸収が表面の侵食を含む機構によるものであれば、コーティングの厚みは、溶解又は吸収の速度に関連する。いくつかの実施形態においては、コーティングは種々の厚みを取り得る。コーティングは約１０ｎｍから約１ｍｍの範囲の厚みを取り得る。いくつかの実施形態においては、コーティングは約１μｍ、約３μｍ、約５μｍ、約１０μｍ、約２０μｍ又は約５０μｍの厚みを取り得る。いくつかの実施形態においては、コーティングは約２μｍから約１０μｍの範囲の厚みを取り得る。

いくつかの実施形態においては、コーティングは治療用物質を含む。治療用物質は、治療用物質の放出が表面の侵食を含む機構によるものであれば、コーティングの吸収速度と実質的に同じ放出速度を有し得る。いくつかの実施形態においては、治療用物質は、コーティングの吸収速度よりも速い放出速度を有し得る。

いくつかの実施形態においては、治療用物質は、コーティングの吸収速度よりも遅い放出速度を有し得る。たとえば、コーティングが治療用物質を含む貯留層の上面に治療用物質を含まない層を含む場合には、治療用物質の放出速度は、コーティングの吸収速度よりも遅いことがあり得る。

本明細書で述べるコーティングは、薬剤送達ステント等の埋込み可能なデバイスの上に形成することができる。コーティングは、任意に１種又は複数の生物活性薬剤を含んでもよい。コーティング又は埋込み可能なデバイスに含ませ得る生物活性薬剤の例には、これだけに限らないが、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムス、イマチニブメシレート、ミドスタウリン、クロベタゾール、モメタゾン、スタチン類、ＣＤ−３４抗体、アブシキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ）、前駆細胞捕捉抗体、プロヒーリングドラッグ、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、又はこれらの組合せが含まれる。

本明細書で述べるコーティングを有する埋込み可能なデバイスは、アテローム性動脈硬化、血栓、再狭窄、出血、血管の解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、糖尿病、慢性完全閉塞、跛行、吻合性増殖（静脈及び人工グラフトのための）、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、又はこれらの組合せ等の病状を治療し、予防し、又は改善するために使用することができる。

模擬使用前のホスホリルコリンポリマーを含むステント上コーティングの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）像である。コーティングの薬剤／ポリマー比は１：５である。 模擬使用後の図１のコーティングのＳＥＭ像である。 それぞれ、ポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）コーティング、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯコーティング、及びホスホリルコリンポリマーコーティングからのエベロリムスの放出速度を示す図である。

［発明を実施するための形態］
［詳細な説明］
本発明では、速吸収性又は溶解性のコーティングが提供される。コーティングには、速吸収性又は溶解性のポリマー又は材料が含まれる。「速吸収性」又は「速溶解性」の用語は、コーティングが分解又は溶媒和によって急速に吸収される又は溶解することができることを意味する。たとえば、いくつかの実施形態において、埋込み可能なデバイスの展開後、約２４時間以内に、コーティングの約５０重量％が吸収される又は溶解することができる。本明細書においては、吸収又は溶解の用語は、位置に依存しない。いくつかの実施形態においては、吸収又は溶解は、組織内で起こる。いくつかの実施形態においては、吸収又は溶解は、血管内、たとえば動脈又は静脈内で起こり得る。さらにいくつかの実施形態においては、吸収又は溶解は、本明細書で述べる埋込み可能なデバイスによる治療が必要な疾患部位において起こり得る。本明細書で述べる吸収又は溶解を引き起こす流体の種類は、任意の体液であってよい。いくつかの実施形態においては、体液は、体組織中の生理的流体である。いくつかの実施形態においては、体液は血液である。

いくつかの実施形態においては、コーティングを形成するポリマー又は材料は、そのポリマー又は材料を血流溶解性にする親水性を有するか血流又は組織中で容易に溶解又は分解することができるように充分に低い分子量を有するものとする。たとえば、ポリマー又は材料は、約１，０００ダルトンから約１５０，０００ダルトン、たとえば約１０，０００ダルトンから約１５０，０００ダルトン又は約５０，０００ダルトンから約１００，０００ダルトンの範囲の重量平均分子量（Ｍ_ｗ）を有し得る。いくつかの実施形態においては、ポリマー又は材料は、約１００，０００ダルトン以下、約５０，０００ダルトン以下（たとえば約４５，０００ダルトン）、約１０，０００ダルトン以下、約５，０００ダルトン以下、又は約２，０００ダルトン以下（たとえば約１，０００ダルトン）のＭ_ｗを有し得る。

