CN113038976A - 医疗管状装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医疗装置及其生产。所述医疗装置可以是管状医疗装置并且具有高生物相容性，例如用作植入物。所述医疗管状装置可以具有从所述医疗管状装置的第一端延伸至第二端的管身结构，并具有管腔表面和外表面，其中所述管身结构包括互穿聚合物网络(IPN)，所述互穿聚合物网络包含主体聚合物基质和与所述主体聚合物基质互穿的客体聚合物的至少一个水凝胶客体聚合物区域结构。

Description

医疗管状装置
技术领域
本发明总体上涉及医疗装置，并且具体地涉及医疗管状装置以及用于制造这种医疗管状装置的方法。更具体地，本文公开的医疗装置适用于与体液(例如血液)接触。医疗管状装置的实例包括透析管、外科引流管和/或植入物，例如包括血管移植物、透析移植物、中心静脉导管、外周置入的中心导管、分流器、支架或支架移植物的植入物。本文还包括包含两性离子部分的防污聚合物。
背景技术
医疗管状装置是人类和动物医学治疗中必不可少的装置。医疗管状装置通常由聚合物制成，例如弹性体聚合物。多年来，已经开发了许多生物相容性材料的医疗管状装置。特别地，强度、柔韧性、抗微生物、防污和/或无血栓形成特性是重要的。
US2006147665公开了具有节点和原纤维微结构的膨胀PTFE的血管移植物。
US2006118236公开了一种分层的假体可植入装置，当该装置被诸如透析针或缝合针刺穿时，所述装置减少了流体损失。所述装置包括多孔材料的内层和外层，其具有由弯曲的原纤维互连的节点的微结构，并且在相邻的弯曲的原纤维之间具有空隙。所述内层和外层通过弹性粘合剂连接，所述弹性体粘合剂可以缠结以形成外层的内表面和内层的外表面的粘附的聚合物混合层。
US2010/036476公开了一种方法用于在植入血管植入物之后减少或预防新生内膜增生和/或血栓形成的发生，所述方法包含，使血管植入物与全反式视黄酸(ATRA)接触；并将所述血管植入物植入需要其的患者中，其中所述血管植入物包含生物相容性聚合物基质；并且当植入到所述患者体内时，所述血管植入物释放出足以抑制或预防新生内膜增生和/或血栓形成的治疗有效量的ATRA。
US2015/238306公开了一种血管移植物，其包含：由第一微孔生物材料形成的血液接触层；无孔中间层；以及具有带纹理的微孔表面的组织界面层，所述微孔表面在植入时与宿主组织接触。
US2016058913公开了抗血栓形成的血管移植物，其是以抗血栓形成的涂层包被的脱细胞组织。
WO17066242公开了用于医疗装置的抗微生物聚合物组合物，其包含抗微生物低聚物或聚合物添加剂。所述添加剂包括促进起霜白化(bloom-promoting)、促进粘附和具有杀生物活性的单体和/或部分。所述添加剂可以进一步包括防污和/或不形成血栓的单体和/或部分。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的医疗管状装置，其非常适合用于与体液接触，所述体液如血液、尿液、唾液或其片段。
在一个实施方案中，目的是提供一种医疗管状装置，其在使用中可以在相对长的时间内保持高通畅率，并且其中阻塞的风险低。
在一个实施方案中，目的是提供一种医疗管状装置，其具有期望的高缝合线保持强度。
在一个实施方案中，目的是提供一种可植入的医疗管状装置，其在植入时引起新生内膜增生和/或狭窄的风险低。
在一个实施方案中，目的是提供一种医疗管状装置，其可以以相对简单的方式设计。
在一个实施方案中，目的是提供一种医疗管状装置，其非常适合用作血管移植物，并且在植入时，在相当长的时间内具有较高的通畅率，并且闭塞的风险低。
在一个实施方案中，目的是提供一种生产所述医疗管状装置的方法。
这些和其他目的已经通过如权利要求书中限定的和如下文所述的本发明来解决。
已经发现，本发明及其实施方案具有许多额外的优点，本领域技术人员将从下面的说明中清楚所述优点。
所述医疗管状装置包括从所述医疗管状装置的第一端延伸至第二端的管身结构(body structure)。所述管身结构具有管腔表面和与所述管腔表面相对的外表面，所述管腔表面是内表面。所述管身结构包括至少一个互穿的聚合物网络(IPN)。所述IPN包含主体聚合物基质和客体聚合物的至少一个水凝胶客体聚合物区域结构，其互穿于所述主体聚合物基质。
如下面将进一步描述的，本发明的医疗管状装置已经被证明非常适用于许多不同的医疗应用。所述水凝胶区域结构确保与组织接触的高度相容性，并进一步确保可以以相对简单的方式将所述医疗管状装置设计用于各种目的。所述主体聚合物确保所述医疗管状装置具有所需的机械性能。例如，可以选择所述主体聚合物基质以使其非常柔韧。优选地，所述主体聚合物基质是弹性体，例如硅酮弹性体，使得所述医疗管状装置实际上模拟天然血管的机械性能。同时，所述主体聚合物为所述医疗管状装置提供高强度，例如适于被缝合至天然血管的高缝合线保持强度。所述主体聚合物的弹性性质还可以确保所述医疗管状装置的壁部分可以被针刺穿，此后，当移除所述针时，所述刺穿的孔由于所述弹性性质被立即封闭(自修复)。因此，所述医疗管状装置可以非常适合用作透析移植物。
术语“生物流体”在本文中用于表示生物学流体，例如尿液、汗液、唾液、母乳、血液、脑脊髓液、水泡或囊肿液。
术语“部分(moiety)”和“多个部分(moieties)”可互换使用。
短语“缝合线保持强度”应根据ISO7198:2016确定。
术语“基本上”在本文中应被理解为是指包括普通的产品差异和公差。
术语“大约”通常用于包括在测量不确定度之内的内容。当在范围内使用时，术语“大约”在本文中应被理解为是指在所述范围内包括测量不确定度之内的内容。
术语“单体”在本文中用于表示单个单元单体和很少的单元单体，其也被称为低聚物，例如包含至多10个单体单元的低聚物。在一个实施方案中，一种或多种单体是或包含至少一种单个单元单体。
在一个实施方案中，一种或多种单体是或包含至少一种低聚物。
术语“药物”可以是单一化学组分或两种或更多种组分的组合物或混合物。
应强调的是，本文中使用的术语“包含”应被解释为开放术语，即应采用它来指定存在特定陈述的特征，例如元件、单元、整数、步骤组件及其组合，但不排除一个或多个其他所述特征的存在或添加。
在整个说明书或权利要求书中，单数涵盖复数，除非上下文另外指定或要求。
应将“实施方案”解释为包括本发明的实施例，所述实施例包括所提及的实施方案的特征。
本文所述的所有的本发明的特征和本发明的实施方案，包括范围和优选范围，可以在本发明的范围内以多种方式组合，除非有特定原因不组合这些特征。
在一个实施方案中，所述医疗管状装置可以由所述管身结构构成。在另一个实施方案中，所述医疗管状装置可包括附加元件，例如支撑元件、加强元件和/或如本文进一步描述的。
所述管身结构有利地具有伸长的中空结构，优选地具有大体上圆形的，优选圆形的横截面外周。所述管身结构在管腔和外表面之间具有壁。所述管身结构可以是直的、弯曲的或分支的，并且任选地沿其长度具有变化的内径、外径和/或厚度。在一个实施方案中，所述管身结构是曲折的，例如扭曲的。
所述管身结构可以是分叉的。它可以是锥形的或非锥形的(均匀的)。
有利地，所述管身结构包括主体聚合物的连续基质，并且所述至少一个水凝胶聚合物区域结构包括所述客体聚合物的多个互连的路径。所述至少一个水凝胶聚合物区域结构优选地包含含有至少一部分管腔表面的管腔表面客体聚合物区域结构、含有至少一部分外表面的外表面客体聚合物区域结构和/或不包含所述管腔表面或外表面的中间客体聚合物区域结构。
所述水凝胶客体聚合物也称为“客体聚合物”。所述水凝胶客体聚合物尤其用于确保管身结构的以及由此所述医疗管状装置的高柔韧性和高生物相容性。
所述管身结构壁的至少一部分是IPN。在一个实施方案中，基本上整个管身结构壁是IPN。在一个实施方案中，所述管身结构壁具有包括两层或更多层的分层结构，其中所述层的至少一层是IPN或包括IPN。
可以选择所述主体聚合物基质以确保所述管身结构具有所需的机械性能，例如柔韧性和/或强度，例如撕裂强度。有利地，所述主体聚合物包含交联的弹性体，例如热塑性弹性体(TPE)、聚烯烃弹性体(POE)、聚氨酯(PU)、橡胶、热塑性聚氨酯(TPU)、硅酮弹性体或包含前述弹性体之一的任意组合。
已经发现，所述医疗管状装置具有特别的且期望的高缝合线保持强度，其中所述主体聚合物是交联的弹性体。另外，具有交联的弹性体主体聚合物的医疗管状装置已经显示出在重复穿刺后具有期望的低渗漏或渗漏风险，这使其非常适合被用作透析移植物。
在一个实施方案中，所述主体聚合物是交联的聚合物，例如交联的弹性体，例如，热塑性弹性体(TPE)、聚烯烃弹性体(POE)、聚氨酯(PU)、聚醚嵌段酰胺(PEBAX)、橡胶(例如乳胶)、硅酮或它们的任意组合。
在一个实施方案中，所述主体聚合物是物理交联的，所述主体聚合物优选是物理交联的TPE。所述物理交联的TPE包含可逆的物理交联的稳定区域结构，并且可以例如通过加热或离子交换来重整。所述稳定区域结构可以是非晶体的或晶体的。
在一个实施方案中，所述主体聚合物通过离子键交联。
在一个实施方案中，所述主体聚合物是化学交联的，所述主体聚合物优选是共价交联的。当需要高强度时，所述共价交联的主体聚合物是特别期望的。
在一个实施方案中，所述橡胶是天然橡胶或合成橡胶，例如异戊二烯的硫化聚合物，所述橡胶优选是硅橡胶或交联聚氨酯。
合适的TPU包括例如Lubrizol出售的TPU，其商品名为Carbothanetm、
Figure BDA0003049664170000061
Tecoflextm、Tecophillictm和Tecothanetm。
TPU是由硬段和软段组成的线性分段嵌段共聚物。所述硬段可以是芳族的或脂族的。芳族TPU可能基于如MDI的异氰酸酯，而脂族TPU可能基于如H12MDI的异氰酸酯。当这些异氰酸酯与短链二醇结合时，它们变成硬嵌段。通常它是芳族的，但是当优先考虑在阳光下保持颜色和透明度时，经常使用脂族硬段。
TPU的加工相对简单，可能包含大量客体聚合物。此外，TPU是高弹性的并且具有高度的回弹性。所述TPU包括软段，其可以有利地是聚醚或聚酯类型的。所述TPU优选是基于聚醚的。
在一个优选的实施方案中，所述主体聚合物包括硅酮。
在一个实施方案中，所述主体聚合物包含至少10质量％(如至少20质量％、如至少40质量％、如至少60质量％)的所述主体聚合物，其主链由Si和O原子组成或由Si原子组成，所述主体聚合物优选地包含聚(二甲基硅氧烷)、聚(甲基苯基硅氧烷)、氟硅橡胶、硅酯、聚硅氧烷、聚硅烷、聚氯硅烷、聚烷氧基硅烷、聚氨基硅烷、聚硅烷、聚二烷基硅氧烷、包含至少一个苯基取代基的聚硅氧烷、乙烯基官能化的硅酮、部分或完全氟化的硅酮或两种或多种上述硅酮的混合物。
所述客体聚合物可包含一种或多种官能部分。
所述主体聚合物的机械性能可能是重要的，特别是在所述管身结构由IPN组成或主要由IPN组成的情况下，因为所述水凝胶客体聚合物的机械强度可能很差，并且实际上不会增加所述医疗管状装置的强度。已经发现，高可塑性以及因此的低模量有助于确保所述医疗管状装置的高通畅率。然而，如果所述医疗管状装置中的压力增加到超过某个阈值，则在某些应用中的太低的模量可能导致所述管身结构扩张到不希望的直径。太低的模量可能导致较低的撕裂强度，这在某些应用中可能是不希望的。此外，在适用于缝合的医疗管状装置的应用中，缝合可能会导致形成针穿透通道，所述通道在高模量的情况下会立即闭合，但如果在变形拉入医疗管状装置的情况下，所述通道可能会重新打开，并可能导致不希望的出血。
为了满足这些优选特性中的一个或多个，已发现所述主体聚合物应有利地在200％伸长时应具有至少约0.3MPa的应力，例如至少约0.4MPa、例如至少约0.5MPa、例如至少约0.6MPa、例如至多约3MPa、例如至多约2MPa、例如至多约1MPa。
有利地，所述主体聚合物具有约15至约70的肖氏A级硬度，例如约20至约55、例如约25至约50。通常，较软的弹性体材料与柔软较低的弹性体材料相比将具有更低的模量。
有利地，所述主体聚合物具有至少约8MPa的拉伸强度，例如至少约10MPa、例如至少约11MPa或甚至更高，例如15MPa或更高。
此外，期望所述主体聚合物具有至少约25kN/m的撕裂强度，例如至少约30kN/m、例如至少约35kN/m、例如至少约40kN/m。
合适的主体聚合物的实例包括NusilTMAvantorTM高稠度硅酮材料。在一个实施方案中，制备了具有过量残留物的所述主体聚合物，所述残留物可以通过使所述主体聚合物溶胀而不溶解的有机溶剂和/或CO2(浓稠的或超临界的)提取。
用于提供IPN的方法的实例例如描述于以下出版物中：
Antimicrob.Agents Chemother 2017,61(7),e00604-17 DOI:10.1128/AAC.00604-17。Plasmid 2016,87-88,72,DOI:10.1016/j.plasmid.2016.10.001。J.Control.Release 2016,241,125-134DOI:10.1016/j.jconrel.2016.09.018。J.Mat.Chem.Phys.2016,181,495-500DOI:10.1016/j.matchemphys.2016.06.086。J.Indus.Eng.Chem.2016,33,142–149DOI:10.1016/j.jiec.2015.09.026。Biomacromolecules.2016,17(4),1321-1329DOI:10.1021/acs.biomac.5b01722。J.Biomed.Mater.Res.Part B Appl.Biomater.2016,104(2),402-410DOI:10.1002/jbm.b.33371。Eur.J.Pharm.Biopharm.2015,94,305–311DOI:10.1016/j.ejpb.2015.05.014。Martin Alm,Peter Thomsen.A delivery device。专利PA 2015/70520.Martin Alm,
Figure BDA0003049664170000071
Langer Steffensen.A method of producing a deliverydevice。专利WO 2013/075724.Martin Alm,Maike Benter,Anne Marie Jensen.A methodof producing an article comprising an interpenetrating polymer network(IPN)and an article comprising an IPN。专利WO 2008/052568.Martin Alm,Maike Benter,Anne Marie Jensen.A method of producing an article comprising aninterpenetrating polymer network(IPN)and an article comprising an IPN。专利WO2008/052563.Maike Benter,Martin Alm.A method of coating a polymer surfacewith a polymer containing coating and an item comprising a polymer coatedpolymer。专利WO 2006/074666.Joachim Karthauser,Maike Benter,和Martin Alm.Amethod of producing a silicone elastomer rubber item and the productobtainable by the method。专利WO 2006/045320。
所述水凝胶客体聚合物可以是溶胀的或干燥的形式，例如作为部分或完全溶胀的水凝胶、气凝胶或干凝胶。在使用前，可能希望使水凝胶至少部分溶胀，例如在水介质(如水或盐水)中。除非另有说明，所述水凝胶聚合物的量通常以干燥形式给出。
所述管身结构可以包括所述主体聚合物的连续基质和所述客体聚合物的多个互连路径。有利地，所述客体聚合物的区域结构形成所述水凝胶客体聚合物的连续互穿的路径。因此，所述水凝胶的互穿路径可提供用于所需组分和/或分子的通道和/或用于递送所需药物的通道，例如加载至水凝胶中的或以其他方式沉积与水凝胶客体聚合物接触的药物。在一个实施方案中，例如在所述主体聚合物的挤出过程中，将所述药物模制成所述主体聚合物。由此嵌入的药物可以通过所述客体聚合物的互连路径释放。
有利地，所述管腔表面包括至少部分客体聚合物的表面，即至少一个客体聚合物区域结构包括至少一部分所述管腔表面。在所述管腔表面处的客体聚合物可以是在互穿的路径的出口处的客体聚合物和/或它可以包括包含客体聚合物的涂层。
所述客体聚合物的表面涂层被认为形成了至少一个客体聚合物区域结构的一部分，当它在所述主体聚合物的路径中与水凝胶客体聚合物接触或连接时。所述表面涂层通常非常薄，因为所述客体聚合物可能具有较低的机械强度，此外，该层可能源自(从表面内或)跨越表面聚合的增长聚合物链(propagating polymeric chains)。合适的表面涂层可以例如小于10μm，例如大约1μm或更小、例如大约100nm或更小、例如大约50nm或更小、例如大约10nm或更小，例如低至1-2nm。