そのようなポリマー又は材料はイオン性又は非イオン性であってよい。いくつかの実施形態においては、ポリマー又は材料は陽電荷又は陰電荷（１個又は複数）を有してもよい。いくつかの実施形態においては、ポリマー又は材料は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸、ヒドロキシルセルロース、ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、ポリ（ブチレンテレフタレート−ｃｏ−ポリ（エチレングリコール）（ＰＢＴ−ＰＥＧ）、ポリ（ブチレンテレフタレート−ｃｏ−カルボキシメチルセルロース）（ＰＢＴ−ｃｏ−ＣＭＣ）、多糖、ホスホリルコリンポリマー、キトサン、コラーゲン、又はそれらの組合せ等のポリマーを含み得る。

いくつかの実施形態においては、コーティング中に少量の低分子量ポリマーを配合することによって、溶解又は吸収の速度を増大させることができる。いくつかの実施形態においては、コーティング中に塩基性又は酸性のペンダント基を有するポリマーを含有させて、コーティングの溶解又は吸収の速度を増大させることができる。「低分子量」という用語は一般に、約４５，０００ダルトン未満、たとえば約３０，０００ダルトン未満、約２０，０００ダルトン未満、約１０，０００ダルトン未満、約５，０００ダルトン未満、又は約１，０００ダルトン未満の重量平均分子量（「Ｍ_ｗ」）を意味する。いくつかの実施形態においては、「低分子量」という用語は、約３００から約５，０００ダルトンの間、たとえば約１，０００ダルトンから約５，０００ダルトンの間の範囲であり得る。「少量」という用語は、約１％から約１０％、約１％から約５％、又は約５％から約１０％の重量百分率を意味する。いくつかの実施形態においては、「少量」という用語は、約１％未満の重量百分率を意味し得る。いくつかの実施形態においては、「少量」という用語は、１０％超、たとえば約１５％又は約２０％の重量百分率を意味し得る。

コーティングの溶解又は吸収が表面の侵食を含む機構によるものであれば、コーティングの厚みは、溶解又は吸収の速度に関連する。いくつかの実施形態においては、コーティングは種々の厚みを取り得る。コーティングは約１０ｎｍから約１ｍｍの範囲の厚みを取り得る。いくつかの実施形態においては、コーティングは約１μｍ、約３μｍ、約５μｍ、約１０μｍ、約２０μｍ又は約５０μｍの厚みを取り得る。いくつかの実施形態においては、コーティングは約２μｍから約１０μｍの範囲の厚みを取り得る。

いくつかの実施形態においては、コーティングは治療用物質を含む。治療用物質は、治療用物質の放出が表面の侵食を含む機構によるものであれば、コーティングの吸収速度と実質的に同じ放出速度を有し得る。いくつかの実施形態においては、治療用物質は、コーティングの吸収速度よりも速い放出速度を有し得る。

いくつかの実施形態においては、治療用物質は、コーティングの吸収速度よりも遅い放出速度を有し得る。たとえば、コーティングが治療用物質を含む貯留層の上面に治療用物質を含まない層を含む場合には、治療用物質の放出速度は、コーティングの吸収速度よりも遅いことがあり得る。

本明細書で述べるコーティングは、薬剤送達ステント等の埋込み可能なデバイスの上に形成することができる。コーティングは、任意に１種又は複数の生物活性薬剤を含んでもよい。コーティング又は埋込み可能なデバイスに含ませ得る生物活性薬剤の例には、これだけに限らないが、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムス、イマチニブメシレート、ミドスタウリン、クロベタゾール、モメタゾン、スタチン類、ＣＤ−３４抗体、アブシキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ）、前駆細胞捕捉抗体、プロヒーリングドラッグ、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、又はこれらの組合せが含まれる。

本明細書で述べるコーティングを有する埋込み可能なデバイスは、アテローム性動脈硬化、血栓、再狭窄、出血、血管の解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、糖尿病、慢性完全閉塞、跛行、吻合性増殖（静脈及び人工グラフトのための）、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、又はこれらの組合せ等の病状を治療し、予防し、又は改善するために使用することができる。

模擬使用前のホスホリルコリンポリマーを含むステント上コーティングの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を図１に示す。コーティングの薬剤／ポリマー比は１：５である。

コーティングの調節
コーティングの吸収速度又は溶解速度は、コーティングのいくつかのパラメーターを調節することによって調節することができる。その要素は、たとえば（１）コーティングの親水性（親水性／疎水性比）、（２）電荷（ｐＫａ）又は等電点（ポリマー／タンパク質ｐＨ依存溶解性）、（３）コーティングの厚み、（４）コーティングの形態、又は（５）コーティングを形成する組成物の含有物である。コーティングの親水性はコーティングの吸水率に関連し、したがってコーティングの吸収速度又は溶解速度に関連する。一般に、コーティングがより親水性になれば、コーティングはより吸収性又は溶解性になる。コーティングの厚みも、コーティングの吸収又は溶解に関連する。コーティングの厚みに関する特定のコーティングの吸収又は溶解の速度の関係は吸収又は溶解の機構に依存するが、より厚いコーティングは、より薄いコーティングよりも遅く溶解し得る又は吸収され得る。コーティングの形態は、非結晶質のコーティングは一般に溶解するか結晶性のコーティングよりも速く溶解するということにおいて、吸収又は溶解の速度に関連する。したがって、コーティングの吸収又は溶解の速度を制御するために、所望の吸収又は溶解の速度によって上記のパラメーターを調整することができる。

いくつかの実施形態においては、コーティングマトリックスに少量の低分子量親水性ポリマーを配合することによってコーティングの溶解又は吸収の速度を調整することができる。低分子量ポリマーは、たとえば約５，０００ダルトン未満、約１，０００ダルトン未満、又は約５００ダルトン未満の分子量を有するポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ビニルアルコールのポリマー又はコポリマー（たとえばＥＶＡＬ）等の任意の親水性ポリマーを意味し得る。いくつかの実施形態においては、コーティングマトリックスは、少量の未重合モノマー又はコモノマーを含むことができる。いくつかの実施形態においては、低分子親水性ポリマーは、酸性又は塩基性の末端基等を含むことができる。そのような酸性基は、たとえばカルボン酸基、スルホン酸基、又はホスホン酸基であり得る。そのような塩基性基は、たとえばアミノ基又はカルボン酸、スルホン酸、若しくはホスホン酸基の塩であり得る。

いくつかの実施形態においては、コーティングを、コーティングが速吸収性又は溶解性を可能にするような厚みを有するように形成することができる。たとえば、コーティングは、約１０ｎｍから約１ｍｍの範囲の厚みを有することができる。いくつかの実施形態においては、コーティングは、約１μｍ、約５μｍ、約１０μｍ、約２０μｍ又は約５０μｍの厚みを有することができる。いくつかの実施形態においては、コーティングは、約２μｍから約１０μｍの範囲、たとえば約３μｍの厚みを有することができる。

ホスホリルコリンポリマー
ホスホリルコリン（ＰＣ）は、脂質二重層の外表面を模倣した両性イオン性機能性である。ＰＣは良好な血液適合性、非血栓性、動脈組織受容性及び長期生体内安定性を有する。ＰＣはポリマー、特にアクリルコポリマーの生体適合性を増大させるために用いられてきた。本明細書においては、「ホスホリルコリンポリマー」という用語は、少なくとも１個のホスホリルコリン部分を含む任意のポリマーを意味する。ホスホリルコリンポリマーは、ブロックコポリマー又はランダムコポリマーであり得る。ホスホリルコリンポリマーは、腎臓から排泄するために、又は腎臓から排泄するために充分に小さい分子量又は水力学的体積の種又は断片に分解するために、充分に小さい分子量又は水力学的体積を有することができる。たとえば、ホスホリルコリンポリマーは、約４５，０００ダルトン未満、たとえば約４０，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約２０，０００ダルトン、約１０，０００ダルトン、約５，０００ダルトン、又は約１，０００ダルトンの分子量を有するか、又はこれらの分子量を有する種又は断片に分解することができる。本明細書においては、水力学的体積という用語は、ポリマーと溶媒との相互作用のしやすさとポリマーの分子量に依存してポリマーによって変わり得る、溶液中に存在するときのポリマーコイル（ｐｏｌｙｍｅｒ ｃｏｉｌ）の体積を意味する。

いくつかの実施形態においては、ホスホリルコリンポリマーは、ホスホリルコリンを有するモノマー、及び選択によりホスホリルコリンを有しないモノマーを、重合することによって形成することができる。ホスホリルコリンポリマーは、異なった分子量、重合度（ＤＰ）、又はホスホリルコリンを有しないモノマーとホスホリルコリンを有するモノマーとの分布若しくはモル比を有し得る。