已经发现具有客体聚合物的管腔表面与哺乳动物身体中的用途或与哺乳动物身体接触的用途非常相容，例如其中所述医疗管状装置被应用/利用作为哺乳动物体内的血管移植物、透析移植物或任何其他移植物。已经发现，与用于类似应用的现有技术的管相比，所述医疗管状装置确保了非常低的感染风险。此外，与现有技术相比，所述新医疗管状装置的阻塞风险和低通畅率的风险非常低。在一个实施方案中，所述客体聚合物的多个路径重合并形成至少一部分管腔表面。
在一个实施方案中，所述客体聚合物从多个路径延伸以提供至少一部分管腔表面。
在一个实施方案中，所述管腔表面包括水凝胶聚合物层，例如包含客体聚合物或由客体聚合物(即与互穿的客体聚合物相同的水凝胶聚合物)组成的层。
在一个实施方案中，所述管腔表面包括与客体聚合物不同的聚合物层，例如另一种水凝胶聚合物或非水凝胶。在一个实施方案中，所述客体聚合物可以在管腔表面和/或外表面处形成纤毛状的构造(例如毛刷和/或微观的毛发样结构)，例如部分或完全缠结的纤毛状和/或桥状的客体聚合物串。
这样的纤毛状构造和/或桥形构造可以例如通过使在表面(管腔和/或外表面)处具有所述客体聚合物区域结构的IPN经受多次(例如5次或更多次)的例如温度和/或可润湿性(干/湿/潮、冷/热)转换的条件而形成。
在一个实施方案中，所述外表面包括至少部分例如由涂层提供的客体聚合物的表面，所述客体聚合物的路径重合并形成外表面的至少一部分，和/或其中所述客体聚合物从多个路径延伸以提供所述外表面的至少一部分。
在一个实施方案中，所述管腔表面包括与客体聚合物不同的聚合物层，例如另一种水凝胶聚合物或非水凝胶。
应该理解的是，在公开中，所述客体聚合物位于所述主体聚合物之外的表面或任何其他位置，所述主体聚合物外部的客体聚合物被标记为“客体”，以表明其与嵌入主体聚合物的和主体聚合物内部的客体聚合物接触和/或连接。
在其变体中或除此之外，所述医疗管状装置可包括水凝胶聚合物涂层，所述涂层可以不与嵌入主体聚合物的和主体聚合物内部的水凝胶客体聚合物接触或连接。这种水凝胶聚合物涂层可以作为本文所述的水凝胶客体聚合物，区别在于其不与嵌入主体聚合物的和主体聚合物内部的水凝胶客体聚合物接触或连接。
这样的术语“水凝胶聚合物”在一个实施方案中可以解释为意指水凝胶客体聚合物(即与互穿的客体聚合物接触)。这样的术语“水凝胶聚合物”在另一个实施方案中可以解释为意指水凝胶聚合物，其不与互穿的客体聚合物接触。
所述外表面可以有利地如上述管腔表面所述。
在一个实施方案中，所述外表面包括与客体聚合物相似或不同的聚合物层，例如包含客体聚合物或由客体聚合物组成的层。在所述外表面包括水凝胶聚合物层的情况下，所述医疗管状装置甚至可以进一步与哺乳动物组织相容，并因此非常适合用于与哺乳动物组织接触。如下文进一步所述，所述水凝胶聚合物可包含官能部分，其可进一步增加生物相容性。
据信，所述水凝胶客体聚合物区域结构在管腔和/或外表面处的亲水特性提供了光滑的表面，其减少了蛋白质和细菌的粘附，同时保留了正常的免疫反应。已经发现，管腔和/或外表面模仿/类似于天然血管的表面，并因此具有隐身特性，优选地，使得其不触发补体系统并由此降低炎症和/或感染的风险。此外，已经发现，所述新的医疗管状装置诱发新生内膜增生和/或狭窄的风险非常低，和/或确保通畅率的时间更长。
已经发现，例如以水凝胶客体聚合物区域结构的形式在管腔和/或外表面处提供的水凝胶聚合物提供了高度期望的防污表面。
为了进一步提高生物相容性，已发现可期望管腔表面和/或外表面包含两性离子部分形式的官能部分。所述两性离子部分有利地共价键合至所述水凝胶(客体)聚合物。
术语“水凝胶(客体)聚合物”是指在所述管身结构的管腔表面和/或外表面处的客体聚合物和/或另一种水凝胶聚合物。所述“另一种”水凝胶聚合物可以如客体聚合物所述，但是在特定的实施方案中，它可以不同于客体聚合物区域结构的客体聚合物。
已经发现所述两性离子部分进一步增加了所述表面的隐身性，并因此降低了感染和/或炎症的风险。在所述医疗管状装置是血管移植物并且所述两性离子部分在管腔表面处存在的情况下，已经发现所述两性离子部分确保了降低或甚至完全防止了血栓形成的风险。所述两性离子部分可以另外减少或阻止补体系统的活化和凝血级联。
因此，在优选的实施方案中，所述管腔表面包含共价键合至所述客体聚合物的两性离子部分。
在一个实施方案中，所述外表面包含共价键合至所述水凝胶(客体)聚合物的两性离子部分。
有利地，所述两性离子部分可以通过将所述两性离子部分掺入所述客体聚合物中来提供。在一个实施方案中，所述客体聚合物包括两性离子水凝胶，其包括聚合的单体的交联网络，所述聚合的单体包括一种或多种类型的单体，优选地包括两性离子单体和/或阳离子单体和阴离子单体的组合。
两性离子单体是包含至少一个两性离子部分的单体。阳离子单体是包含至少一个阳离子部分的单体。阴离子单体是包含至少一个阴离子部分的单体。应当注意，单体可以同时是上述单体类型中的两种或全部三种，例如阴离子单体和阳离子单体两者。
两性离子单体的实例包括磺基甜菜碱、碳甜菜碱、磷酸甜菜碱、胆碱磷酸或其任意组合。
在一个优选的实施方案中，所述两性离子单体为或包括具有式1-乙烯基-3-(4-磺酸基丁基)-1H-咪唑-3-鎓的两性离子单体：
Figure BDA0003049664170000121
这是在图6中称为CK 1573的两性离子单体。
在一个优选的实施方案中，所述两性离子单体为或包括以下两性离子单体中的一种或多种：
1-乙烯基-3-(3-磺酸基丙基)-1H-咪唑-3-鎓(SK 1572)：
Figure BDA0003049664170000122
1-甲基-4-(2-甲基丙-2-烯酰基)-1-(4-磺酸基丁基)哌嗪-1-鎓(CK 1578)：
Figure BDA0003049664170000123
3-[二甲基(2-{2-[(2-甲基丙-2-烯酰基)氧基]乙氧基}乙基)氮杂基]丙烷-1-磺酸盐(CK 1582)：
Figure BDA0003049664170000124
4-[二甲基({2-[(2-甲基丙-2-烯酰基)氧基]乙基})氮杂基]丁烷-1-磺酸盐(CK1583)：
Figure BDA0003049664170000131
在一个优选的实施方案中，所述两性离子单体为或包括以下两性离子单体中的一种或多种：
4-(2-甲基丙-2-烯酰基氧基甲氧基甲基铵)丁烷-1-磺酸盐(CK 1591)：
Figure BDA0003049664170000132
4-{二甲基[3-(2-甲基丙-2-烯酰胺基)丙基]氮杂基}丁烷-1-磺酸盐(CK1584)：
Figure BDA0003049664170000133
1-甲基-4-(2-甲基丙-2-烯酰基)-1-(4-磺酸基丁基)哌嗪-1-鎓(CK 1586)：
Figure BDA0003049664170000134
1-羧基-N,N-二甲基-N-(2’-甲基丙烯酰氧基乙基)甲铵(CK 1581)：
Figure BDA0003049664170000135
2-[二甲基(2-{2-[(2-甲基丙-2-烯酰基)氧基]乙氧基}乙基)氮杂基]乙酸盐(cCK1589)：
Figure BDA0003049664170000141
2-{二甲基[3-(2-甲基丙-2-烯酰胺基)丙基]氮杂基}乙酸酯(CK 1588)：
Figure BDA0003049664170000142
1-(羧甲基)-1-甲基-4-(2-甲基丙-2-烯酰基)哌嗪-1-鎓(CK 1585)：
Figure BDA0003049664170000143
3-(羧甲基)-1-乙烯基-1H-咪唑-3-鎓(CK 1587)：
Figure BDA0003049664170000144
所述IPN可以进一步包含一种或多种键合的药物，例如在管腔和/或外表面处的药物。所述药物可以有利地与水凝胶客体聚合物共价键合。有利地，所述药物在管腔和/或外表面处特异性地键合至所述客体聚合物。在一个实施方案中，所述管身结构可以包括在外表面处键合至所述水凝胶客体聚合物的第一药物和在管腔表面处键合至所述水凝胶(客体)聚合物的第二种不同的药物。
可以键合的药物的实例包括酶、免疫抑制药物、细胞外基质蛋白、抗微生物剂、去活化的药物和/或包含上述药物之一的任意组合。在一个实施方案中，可以键合的药物是抗血栓形成药物。
所述药物有利地是具有催化功能的药物，使得当其利用其生物学作用时，它在期望的时间段内不消耗而是保持活性。因此，当其键合在管腔和/或外表面上时，所述表面将具有并基本维持药物的生物学作用。
可以根据所述医疗管状装置的预期应用选择药物。
在一个实施方案中，所述管身结构包括至少一种在所述管腔表面处与所述客体聚合物和/或主体聚合物键合(优选共价键合)的药物。
在一个实施方案中，所述管身结构包括至少一种在所述外表面处与所述客体聚合物和/或主体聚合物键合(优选共价键合)的药物。
有利地，所述键合的(例如共价键合的)药物是血栓形成去活化药物。所述血栓形成去活化药物优选包含肝素、EDTA、柠檬酸盐抗生素和/或包含上述血栓形成去活化药物之一的任意组合。
肝素是一种众所周知的血栓形成去活化药物。优选地，肝素分子直接键合至管腔表面管身结构。肝素是对血管平滑肌细胞具有有效抗增殖作用的多糖抗凝剂。已经发现在管腔表面处的肝素有效地使凝血酶失活，从而确保血纤蛋白不被转化为不溶性链而是保持可溶，从而肝素减少或消除了血栓形成的风险。
可以预期，血栓形成去活化药物的血栓形成去活化作用可以持续很长的时间，例如超过1、2或3年或更长时间。
共价键合的药物可以有利地经由接头分子共价键合至所述水凝胶(客体)聚合物和/或主体聚合物，以确保药物的最佳效果。合适的接头包括US20080227092中所述的接头。在与药物键合之前，所述接头有利地包含用于与药物键合的官能部分(例如捕获部分)。所述接头可以例如是可切割的以暴露所述官能部分。所述管身结构可额外包含一种或多种可释放药物，例如以进一步改善其生物相容性和有益效果。
在一个实施方案中，所述可释放药物包括抗增殖药物，例如紫杉醇(Taxol)和/或雷帕霉素和/或其他合适的抗增殖药物。
在存在细胞可能在所述医疗管状装置的管腔内生长的风险的情况下，期望将抗增殖药物至少定位为管腔表面的一部分。
在期望所述医疗管状装置在使用中不应当与其接触的周围组织一起生长的情况下，所述抗增殖药物可以有利地至少定位为管身结构的外表面的一部分。这种具有低向内生长特性的医疗管状装置例如可以是用于临时使用以插入与患者的组织接触的管，例如用于向患者供应化疗药物的管。此外，在所述医疗管状装置适于植入的情况下和在预计可能需要将所述植入物取回或更换的情况下，可能期望其具有低的向内生长潜力，因此可以以相对简单的方式回收或移出。
在一个实施方案中，所述可释放药物包括抗感染药物，其优选选自利福平和/或米诺环素。
所述抗感染药有利地是一种能够通过抑制感染原附着和扩散或通过彻底杀死感染性微生物来抵抗感染的药物。
所述抗感染药可以例如包括抗生素和/或抗菌药物。
在存在高感染风险的情况下，例如在所述医疗管状装置适于与具有高感染风险和/或低免疫防御能力的患者接触使用的情况下，可能特别需要抗感染药。
所述抗感染药物可以位于所述医疗管状装置中的任何位置。有利地，所述抗感染药物位于所述管身结构的外表面处，以减少在管身结构和适于与其接触的组织之间感染的风险。这可以限制和/或降低手术部位感染的风险。透析移植物通常比“普通”移植物具有更高的感染风险，因为每次患者接受针头刺穿皮肤、组织和移植物的治疗(透析)时(这可能每周发生数次)，都存在相当大的引入/造成感染的风险。
血液通路装置(例如CVC和透析移植物)具有很高的感染风险。特别是中心静脉导管(CVC移植物)具有很大的感染风险，因为它们为细菌从身体外到身体内提供了途径。
在一个实施方案中，所述抗感染药物位于客体聚合物区域结构中，所述客体聚合物区域结构与管腔表面和外表面均相距一定距离，即在中间客体聚合物区域结构中，所述中间客体聚合物区域结构不包含管腔表面或外表面。在这种情况下，所述抗感染药物可在刺入管身结构时释放，例如在缝合过程中被针刺入或在医疗管状装置是透析移植物的情况下被针刺入。因此，所述抗感染药的释放可能位于高风险位置，并且进一步地，在可释放量的抗感染药物用尽之前，释放期可能会很长。
在一个实施方案中，所述抗感染药物包括以下的一种或多种：抗阿米巴药；氨基糖苷类；驱虫药；抗真菌药，例如唑类抗真菌药、棘白菌素类、其他抗真菌药或多烯；抗疟药，例如抗疟药组合、抗疟喹啉类药物或其他抗疟药；抗结核药，例如氨基水杨酸盐、抗结核药组合、二芳基喹啉、酰肼衍生物、其他抗结核药、烟酸衍生物、利福霉素衍生物或链霉素衍生物；抗病毒药，例如金刚烷抗病毒药、抗病毒加强剂、抗病毒药组合、抗病毒干扰素、趋化因子受体拮抗剂、整合酶链转移抑制剂、其他抗病毒药、神经氨酸酶抑制剂、NNRTI、NS5A抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、蛋白酶抑制剂或嘌呤核苷；碳青霉烯类；碳青霉烯/β-内酰胺酶抑制剂；头孢菌素，例如头孢菌素/β-内酰胺酶抑制剂、第一代头孢菌素、第四代头孢菌素、下一代头孢菌素、第二代头孢菌素或第三代头孢菌素；糖肽抗生素；甘氨环素类；抗麻风药；林可霉素衍生物；大环内酯衍生物，例如酮内酯类或大环内酯类；其他抗生素；噁唑烷酮抗生素；青霉素，例如氨基青霉素、抗绿脓杆菌青霉素、β-内酰胺酶抑制剂、天然青霉素或耐青霉素酶青霉素；喹诺酮类；磺胺类；四环素；泌尿道抗感染药；皮肤抗感染季铵化合物(季铵盐)或其任意组合。
有利地，所述可释放的药物主要被加载到所述客体聚合物中。
在至少一部分水凝胶客体聚合物被溶胀的条件下，可以通过在包含药物的流体中施加IPN来将所述药物加载到客体聚合物中。加载方法的实例参见WO2013075724、Santos等人“Poly(hydroxyethyl methacrylate-co-methacrylated-β-cyclodextrin)hydrogels:Synthesis,cytocompatability,mechanical properties and drug loading/releaseproperties”ScienceDirect，Acta Biomaterialia 4(2008)745-755以及WO 2005/055972。
有利地，所述可释放药物可经由管腔表面和外表面中的至少一个来释放。在所述药物是抗增殖药物的情况下，它可以有利地至少经由管腔表面释放。所述抗增殖药物已被证明可预防或减少血管平滑肌细胞从天然血管向管腔表面(内膜–紧接血管/管腔的内层)的迁移以及它们的增殖和细胞外基质沉积。因此，所述抗增殖药物具有降低风险或预防内膜增生的功能。
在一个实施方案中，所述药物是抗感染药物，并且所述药物至少经由外表面是可释放的。因此，感染的风险甚至可以进一步降低或甚至完全防止。
所述客体聚合物(和/或水凝胶)可以包含均聚物或共聚物。优选地，所述客体聚合物是交联的。
所述客体聚合物可以是物理交联的和/或化学交联的。
共聚物是指通过两种或更多种单体种类的共聚获得的聚合物。
在一个实施方案中，所述共聚物客体聚合物是具有两种单体种类的生物聚合物。
所述客体聚合物的组成在客体聚合物区域结构中可以是均质的和/或恒定的，或者它可以例如通过(例如以梯度)改变一种或多种单体的量来改变。这可以例如通过在将单体加载到主体聚合物的过程中和/或在其聚合过程中改变单体的相对量来提供。例如，所述客体聚合物可以在区域结构的第一部分中主要由PHEMA组成，在区域结构的第二中间部分中，它可以包含PHEMA和PEGMEA，而在例如第三管腔部分中，它可以包含PHEMA、PEGMEA和磺基甜菜碱。技术人员将理解，单体的任意组合都是可能的，并且可以根据所需的医疗管状装置的性质进行选择。
在一个实施方案中，所述共聚物客体聚合物是获自三种单体种类的三元共聚物。
在一个实施方案中，所述共聚物客体聚合物是获自四种单体种类的四元共聚物。所述客体聚合物可以是完全亲水的，或者可以包含疏水区域结构。在一个实施方案中，所述水凝胶(客体)聚合物是疏水-亲水的混合水凝胶。具有疏水区域结构的水凝胶(客体)聚合物可以由包含亲水性单体和疏水性单体的单体的混合物产生。优选地，所述疏水性单体的存在量为单体的约20重量％或更少，例如10重量％或更少。在一个实施方案中，水凝胶(客体)聚合物包含可在阶段之间切换的部分，例如在受到辐射、pH值影响和/或机械影响的情况下，以提供分别具有亲水性和疏水性的局部区域结构。这样的部分可以例如是本文所述的光敏部分。在一个实施方案中，所述水凝胶(客体)聚合物包括共聚物或多聚物，所述共聚物或多聚物包含螺吡喃和疏水性单体。这在例如客体聚合物包含药物(例如用于受控和/或触发释放的亲水性药物)的情况下可能是有利的。
所述客体聚合物可以优选地由以下的一种或多种聚合而成：包含丙烯酸酯的单体；乙烯基单体，例如正乙烯基吡咯烷酮(nVP)；苯乙烯；含氧、苯基、氨基和氮的丙烯酸和甲基丙烯酸衍生物，例如丙烯酸酯、丙烯酸、甲基丙烯酸和-酯、丙烯酸和甲基丙烯酸的烷基和羟烷基酯；官能化的(甲基)丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、单甲基丙烯酸甘油酯(GMMA)、丙烯酸七氟丁酯(HFBA)、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)和[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺丙基)-氢氧化铵(甜菜碱)；烷基取代的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸乙酯(EMA)、甲基丙烯酸丁酯(BMA)、甲基丙烯酸十二烷基酯(DMA)；聚乙二醇化的(甲基)丙烯酸酯，例如聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(PEGMEMA)和聚(乙二醇)甲基醚丙烯酸酯(PEGMEA)；取代的β-和γ-内酯，乳酸单体；碳氢化合物和氟化单体；尿烷；单官能和双官能醇；羧酸；胺；异氰酸酯；环氧化物；带有烷基的芳族化合物；磺化芳族化合物、芳族树脂；咪唑；咪唑衍生物；两性离子单体；吡唑；季铵单体；螺吡喃单体、几丁质或其衍生物(壳聚糖)以及上述任意一种或多种/包含上述一种或多种的任意组合。