別の実施形態においては、ホスホリルコリンを含むコポリマーの部分として有用な生体適合性ポリマーは、非分解性ポリマーである。代表的な生体適合性、非分解性ポリマーには、これだけに限らないが、エチレンビニルアルコールコポリマー（通例、一般名ＥＶＯＨ又は商品名ＥＶＡＬとして知られる）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−αオレフィンコポリマー、スチレン−イソブチル−スチレン三元ブロックコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、ポリ（ビニルジフルオリド−ｃｏ−ヘキサフルオロプロパン）、ポリ（クロロトリフルオロエチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロパン）等のビニルハライドポリマー及びコポリマー、ポリビニルメチルエーテル等のポリビニルエーテル、ポリビニリデンフルオリド及びポリビニリデンクロリド等のポリビニリデンハライド、ポリフルオロアルケン、ポリパーフルオロアルケン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレン等のポリビニル芳香族、ポリ酢酸ビニル等のポリビニルエステル、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、及びエチレン−酢酸ビニルコポリマー等のビニルモノマー同士及びオレフィンとのコポリマー、Ｎｙｌｏｎ６６及びポリカプロラクタム等のポリアミド、アルキッド樹脂、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、レーヨン、レーヨントリアセテート、ポリウレタン、絹、絹−エラスチン、ポリホスファゼン及びそれらの組合せが含まれる。いくつかの実施形態においては、ホスホリルコリンポリマーは、特に上記ポリマーの任意のものを含まなくてもよい。

さらなる実施形態においては、本明細書で述べるコポリマーは、１種又は複数の以下の疎水性モノマー：メチルメタクリレート（ＭＭＡ）、エチルメタクリレート（ＥＭＡ）、ブチルメタクリレート（ＢＭＡ），２−エチルヘキシルメタクリレート、ラウリルメタクリレート（ＬＭＡ）、又はそれらの組合せを含む。コポリマー中の疎水性モノマーの含量を変更することにより、弾性及び靱性等の機械的性質を調整することができる。たとえば、比較的長い側鎖を有するモノマーは、コポリマーを含むコーティングの可撓性を高めることができよう。対照的に、比較的短い側鎖を有するモノマーは、コポリマーを含むコーティングの剛性及び靱性を高めることができよう。

さらなる実施形態において、本明細書で述べるコポリマーは、１種又は複数の以下の親水性モノマー：ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ＰＥＧアクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）及びｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）等の非汚染性モノマー、メタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）等のカルボン酸含有モノマー、ＨＥＭＡ、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド等のヒドロキシル基含有モノマー、３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）、及びそれらの組合せを含む。カルボキシル酸含有モノマー又はヒドロキシル含有モノマーは、一旦それが被覆するために基材に適用されれば、コポリマーを架橋するために用いることができる。これにより、非常に親水的なコーティングが溶解してしまうことから防がれるであろう。

いくつかの実施形態においては、ホスホリルコリンポリマーは、特に上記で確認されたモノマー（１種又は複数）から誘導される任意の単位を含まなくてもよい。

いくつかの実施形態においては、ホスホリルコリンポリマーは、ブロックコポリマーであってもよい。ブロックコポリマーは、生体適合性ポリマーとホスホリルコリン部分を結合することにより形成することができる。代表的な生体分解性ポリマーには、これだけに限らないが、ポリエステル、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡｓ）、場合によりアルキル、アミノ酸、ＰＥＧ及び／又はアルコール基を含んでもよいポリ（エステルアミド）、ポリカプロラクトン、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＰＥＧ）ブロックコポリマー、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリカーボネート、ポリウレタン、コポリ（エーテル−エステル）（たとえばＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ＰＨＡ−ＰＥＧ、及びそれらの組合せが含まれる。ＰＨＡには、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）（ＰＨＢＶ）、ポリ（３−ヒドロキシプロピオネート）（ＰＨＰ）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）（ＰＨＨ）等のポリ（β−ヒドロキシ酸）、又はポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）等のポリ（４−ヒドロキシ酸）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（チロシンカーボネート）、ポリ（チロシンアクリレート）が含まれてもよい。

いくつかの実施形態においては、ホスホリルコリンポリマーは、特に上記のポリマーの任意のものを含まなくてもよい。いくつかの実施形態においては、ホスホリルコリンブロックコポリマーは、ポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ−ＰＣ）を含む。

ホスホリルコリンポリマーの方法
本明細書で述べるコポリマーは、ホスホリルコリンをポリマーに導入するか、ホスホリルコリンをモノマーに導入してホスホリルコリンモノマーを形成し、次いでこのホスホリルコリンモノマーを重合してホスホリルコリンポリマーを形成することによって合成することができる。

いくつかの実施形態においては、ホスホリルコリンは、たとえばヒドロキシル基、アミノ基、ハロ基、カルボキシル基、チオール基、アルデヒド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）であってよい反応性官能基を通してポリマーに導入することができる。或いは、ホスホリルコリンは、オキシラン等のモノマーに導入することができる。これらのモノマーの重合により、ホスホリルコリンポリマーを得ることができる。

ホスホリルコリンを有するモノマーは、単独で又は他のコモノマーと共に、当技術で知られた手段、たとえば触媒重合、化学反応、又はフリーラジカル重合によって重合し、ホスホリルコリン部分（１個又は複数）を有する対応したポリマーを形成することができる。

いくつかの実施形態においては、ホスホリルコリンポリマーは、コポリマーであってよい。コポリマーは、ホスホリルコリンを有しないモノマーと、ホスホリルコリンを有する別のモノマーとから形成することができる。いくつかの実施形態においては、ホスホリルコリンを有しないモノマーは、ビニルモノマーであってよい。ホスホリルコリンポリマーの例は、スキームＩによって形成することができる。

ホスホリルコリンポリマーを形成するモノマーは、異なったモル百分率を有することができる。一般に、モノマーのモル百分率は、独立に０から１００の範囲であり得る。たとえば、モノマーのモル百分率は、独立に約１、約５、約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約９５、又は約９９であってよい。たとえば、スキームＩのポリマーにおいて、このスキームでホスホリルコリンポリマーを形成する２種のモノマーのモル百分率を表すｎ及びｍは、約５０及び５０であってよい。いくつかの実施形態においては、ｎ及びｍは、ホスホリルコリンコポリマーを形成するモノマーのモル比として表すことができる。たとえば、ｎ及びｍは、独立に、約０．０１から約０．９９までの範囲であってよい。いくつかの実施形態においては、ｎ及びｍは約０．５であってよい。

ホスホリルコリンポリマーを形成する種々の方法が、２００３年１１月２６日に出願された米国特許出願第１０／８０７３６２号明細書に記載されており、その教示は全体として参照により本明細書に組み込まれる。

コーティング構成
本明細書で述べるコーティングは、任意の適切なコーティング構成を有することができる。たとえば、速吸収性又は溶解性のポリマー又は材料は、治療用薬剤を含む貯留層又はマトリックスの上のトップコートとして、コーティング中に含まれることができる。いくつかの実施形態においては、速吸収性ポリマー又は材料は、単独又は別のポリマーと共にコーティングを形成することができる。いくつかの実施形態においては、速吸収性ポリマー又は材料は、少なくとも１種の治療用物質（たとえば薬剤（１種又は複数））を含むことができる。

いくつかの実施形態においては、速吸収性のポリマー又は材料を含むコーティングは、多層構成を有することができる。たとえば、コーティングはコーティングマトリックスの多層を有することができる。本明細書においては、「コーティングマトリックス」又は「マトリックスコーティング」の用語は、コーティングのトップコート又はプライマー層とは異なるコーティング層を意味する。