包含单体“X”的水凝胶(客体)聚合物在本文中旨在表示由一种或多种包括单体“X”的单体获得的客体聚合物。
在一个实施方案中，所述客体聚合物包括聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(PHEMA)，优选地所述客体聚合物是PHEMA和PEGMEA的交联共聚物。
在一个实施方案中，所述水凝胶客体聚合物包含由含有至少一种两性离子和PHEMA、PEGMEA或乙烯基咪唑丁烷磺酸盐中的至少一种的单体聚合的共聚物，优选地，所述水凝胶客体聚合物包含由包含PHEMA、PEGMEA、乙烯基咪唑丁烷磺酸盐和/或磺基甜菜碱的单体聚合的共聚物。
在一个实施方案中，所述客体聚合物包含由单体聚合的均聚物或共聚物，所述单体包含至少一种包含保护基的单体，所述保护基保护官能部分，所述保护基优选为芴基甲基氧基羰基(FMOC)和/或被保护的官能部分优选包含-NH2基团。
合适的保护部分的实例可见于US2008/0227092。合适的官能部分的实例可见于US2008/0227092。
在聚合和任选地交联之后，在管腔和/或外表面处的保护基可以被去除以将官能部分去保护，并且如上所述的药物可以通过官能部分(例如-NH2)和任选地通过接头(例如PEG、PEO)与客体聚合物键合。
在一个实施方案中，所述客体聚合物包含优选由单体聚合而成的共聚物，所述单体包括至少一种两性离子部分，例如如上所述的磺基甜菜碱、碳甜菜碱、磷酸甜菜碱或磷酸胆碱。
在一个实施方案中，所述客体聚合物包含由单体聚合而成的共聚物，所述单体包含光敏单体，所述光敏单体包含光敏部分，例如螺吡喃基。所述光敏单体有利地是光致变色的。
“光敏单体”在本文中是指包含至少一个光敏部分的单体。
所述客体聚合物有利地包含螺吡喃丙烯酸酯。
通过在所述客体聚合物中包括光敏部分，客体聚合物本身变得具有光敏性，并从而可以通过光(例如通过用UV光辐照管身结构)来确定、改变和/或调节所述医疗管状装置的位置和/或一种或多种性质。由此，外科医生(包括医生或任何其他受过训练的人或受过训练的机器人)可以打开和关闭某些生物学特性(例如亲水性和/或药物释放特性)。
有关适用于形成客体聚合物的单体的光致变色部分的更多信息，请参见“PREPARATION AND ACTIVATION OF SPIROPYRAN-MEROCYANINE SYSTEM”，Nordin等人，Malaysian Journal of Analytical Sciences,Vol.17No.3(2013):422-429。
在一个实施方案中，所述客体聚合物包含包埋的壳聚糖，例如子(sub)客体互穿的壳聚糖网络。所述壳聚糖网络可以用光响应性衍生物如螺吡喃衍生物修饰。
用螺吡喃(SP)衍生物修饰并适用于提供子客体互穿的网络的互穿的壳聚糖网络的合成可参见“Fabrication of photochromic hydrogels using an interpenetratingchitosan network”，Cheol Woo Lee等人J.APPL,POLYM.SCI.2017,DOI:10.1002/APP.45120。在所述客体聚合物已经交联之后，可以将壳聚糖加载到客体和/或主体聚合物中。
所述IPN的客体聚合物可包含两种或更多种具有相同或不同组成的客体聚合物区域结构。
在一个实施方案中，所述两种或更多种类型的客体聚合物区域结构包括表面客体聚合物区域结构以及中间客体聚合物区域结构，所述表面客体聚合物区域结构至少在管腔表面或外表面处包含客体聚合物，所述中间客体聚合物区域结构具有不同类型的客体聚合物。
在一个实施方案中，所述两种或更多种客体聚合物区域结构包括在管腔表面处包括客体聚合物的第一类型客体聚合物和在外表面处包括客体聚合物的第二类型客体聚合物。
在一个实施方案中，所述两种或更多种类型的客体聚合物区域结构包含第三中间客体聚合物，其可以与管腔或外表面处的客体聚合物相同或不同。
所述管身结构的客体聚合物可有利地构成IPN干重的至少约1％，例如IPN干重的至少约10％，例如IPN干重的约15％至约85％、例如约25％至约60％。
有利地，所述管身结构的至少一个客体聚合物区域结构包括所述管身结构的至少一个表面，例如所述管身结构的管腔表面和外表面中的至少一个。
在一个实施方案中，在所述至少一个客体聚合物区域结构中的客体聚合物基本上均匀地分布在所述主体聚合物基质中。
在一个实施方案中，所述至少一个客体聚合物区域结构在与所述管身结构的管腔和/或外表面垂直(正交)的方向上具有客体聚合物的数量梯度，优选地使得靠近所述管身结构表面的客体聚合物的数量大于远离所述管身结构表面的客体聚合物的数量。
通过构造主体聚合物中的数量分布和/或单体分布，可以针对许多不同的应用来设计和优化所述管身结构，例如用于控制可释放药物的释放情况。
在一个实施方案中，所述管身结构包括单个客体聚合物区域结构，例如包括客体聚合物的任选涂层。优选地，所述客体聚合物延伸至管腔表面的至少一部分和/或包括管腔表面的涂层。
在一个实施方案中，所述客体聚合物区域结构在所述主体聚合物基质的整个厚度中延伸，并且优选地，所述IPN在所述管身结构的整个厚度中延伸。
在某些应用中，期望所述管身结构具有高的组织向内生长能力，以确保所述医疗管状装置与适于与其接触的组织一起相对快速地一起生长(成熟)。从而可以大大降低组织和所述医疗管状装置之间的潜在感染风险。从而可以大大降低由于潜在的出血而引起的血液积聚的潜在风险，所述潜在的出血在所述医疗管状装置的外表面与周围组织之间形成血肿。
已经发现可以减少形成过量疤痕组织的风险。已经发现，在疤痕组织形成的数量高的情况下，组织倾向于在管身结构周围收缩，从而减少了管身结构的内径。通过确保所述管身结构具有高的向内生长潜能，感染的风险和收缩的风险均可能被降低。
发明人发现，通过提供至少一个客体聚合物区域结构包含促进凝块区域结构和/或促进细胞增殖区域结构，可以确保所述管身结构具有高的向内生长潜能，其中所述促进凝块区域结构和/或促进细胞增殖区域结构位于距管腔表面一定距离的位置，并且优选地不包含所述管腔表面。从而细胞向所述医疗管状装置的管腔内生长的风险可能是低的，同时可以确保所述管身结构具有高的向内生长潜能。
所述管身结构可以例如具有包含促进凝块区域结构和/或促进细胞增殖区域结构的外表面客体聚合物区域结构以及包含抗增殖药物的管腔表面客体聚合物区域结构。
已经发现，包含具有促进凝块区域结构和/或促进细胞增殖区域结构的客体聚合物区域结构的医疗管状装置还可确保例如在植入所述医疗管状装置期间过度出血的风险被大大降低。即使在所述医疗管状装置在管腔表面和/或管腔表面客体聚合物区域结构中包含抗增殖药和/或血栓形成去活化药物的情况下，也已经观察到这种效果。有利地，促进凝块的客体聚合物包括外表面客体聚合物区域结构，所述外表面客体聚合物区域结构包括外表面的至少一部分。
在一个实施方案中，促进凝块区域结构和/或促进细胞增殖区域结构位于中间客体聚合物区域结构，所述中间客体聚合物区域结构不包含管腔表面或外表面。该实施方案的医疗管状装置可以具有或可以不具有高的向内生长潜能，但是具有促进细胞增殖的药物和/或促进凝块的药物的中间客体聚合物区域结构可以确保过度出血的风险(例如在植入所述医疗管状装置和/或植入后通道(透析)期间)被大大降低。因此，该实施方案的医疗管状装置可有利地具有外表面客体聚合物区域结构，其包含用于降低向内生长潜能的抗增殖药物。
在一个实施方案中，期望包含可释放的促进凝块药物的促进凝块区域结构位于医疗管状装置的各个末端，在所述末端处其适合缝合到另一移植物或天然血管上，从而确保过度出血的风险(例如在植入所述医疗管状装置期间)可以被大大降低。
在一个实施方案中，期望包含可释放的细胞增殖药物的细胞增殖区域结构是沿着管身结构的基本上整个长度的外部区域结构，从而确保外表面快速向内生长至周围组织，而疤痕组织的风险低。
所述促进凝块和/或细胞增殖的区域结构可以例如包含促进细胞增殖的药物和/或促进凝块的药物，例如溶解血纤蛋白的药物、肝素拮抗剂，血小板刺激药物或其任意组合，所述组合包含上述促进凝块的药物中的一种或多种。
对于许多应用，期望所述医疗管状装置具有高的向内生长潜能，用于确保在植入后快速向向内生长至周围组织，从而确保降低在植入装置的周围的侧面出血的趋势和/或风险。当所述医疗管状装置是透析移植物时，这是特别优选的。
在一个实施方案中，所述主体聚合物包含两个或更多个客体聚合物区域结构。
在一个实施方案中，所述两个或更多个客体聚合物区域结构包括管腔客体聚合物区域结构和外部客体聚合物区域结构。所述两个或更多个客体聚合物区域结构可以有利地被基本上不含客体聚合物的所述管身结构的聚合物部分隔开，所述聚合物部分优选与所述主体聚合物基质相同，但是基本上不含客体聚合物。
所述管身结构可以是单层的，或者可以包括数个层，例如数个管状层。有利地，至少所述主体聚合物在管身结构的整个长度上形成管状层。所述附加层在整个管身结构长度上可以是完全管状的，或者它/它们可以仅是局部层，例如在管身结构的一部分长度中。
在一个实施方案中，所述管身结构是包括两个或更多个层的层状管身结构，其中至少一层包括至少一个IPN部分，所述IPN部分包括IPN或由IPN组成。
在一个实施方案中，所述管身结构包括具有管腔表面的管腔层，其中所述管腔层包括至少一个IPN或由至少一个IPN组成。优选地，例如如上所述，所述管腔表面包含客体聚合物。有利地，所述客体聚合物区域结构包括管腔表面客体聚合物区域结构，其包括所述管腔表面的至少一部分，例如整个管腔表面。
在一个实施方案中，所述管身结构包括具有外表面的外层，其中所述外层包括至少一个IPN。优选地，例如如上所述，所述外表面包含客体聚合物。有利地，所述客体聚合物区域结构包括外表面客体聚合物区域结构，其包括所述外表面的至少一部分，例如整个外表面。
所述管身结构可以包括一个或多个不包括所述管身结构的表面的中间层和/或区域结构。有利地中，所述客体聚合物区域结构包含中间客体聚合物区域结构，所述中间客体聚合物区域结构不包含管腔表面或外表面。
在一个实施方案中，所述管身结构的至少一个层是不具有IPN的聚合物层，例如聚四氟乙烯(PTFE)、膨胀的PTFE(例如
Figure BDA0003049664170000251
)、聚氨酯(PU)、聚对苯二甲酸乙二酯(PET，例如涤纶)和/或硅酮弹性体的聚合物层。
这样的材料和/或材料层被描述于例如US 20160354217、US 20140142682、US20090258958、US 6,517,571、US 0060118236和/或US 5,931,865。
在一个实施方案中，所述不含IPN的管身结构的至少一个聚合物层是弹性体层。
有利地，所述两个或更多个层同心定位以形成分层的管身结构，所述同心定位的层优选地与相邻的层完全表面对表面(界面)接触。所述两个或更多个层可以具有相同或不同的长度。
所述两个或更多个层可以是非键合的层、局部固定的层或界面键合的层。
在一个实施方案中，所述两个或更多个层中的至少两个层彼此不化学固定。所述至少两个非固定层可以例如通过机械互锁机械地保持在一起。
在一个实施方案中，所述两个或更多个层中的至少两个层例如通过中间粘合剂彼此界面键合。
在一个实施方案中，所述两个或更多个层中的至少两个层彼此锚固。所述至少两个层的锚固优选地包括局部粘合、缝合、钉和/或夹子、针孔。
所述医疗管状装置可另外包括与管身结构同心定位的管状支撑结构，例如在所述管身结构内部或周围。
所述支撑结构可以例如包括定位成与管腔表面接触或与管身结构的外表面接触的支撑结构。
所述支撑结构有利地具有比所述管身结构更高的刚度。从而，所述支撑结构可以将所述医疗管状装置支撑在期望的位置处。有利地，所述管状支撑结构或仅“支撑结构”不覆盖所述管身结构的任何外表面或管腔表面的全部。优选地，所述支撑结构覆盖至多50％的所述管身结构的外表面或管腔表面，例如至多40％、例如至多30％、例如至多20％、例如至多10％的所述管身结构的外表面或管腔表面。
所述支撑结构可以例如包括螺旋线。所述螺旋线可以例如被定位成与管腔表面接触以确保所述管身结构不塌陷。所述螺旋线可以例如被定位成围绕外表面并与外表面接触。因此，所述螺旋线可以提供所述管身结构的增加的增殖和更快的向内生长。所述螺旋线可以例如被嵌入所述管身结构内部。因此，所述螺旋线可以提供机械支撑而不干扰生物学特性。
在一个实施方案中，所述管状支撑结构包括紧贴管身结构的外表面的袖口(cuff)。
所述袖口可以具有开放的交叉阴影线结构，并且优选地覆盖所述管身结构的至多约25％的外表面，例如所述管身结构的约1％至约20％的外表面。
所述袖口可以例如是聚合物材料，优选地包括胶原蛋白、涤纶、尼龙、聚四氟乙烯(PTFE)、膨胀的PTFE(例如
Figure BDA0003049664170000261
)、聚对苯二甲酸乙二酯(PET，例如涤纶)、聚氨酯(PU)和/或硅酮弹性体。在一个实施方案中，所述袖口包括例如用于更快的向内生长的纤维。在一个实施方案中，所述袖口包括氟化乙烯丙烯(FEP)。FEP是六氟丙烯和四氟乙烯的共聚物，并且例如以商标名Teflon(DuPont)、FEP、Neoflon FEP(Daikin)或Dyneon FEP(Dyneon/3M)出售。所述袖口可有利地包括加载有一种或多种药物的IPN材料，所述药物例如生长激素、抗纤维蛋白溶解药物、促进凝块的药物和/或细胞增殖药物。
有利地，所述袖口形成用于细胞的浸润、增殖和生长的支架。
在一个实施方案中，所述管身结构的外表面的至少一部分和/或所述支撑结构的外表面的至少一部分包括向内生长增强药物，例如生长激素、抗纤维蛋白溶解药物、促进凝块的药物和/或促进细胞增殖的药物
所述向内生长增强药物可以有利地形成用于细胞浸润、增殖和/或生长的支架。所述包含向内生长增强药物的医疗管状装置优选是可植入的医疗管状装置，例如透析移植物、血管移植物或人工神经植入物的载体和/或隔离物(insulation)。
所述管身结构的外表面和/或支撑结构的外表面的向内生长增强药物确保所述医疗管状装置的向内生长和更快成熟，从而确保减少了侧向出血的趋势和/或风险。
具有所述管身结构的外表面和/或支撑结构的外表面的向内生长增强药物的医疗管状装置的高的向内生长的潜能确保了所述医疗管状装置与适于被定位成与其接触的组织一起相对快速地生长。因此，可以大大降低所述组织和医疗管状装置之间潜在的感染风险，此外，可以减少形成过量疤痕组织的风险，从而降低所述管身结构周围组织收缩的风险，这又有助于延长通畅时间。此外，如果所述医疗管状装置是透析移植物，由于更快的成熟，则与使用现有技术的透析移植物相比，透析治疗可以在更早的时间点开始。如果所述移植物未完全成熟并且自愈能力不足，则由于血液通过针头刺入通道的泄漏而导致血液在外表面和组织之间的空隙中可能存在一些积聚。
所述促进凝块的药物可以例如如上所述，例如溶解血纤蛋白的药物、肝素拮抗剂，血小板刺激药物或其任意组合，所述组合包含上述促进凝块的药物中的一种或多种。
有利地，所述向内生长增强药物包括细胞外基质(ECM)分子，优选包含纤维蛋白和/或蛋白聚糖。在一个实施方案中，所述向内生长增强药物包括胶原蛋白。
构成细胞外基质的主要纤维蛋白是胶原蛋白、弹性蛋白和层粘连蛋白。这些都是相对坚固的蛋白质大分子。它们的坚固性可以为细胞外基质提供缓冲和抗力特性。
在一个实施方案中，所述向内生长增强药物包括天然细胞外基质或合成细胞外基质或其任何组合或部分。
所述ECM可以例如是
Figure BDA0003049664170000281
伤口基质，其是天然衍生自猪小肠粘膜下层(SIS)的完整基质，被指定用于伤口处理。所述
Figure BDA0003049664170000282
伤口基质由Smith&Nephew，Inc.销售。
另一个实例是可从瑞典VERIGRAFT公司获得的ECM。VERIGRAFT生成用于再生医学的个体化的组织工程移植物。
ECM材料的另一个实例是康宁基质胶基质，其是从Engelbreth-Holm-Swarm(EHS)小鼠肉瘤中提取的增溶的基底膜制剂，所述肉瘤是富含ECM蛋白的肿瘤，所述ECM蛋白例如层粘连蛋白(主要成分)、胶原蛋白IV、硫酸肝素蛋白聚糖，动蛋白(entactin)/巢蛋白(nidogen)和许多生长因子
ECM的更多信息和实例可以参见例如Eduardo A.Silva和David J.Mooney的文章。“Synthetic Extracellular Matrices for Tissue Engineering and Regeneration”.ELSEVIER,Volume 64,2004,Pages 181-205,https://doi.org/10.1016/S0070-2153(04)64008-7.