生物活性薬剤
いくつかの実施形態においては、本明細書で述べる特徴を有するコーティング又はデバイスは、１種又は複数の生物活性薬剤を含むことができる。生物活性薬剤は、治療用、予防用、又は診断用の任意の生物活性薬剤であってよい。これらの薬剤は、抗増殖性又は抗炎症性特性を有することができ、又は抗新生物性、抗血小板性、抗凝血性、抗フィブリン性、抗血栓性、抗有糸分裂性、抗生物性、抗アレルギー性、及び抗酸化性特性等の他の特性を有することができる。これらの薬剤は、細胞増殖抑制剤（ｃｙｓｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、酸化窒素放出又は発生剤等の内皮細胞の治癒を促進する薬剤、内皮細胞前駆細胞を誘引する薬剤、又は平滑筋細胞の増殖を抑制する一方で内皮細胞の付着、遊走及び増殖を促進する薬剤（たとえば、ＣＮＰ、ＡＮＰ若しくはＢＮＰペプチド等のナトリウム利尿ペプチド、又はＲＧＤ若しくはｃＲＧＤペプチド）であってよい。適切な治療及び予防剤の例には、合成無機及び有機化合物、タンパク質及びペプチド、多糖及び他の糖類、脂質、及び治療、予防又は診断活性を有するＤＮＡ及びＲＮＡ核酸配列が含まれる。核酸配列には、遺伝子、相補的ＤＮＡと結合して転写を阻害するアンチセンス分子、及びリボザイムが含まれる。他の生物活性薬剤の他の例には、抗体、レセプターリガンド、酵素、付着ペプチド、血液凝固因子、ストレプトキナーゼ及び組織プラスミノーゲンアクチベーター等の阻害剤又は血栓溶解剤、免疫用抗原、ホルモン及び成長因子、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びリボザイム等のオリゴヌクレオチド及び遺伝子治療に使用されるレトロウイルスベクターが含まれる。抗増殖剤の例には、ラパマイシン及びその機能的又は構造的誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、及びその機能的又は構造的誘導体、パクリタキセル及びその機能的及び構造的誘導体が含まれる。ラパマイシン誘導体の例には、メチルラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンが含まれる。パクリタキセル誘導体の例には、ドセタキセルが含まれる。抗新生物剤又は抗有糸分裂剤の例には、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（たとえばＰｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ社（Ｐｅａｐａｃｋ、Ｎ．Ｊ．）のＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、及びマイトマイシン（たとえばＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社（Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．）のＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））が含まれる。前記抗血小板剤、抗凝血剤、抗フィブリン剤、及び抗トロンビン剤の例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン類縁体、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリンアナログ、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜レセプターアンタゴニスト抗体、遺伝子組換えヒルジン、Ａｎｇｉｏｍａｘ（Ｂｉｏｇｅｎ社（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．））等のトロンビン阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー（ニフェジピン等）、コルヒチン、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、コレステロール低下剤、商品名Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標、Ｍｅｒｃｋ社、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ））、モノクローナル抗体（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）レセプター特異的抗体等）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニンブロッカー、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、酸化窒素又は酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗癌剤、種々のビタミン等の栄養補助食品、及びそれらの組合せが含まれる。ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤を含む抗炎症剤の例には、タクロリムス、デキサメタゾン、クロベタゾール、モメタゾン、それらの組合せが含まれる。前記細胞増殖抑制物質の例には、アンギオペプチン、カプトプリル（たとえばＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）及びＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社（Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ）））、シラザプリル、又はリシノプリル（たとえばＰｒｉｎｉｖｙｌ（登録商標）及びＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ社、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、 ＮＪ））等のアンギオテンシン変換酵素阻害剤が含まれる。抗アレルギー剤の例は、ペルミロラストカリウムである。他の適切と思われる治療用物質又は薬剤には、α−インターフェロン、ピメクロリムス、イマチニブメシレート、ミドスタウリン、生物活性ＲＧＤ、及び遺伝子操作した内皮細胞が含まれる。上記の物質はまた、それらのプロドラッグ又はコドラッグの形態でも用いることができる。上記の物質にはまた、それらの代謝物又は代謝物のプロドラッグが含まれる。上記の物質は例として挙げたものであって、限定を意味するものではない。現在入手可能な、又は将来開発されるであろう他の活性薬剤は同様に応用可能であり、スタチン及びその誘導体又は類似体がある。

有益な治療効果を生じるために必要とされる生物活性薬剤の投与量又は濃度は、その生物活性薬剤が毒性を表すレベルより低く、治療効果がないという結果が得られるレベルより高くあるべきである。生物活性薬剤の投与量又は濃度は、患者の特定の状況、疾患の特質、望ましい治療の特質、投与された成分が血管の部位に留まる時間、及び、他の活性薬剤が使用される場合には物質又は物質の組合せの特質及び型等の因子に依存することがある。治療効果のある投与量は、たとえば適当な動物モデル系の血管内に注射して、免疫組織化学的、蛍光顕微鏡若しくは電子顕微鏡法を用いて薬剤及びその効果を検出することによって、又は適当なｉｎ ｖｉｔｒｏの研究を行うことによって、実験的に決定することができる。投与量を決める標準的薬理学的試験方法は、当技術において通常の技能を有する者には理解されている。