为了进一步增加医疗管状装置的向内生长特性，所述管身结构的外表面的至少一部分和/或支撑结构的外表面的至少一部分可以包括预生长(pre-grown)的细胞。
这种预生长的细胞可以例如通过在管身结构的外表面的至少一部分和/或支撑结构的外表面的至少一部分处用干细胞接种来提供，随后将管身结构和任选的支撑结构嵌入分化和生长培养基中。为了确保细胞不会迁移到医疗管状装置的管腔(通道)中，有利地可以在所述医疗管状装置的端部处将所述医疗管状装置的管腔封闭和/或密封。
在一个实施方案中，所述管身结构的外表面的至少一部分和/或所述支撑结构的外表面的至少一部分包括生物粘合剂，例如水凝胶或可水凝胶化的生物粘合剂，优选地，所述生物粘合剂包括壳聚糖。
所述管身结构的外表面和/或支撑结构的外表面的生物粘合剂确保在植入之后甚至在向内生长开始之前立即降低所植入的装置周围的侧向出血的趋势和/或风险。由此，所述生物粘合剂确保甚至更快的向内生长和成熟，这在所述医疗管状装置是透析移植物的情况下是特别期望的。另外，已经发现，所述生物粘合剂也可以导致疤痕组织的形成减少。据信，这可能是由于生物粘合剂确保可减小管身结构与管身结构周围组织之间的摩擦和相对运动。此外，所述生物粘合剂还确保甚至进一步降低感染和发炎的风险。
在一个实施方案中，所述管身结构包括外表面客体聚合物区域结构，其包括外表面的至少一部分，并且其中所述生物粘附剂的至少一部分包括所述外表面的客体聚合物的至少一部分。例如，所述外表面的客体聚合物可以包含壳聚糖，其键合至所述客体聚合物和/或嵌入(互穿于)所述客体聚合物中。
可以例如使用硅酮弹性体(例如使用Sylgard 184(Dow Corning，Diatom)、Silastic(Dow Corning)和/或A型粘合剂MED-1137(Nusil))将所述生物粘合剂例如粘附至所述管状支撑结构和/或管身结构。所述生物粘合剂可以例如是壳聚糖，例如由KitoZyme销售的壳聚糖。所述壳聚糖有利地为粉末或干燥泡沫的形式，例如通过冷冻干燥获得的。可以使用硅酮弹性体或任何其他合适的附着弹性体/粘合剂将所述壳聚糖有利地固定至所述管身结构和任选的支撑结构上。
在一个实施方案中，所述至少一部分生物粘合剂例如通过移植键合至所述管状支撑结构和/或管身结构。
由于所述医疗管状装置的化学成分，已经发现有可能提供具有非常狭窄的管腔的医用管状装置，同时仍然确保长期的通畅率和降低再狭窄/阻塞管腔的风险(例如由于细菌感染引起的新生内膜增生、血液凝固和生物膜形成而造成的)。还可以获得其他期望的机械性能。所述医疗管状装置可例如具有狭窄的内径，例如低至1mm或甚至更窄，取决于所述管状装置的用途。在一个实施方案中，所述医疗管状装置的内径为约2mm至约6cm，例如约3mm至约5cm，例如约4mm至约3cm，其中，所述直径沿所述管身结构的长度可以相等或不同。
另外，所述管身结构的壁厚度可以非常薄，同时仍具有期望的机械性能，例如强度和柔韧性。在一个实施方案中，所述管身结构的壁厚为大约0.01mm至大约5mm，例如大约0.1mm至大约3mm，例如大约0.5mm至大约1mm。
已经发现柔韧性既不应太低也不应太高，因为太高的柔韧性可能会导致缝合的高度变形和撕裂，从而可能在缝合处或其附近造成不希望的出血。有利地，所述管身结构的柔韧性(在80-200的范围内的内径变化百分比/mmHg x 10-2(根据ISO 7198：2016，A5.9节确定)应至少为1且不大于10。通常，天然血管的柔韧性大于2，例如在大约2.5到6之间。
因此，期望所述管身结构具有约2至约8的柔韧性，例如大约2.5至大约6、例如大约2.5至大约6、例如大约3至大约5、例如大约3.3至大约4.5。
此外，期望所述管身结构具有相对低的长期扩张。所述扩张例如可以如“Long-term dilatation of polyester and expanded polytetrafluoroethylene tube graftsafter open repair of infrarenal abdominal aortic aneurysms”J Vasc Surg 2011；53:1506-13中所述确定。
在一个实施方案中，其中所述管身结构在12个月后具有的长期扩张小于约25％，例如小于约20％、例如小于约10％、例如小于约5％。
在一个实施方案中，其中所述管身结构在6年后具有的长期扩张小于约50％，例如小于约30％、例如小于约25％、例如小于约15％。
所述管状装置可以有利地是血管移植物、透析移植物、透析管、导管、分流器、支架、支架移植物和/或肠移植物。
优选地，所述医疗管状装置是可植入的管状装置，例如血管移植物、透析移植物或支架。
在一个实施方案中，所述医疗管状装置是透析管。
在一个实施方案中，所述医疗管状装置是饲管，如胃造口管。
在一个实施方案中，所述医疗管状装置是静脉导管，诸如中心静脉导管(CVC管线)或外围插入的中心静脉导管(PICC管线)。
在一个实施方案中，所述医疗管状装置是药物供应管，例如用于供应抗癌药物的管。
本发明还包括一种生产上述医疗管状装置的方法。所述方法包括通过以下方法来制造所述管身结构，所述方法包括：
·成形具有管腔基底表面和外部基底表面的管状主体聚合物基底，
·通过使所述主体聚合物基底被包含单体的溶剂至少部分溶胀，将所述客体聚合物的单体加载到管状主体聚合物基底的至少一部分中，以及
·使单体聚合和任选地交联以形成包含至少一个客体聚合物区域结构的IPN。
所述主体聚合物基底可直接形成所述主体聚合物基质，或任选地在所述主体聚合物基质中沉积(客体)单体之前从所述主体聚合物基底中提取残余物。
所述主体聚合物基底残留物的提取、客体聚合物的单体加载、聚合和任选的交联以及其他任选的和/或所需的处理步骤可参见以下出版物：
Antimicrob.Agents Chemother 2017,61(7),e00604-17 DOI:10.1128/AAC.00604-17。Plasmid 2016,87-88,72,DOI:10.1016/j.plasmid.2016.10.001。J.Control.Release 2016,241,125-134DOI:10.1016/j.jconrel.2016.09.018。J.Mat.Chem.Phys.2016,181,495-500DOI:10.1016/j.matchemphys.2016.06.086。J.Indus.Eng.Chem.2016,33,142–149DOI:10.1016/j.jiec.2015.09.026。Biomacromolecules.2016,17(4),1321-1329DOI:10.1021/acs.biomac.5b01722。J.Biomed.Mater.Res.Part B Appl.Biomater.2016,104(2),402-410DOI:10.1002/jbm.b.33371。Eur.J.Pharm.Biopharm.2015,94,305–311DOI:10.1016/j.ejpb.2015.05.014。Martin Alm,Peter Thomsen.A delivery device。专利PA 2015/70520.Martin Alm,
Figure BDA0003049664170000311
Langer Steffensen.A method of producing a deliverydevice。专利WO 2013/075724.Martin Alm,Maike Benter,Anne Marie Jensen.A methodof producing an article comprising an interpenetrating polymer network(IPN)and an article comprising an IPN。专利WO 2008/052568.Martin Alm,Maike Benter,Anne Marie Jensen.A method of producing an article comprising aninterpenetrating polymer network(IPN)and an article comprising an IPN。专利WO2008/052563.Maike Benter,Martin Alm.A method of coating a polymer surfacewith a polymer containing coating and an item comprising a polymer coatedpolymer。专利WO 2006/074666.Joachim Karthauser,Maike Benter,和Martin Alm.Amethod of producing a silicone elastomer rubber item and the productobtainable by the method。专利WO 2006/045320。
有利地，所述管状主体聚合物基底的成形是通过挤出或注射模制来进行的，并且优选地提供成形的管状主体聚合物是无缝的。可以以任何期望的壁厚、内/外径和任何期望的长度挤出所述管状主体聚合物基底。在一个实施方案中，所述管状主体聚合物基底通过包括针织或编织的方法成形。
在一个实施方案中，所述管状主体聚合物基底通过使用心轴来生产，并且优选地提供成形的管状主体聚合物是无缝的。可以用具有任何期望的设计、形状、壁厚、内/外径和任何期望的长度的心轴来制造所述管状主体聚合物基底。
在一个实施方案中，可以在单体加载步骤的至少一部分期间遮盖所述管状主体聚合物基底的表面部分。被遮盖的表面部分优选是管腔表面部分和/或外表面部分。任选地，所述方法进一步包括对之前被遮盖的表面部分进行去遮盖，对之前未被遮盖的部分进行遮盖并重复单体加载和聚合的步骤。优选地，重复的加载步骤包括用包含至少一种与在第一加载步骤中加载的单体不同的单体的单体进行加载。因此，所述IPN可具有管腔表面客体聚合物区域结构和外表面客体聚合物区域结构，其优选具有不同的客体聚合物组成。例如，所述管腔表面可以包括被遮盖的官能部分(用于去遮盖)和与其键合的药物)(例如血栓形成去活化药物)，并且所述外表面可以包括两性离子部分。根据说明书，其他组合和变化对于技术人员将是清楚的。
在一个实施方案中，所述加载单体的步骤包括以变化的浓度和/或变化的单体类型和/或变化的加载时间加载所述管状主体聚合物基底，从而在垂直于(正交于)管身结构表面的方向上向至少一个客体聚合物区域结构提供客体聚合物的数量梯度和/或单体梯度。
在一个实施方案中，所述方法包括将客体聚合物涂层施加到管腔表面和/或外表面的至少一部分上，所述涂层施加步骤优选包括在反应器中进行聚合步骤，而管腔表面和/或外表面的一部分受到单体的影响。
所述客体聚合物涂层可以是与例如如上所述加载的和聚合的以及任选地交联的客体聚合物的客体聚合物相同或不同的客体聚合物。
所述加载到主体聚合物中的和/或客体聚合物涂层的客体聚合物的单体可以如上所述，并且有利地包含两性离子单体、阳离子和阴离子单体的组合、螺吡喃单体和/或具有保护官能部分的单体(例如反应性部分/锚)，优选地，所述单体包含磺基甜菜碱、碳甜菜碱、磷酸甜菜碱、胆碱磷酸的至少一种或其任意组合。
在一个实施方案中，其中加载到主体聚合物和/或客体聚合物涂层的客体聚合物的单体包含至少一种包含保护基的单体，所述保护基保护官能部分，所述方法优选地还包括以下步骤：在使单体聚合并任选地交联之后，将药物键合到暴露在管腔和/或管身结构的外表面处的客体聚合物。
使药物与暴露在管腔和/或外表面处的客体聚合物键合的步骤包括使官能部分去保护并任选地通过接头提供与药物的共价键使去保护的官能部分与药物反应。所述保护基优选为芴基甲基氧基羰基(FMOC)和/或被保护的官能部分优选包含-NH2基团。
所述方法可以进一步包括例如用如上所述的可释放药物加载至少一个客体聚合物区域结构。
例如，可以通过闭合所述管身结构的管腔并在加载过程中例如在升高的压力下将所述管身结构浸入含药物的流体中，将药物加载至包含至少一部分外表面的外表面客体聚合物区域结构。
包括至少一部分管腔表面的管腔表面客体聚合物区域结构可以通过药物加载，例如通过例如在升高的压力下用包含药物的流体冲洗管腔。
可以通过形成分层的产品的管身结构来加载不包含管腔表面或外表面的中间客体聚合物区域结构，其中在两个或更多个层的层压之前已经加载了客体聚合物区域结构。
在一个实施方案中，所述方法包括提供两个或更多个被基本上不含客体聚合物的管状主体聚合物的聚合物部分隔开的客体聚合物区域结构。在一个实施方案中，所述方法包括提供至少一个另外的层，其同心地且优选地以完全表面对表面的方式接触在管状主体聚合物基底之上或其中。
所述至少一个另外的层可以包括流体不可渗透的(阻挡)层部分、多孔层部分和/或具有微孔的部分，其中所述部分可以是所述层的一部分或整个层。
优选地，所述另外的层的至少一个是不具有IPN的聚合物层(例如弹性体层)，其例如聚四氟乙烯(PTFE)、膨胀的PTFE(例如
Figure BDA0003049664170000341
)、聚对苯二甲酸乙二酯(PET，例如涤纶)、聚氨酯(PU)和/或硅酮弹性体的聚合物层。说明书中其他地方提供了聚合物层的其他实例。
所述方法可以进一步包括提供与管腔表面接触或与所述管身结构的外表面接触的管状支撑结构。在一个实施方案中，所述管状支撑结构可以被嵌入所述管身结构中。
所述管状支撑结构包括紧贴管身结构的外表面的袖口。所述袖口有利地被固定至所述管身结构，以确保在所述管身结构和袖口之间不形成通道。所述支撑结构可以如上所述。
在一个实施方案中，所述方法包括将向内生长增强药物(例如上述公开的向内生长增强药物)施加到所述管身结构的外表面的至少一部分上和/或所述支撑结构的外表面的至少一部分上。
在一个实施方案中，所述方法包括将细胞预生长到所述管身结构的外表面的至少一部分上和/或所述支撑结构的外表面的至少一部分上。可以如上所述提供细胞的预生长。
在一个实施方案中，所述方法包括向所述管身结构的外表面的至少一部分和/或所述支撑结构的外表面的至少一部分提供例如如上所述的生物粘合剂。
本发明还包括一种医疗装置，所述医疗装置包括含有表面涂层聚合物的表面部分，所述表面涂层聚合物包括两性离子部分、阳离子部分和阴离子部分的组合、几丁质或其衍生物(壳聚糖)、螺吡喃部分和/或受保护的官能部分，优选地，所述聚合物包含至少一种单体，其为磺基甜菜碱、碳甜菜碱、磷酸甜菜碱、胆碱磷酸的至少一种或其任意组合。
在一个实施方案中，所述聚合物的表面涂层包含或为水凝胶的表面涂层。所述水凝胶可以如本文其他地方所述，例如，其可以从上述用于客体聚合物的单体获得。
包含两性离子单体、阳离子单体和阴离子单体的组合、胶原蛋白、几丁质或其衍生物(壳聚糖)、螺吡喃单体和/或具有受保护的官能部分的单体的表面涂层聚合物可以作为如上所述的相应的表面涂层聚合物。
应当注意，本发明的该方面的医疗装置可以是管状的，或者可替代地可以具有不同于管状的形状。所述医疗装置可以有利地是植入物，例如心脏瓣膜、鼓膜、角膜、血管贴剂、肠、半月板、软骨、椎间盘或其任何部分。
在一个实施方案中，所述医疗装置与上述医疗管状装置一样。在一个实施方案中，除了不是管状的之外，所述医疗装置与如上所公开的医疗管状装置一样。
在一个实施方案中，所述聚合物涂层包含至少一种包含，所述保护基保护官能部分，所述保护基例如如上所公开的优选为芴基甲基氧基羰基(FMOC)和/或被保护的官能部分优选包含-NH2基团。
在一个实施方案中，所述聚合物涂层包含至少一种共价键合的药物，所述药物例如酶、免疫抑制药物、去活化的药物、促进细胞增殖的药物和/或促进凝块的药物和/或包含所述药物的至少一种的任意组合。所述药物可以是例如如上所述的。
在一个实施方案中，所述共价键合的药物是血栓形成去活化药物，所述血栓形成去活化药物优选包含肝素、EDTA、柠檬酸盐和/或包含上述血栓形成去活化药物之一的任意组合。所述药物可以是例如如上所述的。
在一个实施方案中，所述共价键合的药物经由例如如上所述的接头分子共价键合至所述聚合物涂层。
在一个实施方案中，例如如上所述，所述聚合物涂层包含由包含光敏部分的单体(例如螺吡喃单体)聚合的共聚物。
在一个实施方案中，例如如上所述，所述聚合物涂层包含互穿壳聚糖聚合物的(子)客体聚合物。
在一个实施方案中，所述医疗装置具有包括表面部分的总表面积，并且所述包括聚合物涂层表面的表面部分为总表面积的5％至约100％。