医用デバイスの例
本明細書においては、医用デバイスは、患者又は患畜に埋め込むことができる任意の適当な医療用基材であってよい。そのような医用デバイスの例には、自己拡張性ステント、バルーン拡張性ステント、ステントグラフト、グラフト（たとえば大動脈グラフト）、心臓弁プロテーゼ、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、カテーテル、心臓内リード線（たとえばＧｕｉｄａｎｔ社（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）から入手可能なＦＩＮＥＬＩＮＥ及びＥＮＤＯＴＡＫ）、吻合用デバイス及びコネクター、スクリュー、脊椎インプラント、及び電気刺激デバイス等の整形外科用インプラントが含まれる。デバイスの基礎構造は実質的にいかなる設計であってもよい。デバイスは、金属材料又は、これらに限定されないが、コバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、高窒素ステンレス鋼、たとえばＢＩＯＤＵＲ １０８、コバルトクロム合金Ｌ−６０５、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（Ｎｉｔｉｎｏｌ）、タンタル、ニッケル−チタン合金、白金−イリジウム合金、金、マグネシウム、又はこれらの組合せ等の合金から作られてもよい。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ社（Ｊｅｎｋｉｎｔｏｗｎ、ＰＡ）から入手可能なコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金の商標名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、コバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。「ＭＰ２０Ｎ」は、コバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。本発明の実施形態においては、生体吸収性（たとえば生体吸収性ステント）又は生体安定性ポリマーから作られたデバイスも使用可能である。

使用方法
好ましくは、医用デバイスはステントである。本明細書で述べるステントは、例として挙げられる胆管、食道、気管／気管支及び他の生物学的通路の腫瘍に起因する閉塞の治療を含む種々の医療処置に有用である。上記のコーティングを有するステントは、脂質の沈着に起因する血管の罹患領域、単球又はマクロファージの浸潤、若しくは内皮細胞の機能不全又はこれらの組合せ、又は平滑筋細胞の異常な若しくは不適切な遊走及び増殖、血栓、並びに再狭窄に起因する血管の閉塞領域の治療に特に有用である。ステントは動脈及び静脈の両方を含む広範囲の血管に配置することができる。配置箇所の代表例には腸骨動脈、腎動脈、頸動脈及び冠状動脈が含まれる。

ステントの埋込みのため、まず血管造影を実施してステント治療の適切な位置決めを行う。通常、血管造影は、Ｘ線撮影下に、動脈又は静脈に挿入したカテーテルを通して放射線不透過性造影剤を注射することにより実施する。次に、病変部又は計画された処置の場所を通してガイドワイヤを進める。ガイドワイヤの上に、つぶれた形態のステントを通路の中へ挿入することを可能にするための送達カテーテルを通す。送達カテーテルを経皮的に又は手術によって、大腿動脈、橈骨動脈、上腕動脈、大腿静脈、又は上腕静脈に挿入し、蛍光透視によるガイド下に血管系を通してカテーテルを操縦することにより適切な血管内に進めていく。次に、上述のコーティングを有するステントを、所望の治療領域で拡張する。適切な位置決めができたかどうかを確認するため、挿入後血管造影を用いてもよい。

埋込み可能なデバイスは、任意の哺乳類、たとえば動物又はヒトに埋め込むことができる。いくつかの実施形態においては、埋込み可能なデバイスは、その埋込み可能なデバイスによる治療を必要とする患者に埋め込むことができる。治療は、血管造影又は埋込み可能なデバイスを含む他のタイプの治療であり得る。

本明細書で述べる埋込み可能なデバイスを受容する患者は、男性でも女性でもよく、正常な身体条件（たとえば正常体重）又は異常な身体条件（たとえば低体重又は高体重）であってもよい。患者はいかなる年齢であってもよいが、好ましくは約４０から７０歳の範囲の年齢である。患者の身体条件を測定する１つの指標はＢＭＩ（体格指数）である。患者は、約１８から約３０又はそれを超える範囲のＢＭＩを有していてよい。

本明細書で述べる埋込み可能なデバイスは、アテローム性動脈硬化、血栓、再狭窄、出血、血管の解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、跛行、ＩＩ型糖尿病、静脈及び人工グラフトの吻合性増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、又はこれらの組合せ等の病状を治療し又は改善するために使用することができる。

図１は、ポリマー／薬剤比５：１のポリ（ホスホリルコリン−ｃｏ−ブチルメタクリレート）（ＮＯＦ、日本）及びエベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）溶液でスプレー被覆した薬剤送達ステントのＳＥＭ像を示す。ホスホリルコリンとブチルモノマーの比は５０／５０であり、ＲＩ検出器を用いたＧＰＣによって測定したポリマーのＭｗは約１００，０００ダルトンであった。スプレー法に用いた固相濃度は、溶媒混合物（ＣＨ_２Ｃｌ_２５０％（ｗ／ｗ）、ＣＨ_３ＯＨ２５％（ｗ／ｗ）、ＤＭＡｃ２５％（ｗ／ｗ））を用いて２％であった。図２は模擬使用後の図１のコーティングのＳＥＭ像である。模擬使用は、ＰＶＡ製の合成動脈において、ＰＢＳ生理食塩緩衝液を用いて実施した。ステントは、取り除いてＳＥＭによって分析するまで１時間にわたって試験し、この時までにすべてのポリマーが除去されていることが観察された。図３に、それぞれポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）コーティング、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯコーティング、及び上記のホスホリルコリンポリマーから作成されたコーティングからのエベロリムスの放出速度を示す。種々の薬剤送達ステントの全含量を決定し、それぞれ２４、及び７２時間ブタ血清中に浸漬した後のコーティング中に残存する薬剤量の計算に用いた。期待されたように、生体吸収性又は可溶性ホスホリルコリンコーティングについては、薬剤は２４時間で完全に放出された。

本発明の特定の実施形態を示し、記載したが、そのより広い態様において本発明から逸脱することなく、変更及び改変ができることは、当業者には明白であろう。したがって、付属の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨及び範囲内に含まれるすべての変更及び改変を、その範囲内に包含するためのものである。

Claims (12)

1. ホスホリルコリンポリマーである体液中に可溶なポリマーと、
   １ｗｔ％から１０ｗｔ％の、５，０００Ｄａ未満の重量平均分子量を有する低分子量ポリマーと
   を含む埋込み可能なデバイス上のコーティングであって、
   前記低分子量ポリマーは、前記体液中に可溶なポリマーとは異なるものであり、且つ親水性であり、
   該コーティングは、１μｍから１００μｍの厚みを有し、該コーティングの５０ｗｔ％以上が埋込み後２４時間以内に吸収される又は溶解することができる、
   コーティング。
2. 前記低分子量ポリマーが、酸性又は塩基性のペンダント基を含む、請求項１に記載のコーティング。
3. 前記体液中に可溶なポリマーが、１０，０００ダルトンから１５０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、請求項１に記載のコーティング。
4. 前記ホスホリルコリンポリマーが、ホスホリルコリンを有しないモノマーと、ホスホリルコリンを有する別のモノマーとから形成されるコポリマーであり、前記ホスホリルコリンを有しないモノマーがビニルモノマーを含む、請求項１に記載のコーティング。
5. ホスホリルコリンポリマーが、式：
   （ここで、ブチル基の一部又は全部が、メチル基、エチル基、又は他のアルキル基によって置き換え可能であり；
   ｎ及びｍは、ホスホリルコリンポリマーを形成する２種のモノマーのモル百分率を表し、
   ｎ及びｍの範囲は、ｎ＋ｍ＝１という条件で、０．０１から０．９９である）
   を有する、請求項４に記載のコーティング。
6. ｎ及びｍが、０．５である、請求項５に記載のコーティング。
7. 前記ホスホリルコリンポリマーが、ランダム又はブロックコポリマーである、請求項１に記載のコーティング。
8. 前記コポリマーが、ポリ（エステルアミド）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、又はポリ（エステルアミド−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ）（ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ）を含む、請求項７に記載のコーティング。
9. 前記埋込み可能なデバイスがステントである、請求項１〜８のいずれか１項に記載のコーティング。
10. 生物活性薬剤をさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のコーティング。
11. 生物活性薬剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムス、イマチニブメシレート、ミドスタウリン、クロベタゾール、モメタゾン、ＣＤ−３４抗体、アブシキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ）、前駆細胞捕捉抗体、プロヒーリングドラッグ、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、又はこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０に記載のコーティング。
12. アテローム性動脈硬化、血栓、再狭窄、出血、血管の解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、跛行、静脈及び人工グラフトの吻合性増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、及びこれらの組合せからなる群から選択されるヒトの疾患の治療のための埋込み可能な医用デバイスの製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のコーティングの使用。