在一个实施方案中，所述医疗装置部分或全部是聚合物，并且所述聚合物涂层位于所述医疗装置的表面部分，所述聚合物部分优选是柔性的。术语“柔性”相对于刚性使用。因此，所述聚合物部分可以弯曲或被迫变形而不被永久损坏。
本发明还包括一种医疗装置，所述医疗装置包括外表面部分，所述外表面部分包含生物粘合剂，例如包含壳聚糖的生物粘合剂。
所述医疗装置可以如上所述。
在一个实施方案中，所述医疗装置包括非管状装置(即，具有带有生物粘合剂的外表面)装置。
在一个实施方案中，所述医疗装置是管状装置。
本文所述的所有的本发明的特征和本发明的实施方案，包括范围和优选范围，可以在本发明的范围内以多种方式组合，除非有特定原因不组合这些特征。
本发明还包括一种制备两性离子聚合物的方法。发明人发现，包含源自磺基甜菜碱、碳甜菜碱、磷酸甜菜碱或胆碱磷酸的两性离子部分的两性离子聚合物具有非常好的防污性能。具体地，已经发现所述两性离子聚合物具有蛋白质排斥特性。所述两性离子聚合物可以有利地用作防污涂层和/或蛋白质排斥涂层。在一个实施方案中，所述两性离子聚合物如上所述被用作客体聚合物。
所述制备两性离子聚合物的方法，所述方法包括提供至少一种选自磺基甜菜碱、碳甜菜碱、磷酸甜菜碱或胆碱磷酸的两性离子单体，并使所述至少一种单体聚合，优选地，所述方法包括使聚合的单体交联以形成水凝胶。
有利地，所述方法包括提供两种或更多种单体并使所述单体聚合，其中所述单体包括至少一种单体。优选地，所述方法包括使聚合的单体交联。
已经发现使用一种或多种具有式I-XIII的新颖的两性离子单体是非常有益的：
Figure BDA0003049664170000371
Figure BDA0003049664170000381
Figure BDA0003049664170000391
在一个优选的实施方案中，所述两性离子单体为具有式1-乙烯基-3-(4-磺酸基丁基)-1H-咪唑-3-鎓的两性离子单体：
这是在图6中称为CK 1573的两性离子单体。
在优选的实施方案中，两性离子单体是或包括以下两性离子单体中的一种或多种：
1-乙烯基-3-(3-磺酸基丙基)-1H-咪唑-3-鎓(SK 1572)：
Figure BDA0003049664170000392
1-甲基-4-(2-甲基丙-2-烯酰基)-1-(4-磺酸基丁基)哌嗪-1-鎓(CK 1578)：
Figure BDA0003049664170000393
3-[二甲基(2-{2-[(2-甲基丙-2-烯酰基)氧基]乙氧基}乙基)氮杂基]丙烷-1-磺酸盐(CK 1582)：
Figure BDA0003049664170000401
或4-[二甲基({2-[(2-甲基丙-2-烯酰基)氧基]乙基})氮杂基]丁烷-1-磺酸盐(CK1583)：
Figure BDA0003049664170000402
在一个优选的实施方案中，所述两性离子单体为或包括以下两性离子单体中的一种或多种：
4-(2-甲基丙-2-烯酰基氧基甲氧基甲基铵)丁烷-1-磺酸盐(CK 1591)：
Figure BDA0003049664170000403
4-{二甲基[3-(2-甲基丙-2-烯酰胺基)丙基]氮杂基}丁烷-1-磺酸盐(CK1584)：
Figure BDA0003049664170000404
1-甲基-4-(2-甲基丙-2-烯酰基)-1-(4-磺酸基丁基)哌嗪-1-鎓(CK 1586)：
Figure BDA0003049664170000405
1-羧基-N,N-二甲基-N-(2’-甲基丙烯酰氧基乙基)甲铵(CK 1581)：
Figure BDA0003049664170000411
2-[二甲基(2-{2-[(2-甲基丙-2-烯酰基)氧基]乙氧基}乙基)氮杂基]乙酸盐(cCK1589)：
Figure BDA0003049664170000412
2-{二甲基[3-(2-甲基丙-2-烯酰胺基)丙基]氮杂基}乙酸酯(CK 1588)：
Figure BDA0003049664170000413
1-(羧甲基)-1-甲基-4-(2-甲基丙-2-烯酰基)哌嗪-1-鎓(CK 1585)：
Figure BDA0003049664170000414
或3-(羧甲基)-1-乙烯基-1H-咪唑-3-鎓(CK 1587)：
Figure BDA0003049664170000415
在一个实施方案中，所述两性离子聚合物是两性离子单体的均聚物。
在一个实施方案中，所述两性离子聚合物是至少一种两性离子单体和至少一种非两性离子单体(例如PHEMA、HEMA和/或PEGMA)的共聚物。
有利地，所述单体包含至少约0.1摩尔％的所述至少一种两性离子单体的单体，例如至少约0.5摩尔％的、例如至少约1摩尔％的、例如至少约2摩尔％的、例如至少约3摩尔％的、例如至少约摩尔％的、例如至少约4摩尔％的、例如至少约5摩尔％的、例如2-20摩尔％的所述至少一种两性离子单体的单体。
已经发现，当所述两性离子聚合物是包含1.5-10mol％的两性离子单体的单体的共聚物时，所述聚合物具有特别高的防污性能。由此确保所述两性离子部分之间的一定距离，这确保了高度防污的两性离子聚合物。
所述两性离子聚合物可包含以下的一种或多种：丙烯酸酯；乙烯基单体，例如正乙烯基吡咯烷酮(nVP)；苯乙烯；含氧、苯基、氨基和氮的丙烯酸和甲基丙烯酸衍生物，例如丙烯酸酯、丙烯酸、甲基丙烯酸和-酯、丙烯酸和甲基丙烯酸的烷基和羟烷基酯；官能化的甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、单甲基丙烯酸甘油酯(GMMA)、丙烯酸七氟丁酯(HFBA)、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)和[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺丙基)-氢氧化铵(甜菜碱)；烷基取代的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸乙酯(EMA)、甲基丙烯酸丁酯(BMA)、甲基丙烯酸十二烷基酯(DMA)；聚乙二醇化的(甲基)丙烯酸酯，例如聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(PEGMEMA)和聚(乙二醇)甲基醚丙烯酸酯(PEGMEA)；取代的β-和γ-内酯，乳酸单体；碳氢化合物和氟化单体；尿烷；单官能和双官能醇；羧酸；胺；异氰酸酯；环氧化物；带有烷基的芳族化合物；磺化芳族化合物、芳族树脂；咪唑；咪唑衍生物；两性离子单体；吡唑；季铵单体；螺吡喃单体；胶原蛋白、纤维蛋白、几丁质或其衍生物(壳聚糖)以及上述任意一种或多种/包含上述一种或多种的任意组合。
有利地，所述单体包含聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(PHEMA)、HEMA和/或PEGMEA。
在一个实施方案中，所述单体包含至少一种两性离子单体和PHEMA、PEGMEA或乙烯基咪唑丁基磺酸盐中的至少一种。
本发明还包括可根据上述方法获得的两性离子聚合物。
在一个实施方案中，所述两性离子聚合物包含由至少一种两性离子单体与HEMA、PEGMEA或乙烯基咪唑丁基磺酸盐中的至少一种聚合而成的共聚物。
所述两性离子聚合物有利地是两性离子水凝胶。
已经发现所述两性离子水凝胶作为保湿剂非常有用，特别是用于产品，例如与皮肤、头发和/或粘膜接触的化妆品。
因此，本发明还包括包含如上所述的两性离子水凝胶的保湿剂以及包含这种保湿剂的化妆品。
“化妆品”是指旨在与人体多个外部部分(表皮、头发、指甲、嘴唇和外生殖器)或与牙齿和例如口腔的粘膜接触的任何物质或制剂。
所述保湿剂对于用于选自乳剂和洗发水的化妆品是特别有利的。
在一个实施方案中，所述化妆品是包含约0.1至约10重量％的保湿剂的乳剂。
本发明还包括具有蛋白质排斥表面积的蛋白质排斥装置，其中所述表面积是包含如上所述的两性离子聚合物的表面。
有利地，所述蛋白质排斥装置包括所述两性离子聚合物的涂层。
所述蛋白质排斥装置可以有利地是包含两性离子聚合物或由两性离子聚合物组成的隐形眼镜。
在一个实施方案中，所述蛋白质排斥装置是反应器、容器或管，并且所述蛋白质排斥表面积优选是在使用时适于与含蛋白质的流体接触的表面积。应当理解，所述蛋白质排斥装置可以是包括由所述两性离子聚合物形成的表面积的任何装置。
本发明还包括具有防污表面积的防污装置，其中所述表面积是如上所述的两性离子表面。
在一个实施方案中，所述防污装置包括所述两性离子聚合物的涂层。
所述两性离子聚合物可以例如使用喷涂、浸涂、旋涂、涂装、热模或任何其他常规方法作为涂层施加。在一个实施方案中，所述两性离子聚合物的单体直接聚合到表面(例如硅烷化的表面)上。
本发明还包含具有式I-XIII的两性离子单体的每一个及其在提供防污涂层和/或蛋白质排斥表面中的用途。
所述具有式I–XIII的两性离子单体如下：
Figure BDA0003049664170000441
Figure BDA0003049664170000451
Figure BDA0003049664170000461
附图说明
通过以下对本发明的实施方案和实施例的说明性和非限制性描述以及参考附图，将进一步阐明本发明的上述和/或其他目的、特征和优点。
这些图是示意性的，并且未按比例绘制，并且为了清楚起见可以进行简化。贯穿全文，相同的附图标记用于相同或相应的部分。
图1a和1b是本发明的医疗管状装置的实施例的侧视图。
图2a-2d是本发明的医疗管状装置的另一实施例的侧视图。
图3a-3c是本发明的医疗管状装置的实施例的管身结构的截面的侧视横截面图。所述截面图是沿着管身结构的长度截取的。
图4示出了用于同时处理(例如加载和/或反应)本发明实施方案的医疗管状装置的管腔表面客体聚合物区域结构和外表面客体聚合物区域结构的设置。
图5示出了阴离子和阳离子的实例，所述阴离子和阳离子可以形成本发明的一个实施方案的医疗管状装置的两性离子水凝胶的两性离子部分的一部分。
图6示出了可用于本发明的一个实施方案的医疗管状装置的客体聚合物区域结构的单体实例。
图7示出了其“螺环形式”的螺吡喃基本上无色，而其“部花青素形式”的螺吡喃却是紫色。
图8a和8b分别示出了在第一条件下(暴露于可见光之后)和第二条件下(暴露于UV光之后)包含螺吡喃的医疗管状装置的样品。
图9a和9b是曲线，其分别示出了从覆盖有上皮层的表面上除去具有和不具有壳聚糖的样品所需的力。
图10示出了用于评估管状医疗装置感染风险的猪的背部。六件加载有米诺环素和利福平组合物的医用管状装置被植入背部的一侧。在另一侧植入了六件商购的现有技术的血管移植物(涂有肝素的Propaten CBAS，Gore)。所有的植入件都受到细菌加载的攻击。两周后，收集所述植入物并确定/评估感染水平。
图11a和11b分别示出了在14天后重新打开后新医疗管状装置和Gore的涂有肝素的Propaten CBAS移植物的植入部位。
图12示出了IPN和Gore的涂有肝素的Propaten CBAS移植材料(左)以及植入材料附近的周围皮下组织(右)中生物膜细菌(金黄色葡萄球菌ATCC29213)的定量。
图13示出了IPN和Gore的涂有肝素的Propaten CBAS移植材料中生物膜细菌(金黄色葡萄球菌ATCC 29213)的定量与细菌攻击的关系。
图14示出了从装有紫杉醇的新型管状医疗装置中释放功能性紫杉醇的分析。图示出了暴露于释放培养基后，加载紫杉醇的IPN移植物(●)或未加载的IPN对照(■)的10mm切片的细胞增殖(EA.hy926内皮细胞培养)。21周后，所述移植物仍具有完全抑制内皮细胞生长的水平的紫杉醇的释放。
图15a和15b分别显示了Gore的Propaten CBAS肝素血管移植物和新的医用管状装置的外植体，在作为血管旁路移植物植入绵羊的颈动脉中6个月后。
图16示出了具有保护官能部分的保护基的甲基丙烯酸单体，所述保护基优选为芴基甲氧基羰基(FMOC)和/或受保护的官能部分优选包含-NH2基团。
图1a示出了适合用作血管移植物的线性医疗管状装置1的实施方案。在该实施方案中，所述医疗管状装置包括管身结构1，并且具有一个单一的管腔。
图1b示出了适合用作血管移植物的分支的(分叉的)医疗管状装置的另一实施方案。所述分支的医疗管状装置包括具有第一管腔的第一部分2a和将所述管腔分成两个管腔的分支部分2b和2c。
在实践中，所述医疗管状装置可具有任意期望数量的分支。优选地，所述医疗管状装置是非分支的医疗管状装置。
图2a示出具有管身结构的医疗管状装置，所述管身结构具有小的锚固点3，例如，由外表面的小变形和/或由水凝胶(客体)聚合物的纤毛状刷提供。
图2b示出了具有管身结构4b的医疗管状装置，所述管身结构4b在其外表面处在所述管身结构4b的每个端部处布置有袖口4a。所述袖口可以例如如上所述，并且可以例如具有增强所述管身结构的功能，例如用于缝合。
图2c示出了具有管身结构的医疗管状装置，所述管身结构在其外表面上具有支撑网和/或壳聚糖涂层5。
图2d示出了具有施加到所述管身结构的外表面6b上的螺旋支撑结构6a的医疗管状装置。
图3a示出了具有管腔表面客体聚合物区域结构7a和外表面客体聚合物区域结构7b的管身结构，其中所述管腔表面客体聚合物区域结构7a和外表面客体聚合物区域结构7b被不含任何客体聚合物的主体聚合物的(中间)层7c隔开。
图3b示出了具有管腔表面客体聚合物区域结构8a、中间客体聚合物区域结构8b和外表面客体聚合物区域结构8c的管身结构，其中所述客体聚合物区域结构8a、8b、8c被不含任何客体聚合物的主体聚合物的层8d、8e隔开。
图3c示出了具有分层结构的管身结构，所述分层结构包括IPN层10和另一非IPN层9，例如PTFE层。如上所述，本发明的实施方案的管身结构可以具有数个另外的层，例如2、3、4或5个。
图4中所示的设置包括具有第一处理流体(用于处理管腔客体聚合物)的第一容器11、具有第二处理流体(用于处理外部客体聚合物)的第二容器12和蠕动泵17。
提供了本发明的实施方案的医疗管状装置15以具有管腔表面客体聚合物区域结构和外表面客体聚合物区域结构，例如，如本文其他地方所述。
所述医疗管状装置通过连接螺栓16和喉箍14安装到第一软管部分13a和第二软管部分13b。所述第一软管部分13a的自由端13a′被浸没在所述第一容器11的第一处理流体中，而所述第二软管部分的自由端13b′被布置成在所述第一容器11中具有出口。
所述第一软管部分13a连接至所述蠕动泵17，以确保所述第一处理流体经由所述第一软管部分13a并通过所述医疗管状装置15的管腔从所述第一容器11被连续地或逐步地泵送，并且，所述处理流体还经由所述软管部13b被返回至所述第一容器11。自然可以替代地将所述蠕动泵17连接到所述第二软管部分13b'。
在其变型中，所述第一处理流体可以在处理时间内稳定地保持在管内。
同时，所述医疗管状装置15被浸没在所述第二容器12的第二处理流体中。
所述第一和第二处理流体(11和12)有利地彼此不同。所述第一和第二处理流体(11和12)可以彼此独立地选自加载流体和反应流体，所述加载流体包含至少一种加载药物用于加载各客体聚合物区域结构，所述反应流体包含至少一种适于处理客体聚合物的试剂，例如以将药物与所述客体聚合物化学结合。
在一个实施方案中，所述第一处理流体(11)是加载药物而所述第二处理流体(12)是反应流体。在一个实施方案中，所述第一处理流体(11)是反应流体而所述第二处理流体(12)是加载药物。所述药物可以如本文其他地方所述。
在一个实施方案中，所述第一处理流体(11)是包含紫杉醇的加载流体，用于加载到管腔表面客体聚合物区域结构中，例如以在管腔表面客体聚合物区域结构中提供紫杉酚浓度的梯度。在该实施方案或另一实施方案中，所述第二处理流体(12)是用于加载抗感染药物(例如利福平和/或米诺环素)的加载流体。
图5的阴离子和阳离子的实例是头部部分，其可以被修饰和/或结合以形成期望的两性离子部分和/或单体。
图6中所示的单体包括两性离子单体磺基甜菜碱、碳甜菜碱和磷酸甜菜碱，它们可以有利地用于提供医疗管状装置的一个或多个客体聚合物区域结构和/或客体聚合物表面。
所述两性离子单体分别由乙烯基咪唑、甲基丙烯酰胺和甲基丙烯酸酯合成。
实施例
实施例1a-螺吡喃-OH的合成
SP-OH的合成分三个步骤完成(图7a)，对于每个步骤，均需进行HNMR检查以确认其结构。HNMR谱图的分析是通过Bruker软件完成的。对于所述三个步骤中的每个步骤，样品的HNMR显示所有预期的信号。
步骤1：1-(2-羟乙基)-2,3,3-三甲基-3H-溴化吲哚的合成(图7a的1)
将2,3,3-三甲基-3H-吲哚(2.61g，16mmol)和2-溴乙醇(2,46g，20mmol)的MeCN(20mL)溶液在回流和N2下加热24h。冷却至环境温度后，在降低的压力下蒸馏出溶剂。将残余物悬浮在己烷(25mL)中，并将所述混合物超声处理并过滤。将所得固体从CHCl3(35mL)中结晶，得到1(2.95g，69％)，为粉红色固体。将所述晶体用HNMR表征。
步骤2：9,9,9a-三甲基-2,3,9,9a-四氢-噁唑并[3,2-a]吲哚的合成(图7a中的2)
将步骤1的化合物(2.93g，10mmol)和KOH(0.92g，16mmol)在H2O(50mL)中的溶液在环境温度下搅拌10分钟，然后用Et2O(3*20mL)萃取。将有机相减压浓缩，得到2(1.84g，88％)，为黄色油状物，并将其通过HNMR进行表征。
步骤3：2-(3,3'-二甲基-6-硝基-3'H-螺[苯并吡喃--2,2'-吲哚]-1'-基)-乙醇(SP-OH)的合成(图7a中的3)
将2-羟基-5-硝基苯甲醛(1.05g，6mmol)和步骤2的化合物(0.87g，4mmol)在EtOH(10mL)中的溶液在回流和N2下加热3h。冷却至环境温度后，将所述混合物过滤。将所得固体用EtOH(2mL)洗涤，干燥，得到SP-OH(1.22g，81％)，为紫色固体，并通过HNMR进行表征。
实施例1b-螺吡喃单体的合成(SPMA)：
光敏化合物SP是在蓝光照射下从疏水(中性)螺吡喃状态(所谓的封闭形式)异构化成亲水(两性离子)部花青素状态(所谓的开放形式)的光敏化合物(图7)。可以看出，所述疏水态(SP)是透明的，而所述亲水态(MC)是紫色的。所述SP的光异构化是完全可逆的，并且两种异构体的亲水性显著不同。
图7示出了其“螺环形式”的螺吡喃在可见光下基本上无色，而其“部花青素形式”的螺吡喃却是暗紫色。
由于两性离子的产生，所述“部花青素形式”是亲水的。“螺环形式”和“部花青素形式”之间的转化是可逆的，并且通过将所述材料分别暴露于紫外光和可见光而发生。这产生了亲水性转换，其中材料的亲水性可以根据照射到材料上的光的波长而改变。所述亲水性转换可用于触发药物递送和/或附着/分离至细胞。
该图说明了螺吡喃可以通过使其经受例如在约365nm处的UV辐照而从其螺环形式转换成其部花青素形式。UV辐照后，螺吡喃可能会从其部花青素缓慢返回螺环形式，或者经可见光辐照后，返回螺环形式的速度可能会更快。
螺吡喃和部花青素形式之间的转换也可以由其他影响(例如pH和/或机械影响)诱导。
实施例2–具有螺吡喃的医疗管状装置
制作了小型医疗管状装置的样品。提供了由Nusil提供的MED-4720硅酮弹性体的管状主体聚合物基底。所述主体聚合物中加载有单体以提供完整的IPN，并且将所述单体例如如本文其他地方所述进行交联。
所述医疗管状装置中的水凝胶含量按干重计>30％。
所述共聚单体是甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)和少量百分比的螺吡喃，如图8a和8b所示。所示的螺吡喃的百分比是单体加载期间所加入的单体的百分比。
在图8a中，示出了在浸入水中至完全饱和之后的3×3的样品，其中所述医疗管状装置的样品的螺吡喃含量是不同的。所述样品具有浅棕色，这意味着螺吡喃呈螺环形式。
在图8b中，示出了浸入水中至完全饱和并经受UV辐照后，3个具有不同螺吡喃含量的样品(约占水凝胶重量的10％、20％和30％)。所述样品是暗紫色的，即其是呈部花青素形式。
所述性质可能是非常有利的例如以触发药物递送和/或附着/分离至细胞。由于两性离子部分的形成，SP和MC形式之间的变化改变了所述聚合物的亲水性。
另外，该性质可以用于确保在手术期间医疗管状装置已经被正确地植入。在闭合之前，外科医生可以照射所述医疗管状装置并控制所述医疗管状装置的固定和紧密性。
实施例3-加载壳聚糖
硅酮(PDMS)聚合物的平盘状样品(
Figure BDA0003049664170000521
厚度2.0mm)从Lebo Production(Lebo Production，Skogaas，瑞典)提供的商品名为“PE4062”的挤出的PDMS条冲压形成。将6个样品布置在16ml反应器中，并在22℃下用CO2于300bar的压力下用客体聚合物PHEMA(聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯))浸渍24小时。缓慢释放压力，将样品中的3个(避光(blinds))收集在密封袋中。
剩余的3个样品在16ml反应器中加载了壳聚糖。
用10ml 10mg/ml壳聚糖溶液(100g壳聚糖在7.5ml EtOH、2ml H2O和1ml乙酸中)填充反应器。
在22℃下，使用CO2将反应器加压至300bar的压力，持续24小时。
缓慢释放压力，将3个样品收集在密封袋中。
用于测试生物粘附的实验设置：在纹理分析仪纹理(TA：XT.plus，TAInstruments)上测量生物粘附。在用磷酸盐缓冲液pH 6.8中的2％猪胃粘液(Sigma)溶液润湿的吸收纸上模拟生物粘附。将盘在去除前压在粘液浸湿的纸上持续180秒。粘附被测量为去除圆盘所需的峰值力和去除圆盘所需的总功(曲线下的面积)。
所述结果示于图9a和9b中。
实施例4-壳聚糖检测
将从实施例3获得的样品分别用溶于pH 9的0.5M Tris·HCl的0.5ml 0.1％(w/v)荧光增白剂28(FB28 Sigma F3543)染色。
多余的染色剂通过洗涤三遍去除。每次洗涤均由0.5ml水组成。
未经壳聚糖(避光)处理的装置用作参照以用于评估与已处理装置中壳聚糖的存在特别相关的荧光。
通过将装置放在UV透射仪(302nm)上来监控荧光并用CCD图片(G：BOX，Syngene)记录发射情况。可以定量访问这些图片以估计相对含量，或参考包含已知数量的装置。
实施例5-将壳聚糖附着至硅酮
通过将壳聚糖浓度约0.5％、1％和2％的壳聚糖凝胶冷冻干燥，可制得大量壳聚糖泡沫。
所述壳聚糖泡沫的厚度为0.5-1mm。将样品切成1cm2的块。
将标准硅酮样品切成1cm2的块，以匹配KitoZyme壳聚糖泡沫制剂的大小。
通过使用用于附着的Sylgard 184(Dow Corning，Diatom)将泡沫附着至许多的标准硅酮板上。用刷子将未固化的Sylgard 184施加到铸造的标准的硅酮的表面上。
提供了粒径小于80μm的壳聚糖粉末。通过将铸造的标准硅酮样品浸入未固化的Sylgard 184硅酮中，然后使表面与粉末接触，从而将所述粉末附着到许多硅酮样品的表面。
可以看出，粉末状的壳聚糖很容易被施加到铸造的标准硅酮的表面上，并且似乎可以触及到表面。过夜培养后，壳聚糖仍保持附着。这样可以覆盖所有边缘。
可以进一步看出，具有大孔的壳聚糖泡沫可以有效地附着在硅酮表面上。在水中过夜培养后，壳聚糖泡沫仍保持附着。泡沫似乎嵌入了Sylgard弹性体中，并且与粉状壳聚糖相比，预计可用于细胞相互作用的泡沫较少。
进一步可以看出，具有较小孔的壳聚糖也可以有效地附着在铸造的硅酮的表面上。在水中过夜培养后，壳聚糖泡沫仍保持附着。泡沫似乎完全嵌入了Sylgard弹性体中，并且与粉状壳聚糖相比，预计可用于细胞相互作用的泡沫大大减少。
实施例6-猪测试
建立了引发了手术部位感染(SSI)的动物(猪)模型。通过在猪模型中直接感染金黄色葡萄球菌，比较互穿的聚合物网络(IPN)血管移植材料和目前使用的涂有肝素的ePTFE材料(Gore-Tex)的抗感染性。
加载了IPN贴(主体聚合物：MED-4720硅酮弹性体/客体聚合物：PHEMA-co-PEGMEA-具有23％水凝胶)。
在实验前2周完成加载。所述加载分两步完成。在步骤1中，将所述贴加载到96％乙醇中的10mg/ml利福平中持续一周。在步骤2中，将所述贴加载到MilliQ水中的10mg/ml米诺环素的溶液中持续一周，所述溶液已用利福平(约2.5mg/ml)饱和。在实验当天，在插入之前，通过在室温下于PBS中培养15分钟来洗涤贴剂。
直接比较实验是对六只体重约80kg的丹麦长白猪进行的。在所述猪的右侧，植入了六个涂有肝素的Gore-Tex Propaten CBAS的血管移植物贴(20.0x10.0x0.6mm)，而在左侧，植入了六个相同尺寸的IPN。将所述贴与106个金黄色葡萄球菌一起培养。14天后去除所述植入物。
在第一次试验中，金黄色葡萄球菌的剂量从103更改为107。发现最佳攻击是106个细菌。因此，第二次试验是用106个细菌进行的。第二次试验是对两只体重约80kg的丹麦长白猪进行的。
分析了所述贴中金黄色葡萄球菌的浓度，结果如图13所示。可以看出，与Gore的贴相比，IPN贴的感染少得多
图10示出了其中一头猪的右侧，其中标记显示了将所述贴植入的位置。
图11a示出了14天后的IPN贴，所述贴最初与106金黄色葡萄球菌一起培养。
图11b示出了14天后的Gore贴，所述贴最初与106金黄色葡萄球菌一起培养。
可以看出，IPN贴可以抑制感染。P值是根据以下假设确定的：感染的风险不取决于所使用的贴。由于P值非常低，因此可以清楚地表明该假设是不正确的，并且使用IPN贴相对于Gore贴实际上具有更低的感染风险。加载利福平和米诺环素的IPN已在另一轮猪皮下感染模型中进行了测试，并与现有技术的Gore移植材料进行了比较。第二轮试验在两只重约80kg的丹麦长白猪上进行，在每个手术位点伤口中使用106个细菌的细菌攻击/加载。
结果(参见图12)再次示出IPN材料的性能更好，与Gore的Propaten相比，与IPN材料相关的生物膜细菌减少了约103倍。
实施例7–用紫杉醇加载
生产了许多医疗管状装置：IPN主体聚合物：Nusil MED-4720硅酮弹性体，被挤出到细管中，Vesta(美国)。
所述主体聚合物的管具有以下尺寸：ID 5.0mm，壁厚0.75mm。
IPN客体聚合物：PHEMA、PEGMEA-480(聚(乙二醇)甲基醚丙烯酸酯平均Mn 480)和CK1573(乙烯基咪唑丁基磺酸盐)的共聚物。
水凝胶含量(干)为41％。
将医用管状装置(未加载的医用管状装置)的样品包装在气密袋中。
将IPN移植物加载到紫杉醇储备溶液中5天。“紫杉醇”“Fresenius Kabi”：6mg/mlPTX在乙醇和蓖麻油的50:50溶液中。http://pro.medicin.dk/Medicin/Praeparater/5984
加载后，将所述医疗管状装置包装在密封袋中。
实施例8-释放
使用实施例7(对照)的未加载的医用管状装置和实施例7的一个加载紫杉醇的医用管状装置。
将对照样品和加载紫杉醇的样品各自浸入水性细胞生长培养基中。每周之后，取出每种水性细胞生长培养基的小样品，并添加到各个孔中，并且将约25,000个内皮细胞(EA.hy926内皮细胞培养物)添加到每个孔中。两天后，对细胞计数。
该结果示于图14中。可以看出，21周后，所述IPN移植物仍具有完全抑制内皮细胞生长的水平的紫杉醇的释放。
实施例9-绵羊测试
我们发现了一种在日德兰半岛西南海岸(丹麦)繁殖的特殊品种的绵羊，它们相对平静，术后容易处理。
选择五只绵羊进行测试。在每只绵羊中进行双侧颈总动脉的端对端旁路手术，在绵羊的相应侧使用
Figure BDA0003049664170000561
Propaten CBAS肝素化移植物和实施例7的加载了紫杉醇的医疗管状(IPN)装置作为移植物。每月通过双重扫描检查绵羊。
6个月后，去除移植物。
图15a显示了
Figure BDA0003049664170000562
Propaten CBAS肝素化移植物之一。图15b示出了本发明的一个实施方案的一种加载紫杉醇的医疗管状IPN装置。
可以看出，
Figure BDA0003049664170000563
Propaten肝素化移植物似乎是完全闭合的，而IPN装置似乎是完全打开的，没有增生的迹象。
实施例10-FMOC程序
使用了四个样品，其每一个为1cm x 4cm x 1mm：
Figure BDA0003049664170000564
样品D中形成水凝胶客体聚合物一部分的CK1594单体是具有FMOC保护的胺的单体，如图16所示。
将样品放入4格金属丝网篮中，并浸入含有以下试剂的25ml烧杯中：
去保护：20％哌啶在DMF中，持续2x2分钟。
偶联：0.38mmol HBTU、0.37mmol接头、0.5mmol DIPEA在20ml DMF中。
封端：20％乙酸酐在MeOH中，持续2小时。
FITC(异硫氰酸荧光素)标记：0.1mg/ml FITC在DMF中，持续2小时。
洗涤：对象在反应之间和之后用MeOH冲洗，并在DMF中洗涤至少3×10分钟。
储存：反应之间将对象储存在DMF中。
FITC的激发和发射光谱峰值波长约为495nm/519nm，使其呈绿色。检查了样品并观察到以下情况：
样品A 没有FITC的迹象
样品B 没有FITC的迹象
样品C 迹象很弱
样品D FITC的明显强烈的迹象
样品C中的弱信号可以通过FITC在水凝胶中的吸收来解释。但是，与样品D的信号相比，该信号非常微弱，这表明样品D中观察到的信号来自将FITC附着/反应到IPN。
实施例11-肝素移植
制备了医疗管状IPN移植物(OD 5mm，ID 3mm)(与实施例10中的样品D相同的方法)，其包含PMDS的主体聚合物和客体聚合物，所述客体聚合物形成至少PHEMA-co-PEGMEA-co-CK1594水凝胶的管腔表面客体聚合物区域结构。
如图4的设置所示(但没有第二个容器)，将IPN移植物布置在其管腔表面与流体接触。
按照实施例10的方案，使所述管腔表面与去保护流体、偶联流体和封端流体反应。此后，所述管腔表面与肝素反应。
将含有US2011064781的游离末端醛的肝素实体(实施例1至6)与NaCl一起溶解在pH 3.9的去离子水中(每100ml约0.5g肝素和2.95g NaOH)。
在50至60℃的温度下使所述管腔表面与肝素溶液接触1-2小时。
此后，将IPN移植物在水中洗涤。
根据下文给出的描述，本发明的进一步应用范围将变得显而易见。然而，应该理解的是，详细描述和具体实施例虽然指示了本发明的优选实施方案，但是仅仅是以说明的方式给出的，因为根据该详细描述，在本发明的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员来说将变得显而易见。
实施例12-两性离子IPN
使用两性离子单体制备了许多两性离子IPN样品，如图6所示。
将硅酮样品(具有外径(OD)：5.10mm、内径(ID)：4.10mm，厚度：0.50mm；约35g的管)整理在一个不锈钢网格中，并置于一个4厘米磁棒(用于搅拌)顶部的一升反应器(1L，BC-2，HiP，Pennsylvania，美国)中。在单独的烧杯中将约100mL HEMA、100mL PEGMEA、5g两性离子单体、6mL EGDMA、50mL 0.2M DEPDC在己烷、70mL EtOH和70mL THF(四氢呋喃)中混合20分钟。然后将溶液加入反应器中，并用相应的螺栓以125ft-lb的扭矩关闭反应器。将所述反应器放置在磁力搅拌器的顶部(Ret Basic，IKA，德国)。将反应器包裹在定制的加热套中。入口和出口放在反应器的顶部，但是入口管通到反应器的底部以进行适当的混合，而出口管通到废物容器中。所有管道均为1/16”，内径为0.03”(15-9A1-030，HiP，Pennsylvania，美国)。压力变送器连接到所述入口。通过定制的LabView程序监测和记录压力和温度。使用Thar P-50电动高压泵(Thar Designs Inc.美国)用于确保操作压力。所述泵配备有热交换器，并被提供5℃的冷却水。将CO2在40℃下添加到反应器中至300bar的压力持续约16小时。在此期间，单体扩散到溶胀的硅酮中，发生聚合和交联。然后，通过通往废物容器的出口管道将压力降低。将反应器减压需要30-60分钟。随后，首先用乙醇清洗反应器，然后用去矿质的水清洗。收集产生的IPN样品，并通过在自来水中冲洗来除去过量的聚合物。通过将IPN样品置于96％乙醇中1周来提取过量的单体和未交联的聚合物。然后将IPN样品干燥至恒重，然后通过称重确定水凝胶含量。
产生的样品列于表1中
Figure BDA0003049664170000591
Figure BDA0003049664170000601
表1.
名称的G7/G8/G9部分表示使用的硅酮。
G7：Nusil Med 4020，硬度计：25型A(挤出管(Vesta，美国)L＝2m，壁＝0.5mm，
Figure BDA0003049664170000602
G9：Nusil Med 4720，硬度计：25型A(挤出管(Vesta，美国)L＝2m，壁＝0.75mm，
Figure BDA0003049664170000603
G10：Nusil Med 4027，硬度计：30型A(挤出管(Vesta，美国)L＝0.5m，壁＝0.75mm，
Figure BDA0003049664170000604
实施例13-凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)水平。
测试了来自实施例12的许多IPN样品的血液相容性。使用酶联免疫吸附测定(ELISA)评估基于两性离子的IPN，所述酶联免疫吸附测定专门测量凝血酶-抗凝血酶(TAT)和补体分裂产物C3c，其分别作为凝血和补体激活的敏感标记物。两种标记物均包含在用于评估生物材料的ISO标准10993-4中。
使用ELISA分析在两性离子IPN上培养的血浆样品和硅酮样品(参考样品)的凝血酶-抗凝血酶(TAT)水平。在4C下用2.0μg/ml抗TAT单克隆抗体(HYB14-22)O/N包被Maxisorp板。第二天，将所述板在含0.05％Tween-20的PBS中洗涤3次，并封闭15分钟。将人血浆样品稀释至1:320，并将从1:100稀释至1:1024的血清库用作标准样品，使用在PBS+0.1％BSA+聚集的IgG+10mM EDTA中的稀释。将样品在室温下培养1小时，并如前所述洗涤。将生物素化的第二抗体230-01稀释至1:500，并培养1小时。洗涤各板，并以1:4000加入缀合有链霉亲和素的HRP，并培养30分钟，然后洗涤3次。使用OPD/H2O2溶液使颜色显色15分钟，并用100μl 1MH2SO4终止。使用650nm作为参考在490nm下测量所述板，然后使用SoftMax Pro软件对TAT浓度进行定量。
该结果示于图17中。
实施例14-两性离子单体含量不同的两性离子IPN
使用三种不同含量的两性离子单体CK1573制备了许多两性离子IPN样品。如实施例12中所述制备两性离子IPN样品，但是分别使用2g、5g和10g的两性离子单体。
如实施例13所述，分别使用去纤维化血浆和柠檬酸化血浆测试每种类型(2g、5g和10g的两性离子单体)的六个样品。将每组与硅酮对照组进行比较，使用Dunnett检验进行显著性检验。P值<0.05被定义为显著，并显示：*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001。
结果显示在图18A(去纤化血浆)和图18B(柠檬酸化血浆)中
实施例15-两性离子聚合物涂层可抑制蛋白质吸附
提供了两个容积分别为5L的测试容器A和B。容器的内表面为铝。
容器A的内表面涂有含两性离子的水凝胶涂层。所述含两性离子的水凝胶涂层由HEMA、PEGMA和两性离子单体1573以相对摩尔含量35:10:1提供。
首先对容器A进行硅烷偶联剂表面处理。清洁容器的内表面，并将3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷的溶液(2wt％v/v，在0.01:1:4的乙酸/水/乙醇混合物中)施加到该内表面上。2小时后，将内表面用乙醇冲洗并干燥。
通过将单体直接聚合到硅烷化的固体基质上来制备所述水凝胶涂层。将所述表面置于单体的水性前体溶液中，并进行UV光聚合(365nm波长，30mW cm-2)，持续30min。之后，将所述容器用纯水填充，持续3天，直到达到溶胀平衡为止。
前体溶液包含相对摩尔量为35:10:1的HEMA、PEGMA和两性离子单体1573以及0.5mol％的交联剂和0.5mol％的引发剂。
向每个容器中加入3L新鲜的牛奶，并在5C的温度下保持3小时。此后将所述容器倒空，并通过将自来水(20℃)喷洒到表面上1分钟进行清洁。之后，检查所述表面是否吸附了蛋白质。
与残留在容器B的内表面上的蛋白质的量相比，残留在容器A的内表面上的蛋白质的量大大减少。
实施例16-紫杉醇在医疗管状装置(移植物)的内管腔和管腔表面的梯度加载
在存在细胞可能在所述医疗管状装置的管腔内生长的风险的情况下，期望将抗增殖药物至少定位为管腔表面的一部分。
通过在70体积％的ETOH中超声处理两轮将所述移植物灭菌，持续5分钟。然后将所述移植物在无菌工作台的无菌培养皿中干燥度过周末。将所述移植物垂直固定在支架上，在底部具有夹具，移液器尖端在顶部，用条带固定。
将纯的紫杉醇溶液(6mg/ml紫杉醇在乙醇和蓖麻油的50:50混合物中的，Fresenius-Kabi)填充到移植物的管腔中，并在填充过程将气泡揉挤排出。
在无菌工作台中将其填充2.5小时。倒空移植物，并用棒状移液器以100ml70体积％的ETOH强力冲洗。用约300ml的70体积％的ETOH从顶部冲洗外部和内部。
将移植物在三脚架上短暂干燥，然后切成10-14cm的移植物切片，将其放入无菌高压灭菌袋中，然后密封。现在所述移植切片可以用于外科手术了。
实施例17-1-乙烯基-3-(4-磺酸基丁基)-1H-咪唑-3-鎓的合成
在一个1L的3颈圆底烧瓶上安装机械搅拌器、接触式温度计和N2鼓泡器。向烧瓶中装入1,4-丁烷磺酸内酯(0.48mol，63.4g)、1-乙烯基咪唑(0.40mol，37.6g)和MeCN(250mL)。将反应在黑暗中于60℃搅拌72小时。将反应用MeCN(125mL)稀释，并在搅拌下冷却至室温，以保持沉淀物悬浮。将反应混合物过滤并将反应烧瓶用MeCN冲洗以将剩余的沉淀物转移至过滤器。用MeCN(250mL)和MTBE(2×100mL)洗涤固体，并在减压下干燥24小时，得到标题产物87.5g(95％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,D2O)δ7.80(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.16(dd,J＝15.6,8.7Hz,1H),5.82(dd,J＝15.6,2.8Hz,1H),5.45(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),4.32(t,J＝7.1Hz,2H),3.02–2.94(m,2H),2.14–2.02(m,2H),1.85–1.72(m,2H)。13C NMR(75MHz,d2o)δ134.2(t,1JC-D＝34Hz),128.1,122.7,119.5,109.3,49.9,49.2,27.9,20.8。
由于氘交换而缺少一个咪唑质子，这也会导致134.2ppm的13C三重态。
实施例18：1-乙烯基-3-(3-磺酸基丙基)-1H-咪唑-3-鎓(CK1572)的合成
在一个1L的3颈圆底烧瓶上安装机械搅拌器、接触式温度计和N2鼓泡器。向烧瓶中装入1,3-丁烷磺酸内酯(0.48mol，58.6g)、1-乙烯基咪唑(0.40mol，37.6g)和MeCN(200mL)。将反应在黑暗中于室温下搅拌72小时。将反应用MeCN(125mL)稀释以保持沉淀物悬浮。将反应混合物过滤并将反应烧瓶用MeCN冲洗以将剩余的沉淀物转移至过滤器。用MeCN(250mL)和MTBE(2×100mL)洗涤固体，并在减压下干燥24小时，得到标题产物86.3g(>99％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,D2O)δ7.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.66(d,J＝2.2Hz,1H),7.17(dd,J＝15.6,8.7Hz,1H),5.83(dd,J＝15.6,2.8Hz,1H),5.46(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),4.44(t,J＝7.2Hz,2H),3.02–2.90(m,2H),2.45–2.28(m,2H)。13C NMR(75MHz,D2O)δ134.4(t,1JC-D＝34Hz),128.1,122.7,119.6,109.4,48.0,47.1,24.9。

Claims (134)

1.一种医疗管状装置，其包括从所述医疗管状装置的第一端延伸至第二端并具有管腔表面和外表面的管身结构，其中所述管身结构包括互穿聚合物网络(IPN)，所述互穿聚合物网络包含主体聚合物基质和与所述主体聚合物基质互穿的客体聚合物的至少一个水凝胶客体聚合物区域结构。
2.根据权利要求1所述的管状装置，其中所述管身结构包括所述主体聚合物的连续基质，并且所述至少一个水凝胶聚合物区域结构包括所述客体聚合物的多个互连的路径，所述至少一个水凝胶聚合物区域结构包括管腔表面客体聚合物区域结构、外表面客体聚合物区域结构和/或中间客体聚合物区域结构，所述管腔表面客体聚合物区域结构包含所述管腔表面的至少一部分，所述外表面客体聚合物区域结构包含所述外表面的至少一部分，所述中间客体聚合物区域结构不包含所述管腔表面或所述外表面。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的管状装置，其中所述管腔表面包括至少部分为所述客体聚合物的表面。
4.根据权利要求2所述的管状装置，其中所述客体聚合物的多个路径重合并形成所述管腔表面的至少一部分。
5.根据权利要求2或权利要求4所述的管状装置，其中所述客体聚合物从多个路径延伸，以提供至少所述管腔表面部分。
6.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述管腔表面包括水凝胶聚合物层，例如包含所述客体聚合物或由其组成的层或另一水凝胶聚合物层。
7.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述管腔表面包含两性离子部分，所述两性离子部分优选共价键合至所述客体聚合物和/或键合至所述水凝胶聚合物。
8.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述客体聚合物包括两性离子水凝胶，其包括聚合的单体的交联网络，所述聚合的单体包括一种或多种类型的单体，优选地包括两性离子单体和/或阳离子单体和阴离子单体的组合。
9.根据权利要求8所述的管状装置，其中所述两性离子单体包含磺基甜菜碱、碳甜菜碱、磷酸甜菜碱、胆碱磷酸的至少一种或其任意组合。
10.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述外表面包括至少部分为所述客体聚合物的表面。
11.根据权利要求10所述的管状装置，其中所述客体聚合物的多个路径重合并形成所述外表面的至少一部分。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的管状装置，其中所述客体聚合物从多个路径延伸，以提供所述外表面的至少一部分。
13.根据前述权利要求10-12的任一项所述的管状装置，其中所述外表面包括水凝胶聚合物层，例如包含所述客体聚合物或另一水凝胶聚合物或其组合的层或由其组成的层。
14.根据前述权利要求10-13的任一项所述的管状装置，其中所述外表面包含两性离子部分，所述两性离子部分优选共价键合至所述水凝胶(客体)聚合物。
15.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述管身结构的管腔表面和/或外表面包含至少一种共价键合的药物，例如酶、免疫抑制药物、细胞外基质蛋白、抗微生物药物、去活化的药物和/或包含上述药物之一的任意组合。
16.根据权利要求15所述的管状装置，其中所述共价键合的药物是在所述管腔表面处键合的血栓形成去活化药物，所述血栓形成去活化药物优选包含肝素、EDTA、抗生素、柠檬酸盐和/或包含上述血栓形成去活化药物之一的任意组合。
17.根据权利要求15或权利要求16所述的管状装置，其中所述共价键合的药物优选地通过接头分子共价键合至所述水凝胶(客体)聚合物和/或主体聚合物。
18.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述管身结构包括可释放的药物。
19.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述可释放药物包括抗增殖药物，例如紫杉醇(Taxol)和/或雷帕霉素。
20.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述可释放药物包括抗感染药物例如利福平和/或米诺环素。
21.根据权利要求18-20的任一项所述的管状装置，其中所述可释放药物主要被加载到所述客体聚合物中。
22.根据权利要求18或权利要求19所述的管状装置，其中所述可释放药物可通过所述管腔表面和所述外表面中的至少一个来释放，优选地，所述抗增殖药物可至少通过所述管腔表面释放和/或所述抗感染药物可至少通过所述外表面释放。
23.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述主体聚合物包含交联的弹性体，所述弹性体优选地选自热塑性弹性体(TPE)、聚烯烃弹性体(POE)、聚氨酯(PU)、橡胶、热塑性聚氨酯(TPU)、硅酮弹性体或包含前述弹性体之一的任意组合，优选地，所述主体聚合物包含硅酮弹性体(聚硅氧烷)。
24.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述主体聚合物具有约15至约70的肖氏A级硬度，例如约20至约55、例如约25至约50，优选地，所述聚合物具有至少约8MPa的拉伸强度，例如至少约10MPa、例如至少约11MPa。
25.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述主体聚合物具有至少约25kN/m的撕裂强度，例如至少约30kN/m、例如至少约35kN/m、例如至少约40kN/m。
26.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述主体聚合物在200％伸长时具有至少约0.3MPa的应力，例如至少约0.4MPa、例如至少约0.5MPa、例如至少约0.6MPa、例如至多约3MPa、例如至多约2MPa、例如至多约1MPa。
27.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述客体聚合物包括均聚物或共聚物，优选地，所述客体聚合物是交联的，所述客体聚合物优选地由包含以下一种或多种的单体聚合而成：丙烯酸酯；乙烯基单体，例如正乙烯基吡咯烷酮(nVP)；苯乙烯；含氧、苯基、氨基和氮的丙烯酸和甲基丙烯酸衍生物，例如丙烯酸酯、丙烯酸、甲基丙烯酸和-酯、丙烯酸和甲基丙烯酸的烷基和羟烷基酯；官能化的甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、单甲基丙烯酸甘油酯(GMMA)、丙烯酸七氟丁酯(HFBA)、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)和[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺丙基)-氢氧化铵(甜菜碱)；烷基取代的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸乙酯(EMA)、甲基丙烯酸丁酯(BMA)、甲基丙烯酸十二烷基酯(DMA)；聚乙二醇化的(甲基)丙烯酸酯，例如聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(PEGMEMA)和聚(乙二醇)甲基醚丙烯酸酯(PEGMEA)；取代的β-和γ-内酯，乳酸单体；碳氢化合物和氟化单体；尿烷；单官能和双官能醇；羧酸；胺；异氰酸酯；环氧化物；带有烷基的芳族化合物；磺化芳族化合物、芳族树脂；咪唑；咪唑衍生物；两性离子单体；吡唑；季铵单体；螺吡喃单体；几丁质或其衍生物(壳聚糖)以及上述任意一种或多种/包含上述一种或多种的任意组合。
28.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述客体聚合物包括聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(PHEMA)，优选地所述客体聚合物是PHEMA和PEGMEA的交联共聚物。
29.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述水凝胶客体聚合物包含由含有至少一种两性离子和PHEMA、PEGMEA或乙烯基咪唑丁基磺酸盐中的至少一种的单体聚合的共聚物，优选地，所述水凝胶客体聚合物包含由单体聚合而成的共聚物，所述单体包含PHEMA、PEGMEA、乙烯基咪唑丁烷磺酸盐和/或磺基甜菜碱的至少一种。
30.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述水凝胶客体聚合物包含由单体聚合而成的均聚物或共聚物，所述单体包含至少一种包含保护基的单体，所述保护基保护官能部分，所述保护基优选为芴基甲基氧基羰基(FMOC)和/或被保护的官能部分优选包含-NH2基团。
31.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述水凝胶客体聚合物包含共聚物，所述共聚物优选地由包含至少一种两性离子单体的单体聚合而成，所述两性离子单体例如磺基甜菜碱、碳甜菜碱、磷酸甜菜碱或胆碱磷酸。
32.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述水凝胶客体聚合物包含由含有光敏性单体的单体聚合而成的共聚物，所述光敏性单体例如螺吡喃单体，例如螺吡喃丙烯酸酯。
33.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述水凝胶客体聚合物包括嵌入的壳聚糖聚合物，优选地，所述壳聚糖聚合物被光响应性衍生物如螺吡喃衍生物修饰。
34.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述客体聚合物包含两种或更多种类型的具有不同组成的客体聚合物区域结构。
35.根据权利要求34所述的管状装置，其中所述两种或更多种类型的客体聚合物区域结构包括表面客体聚合物区域结构以及中间客体聚合物区域结构，所述表面客体聚合物区域结构在所述管腔表面或外表面处包含客体聚合物，所述中间客体聚合物区域结构具有不同类型的客体聚合物。
36.根据权利要求34所述的管状装置，其中所述两种或更多种类型的客体聚合物区域结构包括第一类型客体聚合物和第二类型客体聚合物，所述第一类型客体聚合物包括管腔表面处的客体聚合物，所述第二类型客体聚合物包括外表面处的客体聚合物。
37.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述管身结构的水凝胶客体聚合物包含按干重计至少约1％的IPN，例如按干重计至少约10％，例如按干重计约15％至约85％的IPN。
38.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述管身结构的客体聚合物区域结构包括所述管身结构的至少一个表面的至少一部分，例如所述管身结构的管腔表面和外表面中的至少一个。
39.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中在所述至少一个客体聚合物区域结构中的客体聚合物基本上均匀地分布在所述主体聚合物基质中。
40.根据权利要求1-38的任一项所述的管状装置，其中所述至少一个水凝胶客体聚合物区域结构在与所述管身结构的管腔表面和/或外表面垂直(正交)的方向上具有数量梯度的客体聚合物，优选地使得靠近所述管身结构的表面的客体聚合物的数量大于远离所述管身结构的表面的客体聚合物的数量。
41.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述管身结构包括单个客体聚合物区域结构，所述客体聚合物区域结构，优选地延伸以包括至少一部分管腔表面，更优选地，所述客体聚合物区域结构在所述主体聚合物基质的整个厚度上延伸，并且优选地，所述IPN在管身结构的整个厚度上延伸。
42.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述至少一个客体聚合物区域结构包含促进凝块区域结构和/或促进细胞增殖区域结构，所述促进凝块区域结构和/或促进细胞增殖区域结构位于距所述管腔表面一定距离的位置，并且优选不包含所述管腔表面。
43.根据权利要求42所述的管状装置，其中所述促进凝块区域结构和/或促进细胞增殖区域结构位于所述管身结构的外表面处。
44.根据权利要求42或权利要求43所述的管状装置，其中所述促进凝块区域结构和/或促进细胞增殖区域结构位于中间客体聚合物区域结构，其不包含所述管腔表面或所述外表面。
45.根据权利要求42-43的任一项所述的管状装置，其中所述促进凝块区域结构和/或促进细胞增殖区域结构包含促进细胞增殖的药物和/或促进凝块的药物，例如溶解血纤蛋白的药物、肝素拮抗剂，血小板刺激药物或其任意组合，所述组合包含上述促进凝块的药物中的一种或多种。
46.根据前述权利要求1-40的任一项所述的管状装置，其中所述主体聚合物包含两个或更多个客体聚合物区域结构。
47.根据权利要求46所述的管状装置，其中所述两个或更多个客体聚合物区域结构包括包含至少一部分管腔表面的管腔表面客体聚合物区域结构和包含至少一部分外表面的外表面客体聚合物区域结构。
48.根据权利要求46或权利要求47所述的管状装置，其中所述两个或更多个客体聚合物区域结构被基本上不含客体聚合物的聚合物部分隔开，所述聚合物部分优选是所述主体聚合物基质的一部分，其基本上不含互穿客体聚合物。
49.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述管身结构是包括两个或更多个层的分层的管身结构，其中所述层中的至少一层包含IPN或由IPN组成。
50.根据权利要求49所述的管状装置，其中所述管身结构包括包含所述管腔表面的管腔层，其中所述管腔层包含所述至少一个IPN，优选地，所述管腔表面包含所述水凝胶客体聚合物，更优选地，所述客体聚合物区域结构包括包含至少一部分管腔表面的管腔表面客体聚合物区域结构。
51.根据权利要求49或权利要求50所述的管状装置，其中所述管身结构包括包含所述外表面的外层，其中所述外层包含所述至少一个IPN，优选地，所述外表面包含所述水凝胶客体聚合物，更优选地，所述客体聚合物区域结构包括包含至少一部分外表面的外表面客体聚合物区域结构。
52.根据权利要求49-51的任一项所述的管状装置，其中所述管身结构包括一个或多个不包括所述管身结构的表面的中间层，优选地，所述客体聚合物区域结构包括中间客体聚合物区域结构，其既不包括管腔表面也不包括外表面。
53.根据权利要求49-52的任一项所述的管状装置，其中所述管身结构的至少一个层是不具有IPN的聚合物层，例如包含以下或由以下所组成的聚合物层：聚四氟乙烯(PTFE)、膨胀的PTFE(例如
Figure FDA0003049664160000071
)、聚对苯二甲酸乙二酯(PET，例如涤纶)、聚氨酯(PU)和/或硅酮弹性体。
54.根据权利要求49-53的任一项所述的管状装置，其中所述两个或更多个层同心定位以形成所述分层的管身结构，所述同心定位的层优选地与相邻的层完全表面对表面(界面)接触。
55.根据权利要求49-54的任一项所述的管状装置，其中所述两个或更多个层中的至少两个层是不固定的，例如彼此不化学固定，优选地，例如通过机械互锁将所述至少两个非固定层机械地保持在一起。
56.根据权利要求49-54的任一项所述的管状装置，其中所述两个或更多个层的至少两个层彼此界面键合，优选地，所述两个或更多个层的至少两个层通过化学键(接枝)彼此界面键合。
57.根据权利要求49-54的任一项所述的管状装置，其中所述两个或更多个层的至少两个层彼此锚接，所述至少两个层的所述锚接优选包括局部粘合、缝合、钉和/或夹子、针孔。
58.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述管状装置包括与所述管身结构同心定位的管状支撑结构。
59.根据权利要求58所述的管状装置，其中所述支撑结构包括定位成与管腔表面接触或与所述管身结构的外表面接触或嵌入所述管身结构中的支撑结构，优选地，所述支撑结构具有比所述管身结构更高的刚度。
60.根据权利要求58或权利要求59所述的管状装置，其中所述支撑结构包括螺旋线。
61.根据权利要求58或权利要求59所述的管状装置，其中所述管状支撑结构包括紧贴管身结构的外表面的袖口。
62.根据权利要求61所述的管状装置，其中所述袖口具有开放的交叉阴影线结构，并且优选地覆盖所述管身结构的至多约25％的外表面，例如所述管身结构的约1％至约20％的外表面。
63.根据权利要求61或62所述的管状装置，其中所述袖口是聚合物材料，优选地包括胶原蛋白、涤纶、尼龙、聚四氟乙烯(PTFE)、膨胀的PTFE(例如
Figure FDA0003049664160000081
)、聚对苯二甲酸乙二酯(PET，例如涤纶)、聚氨酯(PU)和/或硅酮弹性体。
64.根据权利要求61-63的任一项所述的管状装置，其中所述袖口包括加载有一种或多种药物的IPN材料，所述药物例如生长激素、抗纤维蛋白溶解药物、促进凝块的药物和/或促进细胞增殖的药物。
65.根据权利要求61-64的任一项所述的管状装置，其中所述袖口包含纤维。
66.根据权利要求61-65的任一项所述的管状装置，其中所述袖口形成支架用于细胞附着、浸润、增殖和/或生长。
67.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述管身结构的外表面的至少一部分和/或所述支撑结构的外表面的至少一部分包括向内生长增强药物，其例如生长激素、抗纤维蛋白溶解药物、促进凝块的药物和/或促进细胞增殖的药物。
68.根据权利要求67所述的管状装置，其中所述向内生长增强药物包含促进凝块的药物，例如溶解血纤蛋白的药物、胶原蛋白、肝素拮抗剂，血小板刺激药物或其任意组合，所述组合包含上述促进凝块的药物中的一种或多种。
69.根据权利要求67或权利要求68所述的管状装置，其中所述向内生长增强药物包括细胞外基质(ECM)分子，优选包含纤维蛋白和/或蛋白聚糖。
70.根据权利要求67-69的任一项所述的管状装置，其中所述向内生长增强药物包括天然细胞外基质或合成细胞外基质或其任何组合或部分。
71.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述管身结构的外表面的至少一部分和/或支撑结构的外表面的至少一部分包括预生长(pre-grown)的细胞。
72.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述管身结构的外表面的至少一部分和/或所述支撑结构的外表面的至少一部分包括生物粘合剂，例如水凝胶或可水凝胶化的生物粘合剂，优选地，所述生物粘合剂包括阳离子聚合物，例如壳聚糖。
73.根据权利要求72所述的管状装置，其中所述管身结构包括外表面客体聚合物区域结构，其包含所述外表面的至少一部分，并且其中所述生物粘合剂的至少一部分包括所述外表面的客体聚合物的至少一部分，优选地，所述外表面客体聚合物的客体聚合物包含壳聚糖，其与所述客体聚合物键合和/或嵌入(互穿)在所述客体聚合物中。
74.根据权利要求72或权利要求73所述的管状装置，其中所述生物粘合剂的至少一部分例如使用硅酮弹性体附着在所述管身结构上。
75.根据权利要求72-74的任一项所述的管状装置，其中所述生物粘合剂的至少一部分例如通过接枝键合到所述管身结构上。
76.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述管身结构的内径为约2mm至约6cm，例如约3mm至约5cm，例如约6mm至3cm，其中，所述直径沿所述管身结构的长度可以相等或不同。
77.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述管身结构的柔韧性(在80-200的范围内的内径变化百分比/mmHg x 10-2)为约1至约10，例如约2至约8、例如约4至约6。
78.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述管身结构的壁厚为至多约1cm，例如约0.01mm至约3mm、例如约0.5mm至约1mm。
79.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述医疗管状装置是可植入的管状装置，例如透析移植物或支架。
80.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述医疗管状装置是血管移植物、支架移植物或Thoraflex混合装置。
81.根据前述权利要求的任一项所述的管状装置，其中所述医疗管状装置是透析管。
82.根据前述权利要求1-78的任一项所述的管状装置，其中所述医疗管状装置是饲管，如胃造口管。
83.根据前述权利要求1-78的任一项所述的管状装置，其中所述医疗管状装置是静脉导管，诸如中心静脉导管(CVC管线)或外周插入的中心静脉导管(PICC管线)。
84.一种制造根据前述权利要求的任一项所述的医疗管状装置的方法，所述方法包括通过以下方法来制造所述管身结构，所述方法包括：
·成形具有管腔基底表面和外部基底表面的管状主体聚合物基底，
·通过使所述主体聚合物基底被包含单体的溶剂至少部分地溶胀，将所述客体聚合物的单体加载到管状主体聚合物基底的至少一部分中，以及
·所述单体聚合和任选地交联以形成包含所述至少一个客体聚合物区域结构的所述IPN。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述管状主体聚合物基底的成形是通过注射模制或挤出来进行的，并且优选地提供成形的管状主体聚合物是无缝的。
86.根据权利要求84或权利要求85所述的方法，其中在至少一部分单体加载步骤期间，将所述管状主体聚合物基底的表面部分遮盖，所述被遮盖的表面部分优选是管腔表面部分或外表面部分，任选地，所述方法还包括对之前被遮盖的表面部分进行去遮盖，对之前未被遮盖的部分进行遮盖并重复单体加载和聚合的步骤，优选地，重复的加载步骤包括用包含至少一种不同于在之前加载步骤中加载的单体的单体加载。
87.根据前述权利要求84-86的任一项所述的方法，其中所述加载单体的步骤包括以变化的浓度和/或变化的单体类型和/或变化的加载时间加载所述管状主体聚合物基底，从而在垂直于(正交于)管身结构表面的方向上向至少一个客体聚合物区域结构提供数量梯度和/或单体梯度的客体聚合物。
88.根据前述权利要求84-87的任一项所述的方法，其中所述方法包括将客体聚合物涂层施加到管腔表面和/或外表面的至少一部分上，所述涂层施加步骤优选包括在反应器中进行聚合步骤，而管腔表面和/或外表面的一部分受到单体的影响。
89.根据前述权利要求84-88的任一项所述的方法，其中加载到主体聚合物中的和/或客体聚合物涂层的客体聚合物的单体包含两性离子单体、阳离子单体和阴离子单体的组合、螺吡喃单体和/或具有受保护的官能部分的单体，优选地，所述单体包含磺基甜菜碱、碳甜菜碱、磷酸甜菜碱、胆碱磷酸中的至少一种或其任意组合。
90.根据前述权利要求84-89的任一项所述的方法，其中加载到主体聚合物中的客体聚合物和/或客体聚合物涂层的客体聚合物的单体包含至少一种包含保护基的单体，所述保护基保护官能部分，所述保护基优选为芴基甲基氧基羰基(FMOC)和/或被保护的官能部分优选包含-NH2基团。
91.根据权利要求90所述的方法，其中所述方法包括使所述官能部分去保护并任选地通过接头提供与药物的共价键使所述去保护的官能部分与药物反应。
92.根据前述权利要求84-91的任一项所述的方法，其中所述方法还包括用可释放的药物加载所述至少一个客体聚合物区域结构。
93.根据前述权利要求84-92的任一项所述的方法，其中所述方法包括提供两个或更多个客体聚合物区域结构，所述客体聚合物区域结构被基本上不含客体聚合物的管状主体聚合物的聚合物部分隔开。
94.根据前述权利要求84-93的任一项所述的方法，其中所述方法包括提供至少一个另外的层，其同心地且优选地以完全面对面的方式接触在所述管状主体聚合物基底之上或其中，优选地，所述至少一个另外的层包括不具有IPN的聚合物层，例如包含聚四氟乙烯(PTFE)、膨胀的PTFE(例如
Figure FDA0003049664160000121
)、聚对苯二甲酸乙二酯(PET，例如涤纶)、聚氨酯(PU)、硅酮弹性体和/或水凝胶的聚合物层。
95.根据前述权利要求84-94的任一项所述的方法，其中所述方法包括提供与管腔表面接触或与所述管身结构的外表面接触的管状支撑结构。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述管身结构包括紧贴所述管身结构的外表面的袖口。
97.根据前述权利要求84-96的任一项所述的方法，其中所述方法包括将向内生长增强药物施加到所述管身结构的外表面的至少一部分上和/或所述支撑结构的外表面的至少一部分上。
98.根据前述权利要求84-96的任一项所述的方法，其中所述方法包括将细胞预生长到所述管身结构的外表面的至少一部分上和/或所述支撑结构的外表面的至少一部分上。
99.根据前述权利要求84-98的任一项所述的方法，其中所述方法包括为所述管身结构的外表面的至少一部分和/或支撑结构的外表面的至少一部分提供生物粘合剂。
100.一种医疗装置，所述医疗装置包括含有聚合物表面涂层的表面部分，所述聚合物表面涂层包括两性离子部分、阳离子部分和阴离子部分的组合、胶原蛋白、纤连蛋白、几丁质或其衍生物(壳聚糖)、螺吡喃单体和/或受保护的官能部分，优选地，所述聚合物包含单体磺基甜菜碱、碳甜菜碱、磷酸甜菜碱、胆碱磷酸中的至少一种或其任意组合。
101.根据权利要求100所述的医疗装置，其中所述聚合物表面涂层包括水凝胶表面涂层。
102.根据权利要求100或权利要求101所述的医疗装置，其中所述聚合物涂层的单体包含至少一种单体，所述单体包含保护官能部分的保护基，所述保护基优选为芴基甲基氧基羰基(FMOC)和/或所述被保护的官能部分优选包含-NH2基团。
103.根据前述权利要求100-102的任一项所述的医疗装置，其中所述水凝胶涂层包含至少一种共价键合的药物，所述药物例如酶、免疫抑制药物、去活化的药物、促进细胞增殖的药物、抗菌药物和/或促进凝块的药物和/或包含所述药物中的至少一种的任意组合。
104.根据权利要求103所述的医疗装置，其中所述共价键合的药物是血栓形成去活化药物，所述血栓形成去活化药物优选包含肝素、EDTA、柠檬酸盐和/或包含上述血栓形成去活化药物之一的任意组合。
105.根据权利要求103或权利要求104所述的医疗装置，其中所述共价键合的药物通过接头分子共价键合至例如水凝胶聚合物涂层。
106.根据前述权利要求100-105的任一项所述的医疗装置，其中所述聚合物涂层包含由包含光敏性单体(例如螺吡喃单体)的单体聚合而成的共聚物。
107.根据前述权利要求100-106的任一项所述的医疗装置，其中所述聚合物涂层包含(子)客体互穿的壳聚糖聚合物，优选地，所述壳聚糖聚合物被光响应性衍生物例如螺吡喃衍生物修饰。
108.根据前述权利要求100-107的任一项所述的医疗装置，其中所述医疗装置具有包括所述表面部分的总表面积，并且包括水凝胶表面的所述表面部分为所述总表面积的5％至约100％。
109.根据前述权利要求100-108的任一项所述的医疗装置，其中所述医疗装置部分或全部是聚合物，并且所述水凝胶涂层位于所述医疗装置的表面部分，所述聚合物部分优选是柔性的(与刚性相反)。
110.一种任选地根据权利要求100-109的任一项所述的医疗装置，并且所述医疗装置包含外表面部分，所述外表面部分包含生物粘合剂，例如包含壳聚糖的生物粘合剂。
111.根据前述权利要求100-110的任一项所述的医疗装置，其中所述医疗装置是非管状医疗装置。
112.根据权利要求111所述的医疗装置，其中所述医疗装置是根据权利要求1-83的任一项所述的管状装置。
113.一种制备两性离子聚合物的方法，所述方法包括提供至少一种选自磺基甜菜碱、碳甜菜碱、磷酸甜菜碱或胆碱磷酸的两性离子单体，并使至少一种单体聚合，优选地，所述方法包括使聚合的单体交联以形成水凝胶。
114.根据权利要求113所述的方法，其中所述方法包括提供两种或更多种单体并聚合所述单体，其中所述单体包含至少所述至少一种单体，优选地，所述方法包括使所述聚合的单体交联。
115.根据权利要求113或权利要求114所述的方法，其中所述至少一种两性离子单体选自具有式I-XIII的两性离子单体
Figure FDA0003049664160000141
Figure FDA0003049664160000151
Figure FDA0003049664160000161
116.根据权利要求113-115的任一项所述的方法，其中所述至少一种两性离子单体为具有式(1-乙烯基-3-(4-磺酸基丁基)-1H-咪唑-3-鎓的两性离子单体：
Figure FDA0003049664160000162
117.根据权利要求113-116的任一项所述的方法，其中所述单体包含至少约0.1摩尔％的为所述至少一种两性离子单体的单体，例如至少约0.5摩尔％的、例如至少约1摩尔％的、例如至少约2摩尔％的、例如至少约3摩尔％的、例如至少约摩尔％的、例如至少约4摩尔％的、例如至少约5摩尔％的、例如2-10摩尔％的为所述至少一种两性离子单体的单体。
118.根据权利要求113-117的任一项所述的方法，其中所述单体包含以下的一种或多种：丙烯酸酯；乙烯基单体，例如正乙烯基吡咯烷酮(nVP)；苯乙烯；含氧、苯基、氨基和氮的丙烯酸和甲基丙烯酸衍生物，例如丙烯酸酯、丙烯酸、甲基丙烯酸和-酯、丙烯酸和甲基丙烯酸的烷基和羟烷基酯；官能化的甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、单甲基丙烯酸甘油酯(GMMA)、丙烯酸七氟丁酯(HFBA)、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)和[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺丙基)-氢氧化铵(甜菜碱)；烷基取代的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸乙酯(EMA)、甲基丙烯酸丁酯(BMA)、甲基丙烯酸十二烷基酯(DMA)；聚乙二醇化的(甲基)丙烯酸酯，例如聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(PEGMEMA)和聚(乙二醇)甲基醚丙烯酸酯(PEGMEA)；取代的β-和γ-内酯，乳酸单体；碳氢化合物和氟化单体；尿烷；单官能和双官能醇；羧酸；胺；异氰酸酯；环氧化物；带有烷基的芳族化合物；磺化芳族化合物、芳族树脂；咪唑；咪唑衍生物；两性离子单体；吡唑；季铵单体；螺吡喃单体；胶原蛋白、纤维蛋白、几丁质或其衍生物(壳聚糖)以及上述任意一种或多种/包含上述一种或多种的任意组合。
119.根据权利要求113-118的任一项所述的方法，其中所述单体包括聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(PHEMA)、HEMA和/或PEGMEA。
120.根据权利要求113-119的任一项所述的方法，其中所述单体包含所述至少一种两性离子单体和PHEMA、PEGMEA或乙烯基咪唑丁基磺酸盐中的至少一种。
121.一种根据权利要求113-120的任一项可获得的两性离子聚合物。
122.一种两性离子聚合物，其包含由至少一种两性离子单体与HEMA、PEGMEA或乙烯基咪唑丁基磺酸盐中的至少一种聚合而成的共聚物。
123.根据权利要求121或权利要求122所述的两性离子聚合物，其中所述两性离子聚合物是两性离子水凝胶。
124.一种保湿剂，其包含根据权利要求123所述的两性离子水凝胶。
125.一种化妆品，其包含根据权利要求123所述的两性离子水凝胶。
126.根据权利要求125所述的化妆品，其中所述化妆品是乳霜或洗发水。
127.一种具有蛋白质排斥表面积的蛋白质排斥装置，其中所述表面积是根据权利要求121-123的任一项所述的两性离子聚合物的表面。
128.根据权利要求127所述的蛋白质排斥装置，其中所述装置包括所述两性离子聚合物的涂层。
129.根据权利要求127或权利要求128所述的蛋白质排斥装置，其中所述装置是隐形眼镜。
130.根据权利要求127或权利要求128所述的蛋白质排斥装置，其中所述装置是反应器、容器或管，并且所述蛋白质排斥表面积优选是在使用时适于与含蛋白质的流体接触的表面积。
131.一种具有防污表面积的防污装置，其中所述表面积是根据权利要求121-123的任一项所述的两性离子聚合物表面。
132.根据权利要求131所述的防污装置，其中所述装置包括所述两性离子聚合物涂层。
133.一种两性离子单体，其选自具有式I-XIII的两性离子单体
Figure FDA0003049664160000181
Figure FDA0003049664160000191
Figure FDA0003049664160000201
134.根据权利要求133所述的一种或多种两性离子单体在提供防污涂层和/或蛋白质排斥表面中的用途。
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